RS56164B1

RS56164B1 - Stabilna kompozicija koja sadrži pthrp i njene upotrebe

Info

Publication number: RS56164B1
Application number: RS20170803A
Authority: RS
Inventors: Michael J Dey; Nathalie Mondoly; Benedicte Rigaud; Bart Henderson; C Richard Lyttle
Original assignee: Radius Health Inc; Ipsen Pharma Sas
Priority date: 2006-10-03
Filing date: 2007-10-03
Publication date: 2017-11-30
Also published as: IL197926A0; BRPI0719821B1; DK2957278T3; EP2073789B8; NO344885B1; CY1119198T1; ES2739459T3; SG175580A1; KR20170067906A; NL301235I2; PT2073789T; CN101578093B; FR23C1024I2; JP2010505835A; NZ576682A; IL197926A; AU2007322334B2; DK2073789T3; WO2008063279A3; WO2008063279A2

Description

Opis

Povezana prijava

[0001] Ova prijava se poziva na U.S. Provisional Application No. 60/848,960, koja je podneta 3 oktobra, 2006.

PRETHODNO STANJE PRONALASKA

[0002] Protein srodan paratireoidnom hormonu ("PTHrP") je protein od 139 do 173 amino kiselina. Poznato je da su PTHrP i određeni analozi korisni za poboljšanje koštane mase i kvaliteta kod lečenja osteoporoze i povezanih poremedaja. Međutim, komercijalna upotreba ovih proteina kao farmaceutskih agenasa zahteva razvijanje formulacije koja je prihvatljiva u smislu stabilnosti prilikom skladištenja i lakode pripreme.

[0003] Osim toga, trenutno dostupni lekovi za osteoporozu imaju ograničenja na pogodnim doznim opsezima zbog nepoželjnih sporednih efekata, kao što je hiperkalcemija i povedana stimulacija resorpcije kostiju. Ovi nepoželjni sporedni efekti i ograničenja doze smanjuju korisne efekte koji mogu da se postignu sa ovim lekovima. Stoga, postoji potreba za jedinjenjima koja mogu da se daju u dozi koja de da poveda korisne efekte bez povedanja nepoželjnih sporednih efekata. US 2005/282749 nosi naziv "Use of GLP-2 and related compounds for the treatment, prevention, diagnosis, and prognosis of bone-related disorders and calcium homeostasis related syndromes", i objavljen je 22 decembra 2005.

[0004] WO 03/105772 nosi naziv "Analogs of parathyroid hormone and PTH-related protein as bone anabolic agents", i objavljen je 24 decembra 2003.

PREGLED PRONALASKA

[0005] Predmetni pronalazak obezbeđuje kompoziciju koja je stabilna prilikom skladištenja, koja sadrži analog proteina koji je povezan sa paratireoidnim hormonom (PTHrP) i postupke upotrebe takvih analoga i kompozicija koje sadrže takve analoge kao što se ovde opisuje, za lečenje osteoporoze, za povedanje koštane mase ili povedanja kvaliteta kostiju. Kompozicija je stabilna za skladištenje, u sterilnom obliku, i generalno može da se čuva na sobnoj temperaturi najmanje nekoliko nedelja da se omogudi odgovarajude parenteralno davanje humanim pacijentima.

[0006] U jednom izvođenju, predmetni pronalazak obezbeđuje kompoziciju stabilnu za skladištenje koja je pogodna za davanje subjektu (npr., čoveku).

[0007] Kompozicija sadrži analog PTHrP i efikasnu količinu pufera da se održi pH kompozicije između 4 i 6. U posebnom izvođenju, PTHrP je [Glu<22,25>, Leu<23,28,31>, Aib<29>, Lys<26,30>]hPTHrP(1-34)NH2(SEQ ID NO.: 2).

[0008] U drugom izvođenju, predmetni pronalazak obezbeđuje zatvorenu posudu za čuvanje koja sadrži kompoziciju koja je stabilna za skladištenje i pogodna za davanje subjektu. Kompozicija sadrži PTHrP ili njegov analog i efikasnu količinu pufera da se održi pH kompozicije između 4 i 6. U posebnom izvođenju, analog PTHrP je [Glu<22,25>, Leu<23,28,31>, Aib<29>, Lys<26,30>]hPTHrP(1-34)NH2(SEQ ID NO.: 2).

[0009] U drugom izvođenju, predmetni pronalazak obezbeđuje uređaj za davanje leka koji obuhvata jednu ili više od jedne posude za čuvanje za jednokratnu upotrebu koji obuhvata kompoziciju koja je stabilna za skladištenje koja sadrži PTHrP ili njegov analog i efikasnu količinu pufera da se održi pH kompozicije između 4 i 6. U posebnom izvođenju, analog PTHrP je [Glu<22,25>, Leu<23,28,31>, Aib<29>, Lys<26,30>] hPTHrP(1-34)NH2(SEQ ID NO.:2).

[0010] U drugom izvođenju, predmetni pronalazak obezbeđuje uređaj za davanje leka koji obuhvata jednu ili više od jedne posude za čuvanje za višestruku upotrebu, koja obuhvata kompoziciju koja je stabilna za skladištenje koja sadrži PTHrP ili njegov analog i efikasnu količinu pufera da se održi pH kompozicije između 4 i 6. U posebnom izvođenju, analog PTHrP je [Glu<22,25>, Leu<23,28,31>, Aib<29>, Lys<26,30>] hPTHrP(1-34)NH2(SEQ ID NO.: 2).

[0011] U drugom izvođenju predmetni pronalazak obezbeđuje postupak za lečenje osteoporoze kod subjekta kome je to potrebno koji obuhvata davanje subjektu jednom u toku dana subkutanu dozu [Glu<22,25>, Leu<23,28,31>, Aib<29>, Lys<26,30>] hPTHrP(1-34)NH2(SEQ ID NO.: 2) u količini koja je između oko 75 i oko 80 mikrograma u dovoljnom vremenskom trajanju za lečenje subjekta, obično između oko 3 meseca do 36 meseci. U nekim izvođenjima, period lečenja je između oko 3 meseca do 18 meseci.

[0012] U drugom izvođenju predmetni pronalazak obezbeđuje postupak za povedanje koštane mase ili povedanja kvaliteta kostiju kod subjekta kome je potrebno koji obuhvata davanje subkutane doze subjektu jednom u toku dana [Glu<22,25>, Leu<23,28,31>, Aib<29>, Lys<26,30>]hPTHrP(1-34)NH2(SEQ ID NO.: 2) u količini koja je između oko 75 i oko 80 mikrograma u dovoljnom vremenskom trajanju za lečenje subjekta obično između 3 meseca i 36 meseci. U nekim izvođenjima, period lečenja je između oko 3 meseca do 18 meseci.

