ES2639064T3 - Derivados de 3,4-dihidropirrolo[1,2-a]pirazin-1(2h)-ona sustituidos como inhibidores de cinasa - Google Patents

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Elena Casale
Marisa Montemartini
Claudia Piutti
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Abstract

Un compuesto de fórmula (I): **Fórmula** donde R1 es NR5R6 donde R5 y R6 son cada uno independientemente hidrógeno, un grupo opcionalmente sustituido seleccionado entre alquilo C1-C6 lineal o ramificado, alquenilo C2-C6, alquinilo C2-C6, cicloalquilo C3-C7, cicloalquil-alquilo, arilo, arilalquilo, heterociclilo y heterociclilalquilo; o R5 y R6 junto al átomo de nitrógeno al que están unidos, forman un grupo heterociclilo de 5 a 7 miembros que contiene opcionalmente un heteroátomo adicional seleccionado entre N, O y S; R2 es arilo, arilalquilo, heterociclilo o heterociclilalquilo; R3 y R4 son cada uno independientemente hidrógeno, halógeno, ciano, o un grupo opcionalmente sustituido seleccionado entre alquilo C1-C6 lineal o ramificado, alquenilo C2-C6, alquinilo C2-C6, cicloalquilo C3-C7, cicloalquil-alquilo, arilo, arilalquilo, heterociclilo y heterociclilalquilo; o una sal farmacéuticamente aceptable de los mismos, siempre que R3 y R4 sean hidrógeno, R5 sea un grupo de fórmula **Fórmula** donde R7 es un grupo opcionalmente sustituido seleccionado entre alquilo C1-C6 lineal o ramificado, cicloalquilo C3-C7, y cicloalquil-alquilo; e Y es N-R' o CH-NR'R'', donde R' y R'' son, cada uno independientemente, hidrógeno o un grupo opcionalmente sustituido seleccionado entre alquilo C1-C6 lineal o ramificado, cicloalquilo C3-C7, cicloalquilalquilo, heterociclilo y heterociclilalquilo; donde con "heterociclilo" se indica un anillo carbocíclico saturado o parcialmente insaturado, de 3 a 7 miembros, donde uno o varios átomos de carbono se sustituyen por heteroátomos como nitrógeno, oxígeno y azufre; donde con "arilo" se indica un hidrocarburo carbocíclico o heterocíclico con fracciones de 1 a 2 anillos, bien fundidos o unidos entre sí mediante enlaces sencillos, donde al menos uno de los anillos es aromático; donde cualquiera de los grupos R1, R2, R3, R4, R5, R6, R7, R8, R' y R'' anteriores puede estar sustituido opcionalmente, en cualquiera de sus posiciones libres, por uno o varios grupos, por ejemplo 1 a 6 grupos, seleccionados independientemente entre: átomo de halógeno, nitro, grupos oxo (>=O), ciano, alquilo C1-C6, alquilo polifluorado, alcoxi polifluorado, alquenilo, alquinilo, hidroxialquilo, arilo, arilalquilo, heterociclilo, cicloalquilo C3-C7, hidroxi, alcoxi, ariloxi, heterocicliloxi, metilendioxi, alquilcarboniloxi, arilcarboniloxi, cicloalqueniloxi, heterociclilcarboniloxi, alquilidenaminooxi, carboxi, alcoxicarbonilo, ariloxicarbonilo, cicloalquiloxicarbonilo, heterocicliloxicarbonilo, amino, ureido, alquilamino, dialquilamino, arilamino, diarilamino, heterociclilamino, formilamino, alquilcarbonilamino, arilcarbonilamino, heterociclilcarbonilamino, aminocarbonilo, alquilaminocarbonilo, dialquilaminocarbonilo, arilaminocarbonilo, heterociclilaminocarbonilo, alcoxicarbonilamino, hidroxiaminocarbonil alcoxiimino, alquilsulfonilamino, arilsulfonilamino, heterociclilsulfonilamino, formilo, alquilcarbonilo, arilcarbonilo, cicloalquilcarbonilo, heterociclilcarbonilo, alquilsulfonilo, arilsulfonilo, aminosulfonilo, alquilaminosulfonilo, dialquilaminosulfonilo, arilaminosulfonilo, heterociclilaminosulfonilo, ariltio, alquiltio, fosfonato y alquilfosfonato.

Description

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Derivados de 3,4-dihidropirrolo[1,2-a]pirazin-1(2h)-ona sustituidos como inhibidores de cinasa
La presente invencion se refiere a derivados de 3,4-dihidropirrolo[1,2-a]pirazin-1(2H)-ona sustituidos, a un proceso para su preparacion, a composiciones farmaceuticas que los comprenden, y a su uso como agentes terapeuticos, particularmente en el tratamiento de enfermedades causadas por una actividad protefna cinasa desregulada, tales como cancer, trastornos proliferativos celulares, infecciones vfricas, trastornos inmunes, trastornos neurodegenerativos y trastornos cardiovasculares.
La disfuncion de las protefna cinasas (PKs, del ingles protein kinases) es el rasgo distintivo de numerosas enfermedades. Una gran parte de los oncogenes y proto-oncogenes implicados en los canceres humanos codifican para PKs. Las actividades mejoradas de las PKs tambien estan involucradas en muchas enfermedades no malignas, como la hiperplasia benigna de prostata, la adenomatosis familiar, la poliposis, la neurofibromatosis, la psoriasis, la proliferacion de celulas lisas vasculares asociada con aterosclerosis, la fibrosis pulmonar, la artritis, la glomerulonefritis y la estenosis y reestenosis post-quirurgica.
Las PKs tambien estan implicadas en estados inflamatorios y en la multiplicacion de virus y parasitos. Las PKs pueden jugar tambien un papel importante en la patogenesis y el desarrollo de trastornos neurodegenerativos.
Como referencia general sobre el mal funcionamiento o la falta de regulacion de las PKs, vease por ejemplo, Current Opinion in Chemical Biology 1999, 3, 459 - 465; Nature Rev. Drug Discov. 2002; y Carcinogenesis, 2008, 29, 1087 - 1091.
Originalmente identificados como genes activados por mutagenesis proviral en un modelo de linfoma de raton, PIMs (PIM 1, PIM 2 y/o PIM-3 a lo largo de esta solicitud) son protefna-serina/treonina cinasas. Las PIM cinasas estan expresadas pobremente en los tejidos normales, y sobre-expresadas o incluso mutadas en un numero discreto de canceres humanos, incluyendo linfoma, leucemia, canceres de prostata, pancreas y gastrico [Shah y col. Eur. J. Cancer, 44, 2144-51, (2008)].
Las PIM cinasas son activas constitutivamente y su actividad da soporte al crecimiento y supervivencia de celulas tumorales in vitro e in vivo mediante modificacion de un numero creciente de sustratos comunes y de isoformas especfficas incluyendo varios reguladores del ciclo celular y mediadores de apoptosis. PIM1, pero no PIM2, parece mediar tambien en la localizacion y la migracion de celulas hematopoieticas normales y malignas a traves de la regulacion de la expresion en superficie del receptor quimiocina [Brault y col. Haematologica, 95, 1004-1015 (2010)].
Hay una evidencia creciente de que las PIM1 y PIM2 cinasas pueden estar involucradas en la mediacion de los efectos oncogenicos de algunos oncogenes asociados a leucemias mielogenicas agudas (AML, del ingles acute myelogenous leukemias), en particular, el papel oncogenico de las mutaciones FLT3 (ITD y KD mut., presente en el 30 % de AMLs) y/o translocaciones que involucran al gen MLL (producidas en el 20 % de AMLs), [Kumar y col. J. Mol. Biol. 348, 183-193, (2005)]. PiM1 se expresa mas en celulas de AML transformadas con FLT3-ITD que en celulas de medula osea WT. Los datos sugieren que tanto la inhibicion de PIM1 como de PIM2 puede mediar en la muerte de celulas de AML dependiente de FLT3-ITD. Interesantemente, las celulas transformadas por mutaciones FLT3 que confieren resistencia a las pequenas moleculas de inhibidores de tirosina cinasa fueron mas sensibles a la reduccion de PIM2, o PIM-1 y PIM-2 por ARNi, [Kim y col, Blood, 105, 1759-67, (2005)].
Ademas, se ha informado de que PIM2 se sobre-expresa y se asocia con la progresion de varias malignidades que se originan a partir del linaje de celulas B tales como la leucemia linfocftica cronica (CLL), el linfoma difuso de celulas B grandes (DLBCL), el linfoma de celulas de manto (MCL) o el mieloma [Cohen y col. Leuk. Lymphoma, 94, 51,2004, Huttmann y col. Leukemia, 20, 1774, (2006)].
En estudios recientes se ha demostrado que tanto NF-kB como las Pim cinasas estan implicadas en la tumorigenesis, en particular, se cree que la fosforilacion PIM1 de RelA/p65 en Ser276 permite la defensa frente a la degradacion mediada por ubiquitina y a traves de la misma permite ejercer la activacion de la senalizacion NF-kB [Nihira K. y col. Cell Death & Differentiation 2010, 17, 689-698].
En canceres de prostata, la PIM1 cinasa oncogenica esta implicada con c-Myc en la carcinogenesis, y la sinergia c- MYC/Pim1 depende crfticamente de la actividad de la PIM1 cinasa. La cooperatividad de PIM1 con c-MYC/Pim1 in vivo se explica no solamente en la actividad de c-MYC por fosforilacion de S62, sino tambien por la evidencia de diferenciacion neuroendocrina (NE) [Wang J. y col. Oncogene (2010) 29, 2477-2487].
Interesantemente, parece que PIM y AKT/PKB juegan parcialmente papeles redundantes en la mediacion del crecimiento y supervivencia de celulas hematopoieticas, mas probablemente debido a la superposicion de sustratos como BAD, p21WAF1/CIP1, p27KIP1, o Cot/Tpl-2 [Choudhary y col., Mol Cell. 36, 326-39 (2009)].
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Las PIM cinasas han demostrado controlar la resistencia a la inhibicion (rapamicina), la proliferacion y la supervivencia de mTOR. Por consiguiente, una combinacion de pequenas moleculas inhibidoras focalizadas en varias cinasas de supervivencia puede ser esencial para una plataforma terapeutica poderosa contra el cancer [Amaravadi R. y col. J. Clin. Invest. 2005, 115 (10), 2618-24]. La sfntesis de protefnas oncogenicas a traves de la protefna 1 de union eIF4E (4E-BP1) parece ser independiente de m-TOR y controlarse por PIM2. Estas observaciones sugieren que el complejo oncogenico iniciador de la translacion de eIF4F podrfa bloquearse con pequenas moleculas inhibidoras de PIM2 [Tamburini J. y col. Blood 2009, 114 (8), 1718-27 y; Brault L. y col. Haematologica 2010, 95 (6), 1004-1015 y Beharry Z. PNAS 2011, 108, 528-533].
Recientemente, dos grupos de investigacion diferentes han presentado la combinacion exitosa de inhibidores de PIM y PI3K. Blanco-Aparicio, C. y col. [Cancer Lett. 2011, 300(2): 145-53] combinaron el inhibidor de PI3K GDC-0941 con un inhibidor de PIM1 y encontraron un fuerte efecto sinergico en las celulas de AML. Ebens y col., durante el 52nd ASH annual meeting, informaron de que una inhibicion de pan-PIM suprimio el crecimiento en lfneas celulares de mieloma, xenoinjertos y muestras primarias de pacientes, tanto como agente individual como actuando sinergicamente en combinacion con GDC-0941.
En el documento WO2007/042784 se han dado a conocer 2-anilino-4-(3,4-dihidropirrolo[1,2-a]pirazin-1(2H)-ona)- pirimidinas como compuestos anticancer.
En el documento WO2010/031816, a nombre del propio solicitante, se han dado a conocer derivados de 3,4-dihidro- 2h-pirrolo[1,2-a]pirazin-1-ona que poseen actividad inhibidora de cinasa.
A pesar de estos desarrollos, aun existe la necesidad de agentes eficaces para las enfermedades mencionadas.
Ahora se ha identificado una nueva clase de compuestos 3,4-dihidropirrolo[1,2-a]pirazin-1(2H)-ona sustituidos dotados de actividad tanto PIM1 como PIM2, superior a la alcanzada previamente en la tecnica anterior. Se encontro que estos compuestos eran capaces de evitar la proliferacion de celulas tumorales humanas a una concentracion particularmente baja, maximizando de este modo la eficacia antitumoral, reduciendo simultaneamente el riesgo de efectos secundarios unidos a la administracion de mayos cantidades de farmacos.
Los nuevos compuestos tienen la estructura mostrada en la formula (I)
imagen1
donde
R1 es NR5R6
donde R5 y R6 son cada uno independientemente hidrogeno, un grupo opcionalmente sustituido seleccionado entre alquilo C1-C6 lineal o ramificado, alquenilo C2-C6, alquinilo C2-C6, cicloalquilo C3-C7, cicloalquil-alquilo, arilo, arilalquilo, heterociclilo y heterociclilalquilo; o R5 y R6 junto al atomo de nitrogeno al que estan unidos, forman un grupo heterociclilo de 5 a 7 miembros que contiene opcionalmente un heteroatomo adicional seleccionado entre N, O y S;
R2 es arilo, arilalquilo, heterociclilo o heterociclilalquilo;
R3 y R4 son cada uno independientemente hidrogeno, halogeno, ciano, o un grupo opcionalmente sustituido seleccionado entre alquilo C1-C6 lineal o ramificado, alquenilo C2-C6, alquinilo C2-C6, cicloalquilo C3-C7, cicloalquil- alquilo, arilo, arilalquilo, heterociclilo y heterociclilalquilo;
o una sal farmaceuticamente aceptable de los mismos,
siempre que R3 y R4 sean hidrogeno, R5 sea un grupo de formula
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donde R7 es un grupo opcionalmente sustituido seleccionado entre alquilo C1-C6 lineal o ramificado, cicloalquilo C3- C7, y cicloalquil-alquilo; e Y es N-R' o CH-NR'R'', donde R' y R'' son, cada uno independientemente, hidrogeno o un grupo opcionalmente sustituido seleccionado entre alquilo C1-C6 lineal o ramificado, cicloalquilo C3-C7, cicloalquilalquilo, heterociclilo y heterociclilalquilo.
La presente invencion proporciona tambien metodos de sfntesis de los derivados sustituidos, representados por la formula (I), preparados a traves de un proceso consistente en transformaciones sinteticas estandar e isomeros, tautomeros, hidratos, solvatos, complejos, metabolitos, pro-farmacos, portadores, N-oxidos y sales farmaceuticamente aceptables.
La presente invencion proporciona tambien un compuesto de formula (I) para el uso en un metodo para el tratamiento de enfermedades causadas por y/o asociadas con la actividad protefna cinasa desregulada, particularmente ABL, ACK1, AKT1, ALK, AUR1, AUR2, BRK, BUB1, CDC7/DBF4, CDK2/CYCA, CHK1, CK2, EEF2K, EGFR1, EphA2, EphB4, ERK2, FAK, FGFR1, FLT3, GSK3beta, Haspin, IGFR1, IKK2, IR, JAK1, JAK2, JAK3, KIT, LCK, LYN, MAPKAPK2, MELK, MET, MNK2, MPS1, MST4, NEK6, NIM1, P38alpha, PAK4, PDGFR, PDK1, PERK, PIM1, PIM2, PIM3, PKAalpha, PKCbeta, PLK1, RET, ROS1, SULU1, Syk, TLK2, TRKA, TYK, VEGFR2, VEGFR3, ZAP70, mas particularmente PIM1, PIM2, PIM3, el cual comprende la administracion a un mamffero necesitado del mismo de una cantidad eficaz de un compuesto de formula (I) como se define arriba.
Un metodo preferido revelado en la presente invencion es para tratar una enfermedad causada por/o asociada con la actividad protefna cinasa desregulada seleccionada del grupo consistente en cancer, trastornos proliferativos celulares, infecciones vfricas, enfermedades y trastornos autoinmunes asociados a las celulas, trastornos neurodegenerativos y enfermedades cardiovasculares.
Otro metodo preferido revelado en la presente invencion es para tratar tipos especfficos de cancer, incluyendo pero sin limitarse a: carcinoma tal como cancer de vejiga, mama, colon, rinon, hfgado, pulmon, incluyendo cancer de pulmon de celulas pequenas, esofago, vesfcula, ovario, pancreas, estomago, cerviz, tiroides, prostata, y piel, incluyendo carcinoma de celulas escamosas; tumores hematopoyeticos de linaje linfatico, incluyendo leucemia, leucemia linfocftica aguda, leucemia linfoblastica aguda, linfoma de celulas B, linfoma de celulas T, linfoma de Hodgkin, linfoma no Hodgkin, linfoma de celulas pilosas y linfoma de Burkitt; tumores hematopoyeticos de linaje mieloide, incluyendo las leucemias mielogenicas aguda y cronica, sfndrome mielodisplasico y leucemia promielocftica; tumores de origen mesenquimal, incluyendo fibrosarcoma y rabdomiosarcoma; tumores del sistema nervioso central y periferico, incluyendo astrocitoma, neuroblastoma, glioma y schwannomas; otros tumores, que incluyen melanoma, seminoma, teratocarcinoma, osteosarcoma, xeroderma pigmentoso, queratoxantoma, cancer folicular de tiroides, sarcoma de Kaposi y mesotelioma, tumores altamente aneuploides y tumores que sobre- expresan el punto de control mitotico.
Otro metodo preferido revelado en la presente invencion es para tratar trastornos de proliferacion celular especfficos, como por ejemplo, la hiperplasia benigna de prostata, la adenomatosis familiar, la poliposis, la neurofibromatosis, la psoriasis, la proliferacion de celulas lisas vasculares asociada con aterosclerosis, la fibrosis pulmonar, la artritis, la glomerulonefritis y la estenosis y reestenosis post-quirurgica.
Otro metodo preferido revelado en la presente invencion es para tratar enfermedades y trastornos inmunes asociados a las celulas, tales como enfermedades inflamatorias y autoinmunes, por ejemplo esclerosis multiple, lupus eritematoso sistemico, enfermedad intestinal inflamatoria (IBD), enfermedad de Crohn, sfndrome del intestino irritable, pancreatitis, colitis ulcerosa, vitiligo, artritis como osteoartritis, artritis reumatoide juvenil, espondilitis anquilosante.
Otro metodo preferido revelado en la presente invencion es para tratar infecciones vfricas, en particular la prevencion del desarrollo del SIDA en individuos infectados con VIH.
Los metodos definidos arriba pueden comprender tambien someter al mamffero necesitado de los mismos a una terapia de radiacion o regimen quimioterapeutico en combinacion con al menos un agente citostatico o citotoxico.
Ademas, el metodo preferido revelado en la presente invencion proporciona tambien inhibicion de la angiogenesis y la metastasis tumoral, asf como el tratamiento del rechazo en el trasplante de organos y la enfermedad injerto contra huesped.
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La presente invencion proporciona ademas un metodo in vitro para la inhibicion de la actividad protefna cinasa PIM- 1, PIM-2, PIM-3, la cual comprende la puesta en contacto de dicha protefna con una cantidad eficaz de un compuesto de formula (I) como se define arriba.
La presente invencion proporciona tambien una composicion farmaceutica que comprende una cantidad terapeuticamente eficaz de un compuesto de formula (I) o una sal farmaceuticamente aceptable del mismo, como se define arriba, y al menos un excipiente, portador y/o diluyente farmaceuticamente aceptable.
Ademas de un compuesto de formula (I), la composicion farmaceutica de la presente invencion puede comprender uno o varios agentes quimioterapeuticos - p. ej. citostaticos o citotoxicos -, agentes tipo antibiotico, agentes alquilantes, agentes anti-metabolito, agentes hormonales, agentes inmunologicos, agentes tipo interferona, inhibidores de la ciclooxigenasa (p. ej. inhibidores de COX-2), inhibidores de metaloproteasa matriz, inhibidores de la telomerasa, inhibidores de la tirosina cinasa, agentes receptores del factor anti-crecimiento, agentes anti-HER, agentes anti-EGFR, agentes anti-angiogenesis (p. ej. inhibidores de la angiogenesis), inhibidores de farnesil transferasa, inhibidores de la ruta de transduccion de senal ras-raf, inhibidores del ciclo celular, otros inhibidores de Cdks, agentes de union a tubulina, inhibidores de la topoisomerasa I, inhibidores de la topoisomerasa II, y similares.
Adicionalmente, la invencion proporciona un producto o kit que comprende un compuesto de formula (I) o una sal farmaceuticamente aceptable del mismo, como se define arriba, o composiciones farmaceuticas del mismo y uno o varios agentes quimioterapeuticos, como una preparacion combinada para el uso simultaneo, separado o secuencial en la terapia contra el cancer.
En otro aspecto, la invencion proporciona un compuesto de formula (I) o una sal farmaceuticamente aceptable del mismo, tal y como se define arriba, para el uso como un medicamento.
Ademas, la invencion proporciona un compuesto de formula (I) o una sal farmaceuticamente aceptable del mismo, como se define arriba, para el uso en un metodo de tratamiento contra el cancer.
Si no se especifica lo contrario, al referirse a los compuestos de formula (I) per se asf como a cualquier composicion farmaceutica de los mismos o a cualquier tratamiento terapeutico que los comprenda, la presente invencion incluye todas las sales farmaceuticamente aceptables de los compuestos de esta invencion.
Si un centro estereogenico u otra forma de un centro isomerico esta presente en un compuesto de la presente invencion, todas las formas de dichos isomeros, o isomero incluyendo enantiomeros y diastereomeros, estan destinadas a cubrirse aquf. Los compuestos que contienen un centro estereogenico se pueden usar como una mezcla racemica, una mezcla enriquecida enantiomericamente, o la mezcla racemica se puede separar usando tecnicas bien conocidas y se puede usar un enantiomero individual solo. En los casos en los que los compuestos tienen enlaces dobles carbono-carbono insaturados, tanto los isomeros cis (Z) como los trans (E) se encuentran dentro del alcance de esta invencion.
En los casos en los que los compuestos pueden existir en formas tautomericas, tales como tautomeros ceto-enol, cada forma tautomerica se contempla como si se incluyera en esta invencion, tanto si existe en equilibrio o esta predominantemente en una forma.
El termino “arilo” incluye hidrocarburos carbodclicos o heterodclicos con fracciones de 1 a 2 anillos, bien fundidos o unidos entre si mediante enlaces sencillos, donde al menos uno de los anillos es aromatico; si esta presente, cualquier hidrocarburo heterocfclico aromatico tambien denominado grupo heteroarilo, comprende un anillo de 5 a 6 miembros con 1 a 3 heteroatomos seleccionados entre N, O y S.
Son ejemplos de grupos arilo de acuerdo con la invencion, por ejemplo, fenilo, bifenilo, a- o p-naftilo, dihidronaftilo, tienilo, benzotienilo, furilo, benzofuranilo, pirrolilo, imidazolilo, pirazolilo, tiazolilo, isotiazolilo, oxazolilo, isoxazolilo, piridilo, pirazinilo, pirimidinilo, piridazinilo, indolilo, isoindolilo, purinilo, quinolilo, isoquinolilo, dihidroquinolinilo, quinoxalinilo, benzodioxolilo, indanilo, indenilo, triazolilo y similares.
Con el termino “heterociclilo” (tambien conocido como “heterocicloalquilo”) se indica un anillo carbodclico saturado o parcialmente insaturado, de 3 a 7 miembros, donde uno o varios atomos de carbono se sustituyen por heteroatomos como nitrogeno, oxfgeno y azufre. Son ejemplos no limitantes de grupos heterociclilo, por ejemplo, pirano, pirrolidina, pirrolina, imidazolina, imidazolidina, pirazolidina, pirazolina, tiazolina, tiazolidina, dihidrofurano, tetrahidrofurano, 1,3- dioxolano, piperidina, piperazina, morfolina y similares.
Con el termino “cicloalquilo C3-C7” se indica, a menos que se especifique lo contrario, un anillo todo de carbono monocfclico de 3 a 7 miembros, el cual puede contener uno o varios enlaces dobles pero no tiene un sistema electronico n completamente conjugado.
Son ejemplos de grupos cicloalquilo, sin limitacion, ciclopropano, ciclobutano, ciclopentano, ciclopenteno, ciclohexano, ciclohexeno, ciclohexadieno, cicloheptano, ciclohepteno, cicloheptadieno.
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Con el termino “alquilo C1-C6 lineal o ramificado”, incluyendo asf alquilo C1-C4, se indica cualquier grupo como, por ejemplo, metilo, etilo, n-propilo, isopropilo, n-butilo, isobutilo, terc-butilo, sec-butilo, n-pentilo, n-hexilo, y similares.
Con el termino “alquenilo C2-C6 lineal o ramificado” se indica cualquiera de los grupos como, por ejemplo, vinilo, alilo, 1-propenilo, isopropenilo, 1 -butenilo, 2-butenilo, 3-butenilo, 2-pentenilo, 1-hexenilo y similares.
Con el termino “alquinilo C2-C6 lineal o ramificado” se indica cualquiera de los grupos como, por ejemplo, etinilo, 2- propinilo, 4-pentinilo, y similares.
De acuerdo con la presente invencion y a menos que se indique lo contrario, cualquiera de los grupos R1, R2, R3, R4, R5, R6, R7, R8, R' y R'' anteriores puede estar sustituido opcionalmente, en cualquiera de sus posiciones libres, por uno o varios grupos, por ejemplo 1 a 6 grupos, seleccionados independientemente entre: atomo de halogeno, nitro, grupos oxo (=O), ciano, alquilo C1-C6, alquilo polifluorado, alcoxi polifluorado, alquenilo, alquinilo, hidroxialquilo, arilo, arilalquilo, heterociclilo, cicloalquilo C3-C7, hidroxi, alcoxi, ariloxi, heterocicliloxi, metilendioxi, alquilcarboniloxi, arilcarboniloxi, cicloalqueniloxi, heterociclilcarboniloxi, alquilidenaminooxi, carboxi, alcoxicarbonilo, ariloxicarbonilo, cicloalquiloxicarbonilo, heterocicliloxicarbonilo, amino, ureido, alquilamino, dialquilamino, arilamino, diarilamino, heterociclilamino, formilamino, alquilcarbonilamino, arilcarbonilamino, heterociclilcarbonilamino, aminocarbonilo, alquilaminocarbonilo, dialquilaminocarbonilo, arilaminocarbonilo, heterociclilaminocarbonilo, alcoxicarbonilamino, hidroxiaminocarbonil alcoxiimino, alquilsulfonilamino, arilsulfonilamino, heterociclilsulfonilamino, formilo, alquilcarbonilo, arilcarbonilo, cicloalquilcarbonilo, heterociclilcarbonilo, alquilsulfonilo, arilsulfonilo, aminosulfonilo, alquilaminosulfonilo, dialquilaminosulfonilo, arilaminosulfonilo, heterociclilaminosulfonilo, ariltio, alquiltio, fosfonato y alquilfosfonato.
