ES2636943T3 - Beraprost y un inhibidor del sistema renina-angiotensina para usar en el tratamiento de enfermedades renales - Google Patents

Beraprost y un inhibidor del sistema renina-angiotensina para usar en el tratamiento de enfermedades renales Download PDF

Info

Publication number
ES2636943T3
ES2636943T3 ES04731475.2T ES04731475T ES2636943T3 ES 2636943 T3 ES2636943 T3 ES 2636943T3 ES 04731475 T ES04731475 T ES 04731475T ES 2636943 T3 ES2636943 T3 ES 2636943T3
Authority
ES
Spain
Prior art keywords
renin
angiotensin system
renal
prostaglandin
group
Prior art date
Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
Expired - Lifetime
Application number
ES04731475.2T
Other languages
English (en)
Inventor
Hajimu Kurumatani
Mitsutaka Tamura
Current Assignee (The listed assignees may be inaccurate. Google has not performed a legal analysis and makes no representation or warranty as to the accuracy of the list.)
Toray Industries Inc
Original Assignee
Toray Industries Inc
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Toray Industries Inc filed Critical Toray Industries Inc
Application granted granted Critical
Publication of ES2636943T3 publication Critical patent/ES2636943T3/es
Anticipated expiration legal-status Critical
Expired - Lifetime legal-status Critical Current

Links

Classifications

    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K47/00—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient
    • A61K47/06—Organic compounds, e.g. natural or synthetic hydrocarbons, polyolefins, mineral oil, petrolatum or ozokerite
    • A61K47/22—Heterocyclic compounds, e.g. ascorbic acid, tocopherol or pyrrolidones
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/335—Heterocyclic compounds having oxygen as the only ring hetero atom, e.g. fungichromin
    • A61K31/34—Heterocyclic compounds having oxygen as the only ring hetero atom, e.g. fungichromin having five-membered rings with one oxygen as the only ring hetero atom, e.g. isosorbide
    • A61K31/343—Heterocyclic compounds having oxygen as the only ring hetero atom, e.g. fungichromin having five-membered rings with one oxygen as the only ring hetero atom, e.g. isosorbide condensed with a carbocyclic ring, e.g. coumaran, bufuralol, befunolol, clobenfurol, amiodarone
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/40—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having five-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom, e.g. sulpiride, succinimide, tolmetin, buflomedil
    • A61K31/401—Proline; Derivatives thereof, e.g. captopril
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/40—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having five-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom, e.g. sulpiride, succinimide, tolmetin, buflomedil
    • A61K31/403—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having five-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom, e.g. sulpiride, succinimide, tolmetin, buflomedil condensed with carbocyclic rings, e.g. carbazole
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/40—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having five-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom, e.g. sulpiride, succinimide, tolmetin, buflomedil
    • A61K31/403—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having five-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom, e.g. sulpiride, succinimide, tolmetin, buflomedil condensed with carbocyclic rings, e.g. carbazole
    • A61K31/404—Indoles, e.g. pindolol
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/41—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having five-membered rings with two or more ring hetero atoms, at least one of which being nitrogen, e.g. tetrazole
    • A61K31/4164—1,3-Diazoles
    • A61K31/4178—1,3-Diazoles not condensed 1,3-diazoles and containing further heterocyclic rings, e.g. pilocarpine, nitrofurantoin
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/41—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having five-membered rings with two or more ring hetero atoms, at least one of which being nitrogen, e.g. tetrazole
    • A61K31/4164—1,3-Diazoles
    • A61K31/4184—1,3-Diazoles condensed with carbocyclic rings, e.g. benzimidazoles
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/557—Eicosanoids, e.g. leukotrienes or prostaglandins
    • A61K31/558—Eicosanoids, e.g. leukotrienes or prostaglandins having heterocyclic rings containing oxygen as the only ring hetero atom, e.g. thromboxanes
    • A61K31/5585—Eicosanoids, e.g. leukotrienes or prostaglandins having heterocyclic rings containing oxygen as the only ring hetero atom, e.g. thromboxanes having five-membered rings containing oxygen as the only ring hetero atom, e.g. prostacyclin
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K45/00—Medicinal preparations containing active ingredients not provided for in groups A61K31/00 - A61K41/00
    • A61K45/06—Mixtures of active ingredients without chemical characterisation, e.g. antiphlogistics and cardiaca
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P13/00—Drugs for disorders of the urinary system
    • A61P13/12—Drugs for disorders of the urinary system of the kidneys
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/12—Antihypertensives
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D307/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom
    • C07D307/77—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom ortho- or peri-condensed with carbocyclic rings or ring systems
    • C07D307/93—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom ortho- or peri-condensed with carbocyclic rings or ring systems condensed with a ring other than six-membered

Landscapes

  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Oil, Petroleum & Natural Gas (AREA)
  • Cardiology (AREA)
  • Heart & Thoracic Surgery (AREA)
  • Urology & Nephrology (AREA)
  • Pulmonology (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Medicines That Contain Protein Lipid Enzymes And Other Medicines (AREA)

Abstract

Un compuesto para uso en la mejora del efecto terapéutico o profiláctico de la administración de un inhibidor(es) del sistema renina-angiotensina en una enfermedad(es) renal(es) en el que dicho inhibidor del sistema renina-angiotensina se selecciona entre el grupo que consiste en el maleato de enalapril, lisinopril, perindopril erbumina, losartán, candesartán cilexetil, telmisartán, y candesartán, en donde dicho compuesto comprende como ingrediente eficaz un derivado de la prostaglandina I, que es el beraprost o la sal farmacéuticamente aceptable del mismo representado por la fórmula (I): **(Ver fórmula)** [en donde R1 es COOR2, en donde R2 es hidrógeno o un catión farmacéuticamente aceptable, A es -(CH2)m-, en donde m es 3, Y es hidrógeno, B es -X-C(R11)(R12)OR13, en donde R 11 y R13 son hidrógeno, X es -CH>=CH-, R12 es -CuH2u-C≡C-R17, en donde u es 3, CuH2u es un alquileno ramificado y R17 es metilo, E es -OH, en donde dicha fórmula incluye los compuestos isómeros d, isómeros l y compuestos racémicos].