[0013] PTHrP i kompozicije analoga pronalaska imaju stabilnost pri skladištenju u smislu kompozicije i aktivnosti hormona. Osim toga, ove kompozicije mogu da se daju, uopšteno, u vedim dozama u odnosu na trenutno dostupne lekove za osteoporozu, uz smanjenje ili eliminaciju nepoželjnih sporednih efekata, kao što su, hiperkalcemij ili ti l ij orpcije kostiju. Ovo ima prednost u povedanju korisnih fizioloških efekata zbog povedanih doza i može da dovede do smanjenja u dužini vremena lečenja.

KRATAK OPIS SLIKA

[0014]

SL. 1 je grafik koji pokazuje stabinost SEQ ID NO. 2 tokom 24 meseci na 5 °C i 25 °C bez bilo kakvih hemijskih stabilizatora.

SL.2 je grafik koji pokazuje liofilizovanu SEQ ID NO.2 tokom 24 meseci na 5 °C 25 °C i 40 °C.

DETALJNI OPIS PRONALASKA

[0015] Sekvenca prorodnog hPTHrP (1-34) je slededa:

Ala Val Ser Glu His Gln Leu Leu His Asp Lys Gly Lys Ser Ile Gln Asp Leu Arg Arg Arg Phe Phe Leu His His Leu Ile Ala Glu Ile His Thr Ala (SEQ ID NO:1).

[0016] U posebnom izvođenju, analog PTHrP je [Glu<22,25>, Leu<23,28,31>, Aib<29>, Lys<26,30>]hPTHrP(1-34)NH2(SEQ ID NO.: 2).

[0017] Drugi analozi PTHrP su opisani u 6,921,750, 5,955,574, 6,544,949, 5, 723,577, i 5,696,095 ciji sadržaji su ovde uključeni kao referenca.

[0018] Kao što se ovde koristi, "pufer" je bilo koja kiselina ili kombinacija soli koja je farmaceutski prihvatljiva i može da održava kompoziciju predmetnog pronalaska u okviru željenog pH opsega. Puferi u prikazanim kompozicijama održavaju pH u opsegu od oko 2 do oko 7, oko 3 do oko 6, oko 4 do oko 6, oko 4,5 do oko 5,6, ili oko 5,1. Pogodni puferi uključuju, bilo koji farmaceutski prihvatljivi pufer koji može da održava gore navedene pH opsege, kao što su, na primer, acetatni, tartratni fosfatni ili citratni puferi. U jednom izvođenju, pufer je acetatni ili tartratni pufer. U drugom izvođenju pufer je acetatni pufer. U drugom izvođenju pufer je sirdetna kiselina i natrijum acetat.

[0019] U prikazanim kompozicijama koncentracija pufera je obično u opsegu od oko 0,1 mM do oko 1000 mM, oko 0,2 mM do oko 200 mM, oko 0,5 mM do oko 50 mM, oko 1 mM do oko 10 mM ili oko 6 mM.

[0020] Kao što se ovde koristi, anti-mikrobni agens je farmaceutski prihvatljiv konzervans, pogodan za davanje subjektu, koji inhibira, ili odlaže rast ili mikroorganizme uključujudi, na primer bakterije, viruse i gljive u kompozicijama predmetnog pronalaska. Pogodni anti-mikrobni agensi za upotrebu u kompozicijama i postupcima predmetnog pronalaska uključuju, ali bez ograničenja, krezole, benzil alkohol, fenol, benzalkonijum hlorid, benzetonijum hlorid, hlorobutanol, feniletil alkohol, metil paraben, propil paraben, tiomerzal i fenilmerkuri nitrat i acetat. U jednom izvođenju, anti-mikrobni agens je m-krezol, hlorokrezol ili fenol. U drugom izvođenju anti-mikrobni agnes je hlorokrezol ili fenol. U drugom izvođenju anti-mikrobni agens je fenol.

[0021] Kao što se ovde koristi, efikasna količina anti-mikrobnog agensa je količina efikasna da inhibira, spreči ili odloži rast ili mikroorganizme uključujudi, na primer bakterije, viruse i gljive u kompozicijama predmetnog pronalaska. U kompozicijama predmetnog pronalaska, količina antimikrobnog agensa je obično u opsegu od oko 0,1 do oko 20 mg/ml, oko 0,2 do oko 30 mg/ml, oko 0,2 do oko 10 mg/ml, oko 0,25 do oko 5 mg/ml, oko 0,5 do oko 50 mg/ml, oko 1 do oko 10 mg/ml, oko 3 mg/ml ili oko 5 mg/ml.

[0022] Kompozicije predmetnog pronalaska su obično spremne za davanje, vodenim rastvorima koji su sterilni, stabilni za čuvanje i farmaceutski prihvatljivi bez potrebe za rekonstitucijom neposredno pre davanja. Kompozicije predmetnog pronalaska su pogodne za davanje subjektu što znači da su farmaceutski prihvatljive, ne-toksične, da ne sadrže bilo koje komponente koje negativno mogu da utiču na biološke ili hormonske efekte peptida. Kompozicije predmetnog pronalaska ne sadrže, na primer, bilo koje delije.

[0023] Kao što se ovde koristi kompozicija predmetnog pronalaska je stabilna za čuvanje ako količina, čistoda PTHrP ostaje iznad oko 95% originalne količine pod jednim od slededih uslova: (1) čuvanje preko 2 godine na 5 °C; ili (2) čuvanje preko 30 dana na 25 °C.

[0024] Kompozicije se tipično čuvaju u zatvorenoj posudi, bočici ili kaseti koja je tipično pogodna za dugotrajno čuvanje. "Pogodna za dugotrajno čuvanje " znači da bočica, posuda ili kaseta ne omogudavaju izlaz komponenti kompozicija predmetnog pronalaska ili ulaz spoljnih komponenti, kao što su, mikroorganizmi kada se drži najmanje 3 meseca na 25 °C.

[0025] Kompozicije predmetnog pronalaska poželjno se daju injekcijom, obično subkutanom injekcijom.

[0026] Kompozicije predmetnog pronalaska, mogu da se čuvaju u zatvorenim posudama, bočicama ili kasetama za jednokratnu dozu ili više doza. Zatvorena posuda, bočica ili kaseta je obično pogodna za upotrebu sa olovkom za injekciju u jednoj ili više doza ili spravom za davanje leka, koja obično pacijentu omogudava samostalno davanje leka. Zatvorena posuda može da sadrži jednu ili više doza peptida predmetnog pronalaska, pri čemu svaka doza sadrži efikasnu količinu peptida kao što se ovde opisuje.

