ES2638059T3 - Método de síntesis de un ácido 2,2'-dihidroxi-1,1'-binaftil-3-carboxílico enantioméricamente puro - Google Patents
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Abstract
Un método de resolución óptica para preparar el isómero del ácido 2,2'-dihidroxi-1,1'-binaftil-3-carboxílico enantioméricamente puro haciendo reaccionar ácido 2,2'-dihidroxi-1,1'-binaftil-3-carboxílico racémico con 1- fenetilamina.
Description
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DESCRIPCION
Metodo de slntesis de un acido 2,2'-dihidroxi-1,1'-binaftil-3-carboxllico enantiomericamente puro Campo de la invencion
La presente invencion se refiere a un metodo de resolucion optica para preparar compuestos enantiomericamente puros a partir del acido 2,2'-dihidroxi-1, 1 '-binaftil-3-carboxflico, que es un intermedio importante para preparar derivados 2,2'-binaftol-3-aldehldo, metodo que es muy conveniente y economico y adecuado para la production a gran escala.
Antecedentes de la invencion
Los compuestos de la siguiente formula 2, que son 2,2'-binaftol-3-aldehldo, pueden usarse muy utilmente para separar aminoalcoholes o aminoacidos quirales en sus isomeros opticos respectivos reconociendo su quiralidad a traves de un enlace imina o para convertir el L-aminoacido en D-aminoacido o el D-aminoacido en L-aminoacido (ver Patente coreana N.° 10-0661280; H. Park, K.M. Kim, A. Lee, S. Ham, W. Nam, J. Chin, J. Am. Chem. Soc. 2007,129, 1518-1519 ; K.M. Kim, H. Park, H. Kim, J. Chin, W. Nam, Org. Lett. 2005, 7, 3525 - 3527).
Los compuestos respectivos de la formula 2 se pueden preparar a partir de los compuestos enantiomericamente puros de la siguiente formula 1 por alquilacion secuencial del grupo 2 hidroxilo, reduction y oxidation del mismo. Dado que los compuestos de la formula 1 pueden alquilarse selectivamente en el grupo 2 hidroxilo, son intermedios utiles que pueden alquilarse con un alto rendimiento sin usar un grupo protector. Por lo tanto, es significativamente importante preparar compuestos enantiomericamente puros 1a y 1b a partir del compuesto racemico 1 de la formula 1 de una manera economica.
Un metodo para hacer reaccionar el compuesto racemico 1 de la formula 1 (acido 2,2'-dihidroxi-1, 1 '-binaftil-3- carboxllico) con cinconidina o cinconina, y filtrar y separar las sales obtenidas usando la diferencia en la solubilidad de las sales ya ha sido descrito por Hovorka, M., et al. (Hovorka, M.; Stibor, I; Holakovsky, R.; Smiskova, I; Struzka, V. Republica Checa (2001), CZ 287879 B6). Sin embargo, dicho metodo no es economico porque la cinconidina y la cinconina, usadas en la resolucion optica, son muy caras. Ademas, dicho metodo requiere una gran cantidad de disolventes debido a la mala solubilidad de las sales obtenidas, lo que da como resultado un aumento del volumen de reaction y una disminucion de la productividad. Debido a estas desventajas, dicho metodo no es adecuado para la produccion a gran escala.
Divulgacion de la invencion
Problema tecnico
Es un objetivo de la presente invencion resolver los problemas anteriores de la tecnica anterior. Por lo tanto, un objetivo de la presente invencion es proporcionar un metodo para preparar compuestos 1a y 1b enantiomericamente
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puros usando compuestos de amina quiral economicos en lugar de cinconidina o cinconina que son mas costosas, lo que es muy comodo, economico y adecuado para la produccion a gran escala.
Solucion al problema
La presente invencion proporciona un metodo de resolucion optica para preparar economicamente los compuestos 1a y 1b de la formula 1 usando la diferencia en la solubilidad de las sales diastereomericas obtenidas secuencialmente usando los compuestos 3a ((S)(-)-1-fenetilamina) y 3b ((R)(+)-1-fenetilamina) de la formula 3, que son aminas quirales baratas.
3a ((S)(-)-1- fenetilamina) 3b ((R)(+)-1-fenetilamina)
Ademas, se describe un metodo de purificacion de recristalizacion de los compuestos 1a y 1b resueltos opticamente para eliminar los compuestos racemicos y preparar compuestos enantiomericamente puros.
