ES2637283T3 - Una composición estable que comprende PTHrP y usos de la misma - Google Patents

Una composición estable que comprende PTHrP y usos de la misma Download PDF

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Abstract

[Glu22,25, Leu23,28,31, Aib29, Lys26,30]hPTHrP(1-34)NH2 para su uso en el tratamiento de la osteoporosis, en donde el uso comprende la administración una vez al día de desde aproximadamente 75 μg hasta aproximadamente 80 μg de [Glu22,25, Leu23,28,31, Aib29, Lys26,30]hPTHrP(1-34)NH2 a un ser humano que lo necesite.

Description

Una composición estable que comprende PTHrP y usos de la misma
5 Solicitud relacionada
Esta solicitud reivindica el beneficio de la Solicitud provisional de Estados Unidos N. o 60f848.960, presentada el 3 de octubre de 2006.
Antecedentes de la invención
La proteína relacionada con la hormona paratiroidea ("PTHrP") es una proteina de 139 a 173 aminoácidos. Se sabe la PTHrP y algunos análogos son útiles para mejorar la masa y la calidad ósea en el tratamiento de la osteoporosis y trastomos relacionados. Sin embargo, el uso comercial de estas proteínas como agentes farmacéuticos requiere el
15 desarrollo de una formulación que sea aceptable en términos de estabilidad de conservación y facilidad de preparación.
Además, los fármacos para la osteoporosis actualmente disponibles tienen limitaciones en los niveles de dosis adecuados debido a los efectos secunda rios no deseados, tales como hipercalcemia y estimulación aumentada de resorción ósea. Estos efectos secundarios no deseados y las limitaciones en las dosis resultantes reducen los efectos beneficiosos que pueden alcanzarse con estos fármacos. Por tanto, existe una necesidad de compuestos que puedan ser administrados en una dosis que incrementará los efectos beneficiosos sin un aumento de los efectos secundarios no deseados. El documento de Estados Unidos 20051282749 se titula "Uso de GLP-2 y compuestos relacionados para el tratamiento, prevención, diagnóstico y pronóstico de trastornos de los huesos y síndromes
25 relacionados con la homeostasis del calcio", y se publicó el 22 de diciembre de 2005.
El documento WO 03/105772 se titula "Análogos de hormona paratiroidea y proteina PTH relacionada como agentes anabólicos óseos", y se publicó el 24 de diciembre de 2003.
Sumario de la invención
La presente invención proporciona una composición de conservación estable que contiene un análogo de la proteína relacionada con la hormona paratiroidea (PTHrP) y métodos para usar estos análogos y composiciones que contienen estos análogos como se describen en este documento para tratar la osteoporosis, para aumentar la masa
35 ósea o para aumentar la calidad ósea. La composición es de conservación estable, en forma esterilizada y, en general, puede conservarse a temperatura ambiente durante, al menos, varias semanas para permitir una administración parenteral conveniente en pacientes humanos.
En una realización, la presente invención proporciona una composición de conservación estable adecuada para administrar a un sujeto (por ejemplo, un ser humano).
La composición comprende un análogo de PTHrP y una cantidad eficaz de tamMn para mantener el pH de la composición entre 4 y 6. En una realización particular, la PTHrP es [Glun.25, Leu 3.28.3 , Aib29, Lys26·~hP_THrP(1_ 34)NH2 (SEO ID NO.: 2).
45 En otra realización, la presente invención proporciona un recipiente sellado que contiene una composición de conservación estable adecuada para administrar a un sujeto. La composición comprende PTHrP o un análogo de la misma y una cantidad eficaz de tampón ¡ara mantener el pH de la composición entre 4 y 6. En una realización particular, el análogo de PTHrP es [Glun.2 , Leu23.28.31, Aib29, Lys26·~hPTHrP(1-34)NH2 (SEO ID NO.: 2).
En otra realización, la presente invención proporciona un dispositivo de suministro de fármacos que comprende uno
o más de un recipiente de uso único que comprende una composición de conservación estable que comprende PTHrP o análogo de la misma y una cantidad eficaz de ta~ón para mantener el pH de la composición entre 4 y 6. En una realización particular, el análogo de PTHrP es [Glu .25, Leu23.28.31, Aib29 , Lys26·~hPTHrP(1-34)NH2 (SEO ID
55 NO.: 2).
En otra realización, la presente invención proporciona un dispositivo de suministro de fármacos que comprende uno o más de un recipiente multiuso, que comprende una composición de conservación estable que comprende PTHrP o un análogo de la misma y una cantidad eficaz de tam~n para mantener el RH de la composición entre 4 y 6. En una realización particular, el analogo de PTHrP es [Glu22.2 , Leu23.2S.31, Aib2Sl , Lys26·~hPTHrP(1-34)NH2 (SEO ID NO.: 2).
En otra realización, la presente invención proporciona un método de tratamiento de osteoporosis en un sujeto que lo necesite que comprende administrar al sujeto una dosis individual subcutánea diaria de [Glu22.25, Leu23. 8.31, Aib29, Lys26·~hPTHrP(1 -34)NH2 (SEO ID NO.: 2) en una cantidad entre aproximadamente 75 y aproximadamente 80
65 microgramos durante un tiempo suficiente para tratar al sujeto, normalmente entre aproximadamente 3 meses y 36 meses. En algunas realizaciones, el periodo de tratamiento es entre aproximadamente 3 meses y 18 meses.
En otra realización, la presente invención proporciona un método para aumentar la masa ósea o aumentar la calidad ósea en un sujeto que lo necesite que comprende administrar al sujeto una dosis individual subcutánea dia ria de [Glu22,ZS, Leu23,28.3\ Aib:29, Lys2e'~hPTHrP(1-34)NH2 (SEO ID NO. : 2) en una cantidad entre aproximadamente 75 y aproximadamente 80 microgramos durante un tiempo suficiente para tratar al sujeto. normalmente de entre 3 meses
5 y 36 meses. En algunas realizaciones, el periodo de tratamiento es entre aproximadamente 3 meses y 18 meses.
La PTHrP y composiciones análogas de la invención muestran estabilidad de conservación en terminos de composición y actividad hormonal. Además. estas composiciones pueden administrarse, en general, en dosis más altas que los fármacos para la osteoporosis actualmente disponibles, con la reducción o eliminación de efectos secundarios no deseados, tales como, hipercalcemia o estimulación de resorción ósea. Esta tiene la ventaja de un aumento en efectos fisiológicos beneficiosos debido al aumento de las dosis y puede resultar en una reducción en la duración del tiempo de tratamiento.
Breve descripción de los dibujos
15 La Figura 1 es un gráfico que muestra la estabilidad de SEO ID NO. 2 durante 24 meses a 5 oC y 25 oC sin ningún estabil izador quimico. La Figura 2 es un gráfico que muestra la estabilidad de la SEO ID NO. 2 liofilizada durante 24 meses a 5 OC. 25 oC y 40 OC.
Descripción detallada de la invención
La secuencia de hPTHrP (1-34) nativa es como sigue:
25 Ala Val Ser Glu His Gln Leu Leu His Asp Lys Gly Lys Ser lIe Gln Asp Leu Arg Arg Arg Phe Phe Leu His His Leu lIe Ala Glu lIe His Thr Ala (SEO ID NO:1).
En una realización particular, el análogo de PTHrP es [Glu22,25. Leu2J.28.3', Aib29, Lys26'~hPTHrP(1-34)NH2 (SEO ID NO.: 2).
