ES2639464T3 - Compuestos útiles para el tratamiento y/o cuidado de la piel y sus composiciones cosméticas o farmacéuticas - Google Patents

Abstract

Un compuesto de fórmula general (I): **Fórmula** sus estereoisómeros, mezclas de los mismos y/o sus sales cosmética o farmacéuticamente aceptables, en la que AA1 se selecciona del grupo formado por -Asp-, -Glu-, -Asn-, -Gln-, -Lys- y - Gly-; AA2 se selecciona del grupo formado por -Val-, -Leu-, -Ile-, -Met-, -Cit-, -His-, -Thr- y -GIn -; AA3 se selecciona del grupo formado por -Tyr-, -Trp- y 4-Abz; n se selecciona del grupo formado por 1, 2, 3 y 4. R3 se selecciona del grupo formado por H, o -AA2-AA1-R1. R1 se selecciona del grupo formado por H, un polímero derivado de polietilenglicol, grupo alifático no cíclico sustituido o no sustituido, aliciclilo sustituido o no sustituido, heterociclilo sustituido o no sustituido, heteroarilalquilo sustituido o no sustituido, arilo sustituido o no sustituido, aralquilo sustituido o no sustituido y R6-CO-, en la que R6 se selecciona del grupo formado por H, grupo alifático no cíclico sustituido o no sustituido, aliciclilo sustituido o no sustituido, arilo sustituido o no sustituido, aralquilo sustituido o no sustituido, heterociclilo sustituido o no sustituido y heteroarilalquilo sustituido o no sustituido; R2 se selecciona del grupo formado por -NR4R5, -OR4 y -SR4, en las que R4 y R5 se seleccionan independientemente del grupo formado por H, un polímero derivado de polietilenglicol, grupo alifático no cíclico sustituido o no sustituido, aliciclilo sustituido o no sustituido, heterociclilo sustituido o no sustituido, heteroarilalquilo sustituido o no sustituido, arilo sustituido o no sustituido, y aralquilo sustituido o no sustituido; y R1 o R2 no son α-aminoácidos con la condición de que si R3 es H, entonces AA2 se selecciona del grupo formado por -Val-, -Leu-, -Ile- y -Met-, y AA1 se selecciona del grupo formado por -Asp-, -Glu-, -Asn- y -GIn-.

Description

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DESCRIPCION

Compuestos utiles para el tratamiento y/o cuidado de la piel y sus composiciones cosmeticas o farmaceuticas Campo de la invencion

La presente invencion se refiere a compuestos capaces de aumentar la firmeza de la piel y se refiere a composiciones cosmeticas o farmaceuticas que contienen dichos compuestos de utilidad en el tratamiento y/o cuidado de la piel, preferentemente para el tratamiento y/o cuidado de aquellas dolencias, trastornos y/o enfermedades que mejoran con la estimulacion de la sfntesis de LOXL1 o de fibulina-5.

Introduccion

La piel esta formada por tres capas, estrato corneo, dermis y epidermis. El estrato corneo es la capa mas externa de la epidermis y la que esta en contacto directamente con el medio ambiente. Esta formado por celulas aplanadas y muertas llamadas corneocitos y supone la primera barrera protectora de la piel. La epidermis esta compuesta por queratinocitos, melanocitos y celulas de Langerhans. La principal poblacion de celulas en la epidermis son los queratinocitos, que forman una capa queratinizada que se renueva constantemente. Su funcion es la proteccion ante agentes externos, ya sean ffsicos, qufmicos o patogenos. La dermis se situa mas internamente en la piel y esta unida a la epidermis mediante la membrana basal. Esta formada por fibroblastos, adipocitos y macrofagos, esta irrigada por vasos sangufneos y presenta numerosas terminaciones nerviosas encargadas de transmitir sensaciones de tacto y temperatura. En la dermis se situan los folfculos pilosos, asf como las glandulas sudorfparas, sebaceas y apocrinas, y su funcion es mantener la integridad y elasticidad de la piel. Estas propiedades vienen dadas por su matriz extracelular, compuesta por protefnas secretadas por los fibroblastos.

Las protefnas de la matriz extracelular (ECM) se clasifican en dos grupos: glucosaminoglucanos y escleroprotefnas. Los glucosaminoglucanos (GAG) son cadenas no ramificadas provenientes de la polimerizacion de disacaridos de aminoazucares. Debido a sus propiedades qufmicas y a su gran numero de cargas negativas, los GAG forman estructuras muy voluminosas y tienden a captar grandes cantidades de agua, confiriendo a la ECM resistencia a la compresion. Las escleroprotefnas tienen funciones estructurales y adhesivas, y principalmente son dos: elastina y colageno, que son las responsables de las propiedades mecanicas de los tejidos, como la capacidad de resistir la tension, la compresion, la extensibilidad y la torsion. Las propiedades de elasticidad y resiliencia de la ECM son debidas a una red de fibras elasticas.

Las fibras elasticas son importantes para el mantenimiento de la elasticidad de la piel, pero tambien en otros tejidos y organos, como pulmones o paredes de vasos sangufneos grandes [Faury G.,"Function-structure relationship of elastic arteries in evolution: from microfibrils to elastin and elastic fibres", Pathol. Biol. (Paris), (2001), 49, 310-325]. Defectos en la formacion de las fibras elasticas, como mutaciones en los genes que codifican las diversas protefnas que las componen, dan lugar a diversas patologfas. Asf, mutaciones en el gen de fibrilina-1 son causantes de la aparicion del sfndrome de Marfan (asociado a sfntomas esqueleticos, oculares y cardiovasculares); mutaciones en el gen de fibrilina-2 dan lugar a aracnodactilia contractural congenita, ademas de los sfntomas oculares y esqueleticos y mutaciones en el gen de la elastina son causantes del sfndrome de Williams, estenosis supravalvular y cutis laxa [Tassabehji M. y col., “An elastin gene mutation producing abnormal tropoelastin and abnormal elastic fibres in a patient with autosomal dominant cutis laxa'', Hum. Mol. Genet, (1998), 6, 1021-1028].

Las fibras elasticas tienen como objetivo el mantenimiento de la elasticidad durante toda la vida del individuo. No obstante, hay enzimas capaces de degradarlas dando lugar a una perdida de elasticidad de la piel, que es un factor que contribuye notablemente al envejecimiento de tejidos conectivos y tiene un papel importante en la degeneracion de la piel por exposicion al sol [Watson R.E.B. y col., "Fibrillin-rich microfibrils are reduced in photoaged skin. Distribution at the dermal-epidermal junction”, J. lnvest. Dermatol., 1999, 112, 782-787].

Estructuralmente, las fibras elasticas se componen de un nucleo de elastina recubierto por una vaina de microfibrillas de aproximadamente 10 nm de diametro. Las microfibrillas estan formadas por fibrilina y glicoprotefna asociada a microfibrillas (MAGP). El ensamblado de las fibras elasticas es secuencial, apareciendo primero las microfibrillas y formando un esqueleto sobre el que se deposita la elastina. La elastina es una protefna altamente hidrofoba, compuesta por aproximadamente 750 restos de aminoacidos y proviene de un iniciador hidrosoluble, la tropoelastina, que es secretado al espacio extracelular por los fibroblastos. Las fibras de elastina son el resultado del ensamblado y reticulacion de los monomeros de tropoelastina en las proximidades de la membrana plasmatica de los fibroblastos.

La pretropoelastina es la molecula precursora de la tropoelastina. Se sintetiza en los ribosomas del retfculo endoplasmico rugoso de los fibroblastos, celulas del musculo liso, celulas endoteliales, macrofagos, condrioblastos y leucocitos. Esta formada por 747 aminoacidos, de los cuales los primeros 26 aminoacidos del extremo N son un peptido senal que al cortarse hacen que la pretropoeslastina pase a tropoelastina [Gacko M., “Elastin: structure, properties and metabolism”, Cellular & Molecular Biology Letters, (2000,)5, 327-348].

La molecula de tropoelastina es soluble, tiene un peso molecular de casi 70kDa, y presenta en su secuencia dominios hidrofobos alternados con dominios de reticulacion [Brown-Augsburger P. y col., “Identification of an elastin

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crosslinking domain thatjoins three peptide chains”, J. Biol. Chem., (1995),270, 17778-17783]. Los dominios hidrofobos son repeticiones de peptidos de dos a nueve aminoacidos ricos en prolina, alanina, valina, leucina, isoleucina y glicina, siendo especialmente abundantes valina y glicina [Debelle L.at al., “Elastin: molecular description and function”, Int J. Biochem. Cell Biol., (1999), 31, 261-272]. Las interacciones entre los dominios hidrofobicos son importantes en el ensamblado y esenciales para la elasticidad de la molecula [Bellingham C.M. y col., “Selfaggregation of recombinantly expressed human elastin polypeptides”, Biochim. Biophys. Acta, (2001), 1550, 6-19]. Los dominios de reticulacion de la tropoelastina contienen restos de lisina dentro de regiones ricas en prolina o polialanina. La formacion de reticulaciones covalentes de desmosina por accion de lisil oxidasas estabiliza el producto polimerizado soluble [Csiszar K., “Lysyl oxidases: a novel multifunctional amine oxidase family”, Prog. Nucleic Acid Res. Mol. Biol., (2001),70, 1-32] y solo dos protefnas lisil oxidasa, llamadas LOX y LOXL, son capaces de reticular la elastina insoluble [Borel A. y col., “Lysyl oxidase-like protein from bovine aorta”, J. Biol. Chem., (2001),276, 48944-48949]. Adicionalmente, la secuencia de la tropoelastina traducida cuenta con un dominio en el extremo C hidrofilo cargado negativamente que esta altamente conservado entre especies. Las principales modificaciones posteriores a la traduccion que sufre esta molecula son hidroxilaciones de restos de prolina.

La elastogenesis es el procedimiento que lleva a la generacion de elastina funcional en las fibras elasticas. Empieza dentro de la celula con la sfntesis de la molecula de tropoelastina, a la cual se une una galactolectina de 67 kDa que actua como chaperona impidiendo que las moleculas de tropoelastina se agreguen intracelularmente. El complejo es secretado al espacio extracelular donde la galactolectina interacciona con los galactoazucares de las microfibrillas, reduciendo asf su afinidad por la tropoelastina, que es liberada localmente. La galactolectina de 67 kDa se recicla y puede volver a ejercer su funcion, mientras que la tropoelastina se deposita en el marco formado por los componentes microfibrilares mediante la interaccion del dominio del extremo N de la glicoprotefna asociada a microfibrillas (MAGP) con el dominio del extremo C de tropoelastina. La tropoelastina a su vez interacciona con la protefna fibulina-5 (denominada tambien DANCE o EVEC), que actua como nucleo al cual se adhiere la tropoelastina. En primer lugar, fibulina-5 se adhiere a las integrinas de la superficie celular a traves de su fragmento del extremo N (aunque este paso no es imprescindible) y a las microfibrillas a traves de la protefna fibrilina-1, el componente mayoritario de las microfibrillas. La tropoelastina se une entonces a fibulina-5 y las microfibrillas a traves de un procedimiento de coacervacion, formando un complejo fibrilina-1 /fibulina-5/tropoelastina.

Una vez alineadas las moleculas de tropoelastina se produce una reticulacion entre las lisinas de diferentes moleculas de tropoelastina para formar el polfmero insoluble de elastina. Este procedimiento se lleva a cabo por la lisil oxidasa (LOX) y la molecula analoga a lisis oxidasa (LOXL). La mayorfa de restos de lisina de la tropoelastina se desaminan y oxidan a su forma aldehfdica por accion de LOX dependiente de Cu2+, formando un nucleo de desmosina. Las reticulaciones suceden por la reaccion de dichas formas aldehfdicas con ellas mismas o con una lisina no modificada, y a consecuencia de esto las cadenas de tropoelastina se vuelven insolubles y la red de elastina crece. La elastina madura es un polfmero insoluble de tropoelastinas unidas covalentemente mediante reticulaciones, que pueden ser bi-, tri- o tetrafuncionales. El incremento de complejidad se cree que progresa con el tiempo. Los fragmentos hidrofobos muestran gran movilidad y contribuyen en gran medida a la entropfa del sistema, a la que tambien contribuye la cantidad de agua que hidrata el polfmero in vivo [Debelle L y col., “Elastin: molecular description and function”, Int. J. Biochem. Cell. Biol., (1999), 31, 261-272].

Las fibulinas son una familia de protefnas de entre 50 y 200 kDa formada por siete protefnas de la matriz extracelular caracterizadas por tener matrices en tandem de una variedad de factores de crecimiento epidermicos (un analogo de EGF) dependientes de calcio y un fragmento caracterfstico de fibulina en el extremo C. Se pueden clasificar en Clase I, que incluye las fibulinas mas largas, (fibulina-1, fibulina-2 y fibulina-6) y la Clase II, que incluye las mas cortas (fibulina-3, fibulina-5, fibulina-5 y fibulina-7). Dentro de la familia de las fibulinas podemos destacar la fibulina- 5, que esta directamente implicada en el proceso de elastogenesis [Zheng y col., “Molecular Analysis of Fibulin-5 function during de novo synthesis of elastic fibers”, Mol. Cell. Biol., (2007), 27, 31083-1095]. Fibulina-5 contiene un fragmento RGD conservado geneticamente que reconoce receptores de integrina y le ayuda a participar en los procesos celulares. Fibulina-5 tiene afinidad por tropoelastina, pero no por la elastina polimerizada, lo que sugiere su papel en los primeros pasos de la elastogenesis. Tambien se ha visto que fibulina-5 acelera el proceso de coacervacion de la tropoelastina [Hirai M. y col., “Fibulin-5/DANCE has an elastogenic organizar activity that is abrogated by proteolytic cleavage in vivo", J. Cell. Biol., (2007), 176,1061-1071]. Este proceso de coacervacion esta favorecido por la temperatura y concentraciones altas de cloruro sodico. Ademas, fibulina-5 limita la maduracion de elastina coacervada. Este dato es consistente con lo observado en la bibliograffa [Choi y col., “Analysis of demal elastic fibers in the absence of fibulin-5 reveals potential roles for fibulin-5 in elastic fiber assembly”, Matrix Biol., (2009), 28, 211-220], en la que ratas inactivadas geneticamente para fibulina-5 tenfan fragmentos de elastina mucho mas gruesos que las ratas normales. Fibulina-5 tambien interacciona con enzimas reticulantes como LOXL. Se ha visto que ratas con deficit de fibulina-5 muestran caracterfsticas de envejecimiento prematuro que incluye descolgamiento de la piel, enfisemas y arterias agarrotadas. Se ha comprobado tambien que los niveles de fibulina-5 van disminuyendo con la edad, haciendo que la piel sea cada vez menos elastica y firme [Hirai M. y col., “Fibulin- 5/DANCE has an elastogenic organizar activity that is abrogated by proteolytic cleavage in vivo", J. Cell. Biol., (2007), 176,1061-1071].

La lisil oxidasa (LOX) es una familia de protefnas extracelulares dependientes de cobre que cataliza la formacion de aldehfdos a partir de las lisinas presentes en la elastina y el colageno. Estos aldehfdos que se forman son muy reactivos y reaccionan entre ellos produciendo una reticulacion de moleculas vital para la estabilizacion de las fibras

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de elastina y colageno. Existen cinco miembros dentro de la familia, una LOX y cuatro homologos de lisil oxidasa (LOX-like, LOXL), L0XL1 a LOXL4. Cada una de las protemas contiene un peptido senal en el extremo N, una region variable central y una region en el extremo C que muestra similitudes en la secuencia. De los cinco miembros de la familia LOX se ha visto que los que estan directamente involucrados en el proceso de elastogenesis son LOX y LOXL1. Se ha observado que con la edad LOX y LOXL disminuyen, por lo que el proceso de elastogenesis se vuelve menos eficaz [Cenizo V. y col., “LOXL as a target to increase the elastin content in adult skin: a dill extract induces the LOXL gene expression”, (2006), 15,574-581].

La solicitud de patente US2005/188427 describe el incremento de LOXL1 para el tratamiento de arrugas, piel flacida, tratamiento de la enfermedad pulmonar obstructiva cronica (EPOC) por ejemplo y no se restringe a enfisema, asma o bronquitis cronica, tratamiento de la degradacion de la lamina elastica de la membrana de Brunch, tratamiento de degeneracion macular asociada a la edad, tratamiento de prolapso de los organos pelvicos o incontinencia urinaria.

La solicitud de patente US2004/126788 describe el incremento de fibulina-5 para la reduccion de la tumorigenicidad y la angiogenesis.

La solicitud de patente US2008/227692 describe el incremento de fibulina-5 para el tratamiento de la retinopatfa diabetica y de la degeneracion macular asociada a la edad.

Asf pues, la presente invencion proporciona una solucion a las necesidades existentes y comprende nuevas secuencias peptfdicas capaces de estimular la smtesis de lisil oxidasa-like-1 y/o fibulina-5 y que estan caracterizadas porque en la posicion tres de la secuencia peptfdica se encuentra la unidad monomerica:

O

NH-CH-C

({H2)n

nh2

I

k/v/w>

con n igual a 1, 2, 3 o 4.

Descripcion de la invencion

Definiciones

Con el fin de facilitar la comprension de la presente invencion, se incluyen los significados de algunos terminos y expresiones como por ejemplo se usan en el contexto de la invencion.

En el contexto de la presente invencion se entiende por “piel” el conjunto de capas que la componen desde la capa mas superficial o estrato corneo hasta la capa mas profunda o hipodermis, ambas incluidas. Dichas capas estan compuestas por distintos tipos de celulas como por ejemplo queratinocitos, fibroblastos, melanocitos, mastocitos, neuronas y/o adipocitos entre otros. El termino “piel” comprende tambien el cuero cabelludo.

El termino “tratamiento”, segun se usa en el contexto de esta memoria cuando no va acompanado de las calificaciones “cosmetico, no terapeutico”, significa la administracion de un compuesto segun la invencion para aliviar o eliminar una enfermedad o trastorno o reducir o eliminar uno o mas smtomas asociados a dicha enfermedad o trastorno. El termino “tratamiento” tambien abarca la capacidad de aliviar o eliminar las secuelas fisiologicas de la enfermedad o trastorno.

Cuando el termino “tratamiento” se acompana de las calificaciones “cosmetico, no-terapeutico” se refieren a la aplicacion del compuesto a la piel, pelo y/o membranas mucosas en particular con el fin de mejorar las cualidades cosmeticas de la piel, pelo y/p membranas mucosas tales como, por ejemplo, y sin sentido limitativo, su grado de hidratacion, elasticidad, firmeza, brillo, tono o textura, entre otras. El termino “cuidado” se refiere en la presente invencion al mantenimiento de las cualidades de la piel, pelo y/o membranas mucosas. Dichas cualidades son susceptibles de ser mejoradas y mantenidas mediante un tratamiento cosmetico y/o cuidado de la piel, pelo y/o membranas mucosas tanto en sujetos sanos como en aquellos que presentan enfermedades y/o trastornos de la piel y/o las membranas mucosas tales como, por ejemplo, y sin sentido limitativo, ulceras y heridas en la piel, psoriasis, dermatitis, acne o rosacea, entre otras.

El termino “prevencion”, como por ejemplo se usa en la presente invencion, se refiere a la capacidad de un compuesto de la invencion de prevenir, retrasar o dificultar la aparicion o el desarrollo de una enfermedad o trastorno antes de su aparicion.

En el contexto de la presente invencion, el termino “envejecimiento” se refiere a los cambios que experimenta la piel

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con el paso del tiempo (cronoenvejecimiento) o por exposicion al sol (fotoenvejecimiento) o a las condiciones climaticas extremas de fno o viento, contaminantes qmmicos o sustancias, e incluye todos los cambios externos visibles y/o perceptibles mediante el tacto, como por ejemplo, y sin sentido limitativo, el desarrollo de discontinuidades en la piel como arrugas, lmeas finas, lmeas de expresion, estnas, grietas, irregularidades o asperezas, aumento del tamano de los poros, perdida de la hidratacion, perdida de la elasticidad, perdida de la firmeza, perdida de la tersura, perdida de la capacidad de recuperacion de la deformacion, perdida de la resiliencia, descolgamiento de la piel como el descolgamiento de las mejillas, la aparicion de bolsas bajo los ojos o la aparicion de papada entre otros, cambios en el color de la piel como manchas, rojeces, ojeras o aparicion de zonas hiperpigmentadas como manchas de la edad o pecas entre otros, diferenciacion anomala, hiperqueratinizacion, elastosis, queratosis, perdida de pelo, aspecto de piel de naranja, perdida de la estructuracion del colageno y otros cambios histologicos del estrato corneo, de la dermis, de la epidermis, del sistema vascular (por ejemplo la aparicion de venas de arana o telangiectasias) o de aquellos tejidos proximos a la piel entre otros. El termino “fotoenvejecimiento” agrupa el conjunto de procedimientos debidos a la exposicion prolongada de la piel a la radiacion ultravioleta que tienen como consecuencia un envejecimiento prematuro de la piel, y presenta las mismas caractensticas ffsicas que el envejecimiento, como por ejemplo, y de manera no excluyente, flacidez, descolgamiento, cambios de color o irregularidades en la pigmentacion, queratinizacion anomala y/o excesiva. La suma de varios factores ambientales como pueden ser la exposicion al humo del tabaco, exposicion a polucion, y condiciones climaticas como fno y/o viento contribuyen tambien al envejecimiento de la piel.

En la presente descripcion las abreviaturas empleadas para los aminoacidos siguen las reglas de la Comision de Nomenclatura Bioqmmica de la IUPAC-IUB especificadas en Eur. J. Biochem., (1984), 138, 9-37.

De esta forma, por ejemplo, Gly representa NH2-CH2-COOH, Gly- representa NH2-CH2-CO-, -Gly representa -NH- CH2-COOH y -Gly- representa -NH-CH2-CO-. Por tanto, el guion, que representa el enlace peptfdico, elimina el OH del grupo 1-carboxilo del aminoacido (representado aqrn en la forma convencional no ionizada) cuando se situa a la derecha del sfmbolo, y elimina el H del grupo 2-amino del aminoacido cuando se situa a la izquierda del sfmbolo; ambas modificaciones pueden aplicarse al mismo sfmbolo (ver Tabla 1).

Tabla 1

Tabla 1. Estructuras de los restos de los aminoacidos y su nomenclatura en codigo de una y tres letras

Nombre

Residuo

Sfmbolo

Residuo

Asparagilo

-Asn-

N

Histidilo

-His-

H

Lisilo

-Lys-

K

Leucilo

-Leu-

L

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Glutaminilo

-GIn-

Q

Glicilo

-GIy-

G

Tirosilo

-Tyr-

Y

Aspartilo

-Asp-

D

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(continuacion)

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Tabla 1. Estructuras de los restos de los aminoacidos y su nomenclatura en codigo de una y tres letras

Nombre

Residuo

Sfmbolo

Residuo

Glutamilo

-Glu

E

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Isoleucilo

-IIe-

I

Valilo H II Metionilo

-Val- Y -Met-

V M

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Triptofilo

-Trp-

W

Diaminobutirilo

-Dbu-

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Ornitilo

-Orn-

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K

i

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Diaminopropionilo

-Dpr-

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4-Aminobenzoilo

-4-Abz-

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Treonilo

-Thr-

T

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Citrulilo

-Cit-

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La abreviatura “Ac-” se utiliza en la presente descripcion para designar al grupo acetilo (CH3-CO-), la abreviatura “Palm-” se utiliza para designar al grupo palmitoflo (CH3-(CH2)i4-CO-) y la abreviatura “Myr-“ se utiliza para designar al grupo miristoflo (CH3-(CH2)i2-CO-).

El termino “grupo alifatico no dclico” se utiliza en la presente invencion para abarcar l os grupos alquilo, alquenilo y alquinilo, lineales o ramificados.

El termino “grupo alquilo” se refiere a un grupo saturado, lineal o ramificado, que tiene entre 1 y 24, preferentemente entre 1 y 16, mas preferentemente entre 1 y 14, aun mas preferentemente entre 1 y 12, todavfa mas preferentemente 1, 2, 3, 4, 5 o 6 atomos de carbono y que esta unido al resto de la molecula mediante un enlace sencillo, incluyendo, por ejemplo y sin sentido limitativo, metilo, etilo, isopropilo, isobutilo, ferc-butilo, heptilo, octilo, decilo, dodecilo, laurilo, hexadecilo, octadecilo, amilo, 2-etilhexilo, 2-metilbutilo, 5-metilhexilo y similares.

El termino “grupo alquenilo” se refiere a un grupo, lineal o ramificado, que tiene entre 2 y 24, preferentemente entre 2 y 16, mas preferentemente entre 2 y 14, aun mas preferentemente entre 2 y 12, todavfa mas preferentemente 2, 3,

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4, 5 o 6 atomos de carbono, con uno o mas enlaces dobles carbono-carbono, preferentemente con 1, 2 o 3 enlaces dobles carbono-carbono, conjugados o no conjugados, que esta unido al resto de la molecula mediante un enlace sencillo, incluyendo, por ejemplo y sin sentido limitativo, el grupo vinilo (-CH2=CH2), alilo (-CH2-CH=CH2), oleflo, linoleflo y similares.

El termino “grupo alquinilo” se refiere a un grupo, lineal o ramificado, que tiene entre 2 y 24, preferentemente entre 2 y 16, mas preferentemente entre 2 y 14, aun mas preferentemente entre 2 y 12, todavfa mas preferentemente 2, 3, 4, 5 o 6 atomos de carbono con uno o mas enlaces triple carbono-carbono, preferentemente 1, 2 o 3 enlaces triples carbono-carbono, conjugados o no conjugados, que esta unido al resto de la molecula mediante un enlace sencillo, incluyendo, por ejemplo y sin sentido limitativo, el grupo etinilo, 1 -propinilo, 2-propinilo, 1 -butinilo, 2-butinilo, 3- butinilo, pentinilo, como por ejemplo 1 -pentinilo, y similares. Los grupos alquinilo pueden asimismo contener uno o mas enlaces dobles carbono-carbono, incluyendo por ejemplo y sin sentido limitativo, el grupo but-1 -en-3-inilo, pent- 4-en-1-inilo y similares.

