ES2638319T3 - Imidazopiridazinas sustituidas con amino - Google Patents

Imidazopiridazinas sustituidas con amino Download PDF

Info

Publication number
ES2638319T3
ES2638319T3 ES12761564.9T ES12761564T ES2638319T3 ES 2638319 T3 ES2638319 T3 ES 2638319T3 ES 12761564 T ES12761564 T ES 12761564T ES 2638319 T3 ES2638319 T3 ES 2638319T3
Authority
ES
Spain
Prior art keywords
tumors
alkyl
inappropriate cellular
group
nhr
Prior art date
Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
Active
Application number
ES12761564.9T
Other languages
English (en)
Inventor
Knut Eis
Florian PÜHLER
Ludwig Zorn
Arne Scholz
Philip Lienau
Mark Jean Gnoth
Ulf Bömer
Judith GÜNTHER
Marion Hitchcock
Current Assignee (The listed assignees may be inaccurate. Google has not performed a legal analysis and makes no representation or warranty as to the accuracy of the list.)
Bayer Intellectual Property GmbH
Original Assignee
Bayer Intellectual Property GmbH
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Family has litigation
First worldwide family litigation filed litigation Critical https://patents.darts-ip.com/?family=47831558&utm_source=google_patent&utm_medium=platform_link&utm_campaign=public_patent_search&patent=ES2638319(T3) "Global patent litigation dataset” by Darts-ip is licensed under a Creative Commons Attribution 4.0 International License.
Application filed by Bayer Intellectual Property GmbH filed Critical Bayer Intellectual Property GmbH
Application granted granted Critical
Publication of ES2638319T3 publication Critical patent/ES2638319T3/es
Active legal-status Critical Current
Anticipated expiration legal-status Critical

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D487/00—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, not provided for by groups C07D451/00 - C07D477/00
    • C07D487/02—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, not provided for by groups C07D451/00 - C07D477/00 in which the condensed system contains two hetero rings
    • C07D487/04—Ortho-condensed systems
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/495—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with two or more nitrogen atoms as the only ring heteroatoms, e.g. piperazine or tetrazines
    • A61K31/50—Pyridazines; Hydrogenated pyridazines
    • A61K31/5025—Pyridazines; Hydrogenated pyridazines ortho- or peri-condensed with heterocyclic ring systems
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/535—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with at least one nitrogen and one oxygen as the ring hetero atoms, e.g. 1,2-oxazines
    • A61K31/5375—1,4-Oxazines, e.g. morpholine
    • A61K31/5377—1,4-Oxazines, e.g. morpholine not condensed and containing further heterocyclic rings, e.g. timolol
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K45/00—Medicinal preparations containing active ingredients not provided for in groups A61K31/00 - A61K41/00
    • A61K45/06—Mixtures of active ingredients without chemical characterisation, e.g. antiphlogistics and cardiaca
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P29/00—Non-central analgesic, antipyretic or antiinflammatory agents, e.g. antirheumatic agents; Non-steroidal antiinflammatory drugs [NSAID]
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P35/00—Antineoplastic agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P35/00—Antineoplastic agents
    • A61P35/02—Antineoplastic agents specific for leukemia
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P35/00—Antineoplastic agents
    • A61P35/04—Antineoplastic agents specific for metastasis
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00

Landscapes

  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Oncology (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Hematology (AREA)
  • Immunology (AREA)
  • Pain & Pain Management (AREA)
  • Rheumatology (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Nitrogen Condensed Heterocyclic Rings (AREA)
  • Nitrogen And Oxygen Or Sulfur-Condensed Heterocyclic Ring Systems (AREA)
  • Fats And Perfumes (AREA)
  • Cosmetics (AREA)