Otros análogos de PTHrP se describen en los documentos 6.921.750, 5.955.574. 6.544.949, 5.723.577 Y 5.696.095 el contenido de cada una de las cuales se incorpora en este documento como referencia.
Un "tampón" como se utiliza en este documento es cualquier ácido o combinación de sal que es aceptable
35 farmacéutica mente y capaz de mantener la composición de la presente invención dentro de un intervalo de pH deseado. Los tampones en las composiciones desveladas mantienen el pH en un intervalo de aproximadamente 3 a aproximadamente 7, aproximadamente 3 a aproximadamente 6, aproximadamente 4 a aproximadamente 6, aproximadamente 4,5 a aproximadamente 5,6, o aproximadamente 5,1. Los tampones adecuados incluyen cualquier tampón aceptable farmaceuticamente capaz de mantener los intervalos de pH mencionados, tal como. por ejemplo. tampones de acetato, tartrato fosfato o citrato. En una realización, el tampón es un tampón de acetato o tartrato. En otra realización el tampón es un tampón de acetato. En una realización el tampón es un ácido acético y acetato de sodio.
En las composiciones desveladas la concentración de tampón está normalmente en el intervalo de
45 aproximadamente 0,1 a aproximadamente 1000 mM, aproximadamente 0,2 mM a aproximadamente 200 mM, aproximadamente 0.5 mM a aproximadamente 50 mM, aproximadamente 1 mM a aproximadamente 10 mM o aproximadamente 6 mM.
Como se usa en este documento, un agente antimicrobiano es un conservante aceptable farmacéuticamente. adecuado para administrar a un sujeto. que inhibe. previene o retrasa el crecimiento o microorganismos que incluyen, por ejemplo, bacterias, virus y hongos en las composiciones de la presente invención. Agentes antimicrobianos adecuados para su uso en las composiciones y los métodos de la presente invención incluyen. pero no se limitan a, cresoles, alcohol bencilico, fenOI, cloruro de benzalconio, cloruro de bencetonio, clorobutanol, alcohol feniletilico, metilparabeno, nitrato de tiomersal y fenol mercúrico y acetato. En una realización los agentes
55 antimicrobianas son m-cresol, clarocresol o renol. En otra realización los agentes antimicrobianos son clarocresol o fenol. En otra realización los agentes antimicrobianos son fenol.
Como se usa en este documento, una cantidad eficaz de un agente antimicrobiano es una cantidad eficaz para inhibir, prevenir o retrasar el crecimiento o microorganismos que incluyen, por ejemplo, bacterias, virus y hongos en las composiciones de la presente invención. En las composiciones de la presente invención, la cantidad de agente antimicrobiano está, normalmente, en el intervalo desde aproximadamente 0,1 a aproximadamente 20 mgfml, aproximadamente 0,2 a aproximadamente 30 mgfml, aproximadamente 0,2 a aproximadamente 10 mgfml, aproximadamente 0.25 a aproximadamente 5 mgfml, aproximadamente 0.5 a aproximadamente 50 mgfml. aproximadamente 1 a aproximadamente 10 mg/ml, aproximadamente 3 mgfml o aproximadamente 5 mgfml.
Las composiciones de la presente invención son, normalmente, soluciones acuosas listas para administrarse que están esterilizadas, de conservación estable y farmacéutica mente aceptables sin la necesidad de reconstitución antes de la administración. Las composiciones de la presente invención son adecuadas para administrar a un sujeto, lo que significa que son farmacéutica mente aceptables, no tóxicas, no contienen ningún componente que pudiera afectar adversamente a los efectos biológicos u hormonales del péptido. Las composiciones de la presente
5 invención, por ejemplo, no comprenden células.
Como se usa en este documento, una composición de la presente invención es de conservación estable si la cantidad, la pureza de la PTHrP se mantiene por encima de aproximadamente 95 % de la cantidad original en una de las siguientes condiciones: (1) conservación durante más de 2 años a 5 oC, o (2) conservación durante más de 30 díasa25 °C.
Las composiciones se conservan, normalmente, en un recipiente, una ampolla o un cartucho sellado, que es, normalmente, adecuado para conservación de larga duración. ~Adecuado para conservación de larga duración" significa que la ampolla, recipiente o cartucho no permite la fuga de componentes de las composiciones de la
15 presente invención ni el ingreso de componentes externos, tales como microorganismos cuando se mantienen por al menos 3 meses a 25 oC.
Las composiciones de la presente invención se administran, preferiblemente, mediante inyección, normalmente, inyección subcutánea.
Las composiciones de la presente invención, pueden conservarse en recipientes, ampollas o cartuchos sellados para dosis individuales o multidosis. El recipiente, ampolla o cartucho sellado es, normalmente, adecuado para su uso con una pluma de inyección individual o multidosis o dispositivo de suministro de fármacos, que, normalmente, permiten que el paciente se administre el péptido él mismo. El recipiente sellado puede comprender una o más dosis
25 del péptido de la presente invención, en la que cada dosis comprende una cantidad eficaz del péptido como se describe en este documento.
Una pluma de inyección o un dispositivo de suministro de fármacos para dosis individual es, normalmente, un dispositivo desechable que usa un recipiente sellado que comprende una dosis individual de una cantidad eficaz de una PTHrP en las composiciones descritas en este documento. Una pluma de inyección o un dispositivo de suministro de fármacos para multidosis contiene, normalmente, más de una dosis de una cantidad eficaz de una PTHrP del mismo en las composiciones descritas en este documento. La pluma de inyección multidosis puede ajustarse, normalmente, para administrar el volumen deseado de las composiciones de conservación estable descritas en este documento. En alguna realización la pluma de inyección multidosis impide el acceso de la entrada
35 de contaminantes microbianos en el recipiente o cartucho, lo que puede ocurrir por los usos múltiples de una aguja.
Las plumas de inyección, como se usan en este documento, pueden también comprender dos recipientes uno de los cuales contiene una PTHrP, como se describe en este documento, en un polvo liofilizado, como se describe más adelante, y el segundo recipiente contiene un líquido para la reconstitución del polvo liofilizado. El contenido de los dos recipientes puede mezclarse antes de su administración.
Como se analizó anteriormente, las composiciones de la presente invención pueden administrarse mediante inyección. Los volúmenes para inyectar adecuados de las composiciones de la presente invención induyen aproximadamente 0,5 a aproximadamente 1 mi, aproximadamente 0,1 a aproximadamente 1 mi, aproximadamente
45 0,02 a aproximadamente 0,04 mi, aproximadamente 0,1 a aproximadamente 5,0 ~I o aproximadamente 0,1 a aproximadamente 1,0 ¡JI.
En las composiciones de la presente invención la concentración de los péptidos es desde aproximadamente 20 mg/ml a aproximadamente 20.000 mg/ml, desde aproximadamente 100 mglml a aproximadamente 10.000 mg/ml, desde aproximadamente 300 mglml a aproximadamente 300 mg/ml, desde aproximadamente 500 mg/ml a aproximadamente 2000 mgfml y aproximadamente 2 mg/ml.
Las composiciones de la presente invención pueden también liofilizarse usando técnicas de liofilización conocidas en este campo y conservarse como un polvo que puede reconstituirse antes de su administración. El término
55 ~I ior¡lización" como se usa en este documento, es una técn ica de secado o deshidratación por congelación que comprende la eliminación de un solvente, preferiblemente un solvente mezclable en agua, más preferiblemente agua de una composición o de la presente invención, normalmente, por sublimación en vacío alto cuando la composición está en un estado congelado. Normalmente, la liofilización se lleva a cabo en equipos de liofilización (un liofilizador), que comprenden una cámara de secado con controles de temperatura variable, un condensador para recolectar agua, y un sistema de vacio para reducir la presión en la cámara de secado.