El termino “grupo alicfclico” se utiliza en la presente invencion para abarcar, por ejemplo y sin sentido limitativo, grupos cicloalquilo o cicloalquenilo o cicloalquinilo.

El termino “cicloalquilo” se refiere a un grupo alifatico mono- o policfclico saturado que tiene entre 3 y 24, preferentemente entre 3 y 16, mas preferentemente entre 3 y 14, aun mas preferentemente entre 3 y 12, todavfa mas preferentemente 3, 4, 5 o 6 atomos de carbono y que esta unido al resto de la molecula mediante un enlace sencillo, incluyendo, por ejemplo y sin sentido limitativo, ciclopropilo, ciclobutilo, ciclopentilo, ciclohexilo, cicloheptilo, metil ciclohexilo, dimetil ciclohexilo, octahidroindeno, decahidronaftaleno, dodecahidrofenaleno y similares.

El termino “cicloalquenilo” se refiere a un grupo alifatico mono- o policfclico no aromatico que tiene entre 5 y 24, preferentemente entre 5 y 16, mas preferentemente entre 5 y 14, aun mas preferentemente entre 5 y 12, todavfa mas preferentemente 5 o 6 atomos de carbono, con uno o mas enlaces dobles carbono-carbono, preferentemente 1, 2 o 3 enlaces dobles carbono-carbono, conjugados o no conjugados, y que esta unido al resto de la molecula mediante un enlace sencillo, incluyendo, por ejemplo y sin sentido limitativo, el grupo ciclopent-1-en-1-ilo y similares.

El termino “cicloalquinilo” se refiere a un grupo alifatico mono- o policfclico no aromatico que tiene entre 8 y 24, preferentemente entre 8 y 16, mas preferentemente entre 8 y 14, aun mas preferentemente entre 8 y 12, todavfa mas preferentemente 8 o 9 atomos de carbono, con uno o mas enlaces triples carbono-carbono, preferentemente 1, 2 o 3 enlaces triples carbono-carbono, conjugados o no conjugados, y que esta unido al resto de la molecula mediante un enlace sencillo, incluyendo, por ejemplo y sin sentido limitativo, el grupo ciclooct-2-in-1-ilo y similares. Los grupos cicloalquinilo pueden asimismo contener uno o mas enlaces dobles carbono-carbono, incluyendo por ejemplo y sin sentido limitativo, el grupo ciclooct-4-en-2-inilo y similares

El termino “grupo arilo” se refiere a un grupo aromatico que tiene entre 6 y 30, preferentemente entre 6 y 18, mas preferentemente entre 6 y 10, aun mas preferentemente entre 6 o 10 atomos de carbono, que comprende 1, 2, 3 o 4 anillos aromaticos, enlazados mediante un enlace carbono-carbono o condensados, incluyendo, por ejemplo y sin sentido limitativo, fenilo, naftilo, difenilo, indenilo, fenantrilo o antranilo entre otros; o a un grupo aralquilo.

El termino “grupo aralquilo” se refiere a un grupo alquilo sustituido con un grupo aromatico, teniendo entre 7 y 24 atomos de carbono e incluyendo, por ejemplo y sin sentido limitativo, -(CH2)1-6-fenilo, -(CH2)1-6-(1 -naftilo), -(CH2)1-6- (2-naftilo), -(CH2)1-6-CH(fenilo)2 y similares.

El termino “grupo heterociclilo” se refiere a un anillo hidrocarbonado de 3-10 miembros, en el que uno o mas de los atomos en el anillo, preferentemente 1, 2 o 3 de los atomos en el anillo, es un elemento diferente al carbono, como por ejemplo nitrogeno, oxfgeno o azufre y que puede ser saturado o insaturado. Para los fines de la presente invencion, el heterociclo puede ser un sistema monocfclico, bicfclico o tricfclico, que puede incluir sistemas de anillos condensados; y los atomos de nitrogeno, carbono o azufre pueden estar oxidados opcionalmente en el radical heterociclilo; el atomo de nitrogeno puede estar opcionalmente cuaternizado; y el radical heterociclilo puede estar parcial o completamente saturado o ser aromatico. Con mayor preferencia, el termino heterociclilo se refiere a un anillo de 5 o 6 miembros. Ejemplos de grupos heterocfclicos saturados son dioxano, piperidina, piperazina, pirrolidina, morfolina y tiomorfolina. Ejemplos de grupos heterocfclicos aromaticos, tambien conocidos como grupos heteroaromaticos son piridina, pirrol, furano, tiofeno, benzofurano, imidazolina, quinolefna, quinolina, piridazina y naftiridina.

El termino “grupo heteroarilalquilo” se refiere a un grupo alquilo sustituido con un grupo heterociclilo aromatico sustituido o no sustituido, teniendo el grupo alquilo de 1 a 6 atomos de carbono y el grupo heterociclilo aromatico entre 2 y 24 atomos de carbono y de 1 a 3 atomos diferentes al carbono e incluyendo, por ejemplo y sin sentido limitativo, -(CH2)1-6-imidazolilo, -(CH2)1-6-triazolilo, -(CH2)1-6-tienilo, -(CH2)1-6-furilo, -(CH2)1-6-pirrolidinilo y similares.

Como se entiende en esta area tecnica, puede haber un cierto grado de sustitucion sobre los grupos anteriormente mencionados. Asf pues, puede existir sustitucion en cualquiera de los grupos de la presente invencion donde se indique explfcitamente. Las referencias en el presente documento a grupos sustituidos en los grupos de la presente invencion indican que el radical especificado puede estar sustituido en una o mas posiciones disponibles por uno o mas sustituyentes, preferentemente en 1, 2 o 3 posiciones, mas preferentemente en 1 o 2 posiciones, todavfa mas

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preferentemente en 1 posicion. Dichos sustituyentes incluyen, alquilo C1-C4; hidroxilo; alcoxilo C1-C4; amino; aminoalquilo C1-C4; carboniloxilo C1-C4; oxicarbonilo C1-C4; halogeno como por ejemplo fluor, cloro, bromo y yodo; ciano; nitro; azida; alquilsulfonilo C1-C4; tiol; alquiltio C1-C4; ariloxilo como por ejemplo fenoxilo; -NRb(C=NRb)NRbRc; donde Rb y Rc se seleccionan independientemente del grupo formado por H, alquilo C1-C4, alquenilo C2-C4, alquinilo C2-C4, cicloalquilo C3-C10, arilo C6-C18, aralquilo C7-C17, heterociclilo de 3-10 miembros o un grupo protector del grupo amino.

Compuestos de la invencion

El solicitante de la presente invencion ha encontrado una solucion para el problema mencionado anteriormente de estimulacion de la sfntesis de LOXL-1 y/o fibulina-5. Un primer aspecto de la invencion se refiere a un compuesto de formula general (I):

O

R1—AA-|—AA2— NH—CH~C—AA3—R2

(CH2)n

nhr3

sus estereoisomeros, mezclas de los mismos y/o sus sales cosmetica o farmaceuticamente aceptables, donde AA1 se selecciona del grupo formado por -Asp-, -Glu-, -Asn-, -Gln-, -Lys- y -GIy-;

AA2 se selecciona del grupo formado por -Val-, -Leu-, -Ile-, -Met-, -Cit-, -His-, -Thr- y -GIn-;

AA3 se selecciona del grupo formado por -Tyr-, -Trp- y 4-Abz; n se selecciona del grupo formado por 1, 2, 3 y 4.

R3 se selecciona del grupo formado por H, o -AA2-AA1-R1.

R1 se selecciona del grupo formado por H, un polfmero derivado de polietilenglicol, un grupo alifatico no cfclico sustituido o no sustituido, aliciclilo sustituido o no sustituido, heterociclilo sustituido o no sustituido, heteroarilalquilo sustituido o no sustituido, arilo sustituido o no sustituido, aralquilo sustituido o no sustituido y R6-CO-, donde R6 se selecciona del grupo formado por H, grupo alifatico no cfclico sustituido o no sustituido, aliciclilo sustituido o no sustituido, arilo sustituido o no sustituido, aralquilo sustituido o no sustituido, heterociclilo sustituido o no sustituido y heteroarilalquilo sustituido o no sustituido;

R2 se selecciona del grupo formado por -NR4R5, -OR4 y -SR4, donde R4 y R5 se seleccionan independientemente del grupo formado por H, un polfmero derivado de polietilenglicol, un grupo alifatico no cfclico sustituido o no sustituido, aliciclilo sustituido o no sustituido, heterociclilo sustituido o no sustituido, heteroarilalquilo sustituido o no sustituido, arilo sustituido o no sustituido, y aralquilo sustituido o no sustituido; y R1 o R2 no son a-aminoacidos

con la condicion de que, si R3 es H, entonces AA2 se selecciona del grupo formado por -Val-, -Leu-, -Ile- y - Met-, y AA1 se selecciona del grupo formado por -Asp-, -Glu-, -Asn- y -GIn-.

De acuerdo con una realizacion preferida, R1 se selecciona del grupo formado por H, un polfmero derivado de polietilenglicol y R6-CO-, donde R6 se selecciona del grupo formado por radical alquilo C1-C24 sustituido o no sustituido, alquenilo C2-C24 sustituido o no sustituido, alquinilo C2-C24 sustituido o no sustituido, cicloalquilo C3-C24 sustituido o no sustituido, cicloalquenilo C5-C24 sustituido o no sustituido, cicloalquinilo C8-C24 sustituido o no sustituido, arilo C6-C30 sustituido o no sustituido, aralquilo C7-C24 sustituido o no sustituido, un anillo heterociclilo de 3-10 miembros sustituido o no sustituido, y heteroarilalquilo sustituido o no sustituido de 2 a 24 atomos de carbono y de 1 a 3 atomos diferentes al carbono en el que la cadena de alquilo de 1 a 6 atomos de carbono y R6-CO- no es un a-aminoacido. Mas preferentemente, R1 se selecciona del grupo formado por H, un polfmero derivado de polietilenglicol de peso molecular comprendido entre 200 y 35000 Daltons, acetilo, ferc-butanoflo, prenilo, hexanoflo, 2-metilhexanoifo, ciclohexanocarbonilo, octanoflo, decanoflo, lauroflo, miristoflo, palmitoflo, estearoflo, oleflo y Iinoleflo. Aun mas preferentemente, R1 es H, acetilo, lauroflo, miristoflo o palmitoflo. En una realizacion aun mas preferida, R1 es acetilo o palmitoflo.

De acuerdo con otra realizacion preferida, R2 se selecciona del grupo formado por -NR4R5, -OR4, -SR4, donde R4 y R5 se seleccionan independientemente del grupo formado por H, un polfmero derivado de polietilenglicol, alquilo C1- C24 sustituido o no sustituido, alquenilo C2-C24 sustituido o no sustituido, alquinilo C2-C24 sustituido o no sustituido, cicloalquilo C3-C24 sustituido o no sustituido, cicloalquenilo C5-C24 sustituido o no sustituido, cicloalquinilo C8-C24

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sustituido o no sustituido, arilo C6-C30 sustituido o no sustituido, aralquilo C7-C24 sustituido o no sustituido, un anillo heterociclilo de 3-10 miembros sustituido o no sustituido, y heteroarilalquilo sustituido o no sustituido de 2 a 24 atomos de carbono y de 1 a 3 atomos diferentes al carbono donde la cadena alquflica es de 1 a 6 atomos de carbono y -NR4R5 no es un a-aminoacido. Opcionalmente, R4 y R5 pueden estar unidos mediante un enlace carbono- carbono, saturado o insaturado, formando un ciclo con el atomo de nitrogeno. Mas preferentemente R2 es -NR4R5 u - OR4. Mas preferentemente, R4 y R5 se seleccionan independientemente del grupo formado por H, un polfmero derivado de polietilenglicol de peso molecular comprendido entre 200 y 35000 Daltons, metilo, etilo, hexilo, dodecilo y hexadecilo. Aun mas preferentemente R4 es H y R5 se selecciona del grupo formado por H, metilo, etilo, hexilo, dodecilo y hexadecilo. De acuerdo con una realizacion aun mas preferida, R2 se selecciona de -OH y -NH2.

De acuerdo con otra realizacion de la presente invencion R1 se selecciona del grupo formado por H, acetilo, lauroflo, miristoflo y palmitoflo, preferentemente R1 se selecciona del grupo formado por H, acetilo y palmitoflo y R2 se selecciona del grupo formado por -OH y -NH2.

De acuerdo con otra realizacion particular las estructuras mas preferidas del polfmero derivado de polietilenglicol son el grupo (-CH2-CH2-O)r-H en el que r es un numero comprendido entre 4 y 795 y el grupo

O O

imagen14

donde s es un numero comprendido entre 1 y 125.

De acuerdo con una realizacion preferida de la presente invencion, AA1 se selecciona del grupo formado por -Asp-, - Glu-, -Asn- y -Gln-, AA2 se selecciona del grupo formado por -Val-, -Leu-, -Ile- y -Met-, R3 es H, AA3 es -Tyr- o -Trp-.

De acuerdo con una realizacion preferida de la presente invencion, AA1 se selecciona del grupo formado por -Lys-, - Gly- y -Asn-, AA2 se selecciona del grupo formado por -His-, -Thr-, -GIn- y -Cit-, R3 es -AA2-AA1-R1 y AA3 es 4-Abz.

De acuerdo con otra realizacion de la presente invencion R1 se selecciona del grupo formado por H, acetilo, lauroflo, miristoflo y palmitoflo, AA1 es -L-Asp-, AA2 es -L-Val- y AA3 es -L-Tyr-, R3 es H, n es 4, y R2 se selecciona del grupo formado por -NR4R5 y -OR4 donde R4 y R5 se seleccionan independientemente de H, metilo, etilo, hexilo, dodecilo y hexadecilo. Mas preferentemente, R1 es acetilo o palmitoilo y R2 es -NH2.

De acuerdo con otra realizacion de la presente invencion R1 se selecciona del grupo formado por H, acetilo, lauroflo, miristoflo y palmitoflo, AA1 es -L-Lys-, AA2 es -L-His-, AA3 es -4-Abz-, R3 es -AA2-AA1-R1, n es 4 y R2 se selecciona del grupo formado por -NR4R5 y -OR4 donde R4 y R5 se seleccionan independientemente de H, metilo, etilo, hexilo, dodecilo y hexadecilo. Mas preferentemente, R1 es acetilo o palmitoflo y R2 es -NH2.

De acuerdo con otra realizacion de la presente invencion R1 se selecciona del grupo formado por H, acetilo, lauroflo, miristoflo y palmitoflo, AA1 es -L-Asn-, AA2 es -L-Thr -, AA3 es -4-Abz-, R3 es -AA2-AA1-R1, n es 4 y R2 se selecciona del grupo formado por -NR4R5 y -OR4 donde R4 y R5 se seleccionan independientemente de H, metilo, etilo, hexilo, dodecilo y hexadecilo. Mas preferentemente, R1 es acetilo o palmitoilo y R2 es -NH2.

De acuerdo con otra realizacion de la presente invencion R1 se selecciona del grupo formado por H, acetilo, lauroflo, miristoflo y palmitoflo, AA1 es -L-Lys-, AA2 es -L-Thr-, AA3 es -4-Abz-, R3 es -AA2-AA1-R1 y n es 4, R2 se selecciona del grupo formado por -NR4R5 y -OR4 donde R4 y R5 se seleccionan independientemente de H, metilo, etilo, hexilo, dodecilo y hexadecilo. Mas preferentemente, R1 es acetilo o palmitoflo y R2 es -NH2.

De acuerdo con otra realizacion de la presente invencion R1 se selecciona del grupo formado por H, acetilo, lauroflo, miristoflo y palmitoflo, AA1 es -L-Lys-, AA2 es -L-Cit-, AA3 es -4-ABZ-, R3 es -AA2-AA1-R1, y n es 4, R2 se selecciona del grupo formado por -NR4R5 y -OR4 donde R4 y R5 se seleccionan independientemente de H, metilo, etilo, hexilo, dodecilo y hexadecilo. Mas preferentemente, R1 es acetilo o palmitoflo y R2 es -NH2.

De acuerdo con otra realizacion de la presente invencion R1 se selecciona del grupo formado por H, acetilo, lauroflo, miristoflo y palmitoflo, AA1 es -L-Gly-, AA2 es -L-GIn-, AA3 es -4-ABZ-, R3 es -AA2-AA1-R1 y n es 4, R2 se selecciona del grupo formado por -NR4R5 y -OR4 donde R4 y R5 se seleccionan independientemente de H, metilo, etilo, hexilo, dodecilo y hexadecilo. Mas preferentemente, R1 es acetilo o palmitoflo y R2 es -NH2.

De forma especffica, los compuestos estimuladores de la sfntesis de LOXL-1 y/o fibulina, de acuerdo con la formula (I) incluyen aquellos representados por una secuencia peptfdica seleccionada del grupo de secuencias peptfdicas esquematizadas en la Tabla 2, en la que se detalla su identificador de secuencia, donde, el aminoacido del extremo N de la secuencia peptfdica se ha modificado para incluir un grupo correspondiente a R1 en la formula (I) y, opcionalmente, el aminoacido del extremo C, el aminoacido del extremo C de la secuencia peptfdica se ha modificado para incluir un grupo correspondiente a R2 en la formula (I):

SECUENCIA

IDENTIFICADOR

Asp-Val-Lys-Tyr

SEQ ID NO: 1

Glu-Val-Lys-Tyr

SEQ ID NO: 2

Asn-Val-Lys-Tyr

SEQ ID NO: 3

Gln-Val-Lys-Tyr

SEQ ID NO: 4

Asp-Ile-Lys-Tyr

SEQ ID NO: 5

Asp-Leu-Lys-Tyr

SEQ ID NO: 6

Asp-Met-Lys-Tyr

SEQ ID NO: 7

Asp-Val-Orn-Tyr

SEQ ID NO: 8

Asp-Val-Dpr-Tyr

SEQ ID NO: 9

Asp-Val-Dbu-Tyr

SEQ ID NO: 10

Asp-Val-Lys-Trp

SEQ ID NO: 11

Glu-Val-Lys-Trp

SEQ ID NO: 12

Asp-Ile-Lys-Trp

SEQ ID NO: 13

Asp-Val-Orn-Trp

SEQ ID NO: 14

Asn-Ile-Lys-Tyr

SEQ ID NO: 15

Asn-Leu-Lys-Tyr

SEQ ID NO: 16

Asn-Val-Dpr-Tyr

SEQ ID NO: 17

Gln-Ile-Lys-Tyr

SEQ ID NO: 18

Gln-Leu-Lys-Tyr

SEQ ID NO: 19

Gln-Met-Lys-Tyr

SEQ ID NO: 20

Gln-Val-Dbu-Tyr

SEQ ID NO: 21

Gln-Val-Lys-Trp

SEQ ID NO: 22

Glu-Ile-Lys-Trp

SEQ ID NO: 23

Glu-Leu-Orn-Tyr

SEQ ID NO: 24

Asn-Ile-Dpr-Tyr

SEQ ID NO: 25

Gln-Val-Dbu-Trp

SEQ ID NO: 26

Gln-Ile-Orn-Tyr

SEQ ID NO: 27

Glu-Leu-Orn-Trp

SEQ ID NO: 28

Lys -His-Lys-(Lys-His)-4-Abz

Asn-Thr-Lys-(Asn-Thr)-4-Abz

Lys-Th r-Lys-(Lys-Th r)-4-Abz

Lys -Cit-Lys-(Lys-Cit)-4-Abz

Gly-Gln-Lys-(Gly-Gln )-4-Abz

sus estereoisomeros, mezclas de los mismos y/o sus sales cosmeticas o farmaceuticamente aceptables.

5 En la presente invencion las secuencias ramificadas se representan de forma lineal como estan a su derecha en la siguiente tabla.

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imagen15

Lys-His-Lys(Lys-His)-4-Abz

Asn-Thr-Lys(Asn-Thr)-4-Abz

Lys-Th r-Lys(Lys-Thr)-4-Abz

Lys -Cit-Lys(Lys-Cit)-4-Abz

Gly-Gln-Lys(Gly-Gln)-4-Abz

Los compuestos de la presente invencion pueden existir como estereoisomeros o mezclas de estereoisomeros; por ejemplo, los aminoacidos que los componen pueden tener configuracion L-, D-, o ser racemicos independientemente entre si. Por tanto, es posible obtener mezclas isomeras, asf como mezclas racemicas o mezclas diastereomeras, o diastereomeros o enantiomeros puros, dependiendo del numero de carbonos asimetricos y de que isomeros o mezclas isomericas esten presentes. Las estructuras preferidas de los compuestos de la invencion son isomeros puros, es decir, enantiomeros o diastereomeros.

Por ejemplo, cuando se indica que AAi puede ser -Lys-, se entiende que AAi se selecciona de -L-Lys-, -D-Lys- o mezclas de ambos, racemicas o no racemicas. Los procedimientos de preparacion descritos en el presente documento permiten al experto en la tecnica la obtencion de cada uno de los estereoisomeros del compuesto de la invencion mediante la eleccion del aminoacido con la configuracion adecuada.

En el contexto de la presente invencion, el termino "aminoacidos” incluye los aminoacidos codificados por el codigo genetico asf como los aminoacidos no codificados, sean naturales o no. Ejemplos de aminoacidos no codificados son, sin sentido limitativo, citrulina, ornitina, sarcosina, desmosina, norvalina, acido 4-aminobutfrico, acido 2- aminobutfrico, acido 2-aminoisobutfrico, acido 6-aminohexanoico, 1 -naftilalanina, 2-naftilalanina, acido 2- aminobenzoico, acido 4-aminobenzoico, 4-clorofenilalanina, acido 2,3-diaminopropionico, acido 2,4-diaminobutfrico, cicloserina, carnitina, cistina, penicilamina, acido piroglutamico, tienilalanina, hidroxiprolina, alo-isoleucina, alo- treonina, acido isonipecotico, isoserina, fenilglicina, estatina, p-alanina, norleucina, N-metilaminoacidos, a- aminoacidos y p-aminoacidos entre otros, asf como sus derivados. Una lista de los aminoacidos no naturales se puede encontrar en el artfculo "Unusual amino acids in peptide synthesis" de D.C. Roberts y F. Vellaccio, en The Peptides, Voi 5 (1983), Chapter VI, Gross E. and Meienhofer J., Eds., Academic Press, Nueva York, EE.UU. o bien en los catalogos comerciales de las empresas especializadas del sector.

Las sales cosmetica o farmaceuticamente aceptables de los peptidos proporcionados por la presente invencion se encuentran tambien en el campo de la presente invencion. El termino “sales cosmetica o farmaceuticamente aceptables” significa una sal reconocida para su uso en animales y mas especfficamente en seres humanos, e incluye las sales utilizadas para formar sales de adicion de bases, bien sean inorganicas, como por ejemplo y sin

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sentido limitativo, litio, sodio, potasio, calcio, magnesio, manganeso, cobre, zinc o aluminio entre otras, bien sean organicas como por ejemplo y sin sentido limitativo etilamina, dietilamina, etilendiamina, etanolamina, dietanolamina, arginina, lisina, histidina o piperazina entre otras, o sales de adicion de acidos, bien sean organicos, como por ejemplo y sin sentido limitativo acetato, citrato, lactato, malonato, maleato, tartrato, fumarato, benzoato, aspartato, glutamato, succinato, oleato, trifluoroacetato, oxalato, pamoato o gluconato entre otras, o inorganicos, como por ejemplo y sin sentido limitativo cloruro, sulfato, borato o carbonato entre otras. La naturaleza de la sal no es crftica, siempre con la condicion de que sea cosmetica o farmaceuticamente aceptable. Las sales cosmetica o farmaceuticamente aceptables de los compuestos de la invencion pueden obtenerse mediante los procedimientos convencionales, bien conocidos en la tecnica anterior [Berge S.M. y col., "Pharmaceutical Salts", (1977), J. Pharm. Sci., 66, 1-19].

Procedimientos de preparacion de los compuestos de la invencion

La sfntesis de los compuestos de la invencion, sus estereoisomeros, mezclas de los mismos y/o sus sales cosmetica o farmaceuticamente aceptables puede realizarse segun procedimientos convencionales, conocidos en la tecnica anterior, como por ejemplo utilizando procedimientos de sfntesis de peptidos en fase solida [Stewart J.M. y Young J.D., “Solid Phase Peptide Synthesis, 2a edicion”, (1984), Pierce Chemical Company, Rockford, Illinois; Bodanzsky M. y Bodanzsky A., “The practice of Peptide Synthesis”, (1994), Springer Verlag, Berlin; Lloyd-Williams P. y col., “Chemical Approaches to the Synthesis of Peptides and Proteins”, (1997), CRC, Boca Raton, fL, EE.UU.], la sfntesis en solucion, la sfntesis enzimatica [Kullmann W., “Proteases as catalysts for enzymic syntheses of opioid peptides”, J.Biol.Chem., (1980), 255(17), 8234-8238] o cualquiera de sus combinaciones. Los compuestos se pueden obtener tambien por fermentacion de una cepa bacteriana, modificada o no, por ingenierfa genetica con el objetivo de producir las secuencias deseadas, o mediante hidrolisis controlada de protefnas de origen animal, fungico o, preferentemente, vegetal, que libere fragmentos peptfdicos que contengan, al menos, la secuencia deseada.