[0027] Injekciona olovka sa jednom dozom, ili sprava za davanje leka je tipično sprava za jednokratnu upotrebu koja koristi zatvorenu posudu koja sadrži jednu dozu efikasne količine PTHrP u kompozicijama koje se ovde opisuju. Injekciona olovka sa više doza ili sprava za davanje leka obično sadrži više od jedne doze efikasne količine PTHrP u kompozicijama koje se ovde opisuju. Injekciona olovka za više doza može tipično da se prilagodi za davanje željene zapremine kompozicija koje su stabilne za skladištenje koje se ovde opisuju. U određenom izvođenju injekcija sa više doza sprečava ulaz mikrobioloških zagađivača u posudi ili kaseti koji može da se dogodi kroz višestruke upotrebe jedne igle.

[0028] Injekcione olovke, kao što se ovde koristi, mogu takođe da sadrže dve posude, od kojih jedna sadrži PTHrP, kao što se ovde opisuje, u liofilizovanom prahu, kao što se opisuje dole ispod u tekstu, i druga posuda koja sadrži tečnost za rekonstituciju liofilizovanog praha. Sadržaji dve posude mogu da se mešaju pre davanja.

[0029] Kao što je gore navedeno kompozicije predmetnog pronalaska mogu da se daju injekcijom. Pogodne zapremine kompozicija predmetnog pronalaska za injekciju uključuju oko 0,5 do oko 1 ml, oko 0,1 do oko 1 ml, oko 0,02- do oko 0,04 ml, oko 0,1- do oko 5,0 µl, ili oko 0,1- do oko 1,0 µl.

[0030] U kompozicijama predmetnog pronalaska koncentracija peptida je od oko 20 mg/ml do oko 20,000 mg/ml, od oko 100 mg/ml do oko 10,000 mg/ml, od oko 300 mg/ml do oko 300 mg/ml, od oko 500 mg/ml do oko 2000 mg/ml i oko 2 mg/ml.

[0031] Kompozicije predmetnog pronalaska takođe mogu da se liofilizuju upotrebom tehnika liofilizacije poznatih u oblasti tehnike i čuvaju u obliku praha koji može da se rekonstituiše pre davanja. Termin "liofilizacija" kao što se ovde koristi je tehnika sušenja zamržavanjem ili dehidracijom koja uključuje uklanjanje rastvarača, poželjno rastvarača koji se može mešati sa vodom, poželjnije vode iz kompozicije predmetnog pronalaska, obično sublimacijom pod visokim vakuumom kada je kompozicija u zamrznutom stanju. Liofilizacija se obično izvodi u opremi za liofilizaciju (liofilizatoru), koji sadrži komoru za sušenje sa promenljivim kontrolama temperature, kondenzatoru za sakupljanje vode, i vakuum sistemom da se smanji pritisak u komori za sušenje.

[0032] Termini "liofilizovana kompozicija", kao što se ovde koristi označava čvrsti ostatak ili prah koji se dobija ili koji ostaje posle postupka liofilizacije kao što se definiše gore u tekstu. Liofilizovana kompozicija predmetnog pronalaska obično dalje sadrži farmaceutski prihvatljivi ekscipijent. Termin "farmaceuski prihvatljiv ekscipijent" kao što se ovde koristi, odnosi se na supstancu koja se dodaje u rastvor pre liofilizacije da se pojačaju karakteristike kao što su boja, tekstura, jačina, i zapremina liofilizovanog stvrdnutnog oblika. Farmaceutski prihvatljivi ekscipijenti mogu da budu, na primer, puferi i pH podešivači, kristalni ekscipijenti za punjenje, stabilizatori, i agensi za podizanje toničnosti.

[0033] U određenim poželjnim izvođenjima farmaceutski prihvatljivi ekscipijent je kristalni ekscipijent za punjenje. Termini "kristalni ekscipijent za punjenje" ili "kristalni agens za punjenje" kao što se ovde koristi označava ekscipijent koji obezbeđuje punjenje i strukturu liofilizovanom stvrdnutom obliku. Ovi kristalni agensi za punjenje su inertni i ne reaguju sa peptidom. Dodatno, kristalni agensi za punjenje mogu da kristališu pod uslovima liofilizacije.

[0034] Primeri pogodnih kristalnih agenasa za punjenje uključuju hidrofilne ekscipijente, kao što su, polimeri rastvorljivi u vodi; šederi, kao što je manitol, sorbitol, ksilitol, glucitol, ducitol, inozitiol, arabinitol, arabitol, galaktitol, iditol, alitol, maltitol, fruktoza, sorboza, glukoza, ksiloza, trehaloza, aloza, dekstroza, altroza, laktoza, glukoza, fruktoza, guloza, idoza, galaktoza, taloza, riboza, arabinoza, ksiloza, liksoza, sukroza, maltoza, laktoza, laktuloza, fukoza, ramnoza, melezitoza, maltotrioza, rafinoza, altritol, njihove optički aktivni oblici (D- ili L-oblici) kao i odgovarajudi racemati; neorganske soli, i mineralne i mineralne organske, kao što su, soli kalcijuma, kao što je laktat, glukonat, glicerilfosfat, citrat, monobazni i dvobazni fosfat, sukcinat, sulfat i tartrat, kao i iste soli aluminijuma i magnezijuma; ugljeni hidrati, kao što su, konvencionalni mono-i di-saharidi kao i odgovarajudi polihidri alkoholi; proteini, kao što je, albumin; amino kiseline, kao što je glicin; emulgirajude masti i polivinilpirolidon. Poželj i k i t l i i punjenje su odabrani iz grupe koja se sastoji iz glicina, manitola, dekstrana, dekstroze, laktoze, saharoze, polivinilpirolidona, trehaloze, glukoze i njihovih kombinacija. Posebno korsni agensi za punjenje dekstran.

[0035] Kao što se ovde koristi, stabilizator je kompozicija koja održava hemijsku, biološku ili hormonsku stabilnost peptida. Primeri agensa za stabilizaciju uključuju poliole koji uključuju saharid, poželjno monosaharid ili disaharid, npr., glukoza, trehaloza, rafinoza, ili saharoza; alkohol šedera kao što je, na primer, manitol, sorbitol ili inozitol, polihidri alkohol kao što je glicerin ili propilen glikol ili njihove smeše i albumin.

