ES2639859T3 - Inhibidor de la tolerancia analgésica - Google Patents
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Abstract
Una composición farmacéutica que comprende (a) un compuesto representado por la siguiente fórmula (II), (III), (VI), (VII) u (VIII) o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo y (b) un opioide: **(Ver fórmula)** en donde R7 representa metilo, etilo, propilo, butilo o 3-metilbutilo, o cualquiera de estos grupos sustituidos con hidroxi; R8 representa fenilo, piridilo, pirimidinilo o 5,6-dihidro-2H-piridilmetilo, o cualquiera de estos grupos sustituidos con 1 a 3 sustituyentes seleccionados entre un átomo de cloro, metilo, etilo, metoxi y etoxi; R9 representa piridilo o tetrahidropiranilo; y R12 representa metilo, etilo, propilo o butilo.
Description
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DESCRIPCION
Inhibidor de la tolerancia analgesica Campo tecnico
La presente invencion se refiere a un agente para suprimir un efecto no deseable (por ejemplo tolerancia analgesica, hiperalgesia, dependencia, estrenimiento, somnolencia, etc.) de un analgesico de tipo opioide (opioide), que comprende un compuesto que tiene actividad antagonica del receptor A2A de adenosina o una sal farmaceuticamente aceptable del mismo como ingrediente activo, y similares.
Tecnica anterior
Para el dolor agudo grave y el dolor cronico se utiliza generalmente un opioide. Se sabe que un opioide muestra un efecto analgesico fuerte y tambien exhibe un efecto no deseable tal como tolerancia analgesica, hiperalgesia, estrenimiento, dependencia y somnolencia (The Medical Clinics of North America, 2007, vol 91, pag. 199). Convencionalmente, como metodo principal para tratar y/o prevenir la tolerancia analgesica o la hiperalgesia, causadas por un opioide, se ha realizado el aumento de la dosis del opioide, la rotacion de opioides, el cambio de via de administracion, o similares. Sin embargo, el aumento de la dosis del opioide tiene el problema de que los efectos secundarios del propio opioide, tales como estrenimiento, nauseas, somnolencia, depresion respiratoria, confusion, e inmunosupresion tambien se agravan, y la eficacia cntica se reduce desde el punto de vista general.
Adicionalmente, en cuanto a la rotacion de opioides o el cambio de la via de administracion, hay no pocos casos en
los que la opcion a adoptar es limitada debido al lugar del dolor o al historial pasado del paciente (por ejemplo, nefropaffa, hepatopaffa, etc.).
Como metodo para reducir el efecto no deseable de un opioide tal como la dependencia, por ejemplo, hay informes como los descritos a continuacion: (1) Oxytrex ("The Journal of Pain", 2005, Vol. 6, pag. 392) o Embeda ("Annual Meeting of The American Society of Anesthesiologists", 2007, Resumen A1370), ambos los cuales son una preparacion mixta de un opioide y una dosis ultrabaja de un antagonista opioide, reducen la dependencia ffsica del opioide en comparacion con la administracion unica de un opioide; (2) metilnaltrexona mejora el estrenimiento inducido por la administracion de un opioide ("The Annals of Pharmacoterapy", 2007, Vol. 41, pag. 984); (3)
aminoguanidina suprime la tolerancia analgesica y la dependencia ffsica de la morfina ("European Journal of
Pharmacology" 2006, Vol. 540, pag. 60-66); (4) finasterida suprime la tolerancia analgesica y la dependencia ffsica de la morfina ("Hormones and Behavior", 2007, Vol. 51, pag. 605); (5) un antagonista del receptor de acido N-metil- D-aspartico (NMDA) suprime la tolerancia analgesica y la dependencia del opioide ("Naunyn-Schmiedeberg's Archives of Pharmacology", 2000, Vol. 361, 425; The Clinical Journal of Pain, 2000, Vol. 16, pag. S73-9 ), (6) un inhibidor de gangliosido GM1 suprime la tolerancia analgesica y la dependencia ffsica de la morfina y similares (Documento US 2004-0087607); (7) 3,7-dimetil-1-propargilxantina (DMPX), que es un antagonista de los receptores de adenosina, suprime la dependencia psicologica de la morfina (vease el Documento No Relacionado con Patentes 1); (8) DMPX suprime la dependencia psicologica de la heroma (vease el Documento No Relacionado con Patentes 2 y el Documento de Patente 1); (9) 8-(3-cloroestiril)cafema (CSC) suprime la dependencia psicologica de la morfina (vease el Documento No Relacionado con Patentes 3); (10) ZM241385, que es un antagonista del receptor de adenosina, afecta a una corriente postsinaptica excitadora inducida por DAMGO, que es uno de los peptidos opioides (vease el Documento No Relacionado con Patentes 4); y (11) SCH59261 y cSc, ambos los cuales son un antagonista de los receptores de adenosina, suprimen la dependencia ffsica de la morfina (vease el Documento No Relacionado con Patentes 8).
Por otra parte, se sabe que la adenosina esta ampliamente distribuida en el organismo y exhibe diversos efectos fisiologicos sobre el sistema nervioso central, el musculo cardiaco, el rinon, el musculo liso y similares a traves de sus receptores (vease el Documento No Relacionado con Patentes 5).
Por ejemplo, se sabe que un antagonista de adenosina A1 tiene actividad promotora de la defecacion (vease el Documento No Relacionado con Patentes 6). Tambien se sabe que los receptores A2A de adenosina estan implicados en particular en el sistema nervioso central, y se sabe que un antagonista del receptor A2A de adenosina es util como agente terapeutico para, por ejemplo, la enfermedad de Parkinson y similares (vease el Documento No Relacionado con Patentes 7). Ademas, se conoce tambien una composicion que comprende un antagonista de receptor A2A de adenosina y un opioide para tratar el smdrome de piernas inquietas (RLS, por sus siglas en ingles) y similares (veanse los Documentos de Patente 2 y 3). Adicionalmente, se conocen un metodo para aliviar el consumo cronico de farmacos de abuso tales como etanol o un opioide utilizando un agonista del receptor A2A de adenosina (veanse los Documentos de Patente 1 y 4), un metodo para tratar una enfermedad con dolor musculoesqueletico cronico (vease el Documento de Patente 5) y similares. Ademas, tambien se sabe que un antagonista del receptor A2B de adenosina es util como agente terapeutico para el estrenimiento (vease el Documento de Patente 6).
Como compuesto que tiene una actividad antagonica del receptor A2A de adenosina, por ejemplo, se conocen los compuestos representados por las siguientes formulas (IA), (IB), (IC), (ID), (IIA), (IIIA), (lIIB), (IIlC), (IVA), (V), (VIA), (VII), (VIII) y similares (veanse los Documentos de Patente 7 a 13 y los Documentos no Relacionados con Patentes 9 a 11).
Documentos de la tecnica anterior Documentos de Patente
5 Documento de Patente 1: WO 2006/009698 Documento de Patente 2: WO 2007/047293 Documento de Patente 3: WO 2007/038212 Documento de Patente 4: WO 2006/059713 Documento de Patente 5: WO 2005/094885 10 Documento de Patente 6: WO 01/080893
Documento de Patente 7: Patente de Estados Unidos Num. 5587378 Documento de Patente 8: WO 00/17201 Documento de Patente 9: WO 2005/063743
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35
Documento de Patente 10: WO 2002/055524 Documento de Patente 11: WO 2003/011864 Documento de Patente 12: WO 2006/032273 Documento de Patente 13: WO 2002/055083 Documentos No Relacionados con Patentes
Documento No Relacionado con Patentes 1:" European Journal of Pharmacology". 1999, Vol. 383, pag. 107
Documento No Relacionado con Patentes 2: "Proceedings of the National Academy of Sciences of the United States of America", 2006, Vol. 103, pag. 7877
Documento No Relacionado con Patentes 3: "Research Communications in Alcohol and Substances of Abuse", 1997, Vol. 18, pag. 141
Documento No Relacionado con Patentes 4: "Neuroscience Letters", 2005, Vol. 376, pag. 102
Documento No Relacionado con Patentes 5: "Nature Reviews Drug Discovery", 2006, Vol. 5, pag. 247
Documento No Relacionado con Patentes 6: "Jpn. J. Pharmacol.", 1995, Vol. 68, pag. 119
Documento No Relacionado con Patentes 7: "Progress in Neurobiology", 2007, Vol. 83, pag. 332
Documento No Relacionado con Patentes 8: "Naunyn-Schmiedeberg's Archives of Pharmacology", 2003, vol. 368, pag. 113
Documento No Relacionado con Patentes 9: "European Journal of Pharmacology", 1994, vol. 267, pag. 335 Documento No Relacionado con Patentes 10: "Bioorganic & Medicinal Chemistry Letters", 2007, Vol. 17, pag. 1376 Documento No Relacionado con Patentes 11: "Journal of Medicinal Chemistry", 1993, vol. 36, pag. 1133.
Compendio de la presente invencion
Problemas que tiene que resolver la presente invencion
Un objeto de la presente invencion es proporcionar un agente para suprimir un efecto no deseable (por ejemplo, tolerancia analgesica, hiperalgesia, estrenimiento, dependencia, somnolencia, etc.) de un opioide, que comprende un compuesto que tiene actividad antagonica de receptor A2A de adenosina o una sal farmaceuticamente aceptable del mismo como un ingrediente activo, y similares.
Medios para resolver los problemas
La presente solicitud describe los siguientes items (1) a (93).