Por ejemplo, un procedimiento de obtencion de los compuestos (I) de la invencion, sus estereoisomeros y mezclas de los mismos comprende las etapas de:

- acoplamiento de un aminoacido, con el extremo N protegido y el extremo C libre, con un aminoacido con el extremo N libre y el extremo C protegido o unido a un soporte solido;

- eliminacion del grupo protector del extremo N;

- repeticion de la secuencia de acoplamiento y eliminacion del grupo protector del extremo N hasta obtener la secuencia peptfdica deseada;

- eliminacion del grupo protector del extremo C o escision del soporte solido.

Preferentemente, el extremo C esta unido a un soporte solido y el procedimiento se lleva a cabo en fase solida y, por tanto, comprende el acoplamiento de un aminoacido con el extremo N protegido y el extremo C libre con un aminoacido con el extremo N libre y el extremo C unido a un soporte polimerico; eliminacion del grupo protector del extremo N; y repeticion de esta secuencia tantas veces como sea necesario para obtener asf el compuesto de la longitud deseada, seguido finalmente por la escision del compuesto sintetizado a partir del soporte polimerico original.

Los grupos funcionales de las cadenas laterales de los aminoacidos se mantienen convenientemente protegidos con grupos protectores temporales o permanentes a lo largo de la sfntesis, y pueden desprotegerse de manera simultanea u ortogonal al procedimiento de escision del peptido del soporte polimerico.

Alternativamente, la sfntesis en fase solida se puede realizar mediante una estrategia convergente acoplando un peptido con el soporte polimerico o con un peptido o aminoacido previamente unidos al soporte polimerico. Estrategias de sfntesis convergente son ampliamente conocidas por expertos en la materia y se encuentran descritas en Lloyd-Williams P. y col., “Convergent Solid-Phase Peptide Synthesis'', Tetrahedron, (1993), 49(48), 11065-11133.

El procedimiento puede comprender las etapas adicionales de desproteccion de los extremos W-terminal y C- terminal y/o escision del peptido del soporte polimerico en orden indistinto, utilizando procedimientos y condiciones estandar conocidas en la tecnica, tras lo cual pueden modificarse los grupos funcionales de dichos extremos. La modificacion opcional de los extremos W-terminal y C-terminal puede realizarse con el compuesto de formula (I) anclado al soporte polimerico o una vez el compuesto ha sido escindido del soporte polimerico.

Opcionalmente, R1 puede introducirse mediante la reaccion del extremo N del compuesto de la invencion con un compuesto R1-X, donde R1 tiene el significado descrito anteriormente y X es un grupo saliente, como por ejemplo y sin sentido limitativo, el grupo tosilo, el grupo mesilo y los grupos halogeno entre otros; mediante una reaccion de sustitucion nucleofila, en presencia de una base y disolvente adecuados y donde dichos fragmentos presentan los grupos funcionales que no participan en la formacion del enlace W-C convenientemente protegidos con grupos protectores temporales o permanentes.

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De forma opcional y/o adicional, los radicales R2 pueden introducirse mediante la reaccion de un compuesto HR2 donde R2 es -OR4, -NR4R5 o -SR4, con un fragmento complementario que se corresponde con el compuesto de formula (I) en el que R2 es -OH en presencia de un disolvente adecuado y una base como por ejemplo por ejemplo, N,N-diisopropiIetiIamina (DIEA) o trietilamina o un aditivo como por ejemplo, 1-hidroxibenzotriazol (HOBt) o 1- hidroxiazabenzotriazol (HOAt) y un agente deshidratante, como por ejemplo una carbodiimida, una sal de uronio, una sal de fosfonio o una sal de amidinio, entre otros, o mediante previa formacion de un haluro de acilo con, por ejemplo, cloruro de tionilo, para obtener asf un compuesto segun la invencion de formula general (I), donde dichos fragmentos presentan los grupos funcionales que no participan en la formacion del enlace N-C convenientemente protegidos con grupos protectores temporales o permanentes, o alternativamente otros radicales R2 pueden introducirse mediante incorporacion simultanea al procedimiento de escision del compuesto del soporte polimerico.

Un experto en la tecnica comprendera facilmente que las etapas de desproteccion/escision de los extremos C- terminal y N-terminal y su posterior derivatizacion se pueden realizar en orden indistinto, de acuerdo con procedimientos conocidos en la tecnica.

El termino “grupo protector” se refiere a un grupo que bloquea un grupo funcional organico y que puede eliminarse en condiciones controladas. Los grupos protectores, sus reactividades relativas y las condiciones en las que permanecen inertes son conocidos por el experto en la tecnica.

Ejemplos de grupos protectores representativos para el grupo amino son las amidas, tales como acetato de amida, benzoato de amida, pivalato de amida; carbamatos, tales como benciloxicarbonilo (Cbz o Z), 2-clorobencilo (CIZ), para-nitrobenciloxicarbonilo (pNZ), terc-butiloxicarbonilo (Boc), 2,2,2-tricloroetiloxicarbonilo (Troc), 2- (trimetilsilil)etiloxicarbonilo (Teoc), 9-fluorenilmetiloxicarbonilo (Fmoc) o aliloxicarbonilo (Alloc), tritilo (Trt), metoxitritilo (Mtt), 2,4-dinitrofenilo (Dnp), N-[1-(4,4-dimetil-2,6-dioxociclohex-1-iliden)etilo (Dde), 1-(4,4-dimetil-2,6-dioxo- ciclohexiliden)-3-metil-butilo (ivDde), 1-(1-adamantil)-1-metiletoxi-carbonilo (Adpoc), entre otros; preferentemente, Boc o Fmoc.

Ejemplos de grupos protectores representativos para el grupo carboxilo son los esteres, tales como el ester de terc- butilo (tBu), ester de alilo (All), ester de trifenilmetilo (ester de Trt), ester de ciclohexilo (cHx), ester de bencilo (Bzl), ester de orfo-nitrobencilo, ester de para-nitrobencilo, ester de para-metoxibencilo, ester de trimetilsililetilo, ester de 2- fenilisopropilo, ester de fluorenilmetilo (Fm), ester de 4-(N-[1-(4,4-dimetil-2,6-dioxociclohexiliden)-3- metilbutil]amino)bencilo (Dmab), entre otros; grupos protectores preferidos de la invencion son los esteres de All, tBu, cHx, Bzl y Trt.

Las cadenas laterales de los aminoacidos trifuncionales se pueden proteger durante el procedimiento sintetico con grupos protectores temporales o permanentes ortogonales a los grupos protectores de los extremos N-terminal y C- terminal.

El grupo hidroxilo de la cadena lateral de tirosina se puede proteger con el grupo 2-bromobenciloxicarbonilo (2-BrZ), tBu, AM, Bzl o 2,6-diclorobencilo (2,6-diCIZ) entre otros. La cadena lateral de histidina se puede proteger con un grupo protector seleccionado del grupo formado por Tos, Dnp, metilo (Me), Boc, benciloximetilo (Bom), Bzl, Fmoc, Mts, Trt y Mtt. El grupo amida de la cadena lateral de glutamina y de asparagina se puede proteger con el grupo Trt o el grupo xantilo (Xan) o emplearse sin proteccion. Para la proteccion del grupo carboxilo de la cadena lateral de acido glutamico y de acido aspartico pueden emplearse esteres, tales como el ester de tBu, ester de All, ester de trifenilmetilo (ester de Trt), ester de cHx, ester de Bzl, ester de orfo-nitrobencilo, ester de para-nitrobencilo, ester de para-metoxibencilo, ester de trimetilsililetilo, ester de 2-fenilisopropilo, ester de Fm o ester de Dmab, entre otros. El grupo indol de la cadena lateral de triptofano se puede proteger con el grupo formilo (For), Boc, Mts o emplearse sin proteccion. Para la proteccion de los grupos amino de las cadenas laterales de lisina, ornitina, acido diaminobutfrico y acido diaminopropionico pueden emplearse los siguientes grupos: amidas, tales como acetato de amida, benzoato de amida, pivalato de amida; carbamatos, tales como Cbz o Z, CIZ, pNZ, Boc, Troc, Teoc, Fmoc o Alloc, Trt, Mtt, Dnp, Dde, ivDde, Adpoc, entre otros. La cadena lateral de metionina se puede proteger por sulfoxido, por sulfona o emplearse sin proteccion. La cadena lateral de treonina se puede proteger con un grupo protector seleccionado del grupo formado por tBu, Bzl, Trt y Ac.

En una realizacion preferida, la estrategia de grupos protectores empleada es la estrategia en que los grupos amino se protegen mediante Boc, los grupos carboxilo se protegen mediante esteres de Bzl, cHx o All, la cadena lateral de tirosina se protege con 2-BrZ o Bzl, la cadena lateral de histidina se protege con el grupo Tos o Bom, la cadena lateral del acido glutamico y del acido aspartico se protegen con Bzl, cHx o All, la glutamina y la asparagina se emplean sin proteccion en su cadena lateral, la cadena lateral de triptofano se protege por For o Mts, la metionina se emplea sin proteccion en su cadena lateral, las cadenas laterales de Usina, ornitina, acido diaminobutfrico y acido diaminopropionico se protegen con CIZ, Fmoc, Boc o Alloc, y la cadena lateral de treonina se protege por el grupo Bzl.

En otra realizacion preferida, la estrategia de grupos protectores empleada es la estrategia en que los grupos amino se protegen mediante Fmoc, los grupos carboxilo se protegen mediante esteres de tBu, All o Trt, la cadena lateral de tirosina se protege por tBu, la cadena lateral de histidina se protege por el grupo Trt o Mtt, la cadena lateral del acido glutamico y del acido aspartico se protege por tBu o All, la glutamina y la asparagina se emplean protegidas por el

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grupo Trt en su cadena lateral, la cadena lateral de triptofano se protege por Boc o se emplea sin proteccion, la metionina se emplea sin proteccion en su cadena lateral, las cadenas laterales de lisina, ornitina, acido diaminobutfrico y acido diaminopropionico se protegen por Boc, Fmoc, Trt o Alloc, y la cadena lateral de treonina se protege por el grupo tBu.

Ejemplos de estos y otros grupos protectores adicionales, su introduccion y su eliminacion, pueden encontrarse descritos en la bibliograffa [Atherton B. y Sheppard R.C., “Solid Phase Peptide Synthesis: A practical approach'',

(1989) , IRL Oxford University Press]. El termino “grupos protectores” incluye tambien a los soportes polimericos empleados en la sfntesis en fase solida.

Cuando la sfntesis tiene lugar total o parcialmente en fase solida, los soportes solidos utilizados en el procedimiento de la invencion implican soportes de poliestireno, polietilenglicol injertado en poliestireno y similares, tales como, y sin sentido limitativo, resinas de p-metilbenzhidrilamina (MBHA) /Matsueda G.R. y col., “A p-methylbenzhydrylamine resin for improved solid-phase synthesis of peptide amides'', (1981), Peptides, 2, 45-50], resinas 2-clorotritilo [Barios K. y col., “Darstellung geschutzter Peptid-Fragmente unter Einsatz substituierter Triphenylmethyl-Harze'', (1989), Tetrahedron Lett., 30, 3943-3946; Barios K. y col., “Veresterung von partiell geschutzten Peptid-Fragmenten mit Harzen. Einsatz von 2-Chlorotritylchlorid zur Synthese von Leul-Gastrin I”, (1989), Tetrahedron Lett., 30, 3947-39517, resinas TentaGel ' (Rapp Polymere GmbH), resinas ChemMatrix' (Matrix Innovation, Inc) y similares, que pueden incluir o no un engarce labil, como por ejemplo el acido 5-(4-aminometil-3,5-dimetoxifenoxi) valerico (PAL) /Albericio F. y col., “Preparation and application of the 5-(4-(9-fluorenylmethyloxycarbonyl) aminomethyl-3,5-dimethoxy- phenoxy}valeric acid (PAL) handle for the solid-phase synthesis of C-terminal peptide amides under mild conditions”,

(1990) , J. Org. Chem., 55, 3730-3743], el acido 2-[4-aminometil-(2,4-dimetoxifenil)] fenoxiacetico (AM) /Rink H.,

“Solid-phase synthesis of protected peptide fragments using a trialkoxy-diphenyl-methylester resin”, (1987), Tetrahedron Lett., 28, 3787-3790], Wang [Wang S.S., “p-AIkoxybenzyl Alcohol Resin and p-

AIkoxybenzyloxycarbonylhydrazide Resin for Solid Phase Synthesis of Protected Peptide Fragments", (1973), J.Am.Chem.Soc., 95, 1328-1333] y similares, que permiten la desproteccion y escision simultanea del peptido del soporte polimerico.

Composiciones cosmeticas o farmaceuticas de la invencion

Los compuestos de la invencion pueden administrarse para inhibir la exocitosis neuronal por cualquier medio que produzca el contacto entre los compuestos y el sitio de accion en el cuerpo de un mamffero, preferentemente el de un ser humano, y en la forma de una composicion que los contiene.

En este sentido, otro aspecto de la invencion es una composicion cosmetica o farmaceutica que comprende al menos un compuesto de formula general (I), sus estereoisomeros, mezclas de los mismos y/o sus sales cosmeticas o farmaceuticamente aceptables junto con al menos un excipiente o adyuvante cosmetica o farmaceuticamente aceptable. Estas composiciones se pueden preparar mediante los procedimientos convencionales conocidos por los expertos en la materia [“Harry's Cosmeticology”, septima edicion, (1982), Wilkinson J.B., Moore R.J., ed. Longman House, Essex, GB].

Los compuestos de la presente invencion tienen una solubilidad en agua variable, de acuerdo con la naturaleza de su secuencia de aminoacidos o cualesquiera posibles modificaciones en los extremos W-terminal y/o C-terminal. Por tanto, los compuestos de la presente invencion pueden incorporarse a las composiciones mediante disolucion acuosa, y aquellos que no sean solubles en agua pueden solubilizarse en disolventes convencionales cosmetica o farmaceuticamente aceptables tales como, por ejemplo y sin sentido limitativo, etanol, propanol, isopropanol, propilenglicol, glicerina, butilenglicol o polietilenglicol o cualquier combinacion de ellos.

La cantidad cosmetica o farmaceuticamente eficaz de los compuestos de la invencion que debe administrarse, asf como su dosificacion, dependera de numerosos factores, incluyendo la edad, estado del paciente, la naturaleza o gravedad de la dolencia, el trastorno o enfermedad a tratar y/o cuidar, la ruta y frecuencia de administracion y de la naturaleza en particular de los compuestos a utilizar.

Por “cantidad cosmetica o farmaceuticamente eficaz” se entiende una cantidad no toxica pero suficiente del compuesto o compuestos de la invencion para proporcionar el efecto deseado. Los compuestos de la invencion se utilizan en la composicion cosmetica o farmaceutica de la presente invencion a unas concentraciones cosmetica o farmaceuticamente eficaces para conseguir el efecto deseado; en una forma preferida, respecto al peso total de la composicion, entre el 0,00000001 % (en peso) y el 20 % (en peso); preferentemente entre el 0,000001 % (en peso) y el 15 % (en peso), mas preferentemente entre el 0,00001 % (en peso) y el 10 % (en peso) y aun mas preferentemente entre el 0,0001 % (en peso) y el 5 % (en peso).

Los compuestos de formula general (I), sus estereoisomeros, mezclas de los mismos, y/o sus sales cosmeticas o farmaceuticamente aceptables tambien se pueden incorporar en sistemas de administracion cosmeticos o farmaceuticos y/o en sistemas de liberacion sostenida.

El termino "sistemas de administracion" se refiere a un diluyente, adyuvante, excipiente o vehfculo con el que se administra el compuesto de la invencion. Estos vehfculos cosmeticos o farmaceuticos pueden ser lfquidos, tales como agua, aceites o tensioactivos, incluyendo los de origen petrolffero, animal, vegetal o sintetico, tales como y sin

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sentido limitativo aceite de cacahuete, aceite de soja, aceite mineral, aceite de sesamo, aceites de ricino, polisorbatos, esteres de sorbitan, eter sulfatos, sulfatos, betafnas, glucosidos, maltosidos, alcoholes grasos, nonoxinoles, poloxameros, polioxietilenos, polietilenglicoles, dextrosa, glicerol, digitonina y similares. Un experto en la tecnica conoce los diluyentes, adyuvantes o excipientes que pueden emplearse en los diferentes sistemas de administracion en los que se puede administrar el compuesto de la invencion.

El termino “liberacion sostenida” se utiliza en sentido convencional refiriendose a un sistema de administracion de un compuesto que proporciona la liberacion gradual de dicho compuesto durante un perfodo de tiempo y de forma preferente, aunque no necesariamente, con niveles de liberacion del compuesto relativamente constantes durante un periodo prolongado de tiempo.

Ejemplos de sistemas de administracion o de liberacion sostenida incluyen, sin sentido limitativo, liposomas, liposomas mixtos, oleosomas, niosomas, etosomas, milipartfculas, micropartfculas, nanopartfculas y nanopartfculas solidas lipfdicas, vehfculos lipfdicos nanoestructurados, esponjas, ciclodextrinas, vesfculas, micelas, micelas mixtas de tensioactivos, micelas mixtas de fosfolfpido-tensioactivo, miliesferas, microesferas y nanoesferas, lipoesferas, milicapsulas, microcapsulas y nanocapsulas, asf como en microemulsiones y nanoemulsiones, que se pueden anadir para conseguir una mayor penetracion del principio activo y/o mejorar sus propiedades farmacocineticas y farmacodinamicas del mismo. Sistemas de administracion o de liberacion sostenida preferidos son liposomas, micelas mixtas fosfolfpido tensioactivo, microemulsiones, mas preferentemente microemulsiones de agua en aceite con estructura interna de micela inversa y nanocapsulas conteniendo microemulsiones.

Los sistemas de liberacion sostenida pueden prepararse mediante los procedimientos conocidos en el estado de la tecnica, y las composiciones que los contienen pueden administrarse, por ejemplo, mediante administracion topica o transdermica, incluyendo parches adhesivos, parches no adhesivos, parches oclusivos y parches microelectricos, o mediante administracion sistemica, por ejemplo y sin sentido limitativo por via oral o parenteral, incluyendo nasal, rectal, implantacion o inyeccion subcutanea, o implantacion o inyeccion directa en una parte del cuerpo concreta, y preferentemente deben liberar una cantidad relativamente constante de los peptidos de la invencion. La cantidad de compuesto contenida en el sistema de liberacion sostenida dependera, por ejemplo, de en donde se va a administrar, la cinetica y duracion de la liberacion del compuesto de la invencion, asf como la naturaleza de la dolencia, trastorno o enfermedad a ser tratada y/o cuidada.

Los compuestos de la presente invencion tambien pueden adsorberse sobre polfmeros organicos solidos o soportes minerales solidos tales como, y sin sentido limitativo, talco, bentonita, sflice, almidon o maltodextrina entre otros.

Las composiciones que contienen los compuestos de formula general (I), sus estereoisomeros, mezclas de los mismos y/o sus sales cosmeticas o farmaceuticamente aceptables tambien pueden incorporarse a tejidos, tejidos- no-tejidos y productos sanitarios que esten en contacto directo con la piel, de modo que liberen los compuestos de la invencion bien por biodegradacion del sistema de anclaje al tejido, tejido-no-tejido o dispositivo medico o mediante friccion de estos y el cuerpo, debido a la humedad corporal, el pH de la piel o la temperatura corporal. Asimismo, los compuestos de la invencion pueden incorporarse en los tejidos y los tejidos-no-tejidos que se emplean para la confeccion de prendas que esten en contacto directo con el cuerpo. De manera preferente, los tejidos, tejidos-no- tejidos y productos sanitarios que contienen los compuestos de la invencion se emplean para el tratamiento de aquellas dolencias, trastornos y/o enfermedades que mejoran o son prevenidos por la estimulacion de la sfntesis de LOXL-1 o de fibulina-5.

Ejemplos de tejidos, tejidos-no-tejidos, prendas, productos sanitarios y medios de inmovilizacion de los compuestos a ellos, entre los que se encuentran los sistemas de administracion y/o los sistemas de liberacion sostenida descritos anteriormente, pueden encontrarse descritos en la bibliograffa y son conocidos en el estado de la tecnica [Schaab C.K. (1986) HAPPI May 1986; Nelson G., “Application of microencapsulation in textiles", (2002), Int J. Pharm., 242(1- 2), 55-62; “Biofunctional Textiles and the Skin" (2006) Curr. Probl. Dermatol. v.33, Hipler U.C. y Elsner P., eds. S. Karger AG, Basel, Switzerland; Malcolm R.K. y col., "Controlled release of a model antibacterial drug from a novel self-lubricating silicone biomaterial", (2004), J. Cont Release, 97(2), 313-320]. Los tejidos, tejidos-no-tejidos, prendas y productos sanitarios preferidos son vendas, gasas, camisetas, calcetines, medias, ropa interior, fajas, guantes, panales, compresas, apositos, cubrecamas, toallitas, parches adhesivos, parches no adhesivos, parches oclusivos, parches microelectricos y/o mascarillas faciales.

Las composiciones cosmeticas o farmaceuticas que contienen los compuestos de la invencion, sus estereoisomeros, mezclas de los mismos y/o sus sales cosmetica o farmaceuticamente aceptables, pueden emplearse en distintos tipos de composiciones de aplicacion topica o transdermica que opcionalmente incluiran los excipientes cosmetica o farmaceuticamente aceptables necesarios para la formulacion de la forma de administracion deseada. Un experto en la tecnica conoce los distintos excipientes que pueden emplearse en las composiciones cosmeticas o farmaceuticas que contienen los compuestos de la invencion.

Las composiciones de aplicacion topica o transdermica pueden presentarse en cualquier formulacion solida, lfquida o semisolida, como por ejemplo, y sin sentido limitativo, cremas, emulsiones multiples tales como por ejemplo y sin sentido limitativo emulsiones de aceite y/o silicona en agua, emulsiones de agua en aceite y/o silicona, emulsiones del tipo agua/aceite/agua o agua/silicona/agua y emulsiones del tipo aceite/agua/aceite o silicona/agua/silicona,

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composiciones anhidras, dispersiones acuosas, aceites, leches, balsamos, espumas, lociones, geles, geles crema, soluciones hidroalcoholicas, soluciones hidroglicolicas, hidrogeles, linimentos, sueros, jabones, champus, acondicionadores, serums, pelfculas de polisacaridos, unguentos, mousses, pomadas, polvos, barras, lapices y pulverizadores o aerosoles (“pulverizadores”), incluyendo las formulaciones de permanencia y las de enjuagado. Estas formulaciones de aplicacion topica o transdermica pueden ser incorporadas mediante las tecnicas conocidas por los expertos en la materia a distintos tipos de accesorios solidos tales como por ejemplo y sin sentido limitativo vendas, gasas, camisetas, calcetines, medias, ropa interior, fajas, guantes, panales, compresas, apositos, cubrecamas, toallitas, parches adhesivos, parches no adhesivos, parches oclusivos, parches microelectricos o mascarillas faciales, o pueden incorporarse a distintos productos de lfnea de maquillaje tales como fondos de maquillaje, como por ejemplo fondos de maquillaje fluidos y fondos de maquillaje compactos, lociones desmaquillantes, leches desmaquillantes, correctores de ojeras, sombras de ojos, barras de labios, protectores labiales, brillos labiales y polvos entre otros.

Las composiciones cosmeticas o farmaceuticas de la invencion pueden incluir agentes que aumenten la absorcion percutanea de los compuestos de la invencion, como por ejemplo y sin sentido limitativo dimetilsulfoxido, dimetilacetamida, dimetilformamida, tensioactivos, azona (1-dodecilazacicloheptan-2-ona), alcohol, urea, etoxidiglicol, acetona, propilenglicol o polietilenglicol entre otros. Asimismo, las composiciones cosmeticas o farmaceuticas objeto de la presente invencion pueden aplicarse en las areas locales a tratar por iontoforesis, sonoforesis, electroporacion, parches microelectricos, presion mecanica, gradiente de presion osmotica, cura oclusiva, microinyecciones o inyecciones sin agujas mediante presion, como por ejemplo inyecciones por presion de oxfgeno, o cualquier combinacion de ellas, para conseguir una mayor penetracion del compuesto de la invencion. La zona de aplicacion vendra determinada por la naturaleza de la condicion, trastorno o enfermedad a tratar y/o cuidar.

Asimismo, las composiciones cosmeticas que contienen los compuestos de formula general (I), sus estereoisomeros, mezclas de los mismos y/o sus sales cosmetica o farmaceuticamente aceptables pueden usarse en distintos tipos de formulaciones para su administracion oral, preferentemente en forma de cosmeticos o farmacos orales, como por ejemplo y sin sentido limitativo en capsulas, incluyendo las capsulas de gelatina, capsulas blandas, capsulas duras, comprimidos, incluyendo los comprimidos recubiertos de azucar, tabletas, pfldoras, polvos, granulos, gomas de mascar, soluciones, suspensiones, emulsiones, jarabes, elixires, pelfculas de polisacaridos, jaleas o gelatinas, asf como en cualquier otra presentacion conocida por un experto en la tecnica. En una realizacion particular, los compuestos de la invencion pueden ser incorporados en cualquier forma de alimento funcional o alimento enriquecido, como por ejemplo y sin sentido limitativo en barritas dieteticas o en polvos compactos o no compactos. Dichos polvos pueden solubilizarse en agua, soda, productos lacteos, derivados de soja o ser incorporados en barritas dieteticas. Los compuestos de la invencion pueden formularse con los excipientes y adyuvantes usuales para las composiciones orales o suplementos alimentarios, como por ejemplo y sin sentido limitativo, componentes grasos, componentes acuosos, humectantes, conservantes, agentes texturizantes, sabores, aromas, antioxidantes y colorantes comunes en el sector alimentario.