A su vez, siempre que sea apropiado, cada uno de los sustituyentes anteriores puede estar sustituido tambien por uno o varios de los grupos mencionados anteriormente.
A este respecto, con el termino atomo de halogeno se indica un atomo de fluor, cloro, bromo o yodo.
Con el termino ciano se indica un residuo -CN.
Con el termino nitro se indica un grupo -NO2.
Con el termino alquenilo o alquinilo se indica cualquiera de los grupos alquilo C2-C6 lineales o ramificados mencionados anteriormente que poseen ademas un enlace doble o triple. Son ejemplos no limitantes de grupos alquenilo o alquinilo de la invencion son, por ejemplo, vinilo, alilo, 1-propenilo, isopropenilo, 1 -butenilo, 2-butenilo, 3- butenilo, 2-pentenilo, 1-hexenilo, etinilo, 2-propinilo, 4-pentinilo y similares.
Con el termino alquilo o alcoxi polifluorado se indica cualquiera de los grupos alcoxi o alquilo C1-C6 lineales o ramificados anteriores los cuales estan sustituidos por mas de un atomo de fluor, como por ejemplo, trifluorometilo, trifluoroetilo, 1,1,1,3,3,3-hexafluoropropilo, trifluorometoxi y similares.
Con el termino alcoxi, ariloxi, heterocicliloxi y derivados de los mismos se indica cualquiera de los anteriores grupos alquilo C1-C6, arilo o heterociclilo unidos al resto de la molecula mediante un atomo de oxfgeno (-O-).
A partir de todo lo anterior, resulta claro para un experto en la materia que cualquier grupo cuyo es un nombre compuesto, como por ejemplo, arilamino se tiene que entender como construido de forma convencional a partir de las partes de las que deriva, p. ej. por un grupo amino el cual esta sustituido por arilo, donde arilo es como se define arriba.
Asimismo, cualquiera de los terminos como, por ejemplo, alquiltio, alquilamino, dialquilamino, alcoxicarbonilo, alcoxicarbonilamino, heterociclilcarbonilo, heterociclilcarbonilamino, cicloalquiloxicarbonilo y similares, incluyen grupos en los que las fracciones alquilo, alcoxi, arilo, cicloalquilo C3-C7 y heterociclilo son como se define arriba.
Las sales farmaceuticamente aceptables de los compuestos de la formula (I) incluyen las sales de adicion acida con acido inorganicos u organicos, p. ej. acido nftrico, clorhfdrico, bromhfdrico, sulfurico, perclorico, fosforico, acetico, trifluoroacetico, propionico, glicolico, fumarico, lactico, oxalico, malonico, malico, maleico, tartarico, cftrico, benzoico, cinamico, mandelico, metanosulfonico, isetionico y salicflico. Preferentemente, la sal de adicion acida de los compuestos de la invencion se selecciona entre la sal de clorhidrato o de mesilato.
Las sales farmaceuticamente aceptables de los compuestos de la formula (I) incluyen tambien las sales con bases inorganica u organicas, p. ej. metales alcalinos o alcalinoterreos, en particular hidroxidos, carbonatos o bicarbonatos de sodio, potasio, calcio, amonio o magnesio, aminas acfclicas o cfclicas, preferentemente metilamina, etilamina, dietilamina, trietilamina, piperidina y similares.
Los compuestos preferidos de la formula (I) son los compuestos donde:
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R1 es NR5R6 donde R5 y R6 son cada uno independientemente hidrogeno o un grupo opcionalmente sustituido seleccionado entre alquilo C1-C6 lineal o ramificado, cicloalquilo C3-C7, cicloalquil-alquilo, arilo, arilalquilo, heterociclilo y heterociclilalquilo, o, junto al atomo de nitrogeno al que estan unidos, R5 y R6 pueden formar un grupo heterociclilo de 5 a 7 miembros que contiene opcionalmente un heteroatomo adicional seleccionado entre N, O y S; y R2, R3 y R4 son como se define arriba.
Otra clase preferida de compuestos de formula (I) son los compuestos donde:
R1 es NR5R6 donde R5 y R6 son cada uno independientemente hidrogeno o un grupo opcionalmente sustituido seleccionado entre alquilo C1-C6 lineal o ramificado, cicloalquilo C3-C7, cicloalquil-alquilo, arilalquilo, heterociclilo y heterociclilalquilo, o, junto al atomo de nitrogeno al que estan unidos, R5 y R6 pueden formar un grupo heterociclilo de 5 a 7 miembros que contiene opcionalmente un heteroatomo adicional seleccionado entre N, O y S; y R2 R3 y R4 son como se define arriba.
Otra clase preferida de compuestos de formula (I) son los compuestos donde:
R3 y R4 son cada uno independientemente hidrogeno, halogeno, ciano, o un grupo opcionalmente sustituido seleccionado entre alquilo C1-C6 lineal o ramificado, alquinilo C2-C6, cicloalquilo C3-C7, arilalquilo, heterociclilo y heterociclilalquilo; y R1 y R2 son como se define arriba.
Los compuestos especfficos preferidos de formula (I) o una sal de los mismos son los compuestos listados abajo:
1. 2-[(4R)-7-(3-clorofenil)-1-oxo-1,2,3,4-tetrahidropirrolo[1,2-a]pirazin-4-il]-N-[(1S)-1-ciclohexil-2-(4-metilpiperazin-1- il)etil]acetamida,
2. 2-[(4S)-7-(3-clorofenil)-1-oxo-1,2,3,4-tetrahidropirrolo[1,2-a]pirazin-4-il]-N-[(1S)-1-ciclohexil-2-(4-metilpiperazin-1- il)etil]acetamida,
3. N-[(1S)-1-ciclohexil-2-(4-metilpiperazin-1-il)etil]-2-[(4R)-7-(3-fluorofenil)-1-oxo-1,2,3,4-tetrahidropirrolo[1,2- a]pirazin-4-il]acetamida,
4. N-[(1S)-1-ciclohexil-2-(4-metilpiperazin-1-il)etil]-2-[(4S)-7-(3-fluorofenil)-1-oxo-1,2,3,4-tetrahidropirrolo[1,2- a]pirazin-4-il]acetamida,
5. N-{(1S)-1-ciclohexil-2-[4-(dimetilamino)piperidin-1-il]etil}-2-[(4R)-7-(3,4-difluorofenil)-1-oxo-1,2,3,4- tetrahidropirrolo[1,2-a]pirazin-4-il]acetamida,
6. N-{(1S)-1-ciclohexil-2-[4-(dimetilamino)piperidin-1-il]etil}-2-[(4S)-7-(3,4-difluorofenil)-1-oxo-1,2,3,4- tetrahidropirrolo[1,2-a]pirazin-4-il]acetamida,
7. N-[(1S)-1-ciclohexil-2-(4-metilpiperazin-1-il)etil]-2-[(4R)-7-(3,4-difluorofenil)-1-oxo-1,2,3,4-tetrahidropirrolo[1,2- a]pirazin-4-il]acetamida,
8. N-[(1S)-1-ciclohexil-2-(4-metilpiperazin-1-il)etil]-2-[(4S)-7-(3,4-difluorofenil)-1-oxo-1,2,3,4-tetrahidropirrolo[1,2- a]pirazin-4-il]acetamida,
9. N-{(1 S)-1 -ciclohexil-2-[4-(dimetilamino)piperidin-1 -il]etil}-2-[(4R)-7-(2-fluoropiridin-4-il)-1-oxo-1,2,3,4- tetrahidropirrolo[1,2-a]pirazin-4-il]acetamida,
10. N-{(1 S)-1 -ciclohexil-2-[4-(dimetilamino)piperidin-1 -il]etil}-2-[(4S)-7-(2-fluoropiridin-4-il)-1-oxo-1,2,3,4- tetrahidropirrolo[1,2-a]pirazin-4-il]acetamida,
11. N-[(1S)-1-ciclohexil-2-(4-metilpiperazin-1-il)etil]-2-[(4R)-7-(2-fluoropiridin-4-il)-1-oxo-1,2,3,4-tetrahidropirrolo[1,2- a]pirazin-4-il]acetamida,
12. N-[(1 S)-1 -ciclohexil-2-(4-metilpiperazin-1 -il)etil]-2-[(4S)-7-(2-fluoropiridin-4-il)-1 -oxo-1,2,3,4-tetrahidropirrolo[1,2- a]pirazin-4-il]acetamida,
13. N-[(1S)-1 -ciclohexil-2-(4-metilpiperazin-1 -il)etil]-2-[(4R)-7-(3-hidroxifenil)-1 -oxo-1,2,3,4-tetrahidropirrolo[1,2- a]pirazin-4-il]acetamida,
14. N-{(1 S)-1 -ciclohexil-2-[4-(dimetilamino)piperidin-1 -il]etil}-2-[7-(3-hidroxifenil)-1 -oxo-1,2,3,4-tetrahidropirrolo[1,2- a]pirazin-4-il]acetamida,
15. N-{(1 S)-1 -ciclohexil-2-[4-(dimetilamino)piperidin-1 -il]etil}-2-{(4R)-1 -oxo-7-[3-(trifluorometil)fenil]-1,2,3,4- tetrahidropirrolo[1,2-a]pirazin-4-il}acetamida,
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16. N-{(1S)-1-ciclohexil-2-[4-(dimetilamino)piperidin-1-il]etil}-2-{(4S)-1-oxo-7-[3-(trifluorometil)fenil]-1,2,3,4- tetrahidropirrolo[1,2-a]pirazin-4-il}acetamida,
17. N-[(1S)-1-ciclohexil-2-(4-metilpiperazin-1-il)etil]-2-{(4R)-1-oxo-7-[3-(trifluorometil)fenil]-1,2,3,4-tetrahidropirrolo[1,2- a]pirazin-4-il}acetamida,
18. N-[(1S)-1-ciclohexil-2-(4-metilpiperazin-1-il)etil]-2-{(4S)-1-oxo-7-[3-(trifluorometil)fenil]-1,2,3,4-tetrahidropirrolo[1,2- a]pirazin-4-il}acetamida,
19. N-[(1S)-1-ciclohexil-2-(4-metilpiperazin-1-il)etil]-2-[(4S)-1-oxo-7-(1H-pirazol-4-il)-1,2,3,4-tetrahidropirrolo[1,2- a]pirazin-4-il]acetamida,
20. 2-[(4R)-7-(3-clorofenil)-1-oxo-1,2,3,4-tetrahidropirrolo[1,2-a]pirazin-4-il]-N-[(2S)-3,3-dimetil-1-(4-metilpiperazin-1- il)butan-2-il]acetamida,
21.2- [(4S)-7-(3-clorofenil)-1-oxo-1,2,3,4-tetrahidropirrolo[1,2-a]pirazin-4-il]-N-[(2S)-3,3-dimetil-1-(4-metilpiperazin-1- il)butan-2-il]acetamida,
22. 2-[(4R)-7-(3-clorofenil)-1-oxo-1,2,3,4-tetrahidropirrolo[1,2-a]pirazin-4-il]-N-{(1S)-1-ciclohexil-2-[4- (dimetilamino)piperidin-1-il]etil}acetamida,
23. 2-[(4S)-7-(3-clorofenil)-1-oxo-1,2,3,4-tetrahidropirrolo[1,2-a]pirazin-4-il]-N-{(1S)-1-ciclohexil-2-[4- (dimetilamino)piperidin-1-il]etil}acetamida,
24. 2-[(4R)-7-(3-clorofenil)-1-oxo-1,2,3,4-tetrahidropirrolo[1,2-a]pirazin-4-il]-N-[(2S)-1-(4- metilpiperazin-1-il)propan-2- il]acetamida,
25. 2-[(4S)-7-(3-clorofenil)-1-oxo-1,2,3,4-tetrahidropirrolo[1,2-a]pirazin-4-il]-N-[(2S)-1-(4- metilpiperazin-1-il)propan-2- il]acetamida,
26. 2-[(4S)-7-(5-cloro-2-fluorofenil)-1-oxo-1,2,3,4-tetrahidropirrolo[1,2-a]pirazin-4-il]-N-[(1S)-1-ciclohexil-2-(4- metilpiperazin-1-il)etil]acetamida,
27. 2-[(4R)-7-(5-cloro-2-fluorofenil)-1-oxo-1,2,3,4-tetrahidropirrolo[1,2-a]pirazin-4-il]-N-[(1S)-1-ciclohexil-2-(4- metilpiperazin-1-il)etil]acetamida,
28. 2-[(4R)-7-(3-cloro-4-hidroxifenil)-1-oxo-1,2,3,4-tetrahidropirrolo[1,2-a]pirazin-4-il]-N-[(1S)-1-ciclohexil-2-(4- metilpiperazin-1-il)etil]acetamida,
29. 2-[(4S)-7-(3-cloro-4-hidroxifenil)-1-oxo-1,2,3,4-tetrahidropirrolo[1,2-a]pirazin-4-il]-N-[(1S)-1-ciclohexil-2-(4- metilpiperazin-1-il)etil]acetamida,
30. 2-[(4S)-6-bromo-7-(3-cloro-4-hidroxifenil)-1-oxo-1,2,3,4-tetrahidropirrolo[1,2-a]pirazin-4-il]-N-[(1S)-1-ciclohexil-2- (4-metilpiperazin-1-il)etil]acetamida,
31.2- [(4R)-7-(2-aminopirimidin-4-il)-1-oxo-1,2,3,4-tetrahidropirrolo[1,2-a]pirazin-4-il]-N-[(1S)-1-ciclohexil-2-(4- metilpiperazin-1-il)etil]acetamida,
32. 2-[(4S)-7-(2-aminopirimidin-4-il)-1-oxo-1,2,3,4-tetrahidropirrolo[1,2-a]pirazin-4-il]-N-[(1S)-1-ciclohexil-2-(4- metilpiperazin-1-il)etil]acetamida,
33. 2-[(4R)-7-(3-clorofenil)-6-iodo-1-oxo-1,2,3,4-tetrahidropirrolo[1,2-a]pirazin-4-il]-N-[(2S)-1-(4-metilpiperazin-1- il)propan-2-il]acetamida,
34. 2-[(4S)-7-(3-clorofenil)-6-iodo-1-oxo-1,2,3,4-tetrahidropirrolo[1,2-a]pirazin-4-il]-N-[(2S)-1-(4-metilpiperazin-1- il)propan-2-il]acetamida,
35. 2-[(4R)-7-(3-fluorofenil)-6-iodo-1-oxo-1,2,3,4-tetrahidropirrolo[1,2-a]pirazin-4-il]-N-[(2S)-1-(4-metilpiperazin-1- il)propan-2-il]acetamida,
36. 2-[(4S)-7-(3-fluorofenil)-6-iodo-1-oxo-1,2,3,4-tetrahidropirrolo[1,2-a]pirazin-4-il]-N-[(2S)-1-(4-metilpiperazin-1- il)propan-2-il]acetamida,
37. 2-[(4R)-6-bromo-7-(3-fluorofenil)-1-oxo-1,2,3,4-tetrahidropirrolo[1,2-a]pirazin-4-il]-N-[(2S)-1-(4-metilpiperazin-1- il)propan-2-il]acetamida,
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38. 2-[(4S)-6-bromo-7-(3-fluorofenil)-1-oxo-1,2,3,4-tetrahidropirrolo[1,2-a]pirazin-4-il]-N-[(2S)-1-(4-metilpiperazin-1- il)propan-2-il]acetamida,
39. 2-[(4R)-6-bromo-7-(3-fluorofenil)-1-oxo-1,2,3,4-tetrahidropirrolo[1,2-a]pirazin-4-il]-N-[(2S)-1-hidroxipropan-2- il]acetamida,
40. 2-[(4S)-6-bromo-7-(3-fluorofenil)-1-oxo-1,2,3,4-tetrahidropirrolo[1,2-a]pirazin-4-il]-N-[(2R)-1-hidroxipropan-2- il]acetamida,
41.2-[6-bromo-7-(3-fluorofenil)-1-oxo-1,2,3,4-tetrahidropirrolo[1,2-a]pirazin-4-il]acetamida,
42. 2-[(4R)-7-(3-clorofenil)-1-oxo-6-fenil-1,2,3,4-tetrahidropirrolo[1,2-a]pirazin-4-il]-N-[(2S)-1-(4-metilpiperazin-1- il)propan-2-il]acetamida,
43. 2-[(4S)-7-(3-clorofenil)-1-oxo-6-fenil-1,2,3,4-tetrahidropirrolo[1,2-a]pirazin-4-il]-N-[(2S)-1-(4-metilpiperazin-1- il)propan-2-il]acetamida y
44. 2-[(4S)-7-(3-clorofenil)-1-oxo-6-fenil-1,2,3,4-tetrahidropirrolo[1,2-a]pirazin-4-il]-N-[(3R)-piperidin-3-il]acetamida.
Como referencia de cualquier compuesto especffico de la formula (I) de la invencion, opcionalmente en la forma de una sal farmaceuticamente aceptable, vease la seccion experimental y las reivindicaciones.
La presente invencion proporciona tambien un proceso para la preparacion de un compuesto de formula (I) como se define arriba, mediante el uso de las rutas de reaccion y los esquemas sinteticos descritos abajo, empleando las tecnicas disponibles en la tecnica actual y los materiales de partida facilmente disponibles. La preparacion de ciertas realizaciones de la presente invencion se describe en los ejemplos que siguen, pero aquellos con conocimientos habituales de la tecnica reconoceran que las preparaciones descritas se pueden adaptar facilmente para preparar otras realizaciones de la presente invencion. Por ejemplo, la sfntesis de compuestos no ejemplificados de acuerdo con la invencion se puede llevar a cabo mediante modificaciones aparentes para los expertos en la materia, por ejemplo mediante la proteccion apropiada de grupos interferentes, mediante el cambio a otros reactivos apropiados conocidos en la tecnica, o realizando modificaciones rutinarias de las condiciones de reaccion. Alternativamente, se reconocera la adaptabilidad de otras reacciones a las que se hace referencia aquf o son conocidas en la tecnica para la preparacion de otros compuestos de la invencion.
El esquema 1 presentado muestra la preparacion de un compuesto intermedio de formula (IV).
Esquema 1
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En el Esquema 1 de arriba, R2 es arilo, arilalquilo, heterociclilo o heterociclilalquilo; Z' y Z' son bien hidrogeno, alquilo o, tomados junto con los atomos de oxfgeno a los que estan unidos, pueden formar un heterociclo de 5 a 6 miembros opcionalmente sustituido; Q es un halogeno, un triflato, un grupo alquilsulfoniloxi o arilsulfoniloxi, tal como un mesilato o como un tosilato.
En consecuencia, un proceso de la presente invencion comprende las etapas siguientes:
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con un compuesto organoboro de formula (III):
R2B(OZ')(OZ”) (III)
donde R2 es arilo, arilalquilo, heterociclilo o heterociclilalquilo, y Z' y Z'' son bien hidrogeno, alquilo o, tornados junto con los atomos de oxfgeno a los que estan unidos, pueden formar un heterociclo de 5 a 6 miembros opcionalmente sustituido, para rendir un compuesto de formula (IV);
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donde R2 es como se define arriba; alternativamente,
Etapa 2) reaccion del compuesto de formula (II) con un reactivo boronilo; Etapa 3) mezcla del compuesto resultante de formula (V)
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donde Z' y Z'' son como se define arriba, con un compuesto de formula R2-Q (VI) donde R2 es como se define arriba y Q es un halogeno, un triflato, un grupo alquilsulfoniloxi o arilsulfoniloxi, tal como un mesilato o como un tosilato, para rendir un compuesto de formula (IV) como se define arriba.
El esquema 2 presentado muestra la preparacion de un compuesto intermedio de formula (XIV).
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5 En el Esquema 2 de arriba, X es un enlace sencillo o un radical divalente seleccionado entre -NR', -O- y -S, donde R' es hidrogeno o un grupo opcionalmente sustituido seleccionado entre alquilo C1-C6 lineal o ramificado, cicloalquilo C3-C7, cicloalquil-alquilo, heterociclilo y heterociclilalquilo; R8 es hidrogeno o un grupo opcionalmente sustituido seleccionado entre amino, alquilo C1-C6 lineal o ramificado, cicloalquilo C3-C7, cicloalquil-alquilo, arilo, arilalquilo, heterociclilo y heterociclilalquilo.
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En consecuencia, un proceso de la presente invencion comprende las etapas siguientes:
Etapa 4) Reaccion del compuesto de formula (VIII):
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con una sal de amonio de formula (IX):
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Etapa 5) Ciclacion bajo condiciones basicas del compuesto resultante de formula (X):
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con dimetilformamida-dialquilacetal;
Etapa 7) Reaccion del compuesto resultante de formula (XII)
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con un compuesto de formula (XIII)
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donde X es un enlace sencillo o un radical divalente seleccionado entre -NR', -O- y -S-, donde R' es hidrogeno o un grupo opcionalmente sustituido seleccionado entre alquilo C1-C6 lineal o ramificado, cicloalquilo C3-C7, cicloalquilalquilo, heterociclilo y heterociclilalquilo; R8 es hidrogeno o un grupo opcionalmente sustituido seleccionado entre amino, alquilo C1-C6 lineal o ramificado, cicloalquilo C3-C7, cicloalquil-alquilo, arilo, arilalquilo, heterociclilo y heterociclilalquilo para rendir un compuesto de formula (XIV)
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El Esquema 3 presentado muestra la preparacion de un compuesto intermedio de formula (XVII).
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En el Esquema 3 de arriba, R2 es arilo, arilalquilo, heterociclilo o heterociclilalquilo; Hal es halogeno; R3 es un grupo opcionalmente sustituido seleccionado entre alquilo C1-C6 lineal o ramificado, cicloalquilo C3-C7, cicloalquil-alquilo, alquenilo C2-C6, alquinilo C2-C6, arilo, arilalquilo, heterociclilo y heterociclilalquilo.
En consecuencia, un proceso de la presente invencion comprende las etapas siguientes:
Etapa 8) Reaccion del compuesto de formula (IV) como se define arriba, con un agente halogenante;
Etapa 9) Mezcla del compuesto resultante de formula (XV)
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donde R2 es arilo, arilalquilo, heterociclilo o heterociclilalquilo y Hal es halogeno, con un compuesto de formula R3'- B(OZ')(OZ”) (XVI) donde R3' es un grupo opcionalmente sustituido seleccionado entre alquilo C1-C6 lineal o ramificado, alquenilo C2-C6, alquinilo C2-C6, cicloalquilo C3-C7, cicloalquil-alquilo, arilo, arilalquilo, heterociclilo y heterociclilalquilo; y Z y Z” son como se define arriba, para obtener un compuesto de formula (XVII)
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donde R2 y R3 son como se define arriba.
El Esquema 4 presentado muestra la preparacion de un compuesto intermedio de formula (I).
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En el Esquema 4 de arriba, X es un enlace sencillo o un radical divalente seleccionado entre -NR', -O- y -S-, donde R' es hidrogeno o un grupo opcionalmente sustituido seleccionado entre alquilo C1-C6 lineal o ramificado, cicloalquilo C3-C7, cicloalquilalquilo, heterociclilo y heterociclilalquilo; R8 es hidrogeno o un grupo opcionalmente sustituido seleccionado entre amino, alquilo C1-C6 lineal o ramificado, cicloalquilo C3-C7, cicloalquil-alquilo, arilo, arilalquilo, heterociclilo y heterociclilalquilo; R1 es NR5R6, donde R5 y R6 son hidrogeno, un grupo opcionalmente sustituido seleccionado entre alquilo C1-C6 lineal o ramificado, alquenilo C2-C6, alquinilo C2-C6, cicloalquilo C3-C7, cicloalquilalquilo, arilo, arilalquilo, heterociclilo y heterociclilalquilo; o R5 y R6 junto con el atomo de nitrogeno al que estan unidos, forma un grupo heterociclilo de 5 a 7 miembros que contiene opcionalmente un heteroatomo adicional seleccionado entre N, O y S; R2 es arilo, arilalquilo, heterociclilo o heterociclilalquilo; R3 es hidrogeno, halogeno o un grupo opcionalmente sustituido seleccionado entre alquilo C1-C6 lineal o ramificado, alquenilo C2-C6, alquinilo C2-C6, cicloalquilo C3-C7, cicloalquil-alquilo, arilo, arilalquilo, heterociclilo y heterociclilalquilo; y R4 es hidrogeno.
En consecuencia, un proceso de la presente invencion comprende la etapa siguiente:
Etapa 10) Reaccion de un compuesto de formula (IV), (XIV), (XV), o (XVII) como se define arriba, con un compuesto de formula (VII)
R5R6NH (VII)
donde R5 y R6 son hidrogeno, un grupo opcionalmente sustituido seleccionado entre alquilo C1-C6 lineal o ramificado, alquenilo C2-C6, alquinilo C2-C6, cicloalquilo C3-C7, cicloalquil-alquilo, arilo, arilalquilo, heterociclilo y heterociclilalquilo; o R5 y R6 junto con el atomo de nitrogeno al que estan unidos, forman un grupo heterociclilo de 5 a 7 miembros que contiene opcionalmente un heteroatomo adicional seleccionado entre N, O y S, para rendir un compuesto de formula (I)
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donde R1 es NR5R6, donde R5 y R6 son hidrogeno, un grupo opcionalmente sustituido seleccionado entre alquilo Ci-Ca lineal o ramificado, alquenilo C2-C6, alquinilo C2-C6, cicloalquilo C3-C7, cicloalquil-alquilo, arilo, arilalquilo, heterociclilo y heterociclilalquilo; o R5 y R6 junto con el atomo de nitrogeno al que estan unidos, forma un grupo heterociclilo de 5 a 7 miembros que contiene opcionalmente un heteroatomo adicional seleccionado entre N, O y S; R2 es arilo, arilalquilo, heterociclilo o heterociclilalquilo; R3 es hidrogeno, halogeno, o un grupo opcionalmente sustituido seleccionado entre alquilo C1-C6 lineal o ramificado, alquenilo C2-C6, alquinilo C2-C6, cicloalquilo C3-C7, cicloalquil-alquilo, arilo, arilalquilo, heterociclilo y heterociclilalquilo; y R4 es hidrogeno;
convirtiendo opcionalmente un compuesto de formula (I) en otro compuesto diferentes de formula (I), y si se desea, convirtiendo un compuesto de formula (I) en una sal farmaceuticamente aceptable del mismo o convirtiendo una sal en el compuesto libre (I).