Efectos ventajosos de la invencion
La presente invencion proporciona un metodo para preparar los compuestos 1a y 1b enantiomericamente puros a partir del compuesto 1 de la formula 1, que es muy conveniente y economico y adecuado para la produccion a gran escala. Por lo tanto, si el metodo se aplica a llneas de produccion a escala industrial, se pueden lograr efectos significativos.
Modo para la invencion
La presente invencion proporciona un metodo de resolucion optica del compuesto racemico 1 de la formula 1.
La presente invencion proporciona un metodo de resolucion optica del compuesto racemico 1 de la formula 1.
Como se muestra en la anterior formula de reaccion 1, las sales diastereomericas se preparan disolviendo el compuesto 1 en un disolvente apropiado y haciendolo reaccionar con el compuesto 3a. Durante este proceso, el compuesto 4a, cuya solubilidad es relativamente baja, se precipita en forma de solido, y el precipitado se filtra y se separa para preparar la sal 4a (> 95 % ee) del compuesto 1a resuelto opticamente. La metil isobutil cetona, el acetonitrilo, el tolueno, etc. son adecuados como disolventes utilizados en la reaccion del compuesto 1 con el compuesto 3a, el cual puede usarse solo o en mezcla de los mismos. Serla preferible una mezcla de disolvente de metilisobutilcetona y acetonitrilo.
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Ademas, la sal 5a del compuesto resuelto opticamente 1b se puede preparar a partir de la solucion del compuesto 4b (> 60 % ee) de la formula de reaccion 1 anterior. Como se muestra en la anterior formula de reaccion 2, el compuesto 5a, cuya solubilidad es relativamente baja, se precipita en forma de solido lavando la solucion del compuesto 4b con acido clorhldrico acuoso y haciendolo reaccionar con el compuesto 3b, y luego el precipitado se filtra y se separa para preparar la sal 5a (> 95 % ee) del compuesto 1b resuelto opticamente.
Ademas, si se usa la amina quiral 3b en la formula de reaccion 1, en lugar de la amina quiral 3a, se puede preparar la sal 5a (> 95 % ee) del compuesto 1b resuelto opticamente que se separa en forma de solido. A continuacion, el filtrado se hace reaccionar con la amina quiral 3a usando el metodo de la formula de reaccion 2, sal 4a (> 95 % ee) del compuesto resuelto opticamente 1a que se puede preparar en forma de solido.
Por lo tanto, la presente invencion puede usar la amina quiral 3a o 3b solas o puede usar las aminas quirales 3a y 3b sucesivamente en resolucion optica y en el caso de usarlas sucesivamente, el orden de reaccion no esta limitado.
Ademas, se describe un metodo para preparar el compuesto 1a o 1b enantiomericamente puro, respectivamente, neutralizando el compuesto 4a o 5a con acido clorhldrico acuoso y aumentando la pureza optica.
Como se muestra en la anterior formula de reaccion 3, el compuesto 4a (> 95 % ee) (o 5a) se disuelve en un disolvente adecuado y se lava con acido clorhldrico acuoso para eliminar la fenetilamina 3a (o 3b) que se uso en resolucion optica. Despues de eliminar el disolvente concentrando las capas organicas, se disuelven en metanol y el compuesto racemico precipitado se filtra y se elimina y despues el solido que precipita anadiendo agua se filtra para preparar el compuesto 1a enantiomericamente puro (> 99 % ee) (o 1b). Puede usarse cualquier disolvente como
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disolvente organico para la etapa de lavado con acido clorhidrico acuoso, siempre que el disolvente no sea miscible con agua y pueda disolver el compuesto 1a (o 1b). Serla preferible metil isobutil cetona (MIBK), metil t-butil eter (MTBE), cloruro de metileno, acetato de etilo, etc.
A continuacion, la presente invencion se explica en detalle usando ejemplos. Sin embargo, los siguientes ejemplos son solo para ilustrar la presente invencion y la presente invencion no esta limitada por los siguientes ejemplos.