La expresión ·composición liofilizada", como se usa en este documento, significa el residuo sólido o polvo que se produce o que permanece tras el procedimiento de liofilización que se definió anteriormente. La composición liofilizada de la presente invención comprende, además, normalmente, un excipiente farrnacéuticamente aceptable. 65 La expresión ~excipiente farmacéutica mente aceptable" como se usa en este documento se refiere a una sustancia que se aFiade a una solución antes de la liofilización para intensificar características, tales como, el color, la textura,
la fuerza y el volumen de la torta liofilizada. Excipientes farmacéuticamente aceptables pueden ser, por ejemplo, tampones y ajustadores de pH, excipientes volumétricos cristalinos, estabilizadores, y agentes que aumentan la tonicidad.
5 En ciertas realizaciones preferidas, el excipiente farmacéutica mente aceptable es un excipiente volumétrico cristalino. La expresión ~excipiente volumétrico cristali no" o ~agente volumétrico cristalino" como se usa en este documento indica un excipiente que proporciona masa y estructura a la torta de liofilización. Estos agentes volumétricos cristalinos son inertes y no reaccionan con el péplido. Además, los agentes volumétricos cristalinos son capaces de cristalizar en condiciones de liofilización.
Ejemplos de agentes volumétricos cristalinos adecuados incluyen excipientes hidrofilicos, tales como, poHmeros solubles en agua, azúcares, tales como, manitol, $Orbitol, xilitol, glucitol, ducitol, inositol, arabinitol, arabitol, galactitol, iditol, allitol, maltitol, fructosa, sorbosa, glucosa, xilosa, trehalosa, alosa, dextrosa, altrosa, lactosa, glucosa, fructosa, gulosa, idosa, galactosa, talosa, ribosa, arabinosa, xilosa, lixosa, sacarosa, maltosa, lactosa, lactulosa, fucosa,
15 ramnosa, melecitosa, maltotriosa, rafinosa, altritol, sus formas ópticas activas (formas O o L) asi como los correspondientes racematos; sales inorgánicas, tanto minerales como orgánico-minerales, tal como sales de calcio, tales como el lactato, gluconato, gliceril fosfato, citrato, fosfato monobásico y dibásico, succinato, sulfato y tartrato, asi como, las mismas sales de aluminio y magnesio; carbohidratos, tales como los monosacáridos y disacáridos convencionales, asi como los correspondientes polialcoholes; proteinas, tales como albúmina; aminoácidos, tales como glicina; grasas emulsionables y polivinilpirrolidona. Se seleccionan agentes volumétricos cristalinos preferidos del grupo que consiste en glicina, manitol, dextrano, dextrosa, lactosa, sacarosa, polivinilpirrolidona, trehalosa, glucosa y combinaciones de las mismas. Agentes volumétricos particularmente útiles incluyen dextrano.
Un estabilizador, como se usa en este documento, es una composición que mantiene la estabilidad quimica,
25 biológica u hormonal del péptido. Ejemplos de agentes estibilizadores incluyen polioles que incluyen un sacárido, preferiblemente un monosacárido o disacárido, por ejemplo, glucosa, trehalosa, rafinosa, o sacarosa; un alcohol de azúcar, tal como, por ejemplo, manitol, sorbitol o inositol, un alcohol polihidrico, tal como glicerina o propilenglicol o mezclas de los mismos y albúmina.
Las composiciones descritas en este documento pueden usarse para estimular el crecimiento óseo de un sujeto. Por tanto, son útiles en el tratamiento de enfermedades o trastornos asociados a la deficiencia en el crecimiento óseo, tales como osteoporosis y fracturas de huesos. En una realización, la presente invención es un método para tratar la osteoporosis en un sujeto que comprende administrar al sujeto una cantidad eficaz de la composición descrita en este documento.
35 Como se usa en este documento, un "tratamiento" puede incluir tanto tratamiento profiláctico como tratamiento terapéutico. Por ejemplo, el tratamiento terapéutico puede incluir retraso, inhibición o prevención de la progresión de la osteoporosis, la reducción o eliminación de sintomas asociados a la osteoporosis. El tratamiento profiláctico puede incluir prevención, inhibición o retraso del inicio de la osteoporosis.
Como se usa en este documento, una cantidad eficaz se refiere a una cantidad suficiente para provocar la reacción deseada. En la presente invención. la reacción biológica deseada es una disminución en la tasa de pérdida ósea y/o un aumento en la masa ósea o calidad ósea de un sujeto.
45 Las dosis adecuadas para su uso en las composiciones y métodos de la presente invención incluyen desde aproximadamente 40 a aproximadamente 60 jJg, aproximadamente 80 a aproximadamente 120 jJg, aproximadamente 80 a aproximadamente 100 I-Ig; o desde aproximadamente 40 a aproximadamente 50 jJg, aproximadamente 50 a aproximadamente 60 I-Ig, aproximadamente 60 a aproximadamente 70 I-Ig, aproximadamente 70 a aproximadamente 80 jJg, aproximadamente 80 a aproximadamente 90 jJg, aproximadamente 90 a aproximadamente 100 I-Ig, aproximadamente 100 a aproximadamente 110 I-Ig, aproximadamente 110 a aproximadamente 120 I-Ig, aproximadamente 120 a aproximadamente 130 I-Ig, aproximadamente 130 a aproximadamente 140 I-Ig, aproximadamente 140 a aproximadamente 150 I-Ig, aproximadamente 150 a aproximadamente 160 jJg; o desde 40 a aproximadamente 45 jJg, aproximadamente 45 a aproximadamente 50 I-Ig, aproximadamente 50 a aproximadamente 55 I-Ig, aproximadamente 55 a aproximadamente 60 I-Ig, aproximadamente
55 60 a aproximadamente 65 jJg, aproximadamente 65 a aproximadamente 70 jJg, aproximadamente 70 a aproximadamente 75 jJg, aproximadamente 75 a aproximadamente 80 I-Ig, aproximadamente 80 a aproximadamente 85, aproximadamente 85 a aproximadamente 90 jJg, aproximadamente 90 a aproximadamente 95 jJg, aproximadamente 95 a aproximadamente 100 jJg, aproximadamente 100 a aproximadamente 105 jJg, aproximadamente 105 a aproximadamente 110 IJg, aproximadamente 110 a aproximadamente 115 IJg, aproximadamente 115 a aproximadamente 120 jJg, aproximadamente 120 a aproximadamente 125 jJg, aproximadamente 125 a aproximadamente 130 jJg, aproximadamente 130 a aproximadamente 135 jJg, aproximadamente 135 a aproximadamente 140 jJg, aproximadamente 140 a aproximadamente 145 jJg, aproximadamente 145 a aproximadamente 150 jJg, aproximadamente 150 a aproximadamente 155 jJg, aproximadamente 155 a aproximadamente 160 jJg, administradas una vez al dia, una vez cada dos dias, dos veces
65 a la semana, una vez a la semana, una vez cada dos semanas, una vez al mes. Las dosis pueden ser una inyección pulsátil, por ejemplo, una vez al mes que causa liberación pulsátil de dosis individuales de la composición descrita en este documento.
Cuando las dosis descritas anteriormente se administran una vez al dia, una vez a la semana, etc., normalmente, las dosis son de la misma cantidad.
El sujeto como se usa en este documento puede ser un animal, por ejemplo, un mamífero, tal como un ser humano.