Como se indica arriba, los compuestos de formula (I) los cuales se preparan de acuerdo con el proceso objeto de la invencion se pueden convertir convenientemente en otros compuestos de formula (I) operando de acuerdo con condiciones sinteticas bien conocidas, siendo los siguientes ejemplos de conversiones posibles:
Conv. a) convirtiendo un compuesto de formula (I) donde R3 y R4 es hidrogeno en el correspondiente compuesto de formula (I) donde R3 o R4 es un halogeno
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a traves de la reaccion con un agente halogenante;
Conv. b) convirtiendo un compuesto de formula (I) donde R3 o R4 es halogeno en el correspondiente compuesto de formula (I) donde R3 o R4 es un grupo opcionalmente sustituido seleccionado entre alquilo C1-C6 lineal o ramificado, cicloalquilo C3-C7, cicloalquil-alquilo, arilo, arilalquilo, heterociclilo y heterociclilalquilo
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mediante reaccion con un compuesto de formula (XVIII) o (XX) respectivamente:
R3”-G (XVIII) R4'-G (XX)
donde R3” o R4' es un grupo opcionalmente sustituido seleccionado entre alquilo C1-C6 lineal o ramificado, cicloalquilo C3-C7, cicloalquil-alquilo, arilo, arilalquilo, heterociclilo y heterociclilalquilo, y G es un grupo apropiado tal como -B(OH)2, -B(OAlc)2, -Sn(Alc)4, ZnHal, o MgHal, bajo formacion de enlace carbono mediada por paladio;
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Conv. c) convirtiendo un compuesto de formula (I) donde R3 o R4 es halogeno en el correspondiente compuesto de formula (I) donde R3 o R4 es un alquino
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por reaccion con un alquino terminal de formula (XIX)
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donde Ra es hidrogeno, o un grupo opcionalmente sustituido seleccionado entre alquilo C1-C6 lineal o ramificado, alquenilo C2-C6, alquinilo C2-C6, cicloalquilo C3-C7, cicloalquil-alquilo, arilo, arilalquilo, heterociclilo y heterociclilalquilo bajo formacion de enlace carbono mediada por paladio;
Conv. d) convirtiendo un compuesto de formula (I) donde R3 o R4 es halogeno en el correspondiente compuesto de formula (I) donde R3 o R4 es ciano
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siguiendo la condicion conocida en la tecnica para la cianacion catalizada por paladio de haluros de arilo;
Conv. e) eliminacion de cualquier grupo o grupos protectores y, si se desea, formacion de una sal.
De acuerdo con la Etapa 1 del proceso, el compuesto de formula (II) se acopla con un derivado de formula (III) aprovechando cualquiera de las reacciones de acoplamiento cruzado adecuadas para la formacion de enlaces carbono-carbono. Dichas reacciones, las cuales son bien conocidas en la tecnica, implican acoplamiento con un reactivo organometalico apropiado, tal como por ejemplo organoboro (reaccion de Suzuki), organoestano (reaccion de Stille), organomagnesio (reaccion de Kumada), u organocinc (reaccion de Negishi) y similares. La reaccion preferida es la reaccion de Suzuki, donde el derivado arilo o heteroharilboronico apropiado se usa en presencia de un catalizador basado en paladio, como PdCl2(dppf)2CH2Cl2 o Pd2(dba)3 o Pd(PPh3)4. Los disolventes convenientes incluyen disolventes aproticos como DMF, DCM, CH3CN, o una mezcla de disolventes, tales como dimetoxietano y agua, opcionalmente en presencia de una base como sodio, carbonato de cesio o fluoruro de cesio, a una temperatura en el intervalo de temperatura ambiente hasta 100 °C.
De acuerdo con la Etapa 2 del proceso, un compuesto de formula (II) se transforma en un derivado organometalico de formula (V) como un organoboro o similares. Los organometales preferidos son compuestos organoboro que se pueden obtener por ejemplo por reaccion del compuesto de formula (II) con un compuesto de boro apropiado, como bis(pinacolato)diboro, pinacolborano, o similares en presencia de un catalizador de paladio apropiado como acetato de paladio, PdCh(dppf)2 y una base apropiada, como KOAc, trietilamina y similares, en disolventes como DMF, 1,4- dioxano, dimetoxietano, THF o similares, a una temperatura en el intervalo de 20 °C hasta reflujo y durante un tiempo en el intervalo entre 30 minutos y unas 24 horas.
De acuerdo con la Etapa 3 del proceso, un compuesto de formula (V) reacciona con un electrofilo apropiado de formula R2-Q (VI), donde Q es un haluro o un trifluorometanosulfonato (triflato), un metanosulfonato (mesilato) o un p-toluenosulfonato (tosilato) en presencia de un catalizador basado en niquel o paladio, tal como por ejemplo, tetrakis (trifenilfosfina)paladio, o PdCh(dppf)2CH2Cl2, y una base apropiada, como Cs2CO3, K2CO3, CsF, y similares. Los disolventes convenientes incluyen disolventes aproticos como 1,4-dioxano, dimetoxietano, THF o similares, a una temperatura en el intervalo de 20 °C hasta reflujo y durante un tiempo en el intervalo entre 1 hora y unas 24 horas, para rendir un compuesto de formula (IV).
De acuerdo con la Etapa 4 del proceso, el compuesto de formula (IX) se puede transformar en el correspondiente derivado amido de formula (X), en una cariedad de formas de acuerdo con metodos convencionales para la obtencion de derivados amido a partir de las correspondientes a,a,a-triclorocetonas. Preferentemente la reaccion se
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lleva a cabo por reaccion de una amina de formula (IX) con un derivado triclorocetona de formula (VIII) en presencia de W,W-diisopropiletilamina, usando diclorometano como disolvente, durante un tiempo que vana entre 2 y 48 horas.
De acuerdo con la Etapa 5 del proceso, la ciclizacion del compuesto de formula (X) en el correspondiente derivado de formula (XI) se puede llevar a cabo en una variedad de formas de acuerdo con metodos convencionales. Preferentemente la reaccion se lleva a cabo usando una base como diaza(1,3)biciclo[5.4.0]undecano y acetonitrilo como disolvente.
De acuerdo con la Etapa 6 del proceso, la smtesis del derivado enaminona de formula (XII) se lleva a cabo usando un N,N-dimetilformamida dialquil acetal, tal como por ejemplo, dimetilformamida-di-ferc-butilacetal, dimetilformamida- dietilacetal y similares en un disolvente apropiado tal como DMF, DMA, tolueno, o similares a una temperatura en el intervalo de temperatura ambiente hasta 150 °C y durante un tiempo en el intervalo entre 30 minutos hasta unas 24 horas.
De acuerdo con la Etapa 7 del proceso, el compuesto de formula (XII) reacciona con un derivado de formula (XIII) para obtener un compuesto de formula (XIV) mediante la formacion de un anillo pirimidina en presencia de una base como AcOK, K2CO3 o Na2CO3 en un disolvente apropiado tal como, por ejemplo, DMF, EtOH o tolueno, a una temperatura en el intervalo de temperatura ambiente hasta reflujo y durante un tiempo en el intervalo entre aproximadamente 1 hasta aproximadamente 48 horas. Preferentemente, la reaccion se lleva a cabo en DMF a 120 °C, durante 18 horas.
De acuerdo con la Etapa 8 del proceso, el compuesto de formula (IV) se puede transformar en el correspondiente compuesto de formula (XV) por reaccion con un agente halogenante. Dicha reaccion se lleva a cabo con un reactivo halogenante tal como NBS o NIS, en un disolvente apropiado como DCM o DMF, desde -10 °C hasta temperatura ambiente en un periodo de tiempo variable desde 2 hasta unas 18 horas. Preferentemente, la reaccion se lleva a cabo bajo condiciones neutras en presencia de yodo y trifluoroacetato de plata, en DCM a una temperatura en el intervalo entre 0 °C hasta temperatura ambiente y durante un tiempo variable desde 2 horas hasta toda la noche.
De acuerdo con la Etapa 9 del proceso, un compuesto de formula (XV) puede reaccionar con un organoboro de formula R3'-B(OZ'Z")2 (XVI) en un disolvente apropiado tal como DMF, 1,4-dioxano, DME o CH3CN, en presencia de Pd2(dba)3, PdCh(dppf) o Pd(PPh3)4, opcionalmente en presencia de fluoruro de cesio o carbonato de cesio, a una temperatura en el intervalo entre temperatura ambiente hasta 100 °C y durante un tiempo en el intervalo de 2 a 6 horas.
De acuerdo con la Etapa 10 del proceso, un compuesto de formula (IV), (XIV), (XV) o (XVII) se hidroliza primero en el correspondiente derivado acido carboxflico o su correspondiente sal a traves de condiciones de hidrolisis basica o acida, ampliamente conocidas en la tecnica. Preferentemente, la reaccion se lleva a cabo con soluciones acuosas alcalinas tales como hidroxido de litio, sodio o potasio acuosos en presencia de un disolvente apropiado como un alcohol inferior, THF, DMF o mezclas de los mismos; preferentemente la reaccion se lleva a cabo con hidroxido potasico en etanol, a una temperatura en el intervalo entre temperatura ambiente hasta unos 80 °C. De acuerdo con las condiciones operativas empleadas, el derivado de acido carboxflico se podna obtener bien en su forma acida o, alternativamente, como una sal. Despues, la amidacion del derivado de acido carboxflico para rendir el compuesto de formula (I), se lleva a cabo en presencia de cloruro amonico o una amina primaria o secundaria de formula R5R6NH (VII), bajo condiciones basicas, preferentemente con DIPEA o TEA, en un disolvente apropiado como DCM, DMF, THF, 1,4-dioxano, o DMA, en presencia de un agente de condensacion apropiado, por ejemplo diciclohexilcarbodiimida (DCC), 1-etil-3-(3'-dimetilaminopropil)carbodiimida (EDC), 3,4-dihidro-3-hidroxi-4-oxo-1,2,3- benzotriazina (DHBT), O-benzotriazoliltetrametilisouronio tetrafluoroborato (TBTU), benzotriazol-1- iloxitripirrolidinofosfonio hexafluorofosfato (PyBOP), o 2-(1H-benzotriazol-1-il)-1,1,3,3-tetrametiluronio hexafluorofosfato (HBTU). Dicha reaccion se lleva a cabo opcionalmente en presencia de un catalizador apropiado tal como 4-dimetilaminopiridina, o en presencia de otro reactivo de acoplamiento tal como N-hidroxibenzotriazol.
Alternativamente, la transformacion directa de compuestos de formula (IV), (XIV), (XV) o (XVII) en un compuesto de formula (I), se puede llevar a cabo de acuerdo con metodos bien conocidos en la tecnica para convertir grupos carboxiester (-COOEt) en carboxamidas (-CONH2), carboxamidas N-sustituidas (-CONHR5), carboxamidas N,N- disustituidas (-CONR5R6). Preferentemente la reaccion se lleva a cabo con amomaco en metanol, a una temperatura en el intervalo entre unos 50 °C hasta unos 100 °C. Se aplican condiciones operativas analogas en la preparacion de carboxamidas N-sustituidas o carboxamidas N,N-disustituidas donde una amina primaria o secundaria apropiadas se usan en lugar de amomaco o hidroxido amonico.
De acuerdo con la conversion (conv. a) del proceso, un compuesto de formula (I) donde R3 o R4 es hidrogeno se convierte en el correspondiente compuesto de formula (I) donde R3 o R4 es halogeno. Dicha reaccion se lleva a cabo con reactivo halogenante como NCS, NBS, NIS, en un disolvente apropiado como DCM, THF, MeOH, DMF o una mezcla de los mismos, desde 0 °C hasta temperatura ambiente durante 2 hasta unas 18 horas. Preferentemente, la reaccion se lleva a cabo bajo condiciones neutras en presencia de yodo y trifluoroacetato de plata, en DCM a una temperatura en el intervalo entre 0 °C hasta temperatura ambiente y durante un tiempo desde 2 horas hasta toda la noche.
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De acuerdo con la conversion (conv. b) del proceso, un compuesto de formula (I) donde R3 o R4 es halogeno se convierte en el correspondiente compuesto de formula (I) donde R3 o R4 es un grupo opcionalmente sustituido seleccionado entre alquilo C1-C6 lineal o ramificado, cicloalquilo C3-C7, cicloalquil-alquilo, arilo, arilalquilo, heterociclilo y heterociclilalquilo, aprovechando cualquiera de las reacciones de acoplamiento cruzado adecuadas para la formacion de enlaces carbono-carbono. Dichas reacciones, las cuales son bien conocidas en la tecnica, implican acoplamiento con un reactivo organometalico apropiado, tal como por ejemplo organoboro (reaccion de Suzuki), organoestano (reaccion de Stille), organomagnesio (reaccion de Kumada), organocinc, u organoaluminio, u organocirconio (reaccion de Negishi) y similares. La reaccion preferida es la reaccion de Suzuki, donde el derivado organoboro apropiado se usa en presencia de un catalizador basado en paladio, como PdCl2(dppf)2CH2Cl2 y una base como carbonato de sodio o cesio o potasio, en una mezcla de disolventes, tales como dimetoxietano o 1,4- dioxano y agua, a una temperatura variable entre temperatura ambiente hasta 80 °C y durante un tiempo entre 2 horas hasta toda la noche.
De acuerdo con la conversion (conv. c) del proceso, un compuesto de formula (I), donde R3 o R4 es halogeno, se convierte en el correspondiente compuesto de formula (I) donde R3 o R4 es un alquino por reaccion con el compuesto de formula (XIX). La reaccion se lleva a cabo mediante el acoplamiento Sonogashira para rendir el correspondiente compuesto de formula (I) en presencia de catalizadores de Pd apropiados que incluyen Pd(PPh3)4, Pd(PPha)2Cl2, los ligandos apropiados incluyen trifenilfosfina, y un aditivo tal como yoduro de cobre (I), usando N,N- dimetilformamida como disolvente, a una temperatura variable entre temperatura ambiente hasta reflujo y durante un tiempo en el intervalo entre 4 horas y toda la noche.
De acuerdo con la conversion (conv. d) del proceso, un compuesto de formula (I) donde R3 o R4 es Br o yodo se puede convertir en el correspondiente compuesto de formula (I) donde R3 o R4 es CN, siguiendo la condicion presentada para la cianaci<on catalizada p°r paladio de los haluros de aril°. Dicha reaccion se lleva a cabO usando ZnCN o hexacianoferrato(' de potasio como una fuente de cianuro en presencia de acetato de paladio'' como catalizador, carbonato sodico, carbonato potasico o carbonato de cesio como base, en un disolvente apropiado como DMF, N-metilpirrolidona, o DMA, desde 80 °C hasta reflujo, durante un tiempo en el intervalo entre 4 hasta aproximadamente 24 horas (J. Org. Chem. 2005, 70, 1508-1510, Org. Lett., 2011, 13 (4), pp 648-651).
De acuerdo con la conversion (conv. e) del proceso, un compuesto de formula (I) donde R' es un grupo protector se puede convertir en el correspondiente compuesto de formula (I) donde R' es hidrogeno, mediante desproteccion del atomo de nitrogeno de acuerdo con metodos convencionales permitiendo la hidrolisis selectiva de los grupos protectores terc-butoxicarbonilo, bencilo, 4-metoxibencilo, 2,4-dimetoxibencilo y trifenilmetilo. Preferentemente esta reaccion transcurre bajo condiciones acidas, por ejemplo en presencia de un acido inorganico u organico tal como acido clorhfdrico, trifluoroacetico o metanosulfonico, en un disolvente apropiado como DCM, 1,4-dioxano, un alcohol inferior, como metanol o etanol, a una temperatura en el intervalo entre temperatura ambiente hasta reflujo y durante un tiempo en el intervalo entre 1 hora y aproximadamente 48 horas.
A partir de todo lo anterior, resulta claro para el experto en la materia que cualquier compuesto de formula (I) que posee un grupo funcional el cual se puede seguir derivatizando hasta otro grupo funcional, trabajando de acuerdo con metodos bien conocidos en la tecnica, conduciendo asf a otros compuestos de formula (I), se encuentra comprendido dentro del alcance de la presente invencion.
Es bien sabido por el experto en la materia que la conversion de una funcion qufmica en otra puede requerir que se protejan uno o varios centros reactivos en el compuesto que contiene esta funcion para evitar reacciones secundarias indeseadas. La proteccion de dichos centros reactivos, y la posterior desproteccion al final de las transformaciones sinteticas, se puede realizar siguiendo procedimientos estandar descritos, por ejemplo, en: Green, Theodora W. y Wuts, Peter G.M. - Protective Groups in Organic Synthesis, tercera edicion, John Wiley & Sons Inc., Nueva York (NY), 1999.
De acuerdo con cualquier variante del proceso para la preparacion de los compuestos de formula (I), los materiales de partida y cualquier otro reactivo son conocidos o se preparan facilmente de acuerdo con metodos conocidos.
Los compuestos de formula (II), (VIII) y (IX), se pueden preparar como se describe en el documento WO2010/031816.
Los compuestos de formula (III), (VI), (VII), (XIII), (XVI), (XVIII), (XIX) y (XX) estan disponibles comercialmente o se pueden preparar con metodos conocidos.
A partir de todo lo anterior, resulta claro para el experto en la materia que, al preparar los compuestos de formula (I) de acuerdo con cualquiera de las variantes del proceso mencionadas anteriormente, los grupos funcionales opcionales dentro de los materiales de partida o los intermedios de los mismos que pueden dar lugar a reacciones secundarias indeseadas, necesitan protegerse adecuadamente de acuerdo con tecnicas convencionales. Asimismo, la conversion de estos ultimos en los compuestos desprotegidos se puede llevar a cabo de acuerdo con procedimientos conocidos.
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Como se apreciara facilmente, si los compuestos de formula (I) preparados de acuerdo con el proceso descrito arriba se obtienen como mezclas de isomeros, su separacion en los isomeros individuales de formula (I), llevada a cabo de acuerdo con tecnicas convencionales, se encuentra dentro del alcance de la presente invencion.
Las tecnicas convencionales para la resolucion del racemato incluyen, por ejemplo, cristalizacion porcionada de derivados salinos diastereoisomericos o HPLC preparativa quiral.
Los compuestos de la presente invencion se pueden administrar como agentes individuales o, alternativamente, en combinacion con tratamientos anti-cancer conocidos, como terapia de radiacion o regimen de quimioterapia en combinacion con agentes citostaticos o citotoxicos, agentes tipo antibiotico, agentes alquilantes, agentes antimetabolito, agentes hormonales, agentes inmunologicos, agentes tipo interferona, inhibidores de la ciclooxigenasa (p. ej. inhibidores de COX-2), inhibidores de metaloproteasa matriz, inhibidores de la telomerasa, inhibidores de tirosina cinasa, agentes receptores del factor anti-crecimiento, agentes anti-HER, agentes anti-EGFR, agentes anti-angiogenesis (p. ej. inhibidores de la angiogenesis), inhibidores de farnesil transferasa, inhibidores de la ruta de transduccion de senal ras-raf, inhibidores del ciclo celular, otros inhibidores de cdks, agentes de union a tubulina, inhibidores de la topoisomerasa I, inhibidores de la topoisomerasa II, y similares.
Si se formulan como una dosis fija, dichos productos combinados emplean los compuestos de esta invencion dentro del intervalo de dosificacion descrito abajo y emplean el otro agente farmaceuticamente activo dentro del intervalo de dosificacion aprobado.
Los compuestos de formula (I) se pueden usar secuencialmente con agentes anticancerfgenos conocidos cuando una formulacion combinada es inapropiada.
Los compuestos de formula (I) de la presente invencion, adecuados para la administracion a un mamffero, p. ej., a humanos, se pueden administrar mediante las rutas usuales y el nivel de dosificacion depende de la edad, el peso, la condicion del paciente y la via de administracion.
Por ejemplo, una dosificacion adecuada adoptada para la administracion oral de un compuesto de formula (I) puede estar en el intervalo de aproximadamente 10 hasta aproximadamente 1000 mg por dosis, de 1 a 5 veces al dfa. Los compuestos de la invencion se pueden administrar en una variedad de formas de dosificacion, p. ej., oralmente, en forma de comprimidos, capsulas, comprimidos grajeados o recubiertos con pelfcula, soluciones lfquidas o suspensiones; rectalmente en forma de supositorios; parenteralmente, p. ej., intramuscularmente, o mediante inyeccion o infusion intravenosa y/o intratecal y/o intraespinal.
La presente invencion tambien incluye composiciones farmaceuticas que comprenden un compuesto de formula (I) o una sal farmaceuticamente aceptable del mismo en asociacion con un excipiente farmaceuticamente aceptable, el cual puede ser un portador o un diluyente.
Las composiciones farmaceuticas que contienen los compuestos de la invencion se preparan usualmente siguiendo metodos convencionales y se administran en una forma farmaceuticamente adecuada. Por ejemplo, las formas orales solidas pueden contener, junto con el principio activo, diluyentes, p. ej., lactosa, dextrosa, sacarosa, sucrosa, celulosa, almidon de mafz o almidon de patata; lubricantes, p. ej., sflice, talco, acido estearico, estearato magnesico o calcico, y/o polietilenglicoles; agentes aglutinantes, p. ej., almidones, goma arabiga, gelatina metilcelulosa, carboximetilcelulosa o polivinil pirrolidona; agentes desintegrantes, p. ej., almidon, acido algfnico, alginatos o glicolato de almidon de mafz; mezclas efervescentes; sustancias colorantes; edulcorantes; agentes humectantes como lecitina, polisorbatos, laurilsulfatos; y, en general, sustancias no toxicas y farmacologicamente inactivas usadas en formulaciones farmaceuticas. Estas preparaciones farmaceuticas se pueden preparar de forma conocida, por ejemplo, mediante procedimientos de mezcla, granulacion, compresion, grajeado, o recubrimiento con pelfcula.
Las dispersiones lfquidas para administracion oral pueden ser, p. ej., jarabes, emulsiones y suspensiones. Como ejemplo, los jarabes pueden contener, como portador, sacarosa o sacarosa con glicerina y/o manitol y sorbitol.
Las suspensiones y las emulsiones pueden contener, como ejemplos de portadores, goma natural, agar, alginato sodico, pectina, metilcelulosa, carboximetilcelulosa, o alcohol polivinflico. La suspension o soluciones para inyecciones intramusculares pueden contener, junto con el principio activo, un portador farmaceuticamente aceptable, p. ej., agua esteril, aceite de oliva, oleato de etilo, glicoles, p. ej., propilenglicol y, si se desea, una cantidad adecuada de clorhidrato de lidocafna.
Las soluciones para inyecciones o infusiones intravenosas pueden contener, como portador, agua esteril o preferentemente deben encontrarse en forma de soluciones esteriles, acuosas, isotonicas, salinas, o pueden contener propilenglicol como portador.
Los supositorios pueden contener, junto con el principio activo, un portador farmaceuticamente aceptable, p. ej., manteca de cacao, polietilenglicol, un detergente ester de acido graso sorbitan polioxietileno o lecitina.
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Con la intencion de ilustrar mejor la presente invencion, sin poner ninguna limitacion a la misma, ahora se indican los ejemplos siguientes.
EJEMPLOS
La preparacion sintetica de algunos compuestos de formula (I) de la invencion se describe en los siguientes ejemplos. Los compuestos de la presente invencion, preparados segun los siguientes ejemplos, se caracterizaron tambien mediante datos analfticos de 1H-RMN o de HPLC/MS; los datos de HPLC/MS se recogieron siguiendo uno de los metodos 1, 2, 3 y 4.
Metodo analftico 1 de HPLC/MS
El equipo de HPLC consistio en un sistema Waters Acquity™ equipado con un detector Waters 2996 PDA, un detector Waters Acquity ELSD™ y un espectrometro de masas de cuadrupolo simple Waters mod. SQD, equipado con una fuente de iones de electroespray (ESI). El control de la instrumentacion, la adquisicion y procesado de datos se suministraron mediante los programas de software Empower 2 y MassLynx 4.1.
El HPLC se llevo a cabo a 45 °C con un flujo de 0,7 mL/min utilizando una columna Waters Acquity™ BEH C18, 1,7 pm, 50 x 2,1 mm. La fase movil A era acido trifluoroacetico al 0,1 % en agua/acetonitrilo (95:5), y una fase movil B de H2O/acetonitrilo (5:95); el gradiente fue de 5 a 95 % en B en 2 minutos, manteniendo a continuacion a 95 % en B durante 0,1 minutos. El volumen de inyeccion fue de 0,8 pL. El espectrometro de masas se opero en los modos de ion positivo y negativo, se ajusto el voltaje de capilaridad a 3 kV (ES+ y ES-); el cono fue de 30 V (ES+ y ES-); la temperatura de la fuente fue de 120 °C; se ajusto a barrido completo en un rango de masas de 100 a 800 amu.
Metodo analftico 2 de HPLC/MS
Los analisis de HPLC/MS se llevaron a cabo en un espectrometro de masas de trampa de iones Finnigan MAT mod. LCQ, equipado con una fuente de electroespray (ESI), estando el espectrometro de masas conectado directamente a un HPLC SSP4000 (Thermo Separation) equipado con un muestreador automatico Lc Pal (CTC Analytics) y un detector UV6000LP PDA.
El HPLC se llevo a cabo a 40 °C con un flujo de 1,0 mL/min utilizando una columna Phenomenex Gemini C18, 3 pm, 50 x 4,6 mm. La fase movil A fue tampon de acetato 5 mM pH 4,5:acetonitrilo 95:5 (v:v), y una fase movil B tampon de acetato 5 mM pH 4,5:acetonitrilo 5:95 (v:v); el gradiente fue de 0 a 100 % en B en 7 minutos, manteniendo a continuacion a 100 % en B durante 2 minutos antes del reequilibrado. El tiempo total de la cromatograffa lfquida fue de 10 minutos. El volumen de inyeccion fue de 10 pL.
Condiciones para MS: El espectrometro de masas LCQ opero con la interfaz de ionizacion de electroespray (ESI) en modo de ion positivo y negativo. El voltaje del pulverizador ESI fue de 4,0 kV, la temperatura del capilar calentado fue de 255 °C, con nitrogeno como gas de proteccion con una presion de 5,0 Bar. Se utilizo un modo de barrido completo (desde 50 a 1000 amu).
Los experimentos de MS/MS se realizaron sobre el ion mas intenso de cada barrido de forma automatica con el programa de software Excalibur. El 45 % de la energfa de colision se utilizo para la fragmentacion de los iones precursores.
Metodo analftico 3 de HPLC/MS
El equipo de HPLC consistio en un sistema Waters Alliance™ HT 2795 equipado con un detector Waters 2996 PDA y un espectrometro de masas de cuadrupolo simple Waters mod. ZQ2000, equipado con una fuente de iones de electroespray (ESI). El control de la instrumentacion, la adquisicion y procesado de datos se suministraron mediante los programas de software Empower 2 y MassLynx 4.1.