[0036] Kompozicije koje se ovde opisuju mogu da se koriste za stimulaciju rasta kostiju kod subjekta. Stoga, korisne su za lečenje bolesti ili poremedaja koji su povezani sa deficijencijom rasta kostiju kao što je osteoporoza i preloma kostiju. U jednom izvođenju, predmetni pronalazak je postupak za lečenje osteoporoze kod subjekta koji obuhvata davanje efikasne količine kompozicije koja se ovde opisuje.

[0037] Kao što se ovde koristi, "lečenje" može uključiti i profilaktički, i terapeutski tretman. Na primer, terapeutski tretman može uključiti odlaganje inhibicijom ili sprečavanje progresije osteoporoze, smanjenje ili eliminacije simptoma koji su povezani sa osteoporozom. Profilaktički tretman može uključiti sprečavanje, inhibiciju ili odlaganje početka osteoporoze.

[0038] Kao što se ovde koristi, efikasna količina se odnosi na dovoljnu količinu da pokrene željeni odgovor. U predmetnom pronalasku, poželjni biološki odgovor je smanjenje brzine gubitka kostiju i/ili povedanje u koštanoj masi ili kvaliteta kostiju kod subjekta.

[0039] Pogodne doze za upotrebu u kompozicijama i postupcima predmetnog pronalaska uključuju od oko 40 do oko 160 µg, oko 80 do oko 120 µg oko 80 do oko 100 µg; od oko 40 do oko 50 µg, oko 50 do oko 60 µg, oko 60 do oko 70 µg, oko 70 do oko 80 µg, oko 80 do oko 90 µg, oko 90 do oko 100 µg, oko 100 do oko 110 µg, oko 110 do oko 120 µg, oko 120 do oko 130 µg, oko 130 do oko 140 µg, oko 140 do oko 150 µg, oko 150 do oko 160 µg; ili od 40 do oko 45 µg, oko 45 do oko 50 µg, oko 50 do oko 55 µg, oko 55 do oko 60 µg, oko 60 do oko 65 µg, oko 65 do oko 70 µg, oko 70 do oko 75 µg, oko 75 do oko 80 µg, oko 80 do oko 85 µg, oko 85 do oko 90 µg, oko 90 do oko 95 µg, oko 95 do oko 100 µg, oko 100 do oko 105 µg, oko 105 do oko 110 µg, oko 110 do oko 115 µg, oko 115 do oko 120 µg, oko 120 do oko 125 µg, oko 125 do oko 130 µg, oko 130 do oko 135 µg, oko 135 do oko 140 µg, oko 140 do oko 145 µg, oko 145 do oko 150 µg, oko 150 do oko 155 µg, oko 155 do oko 160 µg davanje jednom dnevnom, jednom svakog drugog dana, dva puta nedeljno jednom nedeljno, jednom svake dve nedelje, jednom mesečno. Doze mogu da budu pulsatilna injekcija, na primer, jednom mesečno što uzrokuje pulsirajude otpuštanje pojedinjačnih doza kompozicije koja se ovde opisuje.

[0040] Kada se doze koje su opisane gore u tekstu daju jednom dnevno, jednom nedeljno itd., obično su doze jednakih količina.

[0041] Kao što se ovde koristi subjekat može da bude životinja, na primer, sisar, kao što je čovek.

[0042] Farmaceutski prihvatljiva so je so koja je pogodna za davanje subjektu, kao što je, čovek. Peptidi predmetnog pronalaska mogu da im j j d ili iš d voljno kiselih protona koji može da reaguje sa pogodnom organskom ili neorganskom bazom da se dobije bazna adiciona so. Bazne adicione soli uključuju one koje su poreklom od neorganskih baza, kao što je amonijum ili hidrokside alkalnih ili zemnoalkalnih metala, ugljenih hidrata, bikarbonata, i slično, i organske baze kao što su alkoksidi, alkil amidi, alkil i aril amini, i slično. Takve baze su korisne u dobijanju soli ovog pronalaska stoga uključuju natrijum hidroksid, kalijum hidroksid, amonijum hidroksid, kalijum karbonat, i slično. Peptidi predmetnog pronalaska koji imaju dovoljno baznu grupu, kao što je amin mogu da reaguju sa organskom ili neorganskom kiselinom da se dobije kisela adiciona so. Kiseline koje se obično koriste da se dobiju kisele adicione soli iz jedinjenja sa baznim grupama su neorganske kiseline kao što je hlorovodonična kiselina, bromovodonična kiselina, jodovodonična kiselina, sumporna kiselina, fosforna kiselina, i slično, i organske kiseline kao što su p-toluensulfonska kiselina, metansulfonska kiselina, oksalna kiselina, p-bromofenil-sulfonska kiselina, ugljena kiselina, dilibarna kiselina, limunska kiselina, benzoeva kiselina, sirdetna kiselina, i slično. Primeri takvih soli uključuju sulfat, pirosulfat, bisulfat, sulfit, bisulfit, fosfat, monohidrogenfosfat, dihidrogenfosfat, metafosfat, pirofosfat, hlorid, bromid, jodid, acetat, propionat, dekanoat, kaprilat, acrilat, format, izobutirat, kaproat, heptanoat, propiolat, oksalat, malonat, sukcinat, suberat, sebakat, fumarat, maleat, butin-1,4-dioat, heksin-1,6-dioat, benzoat, hlorobenzoat, methlbenzoat, dinitrobenzoat, hidroksibenzoat, metoksibenzoat, ftalat, sulfonat, ksilensulfonat, fenilacetat, fenilpropionat, fenilbutirat, citrat, laktat, gamahidroksibutirat, glikolat, tartrat, metansulfonat, propansulfonat, naftalen-1-sulfonat, naftalen-2-sulfonat, mandelat, i slično.

[0043] Kompozicije predmetnog pronalaska obično ne pokazuju bilo koje ili pokazuju smanjene nepoželjne sporedne efekte kao što je hiperkalcemija i obično ne povedavaju resorpciju kostiju u gore navedenim dozama. Ovo smanjenje u nepoželjnim sporednim efektima omogudava davanje vedih doza u odnosu na komercijalno dostupne lekove za osteoporozu.

[0044] Kompozicije predmetnog pronalaska mogu da se daju injekcijom kao što se ovde opisuje.

[0045] Kompozicije predmetnog pronalaska mogu da se daju pojedinačno ili u kombinaciji sa dodatnim terapeutskim agensom, kao što je antiresorptivna terapija, na primer, bisfonsfonati i kalcitonin.

