ES2924193T3 - Procesos e intermedios para preparar un medicamento - Google Patents
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Abstract
Se divulga un proceso para la preparación de los siguientes compuestos: (I), (II) donde R1, R1a y R2a tienen las definiciones en la descripción, así como un proceso para preparar otros intermedios que pueden ser útiles para sintetizar productos aguas abajo. especialmente compuestos que son útiles como medicamentos, por ejemplo, inhibidores de la tirosina quinasa (Btk) de Bruton tales como ibrutinib. También se describen otros procesos, otros productos intermedios y compuestos per se. (Traducción automática con Google Translate, sin valor legal)
Description
DESCRIPCIÓN
Procesos e intermedios para preparar un medicamento
Campo de la invención
La presente invención se refiere a procedimientos sintéticos e intermedios de síntesis de compuestos bicíclicos sustituidos, especialmente compuestos que son útiles como medicamentos, por ejemplo, inhibidores de la tirosinacinasa de Bruton (Btk), tales como ibrutinib.
Antecedentes de la invención
Ibrutinib es una molécula orgánica con bajo peso molecular cuyo nombre IUPAC es 1-[(3R)-3-[4-amino-3-(4-fenoxifenil)pirazolo[3,4-d]pirimidin-1-il]piperidin-1-il]prop-2-en-1-ona. Se ha descrito en varios documentos publicados, incluida la solicitud de patente internacional WO2008/039218 (Ejemplo 1b) y se ha descrito que es un inhibidor irreversible de la Btk.
Btk desempeña una función crucial en la ruta de señalización de los linfocitos B que relaciona la estimulación del receptor de los linfocitos B de la superficie celular con las respuestas intracelulares posteriores. Btk es un regulador clave en el desarrollo, activación, señalización y supervivencia de los linfocitos B (Kurosaki, Curr Op Imm, 2000, 276 281; Schaeffer and Schwartzberg, Curr Op Imm 2000, 282-288). Además, Btk desempeña una función en una serie de otras rutas de señalización de células hematopoyéticas, p. ej., el receptor de tipo Toll (TLR) y la producción de TNF-a mediada por el receptor de citocinas en macrófagos, señalización del receptor de IgE (FcépsilonRI) en mastocitos, inhibición de la señalización apoptótica Fas/APO-1 en el linaje B de células linfoides y agregación de trombocitos estimulada por colágeno. Remítase a, p. ej., C. A. Jeffries, et al., (2003), Journal of Biological Chemistry 278:26258-26264; N. J. Horwood, et al., (2003), The Journal of Experimental Medicine 197:1603-1611; Iwaki et al. (2005), Journal of Biological Chemistry 280(48):40261-40270; Vassilev et al. (1999), Journal of Biological Chemistry 274(3):1646-1656 y Quek et al. (1998), Current Biology 8(20):1137-1140.
Por lo tanto, ibrutinib se está estudiando en ensayos clínicos de Fase II y III para varias neoplasias malignas hematológicas tales como la leucemia linfocítica crónica, linfoma de las células de manto, linfoma difuso de linfocitos B grandes y mieloma múltiple.
Existen varios procesos para preparar heterociclos bicíclicos funcionalizados, por ejemplo, tal y como se describe en el documento de tipo patente de los EE. UU. US 2011/0082137, que incluye síntesis para obtener biciclos condensados a partir de pirazoles e hidrazinas sustituidas.
En el documento WO2008/039218 (Ejemplo 1b) se puede preparar ibrutinib de acuerdo con el siguiente esquema:
En primer lugar, se puede preparar 4-amino-3-(4-fenoxifenil)-1 H-pirazol[3,4-d]pirimidina de acuerdo con los procedimientos descritos en el documento WO2008/039218, por ejemplo, convirtiendo el ácido 4-fenoxibenzoico en el cloruro de acilo correspondiente (utilizando cloruro de tionilo), cuyo producto final se puede hacer reaccionar con malononitrilo para preparar 1,1-diciano-2-hidroxi-2-(4-fenoxifenil)eteno. El resto metoxi se metila a continuación utilizando trimetilsilildiazometano y el producto metilado se trata con hidrazina hidratada para proporcionar 3-amino-4-ciano-5-(4-fenoxifenil)pirazol, que se hace reaccionar con formamida para proporcionar 4-amino-3-(4-fenoxifenil)-1 H-pirazol[3,4-d]-pirimidina, tal y como se ejemplifica en el siguiente esquema:
Posteriormente, se puede introducir el resto piperidinilo requerido en la 4-amino-3-(4-fenoxifenil)-1 H-pirazol[3,4-djpirimidina en la posición 1H (es decir, en el -NH del resto pirazol). Tal como se ha indicado en el esquema anterior, esto se lleva a cabo por medio de una reacción de Mitsunobu, más concretamente convirtiendo el resto hidroxi del 3 hidroxipiperidino-1-carboxilato protegido con Boc en un grupo saliente mejor, para permitir de esta manera una reacción de sustitución con el resto -NH del pirazol (con inversión). Así pues, la quiralidad de la hidroxipiperidina se transfiere al producto, que se convierte a continuación en un único enantiómero de ibrutinib mediante la desprotección del Boc y la acilación con cloruro de acrilo. Se han divulgado varios procesos diferentes para preparar los intermedios y productos finales en los documentos WO2009/121923, WO2012/003544, WO2013/010136, WO2008/121742 y el artículo de revista Takayoma et al., Bioorg. Med. Chem Letters, vol. 20, n.° 1, 1 de enero de 2010, págs. 108-111.
Este proceso tiene varias desventajas, tales como las asociadas con el costo, eficacia y desventajas medioambientales. Por ejemplo, el paso de Mitsunobu puede ser costoso, poco económico y complicado. Por lo tanto, se desea encontrar un nuevo proceso que supere estas desventajas.
La invención es como se describe en las reivindicaciones. Se divulga un proceso para preparar un compuesto de fórmula I,
R1 representa hidrógeno o, más preferentemente, un grupo protector de nitrógeno;
R1a representa -CN, -C(O)OR1b o -C(O)N(R1c)(R1d);
R1b, R1c y R1d representan cada uno independientemente alquilo C1-6, arilo o heteroarilo;
R2a representa:
(i) fenilo sustituido en la posición 4 con halo o -O-R2b; o
(ii) hidrógeno;
R2b representa hidrógeno o fenilo;
donde el proceso comprende la reacción de un compuesto de fórmula II,
R1a y R2a son tal como se han definido anteriormente;
X1 representa un grupo saliente adecuado;
con un compuesto de fórmula III,
o un derivado de este, donde R1 es tal como se ha definido anteriormente,
donde el proceso se puede denominar en la presente "el proceso", y las reivindicaciones describen el proceso que se reivindica.
En la realización divulgada anteriormente, se indica que R1 puede representar hidrógeno o un grupo protector de nitrógeno. La invención en sí representa el proceso como se reivindica, es decir, la formación del pirazol tal como se ha especificado anteriormente. Sin embargo, este concepto divulgado se puede además dividir en dos: es decir, pueden existir dos subrealizaciones en las cuales:
(i) R1 representa hidrógeno; y
(ii) R1 representa un grupo protector de nitrógeno,
y puede estar relacionada con cualquiera de estos dos aspectos (o subrealizaciones). Por ejemplo, en el aspecto (ii), R1 es un grupo protector de nitrógeno y el proceso se puede realizar con un compuesto de fórmula (III) en el que R1 sea un grupo protector para proporcionar un compuesto de fórmula (I) que también contenga el grupo protector R1. Este grupo protector R1 se puede eliminar en cualquier etapa conveniente (p. ej., en pasos posteriores) tal como se describe en la presente. Este aspecto (ii) se discute en la presente y también se describe en los ejemplos (remítase al Ejemplo 1). En el otro aspecto (i), R1 es hidrógeno y, así pues, el compuesto de fórmula (III) representa una piperidina no sustituida en el átomo de nitrógeno, esto tiene la ventaja de que el compuesto de fórmula (III) no necesita estar protegido, es decir, en el cual R1 es hidrógeno, y así forma un compuesto de fórmula (I) que está igualmente no protegido en el átomo de nitrógeno de la piperidina.