Las composiciones cosmeticas o farmaceuticas que contienen los compuestos de formula general (I), sus estereoisomeros, mezclas de los mismos y/o sus sales cosmetica o farmaceuticamente aceptables, pueden administrarse ademas de por via topica o transdermica, por cualquier otro tipo de via apropiada, por ejemplo, por via oral o parenteral, para lo cual incluiran los excipientes farmaceuticamente aceptables necesarios para la formulacion de la forma de administracion deseada. En el contexto de la presente invencion, el termino “parenteral” incluye via nasal, auricular, oftalmica, rectal, uretral, vaginal, inyecciones subcutaneas, intradermicas, intravasculares como por ejemplo intravenosas, intramusculares, intraoculares, intravftreas, intracorneales, intraespinales, intramedulares, intracraneales, intracervicales, intracerebrales, intrameningeales, intraarticulares, intrahepaticas, intratoracicas, intratraqueales, intratecales e intraperitoneales, asf como cualquier otra inyeccion similar o tecnica de infusion. Un experto en la tecnica conoce las distintas formas en que se pueden administrar las composiciones cosmeticas o farmaceuticas que contienen los compuestos de la invencion.

Entre los adyuvantes cosmetica o farmaceuticamente aceptables contenidos en las composiciones cosmeticas o farmaceuticas descritas en la presente invencion se encuentran los ingredientes adicionales comunmente utilizados en composiciones para el tratamiento y/o cuidado de la piel tales como por ejemplo y sin sentido limitativo, agentes estimuladores de la sfntesis de macromoleculas dermicas o epidermicas y/o capaces de inhibir o prevenir su degradacion, agentes estimuladores de la sfntesis de colageno, agentes estimuladores de la sfntesis de elastina, agentes estimuladores de la sfntesis de decorina, agentes estimuladores de la sfntesis de laminina, agentes estimuladores de la sfntesis de defensinas, agentes estimuladores de la sfntesis de chaperonas, agentes estimuladores de la sfntesis de AMPc, agentes moduladores de AQP-3, agentes moduladores de la sfntesis de aquaporinas, protefnas de la familia de las aquaporinas, agentes estimuladores de la sfntesis de acido hialuronico, agentes estimuladores de la sfntesis de glicosaminoglicanos, agentes estimuladores de la sfntesis de fibronectina, agentes estimuladores de la sfntesis de sirtufnas, agentes activadores de sirtufnas, protefnas de choque termico, agentes estimuladores de la sfntesis de las protefnas de choque termico, agentes estimuladores de la sfntesis de lfpidos y componentes del estrato corneo, ceramidas, acidos grasos, agentes inhibidores de la degradacion de colageno, agentes inhibidores de las metaloproteasas de matriz, agentes inhibidores de la degradacion de elastina, agentes inhibidores de proteasas de serina como calicrefnas, elastasa o catepsina, agentes estimuladores de la proliferacion de fibroblastos, agentes estimuladores de la proliferacion de queratinocitos, agentes estimuladores de la proliferacion de adipocitos, agentes estimuladores de la proliferacion de melanocitos, agentes estimuladores de la

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diferenciacion de queratinocitos, agentes aceleradores o retardadores de la diferenciacion de adipocitos, agentes de proteccion de ADN, agentes reparadores del ADN, agentes protectores de celulas madre, agentes para el tratamiento y/o cuidado de pieles sensibles, agente con actividad reafirmante y/o redensificante y/o reestructurante, agentes antiestrfas, agentes inhibidores de la exocitosis neuronal, agentes anticolinergicos, agentes inhibidores de la contraccion muscular, agentes antienvejecimiento, agentes antiarrugas, agentes antitranspirantes, agentes antiinflamatorios y/o analgesicos, agentes antiprurito, agentes calmantes, agentes anestesicos, agentes inhibidores de la agregacion de los receptores de acetilcolina, agentes inhibidores de la acetilcolinesterasa, agentes dermorrelajantes, agentes estimuladores o inhibidores de la sfntesis de melanina, agentes blanqueantes o despigmentantes, agentes propigmentantes, agentes autobronceantes, agentes inhibidores de la NO-sintasa, agentes inhibidores de la 5a-reductasa, agentes inhibidores de lisil- y/o prolil-hidroxilasa, agentes antioxidantes, agentes secuestrantes de radicales libres y/o anticontaminacion atmosferica, agentes secuestrantes de especies reactivas carbonilo, agentes antiglicacion, agente detoxificantes, agentes antihistamfnicos, agentes antivirales, agentes antiparasitarios, agentes emulsionantes, emolientes, disolventes organicos, propelentes lfquidos, acondicionadores de la piel, humectantes, sustancias que retienen la humedad, alfahidroxiacidos, betahidroxiacidos, hidratantes, enzimas epidermicas hidrolfticas, vitaminas, aminoacidos, protefnas, pigmentos, colorantes, tintes, biopolfmeros, polfmeros gelificantes, agentes espesantes, tensioactivos, agentes suavizantes, emulgentes, agentes aglutinantes, conservantes, agentes capaces de disminuir o tratar las bolsas bajo los ojos, agentes exfoliantes, agentes queratolfticos, agentes descamantes, agentes antimicrobianos, agentes antifungicos, agentes fungistaticos, agentes bactericidas, agentes bacteriostaticos, agentes antihiperqueratosis, agentes comedolfticos, agentes antipsoriasis, estabilizantes, agentes astringentes, agentes reguladores de la produccion de sebo, agentes lipolfticos o estimuladores de la lipolisis, agentes adipogenicos, agentes moduladores de la expresion de PGC-1a, agentes moduladores de PPARy, agentes que incrementan o reducen el contenido de trigliceridos de los adipocitos, agentes anticelulfticos, agentes inhibidores de la actividad de PAR-2, agentes estimuladores de la cicatrizacion, agentes coadyuvantes de la cicatrizacion, agentes estimuladores de la reepitelizacion, agentes coadyuvantes de la reepitelizacion, factores de crecimiento de citoquinas, agentes que actuen sobre la circulacion capilar y/o la microcirculacion, agentes estimuladores de la angiogenesis, agentes inhibidores de la permeabilidad vascular, agentes venotonicos, agentes que actuen sobre el metabolismo de las celulas, agentes destinados a mejorar la union dermis-epidermis, agentes inductores del crecimiento del cabello, agentes inhibidores o retardadores del crecimiento del cabello, agentes retardadores de la cafda del cabello, conservantes, perfumes, desodorantes cosmeticos y/o absorbentes y/o enmascarantes del olor corporal, agentes quelantes, extractos vegetales, aceites esenciales, extractos marinos, agentes provenientes de un procedimiento biotecnologico, sales minerales, extractos celulares, filtros solares y agentes fotoprotectores de naturaleza organica o mineral activos contra los rayos ultravioleta A y/o B y/o los rayos infrarrojos A, o mezclas de los mismos, siempre que sean ffsica y qufmicamente compatibles con el resto de componentes de la composicion y en especial con los compuestos de la invencion. Asimismo, la naturaleza de dichos ingredientes adicionales no debe alterar de manera inaceptable los beneficios de los compuestos de la presente invencion. La naturaleza de dichos ingredientes adicionales puede ser sintetica o de origen natural, como por ejemplo extractos vegetales, o provenir de un procedimiento de biofermentacion. Ejemplos adicionales pueden encontrarse descritos en el International Cosmetic Ingredient Dictionary & Handbook de la CTFA, 12a edicion (2008).

En una realizacion particular, el agente antiarrugas y/o agente antienvejecimiento se selecciona por ejemplo y sin sentido limitativo de los extractos o hidrolizados de extractos de Vitis vinifera, Rosa canina, Curcuma longa, Theobroma cacao, Ginkgo biloba, Leontopodium alpinum o Dunaliella salina entre otros, Matrixyl® [INCI: Palmitoyl Pentapeptide-4], Matrixyl® 3000® [INCI: Palmitoyl Tetrapeptide-7, Palmitoyl Oligopeptide], Matrixyl® Synthe'6 [INCI: Glycerin, Water, Hydroxypropyl Cyclodextrin, Palmitoyl Tripeptide-38], Essenskin™ [INCI: calcium hydroxymethionine], Renovage [INCI: Teprenone], Resistem™ [INCI: Globularia Cordifolia Ferment], Dermaxyl® [INCI: Palmitoyl Oligopeptide], Calmosensine [INCI: Butylene Glycol, Acetyl Dipeptide-1 Cetyl Ester], Volulip [INCI: Cetearyl Ethylhexanoate, Sorbitan lsostearate, Portulaca Pilosa Extract, Sucrose Cocoate, Palmitoyl Tripeptide-38], Subliskin [INCI: Sinorhizobium Meliloti Ferment, Cetyl Hydroxyethyl Cellulose, Lecithin], Biopeptide Cl [INCI: Palmitoyl Oligopeptide], Biopeptide EL [INCI: Palmitoyl Oligopeptide], Rigin [INCI: Palmitoyl Tetrapeptide-3], Biobustyl [INCI: Glyceryl Polymethacrylate, Rahnella/Soy Protein Ferment, Palmitoyl Oligopeptide], Dynalift [INCI: Sodium Polystyrene Sulfonate, Sorghum Bicolor Stalk Juice, Glycerin], Idealift [INCI: Acetyl Dipeptide-1 Cetyl Ester], Siegesbeckia [INCI: Siegesbeckia Orientales Extract], Ovaliss [INCI: Coco-glucoside, Caprylyl Glycol, Alcohol, Glaucine], Juvinity™ [INCI: Geranylgeranyisopropanol] o Resistem™ [INCI proposed: Globularia Cordifolia Ferment] comercializados por Sederma/Croda, Vialox® [INCI: Pentapeptide-3], Syn®-Ake® [INCI: Dipeptide Diaminobutyroyl Benzylamide Diacetate], Syn®-Coll [INCI: Palmitoyl Tripeptide-5], Phytaluronate [INCI: Locust Bean (Ceratonia siliqua) Gum], Preregen® [INCI: Glycine soja (Soybean) Protein, Oxido Reductases], Pepha-Nutrix [INCI: Natural Nutrition Factors], Pepha-Tight [INCI: Algae Extract, Pullulan], Pentacare-NA [INCI: Hydrolyzed Wheat Gluten, Ceratonia Siliqua Gum], Syn®-Tacks [INCI: Glycerin, Palmitoyl Dipeptide-5 Diaminobutyloyl Hydroxythreonine, Palmitoyl Dipeptide-6 Diaminohydroxybutyrate], BeauActive MtP [INCI: Hydrolyzed milk protein], Syn®-TC [INCI: Tetradecilo Aminobutyroylvalylaminobutyric Urea Trifluoroacetat, Palmitoyl Tripeptide-5, Palmitoyl Dipeptide-5 Diaminobutyroyl Hydroxythreonine], Syn®-Hycan [INCI: Tetradecilo Aminobutyroylvalylaminobutyric Urea Trifluoroacetate], Syn®-Glycan [INCI: Tetradecilo Aminobutyroylvalyl-aminobutyric Urea Trifluoroacetate], Regu-Age [INCI: Hydrolyzed Rice Bran Protein, Oxido Reductases, Glycine Soja Protein], Pepha-Timp [INCI: Human oligopeptide-20], Colhibin [INCI: Hydrolyzed Rice Protein], Elhibin [INCI: Glycine Soja Protein, Disodium cocoamphodiacetate] o All-Q™ Plus [INCI: Ubiquinone, Tocopheryl Acetate] comercializados por Pentapharm/DSM,

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Myoxinol™ [INCI: Hydrolyzed Hibiscus esculentus Extract], Syniorage™ [INCI: Acetyl Tetrapeptide-11], Dermican™ [INCI: Acetyl Tetrapeptide-9], DN-AGE® LS [INCI: Cassia alata Ieaf Extract], Hyalufix GL [INCI: Alpinia Galanga Leaf Extract], Neurobiox [INCI: Achillea Millefolium Extract,], Deliner [INCI: Zea Mays (Corn) Kernel Extract], Lys'lastine V [INCI: Peucedanum Graveolens (DiII) Extract], Extracellium [INCI: Hydrolyzed Potato Protein], Proteasyl TP LS 8657 [INCI: Pisum Sativum Extract], Flavagrum PEG [INCI: PEG-6 lsostearate, Hesperetin Laurate], Micromerol [INCI: Pyrus Malus Fruit Extract], Heather Extract [INCI: Calluna Vulgaris Extract], Extracellium [INCI: Hydrolyzed Potato Protein], Marine Filling Spheres [INCI: Pentaerythrityl Tetraisostearate, Silica Dimethyl Silylate, Sodium Chondroitin Sulfate, Atelocollagen], Triactigen [INCI: Mannitol, Cyclodextrin, Yeast Extract, Disodium Succinate], Eterniskin [INCLGrifola Frondosa Fruiting Body Extract, Maltodextrin], Ascotide [INCLAscorbyl Phosphate Succinoyl Pentapeptide-12], Hyalurosmooth [INCI: Cassia Angustifolia Seed Polysaccharide], Indinyl [INCI: Cassia Angustifolia Seed Polysaccharide], Arganyl [INCI: Argania Spinosa Leaf Extract], Sphingoceryl Veg [INCI: Phyto-ceramides], VitA-Like [INCI: Vigna Acontifolia Seed Extract], Peptiskin [INCI: Arginine/Lysine polypeptide], Prodejine [INCI: Mannitol, Cyclodextrin, Yeast Extract, Disodium Succinate], Aqu'activ [INCI: Behenyl Alcohol, Glyceryl Oleate, Cocamide MIPA, Calcium Citrate], Elestan [INCI: Glycerin, Manilkara Leaf Extract], Hibiscin HP [INCI: Hibiscus Esculentus Seed Extract], Proteasyl® tP LS8657 [INCI: Pisum Sativum Extract] o Litchiderm [INCI: Litchi Chinensis Pericarp Extract] comercializados por Laboratoires Serobiologiques/Cognis/BASF, Algisum C® [INCI: Methylsilanol Mannuronate] o Hydroxyprolisilane CN® [INCI: Methylsilanol Hydroxyproline Aspartate] comercializados por Exsymol, Argireline® [iNcI: Acetyl Hexapeptide-8] (Acetil Hexapeptido-8), SNAP-7 [INCI: Acetyl Heptapeptide-4] (Acetil Heptapeptido-4), SNAP- 8 [iNci: Acetyl Octapeptide-3] (Acetil Octapeptido-3), Leuphasyl® [INCI: Pentapeptide- 18] (Pentapeptido-18), Inyline® [INCI: Acetyl Hexapeptide-30] (Acetil Hexapeptido-30), Aldenine® [INCI: Hydrolized Wheat Protein, Hydrolized Soy Protein, Tripeptide-1] (Protefna de Trigo Hidrolizada, Protefna de Soja Hidrolizada, Tripeptido-1), Preventhelia® [INCI: Diaminopropionoyl Tripeptide-33] (Diaminopropionoil Tripeptido- 33), Decorinyl® [INCI: Tripeptide-10 Citrulline] (Tripeptido-10 Citrulina), Decorinol® [INCI: Tripeptide-9 Citrulline] (Tripeptido-9 Citrulina), Trylagen® [INCI: Pseudoalteromonas Ferment Extract, Hydrolyzed Wheat Protein, Hydrolyzed Soy Protein, Tripeptide-10 Citrulline, Tripeptide-1] (Extracto de Fermento de Pseudoalteromonas, Protefna de Trigo Hidrolizada, Protefna de Soja Hidrolizada, Tripeptido-10 Citrulina, Tripeptido-1), Eyeseryl® [INCI: Acetyl Tetrapeptide-51 (Acetil Tetrapeptido-5), Peptide AC29 [INCI: Acetyl Tripeptide-30 Citrulline] (Acetil Tripeptido- 30 Citrulina) Relistase® [INCI: Acetylarginyltriptophyl Diphenylglycine] (Acetilarginiltriptofil Difenilglicina), Thermostressine® [INCI: Acetyl Tetrapeptide-22] (Acetil Tetrapeptido-22), Lipochroman™ [INCI: Dimethylmethoxy Chromanol] (Dimetilmetoxi Cromanol), Chromabright® [INCI: Dimethylmethoxy Chromanyl Palmitate] (Dimetilmetoxi Cromanil Palmitato), Antarcticine® [INCI: Pseudoalteromonas Ferment Extract] (Extracto de Fermento de Pseudoalteromonas), dGIyage® [INCI: Lysine HCI, Lecithin, Tripeptide-9 Citrulline] (Usina HCI, Lecitina, Tripeptido-9 Citrulina), Vilastene™ [INCI: Lysine HCI, Lecithin, Tripeptide-10 Citrulline] (Lisina HCI, Lecitina, Tripeptido-10 Citrulina), Hyadisine® [INCI: Pseudoalteromonas Ferment Extract] (Extracto de Fermento de Pseudoalteromonas), Hyanify™ [INCI: Saccharide Isomerate] (Sacarido Isomerato), Diffuporine® [INCI: Acetyl Hexapeptide-37] (Acetil Hexapeptido-37), Silusyne® [INCI: Soybean (Glycine Soja) Oil, Sorbitan Sesquioleate, Isohexadecane, Sodium Hyaluronate, Lauryldimonium Hydroxypropyl Hydrolized Soy Protein, Acetyl Hexapeptide-39] (Aceite de Soja, Sesquioleato de Sorbitano, Isohexadecano, Hialuronato de Sodio, Protefna de Soja Hidrolizada con Laurildimonio Hidroxipropilo, Acetil Hexapeptido-39), Adifyline® [INCI: Acetyl Hexapeptide-38] (Acetil Hexapeptido-38), Delisens™ [INCI: Acetyl Hexapeptide-46] (Acetil Hexapeptido-46), Telangyn™ [proposed INCI: Acetyl Tetrapeptide-33]. Seacode™ [InCi Pseudoalteromonas Ferment Extract] (Extracto de Fermento de Pseudoalteromonas) o Juvefoxo™ [proposed INCI: Acetyl Hexapeptide-50] (Acetil Hexapeptido-50) comercializados por Lipotec/Lubrizol, Kollaren® [INCl: Tripeptide-1, Dextran] comercializado por Instituf Europeen de Biologie Cellulaire, Collaxyl® IS [INCI: Hexapeptide-9], Laminixyl IS™ [INCI: Heptapeptide], Orsirtine™ GL [INCI: Oryza sativa (Rice) Extract], D'Orientine™ IS [INCl: Phoenix dactylifera (Date) Seed Extract], Phytoquintescine™ [INCI: Einkorn (Triticum monococcum) Extract], Quintescine™ IS [INCI: Dipeptide-4], Peptide Vinci 01 [INCI: Penta-decapeptide-1], Peptide Vinci 02™ [INCI: Hexapeptide-3], Aquarize IS™ [INCI: Hydrolyzed Rice Extract], Lanablue [INCI: Algae extract], Ederline™ [INCI: Pyrus Malus (Apple) Seed Extract], Dynachondrine™ ISR [INCI:Hydrolized Soy Protein], Prolixir S20™ [INCI: Dimer Tripeptide-43], Phytocohesine™ PSP [INCI: Sodium Beta-Sitosteryl Sulfate, Beta-Sitosterol], Perenityl™ IS [INCI: Pyrus Communis (Pear) Seed Extract], Caspaline 14™ [INCI:Hexapeptide-42], Peptide Q10™ [INCI:Pentapeptide-34 Trifl uoroacetate], Survixyl IS™ [INCI: Pentapeptide-31], ChroNOgen™ [INCI: Tetrapeptide-26] o Telosense™ [proposed INCI: Hydrolized Soy Protein, Hydrolized Yeast Protein] comercializados por Vincience/ISP/Ashland, BONT-L-Peptide [iNci: Palmitoyl Hexapeptide-19], TIMP Peptide [INCI: Acetylhexapeptide-20], ECM Moduline [INCI: Palmitoyl Tripeptide-28], Renaissance [INCI: Hydrolyzed Wheat Protein, Palmitoyl Decapeptide-21, Decapeptide-22, Oligopeptide-78, Zinc Palmitoyl Nonapeptide-14] comercializados por Infinitec Activos, Deepaline™ PVB [INCI: Palmitoyl hydrolyzed Wheat Protein], Sepilift® DPHP [INCI: Dipalmitoyl Hydroxyproline], Survicode [INCI: Sodium Cocoyl Alaninate], Aquaxyl [INCI: Xylitylglucoside, Anhydroxylitol, Xylitol] o Lipacide PVB [INCI: Palmitoyl hydrolyzed Wheat Protein] comercializados por Seppic, Gatuline® Expression [INCl: Acmella oleracea Extract], Gatuline® InTense [INCI: Spilanthes acmella Flower Extract] o Gatuline® Age Defense 2 [INCI: Juglans regia (Walnut) Seed Extract] o Hematite [INCI: Hematite] comercializados por Gattefosse, Thalassine™ [INCI: Algae Extract] comercializado por Biotechmarine, ChroNOline™ [INCI: Caprooyl Tetrapeptide-3], Lanablue® [INCI: Algae Extract], Exo-H [INCI: Alteromonas Exopolysaccharide Extract], Exo-T™ [INCI: Vibrio Exopolysaccharide Extract], Hydriame® [INCI: Water, Glycosaminoglycans, Sclerotium Gum], MDI Complex® [INCI: Glycosaminoglycans], Adipofill [INCI: Ornithine, Phospholipids, Glycolipids] o Thymulen®4 [INCI: Acetyl Tetrapeptide-2] comercializados por Atrium/Unipex Innovations/Lucas Meyer Cosmetics, EquiStat [INCI: Pyrus malus Fruit Extract, Glycine soja Seed Extract], Juvenesce [INCI: Ethoxydiglicol and Caprylic Triglycerid, Retinol, Ursolic Acid, Phytonadione, llomastat], Ursolisome

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[INCI: Lecithin, Ursolic Acid, Atelocollagen, Xanthan Gum, Sodium chondroitin sulfate], Basaline [INCI: Hydrolyzed Malt Extract], Phytokine [INCI: Hydrolyzed Soy Protein], comercializados por Coletica/Engelhard/BASF, Ameliox [INCI: Carnosine, Tocopherol, Silybum marianum Fruit Extract] o PhytoCeIITec Malus Domestica [INCI: Malus domestica Fruit Cell Culture], Lipobelle Soyaglicane [INCI: Soy Isoflavones] o DermCom [INCI: Crocus Chrysanthus Bulb Extract, Acacia Senegal Gum, Aqua/Water] comercializados por Mibelle Biochemistry, Bioxilift [INCI: Pimpinella anisum Extract], Papilactyl D [Cyperus Esculentus Tuber Extract], SMS Anti-Wrinkle® [INCI: Annona squamosa Seed Extract], Astressyl [INCI: Salix Alba (WiIIow) Leaf Extract], Pro-Coll-One+ [INCI: Hydrolyzed Soy Protein], Ridulisse C [INCI: Soybean], Raffermine [INCI: Hydrolyzed Soy Flour], Toniskin [INCI: Yeast Extract] o Coheliss [INCI: Arabinoxylans purified from Rye Seeds], comercializados porSilab, ActiMatrix [INCI: Peptide based mushroom Extract], Peptamide 6 [INCI: Hexapeptide-11] comercializado por Active Organics/Lubrizol, HPS3 [Paraffinum Liquidum, Padina Pavonica Thalllus Extract] comercializado por Alban Muller, DermaPep A420 [INCI: Myristoyl Tetrapeptide-6, Glycerin, Butylene Glycol] o DermaPep A350 [INCI: Myristol Tripeptide-31, Butylene Glycol] comercializados por Dermapep, Phytosphingosine SLC [INCI: Salicyloyl Phytosphingosine], TEGO Pep 4-17 [INCI: Tetrapeptide-17], Granactive AGE [INCI: Palmitoyl Hexapeptide-14, Lycium Barbarum Fruit Extract (Goji Berry)], Sphingokine NP [INCI: Caprooyl Phytosphigonsine], tEgO Pep 4-Even [INCI: Glycerin, Tetrapeptide-30] comercializados por Evonik Goldschmidt, Collageneer [INCI: Helianthus Annuus Seed Oil, Lupinus Albus Extract], Effipulp [INCI: Hydrolyzed Avocado Protein] o Actimp 1,9.3 [INCI: Hydrolyzed Lupine Protein] comercializados por Expanscience Laboratorie, ECM Protect [INCI: Tripeptide-2], IP 2000 [InCi: Dextran, Trifluoroacetyl Tripeptide-2] o Glycosann [INCI: Sodium Chondroitin Sulfate] comercializados por IEB, Ronacare Cyclopeptide-5 [iNCI: Ectoin, Cyclopeptide-5] comercilizado por Merk, Ascotide [INCI: Ascorbyl Phosphate Succinoyl Pentapeptide- 12] comercializado por Peptron, Homeostatine [INCI: Enteromorpha Compressa, Caesalpinia Spinosa], Pronalen Firming [INCI: Lady's Thistle Extract, Lady's Mantle Extract, Horsetail Extracti, Soy Germ Extract, Wheat Germ Extract, Alfalfa Extract, Radish Extract, Water (Aqua), Butylene Glycol, Decyl Glucoside] y Vitasource [INCI: Propanediol, Water, Baicalin] comercializados por Provital, Reforcyl [INCI: Glutamine, Decyl Glucoside, Phenethyl Alcohol, Cistus Incanus Flower/Leaf/Stem Extract, Gynostemma Pntaphyllum Leaf/Stem Extract], Proteolea [INCI: Levan, Decyl Glucoside, Olea Europaea Leaf Extract, Phenethyl Alcohol, Zizyphus Jujuba Seed Extract] o Vitaderm [INCI: Hydrolyzed Rice Protein, Ilex Aquafolium Extract, Sodium Ursolate, Sodium Oleanolate] comercializados por Rahn, Peptiskin [INCI: Arginine/Lysine polypeptide], Nuteline C [INCI: Hydrolyzed Hazelnut Protein] o Radicaptol [INCI: Propylene Glycol, Water, Passiflora Incarnata Extract, Ribes Nigrum Leaf Extract, Vitis Vinifera Leaf Extract] comercializados por Solabia, StimulHyal [INCI: Calcium Ketog lu con ate], Dakaline [INCI: Prunus Amygdalus Dulcis, Anogeissus Leiocarpus Bark Extract], RenovHyal [INCI: Sodium Hyaluronate] o Viapure Boswellia [INCI: Boswellia Serrata Extract] comercializado por Soliance, SymPeptide 222 [INCI: Myristoyl Pentapeptide-8], SymPeptide 225 [INCI: Myristoyl Pentapeptide-11], SymPeptide 239 [INCI: Myristoyl Octapeptide-1], SymPeptide 230 [INChMyristoyl Hexapeptide-4] comercializado por Symrise, antagonistas del canal de Ca2+ como por ejemplo y sin sentido limitativo la alverina, las sales de manganeso o de magnesio, ciertas aminas secundarias o terciarias, retinol y sus derivados, idebenona y sus derivados, Coenzima Q10 y sus derivados, acido boswelico y sus derivados, GHK y sus derivados y/o sales, carnosina y sus derivados, enzimas reparadores del ADN como por ejemplo y sin sentido limitativo fotoliasa o T4 endonucleasa V, o agonistas de canales de cloruro entre otros, o mezclas de los mismos.