(1) Un agente para suprimir un efecto no deseable de un opioide, que comprende un compuesto que tiene actividad antagonica del receptor A2A de adenosina o una sal farmaceuticamente aceptable del mismo como ingrediente activo.
(2) El agente de acuerdo con el item (1), en donde el efecto no deseable es la tolerancia analgesica, la hiperalgesia, el estrenimiento, la dependencia o la somnolencia. 3 4 5
(3) El agente de acuerdo con el item (1), en donde el efecto no deseable es la tolerancia analgesica o el estrenimiento.
(4) El agente de acuerdo con el item (1), en donde el efecto no deseable es la tolerancia analgesica.
(5) El agente de acuerdo con cualquiera de los items (1) a (4), en donde el compuesto que tiene actividad antagonica del receptor A2A de adenosina es un compuesto representado por cualquiera de las siguientes formulas (I) a (VIII).
1 2 3
(En donde R representa un atomo de hidrogeno o metilo, R y R pueden ser iguales o diferentes y cada uno representa metilo, etilo, propilo, butilo o isopropilo; R4, R5 y R6 pueden ser los iguales o diferentes, y cada uno 5 representa un atomo de hidrOgeno, metilo, etilo, metoxi, etoxi, un atomo de fluor, un atomo de cloro, o un atomo de bromo; R7 representa metilo, etilo, propilo, butilo o 3-metilbutilo, o cualquier de estos grupos sustituidos con hidroxi; R8 representa fenilo, piridilo, pirimidinilo, o 5,6-dihidro-2H-piridilmetilo, o cualquiera de estos grupos sustituidos con 1 a 3 sustituyentes seleccionados de un atomo de cloro, metilo, etilo, metoxi, y etoxi; R9 representa piridilo o tetrahidropiranilo; R10 y R11 pueden ser iguales o diferentes, y cada uno representa un atomo de hidrOgeno, un 10 atomo de fluor, o 2-metoxietoxi; y R12 representa metilo, etilo, propilo o butilo).
(6) El agente de acuerdo con cualquiera de los items (1) a (4), en donde el compuesto que tiene actividad antagOnica del receptor A2A de adenosina es un compuesto representado por la siguiente formula (I).
[Quimica 3]
15
(En donde, R1, R2, R3, R4, R5, y R6 tienen las mismas definiciones que se han descrito anteriormente, respectivamente).
(7) El agente de acuerdo con uno cualquiera de los items (1) a (4), en donde el compuesto que tiene actividad
antagOnica del receptor A2A de adenosina es un compuesto representado por la siguiente formula (II).
[Quimica 4]
(En donde, R7 tiene la misma definiciOn que se ha descrito anteriormente).
(8) El agente de acuerdo con uno cualquiera de los items (1) a (4), en donde el compuesto que tiene actividad
antagonica del receptor A2A de adenosina es un compuesto representado por la siguiente formula (IN).
[Qmmica 5]
(En donde, R8y R9tienen las mismas definiciones que se han descrito anteriormente, respectivamente).
5 (9) El agente de acuerdo con uno cualquiera de los items (1) a (4), en donde el compuesto que tiene actividad
antagonica del receptor A2A de adenosina es un compuesto representado por la siguiente formula (IA), (IB), (IC), (ID), (IIA), (MIA), (IIIB), (IIIC), (IVA), (V), (VIA), (VII), u (VIII).
[Qmmica 6]
5
10
15
20
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30
35
(10) El agente de acuerdo con uno cualquiera de los items (1) a (4), en donde el compuesto que tiene actividad antagonica del receptor A2A de adenosina es un compuesto representado por la siguiente formula (IA) o (IB).
[Qmmica 7]
(11) El agente de acuerdo con uno cualquiera de los items (1) a (4), en donde el compuesto que tiene actividad antagonica del receptor A2A de adenosina es un compuesto representado por la siguiente formula (IIA), (IIIA), (IIIB), o (IIIC).
[Qmmica 8]
(12) El agente de acuerdo con uno cualquiera de los items (1) a (11), en donde el opioide se selecciona del grupo que consiste en anileridina, opio, ampromida, alilprodina, alfaprodina, alfentanilo, isometadona, etilmetiltiambuteno, etilmorfina, etoheptazina, etonitazeno, eptazocina, endorfina, encefalina, oxicodona, oximorfona, clonitaceno, cetobemidona, cocama, codema, cilmorfano, diamorfona, dioxafetilbutirato, didezocina, dinorfina, dihidrocodema, dihidromorfina, dipipanona, dimetiltiambuteno, dimenoxadol, dimefeptanol, sufentanilo, tilidina, dextromoramida, desomorfina, tramadol, narcema, nalorfina, nalbufeno, nicomorfina, norlevorfanol, normetadona, normorfina, norpipanona, papaveretum, hidrocodona, hidroxipetidina, hidromorfona, piminodina, piritramida, fentanilo, fenazocina, fenadoxona, fenoperidina, fenomorfano, butorfanol, buprenorfina, properidina, propoxifeno, profeptazina, promedol, heroma, bezitramida, berzilmorfina, pentazocina, mirofina, metadona, metazocina, metopon, meptazinol, meperidina, morfina, levalorfano, levofenalofentanilo, levorfanol, y remifentanilo.
(13) El agente de acuerdo con uno cualquiera de los items (1) a (11), en donde el opioide es morfina, fentanilo, o oxicodona.
(14) El agente de acuerdo con uno cualquiera de los items (1) a (11), en donde el opioide es morfina.
(15) Un agente terapeutico y/o preventivo para el dolor, que comprende (a) un compuesto que tiene actividad antagonica del receptor A2A de adenosina o una sal farmaceuticamente aceptable del mismo y (b) un opioide combinado.
(16) Un agente terapeutico y/o preventivo para el dolor, que comprende los siguientes (a) y (b) como ingredientes activos, ambos los cuales se deben administrar simultaneamente o separadamente a un intervalo: (a) un compuesto que tiene actividad antagonica del receptor A2A de adenosina o una sal farmaceuticamente aceptable del mismo; y (b) un opioide.
(17) El agente de acuerdo con los items (15) o (16), en donde el dolor se selecciona del grupo que consiste en dolor nociceptivo, dolor por cancer, dolor dorsolumbar, dolor postoperatorio, dolor por herpes zoster, dolor osteoarticular, dolor dorsolumbar, dolor articular reumatico, dolor que acompana la osteoartritis, fibromialgia, dolor miofascial, dolor visceral, dolor inflamatorio, dolor neuropatico, nauropatia por atrapamiento, neuralgia postherpetica, dolor diabetico, lumbalgia neurologica, dolor despues de la infeccion con virus del SIDA, dolor posterior a lesion de la medula espinal, y neuralgia trigeminal.
(18) El agente de acuerdo con uno cualquiera de los items (15) a (17), en donde el compuesto que tiene actividad antagonica del receptor A2A de adenosina es un compuesto representado por una cualquiera de las siguientes
formulas (I) a (VIII).
(en donde, R1, R2, R3, R4, R5, R6, R7, R8, R9, R10, R11, y R12 tienen las mismas definiciones que se han descrito
5 anteriormente, respectivamente).
(19) El agente de acuerdo con uno cualquiera de los Hems (15) a (17), en donde el compuesto que tiene actividad antagonica del receptor A2A de adenosina es un compuesto representado por la siguiente formula (I).
[Qmmica 10]
10 (En donde, R1, R2, R3, R4, R5, y R6 tienen las mismas definiciones que se han descrito anteriormente, respectivamente).
(20) El agente de acuerdo con uno cualquiera de los items (15) a (17), en donde el compuesto que tiene actividad antagonica del receptor A2A de adenosina es un compuesto representado por la siguiente formula (II).
(En donde, R7 tiene la misma definition que se ha descrito anteriormente).
(En donde, R8y R9tienen las mismas definiciones que se han descrito anteriormente, respectivamente).
(22) El agente de acuerdo con uno cualquiera de los Hems (15) a (17), en donde el compuesto que tiene actividad 5 antagonica del receptor A2A de adenosina es un compuesto representado por la siguiente formula (IA), (IB), (IC), (ID), (IIA), (MIA), (IIIB), (IIIC), (IVA), (V), (VIA), (VII), u (VIII).
[Qmmica 13]
5
10
15
20
25
(24) El agente de acuerdo con uno cualquiera de los items (15) a (17), en donde el compuesto que tiene actividad antagonica del receptor A2A de adenosina es un compuesto representado por la siguiente formula (IIA), (IIIA), (IIIB), o (IIIC).
[Qmmica 15]
(25) El agente de acuerdo con uno cualquiera de los items (15) a (24), en donde el opioide se selecciona del grupo que consiste en anileridina, opio, ampromida, alilprodina, alfaprodina, alfentanilo, isometadona, etilmetiltiambuteno, etilmorfina, etoheptazina, etonitaceno, eptazocina, endorfina, encefalina, oxicodona, oximorfona, clonitaceno, cetobemidona, cocama, codema, cilmorfano, diamorfona, butirato de dioxafetilo, didezocina, dinorfina, dihidrocodema, dihidromorfina, dipipanona, dimetiltiambuteno, dimenoxadol, dimefeptanol, sufentanilo, tilidina, dextromoramida, desomorfina, tramadol, narcema, nalorfina, nalbufeno, nicomorfina, norlevorfanol, normetadona, normorfina, norpipanona, papaveretum, hidrocodona, hidroxipetidina, hidromorfona, piminodina, piritramida, fentanilo, fenazocina, fenadoxona, fenoperidina, fenomorfano, butorfanol, buprenorfina, properidina, propoxifeno, profeptazina, promedol, heroma, bezitramida, bencilmorfina, pentazocina, mirofina, metadona, metazocina, metopon, meptazinol, meperidina, morfina, levalorfano, levofenalofentanilo, levorfanol, y remifentanilo.