PRIMERI

PRIMER 1 pokazuje stabilnost Glu<22,25>, Leu<23,28,31>, Aib<29>, Lys<26,30>]hPTHrP(1-34)NH2(SEQ ID NO.: 2) pri niskoj koncentraciji acetata (1mM), bez stabilizatora

[0046]

[0047] Formulacija isporučuje 100 mcg (SEQ ID NO.: 2) po 0,1 ml. (SEQ ID NO.: 2) se rastvara u vodi za injekciju koja sadrži razblaženi acetatni pufer da se dobije korišdeni pH 5,1.

[0048] Rezultati potvrđuju odličnu hemijsku stabilnost tokom 24 meseci, na 5 °C kao što je pokazano na SL.1. Ovaj rastvor ne sadrži stabilizator ili konzervans i samo ima 6 mM acetatni pufer.

[0049] Sumiranjem za (SEQ ID NO.: 2), stabilizator nije neophodan da se dobije dobra stabilnost u rastvoru.

PRIMER 2: Korišdenje pufera limunske kiseline u liofilizovanom obliku (SEQ ID NO.: 2).

[0050]

[0051] Rastvori u TABELI 2 se rekonstituišu sa NaCl 0,9 %, da se dobije:

JEDNA bočica od 2 ml (=50 µg/ml) pri čemu se dobija 10 to 80 µg/d doza(sa injekcijama od 200 ml do 1,6 ml), ili

JEDNA bočica od 5 ml (=20 µg/ml rastvoru) pri čemu se dobija 5 do 40 µg/d doza (sa injekcijama od 250 ml - 2 ml).

[0052] Limunska kiselina se koristi da se podesi pH i dekstran se koristi da se dobije agens za punjenje da se pomogne formiranje kolača u toku liofilizacije.

[0053] Opisani rastvori se liofilizuju u staklenim bočicama, čuvaju na različitim temperaturama do 24 meseci. Sadržaj od [Glu<22,25>, Leu<23,28,31>, Aib<29>, Lys<26,30>]hPTHrP(1-34)NH2(SEQ ID NO.: 2), čistoda i fizički testovi se izvode na uzorcima koji su uklonjeni iz skladišta (mesta čuvanja) u različitim vremenima. Rezultati su prikazani na SL. 2, za koncentraciju peptida, kao procenat koji ostaje. Podaci u SL. 2 pokazuju odličnu stabilnost tokom 24 meseci na 2-8°C.

PRIMER 3: Provera formulacija za Glu<22,25>, Leu<23,28,31>, Aib<29>, Lys<26,30>]hPTHrP(1-34)NH2(SEQ ID NO.: 2) za poređenje različitih konzervanasa

[0054] TABELA 3 ispod pokazuje da metilparaben i benzil alkohol nisu pogodni konzervansi za upotrebu sa Glu<22,25>, Leu<23,28,31>, Aib<29>, Lys<26,30>]hPTHrP(1-34)NH2(SEQ ID NO.: 2), zbog zabeleženog taloženja i/ili neaktivnosti u konzervativnoj aktivnosti.

TABELA 3

[0055] Pripremaju se rastvori koji sadrže [Glu<22,25>, Leu<23,28,31>, Aib<29>, Lys<26,30>]hPTHrP(1-34)NH2(SEQ ID NO.: 2) 2mg/ml, acetatni pufer 6mM i vodu za injekciju, sa raznim različitim konzervansima koji se dodaju u koncentracijama preporučenim za efikasnu antimikrobnu aktivnost. Rastvori se dobijaju na sobnoj temperaturi, rastvaranjem različitih sastojaka u vodi za injekciju, uz mešanje tokom < 30 minuta da se obezbedi potpuno rastvaranje. Rastvori se cede kroz filter od 0,2 mikrona i sipaju u staklene bočice, na koje se stavlja gumeni zatvarač i nabira u mestu da se obezbedi potpuno zatvaranje.

[0056] Rastvor sa metilparabenom je manje prihvatljiv zbog taloženja i neaktivnosti odmah nakon pravljenja rastvora. Rastvori se nakon toga čuvaju do 3 meseca na 25°C, i do 4,5 meseci na 5°C i i ponavlja se test za efikasnost konzervansa. kao što je opisano u primeru 5.

PRIMER 4: Procena antimikrobne efikasnosti konzervansa različitih koncentracija Glu<22,25>, Leu<23,28,31>, Aib<29>, Lys<26,30>]hPTHrP(1-34)NH2(SEQ ID NO.: 2) Kompozicije (studija stabilnosti)

TABELA 4

[0058] Rastvori se testiraju u skladu sa European Pharmacopoeia, Chapter 5.1.3 "Efficacité de la conservation anti-microbienne" (test antimikrobne efikasnosti) da bi se dokazala efikasnost konzervansa.

TABELA 5: Ispitivanje efikasnosti konzervansa nakon proizvodnje

TABELA 5: Rezultati ispitivanja efikasnosti konzervansa nakon 3 meseca čuvanja na 25°C

TABELA 5: Rezultati ispitivanja efikasnosti konzervansa nakon 4,5 meseci čuvanja na 5°C

[0059] TABELA 5 pokazuje da Fenol, Hlorokrezol i Benzil Alkohol dovode do usklađenih rezulatata odmah nakon dobijanja za bakterije i kvasce/plesni. Nakon 3 i 4,5 meseci čuvanja, efikasnost konzervansa se održava za Fenol i Hlorokrezol, za i bakterije i kvasce/plesni. Međutim, za Benzil Alkohol, efikasnost protiv prakterije nije u skladu, kako podaci pokazuju nedovoljnu brzinu ubijanja S Aureus (TABELA 5).

PRIMER 5: Hemijska stabilnost različitih formulacija

[0060] TABELA 6 detljno opisuje hemijsku stabilnost formulacija koje su opisane u primeru 4.

TABELA 6: Rezultati stabilnosti Glu<22,25>, Leu<23,28,31>, Aib<29>, Lys<26,30>, ]hPTHrP (1-34)NH2(SEQ ID NO.: 2).

[0061] Kao što može da se vidi iz TABELE 6 i [Glu<22,25>, Leu<23,28,31>, Aib<29>, Lys<26,30>]hPTHrP(1-34)NH2(SEQ ID NO.: 2) stabinost rastvora nije bitno pod uticajem izabranog konzervansa.. TABELA 7 detaljno opisuje sadržaj svakog konzervansa za iste formulacije.