Description

5
10
15
20
25
30
35
40
45
50
55
DESCRIPCION
Beraprost y un inhibidor del sistema renina-angiotensina para usar en el tratamiento de enfermedades renales Campo tecnico
La presente invencion se refiere a un producto farmaceutico para la terapia o profilaxis de las enfermedades renales. Mas particularmente, la presente invencion se refiere a un agente para mejorar el efecto terapeutico o profilactico contra enfermedades renales mediante la administracion de un inhibidor del sistema renina-angiotensina.
Antecedentes de la tecnica
En los ultimos anos, el numero de pacientes que sufren de nefropatfa tiende a aumentar. Las razones para ello son el cambio en el entorno de vida, el envejecimiento y el aumento en el numero de pacientes que sufren de nefropatfa diabetica acompanado del aumento en el numero de pacientes que sufren de diabetes mellitus. El numero de pacientes cuya funcion renal disminuye para llegar a la insuficiencia renal por lo que la dialisis es inevitable esta aumentando ano tras ano. El tratamiento de dialisis requiere que el paciente vaya a un hospital dos o tres veces a la semana. Ademas, el tratamiento de dialisis tiene una serie de problemas, incluyendo el trastorno en la produccion y maduracion de los eritrocitos; aparicion de complicaciones debidas a la acumulacion de aluminio o de p2- microglobulina, que acompanan al tratamiento de dialisis a largo plazo; y el aumento de cambios patologicos en el sistema cardiovascular. Especialmente, en casos donde la enfermedad primaria es la diabetes mellitus, la tasa de supervivencia despues de 5 anos a partir del inicio del tratamiento de dialisis es tan baja como aproximadamente un 50%. Por lo tanto, un farmaco que suprima el progreso de las enfermedades renales con el fin de ampliar la duracion hasta la dialisis esta fuertemente en demanda.
Para suprimir el progreso de las enfermedades renales, se realizan generalmente terapias antihipertensivas, ademas de las terapias dieteticas tales como las dietas bajas en protemas. Ademas, en el caso de la glomerulonefritis, se administran farmacos esteroides o inmunosupresores para suprimir la reaccion inflamatoria, y en el caso de la nefritis diabetica, se administran insulina o agentes antidiabeticos orales para alcanzar un control estricto de la glucosa en sangre.
Para los pacientes que han llegado a la insuficiencia renal, se administran farmacos para suprimir el aumento de electrolitos en la sangre, y se prescriben dietas bajas en protemas, ademas de los tratamientos antihipertensivos. Ademas, en casos en los que la anemia renal es complicada, se administra eritropoyetina. Aun mas, para ralentizar la progresion o para mejorar la uremia, pueden usarse en algunos casos preparaciones orales adsorbentes.
Sin embargo, a pesar de estas terapias, la progresion de la insuficiencia renal no puede ser bien prevenida en la actualidad.
Dado que las enfermedades renales tales como la nefritis, nefropatfa diabetica e insuficiencia renal a menudo acompanan a la hipertension, y puesto que se cree que la hipertension es uno de los factores que agravan las enfermedades renales, se administran farmacos antihipertensivos con el fin de suprimir el progreso de las enfermedades renales. Entre los farmacos antihipertensivos, los inhibidores del sistema renina-angiotensina estan especialmente llamando la atencion. La angiotensina II que tiene una gran actividad vasopresora se genera a partir de la angiotensina I por la enzima que convierte a la angiotensina (ACE). Por lo tanto, las sustancias que inhiben la ACE tienen actividades antihipertensivas y se utilizan ampliamente como farmacos antihipertensivos. Sin embargo, se sabe que los inhibidores de la ACE comunmente tienen efectos secundarios tales como la tos seca. Otro tipo de inhibidores del sistema renina-angiotensina incluyen los antagonistas del receptor de la angiotensina II. Se sabe que el receptor de la angiotensina II incluye dos subtipos, AT1 y AT2. Los antagonistas del receptor AT1 han sido ampliamente utilizados como farmacos antihipertensivos que tienen menos efectos secundarios que los de los inhibidores de la ACE.
Se ha informado de que los inhibidores de la ACE y los antagonistas de los receptores de la angiotensina II suprimen el progreso de la nefritis glomerular cronica y nefropatfa diabetica en modelos animales y en seres humanos (Am J Med 1995 Noviembre; 99(5): 497-504, Diabetologia 1996 Mayo; 39(5): 587-93, N Engl J Med 2001 Septiembre 20; 345(12): 861-9, J Hypertens 1993 Septiembre; 11(9): 969-75). Ademas, se piensa que los inhibidores de la ACE y los antagonistas del receptor de la angiotensina II tambien tienen actividades protectoras renales que no estan relacionadas con las actividades antihipertensivas. Por ejemplo, el efecto de suprimir el progreso de la nefropatfa diabetica por el irbesartan fue superior al alcanzado en los casos en que la presion sangumea se controlo mediante un antagonista del calcio (N Engl J Med 2001 Septiembre 20; 345(12): 851-60). Por lo tanto, en particular para los pacientes que sufren de nefropatfa diabetica, los inhibidores de la ACE y los antagonistas del receptor de la angiotensina II son ampliamente utilizados incluso si la presion arterial esta dentro del rango normal.
Por lo tanto, la utilidad de los inhibidores del sistema renina-angiotensina, tales como los inhibidores de la ACE y los antagonistas del receptor de la angiotensina II contra las enfermedades renales esta clmicamente bien reconocida.
5
10
15
20
25
30
35
40
45
50
Sin embargo, se ha mostrado que los efectos de la supresion del progreso de enfermedades renales por inhibidores de la ACE y antagonistas del receptor de la angiotensina II son limitados. Por ejemplo, en un ensayo clmico de losartan, que es un antagonista del receptor de la angiotensina II representativo, en pacientes que sufnan de nefropatfa diabetica, se demostro que el tiempo de duplicacion de la creatinina, la tasa de casos en los que se hizo necesaria la dialisis, y el riesgo complicado de la muerte disminuyeron. Sin embargo, la tasa de disminucion del riesgo fue solo de 16,1% (N Engl J Med 2001 Septiembre 20; 345(12): 861-9). El hecho de que el grado de supresion no fuera suficiente es evidente por el hecho de que el numero de nuevos pacientes que requieren recibir dialisis es superior a 30.000 en Japon y continua aumentando ano tras ano, a pesar del hecho de que los inhibidores de la ACE y los antagonistas del receptor de la angiotensina II son ampliamente utilizados como farmacos antihipertensivos.
Se ha informado de que el iloprost, un derivado de la prostaglandina I, disminuyo la protema urinaria en un modelo de nefritis inducida por anti-Thy 1, que es un modelo de nefritis glomerular (Am J Pathol 1993 Febrero; 142(2): 44150). Ademas, el beraprost sodico, un derivado de la prostaglandina I, disminuye la protema urinaria en el modelo de nefritis glomerular en ratas (Kidney Int 1998 Mayo; 53 (5): 1314-1320) y en pacientes que sufren de nefropatfa diabetica (Nephron 2002 Diciembre; 92(4): 788-96). Aun mas, se ha informado de que el cicaprost suprimio la nefritis diabetica inducida por la estreptozotocina en ratas (J Hypertens Suppl 1993 Diciembre; 11 Suppl 5: S208-9) y la disfuncion renal inducida por uninefrectoirna y por la carga alta de sodio y de protema (Am J Hypertens 1997 10: 209-16).
El documento de patente internacional WO 00/67748 (documento de patente europea EP1106176 A1) divulga que los derivados de m-fenileno PGI2 incluyendo el beraprost sodico son eficaces en la terapia de la insuficiencia renal. El documento de patente internacional WO 99/13880 (documento de patente europea EP1016408 A1) describe que los derivados de m-fenileno PGI2 incluyendo el beraprost sodico son eficaces en la nefritis, nefritis glomerular y nefropatfa diabetica. El documento de patente internacional WO 02/080929 divulga que los derivados de m-fenileno PGI2 incluyendo el beraprost sodico son eficaces en la nefritis intersticial.
Sin embargo, estas referencias solamente describen el efecto de los derivados de la prostaglandina I contra el progreso de la nefropatfa cuando se administran de forma individual, y las referencias estan totalmente calladas acerca de la combinacion de un derivado de la prostaglandina I y un inhibidor del sistema renina-angiotensina.
Se ha descrito una nueva composicion que contiene el acido inter-fenileno-9-tia-11-oxo-12-azaprostanoico que es un compuesto nuevo de tipo acido prostanoico, con una estructura especial diferente de la forma nativa, y un inhibidor de la enzima que convierte a la angiotensina. Esta referencia divulga que estos compuestos tienen actividades vasodilatadoras muy fuertes para los vasos sangumeos renales. Sin embargo, el compuesto divulgado en esta bibliograffa de patentes es diferente de las prostaglandinas, y la bibliograffa de patentes esta totalmente callada sobre si el compuesto potencia el efecto supresor de los inhibidores del sistema renina-angiotensina contra las enfermedades renales (Solicitud de Patente Japonesa Abierta (Kokai) N°. 60-23.324).
Ademas, el cicaprost, un derivado de la prostaglandina I, y el fosinopril, un inhibidor de la ACE, se administraron en combinacion en el modelo de diabetes mellitus en ratas, y se evaluo la progresion de la nefropatfa diabetica (Am J Hypertens 1997 10: 202-208). En esta referencia, se describe que cuando cada farmaco se administro por separado, los parametros de la funcion renal tales como la protema urinaria fueron menos graves y el dano al tejido renal fue mas ligero que en el grupo de control, pero en los casos en que ambos farmacos se administraron en combinacion, el efecto no fue mas que el alcanzado en los casos en que cada farmaco se administro de forma individual, por lo que no se observo ningun efecto sinergico.
Descripcion de la invencion
Un objeto de la presente invencion es proporcionar un agente para mejorar el efecto terapeutico o profilactico de la administracion de un inhibidor del sistema renina-angiotensina en las enfermedades renales.
Los presentes inventores descubrieron que un derivado espedfico de la prostaglandina I, es decir el beraprost, mejora significativamente y caractensticamente el efecto de los inhibidores del sistema renina-angiotensina de suprimir la progresion de la enfermedad renal, completando asf la presente invencion.
Es decir, la presente invencion proporciona un agente para la mejora del efecto terapeutico o profilactico de la administracion de un inhibidor(es) del sistema renina-angiotensina en una(s) enfermedad(es) renal(es), que comprende como ingrediente eficaz un derivado de prostaglandina I que es el beraprost o una sal farmaceuticamente aceptable del mismo, representado por la Formula (I):
5
10
15
imagen1
COOR2, en donde R2 es
hidrogeno o un cation farmaceuticamente aceptable,
A es
-(CH2)m" en donde m es 3,
Y es hidrogeno,
B es -X-C(R11)(R12)OR13, en donde R11 y R13 son hidrogeno, X es
-CH=CH,
R12
es
-CuH2u-C=C-R17, en donde u es 3, CuH2ues un alquileno ramificado, y R17 es metilo E es OH,