(26) El agente de acuerdo con uno cualquiera de los items (15) a (24), en donde el opioide es morfina, fentanilo, o oxicodona.
(27) El agente de acuerdo con uno cualquiera de los items (15) a (24), en donde el opioide es morfina.
(28) Un kit, que comprende (a) un primer componente que contiene un compuesto que tiene actividad antagonica del receptor A2A de adenosina o una sal farmaceuticamente aceptable del mismo y (b) un segundo componente que contiene un opioide.
(29) El kit de acuerdo con el item (28), en donde el compuesto que tiene actividad antagonica del receptor A2A de adenosina es un compuesto representado por una cualquiera de las siguientes formulas (I) a (VIII).
(En donde, R1, R2, R3, R4, R5, R6, R7, R8, R9, R10, R11, y R12 tienen las mismas definiciones que se han descrito
anteriormente, respectivamente).
(30) El kit de acuerdo con el item (28), en donde el compuesto que tiene actividad antagonica del receptor A2A de adenosina es un compuesto representado por la siguiente formula (I).
[Qmmica 17]
(En donde, R1, R2, R3, R4, R5, y R6 tienen las mismas definiciones que se han descrito anteriormente, 10 respectivamente).
(31) El kit de acuerdo con el item (28), en donde el compuesto que tiene actividad antagonica del receptor A2A de adenosina es un compuesto representado por la siguiente formula (II).
15 (En donde, R7 tiene la misma definition que se ha descrito anteriormente).
5
5
/"?
(Ill)
(En donde, R8y R9tienen las mismas definiciones que se han descrito anteriormente, respectivamente).
(33) El kit de acuerdo con el item (28), en donde el compuesto que tiene actividad antagonica del receptor A2A de adenosina es un compuesto representado porla siguiente formula (IA), (IB), (IC), (ID), (IIA), (IIIA), (IIIB), (IIIC), (IVA),
(V), (VIA), (VII), u (VIII).
[Qmmica 20]
(35) El kit de acuerdo con el item (28), en donde el compuesto que tiene actividad antagonica del receptor A2A de adenosina es un compuesto representado por la siguiente formula (IIA), (IIIA), (IIIB), o (IIIC).
5 [Qmmica 22]
(36) El kit de acuerdo con uno cualquiera de los items (28) a (35), en donde el opioide se selecciona del grupo que consiste en anileridina, opio, ampromida, alilprodina, alfaprodina, alfentanilo, isometadona, etilmetiltiambuteno, etilmorfina, etoheptazina, etonitaceno, eptazocina, endorfina, encefalina, oxicodona, oximorfona, clonitaceno,
10 cetobemidona, cocama, codema, cilmorfano, diamorfona, butirato de dioxafetilo, didezocina, dinorfina, dihidrocodema, dihidromorfina, dipipanona, dimetiltiambuteno, dimenoxadol, dimefeptanol, sufentanilo, tilidina, dextromoramida, desomorfina, tramadol, narcema, nalorfina, nalbufeno, nicomorfina, norlevorfanol, normetadona, normorfina, norpipanona, papaveretum, hidrocodona, hidroxipetidina, hidromorfona, piminodina, piritramida, fentanilo, fenazocina, fenadoxona, fenoperidina, fenomorfano, butorfanol, buprenorfina, properidina, propoxifeno, 15 profeptazina, promedol, heroma, bezitramida, bencilmorfina, pentazocina, mirofina, metadona, metazocina, metopon, meptazinol, meperidina, morfina, levalorfano, levofenalofentanilo, levorfanol, y remifentanilo.
(37) El kit de acuerdo con uno cualquiera de los items (28) a (35), en donde el opioide es morfina, fentanilo, o oxicodona.
(38) El kit de acuerdo con uno cualquiera de los items (28) a (35), en donde el opioide es morfina.
20 (39) Una composition farmaceutica, que comprende (a) un compuesto representado por una cualquiera de las
siguientes formulas (I) a (VIII) o una sal farmaceuticamente aceptable del mismo y (b) un opioide.
5
10
(En donde, R1, R2, R3, R4, R5, R6, R7, R8, R9, R10, R11, y R12 tienen las mismas definiciones que se han descrito
anteriormente, respectivamente).
(40) Una composicion farmaceutica, que comprende (a) un compuesto representado por la siguiente formula (I) o una sal farmaceuticamente aceptable del mismo y (b) un opioide.
[Qmmica 24]
° R1
O N N
R3
(I)
(En donde, R1, R2, R3, R4, R5, y R6 tienen las mismas definiciones que se han descrito anteriormente, respectivamente).
(41) Una composicion farmaceutica, que comprende (a) un compuesto representado por la siguiente formula (II) o una sal farmaceuticamente aceptable del mismo y (b) un opioide.
[Qmmica 25]
(En donde, R7 tiene la misma definition que se ha descrito anteriormente).
(42) Una composicion farmaceutica, que comprende (a) un compuesto representado por la siguiente formula (III) o una sal farmaceuticamente aceptable del mismo y (b) un opioide.
(En donde, R8y R9 tienen las mismas definiciones que se han descrito anteriormente, respectivamente).
(43) Una composition farmaceutica, que comprende (a) un compuesto representado por la siguiente formula (IA), 5 (IB), (IC), (ID), (IIA), (IIIA), (IIIB), (NIC), (IVA), (V), (VIA), (VII), u (VIII) o una sal farmaceuticamente aceptable del
mismo y (b) un opioide.
[Qmmica 27]
5
10
15
20
25
30
(44) Una composicion farmaceutica, que comprende (a) un compuesto representado por la siguiente formula (IA) o (IB) o una sal farmaceuticamente aceptable del mismo y (b) un opioide.
[Qmmica 28]
(45) Una composicion farmaceutica, que comprende (a) un compuesto representado por la siguiente formula (IIC), (IIlA), (IIIB), o (IIIC) o una sal farmaceuticamente aceptable del mismo y (b) un opioide.
[Qmmica 29]
(46) La composicion farmaceutica de acuerdo con uno cualquiera de los items (39) a (45), en donde el opioide se selecciona del grupo que consiste en anileridina, opio, ampromida, alilprodina, alfaprodina, alfentanilo, isometadona, etilmetiltiambuteno, etilmorfina, etoheptazina, etonitaceno, eptazocina, endorfina, encefalina, oxicodona, oximorfona, clonitaceno, cetobemidona, cocama, codema, cilmorfano, diamorfona, butirato de dioxafetilo, didezocina, dinorfina, dihidrocodema, dihidromorfina, dipipanona, dimetiltiambuteno, dimenoxadol, dimefeptanol, sufentanilo, tilidina, dextromoramida, desomorfina, tramadol, narcema, nalorfina, nalbufeno, nicomorfina, norlevorfanol, normetadona, normorfina, norpipanona, papaveretum, hidrocodona, hidroxipetidina, hidromorfona, piminodina, piritramida, fentanilo, fenazocina, fenadoxona, fenoperidina, fenomorfano, butorfanol, buprenorfina, properidina, propoxifeno, profeptazina, promedol, heroma, bezitramida, bencilmorfina, pentazocina, mirofina, metadona, metazocina, metopon, meptazinol, meperidina, morfina, levalorfano, levofenalofentanilo, levorfanol, y remifentanilo.
(47) La composicion farmaceutica de acuerdo con uno cualquiera de los items (39) a (45), en donde el opioide es morfina, fentanilo, o oxicodona.
(48) La composicion farmaceutica de acuerdo con uno cualquiera de los items (39) a (45), en donde el opioide es morfina.
(49) Un metodo para suprimir un efecto no deseable de un opioide, que comprende administrar una cantidad eficaz de un compuesto que tiene actividad antagonica del receptor A2A de adenosina o una sal farmaceuticamente aceptable del mismo.
(50) El metodo de acuerdo con el item (49), en donde el efecto no deseable es la tolerancia analgesica o el estrenimiento.
(51) El metodo de acuerdo con el item (49), en donde el efecto no deseable es la tolerancia analgesica.
(52) El metodo de acuerdo con uno cualquiera de los items (49) a (51), en donde el compuesto que tiene actividad antagonica del receptor A2A de adenosina es un compuesto representado por una cualquiera de las siguientes formulas (I) a (VIII).
(En donde, R1, R2, R3, R4, R5, R6, R7, R8, R9, R10, R11, y R12 tienen las mismas definiciones que se han descrito
anteriormente, respectivamente).
(53) El metodo de acuerdo con uno cualquiera de los rtems (49) a (51), en donde el compuesto que tiene actividad antagonica del receptor A2A de adenosina es un compuesto representado por la siguiente formula (I), (II), o (III).
[Qmmica 31]
(En donde, R,R,R,R,R,R,R,R,yR tienen las mismas definiciones que se han descrito anteriormente, 10 respectivamente).
5
(54) El metodo de acuerdo con uno cualquiera de los items (49) a (51), en donde el compuesto que tiene actividad antagonica del receptor A2A de adenosina es un compuesto representado por la siguiente formula (IA), (IB), (IC), (ID), (IIA), (IIIA), (IIIB), (IIIC), (IVA), (V), (VIA), (VII), u (VIII).