TABELA 7: Rezultati stabilnosti konzervansa

[0062] Kao što može da se vidi iz TABELE 7 hlorokrezol je konzervans koji ima nižu stabilnost, sa vedim gubitkom u sadržaju konzervansa u čuvanju pod 5 i 25°C.

[0063] Pored toga što je ovaj pronalazak posebno prikazan i opisan sa referencama na primere njegovog izvođenja, stručnjacima iz oblasti tehnike je jasno da tu mogu da se naprave razne promene u obliku i detaljima bez odstupanja od obima pronalaska koji je obuhvaden priloženim patentnim zahtevima.

[0064] Posebna izvođenja pronalaska su opisana u slededim numerisanim paragrafima.

Paragraf 1. Stabilna kompozicija za čuvanje koja je pogodna za davanje subjektu koja obuhvata:

a) analog PTHrP koji ima sekvencu [Glu<22,25>, Leu<23,28,31>, Aib<29>, Lys<26,30>]hPTHrP(1-34)NH2(SEQ IDNO.: 2); i

b) efikasna količina pufera da se pH d ži i đ 2 i 7

Paragraf 2. Stabilna kompozicija za čuvanje prema paragrafu 1, pri čemu se pufer bira iz grupe koja se sastoji iz acetatnih, tartratnih, fosfatih i citratnih pufera.

Paragraf 3. Stabilna kompozicija za čuvanje prema paragrafu 2, pri čemu je pufer acetatni pufer.

Paragraf 4. Stabilna kompozicija za čuvanje prema paragrafu 3, pri čemu je pufer sirdetna kiselina i natrijum acetat.

Paragraf 5. Stabilna kompozicija za čuvanje prema paragrafu 1, pri čemu se pH održava između 3 i 7.

Paragraf 6. Stabilna kompozicija za čuvanje prema paragrafu 5, pri čemu se pH održava između 4 i 6.

Paragraf 7. Stabilna kompozicija za čuvanje prema paragrafu 6, pri čemu se pH održava između 4,5 i 5,5.

Paragraf 8. Stabilna kompozicija za čuvanje prema paragrafu 1, pri čemu je kompozicija u zatvorenoj posudi.

Paragraf 9. Stabilna kompozicija za čuvanje prema paragrafu 8, pri čemu je Stabilna kompozicija najmanje 28 dana na 20 °C.

Paragraf 10. Stabilna kompozicija za čuvanje prema paragrafu 1, pri čemu kompozicija ne sadrži hemijski stabilizator.

Paragraf 11. Stabilna kompozicija za čuvanje prema paragrafu 1, pri čemu kompozicija dalje sadrži efikasnu količinu anti-mikrobnog agensa.

Paragraf 12. Stabilna kompozicija za čuvanje prema paragrafu 11, pri čemu je antimikrobni agens odabran iz grupe koja se sastoji iz krezola, fenola, benzalkonijum hlorida, benkstonijum hlorida, hlorobutanola, fenyl etil alkohola, metil parabena, propil parabena, timerozala, fenilmerkuri nitrata i acetata.

Paragraf 13. Stabilna kompozicija za čuvanje prema paragrafu 12, pri čemu je antimikrobni agens fenol ili hlorokrezol.

Paragraf 14. Stabilna kompozicija za čuvanje prema paragrafu 13, pri čemu je antimikrobni agens fenol.

Paragraf 15. Stabilna kompozicija za čuvanje prema paragrafu 1, pri čemu kompozicija sadrži između 20-20,000 mg/mL analoga PTHrP koji ima sekvencu [Glu<22,25>, Leu<23,28,31>, Aib<29>, Lys<26,30>]hPTHrP(1-34)NH2(SEQ ID NO 2)

Paragraf 16. Stabilna kompozicija za čuvanje prema paragrafu 15, pri čemu kompozicija sadrži između 100-10,000 mg/mL analoga PTHrP koji ima sekvencu [Glu<22,25>, Leu<23,28,31>, Aib<29>, Lys<26,30>]hPTHrP(1-34)NH2(SEQ ID NO.: 2).

Paragraf 17. Stabilna kompozicija za čuvanje prema paragrafu 16, pri čemu kompozicija sadrži između 300-3,000 mg/mL analoga PTHrP koji ima sekvencu [Glu<22,25>, Leu<23,28,31>, Aib<29>, Lys<26,30>]hPTHrP(1-34)NH2(SEQ ID NO.: 2).

Paragraf 18. Stabilna kompozicija za čuvanje prema paragrafu 17, pri čemu kompozicija sadrži između 500-2,000 mg/mL analoga PTHrP koji ima sekvencu [Glu<22,25>, Leu<23,28,31>, Aib<29>, Lys<26,30>]hPTHrP(1-34)NH2(SEQ ID NO.: 2).

Paragraf 19. Stabilna kompozicija za čuvanje koja je pogodna za davanje subjektu i koja se u osnovi sastoji od:

a) analoga PTHrP koji ima sekvencu [Glu<22,25>, Leu<23,28,31>, Aib<29>, Lys<26,30>]hPTHrP(1-34)NH2(SEQ IDNO.: 2); i

b) efikasne količine pufera da se održi pH između 2 i 7.

Paragraf 20. Stabilna kompozicija za čuvanje koja je pogodna za davanje subjektu i koja se u osnovi sastoji od:

a) analoga PTHrP koji ima sekvencu [Glu<22,25>, Leu<23,28,31>, Aib<29>, Lys<26,30>]hPTHrP(1-34)NH2(SEQ IDNO.: 2);

b) efikasne količine pufera da se održi pH između 2 i 7; i

c) efikasne količine anti-mikrobnog agensa.

Paragraf 21. Stabilna kompozicija za čuvanje koja je pogodna za davanje subjektu i koja se u osnovi sastoji od:

a) [Glu<22,25>, Leu<23,28,31>, Aib<29>, Lys<26,30>]hPTHrP(1-34)NH2(SEQ ID NO.: 2); and

b) efikasne količine pufera da se održi pH između 2 i 7.

Paragraf 22. Stabilna kompozicija za čuvanje prema paragrafu 21, pri čemu se [Glu<22,25>, Leu<23,28,31>, Aib<29>, Lys<26,30>]hPTHrP(1-34)NH2(SEQ ID NO.: 2) nalazi u koncentraciji između 500 i 20,000 mg/mL; pufer je sirdetna kiselina i natrijum acetatni pufer; i pH je između 4,5 i 5,5.