En una realizacion particular, el agente con actividad estimuladora de la sfntesis de macromoleculas dermicas o epidermicas se selecciona, por ejemplo y sin sentido limitativo, del grupo formado por agentes estimuladores de la sfntesis de colageno, agentes estimuladores de la sfntesis de elastina, agentes estimuladores de la sfntesis de decorina, agentes estimuladores de la sfntesis de laminina, agentes estimuladores de la sfntesis de chaperonas, agentes estimuladores de la sfntesis de sirtufnas, agentes activadores de sirtufnas, agentes moduladores de la sfntesis de aquaporinas, agentes estimuladores de la sfntesis de fibronectina, agentes inhibidores de la degradacion de colageno, agentes inhibidores de la degradacion de elastina, agentes inhibidores de proteasas de serina como calicrefnas, leucocito elastasa o catepsina G, agentes estimuladores de la proliferacion de fibroblastos, agentes estimuladores de la proliferacion de adipocitos, agentes aceleradores o retardadores de la diferenciacion de adipocitos, como por ejemplo y sin sentido limitativo extractos de Centella asiatica, Saccharomyces cerivisiae, Solanum tuberosum, Rosmarinus officinalis, Vaccinium angustifolium, extracto de las algas Macrocystis pynfera, Padina pavonica, extracto de las plantas de soja, malta, lino, salvia, trebol rojo, kakkon, altramuz, extracto de avellana, extracto de mafz, extracto de levadura, extracto de brotes de haya, extracto de semillas de leguminosas, extracto de hormonas vegetales tales como giberelinas, auxinas o citoquininas entre otras, o extracto de zooplancton Salina, el producto de fermentacion de la leche con Lactobacillus Bulgaricus, asiaticosidos y sus derivados, vitamina C y sus derivados, acido cinamico y sus derivados, Matrixyl® [INCI: Palmitoyl Pentapeptide-3], Matrixyl® 3000 [INCI: Palmitoyl Tetrapeptide-3, Palmitoyl Oligopeptide] o Biopeptide CL™ [INCI: Glyceryl Polymethacrylate, Propylene Glycol, Palmitoyl Oligopeptide] comercializados por Sederma/Croda, Antarcticine® [lNCI: Pseudoalteromonas Ferment Extract] (Extracto de Fermento de Pseudoalteromonas), Decorinyl® [INCI: Tripeptide-10 Citrulline] (Tripeptido-10 Citrulina), Serilesine® [INCI: Hexapeptide-10] (Hexapeptido-10), Lipeptide [INCI: Hydrolized Vegetable Protein] (Protefna Vegetal Hidrolizada), Aldenine® [INCI: Hydrolized Wheat Protein, Hydrolized Soy Protein, Tripeptide-1] (Protefna de Trigo Hidrolizada, Protefna de Soja Hidrolizada, Tripeptido-1), Relistase™ [INCI: Acetylarginyltriptophyl Diphenylglycine] (Aceti larginiltri ptofi l Difenilglicina), Thermostressine™ [INCI: Acetyl Tetrapeptide-22] (Acetil Tetrapeptido-22), Peptide AC29 [INCI: Acetyl Tripeptide-30 Citrulline] (Acetil Tripeptido-30 Citrulina), Diffuporine™ [INCI: Acetyl Hexapeptide-37] (Acetil Hexapeptido-37), Silusyne™ [INCI: Soybean (Glycine Soja) Oil, Sorbitan Sesquioleate, Isohexadecane, Sodium Hyaluronate, Lauryldimonium Hydroxypropyl Hydrolized Soy Protein, Acetyl Hexapeptide-39] (Aceite de Soja, Sesquioleato de Sorbitano, Isohexadecano, Hialuronato de

Sodio, Protefna de Soja Hidrolizada con Laurildimonio Hidroxipropilo, Acetil Hexapeptido-39) o Adifyline™[INCI: Acetyl Hexapeptide-38] (Acetil Hexapeptido-38) comercializados por Lipotec/Lubrizol, Drieline® PF [INCLYeast Betaglucan] comercializado por Alban Muller, Phytovityl C® [INCI: Aqua, Zea Mays Extract] comercializado por Solabia, Collalift® [INCI: Hydrolyzed Malt Extract] comercializado por Coletica/Engelhard/BASF, Phytocohesine 5 PSP™ [INCI: Sodium Beta-Sitosterol Sulfate] comercializado por Vincience/ISP/Ashland, minerales como calcio entre otros, retinoides y sus derivados, isoflavonoides, carotenoides, en particular licopeno, pseudodipeptidos, retinoides y sus derivados como retinol o palmitato de retinilo entre otros, o heparinoides entre otros.

En otra realizacion particular, el agente con actividad reafirmante y/o redensificante y/o reestructurante se selecciona, por ejemplo y sin sentido limitativo, del grupo formado por extractos de Malpighia punicitolia, Cynara 10 scolymus, Gossypium herbaceum, Aloe Barbadensis, Panicum miliaceum, Morus nigra, Sesamum indicum, Glycine soja, Triticum vulgare, Pronalen® Refirming HSC [INCI: Triticum Vulgare, Silybum Marianum, Glycine Soy, Equisetum Arvense, Alchemilla Vulgaris, Medicago Sativa, Raphanus Sativus] o Polyplant® Refirming [INCI: Coneflower, Asiatic Centella, Fucus, Fenugreek] comercializados por Provital, Lanablue® [INCI: Sorbitol, Algae Extract] comercializado por Atrium Biotechnologies/Unipex Innovations, Pepha®-Nutrix [INCI: Natural Nutrition Factor] comercializado por 15 Pentapharm/DSM, extractos vegetales que contengan isoflavonas, Biopeptide EL™ [INCI: Palmitoyl Oligopeptide], Biopeptide CL™ [INCI: Palmitoyl Oligopeptide], Vexel® [INCI: Water (Aqua), Propylene Glycol, Lecithin, Caffeine, Palmitoyl Carnitine], Matrixyl® [INCI: Palmitoyl Pentapeptide-3], Matrixyl® 3000 [INCI: Palmitoyl Tetrapeptide-3, Palmitoyl Oligopeptide] o Bio-Bustyl™ [INCI: Glyceryl Polymethacrylate, Rahnella Soy Protein Ferment, Water (Aqua), Propylene Glycol, Glycerin, PEG-8, Palmitoyl Oligopeptide] comercializados por Sederma/Croda,

20 Dermosaccharides® HC [INCI: Glycerin, Water (Aqua), Glycosaminoglycans, Glycogen], Aglycal® [INCI: Mannitol,

Cyclodextrin, Glycogen, Aratostaphylos Uva Ursi Leaf Extract], Cytokinol® LS [INCI: Hydrolyzed Casein, Hydrolyzed Yeast Protein, Lysine HCI] o Firmiderm® LS9120 [INCI: Terminalia Catappa Leaf Extract, Sambucus Negra Flower Extract, PVP, Tannic Acid] comercializados por Laboratoires Serobiologiques/Cognis/BASF, Liftline® [INCI:

Hydrolyzed Wheat Protein], Raffermine® [INCI: Hydrolyzed Soy Flour] o Ridulisse C® [Hydrolyzed Soy Protein] 25 comercializados por Silab, Serilesine® [INCI: Hexapeptide-10] (Hexapeptido-10), Decorinyl™ [INCI: Tripeptide-10 Citrulline] (Tripeptido-10 Citrulina), Trylagen® [INCI: Pseudoalteromonas Ferment Extract, Hydrolyzed Wheat Protein, Hydrolyzed Soy Protein, Tripeptide-10 Citrulline, Tripeptide-1] (Extracto de Fermento de Pseudoalteromonas, Protefna de Trigo Hidrolizada, Protefna de Soja Hidrolizada, Tripeptido-10 Citrulina, Tripeptido-1), Silusyne™ [INCI: Soybean (Glycine Soja) Oil, Sorbitan Sesquioleate, Isohexadecane, Sodium Hyaluronate, Lauryldimonium 30 Hydroxypropyl Hydrolized Soy Protein, Acetyl Hexapeptide-39] (Aceite de Soja, Sesquioleato de Sorbitano,

Isohexadecano, Hialuronato de Sodio, Protefna de Soja Hidrolizada con Laurildimonio Hidroxipropilo, Acetil Hexapeptido-39) o Adifyline™[INCI: Acetyl Hexapeptide-38] (Acetil Hexapeptido- 38) comercializados por Lipotec/Lubrizol, Ursolisome® [INCI: Lecithin, Ursolic Acid, Atelocollagen, Xanthan Gum, Sodium Chondroitin Sulfate] o Collalift® [INCI: Hydrolyzed Malt Extract] comercializados por Coletica/Engelhard/BASF, Syn®-Coll [INCI: Palmitoyl 35 Tripeptide-5] comercializado por Pentapharm/DSM, Hydriame® [INCI: Water (Aqua), Glycosaminoglycans, Sclerotium Gum] comercializado por Atrium Biotechnologies/Unipex Innovations o IP2000 [INCI: Dextran, Trifluoroacetyl Tripeptide- 2] comercializado por Institut Europeen de Biologie Cellulaire/Unipex Innovations entre otros.

Aplicaciones

En otro aspecto, la presente invencion se refiere a un compuesto de formula general (I) como por ejemplo se ha 40 definido anteriormente, sus esteroisomeras, mezclas de los mismos y/o sus sales cosmetica o farmaceuticamente aceptables para su uso en medicina, en particular para el tratamiento y/o prevencion del cancer, enfermedad pulmonar obstructiva cronica (EPOC), incontinencia urinaria, degradacion de la lamina elastica de la membrana de Brunch, cutis laxa, enfermedades y desordenes vasculares, prolapso de organos pelvicos, degeneracion macular asociada a la edad y/o retinopatfa diabetica.

45 En una realizacion particular el tratamiento del cancer es mediante reduccion de la angiogenesis y/o la tumorigenicidad.

En otra realizacion particular la enfermedad pulmonar obstructiva cronica (EPOC) se selecciona por ejemplo y sin sentido limitativo del grupo formado enfisema, asma o bronquitis.

En otra realizacion particular la enfermedad o trastorno vascular se selecciona por ejemplo y sin sentido limitativo del 50 grupo formado por diseccion aortica, aneurismas, hipertension arterial sistolica, restenosis o accidente cerebrovascular.

En otra realizacion particular el organo pelvico en el prolapso de organos pelvicos se selecciona por ejemplo y sin sentido limitativo del grupo formado por vejiga, utero, vagina, recto, uretra, pared vaginal, tejidos conectivos parauretrales y ligamentos pubouretrales.

55 En otro aspecto, la presente invencion se refiere a un compuesto de formula general (I) como por ejemplo se ha definido anteriormente, sus esteroisomeras, mezclas de los mismos y/o sus sales cosmetica o farmaceuticamente aceptables para su uso en el tratamiento de la piel.

En otro aspecto, la presente invencion se refiere al uso de un compuesto de formula general (I) como por ejemplo se

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ha definido anteriormente, sus esteroisomeras, mezclas de los mismos y/o sus sales cosmetica o farmaceuticamente aceptables para el tratamiento cosmetico, no terapeutico y/o cuidado de la piel. En particular para el tratamiento y/o prevencion del envejecimiento y/o fotoenvejecimiento de la piel, y mas en particular para el tratamiento y/o reduccion de las arrugas y/o estrfas.

En otro aspecto, la presente invencion se refiere al uso de un compuesto de formula general (I) como por ejemplo se ha definido anteriormente, sus esteroisomeras, mezclas de los mismos y/o sus sales cosmetica o farmaceuticamente aceptables para aumentar la elasticidad y/o firmeza de la piel.

En otro aspecto, la presente invencion se refiere al uso de un compuesto de formula general (I) como por ejemplo se ha definido anteriormente, sus esteroisomeras, mezclas de los mismos y/o sus sales cosmetica o farmaceuticamente aceptables para estimular la sfntesis de colageno y/o elastina.

En otro aspecto, la presente invencion se refiere a un compuesto de formula general (I) como por ejemplo se ha definido anteriormente, sus esteroisomeras, mezclas de los mismos y/o sus sales cosmetica o farmaceuticamente aceptables para su uso en la estimulacion de la sfntesis de LOXL-1 y/o fibulina-5.

Alternativamente, un aspecto adicional de la presente invencion se refiere a un procedimiento de tratamiento y/o prevencion del cancer, enfermedad pulmonar obstructiva cronica (COPD), incontinencia urinaria, degradacion de la lamina elastica de la membrana de Brunch, cutis laxa, enfermedades y desordenes vasculares, prolapso de organos pelvicos, degeneracion macular asociada a la edad y/o retinopatfa diabetica que comprende la administracion de una cantidad farmaceuticamente eficaz de al menos un compuesto de formula general (I), sus esteroisomeras, mezclas de los mismos y/o sus sales cosmetica o farmaceuticamente aceptables.

En una realizacion particular el tratamiento del cancer es mediante reduccion de la angiogenesis y/o la tumorigenicidad.

En otra realizacion particular la enfermedad pulmonar obstructiva cronica (COPD) se selecciona por ejemplo y sin sentido limitativo del grupo formado enfisema, asma o bronquitis.

En otra realizacion particular la enfermedad o trastorno vascular se selecciona por ejemplo y sin sentido limitativo del grupo formado por diseccion aortica, aneurismas, hipertension arterial sistolica, restenosis o accidente cerebrovascular.

En otra realizacion particular el organo pelvico en el prolapso de organos pelvicos se selecciona por ejemplo y sin sentido limitativo del grupo formado por vejiga, utero, vagina, recto, uretra, pared vaginal, tejidos conectivos parauretrales y ligamentos pubouretrales.

En otro aspecto, la presente invencion se refiere a un procedimiento de tratamiento y/o cuidado de la piel que comprende la administracion de una cantidad cosmetica o farmaceuticamente eficaz de al menos un compuesto de formula general (I), sus esteroisomeras, mezclas de los mismos y/o sus sales cosmetica o farmaceuticamente aceptables. En particular para el tratamiento y/o prevencion del envejecimiento y/o fotoenvejecimiento de la piel, y mas en particular para el tratamiento y/o reduccion de las arrugas y/o estrfas.

En otro aspecto, la presente invencion se refiere a un procedimiento de tratamiento y/o cuidado para aumentar la elasticidad y/o firmeza de la piel que comprende la administracion de una cantidad cosmeticamente eficaz de al menos un compuesto de formula general (I), sus esteroisomeras, mezclas de los mismos y/o sus sales cosmetica o farmaceuticamente aceptables.

En otro aspecto, la presente invencion se refiere a un procedimiento de estimulacion de la sfntesis de colageno y/o elastina que comprende la administracion de una cantidad cosmetica o farmaceuticamente eficaz de al menos un compuesto de formula general (I), sus esteroisomeras, mezclas de los mismos y/o sus sales cosmetica o farmaceuticamente aceptables.

En otro aspecto, la presente invencion se refiere a un procedimiento de estimulacion de la sfntesis de LOXL-1 y/o fibulina-5 que comprende la administracion de una cantidad cosmetica o farmaceuticamente eficaz de al menos un compuesto de formula general (I), sus esteroisomeras, mezclas de los mismos y/o sus sales cosmetica o farmaceuticamente aceptables.

En otro aspecto, los compuestos de la invencion pueden administrarse por cualquier medio que produzca el contacto de los compuestos con el sitio de accion del mismo en el cuerpo de un mamffero, preferentemente el del ser humano, y mas preferentemente en forma de composicion que los contiene. La administracion de los compuestos de la presente invencion se realiza de forma topica, transdermica, oral o parenteral. En un aspecto mas en particular la aplicacion topica o transdermica se realiza mediante iontoforesis, sonoforesis, electroporacion, presion mecanica, gradiente de presion osmotica, cura oclusiva, microinyecciones, mediante inyecciones sin agujas mediante presion, mediante parches microelectricos, mascarillas faciales o cualquier combinacion de ellas.

La frecuencia de la aplicacion puede variar ampliamente, dependiendo de las necesidades de cada sujeto,

sugiriendose un rango de aplicacion desde una vez al mes hasta 10 veces al dfa, preferentemente desde una vez a la semana hasta 4 veces al dfa, mas preferentemente desde tres veces por semana hasta dos veces al dfa, aun mas preferentemente una vez al dfa.

Los siguientes ejemplos especfficos que se proporcionan aquf sirven para ilustrar la naturaleza de la presente 5 invencion. Estos ejemplos se incluyen solamente con fines ilustrativos y no han de ser interpretados como limitaciones a la invencion que aquf se reivindica.

Ejemplos de realizaciones

Metodologfa General

10 Todos los reactivos y disolventes son de calidad para sfntesis y se usan sin ningun tratamiento adicional.

Abreviaturas

Las abreviaturas empleadas para los aminoacidos siguen las recomendaciones de 1983 de la Comision de Nomenclatura Bioqufmica de la IUPAC-IUB especificadas en Eur. J. Biochem. (1984) 138:9-37.

®, resina; 2-CITrt-®, resina 2-clorotritilo; 4-Abz, acido 4-aminobenzoico Ac, acetilo; AM, acido 2-[4-aminometil-(2,4- 15 dimetoxifenil)] fenoxiacetico; Asn, asparagina; Asp, acido aspartico; Boc, terc-butiloxicarbonilo; extremo C, carboxi- terminal; Cit, citrulina; DCM, diclorometano; DIEA, N,N-diisopropiletilamina o base de Hunig, DIPEA o DIEA; DIPCDI, N,N-diisopropilcarbodiimida; DMF, N,N-dimetilformamida; equiv, equivalente; ES-MS, espectrometrfa de masas por ionizacion electropulverizacion; Fmoc, 9-fluorenilmetiloxicarbonilo; Asp, acido aspartico; Val, valina; Lys, lisina; Tyr, tirosina, 4-Abz, acido 4-aminobenzoico; Asn, asparagina; Thr, treonina; Trp, triptofano; Gln, glutamina; Gly, glicina; 20 His, histidina; Cit, citrulina; Leu, leucina; Ile, isoleucina; Met, metionina; Orn, ornitina; Dbu, acido diaminobutfrico; Dpr, acido diaminopropionico; HOBt, 1-hidroxibenzotriazol; HPLC, cromatograffa lfquida de alta resolucion; Lys, lisina; MBHA, p-metilbenzhidrilamina; MeOH, metanol; N-terminal, amino-terminal; tBu, terc-butilo; TFA, acido trifluoroacetico; Thr, treonina; Trt, trifenilmetilo o tritilo; Tyr, tirosina; Val, valina; ECM, matriz extracelular; GAG, glucosaminoglucanos; LOX, Iisil oxidase; LOXL, Iisil oxidasa-like; MAGP; glicoprotefna asociada a microfibrillas; 25 DANCE, analogo del factor del desarrollo arterial y de la cresta neural (EGF); EVEC novedoso factor de crecimiento dermico; analogo de EGF, factores de crecimiento epidermicos, COPD, enfermedad pulmonar obstructiva cronica; DMEM-Glutamax; medio Eagle modificado por Dulbecco; FBS, cribado basado en fragmentos; CV, Violeta cristal; URL, unidades relativas de luz; BMG, lector de luminiscencia; ADN, acido desoxirribonucleico; TGF, Factor de crecimiento transformante beta; HDFa, fibroblastos dermicos humanos; DAPI, 4',6-Diamidino-2-fenilindol 30 diclorhidrato; ELISA, enzimoinmunoanalisis de adsorcion; BSA, Bis(trimetilsilil)acetamida o solucion salina tamponada con fosfato; GSEA, conjunto de analisis de enriquecimiento genetico; OPD, o-fenilendiamina; ARN, acido ribonucleico; COL, colageno; PLOD3, procolageno-lisina,

Sfntesis qufmica

Todos los procedimientos sinteticos se llevaron a cabo en jeringas de polipropileno equipadas con discos de 35 polietileno poroso o en reactores de vidrio con placa porosa. Todos los reactivos y disolventes fueron de calidad para sfntesis y se usaron sin ningun tratamiento adicional. Los disolventes y los reactivos solubles se eliminaron por succion. La eliminacion del grupo Fmoc se llevo a cabo con piperidina-DMF (2:8, v/v) (1 x 1 min, 1 x 5 min; 5 ml/g resina) [Lloyd-Williams P. y col. (1997) “Chemical Approaches to the Synthesis of Peptides and Proteins” CRC, Boca Raton (FL, EE.UU.)]. Los lavados entre las etapas de desproteccion, acoplamiento, y, otra vez, desproteccion se 40 llevaron a cabo con DMF (3 x 1 min) usando cada vez 10 ml disolvente/g resina. Las reacciones de acoplamiento se realizaron con 3 ml disolvente/g resina. El control de los acoplamientos se realizo mediante el ensayo de la ninhidrina [Kaiser E. y col., “Anal. Biochem”. (1970) 34: 595-598] o del cloranilo [Christensen T. “Acta Chem. Scand”. (1979), 33B: 763-766]. Todas las transformaciones sinteticas y lavados se llevaron a cabo a 25 °C.

El analisis cromatografico por HPLC se llevo a cabo en un equipo Shimadzu (Kyoto, Japon) empleando una columna 45 de fase inversa termoestatizada a 30 °C (250 x 4,6 mm, Kromasil 100 C8, 5 pm, Akzo Nobel, Suecia). La elucion se realizo mediante un gradiente de acetonitrilo (+0,07 % TFA) en agua (+0,1 % TFA) a un flujo de 1 ml/min y la deteccion se realizo a 220 nm. El analisis por espectrometrfa de masas por electropulverizacion se llevo a cabo en un equipo WATERS Alliance con un detector ZQ 2000 empleando una mezcla de MeCN:H2O 4:1 (+0,1 % TFA) como fase movil y un flujo de 0,3 ml/min.

50 Ejemplo 1

Obtencion de Ac-Gly-L-Gln-L-Lys(Ac-Gly-L-Gln)-4-Abz-NH2

a) Obtencion de Fmoc-L-Lys(Fmoc)-4-Abz-AM-MBHA-®

Se trataron 15 mmol de la resina pMBHA de funcionalizacion 0,6 mmol/g con 40 % TFA en DCM (1x2 min + 1x10 min + 1 x 20 min), DCM (5 x 1 min) y una solucion de 15 % DIEA en DCM (3x2 min). La resina se lavo con DCM (5 x 55 1min) y DMF (3 x 1 min). Sobre la resina se incorporaron 1,5 equiv de Fmoc-AM-OH en presencia de 1,5 equiv de

5

10

15

20

25

30

35

40

45

DIPCDI y 1,5 equiv de HOBt utilizando DMF/DCM (1/1; v/v) como disolvente durante 1 h. La resina se lavo posteriormente con DMF (3 x 1min). Se desprotegio el grupo Fmoc N-terminal como se describe en los procedimientos generales (20 % piperidina en DMF, 1 x 1 min + 1x5 min). La resina se lavo con DMF (5 x 1 min), tras lo que se incorporaron4 equiv de Fmoc-4-Abz-OH en presencia de 4 equiv de DIPCDI y 4 equiv de HOBt utilizando DMF como disolvente durante 1 h. Se filtro y se repitio la reaccion anadiendo 2 equiv de Fmoc-4-Abz-OH en presencia de 2 equiv de DIPCDI y 2 equiv de HOBt utilizando DMF como disolvente durante 19 h. La resina se lavo posteriormente como se describe en los procedimientos generales y se llevo a cabo el tratamiento de desproteccion del grupo Fmoc para incorporar el siguiente aminoacido. Sobre la peptidil-resina desprotegida se incorporaron 5 equiv de Fmoc-L-Lys(Fmoc)- OH en presencia de 5 equiv de DIPCDI y 5 equiv de HOBt utilizando DMF como disolvente durante 2 h. Se filtro y se repitio la reaccion aplicando 5 equiv de Fmoc-L- Lys(Fmoc)-OH en presencia de 5 equiv de DIPCDI y 5 equiv de HOBt utilizando DMF como disolvente durante 20 h. La peptidil-resina se lavo con DMF (5 x 1 min), DCM (4 x 1 min), eter dietflico (4 x 1 min) y se seco al vacfo.

b) Obtencion de Ac-Gly-L-Gln-L-Lys(Ac-Gly-L-Gln)-4-Abz-AM-MBHA-®

Se desprotegio el grupo Fmoc N-terminal de la peptidil-resina obtenida en el Ejemplo 1.a) como por ejemplo se describe en los procedimientos generales (20 % piperidina en DMF, 1 x 1 min + 1 x 5 min). Sobre la resina desprotegida se incorporaron 5 equiv de Fmoc-L-GIn-OH en presencia de 5 equiv de DIPCDI y 10 equiv de HOBt utilizando DMF como disolvente durante 1 h. La resina se lavo posteriormente como se describe en los procedimientos generales y se llevo a cabo el tratamiento de desproteccion del grupo Fmoc para incorporar el siguiente aminoacido. Sobre la resina desprotegida se incorporaron 5 equiv de Fmoc-GIy-OH en presencia de 5 equiv de DIPCDI y 5 equiv de HOBt utilizando DMF como disolvente durante 1 h. La resina se lavo posteriormente como se describe en los procedimientos generales y se repitio el tratamiento de desproteccion del grupo Fmoc. Sobre la resina desprotegida se realizo la acetilacion tratando con5 equiv de Ac2O en presencia de 5 equiv de DIEA utilizando DMF como disolvente durante 30 min.