Por lo tanto, esto puede tener la ventaja de que este aspecto no necesita los pasos adicionales de protección y desprotección. Este aspecto (i) también se discute en la presente y también se describe en los ejemplos (remítase al Ejemplo 2).
En los procesos descritos en la presente, se indica qué “derivados” se pueden utilizar los cuales incluyen sales y solvatos. Así pues, por lo tanto, el compuesto de fórmula (III), es decir, la hidrazina, puede estar en forma de base libre o en forma de una sal (p. ej., una sal diclorhídrica, aunque la hidrazina puede estar en otra forma salina). Cuando sea apropiado, el término "derivado" también puede englobar un grupo protector relevante (que se podrá eliminar más tarde en el esquema sintético). Cabe señalar también que los compuestos mencionados en la presente pueden presentar isomerismo, p. ej., tautomerismo.
Además, se ha indicado anteriormente que R1 es un grupo protector de nitrógeno. Tales grupos incluyen aquellos que dan como resultado la formación de:
- una amida (p. ej., W-acetilo)
- W-alquilo sustituido opcionalmente (p. ej., W-alilo o W-bencilo sustituido opcionalmente)
- W-sulfonilo (p. ej., W-bencenosulfonilo sustituido opcionalmente)
- un carbamato
- una urea
- tritilo (trifenilmetilo), difenilmetilo o similares
Así pues, R1 puede representar, entre otros grupos:
-C(O)Rt1 (en el que Rt1 puede representar hidrógeno, y formar -C(O)H, pero representa preferentemente alquilo C1-6 o arilo sustituido opcionalmente);
alquilo C1-6, donde el grupo alquilo está sustituido opcionalmente con uno o más sustituyentes seleccionados entre arilo sustituido opcionalmente (p. ej., que forma preferentemente un resto bencilo);
-S(O)2Rt2 (en el que Rt2 representa preferentemente arilo sustituido opcionalmente); o, preferentemente, -C(O)ORt3 (en el que Rt3 representa preferentemente arilo sustituido opcionalmente o, más preferentemente alquilo C1-6 (p. ej., C1-4) sustituido opcionalmente, p. ej., tert-butilo (y así forma, por ejemplo, un grupo protector de tipo tert-butoxicarbonilo, es decir, cuando se contempla junto con el resto amino, un grupo de tipo terf-butilcarbamato) o un grupo -CH2fenilo (y así forma un grupo protector de tipo carboxibencilo);
-C(O)N(Rt4)Rt5 (en el que, preferentemente, Rt4 y Rt5 representan independientemente hidrógeno, alquilo C1-6, arilo sustituido opcionalmente o -C(O)Rt6, y Rt6 representa alquilo C1-6 o arilo sustituido opcionalmente).
A menos que se especifique de otro modo, los grupos alquilo tal como se definen en la presente pueden ser de cadena lineal o, cuando haya un número suficiente (es decir, un mínimo de tres) de átomos de carbono, pueden ser de cadena ramificada y/o cíclicos. Asimismo, cuando haya un número suficiente (es decir, un mínimo de cuatro) de átomos de carbono, tales grupos alquilo también pueden ser en parte cíclicos/acíclicos. Tales grupos alquilo también pueden ser saturados o, cuando haya un número suficiente (es decir, un mínimo de dos) de átomos de carbono, pueden ser insaturados.
El término "arilo", cuando se utiliza en la presente, incluye grupos C6-10. Tales grupos pueden ser monocíclicos, bicíclicos o tricíclicos y, cuando sean policíclicos, serán total o parcialmente aromáticos. Los grupos arilo C6-10 que se pueden mencionar incluyen fenilo, naftilo y similares. Para despejar cualquier duda, el punto de unión de los sustituyentes en los grupos arilo puede ser mediante cualquier átomo de carbono del sistema anular.
El término "heteroarilo", cuando se utiliza en la presente, incluye grupos heteroarilo de 5 a 14 miembros que contienen uno o más heteroátomos seleccionados entre oxígeno, nitrógeno y/o azufre. Tal grupo heteroarilo puede comprender uno, dos o tres anillos, de los cuales al menos uno es aromático. Preferentemente, tales grupos tienen de 5 a 12 miembros, p. ej., de 5 a 10 miembros.
Cuando se mencionan en la presente, alquilo C1-6, arilo y heteroarilo pueden estar sustituidos opcionalmente. Tal sustitución es posible si no afecta al concepto de la invención, es decir, el proceso o los procesos definidos en la presente (que se pueden realizar en ciertos compuestos sin que importe el patrón de sustitución que estos tengan). Tales sustituyentes incluyen arilo (p. ej., fenilo, él mismo sustituido opcionalmente con sustituyentes seleccionados entre halo, alquilo y similares), alquilo, halo, -CN y similares.
Se indica que X1 representa un grupo saliente adecuado y, en particular, puede representar cloro, bromo, yodo, -OR3a (en el que R3a representa alquilo sustituido opcionalmente, p. ej., en el que el sustituyente o los sustituyentes opcionales incluyen arilo, tal como fenilo, y así forma, p. ej., -OCH3, -OCH2-fenilo o similares) o un grupo sulfonato (p. ej., -O-S(O)2R4a, en el que R4a representa arilo o alquilo sustituido opcionalmente, y así forma, p. ej., -OS(O)2CF3, -OS(O)2CH3 o -S(O)2PhMe o similares, es decir, tosilo, mesilo o similares).
Los compuestos preferidos de fórmula (I) que se pueden preparar mediante un proceso descrito en la presente incluyen aquellos en los que:
R1a representa -CN;
R2a representa fenilo sustituido en la posición 4 con -O-R2b; y/o
R2b representa fenilo;
así pues, el compuesto de fórmula (I) es, preferentemente:
el compuesto de fórmula (II) es, preferentemente:
donde, preferentemente, X1 representa -OR3a, en el que R3a es preferentemente alquilo, más preferentemente alquilo no sustituido y, más preferentemente, metilo, y así forma un grupo -OCH3;
y así pues, más preferentemente, el compuesto de fórmula (II) representa:
Para disipar cualquier duda, el compuesto de fórmula (III) es un único enantiómero que contiene un centro quiral que tiene una configuración (R). Con la expresión “único enantiómero” los autores quieren dar a entender que el compuesto está presente con un cierto exceso enantiomérico (en este caso, que está presente más enantiómero (R) que enantiómero (S)), por ejemplo, con un ee superior a un 50%, p. ej., un ee superior a un 60%. La quiralidad se retiene en el proceso de la reacción, es decir, la reacción es estereoespecífica, y el compuesto de fórmula (I) producido de esta manera es también un único enantiómero con la misma configuración en el centro quiral relevante. Los pasos sintéticos posteriores también procederán con retención de la estereoquímica (a menos que se especifique lo contrario).
Los grupos protectores particularmente preferidos que R1 puede representar incluyen aquellos que forman carbamatos (especialmente el grupo fe/t-butoxicarbonilo o f-Boc y el grupo carboxibencilo o Cbz) y restos alquilo sustituidos (especialmente el grupo bencilo). Tales grupos protectores se pueden introducir más fácilmente en el compuesto de fórmula (III) y/o finalmente eliminar más fácilmente del átomo de nitrógeno relevante en un paso posterior.
Un proceso de la invención de este tipo se puede llevar a cabo utilizando la base libre de un compuesto de fórmula (III) o una sal de este, p. ej., una sal diclorhídrica del compuesto de fórmula (III). Además, el grupo protector R1 es, preferentemente, un grupo protector no lábil en medio ácido (p. ej., un grupo lábil en medio básico o que se puede eliminar mediante hidrogenación o similares) tal como un carboxibencilo (grupo Cbz) y restos alquilo sustituidos (especialmente el grupo bencilo). Tales grupos protectores se pueden introducir más fácilmente en el compuesto de fórmula (III) y/o finalmente eliminar más fácilmente del átomo de nitrógeno relevante en un paso posterior.
Un proceso de este tipo se puede llevar a cabo utilizando la base libre de un compuesto de fórmula (III) o una sal de este, p. ej., una sal diclorhídrica del compuesto de fórmula (III). Además, el grupo protector R1 es, preferentemente, un grupo protector no lábil en medio ácido (p. ej., un grupo lábil en medio básico o que se puede eliminar mediante hidrogenación o similares) tal como un grupo protector de tipo carboxibencilo (Cbz). Sin embargo, la elección de este grupo protector está influenciada por la elección del grupo protector R2 (p. ej., los dos son de manera preferente compatibles mutuamente) tal como se indica en la presente posteriormente.