Una sal farmacéuticamente aceptable es una sal que es adecuada para administrar a un sujeto, tal como un ser humano. Los péptidos de la presente invención pueden tener uno o más protones suficientemente ácidos para poder 10 reaccionar con una base orgánica o inorgánica adecuada para formar una de sal de adición de bases. Sales de adición de bases incluyen aquellas derivadas de bases inorgánicas, tal como hidróxidos de amonio o álcali o metales alcalinotérreos, carbonatos, bicarbonatos, y similares, y bases orgánicas, tales como, alcóxidos, alquil amidas, alquil y aril aminas, y similares. Tales bases útiles en la preparación de sales de esta invención por tanto incluyen hidróxido de sodio, hidróxido de potasio, hidróxido de amonio, carbonato de potasio, y similares. Los péptidos de la 15 presente invención que tienen un grupo suficientemente básico, tal como una amina puede reaccionar con un ácido orgánico o inorgánico para formar una sal de adición ácida. Los ácidos comúnmente empleados para formar sales de adición ácida a partir de compuestos con grupos básicos son ácidos inorgánicos, tales como ácido clorh¡drico, ácido bromhidrico, ácido yodhidrico, ácido sulfúrico, ácido fosfórico, y similares, y ácidos orgánicos, tales como, ácido p-toluenosulfónico, ácido metanosulfódico, ácido oxálico, ácido p-bromofenilsulfónico, ácido carbónico, ácido 20 succ¡nico, ácido c¡trico, ácido benzoico, ácido acético, y similares. Ejemplos de tales sales incluyen el sulfato, pirosulfato, bisulfato, sulfito, bisulfito, fosfato, fosfato monohidrogenado, fosfato dihidrogenado, metafosfato, pirofosfato, cloruro, bromuro, yoduro, acetato, propionato, decanoato, caprilato, acrilato, formato, isobutirato, caproato, heptanoato, propiolato, oxalato, malonato, succinato, suberato, sebacato, fumarato, maleato, buteno-1,4dioato, hexino-l ,6-dioato, benzoato, clorobenzoato, metilbenzoato, dinitrobenzoato, hidroxibenzoato,
25 metoxibenzoato, ftalato, sulfonato, xilenosulfonato, fenilacetato, fenilpropionato, fenilbutirato, citrato, lactato, gammahidroxibutirato, glicolato, tartrato, metanosulfonato, propanosulfonato, naftaleno-1-sulfonato, naftaleno-2-sulfonato, mandelato, y similares.
Las composiciones de la presente invención, normalmente, no muestran ningún efecto secundario o muestran
30 efectos secundarios reducidos, tales como hipercalcemia y, normalmente, no aumentan la estimulación de resorción ósea en la dosificación enumerada anteriormente. Esta reducción en efectos secundarios permite la administración de dosis más altas que los fármacos de osteoporosis comercialmente disponibles.
Las composiciones de la presente invención pueden administrarse mediante inyección como se describe en este 35 documento.
Las composiciones de la presente invención pueden administrarse solas o en combinación con un agente terapéutico adicional, tal como una terapia antiresortiva, por ejemplo, bisfosfonatos y calcitonina.
40 EJEMPLIFICACiÓN
El Ejemplo 1 demuestra la estabilidad de Glu22.25, Leu23.28.31. Aib29. Lys26·~hPTHrP(1-34)NH2 (SEO ID NO.: 2) en baja concentración de acetato (1 mM), sin estabilizador
45 TABLA 1
Material
Proveedor Fórmula unitaria (por cartucho)
(SEO 10 NO 2) Acetato de sodio trihidratado 0,1 N Ácido acético 0 ,1 N Agua para inyección
Ipsen Ireland Prolabo Prolabo Meram 0,140 mg (base libre) 14,6 mg 1 0,9 mgqs pH 5,1 qsl,4g
Cartucho de vidrio claro Tipo 11,5 mi, lavado, sil iconizado y esterilizado Tapón gris de goma de bromobutilo PTFE para cartucho Tapa para cartucho de metal-goma de clorobutilo
Bünderglass via Vetter Oai"kyo West Pharmaceutical 1 1 1
csp= cantidad suficiente para alcanzar
La formulación suministró 100 tJ9 de (SEO ID NO.: 2) por cada 0,1 mI. Se usó (SEO ID NO.: 2) disuelta en Agua para Inyección que contiene tampón de acetato diluido para dar pH 5,1.
50 Los resultados confirman una excelente estabilidad química durante 24 meses, a 5 oC como se muestra en la Figura
1. Esta solución no contiene estabilizador ni conservantes y solo 6 mM de tampón de acetato.
En resumen para (SEO ID NO.: 2) no es necesario un estabilizador para dar buena estabilidad en la solución. EJEMPLO 2: Uso de tampón de ácido cítrico en forma liofilizada de (SEO ID NO.:2).
TABLA 2
Material Proveedor Fórmula unitaria (por ampolla)
(SEO 10 NO 2) Ipsen Ireland 0 ,1 mo (base libre) oeJctrano 70 Interchemical 50 mg Ácido citrico 0,25 % (p/v) Prolabo qs pH 4,5 Agua para inyección" Meram qs 1 g
Ampolla de vidrio daro Tipo 111-13 Verretubex 1 mi Tapón gris de clorobutilo PTFE, 20 Dai"kyo 1 mm Tapa de metal a presión West Pharma 1 -ara obtener H5 5 ,5 des ués de liofilización retirada des ués de la eta a de criodesecación
Las soluciones de la TABLA 2 fueron reconstituidas con NaCI 0,9 % para dar:
UNA ampolla de 2 mi (=50 IJg/ml) que proporciona dosis de 10 a 80 IJg/d (con inyecciones de 200 IJI a 1,6 mi), o UNA ampolla de 5 mi (=20 IJg/ml solución) que proporciona dosis de 5 a 40 IJg/d (con inyecciones de 250 lJ9 -2 10 mi).
Se usó ácido cítrico para ajustar el pH y se usó OeJctrano para proporcionar un agente volumétrico para ayudar a la formación de la torta durante la liofilización.
15 Las soluciones descritas fueron liofilizadas en ampollas de vidrio, y conservadas a diversas temperaturas hasta
25 28
durante 24 meses. El contenido de Glu22•, Leu23•.3\ Aib29, Lys26.3'1hPTHrP(I _34)NH2 (SEO ID NO.: 2), se realizaron pruebas de pureza y físicas en muestras que se retiraron de conservación en distintas ocasiones. Los resultados para la concentración de péptidos se presentan en la Figura 2 como porcentaje restante. Los datos en la Figura 2 muestran una excelente estabilidad durante 24 meses a 2-8 oC.
EJEMPLO 3: Examen sistemático de las formulaciones para Glu22.25 , Leu23.28.31, AibZ9, Lys2(;·~hPTHrP(1-34)NH2 (SEO ID NO : 2) para Comparar Diferentes Conservantes
La TABLA 3 a continuación muestra que el Metilparabeno y el Alcohol Bencilico no son conservantes adecuados
25 para su uso con GIU22.25, Leu23.28.3\ Aib29, Lys26·~hPTHrP(1-34)NH2 (SEO ID NO.: 2), ya que se observó precipitación y/o inactividad en la actividad del conservante.