Abstract

Un compuesto de fórmula general (I):**Fórmula** en la que: R1 representa un grupo alquilo C2-C6 lineal, un alquil C1-C6 lineal-O-alquilo C1-C6 lineal, un alquilo C3-C6 ramificado, un cicloalquilo C3-C6, un alquil C1-C6 lineal-cicloalquilo C3-C6 o un cicloalquil C3-C6-alquilo C1-C6 lineal que está opcionalmente sustituido, una o más veces, independientemente entre sí, con un sustituyente seleccionado entre: un átomo de halógeno, un grupo -CN, alquilo C1-C6, haloalquilo C1-C6, alquenilo C2-C6, alquinilo C2-C6, cicloalquilo C3-C10 que está opcionalmente conectado como espiro, un heterocicloalquilo de 3 a 10 miembros que está opcionalmente conectado como espiro, arilo, arilo que está opcionalmente sustituido una o más veces independientemente entre sí con R, heteroarilo, heteroarilo que está opcionalmente sustituido una o más veces independientemente entre sí con R, -C(>=O)NH2, -C(>=O)N(H)R', -C(>=O)N(R')R'', -C(>=O)OH, - C(>=O)O'R, -NH2, -NHR', -N(R')R'', -N(H)C(>=O)R', -N(R')C(>=O)R', -N(H)S(>=O)R', -N(R')S(>=O)R', - N(H)S(>=O)2R', -N(R')S(>=O)2R', -N>=S(>=O)(R')R'', -OH, alcoxi C1-C6, haloalcoxi C1-C6, -OC(>=O)R', -OC(>=O)NH2, -OC(>=O)NHR', -OC(>=O)N(R')R'', -SH, alquil C1-C6-S-, -S(>=O)R', -S(>=O)2R', -S(>=O)2NH2, -S(>=O)2NHR', - S(>=O)2N(R')R'';**Fórmula** representa un grupo:**Fórmula** en el que * indica el punto de unión de dicho grupo con el resto de la molécula; y R3 representa un sustituyente seleccionado entre: un átomo de halógeno, un grupo -CN, alquilo C1-C6, haloalquilo C1-C6, alquenilo C2-C6, alquinilo C2-C6, - C(>=O)R', -C(>=O)NH2, -C(>=O)N(H)R', -C(>=O)N(R')R'', -NH2, -NHR', -N(R')R'', -N(H)C(>=O)R', -N(R')C(>=O)R', - N(H)C(>=O)NH2, -N(H)C(>=O)NHR', -N(H)C(>=O)N(R')R'', -N(R')C(>=O)NH2, -N(R')C(>=O)NHR', - N(R')C(>=O)N(R')R", -N(H)C(>=O)OR', -N(R')C(>=O)OR', -NO2, -N(H)S(>=O)R', -N(R')S(>=O)R', -N(H)S(>=O)2R', - N(R')S(>=O)2R', -N>=S(>=O)(R')R'', -OH, alcoxi C1-C6, haloalcoxi C1-C6, -OC(>=O)R', -SH, alquil C1-C6-S-, - S(>=O)R', -S(>=O)2R', -S(>=O)2NH2, -S(>=O)2NHR', -S(>=O)2N(R')R'', -S(>=O)(>=NR')R''; R representa un sustituyente seleccionado entre: un átomo de halógeno, un grupo -CN, alquilo C1-C6, haloalquilo C1-C6, alquenilo C2-C6, alquinilo C2-C6, cicloalquilo C3-C10, heterocicloalquilo de 3 a 10 miembros, arilo, heteroarilo, -C(>=O)R', -C(>=O)NH2, - C(>=O)N(H)R', -C(>=O)N(R')R'', -C(>=O)O'R, -NH2, -NHR', -N(R')R", -N(H)C(>=O)R', -N(R')C(>=O)R', - N(H)C(>=O)NH2, -N(H)C(>=O)NHR', -N(H)C(>=O)N(R')R'', -N(R')C(>=O)NH2, -N(R')C(>=O)NHR', N(R')C(>=O)N(R')R'', -N(H)C(>=O)OR', -N(R')C(>=O)OR', -NO2, -N(H)S(>=O)R', -N(R')S(>=O)R', -N(H)S(>=O)2R', - N(R')S(>=O)2R', -N>=S(>=O)(R')R'', -OH, alcoxi C1-C6, haloalcoxi C1-C6, -OC(>=O)R', -OC(>=O)NH2, -OC(>=O)NHR', -OC(>=O)N(R')R'', -SH, alquil C1-C6-S-, -S(>=O)R', -S(>=O)2R', -S(>=O)2NH2, -S(>=O)2NHR', -S(>=O)2N(R')R'', - S(>=O)(>=NR')R''; R' y R'' representan, independientemente entre sí, un sustituyente seleccionado entre: alquilo C1-C6, haloalquilo C1-C6; n representa un número entero 0, 1, 2, 3, 4 o 5; o un estereoisómero, un tautómero, un N-óxido, un hidrato, un solvato o una sal del mismo o una mezcla de los mismos.