En este aspecto del proceso de la invención, se puede añadir el compuesto de fórmula (III) (o un derivado de este, p. ej., la sal di-HCl) a los compuestos de fórmula (II). Preferentemente, se emplean menos de dos equivalentes del compuesto de fórmula (III) en comparación con el compuesto de fórmula (II), más preferentemente, menos de 1.5 equivalentes. Sin embargo, la proporción de equivalentes de un compuesto de fórmula (III) respecto a un compuesto de fórmula (II) puede estar comprendida desde 1.5 : 1 hasta 1: 1.5, preferentemente desde 1.2 : 1 hasta 1: 1.2 y, en particular, la proporción es aproximadamente 1 : 1.
Preferentemente, este aspecto del proceso se puede realizar en un disolvente adecuado, tal como en presencia de un disolvente polar, tal como un disolvente alcohólico (p. ej., etanol) y/o agua o mezclas de estos. Se prefiere que se emplee una mezcla de un alcohol (p. ej., etanol) y agua. En comparación con el peso del compuesto de fórmula (II) empleado, se emplean al menos uno (p. ej., al menos cinco, pero preferentemente menos de 20) equivalente(s) en volumen del disolvente/alcohol y al menos uno (p. ej., al menos cinco, pero preferentemente menos de 20) equivalentes en volumen de agua. Preferentemente, se emplean aproximadamente 13 equivalentes en volumen del alcohol y aproximadamente 10 equivalentes en volumen de agua.
Preferentemente, se enfría el compuesto de fórmula (II) en presencia de un disolvente adecuado (tal como se ha descrito anteriormente) hasta por debajo de la temperatura ambiente, por ejemplo, hasta por debajo de 10 °C, p. ej., hasta aproximadamente 5 °C. El compuesto de fórmula (III) (o un derivado de este) se añade a continuación a la mezcla del compuesto de fórmula (II) y disolvente. Preferentemente, esto se realiza de modo que se mantenga la temperatura de la mezcla de reacción por debajo de la temperatura ambiente (p. ej., por debajo de aproximadamente 10 °C, preferentemente entre 5 y 10 °C). Por ejemplo, esta adición puede ser gota a gota.
Este aspecto del proceso se lleva a cabo preferentemente en presencia de una base, tal como una base orgánica, preferentemente una base de tipo amina tal como una base de tipo amina terciaria (p. ej., trietilamina). Preferentemente, se emplean entre uno y cuatro equivalentes molares de base en el proceso (en comparación con los equivalentes molares del compuesto de fórmula (II) o (III)) y, más preferentemente, se emplean entre 1.5 y 2.5 equivalentes (p. ej., aproximadamente dos equivalentes). Preferentemente, la base se añade gota a gota y, preferentemente, la temperatura se mantiene por debajo de la temperatura ambiente (p. ej., por debajo de aproximadamente 10 °C, preferentemente, entre 5 y 10 °C).
Después de añadir la base, preferentemente, se permite que la mezcla de reacción se caliente hasta aproximadamente temperatura ambiente, tras lo cual se permite que se agite a esta temperatura durante un periodo de tiempo (durante el cual se puede monitorizar la conversión en el producto en forma de compuesto (I) deseado), que podrá depender de la velocidad de conversión en el producto. Normalmente, se permite que la mezcla de reacción se agite durante al menos 20 minutos, por ejemplo, durante aproximadamente una hora, tras lo cual se puede añadir más agua (p. ej., entre aproximadamente 10 y 20 equivalentes en volumen), la mezcla de reacción se puede enfriar (de nuevo) hasta por debajo de la temperatura ambiente (p. ej., hasta por debajo de aproximadamente 10 °C, preferentemente, aproximadamente 5 °C o por debajo, p. ej., aproximadamente 0 °C). El producto deseado puede solidificar a continuación y, por lo tanto, se puede separar/aislar por filtración. Se puede purificar adicionalmente si es necesario.
Un aspecto del proceso de este tipo tiene varias ventajas. Por ejemplo, el hecho de que se emplee en la reacción la hidrazina sustituida de fórmula (III) (que se puede emplear, p. ej., en forma de base libre o en la forma salina que se puede formar in situ) tiene al menos las siguientes ventajas:
(i) se evita el uso de la hidrazina hidratada, que es un reactivo peligroso de manejar, especialmente a temperaturas elevadas (por ejemplo, la hidrazina es combustible incluso en ausencia de oxígeno);
(ii) la reacción da lugar a un pirazol sustituido en 1N y, por lo tanto, se evita la sustitución posterior en la posición 1N (cuando se requiere la sustitución en esa posición), por ejemplo, se evita una reacción de Mitsunobu posterior para introducir un sustituyente, donde la última reacción genera cantidades ingentes de desechos (p. ej., la reacción de Mitsunobu puede requerir dos equivalentes de la 3-hidroxi-W-Boc-piperidina, debido a la competencia de una reacción de eliminación);
(iii) se evita el uso de la 3-hidroxi-W-Boc-piperidina quiral cara;
(iv) se puede esperar la reacción del compuesto (II) con una hidrazina no simétrica de como resultado varios productos (a diferencia de la reacción con la propia hidrazina simétrica) pero, sin embargo, de manera conveniente e inesperada, la reacción procede de manera regioselectiva. Es decir, el proceso conlleva predominantemente la formación de un pirazol con un patrón de sustitución como el representado por el compuesto de fórmula (I), es decir, en la posición 1(N) la piperidina, el grupo R2a (p. ej., 4-fenoxifenilo) en la posición 3, etc., a diferencia de un pirazol con la piperidina en la posición 2 adyacente al grupo R2a. De manera conveniente, el regioisómero deseado está presente en una cantidad mayor que el regioisómero no deseado y, por ejemplo, está presente con una proporción superior a 75:25 en comparación con el regioisómero no deseado, más particularmente, esta proporción es superior a 90:10 y, más convenientemente, puede que haya una cantidad despreciable o no detectable del regioisómero no deseado.
Así pues, este aspecto del proceso puede ser conveniente en lo que se refiere al ahorro (p. ej., costo de los materiales), eficacia y consideraciones medioambientales (por ej., menos desechos).
Después del primer proceso de la invención, el compuesto de fórmula (I) que se prepara se puede convertir en un compuesto de fórmula (IV),
o un derivado de este (incluido un isómero), donde R1 es tal como se define en la presente posteriormente. En particular, las rutas de preparación son especialmente adecuadas para los compuestos correspondientes en los que R1 representa un grupo protector (tal como se ha definido en la presente) o también pueden ser adecuadas para los compuestos correspondientes en los que R1 representa hidrógeno (posteriormente puede que se haga referencia específicamente a tales realizaciones).
En la conversión en el compuesto de fórmula (IV), el compuesto de fórmula (I) se puede convertir primero en un compuesto de fórmula (IVA),
o un derivado (incluido un isómero), donde X2 representa -OH o -NH2, y R1 y R2a son tal como se han definido en la presente anteriormente.
Por ejemplo, para los compuestos de fórmula (I) en los que R1a representa -CN, se puede producir un producto correspondiente de fórmula (IVA) en el que X2 representa -NH2 mediante reacción con cualquiera de los siguientes: (i) formamida (HCONH2);
(ii) formamidina o una sal de formamidina H-C(=NH)-NH3+X-, donde X- representa un contraión adecuado, tal como un haluro (p. ej., Cl-) o un oxianión (p. ej., acil-O-), y forma así, por ejemplo, formamidina-HCl o acetato de formamidina o similares;
(iii) formimidato de alquilo (p. ej., de etilo) o una sal de este, tal como formimidato de etiloHCl;
(iv) ortoformiato de etilo seguido por acetato de amonio.