TABLA 3
E"emplo 3a
Ejem lo 3b E"em lo 3c Ej emplo 3d E"emplo 3e
Metilpa.rabeno
1,5 mo/ ml 1,35 mg/ m l - - -
Propilparabeno
- O,15mo/m l - - -
Fenol
- - 5 mo/m l - -
Clorocresol
- - - 3 mo/m l -
Alcohol bencílico
- - - - 10 mo/ ml
Ensayo
de Fallido Superado Superado Superado Superado
eficacia
de
conservantes
Observación
de Se observa - - - -
I problemas
precipitación
Ensayo
de No ensayado ya Superado Superado Superado Fallido
eficacia
de que precipitó
conservantes
incialmente
después
de
almacenamiento
de 4,5
meses a
s'e
30 Se prepararon soluciones que contenían GIU22.25, Leu23.28.31, Aib29, Lys26·~hPTHrP(1-34)NH2 (SEO ID NO.: 2) 2
mg/ml, tampón de acetato 6 mM yagua para inyección, con varios conservantes diferentes añadidos en
concentraciones recomendadas para una actividad antimicrobiana eficaz. Se prepararon soluciones a temperatura
ambiente, mediante disolución de los diversos ingredientes en agua para inyección, con agitación durante < 30
minutos para garantizar una disolución completa. Se filtraron soluciones a través de filtros de 0,2 micrómetros y se 35 vertieron en ampollas de vidrio, a las que se les puso un tapón de goma y este se fijó en su sitio para garantizar un cierre completo.
La solución con metilparabeno fue menos aceptable debido a precipitación e inactividad inmediatamente después de fabricar la solución. Las soluciones se conservaron luego hasta 2 meses a 25 oC, y hasta 4,5 meses a 5 oC y el test 5 de eficacia del conservante se repitió, como se describe en el Ejemplo 5.
EJEMPLO 4: Evaluación de eficacia del conservante antimiCfobiano de diversas concentraciones de Composiciones de GIU22.25, Leu23.28.31, Aib29, Lys26·~hPTHrP(1-34)NH2 (SEO ID NO.: 2) (estudio de estabilidad)
10 TABLA 4
P87228
P87229 P87230 P87231
(SEO ID NO.: 2)
2 mo/ ml 2 mo/ml 2 me/ mi 2 me/ mi
Antimicrobiano
Fenol 5 me/ mi Clorocresol 3 mo/ml Clorocresol 2 mo/ml Alcohol bencUico 10 mg/ml
Tampón de acetato
pH 5,1 pH 5,1 pH 5,1 pH 5,1
Las soluciones se probaron de acuerdo con el capítulo 5.1.3 de la Farmacopea Europea ""Efficacité de la conservation anti-microbienne" (prueba de eficacia antimicrobiana) para probar la eficacia del conservante.
Organismos: Bacterias
Concentración de organismo in icial en ufclml Intervalo de ensayo (d ías) N.Ode ufc presentefpreparación (método de recuento de pl,ca,)
P87228
P87229 P87230 P87231
Fenol 5 me/ mi
Clorocresol 3 mo/ml Clorocresol 2 me/ mi Alcohol 10 mg/ml
Staphy/ococcus aureus
2,7xl0 IP87228 . P87229. P87231) 5,2 x 105 (P87230) Oh 1,9xl0 <5 <5 3,8xl0
6h
30 <5 <5 5,9 x 10
24 h
<5 <5 <5 <5
28 dias
<5 <5 <5 <5
Pseudomonas aerU(Jmosa
9,9 x 10 (P87228 , P87229. P87231) 8,5xl05 (P87230) Oh <5 <5 <5 <5
6h
<5 <5 <5 <5
24 h
<5 <5 <5 <5
28 dlas
<5 <5 <5 <5
E co/I
6,8 x 10 (P87228, P87229, P87231) 9,5x105 IP87230l Oh 1,7xl0 <5 <5 8,0 x 10
6h
<5 <5 <5 <5
24 h
<5 <5 <5 <5
28 días
<5 <5 <5 <5
Organismos: Levadura y moho
Concentración de organismo inicial en ufcJml Intervalo de ensayo N.o de ufc presentefpreparación (método de recuento de placas)
P87228
P87229 P87230 P87231
Fenal 5 me/mi
Clorocresol 3 me/mi Clorocresol 2 me/ mi Alcohol bencilico 10 mQ/ml
Asper(JiI/us n/(Jer
3,3 x 10 (P87228, P87229, P87231 ) 4,lx105 IP87230l Oh 3,8 x 10 55 70 4,1 x 10
7 dias
<5 <5 <5 <5
28 dlas
<5 <5 <5 <5
Gandida alb/cans
2,7x1O° IP87228 . P87229, P87231 ) 3,7x105 IP87230l Oh 4,0 x 10 <5 <5 3,8 x 10
7 dlas
<5 <5 <5 5
28 días
<5 <5 <5 <5
Resultados:
Co nforme - Conforme Co nforme Conforme No conforme
TABLA 5 Continuación· Prueba de eficacia de conservante tras 4 5 meses de conservación a 5 oC
Organismos: Bacterias
Concentración de organismo inicial en ufcfml Intervalo de ensayo (días) N.O de ufc presentefpreparación método de recuento de placas
P87228
P87229 P87230 P87231
Fenal 5 me/ mi
Clorocresol 3 m e/m i Clorocresol 2 me/mi bencilico 10 mg/ml Alcohol
Pseudomonas aerU(Jmosa
9,7x105 Oh <5 <5 <5 <5
6h
<5 <5 <5 <5
24 h
<5 <5 <5 <5
28 dlas
<5 <5 <5 <5
E co/I
6, l xl05 Oh 7,0 x 10 5 5 4,2 x 10
6h
<5 <5 <5 <5
24 h
<5 <5 <5 <5
28 días
<5 <5 <5 <5
Organismos: Levadura Y moho
Concentración de organismo inicial en ufcfml Intervalo de ensayo N.O de ufc resentel re aración P87228 P87229 método de recuento de lacas P87230 P87231
Fenal 5 me/ mi
Clorocresol 3 m o/m l Clorocresol 2 me/mi Alcohol bencilico 10 ma/ml
Aspergil/us n/(Jer
5,3 x 105 Oh 3,7xl0 1,8 x 10 7,5 x 10 4, 1 x 10
7 dlas
<5 <5 <5 <5
28 días
<5 <5 <5 <5
Gandida albicans
4, l xl05 Oh 4,5 x 10 <5 5 4,5 x 10
7 días
<5 <5 <5 <5
28 dlas
<5 <5 <5 <5
Resultados:
Conforme - Conforme Conforme Conforme No conforme
la TABLA 5 muestra que el Fenol, Clorocresol y Alcohol Bencilico producen resultados de conformidad inmediatamente tras la fabricación tanto para bacterias como para levaduras/mohos. Después de 3 y 4,5 meses de conservación, la eficacia del conservante se mantiene para Fenol y Clorocresol, tanto para bacterias como para
5 levadurasfmohos. Sin embargo, para el Alcohol Bencllico, la eficacia contra Bacterias no se cumple, ya que los datos muestran una tasa de destrucción insuficiente contra el S. aureus (TABLA 5).