(55) El metodo de acuerdo con uno cualquiera de los rtems (49) a (54), en donde el opioide se selecciona del grupo que consiste en anileridina, opio, ampromida, alilprodina, alfaprodina, alfentanilo, isometadona, etilmetiltiambuteno,
5 etilmorfina, etoheptazina, etonitaceno, eptazocina, endorfina, encefalina, oxicodona, oximorfona, clonitaceno, cetobemidona, cocama, codema, cilmorfano, diamorfona, butirato de dioxafetilo, didezocina, dinorfina, dihidrocodema, dihidromorfina, dipipanona, dimetiltiambuteno, dimenoxadol, dimefeptanol, sufentanilo, tilidina, dextromoramida, desomorfina, tramadol, narcema, nalorfina, nalbufeno, nicomorfina, norlevorfanol, normetadona, normorfina, norpipanona, papaveretum, hidrocodona, hidroxipetidina, hidromorfona, piminodina, piritramida, 10 fentanilo, fenazocina, fenadoxona, fenoperidina, fenomorfano, butorfanol, buprenorfina, properidina, propoxifeno, profeptazina, promedol, heroma, bezitramida, bencilmorfina, pentazocina, mirofina, metadona, metazocina, metopon, meptazinol, meperidina, morfina, levalorfano, levofenalofentanilo, levorfanol, y remifentanilo.
(56) El metodo de acuerdo con uno cualquiera de los items (49) a (54), en donde el opioide es morfina.
(57) Un metodo para tratary/o prevenir el dolor, que comprende administrar una cantidad eficaz de (a) un compuesto 15 que tiene actividad antagonica del receptor A2A de adenosina o una sal farmaceuticamente aceptable del mismo y (b)
una cantidad eficaz de un opioide combinado.
(58) Un metodo para tratary/o prevenir el dolor, que comprende administrar una cantidad eficaz de (a) un compuesto que tiene actividad antagonica del receptor A2A de adenosina o una sal farmaceuticamente aceptable del mismo y (b) una cantidad eficaz de un opioide simultaneamente o separadamente a un intervalo.
(59) El metodo de acuerdo con el item (57) o (58), en donde el compuesto que tiene actividad antagonica del
5 receptor A2A de adenosina es un compuesto representado por una cualquiera de las siguientes formulas (I) a (VIII).
[Qmmica 33]
(En donde, R1, R2, R3, R4, R5, R6, R7, R8, R9, R10, R11, y R12 tienen las mismas definiciones que se han descrito
anteriormente, respectivamente).
10 (60) El metodo de acuerdo con el item (57) o (58), en donde el compuesto que tiene actividad antagonica del
receptor A2A de adenosina es un compuesto representado por la siguiente formula (I), (II), o (III).
[Qmmica 34]
(En donde. R,R,R.R,R,R,R,R,yR tienen las mismas definiciones que se han descrito anteriormente, 15 respectivamente).
(62) El metodo de acuerdo con uno cualquiera de los rtems (57) a (61), en donde el opioide se selecciona del grupo que consiste en anileridina, opio, ampromida, alilprodina, alfaprodina, alfentanilo, isometadona, etilmetiltiambuteno,
5 etilmorfina, etoheptazina, etonitaceno, eptazocina, endorfina, encefalina, oxicodona, oximorfona, clonitaceno, cetobemidona, cocama, codema, cilmorfano, diamorfona, butirato de dioxafetilo, didezocina, dinorfina, dihidrocodema, dihidromorfina, dipipanona, dimetiltiambuteno, dimenoxadol, dimefeptanol, sufentanilo, tilidina, dextromoramida, desomorfina, tramadol, narcema, nalorfina, nalbufeno, nicomorfina, norlevorfanol, normetadona, normorfina, norpipanona, papaveretum, hidrocodona, hidroxipetidina, hidromorfona, piminodina, piritramida, 10 fentanilo, fenazocina, fenadoxona, fenoperidina, fenomorfano, butorfanol, buprenorfina, properidina, propoxifeno, profeptazina, promedol, heroma, bezitramida, bencilmorfina, pentazocina, mirofina, metadona, metazocina, metopon, meptazinol, meperidina, morfina, levalorfano, levofenalofentanilo, levorfanol, y remifentanilo.
(63) El metodo de acuerdo con uno cualquiera de los items (57) a (61), en donde el opioide es morfina.
(64) El uso de un compuesto que tiene actividad antagonica del receptor A2A de adenosina o una sal 15 farmaceuticamente aceptable del mismo para la fabrication de un supresor de un efecto no deseable de un opioide.
(65) El uso de acuerdo con el item (64), en donde el efecto no deseable es la tolerancia analgesica o el estrenimiento.
(66) El uso de acuerdo con el item (64), en donde el efecto no deseable es la tolerancia analgesica.
(67) El uso de acuerdo con uno cualquiera de los items (64) a (66), en donde el compuesto que tiene actividad 5 antagonica del receptor A2A de adenosina es un compuesto representado por una cualquiera de las siguientes
formulas (I) a (VIII).
[Qmmica 36]
(En donde, R1, R2, R3, R4, R5, R6, R7, R8, R9, R10, R11, y R12 tienen las mismas definiciones que se han descrito
10 anteriormente, respectivamente).
(68) El uso de acuerdo con uno cualquiera de los items (64) a (66), en donde el compuesto que tiene actividad antagonica del receptor A2A de adenosina es un compuesto representado por la siguiente formula (I), (II), o (III).
[Qmmica 37]
15 (En donde, R,R,R,R,R,R,R,R,yR tienen las mismas definiciones que se han descrito anteriormente, respectivamente).
(70) El uso de acuerdo con uno cualquiera de los Hems (64) a (69), en donde el opioide se selecciona del grupo que consiste en anileridina, opio, ampromida, alilprodina, alfaprodina, alfentanilo, isometadona, etilmetiltiambuteno,
5 etilmorfina, etoheptazina, etonitaceno, eptazocina, endorfina, encefalina, oxicodona, oximorfona, clonitaceno, cetobemidona, cocama, codema, cilmorfano, diamorfona, butirato de dioxafetilo, didezocina, dinorfina, dihidrocodema, dihidromorfina, dipipanona, dimetiltiambuteno, dimenoxadol, dimefeptanol, sufentanilo, tilidina, dextromoramida, desomorfina, tramadol, narcema, nalorfina, nalbufeno, nicomorfina, norlevorfanol, normetadona, normorfina, norpipanona, papaveretum, hidrocodona, hidroxipetidina, hidromorfona, piminodina, piritramida, 10 fentanilo, fenazocina, fenadoxona, fenoperidina, fenomorfano, butorfanol, buprenorfina, properidina, propoxifeno, profeptazina, promedol, heroma, bezitramida, bencilmorfina, pentazocina, mirofina, metadona, metazocina, metopon, meptazinol, meperidina, morfina, levalorfano, levofenalofentanilo, levorfanol, y remifentanilo.
(71) El uso de acuerdo con uno cualquiera de los items (64) a (69), en donde el opioide es morfina.
(72) El uso de (a) un compuesto que tiene actividad antagonica del receptor A2A de adenosina o una sal 15 farmaceuticamente aceptable del mismo y (b) un opioide combinado para la fabrication de un agente terapeutico y/o
preventivo para el dolor.
(73) El uso de los siguientes (a) y (b) para la fabrication de un agente terapeutico y/o preventivo para el dolor: (a) un compuesto que tiene actividad antagonica del receptor A2A de adenosina o una sal farmaceuticamente aceptable del mismo; y (b) un opioide, ambos los cuales se deben administrarsimultaneamente o separadamente a un intervalo.
(74) El uso de acuerdo con el item (72) o (73), en donde el compuesto que tiene actividad antagonica del receptor
5 A2A de adenosina es un compuesto representado por una cualquiera de las siguientes formulas (I) a (VIII).
[Qmmica 39]
(En donde, R1, R2, R3, R4, R5, R6, R7, R8, R9, R10, R11, y R12
anteriormente, respectivamente).
tienen las mismas definiciones que se han descrito
10 (75) El uso de acuerdo con el item (72) o (73), en donde el compuesto que tiene actividad antagonica del receptor
A2A de adenosina es un compuesto representado por la siguiente formula (I), (II), o (III) o una sal farmaceuticamente aceptable del mismo.
[Qmmica 40]
15 (En donde, R1, R2, R3, R4, R5, R, R7, R8, y R9 tienen las mismas definiciones que se han descrito anteriormente,
respectivamente).
(En donde, R1, R2, R3, R4, R5, R6, R7, R8, R9, R10, R11, y R12
anteriormente, respectivamente).
tienen las mismas definiciones que se han descrito
5 (77) El uso de acuerdo con uno cualquiera de los items (72) a (76), en donde el opioide se selecciona del grupo que
consiste en anileridina, opio, ampromida, alilprodina, alfaprodina, alfentanilo, isometadona, etilmetiltiambuteno, etilmorfina, etoheptazina, etonitaceno, eptazocina, endorfina, encefalina, oxicodona, oximorfona, clonitaceno, cetobemidona, cocama, codema, cilmorfano, diamorfona, butirato de dioxafetilo, didezocina, dinorfina, dihidrocodema, dihidromorfina, dipipanona, dimetiltiambuteno, dimenoxadol, dimefeptanol, sufentanilo, tilidina, 10 dextromoramida, desomorfina, tramadol, narcema, nalorfina, nalbufeno, nicomorfina, norlevorfanol, normetadona, normorfina, norpipanona, papaveretum, hidrocodona, hidroxipetidina, hidromorfona, piminodina, piritramida, fentanilo, fenazocina, fenadoxona, fenoperidina, fenomorfano, butorfanol, buprenorfina, properidina, propoxifeno, profeptazina, promedol, heroma, bezitramida, bencilmorfina, pentazocina, mirofina, metadona, metazocina, metopon, meptazinol, meperidina, morfina, levalorfano, levofenalofentanilo, levorfanol, y remifentanilo.