Description

imagen1
imagen2
imagen3
imagen4
imagen5
imagen6
imagen7
imagen8
imagen9
imagen10
5
10
15
20
25
30
35
40
45
diastereómeros individuales basándose en sus diferencias físicas y/o químicas, empleando procedimientos conocidos en la técnica, por ejemplo, por cromatografía o cristalización fraccionada. Las bases o ácidos ópticamente activos entonces se liberan de las sales diastereoméricas separadas. Un procedimiento diferente para separar isómeros ópticos comprende el uso de cromatografía quiral (por ejemplo, columnas quirales para HPLC), con o sin una derivatización convencional, elegida óptimamente para maximizar la separación de los enantiómeros. Columnas quirales de HPLC apropiadas son producidas por Diacel, por ejemplo, Chiracel OD y Chiracel OJ, entre muchos otros, todos los cuales se pueden seleccionar de forma rutinaria. También son de utilidad las separaciones enzimáticas, con o sin derivatización. Análogamente pueden obtenerse los compuestos ópticamente activos de la presente invención por síntesis quiral utilizando materiales de partida ópticamente activos.
Con el fin de limitar diferentes tipos de isómeros unos de otros se hace referencia a la Sección E de las Reglas IUPAC (Pure Appl Chem 45, 11-30, 1976).
La presente invención incluye todos los estereoisómeros posibles de los compuestos de la presente invención como estereoisómeros individuales o como cualquier mezcla de dichos estereoisómeros, por ejemplo, de isómeros R o S o de isómeros E o Z, en cualquier proporción. El aislamiento de un estereoisómero individual de un compuesto de la presente invención, por ejemplo, de un enantiómero o un diastereómero individual, puede conseguirse de acuerdo con cualquier procedimiento del estado de la técnica adecuado, tal como cromatografía, especialmente la cromatografía quiral, por ejemplo.
Adicionalmente, los compuestos de la presente invención pueden existir como tautómeros. Por ejemplo, cualquier compuesto de la presente invención que contenga un resto pirazol como un grupo heteroarilo por ejemplo puede existir como un tautómero 1H o un tautómero 2H o incluso una mezcla en cualquier cantidad de los dos tautómeros,
o un resto triazol por ejemplo puede existir como un tautómero 1H, un tautómero 2H o un tautómero 4H o incluso una mezcla en cualquier cantidad de dichos tautómeros 1H, 2H y 4H, a saber:
imagen11
imagen12
imagen13
Tautómero 1H Tautómero 2H Tautómero 4H.
La presente invención incluye todos los tautómeros posibles de los compuestos de la presente invención como tautómeros individuales o como cualquier mezcla de dichos tautómeros, en cualquier proporción.
Adicionalmente, los compuestos de la presente invención pueden existir como N-óxidos, que se definen porque al menos un átomo de nitrógeno de los compuestos de la presente invención esta oxidado. La presente invención incluye todos dichos N-óxidos posibles.
La presente invención también se refiere a las formas útiles de los compuestos como se desvelan en el presente documento, tales como los metabolitos, los hidratos, los solvatos, los profármacos y las sales, en particular las sales y los coprecipitados farmacéuticamente aceptables.
Los compuestos de la presente invención pueden existir como un hidrato o como un solvato, en el que los compuestos de la presente invención contienen disolventes polares, en particular agua, metanol o etanol, por ejemplo, como un elemento estructural de la red cristalina de los compuestos. La cantidad de disolventes polares, en particular del agua, puede existir en una relación estequiométrica o no estequiométrica. En el caso de los solvatos estequiométricos, por ejemplo, los hidratos, son posibles los hemi, (semi), mono, sesqui, di, tri, tetra, penta, etc. solvatos o hidratos, respectivamente. La presente invención incluye todos dichos hidratos y solvatos.
Adicionalmente, los compuestos de la presente invención pueden existir en forma libre, por ejemplo, en forma de una base libre o en forma de un ácido libre, o como un zwitterion o puede existir en forma de una sal. Dichas sales pueden ser cualquier sal, ya sea una sal de adición orgánica o inorgánica, en particular cualquier sal orgánica o inorgánica farmacéuticamente aceptable utilizada habitualmente en farmacia.
La expresión "sal farmacéuticamente aceptable" se refiere a una sal de adición de ácido inorgánica u orgánica, relativamente no tóxica, de un compuesto de la presente invención. Por ejemplo, véase S. M. Berge y col. "Pharmaceutical salts", J. Pharm. Sci. 1977, 66, 1-19.
Una sal farmacéuticamente aceptable de un compuesto de la presente invención puede ser, por ejemplo, una sal de adición de ácido de un compuesto de la presente invención que lleva un átomo de nitrógeno en una cadena o en un anillo, por ejemplo, que sea suficientemente básico para formar una sal de adición de ácido con un ácido inorgánico, tal como los ácidos clorhídrico, bromhídrico, yodhídrico, sulfúrico, bisulfúrico, fosfórico o nítrico o con un ácido orgánico, tal como los ácidos fórmico, acético, acetoacético, pirúvico, trifluoroacético, propiónico, butírico, hexanoico,
12
imagen14
imagen15
imagen16
imagen17
imagen18
imagen19
imagen20
imagen21
5
10
15
20
25
30
35
sustituyente R3;
R3 representa un sustituyente seleccionado entre:
un átomo de halógeno, un grupo -CN, alquilo C1-C6, haloalquilo C1-C6, -OH, alcoxi C1-C6, haloalcoxi C1-C6;
R representa un sustituyente seleccionado entre:
un átomo de halógeno, un grupo -CN, alquilo C1-C6, haloalquilo C1-C6, alquenilo C2-C6, alquinilo C2-C6, cicloalquilo C3-C10, heterocicloalquilo de 3 a 10 miembros, arilo, heteroarilo, -C(=O)NH2, -C(=O)N(H)R', -C (=O)N(R')R'', -C(=O)O'R, -NH2, -NHR', -N(R')R'', -N(H)C(=O)R', -N(R')C(=O)R', -N(H)C(=O)NH2, -N(H)C(=O)NHR', -N(H)C(=O)N(R')R'', -N(R')C(=O)NH2, -N(R')C(=O)NHR', -N(R')C(=O)N(R')R'', -N(H)C (=O)OR', -N(R')C(=O)OR', -NO2, -N(H)S(=O)R', -N(R')S(=O)R', -N(H)S(=O)2R', -N(R')S(=O)2R', -N=S (=O)(R')R'', -OH, alcoxi C1-C6, haloalcoxi C1-C6, -OC(=O)R', -OC(=O)NH2, -OC(=O)NHR', -OC(=O)N(R')R'', -SH, C1-C6-alquil -S -, -S(=O)R', -S(=O)2R', -S(=O)2NH2, -S(=O)2NHR', -S(=O)2N(R')R'', -S(=O)(=NR')R'';
R' y R'' representan, independientemente entre sí, un sustituyente seleccionado entre: alquilo C1-C6, haloalquilo C1-C6;
o un estereoisómero, un tautómero, un N-óxido, un hidrato, un solvato o una sal de los mismos o una mezcla de los mismos.