Para el aspecto que concierne a los compuestos de fórmula (I) en los que R1 representa hidrógeno, los compuestos de este tipo también se pueden convertir en un compuesto de fórmula (IV) o un compuesto de fórmula (IVA) y, en este caso, tal reacción podrá dar lugar al reemplazo del hidrógeno en R1, por ejemplo, mediante la reacción con formamida (HCONH2), esto puede conllevar la sustitución simultánea (junto con la ciclación deseada) en la posición R1 para obtener un compuesto de fórmula (IV) o (IVA) en el que R1 representa -C(O)H. En tal caso, puede ser necesario un paso adicional de desprotección (o eliminación del resto -C(O)H) en la etapa apropiada en la secuencia (por ejemplo, tal como se describe posteriormente en la presente en el Ejemplo 2). También se puede utilizar un intermedio de este tipo para preparar finalmente ibrutinib tal como se define posteriormente en la presente.
Para los compuestos de fórmula (I) en los que R1a representa -C(O)OR1b o -C(O)N(R1c)(R1d), se puede producir un producto correspondiente de fórmula (IVA) en el que X2 representa -OH (o un tautómero de este, tal como el representado en la fórmula (IVB) a continuación) mediante la reacción, por ejemplo, con CH(OEt)3 opcionalmente en presencia de un catalizador (p. ej., ZnCl2, 0.1 eq), seguido por la adición de, p. ej., NH4OAc, donde la reacción se puede realizar en presencia de un disolvente adecuado (p. ej., un disolvente aromático tal como tolueno):
Para los compuestos de fórmula (IVA) en los que R2a representa hidrógeno, se puede convertir un compuesto de este tipo en un compuesto de fórmula (IVC):
donde X2 es tal como se ha definido anteriormente en la presente y X3 es un grupo adecuado, tal como halo (p. ej., bromo, cloro o, preferentemente, yodo), donde la reacción puede tener lugar en presencia de una fuente de haluro, por ejemplo, un electrófilo que proporciona una fuente de yoduro incluye yodo, diyodoetano o, preferentemente N-yodosuccinimida, y las fuentes de bromuro y cloruro incluyen N-bromosuccinimida y N-clorosuccinimida y donde la reacción se puede realizar en presencia de un disolvente adecuado tal como un alcohol (p. ej., metanol) o, preferentemente, un disolvente halogenado (p. ej., cloroformo) o un disolvente aprótico polar (tal como DMF).
Los compuestos de fórmula (IVC), en particular aquellos en los que X2 representa -NH2, se pueden convertir en los compuestos de fórmula (IVA) en los que R2a representa fenilo sustituido en la posición 4 con halo u -OR2b, mediante la reacción del compuesto de fórmula (IVC) con un compuesto de fórmula (IVD):
X4-R2aa (IVD)
donde R2aa representa fenilo sustituido en la posición 4 con halo u -OR2b (con R2b tal y como se ha definido anteriormente en la presente) y donde X4 representa un grupo adecuado tal como -B(OH)2, -B(ORw)2 o -Sn(Rw)3 , en donde cada Rw representa independientemente un grupo alquilo C1-6 o, en el caso de -B(Or w)2, los grupos Rw respectivos pueden estar enlazados entre sí para formar un grupo cíclico de 4 a 6 miembros (tal como un grupo 4.4.5.5- tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-ilo, para formar de esta manera, p. ej., un grupo pinacolato de boronato) y donde la reacción de acoplamiento se puede realizar en presencia de un sistema catalizador adecuado, p. ej., un metal (o una sal o complejo de este) tal como Pd, CuI, Pd/C, Pd(OAc)2, Pd(Ph3P)2Cl2, Pd(Ph3P)4 , Pd2(dba)3 y/o NiCl2 (los catalizadores preferidos incluyen paladio) y un ligando tal como PdCl2(dppf).DCM, í-Bu3P o similares, opcionalmente en presencia de una base adecuada (p. ej., una base de tipo carbonato, una base de tipo hidróxido, etc.) y un disolvente adecuado.
X4-R2aa (IVD)
donde R2aa representa fenilo sustituido en la posición 4 con halo u -OR2b (con R2b tal y como se ha definido anteriormente en la presente) y donde X4 representa un grupo adecuado tal como -B(OH)2, -B(ORw)2 o -Sn(Rw)3 , en donde cada Rw representa independientemente un grupo alquilo C1-6 o, en el caso de -B(Or w)2, los grupos Rw respectivos pueden estar enlazados entre sí para formar un grupo cíclico de 4 a 6 miembros (tal como un grupo 4.4.5.5- tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-ilo, para formar de esta manera, p. ej., un grupo pinacolato de boronato) y donde la reacción de acoplamiento se puede realizar en presencia de un sistema catalizador adecuado, p. ej., un metal (o una sal o complejo de este) tal como Pd, CuI, Pd/C, Pd(OAc)2, Pd(Ph3P)2Cl2, Pd(Ph3P)4 , Pd2(dba)3 y/o NiCl2 (los catalizadores preferidos incluyen paladio) y un ligando tal como PdCl2(dppf).DCM, í-Bu3P o similares, opcionalmente en presencia de una base adecuada (p. ej., una base de tipo carbonato, una base de tipo hidróxido, etc.) y un disolvente adecuado.
Donde, p. ej., para los compuestos de fórmula (IVA) como los definidos anteriormente en los que X2 representa -NH2 (o un derivado protegido de este) y R2a representa fenilo sustituido en la posición 4 con halo u -OH, y a continuación la conversión en el compuesto de fórmula (IV) puede ser posible mediante una reacción de acoplamiento con X4-fenil-O-fenilo o X4-fenilo, por ejemplo, utilizando reacciones de acoplamiento catalíticas similares a las mencionadas anteriormente.
Así pues, en última instancia, los compuestos de fórmula (IV) se pueden preparar de acuerdo con los procesos mencionados anteriormente.
Los procesos discutidos anteriormente (incluidos aquellos para preparar los compuestos de fórmula (IV) e (IVA)) también están englobados en el concepto de la invención y también son procesos que se pueden denominar en la presente "procesos de la invención".
Por lo tanto, se proporciona un proceso para preparar un compuesto de fórmula (IV), donde el proceso comprende un proceso para preparar un compuesto de fórmula (I) tal como se ha definido anteriormente en la presente seguido por un proceso para la conversión de (I) en (IV) tal como se ha descrito anteriormente en la presente.
También se proporciona un proceso para preparar un compuesto (IV) o (IVA), donde el proceso comprende la reacción de un compuesto de fórmula (I) (tal como se ha definido anteriormente en la presente) con una sal de formamidina tal como se ha definido anteriormente en (ii). Un proceso de este tipo tiene ventajas asociadas en comparación con la reacción con formamida. Por ejemplo, el uso de la sal de formamidina puede ser conveniente ya que evita el uso de formamida, utilizándose esta última en los procesos anteriores a temperaturas elevadas (p. ej., a
aproximadamente 165 °C, lo que representa un peligro térmico), mientras que el uso de la sal de formamidina permite que se empleen temperaturas más bajas.
Este aspecto (conversión del compuesto (I) en el compuesto (IV) o (IVA)) se realiza preferentemente mediante la reacción del compuesto (I) con una sal de formamidina (tal como se ha definido anteriormente en la presente). La sal de formamidina es preferentemente un sal de tipo acetato y, preferentemente, se emplea en exceso en comparación con los equivalentes molares del compuesto de fórmula (I) empleado (p. ej., en más de dos equivalentes en comparación con el compuesto de fórmula (I), p. ej., más de cinco equivalentes, tal como más de 10 equivalentes y, preferentemente, aproximadamente quince equivalentes).
Este aspecto del proceso se puede realizar en presencia de un disolvente adecuado, que se puede seleccionar entre disolventes aromáticos (p. ej., tolueno), alcoholes, éteres y W-metil-2-pirrolidona o similares. Los éteres glicólicos pueden ser particularmente preferidos (p. ej., debido a puntos de ebullición elevados) y un disolvente particularmente preferido es, por lo tanto, el éter monoetil etilenglicólico. Preferentemente, el disolvente se desgasifica y la reacción se lleva a cabo preferentemente en una atmósfera inerte. Se emplean más de cinco equivalentes en volumen de disolvente (p. ej., más de diez y, preferentemente, aproximadamente 13).