Ejemplos
Ejemplo 1: Preparacion de sal del acido (S)-2,2,-dihidroxi-1,1,-binaftil-3-carboxflico • (S)(-)-1-fenetilamina (compuesto 4a)
Despues de disolver el acido 2,2'-dihidroxi-1, 1 ’-binaftil-3-carboxflico racemico (compuesto 1) (30,0 g, 90,8 mmol) que se prepara aplicando y mejorando un metodo conocido [M. Noji, M. Nakajima and K. Koga. Tetrahedron Lett. 35 (1994), p. 7983-7984] en 330 ml de MIBK/acetonitrilo (10/1, v/v), se anadio (S)(-)-1-fenetilamina (compuesto 3a) (5,50 g, 45,4 mmol) y la mezcla se agito durante dos horas. Despues de anadir adicionalmente el compuesto 3a (2,75 g, 22,7 mmol) a la misma, la mezcla se agito durante dos horas. A continuacion, despues de anadir adicionalmente el compuesto 3a (2,75 g, 22,7 mmol) a la misma, la mezcla se agito durante tres horas. A continuacion, el solido precipitado se filtro para obtener 16,5 g del compuesto en cuestion 4a (36,5 mmol, 96,6 % de ee) con un rendimiento de 80,4 %.
RMN de 1H (DMSO-d6, 400 MHz) 5 8,47 (s, 1H, ArH), 7,93-7,83 (m, 1H, ArH), 7,82 (d, 2H, ArH), 7,51 (d, 2H, ArH),
7.42 (t, 2H, ArH), 7,40-7,30 (m, 2H, ArH), 7,23-7,12 (m, 4H, ArH), 6,97 (d, 1H, ArH), 6,87 (d, 1H, ArH), 4,44 (c, 1H, CH), 1,53 (d, 3H, CH3).
Condicion de analisis de HPLC (pureza optica); Instrumento de analisis: HPLC (Agilent serie 1200); Columna: Chiralcel OJ-RH (4,6 x 150 mm, Daicel), temperatura (40 °C); disolvente: acetonitrilo al 40 %/H2O (0,1 % H3PO4) (4/6, v/v), caudal: 1,0 ml/min, longitud de onda de deteccion: 210 nm (o 230 nm).
El filtrado se uso para la preparacion de la sal del acido (R)-2,2-dihidroxi-1, 1 ’-binaftil-3-carboxflico • (R)(+)-1- fenetilamina (compuesto 5a) en el siguiente Ejemplo 2.
Ejemplo 2: Preparacion de una sal del acido (R)-2,2,-dihidroxi-1,1,-binaftil-3-carboxflico • (R)(+)-1-fenetilamina (Compuesto 5a)
Despues de anadir 6 % de la solucion de HCl (60 ml) al filtrado del Ejemplo 1 anterior y agitar la mezcla durante 30 minutos, las capas organicas se separaron y se lavaron secuencialmente con 3 % de HCl (60 ml) y agua (60 ml). Las capas organicas se secaron con sulfato magnesico anhidro y se filtraron. Se anadio acetonitrilo (30 ml), se anadio (R)(+)-1-fenetilamina (compuesto 3b) (4,40 g, 36,3 mmol) y la mezcla se agito durante dos horas. Despues de anadir mas el compuesto 3b (2,20 g, 18,2 mmol), la mezcla se agito durante tres horas. Despues, el solido precipitado se filtro para obtener 15,5 g de la sal del acido (R)-2,2'-dihidroxi-1, 1 ’-binaftil-3-carboxllico • (R)(+)-1-fenetilamina (compuesto 5a) (34,3 mmol), 95,5 % ee) con un rendimiento de 75,6 %.
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7.42 (t, 2H, ArH), 7,40-7,30 (m, 2H, ArH), 7,23-7,12 (m, 4H, ArH), 6,97 (d, 1H, ArH), 6,87 (d, 1H, ArH), 4,44 (c, 1H, CH), 1,53 (d, 3H, CH3).
Ejemplo 3: Preparacion del acido (S)-2,2'-dihidroxi-1,1,-binaftil-3- carboxflico (compuesto 1a)
Se anadio el compuesto 4a (15,0 g, 33,2 mmol, 96,6 % ee) al eter metil t-butllico (MTBE) (120 ml) y mientras se agitaba la mezcla, se le anadio 6 % de acido clorhidrico acuoso (60 ml). Despues de agitar la mezcla durante una hora a temperatura ambiente y separar las capas, las capas organicas se lavaron con agua (60 ml). Las capas organicas se concentraron a presion reducida, se anadio metanol (60 ml) y la mezcla se agito durante una hora. El solido precipitado se filtro y se separo. El filtrado se anadio lentamente a agua (120 ml). El solido precipitado se filtro y se seco a 80 para obtener el compuesto 1a en cuestion (10,2 g, 30,9 mmol, 99,1 % ee) con un rendimiento de 93 %.