De acuerdo con una quinta realización del primer aspecto, la presente invención incluye compuestos de fórmula general (I), mencionada anteriormente, en la que:
R1 representa un grupo alquilo C2-C5 lineal, un alquilo C1-C5 lineal-O-alquilo C1-C5 lineal, un alquilo C3-C5 ramificado, un cicloalquilo C4-C6, un alquil C1-C6 lineal-cicloalquilo C4-C6 o un cicloalquil C4-C6-alquilo C1-C6 que está opcionalmente sustituido, una o más veces, independientemente entre sí, con un sustituyente seleccionado entre:
un grupo -NH2, alquenilo C2-C6, un cicloalquilo C3-C10 que está opcionalmente conectado como espiro, un heterocicloalquilo de 3 a 10 miembros que está opcionalmente conectado como espiro, arilo, arilo que está opcionalmente sustituido una o más veces independientemente entre sí con R o un grupo heteroarilo;
representa un grupo:
imagen22
en el que * indica el punto de unión de dicho grupo con el resto de la molécula; y R3 representa un sustituyente seleccionado entre: un átomo de halógeno, un grupo alcoxi C1-C6, alquilo C1-C6; R representa un sustituyente seleccionado entre: un átomo de halógeno; n representa un número entero 0 o 1;
o un estereoisómero, un tautómero, un N-óxido, un hidrato, un solvato o una sal de los mismos o una mezcla de los mismos.
De acuerdo con una variante de la quinta realización del primer aspecto, la presente invención incluye compuestos de fórmula general (Ia):
21
imagen23
R1 representa un grupo alquilo C2-C5 lineal, un alquilo C3-C5 ramificado o un cicloalquilo C4-C6 que está opcionalmente sustituido, una o más veces, independientemente entre sí, con un sustituyente seleccionado entre:
un grupo arilo;
R2 representa un grupo:
imagen24
en el que * indica el punto de unión de dicho grupo con el resto de la molécula; y que está opcionalmente sustituido una vez con un sustituyente R3; 10 R3 representa un sustituyente seleccionado entre: un átomo de halógeno, alcoxi C1-C6;
o un estereoisómero, un tautómero, un N-óxido, un hidrato, un solvato o una sal de los mismos o una mezcla de los mismos.
De acuerdo con una variante de la quinta realización del primer aspecto, la presente invención incluye compuestos 15 de fórmula general (Ia):
imagen23
R1 representa un grupo alquilo C2-C5 lineal, un alquilo C3-C5 ramificado o un cicloalquilo C4-C6 que:
-está sustituido, una o más veces, independientemente entre sí, con un sustituyente seleccionado entre: -arilo, que está sustituido una o más veces, independientemente entre sí, con un sustituyente R; -heteroarilo, que está opcionalmente sustituido una o más veces, independientemente entre sí, con un
sustituyente R; R2 representa un grupo:
22
imagen25
imagen26
está opcionalmente sustituido, una o más veces, independientemente entre sí, con un sustituyente seleccionado entre:
un grupo -NH2, alquilo C1-C6, un alquenilo C2-C6, un cicloalquilo C3-C10 que está opcionalmente conectado como espiro, un heterocicloalquilo de 3 a 10 miembros que está opcionalmente conectado como espiro, arilo, 5 arilo que está opcionalmente sustituido una o más veces independientemente entre sí con R o un heteroarilo.
En una realización adicional, la presente invención incluye compuestos de la fórmula general (I) mencionada anteriormente, en la que:
R1 representa un grupo alquilo C2-C5 lineal, un alquilo C1-C5 lineal-O-alquilo C1-C5 lineal, un alquilo C3-C5 ramificado, un cicloalquilo C4-C6, un alquil C1-C6 lineal-cicloalquilo C4-C6 o un cicloalquil C4-C6-alquilo C1-C6 que 10 está opcionalmente sustituido, una o más veces, independientemente entre sí, con un sustituyente seleccionado entre:
un grupo -NH2, alquenilo C2-C6, un cicloalquilo C3-C10 que está opcionalmente conectado como espiro, un heterocicloalquilo de 3 a 10 miembros que está opcionalmente conectado como espiro, arilo, arilo que está opcionalmente sustituido una o más veces independientemente entre sí con R o un grupo heteroarilo.
15 En una realización adicional, la presente invención incluye compuestos de la fórmula general (I) mencionada anteriormente, en la que:
R3 representa un sustituyente seleccionado entre:
un átomo de halógeno, un grupo alcoxi C1-C6, alquilo C1-C6.
En una realización adicional, la presente invención incluye compuestos de la fórmula general (I) mencionada 20 anteriormente, en la que:
n representa un número entero 0 o 1.
En una realización adicional, la presente invención incluye compuestos de la fórmula general (I) mencionada anteriormente o de fórmula general (Ia):
imagen27
25 en la que:
R1 representa un grupo alquilo C2-C6 lineal, un alquilo C3-C6 ramificado o un cicloalquilo C3-C6 que está opcionalmente sustituido, una o más veces, independientemente entre sí, con un sustituyente seleccionado entre: un átomo de halógeno, un grupo -CN, alquilo C1-C6, haloalquilo C1-C6, alquenilo C2-C6, alquinilo C2-C6, cicloalquilo C3-C10, arilo, -C(=O)NH2, -C(=O)N(H)R', -C(=O)N(R')R'', -C(=O)OH, -C(=O)O'R, -NH2, -NHR',
30 N(R')R'', -N(H)C(=O)R', -N(R')C(=O)R', -N(H)S(=O)R', -N(R')S(=O)R', -N(H)S(=O)2R', -N(R')S(=O)2R', -N=S(=O)(R')R'', -OH, alcoxi C1-C6, haloalcoxi C1-C6, -OC(=O)R', -OC(=O)NH2, -OC(=O)NHR', -OC(=O)N(R')R'', -SH, alquil C1-C6-S-, -S(=O)R', -S(=O)2R', -S(=O)2NH2, -S(=O)2NHR', -S(=O)2N(R')R'';
En una realización adicional, la presente invención incluye compuestos de la fórmula general (I) mencionada anteriormente o de fórmula general (Ia):
imagen28
25
imagen29
imagen30
imagen31
imagen32
imagen33
imagen34
imagen35
imagen36
imagen37
imagen38
imagen39
imagen40
imagen41
imagen42
imagen43
imagen44
imagen45
imagen46
imagen47
imagen48
imagen49
imagen50
imagen51
imagen52
imagen53
imagen54
imagen55
imagen56
imagen57
imagen58
imagen59
imagen60
imagen61
imagen62
imagen63
imagen64
imagen65
imagen66
imagen67
imagen68
imagen69
imagen70
imagen71
imagen72
imagen73
imagen74
imagen75
imagen76
imagen77
imagen78
imagen79
imagen80
imagen81
Tabla 1: CI50 sobre MKNK1
Ejemplo
CI50 sobre MKNK1 [nM]
1
3
2
5
3
4
4
5
6
6
6
7
7
8
7
9
7
8
11
8
12
10
13
14
14
20
36
16
26
17
6
18
22
19
25
4
22
6
24
10
7
26
15
29
17
41
33
32
34
39
32
36
1
37
4
38
3
39
3
9
41
12
42
15
43
33
44
52
17
46
36
47
39
48
71
49
88
27
79
imagen82
Tabla 2. CI50 sobre MKNK1 en presencia de un nivel elevado de ATP
Ejemplo
CI50 sobre MKNK1 en presencia de un nivel elevado de ATP [nM]
5
6
17
15
18
13
18
17
22
31
24
27
34
39
197
49
10
33
111
6
14
17
18
19
22
25
29
45
59
75
78
79
83
92
52
2
5
6
6
18
27
43
62
63
81
imagen83
imagen84
imagen85
imagen86