Paragraf 23. Stabilna kompozicija za čuvanje koja je pogodna za davanje subjektu i koja se u osnovi sastoji od:

a) [Glu<22,25>, Leu<23,28,31>, Aib<29>, Lys<26,30>]hPTHrP(1-34)NH2(SEQ ID NO.: 2) u koncentraciji između 500 i 20,000 mg/mL;

b) sirdetne kiseline i natrijum acetatnog pufera; i

c) fenola u opsegu koncentracija između 1 i 10 mg/mL

pri čemu je pH između 4,5 i 5,5.

Paragraf 24. Zatvorena posuda koja sadrži kompoziciju stabilnu za čuvanje koja je pogodna za davanje subjektu, pri čemu pomenuta kompozicija obuhvata:

b) efikasnu količinu pufera da se pH održi između 2 i 7.

Paragraf 25. Uređaj za davanje leka koji obuhvata jednu ili više od jedne posude za jednokratnu upotrebu koja sadrži:

a) analog PTHrP koji ima sekvencu [Glu,<22,25>, Leu<23,28,31>, Aib<29>, Lys<26,30>]hPTHrP(1-34)NH2(SEQ IDNO.: 2); i

b) efikasnu količinu pufera da se pH održi između 2 i 7.

Paragraf 26. Uređaj za davanje leka koji obuhvata jednu ili više od jedne posude za više upotreba koji sadrži:

b) efikasnu količinu pufera da se pH održi između 2 i 7.

Paragraf 27. Uređaj za davanje leka koji obuhvata jednu ili više od jedne posude za više upotreba koja sadrži:

a) analog PTHrP koji ima sekvencu [Glu<22,25>, Leu<23,28,31>, Aib<29>, Lys<26,30>]hPTHrP(1-34)NH2(SEQ IDNO.: 2);

b) efikasnu količinu pufera da se pH održi između 2 i 7; i

c) efikasnu količinu anti-mikrobnog agensa.

Paragraf 28. Postupak za lečenje osteoporoze kod subjekta kome je to potrebno koji obuhvata davanje subjektu [Glu<22,25>, Leu<23,28,31>, Aib<29>, Lys<26,30>]hPTHrP(1-34)NH2(SEQ ID NO.: 2) u količini od oko 40 mg/nedeljno do oko 1120 mg/nedeljno.

Paragraf 29. Postupak za lečenje osteoporoze kod subjekta kome je to potrebno koji obuhvata davanje subjektu [Glu<22,25>, Leu<23,28,31>, Aib<29>, Lys<26,30>]hPTHrP(1-34)NH2(SEQ ID NO.: 2) u količini od oko 280 mg/nedeljno do oko 1120 mg/nedeljno.

Paragraf 30. Postupak prema paragrafu 28, pri čemu je subjekat čovek.

Paragraf 31. Postupak prema paragrafu 20, pri čemu način davanja obuhvata subkutanu injekciju.

Paragraf 32. Postupak prema paragrafu 28, pri čemu se (SEQ ID NO.: 2) daje u jednoj dozi jednom nedeljno.

Paragraf 33. Postupak prema paragrafu 28, pri čemu se (SEQ ID NO.: 2) daje u jednoj dozi dva puta nedeljno.

Paragraf 34. Postupak prema paragrafu 33, pri čemu je svaka pojedinačna doza u jednakoj količini.

Paragraf 35. Postupak prema paragrafu 28, pri čemu se (SEQ ID NO.: 2) daje u jednoj dozi jednom u toku dana.

Paragraf 36. Postupak prema paragrafu 35, pri čemu je pojedinačna doza (SEQ ID NO.: 2) od oko 80 µg do oko 100 µg.

Paragraf 37. Postupak prema paragrafu 36, pri čemu je svaka pojedinačna doza u jednakoj količini.

Paragraf 38. Postupak za lečenje osteoporoze kod subjekta kome je to potrebno koji obuhvata davanje subjektu od oko 40 µg do oko 50 µg [Glu<22,25>, Leu<23,28,31>, Aib<29>, Lys<26,30>]hPTHrP(1-34)NH2(SEQ ID NO.: 2) jednom u toku dana.

Paragraf 39. Postupak prema paragrafu 38, pri čemu se daje od oko 40 µg do oko 45 µg.

Paragraf 40. Postupak prema paragrafu 39, pri čemuje subjekat čovek i pri čemu način davanja obuhvata subkutanu injekciju.

Paragraf 41. Postupak za lečenje osteoporoze kod subjekta kome je to potrebno koji obuhvata davanje subjektu od oko 70 µg do oko 80 µg [Glu<22,25>, Leu<23,28,31>, Aib<29>, Lys<26,30>]hPTHrP(1-34)NH2(SEQ ID NO.: 2) jednom u toku dana.

Paragraf 42. Postupak prema paragrafu 41, pri čemu se daje od oko 75 µg do oko 80 µg.

Paragraf 43. Postupak prema paragrafu 42, pri čemu je subjekat čovek i pri čemu način davanja obuhvata subkutanu injekciju.

Paragraf 44. Postupak za povedanje koštane mase kod subjekata kome je to potrebno koji obuhvata davanje subjektu od oko 40 µg do oko 50 µg [Glu<22,25>, Leu<23,28,31>, Aib<29>, Lys<26,30>]hPTHrP(1-34)NH2(SEQ ID NO.: 2) jednom u toku dana.

Paragraf 45. Postupak prema paragrafu 44, pri čemu se daje od oko 40 µg do oko 45 µg.

Paragraf 46. Postupak prema paragrafu 45, pri čemu je subjekat čovek i pri čemu način davanja obuhvata subkutanu injekciju.

Paragraf 47. Postupak za povedanje koštane mase ili kvaliteta kostiju kod subjekata kome je to potrebno koji obuhvata davanje subjektu od oko 70 µg do oko 80 µg [Glu<22,25>, Leu<23,28,31>, Aib<29>, Lys<26,30>]hPTHrP(1-34)NH2(SEQ ID NO.: 2) jednom u toku dana.

Paragraf 48. Postupak prema paragrafu 47, pri čemu se daje od oko 75 µg do oko 80 µg.

Paragraf 49. Postupak prema paragrafu 48, pri čemu je subjekat čovek i pri čemu način davanja obuhvata subkutanu injekciju.