El HPLC se llevo a cabo a 25 °C con un flujo de 1,0 mL/min utilizando una columna Phenomenex Gemini C18, 3 pm, 50 x 4,6 mm. La fase movil A fue tampon de acetato amonico 5 mM pH=5,2 con acetonitrilo 95:5, y una fase movil B que fue H2O/acetonitrilo (5:95); el gradiente fue de 10 a 90 % en B en 8 minutos, escalando a 100 % en B en 0,1 minutos. El volumen de inyeccion fue de 10 pL. El espectrometro de masas se opero en los modos de ion positivo y negativo, se ajusto el voltaje de capilaridad a 3,5 kV (ES+) y 2,8 kV (ES-); el voltaje de cono fue de 14 V (ES+) y 28 V (ES-); la temperatura de la fuente fue de 120 °C; se ajusto a barrido completo en un rango de masas de 100 a 800 amu.
Metodo analftico 4 de HPLC/MS
El equipo de HPLC consistio en un sistema Waters Alliance™ HT 2795 equipado con un detector Waters 2996 PDA y un espectrometro de masas de cuadrupolo simple Waters mod. ZQ2000, equipado con una fuente de iones de
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electroespray (ESI). El control de la instrumentacion, la adquisicion y procesado de datos se suministraron mediante los programas de software Empower 2 y MassLynx 4.1.
El HPLC se llevo a cabo a 25 °C con un flujo de 1,2 mL/min utilizando una columna X-Terra RP18, 3,5 pm, 20 * 3,0 mm. La fase movil A fue tampon de hidroxido amonico 0,05 % pH=10 con acetonitrilo (95:5), y una fase movil B que fue H2O/acetonitrilo (5:95); el gradiente fue de 10 a 90 % en B en 4 minutos, escalando a 100 % en B en 0,1 minutos. El volumen de inyeccion fue de 10 pL. El espectrometro de masas se opero en los modos de ion positivo y negativo, se ajusto el voltaje de capilaridad a 3,5 kV (ES+) y 2,8 kV (ES-); el voltaje de cono fue de 14 V (ES+) y 28 V (ES-); la temperatura de la fuente fue de 120 °C; se ajusto a barrido completo en un rango de masas de 100 a 800 amu.
Diversos compuestos de formula (I) de la invencion, preparados de acuerdo con los ejemplos a continuacion, se purificaron mediante HPLC preparativo. Las condiciones de operacion se definen a continuacion:
Metodo Preparativo 1 de HPLC/MS
El equipo de HPLC consistio en un sistema Waters FractionLynx™ equipado con un detector Waters 2996 PDA y un espectrometro de masas de cuadrupolo simple Waters mod. ZQ2000, equipado con una fuente de iones de electroespray (ESI). El control de la instrumentacion, la adquisicion y procesado de datos se suministraron mediante los programas de software Empower 2 y MassLynx 4.1.
El HPLC se llevo a cabo a 25 °C con un flujo de 20 mL/min utilizando una columna Waters X-Terra Prep RP18, 10 pm, 250 * 19 mm. La fase movil A fue acido trifluoroacetico al 0,1 % en agua/acetonitrilo (95:5), y la fase movil B fue acetonitrilo; el gradiente fue de 10 a 90 % en B en 15 minutos. El volumen de inyeccion fue de 500 pL.
El espectrometro de masas se opero en los modos de ion positivo y negativo, se ajusto el voltaje de capilaridad a 3,25 kV (ES+) y 2,75 kV (ES-); el voltaje de cono fue de 14 V (ES+) y 25 V (ES-); la temperatura de la fuente fue de 120 °C; se ajusto a barrido completo en un rango de masas de 100 a 800 amu.
Metodo Preparativo 2 de HPLC/MS
El equipo de HPLC consistio en un sistema Shimadzu HPLC equipado con un sistema de control SCL-8A, dos bombas LC-8A, detector espectrofotometrico de UV SPD-6A y un sistema de inyeccion manual Rheodyne. La adquisicion (senal analogica) y procesado de datos se proporciono mediante el programa de software Empower 2.
El HPLC se llevo a cabo a 25 °C con un flujo de 40 mL/min utilizando una columna Waters X-Terra MS RP18, 10 pm, 150 * 30 mm. La fase movil A fue acido trifluoroacetico al 0,1 % en agua/acetonitrilo (95:5), y la fase movil B fue H2O/acetonitrilo (5:95); el gradiente fue de 10 a 90 % en B en 15 minutos, escalando entonces al 100 % en B en 0,1 minutos. El volumen de inyeccion fue de 500 pL.
Masa Exacta
Los datos de masas exactas ESI(+) se obtuvieron en un Waters Q-Tof Ultima directamente conectado con micro HPLC 1100 Agilent tal y como se ha descrito previamente (M. Colombo, F. Riccardi-Sirtori, V. Rizzo, Rapid Commun. Mass Spectrom. 2004, 18, 511-517).
La espectrometrfa de 1H-RMN se llevo a cabo en un Bruker AVANCE 400 MHz instrumento de bahfa simple con
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gradientes. Estaba equipado con una sonda QNP (sonda intercambiable de cuatro nucleos - H, C, F y P) (metodo 1 de RMN) o en un Mercury VX 400 operando a 400,45 MHz equipado con una sonda de 5 mm de doble resonancia 1H{15N-1P} sonda de deteccion indirecta de eje-z-PFG.
La espectrometrfa de 1H-RMN se llevo a cabo en un Varian INOVA 599,88 MHz equipado con una sonda 1H, 19F de eje-z-PFG.
Preparacion A
[7-(3-Clorofenil)-1-oxo-1,2,3,4-tetrahidropirrolo[1,2-a]pirazin-4-il]acetato de etilo [(IV) R2 = 3-clorofenil]
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Etapa 1
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A una solucion de (7-yodo-1-oxo-1,2,3,4-tetrahidropirrolo[1,2-a]pirazin-4-il)acetato de etilo (1,00 g, 2,87 mmol) en una mezcla desgasificada (con flujo de Ar) de 1,4-dioxano4-hO (25/5 mL), acido 3-cloro-fenilborico (898 mg, 5,74 mmol), carbonato de cesio (2,807 g, 8,61 mmol), se anadio al final 1,1'-bis(difenilfosfino)ferrocenopaladio(II) dicloruro, complejado con diclorometano (1:1) (234 mg, 0,287 mmol). Se tapo la mezcla de reaccion bajo atmosfera de argon y se agito a 80 °C durante 2 h. Se evaporo el disolvente bajo vacfo y se porciono el residuo entre acetato de etilo y agua. Se seco la fase organica con Na2SO4 y se concentro a sequedad. Se purifico el crudo mediante cromatograffa de columna en gel de sflice (eluyente: DCM/AcOEt/EtOH: 60/35/5) para proporcionar 0,573 g (60 % de rendimiento) como un solido marron claro.
1H-RMN (400 MHz, DMSO-d6) 8 7,71 (d, J = 1,22 Hz, 1H), 7,64 (t, J = 1,83Hz, 1H), 7,58 (d, J = 1,83 Hz, 1H), 7,51 - 7,56 (m, 1H), 7,35 (t, J = 7,93 Hz, 1H), 7,20 (ddd, J = 0,98, 2,08, 7,93 Hz, 1H), 7,10 (d, J = 1,83 Hz, 1H), 4,60 - 4,69 (m, 1H), 4,11 (dq, J = 1,16, 7,10 Hz, 2H), 3,71 (ddd, J = 1,89, 4,18, 13,09 Hz, 1H), 3,35 - 3,42 (m, 1H), 2,89 (dd, J = 5,13, 6,84 Hz, 2H), 1,18 (t, J = 7,08 Hz, 3H)
HRMS (ESI) calculado para C17H1sClN2O3 [M+H]+ 333,1001 encontrado 333,1005.
Preparacion B
[1-Oxo-7-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolano-2-il)-1,2,3,4-tetrahidropirrolo[1,2-a]pirazin-4-il]acetato de etilo [(V), Z', Z" -C(Me)2-C(Me)2-]
Etapa 2
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Se hizo reaccionar (7-yodo-1-oxo-1,2,3,4-tetrahidropirrolo[1,2-a]pirazin-4-il)acetato de etilo (200 mg, 0,57 mmol) con bis(pinacolato)diborano (729 mg, 2,8 mmol) en presencia de acetato potasico (170 mg, 1,7 mmol) y [1,1'- Bis(difenilfosfino)ferroceno]dicloropaladio(II), complejado con diclorometano (28 mg, 0,034 mmol) en DMF seco (18 mL) durante 3 horas a 70 °C. Se trato el crudo con agua y AcOEt, se filtro, evaporo y finalmente se purifico en gel de sflice (eluyente: AcOEt/Hex 9/1) para dar el compuesto deseado como un aceite claro con un 40 % de rendimiento. 1
1H-RMN (400 MHz, DMSO-d6) 8 7,67 (d, J = 2,32 Hz, 1H), 7,24 (d, J = 1,46 Hz, 1H), 6,76 (d, J = 1,59 Hz, 1H), 4,59 - 4,70 (m, 1H), 4,04 - 4,14 (m, 2H), 3,63 (ddd, J = 1,65, 4,18, 12,97 Hz, 1H), 3,34-3-39 (m, 1H), 2,83 (d, J = 7,20 Hz, 2H), 1,24 (s, 12H), 1,13 - 1,19 (m, 3H).
LCMS (Metodo 2 HPLC): m/z 348 [M+H]+ @ t.r. 5,31 min.
HRMS (ESI) calculado para C17H26BN2O5 [M+H]+ 348,1966; encontrado 348,1953
Ejemplo 1
2-[(4R)-7-(3-clorofenil)-1-oxo-1,2,3,4-tetrahidropirrolo[1,2-a]pirazin-4-il]-N-[(1S)-1-ciclohexil-2-(4-metilpiperazin-1- il)etil]acetamida [(I) r2 = 3-clorofenil, R3 = R4 = H, R1 = -Nh-R5, R5 = -(1S)-1-ciclohexil-2-(4-metilpiperazin-1-il)etil] (comp 1) y 2-[(4S)-7-(3-clorofenil)-1-oxo-1,2,3,4-tetrahidropirrolo[1,2-a]pirazin-4-il]-N-[(1S)-1-ciclohexil-2-(4-
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Etapa 10
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Etapa a. Preparacion de acido [7-(3-clorofenil)-1-oxo-1,2,3,4-tetrahidropirrolo[1,2-a]pirazin-4-il]acetico.
Se anadio hidroxido de litio (144 mg, 3,44 mmol) a una solucion de [7-(3-clorofenil)-1-oxo-1,2,3,4- tetrahidropirrolo[1,2-a]pirazin-4-il]acetato de etilo (0,573 g, 1,72 mmol) en una mezcla de tetrahidrofurano-agua (5:1, 10 mL) y se agito la mezcla de reaccion a temperatura ambiente durante 18 h. Se evaporo el THF y se diluyo el residuo acuoso con H2O. Se acidifico la fase acuosa con acido clorhfdrico (1 M) hasta pH < 1 ocurriendo una precipitacion; se filtro el solido, se lavo con agua y se seco bajo vacfo para obtener el compuesto del tftulo como un solido blanquecino (450 mg, 85 % de rendimiento).
LCMS (Metodo 2 HPLC): m/z 305 [M+H]+ @ t.r. 4,11 min.
HRMS (ESI) calculado para C^H^Cl^Oa [M+H]+ 305,0688; encontrado 305,0691.
Etapa b. Se agito durante 15 min una solucion de acido [7-(3-clorofenil)-1-oxo-1,2,3,4-tetrahidropirrolo[1,2-a]pirazin- 4-il]acetico (63 mg, 0,207 mmol), W,W-diisopropiletilamina (DIPEA) (0,361 mL, 2,067 mmol) y HBTU (94 mg, 0,248 mmol) en dioxano seco (25 mL), se anadio a continuacion triclorhidrato de (1S)-1-ciclohexil-2-(4-metilpiperazin-1- il)etanamina (83 mg, 0.248 mmol) y se agito la suspension final durante 2 h a 70 °C. Se elimino el disolvente in vacuo. Se porciono el crudo entre acetato de etilo y agua, se seco la fase organico con sulfato sodico y se elimino el disolvente bajo vacfo. La purificacion mediante cromatograffa flash en columna de gel de sflice (DCM/MeOH/NH4OH 90/10/0,5 y 80/20/0,5) dio como primer pico elufdo el compuesto 2-[(4R)-7-(3-clorofenil)-1-oxo-1,2,3,4- tetrahidropirrolo[1,2-a]pirazin-4-il]-N-[(1S)-1-ciclohexil-2-(4-metilpiperazin-1-il)etil]acetamida como una espuma amarilla palida 45 mg 42 % de rendimiento.
1H-RMN (400 MHz, DMSO-d6) 8 7,74 (d, J = 2,56 Hz, 1H), 7,68 (d, J = 9,15 Hz, 1H), 7,60 (t, J = 1,89 Hz, 1H), 7,52 (td, J = 1,22, 8,06 Hz, 1H), 7,47 (d, J = 1,83 Hz, 1H), 7,34 (t, J = 7,87 Hz, 1H), 7,19 (ddd, J = 0,85, 2,07, 7,93 Hz, 1H), 7,08 (d, J = 1,83 Hz, 1H), 4,58 - 4,71 (m, 1H), 3,82 (td, J = 7,28, 14,37 Hz, 1H), 3,62 - 3,69 (m, 1H), 2,77 (dd, J = 7,26, 14,95 Hz, 1H), 2,63 (dd, J = 6,35, 14,89 Hz, 1H), 2,33-2,10 (m, 10H), 2,02 (s, 3H), 1,58 (m, 4H), 1,36 (m, 1H), 1,15-0,90 (m, 5H).
LCMS (Metodo 2 HPLC): m/z 512 [M+H]+ @ t.r. 5,17 min.
HRMS (ESI) calculado para C2sH39ClN5O2 [M+H]+ 512,2787; encontrado 512,2778.
y como segundo pico elufdo el compuesto 2-[(4S)-7-(3-clorofenil)-1-oxo-1,2,3,4-tetrahidropirrolo[1,2-a]pirazin-4-il]-N- [(1S)-1-ciclohexil-2-(4-metilpiperazin-1-il)etil]acetamida como una espuma amarilla palida 45 mg 42 % de rendimiento.
1H-RMN (400 MHz, DMSO-d6) 8 7,72 (d, J = 2,93 Hz, 1H), 7,62 (d, J = 9,40 Hz, 1H), 7,58 (t, J = 1,83 Hz, 1H), 7,49 - 7,53 (m, 1H), 7,39 (d, J = 1,83 Hz, 1H), 7,33 (t, J = 7,87 Hz, 1H), 7,18 (ddd, J = 0,98, 2,08, 7,93 Hz, 1H), 7,09 (d, J =
1,83 Hz, 1H), 4,59 - 4,74 (m, J = 5,86 Hz, 1H), 3,75 - 3,89 (m, J = 5,49 Hz, 1H), 3,70 (ddd, J = 1,53, 4,27, 13,00 Hz, 1H), 3,39 (m, 2H), 2,77 (dd, J = 8,12, 14,59 Hz, 1H), 2,56 (dd, J = 5,68, 14,59 Hz, 1H), 2,40-2,17 (m, 10H), 2,11 (s, 3H), 1,68 (m, 1H), 1,51 - 1,35 (m, 4H), 1,28-1,20 (m, 1H), 1,10 - 0,75 (m, 5H).
LCMS (Metodo 2 HPLC): m/z 512 [M+H]+ @ t.r. 5,34 min.
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De acuerdo con esta misma metodologfa, pero empleando derivados sustituyentes adecuados, se prepararon los siguientes compuestos:
N-[(1S)-1-ciclohexil-2-(4-metilpiperazin-1-il)etil]-2-[(4R)-7-(3-fluorofenil)-1-oxo-1,2,3,4-tetrahidropirrolo[1,2-a]pirazin-4- iljacetamida [(I) R2 = 3-fluorofenil, R3 = R4 = H, R1 = -NH-R5, R5 = -(1 S)-1-ciclohexil-2-(4-metilpiperazin-1 -il)etil] (comp 3)
1H-RMN (400 MHz, DMSO-d6) 8 7,65 - 7,77 (m, 3H), 7,46 (d, J = 1,83 Hz, 1H), 7,29 - 7,43 (m, 4H), 7,09 (d, J = 1,71 Hz, 1H), 6,90 - 7,04 (m, J = 2,44 Hz, 1H), 4,58 - 4,69 (m, 1H), 3,75 - 3,91 (m, 4H), 3,66 (dd, J = 4,21, 14,22 Hz, 2H), 2,72 - 2,85 (m, J = 8,06, 8,06 Hz, 1H), 2,58 - 2,68 (m, J = 1,83 Hz, 2H), 2,39 - 2,17 (m, 10H), 2,10 (s, 3H), 1,68 (m,
1H), 1,49 - 1,35 (m, 4H), 1,28 - 1,20 (m, 1H), 1,09 - 0,75 (m, 5H).
LCMS (Metodo 2 HPLC): m/z 496 [M+H]+ @ t.r. 4,85 min.
HRMS (ESI) calculado para C28H39FN5O2 [M+H]+ 496,3083; encontrado 496,3092.
N-[(1S)-1-ciclohexil-2-(4-metilpiperazin-1-il)etil]-2-[(4S)-7-(3-fluorofenil)-1-oxo-1,2,3,4-tetrahidropirrolo[1,2-a]pirazin-4- il]acetamida trifluoroacetato [(I) R2 = 3-fluorofenil, R3 = R4 = H, R1 = -NH-R5, R5 = -(1S)-1-ciclohexil-2-(4- metilpiperazin-1 -il)etil] (comp 4)
1H-RMN (400 MHz, DMSO-d6) 8 7.59 - 7.85 (m, 2H), 7.24 - 7.43 (m, 4H), 7.11 (d, J = 1.83 Hz, 1H), 6.88 - 7.02 (m, 1H), 4.60 - 4.76 (m, J = 1.10 Hz, 1H), 3.80 - 3.90 (m, 2H), 3.69 - 3.77 (m, J = 17.21 Hz, 1H), 3.32 - 3.41 (m, J = 3.84, 12.76 Hz, 1H), 2.78 - 2.84 (m, 1H), 2.76 (s, 3H), 2.59 (dd, J = 5.80, 14.71 Hz, 2H), 1.35 - 1.55 (m, J = 12.57, 12.57
Hz, 5H), 1.24 (br.s., 1H), 0.89 - 1.04 (m, J = 11.35 Hz, 2H), 0.71 - 0.89 (m, 3H).
LCMS (Metodo 2 HPLC): m/z 496 [M+H]+ @ t.r. 4,95 min.
HRMS (ESI) calculado para C28H39FN5O2 [M+H]+ 496,3083; encontrado 496,3085.
N-{(1S)-1-ciclohexil-2-[4-(dimetilamino)piperidin-1-il]etil}-2-[(4R)-7-(3,4-difluorofenil)-1-oxo-1,2,3,4- tetrahidropirrolo[1,2-a]pirazin-4-il]acetamida [(I) R2 = 3,4-difluorofenil, R3 = R4 = H, R1 = -NH-R5, R5 = -(1S)-1- ciclohexil-2-[4-(dimetilamino)piperidin-1-il] (comp 5)
1H-RMN (400 MHz, DMSO-d6) 8 7,73 (d, J = 2,20 Hz, 1H), 7,67 (d, J = 9,15 Hz, 1H), 7,55 - 7,66 (m, 1H), 7,42 (d, J =
1,83 Hz, 1H), 7,33 - 7,41 (m, 2H), 7,08 (d, J = 1,83 Hz, 1H), 4,58 - 4,73 (m, 1H), 3,73 - 3,91 (m, J = 5,86 Hz, 1H), 3,59 - 3,73 (m, J = 1,59 Hz, 1H), 2,76 (dd, J = 7,38, 14,59 Hz, 2H), 2,60 (dd, J = 6,41, 14,46 Hz, 1H), 2,24 (br.s., 8H), 2,02 - 2,12 (m, 3H), 1,48 - 1,70 (m, J = 6,71 Hz, 8H), 1,30 - 1,43 (m, 1H), 0,80 - 1,30 (m, 8H).
LCMS (Metodo 2 HPLC): m/z 542 [M+H]+ @ t.r. 5,07 min.
HRMS (ESI) calculado para C30H42F2N5O2 [M+H]+ 542,3301; encontrado 542,3307.
N-{(1S)-1-ciclohexil-2-[4-(dimetilamino)piperidin-1-il]etil}-2-[(4S)-7-(3,4-difluorofenil)-1-oxo-1,2,3,4- tetrahidropirrolo[1,2-a]pirazin-4-il]acetamida [(I) R2 = 3,4-difluorofenil, R3 = R4 = H, R1 = -NH-R5, R5 = -(1S)-1- ciclohexil-2-[4-(dimetilamino)piperidin-1-il] (comp 6)
1H-RMN (400 MHz, DMSO-d6) 8 7,71 (d, J = 3,17 Hz, 1H), 7,54 - 7,66 (m, J = 9,89 Hz, 2H), 7,29 - 7,43 (m, 3H), 7,09 (d, J = 1,71 Hz, 1H), 4,60 - 4,72 (m, 1H), 3,75 - 3,84 (m, 1H), 3,70 (dd, J = 4,39, 13,06 Hz, 1H), 3,35 - 3,43 (m, J = 3,78 Hz, 1H), 2,86 - 2,95 (m, J = 11,35 Hz, 0H), 2,70 - 2,84 (m, 2H), 2,57 (dd, J = 6,23, 14,89 Hz, 1H), 2,09 - 2,42 (m, 9H), 1,85 - 1,98 (m, J = 3,78 Hz, 1H), 1,81 (t, J = 10,74 Hz, 1H), 1,66 - 1,76 (m, J = 6,47 Hz, 2H), 1,16 - 1,54 (m, 8H), 0,89 - 1,06 (m, J = 4,27 Hz, 2H), 0,69 - 0,88 (m, J = 12,57 Hz, 3H).
LCMS (Metodo 2 HPLC): m/z 542 [M+H]+ @ t.r. 5,22 min.
HRMS (ESI) calculado para C30H42F2N5O2 [M+H]+ 542,3301; encontrado 542,3309.
N-[(1S)-1-ciclohexil-2-(4-metilpiperazin-1-il)etil]-2-[(4R)-7-(3,4-difluorofenil)-1-oxo-1,2,3,4-tetrahidropirrolo[1,2- a]pirazin-4-il]acetamida [(I) R2 = 3,4-difluorofenil, R3 = R4 = H, R1 = -NH-R5, R5 = -(1S)-1-ciclohexil-2-(4- metilpiperazin-1-il] (comp 7)
1H-RMN (400 MHz, DMSO-d6) 8 7,70 (br.s., 1H), 7,57 - 7,67 (m, 2H), 7,30 - 7,40 (m, 3H), 7,05 (d, J = 1,71 Hz, 1H), 4,61 (td, J = 3,67, 6,83 Hz, 1H), 3,77 - 3,83 (m, 1H), 3,60 - 3,66 (m, 1H), 3,36 (m, 2H), 2,70 - 2,76 (m, 1H), 2,56 - 2,63 (m, 1H), 2,05 - 2,28 (m, 9H), 1,50 - 1,66 (m, 7H), 1,32 (m, 1H), 0,89 - 1,25 (m, 6H).
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HRMS (ESI) calculado para C28H38F2N5O2 [M+H]+ 514,2988; encontrado 514,2985.
N-[(1S)-1-ciclohexil-2-(4-metilpiperazin-1-il)etil]-2-[(4S)-7-(3,4-difluorofenil)-1-oxo-1,2,3,4-tetrahidropirrolo[1,2- a]pirazin-4-il]acetamida [(I) R2 = 3,4-difluorofenil, R3 = R4 = H, R1 = -NH-R5, R5 = -(1S)-1 -ciclohexil-2-(4- metilpiperazin-1-il] (comp 8)
1H-RMN (400 MHz, DMSO-d6) 8 7,73 (br.s., 1H), 7,57 - 7,67 (m, 2H), 7,31 - 7,41 (m, 3H), 7,09 (d, J = 1,71 Hz, 1H), 4,65 (td, J = 3,66, 6,84 Hz, 1H), 3,76 - 3,86 (m, 1 H), 3,65 - 3,74 (m, 1H), 3,40 (m, 2H), 2,77 (m, 1 H), 2,58 (m, 1H), 2,45 - 2,28 (m, 11H), 1,42 (m, 4H), 1,24 (m, 1H), 0,97 (m, 1H), 0,81 (m, 4H).
LCMS (Metodo 2 HPLC): m/z 514 [M+H]+ @ t.r. 5,09 min.
HRMS (ESI) calculado para C28H38F2N5O2 [M+H]+ 514,2988; encontrado 514,2989.
N-{(1 S)-1 -ciclohexil-2-[4-(dimetilamino)piperidin-1-il]etil}-2-[(4R)-7-(2-fluoropiridin-4-il)-1 -oxo-1,2,3,4- tetrahidropirrolo[1,2-a]pirazin-4-il]acetamida [(I) R2 = 2-fluoropiridin-4-il, R3 = R4 = H, R1 = -NH-R5, R5 = -(1S)-1- ciclohexil-2-(4-(dimetilamino)piperidin-1-il)] (comp 9)
1H-RMN (400 MHz, DMSO-d6) 8 8,13 (d, J = 5,37 Hz, 1H), 7,84 (br.s., 1H), 7,67 - 7,80 (m, 2H), 7,54 (d, J = 5,25 Hz, 1H), 7,37 (s, 1H), 7,30 (d, J = 1,71 Hz, 1H), 4,62 - 4,75 (m, 1H), 4,00 - 4,15 (m, J = 5,00 Hz, 1H), 3,80 (br.s., 1H), 3,61 - 3,74 (m, J = 5,13 Hz, 1H), 3,41 (m, 2H), 2,85 - 2,60 (m, 7H), 2,62 (s, 6H), 2,26 (m, 4H), 1,84 - 0,93 (m, 11H).
LCMS (Metodo 2 HPLC): m/z 525 [M+H]+ @ t.r. 4,37 min.
HRMS (ESI) calculado para C29H42FN6O2 [M+H]+ 525,3348; encontrado 525,3333.