Claims (5)

  1. imagen1
    imagen2
    imagen3
    imagen4
    imagen5
    imagen6
    imagen7
    5
    10
    15
    20
    25
    30
    35
    con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 18 y -uno o más segundos ingredientes activos seleccionados entre agentes quimioterapéuticos anticancerígenos.
  2. 23.
    Uso de un compuesto de fórmula general (I), o un estereoisómero, un tautómero, un N-óxido, un hidrato, un solvato o una sal del mismo, en particular una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, o una mezcla de los mismos, de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 18, para la preparación de un medicamento para la profilaxis o el tratamiento de una enfermedad.
  3. 24.
    Uso de acuerdo con la reivindicación 23, en el que dicha enfermedad es una enfermedad de crecimiento, proliferación y/o supervivencia sin control de las células, una respuesta inmunitaria celular inapropiada, o una respuesta inflamatoria celular inapropiada, en particular en el que el crecimiento, la proliferación y/o la supervivencia sin control de las células, la respuesta inmunitaria celular inapropiada, o la respuesta inflamatoria celular inapropiada están mediadas por la vía de la MKNK-1, más en particular en el que la enfermedad de crecimiento, proliferación y/o supervivencia sin control de las células, respuesta inmunitaria celular inapropiada, o respuesta inflamatoria celular inapropiada es un tumor hemático, un tumor sólido o las metástasis de los mismos, por ejemplo, las leucemias y el síndrome mielodisplásico, los linfomas malignos, los tumores de la cabeza y el cuello, incluyendo los tumores cerebrales y las metástasis cerebral, los tumores en el tórax incluyendo los tumores pulmonares microcíticos y no microcíticos, los tumores gastrointestinales, los tumores endocrinos, los tumores mamarios y otros tumores ginecológicos, los tumores urológicos incluyendo los tumores en los riñones, en la vejiga y en la próstata, los tumores en la piel y sarcomas, y/o las metástasis de los mismos.
  4. 25.
    Uso de un compuesto de fórmula general (V):
    imagen8
    en la que A, R3 y n son como se definen para el compuesto de fórmula general (I) de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 6, y X representa un átomo halógeno, por ejemplo, un átomo de cloro, de bromo o de yodo,
    o un grupo perfluoroalquilsulfonato, tal como un grupo trifluorometilsulfonato o un grupo nonafluorobutilsulfonato, para la preparación de un compuesto de fórmula general (I) de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 6.
  5. 26. Un compuesto para su uso de acuerdo con la reivindicación 20, en el que dicha enfermedad es una enfermedad de crecimiento, proliferación y/o supervivencia sin control de las células, una respuesta inmunitaria celular inapropiada, o una respuesta inflamatoria celular inapropiada, en particular en el que el crecimiento, la proliferación y/o la supervivencia sin control de las células, la respuesta inmunitaria celular inapropiada, o la respuesta inflamatoria celular inapropiada están mediadas por la vía de la MKNK-1, más en particular en el que la enfermedad de crecimiento, proliferación y/o supervivencia sin control de las células, respuesta inmunitaria celular inapropiada, o respuesta inflamatoria celular inapropiada es un tumor hemático, un tumor sólido y/o las metástasis de los mismos, por ejemplo, las leucemias y el síndrome mielodisplásico, los linfomas malignos, los tumores de la cabeza y el cuello, incluyendo los tumores cerebrales y metástasis cerebral, los tumores en el tórax incluyendo los tumores pulmonares microcíticos y no microcíticos, los tumores gastrointestinales, los tumores endocrinos, los tumores mamarios y otros tumores ginecológicos, los tumores urológicos incluyendo los tumores en los riñones, en la vejiga y en la próstata, los tumores en la piel, y sarcomas, y/o las metástasis de los mismos.
    94
ES12761564.9T 2011-09-06 2012-09-05 Imidazopiridazinas sustituidas con amino Active ES2638319T3 (es)

Applications Claiming Priority (7)

Application Number Priority Date Filing Date Title
EP11180129 2011-09-06
EP11180129 2011-09-06
EP11182440 2011-09-23
EP11182440 2011-09-23
EP12179902 2012-08-09
EP12179902 2012-08-09
PCT/EP2012/067264 WO2013034570A1 (en) 2011-09-06 2012-09-05 Amino-substituted imidazopyridazines

Publications (1)