A continuación, la mezcla de reacción resultante se calienta preferentemente por encima de la temperatura ambiente, p. ej., hasta por encima de 40 °C, p. ej., por encima de 60 °C tal como por encima de 80 °C. Más preferentemente, se calienta por encima de 100 °C. Sin embargo, la temperatura de la mezcla de reacción está, preferentemente, por debajo de 160 °C, por ejemplo, el intervalo de temperatura preferido está comprendido entre 100 °C y 140 °C, más preferentemente entre aproximadamente 110 °C y 130 °C (p. ej., aproximadamente 120 °C). Se puede monitorizar el progreso de la mezcla de reacción lo que, en consecuencia, afectará a la duración de la reacción. Tras la finalización adecuada de la reacción, se puede permitir que la mezcla enfríe y se somete la mezcla de reacción al tratamiento posterior para proporcionar el compuesto deseado.
Además, se proporciona un proceso para preparar un compuesto de fórmula (III) tal y como se ha definido anteriormente en la presente, donde el proceso comprende resolver la mezcla racémica correspondiente (o derivado, p. ej., derivado protegido, de esta), que se puede realizar por medio de cromatografía quiral (p. ej., utilizando SFC quiral), para obtener de esta manera convenientemente un compuesto de fórmula (III) con un ee superior a un 50%, por ejemplo, un ee superior a un 60%. Dado que el proceso es esteroselectivo, es posible una purificación posterior para proporcionar un compuesto posterior enantioméricamente puro.
Convenientemente, esto puede producir un producto (compuesto (III)) con un ee superior a un 50%, por ejemplo, un ee superior a un 60%. La introducción de la quiralidad en esta etapa permite efectuar los procesos descritos anteriormente en la presente, se evitan de esta manera otros métodos para introducir la quiralidad (p. ej., utilizando 3-hidroxipiperidina quiral) y se evita la indeseable reacción de Mitsunobu descrita anteriormente en un proceso para preparar ibrutinib.
Los compuestos de fórmula (III), o productos derivados de este, se pueden preparar mediante la reacción de un compuesto de fórmula (VI),
o un derivado de este, donde R1 es tal como se ha definido anteriormente en la presente, con un compuesto de fórmula (VII),
R2-N(H)-NH2 (VII)
donde R2 es hidrógeno o un grupo protector de nitrógeno adecuado (que se puede eliminar posteriormente), al que también se puede denominar un aspecto de la invención. Este aspecto se puede realizar en condiciones habituales de la reacción de deshidratación, opcionalmente, en presencia de un disolvente adecuado.
En general, la protección y desprotección de los grupos funcionales se puede llevar a cabo antes o después de cualquiera de los pasos de reacción descritos anteriormente en la presente.
Los grupos protectores se pueden eliminar de acuerdo con técnicas con las cuales estarán familiarizados los expertos en la técnica y según se describe posteriormente en la presente.
El uso de grupos protectores se describe en “Protective Groups in Organic Chemistry”, editado por J.W.F. McOmie, Plenum Press (1973) y “Protective Groups in Organic Synthesis”, 3 a edición, T.W. Greene y P.G.M. Wutz, Wiley-Interscience (1999).
El siguiente esquema (que puede tener su numeración individual, al igual que la sección experimental) proporciona un ejemplo no limitante de varios procesos de la invención:
Por ejemplo, para los compuestos de fórmula (II) en los que X1 representa un grupo saliente de tipo alcoxi -OR3a (o sulfonato), entonces un compuesto de este tipo se puede preparar mediante alquilación (p. ej., metilación) (o la sulfonilación apropiada) de un compuesto correspondiente a un compuesto de fórmula (II) pero en el que -OR3a representa -OH. También se puede efectuar la conversión del -OH en otros grupos salientes adecuados (p. ej., halo). Los compuestos correspondientes a la fórmula (II) pero en los que -OR3a representa -OH se pueden preparar mediante la reacción de un compuesto de fórmula (VIII),
R2a-C(O)X1a (VIII)
cuando X1a representa un grupo saliente adecuado (p. ej., cloro) y R2a es tal como se ha definido anteriormente en la presente, con un compuesto de fórmula (IX),
NC-CH2-R1a (IX)
donde R1a es tal como se ha definido anteriormente en la presente, con condiciones de reacción adecuadas.
Algunos compuestos descritos en la presente pueden ser ellos mismos novedosos y, así pues, en un aspecto adicional de la invención, se proporciona:
- un compuesto de fórmula (I) o un derivado de este,
- un compuesto de fórmula (III) o un derivado de este, por ejemplo, con un ee al menos superior a un 50% - un compuesto de fórmula (II), (IV) o (IVA) o un derivado de este
En una realización de la invención, se proporciona un proceso para preparar ibrutinib:
donde el proceso comprende un proceso tal como se define en la presente, seguido por la conversión en ibrutinib, por ejemplo:
- un proceso para preparar un compuesto de fórmula (I) tal como se describe en la presente, seguido por la conversión en ibrutinib
- un proceso para preparar un compuesto de fórmula (IV) o (IVA) tal como se ha descrito en la presente, seguido por la conversión en ibrutinib, por ejemplo, mediante la desprotección (es decir, la eliminación del grupo R1) y a continuación la acilación con cloruro de acrilo
- un proceso para preparar un compuesto de fórmula (III) tal como se ha descrito anteriormente en la presente, seguido por la conversión en ibrutinib, por ejemplo, de acuerdo con los procedimientos descritos en la presente
Así pues, también se proporciona el uso de ciertos compuestos (p. ej., el uso de un compuesto de fórmula (I), (IV), (IVA) y/o (III)) como intermedios en la preparación de ibrutinib.
Además, se proporciona a continuación un proceso para preparar una formulación farmacéutica que comprende ibrutinib, donde el proceso comprende asociar ibrutinib (o una sal farmacéuticamente aceptable de este), que se prepara de acuerdo con los procesos descritos anteriormente en la presente, con uno o más excipientes, adyuvantes, diluyentes y/o portadores farmacéuticamente aceptables.
En general, los procesos descritos en la presente pueden tener la ventaja de que los compuestos preparados se pueden producir de manera que se utilicen menos reactivos y/o disolventes, y/o requiere menos pasos de reacción (p. ej., pasos de reacción diferentes/separados) en comparación con los procesos divulgados en la técnica anterior. El proceso también puede tener la ventaja de que el compuesto o los compuestos preparados se producen con un rendimiento mayor, una pureza mayor, una selectividad mayor (p. ej., regioselectividad mayor), en menos tiempo, de forma más conveniente (es decir, facilidad de manejo), a partir de precursores más convenientes (es decir, facilidad de manejo), con un costo menor y/o utilizando y/o derrochando menos materiales (incluidos reactivos y disolventes) en comparación con los procedimientos divulgados en la técnica anterior. Además, pueden existir varios beneficios medioambientales del proceso de la invención.
Ejemplos
Se pretende que los siguientes ejemplos ilustren la presente invención y no se deben interpretar como una limitación del alcance de la presente invención.
Sección experimental
Ejemplo 1
Preparación de I a partir de XI con el grupo protector Cbz
Se ha realizado la ruta sintética desde XIC-Cbz hasta I en el laboratorio con un rendimiento global de ~50%. Se ha confirmado la estructura de I procedente de esta ruta comparando el HPLC, HRMN y CRMN con el patrón de referencia I.