N-{(1 S)-1 -ciclohexil-2-[4-(dimetilamino)piperidin-1-il]etil}-2-[(4S)-7-(2-fluoropiridin-4-il)-1 -oxo-1,2,3,4- tetrahidropirrolo[1,2-a]pirazin-4-il]acetamida [(I) R2 = 2-fluoropiridin-4-il, R3 = R4 = H, R1 = -NH-R5, R5 = -(1S)-1- ciclohexil-2-(4-(dimetilamino)piperidin-1-il)] (comp 10)
1H-RMN (400 MHz, DMSO-d6) 8 8,07 (d, J = 5,37 Hz, 1H), 7,78 (d, J = 3,42 Hz, 1H), 7,59 (d, J = 1,83 Hz, 1H), 7,57 (d, J = 9,15 Hz, 1H), 7,49 (dd, J = 1,77, 5,31 Hz, 1H), 7,30 (s, 1H), 7,26 (d, J = 1,83 Hz, 1H), 4,59 - 4,72 (m, 1H), 3,72 - 3,83 (m, 1H), 3,69 (dd, J = 4,39, 12,33 Hz, 1H), 3,33 - 3,42 (m, 1H), 2,83 (d, J =10,13 Hz, 1H), 2,67 - 2,79 (m, 2H), 2,55 (dd, J = 5,61, 14,65 Hz, 1H), 2,12 - 2,23 (m, 2H), 2,10 (s, 6H), 1,89 - 1,97 (m, 1H), 1,81 - 1,89 (m, 1H), 1,69 - 1,79 (m, 1H), 1,61 (d, J = 10,62 Hz, 2H), 1,11 - 1,48 (m, 7H), 0,62 - 1,00 (m, 1H).
LCMS (Metodo 2 HPLC): m/z 525 [M+H]+ @ t.r. 4,37 min.
HRMS (ESI) calculado para C29H42FN6O2 [M+H]+ 525,3348; encontrado 525,3340.
N-[(1S)-1-ciclohexil-2-(4-metilpiperazin-1-il)etil]-2-[(4R)-7-(2-fluoropiridin-4-il)-1-oxo-1,2,3,4-tetrahidropirrolo[1,2- a]pirazin-4-il]acetamida [(I) R2 = 2-fluoropiridin-4-il, R3 = R4 = H, R1 = -NH-R5, R5 = -(1 S)-1 - ciclohexil-2-(4- metilpiperazin-1-il] (comp 11)
1H-RMN (400 MHz, DMSO-d6) 8 8,11 (d, J = 5,25 Hz, 1H), 7,83 (br.s., 1H), 7,71 (d, J = 1,71Hz, 1H), 7,68 (d, J = 9,15 Hz, 1H), 7,53 (td, J = 1,65, 3,54 Hz, 1H), 7,34 (s, 1H), 7,28 (d, J = 1,71Hz, 1H), 4,64 - 4,73 (m, 1H), 3,76 - 3,88 (m, 1H), 3,68 (dd, J = 3,54, 12,45 Hz, 1H), 2,78 (dd, J = 7,63, 15,07 Hz, 1H), 2,66 (m, 1H), 2,18 (m, 13H), 1,64 (m, 4H), 1,35 (m, 1H), 1,12 (m, 4H), 0,95 (m, 2H).
LCMS (Metodo 2 HPLC): m/z 497 [M+H]+ @ t.r. 4,29 min.
HRMS (ESI) calculado para C27H38FN6O2 [M+H]+ 497,3035; encontrado 497,3029.
N-[(1 S)-1 -ciclohexil-2-(4-metilpiperazin-1 -il)etil]-2-[(4S)-7-(2-fluoropiridin-4-il)-1 -oxo-1,2,3,4-tetrahidropirrolo[1,2- a]pirazin-4-il]acetamida [(I) R2 = 2-fluoropiridin-4-il, R3 = R4 = H, R1 = -NH-R5, R5 = -(1 S)-1 - ciclohexil-2-(4- metilpiperazin-1-il] (comp 12)
1H-RMN (400 MHz, DMSO-d6) 8 9,53 (br.s., 1H), 8,10 (d, J = 5,37 Hz, 1H), 7,84 (d, J = 3,42 Hz, 1H), 7,67 (d, J = 9,03 Hz, 1H), 7,63 (s, 1H), 7,52 (d, J = 5,25 Hz, 1H), 7,34 (s, 1H), 7,30 (d, J = 1,71 Hz, 1H), 4,67 - 4,75 (m, 1H), 3,64 -
3,84 (m, 2H), 3,39 (m, 2H), 2,82 - 2,66 (m, 7H), 2,36-2,25 (m, 8H), 1,49 - 1,35 (m, 4 H), 1,24 (m, 1H), 0,99 - 0,87 (m, 2H), 0,85 - 0,70 (m, 5H).
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HRMS (ESI) calculado para C27H38FN6O2 [M+H]+ 497,3035; encontrado 497,302.
N-[(1S)-1-ciclohexil-2-(4-metilpiperazin-1-il)etil]-2-[(4R)-7-(3-hidroxifenil)-1-oxo-1,2,3,4-tetrahidropirrolo[1,2-a]pirazin- 4-il]acetamida [(I) R2 = 3-hidroxifenil, R3 = R4 = H, R1 = -NH-R5, R5 = -(1S)-1-ciclohexil-2-(4-metilpiperazin-1-il] (comp 13)
1H-RMN (400 MHz, DMSO-d6) 8 9,27 (br.s., 1H), 7,68 (d, J = 2,69 Hz, 1H), 7,62 (d, J = 9,28 Hz, 1H), 7,23 (d, J = 1,71 Hz, 1H), 7,03 - 7,15 (m, 1H), 6,82 - 7,01 (m, 3H), 6,56 (dd, J = 2,26, 7,75 Hz, 1H), 4,57 - 4,71 (m, 1H), 3,74 - 3,88 (m, 1H), 3,68 (dd, J = 4,27, 12,45 Hz, 1H), 2,74 (dd, J = 8,18, 14,40 Hz, 1H), 2,56 (dd, J= 8,18, 14,40 Hz, 1H), (2,37 - 2,18 (m, 10H), 2,11 (s, 3H), 1,47 (m, 4H), 1,26 (m, 1 H), 1,01 - 0,80 (m, 5H).
LCMS (Metodo 2 HPLC): m/z 494 [M+H]+ @ t.r. 4,23 min.
HRMS (ESI) calculado para C28H40N5O3 [M+H]+ 494,3126; encontrado 494,3108.
N-{(1S)-1-ciclohexil-2-[4-(dimetilamino)piperidin-1-il]etil}-2-[7-(3-hidroxifenil)-1-oxo-1,2,3,4-tetrahidropirrolo[1,2- a]pirazin-4-il]acetamida [(I) R2 = 3-hidroxifenil, R3 = r4 = H, R1 = -NH-R5, R5 = -(1S)-1-ciclohexil-2-(4- metilpiperazin-1-il] (comp 14)
LCMS (Metodo 2 HPLC): m/z 522 [M+H]+ @ t.r. 4,27 min.
HRMS (ESI) calculado para C30H44N5O3 [M+H]+ 522,34396; encontrado 522,3428.
N-{(1S)-1-ciclohexil-2-[4-(dimetilamino)piperidin-1-il]etil}-2-{(4R)-1-oxo-7-[3-(trifluorometil)fenil]-1,2,3,4- tetrahidropirrolo[1,2-a]pirazin-4-il}acetamida [(I) R2 = 3-(trifluorometil)fenil, R3 = R4 = H, R1 = -NH-R5, R5 = - (1S)-1- ciclohexil-2-[4-(dimetilamino)piperidin-1-il]] (comp 15)
1H-RMN (400 MHz, DMSO-d6) 8 7,84 - 7,91 (m, 2H), 7,76 (br.s., 1H), 7,69 (d, J = 9,15 Hz, 1H), 7,53 - 7,60 (m, 2H), 7,48 - 7,51 (m, 1H), 7,16 (d, J = 1,83 Hz, 1H), 4,64 (t, J = 4,33 Hz, 1H), 3,79 (br.s., 1H), 3,63 - 3,71 (m, 1H), 3,37 - 3,43 (m, 2H), 2,73 - 2,85 (m, 4H), 2,58 - 2,66 (m, 1H), 2,33 (dd, J = 1,77, 3,60 Hz, 6H), 2,22 (d, J = 10,01 Hz, 1H), 2,04 - 2,13 (m, 1H), 1,65 - 1,73 (m, 8H), 1,35 - 0,93 (m, 8H).
LCMS (Metodo 2 HPLC): m/z 574 [M+H]+ @ t.r. 5,41 min.
HRMS (ESI) calculado para C31H43F3N5O2 [M+H]+ 574,3364; encontrado 574,3344.
N-{(1S)-1-ciclohexil-2-[4-(dimetilamino)piperidin-1-il]etil}-2-{(4S)-1-oxo-7-[3-(trifluorometil)fenil]-1,2,3,4- tetrahidropirrolo[1,2-a]pirazin-4-il}acetamida [(I) R2 = 3-(trifluorometil)fenil, R3 = R4 = H, R1 = -NH-R5, R5 = - (1S)-1- ciclohexil-2-[4-(dimetilamino)piperidin-1-il]] (comp 16)
1H-RMN (400 MHz, DMSO-d6) 8 7,82 - 7,88 (m, 2H), 7,74 (d, J = 3,05 Hz, 1H), 7,60 (d, J = 9,40 Hz, 1H), 7,51 - 7,57 (m, 1H), 7,45 - 7,50 (m, 2H), 7,16 (d, J = 1,83 Hz, 1H), 4,68 (dd, J = 4,70, 8,61 Hz, 1H), 3,75 - 3,83 (m, 1H), 3,71(dd, J = 4,33, 12,02 Hz, 1H), 3,35 - 3,45 (m, 2H), 2,86 (d, J = 9,76 Hz, 1H), 2,71 - 2,81 (m, 2H), 2,57 (dd, J = 5,55, 14,59 Hz, 1H), 2,16 - 2,27 (m, 2H), 2,10 - 2,16 (m, 6H), 1,96 (br.s., 1H), 1,72 - 1,90 (m, 2H), 1,65 (m, 2H), 1,20-1,47 (m, 8H), 0,75 - 0,93 (m, 4H).
LCMS (Metodo 2 HPLC): m/z 574 [M+H]+ @ t.r. 5,55 min.
HRMS (ESI) calculado para C31H43F3N5O2 [M+H]+ 574,3364; encontrado 574,3343.
N-[(1S)-1-ciclohexil-2-(4-metilpiperazin-1-il)etil]-2-{(4R)-1-oxo-7-[3-(trifluorometil)fenil]-1,2,3,4-tetrahidropirrolo[1,2- a]pirazin-4-il}acetamida [(I) R2 = 3-(trifluorometil)fenil, R3 = R4 = H, R1 = -NH-R5, R5 = - (1S)-1- ciclohexil-2-(4- metilpiperazin-1 -il)etil] (comp 17)
1H-RMN (400 MHz, DMSO-d6) 8 7,87 (br.s., 2H), 7,76 (br.s., 1H), 7,70 (d, J = 9,15 Hz, 1H), 7,53 - 7,59 (m, 2H), 7,46 - 7,51 (m, 1 H), 7,16 (d, J = 1,71 Hz, 1 H), 4,60 - 4,70 (m, 1 H), 3,75 - 3,86 (m, 1 H), 3,64 - 3,72 (m, 1 H), 3,39 (bm, 2H), 2,79 (dd, J = 7,08, 14,77 Hz, 1 H), 2,62 - 2,68 (m, 1 H), 2,07 - 2,34 (m, 11 H), 1,56 - 1,65 (m, 8H), 0,92 - 1,24 (m, 6H).
LCMS (Metodo 2 HPLC): m/z 546 [M+H]+ @ t.r. 5,32 min.
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N-[(1S)-1-ciclohexil-2-(4-metilpiperazin-1-il)etil]-2-{(4S)-1-oxo-7-[3-(trifluorometil)fenil]-1,2,3,4-tetrahidropirrolo[1,2- a]pirazin-4-il}acetamida clorhidrato [(I) R2 = 3-(trifluorometil)fenil, R3 = R4 = H, R1 =-NH-R5, R5 = -(1S)-1- ciclohexil- 2-(4-metilpiperazin-1-il)etil] (comp 18)
1H-RMN (400 MHz, DMSO-d6) 8 9,27 (br.s., 1H), 7,83 - 7,88 (m, 2H), 7,76 (d, J = 3,78 Hz, 1H), 7,66 (d, J = 9,15 Hz, 1 H), 7,51 - 7,58 (m, 1H), 7,44 - 7,51 (m, 2H), 7,18 (d, J = 1,71 Hz, 1H), 4,65 - 4,75 (m, 1H), 3,80 (d, J = 9,28 Hz, 1H),
3.74 (dd, J = 4,09, 12,76 Hz, 1H), 3,39 (bm, 2H), 2,73 - 2,80 (m, 3H), 2,18 - 2,34 (m, 8H), 1,24 - 1,48 (m, 6H), 0,75 - 0,97 (m, 4H).
LCMS (Metodo 2 HPLC): m/z 546 [M+H]+ @ t.r. 5,41 min.
HRMS (ESI) calculado para C29H39F3N5O2 [M+H]+ 546,3051; encontrado 546,3051.
N-[(1S)-1-ciclohexil-2-(4-metilpiperazin-1-il)etil]-2-[(4S)-1-oxo-7-(1H-pirazol-4-il)-1,2,3,4-tetrahidropirrolo[1,2-a]pirazin- 4-il]acetamida [(I) R2 = 1 H-pirazol-4-il, R3 = R4 = H, R1 = -NH-R5, R5 = -(1S)-1- ciclohexil-2-(4-metilpiperazin-1- il)etil] (comp 19)
1H-RMN (400 MHz, DMSO-d6) 8 8,01 (d, J = 1,59 Hz, 1 H), 7,74 (d, J = 8,79 Hz, 2H), 7,12 (d, J = 1,71 Hz, 1H), 6,82 (d, J = 1,83 Hz, 1 H), 4,58 (m, 1 H), 3,77 - 3,90 (m, 2H), 3,62 - 3,67 (m, 1H), 3,53 (m, 1 H), 2,66 - 2,74 (m, 1 H), 2,21 - 2,44 (m, 8 H), 1,58 - 1,68 (m, 6H), 1,33 - 1,40 (m, 2H), 1,07 - 1,24 (m, 4H), 0,95 - 1,01 (m, 2H).
LCMS (Metodo 2 HPLC): m/z 468 [M+H]+ @ t.r. 3,78 min.
HRMS (ESI) calculado para C25H38N7O2 [M+H]+ 468,3082; encontrado 468,3068.
2-[(4R)-7-(3-clorofenil)-1-oxo-1,2,3,4-tetrahidropirrolo[1,2-a]pirazin-4-il]-N-[(2S)-3,3-dimetil-1-(4-metilpiperazin-1- il)butan-2-il]acetamida [(I) R2 = 3-clorofenil, r3 = R4 = H, R1 = -NH-R5, R5 = -(2S)-3,3-dimetil-1-(4-metilpiperazin-1- il)butan-2-il] (comp 20)
1H-RMN (400 MHz, DMSO-d6) 8 7,75 (br.s., 1H), 7,69 (d, J = 9,64 Hz, 1H), 7,62 (t, J = 1,65 Hz, 1H), 7,50 - 7,57 (m, 2H), 7,31 - 7,37 (m, 1H), 7,19 (dd, J = 1,34, 7,81 Hz, 1H), 7,09 (d, J = 1,71 Hz, 1H), 4,57 - 4,70 (m, 1H), 3,77 (dt, J = 2,81, 9,83 Hz, 1H), 3,58 - 3,69 (m, J = 3,72, 12,02 Hz, 1H), 3,38 (bm, 2H), 2,81 (dd, J = 6,84, 15,14 Hz, 1H), 2,61 - 2,70 (m, 1H), 2,13 - 2,33 (m, 10H), 1,99 (br.s., 3H), 0,84 (s, 9H).
LCMS (Metodo 2 HPLC): m/z 486 [M+H]+ @ t.r. 4,6 min.
HRMS (ESI) calculado para C26H3/ClN5O2 [M+H]+ 486,2631; encontrado 486,2617.
2-[(4S)-7-(3-clorofenil)-1-oxo-1,2,3,4-tetrahidropirrolo[1,2-a]pirazin-4-il]-N-[(2S)-3,3-dimetil-1-(4-metilpiperazin-1- il)butan-2-il]acetamida clorhidrato [(I) R2 = 3-clorofenil, R3 = R4 = H, R1 = -NH-R5, R5 =-](2S)-3,3-dimetil-1-(4- metilpiperazin-1 -il)butan-2-il (comp 21)
1H-RMN (400 MHz, DMSO-d6) 8 9,36 (br.s., 1 H), 7,79 (br.s., 1H), 7,70 (d, J = 9,76 Hz, 1H), 7,59 (t, J = 1,77 Hz, 1H), 7,47 - 7,53 (m, 2H), 7,34 (t, J = 7,93 Hz, 1H), 7,16 - 7,23 (m, 1H), 7,05 - 7,13 (m, 1H), 4,56 - 4,77 (m, 1H), 3,65 - 3,85 (m, 2H), 3,39 (bm, 2H), 3,04 (m, 1H), 2,81 (m, 1H), 2,77 (s, 3H), 2,67 (m, 1H), 2,46 (m, 1H), 2,15 - 2,36 (m, 8H), 0,79 (s, 9H).
LCMS (Metodo 2 HPLC): m/z 486 [M+H]+ @ t.r. 4,89 min.
HRMS (ESI) calculado para C26H3/ClN5O2 [M+H]+ 486,2631; encontrado 486,2624.
2-[(4R)-7-(3-clorofenil)-1-oxo-1,2,3,4-tetrahidropirrolo[1,2-a]pirazin-4-il]-N-{(1S)-1-ciclohexil-2-[4- (dimetilamino)piperidin-1-il]etil}acetamida [(I) R2 = 3-clorofenil, R3 = R4 = H, R1 = -NH-R5, R5 = -(1 S)-1 -ciclohexil-2- [4-(dimetilamino)piperidin-1-il] (comp 22)
1H-RMN (400 MHz, DMSO-d6) 8 7,73 (d, J = 2,20 Hz, 1H), 7,66 (d, J = 9,03 Hz, 1H), 7,59 (t, J = 1,83 Hz, 1H), 7,52 (d, J = 7,93 Hz, 1H), 7,44 (d, J = 1,71 Hz, 1H), 7,34 (t, J = 7,93 Hz, 1H), 7,19 (dd, J = 1,65, 7,63 Hz, 1H), 7,08 (d, J =
1,83 Hz, 1H), 4,56 - 4,75 (m, 1H), 3,79 (td, J = 6,91, 13,88 Hz, 1H), 3,62 - 3,73 (m, 1H), 2,74 - 2,85 (m, 1H), 2,68 -
2.74 (m, 1H), 2,59 (dd, J = 6,16, 14,59 Hz, 1H), 2,17 (dd, J = 6,41, 12,51 Hz, 1H), 1,95 - 2,09 (m, 7H), 1,81 (tt, J = 3,65,11,12 Hz, 1H), 1,44 - 1,72 (m, 10H), 1,29 - 1,44 (m, 1H), 0,71 - 1,27 (m, 8H).
LCMS (Metodo 2 HPLC): m/z 540 [M+H]+ @ t.r. 5,38 min.
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2-[(4S)-7-(3-clorofenil)-1-oxo-1,2,3,4-tetrahidropirrolo[1,2-a]pirazin-4-il]-N-{(1S)-1-ciclohexil-2-[4- (dimetilamino)piperidin-1-il]etil}acetamida [(I) R2 = 3-clorofenil, R3 = R4 = H, R1 = -NH-R5, R5 = -(1 S)-1 -ciclohexil-2- [4-(dimetilamino)piperidin-1-il] (comp 23)
1H-RMN (400 MHz, DMSO-d6) 8 7,72 (d, J = 2,81 Hz, 1H), 7,61 (d, J = 9,40 Hz, 1H), 7,58 (t, J = 1,89 Hz, 1H), 7,47 - 7,54 (m, 1 H), 7,39 (d, J = 1,83 Hz, 1H), 7,33 (t, J = 7,87 Hz, 1H), 7,18 (ddd, J = 0,92, 1,98, 7,96 Hz, 1H), 7,09 (d, J =
1.83 Hz, 1H), 4,56 - 4,77 (m, J = 7,20 Hz, 1H), 3,74 - 3,89 (m, 1H), 3,62 - 3,73 (m, J = 1,59, 4,03 Hz, 1H), 2,80 - 2,92 (m, J = 9,76 Hz, 1H), 2,70 - 2,80 (m, 2H), 2,54 - 2,60 (m, 1H), 2,16 - 2,27 (m, 2H), 2,12 (s, 6H), 1,83 - 1,98 (m, 2H), 1,72 - 1,81 (m, 1H), 1,56 - 1,68 (m, J = 11,47 Hz, 2H), 1,35 - 1,53 (m, 4H), 1,15 - 1,34 (m, 4H), 0,88 - 1,08 (m, 2H), 0,67 - 0,90 (m, J = 9,89 Hz, 3H).
LCMS (Metodo 2 HPLC): m/z 540 [M+H]+ @ t.r. 6,02 min.
HRMS (ESI) calculado para C30H4aClN5O2 [M+H]+ 540,31; encontrado 540,3111.
2-[(4R)-7-(3-clorofenil)-1-oxo-1,2,3,4-tetrahidropirrolo[1,2-a]pirazin-4-il]-N-[(2S)-1-(4-metilpiperazin-1-il)propan-2- il]acetamida [(I) R2 = 3-clorofenil, R3 = R4 = H, R1 = -NH-R5, R5 = -(2s)-1 -(4-metilpiperazin-1 -il)propan-2-il] (comp 24)
1H-RMN (400 MHz, DMSO-d6) 8 7,82 (d, J = 7,69 Hz, 1H), 7,70 (d, J = 3,05 Hz, 1H), 7,60 (s, 1 H), 7,52 (d, J = 8,30 Hz, 1H), 7,42 (s, 1H), 7,34 (t, J = 7,87 Hz, 1H), 7,20 (d, J = 8,18 Hz, 1H), 7,09 (d, J = 1,34 Hz, 1H), 4,57 - 4,75 (m, 1H), 3,84 - 3,97 (m, 1H), 3,68 (dd, J = 3,60, 12,88 Hz, 1H), 3,39 (m, 2H), 2,65 - 2,74 (m, 1H), 2,52 - 2,59 (m, 2H), 2,02 - 2,33 (m, 11 H) 1,00 (d, J = 6,47 Hz, 3H).
LCMS (Metodo 2 HPLC): m/z 444 [M+H]+ @ t.r. 4,11 min.
HRMS (ESI) calculado para C2aH31ClN5O2 [M+H]+ 444,2161; encontrado 444,2151.
2-[(4S)-7-(3-clorofenil)-1-oxo-1,2,3,4-tetrahidropirrolo[1,2-a]pirazin-4-il]-N-[(2S)-1-(4-metilpiperazin-1-il)propan-2- il]acetamida clorhidrato [(I) R2 = 3-clorofenil, R3 = R4 = H, R1 = -NH-R5, R5 = -(2S)-1-(4-metilpiperazin-1-il)propan- 2-il] (comp 25)
1H-RMN (400 MHz, DMSO-d6) 8 9,53 (br.s., 1H), 7,88 (d, J = 8,54 Hz, 1H), 7,74 (d, J = 2,69 Hz, 1H), 7,61 (t, J = 1,71 Hz, 1H), 7,52 (d, J = 7,69 Hz, 1H), 7,47 - 7,50 (m, 1H), 7,35 (t, J = 7,87 Hz, 1H), 7,20 (dd, J = 1,10, 7,93 Hz, 1H), 4,57 - 4,68 (m, 1 H), 3,87 - 4,00 (m, 1 H), 3,70 (dd, J = 3,60, 12,39 Hz, 1 H), 2,80 - 3,07 (m, 5H), 2,75 (br.s., 3H), 2,62
- 2,70 (m, 1 H), 2,53 - 2,61 (m, 1 H), 2,13 - 2,35 (m, 5H), 0,95 (d, J = 6,59 Hz, 3H).
LCMS (Metodo 2 HPLC): m/z 444 [M+H]+ @ t.r. 4,38 min.
HRMS (ESI) calculado para C23Hs1ClN5O2 [M+H]+ 444,2161; encontrado 444,2152.
2-[(4S)-7-(5-cloro-2-fluorofenil)-1-oxo-1,2,3,4-tetrahidropirrolo[1,2-a]pirazin-4-il]-N-[(1S)-1-ciclohexil-2-(4- metilpiperazin-1-il)etil]acetamida [(I) R2 = 5-cloro-2-fluorofenil, R3 = R4 = H, R1 = -NH-R5, R5 = (1 S)-1 -ciclohexil-2- (4-metilpiperazin-1-il)etil] (comp 26)
1H-RMN (400 MHz, DMSO-d6) 8 7,79 (d, J = 4,03 Hz, 1H), 7,72 - 7,77 (m, 1H), 7,57 - 7,68 (m, 1H), 7,38 (s, 1H), 7,22
- 7,29 (m, 2H), 7,16 (s, 1H), 4,65 - 4,79 (m, J = 3,42 Hz, 1H), 3,75 (dd, J = 4,09, 12,88 Hz, 2H), 3,38 (m, 1H), 2,75 -
2.83 (m, J = 8,91 Hz, 1 H), 2,74 (br.s., 4H), 2,53 - 2,59 (m, J = 4,76 Hz, 1H), 2,15 - 2,40 (m, 4H), 1,10 - 1,56 (m, 8H), 0,64 - 1,01 (m, 6H).
LCMS (Metodo 2 HPLC): m/z 530 [M+H]+ @ t.r. 5,17 min.
HRMS (ESI) calculado para C28H38CFN5O2 [M+H]+ 530,2693; encontrado 530,2704.
2-[(4R)-7-(5-cloro-2-fluorofenil)-1-oxo-1,2,3,4-tetrahidropirrolo[1,2-a]pirazin-4-il]-N-[(1S)-1-ciclohexil-2-(4- metilpiperazin-1-il)etil]acetamida [(I) R2 = 5-cloro-2-fluorofenil, R3 = R4 = H, R1 = -NH-R5, R5 = (1 S)-1 -ciclohexil-2- (4-metilpiperazin-1-il)etil] (comp 27)
1H-RMN (400 MHz, DMSO-d6) 8 7,77 (dt, J = 2,62, 6,62 Hz, 2H), 7,66 (d, J = 9,28 Hz, 1H), 7,41 - 7,47 (m, 1H), 7,18 - 7,30 (m, 2H), 7,14 (s, 1H), 4,62 - 4,78 (m, 1H), 3,81 (td, J = 7,08, 13,91 Hz, 1H), 3,69 (dd, J = 3,60, 12,76 Hz, 1H), 3,35 - 3,42 (m, 2H), 2,77 (dd, J = 8,06, 15,01 Hz, 1H), 2,62 (dd, J = 5,74, 15,01 Hz, 1H), 2,01 - 2,31 (m, 10H), 1,98 (s, 3H), 1,50 - 1,73 (m, 6H), 1,28 - 1,42 (m, 1H), 0,80 - 1,20 (m, 6H).
LCMS (Metodo 2 HPLC): m/z 530 [M+H]+ @ t.r. 5,02 min.