la formula incluye isomeros d, isomeros l y compuestos racemicos] y en donde dicho inhibidor del sistema renina- angiotensina se selecciona del grupo que consiste en el maleato de enalapril, lisinopril, perindopril erbumina, losartan, candesartan cilexetil, telmisartan, y candesartan.
La presente invencion esta definida por las reivindicaciones.
20 La presente invencion proporciona tambien un agente terapeutico o profilactico para la enfermedad renal, que comprende como ingredientes eficaces el agente potenciador descrito anteriormente segun la presente invencion y un inhibidor del sistema renina-angiotensina definido anteriormente.
La presente invencion proporciona ademas un kit para la terapia o profilaxis de las enfermedades renales, que comprende por separado el agente potenciador anteriormente descrito segun la presente invencion, y un farmaco 25 que contiene como ingrediente eficaz un inhibidor del sistema renina-angiotensina, en donde el kit es para la administracion del agente potenciador y el inhibidor del sistema renina-angiotensina al mismo tiempo o en momentos diferentes. La presente invencion proporciona ademas un metodo para mejorar el efecto terapeutico o profilactico del inhibidor del sistema renina-angiotensina en la enfermedad renal, que comprende administrar el agente potenciador anteriormente descrito segun la presente invencion, a un paciente al que (un) inhibidor(es) del sistema renina- 30 angiotensina esta(n) siendo administrado(s). La presente invencion tambien proporciona el uso de un metodo para tratar o prevenir una enfermedad renal, que comprende administrar el agente anteriormente descrito terapeutico o profilactico para enfermedades renales segun la presente invencion, o los farmacos contenidos en el kit descrito anteriormente de agentes terapeuticos o profilacticos para enfermedades renales segun la presente invencion. La presente invencion proporciona ademas el uso del derivado de la prostaglandina I representado por la formula (I) 35 anteriormente descrita, para la produccion de un agente para potenciar el efecto terapeutico o profilactico de la administracion de un inhibidor del sistema renina-angiotensina en las enfermedades renales.
5
10
15
20
25
30
Se demostro que el excelente efecto de los inhibidores del sistema renina-angiotensina para suprimir la progresion de las enfermedades renales se ve reforzado por la presente invention. Por lo tanto, las dosis de los farmacos necesarios para la obtencion de los efectos prescritos pueden disminuirse, de modo que los efectos secundarios de ambos farmacos pueden disminuir y puede mejorarse el cumplimiento en la toma de estos farmacos. Ademas, las enfermedades renales para las que los efectos de los inhibidores del sistema renina-angiotensina convencionales no son suficientes pueden ser tratadas con eficacia y seguridad.
Breve description de los dibujos
La figura 1 muestra los efectos farmacologicos de la composition de los Ejemplos y Ejemplos presente invencion en el modelo de insuficiencia renal inducida por la nefritis en las ratas; y
La figura 2 muestra los efectos farmacologicos de la composicion de los Ejemplos y Ejemplos presente invencion en el modelo de insuficiencia renal inducida por la nefritis en las ratas.
Mejor modo de llevar a cabo la invencion
El derivado de prostaglandina I contenido como un ingrediente eficaz en el agente potenciador segun la presente invencion esta representado por la Formula (I) descrita anteriormente.
Entre los compuestos representados por la formula anteriormente descrita (I), se prefiere el beraprost en donde R1 es COOR2, en donde R2 es hidrogeno o un cation farmaceuticamente aceptable,
A es -(CH2V', en donde m es 3,
Y es hidrogeno,
B es X-C(R11)(R12)OR13, en donde R11 y R13 son hidrogeno,
X es -CH=CH,
R12 es -CuH2u-CEC-R17, en donde u es 3, CuH2u es un alquileno ramificado, y R17 es metilo,
E es OH,
la formula incluye isomeros d, isomeros l y compuestos racemicos.
Los ejemplos espedficos incluyen, el beraprost de la formula a continuation, asi como sales del mismo:
Comparativos de la Comparativos de la
imagen2
En la presente invencion, los compuestos representados por la formula (I) o sales de los mismos, especialmente el beraprost sodico, son estables durante mucho tiempo, y tienen alta biodisponibilidad cuando se administran por via oral. A este respecto, se prefieren especialmente para los pacientes de enfermedades renales, especialmente en la enfermedad renal cronica, porque esos pacientes estan obligados a ser administrados durante un largo periodo de tiempo.
5
10
15
20
25
30
35
40
45
50
55
Los derivados de prostaglandina I2 de 4,8-inter-m-fenileno son conocidos en la tecnica, y se pueden producir por metodos conocidos descritos en, por ejemplo, la Publicacion de Patente Japonesa (Kokoku) N°. 1-53672.
Los derivados de prostaglandina I2 de 4,8-inter-m-fenileno se pueden utilizar individualmente o dos o mas de los derivados se pueden usar en combinacion.
Ademas, los siguientes compuestos se pueden utilizar como el derivado de la prostaglandina I: iloprost, epoprostenol sodico, carbacicin, cicaprost, eptaprost, ataprost, ciprosteno, taprosteno, clinprost, nileprost, naxaprosteno, treprostinil, pimilprost, CS-570 (AsunoShinyaku, 24 de Abril, 2003), tY-11223 (AsunoShinyaku 24 de abril de 2003), TTC909 (AsunoShinyaku 24 de abril de 2003), o OP-2507 (AsunoShinyaku, 24 de Abril, 2003).
Por otra parte, se pueden utilizar los siguientes derivados de la prostaglandina I: KP-10614, CH-5084, SC-43350, RS-93427, U-68215, RO-23-6416, CH-169, TEI-9063, AFP-07, ciloprost, CS570, M-19791, Hoe892, R-59274, y CG4203.
Ademas, tambien se pueden usar el (16S)-15-desoxi-16-hidroxi-16-metil-9(O)-metano-A6(9a)-prostaglandina I1, ester metflico de 9(O)-metano-A6(9a)-prostaglandina I1, ester metilico de 17(S),20-dimetil-9(O)-metano-A6(9a)- prostaglandina I1, derivados de 15R-isocarbaciclina descritos en la solicitud de patente japonesa abierta (Kokai) N° 8-245498, y 15R-16-m-tolil-17,18,19,20-tetranorisocarbaciclina y el ester metilico de la misma descrito en la Solicitud de Patente japonesa N° 9-160320.
Ademas, tambien se pueden usar samixogrel (AsunoShinyaku 24 de abril de 2.003), BMY-42239 (AsunoShinyaku, 24 de Abril, 2003), BMY-45778 (AsunoShinyaku 24 de abril de 2003), y ONO-1301 (AsunoShinyaku, 24 de Abril, 2003), que se ha informado tienen actividades similares a la prostaglandina I2, por ejemplo, la actividad trombodtica y la actividad de vasodilatacion, asf como los compuestos descritos en los documentos de patente europea EP0542203, EP0548959, EP0578847, EP0558062, EP0581187, el documento de patente internacional WO9813356, la solicitud de patente japonesa abierta a inspeccion (Kokai) N° 2000-191523, el documento de patente internacional WO02/088084, y el documento de patente japonesa N° 3245864.
Los inhibidores del sistema renina-angiotensina que se pueden emplear en la presente invencion incluyen los inhibidores de la ACE, antagonistas del receptor de angiotensina II, inhibidores de la quimasa e inhibidores de la renina. Entre estos, los inhibidores de la ACE y los antagonistas del receptor de la angiotensina II son especialmente preferidos.
Los farmacos que se aplican ampliamente para el uso clmico y en los que se ha demostrado la seguridad y eficacia en las enfermedades renales son especialmente preferidos.
Ejemplos concretos de los inhibidores de la ACE que pueden usarse en la presente divulgacion son, pero no estan restringidos a, diversos compuestos de bajo peso molecular segun se indica: el maleato de enalapril, alacepril, delapril, ramipril, captopril, lisinopril, hidrocloruro de benazepril, libenzapril, quinaprilat, hidrocloruro de imidapril, zofenopril calcico, fosinopril sodico, cilazapril, hidrocloruro de temocapril, hidrocloruro de espirapril, perindopril erbumina, hidrocloruro de moexipril, trandolapril, omapatrilat, ceronapril hidrato, idrapril, mixanpril, moveltipril calcico, rentiapril, utibapril, sinecor, espiraprilat, hidrocloruro de zabicipril, E-4030 (Drug Data Report, vol. 22, p510, 2000), ceranopril, delapril, prentil, ramapril, zofenopril, sampatrilat, pentopril, libenzapril, perindoprilat, espiraprilat, BRL- 36378 (N-[4-(2,3-dihidrobenzofuran-2-il)-1-(etoxicarbonil)butil]-L-alanil-L-prolina), zofenoprilat arginina, fasidotril, MDL-100240 acido (4S,7S,12bR)-7-[2(S)-(acetilsulfanil)-3-fenilpropionamido]-6-oxo-1,2,3,4,6,7,8,12b-
octahidropirido[2,1-a][2]benzazepina-4-carboxflico, S-21402 (N-[2(S)-(mercaptometil)-3(R)-fenilbutil]-L-alanina), gemopatrilat, AVE-7688 (CAS N° 473289-62-2: acido (4S,7S,12bR)-7-[2(S)-(acetilsulfanil)-3-metilbutiramido]-6-oxo- 1,2,3,4,6,7,8,12b-octahidropirido[2,1-a][2]benzazepina-4-carboxflico).
Entre estos, se prefieren el maleato de enalapril, alacepril, delapril, ramipril, captopril, lisinopril, hidrocloruro de benazepril, libenzapril, utibapril, sinecor, espiraprilat, hidrocloruro de zabicipril, quinaprilat, hidrocloruro de imidapril, zofenopril calcico, fosinopril sodico, cilazapril, hidrocloruro de temocapril, hidrocloruro de espirapril, perindopril erbumina, ceronapril hidrato, hidrocloruro de moexipril, trandolapril, idrapril, omapatrilat, pentopril, libenzapril, perindoprilat, espiraprilat, BRL-36378 (N-[4-(2,3-dihidrobenzofuran-2-il)-1-(etoxicarbonil)butil]-L-alanil-L-prolina), sampatrilat, zofenoprilato arginina, fasidotril, MDL-100240: acido (4S, 7S,12bR)-7-[2(S)-(acetilsulfanil)-3- fenilpropionamido]-6-oxo-1,2,3,4,6,7,8,12b-octahidropirido[2,1-a][2]benzazepina-4-carboxflico, S-21402 acido (N- [2(S)-(mercaptometil)-3(R)-fenilbutil]-L-alanina), gemopatrilat, aVe-7688 acido ((4S,7S,12bR)-7-[2(S)-(acetilsulfanil)- 3-metibutiramido]-6-oxo-1,2,3,4,6,7,8,12b-octahidropirido[2,1-a][2]benzazepina-4-carboxflico).
Especialmente, se prefieren el maleato de enalapril, alacepril, delapril, ramipril, captopril, lisinopril, hidrocloruro de benazepril, libenzapril, quinaprilat, hidrocloruro de imidapril, zofenopril calcico, fosinopril sodico, cilazapril, hidrocloruro de temocapril, hidrocloruro de espirapril, perindopril erbumina, hidrocloruro de moexipril, trandolapril, omapatrilat, ceronapril hidrato, utibapril, y sampatrilat.
Como una cuestion de rutina, las sales farmaceuticamente aceptables de tales compuestos tambien pueden ser utilizadas.
5
10
15
20
25
30
35
40
45
50
55
60
Estos inhibidores de ACE son conocidos en la tecnica y pueden ser producidos utilizando metodos conocidos.
Los antagonistas de los receptores de la angiotensina II que pueden ser usados en la presente divulgacion son los agentes que tienen actividad para inhibir la union de la angiotensina II al receptor de la angiotensina II, especialmente su subtipo de receptor AT1, en la membrana celular de forma competitiva o no competitiva, a fin de atenuar la accion de la vasoconstriccion y/o la accion de proliferacion del musculo liso vascular, para aliviar la hipertension.