Finalizada la sfntesis, la peptidil-resina se lavo con DMF (5 x 1 min), DCM (4 x 1 min), eter dietflico (4 x 1 min) y se seco al vacfo.

c) Obtencion de Ac-Gly-L-Gln-L-Lys(Ac-Gly-L-Gln)-4-Abz-NH2

7 g de peptidil-resina seca obtenida en el Ejemplo 1.b) se trataron con 49 ml de TFA:H2O (95:5) durante 2 h a temperatura ambiente con agitacion. Se filtro y se recogio el filtrado sobre 350 ml eter dietflico frfo. Se dejo reposar durante 15min y se centrifugo (10min a 4000rpm). Se decantaron y se lavaron los precipitados con eter dietflico y se centrifugaron (5min a 4000rpm). Se repitio una vez mas el procedimiento de lavado con eter dietflico y se secaron los precipitados al vacfo.

El analisis por HPLC del compuesto obtenido en gradientes de MeCN (+0,07 % TFA) en H2O (+0,1 % TFA) mostro una pureza superior al 80 %. La identidad del compuesto obtenido se confirmo por ES-MS.

Tabla 4

Identificador

PM promedio PM experimental

Ac-GIy-L-GIn-L-Lys(Ac-GIy-L-Gln)-4-Abz-NH2

718,77 719,46 ±0,91

Ejemplo 2

Obtencion de Ac-L-Lys-L-His-L-Lys(Ac-L-Lys-L-His)-4-Abz-NH2

Se obtuvo este producto segun el protocolo descrito en el ejemplo 1. Para la parte sintetica se partio de 15 mmol de la resina pMBHA de funcionalizacion 0,6 mmol/g y se incorporaron respectivamente Fmoc-AM-OH (1,5 equiv), Fmoc- 4-Abz-OH (4 equiv + 2 equiv), Fmoc-L-Lys(Fmoc)-OH (2x5 equiv), Fmoc-L-His(Trt)-OH (5 equiv), Fmoc- L-Lys(Boc)- OH (5 equiv) y el grupo Ac (5 equiv).

La escision del soporte polimerico se realizo tratando 8,9 g de peptidil-resina con 62 ml de TFA:H2O (95:5) durante 2 h, para la precipitacion se usaron 435 ml eter dietflico frfo.

El analisis por HPLC del compuesto obtenido en gradientes de MeCN (+0,07 % TFA) en H2O (+0,1 % TFA) mostro una pureza superior al 80 %. La identidad del compuesto obtenido se confirmo por ES-MS.

Tabla 5

Identificador

PM promedio PM experimental

Ac-L-Lys-L-His-L-Lys(Ac-L-Lys-L-His)-4-Abz-NH2

879,03 879,57 ± 0,60

Obtencion de Ac-L-Asn-L-Thr-L-Lys(Ac-L-Asn-L-Thr)-4-Abz-NH2

Se obtuvo este producto segun el protocolo descrito en el ejemplo 1. Para la parte sintetica se partio de 15 mmol de la resina pMBHA de funcionalizacion 0,6 mmol/g y se incorporaron respectivamente Fmoc-AM-OH (1,5 equiv), Fmoc- 5 4-Abz-OH (4 equiv + 2 equiv), Fmoc-L-Lys(Fmoc)-OH (2x5 equiv), Fmoc-L-Thr(tBu)-OH (5 equiv), Fmoc-L-Asn-OH (5 equiv) y el grupo Ac (5 equiv).

La escision del soporte polimerico se realizo tratando 7,5 g de peptidil-resina con 52 ml de TFA:H2O (95:5) durante 2 h, para la precipitacion se usaron 365 ml eter dietflico frfo.

El analisis por HPLC del compuesto obtenido en gradientes de MeCN (+0,07 % TFA) en H2O (+0,1 % TFA) mostro 10 una pureza superior al 80 %. La identidad del compuesto obtenido se confirmo por ES-MS.

Tabla 6

Identificador

PM promedio PM experimental

Ac-L-Asn-L-Thr-L-Lys(Ac-L-Asn-L-Thr)-4-Abz-NH2

778,82 778,92 ± 0,23

Ejemplo 4

Obtencion de Ac-L-Lys-L-Tyr-L-Lys(Ac-L-Lys-L-Tyr)-4-Abz-NH2

15 Se obtuvo este producto segun el protocolo descrito en el ejemplo 1. Para la parte sintetica se partio de 15 mmol de la resina pMBHA de funcionalizacion 0,6 mmol/g y se incorporaron respectivamente Fmoc-AM-OH (1,5 equiv), Fmoc- 4-Abz-OH (4 equiv + 2 equiv), Fmoc-L-Lys(Fmoc)-OH (2x5 equiv), Fmoc-L-Tyr(tBu)-OH (5 equiv), Fmoc- L-Lys(Boc)- OH (5 equiv) y el grupo Ac (5 equiv).

La escision del soporte polimerico se realizo tratando 8,2 g de peptidil-resina con 57 ml de TFA:H2O (95:5) durante 2 20 h, para la precipitacion se usaron 400 ml eter dietflico frfo.

El analisis por HPLC del compuesto obtenido en gradientes de MeCN (+0,07 % TFA) en H2O (+0,1 % TFA) mostro una pureza superior al 80 %. La identidad del compuesto obtenido se confirmo por ES-MS.

Tabla 7

Identificador

PM promedio PM experimental

Ac-L-Lys-L-Tyr-L-Lys(Ac-L-Lys-L-T yr)-4-Abz-NH2

931,10 929,65 ± 1,75

25 Ejemplo 5

Obtencion de Ac-L-Lys-L-Cit-L-Lys(Ac-L-Lys-L-Cit)-4-Abz-NH2

Se obtuvo este producto segun el protocolo descrito en el ejemplo 1. Para la parte sintetica se partio de 15 mmol de la resina pMBHA de funcionalizacion 0,6 mmol/g y se incorporaron respectivamente Fmoc-AM-OH (1,5 equiv), Fmoc- 4-Abz-OH (4 equiv + 2 equiv), Fmoc-L-Lys(Fmoc)-OH (2x5 equiv), Fmoc-L-Cit-OH (5 equiv), Fmoc-L- Lys(Boc)-OH 30 (5 equiv) y el grupo Ac (5 equiv).

La escision del soporte polimerico se realizo tratando 8,2 g de peptidil-resina con 57 ml de TFA:H2O (95:5) durante 2 h, para la precipitacion se usaron 400 ml eter dietflico frfo.

El analisis por HPLC del compuesto obtenido en gradientes de MeCN (+0,07 % TFA) en H2O (+0,1 % TFA) mostro una pureza superior al 80 %. La identidad del compuesto obtenido se confirmo por ES-MS.

35 Tabla 8

Identificador

PM promedio PM experimental

Ac-L-Lys-L-Cit-L-Lys(Ac-L-Lys-L-Cit)-4-Abz-NH2

919,10 919,13 ±0,24

Ejemplo 6

Obtencion de Ac-L-Asp-L- Val-L-Lys-L-Tyr-OH (SEO ID NO: 29) a) Obtencion de Ac-L-Asp(tBu)-L-Val-L-Lys(Boc)-L-Tyr(tBu)-0-2-CITrt-®

40 Se incorporaron 33,6 mmol (1 equiv) de Fmoc-L-Tyr(tBu)-OH disueltos en 210 ml de DCM, a los que se anadieron

0,85 equiv de DIEA, sobre la resina 2-clorotritilo (21,0 g; 33,6 mmol) seca. Se dejaron en agitacion durante 5 min, pasados los cuales se anadieron 1,64 equiv de DIEA. Se dejo reaccionar durante 40 min. Se bloquearon los grupos cloruro remanentes por tratamiento con 17 ml de MeOH. Se realizaron lavados con DCM (3 x 1min) y DMF (5 x 1min). Se desprotegio el grupo Fmoc W-terminal tratando con 5 % piperidina en DCM/DMF (1/1; v/v) durante 10 min 5 seguido por un tratamiento con 20 % piperidina en DMF (1x15 min). Se realizaron lavados con DMF (5 x 1 min) y se incorporaron 1,25 equiv de Fmoc-L-Lys(Boc)-OH en presencia de 1,25 equiv DIPCDI y 1,25 equiv de HOBt durante 1 h. La resina se lavo posteriormente como se describe en los procedimientos generales.

Se desprotegio el grupo Fmoc W-terminal como se describe en los procedimientos generales y se incorporaron sobre la peptidil-resina 1,25 equiv de Fmoc-L-VaI-OH en presencia de 1,25 equiv de DIPCDI y 1,25 equiv de HOBt 10 utilizando DMF como disolvente durante 1 h. La resina se lavo posteriormente como se describe en los procedimientos generales y se repitio el tratamiento de desproteccion del grupo Fmoc para incorporar 1,25 equiv de Fmoc-L-Asp(tBu)-OH en presencia de 1,25 equiv de DIPCDI y 1,25 equiv de HOBt. La resina se lavo posteriormente como se describe en los procedimientos generales y se repitio el tratamiento de desproteccion del grupo Fmoc. Sobre la resina desprotegida se realizo la acetilacion tratando con 2,5 equiv de Ac2O en presencia de 2,5 equiv de 15 DIEA utilizando DMF como disolvente durante 30 min.

Finalizada la sfntesis, la peptidil-resina se lavo con DMF (5 x 1 min), DCM (4 x 1 min), eter dietflico (4 x 1 min) y se seco al vacfo.

b) Obtencion de Ac-L-Asp-L-Val-L-Lys-L-Tyr-OH

40,5 g de peptidil-resina seca se trataron con 284 ml de TFA:H2O (95:5) durante 2 h a temperatura ambiente con 20 agitacion. Se filtro y se recogio el filtrado sobre 2,0 L eter dietflico frfo. Se dejo reposar durante 15min y se filtro. Se realizaron 6 lavados con eter dietflico y los precipitados se secaron al vacfo.

El analisis por HPLC de los compuestos obtenidos en gradientes de MeCN (+0,07 % TFA) en H2O (+0,1 % TFA) mostro una pureza superior al 80 %. La identidad de los compuestos obtenidos se confirmo por ES-MS.

Tabla 9

Identificador

PM promedio PM experimental

Ac-L-Asp-L-VaI-L-Lys-L-Tyr-OH

565,62 564,52 ± 1,35

25

Ejemplo 7

Estudio de la activacion de los promotores humanos de los genes de fibulina-5 y LOXL1 mediante un ensayo de alto rendimiento por luminiscencia.

Se estudia el efecto de los compuestos de la invencion en la actividad de los promotores de fibulina-5 y LOXL1 y se 30 compara respecto a los niveles de expresion inicial de las celulas sin tratamiento (control negativo) y con el efecto de la lnterleuquina-1p (IL-1p) en las mismas condiciones.

Se sembraron celulas de una lfnea celular epitelial doblemente transfectada con los promotores humanos de fibulina- 5 y LOXL1 en la que el gen de la Iuciferasa se encuentra bajo el control regulatorio de dichos promotores (4x104 celulas/pocillo) en una placa blanca y en una placa transparente de 96 pocillos, ambas tratadas con polilisina, y se 35 incubaron en Medio Eagle modificado por Dulbecco (DMEM-Glutamax), con un 10 % de FBS, 1 % Penicilina- Estreptomicina (P/S), 1 mg/ml de Geneticina (G418) y 2 pg/ml de Puromicina durante 24 h a 37°C en atmosfera con 5 % de CO2. Tras la incubacion, las celulas se incubaron durante 6 h a 37°C en atmosfera con 5 % de CO2 con medio DMEM sin suero. A continuacion, se retiro este medio y las celulas se trataron con los distintos compuestos a 0,1 mg/ml y 1 mg/ml en DMEM/1 % FBS durante 16-24 h. Como control positivo de activacion de los promotores de 40 fibulina-5 y LOXL1 se usaron 10 ng/ml de IL-1 p y como control negativo se usaron celulas sin tratar, solo con medio DMEM/1 % FBS. Las incubaciones y los tratamientos se realizaron en paralelo en la placa blanca y la transparente y por triplicado para cada condicion. Tras el tratamiento, se determinaron las unidades relativas de luz por segundo (URL/s) en la placa blanca mediante la cuantificacion consecutiva de las actividades Iuciferasa de luciernaga (promotor fibulina-5) y Iuciferasa de Renilla (promotor LOXL1), y el numero de celulas totales/pocillo en la placa 45 transparente mediante la tincion con Violeta cristal (CV). Para la determinacion de las actividades de Iuciferasas de luciernaga y de Renilla se empleo el kit Dual-Glo Luciferase Assay System de Promega. Brevemente, las celulas se lisaron y se anadio el sustrato de la Iuciferasa de luciernaga. Tras incubar durante 10 min a 25 °C, se procedio a la cuantificacion de las URL/s mediante un lector de luminiscencia (Lumistar-BMG). A continuacion se extinguio la senal de la luciernaga y se anadio el sustrato de la Iuciferasa de Renilla. Tras incubar durante 5 min a 25 °C, se 50 procedio a la cuantificacion de las URL/s mediante el mismo lector de luminiscencia. Respecto la determinacion del numero total de celulas por Violeta cristal, el CV tine el ADN de las celulas y la cantidad de colorante captado por las celulas puede medirse en un lector de absorbancia a 630 nm (Multiskan Ascent). El color obtenido es directamente proporcional al numero total de celulas por pocillo. Las celulas se incubaron un corto espacio de tiempo con 0,05 % de CV mas 4 % de formalina durante 20 minutos y tras varios lavados con agua Milli-Q, las celulas se dejaron secar 55 durante 1-2 h y a continuacion se anadio 0,1 M de HCI para su inmediata lectura. Se normalizaron las URL/s de las

luciferasas correspondientes a cada promotor segun la media del numero total de celulas por condicion Se realizaron 3 ensayos independientes para Ac-L-Asp-L-Val-L-Lys-L-Tyr-OH a 0,1 mg/ml y 1 mg/ml. Se llevo a cabo un ensaco con tres mediciones para el resto de compuestos y concentraciones.

Se determino el incremento de la actividad de los promotores respecto a los niveles de expresion del control 5 negativo. Los resultados mostraron que el producto Ac-L-Asp- L-Val-L-Lys-L-Tyr-OH aumenta la actividad basal de los promotores de fibulina-5 y LOXL1 un 19 % y un 27 %, respectivamente, a 1 mg/ml, tal y como se muestra en la tabla 10.

Tabla 10

Incremento de la actividad de los promotores humanos de los genes de FIBULINA5 y LOXL1 respecto al control

negativo

Producto

fibulina-5 ( %) LOXL1 ( %)

0,1 mg/ml Ac-L-Asp-L-VaI-L-Lys-L-Tyr-OH (SEQ ID NO.29)

7,46 7,12

1 mg/ml Ac-L-Asp-L-VaI-L-Lys-L-Tyr-OH (SEQ ID NO.29)

19,40 27,06

2 mg/ml Ac-L-Asp-L-VaI-L-Lys-L-Tyr-OH (SEQ ID NO.29)

53,20 10,41

2 mg/ml H-L-Asp-L-VaI-L-Lys-L-Tyr-OH (SEQ ID NO. 1)

41,93 21,82

2 mg/ml Ac-L-Asp-L-VaI-L-Lys-L-Tyr-NH2 (SEQ ID NO.30)

30,26 22,87

2 mg/ml PaIm-L-Asp-L-VaI-L-Lys-L-Tyr-OH (Palm-SEQ ID NO.

1) 32,47 25,17

2 mg/ml Ac-L-Asp-L-Val-L-Lys-L-Tyr-NH(n-hexilo) (SEQ ID NO.

29- 18,11 7,54

NH(n-hexilo))

2 mg/ml Ac-L-GIu-L-VaI-L-Lys-L-Tyr-OH (SEQ ID NO.31)

27,45 5,59

2 mg/ml Ac-L-GIn-L-VaI-L-Lys-L-Tyr-OH (SEQ ID NO.32)

19,79 22,61

2 mg/ml Ac-L-Asp-L-lle-L-Lys-L-Tyr-NH(n-hexadecilo) (Ac-SEQ

ID 59,33 27,08

NO. S-NH(n-hexadecilo))

2 mg/ml Ac-L-Asp-L-Leu-L-Lys-L-Tyr-OH (SEQ ID NO.33)

15,42 14,96

2 mg/ml Ac-L-Asp-L-Met-L-Lys-L-Tyr-OH (SEQ ID NO.34)

14,36 32,85

2 mg/ml Ac-L-Asp-L-VaI-L-Orn-L-Tyr-OH (SEQ ID NO.35)

44,60 28,35

2 mg/ml Ac-L-Asp-L-VaI-L-Dbu-L-Tyr-OH (SEQ ID NO.36)

17,08 28,10

2 mg/ml Ac-L-GIu-L-VaI-L-Lys-L-Trp-OH (SEQ ID NO.37)

10,92 22,22

2 mg/ml Ac-L-Asn-L-IIe-L-Lys-L-Tyr-OH (SEQ ID NO.38)

12,25 9,83

2 mg/ml H-L-Asn-L-Leu-L-Lys-L-Tyr-OH (SEQ ID NO. 16)

9,69 16,67

2 mg/ml Ac-L-Asn-L-VaI-L-Dpr-L-Tyr-OH (SEQ ID NO.39)

35,49 3,99

2 mg/ml Ac-L-GIn-L-Met-L-Lys-L-Tyr-OH (SEQ ID NO.40)

6,05 28,48

2 mg/ml H-L-GIn-L-VaI-L-Orn-L-Tyr-OH (SEQ ID NO.41)

7,04 25,84

2 mg/ml Ac-L-GIn-L-VaI-L-Lys-L-Trp-NH2 (SEQ ID NO.42)

38,10 18,08

2 mg/ml Ac-L-Asn-L-IIe-L-Dpr-L-Tyr-OH (SEQ ID NO.43)

41,79 8,75

2 mg/ml Ac-L-GIn-L-VaI-L-Dbu-L-Trp-NH2 (SEQ ID NO.44)

26,39 68,94

2 mg/ml H-L-GIn-L-IIe-L-Orn-L- Tyr-OH (SEQ ID NO. 27)

4,41 47,99

1 mg/ml Palm-L-Asn-L-lle-L-Orn-L-Trp-NH(n-hexilo) (Palm-SEQ

ID 43,65 18,48

NO. 45-NH(n-hexilo))

0.5 mg/ml Ac-Gly-L-Gln-L-Lys(Ac-Gly-L-Gln)-4-Abz-NH2

17 79

0.5 mg/ml Ac-Asn-L-His-L-Lys(Ac-Asn-L-His)-4-Abz-NH2

53 47

0.5 mg/ml Ac-Asn-L-Thr-L-Lys(Ac-Asn-L-Thr)-4-Abz-NH2

39 51

0.5 mg/ml Ac-Lys-L-Cit-L-Lys(Ac-Lys-L-Cit)-4-Abz-NH2

21 22

Control positivo (10 ng/ml IL-1p)

80,40 156,26

Control negativo

0 0

10 Ejemplo 8

Estudio del aumento de la expresion de las protefnas fibulina-5 y LOXL1 en fibroblastos dermicos humanos mediante inmunofluorescencia por Ac-L-Asp-L-Val-L- Lys-L-Tyr-OH (SEQ ID NO: 29).

En este experimento se estudia las veces que aumenta la expresion de las protefnas fibulina-5 y LOXL1 en fibroblastos dermicos humanos respecto a los niveles basales en celulas sin tratamiento (control negativo) al tratar 15 las celulas con 0,5 mg/ml del producto Ac-L-Asp-L-Val-L-Lys-L-Tyr-OH y se compara con el efecto de la

lnterleuquina-1p (IL-1p) a 20 ng/ml y TGF-p a 5 ng/ml (controles positivos), que aumentan una media de 1,5 veces y 2 veces, respectivamente, la expresion de estas protefnas, en las mismas condiciones.

Se sembraron fibroblastos dermicos humanos de adulto (HDFa) (2,5x103 celulas/pocillo) en una placa transparente de 96 pocillos, tratada con polilisina, y se incubaron en medio 106 completo durante 72 h a 37 °C en atmosfera con 5 5 % de CO2. Tras la incubacion, las celulas se trataron con los distintos compuestos en medio 106 completo durante

48 h a 37°C en atmosfera con 5 % de CO2. Como controles positivos de aumento de la expresion de las protefnas fibulina-5 y LOXL1 se usaron 5 ng/ml de TGF-p y 20 ng/ml de IL-1 p y como control negativo se usaron celulas sin tratar, solo con medio 106 completo. Las incubaciones y los tratamientos se realizaron en cuadruplicado para cada condicion. Tras los tratamientos, se cuantificaron de manera relativa los niveles de expresion de ambas protefnas 10 mediante el uso de anticuerpos fluorescentes especfficos, registro fotografico mediante microscopfa y posterior cuantificacion de la senal fluorescente utilizando un software de procesamiento de imagenes, y el numero de celulas totales mediante tincion fluorescente de los nucleos (DAPI) y posterior cuantificacion en las mismas imagenes. Para la determinacion de la expresion de las protefnas fibulina-5 y LOXL1 las celulas se lavaron con PBS 48 h despues de los tratamientos y se fijaron con paraformaldehfdo. A continuacion, duplicados de cada tratamiento se usaron para 15 marcar por separado las protefnas fibulina-5 y LOXL1. Para cada una de las protefnas se utilizo un anticuerpo monoclonal primario especffico (Abcam). Despues de la primera incubacion, se lavaron las celulas con PBS y se realizo el marcaje secundario con anticuerpos fluorescentes policlonales especfficos para cada anticuerpo primario. Para fibulina-5 se utilizo un anticuerpo secundario Alexa Fluor® 594 (rojo) y para LOXL1 se utilizo un anticuerpo secundario Alexa Fluor® 488 (verde). 16 h despues, se tineron todas las muestras con DAPI (4',6- Diamidino-2- 20 Phenylindole), marcador fluorescente para la tincion de nucleos, y se procedio al registro fotografico mediante microscopfa de fluorescencia en un microscopio Leica. Se tomaron de 2-4 imagenes por condicion y por protefna y se cuantificaron las senales fluorescentes (IOD) correspondientes a cada protefna y a los nucleos mediante un software de analisis de imagen. Se normalizaron las senales de fibulina-5 y de LOXL1 por el numero de nucleos totales para cada imagen. Se realizaron 3 ensayos independientes.

25 Los resultados mostraron que el producto Ac-L-Asp-L-Val-L-Lys-L-Tyr-OH aumenta la expresion de fibulina-5 y de LOXL1 un 134 % y un 73 %, respectivamente, a 0,5 mg/ml, tal y como se muestra en la tabla 11.

Tabla 11

Aumento de la expresion de las protefnas fibulina-5 y LOXL1 en fibroblastos dermicos humanos respecto al control negativo

Producto

fibulina-5 ( %) LOXL1 ( %)

0,5 mg/ml Ac-L-Asp-L-Val-L-Lys-L-Tyr-OH

133,90 72,71

5 ng/ml TGF-p

147,72 45,93

20 ng/ml IL-1 p

42,07 87,50

Control negativo

0 0

Ejemplo 9

30 Estimulacion de la sfntesis de colageno tipo I en fibroblastos dermicos humanos por Ac-L-Asp-L-Vai-L-Lys-L-Tyr-OH (SEQ ID NO: 29)

El colageno tipo I es el principal colageno de la piel y es responsable de la resistencia de este tejido.

Los fibroblastos son los principales productores de colageno, por este motivo, la cuantificacion in vitro de colageno inducida por activos cosmeticos proporciona informacion acerca de su posible efecto antiarrugas.

35 La estimulacion de la sfntesis de colageno tipo I inducida por activos cosmeticos se evaluo mediante un procedimiento ELISA (enzimoinmunoanalisis de adsorcion).

Fibroblastos dermicos humanos fueron tripsinizados y sembrados a una densidad de 5 x 104 celulas/pocillo en placas de 48 pocillos. Despues de 24 horas de incubacion a 37 °C, 5 % de CO2, con atmosfera humidificada, se anadio medio nuevo con 0,01 pg/ml Ac-L-Asp-L-VaI-L-Lys-L-Tyr-OH. Celulas no tratadas fueron usadas como 40 controles negativos. Las celulas fueron incubadas durante 48 horas adicionales a 37°C, 5 % de CO2, con atmosfera humidificada. Posteriormente se recogio el medio de cada pocillo para analizar mediante ELISA. Se preparo una recta patron con colageno tipo I (Sigma) y las diluciones de dicha recta fueron transferidas a placas de 96 pocillos junto con los medios recogidos de las celulas. Las placas se dejaron a 4 °C en ambiente humedo durante una noche. A continuacion se lavaron los pocillos tres veces con una solucion de lavado preparada con PBS al 0,05 % de 45 Tween-20 (Sigma) y a continuacion se bloquearon las posibles uniones inespecfficas del anticuerpo primario con una solucion de PBS al 3 % de BSA (Sigma). Despues del bloqueo, se lavaron los pocillos tres veces con la solucion de lavado y los pocillos se incubaron con un anticuerpo contra colageno tipo I (Sigma) durante 2 h. Despues de esta incubacion se volvieron a lavar los pocillos y se anadio el anticuerpo secundario IgG-HRP (Molecular Probes) durante 1 h. Finalizada la incubacion los pocillos se lavaron y se anadio el sustrato OPD (o-fenilendiamina) (Sigma) 50 que se dejo reaccionar durante 30 minutos en agitacion. La reaccion se paro anadiendo una solucion de H2SO4 3 M

5

10

15

20

25

30

35

y la lectura de absorbancia fue realizada a una longitud de onda de 490 nm en un lector espectrofotometrico TECAN GENios.