15 (78) El uso de acuerdo con uno cualquiera de los items (72) a (76), en donde el opioide es morfina.
5
10
15
(79) Un compuesto que tiene actividad antagonica del receptor A2a de adenosina o una sal farmaceuticamente aceptable del mismo para su uso en la supresion de un efecto no deseable de un opioide.
(80) El compuesto o una sal farmaceuticamente aceptable del mismo de acuerdo con el item (79), en donde el efecto no deseable es la tolerancia analgesica o el estrenimiento.
(81) El compuesto o una sal farmaceuticamente aceptable del mismo de acuerdo con el item (79), en donde el efecto no deseable es la tolerancia analgesica.
(82) El compuesto o una sal farmaceuticamente aceptable del mismo de acuerdo con uno cualquiera de los items (79) a (81), en donde el compuesto que tiene actividad antagonica del receptor A2A de adenosina es un compuesto representado por una cualquiera de las siguientes formulas (I) a (VIII).
[Qmmica 42]
anteriormente, respectivamente).
(83) El compuesto o una sal farmaceuticamente aceptable del mismo de acuerdo con uno cualquiera de los items (79) a (31), en donde el compuesto que tiene actividad antagonica del receptor A2A de adenosina es un compuesto representado por la siguiente formula (I), (II), o (III).
[Qmmica 43]
(En donde, R,R,R,R,R,R,R,R,yR tienen las mismas definiciones que se han descrito anteriormente, respectivamente).
(84) El compuesto o una sal farmaceuticamente aceptable del mismo de acuerdo con uno cualquiera de los items (79) a (81), en donde el compuesto que tiene actividad antagonica del receptor A2A de adenosina es un compuesto representado por la siguiente formula (IA), (IB), (IC), (ID), (IIA), (IIIA), (IIIB), (IIIC), (IVA), (V), (VIA), (VII), u (VIII).
(85) El compuesto o una sal farmaceuticamente aceptable del mismo de acuerdo con uno cualquiera de los items (79) a (84), en donde el opioide se selecciona del grupo que consiste en anileridina, opio, ampromida, alilprodina,
5 alfaprodina, alfentanilo, isometadona, etilmetiltiambuteno, etilmorfina, etoheptazina, etonitaceno, eptazocina, endorfina, encefalina, oxicodona, oximorfona, clonitaceno, cetobemidona, cocama, codema, cilmorfano, diamorfona, butirato de dioxafetilo, didezocina, dinorfina, dihidrocodema, dihidromorfina, dipipanona, dimetiltiambuteno, dimenoxadol, dimefeptanol, sufentanilo, tilidina, dextromoramida, desomorfina, tramadol, narcema, nalorfina, nalbufeno, nicomorfina, norlevorfanol, normetadona, normorfina, norpipanona, papaveretum, hidrocodona, 10 hidroxipetidina, hidromorfona, piminodina, piritramida, fentanilo, fenazocina, fenadoxona, fenoperidina, fenomorfano, butorfanol, buprenorfina, properidina, propoxifeno, profeptazina, promedol, heroma, bezitramida, bencilmorfina, pentazocina, mirofina, metadona, metazocina, metopon, meptazinol, meperidina, morfina, levalorfano, levofenalofentanilo, levorfanol, y remifentanilo.
(86) El compuesto o una sal farmaceuticamente aceptable del mismo de acuerdo con uno cualquiera de los items
15 (79) a (84), en donde el opioide es morfina.
(87) Una combination de (a) un compuesto que tiene actividad antagonica del receptor A2A de adenosina o una sal
farmaceuticamente aceptable del mismo y (b) un opioide para su uso en el tratamiento y/o la prevention del dolor.
(88) Una combination de (a) un compuesto que tiene actividad antagonica del receptor A2A de adenosina o una sal farmaceuticamente aceptable del mismo y (b) un opioide para su uso simultaneo o separado por un intervalo en el tratamiento y/o la prevencion del dolor.
(89) La combinacion de acuerdo con el item (87) o (88), en donde el compuesto que tiene actividad antagonica del receptor A2A de adenosina es un compuesto representado por una cualquiera de las siguientes formulas (I) a (VIII).
[Qmmica 45]
(En donde, R1, R2, R3, R4, R5, R6, R7, R8, R9, R10, R11, y R12 tienen las mismas definiciones que se han descrito
10 anteriormente, respectivamente).
5
(90) La combinacion de acuerdo con el item (87) o (88), en donde el compuesto que tiene actividad antagonica del receptor A2A de adenosina es un compuesto representado por la siguiente formula (I), (II), o (III).
[Qmmica 46]
respectivamente).
(92) La combinacion de acuerdo con uno cualquiera de los rtems (87) a (91), en donde el opioide se selecciona del grupo que consiste en anileridina, opio, ampromida, alilprodina, alfaprodina, alfentanilo, isometadona,
5 etilmetiltiambuteno, etilmorfina, etoheptazina, etonitaceno, eptazocina, endorfina, encefalina, oxicodona, oximorfona, clonitaceno, cetobemidona, cocama, codema, cilmorfano, diamorfona, butirato de dioxafetilo, didezocina, dinorfina, dihidrocodema, dihidromorfina, dipipanona, dimetiltiambuteno, dimenoxadol, dimefeptanol, sufentanilo, tilidina, dextromoramida, desomorfina, tramadol, narcema, nalorfina, nalbufeno, nicomorfina, norlevorfanol, normetadona, normorfina, norpipanona, papaveretum, hidrocodona, hidroxipetidina, hidromorfona, piminodina, piritramida, 10 fentanilo, fenazocina, fenadoxona, fenoperidina, fenomorfano, butorfanol, buprenorfina, properidina, propoxifeno, profeptazina, promedol, heroma, bezitramida, bencilmorfina, pentazocina, mirofina, metadona, metazocina, metopon, meptazinol, meperidina, morfina, levalorfano, levofenalofentanilo, levorfanol, y remifentanilo.
(93) La combinacion de acuerdo con uno cualquiera de los items (87) a (91), en donde el opioide es morfina.
La presente invention proporciona los siguientes apartados (a) a (o) citados en las reivindicaciones 1 a 15 anexadas 15 a la misma:
(a) Una composicion farmaceutica que comprende (a) un compuesto representado por la siguiente formula (II), (III),
(VI), (VII) u (VIII) o una sal farmaceuticamente aceptable del mismo y (b) un opioide:
5 en donde R representa metilo, etilo, propilo, butilo, o 3-metilbutilo, o cualquiera de estos grupos sustituido con hidroxi; R8 representa fenilo, piridilo, pirimidinilo, o 5,6-dihidro-2H-piridilmetilo, o cualquiera de estos grupos sustituido con 1 a 3 sustituyentes seleccionados entre un atomo de cloro, metilo, etilo, metoxi, y etoxi; R9 representa piridilo o tetrahidropiranilo; y R12 representa metilo, etilo, propilo, o butilo.
(b) La composicion farmaceutica de acuerdo con el item (a), en donde (a) es un compuesto representado por la 10 siguiente formula (IIA), (IIIA), (IIIB), (IIIC), (VIA), (VII), u (VIII) o una sal farmaceuticamente aceptable del mismo:
15 (c) La composicion farmaceutica de acuerdo con el item (a), en donde (a) es un compuesto representado por la
5
10
15
20
25
30
siguiente formula (IIIC) o una sal farmaceuticamente aceptable del mismo:
(d) La composition farmaceutica de acuerdo con uno cualquiera de los Hems (a) a (c), en donde el opioide se selecciona del grupo que consiste en anileridina, opio, ampromida, alilprodina, alfaprodina, alfentanilo, isometadona, etilmetiltiambuteno, etilmorfina, etoheptazina, etonitaceno, eptazocina, endorfina, encefalina, oxicodona, oximorfona, clonitaceno, cetobemidona, cocama, codema, cilmorfano, diamorfona, butirato de dioxafetilo, didezocina, dinorfina, dihidrocodema, dihidromorfina, dipipanona, dimetiltiambuteno, dimenoxadol, dimefeptanol, sufentanilo, tilidina, dextromoramida, desomorfina, tramadol, narcema, nalorfina, nalbufeno, nicomorfina, norlevorfanol, normetadona, normorfina, norpipanona, papaveretum, hidrocodona, hidroxipetidina, hidromorfona, piminodina, piritramida, fentanilo, fenazocina, fenadoxona, fenoperidina, fenomorfano, butorfanol, buprenorfina, properidina, propoxifeno, profeptazina, promedol, heroma, bezitramida, bencilmorfina, pentazocina, mirofina, metadona, metazocina, metopon, meptazinol, meperidina, morfina, levalorfano, levofenalofentanilo, levorfanol, y remifentanilo.
(e) La composicion farmaceutica de acuerdo con uno cualquiera de los items (a) a (c), en donde el opioide es morfina.
(f) La composicion farmaceutica de acuerdo con uno cualquiera de los items (a) a (e), en forma de un kit.