Los compuestos que tienen accion antagonista contra el receptor de la angiotensina II utilizados en la presente divulgacion pueden ser peptfdicos o no peptfdicos pero son preferiblemente no peptidicos. Ejemplos de los compuestos que tienen una accion antagonista contra el receptor de la angiotensina II incluyen, pero no se limitan a, los compuestos como sigue: losartan, eprosartan, candesartan cilexetilo, valsartan, telmisartan, irbesartan, tasosartan, olmesartan medoxomilo, EXP-3174 (Drug Data Report, vol.14, p396, 1992), zolasartan, saprisartan, elisartan potasico, ripisartan, milfasartan, forasartan, embusartan, BMS-184698 (Drug Data Report, vol.16, p449, 1994), 3-(2'-(tetrazol-5-il)-1,1'-bifen-4-il)metil-5,7-dimetil-2-etil-3H-imidazo[4,5-b] piridina, BAY106734 (Drug Data Report, vol.18, p518, 1996), BIBR363 (Drug Data Report, vol.18, p139, 1996), CL329167 (2-butil-6-(1-metoxi-1- metiletil)-3-[2'(lH-tetrazol-5-il)bifenil-4-ilmetil]quinazolin-4(3H)-ona: Drug Data Report, vol.16, p728, 1994), E4177 acido (3-(2'-carboxibifenil-4-ilmetil)-2-ciclopropil-7-metil-3H-imidazo[4,5-b]piridina o acido 4'-(2-ciclopropil-7-metil-3II- imidazo[4,5-b]piridin-3-ilmetil)bifenil-2-carboxflico: Drug Data Report, vol.14, p981, 1992), EMD73495, HN65021 (Drug Data Report, vol.16, p914, 1994), HR720 (Drug Data Report, vol.17, p147, 1995), HOE720, LRB081 (Drug Data Report, vol.16, p1002, 1994), SC52458 (Drug Data Report, vol.15, p632, 1993), SL910102, UP2696 (Drug Data Report, vol.16, p1004, 1994), yM358 monohidrato de la sal de potasio de (2,7-dietil-5-[2'-(1H-tetrazol-5-il)bifenil-4- ilmetil]-5H-pirazolo[1,5-b][1,2,4]triazol: Drug Data Report, vol. 15, p533, 1993), EMD66397, ME3221 (3-metoxi-2,6- dimetil-4-[2'-(1H-tetrazol-5-il)bifenil-4-ilmetoxi]piridina: Drug Data Report, vol. 16, p636, 1994), TAK536 acido (2- etoxi-1-[2'-(5-oxo-2,5-dihidro-1,2,4-oxadiazol-3-il)bifenil-4-ilmetil]bencimidazol-7-carbox^lico: Drug Data Report, vol. 17, p435, 1995), CGP42112A (Drug Data Report, vol. 12, p794, 1990), CGP49870, CP148130, E4188, EMD66684, EXP9954, FR1153332, GA0050, KT3579 (Drug Data Report, vol. 15, p631, 1993), LF70156, LRB057 (Drug Data Report, vol. 15, p922, 1993), LY266099, LY301875 (Drug Data Report, vol. 16, p538, 1994), PD123177 (Drug Data Report, vol. 13, p123, 1994), PD126055 (Drug Data Report, vol. 16, p543, 1994), SC51757 (Drug Data Report, vol. 16, p453, 1994), SC54629 (Drug Data Report, vol. 16, p542, 1994), U96849, UK77778, WAY126227 (Drug Data Report, vol. 15, p1024, 1993), WK1260 (Drug Data Report, vol. 15, p635, 1993), WK1492, YH1498, y YM31472 (Drug Data Report, vol. 15, p1024,1993), asf como el pomisartan, olmesartan hidrato, KRH-594 sal dipotasica del acido carboxflico (2-[[5-etil-3-[2'-(1H-tetrazol-5-il)bifenil-4-ilmetil]-2,3-dihidro-1,3,4-tiadiazol-2-iliden]aminocarbonil]-1- ciclopenteno), UR-7247 acido (3-isopropil-1-propil-5-[2'-(1H-ietrazol-5-il)bifenil-4-ilmetil]-1H-pirazol-4-carboxflico), EXP-3174 acido (2-butil-4-cloro-1-[2'-(1H-tetrazol-5-il)bifenil-4-ilmetil]imidazol-5-carboxflico), L-159282 (N-[4'-(2-etil- 5,7-dimetil-3H-imidazo[4,5-b]piridin-3-ilmetil)bifenil-2-sulfonil]benzamida), CL-329167, DuP-532 acido (4-
pentafluoroetil-2-propil-1-[2'-(1H-tetrazol-5-il)bifenil-4-ilmetil]imidazol-5-carbox^lico), ICI-D8731 hidrocloruro de (2-etil- 4-[2'-(1H-tetrazol-5-il)bifenil-4-ilmetoxi]quinolina), ICI-D6888 hidrocloruro de (2-etil-4-[2'-(1H-tetrazol-5-il)bifenil-4- ilmetoxi]-5,6,7,8-tetrahidroquinolina), CI-996 acido (2-propil-1-[2'-(1H-tetrazol-5-il)bifenil-4-ilmetil]-4-[2- (trifluoroacetil)pirrol-1-il]imidazol-5-carbox^lico), y, en algunos casos, sus metabolitos (tales como el candesartan). Como una cuestion de rutina, las sales farmaceuticamente aceptables de tales compuestos tambien pueden ser utilizadas.
Entre estos, son preferidos el losartan, eprosartan, candesartan cilexetilo, valsartan, telmisartan, irbesartan, tasosartan, olmesartan medoxomilo, EXP-3174, zolasartan, saprisartan potasico, elisartan potasico, ripisartan, milfasartan, forasartan, embusartan, CL329167, E4177, ME3221, TAK536, pomisartan, olmesartan hidrato, KRH- 594, UR-7247, EXP-3174, L-159282, CL-329167, DuP-532, ICI-D8731, ICI-D6888, CI-996, y en algunos casos sus metabolitos (tales como candesartan). Como una cuestion de rutina, las sales farmaceuticamente aceptables de tales compuestos tambien pueden ser utilizadas.
Por otra parte, son especialmente preferidos el losartan, eprosartan, candesartan cilexetilo, valsartan, telmisartan, irbesartan, tasosartan, olmesartan medoxomilo, zolasartan, milfasartan, forasartan, y, en algunos casos, sus metabolitos (tales como candesartan), asf como sus sales farmaceuticamente aceptables.
Los antagonistas del receptor de angiotensina II no peptfdicos son aproximadamente clasificados segun sus estructuras en tetrazoles de bifenilo y tetrazoles no de bifenilo. Los primeros incluyen el losartan, candesartan cilexetilo y valsartan. Por otro lado, los segundos incluye eprosartan, zolasartan y telmisartan. Ambos tipos de farmacos pueden usarse preferiblemente en la presente invencion como se describe en los Ejemplos.
Estos antagonistas del receptor de angiotensina II son conocidos en la tecnica y pueden ser producidos utilizando metodos conocidos.
Ademas, los inhibidores del sistema renina-angiotensina incluyen los inhibidores de la quimasa. La quimasa es un tipo de serina proteasa. Se ha informado de que la quimasa asf como la ACE tiene actividad para convertir la angiotensina I en angiotensina II que tiene actividad vasopresora, y que por lo tanto existe una posibilidad de poder utilizar los inhibidores selectivos de la quimasa como farmacos antihipertensivos. Ejemplos de inhibidores de quimasa de bajo peso molecular incluyen 3-(2-nattilcarbonilo)-5-[2-[5-[[(1-fenil-1,2,3,4-tetrazolil)-5-
tio]metil]]furilmetiliden]-1,3-tiazolidina-2,4-diona, 3-(4-clorobencenosulfonil)-1-(4-dorofenil)imidazolidina-2,4-diona, 3- (3-aliloxicarbonilmetilbencenosulfonil)-1-fenil-imidazolidina-2,4-diona y 7-[6-(6-
biotinilaminocaproil)aminocaproil]amino-4-cloro-3-(2-feniletoxi)isocumarina. Se describen en la solicitud de patente japonesa abierta al publico (Kokai) N° 2000-95770, los documentos de patente internacional WO98/09949, WO93- 5 25574, documento de patente de Estados Unidos USP 5306824, y documento de patente internacional WO96-4248.
Como inhibidores del sistema renina-angiotensina, se prefiere usar compuestos que tengan tambien actividad inhibidora de la renina. La renina es una enzima proteolftica secretada a partir de celulas yuxtaglomerulares del rinon, y convierte el angiotensinogeno en angiotensina I en el sistema renina-angiotensina. Puesto que la angiotensina I se convierte en angiotensina II, una sustancia presora fuerte, en el cuerpo se pueden utilizar 10 sustancias inhibidoras de la renina para el tratamiento de la hipertension. Por lo tanto, se ha indicado que existe la posibilidad de usar compuestos de bajo peso molecular que tienen actividad inhibidora de la renina como farmacos antihipertensivos. Ejemplos concretos de los compuestos de bajo peso molecular que tienen actividad inhibidora de la renina incluyen el aliskiren, remikiren, y compuestos descritos en la solicitud de patente japonesa abierta al publico (Kokai) N° 5-32602, tales como (2S,3R,4S)-2-((2R)-2-(1-(4-morfolinilcarbonil)metil-N-(1- 15 naftilmetilo)amino)carbonilmetil-4-metilpentionil)amino-1-ciclohexil-3,4-dihidroxi-6-metilheptano.
Los inhibidores del sistema renina-angiotensina mencionados anteriormente pueden utilizarse individualmente o dos o mas inhibidores se pueden usar en combinacion. Dos o mas inhibidores del sistema renina-angiotensina que pertenecen a diferentes categonas tambien pueden ser utilizados en combinacion.
En particular, se informo recientemente de que el progreso de las enfermedades renales se retraso aun mas cuando 20 el inhibidor de la ACE y el antagonista del receptor de angiotensina II se administraron simultaneamente (documento de patente internacional WO97/02032). Se ha informado del uso del inhibidor del sistema renina-angiotensina para el tratamiento de las enfermedades renales (Wilkinson A, Transplantation Reviews, Grune& Stratton, Orlando, Florida, Estados Unidos, volumen 14, n°3, 1 Julio 2000, paginas 138-144). Por lo tanto, la administracion del derivado de prostaglandina I segun la presente invencion en adicion a la combinacion de ambos el inhibidor de ACE 25 y el antagonista del receptor de angiotensina II puede retrasar el progreso de las enfermedades renales con mas certeza.
A la inversa, el administrar un inhibidor del sistema renina-angiotensina a los pacientes de enfermedades renales a los que un derivado de prostaglandina I ya se administra tambien es muy util.
Las enfermedades renales que pueden ser prevenidas o tratadas segun la presente invencion incluyen la nefropatfa 30 diabetica, glomerulonefritis aguda, glomerulonefritis cronica, smdrome nefrotico, nefritis por lupus, nefritis intersticial, nefritis tubulointersticial aguda, nefritis tubulointersticial cronica, insuficiencia renal aguda e insuficiencia renal cronica. Ademas, la glomerulonefritis de cambio mmimo, glomerulonefritis focal/segmentaria, glomerulonefritis difusa, glomerulonefritis proliferativa mesangial, glomerulonefritis proliferativa difusa endocapilar, glomerulonefritis semilunar, glomerulonefritis esclerosante difusa, y la nefritis IgA, que se clasifican como glomerulonefritis cronica, 35 tambien pueden prevenirse o tratarse segun la presente invencion
Por otra parte, al comienzo de la administracion del derivado de prostaglandina I, se muestra una actividad de supresion de la disminucion de la funcion renal incluso cuando la enfermedad renal han alcanzado una etapa mas avanzada, tal como la nefropatfa diabetica con proteinuria franca e insuficiencia renal en la etapa conservadora, que muestra la elevacion del nivel de creatinina en suero, sobre lo que los inhibidores de renina-angiotensina no 40 muestran suficiente efecto.
El efecto de la presente invencion puede ser confirmado mas claramente cuando se utiliza la TFG (tasa de filtracion glomerular) como mdice, el cual es el mdice mas importante de la funcion de filtracion del rinon. La TFG puede ser evaluada mediante la medicion del aclaramiento de la creatinina o de la inulina. Alternativamente, simplemente se puede estimar a partir del nivel de creatinina en la sangre mediante el uso de una formula de conversion.
45 La creatinina en sangre y el BUN (nitrogeno de urea en sangre) aumentan segun disminuye la funcion renal de filtracion de sustancias de bajo peso molecular, y por lo tanto el efecto de la presente invencion de suprimir el dano renal tambien puede confirmarse claramente por el nivel de creatinina o el nivel de BUN sericos. En particular, el inverso del nivel de creatinina serica disminuye casi linealmente con el tiempo. Por lo tanto, sobre la base de su pendiente, se puede estimar la tasa de depresion de la funcion renal y la estimacion se practica clmicamente, por 50 ejemplo, para evaluar el efecto de la preparacion de adsorbente en la etapa de insuficiencia renal (Biomater Artif Cells Inmovilization Biotechnol. 1991;19 (1):147-66, Am J Kidney Dis. 2003 Marzo; 41(3 Suplemento 1): S35-7).