Se disolvieron 100 g (1.0 eq) de XIV-Cbz y 56.66 g (1.0 eq) de Boc-NHNH2 en 500 mL de disolvente (metanol, 5.0 V), se añadió Na2SÜ4 y se agitó la mezcla durante 4 h a 28 °C. Se evaporó el disolvente a presión reducida para obtener 148 g de XV-Cbz como un aceite amarillo. MS (ESI):m/z =370 (M+23(Na))
Se disolvieron 45.8 g (1.0 eq) de XIV-Boc y 38.2 g (1.0 eq) de Cbz-NHNH2 en 230 mL de disolvente (metanol, 5.0 V) y se agitó la mezcla durante 2 h a 28 °C. Se evaporó el disolvente a presión reducida para obtener 78 g de XV-Boc como un aceite amarillo. MS (ESI):m/z = 370 (M+23(Na))
Se disolvieron 100 g (1.0 eq) de XIV-Bn-HCl-hbO/Bn y 54.22 g (1.0 eq) de B0C-NHNH2 en 500 mL de disolvente (metanol, 5.0 V), se añadió Na2SO4 y se agitó la mezcla durante 2 h a 25 °C. Se evaporó el disolvente a presión reducida para obtener 122 g de XV-Bn como una espuma naranja. MS (ESI):m/z =304 (M+1)
Se disolvieron 33.11 g (1.0 eq) de XV-Cbz en 160 mL de MeOH, se enfrió a 5 °C y se agitó en nitrógeno. A continuación se añadieron 2.0 eq de NaBHaCN a la mezcla de reacción. A continuación, se añadió gota a gota 1.0 eq de AcOH y se agitó a 5 °C con nitrógeno durante 3 h. Se agitó la mezcla de reacción durante otras 3.5 h a 25 °C, se enfrió hasta 10 °C y a continuación se añadió NH4Cl ac. saturado gota a gota hasta un pH~6. (Se separó una gran cantidad de sólido blanco). La mezcla se filtró y el sólido se lavó con H2O. La masa retenida en el filtro se secó al vacío a 45-50 °C durante 16 h y se aisló con un rendimiento de un 81.1%. MS (ESI):m/z =372 (M+23(Na))
CbzHN
NH
k r^S,N B oc
XVI-60c
Masa Exacta: 349.20
Se disolvieron 28.4 g (1.0 eq) of XV-Boc en 145 mL de THF y 30 mL de MeOH, se enfrió a 5 °C y se agitó en nitrógeno. A continuación se añadieron 6.18 g (2.0 eq) de NaBH4 a la mezcla de reacción y se agitó a 5 °C en nitrógeno durante 3 h. Se permitió que se agitara durante otras 15 h a 20 °C. Se añadió NH4Cl ac. al 15% gota a gota hasta un pH~6-7. A continuación se adicionaron/añadieron 10 V de acetato de etilo a la mezcla. Se separó la fase y se extrajo la fase acuosa dos veces con 8 V de acetato de etilo. Se combinaron las fases orgánicas y se lavaron dos veces con 10 V de agua. Se concentró la solución orgánica hasta 3-4 V y a continuación se enfrió hasta 0-5 °C. Se añadió PE gota a gota para cristalizar XVI-Boc como un sólido blanco. Se filtró la mezcla y la masa retenida en el filtro se secó al vacío a 40-45 °C. Se obtuvieron 25 g de XVI-Boc con una pureza de un 97.54% por HPLC y un rendimiento de un 87.7%.
Se enfrió una solución en MeOH de XV-Bn (37.6 g en 130 mL de MeOH) hasta 5 °C en N2. Se añadieron 2.0 eq de NaBHaCN en N2 manteniendo la temperatura a 5-10 °C. Se añadió 1.0 eq de AcOH gota a gota a 5-10 °C. Se calentó la mezcla hasta 25 °C y se agitó en N2 durante 16 h. Se enfrió la mezcla de reacción hasta 10 °C. Se añadió NH4Cl ac. saturado gota a gota a R1 hasta un pH~6. Se concentró la mezcla al vacío y a continuación la fase acuosa se extrajo con AE (100 mL*3). La fase orgánica se concentró. La mezcla se filtró y la masa retenida en el filtro se
lavó MTBE. La masa retenida en el filtro se secó al vacío a 45-50 °C durante 16 h para obtener 23 g de XVI-Bn como un sólido blanco y una pureza de un 97.9%. MS (ESI):m/z =306 (M+1)
Se añadieron 80 mL de metanol a 16.12 g (1.0 eq.) de XVI-Cbz. Se añadieron 92.2 mL de una solución de HCl (4 M) en MeOH y se agitó durante 3 h a 28 °C. Se reemplazó el MeOH por EtOAc (se separó una gran cantidad de sólido blanco). Se filtró el sólido con una protección de N2. La masa retenida en el filtro se secó al vacío a 35-40 °C durante 16 h para obtener 11.9 g (80.2% de rendimiento) con una pureza de un 94.97%. (ESI):m/z =249.9 (M+1)
Se utilizó Pd(OH)2/C como catalizador y se añadieron 2.0 eq de HCl (solución en MeOH 2 M) para inhibir la generación de un producto secundario dimérico. A partir de LCMS, se pudo detectar una marcada señal de MS correspondiente a X-Boc. Después del tratamiento posterior, se obtuvieron 3.9 g de X-Boc como una espuma con un rendimiento de un 79.6%. Procedimiento: Añadir 6.0 g (1.0 eq.) de XVI-Boc con 90 mL (15.0 V.) de metanol, a continuación añadir 3.61 g (0.30 eq) de Pd(OH)2/c con 34.36 mL (2.0 eq) de una solución en MeOH de HCl (1 M), agitar durante 1 h a 28 °C en N2. Reemplazar el disolvente con EtOAc para separar el producto. Retirar las aguas madre y secar el residuo al vacío para obtener 3.9 g de X-Boc como una espuma blanca (79.6% de rendimiento). (ESI):m/z =216.0 (M+1)
Añadir 20 g (1.0 eq) de XVI-Bn en N2 y añadir 11 eq de HCl en una solución en MeOH (4 M) a R1 en N2 a 20-25 °C y agitar a 50 °C durante 2 h. Reemplazar el disolvente por EtOAc y a continuación se separa una gran cantidad de sólido blanco. Filtrar la mezcla con protección de N2. A continuación el sólido se secó al vacío a 45-50 °C para obtener 14 g de X-Bn (76.9% de rendimiento).
Añadir 4.29 g (1.0 eq) de VI en N2 con 60 mL (13 V) de etanol y 43 mL (10 V)de agua. Enfriar la mezcla hasta 5 °C. Añadir X-Cbz en tres porciones a 5-10 °C en N2. Añadir gota a gota 3.15 g (2.0 eq) de NEt3 a 5-10 oC. Calentar hasta
25 °C en N2 y agitar durante 1 h a 25 °C (se separa sólido). Añadir gota a gota 17 V de H2O a la mezcla de reacción a 25 °C. Enfriar la mezcla de reacción a 0-5 °C y agitar durante 1 h. Filtrar la mezcla. La masa retenida en el filtro se secó al vacío a 40-45 °C para obtener 7.79 g (100% de rendimiento) con una pureza de un 99.81% (ESI):m/z =494.1 (M+1)
Se mezclaron 3 g (1.0 eq) de XI-Cbz con 9.5 g (15.0 eq) de acetato de formamidina y 40 mL (13 V) de C2H5OC2H4OH (desgasificado), se agitó la mezcla de reacción a 120 °C durante 6 h y se enfrió la mezcla de reacción hasta t. amb. Añadir gota a gota H2O (13 V) y AE (15 V). Separar la mezcla y extraer la fase acuosa con AE dos veces. Combinar las fases orgánicas y lavarlas dos veces con H2O. Evaporar el disolvente al vacío para obtener XIII-Cbz crudo como un aceite amarillo con una pureza de un 97.9%. (ESI):m/z = 521.4 (M+1)
PASO-4
-
Se llevó a cabo una preparación telescópica de I a partir de VI. En el paso 4, la conversión de VI fue de un 100% y se generó XI-Cbz con un área porcentual de un 99.8%. En el paso 5, la conversión de XI-Cbz fue de un 97.7% y se generó XIII-Cbz con un área porcentual de un 94.2%. En el paso 6, la conversión de XIII-Cbz fue de un 100% y se obtuvo I con un área porcentual de HPLC de un 92.5%.
Procedimiento: Añadir 4.29 g (1.0 eq) de VI en N2 con 10 mL (16.6 V) de etanol y 6 mL (10 V) Enfriar R1 hasta 5-10 °C. Añadir 0.7 g (1.0 eq) de solución de X-Cbz en agua que se añadió gota a gota a lo largo de 15 min a 5-10 °C. Añadir 0.45 g (2.0 eq) de NEt3 gota a gota a lo largo de 5 min a 5-10 oC. Calentar hasta 20~30 °C en N2 y agitar R1 durante 1 h a 20~30 °C. Añadir 10 V de AE y a continuación 10 V de H2O a la mezcla de reacción. Separar la mezcla y extraer la fase acuosa con 10 V de AE dos veces. Combinar las fases orgánicas y lavarlas con 10 V de H2O. Reemplazar el disolvente por 13 V de EtOEtOH. Añadir 15 eq de acetato de formamidina a la mezcla. Calentar hasta 120 °C y agitar durante 5 h a 120 °C. Enfriar la mezcla hasta t. amb. y añadir 15 V de AE y 15 V de H2O a la mezcla. Separar la mezcla y extraer la fase acuosa con 10 V de AE dos veces. Combinar las fases orgánicas y lavarlas con 10 V de H2O dos veces. Reemplazar el disolvente por 10 V de MeOH. Añadir Pd(OH)2/C (0.3 eq) y agitar la mezcla a 55-60 °C con una presión de 3 bar de H2. Filtrar la mezcla de reacción y lavar la masa retenida en el filtro con MeOH. Combinar la solución de MeOH de I crudo y concentrarla hasta 2-3 V. Añadir gota a gota H2O (5-6 V) a la solución de MeOH (se separa gran cantidad de sólido blanquecino). Filtrar la mezcla y lavar la masa retenida en el filtro con MeOH/H2O (1V/1V). Se secó el sólido al vacío a 40-45 °C para obtener I con un rendimiento de un 80% (en 3 pasos) con una pureza de un 92.5%.