(g) El uso de un compuesto que tiene actividad antagonica del receptor A2A de adenosina o una sal farmaceuticamente aceptable del mismo para la fabrication de un supresor de un efecto no deseable de un opioide, en donde el efecto no deseable es la tolerancia analgesica, y el compuesto que tiene actividad antagonica del receptor A2a de adenosina es un compuesto representado por la siguiente formula (I), (II), (III), (IV), (VI), (VII) u (VIII):
en donde R1 representa un atomo de hidrogeno o metilo; R2 y R3 pueden ser iguales o diferentes, y cada uno representa metilo, etilo, propilo, butilo, o isopropilo; R4, R5, y R6 pueden ser iguales o diferentes, y cada uno representa un atomo de hidrogeno, metilo, etilo, metoxi, etoxi, un atomo de fluor, un atomo de cloro, o un atomo de bromo; R7 representa metilo, etilo, propilo, butilo, o 3-metilbutilo, o cualquiera de estos grupos sustituido con hidroxi; R8 representa fenilo, piridilo, pirimidinilo, o 5,6-dihidro-2H-piridilmetilo, o cualquiera de estos grupos sustituido con 1 a 3 sustituyentes seleccionados entre un atomo de cloro, metilo, etilo, metoxi, y etoxi; R9 representa piridilo o tetrahidropiranilo; R10 y R11 pueden ser iguales o diferentes, y cada uno representa un atomo de hidrogeno, un atomo de fluor, o 2-metoxietoxi; y R12 representa metilo, etilo, propilo, o butilo.
(h) El uso de acuerdo con el item (g), en donde el compuesto que tiene actividad antagonica del receptor A2A de
30
adenosina es un compuesto representado por la siguiente formula (IA), (IB), (IIA), (IIIA), (IIIB), (IIIC), (IVA), (VIA),
(VII) u (VIII):
H3C
O' H2N-
(VII) (VIII)
(i) El uso de acuerdo con el Hem (g), en donde el compuesto que tiene actividad antagonica del receptor A2A de
(j) El uso de acuerdo con uno cualquiera de los items (g) a (i), en donde el opioide es morfina.
5
(k) Un compuesto que tiene actividad antagonica del receptor A2a de adenosina o una sal farmaceuticamente aceptable del mismo para su uso en la supresion de un efecto no deseable de un opioide, en donde el efecto no deseable es la tolerancia analgesica, y el compuesto que tiene actividad antagonica del receptor A2a de adenosina es un compuesto representado porla siguiente formula (I), (II), (III), (IV), (VI), (VII) u (VIII):
5
10
15
en donde R1 representa un atomo de hidrogeno o metilo; R2 y R3 pueden ser iguales o diferentes, y cada uno representa metilo, etilo, propilo, butilo, o isopropilo; R4, R5, y R6 pueden ser iguales o diferentes, y cada uno representa un atomo de hidrogeno, metilo, etilo, metoxi, etoxi, un atomo de fluor, un atomo de cloro, o un atomo de bromo; R7 representa metilo, etilo, propilo, butilo, o 3-metilbutilo, o cualquiera de estos grupos sustituido con hidroxi; R8 representa fenilo, piridilo, pirimidinilo, o 5,6-dihidro-2H-piridilmetilo, o cualquiera de estos grupos sustituido con 1 a 3 sustituyentes seleccionados entre un atomo de cloro, metilo, etilo, metoxi, y etoxi; R9 representa piridilo o tetrahidropiranilo; R10 y R11 pueden ser iguales o diferentes, y cada uno representa un atomo de hidrogeno, un atomo de fluor, o 2-metoxietoxi; y R12 representa metilo, etilo, propilo, o butilo.
(l) El compuesto o una sal farmaceuticamente aceptable del mismo para su uso de acuerdo con el item (k), en donde
el compuesto que tiene actividad antagonica del receptor A2A de adenosina es un compuesto representado por la siguiente formula (IA), (IB), (IIA), (IIIA), (IIIB), (IIIC), (IVA), (VIA), (VII), u (VIII):
5
10
15
20
25
(IVA)
(m) El compuesto o una sal farmaceuticamente aceptable del mismo para su uso de acuerdo con el item (k), en donde el compuesto que tiene actividad antagonica del receptor A2A de adenosina es un compuesto representado por la siguiente formula (NIC):
(n) El compuesto o una sal farmaceuticamente aceptable del mismo para su uso de acuerdo con uno cualquiera de los items (k) a (m), en donde el opioide se selecciona del grupo que consiste en anileridina, opio, ampromida, alilprodina, alfaprodina, alfentanilo, isometadona, etilmetiltiambuteno, etilmorfina, etoheptazina, etonitaceno, eptazocina, endorfina, encefalina, oxicodona, oximorfona, clonitaceno, cetobemidona, cocama, codema, cilmorfano, diamorfona, butirato de dioxafetilo, didezocina, dinorfina, dihidrocodema, dihidromorfina, dipipanona, dimetiltiambuteno, dimenoxadol, dimefeptanol, sufentanilo, tilidina, dextromoramida, desomorfina, tramadol, narcema, nalorfina, nalbufeno, nicomorfina, norlevorfanol, normetadona, normorfina, norpipanona, papaveretum, hidrocodona, hidroxipetidina, hidromorfona, piminodina, piritramida, fentanilo, fenazocina, fenadoxona, fenoperidina, fenomorfano, butorfanol, buprenorfina, properidina, propoxifeno, profeptazina, promedol, heroma, bezitramida, bencilmorfina, pentazocina, mirofina, metadona, metazocina, metopon, meptazinol, meperidina, morfina, levalorfano, levofenalofentanilo, levorfanol, y remifentanilo.
(o) El compuesto o una sal farmaceuticamente aceptable del mismo para su uso de acuerdo con uno cualquiera de los items (k) a (m), en donde el opioide es morfina.
Efectos de la presente invencion
De acuerdo con la presente invencion, se puede proporcionar un agente para suprimir un efecto no deseable (por ejemplo, tolerancia analgesica, hiperalgesia, estrenimiento, dependencia, somnolencia, etc.) de un opioide, que comprende un compuesto que tiene actividad antagonica del receptor A2A de adenosina o una sal
farmaceuticamente aceptable del mismo como ingrediente activo, y similares.
Breve descripcion de los dibujos
La Figura 1 es un grafico que muestra el efecto del Compuesto (IA) sobre la tolerancia analgesica de la morfina de acuerdo con el Ejemplo de Ensayo 1 de la presente invencion. El eje vertical representa la latencia de respuesta (s) 5 y el eje horizontal representa el tiempo (h) despues de la administracion.
La Figura 2 es un grafico que muestra el efecto del Compuesto (IA) sobre el estrenimiento inducido por morfina de acuerdo con el Ejemplo de Ensayo 2 de la presente invencion. El eje vertical representa la cantidad (numero) de heces. Las barras de izquierda a derecha representan los resultados de grupo normal, grupo de administracion de morfina, grupo de administracion de Compuesto (IA) y grupo de administracion combinada, respectivamente.
10 Descripcion de las realizaciones
El compuesto que tiene actividad antagonica del receptor A2A de adenosina de la presente invencion o que se va a utilizar en la presente invencion se define en las reivindicaciones. Espedficamente, por ejemplo, se prefiere un compuesto representado por cualquiera de las siguientes formulas (I) a (VIII) o una sal farmaceuticamente aceptable del mismo:
15 [Qmmica 48]
En donde R1, R2, R3, R4, R5, R6, R7, R8, R9, R10, R11 y R12 tienen las mismas definiciones que las descritas
anteriormente, respectivamente.
Mas espedficamente, por ejemplo, un compuesto representado por la siguiente formula (IA), (IB), (IIA), (IIIA), (IIIB), 20 (IIIC), (IVA), (V), (VIA), (IIA), u (VIII), o una sal farmaceuticamente aceptable del mismo.
[Qmmica 49]
Adicionalmente, de manera mas preferible, por ejemplo, se ilustra un compuesto representado por la siguiente formula (IA) o (IB), o una sal farmaceuticamente aceptable del mismo.
5 [Qmmica 50]
Adicionalmente, por ejemplo, tambien se prefiere un compuesto representado por la siguiente formula (IIA) o una sal farmaceuticamente aceptable del mismo.
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[Qmmica 51]
Tambien adicionalmente, por ejemplo, se prefiere asimismo un compuesto representado por la siguiente formula (IIIA), (IIIB), o (IIIC) o una sal farmaceuticamente aceptable del mismo.
[Qmmica 52]
El compuesto que tiene actividad antagonica de receptor A2A de adenosina o una sal farmaceuticamente aceptable del mismo de la presente invention o que se van a utilizar en la presente invention incluye sales de adicion de acido farmaceuticamente aceptables, sales de metal, sales de amonio, sales de adicion de aminas organicas, y similares.
Las sales de adicion de acido del compuesto que tiene actividad antagonica del receptor A2A de adenosina de la presente invencion o que se van a utilizar en la presente invencion incluyen, por ejemplo, sales de acidos inorganicos tales como hidrocloruro, sulfato, hidrobromuro, nitrato y fosfato; y sales de acidos organicos tales como acetato, mesilato, succinato, maleato, fumarato, citrato y tartrato. Sus sales metalicas farmaceuticamente aceptables incluyen, por ejemplo, sales de metales alcalinos tales como sales de sodio y sales de potasio; sales de metales alcalinoterreos tales como sales de magnesio y sales de calcio; sales de aluminio, sales de cinc, y similares. Sus sales de amonio farmaceuticamente aceptables incluyen, por ejemplo, sales de amonio, tetrametilamonio y similares. Sus sales de adicion de aminas organicas farmaceuticamente aceptables incluyen, por ejemplo, sales de adicion de morfolina, piperidina y similares. Sus sales de adicion de aminoacidos farmaceuticamente aceptables incluyen, por ejemplo, sales de adicion de glicina, fenilalanina, lisina, acido aspartico, acido glutamico, y similares.