Estos metodos para la evaluacion basados en la creatinina son apropiados para la evaluacion en la etapa avanzada de las enfermedades renales en donde sucede la elevacion de la creatinina, es decir, en la fase de insuficiencia renal, especialmente en la etapa conservadora.
55 En el caso de pacientes con nefropatfa en una etapa anterior en la que no sucede la elevacion de la creatinina o BUN en la sangre, el efecto farmacologico por lo general se puede evaluar sobre la base de la cantidad de protema urinaria. Especialmente, en el caso de la evaluacion de la nefropatfa diabetica, el efecto de la presente invencion se
5
10
15
20
25
30
35
40
45
50
55
puede medir sobre la base de la microalbumina en orina, con la que se puede detectar patosis temprana de la enfermedad.
La dosificacion de los inhibidores del sistema renina-angiotensina en la presente invencion se ajusta preferiblemente a una dosis suficiente para obtener el efecto antihipertensivo en cada paciente. Por otro lado, la dosis de los derivados de prostaglandina I es preferiblemente lo mas alta posible en una medida tal que los efectos secundarios esten en niveles aceptables. Como se muestra en la presente invencion, la combinacion del derivado de prostaglandina I y el inhibidor del sistema renina-angiotensina muestra un efecto sinergico para suprimir la progresion de las enfermedades renales, y por lo tanto la combinacion de ellos permite el uso de dosis mas pequenas de estos farmacos para suprimir la progresion de las enfermedades renales.
En particular, los efectos secundarios asociados con la vasodilatacion, tales como el enrojecimiento repentino de la cara, brillo, dolor de cabeza sordo, y palpitaciones, asf como los efectos secundarios tales como los smtomas digestivos, incluyendo vomitos y diarrea, y dolor de mandfbula son causados cuando la dosis del derivado de la prostaglandina I se eleva. Por lo tanto, en el caso en el que este restringido el uso de dosis altas, la dosis de los derivados de prostaglandina I se puede reducir en virtud del efecto de la presente invencion.
Los inhibidores del sistema renina-angiotensina se administran preferiblemente a una dosis suficiente para exhibir actividad antihipertensiva. Sin embargo, el efecto sinergico de la presente invencion permite el uso de una dosis menor.
Por lo tanto, se espera que los efectos secundarios de los inhibidores de la ACE como la tos seca, descenso excesivo de la presion, vertigo fuerte o vertigo postural, hiperpotasemia, angioedema, hinchazon de la cara, boca o garganta, y hepatopatfa puedan ser reducidos.
La depresion temporal de la funcion renal, especialmente la hiperpotasemia, observada en el comienzo de la administracion de los farmacos a los pacientes con insuficiencia renal, tambien puede ser reducida de manera eficiente por la presente invencion. Ademas, por la presente invencion ,el mareo al ponerse de pie, debido a la disminucion excesiva de la presion, la hiperpotasemia, angioedema, hinchazon de la cara, boca o garganta, hepatopatfa, y la depresion temporal de la funcion renal, conocido como los efectos secundarios de los antagonistas del receptor de angiotensina II puedan ser tambien reducidos eficientemente.
Cuando se administra oralmente a un adulto (50 kg de peso corporal), la dosis del inhibidor del sistema renina- angiotensina es de 0,01 a 1000 mg, preferiblemente de 0,1 a 100 mg en terminos de compuesto activo, o profarmaco o sal del mismo como una sola dosis (1 unidad de composicion). Es deseable administrar la dosis de una a tres veces por dfa.
La dosis del derivado de prostaglandina I, especialmente el derivado 4,8-inter-m-fenileno de prostaglandina I2, puede ser habitualmente de aproximadamente 0,01 a 5000 |jg, preferiblemente de 0,1 a 500 |jg, en una sola dosis (1 unidad de composicion) cuando se administra a un adulto, y esta dosis se administra preferiblemente alrededor de una vez a tres veces por dfa. En particular, en el caso del beraprost sodico, la dosis a pacientes humanos de insuficiencia renal es preferiblemente de 0,02 a 500 jg y esta dosis se administra preferiblemente dos veces a cuatro veces por dfa.
La formulacion del derivado de prostaglandina I en la presente invencion se puede preparar mediante la adicion de excipientes tales como almidones, lactosa, sacarosa, glucosa, manitol, carbonato de calcio y sulfato de calcio; aglutinantes tales como almidones, dextrina, goma arabiga, goma tragacanto, metil celulosa, gelatina, polivinilpirrolidona y alcohol polivimlico; agentes desintegrantes tales como almidones, polivinilpirrolidona y celulosa cristalina; lubricantes tales como estearato de magnesio y talco; agentes colorantes, agentes aromatizantes y asf sucesivamente.
En la presente invencion, el derivado de la prostaglandina I y el inhibidor del sistema de la angiotensina en la forma de formulaciones separadas se pueden administrar simultaneamente o por separado en momentos diferentes. Por conveniencia, se pueden utilizar como un kit que contiene tanto las formulaciones como un kit de preparacion que contiene ambas formulaciones en combinacion con un solo farmaco. En particular, las preparaciones de los derivados de la prostaglandina I y las preparaciones de los inhibidores de la angiotensina a menudo difieren en relacion con su uso y por lo tanto la administracion de ellos es probable que sea complicado. Por lo tanto, dichos kits pueden ser especialmente preferidos para su uso. Ademas, el derivado de la prostaglandina I y el inhibidor de la angiotensina se pueden administrar en forma de una capsula que contenga granulos de ambos farmacos.
Huelga decir que, dependiendo de las caractensticas de cada farmaco, la liberacion de cada farmaco se puede controlar de forma individual con el fin de lograr una liberacion sostenida o retardada. Especialmente, formar derivados de la prostaglandina I como una preparacion de liberacion sostenida conduce a resultados preferibles, debido a que tal preparacion hace que sea posible aumentar la dosis del derivado de prostaglandina I con mayor seguridad.
El agente potenciador segun la presente invencion se puede administrar en varias formas de dosificacion. Espedficamente, cuando se administra por via oral, la forma de dosificacion puede ser cualquiera convencional,
5
10
15
20
25
30
35
40
45
50
tales como comprimidos, polvos, granulos finos, granulos, comprimidos, soluciones, jarabes, capsulas, pfldoras y aerosoles. Preferiblemente, la forma de dosificacion puede ser, comprimidos, polvos, granulos finos, granulos, comprimidos, soluciones, jarabes y capsulas.
El agente potenciador segun la presente invencion puede administrate por v^a parenteral en la forma de soluciones esteriles o semejantes. Cloruro sodico, glucosa y cualquier otro soluto puede ser anadido a la solucion, por ejemplo, en la cantidad suficiente para hacer isotonica la solucion. Ademas para la forma de dosificacion para la administracion oral mencionada con anterioridad, el agente terapeutico y profilactico de la presente invencion puede prepararse en varias formas de dosificacion, tales como varios tipos de inyectables y supositorios para la administracion parenteral. La formulacion para la administracion oral y la administracion parenteral puede ser llevada a cabo por los metodos convencionales ampliamente usados en el campo medico.
El agente potenciador segun la presente invencion tambien puede aplicarse no unicamente a seres humanos, sino tambien a varios animales tales como mairnferos mantenidos como mascotas
La presente invencion se describira a continuacion concretamente basada en ejemplos.
Ejemplos
Ejemplo 1
Se administro a ratas de 9 semanas de edad WKY obtenidas de Charles River Japan, Inc., antisuero de membrana basal glomerular anti rata de conejo (NTS, diluido 10 veces, 3 ml/kg) para inducir la nefritis. Dos semanas mas tarde, la orina y la sangre se recogieron, los animales se dividieron en los siguientes 6 grupos basados en el nivel de protema en la orina y el nivel de creatinina en sangre, y se inicio la medicacion. En este punto de tiempo, el nivel de creatinina en la sangre ya habfa sido elevado, asf que los animales fueron evaluados en la fase de insuficiencia renal. La evaluacion de la funcion renal se baso en el nivel de creatinina en la sangre.
1) Grupo de control: se administro disolvente solo, n = 6
2) Grupo de BPS 100 (Ejemplo Comparativo): beraprost sodico 100 pg/kg (BID): esta dosis se administro dos veces al dfa), n = 6
3) Grupo de BPS 300 (Ejemplo Comparativo): beraprost sodico 300 pg/kg (BID), n = 6
4) Grupo de candesartan 10 (Ejemplo Comparativo): candesartan cilexetil 10 mg/kg (OAD): esta dosis se
administro una vez al dfa), n = 6)
5) Grupo de candesartan 30 (Ejemplo Comparativo): candesartan cilexetil 30 mg/kg (OAD), n = 6
6) BPS 100 + grupo de candesartan 10 (la presente invencion): beraprost sodico 100 pg/kg (BID) + candesartan
cilexetil 10 mg/kg (OAD), n = 7
Despues del inicio de la medicacion, se recogio sangre en intervalos de una semana, y se midio el nivel de creatinina en sangre. Los resultados se muestran en la Fig. 1.
Como se muestra en la Fig. 1, en el grupo de BPS 100 y en el grupo de candesartan10, no se observo casi diferencia en el efecto de supresion del progreso de la nefritis, en comparacion con el grupo de control. Por otro lado, en el grupo de BPS 100 + candesartan 10 en el que se administraron ambos farmacos, el aumento en el nivel de creatinina en sangre fue casi completamente inhibido despues de la administracion de los farmacos. Por otro lado, incluso si se aumento la dosis de cada farmaco (grupo de candesartan 30 y grupo de BPS300), el efecto de supresion del progreso de la nefropatfa fue menor que el observada en el grupo de BPS 100 + candesartan10.
Por lo tanto, mediante la administracion de BPS y candesartan cilexetil en dosis bajas a las que cada farmaco no suprimina el progreso de la enfermedad renal cuando se administran de forma individual, el efecto de supresion del progreso de la insuficiencia renal fue drasticamente promovido incluso en comparacion con los casos en los que cada medicamento fue administrado individualmente en una dosis mas alta. Estos resultados sugieren la excelente utilidad del farmaco de combinacion que contiene los dos farmacos.
Durante los experimentos se confirmo que no hubo ninguna posibilidad de que el aumento de la produccion de prostaglandina I2 endogena contribuyera al fenomeno, ya que el nivel en la orina de PGF-ia, no fue cambiado por la administracion de candesartan. Ademas, se midio el nivel de fibrinogeno en plasma, pero no se observo ninguna diferencia entre los diferentes grupos.
Ejemplo 2
Se administro a ratas de 9 semanas de edad WKY, antisuero de membrana basal glomerular anti rata de conejo para inducir la nefritis. A las dos semanas despues de administrar el antisuero, los animales se dividieron en los siguientes 4 grupos y se inicio la medicacion.
1) Grupo de control: 0,5% CMC (OAD) + agua destilada (BID), n = 6