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2-[(4R)-7-(3-cIoro-4-hidroxifeniI)-1-oxo-1,2,3,4-tetrahidropirroIo[1,2-a]pirazin-4-iI]-N-[(1S)-1-cicIohexiI-2-(4- metilpiperazin-1-il)etil]acetamida dihidrobromuro [(I) R2 = 3-cloro-4-hidroxifenil, R3 = R4 = H, R1 = -NH-R5, R5 = (1 S)-1 -ciclohexil-2-(4-metilpiperazin-1 -il)etil] (comp 28)
1H-RMN (400 MHz, DMSO-d6) 8 9,96 (br.s., 1H), 7,60 - 7,78 (m, 2H), 7,49 (d, J = 2,20 Hz, 1H), 7,26 - 7,35 (m, 2H), 6,86 - 6,99 (m, 2H), 4,55 - 4,67 (m, 1H), 3,76 - 3,89 (m, 1H), 3,64 (dd, J = 3,42, 11,96 Hz, 1H), 2,70 - 2,79 (m, 1H), 2,57 - 2,65 (m, 1H), 2,12 - 2,33 (m, 13H), 1,50 - 1,71 (m, 5H), 1,29 - 1,43 (m, 1H), 0,83 - 1,26 (m, 5H).
LCMS (Metodo 2 HPLC): m/z 528 [M+H]+ @ t.r. 4,34 min.
HRMS (ESI) calculado para C28H39CIN5O3 [M+H]+ 528,2736; encontrado 528,2719.
2-[(4S)-7-(3-cloro-4-hidroxifenil)-1-oxo-1,2,3,4-tetrahidropirrolo[1,2-a]pirazin-4-il]-N-[(1S)-1-ciclohexil-2-(4- metilpiperazin-1-il)etil]acetamida dihidrobromuro [(I) R2 = 3-cloro-4-hidroxifenil, R3 = R4 = H, R1 = -NH-R5, R5 = (1 S)-1 -ciclohexil-2-(4-metilpiperazin-1 -il)etil] (comp 29)
LCMS (Metodo 2 HPLC): m/z 528 [M+H]+ @ t.r. 4,26 min.
HRMS (ESI) calculado para C28H39CIN5O3 [M+H]+ 528,2736; encontrado 528,27159.
2-[(4S)-6-bromo-7-(3-cloro-4-hidroxifenil)-1-oxo-1,2,3,4-tetrahidropirrolo[1,2-a]pirazin-4-il]-N-[(1S)-1-ciclohexil-2-(4- metilpiperazin-1-il)etil]acetamida dihidrobromuro [(I) R2 = 3-cloro-4-hidroxifenil, R3 = Br, R4 =H, R1 = -NH-R5, R5 = (1 S)-1 -ciclohexil-2-(4-metilpiperazin-1 -il)etil] (comp 30)
1H-RMN (400 MHz, DMSO-d6) 8 7,63 - 7,71 (m, 2H), 7,28 (d, J = 1,71Hz, 1H), 7,15 - 7,47 (m, 2H), 7,03 (d, J = 8,42 Hz, 1H), 6,74 (s, 1H), 6,46 (d, J = 5,37 Hz, 1H), 4,61 - 4,70 (m, 1H), 3,78 - 3,88 (m, 1H), 3,73 (dd, J = 3,48, 12,39 Hz, 1H), 3,42 - 3,50 (m, 1H), 2,70 - 2,79 (m, 1H), 2,57 - 2,65 (m, 1H), 2,12-2,33 (m, 13H), 1,50 - 1,71 (m, 5H), 1,29 - 1,43 (m, 1H), 0,83 - 1,26 (m, 5H).
LCMS (Metodo 2 HPLC): m/z 606 [M+H]+ @ t.r. 4,84 min.
HRMS (ESI) calculado para C28H38BrClN5O3 [M+H]+ 606,1841; encontrado 606,1839.
Preparacion C
(2E)-4-{[(4-Acetil-1H-pirrol-2-il)carbonil]amino}but-2-enoato de etilo [(X)]
Etapa 4
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Se anadio (2E)-4-aminobut-2-enoato trifluoroacetato de etilo (2,665 g, 10,963 mmol) a una solucion de 1 -(4-acetil- 1H-pirrol-2-il)-2,2,2-tricloroetanona (1,8 g, 7,07 mmol) y W,W-diisopropiletilamina (DiPEA) (5,4 mL, 32 mmol) en diclorometano (20 mL) y se agito la mezcla de reaccion a temperatura ambiente durante una noche. Se evaporo el disolvente bajo vacfo y se purifico el residuo mediante cromatograffa flash (SiO2, hexano-AcOEt 1:1) para obtener el compuesto del tftulo como un solido blanquecino (1,2 g, 65 % de rendimiento).
1H-RMN (400 MHz, DMSO-d6) 8 12,12 (br.s., 1 H), 8,55 (t, J = 5,61Hz, 1H), 7,63 (dd, J = 1,59, 3,17 Hz, 1H), 7,24 (t, J = 1,95 Hz, 1H), 6,90 (td, J = 4,71, 15,72 Hz, 1H), 5,88 (td, J = 1,83, 15,75 Hz, 1H), 4,11 (q, J = 7,08 Hz, 2H), 4,01 - 4,05 (m, 2H), 2,32 - 2,35 (m, 3H), 1,20 (t, J = 7,08 Hz, 3H).
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Preparacion D
(7-Acetil-1-oxo-1,2,3,4-tetrahidropirrolo[1,2-a]pirazin-4-il)acetato de etilo [(XI)]
Etapa 5
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Se anadio diaza(1,3)biciclo[5.4.0]undecano (DBU) (0,04 mL, 0,3 mmol) a una solucion de (2E)-4-{[(4-acetil-1H-pirrol- 2-il)carbonil]amino}but-2-enoato de etilo (0,343 g, 1,3 mmol) en acetonitrilo (8 mL) y se agito la mezcla de reaccion a temperature ambiente durante 30 min. Se evaporo el disolvente bajo vacfo y se purifico el residuo mediante cromatograffa flash (SiO2, hexano-AcOEt 1:1) para obtener el compuesto del tftulo como un solido blanquecino (0,24 g, 70 % de rendimiento).
LCMS (Metodo 2 HPLC): m/z 265 [M+H]+ @ t.r. 4,15 min.
Preparacion E
{7-[(2E)-3-(Dimetilamino)prop-2-enoil]-1-oxo-1,2,3,4-tetrahidropirrolo[1,2-a]pirazin-4-il}acetato de etilo [(XII)]
Etapa 6
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Se disolvio 1 g (3,78 mmol) del intermedio (7-acetil-1-oxo-1,2,3,4-tetrahidropirrolo[1,2-a]pirazin-4-il)acetato de etilo en 5 mL de N,N-dimetilformamida ditercbutil acetal y se agito a 110 °C durante 6 horas. Se concentro la mezcla de reaccion y se porciono entre H2O y DCM. Se lavo la fase organica con salmuera, se seco con Na2SO4, se filtro y se concentro bajo presion reducida para proporcionar el compuesto del tftulo con rendimiento cuantitativo.
LC/MS (254 nm) Metodo 4 HPLC m/z 320 [M+H]+ @ t.r. 3,85 min.
Preparacion F
[7-(2-Aminopirimidin-4-il)-1-oxo-1,2,3,4-tetrahidropirrolo[1,2-a]pirazin-4-il]acetato de etilo [(XIV)]
Etapa 7
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Se anadio carbonato de guanidina (915 mg, 7,56 mmol) a una suspension de {7-[(2E)-3-(dimetilamino)prop-2-enoil]-
1- oxo-1,2,3,4-tetrahidropirrolo[1,2-a]pirazin-4-il}acetato de etilo (1,21 g, 3,78 mmol) en etanol (5 mL). Se calento la mezcla mediante irradiacion por microondas a 120 °C durante 1 hora. La mezcla resultante se enfrio a temperatura ambiente y se llevo a sequedad. El crudo solido se purifico mediante cromatograffa flash en gel de sflice (eluyente: DCM/AcOEt/EtOH 7/2,5/0,5) para proporcionar 357 mg (rendimiento: 30 %) del compuesto del tftulo como un solido blanquecino.
1H-RMN (400 MHz, DMSO-d6) 8 8,13 (d, J = 5,13 Hz, 1H), 7,76 (d, J = 2,20 Hz, 1H), 7,64 (d, J = 1,71Hz, 1H), 7,19 (d, J = 1,59 Hz, 1H), 6,84 (d, J = 5,25 Hz, 1H), 6,38 (s, 2H), 4,61 - 4,79 (m, 1H), 4,09 (q, J = 7,16 Hz, 2H), 3,71 (dd, J = 3,48, 12,51Hz, 1H), 3,38 (td, J = 3,94, 13,37 Hz, 1H), 2,79 - 2,95 (m, 2H), 1,17 (t, J = 7,14 Hz, 3H).
LC/MS (254 nm) Metodo 2 HPLC m/z 316 [M+H]+ @ t.r. 3,62 min.
HRMS (ESI) calculado para C^H^Os [M+H]+ 316,1404; encontrado 316,1400.
Ejemplo 2
2- [(4R)-7-(2-aminopirimidin-4-il)-1-oxo-1,2,3,4-tetrahidropirrolo[1,2-a]pirazin-4-il]-N-[(1S)-1-ciclohexil-2-(4- metilpiperazin-1-il)etil]acetamida [(I) R2 = 2-aminopirimidin-4-il, R3 = R4 = H, R1 = -NHR5, R5 = -(1S)-1-ciclohexil-2- (4-metilpiperazin-1-il)etil] (comp 31)
y
2-[(4S)-7-(2-aminopirimidin-4-il)-1-oxo-1,2,3,4-tetrahidropirrolo[1,2-a]pirazin-4-il]-N-[(1S)-1-ciclohexil-2-(4- metilpiperazin-1-il)etil]acetamida [(I) R2 = 2-aminopirimidin-4-il, R3 = R4 = H, R1 = -nHr5, R5 = -(1S)-1-ciclohexil-2- (4-metilpiperazin-1-il)etil] (comp 32)
Etapa 10
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Etapa a. Preparacion de acido [7-(2-aminopirimidin-4-il)-1-oxo-1,2,3,4-tetrahidropirrolo[1,2-a]pirazin-4-il]acetico.
Se anadio hidroxido de litio (92 mg, 2,2 mmol) a una solucion de [7-(2-aminopirimidin-4-il)-1-oxo-1,2,3,4- tetrahidropirrolo[1,2-a]pirazin-4-il]acetato de etilo (350 mg, 1,10 mmol) en una mezcla de tetrahidrofurano-agua (5:1, 5 mL) y la mezcla de reaccion se agito a temperatura ambiente durante 18 h. Se evaporo el THF y el residuo acuoso se diluyo con H2O. Se acidifico la fase acuosa con acido clorhidrico (1 M) hasta pH < 1 ocurriendo entonces una precipitacion; se filtro el solido, se lavo con agua y se seco bajo vacfo para obtener el compuesto del tftulo como un solido blanquecino (268 mg, 85 % de rendimiento).
1H-RMN (400 MHz, DMSO-d6) 8 12,62 (br.s., 1H), 8,13 (d, J = 5,13 Hz, 1H), 7,76 (d, J = 2,32 Hz, 1H), 7,64 (d, J = 1,59 Hz, 1H), 7,19 (s, 1H), 6,84 (d, J = 5,13 Hz, 1H), 6,39 (s, 2H), 4,57 - 4,83 (m, 1H), 3,61 - 3,77 (m, 1H), 3,35 - 3,45 (m, 2H), 2,73 - 2,91 (m, 2H).
LCMS (Metodo 2 HPLC): m/z 288 [M+H]+ @ t.r. 2,10 min.
HRMS (ESI) calculado para C13H14N5O3 [M+H]+ 288,1091; encontrado 288,109.
Etapa b. Una solucion de acido 7-(3-clorofenil)-1-oxo-1,2,3,4-tetrahidropirrolo[1,2-a]pirazin-4-il]acetico (60 mg, 0,197 mmol), W,W-diisopropiletilamina (DIPEA) (0,250 mL, 1,96 mmol) y HBTU (89 mg, 0,236 mmol) en dioxano seco (10 mL) se agito durante 15 min, entonces se anadio (1 S)-1-ciclohexil-2-(4-metilpiperazin-1-il)etanamina triclorhidrato (75,8 mg, 0,226 mmol) y se agito la suspension final durante 2 h a 70 °C. Se elimino el disolvente in vacuo. Se porciono el crudo entre acetato de etilo y agua, se seco la fase organica con sulfato sodico y se elimino el disolvente in vacuo. La purificacion mediante cromatograffa flash en columna de gel de sflice (DCM/MeOH/NH4OH 90/10/0,5) dio como primer pico elufdo el compuesto 2-[(4R)-7-(2-aminopirimidin-4-il)-1-oxo-1,2,3,4-tetrahidropirrolo[1,2- a]pirazin-4-il]-N-[(1S)-1-ciclohexil-2-(4-metilpiperazin-1-il)etil]acetamida como una espuma amarillo palido (5 mg, 5 % rendimiento).
LCMS (Metodo 2 HPLC): m/z 495 [M+H]+ @ t.r. 3,50 min.
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y dio como segundo pico elufdo el compuesto 2-[(4S)-7-(2-aminopirimidin-4-il)-1-oxo-1,2,3,4-tetrahidropirrolo[1,2- a]pirazin-4-il]-N-[(1S)-1-ciclohexil-2-(4-metilpiperazin-1-il)etil]acetamida como una espuma amarilla palida (15 mg, 15 % de rendimiento).
1H-RMN (400 MHz, DMSO-da) 8 8,10 (d, J = 5,13 Hz, 1H), 7,77 (d, J = 3,42 Hz, 1H), 7,60 (d, J = 9,15 Hz, 1H), 7,52 (d, J = 1,71 Hz, 1H), 7,21 - 7,31 (m, 1H), 7,17 (d, J = 1,71 Hz, 1H), 6,79 (d, J = 5,13 Hz, 1H), 6,33 (s, 2H), 4,62 - 4,75 (m, 1H), 3,76 - 3,83 (m, 1H), 3,72 (dd, J = 4,03, 12,69 Hz, 1H), 2,76 (dd, J = 8,97, 14,46 Hz, 2H), 2,55 (m, 2H), 2,452,18 (m, 15H), 1,69 (m, 1H), 1,48-1,37 (m, 4H), 0,96 - 0,73 (m, 5H).
LCMS (Metodo 2 HPLC): m/z 495 [M+H]+ @ t.r. 3,55 min.
HRMS (ESI) calculado para C26H39N8O2 [M+H]+ 495,3191; encontrado 495,3173.
Preparacion G
[7-(3-Clorofenil)-6-yodo-1-oxo-1,2,3,4-tetrahidropirrolo[1,2-a]pirazin-4-il]acetato de etilo [(XV) R2 = 3-clorofenil, Hal = yodo]
Etapa 8
imagen32
Se disolvio [7-(3-Clorofenil)-1-oxo-1,2,3,4-tetrahidropirrolo[1,2-a]pirazin-4-il]acetato de etilo (280 mg, 0,84 mmol) en DCM, se enfrio en bano de hielo y se anadieron CFaCOOAg (186 mg, 0,84 mmol) y yodo (214 mg, 0,84 mmol). Se calento la reaccion a temperatura ambiente y tras 1 hora se habfa completado. Se filtro a traves de papel, se evaporo y se purifico el crudo mediante cromatograffa de sflice (eluyente: hexano/AcOEt 3/2) para dar 228 mg del producto deseado (59 % de rendimiento).
1H-RMN (400 MHz, DMSO-d6) 8 7,80 (d, J = 4,88 Hz, 1H), 7,59 (t, J = 1,77 Hz, 1H), 7,48 - 7,54 (m, 1H), 7,45 (t, J = 7,81 Hz, 1H), 7,30 - 7,41 (m, 1H), 7,00 (s, 1H), 4,65 - 4,81 (m, 1H), 4,12 (q, J = 7,08 Hz, 2H), 3,84 (dd, J = 4,21, 13,49 Hz, 1H), 3,36 - 3,47 (m, 1H), 2,81 (dd, J = 10,01, 15,50 Hz, 1H), 2,58 (dd, J = 3,60, 15,68 Hz, 1H), 1,21 (t, J = 7,08 Hz, 3H).
LCMS (Metodo 2 HPLC): m/z 458 [M+H]+ @ t.r. 3,59 min.
HRMS (ESI) calculado para C17H^ClN2O3 [M+H]+ 458,9967; encontrado 458,9963.
De acuerdo con esta misma metodologfa, pero empleando derivados sustituyentes adecuados, se preparo el siguiente compuesto
[7-(3-fluorofenil)-6-yodo-1-oxo-1,2,3,4-tetrahidropirrolo[1,2-a]pirazin-4-il]acetato de etilo
1H-RMN (400 MHz, DMSO-d6) 8 7,80 (d, J = 4,88 Hz, 1H), 7,42 - 7,50 (m, 1H), 7,38 - 7,42 (m, 1H), 7,32 - 7,38 (m, 1H), 7,13 (dddd, J = 1,16, 2,69, 7,95, 9,08 Hz, 1H), 7,00 (s, 1H), 4,69 - 4,77 (m, 1H), 4,12 (q, J = 7,12 Hz, 2H), 3,84 (dd, J = 3,78, 13,30 Hz, 1H), 3,37 - 3,44 (m, 1H), 2,81 (dd, J = 10,13, 15,50 Hz, 1H), 2,58 (dd, J = 3,23, 15,93 Hz, 1H), 1,16 - 1,25 (m, 3H).
LCMS (Metodo 2 HPLC): m/z 443 [M+H]+ @ t.r. 5,64 min.
HRMS (ESI) calculado para C17H17FN2O3 [M+H]+ 443,0263; encontrado 443,0255.
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2-[(4R)-7-(3-clorofenil)-6-yodo-1-oxo-1,2,3,4-tetrahidropirrolo[1,2-a]pirazin-4-il]-N-[(2S)-1-(4-metilpiperazin-1- il)propan-2-il]acetamida [(I) R2 = 3-clorofenil, R3 = yodo, R4 = H, R1 = NHr5 R5 = -(2S)-1-(4-metilpiperazin-1- il)propan-2-il] (comp 33) y
2-[(4S)-7-(3-clorofenil)-6-yodo-1-oxo-1,2,3,4-tetrahidropirrolo[1,2-a]pirazin-4-il]-N-[(2S)-1-(4-metilpiperazin-1- il)propan-2-il]acetamida [(I) R2 = 3-clorofenil, R3 = yodo, R4 = H, R1 = Nhr5 R5 = -(2S)-1-(4-metilpiperazin-1- il)propan-2-il] (comp 34)
Etapa 10
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Etapa a. Preparacion de acido [7-(3-clorofenil)-6-yodo-1-oxo-1,2,3,4-tetrahidropirrolo[1,2-a]pirazin-4-il]acetico.
Se anadio hidroxido de litio (17 mg, 0,71 mmol) a un solucion de [7-(3-clorofenil)-6-yodo-1-oxo-1,2,3,4- tetrahidropirrolo[1,2-a]pirazin-4-il]acetato de etilo (0,108 g, 0,23 mmol) en una mezcla de etanol-agua (5:1,5 mL) y se agito la mezcla de reaccion a temperatura ambiente durante 2 h. Se evaporo el EtOH y se diluyo el residuo acuoso con H2O. Se acidifico la fase acuosa con acido clorhfdrico (1 M) hasta pH<1 y se extrajo con acetato de etilo; se seco la fase organica con Na2SO4, se filtro y se evaporo para dejar el compuesto del tftulo como un aceite claro (85 % de rendimiento) que se sometio a la siguiente etapa sin caracterizacion.
Etapa b. Se agito durante 15 min una solucion de acido [7-(3-clorofenil)-6-yodo-1-oxo-1,2,3,4-tetrahidropirrolo[1,2- a]pirazin-4-il]acetico (90 mg, 0,21 mmol), W,W-diisopropiletilamina (DIPEA) (0,324 mL, 1,88 mmol) y HBTU (95 mg, 0,25 mmol) en dioxano seco (10 mL); a continuacion se anadio triclorhidrato de (2S)-1-(4-metilpiperazin-1-il)propan- 2-amina (66 mg, 0,25 mmol) y se agito la suspension final durante 3 h a 80 °C.
Se elimino el disolvente in vacuo. Se porciono el crudo entre acetato de etilo y agua, se seco la fase organica con sulfato sodico y se elimino el disolvente in vacuo. La purificacion mediante cromatograffa flash en columna de gel de sflice (DCM/MeOH/NH4OH 90/10/0,5) dio como primer pico elufdo el compuesto 2-[(4R)-7-(3-clorofenil)-6-yodo-1- oxo-1,2,3,4-tetrahidropirrolo[1,2-a]pirazin-4-il]-N-[(2S)-1-(4-metilpiperazin-1-il)propan-2-il]acetamida como una espuma blanca 23 mg, 20 % de rendimiento.
1H-RMN (400 MHz, DMSO-d6) 8 7,83 (d, J = 8,06 Hz, 1H), 7,78 (d, J = 5,13 Hz, 1H), 7,59 (t, J = 1,71 Hz, 1H), 7,48 - 7,55 (m, 1H), 7,44 (t, J = 7,81 Hz, 1H), 7,32 - 7,40 (m, 1H), 6,99 (s, 1H), 4,72 (td, J = 3,77, 10,89 Hz, 1H), 3,87 - 4,03 (m, 1H), 3,79 (dd, J = 3,84, 13,00 Hz, 1H), 3,37 - 3,43 (m, 1H), 2,57 - 2,69 (m, 1H), 2,19 - 2,43 (m, 10H), 2,08 - 2,18 (m, 4H), 1,05 (d, J = 6,59 Hz, 3H).
LCMS (Metodo 2 HPLC): m/z 570 [M+H]+ @ t.r. 2,35 min.
HRMS (ESI) calculado para C23H30CIN5O2 [M+H]+ 570,1128; encontrado 570,1107.
Como segundo pico elufdo, el compuesto 2-[(4S)-7-(3-clorofenil)-6-yodo-1-oxo-1,2,3,4-tetrahidropirrolo[1,2-a]pirazin- 4-il]-N-[(2S)-1-(4-metilpiperazin-1-il)propan-2-il]acetamida como una espuma blanca 10 mg, 8 % de rendimiento.
1H-RMN (400 MHz, DMSO-d6) 8 7,86 (d, J = 8,18 Hz, 1H), 7,80 (d, J = 4,88 Hz, 1H), 7,59 (t, J = 1,71 Hz, 1H), 7,497,55 (m, 1H), 7,44 (t, J = 7,81 Hz, 1H), 7,32 - 7,40 (m, 1H), 6,99 (s, 1H), 4,63 - 4,79 (m, 1H), 3,99 (td, J = 7,09, 14,49 Hz, 1H), 3,79 (dd, J = 3,84, 13,00 Hz, 1H), 3,48 (dd, J = 5,00, 13,06 Hz, 1H), 2,61 (dd, J = 11,11, 14,65 Hz, 1H), 2,23 - 2,46 (m, 10H), 2,09 - 2,19 (m, 4H), 0,93 - 1,12 (m, 3H).
LCMS (Metodo 2 HPLC): m/z 570 [M+H]+ @ t.r. 2,48 min.
HRMS (ESI) calculado para C23H3qCIN5O2 [M+H]+ 570,1128; encontrado 570,1121.
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De acuerdo con esta misma metodologfa, pero empleando derivados sustituyentes adecuados, se prepararon los siguientes compuestos:
2-[(4R)-7-(3-fluorofenil)-6-yodo-1-oxo-1,2,3,4-tetrahidropirrolo[1,2-a]pirazin-4-il]-W-[(2S)-1-(4-metilpiperazin-1- il)propan-2-il]acetamida [(I) R2 = 3-fluorofenil, R3 = yodo, R4 = H, R1 = NHr5 R5 = -(2S)-1-(4-metilpiperazin-1- il)propan-2-il] (comp 35)
1H-RMN (400 MHz, DMSO-d6) 8 7,83 (d, J = 8,06 Hz, 1H), 7,78 (d, J = 4,88 Hz, 1H), 7,32 - 7,49 (m, 3H), 7,09 - 7,17 (m, 1H), 6,99 (s, 1H), 4,68 - 4,73 (m, 1H), 3,89 - 4,00 (m, 1H), 3,79 (dd, J = 4,09, 13,37 Hz, 1H), 3,36 - 3,43 (m, 1H), 2,62 (dd, J = 10,92, 14,95 Hz, 1H), 2,21 - 2,43 (m, 9H), 2,13 - 2,18 (m, 1H), 2,11 - 2,13 (s, 3H), 1,05 (d, J = 6,59 Hz, 3H).
LCMS (Metodo 4 HPLC): m/z 554 [M+H]+ @ t.r. 2,33 min.
HRMS (ESI) calculado para C23H30FIN5O2 [M+H]+ 554,1423; encontrado 554,1412.
2-[(4S)-7-(3-fluorofenil)-6-yodo-1-oxo-1,2,3,4-tetrahidropirrolo[1,2-a]pirazin-4-il]-W-[(2S)-1-(4-metilpiperazin-1- il)propan-2-il]acetamida [(I) R2 = 3-fluorofenil, R3 = yodo, R4 = H, R1 = NHr5 R5 = -(2S)-1-(4-metilpiperazin-1- il)propan-2-il] (comp 36)
1H-RMN (400 MHz, DMSO-d6) 8 7,86 (d, J = 8,42 Hz, 1H), 7,80 (d, J = 4,76 Hz, 1H), 7,28 - 7,49 (m, 3H), 7,07 - 7,19 (m, 1H), 6,99 (s, 1H), 4,61 - 4,80 (m, 1H), 3,99 (td, J = 7,05, 14,46 Hz, 1H), 3,79 (dd, J = 4,09, 13,24 Hz, 1H), 3,48 (dd, J = 5,07, 13,12 Hz, 1H), 2,61 (dd, J = 11,05, 14,59 Hz, 1H), 2,22 - 2,46 (m, 9H), 2,10 - 2,18 (m, 4H), 1,03 (d, J = 6,47 Hz, 3H).
LCMS (Metodo 4 HPLC): m/z 554 [M+H]+ @ t.r. 2,44 min.
HRMS (ESI) calculado para C23H30FIN5O2 [M+H]+ 554,1423; encontrado 554,1397.
Preparacion H
[6-Bromo-7-(3-fluorofenil)-1-oxo-1,2,3,4-tetrahidropirrolo[1,2-a]pirazin-4-il]acetato de etilo [(XV) R2 = 3-clorofenil, Hal = bromo]
Etapa 8
imagen34
Se disolvio [7-(3-fluorofenil)-1-oxo-1,2,3,4-tetrahidropirrolo[1,2-a]pirazin-4-il]acetato de etilo (116 mg, 0,36 mmol) en dioxano seco (15 mL) y se hizo reaccionar con N-bromosuccinimida (72 mg, 0,40 mmol) durante una noche a temperatura ambiente. Se seco el crudo bajo vacfo y se purifico en gel de sflice acetato de etilo/hexano 3/2 para dar el compuesto deseado con rendimiento cuantitativo.