Publication Number Publication Date
ES2638319T3 true ES2638319T3 (es) 2017-10-19

Family

ID=47831558

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
ES12761564.9T Active ES2638319T3 (es) 2011-09-06 2012-09-05 Imidazopiridazinas sustituidas con amino

Country Status (36)

Country Link
US (1) US9499547B2 (es)
EP (1) EP2758401B1 (es)
JP (1) JP6174583B2 (es)
KR (1) KR20140059268A (es)
CN (1) CN103958515B (es)
AP (1) AP2014007496A0 (es)
AU (1) AU2012306422B2 (es)
BR (1) BR112014004687A2 (es)
CA (1) CA2847514A1 (es)
CL (1) CL2014000543A1 (es)
CO (1) CO6900146A2 (es)
CR (1) CR20140113A (es)
CY (1) CY1119433T1 (es)
DK (1) DK2758401T3 (es)
DO (1) DOP2014000051A (es)
EA (1) EA025688B1 (es)
EC (1) ECSP14013231A (es)
ES (1) ES2638319T3 (es)
GT (1) GT201400043A (es)
HR (1) HRP20171248T1 (es)
IL (1) IL231351A (es)
LT (1) LT2758401T (es)
MA (1) MA35422B1 (es)
ME (1) ME02951B (es)
MX (1) MX348064B (es)
MY (1) MY168413A (es)
PE (1) PE20141593A1 (es)
PH (1) PH12014500501A1 (es)
PL (1) PL2758401T3 (es)
PT (1) PT2758401T (es)
RS (1) RS56179B1 (es)
SG (1) SG11201400219PA (es)
SI (1) SI2758401T1 (es)
UA (1) UA117092C2 (es)
WO (1) WO2013034570A1 (es)
ZA (1) ZA201402498B (es)

Families Citing this family (23)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CN103717604B (zh) 2011-06-01 2016-06-01 拜耳知识产权有限责任公司 取代的氨基咪唑并哒嗪
UA117092C2 (uk) 2011-09-06 2018-06-25 Байєр Інтеллектуал Проперті Гмбх Амінозаміщені імідазопіридазини
CN103814029B (zh) * 2011-09-23 2016-10-12 拜耳知识产权有限责任公司 取代的咪唑并哒嗪
ES2650915T3 (es) 2011-12-12 2018-01-23 Bayer Intellectual Property Gmbh Imidazopiridazinas amino-sustituidas
ES2663609T3 (es) * 2012-03-29 2018-04-16 Bayer Intellectual Property Gmbh Imidazopiridazinas amino-sustituidas
US9409889B2 (en) 2012-04-04 2016-08-09 Bayer Pharma Aktiengesellschaft Amino-substituted imidazopyridazines
HK1208025A1 (en) 2012-11-19 2016-02-19 拜耳医药股份公司 Aminoimidazopyridazines
EP2943485B1 (en) 2013-01-14 2017-09-20 Incyte Holdings Corporation Bicyclic aromatic carboxamide compounds useful as pim kinase inhibitors
ME03780B (me) 2013-01-15 2021-04-20 Incyte Holdings Corp Jedinjenja tiazolkarboksamida i piridinkarboksamida korisna kao inhibitori pim kinaze
CA2899352A1 (en) * 2013-01-30 2014-08-07 Bayer Pharma Aktiengesellschaft Amidoimidazopyridazines as mknk-1 kinase inhibitors
JP2016509036A (ja) * 2013-02-20 2016-03-24 バイエル・ファルマ・アクティエンゲゼルシャフト Ｍｋｎｋ１阻害剤としての置換イミダゾ［１，２−ｂ］ピリダジン
TW201605866A (zh) 2013-08-23 2016-02-16 英塞特公司 可用作ｐｉｍ激酶抑制劑之呋喃并－及噻吩并－吡啶甲醯胺化合物
US10214545B2 (en) 2014-01-09 2019-02-26 Bayer Pharma Aktiengesellschaft Amido-substituted imidazopyridazines useful in the treatment of hyper-proliferative and/or angiogenesis disorders
WO2016010897A1 (en) 2014-07-14 2016-01-21 Incyte Corporation Bicyclic heteroaromatic carboxamide compounds useful as pim kinase inhibitors
US9580418B2 (en) 2014-07-14 2017-02-28 Incyte Corporation Bicyclic aromatic carboxamide compounds useful as Pim kinase inhibitors
US20180022750A1 (en) * 2014-12-23 2018-01-25 Bayer Pharma Aktiengesellschaft 6-hydroxybenzofuranyl- and 6-alkoxybenzofuranyl-substituted imidazopyridazines
KR20180004740A (ko) 2015-04-20 2018-01-12 이펙터 테라퓨틱스, 인크. 암 및 감염 치료에 사용하기 위한 면역 체크포인트 조절 인자의 억제제
WO2016196244A1 (en) 2015-05-29 2016-12-08 Incyte Corporation Pyridineamine compounds useful as pim kinase inhibitors
AR105967A1 (es) 2015-09-09 2017-11-29 Incyte Corp Sales de un inhibidor de pim quinasa
WO2017059251A1 (en) 2015-10-02 2017-04-06 Incyte Corporation Heterocyclic compounds useful as pim kinase inhibitors
US20170191136A1 (en) 2015-12-31 2017-07-06 Effector Therapeutics, Inc. Mnk biomarkers and uses thereof
WO2017157418A1 (en) 2016-03-15 2017-09-21 Bayer Pharma Aktiengesellschaft Combination of mknk1-inhibitors
US10596161B2 (en) 2017-12-08 2020-03-24 Incyte Corporation Low dose combination therapy for treatment of myeloproliferative neoplasms