2) Grupo de telmisartan (Ejemplo Comparativo): telmisartan 40 mg/kg (OAD) + agua destilada (BID), n = 5
3) Grupo de BPS (Ejemplo Comparativo): 0,5% CMC (OAD) + beraprost sodico 100 pg/kg (BID), n = 5
4) Grupo de telmisartan + BPS (la presente invencion): telmisartan 40 mg/kg (OAD) + beraprost sodico 100 pg/kg
5 (BID), n = 6
Como se muestra en la Tabla 1, en el grupo de BPS, no se observo casi diferencia en el efecto de supresion del progreso de la insuficiencia renal en comparacion con el grupo de control. En el grupo de telmisartan y el grupo de telmisartan+ BPS, se suprimio el progreso de la insuficiencia renal, y este efecto supresor fue mas fuerte en el grupo de telmisartan + BPS. Por otro lado, cuando se midio de nuevo el nivel de creatinina en sangre una semana despues 10 del final de la medicacion, la insuficiencia renal habfa progresado en el grupo de telmisartan, mientras que el nivel de creatinina en sangre de los animales en el grupo de telmisartan + BPS fue reducido a aproximadamente el mismo grado que el de los animales normales. Asf, en el grupo de combinacion, el nivel de creatinina en sangre se redujo en lugar de aumentar incluso despues del final de la medicacion. Estos resultados sugieren la excelente utilidad de la medicacion combinada.
15 Tabla 1
Grupo
Nivel de creatinina en sangre a las 7 semanas despues de la induccion (mg/dl) Nivel de creatinina en sangre a las 8 semanas despues de la induccion (1 semana despues del final de la medicacion) (mg/dl)
Control
1,79±0,37
Telmisertan
0,93±0,43 1,18±0,80
BPS
1,56±0,76
Telmisertan + BPS
0,61±0,09 0,29±0,01
Promedio ± error estandar
Ejemplo 3
Se administro a ratas de 9 semanas de edad WKY, antisuero de membrana basal glomerular anti rata de conejo para inducir la nefritis. A las dos semanas despues de administrar el antisuero, los animales se dividieron en los 20 siguientes 4 grupos y se inicio la medicacion.
1) Grupo de control: 0,5% de CMC (BID) + agua destilada (BID), n = 6
2) Grupo de losartan (Ejemplo Comparativo): losartan 30 mg/kg (BID) + agua destilada (BID), n=5
3) Grupo de BPS (Ejemplo comparativo): 0,5% CMC (BID) + beraprost sodico 100 pg/kg (BID), n=6
4) Grupo de losartan + BPS (la presente invencion): losartan 30 mg/kg (BID) + beraprost sodico 100 pg/kg (BID), n =
25 5
A las seis semanas despues de la induccion, se midio el nivel de creatinina en sangre para evaluar el progreso de la insuficiencia renal. Se observo como se muestra en la Tabla 2, que entre el grupo de losartan y el grupo de BPS, no hubo diferencia en el efecto de supresion del progreso de la insuficiencia renal en la dosis utilizada en el presente documento, en comparacion con el grupo de control. Por otro lado, en el gupo de losartan + BPS en el que se 30 administraron ambos farmacos, el progreso de la insuficiencia renal se suprimio significativamente en comparacion con el grupo control (p < 0,05). Asf, mediante la administracion combinada de BPS y losartan que es un ARB en dosis bajas en las que cada farmaco no muestra el efecto cuando se administra de forma individual, se pudo obtener un efecto notable de supresion del progreso de la insuficiencia renal.
Tabla 2
Grupo
Nivel de creatinina en sangre a las 6 semanas despues de la induccion (m/dl)
Control
1,83±0,47
5
10
15
20
25
30
Grupo
Nivel de creatinina en sangre a las 6 semanas despues de la induccion (m/dl)
Losartan
1,94±0,61
BPS
0,93±0,18
Losartan + BPS
0,65±0,13*
Promedio ± error estandar
*: p <0,05, en comparacion con el grupo control (prueba t)
Ejemplo 4
Se administro a ratas de 9 semanas de edad WKY, antisuero de membrana basal glomerular anti rata de conejo para inducir la nefritis. A las dos semanas despues de administrar el antisuero, los animales se dividieron en los siguientes 4 grupos y se inicio la medicacion.
1) Grupo de control: 0,5% de CMC (OAD) + agua destilada (BID), n = 6
2) Grupo de enalapril (Ejemplo Comparativo): maleato de enalapril 10 mg/kg (OAD) + agua destilada (BID), n=5
3) Grupo de BPS (Ejemplo Comparativo): 0,5% CMC (OAD) + beraprost sodico 100 pg/kg (BID), n=6
4) Grupo de enalapril + BPS (la presente invencion): maleato de enalapril 10 mg/kg (OAD) + beraprost sodico 100 pg/kg (BID), n = 6
Despues del inicio de la medicacion, se recogio sangre en intervalos de una semana, y se midio el nivel de creatinina en sangre. Los datos se representaron graficamente tomando el inverso de la concentracion de creatinina en sangre medida durante cinco semanas despues del comienzo de la medicacion a lo largo de la ordenada y tomando el tiempo a lo largo de la abscisa, y la pendiente de la lmea de regresion se definio como la tasa de progreso de la insuficiencia renal de cada animal. Los resultados se muestran en la Tabla 3.
Como se muestra en la Tabla 3, en el grupo de enalapril y el grupo de BPS, no se observo ninguna diferencia en el efecto de supresion del progreso de la insuficiencia renal en la dosis utilizada en el presente documento, en comparacion con el grupo de control. Por otro lado, en el grupo de enalapril + BPS en el que se administraron ambos farmacos, el progreso de la insuficiencia renal se suprimio significativamente en comparacion con el grupo de control (p < 0,05).
Por lo tanto, con la administracion combinada de BPS y el inhibidor de la ACE enalapril en dosis bajas a las que cada farmaco no muestran efecto cuando se administran de forma individual, se pudo obtener un notable efecto de supresion del progreso de la insuficiencia renal.
Tabla 3
Grupo
Tasa del progreso de la insuficiencia renal (dl/mg x semana) Nivel de creatinina en sangre a las 6 semanas despues de la induccion (mg/dl)
Control
0,41±0,04 1,83±0,47
Enalapril
0,41±0,04 1,83±0,44
BPS
0,32±0,04 0,93±0,18
Enalapril + BPS
0,24±0,05* 0,60±0,08
Promedio ± error estandar
*: p <0,05, en comparacion con el grupo control (prueba t)
Ejemplo 5
Se administro a ratas de 9 semanas de edad WKY, antisuero de membrana basal glomerular anti rata de conejo para inducir la nefritis. A las dos semanas despues de administrar el antisuero, los animales se dividieron en los siguientes 4 grupos y se inicio la medicacion.
5
10
15
20
25
30
35
1) Grupo de control: 0,5% CMC (OAD) + agua destilada (BID), n = 6
2) Grupo de lisinopril (Ejemplo Comparativo): lisinopril 10 mg/kg (OAD) + agua destilada (BID), n = 5
3) Grupo de BPS (Ejemplo Comparativo): 0,5% CMC (OAD) + beraprost sodico 100 pg/kg (BID), n = 5
4) Grupo de lisinopril + BPS (la presente invencion): lisinopril 10 mg/kg (OAD) + beraprost sodico 100 pg/kg (BID), n = 6
Despues del inicio de la medicacion, se recogio sangre en intervalos de una semana, y se midio el nivel de creatinina en sangre. Los datos se representaron graficamente tomando el inverso de la concentracion de creatinina en sangre medida durante cinco semanas despues del comienzo de la medicacion a lo largo de la ordenada y tomando el tiempo a lo largo de la abscisa, y la pendiente de la asmtota se definio como la tasa de progreso de la insuficiencia renal de cada animal.
Los resultados se muestran en la Tabla 4.
Como se muestra en la Tabla 4, en el grupo de lisinopril y el grupo de BPS, no se observo casi ninguna diferencia en el efecto de supresion del progreso de la insuficiencia renal en comparacion con el grupo de control. Por otro lado, en el grupo de lisinopril + BPS en el que se administraron ambos farmacos, el progreso de la insuficiencia renal se suprimio significativamente en comparacion con el grupo de control (p <0,05).
Tabla 4
Grupo
Tasa de progreso de la insuficiencia renal (dl/mg por semana) Nivel de creatinina en sangre a las 6 semanas despues de la induccion (mg/dl)
Control
0,43±0,02 1,49±0,41
Lisinopril
0,39±0,08 1,20±0,34
BPS
0,37±0,07 1,49±0,59
Lisinopril+BPS
0,27±0,05* 0,81±0,32
Promedio ± error estandar
*: p <0,05, en comparacion con el grupo de control (prueba de Wilcoxon)
Ejemplo 6
Se administro a ratas de 9 semanas de edad WKY, antisuero de membrana basal glomerular anti rata de conejo para inducir la nefritis. A las dos semanas despues de administrar el antisuero, los animales se dividieron en los siguientes 4 grupos y se inicio la medicacion.
1) Grupo de control: 0,5% CMC (OAD) + agua destilada (BID), n = 6
2) Grupo de perindopril (Ejemplo Comparativo): perindopril erbumina 10 mg/kg (OAD) + agua destilada (BID), n = 6
3) Grupo de BPS (Ejemplo Comparativo): 0,5% CMC (OAD) + beraprost sodico 100 pg/kg (BID), n = 6
4) Grupo de perindopril + BPS (la presente invencion): perindopril erbumina 10 mg/kg (OAD) + beraprost sodico 100 pg/kg (BID), n = 6
Despues del inicio de la medicacion, se recogio sangre en intervalos de una semana, y se midio el nivel de creatinina en sangre. Los datos se representaron graficamente tomando el inverso de la concentracion de creatinina en sangre medida durante seis semanas despues del inicio de la medicacion a lo largo de la ordenada y tomando el tiempo a lo largo de la abscisa, y la pendiente de la asmtota se definio como la tasa de progreso de la insuficiencia renal de cada animal.
Los resultados se muestran en la Tabla 5.
Como se muestra en la Tabla 5, la tendencia a suprimir el progreso de la insuficiencia renal fue observada en el grupo de perindopril y el grupo de BPS en comparacion con el grupo de control. Ademas, en el grupo de perindopril + BPS en el que se administraron ambos farmacos, se observo una fuerte tendencia a la supresion del progreso de la insuficiencia renal en comparacion con el grupo de control.
Tabla 5
Grupo
Tasa del progreso de la insuficiencia renal (dl/mg x semana) Nivel de creatinina en la sangre a las 6 semanas despues de la induccion (mg/dl)
Control
0,35 ± 0,04 1,45 ± 0,32
Perindopril
0,30 ± 0,05 1,09 ± 0,42
BPS
0,29 ± 0,03 0,93 ± 0,18
Perindopril + BPS
0,21 ± 0,07 0,75 ± 0,16
Ejemplo 7
Se administro a ratas de 9 semanas de edad WKY, antisuero de membrana basal glomerular anti rata de conejo 5 para inducir la nefritis. A las dos semanas despues de administrar el antisuero, los animales se dividieron en los siguientes 4 grupos y se inicio la medicacion.
1) Grupo de control: 0,5% CMC (OAD) + agua destilada (BID), n = 11
2) Grupo de candesartan (Ejemplo Comparativo): candesartan cilexetil 10 mg/kg (OAD) + agua destilada (BID), n = 11
10 3) Grupo de BPS (Ejemplo Comparativo): 0,5% CMC (OAD) + beraprost sodico 100 pg/kg (BID), n = 11
4) Grupo de candesartan + BPS (la presente invencion): candesartan cilexetil 10 mg/kg (OAD) + beraprost sodico 100 pg/kg (BID), n = 12
Como se muestra en la Fig. 2, en el grupo de candesartan y el grupo de BPS, no se observo diferencia en la tasa de mortalidad a la dosis utilizada en este documento, en comparacion con el grupo de control. Por otro lado, en el grupo 15 de candesartan+ BPS en el que se administraron ambos farmacos, la tasa de supervivencia fue significativamente mejorada cuando se comparo con el grupo de control (p < 0,05). Por lo tanto, con la administracion combinada de candesartan que es un ARB y BPS en dosis bajas a las que cada farmaco no muestra el efecto cuando se administra de forma individual, se observo un notable efecto de mejora de la mortalidad causada por la insuficiencia renal.
20