Comparando el HPLC, HRMN y CRMN de I con una referencia de tal compuesto, p. ej., conocida en la técnica (o derivatizada a partir de esta), se pudo concluir que el I preparado mediante esta síntesis tenía el mismo tiempo de
retención de HPLC, el mismo HRMN y CRMN. Por lo tanto, esta ruta sintética a partir de SM-Cbz para obtener I es una ruta experimental de la que se puede disponer.
Añadir 0.41 g (1.0 eq) de VI (en solución de THF). Disolver 0.32 g (1.0 eq) de X-Boc en EtOH (2 V)/H2O (0.5 mL, 1.5 V)/Et3N (3.0 eq). Añadir gota a gota X-Boc a R1 a 5-10 °C. Calentar hasta 25 °C con N2 y agitar R1 durante 1 h a 25 °C. Añadir agua (10 V) gota a gota a 5-10 °C. Concentrar la mezcla al vacío y extraerla con acetato de etilo (20 mL*3). Lavar la fase orgánica con H2O. Evaporar el disolvente al vacío para obtener XI-Boc crudo como un aceite amarillo. Se generó el compuesto de-Boc, Imp-A, como el producto principal. Se obtuvo XI-Boc con un rendimiento de un 29% con una pureza de un 96% mediante cromatografía en columna.
Se añadió XI-Boc (0.3 g, 1.0 eq) a t. amb. en N2. Se añadió acetato de formamidina (15 eq) a R1 en N2. Se añadió C2H5OC2H4OH (13 V) a R1 en N2. Se calentó hasta 120 °C (temp. inter.) y se agitó la mezcla a 120 °C durante 8 h. En esta mezcla de reacción también se pudo observar un 4.3% de Imp-B. Enfriar la mezcla de reacción hasta t. amb. Añadir gota a gota H2O (40 mL, 13 V) y AE (15 V). Separar la mezcla y extraer la fase acuosa con AE dos veces. Combinar las fases orgánicas y reemplazar el disolvente por MeOH. Añadir HCl (10 eq, solución en MeOH) a la mezcla. Calentar hasta 50 °C y agitar durante 3 h. Enfriar hasta t. amb. y concentrar la mezcla de reacción hasta 2-3 mL. Añadir 3 mL de H2O y a continuación añadir gota a gota NaOH ac. al 30% para ajustar el pH a 10. Filtrar la mezcla y secar la masa retenida en el filtro al vacío a 45 °C. Se pudo aislar I mediante cristalización en MeOH/H2O con una pureza de un 95.6% con un rendimiento total de un 87.3%.
Comparando el HPLC, HRMN y CRMN de I con una referencia de tal compuesto, p. ej., conocida en la técnica (o derivatizada a partir de esta), se pudo concluir que el I preparado mediante esta síntesis tenía el mismo tiempo de retención de HPLC, el mismo HRMN y CRMN. Por lo tanto, esta ruta sintética a partir de SM-Boc para obtener I es una ruta experimental de la que se puede disponer.
Añadir 0.496 g (1.0 eq) de VI en N2 con 4mL (8V) de etanol. Enfriar la mezcla hasta 5 °C. Añadir X-Bn (disolver en 5V de EtOH y 10 V de H2O) en tres porciones a 5-10 °C en N2. Añadir gota a gota 0.51 g (2.0 eq) de NEt3 a 5-10 oC. Calentar hasta 25-30 °C en N2 y agitar durante 1 h a 25-30 °C (se separa sólido). Añadir gota a gota 17 V de H2O a la mezcla de reacción a 25 °C. Enfriar la mezcla de reacción a 0-5 °C y agitar durante 1 h. Filtrar la mezcla. Se secó la masa retenida en el filtro al vacío a 40-45 °C para obtener 0.65 g de XI-Bn (80% de rendimiento) con una pureza de un 94.03%. (ESI):m/z =450 (M+1)
Se preparó XIII-Bn en un único paso a partir de 1.72 g de XI-Bn. En el primer paso de cierre del anillo, la conversión de XI-Bn fue de un 100% y se generó XIII-Bn con un 99.12% de pureza según LCMS. Incluso después de haber sido agitado durante 21 h a 120 °C, no se pudo observar descomposición. En el segundo paso, los autores probaron dos condiciones. En una se añadieron 2 eq de HCl (solución 4 M en MeOH) y la otra careció de HCl. El lote en el que se añadió HCl fue más rápido que el otro. Sin embargo, la conversión de XIII-Bn fue de solo un 20%. Procedimiento: Añadir XI-Bn a t. amb. con acetato de formamidina (15 eq) y C2H5OC2H4OH (13 V) en N2. Calentar hasta 120 °C y agitar la mezcla a 120 °C durante 8 h. Enfriar la mezcla de reacción hasta t. amb. Añadir gota a gota H2O (13 V) y AE (10 V). Separar la mezcla y extraer la fase acuosa con 10 V de AE dos veces. Combinar las fases orgánicas y lavarlas tres veces con H2O. Reemplazar el disolvente, AE, por MeOH. Añadir 0.1 eq de Pd(OH)2/C y 2 eq de HCl(solución 4M en MeOH). Calentar hasta 45-50 °C. Agitar la mezcla en R2 a 40-50 °C. Se obtuvo el producto deseado a partir de este procedimiento. (ESI):m/z =387.0 (M+1)
Ejemplo 2
Preparación del compuesto Y6 (también denominado anteriormente compuesto I) a partir de piperidina-hidrazina no protegida (denominada posteriormente Y20)
Este ejemplo representa una realización adicional de la invención. El compuesto Y20 (la piperidina-hidrazina; también denominada en la presente compuesto de fórmula (III)), que corresponde al compuesto general X en el Ejemplo 1 anterior (pero donde en ese caso, el átomo de N de la piperidina está protegido con -Boc, -Bn o -CBz), no está sustituido en el átomo de N de la piperidina, y se mezcla directamente con el compuesto Y3 (también denominado compuesto VI en el Ejemplo 1, que es también un compuesto de fórmula (II) tal como se ha definido en la presente). La reacción es similar al Paso 4 en el Ejemplo 1 pero, a diferencia del Ejemplo 1, este ejemplo muestra que la piperidina-hidrazina no necesita estar protegida para que la reacción con Y3 proceda (remítase a Procedimiento S-1 posteriormente). Ciertamente, el producto resultante Y4 (también denominado en la presente compuesto de fórmula (I) tal como se ha descrito previamente en la presente) se produce de manera conveniente sin
que sea necesario proteger (y posteriormente desproteger) la piperidina-hidrazina. El compuesto Y4 (que sigue estando no sustituido en el átomo de N piperidínico) se puede utilizar directamente a continuación en el siguiente paso de reacción (es decir, sin que sea necesario añadir un grupo protector), donde se permite que reaccionen una mezcla que contiene Y4 y formamida (u otro reactivo adecuado que logre el mismo resultado, tal como se describe en la presente) (remítase al Procedimiento S-2 posteriormente) para formar de esta manera un compuesto Y16 (que es una versión protegida de un compuesto de fórmula (IV) tal como se ha descrito en la presente (o una versión protegida de un compuesto I tal como se especifica en el Ejemplo 1, es decir, XIII pero en el que R1 representa -C(O)H). Es algo fortuito que el átomo de N de la piperidina esté acilado (con un grupo -C(O)H) durante la reacción de ciclación para producir el resto pirimidínico del biciclo (pirazol[3,4-d]pirimidina) y este grupo se podrá eliminar mediante la desprotección (por ejemplo, tal como se muestra en el Procedimiento S-3 posteriormente).