En la Tabla 12 se presenta el incremento de la smtesis de colageno tipo I respecto el al nivel basal de colageno tipo I del control negativo.

Tabla 12

Determinacion de colageno tipo I en

fibroblastos dermicos humanos respecto al control negativo

PRODUCTO

INCREMENTO EN LA SINTESIS DE COLAGENO TIPO I ( %)

Control negativo

0

0,01 pg/ml Ac-L-Asp-L-VaI-L-Lys-L-Tyr-OH

47,3

Ejemplo 10

Estudio del perfil de expresion genica de fibroblastos dermicos humanos

Se estudia las veces que aumentan de manera significativa sets de genes correspondientes a distintas funciones biologicas, dentro del perfil genetico de fibroblastos dermicos humanos, respecto a los niveles basales en celulas sin tratamiento (control negativo) al tratar con 0,05 mg/ml del producto Ac-L-Asp-L-Val-L- Lys-L-Tyr-OH (SEQ ID NO: 29). Se sembraron fibroblastos dermicos humanos de adulto (HDFa) (12,5x104 celulas/frasco T25 cm2), y se incubaron en medio 106 completo durante 7 dfas a 37°C en atmosfera con 5 % de CO2. Tras la incubacion, las celulas se trataron durante 24 h a 37 C en atmosfera con 5 % de CO2 con 0,05 mg/ml del compuesto Ac-L-Asp-L- VaI-L-Lys-L-Tyr-OH en medio 106 completo o con medio 106 completo como control negativo. Las incubaciones y los tratamientos se realizaron en duplicado para cada condicion.

Despues de los tratamientos, se extrajo y purifico el ARN, se verifico la calidad y cantidad y se procedio al mareaje y a la hibridacion de las muestras en una micromatriz de expresion de genes humanos (ASurePrint G3, Agilent). Con los datos obtenidos en la micromatriz, se determinador los genes con expresion diferencial y se realizo un analisis parametrico para determinar los genes diferencialmente expresados de manera significativa comparados con el control negativo. A continuacion se realizo una evaluacion de los genes mediante GSEA para englobar a estos genes segun su funcion/rutas biologicas. 24 h despues de los tratamientos, las celulas se lisaron y se extrajo y purifico el ARN de cada replica y de cada condicion mediante el kit RNeasyPIus Mini kit de Qiagen. Brevemente, los lisados celulares se homogeneizaron y se inactivaron las RNasas. Las muestras se pasaron por columnas especiales de union a ARN y tras varios lavados por microcentrifugacion para eliminar contaminantes e impurezas, el ARN purificado se eluyo con 50 pl de agua ultrapura. La pureza, integridad y concentracion del ARN obtenido se evaluo mediante espectrofotometna (Nanodrop) y con un bioanalizador (Agilent Bioanalyzer).

Los valores normalizados obtenidos con el tratamiento, se compararon con los valores normalizados obtenidos con el control negativo para conseguir los genes con expresion diferencial. A continuacion, se realizo un analisis parametrico de los datos mediante el software Bioconductor y se consideraron los genes expresados de manera significativa para un valor <0,05. Los valores obtenidos tambien se evaluaron mediante GSEA (Gene Set Analysis Enrichment) para agrupar los genes con expresion diferencial en terminos de Gene Ontology y Rutas Biologicas y se seleccionaron como significativos los sets de genes con una proporcion esperada de hipotesis nulas incorrectamente rechazadas (FDR) <25 %. Los resultados obtenidos se muestran a continuacion distribuidos en tres tablas diferentes en las que se agrupan diferentes familias de genes (genes de colageno, genes involucrados en la smtesis de colageno y genes involucrados en la adhesion celular).

Tabla 13

Genes de colageno expresados en exceso por el compuesto Ac-L-Asp-L-VaI-L-Lys-L-Tyr-OH

Sfmbolo

Nombre % Induccion de la expresion

COL11A1

Colageno, tipo XI, alfa 1 7,2

COL22A1

Colageno, tipo XXII, alfa 1 7,7

COL4A2

Colageno, tipo IV, alfa 2 8,3

COL27A1

Colageno, tipo XXVII, alfa 1 14,2

COL6A2

Colageno, tipo VI, alfa 2 16,0

COL6A3

Colageno, tipo VI, alfa 3 18,6

COL4A1

Colageno, tipo IV, alfa 1 18,9

COL1A2

Colageno, tipo I, alfa 2 31,1

COL14A1

Colageno, tipo XIV, alfa 1 36,1

5

10

15

20

25

Genes involucrados en la sfntesis de colageno expresados en exceso por el compuesto Ac-L-Asp-L-Val-L-Lys-L- Tyr-OH

Sfmbolo

Nombre % Induccion de la expresion

PLOD3

Procolageno-lisina, 2-oxoglutarato 5-dioxigenasa 3 20,7

PCOLCE

Potenciador de la colageno C-endopeptidasa 22,4

SERPINH1

Inhibidor de la peptidasa serpina, clase H (protefna de choque termico 47), miembro 1, (protefna de union a colageno 1) 25,3

Tabla 15

Genes involucrados en la adhesion celular expresados en exceso por el compuesto Ac-L-Asp-L-Val-L-Lys-L-Tyr- OH

Sfmbolo

Nombre % Induccion de la expresion

VCL

Vinculina 4,2

CAPNS2

Calpafna, subunidad pequena 2 17,9

CAPNS1

Calpafna, subunidad pequena 1 22,1

ROCK1

Protefna quinasa asociada a Rho en contiene un enrollado en espiral 1 22,7

ACTN1

Actinina, alfa 1 27,4

TLN1

Talina 1 27,5

GSN

Gelsolina 30,1

lTGB1

Integrina, beta 1 (receptor de fibronectina, polipeptido beta, antfgeno CD29 que incluye MDF2, MSK12) 33,0

ZYX

Zixina 35,7

PFN1

Profilina 1 36,8

Ejemplo 11

Estimulacidn de la sfntesis de elastina en fibroblastos dermicos humanos por Ac-L-Asp- L-Val-L-Lys-L-Tyr-OH (SEQ ID NO: 29)

La elastina es una protefna que forma parte del tejido conectivo con propiedades elasticas y que ayuda a mantener la piel flexible pero firme. Los fibroblastos son los principales productores de elastina, por este motivo, la cuantificacion in vitro de elastina inducida por activos cosmeticos proporciona informacion acerca de su efecto sobre la mejora de la elasticidad de la piel.

La estimulacion de la sfntesis de elastina inducida por Ac-L-Asp-L-Val-L-Lys-L-Tyr-OH se evaluo mediante un procedimiento cuantitativo de tincion, Fastin Elastin Assay (Tebu-Bio). Fibroblastos dermicos humanos fueron tripsinizados y sembrados a una densidad de 7 x 104 celulas/pocillo en placas de 6 pocillos. Despues de 72 horas de incubacion a 37 °C, 5 % de CO2, con atmosfera humidificada, fue anadido medio nuevo con 0,01 pg/ml Ac-L-Asp-L- Val-L-Lys-L-Tyr-OH. Celulas no tratadas fueron usadas como controles negativos y celulas tratadas con TGF-1p (Peprotech) fueron usadas como controles positivos. Las celulas fueron incubadas durante 48 horas adicionales a 37 °C, 5 % de CO2, con atmosfera humidificada. Posteriormente se procedio a la solubilizacion y extraccion de la elastina; para ello se lavaron las celulas dos veces con PBS (Sigma) y se anadio una solucion para desenganchar las celulas (Cell Dissociation Solution, Sigma). La suspension de celulas se transfirio a tubos de centrffuga, se anadio 1 M Acido Oxalico proporcionado con el kit y se incubaron a 100 °C durante 1 h. Una vez la elastina ya era soluble, se preparo un recta patron con la elastina proporcionada con el kit. A partir de este punto, las muestras y las diluciones de la recta patron fueron procesadas siguiendo las instrucciones del kit para el aislamiento y la tincion de la elastina. Finalmente, el colorante se extrajo y la lectura de absorbancia fue realizada a una longitud de onda de 540 nm en un lector espectrofotometrico TECAN GENios. En la Tabla 16 se presenta el porcentaje de elastina respecto el observado en los controles negativos.

5

10

15

20

25

Determination de elastina en fibroblastos dermicos humanos respecto al control negativo

PRODUCTO

Control negativo 10 ng/ml TGF-ip

0,01 |jg/ml Ac-L-Asp-L-VaI-L-Lys-L-Tyr-OH

INCREMENTO EN LA SINTESIS DE ELASTINA ( %) 0%

35.6 %

21.7 %

Ejemplo 12

Preparacion de una solucion acuosa del compuesto Ac-L-Asp-L-VaI-L-Lys-L-Tyr-OH (SEQ ID NO: 29)

En un recipiente adecuado se disuelve el caprilil glicol calentando ligeramente a 40 °C hasta una perfecta disolucion, tras lo que se anade el compuesto Ac-L-Asp-L-VaI-L-Lys-L-Tyr-OH agitando hasta que se disuelva completamente. Finalmente, se ajusta el pH con hidroxido sodico (INCI: SODiUm HYDROXIDE).

Solucion acuosa del compuesto Ac-L-Asp-L-VaI-L-Lys-L-Tyr-OH

Tabla 17

Fase

INGREDIENTE % en peso

A

AGUA (AQUA) csp 100

A

CAPRYLYL GLYCOL 0,5

A

Ac-L-Asp-L-VaI-L-Lys-L-Tyr-OH 0,05

A

SODIUM HYDROXIDE 0,0035

Ejemplo 13

Preparation de una microemulsion del compuesto Ac-L-Asp-L-VaI-L-Lys-L-Tyr-OH (SEQ ID NO: 29)

En un recipiente adecuado se mezclaron Docusate Sodium USP [INCI: DIETHYLHEXYL SODIUM SULFOSUCCINATE] y acido isoestearico [INCI: ISOSTEARIC ACID] (fase A). En otro recipiente se disolvio el compuesto Ac-L-Asp-L- Val-L-Lys-L-Tyr-OH en agua [INCI: AGUA (AQUA)] (fase B). Lentamente, se adiciono la fase B sobre la fase A con agitacion. Ver Tabla 18.

Microemulsion del compuesto Ac-L-Asp-L-Val-L-Lys-L-Tyr-OH

Tabla 18

Fase

INGREDIENTE % en peso

A

DIETHYLHEXYL SODIUM SULFOSUCCINATE 13,46

A

ISOSTEARIC ACID 76,29

B

Ac-L-Asp-L-Val-L-Lys-L-Tyr-OH 0,01

B

AGUA (AQUA) 10,00

Ejemplo 14

Preparation de una composition de nanopartfculas lipfdicas conteniendo el compuesto Ac-L-Asp-L-VaI-L-Lys-L-Tyr- OH (SEQ ID NO: 29) microemulsionado.

En un recipiente adecuado se adicionaron por este orden agua [INCI: AGUA (AQUA)], Amigel® [INCI: SCLEROTIUM GUM], Zemea™ [INCI: PROPANEDIOL] y fenoxietanol [INCI: PHENOXYETHANOL] (ingredientes de la fase A), y se agito hasta homogeneidad.

En otro recipiente, se adicionaron la microemulsion del compuesto preparada segun el ejemplo 1, aceite de soja IP refinado Ph. Eur. [INCI: GLYCINE SOJA (SOYBEAN) OIL], Arlacel 83V [INCI: SORBITAN SESQUIOLEATE], y Arlamol HD [INCI: ISOHEXADECANE] (ingredientes de la fase B).

A continuacion, se adiciono la mezcla de ingredientes B sobre la mezcla de ingredientes A, con agitacion en turbina hasta formacion de la emulsion.

La muestra se homogeneizo usando una sonda de ultrasonidos Vibra Cell propiedad de Sonics Material durante 30 segundos.

5 A continuacion, se adiciono Sensomer Cl 50 [INCI: AGUA (AQUA), STARCH HYDROXYPROPYLTRIMONIUM CHLORIDE, UREA, SODIUM LACTATE, SODIUM CHLORIDE, SODIUM BENZOATE] (fase C). Ver Tabla 19.

Nanopartfculas lipfdicas conteniendo el compuesto Ac-L-Asp-L-Val-L-Lys-L-Tyr-OH

Tabla 19

Fase

INGREDIENTE % en peso

A

AGUA (AQUA) c.s.p.100

A

SCLEROTIUM GUM 0,50

A

PROPANEDIOL 5,00

A

PHENOXYETHANOL 2,6

B

MICROEMULSION DEL EJEMPLO 2 10

B

GLYCINE SOJA (SOYBEAN) OIL 12,00

B

SORBITAN SESQUIOLEATE 4,30

B

ISOHEXADECANE 5,50

C

AGUA (AQUA), STARCH HYDROXYPROPYLTRIMONIUM CHLORIDE, UREA, SODIUM LACTATE, SODIUM CHLORIDE, SODIUM BENZOATE 0,20

Ejemplo 15

10 Obtencion de liposomas conteniendo el compuesto Ac-L-Asp-L-Val-L-Lys-L-Tyr-OH (SEO ID NO: 29).

En un recipiente adecuado se adiciono el compuesto Ac-L-Asp-L-VaI-L-Lys-L-Tyr-OH en agua [INCI: AGUA (AQUA)] con salicilato de sodio [INCI: SODIUM SALICYLATE] y se obtuvo la fase A. Sobre esta fase se adicionaron agua, Zemea™ [INCI: PROPANEDIOL] y fenoxietanol [INCI: PHENOXYETHANOL] (fases B a D). Cuando se disolvieron todos los componentes anteriores se anadio Leciflor 100 IP [INCI: LECITHIN] (fase E) poco a poco y bajo intensa 15 agitacion hasta la total disolucion. Despues se anadio Labrasol [INCI: PEG-8 CAPRYLiC / CAPRIC GlyCeRIDES] (fase F) y se dejo agitando durante 10-15 minutos para que se formara una emulsion.

Nanopartfculas lipfdicas conteniendo el compuesto Ac-L-Asp-L-VaI-L-Lys-L-Tyr-OH

Tabla 20

Fase

INGREDIENTE % en peso

A

AGUA (AQUA) 10

A

SODIUM SALICYLATE 0,03

A

Ac-L-Asp-L- Val-L-Lys-L-Tyr-OH 0,01

B

AGUA (AQUA) csp 100

C

PROPANEDIOL 8,50

D

PHENOXYETHANOL 1,70

E

LECITHIN 10,00

F

PEG-8 CAPRYLIC / CAPRIC GLYCERIDES 4,00

20 La muestra se homogeneizo usando una sonda de ultrasonidos Vibra Cell propiedad de Sonics Material durante 30 segundos.

Ejemplo 16

Preparacion de un serum facial cosmetico conteniendo Ac-L-Asp-L-Val-L-Lys-L-Tyr- OH (SEO ID NO: 29)

En un recipiente adecuado para todo el contenido se anaden los componentes de la fase A. una vez disueltos en el 25 agua, anadir A1 poco a poco y con agitacion con rotor hasta total dispersion. Acto seguido, anadir A2 poco a poco y con agitacion con rotor hasta total dispersion. Una vez dispersos A1 y A2 se anaden los componentes de B y se agita hasta una perfecta dispersion, tras lo que se anaden los componentes de C y seguidamente el perfume de la

fase D. Finalmente, se ajusta el pH con HIDROXIDO DE SODIO (INCI: SODIUM HYDROXIDE) hasta pH 6,0.

Tabla 21

Serum facial cosmetico

Fase

INGREDIENTE % en peso

A

AGUA (AQUA) csp 100

A

PROPANEDIOL 10

A

GLYCERETH-26 3

A

DERMOSOFT OM (INCI: METHYLPROPANEDIOL, CAPRYLYL 2

GLYCOL)

A

DERMOSOFT MCA (INCI: CAPRYLYL GLYCOL, GLYCOL, GLYCERYL CAPRYLATE) DIPROPYLENE 0,5

A

DISODIUM EDTA 0,3

A1

CARBOMER 0,15

A2

LECIGEL (INCI: SODIUM ACRYLATES COPOLYMER, LECITHIN) 2

B

CAPRYLIC CAPRIC TRIGLYCERIDES 3

B

TRIETHYLHEXANOIN 3

B

TOCOPHERYL ACETATE 0,5

C

ADIFYLINE® SOLUTION (INCI: BUTYLENE GLYCOL, HEXAPEPTIDE-38) AGUA (AQUA), 2

C

SOLUCION ACUOSA DEL EJEMPLO 12 2

D

FRAGRANCE(PARFUM) 0,15

E

SODIUM HYDROXIDE csp pH 6,0

Ejemplo 17

5 Preparation de una crema corporal cosmetica conteniendo Ac-L-Asp-L-Val-L-Lys-L- Tyr-OH (SEQ ID NO: 29)

En un recipiente adecuado para todo el contenido pesamos la fase A y agitamos con ayuda del rotor. Adicionamos sobre el paso anterior A1 y agitamos con ayuda del rotor hasta una perfecta dispersion. Adicionamos sobre el paso anterior A2 y agitamos con ayuda del rotor. Calentamos este paso a 75°C para realizar la emulsion. Los autores premezclaron la fase B y la fundieron en el bano a 75°C, y la anadieron sobre el paso anterior bajo agitacion en 10 turbina para realizar la emulsion. A 50°C aprox., los autores anadieron C uno a uno y agitando con turbina. Una vez a temperatura ambiente los autores anadieron D agitando con rotor. Finalmente, se ajusta el pH a 6,0- 6,5 con E.

Crema corporal cosmetica

Tabla 23

Fase

INGREDIENTE % en peso

A

AGUA (AQUA) csp 100

A

PROPANEDIOL 10

A

GLYCERETH-26 5

A

DERMOSOFT OM (INCI: METHYLPROPANEDIOL, CAPRYLYL GLYCOL) 2

A

DERMOSOFT MCA (INCI: CAPRYLYL GLYCOL, DIPROPYLENE GLYCOL, GLYCERYL CAPRYLATE) 0,5

A

DISODIUM EDTA 0,3

A1

SODIUM CARBOMER 0,3

A2

ACRYLATES/VINYL ISODECANOATE CROSSPOLYMER 0,2

B

C12-15 ALKYL BENZOATE 9

B

PROPYLENE GLYCOL DICAPRYLATE/DICAPRATE 3

B

SODIUM STEAROYL LACTYLATE 2

B

POLYGLYCERYL-3 STEARATE 2

B

SHEA BUTTER (BUTYROSPERMUM PARKII) 1

B

TOCOPHERYL ACETATE 0,5

(Continuacion)

Fase

INGREDIENTE % en peso

C

SOLUCION ACUOSA DEL EJEMPLO 12 2

C

SERILESINE® SOLUTION GC (INCI: AGUA (AQUA), GLYCERIN, HEXAPEPTIDE-10, CAPRYLYL GLYCOL) 1

D

FRAGRANCE(PARFUM) 0,15

E

SODIUM HYDROXIDE csp pH 6,0

Ejemplo 18

Preparation de una crema facial cosmetica conteniendo Ac-L-Asp-L-Val-L-Lys-L-Tyr- OH (SEQ ID NO: 29)

5 En un recipiente adecuado para todo el contenido pesamos la fase A y agitamos con ayuda del rotor. Adicionamos sobre el paso anterior A1 y A2 y agitamos con ayuda del rotor. Calentamos este paso a 75°C para realizar la emulsion. Los autores premezclaron en otro recipiente la fase B y la fundieron en el bano a 75°C, y la anadieron sobre el paso anterior con agitacion en turbina para realizar la emulsion. A 50°C tor C agitando con turbina. Una vez a temperature ambiente los autores anadieron D agitando con rotor, tras lo que los autores anadieron E continuando 10 la agitacion con rotor. Finalmente, se ajusta el pH a 6,0- 6,5 con F si fuera necesario.

Crema facial cosmetica

Tabla 23

Fase

INGREDIENTE % en peso

A

AGUA (AQUA) csp 100

A

PROPANEDIOL 10

A

GLYCERETH-26 5

A

DERMOSOFT OM (INCI: METHYLPROPANEDIOL, CAPRYLYL GLYCOL) 2

A

DERMOSOFT MCA (INCI: CAPRYLYL GLYCOL, DIPROPYLENE GLYCOL, GLYCERYL CAPRYLATE) 0,5

A

DISODIUM EDTA 0,3

A1

SODIUM CARBOMER 0,3

A2

ACRYLATES/VINYL ISODECANOATE CROSSPOLYMER 0,2

B

C12-15 ALKYL BENZOATE 9

B

SODIUM STEAROYL LACTYLATE 2

B

POLYGLYCERYL-3 STEARATE 2

B

SHEA BUTTER (BUTYROSPERMUM PARKII) 1

B

TOCOPHERYL ACETATE 0,5

C

SOLUCION ACUOSA DEL EJEMPLO 12 2

C

SERILESINE® SOLUTION GC (INCI: AGUA (AQUA), GLYCERIN, HEXAPEPTIDE-10, CAPRYLYL GLYCOL) 1

D

SEPIGEL 305 (INCI: POLYACRYLAMIDE, AGUA (AQUA), C13-14 ISOPARAFFIN, LAURETH-7) 2

E

FRAGRANCE(PARFUM) 0,15

F

SODIUM HYDROXIDE csp pH 6,0

Ejemplo 19

15 Preparation de una composition cosmetica conteniendo Ac-L-Asp-L-Val-L-Lys-L-Tyr- OH (SEQ ID NO: 29)

En un recipiente adecuado se disuelven los componentes de la fase A hasta que el PENTYLENE GLYCOL y el BENZYL ALCOHOL esten completamente disueltos, tras lo que se anade A1 y A2 bajo agitacion hasta una total dispersion. Una vez incorporados, se calienta la mezcla a 70-75 °C. A parte, se mezclan los componentes de B y se calientan a 70-75 °C, tras lo que se anade B sobre A poco a poco y en agitacion con turbina. Se mantiene en 20 agitacion hasta que la temperature llega a 35-40 °C, tras lo que se anade C, manteniendo en agitacion mientras la crema va cogiendo viscosidad. Una vez a temperatura ambiente, se anade D bajo agitacion. Finalmente, se ajusta el pH a 6,0-6,5 con E y se anade la solucion acuosa de Ac-L-Asp-L-Val-L- Lys-L-Tyr-OH descrita en el ejemplo X (fase

5

10

15

20

25

30

F).

Composicion cosmetica conteniendo Ac-L-Asp-L-Val-L-Lys-L-Tyr-OH

Fase

INGREDIENTE % en peso

A

AGUA (AQUA) CSP 100

A

PENTYLENE GLYCOL 5

A

BENZYL ALCOHOL 1

A1

CARBOMER 0,5

A2

POTASSIUM CETYL PHOSPHATE 0,5

PHYTOCREAM 2000 (INCI: GLYCERYL STEARATE, CETEARYL

B

ALCOHOL, POTASSIUM PALMITOYL HYDROLYZED WHEAT PROTEIN) 5

B

C12-15 ALKYL BENZOATE 4

B

ETHYLHEXYL COCOATE 2,5

B

SHEA BUTTER (BUTYROSPERMUM PARKII) 2

B

DIMETHICONE 1

B

PHENOXYETHANOL 0,9

B

TOCOPHERYL ACETATE 0,5

C

SEPIGEL 305 (INCI: POLYACRYLAMIDE, AGUA (AQUA), C13-14 ISOPARAFFIN, LAURETH-7) 1

D

PARFUM (FRAGRANCE) 0,1

E

SODIUM HYDROXIDE csp pH 6,0-6,5

F

SOLUCION ACUOSA DEL EJEMPLO 12 2

Ejemplo 20

Eficacia in vivo de una crema facial cosmetica conteniendo Ac-L-Asp-L-Val-L-Lys-L- Tyr-OH (SEQ ID NO: 29)

El objetivo del estudio es evaluar y comparar la eficacia in vivo de un producto para el descolgamiento (perdida de firmeza) cutaneo frente a placebo.

El estudio se llevo a cabo durante 55 dfas con medidas a tiempo inicial y a los 55 dfas. El panel estuvo formado por 20 voluntarias, mujeres caucasicas, con edades entre 50 y 60 anos, tratadas con la crema conteniendo el compuesto Ac-L-Asp-L-Val-L-Lys-L- Tyr-OH del ejemplo 13 en una mitad de la cara y una crema placebo (igual que la del ejemplo 13, pero sin el compuesto Ac-L-Asp-L-Val-L-Lys-L-Tyr-OH) en la otra mitad de la cara. El producto se aplico dos veces al dfa, manana y noche. El estudio se realizo a doble ciego, comparativo (los resultados obtenidos en una mitad de la cara se comparan con los obtenidos en la otra mitad de la cara) y donde cada voluntaria sirve de propia referencia (los resultados obtenidos a diferentes tiempos se comparan con los resultados obtenidos a T0).

La evaluacion se lleva a cabo mediante dos tecnicas diferentes que se describen a continuacion:

1) Microscopfa confocal in vivo en la zona de las mejillas: el objetivo de esta tecnica es cuantificar, in vivo y de modo estandar, la estructura tisular de la superficie reticular de la dermis a dos niveles: un primer nivel en la zona superior de la capa y el segundo a 25 pm de profundidad (de media) respecto al primero. Gracias a este protocolo, se puede medir la alteracion de la red de fibras y las tasas de fragmentacion a distintos niveles de profundidad de la dermis reticular superficial (parametro FRAGABIS).