EJEMPLO 5: Estabilidad química de diferentes formulaciones
10 la TABLA 6 detalla la estabilidad química de las formulaciones descritas en el Ejemplo 4. TABLA 6: resultados de estabilidad de GIU22.25, leu23.28.31, Aib29, lys26·~hPTHrP(1-34)NH2{SEO ID NO: 2)
Lote P87228 P87229 P87231 lote P87228 P87229 P87231
Composición (SEO ID NO.: 2) (2 mg/ml) f ma/ml) Fenal (5 (SEO ID NO.: 2) (2 mg/ml) I Clorocresol (3 mg/m!) (SEO ID NO.: 2) (2 mg/ml) I alcohol bencílico (10 mg/ml) Com osición (SEO ID NO.: 2) (2 mg/ml) f Fenal (5 ma/ml) (SEO ID NO.: 2) {2 2g/ml) ~)Clorocresol 3 mg/ml (SEO ID NO.: 2) (2 mg/ml) I alcohol bencílico (10 mQ/ml) Condiciones de conservación : 25 oC, 60 % HR Contenido de (SEO ID NO.: 2) en mg/ml {% de concentración inicial a !~O¡ O meses 1 mes 3 meses 1,90 (100 %) 1,88 (98,9 %) 1,83 (96,3 %) 1,98 (100 %) 1,96 (99,0 %) 1,94 (98,0 %) 1,93 (100 %) 1,89 (97,9 %) 1,86 (96,4 %) Condiciones de conservación : 5 OC Contenido de (SEO ID NO.: 2) en ~rml (% de concentración inicial a 1=0 O meses 3 meses 4,5 meses 1,90 (100 %) 1,91 (100,5 %) 1,89 (99,5 %) 1,98 (100 %) 1,96 (99,0 %) 1,97 (99,5 %) 1,93 (100 %) 1,94 (100,5 %) 1,92 (99,5 %)
15 Como puede observarse a partir de la TABLA 6 Y [GluZ2·25, leu23.2s.31, Aib29, Lys26·~hPTHrP(1-34)NH2{SEQ ID NO.: 2) la estabilidad de solución no está influida significativamente por el conservante seleccionado. La TABLA 7 detalla el contenido de cada conservante para las mismas formulaciones.
TABLA 7: Resultados de estabilidad de conservantes
Lote P87228 P87229 P87231
Composición (SEO ID NO.: 2) (2 mg/ml) f ma/ml) Fenal (5 (SEO ID NO.: 2) (2 mg/ml) I Clorocresol (3 mg/ml) (SEO ID NO.: 2) (2 mg/ml) I alcohol bencllico (10 mgfml) · Condiciones de conservación: 25 oC 60 % HR Contenido de conservante en mgfml (% de concentración inicial a !~O) O meses 1 mes 3 meses 4,86 (100 %) 4,82 (99,2 %) 4, 79 (98,6 %) 2,78 (100 %) 2,70 (97,1 %) 2,56 (92,1 %) 9,92 (100 %) 9,83 (99,1 %) 9,82 (99,0 %)
Condiciones de conservación: 5 OC
Contenido de conservante en mgfml ("lo de concentración inicial a t=Cl)
Lote
Composición O meses 3 meses 4,5 meses
P87228
(SEO ID NO. : 2) (2 mg/ml) f Fenol (5 mO/ml) 4,86 (100 %) 4,83 (99,4 %) 4,84 (99,6 %)
P87229
(SEO ID NO. , 2) (2 ~g/ml) ~)Clorocresol 3 mg/ml 2,78 (100 "lo) 2,73 (98,2 "lo) 2,74 (98,6 "lo)
P87231
(SEO ID NO. , 2) (2 mg/ml) I alcohol bencílico (10 mQ/ml) 9,92 (100 "lo) 9,83 (99,7 "lo) 9,94 (100,2 "lo)
Como puede observarse a partir de la TABLA 7 el clorocresol es el conservante que tiene la menor estabilidad, con
la mayor pérdida en contenido conservante en conservación a tanto 5 como 25 OC.
Aunque esta invención se ha mostrado y descrito particularmente con referencias a realizaciones de ejemplo de la 5 misma, los expertos en la materia entenderán que se pueden hacer diversos cambios en forma y detalles en esta sin apartarse del alcance de la invención comprendido por las reivindicaciones adjuntas.
Realizaciones particulares de la invención se describen en los siguientes párrafos numerados.
10 Párrafo 1. Una composición de conservación estable adecuada para administrar a un sujeto que comprende:
a) un análogo de PTHrP que tiene la secuencia [GIUn.25, Leu23.28.31, Aib29, Lys26·~hPTHrP(1-34)NH2(SEa ID NO.: 2): y b) una cantidad eficaz de tampón para mantener el pH entre 2 y 7.
15 Párrafo 2. La composición de conservación estable del Párrafo 1, en la que el tampón se selecciona del grupo que consiste en grupos de acetato, tartrato, fosfato y citrato.
Párrafo 3. La composición de conservación estable del Párrafo 2, en la que el tampón es un tampón de acetato.
20 Párrafo 4. La composición de conservación estable del Párrafo 3, en la que el tampón es ácido acético y acetato de sodio.
Párrafo 5. La composición de conservación estable del Párrafo 1, en la que el pH se mantiene entre 3 y 7.
25 Párrafo 6. La composición de conservación estable del Párrafo 5, en la que el pH se mantiene entre 4 y 6.
Párrafo 7. La composición de conservación estable del Párrafo 6, en la que el pH se mantiene entre 4,5 y 5,5.
30 Párrafo 8. La composición de conservación estable del Párrafo 1, en la que la composición está en un recipiente sellado.
Párrafo 9. La composición de conservación estable del Párrafo 8, en la que la composición es estable durante al menos 28 dias a 20 oC.
35 Párrafo 10. La composición de conservación estable del Párrafo 1, en la que la composición no contiene un estabilizador quimico.
Párrafo 11 . La composición de conservación estable del Párrafo 1, en la que la composición además comprende una 40 cantidad eficaz de un agente antimicrobiano.
Párrafo 12. La composición de conservación estable del Párrafo 11 , en la que el agente antimicrobiano se selecciona del grupo que consiste en cresoles, fenol, cloruro de benzalconio, cloruro de bencetonio, clorobutanol, alcohol fenil etilico, metilparabeno, propilparabeno, timerosal, nitrato fenilmercúrico y acetato.
45 Párrafo 13. La composición de conservación estable del Párrafo 12, en la que el agente antimicrobiano es fenol o clorocresol.
Párrafo 14. La composición de conservación estable del Párrafo 13, en la que el agente antimicrobiano es fenol.
Párrafo 15. La composición de conservación estable del Párrafo 1en la que la composición comprende entre 20
20.000 mg/ml del análogo de PTHrP que tiene la secuencia [Glu 22.25, Leu23.28.31, Aib29, Lys28·~hPTHrP(1-34)NH2 (SEa ID NO.: 2).
55 Párrafo 16. La composición de conservación estable del Párrafo 15, en la que la composición comprende entre 100
10.000 mg/ml del análogo de PTHrP que tiene la secuencia [Glu22.25, Leu23.28.31, Aib29 , Lys26·~hPTHrP(1 -34)NH2 (SEa ID NO.: 2).
Párrafo 17. La composición de conservación estable del Párrafo 16, en la ~ue la composición comprende entre 300
60 3.000 mgfml del análogo de PTHrP que tiene la secuencia [Glu22.25, Leu23.2 .31, Aib2Sl , Lys26·~hPTHrP(1-34)NHdSEQ ID NO.: 2).
Párrafo 18. La composición de conservación estable del Párrafo 17, en la ~ue la composición comprende entre 500
2.000 mgfml del análogo de PTHrP que tiene la secuencia [Glu22.25, Leu23•2 .3\ Aib29 , Lys26·~hPTHrP(1-34)NH¡(SEa 65 ID NO.: 2).
Párrafo 19. Una composición de conservación estable adecuada para administrar a un sujeto que consiste esencialmente en:
a) un análogo de PTHrP que tiene la secuencia [Glun.25, Leu23.28.31, Aib29, Lys28·~hPTHrP(1-34)NH2 (SEO ID NO.: 2); y b) una cantidad eficaz de tampón para mantener el pH entre 2 y 7.