P42952EPdiv1 – LISTA SEKVENCI

<110> Radius Health, Inc. Societe de Conseils de Recherches et D’Applications Scientifiques (S.C.R.A.S.) Dey,

Michael J. Mondoly, Nathalie Rigaud, Benedicte Henderson, Bart Little, C. Richard

<120> Postupak isporuke leka za anabolički protein kostiju

<130> PERCC/P42952EPdiv1

<140> Izdvojena od EP 07870768.4

<141> 2007-10-03

<150> 60/848,960

<151> 2006-10-03

<160> 2

<170> FastSEQ for Windows Version 4.0

<210> 1

<211> 34

<212> PRT

<213> Homo Sapiens

<400> 1

<210> 2

<211> 34

<212> PRT

<213> Veštačka sekvenca

<223> sintetički peptid

<220>

<221> MOD_RES

<222> 29

<223> Aib

<220>

<221> AMIDACIJA

<222> 34

<220>

<221> VARIJANTA

<222> 29

<223> Xaa = Bilo koja amino kiselina

<400> 2

Claims

PATENTNI ZAHTEVI

1. [Glu<22,25>, Leu<23,28,31>, Aib<29>, Lys<26,30>] hPTHrP(1-34)NH2za upotrebu u lečenju osteoporoze, pri čemu upotreba obuhvata davanje jednom dnevno od oko 75 µg do oko 80 µg [Glu<22,25>, Leu<23,28,31>, Aib<29>, Lys<26,30>] hPTHrP(1-34)NH2čoveku kome je potrebno.

2. Upotreba [Glu<22,25>, Leu<23,28,31>, Aib<29>, Lys<26,30>] hPTHrP(1-34)NH2za dobijanje leka za lečenje osteoporoze, pri čemu tretman obuhvata davanje od oko 75 µg do oko 80 µg [Glu<22,25>, Leu<23,28,31>, Aib<29>, Lys<26,30>] hPTHrP(1-34)NH2jednom dnevno čoveku kome je potrebno.

3. Kompozicija koja sadrži:

a) [Glu<22,25>, Leu<23,28,31>, Aib<29>, Lys<26,30>] hPTHrP(1-34)NH2; i

b) efikasnu količinu pufera da se održi pH između 4 i 6;

za upotrebu u lečenju osteoporoze, pri čemu upotreba obuhvata davanje jednom dnevno od oko 75 µg do oko 80 µg [Glu<22,25>, Leu<23,28,31>, Aib<29>, Lys<26,30>] hPTHrP(1-34)NH2čoveku kome je potrebno.

4. Upotreba kompozicije definisane prema zahtevu 3 za dobijanje leka za lečenje osteoporoze, pri čemu tretman obuhvata davanje od oko 75 µg do oko 80 µg [Glu<22,25>, Leu<23,28,31>, Aib<29>, Lys<26,30>] hPTHrP(1-34)NH2jednom dnevno čoveku kome je potrebno.

5. Jedinjenje za upotrebu prema zahtevu 1, upotreba jedinjenja prema zahtevu 2, upotreba kompozicije prema zahtevu 4, ili kompozicija za upotrebu prema zahtevu 3, pri čemu upotreba obuhvata davanje jednom dnevno oko 80 µg [Glu<22,25>, Leu<23,28,31>, Aib<29>, Lys<26,30>] hPTHrP(1-34)NH2.

6. Kompozicija za upotrebu prema zahtevu 3 ili zahtevu 5, ili upotreba kompozicije prema zahtevu 4 ili zahtevu 5, pri čemu se pufer bira iz grupe koja se sastoji iz acetatnih, tartaratnih, fosfatnih i citratnih pufera.

7. Kompozicija za upotrebu ili upotreba kompozicije prema bilo kom od zahteva 3-6, pri čemu je pufer acetatni pufer.

8. Kompozicija za upotrebu ili upotreba kompozicije prema bilo kom od zahteva 3-7, pri čemu je pufer sirdetna kiselina i natrijum acetat.

9. Kompozicija za upotrebu ili upotreba kompozicije prema bilo kom od zahteva 3-8, pri čemu se pH održava između 4,5 i 5,5.

10. Jedinjenje za upotrebu prema zahtevu 1, upotreba prema zahtevu 2, kompozicija za upotrebu prema bilo kom od zahteva 3, i 5-9, ili upotreba prema bilo kom od zahteva 4-9, pri čemu je davanje subkutanom injekcijom.

11. Kompozicija koja sadrži:

a) analog PTHrP koji ima sekvencu [Glu<22,25>, Leu<23,28,31>, Aib<29>, Lys<26,30>] hPTHrP(1-34)NH2(SEQ IDNO.: 2); i

b) efikasnu količinu pufera da se održi pH u opsegu 4,5 do 5,5;

za upotrebu u povedanju koštane mase ili kvaliteta, pri čemu upotreba obuhvata davanje jednom dnevno od oko 75 µg do oko 80 µg [Glu<22,25>, Leu<23,28,31>, Aib<29>, Lys<26,30>] hPTHrP(1-34)NH2subjektu kome je potrebno, i čistoda analoga PTHrP ostaje iznad 95% originalne količine pri čuvanju za ili preko 2 godine na 5°C ili preko 30 dana na 25°C.

12. Kompozicija za upotrebu prema zahtevu 11, pri čemu je pH kompozicije oko 5,1.

13. Upotreba kompozicije definisana u zahtevu 11 ili 12 za dobijanje leka za povedanje koštane mase ili kvaliteta.

14. Kompozicija za upotrebu prema zahtevu 11 ili 12, ili upotreba prema zahtevu 13, pri čemu se kompozicija u osnovi sastoji od a) [Glu<22,25>, Leu<23,28,31>, Aib<29>, Lys<26,30>] hPTHrP(1-34)NH2(SEQ ID NO.: 2) u koncentraciji od oko 2 mg/mL; b) sirdetne kiseline i natrijum acetatnog pufera; i c) fenola u opsegu koncentracija između 1 i 10 mg/mL.

15. Kompozicija za upotrebu prema zahtevu 11 ili 12, upotreba prema zahtevu 13, pri čemu je pH pufer acetatni pufer.

16. Kompozicija za upotrebu prema zahtevu 11 ili 12, ili upotreba prema zahtevu 13, pri čemu se pomenutom subjektu kompozicija daje subkutanom injekcijom u količini pomenute kompozicije koja sadrži od oko 75 do oko 80 µg [Glu<22,25>, Leu<23,28,31>, Aib<29>, Lys26,30] hPTHrP(1-34)NH2(SEQ ID NO.: 2) jednom dnevno.

17. Kompozicija za upotrebu prema zahtevu 11, 12 ili 16, ili upotreba prema zahtevu 13 ili 16, pri čemu upotreba obuhvata davanje jednom dnevno od oko 80 µg [Glu<22,25>, Leu<23,28,31>, Aib<29>, Lys<26,30>] hPTHrP(1-34)NH2subjektu kome je potrebno.