Los compuestos que tienen actividad antagonica de receptor A2A de adenosina o las sales farmaceuticamente aceptables de los mismos de la presente invencion o que se van a utilizar en la presente invencion pueden producirse de acuerdo con metodos convencionalmente conocidos, respectivamente. Por ejemplo, el Compuesto (I) se puede producir por medio del metodo descrito en el documento WO 94/01114, el documento US 5587378, J. Med. Chem. 1993, 36, 1333-1342, o similares. El compuesto (II) se puede producir por medio del metodo descrito en el documento WO 00/17201 o similar. El compuesto (III) se puede producir por medio del metodo descrito en el documento WO 2005/063743 o similar. El compuesto (IV) se puede producir por medio del metodo descrito en el documento WO 2001/092264 o similar. El compuesto (V) se puede producir por medio del metodo descrito en el documento WO 2002/055524 o similar. El compuesto (VI) se puede producir por el metodo descrito en el documento WO 2003011864 o similar. El compuesto (VII) se puede producir por medio del metodo descrito en el documento WO 2006/032273 o similar. El compuesto (VIII) se puede producir por medio del metodo descrito en el documento WO 2002/055083 o similar.
Algunos compuestos que tienen actividad antagonica del receptor A2A de adenosina de la presente invencion o que se van a utilizar en la presente invencion pueden existir en forma de estereoisomeros tales como isomeros geometricos e isomeros opticos, tautomeros o similares. En el agente para suprimir un efecto no deseable de un opioide, se pueden utilizar el agente terapeutico y/o preventivo para el dolor, el kit, la composition farmaceutica, el metodo para suprimir un efecto no deseable de un opioide, el metodo para tratary/o prevenir el dolor, el uso para la fabrication de un agente para suprimir un efecto no deseable de un opioide, el uso para la fabrication de un agente terapeutico y/o preventivo para el dolor, y la combination de la presente invencion, cualquiera de los posibles isomeros incluyendo los mencionados anteriormente y mezclas de los mismos, y los compuestos que tienen actividad antagonica del receptor A2A de adenosina de la presente invencion incluyen todos los posibles isomeros incluyendo los isomeros anteriormente mencionados y mezclas de los mismos.
En el caso en que se desee obtener la sal del compuesto que tiene actividad antagonica del receptor A2A de adenosina de la presente invencion, o que se va a utilizar en la presente invencion, cuando se obtienen los compuestos respectivos en forma de una sal, los compuestos se pueden purificar tal cual y cuando se obtienen los compuestos respectivos en forma libre, la sal puede obtenerse disolviendo o suspendiendo cada compuesto en un disolvente apropiado y anadiendo un acido o una base a los mismos, seguido de aislamiento y purification.
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Adicionalmente, algunos compuestos que tienen actividad antagonica del receptor A2A de adenosina o sus sales farmaceuticamente aceptables de la presente invencion o que se van a utilizar en la presente invencion pueden existir en la forma de un aducto con agua o cualquiera de diversos disolventes. Cualquiera de estos aductos puede utilizarse tambien en el agente para suprimir un efecto no deseable de un opioide, el agente terapeutico y/o preventivo para el dolor, el kit, la composicion farmaceutica, el metodo para suprimir un efecto no deseable de un opioide, el metodo para el tratamiento y/o la prevencion del dolor, el uso para la fabricacion de un agente para suprimir los efectos no deseables de un opioide, el uso para la fabricacion de un agente terapeutico y/o preventivo para el dolor y la combinacion de la presente invencion.
Los ejemplos del opioide que se va a utilizar en la presente invencion incluyen farmacos que actuan sobre el receptor opioide para exhibir actividad analgesica, y sus ejemplos espedficos incluyen anileridina, opio, ampromida, alilprodina, alfaprodina, alfentanilo, isometadona, etilmetiltiambuteno, etilmorfina, etoheptazina, etonitaceno, eptazocina, endorfina, encefalina, oxicodona, oximorfona, clonitaceno, cetobemidona, cocama, codema, cilmorfano, diamorfona, butirato de dioxafetilo, didezocina, dinorfina, dihidrocodema, dihidromorfina, dipipanona, dimetiltiambuteno, dimenoxadol, dimefeptanol, sufentanilo, tilidina, dextromoramida, desomorfina, tramadol, narcema, nalorfina, nalbufeno, nicomorfina, norlevorfanol, normetadona, normorfina, norpipanona, papaveretum, hidrocodona, hidroxipetidina, hidromorfona, piminodina, piritramida, fentanilo, fenazocina, fenadoxona, fenoperidina, fenomorfano, butorfanol, buprenorfina, properidina, propoxifeno, profeptazina, promedol, heroma, bezitramida, bencilmorfina, pentazocina, mirofina, metadona, metazocina, metopon, meptazinol, meperidina, morfina, levalorfano, levofenalofentanilo, levorfanol, remifentaniloo, y similares, y sus ejemplos mas preferidos incluyen morfina y similares. Estos pueden utilizarse solos o combinados.
Algunos de estos opioides puede existir en forma de una sal farmaceuticamente aceptable (la sal farmaceuticamente aceptable incluye sales de adicion de acido, sales de metales, sales de amonio, sales de adicion de aminas organicas, sales de adicion de aminoacidos, y similares farmaceuticamente aceptables, y los ejemplos de las mismas incluyen sales de acidos inorganicos tales como hidrocloruro, sulfato, hidrobromuro, nitrato y fosfato; sales de acidos organicos tales como acetato, mesilato, succinato, maleato, fumarato, citrato y tartrato; sales de metales alcalinos tales como sales de sodio y sales de potasio; sales de metales alcalinoterreos tales como sales de magnesio y sales de calcio; sales de metales tales como sales de aluminio y sales de cinc; sales de amonio tales como sales de amonio y sales de tetrametilamonio; sales de adicion de aminas organicas de morfolina, piperidina y similares; sales de adicion de aminoacidos de glicina, fenilalanina, lisina, acido aspartico, acido glutamico, y similares; y similares), un hidrato de las mismas, o similares. Cualquiera de estas tambien puede ser utilizada en el agente terapeutico o preventivo para el dolor, el kit, la composicion farmaceutica, el metodo de tratamiento y/o prevencion del dolor, el uso para la fabricacion de un agente terapeutico y/o preventivo para el dolor, y la combinacion de la presente invencion.
Adicionalmente, los opioides ilustrados anteriormente pueden obtenerse como productos comercialmente disponibles o produciendolos de acuerdo con metodos convencionalmente conocidos.
El agente para suprimir un efecto no deseable de un opioide y un compuesto que tiene actividad antagonica del receptor A2A de adenosina de la presente invencion pueden utilizarse, por ejemplo, combinados con cualquiera de los opioides antes mencionados, y asimismo, el agente para suprimir un efecto no deseable de un opioide, el kit, la composicion farmaceutica, el metodo para suprimir un efecto no deseable de un opioide, y la combinacion de la presente invencion se pueden utilizar para, por ejemplo, el tratamiento y/o la prevencion del dolor. El dolor para el cual se pueden utilizar el agente para suprimir un efecto no deseable de un opioide, el agente terapeutico y/o preventivo para el dolor, el kit, la composicion farmaceutica, el metodo para suprimir un efecto no deseable de un opioide, el metodo para tratar y/o prevenir el dolor, el compuesto que tiene actividad antagonica del receptor A2A de adenosina, y la combinacion de la presente invencion no esta particularmente limitado, sin embargo, sus ejemplos incluyen el dolor para el cual se ha utilizado convencionalmente un opioide para el tratamiento y/o prevencion (por ejemplo, dolor cronico, etc.), y sus ejemplos espedficos incluyen dolor nociceptivo, dolor neuropatico, y similares. Sus ejemplos mas espedficos incluyen dolor nociceptivo, dolor por cancer, dolor dorsolumbar, dolor que acompana al smdrome cervical traumatico, dolor traumatico, dolor postoperatorio, dolor por quemadura, dolor por parto, dolor por herpes zoster, cefalea, migrana, dolor osteoarticular, dolor dorsolumbar, dolor articular reumatico, dolor que acompana a la osteoartritis, fibromialgia, dolor miofascial, dolor visceral, dolor inflamatorio, dolor neuropatico, neuropatfa por atrapamiento, dolor de miembro fantasma, dolor postoperatorio persistente, dolor post-traumatico persistente, neuralgia postherpetica, dolor diabetico, lumbalgia neurologica, dolor despues de la infeccion con virus del SIDA, dolor talamico post-ictus, dolor posterior a lesion de la medula espinal, neuralgia trigeminal, neuralgia glosofarmgea, y similares, y sus ejemplos preferidos incluyen dolor nociceptivo, dolor por cancer, dolor dorsolumbar, dolor postoperatorio, dolor por herpes zoster, dolor osteoarticular, dolor dorsolumbar, dolor articular reumatico, dolor que acompana a la osteoartritis, fibromialgia, dolor miofascial, dolor visceral, dolor inflamatorio, dolor neuropatico, neuropatfa por atrapamiento, neuralgia postherpetica, dolor diabetico, lumbalgia neurologica, dolor despues de la infeccion con virus del SIDA, dolor posterior a lesion de la medula espinal, neuralgia trigeminal, y similares.