Párrafo 20. Una composición de conservación estable adecuada para administrar a un sujeto que consiste esencialmente en:
a) un análogo de PTHrP que tiene la secuencia [Glu22.25, Leu23.28.31, Aib29, Lys26·~hPTHrP(1-34)NH2 (SEO ID
NO., 2); b) una cantidad eficaz de tampón para mantener el pH entre 2 y 7; Y c) una cantidad eficaz de un agente antimicrobiano.
Párrafo 21 . Una composición de conservación estable adecuada para administrar a un sujeto que consiste esencialmente en:
al [Glu22.25, Leu23.28.3\ Aib29, Lys26.3~hPTHrP(1-34)NH2(SEO ID NO : 2); y b) una cantidad eficaz de tampón para mantener el pH entre 2 y 7.
Párrafo 22. La composición de conservación estable del Párrafo 21, en la que la [Glu22.25, Leu23.28.3\ Aib29, Lys26'~hPTHrP(1-34)NH2 (SEO ID NO.: 2) se presenta en una concentración entre 500 y 20.000 mg/ml; el tampón es un tampón de ácido acético y acetato de sodio; y el pH es entre 4,5 y 5,5.
Párrafo 23. Una composición de conservación estable adecuada para administrar a un sujeto que consiste esencialmente en:
a) [Glu22. , Leu2J.28.3\ Aib29, Lys26·~hPTHrP(1-34)NH2 (SEO ID NO.: 2) en una concentración entre 500 y
20.000 mg/ml; b) un tampón de ácido acético y acetato de sodio: y c) fenal en una concentración en el intervalo entre 1 y 10 mg/ml
donde el pH es entre 4,5 y 5,5.
Párrafo 24. Un recipiente sellado que contiene una composición de conservación estable adecuada para administrar a un sujeto, comprendiendo dicha composición:
al un análogo de PTHrP que tiene la secuencia [Glun.25, Leu23.28.31, Aib29, Lys26·~hPTHrP(1-34)NH2(SEO ID NO.: 2): y b) una cantidad eficaz de tampón que mantiene el pH entre 2 y 7.
Párrafo 25. Un dispositivo de suministro de fármacos que comprende uno o más de un recipiente de uso individual que contiene:
a) un análogo de PTHrP que tiene la secuencia [Glun.25, Leu23.28.31, Aib29, Lys26·~hPTHrP(1-34)NH2 (SEO ID NO.: 2); y b) una cantidad eficaz de tampón para mantener el pH entre 2 y 7.
Párrafo 26. Un dispositivo de suministro de fármacos que comprende uno o más de un recipiente multiuso que contiene:
a) un análogo de PTHrP que tiene la secuencia [GIU22. 25, Leu23.28.31, Aib29, Lys26·~hPTHrP(1-34)NH2 (SEO ID NO.: 2); y b) una cantidad eficaz de tampón para mantener el pH entre 2 y 7.
Párrafo 27. Un dispositivo de suministro de fármacos que comprende uno o más de un recipiente multiuso que comprende:
a) un analogo de PTHrP que tiene la secuencia [Glu22.25, Leu23.28.31, Aib2Sl , Lys26·~hPTHrP(1-34)NH2 (SEO ID
NO.: 2); b) una cantidad eficaz de tampón para mantener el pH entre 2 y 7; Y c) una cantidad eficaz de un agente antimicrobiano.
Párrafo 28. Un método r.ara el tratamiento de la osteoporosis en un sujeto que lo necesite que comprende administrar al sujeto [Glu 2.25, Leu23.28.31, Aib29, lys26·~hPTHrP(1-34)NH2 (SEO ID NO.: 2) en una cantidad desde
aproximadamente 40 1J9/semana a aproximadamente 1120 1J9fSemana. Párrafo 29. Un método r.ara el tratamiento de la osteoporosis en un sujeto que lo necesite que comprende administrar al sujeto [Glu 2.25, Leu23.28.31, Aib29, Lys26·~hPTHrP(1-34)NH2 (SEO ID NO.: 2) en una cantidad desde
5 aproximadamente 200 1J9fSemana a aproximadamente 1120 1J9fSemana. Párrafo 30. El método del Párrafo 28, en el que el sujeto es un ser humano. Párrafo 31. El método del Párrafo 20, en el que el modo de administración comprende inyección subcutánea.
Párrafo 32. El método del Párrafo 28, en el que (SEO ID NO :2) se administra en una dosis individual una vez a la semana. Párrafo 33. El método del Párrafo 28, en el que (SEO ID NO.:2) se administra en una dosis individual dos veces a la 15 semana. Párrafo 34. El método del Párrafo 33, en el que cada dosis individual tiene la misma cantidad. Párrafo 35. El método del Párrafo 28, en el que (SEO ID NO.:2) se administra en una dosis individual una vez al d¡a.
Párrafo 36. El método del Párrafo 35, en el que la dosis individual de (SEO ID NO :2) es desde aproximadamente 80 1J9 hasta aproximadamente 100 1J9.
Párrafo 37. El método del Párrafo 36. en el que cada dosis individual tiene la misma cantidad.
Párrafo 38. Un método para el tratamiento de la osteoporosis en un sujeto que lo necesite que comprende administrar al sujeto desde aproximadamente 40 1J9 hasta aproximadamente 50 1J9 de [Glu22.25, Leu23.28.31, Aib29, Lys26·~hPTHrP(1-34)NH2 (SEO ID NO.: 2) una vez al día.
30 Párrafo 39. El método del Párrafo 38, en el que se administran desde aproximadamente 40 1J9 hasta aproximadamente 45 1J9.
Párrafo 40. El método del Párrafo 39, en el que el sujeto es un ser humano y en el que el modo de administración comprende inyección subcutánea.
Párrafo 41 . Un método para el tratamiento de la osteoporosis en un sujeto que lo necesite que comprende administrar al sujeto desde aproximadamente 70 1J9 hasta aproximadamente 80 1J9 de [Glu22.15, Leu13.18.31, Aib29, Lys26·~hPTHrP(1 -34)NH2 (SEO ID NO.: 2) una vez al dia.
40 Párrafo 42. El método del Párrafo 41, en el que se administran desde aproximadamente 75 1J9 hasta aproximadamente 80 1J9.
Párrafo 43. El método del Párrafo 42, en el que el sujeto es un ser humano y en el que el modo de administración comprende inyección subcutánea.
Párrafo 44. Un método para aumentar la masa ósea en un sujeto que lo necesite que com~rende administrar al sujeto desde aproximadamente 40 1J9 hasta aproximadamente 50 1J9 de [Glu11.2 , Leu23.28.31, Aib29, Lys26·~hPTHrP(1-34)NH2 (SEO ID NO .: 2) una vez al día.
50 Párrafo 45. El método del Párrafo 44, en el que se administran desde aproximadamente 40 1J9 hasta aproximadamente 45 1J9.
Párrafo 46. El método del Párrafo 45, en el que el sujeto es un ser humano y en el que el modo de administración comprende inyección subcutánea.
Párrafo 47 . Un método para tratar el aumento de masa ósea o calidad ósea en un sujeto que lo necesite ~ue com¡:rende administrar al sujeto desde aproximadamente 70 1J9 hasta aproximadamente 80 1J9 de [Gllf .25, Leu .28.31, Aib29, Lys26·~hPTHrP(1-34)NH2 (SEO ID NO.: 2) una vez al día.