Family Cites Families (37)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US4408047A (en) 1980-03-28 1983-10-04 Merck & Co., Inc. Imidazodiazines
US5023252A (en) 1985-12-04 1991-06-11 Conrex Pharmaceutical Corporation Transdermal and trans-membrane delivery of drugs
FR2619818B1 (fr) 1987-09-01 1990-01-12 Sanofi Sa Imidazo (1,2-b) pyridazines, procede pour leur preparation et compositions pharmaceutiques les contenant
US5011472A (en) 1988-09-06 1991-04-30 Brown University Research Foundation Implantable delivery system for biological factors
CA2458131A1 (en) 2001-08-23 2003-03-06 Takeda Chemical Industries, Ltd. Jnk activation inhibitor
JP2009502734A (ja) 2005-07-29 2009-01-29 アステラス製薬株式会社 Ｌｃｋ阻害剤としての縮合複素環
US20070049591A1 (en) 2005-08-25 2007-03-01 Kalypsys, Inc. Inhibitors of MAPK/Erk Kinase
US7750000B2 (en) * 2005-09-02 2010-07-06 Bayer Schering Pharma Ag Substituted imidazo[1,2b]pyridazines as kinase inhibitors, their preparation and use as medicaments
DE102005042742A1 (de) 2005-09-02 2007-03-08 Schering Ag Substituierte Imidazo[1,2b]pyridazine als Kinase-Inhibitoren, deren Herstellung und Verwendung als Arzneimittel
WO2007033080A2 (en) 2005-09-12 2007-03-22 Emory University Alzheimer's disease imaging agents
DE102006029447A1 (de) 2006-06-21 2007-12-27 Bayer Schering Pharma Ag Oxo-substituierte Imidazo[1,2b]pyridazine, deren Herstellung und Verwendung als Arzneimittel
US20080039450A1 (en) 2006-06-22 2008-02-14 Jensen Annika J Compounds
US8217177B2 (en) 2006-07-14 2012-07-10 Amgen Inc. Fused heterocyclic derivatives and methods of use
EP1900739A1 (en) * 2006-08-30 2008-03-19 Cellzome Ag Diazolodiazine derivatives as kinase inhibitors
AU2007292924A1 (en) 2006-09-07 2008-03-13 Biogen Idec Ma Inc. IRAK modulators for treating an inflammatory condition, cell proliferative disorder, immune disorder
KR20090075714A (ko) 2006-10-30 2009-07-08 노파르티스 아게 소염제로서의 헤테로시클릭 화합물
MY146474A (en) 2006-11-06 2012-08-15 Supergen Inc Imidazo[1,2-b]pyridazine and pyrazolo[1,5-a]pyrimidine derivatives and their use as protein kinase inhibitors
WO2008072682A1 (ja) 2006-12-15 2008-06-19 Daiichi Sankyo Company, Limited イミダゾ［１，２－ｂ］ピリダジン誘導体
AR064420A1 (es) 2006-12-21 2009-04-01 Alcon Mfg Ltd Composiciones farmaceuticas oftalmicas que comprenden una cantidad efectiva de analogos de 6-aminoimidazo[1,2b]piridazinas, utiles para el tratamiento del glaucoma y/o controlar la presion intraocular normal o elevada(iop).
PA8792501A1 (es) 2007-08-09 2009-04-23 Sanofi Aventis Nuevos derivados de 6-triazolopiridacina-sulfanil benzotiazol y bencimidazol,su procedimiento de preparación,su aplicación como medicamentos,composiciones farmacéuticas y nueva utilización principalmente como inhibidores de met.
WO2009060197A1 (en) 2007-11-08 2009-05-14 Centro Nacional De Investigaciones Oncologicas (Cnio) Imidazopyridazines for use as protein kinase inhibitors
WO2009086130A1 (en) 2007-12-21 2009-07-09 Wyeth Imidazo [1,2-b] pyridazine compounds as modulators of liver x receptors
WO2012156367A1 (en) 2011-05-17 2012-11-22 Bayer Intellectual Property Gmbh Amino-substituted imidazopyridazines as mknk1 kinase inhibitors
CN103717604B (zh) 2011-06-01 2016-06-01 拜耳知识产权有限责任公司 取代的氨基咪唑并哒嗪
HK1197063A1 (en) 2011-06-22 2015-01-02 拜耳知识产权有限责任公司 Heterocyclyl aminoimidazopyridazines
AR087701A1 (es) 2011-08-31 2014-04-09 Japan Tobacco Inc Derivados de pirazol con actividad inhibidora de sglt1
JO3192B1 (ar) 2011-09-06 2018-03-08 Novartis Ag مركب بنزوثيازولون
UA117092C2 (uk) 2011-09-06 2018-06-25 Байєр Інтеллектуал Проперті Гмбх Амінозаміщені імідазопіридазини
US9353081B2 (en) 2011-09-23 2016-05-31 Hoffmann-La Roche Inc. Bicyclic dihydroquinoline-2-one derivatives
CN103814029B (zh) 2011-09-23 2016-10-12 拜耳知识产权有限责任公司 取代的咪唑并哒嗪
ES2650915T3 (es) 2011-12-12 2018-01-23 Bayer Intellectual Property Gmbh Imidazopiridazinas amino-sustituidas
ES2663609T3 (es) 2012-03-29 2018-04-16 Bayer Intellectual Property Gmbh Imidazopiridazinas amino-sustituidas
US9409889B2 (en) 2012-04-04 2016-08-09 Bayer Pharma Aktiengesellschaft Amino-substituted imidazopyridazines
HK1208025A1 (en) 2012-11-19 2016-02-19 拜耳医药股份公司 Aminoimidazopyridazines
CA2899352A1 (en) 2013-01-30 2014-08-07 Bayer Pharma Aktiengesellschaft Amidoimidazopyridazines as mknk-1 kinase inhibitors
JP2016509036A (ja) 2013-02-20 2016-03-24 バイエル・ファルマ・アクティエンゲゼルシャフト Ｍｋｎｋ１阻害剤としての置換イミダゾ［１，２−ｂ］ピリダジン
US10214545B2 (en) 2014-01-09 2019-02-26 Bayer Pharma Aktiengesellschaft Amido-substituted imidazopyridazines useful in the treatment of hyper-proliferative and/or angiogenesis disorders