1H-RMN (400 MHz, DMSO-d6) 8 7,83 (d, J = 4,88 Hz, 1H), 7,45 - 7,49 (m, 2H), 7,39 - 7,44 (m, 1H), 7,14 (ddd, J = 3,23, 5,80, 8,91Hz, 1H), 7,07 (s, 1H), 4,72 - 4,83 (m, 1H), 4,10 (q, J = 7,20 Hz, 2H), 3,85 (dd, J = 4,03, 13,43 Hz, 1H), 3,42 (dd, J = 5,00, 13,06 Hz, 1H), 2,83 (dd, J = 9,58, 15,44 Hz, 1H), 2,61 (dd, J = 4,15, 15,26 Hz, 1H), 1,17 - 1,21 (m, 3H).
LCMS (Metodo 2 HPLC): m/z 395 [M+H]+ @ t.r. 6,02 min.
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2-[(4R)-6-bromo-7-(3-fluorofenil)-1 -oxo-1,2,3,4-tetrahidropirrolo[1,2-a]pirazin-4-il]-N-[(2S)-1 -(4-metilpiperazin-1 - il)propan-2-il]acetamida [(I) R2 = 3-fluorofenil, R3 = bromo, R4 = H, R1 = NHr5 r5 = -(2S)-1-(4-etilpiperazin-1- il)propan-2-il] (comp 37)
y
2-[(4S)-6-bromo-7-(3-fluorofenil)-1 -oxo-1,2,3,4-tetrahidropirrolo[1,2-a]pirazin-4-il]-N-[(2S)-1 -(4-metilpiperazin-1 - il)propan-2-il]acetamida [(I) R2 = 3-fluorofenil, R3 = bromo, R4 = H, R1 = NHR5 r5 = -(2S)-1-(4-etilpiperazin-1- il)propan-2-il] (comp 38)
Etapa 10
imagen35
Etapa a. Preparation de acido [6-bromo-7-(3-fluorofenil)-1-oxo-1,2,3,4-tetrahidropirrolo[1,2-a]pirazin-4-il]acetico.
Se anadio hidroxido de litio (17 mg, 0,72 mmol) a una solution de [6-bromo-7-(3-fluorofenil)-1-oxo-1,2,3,4- tetrahidropirrolo[1,2-a]pirazin-4-il]acetato de etilo (0,095 g, 0,24 mmol) en una mezcla de isopropanol-agua (1:4, 5 mL) y se agito la mezcla de reaction a temperatura ambiente durante 2 h. Se evaporaron los disolventes y el residuo acuoso se acidifico con acido clorhidrico (1 M) hasta pH<1 y se extrajo a continuation con acetato de etilo; se seco la fase organica con Na2SO4, se filtro y evaporo para dejar el compuesto del titulo como un aceite claro (85 % de rendimiento) que se sometio a la siguiente etapa sin caracterizacion.
Etapa b. Se agito durante 15 min una solucion de acido [7-(3-fluorofenil)-6-bromo-1-oxo-1,2,3,4-tetrahidropirrolo[1,2- a]pirazin-4-il]acetico (50 mg, 0,14 mmol), N,N-diisopropiletilamina (DIpEa) (0,211 mL, 1,23 mmol) y HBTU (62 mg, 0,16 mmol) en dioxano seco (5 mL); se anadio a continuacion (2S)-1-(4-metilpiperazin-1-il)propan-2-amina triclorhidrato (43 mg, 0,16 mmol) y se agito la suspension final durante 3 h a 80 °C.
Se elimino el disolvente in vacuo. Se porciono el crudo entre acetato de etilo y agua, se seco la fase organica con sulfato sodico y se elimino el disolvente in vacuo. La purification mediante cromatografia flash en columna de gel de silice (DCM/MeOH/NH4OH 90/10/0,5 y 80/20/0,5) dio como primer pico eluido el compuesto 2-[(4R)-6-bromo-7-(3- fluorofenil)-1 -oxo-1,2,3,4-tetrahidropirrolo[1,2-a]pirazin-4-il]-N-[(2S)-1 -(4-metilpiperazin-1 -il)propan-2-il]acetamida como una espuma blanca 13 mg.
1H-RMN (400 MHz, DMSO-d6) 6 7,79 - 7,88 (m, 2H), 7,38 - 7,49 (m, 3H), 7,09 - 7,19 (m, 1H), 7,06 (s, 1H), 4,72 - 4,80 (m, 1H), 3,89 - 4,00 (m, 1H), 3,80 (dd, J = 4,03, 13,67 Hz, 1H), 3,40 (dd, J = 5,19, 13,00 Hz, 1H), 2,60 - 2,69 (m, 1H), 2,20 - 2,42 (m, 10H), 2,06 - 2,16 (m, 4H), 1,04 (d, J = 6,59 Hz, 3H).
LCMS (Metodo 2 HPLC): m/z 506 [M+H]+ @ t.r. 4,32 min.
HRMS (ESI) calculado para C23H30BrFN5O2 [M+H]+ 506,1562; encontrado 506,1574.
Como segundo pico eluido el compuesto 2-[(4S)-6-bromo-7-(3-fluorofenil)-1-oxo-1,2,3,4-tetrahidropirrolo[1,2- a]pirazin-4-il]-N-[(2S)-1-(4-metilpiperazin-1-il)propan-2-il]acetamida como una espuma blanca 10 mg.
1H-RMN (400 MHz, DMSO-d6) 6 7,87 (d, J = 8,30 Hz, 1H), 7,84 (d, J = 5,00 Hz, 1H), 7,36 - 7,50 (m, 3H), 7,09 - 7,17 (m, 1H), 7,06 (s, 1H), 4,72 - 4,82 (m, 1H), 3,91 - 4,02 (m, 1H), 3,80 (dd, J = 3,78, 13,30 Hz, 1H), 3,48 (dd, J = 5,00, 3,18 Hz, 1H), 2,64 (dd, J = 10,68, 14,59 Hz, 1H), 2,20 - 2,45 (m, 10H), 2,09 - 2,18 (m, 4H), 1,02 (d, J = 6,59 Hz, 3H).
LCMS (Metodo 2 HPLC): m/z 506 [M+H]+ @ t.r. 4,52 min.
HRMS (ESI) calculado para C23H30BrFN5O2 [M+H]+ 506,1562; encontrado 506,1542.
De acuerdo con esta misma metodologia, pero empleando derivados sustituyentes adecuados, se prepararon los siguientes compuestos:
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2-[(4R)-6-bromo-7-(3-fluorofenil)-1-oxo-1,2,3,4-tetrahidropirrolo[1,2-a]pirazin-4-il]-N-[(2S)-1-hidroxipropan-2- iljacetamida [(I) R2 = 3-fluorofenil, R3 = bromo, R4 = H, R1 = NHR5 R5 = -(2S)- 1 -hidroxipropan-2-il] (comp 39)
1H-RMN (400 MHz, DMSO-d6) 8 7,87 (d, J = 7,81Hz, 1H), 7,80 (d, J = 5,00 Hz, 1H), 7,39 - 7,48 (m, 3H), 7,09 - 7,17 (m, 1H), 7,06 (s, 1H), 4,74 - 4,81 (m, 1H), 4,67 (t, J = 5,61Hz, 1H), 3,74 - 3,84 (m, 2H), 3,30-3,38 (m, 1H), 3,17 - 3,24 (m, 2H), 2,61 - 2,73 (m, 1H), 2,28 - 2,40 (m, 1H), 1,04 (d, J = 6,71Hz, 3H).
HRMS (ESI) calculado para C1sH20BrFN3O3 [M+H]+ 424,0667; encontrado 424,0656.
LCMS (Metodo 2 HPLC): m/z 424 [M+H]+ @ t.r. 4,86 min.
2-[(4S)-6-bromo-7-(3-fluorofenil)-1-oxo-1,2,3,4-tetrahidropirrolo[1,2-a]pirazin-4-il]-W-[(2S)-1-hidroxipropan-2- il]acetamida [(I) R2 = 3-fluorofenil, R3 = bromo, R4 = H, R1 = NHR5 R5 = -(2S)- 1 -hidroxipropan-2-il] (comp 40) 1H-RMN (400 MHz, DMSO-d6) 8 7,86 (d, J = 7,93 Hz, 1H), 7,78 (d, J = 5,00 Hz, 1H), 7,38 - 7,48 (m, 3H), 7,09 - 7,17 (m, 1H), 7,06 (s, 1H), 4,73 - 4,82 (m, 1H), 4,68 (t, J = 5,68 Hz, 1H), 3,75 - 3,84 (m, 2H), 3,38 - 3,43 (m, 1H), 3,19 - 3,28 (m, 2H), 2,67 (dd, J = 10,44, 14,95 Hz, 1H), 2,32 - 2,39 (m, 1H), 1,01 (d, J = 6,71Hz, 3H).
HRMS (ESI) calculado para C1sH20BrFN3O3 [M+H]+ 424,0667; encontrado 424,0651.
LCMS (Metodo 2 HPLC): m/z 424 [M+H]+ @ t.r. 4,99 min.
2-[6-bromo-7-(3-fluorofenil)-1-oxo-1,2,3,4-tetrahidropirrolo[1,2-a]pirazin-4-il]acetamida [(I) R2 = 3-fluorofenil, R3 = bromo, R4 = H, R1 = NH2] (comp 41)
1H-RMN (400 MHz, DMSO-d6) 8 7,81 (d, J = 5,25 Hz, 1H), 7,52 (br.s., 1H), 7,44 - 7,49 (m, 2H), 7,39 - 7,44 (m, 1H), 7,08 - 7,18 (m, 2H), 7,06 (s, 1H), 4,75 (td, J = 3,43, 11,20 Hz, 1H), 3,81 (dd, J = 3,42, 13,30 Hz, 1H), 3,41 (dd, J = 5,07, 13,37 Hz, 1H), 2,63 - 2,74 (m, 1H), 2,24 - 2,38 (m, 1H).
LCMS (Metodo 2 HPLC): m/z 366 [M+H]+ @ t.r. 4,75 min.
HRMS (ESI) calculado para C^H14BrFN3O2 [M+H]+ 366,0248; encontrado 366,0235.
Preparacion I
[7-(3-Clorofenil)-1-oxo-6-fenil-1,2,3,4-tetrahidropirrolo[1,2-a]pirazin-4-il]acetato de etilo [(XVI) R2 = 3-clorofenil, R3 = fenil]
Etapa 9
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Se anadieron de forma sucesiva, bajo atmosfera de argon, acido fenilboronico (130 mg, 1,07 mmol), dicloruro de bis(trifenilfosfina)paladio(II) (9,4 mg, 0,013 mmol), carbonato sodico (85,0 mg, 0,80 mmol) y cloruro de litio (34 mg, 0,81 mmol) a una solucion de [7-(3-clorofenil)-6-yodo-1-oxo-1,2,3,4-tetrahidropirrolo[1,2-a]pirazin-4-il]acetato de etilo (123 mg, 0,269 mmol) en 9 mL de 1,4-dioxano y 1 mL de agua. Se calento la mezcla a 100 °C durante 4 horas en un vial sellado. Se filtro la reaccion a traves de un cojfn de celite y se evaporo el disolvente a sequedad. El crudo se porciono entre acetato de etilo y agua, se seco la fase organica con sulfato sodico y se elimino el disolvente in vacuo. La purificacion mediante cromatograffa flash en columna de gel de sflice (AcOEt/Hex 3/2) llevo al compuesto deseado con un 90 % de rendimiento.
1H-RMN (400 MHz, DMSO-d6) 8 7,75 (d, J = 4,76 Hz, 1H), 7,46 - 7,53 (m, 3H), 7,37 - 7,42 (m, 2H), 7,18 - 7,24 (m, 1H), 7,13 - 7,17 (m, 1H), 7,08 - 7,11 (m, 2H), 7,07 (s, 1H), 4,49 - 4,56 (m, 1H), 3,82 - 3,96 (m, 2H), 3,26-3,34 (m, 2H), 2,69 - 2,78 (m, 1H), 2,25 - 2,36 (m, 1H), 1,05 (t, J = 7,14 Hz, 3H).
LCMS (Metodo 2 HPLC): m/z 409 [M+H]+ @ t.r. 6,80 min.
HRMS (ESI) calculado para C23H22ClN2O3 [M+H]+ 409,1314; encontrado 409,1301.
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2-[(4R)-7-(3-clorofenil)-1-oxo-6-fenil-1,2,3,4-tetrahidropirrolo[1,2-a]pirazin-4-il]-N-[(2S)-1-(4-metilpiperazin-1-il)propan- 2-il]acetamida [(I) R2 = 3-clorofenil, R3 = fenil, R4 = H, R1 = NHr5 R5 = -(2S)- 1 -hidroxipropan-2-il] (comp 42)
y
2-[(4S)-7-(3-clorofenil)-1-oxo-6-fenil-1,2,3,4-tetrahidropirrolo[1,2-a]pirazin-4-il]-N-[(2S)-1-(4-metilpiperazin-1-il)propan- 2-il]acetamida [(I) R2 = 3-clorofenil, R3 = fenil, R4 = H, R1 = NHr5 R5 = -(2S)- 1 -hidroxipropan-2-il] (comp 43)
Etapa 10
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Etapa a. Preparacion de acido [7-(3-clorofenil)-1-oxo-6-fenil-1,2,3,4-tetrahidropirrolo[1,2-a]pirazin-4-il]acetico
Se anadio hidroxido de litio (30 mg, 1,25 mmol) a una solucion de [7-(3-clorofenil)-1-oxo-6-fenil-1,2,3,4- tetrahidropirrolo[1,2-a]pirazin-4-il]acetato de etilo (0,17 g, 0,42 mmol) en una mezcla de isopropanol-agua (1:4, 5 mL) y se agito la reaccion a temperatura ambiente durante 2 h. Se evaporaron los disolventes y se acidifico el residuo acuoso con acido clorhfdrico (1 M) hasta pH<1 y se extrajo a continuacion con acetato de etilo; se seco la fase organica con Na2SO4, se filtro y evaporo para dar el compuesto del tftulo como un aceite claro (85 % de rendimiento) que se sometio a la siguiente etapa sin caracterizar.
Etapa b. Se agito durante 15 min una solucion de acido [7-(3-clorofenil)-1-oxo-6-fenil-1,2,3,4-tetrahidropirrolo[1,2- a]pirazin-4-il]acetico (90 mg, 0,24 mmol), W,W-diisopropiletilamina (DIPEA) (0,367 mL, 2,13 mmol) y HBTU (107 mg, 0,28 mmol) en dioxano seco (5 mL); a continuacion se anadio triclorhidrato de (2S)-1-(4-metilpiperazin-1-il)propan-2- amina (75 mg, 0,28 mmol) y se agito la suspension final durante 4 h a 80 °C.
Se elimino el disolvente in vacuo. A continuacion se porciono el crudo entre acetato de etilo y agua, se seco la fase organica con sulfato sodico y se elimino el disolvente in vacuo. La purificacion mediante cromatograffa de columna en gel de sflice (DCM/MeOH/NH4OH 90/10/0,5 y 80/20/0,5) dio como primer pico elufdo el compuesto 2-[(4R)-7-(3- clorofenil)-1-oxo-6-fenil-1,2,3,4-tetrahidropirrolo[1,2-a]pirazin-4-il]-N-[(2S)-1-(4-metilpiperazin-1-il)propan-2- il]acetamida como un solido blanco.
1H-RMN (400 MHz, DMSO-d6) 8 7,71 (d, J = 4,88 Hz, 1H), 7,62 (d, J = 8,06 Hz, 1H), 7,44 - 7,51 (m, 3H), 7,33 - 7,41 (m, 2H), 7,16 - 7,23 (m, 1H), 7,12 - 7,16 (m, 1H), 7,06 - 7,10 (m, 2H), 7,05 (s, 1H), 4,45 - 4,59 (m, 1H), 3,68 - 3,91 (m,
2H), 2,60 (dd, J = 10,74, 15,14 Hz, 1H), 2,55 - 2,65 (m, 1H), 2,15 - 2,33 (m, 10H), 2,11 - 2,12 (m, 3H), 1,97 - 2,10 (m,
3H), 0,96 (d, J = 6,59 Hz, 3H).
LCMS (Metodo 2 HPLC): m/z 520 [M+H]+ @ t.r. 5,03 min.
HRMS (ESI) calculado para C29H34ClN5O2 [M+H]+ 520,2474; encontrado 520,2481.
Como segundo pico elufdo el compuesto 2-[(4S)-7-(3-clorofenil)-1-oxo-6-fenil-1,2,3,4-tetrahidropirrolo[1,2-a]pirazin-4- il]-N-[(2S)-1-(4-metilpiperazin-1-il)propan-2-il]acetamida como una espuma blanca.
1H-RMN (400 MHz, DMSO-d6) 8 7,74 (d, J = 4,76 Hz, 1H), 7,70 (d, J = 8,30 Hz, 1H), 7,45 - 7,54 (m, 3H), 7,37 - 7,42 (m, 2H), 7,17 - 7,24 (m, 1H), 7,12 - 7,17 (m, 1H), 7,07 - 7,11 (m, 2H), 7,05 (s, 1H), 4,41 - 4,60 (m, 1H), 3,74 - 3,90 (m,
2H), 3,35-3,40 (m, 1H), 2,61 (dd, J = 10,86, 14,65 Hz, 1H), 2,23 - 2,37 (m, 8H), 2,19 (dd, J = 7,38, 12,14 Hz, 1H),
2,12 (s, 3H), 2,03 - 2,10 (m, 1H), 1,99 (dd, J = 2,62, 14,71Hz, 1H), 0,92 (d, J = 6,71Hz, 3H).
LCMS (Metodo 2 HPLC): m/z 520 [M+H]+ @ t.r. 5,22 min.
HRMS (ESI) calculado para C29H34ClN5O2 [M+H]+ 520,2474; encontrado 520,2493.
De acuerdo con esta misma metodologfa, pero empleando derivados sustituyentes adecuados, se preparo el siguiente compuesto:
2-[(4S)-7-(3-clorofenil)-1-oxo-6-fenil-1,2,3,4-tetrahidropirrolo[1,2-a]pirazin-4-il]-W-[(3R)-piperidin-3-il]acetamida clorhidrato [(I) R2 = 3-clorofenil, R3 = fenil, R4 = H, r1 = NHR5 r5 = (3R)-piperidin-3-il] (comp 44)
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1H-RMN (400 MHz, DMSO-d6) 8 8,03 (d, J = 7,2 Hz, 1H) 7,73 (d, J = 5,1Hz, 1H) 7,34 - 7,54 (m, 5 H) 7,18 - 7,23 (m, 1H) 7,12 - 7,16 (m, 1H) 7,00 - 7,10 (m, 3 H) 4,50 - 4,54 (m, 1H) 3,85 (dd, J = 12,8, 4,0 Hz, 1H) 3,68 (m, 1H), 3,50 (m, 2H), 3,18(m, 1H), 2,60 - 2,76 (m, 3H), 2,46 (m,1H), 1,73 (m, 2H), 1,27 - 1,63 (m, 2H).
LCMS (Metodo 2 HPLC): m/z 463 [M+H]+ @ t.r. 4,89 min.
HRMS (ESI) calculado para C26H28CIN4O2 [M+H]+ 463,1895; encontrado 463,1896.
FARMACOLOGIA
Los compuestos de formula (I) son activos como inhibidores de protefna cinasa y por consiguiente utiles, por ejemplo, para la restriccion de la proliferacion descontrolada de celulas tumorales.
En terapia, pueden ser utilizados en el tratamiento de diversos tumores tales como los que se han definido previamente, asf como en el tratamiento de otros trastornos de proliferacion celular como la hiperplasia benigna de prostata, poliposis adenomatosa familiar, neurofibromatosis, psoriasis, proliferacion de celulas vasculares lisas asociada con la arteroesclerosis, fibrosis pulmonar, artritis, glomerulonefritis, estenosis y restenosis posquirurgica.
Las abreviaturas y formas acortadas utilizadas en la presente tienen los siguientes significados:
Ci
Curie
DMSO
dimetilsulfoxido
KDa
kiloDalton
microCi
microCurie
mg
miligramo
microg
microgramo
ng
nanogramo
L
litro
mL
mililitro
mL
microlitro
M
molar
mM
milimolar
mM
micromolar
nM
nanomolar
Ensayos bioqufmicos para inhibidores de la actividad de cinasa PIM1
La actividad inhibidora de inhibidores putativos de cinasa y la potencia de los compuestos seleccionados se determino utilizando un ensayo de transfosforilacion.
Peptidos especfficos o sustratos proteicos son transfosforilados mediante su cinasa ser-thr o tyr especffica en presencia de ATP marcado con 33P-y-ATP, y en presencia de sus propios tampones optimos y cofactores.
Al final de la reaccion de fosforilacion, mas de un 98 % del ATP sin marcar y del ATP radioactivo es capturado mediante un exceso de resina de intercambio ionico Dowex; la resina se deposita en el fondo de la placa de reaccion por gravedad. Posteriormente se retira el sobrenadante y se transfiere a una placa de conteo para evaluar el conteo-
P.
Reactivos / condiciones de ensayo
i. Preparacion de la resina Dowex
Se pesaron 500 g de resina humeda (SIGMA, resina DOWEX preparada a medida 1x8 200-400 mesh, 2,5 Kg) y se diluyeron hasta 2 L en formiato sodico 150 mM, pH 3,00.
Se dejo depositar la resina (varias horas) y se descarto el sobrenadante.
Despues de tres lavados como el anterior durante un par de dfas, se dejo depositar la resina y se anadieron dos volumenes (respecto al volumen de resina) de tampon formiato sodico 150 mM.
Se midio entonces el pH que deberfa estar alrededor de 3,00.
La resina lavada es estable durante mas de una semana; la resina preparada se mantiene a 4 °C antes del uso.
ii. Tampon cinasa (KB)
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El tampon para el ensayo de PIM1 estaba compuesto de HEPES 50 mM, a pH 7,5, con MgCl2 10 mM, DTT 1 nM, NaVO3 3 pM y BSA 0,2 mg/mL.
Se expreso PIM1 humana de longitud completa y se purifico tal y como se describe en Bullock AN, y col. J. Biol. Chem. 2005, 280, 41675-82.
La enzima mostro una cinetica lineal despues de un etapa de pre-activacion mediante auto-fosforilacion en las siguientes condiciones: se incubo PIM1 1,7 pM durante 1 h a 28 °C en presencia de ATP 125 pM.
iii. Condiciones de ensayo Concentracion de ATP: 200 pM 33P-y-ATP: 6 nM Concentracion de enzima: 1 nM
Concentracion de sustrato Aktide (numero de registro del Servicio Chemical Abstract 324029-01-8): 25 pM
iv. Ensayo robotizado Dowex
La mezcla del ensayo consistio en:
1) 3x Mezcla de enzima (preparada en tampon cinasa 3X), 5 pL/pocillo
2) 3x sustrato y mezcla de ATP (realizada en ddH2O), junto con 33P-y-ATP, 5 pL/pocillo
3) 3x compuestos de prueba (diluidos en ddH2O - DMSO 3 %) - 5 pL/pocillo
Vease a continuacion para la dilucion del compuesto y el esquema de ensayo
v. Dilucion de los compuestos
Para la determinacion de IC50, se recibieron los compuestos de ensayo como una solucion 1 mM en DMSO 100 % y se distribuyeron en placas de 96 pocillos: a continuacion, los compuestos se dispusieron en la primera columna de una nueva placa de 96 pocillos (A1 a G1), 100 pL/pocillo.
Se utilizo una estacion automatizada (Biomek FX, Beckman) para las diluciones en serie, produciendo diluciones 1:3 en DMSO 100 %, desde la lfnea A1 a A10, para todos los compuestos de la columna. Adicionalmente, se prepararon 4-5 copias de placas hija mediante el remuestreo de 5 pL del primer grupo de placas de dilucion con DMSO 100 % en placas de 384 pocillos profundos: se descongelo una copia de estas placas de dilucion en serie con los compuestos de prueba el dfa del ensayo, se reconstituyo a la concentracion de trabajo (3 veces la concentracion final) con 162 pL/pocillo de agua y se utilizaron para los ensayos de determinacion de IC50. En un experimento estandar, la concentracion mas alta (3X) de los compuestos es tfpicamente 30 pM, mientras que la mas baja es tfpicamente 1,5 nM. Cada placa de 384 pocillos genera al menos una curva estandar del inhibidor de estauroesporina y pocillos de referencia (actividad enzimatica total vs no actividad enzimatica) para la evaluacion de Z y la relacion de senal respecto al ruido (S/B).
vi. Esquema de ensayo
Se prepararon placas de 384 pocillos, con fondo en V (placas de ensayo) con 5 pL de los compuestos diluidos tal y como se describe previamente (3X) y se colocaron a continuacion en una estacion robotizada PlateTrak 12 (Perkin Elmer; el robot tiene un cabezal de 384 puntas para el comienzo del ensayo, mas un cabezal de 96 puntas para la dispensacion de la resina) junto con un reservorio de la mezcla de enzima (3X) y otro para la mezcla de ATP (3X).
Los datos se analizaron mediante una version adaptada internamente del paquete SW “Assay Explorer”, el cual proporciona ajuste sigmoideo de las curvas de las diez diluciones para la determinacion del IC50 en las rutinas de confirmacion de ensayo/exito secundarias.
Metodo para el ensayo de inhibicion de PIM2 cinasa: tecnica Dowex
i. Tampon cinasa (KB)
El tampon para el ensayo de PIM2 estaba compuesto de HEPES 50 mM, a pH 7,5, con MgCl2 1 mM, DTT 1 mM, Na3VO4 3 pM y 0,2 mg/mL BSA.
Se expreso PIM2 humana de cadena completa y se purifico como se describe en Fedorov O, y col., PNAS 2007 104, 51,20523-28.
ii. Condiciones de ensayo (concentraciones finales)
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Concentracion de enzima = 1,5 nM
Concentracion de sustrato Aktide (numero de registro del servicio Chemical Abstract 324029-01-8) = 5 pM ATP = 4 pM 33P-Y-ATP = 1 nM
iii. Ensayo robotizado Dowex
Ver arriba: mismo procedimiento que el descrito para PIM1.
Ensayo de proliferacion in vitro
Se sembraron celulas MV-4-11 (bifenotfpicas de leucemia mielomonocftica B) (1250 celulas/pocillo) en placas de 384 pocillos en medio completo (RPMI 1640 o EMEM plus suero fetal bovino 10 %) y se trataron con los compuestos disueltos en DMSO 0,1 %, 24 h despues del sembrado. Se incubaron las celulas a 37 °C y CO2 5 % y despues de 72 horas se procesaron las placas utilizando el ensayo CellTiter-Glo (Promega) siguiendo las instrucciones del fabricante.