Claims (8)

  1. 5
    10
    15
    20
    25
    30
    35
    REIVINDICACIONES
    1. Un compuesto para uso en la mejora del efecto terapeutico o profilactico de la administracion de un inhibidor(es) del sistema renina-angiotensina en una enfermedad(es) renal(es) en el que dicho inhibidor del sistema renina-angiotensina se selecciona entre el grupo que consiste en el maleato de enalapril, lisinopril, perindopril erbumina, losartan, candesartan cilexetil, telmisartan, y candesartan, en donde dicho compuesto comprende como ingrediente eficaz un derivado de la prostaglandina I, que es el beraprost o la sal farmaceuticamente aceptable del mismo representado por la formula (l):
    imagen1
    COOR2, en donde R2 es
    hidrogeno o un cation farmaceuticamente aceptable,
    A es
    -(CH2)m-, en donde m es 3,
    Y es hidrogeno,
    B es -X-C(R11)(R12)OR13, en donde R 11 y R13 son hidrogeno, X es -CH=CH-,
    R12 es -CuH2u-C=C-R17, en donde u es 3, CuH2u es un alquileno ramificado y R17 es metilo,
    E es -OH,
    en donde dicha formula incluye los compuestos isomeros d, isomeros l y compuestos racemicos].
  2. 2. El compuesto para uso segun la reivindicacion 1, en donde dicha enfermedad renal es la nefroparta diabetica, glomerulonefritis, nefritis intersticial, insuficiencia renal aguda, o insuficiencia renal cronica.
  3. 3. El compuesto para uso segun la reivindicacion 1, en donde dicha enfermedad renal es la insuficiencia renal cronica.
  4. 4. El compuesto para uso segun una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 3, en donde dicho efecto de administrar el inhibidor del sistema renina-angiotensina es el efecto de supresion de la elevacion de la creatinina serica con el tiempo durante dicha enfermedad(es) renal(es).
  5. 5. El compuesto para uso segun una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 3, en donde dicho efecto de administrar la sustancia inhibidora del sistema renina-angiotensina es el efecto de supresion de la disminucion secuencial en el inverso de la creatinina del suero con el tiempo.
  6. 6. El compuesto para uso segun una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 3, en donde dicho efecto de la administracion del inhibidor del sistema renina-angiotensina es el efecto de supresion de la disminucion en la tasa de filtracion glomerular con el tiempo durante dicha enfermedad(es) renal(es).
  7. 7. Una composicion para uso en el tratamiento o prevencion de la enfermedad renal, que comprende administrar dicho derivado de la prostaglandina I como se define en la reivindicacion 1 y dicho inhibidor del sistema renina-angiotensina como se define en la reivindicacion 1.
  8. 8. Un kit para uso en la terapia o profilaxis de las enfermedades renales, que comprende separadamente dicho derivado de la prostaglandina I, como se define en la reivindicacion 1, y un farmaco que contiene como ingrediente eficaz un inhibidor del sistema renina-angiotensina como se define en la reivindicacion 1, en donde dicho kit es para la administracion del derivado de la prostaglandina I y el inhibidor del sistema renina-angiotensina en el 5 mismo tiempo o en diferentes tiempos.
ES04731475.2T 2003-05-09 2004-05-06 Beraprost y un inhibidor del sistema renina-angiotensina para usar en el tratamiento de enfermedades renales Expired - Lifetime ES2636943T3 (es)