Also Published As

Publication number Publication date
KR20140059268A (ko) 2014-05-15
PT2758401T (pt) 2017-08-30
HK1199732A1 (en) 2015-07-17
CY1119433T1 (el) 2018-03-07
MX2014002697A (es) 2014-04-25
SG11201400219PA (en) 2014-03-28
CR20140113A (es) 2014-05-02
MY168413A (en) 2018-11-09
BR112014004687A2 (pt) 2017-03-28
AP2014007496A0 (en) 2014-03-31
RS56179B1 (sr) 2017-11-30
UA117092C2 (uk) 2018-06-25
AU2012306422B2 (en) 2017-10-26
ME02951B (me) 2018-07-20
GT201400043A (es) 2015-04-06
EP2758401B1 (en) 2017-05-31
PE20141593A1 (es) 2014-11-12
PL2758401T3 (pl) 2017-11-30
IL231351A0 (en) 2014-04-30
DOP2014000051A (es) 2014-06-01
AP3853A (es) 2016-09-30
US20140296231A1 (en) 2014-10-02
CN103958515A (zh) 2014-07-30
CN103958515B (zh) 2016-11-09
CA2847514A1 (en) 2013-03-14
CO6900146A2 (es) 2014-03-20
PH12014500501A1 (en) 2021-06-02
EA025688B1 (ru) 2017-01-30
AU2012306422A1 (en) 2014-03-27
IL231351A (en) 2017-01-31
MX348064B (es) 2017-05-26
EA201400311A1 (ru) 2014-09-30
LT2758401T (lt) 2017-08-25
SI2758401T1 (sl) 2017-10-30
DK2758401T3 (en) 2017-09-11
HRP20171248T1 (hr) 2017-10-20
EP2758401A1 (en) 2014-07-30
WO2013034570A1 (en) 2013-03-14
MA35422B1 (fr) 2014-09-01
ZA201402498B (en) 2017-09-27
ECSP14013231A (es) 2014-04-30
US9499547B2 (en) 2016-11-22
JP6174583B2 (ja) 2017-08-02
JP2014525469A (ja) 2014-09-29
CL2014000543A1 (es) 2014-09-26
NZ622129A (en) 2016-06-24

Similar Documents

Publication Publication Date Title
ES2924193T3 (es) Procesos e intermedios para preparar un medicamento
ES2632430T3 (es) Compuestos de imidazopirrolidinona
AR126701A1 (es) Derivados de n-ciclopropilpirido[4,3-d]pirimidin-4-amina y usos de los mismos
ES2650915T3 (es) Imidazopiridazinas amino-sustituidas
ES3049340T3 (en) Heterocyclic derivatives and use thereof
PE20230249A1 (es) Compuestos de heteroarilo biciclicos y usos de estos
ES2512491T3 (es) Derivados de la piridina pirazolo como inhibidores de la NADPH oxidasa
ES2585330T3 (es) Compuesto heterocíclico que contiene nitrógeno que tiene un efecto inhibitorio en la producción de quinurenina
ES2600028T3 (es) Inhibidores selectivos de la glucosidasa y sus usos
ES2632914T3 (es) Derivados de 1,3-dihidro-2H-bencimidazol-2-ona sustituidos con heterociclos como agentes antivirales para el virus respiratorio sincicial
AR066130A1 (es) Formas cristalinas de saxagliptina y procesos para preparar las mismas
ES3062921T3 (en) Preparation method for novel rho-related protein kinase inhibitor and intermediate in preparation method
AU2016254700A1 (en) RSV antiviral pyrazolo- and triazolo-pyrimidine compounds
AR070531A1 (es) Inhibidores de cinasa pim y metodos para su uso
RU2015148006A (ru) Дейтерированные нуклеозидные пролекарства, применимые для лечения hcv
ES2932557T3 (es) Compuestos heteroaromáticos como inhibidores de vanina
JP2015519385A (ja) Ｒｓウイルス抗ウイルス薬としての、ベンゾイミダゾールによって置換された新規４−置換１，３−ジヒドロ−２ｈ−ベンゾイミダゾル−２−オン誘導体
AR041184A1 (es) Derivados de benzopiranonas, inhibidores de las cinasas dependientes de ciclinas y su uso
AR073263A1 (es) Derivados de piridina y su uso en diagnostico de imagenes mediante pet
AR105522A1 (es) Derivados de amida sustituida que tienen actividad multimodal contra el dolor
AR051754A1 (es) Metodos para preparar compuestos de indazol
ES2608359T3 (es) Compuestos de pirazolo[3,4-d]pirimidina sustituidos, su preparación y uso como ligandos de receptores sigma
AR071274A1 (es) Derivados de pregabalina , composiciones farmaceuticas que los contienen y proceso de preparacion de los mismos
ES2957316T3 (es) Compuestos heteroaromáticos que tienen actividad contra VSR
AR047531A1 (es) Derivados 1h-tieno(2,3-c)pirazol utiles como inhibidores de quinasa