CellTiter-Glo es un metodo homogeneo basado en la cuantificacion del ATP presente, un indicador de las celulas metabolicamente activas. El ATP se cuantifica utilizando un sistema basado en la luciferasa y la D-luciferina resultando en la generacion de luz. La senal luminiscente es proporcional al numero de celulas presentes en el cultivo.
Se anadio brevemente a cada pocillo una solucion del reactivo 25 pL/pocillo y tras 5 minutos agitando las microplacas se leyeron mediante el luminometro Envision (PerkinElmer). La senal luminiscente fue proporcional al numero de celulas presente en el cultivo.
Se evaluo la actividad inhibidora comparando los datos tratados versus los datos de control utilizando el programa Assay Explorer (MDL). Se calculo el 1C50 utilizando una curva de interpolacion sigmoidea.
Dados los ensayos de inhibicion anteriores, los compuestos de formula (I) de la invencion presentan una buena actividad de inhibicion de la proliferacion celular, tfpicamente con un IC50 por debajo de 0,05 microM y una buena actividad de inhibicion de PIM2, tfpicamente con un IC50 muy por debajo de 0,2 microM.
Adicionalmente, los compuestos de formula (I) de la invencion muestran una buena actividad de inhibicion de la proliferacion celular, tfpicamente con un IC50 en el intervalo de 1 a 7 microM en celulas MV-4-11.
La Tabla A siguiente informa de los datos experimentales de algunos compuestos representativos de la invencion de formula (I), probados para el ensayo especffico in vitro de cinasa descrito anteriormente para los enzimas PIM-1 y PIM-2 en comparacion con algunos compuestos de referencia de la tecnica anterior.
La Tabla A siguiente tambien informa de la actividad antiproliferativa de varios compuestos representativos de la invencion de formula (I) ensayados frente a celulas MV-4-11 en comparacion con varios compuestos Ref. de la tecnica anterior.
Los compuestos Ref. se dan a conocer en la solicitud de patente WO2010/031816 citada anteriormente.
Tabla A
Compuesto
PIM-1 IC50 pM PIM-2 IC50 pM MV4-11 IC50 pM
Comp. Ref. 1 (A157-M-B65 isomero S)
0,01 0,10 >10
Comp. Ref. 2 (A127-M-B65 isomero S)
0,01 0,18 >10
Comp. Ref. 3 (A127-M-B61 isomero S)
0,02 0,25 >10
2
0,001 0,037 1,53
6
0,008 0,171 3,15
10
0,006 0,057 6,75
23
0,001 0,036 1,13
26
0,002 0,132 1,16
Hasta este punto, los compuestos novedosos de la invencion estan dotados inesperadamente de una potente actividad de inhibicion de PIM-1 y PIM-2, resultando en una actividad antiproliferativa mas alta que lo de los compuestos previos en el arte estructuralmente similares. Por tanto, los compuestos de la invencion son 5 particularmente favorables, en la terapia, contra el cancer.

Claims (13)

  1. 5
    10
    15
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    25
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    imagen1
    donde
    R1 es NR5R6
    donde R5 y R6 son cada uno independientemente hidrogeno, un grupo opcionalmente sustituido seleccionado entre alquilo C1-C6 lineal o ramificado, alquenilo C2-C6, alquinilo C2-C6, cicloalquilo C3-C7, cicloalquil-alquilo, arilo, arilalquilo, heterociclilo y heterociclilalquilo; o R5 y R6 junto al atomo de nitrogeno al que estan unidos, forman un grupo heterociclilo de 5 a 7 miembros que contiene opcionalmente un heteroatomo adicional seleccionado entre N, O y S;
    R2 es arilo, arilalquilo, heterociclilo o heterociclilalquilo;
    R3 y R4 son cada uno independientemente hidrogeno, halogeno, ciano, o un grupo opcionalmente sustituido seleccionado entre alquilo C1-C6 lineal o ramificado, alquenilo C2-C6, alquinilo C2-C6, cicloalquilo C3-C7, cicloalquil-alquilo, arilo, arilalquilo, heterociclilo y heterociclilalquilo; o una sal farmaceuticamente aceptable de los mismos,
    siempre que R3 y R4 sean hidrogeno, R5 sea un grupo de formula
    imagen2
    donde R7 es un grupo opcionalmente sustituido seleccionado entre alquilo C1-C6 lineal o ramificado, cicloalquilo C3-C7, y cicloalquil-alquilo; e Y es N-R' o CH-NR'R'', donde R' y R'' son, cada uno independientemente, hidrogeno o un grupo opcionalmente sustituido seleccionado entre alquilo C1-C6 lineal o ramificado, cicloalquilo C3-C7, cicloalquilalquilo, heterociclilo y heterociclilalquilo;
    donde con “heterociclilo” se indica un anillo carbodclico saturado o parcialmente insaturado, de 3 a 7 miembros, donde uno o varios atomos de carbono se sustituyen por heteroatomos como nitrogeno, oxfgeno y azufre;
    donde con “arilo” se indica un hidrocarburo carbocfclico o heterocfclico con fracciones de 1 a 2 anillos, bien fundidos o unidos entre si mediante enlaces sencillos, donde al menos uno de los anillos es aromatico;
    donde cualquiera de los grupos R1, R2, R3, R4, R5, R6, R7, R8, R' y R'' anteriores puede estar sustituido opcionalmente, en cualquiera de sus posiciones libres, por uno o varios grupos, por ejemplo 1 a 6 grupos, seleccionados independientemente entre: atomo de halogeno, nitro, grupos oxo (=O), ciano, alquilo C1-C6, alquilo polifluorado, alcoxi polifluorado, alquenilo, alquinilo, hidroxialquilo, arilo, arilalquilo, heterociclilo, cicloalquilo C3- C7, hidroxi, alcoxi, ariloxi, heterocicliloxi, metilendioxi, alquilcarboniloxi, arilcarboniloxi, cicloalqueniloxi, heterociclilcarboniloxi, alquilidenaminooxi, carboxi, alcoxicarbonilo, ariloxicarbonilo, cicloalquiloxicarbonilo, heterocicliloxicarbonilo, amino, ureido, alquilamino, dialquilamino, arilamino, diarilamino, heterociclilamino, formilamino, alquilcarbonilamino, arilcarbonilamino, heterociclilcarbonilamino, aminocarbonilo, alquilaminocarbonilo, dialquilaminocarbonilo, arilaminocarbonilo, heterociclilaminocarbonilo, alcoxicarbonilamino,
    5
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    15
    20
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    35
    40
    45
    50
    55
    60
    65
    hidroxiaminocarbonil alcoxiimino, alquilsulfonilamino, arilsulfonilamino, heterociclilsulfonilamino, formilo, alquilcarbonilo, arilcarbonilo, cicloalquilcarbonilo, heterociclilcarbonilo, alquilsulfonilo, arilsulfonilo, aminosulfonilo, alquilaminosulfonilo, dialquilaminosulfonilo, arilaminosulfonilo, heterociclilaminosulfonilo, ariltio, alquiltio, fosfonato y alquilfosfonato.
  2. 2. Un compuesto de formula (I) como se define en la reivindicacion 1 donde:
    R1 es NR5R6 donde R5 y R6 son cada uno independientemente hidrogeno o un grupo opcionalmente sustituido seleccionado entre alquilo C1-C6 lineal o ramificado, cicloalquilo C3-C7, cicloalquil-alquilo, arilo, arilalquilo, heterociclilo y heterociclilalquilo, o, junto al atomo de nitrogeno al que estan unidos, R5 y R6 pueden formar un grupo heterociclilo de 5 a 7 miembros que contiene opcionalmente un heteroatomo adicional seleccionado entre N, O y S.
  3. 3. Un compuesto de formula (I) como se define en las reivindicaciones 1 o 2 donde:
    R1 es NR5R6 donde R5 y R6 son cada uno independientemente hidrogeno o un grupo opcionalmente sustituido seleccionado entre alquilo C1-C6 lineal o ramificado, cicloalquilo C3-C7, cicloalquil-alquilo, arilalquilo, heterociclilo y heterociclilalquilo, o, junto al atomo de nitrogeno al que estan unidos, r5 y R6 pueden formar un grupo heterociclilo de 5 a 7 miembros que contiene opcionalmente un heteroatomo adicional seleccionado entre N, 0 y S.
  4. 4. Un compuesto de formula (I) como se define en las reivindicaciones 1 a 3 donde:
    R3 y R4 son cada uno independientemente hidrogeno, halogeno, ciano o un grupo seleccionado entre alquilo C1- C6 lineal o ramificado, alquinilo C2-C6, cicloalquilo C3-C7, arilalquilo, heterociclilo y heterociclilalquilo.
  5. 5. Un compuesto de formula (I) o una sal farmaceuticamente aceptable de los mismos como se define en la reivindicacion 1 el cual se selecciona del grupo consistente en:
    2-[(4R)-7-(3-clorofenil)-1-oxo-1,2,3,4-tetrahidropirrolo[1,2-a]pirazin-4-il]-N-[(1S)-1-ciclohexil-2-(4-metilpiperazin-1-
    il)etil]acetamida,
    2-[(4S)-7-(3-clorofenil)-1-oxo-1,2,3,4-tetrahidropirrolo[1,2-a]pirazin-4-il]-N-[(1S)-1-ciclohexil-2-(4-metilpiperazin-1-
    il)etil]acetamida,
    N-[(1S)-1-ciclohexil-2-(4-metilpiperazin-1-il)etil]-2-[(4R)-7-(3-fluorofenil)-1-oxo-1,2,3,4-tetrahidropirrolo[1,2-
    a]pirazin-4-il]acetamida,
    N-[(1S)-1-ciclohexil-2-(4-metilpiperazin-1-il)etil]-2-[(4S)-7-(3-fluorofenil)-1-oxo-1,2,3,4-tetrahidropirrolo[1,2-
    a]pirazin-4-il]acetamida,
    N-{(1S)-1-ciclohexil-2-[4-(dimetilamino)piperidin-1-il]etil}-2-[(4R)-7-(3,4-difluorofenil)-1-oxo-1,2,3,4-
    tetrahidropirrolo[1,2-a]pirazin-4-il]acetamida,
    N-{(1S)-1-ciclohexil-2-[4-(dimetilamino)piperidin-1-il]etil}-2-[(4S)-7-(3,4-difluorofenil)-1-oxo-1,2,3,4-
    tetrahidropirrolo[1,2-a]pirazin-4-il]acetamida,
    N-[(1S)-1-ciclohexil-2-(4-metilpiperazin-1-il)etil]-2-[(4R)-7-(3,4-difluorofenil)-1-oxo-1,2,3,4-tetrahidropirrolo[1,2-
    a]pirazin-4-il]acetamida,
    N-[(1S)-1-ciclohexil-2-(4-metilpiperazin-1-il)etil]-2-[(4S)-7-(3,4-difluorofenil)-1-oxo-1,2,3,4-tetrahidropirrolo[1,2-
    a]pirazin-4-il]acetamida,
    N-{(1 S)-1 -ciclohexil-2-[4-(dimetilamino)piperidin-1-il]etil}-2-[(4R)-7-(2-fluoropiridin-4-il)-1 -oxo-1,2,3,4- tetrahidropirrolo[1,2-a]pirazin-4-il]acetamida,
    N-{(1 S)-1 -ciclohexil-2-[4-(dimetilamino)piperidin-1-il]etil}-2-[(4S)-7-(2-fluoropiridin-4-il)-1 -oxo-1,2,3,4- tetrahidropirrolo[1,2-a]pirazin-4-il]acetamida,
    N-[(1S)-1 -ciclohexil-2-(4-metilpiperazin-1 -il)etil]-2-[(4R)-7-(2-fluoropiridin-4-il)-1 -oxo-1,2,3,4-tetrahidropirrolo[1,2- a]pirazin-4-il]acetamida,
    N-[(1 S)-1 -ciclohexil-2-(4-metilpiperazin-1 -il)etil]-2-[(4S)-7-(2-fluoropiridin-4-il)-1 -oxo-1,2,3,4-tetrahidropirrolo[1,2- a]pirazin-4-il]acetamida,
    5
    10
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    20
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    55
    60
    65
    N-{(1 S)-1 -ciclohexil-2-[4-(dimetilamino)piperidin-1-il]etil}-2-[7-(3-hidroxifenil)-1 -oxo-1,2,3,4-tetrahidropirrolo[1,2- a]pirazin-4-il]acetamida,
    N-{(1 S)-1 -ciclohexil-2-[4-(dimetilamino)piperidin-1-il]etil}-2-{(4R)-1-oxo-7-[3-(trifluorometil)fenil]-1,2,3,4- tetrahidropirrolo[1,2-a]pirazin-4-il}acetamida,
    N-{(1 S)-1 -ciclohexil-2-[4-(dimetilamino)piperidin-1-il]etil}-2-{(4S)-1-oxo-7-[3-(trifluorometil)fenil]-1,2,3,4- tetrahidropirrolo[1,2-a]pirazin-4-il}acetamida,
    N-[(1S)-1-ciclohexil-2-(4-metilpiperazin-1-il)etil]-2-{(4R)-1-oxo-7-[3-(trifluorometil)fenil]-1,2,3,4-tetrahidropirrolo[1,2-
    a]pirazin-4-il}acetamida,
    N-[(1S)-1-ciclohexil-2-(4-metilpiperazin-1-il)etil]-2-{(4S)-1-oxo-7-[3-(trifluorometil)fenil]-1,2,3,4-tetrahidropirrolo[1,2-
    a]pirazin-4-il}acetamida,
    N-[(1S)-1-ciclohexil-2-(4-metilpiperazin-1-il)etil]-2-[(4S)-1-oxo-7-(1H-pirazol-4-il)-1,2,3,4-tetrahidropirrolo[1,2-
    a]pirazin-4-il]acetamida,
    2-[(4R)-7-(3-clorofenil)-1-oxo-1,2,3,4-tetrahidropirrolo[1,2-a]pirazin-4-il]-N-[(2S)-3,3-dimetil-1-(4-metilpiperazin-1-
    il)butan-2-il]acetamida,
    2-[(4S)-7-(3-clorofenil)-1-oxo-1,2,3,4-tetrahidropirrolo[1,2-a]pirazin-4-il]-N-[(2S)-3,3-dimetil-1-(4-metilpiperazin-1-
    il)butan-2-il]acetamida,
    2-[(4R)-7-(3-clorofenil)-1-oxo-1,2,3,4-tetrahidropirrolo[1,2-a]pirazin-4-il]-N-{(1S)-1-ciclohexil-2-[4-
    (dimetilamino)piperidin-1-il]etil}acetamida,
    2-[(4S)-7-(3-clorofenil)-1-oxo-1,2,3,4-tetrahidropirrolo[1,2-a]pirazin-4-il]-N-{(1S)-1-ciclohexil-2-[4-
    (dimetilamino)piperidin-1-il]etil}acetamida,
    2-[(4R)-7-(3-clorofenil)-1-oxo-1,2,3,4-tetrahidropirrolo[1,2-a]pirazin-4-il]-N-[(2S)-1-(4- metilpiperazin-1-il)propan-2- il]acetamida,
    2-[(4S)-7-(3-clorofenil)-1-oxo-1,2,3,4-tetrahidropirrolo[1,2-a]pirazin-4-il]-N-[(2S)-1-(4- metilpiperazin-1-il)propan-2- il]acetamida,
    2-[(4S)-7-(5-cloro-2-fluorofenil)-1-oxo-1,2,3,4-tetrahidropirrolo[1,2-a]pirazin-4-il]-N-[(1S)-1-ciclohexil-2-(4-
    metilpiperazin-1-il)etil]acetamida,
    2-[(4R)-7-(5-cloro-2-fluorofenil)-1-oxo-1,2,3,4-tetrahidropirrolo[1,2-a]pirazin-4-il]-N-[(1S)-1-ciclohexil-2-(4-
    metilpiperazin-1-il)etil]acetamida,
    2-[(4R)-7-(3-cloro-4-hidroxifenil)-1-oxo-1,2,3,4-tetrahidropirrolo[1,2-a]pirazin-4-il]-N-[(1S)-1-ciclohexil-2-(4-
    metilpiperazin-1-il)etil]acetamida,
    2-[(4S)-7-(3-cloro-4-hidroxifenil)-1-oxo-1,2,3,4-tetrahidropirrolo[1,2-a]pirazin-4-il]-N-[(1S)-1-ciclohexil-2-(4-
    metilpiperazin-1-il)etil]acetamida,
    2-[(4S)-6-bromo-7-(3-cloro-4-hidroxifenil)-1-oxo-1,2,3,4-tetrahidropirrolo[1,2-a]pirazin-4-il]-N-[(1S)-1-ciclohexil-2-
    (4-metilpiperazin-1-il)etil]acetamida,
    2-[(4R)-7-(2-aminopirimidin-4-il)-1-oxo-1,2,3,4-tetrahidropirrolo[1,2-a]pirazin-4-il]-N-[(1S)-1-ciclohexil-2-(4-
    metilpiperazin-1-il)etil]acetamida,
    2-[(4S)-7-(2-aminopirimidin-4-il)-1-oxo-1,2,3,4-tetrahidropirrolo[1,2-a]pirazin-4-il]-N-[(1S)-1-ciclohexil-2-(4-
    metilpiperazin-1-il)etil]acetamida,
    2-[(4R)-7-(3-clorofenil)-6-iodo-1-oxo-1,2,3,4-tetrahidropirrolo[1,2-a]pirazin-4-il]-N-[(2S)-1-(4-metilpiperazin-1-
    il)propan-2-il]acetamida,
    2-[(4S)-7-(3-clorofenil)-6-iodo-1-oxo-1,2,3,4-tetrahidropirrolo[1,2-a]pirazin-4-il]-N-[(2S)-1-(4-metilpiperazin-1-
    il)propan-2-il]acetamida,
    5
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    20
    25
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    40
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    2-[(4S)-7-(3-fluorofenil)-6-iodo-1-oxo-1,2,3,4-tetrahidropirrolo[1,2-a]pirazin-4-il]-N-[(2S)-1-(4-metilpiperazin-1-
    il)propan-2-il]acetamida,
    2-[(4R)-6-bromo-7-(3-fluorofenil)-1-oxo-1,2,3,4-tetrahidropirrolo[1,2-a]pirazin-4-il]-N-[(2S)-1-(4-metilpiperazin-1-
    il)propan-2-il]acetamida,
    2-[(4S)-6-bromo-7-(3-fluorofenil)-1-oxo-1,2,3,4-tetrahidropirrolo[1,2-a]pirazin-4-il]-N-[(2S)-1-(4-metilpiperazin-1-
    il)propan-2-il]acetamida,
    2-[(4R)-6-bromo-7-(3-fluorofenil)-1-oxo-1,2,3,4-tetrahidropirrolo[1,2-a]pirazin-4-il]-N-[(2S)-1-hidroxipropan-2-
    il]acetamida,
    2-[(4S)-6-bromo-7-(3-fluorofenil)-1-oxo-1,2,3,4-tetrahidropirrolo[1,2-a]pirazin-4-il]-N-[(2R)-1-hidroxipropan-2-
    il]acetamida,
    2-[6-bromo-7-(3-fluorofenil)-1-oxo-1,2,3,4-tetrahidropirrolo[1,2-a]pirazin-4-il]acetamida,
    2-[(4R)-7-(3-clorofenil)-1-oxo-6-fenil-1,2,3,4-tetrahidropirrolo[1,2-a]pirazin-4-il]-N-[(2S)-1-(4-metilpiperazin-1-
    il)propan-2-il]acetamida,
    2-[(4S)-7-(3-clorofenil)-1-oxo-6-fenil-1,2,3,4-tetrahidropirrolo[1,2-a]pirazin-4-il]-N-[(2S)-1-(4-metilpiperazin-1- il)propan-2-il]acetamida y
    2-[(4S)-7-(3-clorofenil)-1-oxo-6-fenil-1,2,3,4-tetrahidropirrolo[1,2-a]pirazin-4-il]-N-[(3R)-piperidin-3-il]acetamida.
  6. 6. Un proceso para la preparacion de un compuesto de formula (I) como se define en la reivindicacion 1 o las sales farmaceuticamente aceptables del mismo, caracterizado porque el proceso comprende la etapa siguiente:
    Etapa 10) Reaccion de un compuesto de formula (VII)
    R5R6NH (VII)
    donde R5 y R6 son hidrogeno, un grupo opcionalmente sustituido seleccionado entre alquilo C1-C6 lineal o ramificado, alquenilo C2-C6, alquinilo C2-C6, cicloalquilo C3-C7, cicloalquil-alquilo, arilo, arilalquilo, heterociclilo y heterociclilalquilo; o R5 y R6 junto con el atomo de nitrogeno al que estan unidos, forman un grupo heterociclilo de 5 a 7 miembros que contiene opcionalmente un heteroatomo adicional seleccionado entre N, O y S,
    alternativamente con
    - Un compuesto de formula (IV)
    imagen3
    donde R2 es arilo, arilalquilo, heterociclilo o heterociclilalquilo; o
    5
    10
    15
    20
    25
    imagen4
    donde X es un enlace sencillo o un radical divalente seleccionado entre -NR', -O- y -S-, donde R' es hidrogeno o un grupo opcionalmente sustituido seleccionado entre alquilo C1-C6 lineal o ramificado, cicloalquilo C3-C7, cicloalquilalquilo, heterociclilo y heterociclilalquilo; y R8 es hidrogeno o un grupo opcionalmente sustituido seleccionado entre amino, alquilo C1-C6 lineal o ramificado, cicloalquilo C3-C7, cicloalquil-alquilo, arilo, arilalquilo, heterociclilo y heterociclilalquilo;
    o
    - un compuesto de formula (XV)
    imagen5
    donde R2 es arilo, arilalquilo, heterociclilo o heterociclilalquilo y Hal es halogeno; o
    - un compuesto de formula (XVII)
    imagen6
    donde R2 es arilo, arilalquilo, heterociclilo o heterociclilalquilo y R3 es un grupo seleccionado entre alquilo C1-C6 lineal o ramificado, alquenilo C2-C6, alquinilo C2-C6, cicloalquilo C3-C7, cicloalquil-alquilo, arilo, arilalquilo, heterociclilo y heterociclilalquilo;
    5
    10
    15
    20
    25
    30
    35
    imagen7
    convirtiendo opcionalmente un compuesto de formula (I) en otro compuesto diferente de formula (I), y si se desea, convirtiendo un compuesto de formula (I) en una sal farmaceuticamente aceptable del mismo o convirtiendo una sal en el compuesto libre (I).
  7. 7. Un proceso de acuerdo con la reivindicacion 6, caracterizado porque la conversion de un compuesto de formula (I) en otro compuesto diferente de formula (I) se lleva a cabo con uno de los metodos siguientes:
    Conv. a) convirtiendo un compuesto de formula (I) donde R3 y R4 es hidrogeno en el correspondiente compuesto de formula (I) donde R3 o R4 es un halogeno
    imagen8
    a traves de la reaccion con un agente halogenante;
    Conv. b) convirtiendo un compuesto de formula (I) donde R3 o R4 es halogeno en el correspondiente compuesto de formula (I) donde R3 o R4 es un grupo opcionalmente sustituido seleccionado entre alquilo C1-C6 lineal o ramificado, cicloalquilo C3-C7, cicloalquil-alquilo, arilo, arilalquilo, heterociclilo y heterociclilalquilo
    imagen9
    mediante reaccion con un compuesto de formula (XVIII) o (XX) respectivamente:
    R3”-G (XVIII) R4'-G (XX)
    donde R3” o R4' es un grupo opcionalmente sustituido seleccionado entre alquilo C1-C6 lineal o ramificado, cicloalquilo C3-C7, cicloalquil-alquilo, arilo, arilalquilo, heterociclilo y heterociclilalquilo, y G es un grupo apropiado tal como -B(OH)2, -B(OAlc)2, -Sn(Alc)4, ZnHal, o MgHal, bajo formacion de enlace carbono mediada por paladio;
    Conv. c) convirtiendo un compuesto de formula (I) donde R3 o R4 es halogeno en el correspondiente compuesto de formula (I) donde R3 o R4 es un alquino
    5
    10
    15
    20
    25
    30
    35
    40
    imagen10
    por reaccion con un alquino terminal de formula (XIX):
    imagen11
    donde Ra es hidrOgeno, o un grupo opcionalmente sustituido seleccionado entre alquilo C1-C6 lineal o ramificado, alquenilo C2-C6, alquinilo C2-C6, cicloalquilo C3-C7, cicloalquil-alquilo, arilo, arilalquilo, heterociclilo y heterociclilalquilo, bajo formaciOn de enlace carbono mediada por paladio;
    Conv. d) convirtiendo un compuesto de formula (I) donde R3 o R4 es halOgeno en el correspondiente compuesto de formula (I) donde R3 o R4 es ciano
    imagen12
    siguiendo la condiciOn conocida en la tecnica para la cianaciOn catalizada por paladio de haluros de arilo;
    Conv. e) eliminaciOn de cualquier grupo o grupos protectores.
  8. 8. Un metodo in vitro para la inhibiciOn de la actividad protefna cinasa PIM-1, PIM-2, PIM-3 el cual comprende la puesta en contacto de dicha protefna con una cantidad eficaz de un compuesto de fOrmula (I) como se define en la reivindicaciOn 1.
  9. 9. Una composiciOn farmaceutica que comprende una cantidad terapeuticamente eficaz de un compuesto de fOrmula (I) o una sal farmaceuticamente aceptable del mismo, como se define en la reivindicaciOn 1, y al menos un excipiente, portador y/o diluyente farmaceuticamente aceptable.
  10. 10. Una composiciOn farmaceutica de acuerdo con la reivindicaciOn 9 que comprende ademas uno o varios agentes quimioterapeuticos.
  11. 11. Un producto o kit que comprende un compuesto de fOrmula (I) o una sal farmaceuticamente aceptable del mismo, como se define en la reivindicaciOn 1, o una composiciOn farmaceutica del mismo como se define en la reivindicaciOn 9 y uno o varios agentes quimioterapeuticos, como una preparaciOn combinada para el uso simultaneo, separado o secuencial en la terapia contra el cancer.
  12. 12. Un compuesto de fOrmula (I) o una sal farmaceuticamente aceptable del mismo, como se define en la reivindicaciOn 1, para el uso como un medicamento.
  13. 13. Un compuesto de fOrmula (I) o una sal farmaceuticamente aceptable del reivindicaciOn 1, para el uso en un metodo de tratamiento contra el cancer.
    mismo
    como se define en la
ES12768820.8T 2011-10-07 2012-10-04 Derivados de 3,4-dihidropirrolo[1,2-a]pirazin-1(2h)-ona sustituidos como inhibidores de cinasa Active ES2639064T3 (es)

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