60 Párrafo 48. El método del Párrafo 47, en el que se administran desde 751-19 hasta aproximadamente 80 1J9.
Párrafo 49. El método del Párrafo 48, en el que el sujeto es un ser humano y en el que el modo de administración comprende inyección subcutánea.
P42952EPdiv1 -LISTADO DE SECUENCIAS
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10 <140> Divisional de EP 07870768.4
<141>
<150> 60f848.960
<151>
<160> 2
<170> FastSEQ para Windows Versión 4.0
20 <210> 1 <211>34
<212> PRT
<213> Homo sapiens
25 <400> 1
Ala Val Ser Glu Hi-a Gln Leu Leu Hi-a Asp Lys Gly Lys Ser Ile Gln 1 5 10 15 Asp Leu Arq Arq Arq Ohe Ohe Leu His His Leu 11e Ala Glu 11a His 20 25 30 Thr Al.
<210> 2 30 <211>34
<212> PRT
<213> Secuencia artificial
<220> 35 <223> péptido sintético
<220>
<221> MOD_RES
<222> 29 40 <223> Aib
<220>
<221> AMIDACIÓN
<222> 34
<220>
<221> VARIANTE
<222> 29
<223> Xaa = cualquier aminoácido
<400> 2
Ala Val Ser Glu His Gln Leu Leu His Asp Lys Gly Lys Ser Ila Gln 1 5 10 15 Asp Leu Arq Arq Arq Glu Leu Leu Glu Lys Leu Leu Xaa Lys Leu Bis 20 25 30 Thr Ala

Claims (17)

  1. REIVINDICACIONES
    1.
    [Glu22.2S, Leu23.28.31, Aib29, Lys26'~hPTHrP(1-34)NH2 para su uso en el tratamiento de la osteoporosis, en donde el uso comprende la administración una vez al día de desde aproximadamente 75 IJg hasta aproximadamente 80 IJg de [Glu22.25, Leu23.28.31, Aib29 , Lys26·30jhPTHrP(1_34)NH2 a un ser humano que lo necesite.
  2. 2.
    Uso de [Glu22.25, Leu23.28.3', Aib29, Lys26'~hPTHrP(1-34)NH2 en la fabricación de un medicamento para tratar la osteoporosis, en donde el tratamiento comprende administrar desde aproximadamente 75 1.19 hasta aproximadamente 80 I-Ig de [GIU22.25, Leu23.28.31, Aib29, Lys26'~hPTHrP(1-34)NH2 una vez al día a un ser humano que lo necesite.
  3. 3.
    Una composición que comprende:
    a) [Glu22.25, Leu23.28.3', Aib29, Lys26'~hPTHrP(1-34)NH2; y b) Una cantidad eficaz de tampón para mantener el pH entre 4 y 6;
    para su uso en el tratamiento de la osteoporosis, en donde el uso comprende la administración una vez al dia de desde aproximadamente 75 I-Ig hasta aproximadamente 80 IJg de [Glu22.25, Leu23.28.3\ Aib29, Lys26'~hPTHrP(1_ 34)NH2 a un ser humano que lo necesite.
  4. 4.
    Uso de una composición como se define en la reivindicación 3 en la fabricación de un medicamento para tratar la osteoporosis, en donde el tratamiento comprende la administración de desde aproximadamente 75 I-Ig hasta aproximadamente 80 1-19 de [Glu22,25, Leu23,28,31, Aib29, Lys26'~hPTHrP(1-34)NH2 una vez al dia a un ser humano que lo necesite.
  5. 5.
    El compuesto para su uso de acuerdo con la reivindicación 1, el uso de un compuesto de acuerdo con la reivind icación 2, el uso de una composición de acuerdo con la reivindicación 4, o la composición para su uso de acuerdo con la reivindicación 3, en donde el uso comprende la administración una vez al dia de aproximadamente 80 IJg de [Glu22.25, Leu23.28.31, Aib29, Lys26·~hPTHrP(1-34)NH2.
  6. 6.
    La composición para su uso de acuerdo con la reivindicación 3 o la reivindicación 5, o uso de una composición de acuerdo con la reivindicación 4 o la reivindicación 5, en donde el tampón se selecciona del grupo que consiste en tampones de acetato, de tartrato, de fosfato y de citrato.
  7. 7.
    La composición para su uso o uso de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 3 a 6, en donde el tampón es un tampón de acetato.
  8. 8.
    La composición para su uso o uso de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 3 a 7, en donde el tampón es ácido acético y acetato de sodio.
  9. 9.
    La composición para su uso o uso de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 3 a 8, en donde el pH se mantiene entre 4,5 y 5.5.
  10. 10.
    La composición para su uso de acuerdo con la reivindicación 1, el uso de acuerdo con la reivindicación 2, la composición para su uso de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 3 y 5 a 9, o el uso de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 4 a 9, en donde la administración es via inyección subcutánea.
  11. 11.
    Una composición que comprende:
    a) un análogo de PTHrP que tiene la secuencia [Glu22.25, Leu23.28.31, Aib29, Lys26'~hPTHrP(1-34)NH2 (SEO ID NO.: 2); y b) una cantidad eficaz de tampón para mantener el pH en un intervalo de 4,5 a 5,5;
    para su uso en el aumento de masa o calidad óseas, en donde el uso com~rende la administración una vez al día de
    desde aproximadamente 75 I-Ig hasta aproximadamente 80 IJg de [Glu 2.25, Leu23.28.31, Aib29, Lys26·~tlPTHrP(1_ 34)NH2 a un sujeto que lo necesite, y la pureza del análogo de PTHrP permanece sobre un 95 % de la cantidad original en conservación durante ya sea más de 2 años a 5 oC o más de 30 dias a 25 OC.
  12. 12.
    La composición para su uso de acuerdo con la reivindicación 11, en donde el pH de la composición es de aproximadamente 5,1.
  13. 13.
    Uso de una composición como se define en las reivindicaciones 11 o 12 en la fabricación de un medicamento para el aumento de masa o calidad óseas.
  14. 14.
    La composición para su uso de acuerdo con las reivindicaciones 11 o 12, o el uso de acuerdo con la reivindicación 13, en donde la composición consiste esencialmente en a) [Glu22.25, Leu23.28.3\ Aib29,
    Lys26'~hPTHrP(1 -34)NH2 (SEO ID NO. : 2) en una concentración de aproximadamente 2 mgfml; b) un tampón de ácido acético y acetato de sodio; c) fenol en una concentración que varía entre 1 y 10 mgfml.
  15. 15. La composición para su uso de acuerdo con las reivindicaciones 11 o 12. o el uso de acuerdo con la 5 reivindicación 13, en donde el tampón de pH es un tampón de acetato.
  16. 16. La composición para su uso de acuerdo con las reivindicaciones 11 o 12, o el uso de acuerdo con la reivindicación 13. en donde se administra a dicho sujeto la composición mediante inyección subcutánea de una cantidad de dicha come.0sición que contiene desde aproximadamente 75 hasta aproximadamente 80 1J9 de [Glu22 .25 ,
    10 Leu23.28.31, Aib29, Lys26'jhPTHrP(1-34)NH2 (SEO ID NO.: 2) una vez al día.
  17. 17. La composición para su uso de acuerdo con las reivindicaciones 11, 12 o 16, o el uso de acuerdo con las reivindicaciones 13 o 1~en donde el uso comprende la administración una vez al dia de aproximadamente 80 IJg de [Glu22.25 , Leu23.28.31, Aib ,Lys26'~hPTHrP(1 -34)NH2 a un sujeto que la necesite.
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