RMN de 1H (DMSO-d6, 400MHz) 5 11,09 (s, 1H, OH), 9,17 (s, 1H, OH), 8,72 (s, 1H, ArH), 8,08-8,03 (m, 1H, ArH),
7.86 (t, 2H, Art), 7,37-7,28 (m, 3H, ArH), 7,26-7,15 (m, 2H, ArH), 6,99-6,91 (m, 2H, ArH).
Ejemplo 4: Preparacion del acido (R)-2,2'-dihidroxi-1,1,-binaftil-3- carboxflico (compuesto 1b)
El compuesto en cuestion 1b (10,3 g, 31,2 mmol, 99,0 % ee) se obtuvo con un rendimiento de 91 % usando el compuesto 5a (15,5 g, 34,3 mmol, 95,5 % ee) mediante el mismo metodo que en el Ejemplo 3 anterior.
RMN de 1H (DMSO-d6, 400MHz) 5 11,10 (s, 1H, OH), 9,27 (s, 1H, OH), 8,70 (s, 1H, ArH), 8,08-8,04 (m, 1H, ArH),
7.86 (t, 2H, ArH), 7,35-7,30 (m, 3H, ArH), 7,26-7,15 (m, 2H, ArB), 6,98-6,91 (m, 2H, ArH).
Claims (7)
- 510152025REIVINDICACIONES1. Un metodo de resolucion optica para preparar el isomero del acido 2,2'-dihidroxi-1,1'-binaftil-3-carboxllico enantiomericamente puro haciendo reaccionar acido 2,2'-dihidroxi-1, 1 '-binaftil-3-carboxflico racemico con 1- fenetilamina.
- 2. El metodo de resolucion optica de acuerdo con la reivindicacion 1, caracterizado por que comprende la etapa de hacer reaccionar el acido 2,2'-dihidroxi-1, 1 '-binaftil-3-carboxflico racemico con (S)(-)-1-fenetilamina en un disolvente organico para obtener la sal del acido (S)-2,2'-dihidroxi-1, 1 '-binaftil-3-carboxflico y (S)(-)-1-fenetilamina.
- 3. El metodo de resolucion optica de acuerdo con la reivindicacion 1, caracterizado por que comprende la etapa de hacer reaccionar el acido 2,2'-dihidroxi-1, 1 '-binaftil-3-carboxflico racemico con (R)(+)-1-fenetilamina en un disolvente organico para obtener la sal del acido (R)-2,2'-dihidroxi-1, 1 '-binaftil-3-carboxflico y (R)(+)-1-fenetilamina.
- 4. El metodo de resolucion optica de acuerdo con la reivindicacion 1, caracterizado por que comprende la etapa de preparar el acido (S)-2,2'-dihidroxi-1, 1 '-binaftil-3-carboxllico enantiomericamente puro a partir de una sal del acido (S)-2,2'-dihidroxi-1, 1 '-binaftil-3-carboxflico y (S)(-)-1-fenetilamina.
- 5. El metodo de resolucion optica de acuerdo con la reivindicacion 2, caracterizado por que comprende ademas la etapa de preparar el acido (S)-2,2'-dihidroxi-1, 1 '-binaftil-3-carboxllico enantiomericamente puro a partir de una sal del acido (S)-2,2'-dihidroxi-1, 1 '-binaftil-3-carboxllico y (S)(-)-1-fenetilamina.
- 6. El metodo de resolucion optica de acuerdo con la reivindicacion 1, caracterizado por que comprende la etapa de preparar el acido (R)-2,2'-dihidroxi-1, 1 '-binaftil-3-carboxllico enantiomericamente puro a partir de una sal de (R)-2,2'- dihidroxi-1, 1 '-binaftil-3-carboxflico y (R)(+)-1-fenetilamina.
- 7. El metodo de resolucion optica de acuerdo con la reivindicacion 3, caracterizado por que comprende ademas la etapa de preparar el acido (R)-2,2'-dihidroxi-1, 1 '-binaftil-3-carboxllico enantiomericamente puro a partir de una sal de (R)-2,2'-dihidroxi-1, 1 '-binaftil-3-carboxflico y (R)(+)-1- fenetilamina.
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