Applications Claiming Priority (3)

Application Number Priority Date Filing Date Title
JP2003131664 2003-05-09
JP2003131664 2003-05-09
PCT/JP2004/006412 WO2004098611A1 (ja) 2003-05-09 2004-05-06 増強剤

Publications (1)

Publication Number Publication Date
ES2636943T3 true ES2636943T3 (es) 2017-10-10

Family

ID=33432139

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
ES04731475.2T Expired - Lifetime ES2636943T3 (es) 2003-05-09 2004-05-06 Beraprost y un inhibidor del sistema renina-angiotensina para usar en el tratamiento de enfermedades renales

Country Status (8)

Country Link
US (3) US20060217421A1 (es)
EP (1) EP1627638B1 (es)
JP (1) JP4702054B2 (es)
KR (1) KR101187693B1 (es)
CN (2) CN100477995C (es)
CA (1) CA2529351C (es)
ES (1) ES2636943T3 (es)
WO (1) WO2004098611A1 (es)

Families Citing this family (5)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
ES2636943T3 (es) * 2003-05-09 2017-10-10 Toray Industries, Inc. Beraprost y un inhibidor del sistema renina-angiotensina para usar en el tratamiento de enfermedades renales
PL1913946T3 (pl) 2005-07-08 2014-07-31 Toray Industries Środek terapeutyczny oraz sposób leczenia do złagodzenia mocznicy
KR101701943B1 (ko) * 2009-11-13 2017-02-02 도레이 카부시키가이샤 당뇨병의 치료 또는 예방약
WO2021132302A1 (ja) 2019-12-23 2021-07-01 東レ株式会社 透析移行又は腎死の抑制のための薬剤
KR20240126452A (ko) * 2023-02-10 2024-08-21 가천대학교 산학협력단 칸데사르탄 또는 아질사르탄을 포함하는 조성물의 용도

Family Cites Families (28)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
JPS58124778A (ja) 1982-01-20 1983-07-25 Toray Ind Inc ５，６，７−トリノル−４，８−インタ−ｍ−フエニレンＰＧＩ↓２誘導体
US4472384A (en) 1983-06-15 1984-09-18 Merck & Co., Inc. Antihypertensive composition
JPH04334358A (ja) 1991-05-02 1992-11-20 Ono Pharmaceut Co Ltd 縮合ベンゼンオキシ酢酸誘導体
JPH0532602A (ja) 1991-07-26 1993-02-09 Terumo Corp ナフチルメチルアミン誘導体及びこれを含有するレニン阻害剤
US5344836A (en) 1991-11-11 1994-09-06 Ono Pharmaceutical Co., Ltd. Fused benzeneoxyacetic acid derivatives
US5338807A (en) 1991-12-23 1994-08-16 Hercules Incorporated Synthesis of creping aids based on polyamides containing methyl bis(3-aminopropylamine)
CA2090283A1 (en) 1992-02-28 1993-08-29 Nobuyuki Hamanaka Phenoxyacetic acid derivatives
US5306824A (en) 1992-04-15 1994-04-26 Georgia Tech Research Corporation Biotinylated isocoumarins
CA2137832C (en) 1992-06-12 2000-09-26 Dennis J. Hoover Inhibitors of angiotensin i chymase(s) including human heart chymase
KR100191137B1 (ko) 1992-07-21 1999-06-15 사노 가즈오 옥심 유도체
WO1995024393A1 (en) 1994-03-10 1995-09-14 Fujisawa Pharmaceutical Co., Ltd. Naphthalene derivatives as prostaglandin i2 agonists
EP0721944B1 (en) 1994-07-29 2001-01-17 Suntory Limited Imidazolidine derivative and use thereof
PT742011E (pt) * 1994-11-17 2002-10-31 Toray Industries Preparacao que pode ser absorvida por via percutanea
JP3250936B2 (ja) 1995-03-10 2002-01-28 科学技術振興事業団 イソカルバサイクリン誘導体
AU716519B2 (en) * 1995-06-30 2000-02-24 Laboratoires Merck Sharp & Dohme - Chibret Snc Method of treating renal disease using an ace inhibitor and an A II antagonist
JPH09160320A (ja) 1995-12-04 1997-06-20 Murata Mach Ltd 画像記録装置
BR9712000A (pt) 1996-09-06 1999-08-24 Nippon Kayaku Kk Derivados de acetamida sais dos mesmos composi-Æo farmac-utica inibidores de protease de quimase de desgranula-Æo de mastÄcitos ou de libera-Æo de histamina de mastÄcitos e de ativa-Æo de eosinÄfilo ou de libera-Æo de oxig-nio ativo de eosinÄfilo e processo para produzir os dervados de acetamida
TW416953B (en) 1996-09-25 2001-01-01 Takeda Chemical Industries Ltd Tricyclic compounds for eliciting a prostaglandin I2 receptor agonistic effect, their production and use
CA2303343C (en) 1997-09-16 2011-01-04 Toray Industries, Inc. C-c chemokine production inhibitor
JPH11189536A (ja) * 1997-12-25 1999-07-13 Toray Ind Inc 原発性糸球体腎炎治療または予防薬
JP2000095770A (ja) 1998-07-22 2000-04-04 Toa Eiyo Ltd Ｎ置換チアゾリジン誘導体及びそれを含有する医薬
US6335459B1 (en) 1998-12-23 2002-01-01 Syntex (U.S.A.) Llc Aryl carboxylic acid and aryl tetrazole derivatives as IP receptor modulators
EP1106176B1 (en) * 1999-05-10 2008-06-18 Toray Industries, Inc. Remedies for renal failure
US20030092760A1 (en) * 2001-03-12 2003-05-15 Toray Industries, Inc. Therapeutic agent for renal failure
PT1385548E (pt) * 2001-01-26 2007-08-24 Schering Corp Combinações de um inibidor ou de inibidores de absorção de esteróis com agente (s) para o tratamento de doenças vasculares
JP2005232003A (ja) 2001-04-04 2005-09-02 Toray Ind Inc 尿細管間質障害の治療または予防薬
ES2636943T3 (es) * 2003-05-09 2017-10-10 Toray Industries, Inc. Beraprost y un inhibidor del sistema renina-angiotensina para usar en el tratamiento de enfermedades renales
US20040265238A1 (en) * 2003-06-27 2004-12-30 Imtiaz Chaudry Inhalable formulations for treating pulmonary hypertension and methods of using same

Also Published As

Publication number Publication date
EP1627638A4 (en) 2011-08-24
US20060217421A1 (en) 2006-09-28
EP1627638A1 (en) 2006-02-22
CN100477995C (zh) 2009-04-15
EP1627638B1 (en) 2017-07-12
CN101439039A (zh) 2009-05-27
KR20060003083A (ko) 2006-01-09
US20090176848A1 (en) 2009-07-09
US9546145B2 (en) 2017-01-17
WO2004098611A1 (ja) 2004-11-18
CN101439039B (zh) 2012-06-13
CA2529351A1 (en) 2004-11-18
JPWO2004098611A1 (ja) 2006-07-13
JP4702054B2 (ja) 2011-06-15
KR101187693B1 (ko) 2012-10-05
US20170080089A1 (en) 2017-03-23
CA2529351C (en) 2012-04-17
US10149909B2 (en) 2018-12-11
CN1784235A (zh) 2006-06-07

Similar Documents

Publication Publication Date Title
ES2565519T3 (es) Antagonista del receptor de angiotensina II para el tratamiento de la enfermedad cardiovascular en gatos
US10149909B2 (en) Fortifier
JPH05509086A (ja) イミダゾールアンジオテンシン―２受容体拮抗薬による慢性腎不全の治療
EP4138826A1 (en) Combination of finerenone and a sglt2 inhibitor for the treatment and/or prevention of cardiovascular and/or renal diseases
US6218414B1 (en) Use of an angiotensin II antagonist and a benzofuran derivative in the treatment of cardiovascular complaints
US20080188497A1 (en) Dipyridamole, Acetylsalicylic Acid, and Angiotensin II Antagonist Pharmaceutical Compositions
JPH11508894A (ja) Ａｃｅ阻害剤とａｉｉ拮抗薬を用いる腎疾患の治療方法
EP2398319A1 (en) Therapeutic compositions and methods for treating chronic kidney disease associated with a metabolic imbalance
WO1994028924A1 (en) Combination of angiotensin converting enzyme inhibitors and aii antagonists
ES2213296T3 (es) Uso de un antagonista del receptor de angiotensina ii para la preparacion de medicamentos para aumentar la tasa de supervivencia de pacientes con trasplante renal.
Shibata et al. Renin angiotensin aldosterone system blockers
CA2277018C (en) Use of angiotensin ii antagonists to treat symptomatic heart failure
ES2619027T3 (es) Combinación del ácido (3S,3S&#39;) 4,4&#39;-disulfanodiilbis(3-aminobutano 1-sulfónico) y un segundo agente antihipertensivo
AU2002328569B2 (en) Medicinal compositions containing angiotensin II receptor antagonist
RU2222328C2 (ru) Фармацевтические комбинированные препараты
EP1115399A1 (fr) Utilisation d&#39;une composition pharmaceutique contenant, en association, un antagoniste des recepteurs at1 de l&#39;angiotensine ii et l&#39;indomethacine pour la fabrication d&#39;un medicament pour traiter les glomerulonephrites chroniques
EA040698B1 (ru) СТИМУЛЯТОРЫ sGC