Procedimiento S-1:
El procedimiento de reacción se llevó a cabo de acuerdo con los siguientes pasos:
1. Disolver Y20 (0.058 g, 1.5 eq) en 0.5 mL de MeOH en un primer recipiente de reacción.
2. Añadir gota a gota una solución de NaOMe en MeOH a Y20 para ajustar el valor de pH a ~9.
3. Añadir Y3 (1.0 eq) y 0.45 mL de MeOH a un segundo recipiente de reacción.
4. Enfriar la mezcla de reacción en el segundo recipiente de reacción hasta 0-10 °C.
5. Añadir gota a gota la solución de Y20 en MeOH del primer recipiente de reacción a la mezcla de reacción del segundo recipiente de reacción a 0-10 °C.
6. Agitar la mezcla de reacción subsiguiente a 20-25 °C durante 2 h.
7. Enfriar la mezcla de reacción hasta 0-10 °C.
8. Añadir gota a gota 2 mL de H2O a la mezcla de reacción (se separa un sólido blanquecino).
9. Filtrar la mezcla y secar el producto al vacío.
Procedimiento S-2:
1. Añadir Y4 a un primer recipiente de reacción en N2.
2. Añadir formamida 9.6X en dicho recipiente de reacción.
3. Calentar la mezcla hasta 165-175 °C.
4. Agitar la mezcla de reacción durante 2 h a 165-175 oC.
5. Calcular el Impacto de los Reactivos de Pares Iónicos (IPC, por sus siglas en inglés) en el análisis de LCMS.
6. Enfriar la mezcla de reacción a 40 °C (se separa un sólido).
7. Añadir gota a gota 6V de agua en el recipiente de reacción.
8. Agitar la mezcla de reacción durante 0.5 h a 40 oC.
9. Enfriar la mezcla de reacción a 20 °C (o a aproximadamente temperatura ambiente).
10. Filtrar la mezcla.
11. Secar la masa retenida en el filtro al vacío a 40-45 °C durante 16 h.
12. Rendimiento del crudo: 92%
Procedimiento S-3:
1. Añadir 0.5 g de Y16 (del material obtenido directamente a partir de S-2 anteriormente) en un primer recipiente de reacción en N2.
2. Añadir 0.5 mL de HCl al 35% (5.0 eq) en dicho primer recipiente de reacción.
3. Calentar la mezcla hasta 55-65 °C.
4. Agitar la mezcla en el recipiente de reacción a 55-65 °C (remítase a la tabla posteriormente).
5. Calcular el Impacto de los Reactivos de Pares Iónicos (IPC) en el análisis de LCMS (remítase a la tabla posteriormente).
6. Enfriar la mezcla de reacción hasta 20 °C (o a aproximadamente temperatura ambiente).
7. Añadir, gota a gota, KOH al recipiente de reacción para ajustar el pH hasta 11-13 (se separa un sólido). 8. Agitar la mezcla en el recipiente de reacción durante 0.5 h a 20 oC.
9. Filtrar la mezcla.
10. Secar el sólido al vacío a 40-45 °C durante 16 h.
11. Rendimiento del crudo: 63%
Ejemplo - Formulación Farmacéutica
Se puede formular ibrutinib en una formulación farmacéuticamente aceptable utilizando procedimientos habituales. Por ejemplo, se proporciona un proceso para preparar una formulación farmacéutica que comprende ibrutinib, o un derivado de este, donde el proceso se caracteriza por que incluye un paso de proceso tal como se ha definido anteriormente en la presente. El experto sabrá que tales formulaciones farmacéuticas comprenderán/estarán constituidas por, p. ej., una mezcla del principio activo (es decir ibrutinib o un derivado de este) y un excipiente, adyuvante, diluyente y/o portador farmacéuticamente aceptables.
Además, se proporciona un proceso para preparar una formulación farmacéutica que comprende ibrutinib (o un derivado de este), donde el proceso comprende asociar ibrutinib, o una sal farmacéuticamente aceptable de este, (que se puede preparar mediante un proceso como los descritos anteriormente en la presente), con uno o más excipientes, adyuvantes, diluyentes y/o portadores farmacéuticamente aceptables.
Claims (10)
1. Un proceso para preparar un compuesto de fórmula I,
R1 representa un grupo protector de nitrógeno que es carboxibencilo (Cbz); donde el proceso comprende la reacción de un compuesto de fórmula II,
X1 representa un grupo saliente adecuado,
con un compuesto de fórmula III,
o una sal, solvato o un derivado protegido de este, donde R1 es tal como se ha definido anteriormente.
2. Un proceso para preparar un compuesto de fórmula I tal como se reivindica en la Reivindicación 1, donde: - en el compuesto de fórmula (I) y (III) R1 representa un grupo protector de nitrógeno que es Cbz; y
- en el compuesto de fórmula (II), X1 representa -OR3a, en el que R3a representa alquilo tal como metilo.
3. Un proceso para preparar un compuesto de fórmula (IVA), donde el proceso comprende un proceso para preparar un compuesto de fórmula (I), tal como se ha definido en la Reivindicación 1, y a continuación la conversión en un compuesto de fórmula (IVA),
o una sal o solvato, donde X2 representa -OH o -NH2, y R1 es tal como se ha definido en la Reivindicación 1.
4. Un proceso para preparar un compuesto de fórmula (IV),
o una sal o solvato de este, donde R1 es tal como se ha definido en la Reivindicación 1, donde el proceso comprende un proceso para preparar un compuesto de fórmula (I) tal como se reivindica en la Reivindicación 1 y a continuación mediante la reacción con cualquiera de los siguientes:
(i) formamida (HCONH2);
(ii) formamidina o una sal de formamidina H-C(=NH)-NH3+X-, donde X- representa un contraión adecuado, tal como un haluro (p. ej., Cl-) o un oxianión (p. ej., acil-O-), y forma así, por ejemplo, formamidina-HCl o acetato de formamidina o similares;
(iii) formimidato de alquilo (p. ej., de etilo) o una sal de este, tal como formimidato de etiloHCl;
(iv) ortoformiato de etilo seguido por acetato de amonio.
5. Un proceso tal como se reivindica en la Reivindicación 3 o la Reivindicación 4, donde la reacción utiliza (ii) una sal de formamidina en la que el contraión es un haluro o es un anión basado en oxígeno.
6. Un proceso tal como se reivindica en cualquiera de las Reivindicaciones 3-5, donde la reacción se realiza a una temperatura por debajo de 160 °C, por ejemplo, entre 100 °C y 140 °C.
7. Un compuesto de fórmula (I) o (IVA) tal como se define en cualquiera de las Reivindicaciones 1, 2 o 3 y donde R1 representa un grupo protector de nitrógeno que es Cbz.
8. Un proceso para preparar ibrutinib:
donde el proceso comprende cualquiera de los siguientes:
- un proceso para preparar un compuesto de fórmula (I) tal como se ha definido en la Reivindicación 1 o la Reivindicación 2, seguido por la conversión en ibrutinib;
- un proceso para preparar un compuesto de fórmula (IV) o (IVA) tal como se ha definido en cualquiera de las Reivindicaciones 3-6, seguido por la conversión en ibrutinib, por ejemplo, mediante la desprotección (es decir, la eliminación del grupo R1) y a continuación la acilación con cloruro de acrilo; y/o
- un proceso de resolución para preparar un compuesto de fórmula (III) tal como se ha definido en la Reivindicación 1, seguido por la conversión en ibrutinib.
9. El uso de un compuesto de fórmula (I), (IVA), (IV) y/o (III) tal como se ha definido en cualquiera de las Reivindicaciones 1, 2, 3 u 7 como intermedio para preparar ibrutinib.
10. Un proceso para preparar una formulación farmacéutica que comprende ibrutinib, que incluye los pasos de la reivindicación 8, donde el proceso comprende asociar ibrutinib (o una sal farmacéuticamente aceptable de este) con uno o más excipientes, adyuvantes, diluyentes y/o portadores farmacéuticamente aceptables.
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