2) Balistometrfa en la zona de las mejillas: el principio de la balistometrfa se basa en el uso de una masa que impacta en la superficie de la piel para medir las propiedades mecanicas de la piel a traves de sus interacciones. En terminos simples, un movimiento vibratorio se transmite a la piel mediante el martillo de un balistometro cuando impacta sobre la piel. Los rebotes inducidos, registrados durante 3 segundos, se traducen a senales electricas que se pueden ser cuantificar y evaluar en terminos de amplitud. Estas medidas permiten evaluar la firmeza de la piel. Los valores que se miden son la indentacion, profundidad de penetracion de la masa en el primer impacto. Este valor mide la firmeza de la muestra, pero no es relativo a la elasticidad. Por otro lado, el Area entre el perfil del rebote y el valor inicial de la muestra antes del impacto.

Los resultados del ensayo se muestran en la tabla 25 y 26:

Eficacia in vivo de una crema facial cosmetica conteniendo Ac-L-Asp-L-Val-L-Lys-L-Tyr-OH (Microscopfa confocal) vs. Tiempo cero

5

10

15

20

25

30

35

40

45

PRODUCTO

Control negativo (placebo)

Crema con Ac-L-Asp-L-Val-L-Lys-L- Tyr-OH

Nivel de fragmentacion para el retfculo superior (FRAGABIS superior)

-0,8 %

-39,6 %

Nivel de fragmentacion para el retfculo profundo (FRAGABIS profundo)

12,7 %

-37,9 %

Tabla 26

Eficacia in vivo de una crema facial cosmetica conteniendo Ac-L-Asp-L-Val-L-Lys-L- Tyr-OH (Microscopia

confocal) vs. Tiempo cero

PRODUCTO

Indentacion Area

Crema con Ac-L-Asp-L-VaI-L-Lys-L-Tyr-OH

-9,5 % -23,2 %

LISTADO DE SECUENCIAS <110> Lipotec, S.A

<120> Compuestos utiles para el tratamiento y/o cuidado de la piel y sus composiciones cosmeticas o farmaceuticas

<130> 18805PCT

<150> EP13382138 <151>

<160> 45

<170> PatentIn version 3.5

<210> 1 <211>4 <212> PRT

<213> Secuencia artificial <220>

<223> Peptido sintetico <400> 1

Asp val Lys Tyr 1

<210>2 <211>4 <212> PRT

<213> Secuencia artificial <220>

<223> Peptido sintetico <400>2

<210>3 <211>4 <212> PRT

5

10

15

20

25

30

35

40

45

50

55

<213> Secuencia artificial

<220>

<223> Peptido sintetico <400>3

Asn Val Lys Tyr 1

<210>4 <211>4 <212> PRT

<213> Secuencia artificial <220>

<223> Peptido sintetico <400>4

Gin Val Lys Tyr 1

<210>5 <211>4 <212> PRT

<213> Secuencia artificial <220>

<223> Peptido sintetico <400>5

Asp lie Lys Tyr 1

<210>6 <211>4 <212> PRT

<213> Secuencia artificial <220>

<223> Peptido sintetico <400>6

Asp lieu Lys Tyr 1

<210>7 <211>4 <212> PRT

<213> Secuencia artificial <220>

<223> Peptido sintetico <400>7

<210>8

5

10

15

20

25

30

35

40

45

50

55

60

<211>4 <212> PRT

<213> Secuencia artificial <220>

<223> Peptido sintetico <220>

<221> MISC_FEATURE <222> (3)..(3)

<223> Xaa es Orn

<400>8

Asp val xaa Tyr 1

<210>9 <211>4 <212> PRT

<213> Secuencia artificial <220>

<223> Peptido sintetico <220>

<221> MISC_FEATURE <222> (3)..(3)

<223> Xaa es Dpr

<400>9

Asp Val Xaa Tyr 1

<210> 10 <211>4 <212> PRT

<213> Secuencia artificial <220>

<223> Peptido sintetico <220>

<221> MISC_FEATURE <222> (3)..(3)

<223> Xaa es Dbu

<400> 10

Asp Val Xaa Tyr 1

<210> 11 <211>4 <212> PRT

<213> Secuencia artificial <220>

<223> Peptido sintetico <400> 11

5

10

15

20

25

30

35

40

45

50

55

Asp Val Lys Trp 1

<210> 12 <211>4 <212> PRT

<213> Secuencia artificial <220>

<223> Peptido sintetico <400> 12

Glu Val Lys Trp 1

<210> 13 <211>4 <212> PRT

<213> Secuencia artificial <220>

<223> Peptido sintetico <400> 13

Asp lie Lys Trp 1

<210> 14 <211>4 <212> PRT

<213> Secuencia artificial <220>

<223> Peptido sintetico <220>

<221> MISC_FEATURE <222> (3)..(3)

<223> Xaa es Orn

<400> 14

Asp Val xaa Trp 1

<210> 15 <211>4 <212> PRT

<213> Secuencia artificial <220>

<223> Peptido sintetico <400> 15

<210> 16 <211>4

5

10

15

20

25

30

35

40

45

50

55

<212> PRT

<213> Secuencia artificial <220>

<223> Peptido sintetico <400> 16

Asn Leu Lys Tyr 1

<210> 17 <211>4 <212> PRT

<213> Secuencia artificial <220>

<223> Peptido sintetico <220>

<221> MISC_FEATURE <222> (3)..(3)

<223> Xaa es Dpr

<400> 17

Asn Val Xaa Tyr 1

<210> 18 <211>4 <212> PRT

<213> Secuencia artificial <220>

<223> Peptido sintetico <400> 18

Gin He Lys Tyr 1

<210> 19 <211>4 <212> PRT

<213> Secuencia artificial <220>

<223> Peptido sintetico <400> 19

Gin Leu Lys Tyr 1

<210> 20 <211>4 <212> PRT

<213> Secuencia artificial <220>

<223> Peptido sintetico

5

10

15

20

25

30

35

40

45

50

55

Gin Met Lys Tyr 1

<210> 21 <211>4 <212> PRT

<213> Secuencia artificial <220>

<223> Peptido sintetico <220>

<221> MISC_FEATURE <222> (3)..(3)

<223> Xaa es Dbu

<400> 21

Gin Val Xaa Tyr 1

<210> 22 <211>4 <212> PRT

<213> Secuencia artificial <220>

<223> Peptido sintetico <400> 22

Gin Val Lys Trp 1

<210> 23 <211>4 <212> PRT

<213> Secuencia artificial <220>

<223> Peptido sintetico <400> 23

Glu lie Lys Trp 1

<210> 24 <211>4 <212> PRT

<213> Secuencia artificial <220>

<223> Peptido sintetico <220>

<221> MISC_FEATURE <222> (3)..(3)

<223> Xaa es Orn <400> 24

5

10

15

20

25

30

35

40

45

50

55

Glu Leu Xaa Tyr 1

<210> 25 <211>4 <212> PRT

<213> Secuencia artificial <220>

<223> Peptido sintetico <220>

<221> MISC_FEATURE <222> (3)..(3)

<223> Xaa es Dpr

<400> 25

Asn lie Xaa Tyr 1

<210> 26 <211>4 <212> PRT

<213> Secuencia artificial <220>

<223> Peptido sintetico <220>

<221> MISC_FEATURE <222> (3)..(3)

<223> Xaa es Dbu

<400> 26

Gin Val Xaa Trp 1

<210> 27 <211>4 <212> PRT

<213> Secuencia artificial <220>

<223> Peptido sintetico <220>

<221> MISC_FEATURE <222> (3)..(3)

<223> Xaa es Orn

<400> 27

Gin lie Xaa Tyr 1

<210> 28 <211>4 <212> PRT

<213> Secuencia artificial

5

10

15

20

25

30

35

40

45

50

55

60

<220>

<223> Peptido sintetico <220>

<221> MISC_FEATURE <222> (3)..(3)

<223> Xaa es Orn

<400> 28

Glu lieu Xaa Trp 1

<210> 29 <211>4 <212> PRT

<213> Secuencia artificial <220>

<223> Peptido sintetico <220>

<221> MOD_RES <222> (1)..(1)

<223> ACETILACION

<400> 29

Asp Val Lys Tyr 1

<210> 30 <211>4 <212> PRT

<213> Secuencia artificial <220>

<223> Peptido sintetico <220>

<221> MOD_RES <222> (1)..(1)

<223> ACETILACION

<220>

<221> MOD_RES <222> (4)..(4)

<223> AMIDACION

<400> 30

Asp Val Lys Tyr 1

<210> 31 <211>4 <212> PRT

<213> Secuencia artificial <220>

<223> Peptido sintetico <220>

5

10

15

20

25

30

35

40

45

50

55

<221 > MOD_RES <222> (1)..(1)

<223> ACETILACION

<400> 31

Glu Val Lys Tyr 1

<210> 32 <211>4 <212> PRT

<213> Secuencia artificial <220>

<223> Peptido sintetico <220>

<221> MOD_RES <222> (1)..(1)

<223> ACETILACION

<400> 32

Gin Val Lys Tyr 1

<210> 33 <211>4 <212> PRT

<213> Secuencia artificial <220>

<223> Peptido sintetico <220>

<221> MOD_RES <222> (1)..(1)

<223> ACETILACION

<400> 33

Asp lieu Lys Tyr 1

<210> 34 <211>4 <212> PRT

<213> Secuencia artificial <220>

<223> Peptido sintetico

<220>

<221> MOD_RES <222> (1)..(1)

<223> ACETILACION

<400> 34

5

10

15

20

25

30

35

40

45

50

55

60

<210> 35 <211> 4 <212> PRT

<213> Secuencia artificial <220>

<223> Peptido sintetico <220>

<221> MOD_RES <222> (1)..(1)

<223> ACETILACION

<220>

<221> MISC_FEATURE <222> (3)..(3)

<223> Xaa es Orn

<400> 35

Asp Val Xaa Tyr 1

<210> 36 <211>4 <212> PRT

<213> Secuencia artificial <220>

<223> Peptido sintetico <220>

<221> MOD_RES <222> (1)..(1)

<223> ACETILACION

<220>

<221> MISC_FEATURE <222> (3)..(3)

<223> Xaa es Dbu

<400> 36

Asp Val Xaa Tyr 1

<210> 37 <211>4 <212> PRT

<213> Secuencia artificial <220>

<223> Peptido sintetico <220>

<221> MOD_RES <222> (1)..(1)

<223> ACETILACION

<400> 37

<210> 38

5

10

15

20

25

30

35

40

45

50

55

60

<211>4 <212> PRT

<213> Secuencia artificial <220>

<223> Peptido sintetico <220>

<221> MOD_RES <222> (1)..(1)

<223> ACETILACION

<400> 38

Asn lie Lys Tyr 1

<210> 39 <211>4 <212> PRT

<213> Secuencia artificial <220>

<223> Peptido sintetico <220>

<221> MOD_RES <222> (1)..(1)

<223> ACETILACION

<220>

<221> MISC_FEATURE <222> (3)..(3)

<223> Xaa es Dpr

<400> 39

Asn Val Xaa Tyr 1

<210> 40 <211>4 <212> PRT

<213> Secuencia artificial <220>

<223> Peptido sintetico <220>

<221> MOD_RES <222> (1)..(1)

<223> ACETILACION

<400> 40

Gin Met Lys Tyr 1

<210> 41 <211>4 <212> PRT

<213> Secuencia artificial <220>

5

10

15

20

25

30

35

40

45

50

55

60

<223> Peptido sintetico

<220>

<221> MISC_FEATURE <222> (3)..(3)

<223> Xaa es Orn

<400> 41

Gin Val Xaa Tyr 1

<210> 42 <211>4 <212> PRT

<213> Secuencia artificial <220>

<223> Peptido sintetico <220>

<221> MOD_RES <222> (1)..(1)

<223> ACETILACION

<220>

<221> MOD_RES <222> (4).. (4)

<223> AMIDACION

<400> 42

Gin Val Lys Trp 1

<210> 43 <211>4 <212> PRT

<213> Secuencia artificial <220>

<223> Peptido sintetico

<220>

<221> MOD_RES <222> (1)..(1)

<223> ACETILACION

<220>

<221> MISC_FEATURE <222> (3)..(3)

<223> Xaa es Dpr

<400> 43

Asn lie Xaa Tyr 1

<210> 44 <211>4 <212> PRT

<213> Secuencia artificial

5

10

15

20

25

30

35

<220>

<223> Peptido sintetico <220>

<221> MOD_RES <222> (1)..(1)

<223> ACETILACION

<220>

<221> MISC_FEATURE <222> (3)..(3)

<223> Xaa es Dbu

<220>

<221> MOD_RES <222> (4).. (4)

<223> AMIDACION

<400> 44

Gin Val Xaa Trp 1

<210> 45 <211>4 <212> PRT

<213> Secuencia artificial <220>

<223> Peptido sintetico <220>

<221> MISC_FEATURE <222> (3)..(3)

<223> Xaa es Orn

<400> 45

Asn lie Xaa Trp 1

Claims (15)

1. 5

   10

   15

   20

   25

   30

   35

   40

   45

   1. Un compuesto de formula general (I):

   O

   R1—AA-|—AA2— NH—CH~C—AA3—R2

   (CH2)n

   nhr3

   sus estereoisomeros, mezclas de los mismos y/o sus sales cosmetica o farmaceuticamente aceptables, en la que

   AA1 se selecciona del grupo formado por -Asp-, -Glu-, -Asn-, -Gln-, -Lys- y - Gly-;

   AA2 se selecciona del grupo formado por -Val-, -Leu-, -Ile-, -Met-, -Cit-, -His-, -Thr- y -GIn -;

   AA3 se selecciona del grupo formado por -Tyr-, -Trp- y 4-Abz; n se selecciona del grupo formado por 1, 2, 3 y 4.

   R3 se selecciona del grupo formado por H, o -AA2-AA1-R1.

   R1 se selecciona del grupo formado por H, un polfmero derivado de polietilenglicol, grupo alifatico no cfclico sustituido o no sustituido, aliciclilo sustituido o no sustituido, heterociclilo sustituido o no sustituido, heteroarilalquilo sustituido o no sustituido, arilo sustituido o no sustituido, aralquilo sustituido o no sustituido y R6-CO-, en la que R6 se selecciona del grupo formado por H, grupo alifatico no cfclico sustituido o no sustituido, aliciclilo sustituido o no sustituido, arilo sustituido o no sustituido, aralquilo sustituido o no sustituido, heterociclilo sustituido o no sustituido y heteroarilalquilo sustituido o no sustituido;

   R2 se selecciona del grupo formado por -NR4R5, -OR4 y -SR4, en las que R4 y R5 se seleccionan independientemente del grupo formado por H, un polfmero derivado de polietilenglicol, grupo alifatico no cfclico sustituido o no sustituido, aliciclilo sustituido o no sustituido, heterociclilo sustituido o no sustituido, heteroarilalquilo sustituido o no sustituido, arilo sustituido o no sustituido, y aralquilo sustituido o no sustituido; y

   R1 o R2 no son a-aminoacidos

   con la condicion de que si R3 es H, entonces AA2 se selecciona del grupo formado por -Val-, -Leu-, -Ile- y - Met-, y AA1 se selecciona del grupo formado por -Asp-, -Glu-, -Asn- y -GIn-.
2. 2. Compuesto de acuerdo con la reivindicacion 1 en el que AA1 se selecciona del grupo formado por -Asp-, -Glu-, - Asn- y -Gln-, AA2 se selecciona del grupo formado por -Val-, -Leu-, -Ile- y -Met-, R3 es H, y AA3 es -Tyr- o -Trp-.
3. 3. Compuesto de acuerdo con la reivindicacion 1 en el que AA1 se selecciona del grupo formado por -Lys-, -GIy- y - Asn-, AA2 se selecciona del grupo formado por -His-, -Thr-, -Gln-, y -Cit-, AA3 es 4-Abz.
4. 4. Compuesto de acuerdo con la reivindicacion 1 en el que R1 se selecciona del grupo formado por H, acetilo, lauroilo, miristoilo y palmitoilo, AA1 es -L-Asp-, AA2 es -L-VaI- y AA3 es -L-Tyr-, R3 es H, n es 4 y R2 se selecciona del grupo formado por -NR4R5 y -OR4 en las que R4 y R5 se seleccionan independientemente de H, metilo, etilo, hexilo, dodecilo y hexadecilo.
5. 5. Composicion cosmetica o farmaceutica que comprende al menos un compuesto de formula general (I), sus estereoisomeros, mezclas de los mismos y/o sus sales cosmetica o farmaceuticamente aceptables, de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones anteriores junto con al menos un excipiente o adyuvante cosmetica o farmaceuticamente aceptable.
6. 6. Composicion de acuerdo con la reivindicacion 5, en la que dicho compuesto de formula general (I), sus estereoisomeros, mezclas de los mismos y/o sus sales cosmetica o farmaceuticamente aceptables, se incorpora a un sistema de administracion o un sistema de liberacion sostenida cosmetica o farmaceuticamente aceptable seleccionado del grupo formado por liposomas, Iiposomas mixtos, oleosomas, niosomas, etosomas, milipartfculas, micropartfculas, nanopartfculas, nanopartfculas solidas lipfdicas, vehfculos lipfdicos nanoestructurados, esponjas, ciclodextrinas, vesfculas, micelas, micelas mixtas de tensioactivos, micelas mixtas de fosfolfpido-tensioactivo, miliesferas, microesferas, nanoesferas, lipoesferas, milicapsulas, microcapsulas, nanocapsulas, microemulsiones y nanoemulsiones o esta adsorbido sobre un polfmero organico solido o soporte mineral solido seleccionado del grupo formado por talco, bentonita, sflice, almidon o maltodextrina.
7. 7. Composicion de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones 5 o 6, en la que dicha composicion se presenta en una formulacion seleccionada del grupo formado por cremas, emulsiones multiples, composiciones anhidras, dispersiones acuosas, aceites, leches, balsamos, espumas, lociones, geles, geles crema, soluciones hidroalcoholicas, soluciones hidroglicolicas, hidrogeles, linimentos, sueros, jabones, champus, acondicionadores,

   5

   10

   15

   20

   25

   30

   35

   40

   45

   50

   55

   60

   serums, pelfculas de polisacaridos, unguentos, mousses, pomadas, polvos, barras, lapices, pulverizadores, aerosoles, capsulas, capsulas de gelatina, capsulas blandas, capsulas duras, comprimidos, comprimidos recubiertos de azucar, tabletas, pfldoras, polvos, granulos, gomas de mascar, soluciones, suspensiones, emulsiones, jarabes, elixires, jaleas y gelatinas.
8. 8. Composicion de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones 5 a 7 en la que dicha composicion comprende adicionalmente al menos un adyuvante cosmetica o farmaceuticamente aceptable seleccionado del grupo formado por agentes estimuladores de la sfntesis de macromoleculas dermicas o epidermicas y/o capaces de inhibir o prevenir su degradacion, agentes estimuladores de la sfntesis de colageno, agentes estimuladores de la sfntesis de elastina, agentes estimuladores de la sfntesis de decorina, agentes estimuladores de la sfntesis de laminina, agentes estimuladores de la sfntesis de defensinas, agentes estimuladores de la sfntesis de chaperonas, agentes estimuladores de la sfntesis de AMPc, agentes moduladores de AQP-3, agentes moduladores de la sfntesis de aquaporinas, protefnas de la familia de las aquaporinas, agentes estimuladores de la sfntesis de acido hialuronico, agentes estimuladores de la sfntesis de glicosaminoglicanos, agentes estimuladores de la sfntesis de fibronectina, agentes estimuladores de la sfntesis de sirtufnas, agentes activadores de sirtufnas, protefnas de choque termico, agentes estimuladores de la sfntesis de las protefnas de choque termico, agentes estimuladores de la sfntesis de lfpidos y componentes del estrato corneo, ceramidas, acidos grasos, agentes inhibidores de la degradacion de colageno, agentes inhibidores de las metaloproteasas de matriz, agentes inhibidores de la degradacion de elastina, agentes inhibidores de proteasas de serina, agentes estimuladores de la proliferacion de fibroblastos, agentes estimuladores de la proliferacion de queratinocitos, agentes estimuladores de la proliferacion de adipocitos, agentes estimuladores de la proliferacion de melanocitos, agentes estimuladores de la diferenciacion de queratinocitos, agentes aceleradores o retardadores de la diferenciacion de adipocitos, agentes de proteccion de ADN, agentes reparadores del ADN, agentes protectores de celulas madre, agentes para el tratamiento y/o cuidado de pieles sensibles, agente con actividad reafirmante y/o redensificante y/o reestructurante, agentes antiestrfas, agentes inhibidores de la exocitosis neuronal, agentes anticolinergicos, agentes inhibidores de la contraccion muscular, agentes antienvejecimiento, agentes antiarrugas, agentes antitranspirantes, agentes antiinflamatorios y/o analgesicos, agentes antiprurito, agentes calmantes, agentes anestesicos, agentes inhibidores de la agregacion de los receptores de acetilcolina, agentes inhibidores de la acetilcolinesterasa, agentes dermorrelajantes, agentes estimuladores o inhibidores de la sfntesis de melanina, agentes blanqueantes o despigmentantes, agentes propigmentantes, agentes autobronceantes, agentes inhibidores de la NO-sintasa, agentes inhibidores de la 5a- reductasa, agentes inhibidores de lisil- y/o prolil-hidroxilasa, agentes antioxidantes, agentes secuestrantes de radicales libres y/o anticontaminacion atmosferica, agentes secuestrantes de especies reactivas carbonilo, agentes antiglicacion, agente detoxificantes, agentes antihistamfnicos, agentes antivirales, agentes antiparasitarios, agentes emulsionantes, emolientes, disolventes organicos, propelentes lfquidos, acondicionadores de la piel, humectantes, sustancias que retienen la humedad, alfahidroxiacidos, betahidroxiacidos, hidratantes, enzimas epidermicas hidrolfticas, vitaminas, aminoacidos, protefnas, pigmentos, colorantes, tintes, biopolfmeros, polfmeros gelificantes, agentes espesantes, tensioactivos, agentes suavizantes, emulgentes, agentes aglutinantes, conservantes, agentes capaces de disminuir o tratar las bolsas bajo los ojos, agentes exfoliantes, agentes queratolfticos, agentes descamantes, agentes antimicrobianos, agentes antifungicos, agentes fungistaticos, agentes bactericidas, agentes bacteriostaticos, agentes antihiperqueratosis, agentes comedolfticos, agentes antipsoriasis, estabilizantes, agentes astringentes, agentes reguladores de la produccion de sebo, agentes lipolfticos o estimuladores de la lipolisis, agentes adipogenicos, agentes moduladores de la expresion de PGC-1a, agentes moduladores de PPARy, agentes que incrementan o reducen el contenido de trigliceridos de los adipocitos, agentes anticelulfticos, agentes inhibidores de la actividad de PAR-2, agentes estimuladores de la cicatrizacion, agentes coadyuvantes de la cicatrizacion, agentes estimuladores de la reepitelizacion, agentes coadyuvantes de la reepitelizacion, factores de crecimiento de citoquinas, agentes que actuen sobre la circulacion capilar y/o la microcirculacion, agentes estimuladores de la angiogenesis, agentes inhibidores de la permeabilidad vascular, agentes venotonicos, agentes que actuen sobre el metabolismo de las celulas, agentes destinados a mejorar la union dermis-epidermis, agentes inductores del crecimiento del cabello, agentes inhibidores o retardadores del crecimiento del cabello, agentes retardadores de la cafda del cabello, conservantes, perfumes, desodorantes cosmeticos y/o absorbentes y/o enmascarantes del olor corporal, agentes quelantes, extractos vegetales, aceites esenciales, extractos marinos, agentes obtenidos de un proceso de biofermentacion, sales minerales, extractos celulares, filtros solares y agentes foto protectores de naturaleza organica o mineral activos contra los rayos ultravioleta A y/o B y/o los rayos infrarrojos A, o mezclas de los mismos.
9. 9. Compuesto de formula general (I), sus estereoisomeros, mezclas de los mismos y/o sus sales cosmetica o farmaceuticamente aceptables, de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 4, para su uso en medicina.
10. 10. Compuesto de formula general (I), sus estereoisomeros, mezclas de los mismos y/o sus sales cosmetica o farmaceuticamente aceptables, de acuerdo con la reivindicacion 9 para el tratamiento y/o prevencion del cancer, enfermedad pulmonar obstructiva cronica, incontinencia urinaria, degradacion de la lamina elastica de la membrana de Brunch, cutis laxa, enfermedades y desordenes vasculares, prolapso de organos pelvicos, degeneracion macular asociada a la edad y/o retinopatfa diabetica.
11. 11. Compuesto de formula general (I), sus estereoisomeros, mezclas de los mismos y/o sus sales cosmetica o farmaceuticamente aceptables, de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 4, para su uso en el tratamiento de la piel.
12. 12. Uso de un compuesto de formula general (I), sus estereoisomeros, mezclas de los mismos y/o sus sales cosmetica o farmaceuticamente aceptables, de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 4, para el tratamiento y/o cuidado de la piel cosmetico, no terapeutico.
13. 13. Uso de acuerdo con la reivindicacion 12 para el tratamiento y/o prevencion del envejecimiento y/o 5 fotoenvejecimiento de la piel.
14. 14. Uso de acuerdo con la reivindicacion 11 para aumentar la elasticidad y/o firmeza de la piel, y/o para estimular la sfntesis de colageno y/o elastina.
15. 15. Compuesto de formula general (I), sus estereoisomeros, mezclas de los mismos y/o sus sales cosmetica o farmaceuticamente aceptables, de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 4, para su uso en la

    10 estimulacion de la sfntesis de LOXL-1 y/o fibulina-5.