El efecto no deseable de un opioide de la presente invencion se refiere a los smtomas, efectos secundarios, y similares, que son problematicos cuando se administra un opioide tal como morfina, fentanilo, u oxicodona, y sus ejemplos incluyen smtomas causados por la administracion de un opioide tal como tolerancia analgesica, hiperalgesia, dependencia, estrenimiento, vomitos, anorexia, somnolencia, cabeceo, depresion respiratoria,
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ansiedad, prurito, fleo paralttico, bostezo, estornudo, lagrimeo, sudoracion, nauseas, dolor de estomago, midriasis, dolor de cabeza, insomnio, delirio, temblores, mialgia general, dolor articular general, fatiga respiratoria, smdrome de abstinencia, dificultad para respirar, respiracion lenta, respiracion irregular, respiracion anormal, confusion, atelectasis pulmonar, espasmo bronquial, edema larmgeo, megacolon toxico, arritmia, cambio en la presion arterial, enrojecimiento facial, mareos, inquietud, excitacion, trastorno de acomodacion visual, sequedad de boca, erupcion cutanea, trastornos de la miccion e hipertension intracraneal. Mediante el agente para suprimir un efecto no deseable de un opioide o el metodo para suprimir un efecto no deseable de un opioide de la presente invencion, por ejemplo, se puede tratar y/o prevenir el smtoma mencionado anteriormente o similar causado por la administracion de un opioide. Entre ellos, se pueden tratar y/o prevenir la tolerancia analgesica, la hiperalgesia, la dependencia, el estrenimiento, el vomito, la anorexia, la somnolencia, el cabeceo, la depresion respiratoria, la ansiedad, el prurito, el fleo paralftico y similares, preferiblemente la tolerancia analgesica, la hiperalgesia, la dependencia, el estrenimiento, el vomito, la anorexia, la somnolencia, y similares, mas preferiblemente la tolerancia analgesica, la hiperalgesia, la dependencia, el estrenimiento, y similares, aun mas preferiblemente la tolerancia analgesica, la hiperalgesia, el estrenimiento, y similares, todavfa mas preferiblemente la tolerancia analgesica, el estrenimiento y similares.
En cuanto al compuesto que tiene actividad antagonica del receptor A2A de adenosina o una sal farmaceuticamente aceptable del mismo que se utilizara en el agente para suprimir un efecto no deseable de un opioide y el metodo para suprimir los efectos no deseables de un opioide de la presente invencion, el compuesto anteriormente mencionado que tiene actividad antagonica del receptor A2A de adenosina o una sal farmaceuticamente aceptable del mismo se puede administrar solo tal cual, sin embargo, en general, se proporciona preferiblemente como cualquiera de varias preparaciones farmaceuticas. Adicionalmente, dicha preparacion farmaceutica se utiliza para animales o seres humanos.
Las preparaciones farmaceuticas relacionadas con el agente para suprimir un efecto no deseable de un opioide y el metodo para suprimir un efecto no deseable de un opioide de la presente invencion pueden contener un compuesto que tiene actividad antagonica del receptor A2A de adenosina o una sal farmaceuticamente aceptable del mismo como un ingrediente activo solo o como una mezcla con cualquier otro ingrediente activo para cualquier otro tratamiento. Adicionalmente, estas preparaciones farmaceuticas se producen mezclando el ingrediente activo con uno o mas portadores farmaceuticamente aceptables (por ejemplo, un diluyente, un disolvente, un excipiente, etc.) y sometiendo despues la mezcla a cualquier metodo bien conocido en el campo tecnico de farmacia.
En cuanto a la via de administracion, se prefiere utilizar la via de administracion mas eficaz para el tratamiento, y sus ejemplos incluyen administracion oral y administracion parenteral tal como administracion intravenosa y administracion transdermica.
Los ejemplos de la forma de dosificacion incluyen comprimidos, inyectables, supositorios, parches y similares.
Se puede producir una forma de dosificacion adecuada para administracion oral, por ejemplo, un comprimido y similares, utilizando un excipiente tal como lactosa, un disgregante tal como almidon, un lubricante tal como estearato de magnesio, un aglutinante tal como hidroxipropilcelulosa o similares.
Se puede producir una forma de dosificacion adecuada para administracion parenteral, por ejemplo, una inyectable y similares, utilizando un diluyente, un disolvente, etc., tal como una solucion salina, una solucion de glucosa o una solucion mixta de salmuera y solucion de glucosa. Tambien, se puede producir un supositorio, un parche y similares por metodos conocidos convencionalmente.
Las dosis y las frecuencias de administracion del compuesto que tiene actividad antagonica del receptor A2A de adenosina o una de sus sales farmaceuticamente aceptables puede variar dependiendo de su forma de dosificacion; tipo; potencia; dosis y/o forma de dosificacion de un opioide utilizado; edad y peso corporal de un paciente; naturaleza o gravedad del smtoma a tratar; y similares. Sin embargo, en la administracion oral, en general, se administra una dosis de 0,01 a 1000 mg, preferiblemente de 0,05 a 100 mg a un paciente adulto una o varias veces al dfa. En la administracion parenteral, tal como la administracion intravenosa, en general, se administra una dosis de 0,001 a 1000 mg, preferiblemente de 0,01 a 100 mg a un paciente adulto una o varias veces al dfa. Sin embargo, estas dosis y frecuencias de administracion vanan dependiendo de las diversas condiciones descritas anteriormente.
El (a) compuesto que tiene actividad antagonica del receptor A2A de adenosina o una de sus sales farmaceuticamente aceptables y el (b) opioide que se va a utilizar en la composicion farmaceutica, el agente terapeutico y/o preventivo para el dolor, el metodo para tratar y/o prevenir el dolor, el uso para la fabricacion de un agente terapeutico y/o preventivo para el dolor, o la combinacion de la presente invencion se pueden utilizar o administrar como una preparacion unica (preparacion combinada) o como una combinacion de una pluralidad de preparaciones siempre que, por ejemplo, la formulacion se realice junto con un portador farmaceuticamente aceptable de manera que estos ingredientes activos respectivos se incorporen a la misma. En particular, se prefiere una combinacion de dos o mas preparaciones. Cuando estos ingredientes activos se utilizan o administran como una combinacion de una pluralidad de preparaciones, estos ingredientes activos se pueden utilizar o administrar simultanea o separadamente en un intervalo. Circunstancialmente, estas preparaciones se utilizan preferiblemente en forma de, por ejemplo, un comprimido, un inyectable, un supositorio, un parche, o similar.
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La razon de las dosis (peso/peso) del (a) compuesto que tiene actividad antagonica de receptor A2A de adenosina o una sal farmaceuticamente aceptable del mismo y el (b) opioide puede ajustarse apropiadamente de acuerdo con la combinacion del (a) compuesto que tiene la actividad antagonica del receptor A2A de adenosina o una sal farmaceuticamente aceptable del mismo el (b) opioide utilizado, las potencias respectivas del (a) compuesto que tiene actividad antagonica del receptor A2A de adenosina o una sal farmaceuticamente aceptable del mismo el (b) opioide, o similar, sin embargo, espedficamente, la razon esta entre 1/100000 ((a) compuesto que tiene actividad antagonista del receptor A2A de adenosina o una sal farmaceuticamente aceptable del mismo/(b) opioide) y 1000/1, preferiblemente entre 1/50000 y 500/1, mas preferiblemente entre 1/6000 y 100/1, mas preferiblemente entre 1/4000 y 15/1, aun mas preferiblemente entre 1/1000 y 10/1, y lo mas preferiblemente entre 1/100 y 10/1.
Cuando estos ingredientes activos se administran como una combinacion de una pluralidad de preparaciones, por ejemplo, (a) un primer componente que contiene un compuesto que tiene actividad antagonica del receptor A2A de adenosina o una sal farmaceuticamente aceptable del mismo y (b) un segundo componente que contiene un opioide se formulan por separado en preparaciones y se preparan como un kit y los componentes respectivos pueden administrarse simultaneamente o por separado en un intervalo al mismo sujeto a traves de la misma via de administracion o diferentes vfas de administracion utilizando este kit.
En cuanto al kit, por ejemplo, se utiliza un kit que comprende el contenido y dos o mas recipientes (por ejemplo, viales, bolsas, etc.) cuyo material, forma, etcetera no estan particularmente limitados siempre que los recipientes no provoquen la degeneracion de los componentes que son el contenido debido a la temperatura o la luz externas, ni provoquen la elucion de los componentes qmmicos de los recipientes durante el almacenamiento, y que tengan una forma que permita la administracion de los componentes primero y segundo anteriores que son el contenido a traves de rutas separadas (por ejemplo, tubos, etc.) o la misma ruta. Los ejemplos espedficos de los mismos incluyen kits de comprimidos, kits de inyectables, y similares.
Como se ha descrito anteriormente, la composicion farmaceutica, el agente terapeutico y/o preventivo para el dolor, o la combinacion de la presente invencion se pueden utilizar, administrar o producir como una preparacion unica o una combinacion de una pluralidad de preparaciones siempre que se obtenga mediante la formulacion del (a) compuesto que tiene actividad antagonica del receptor A2A de adenosina o una sal farmaceuticamente aceptable del mismo y el (b) opioide en una preparacion de modo que se incorporen a la misma los ingredientes activos respectivos. El agente terapeutico y/o preventivo para el dolor y similares esta preferiblemente en una forma de dosificacion unitaria adecuada para administracion oral tal como un comprimido o para administracion parenteral tal como un inyectable, un supositorio o un parche.
Estas preparaciones se producen mezclando los ingredientes activos respectivos con uno o mas portadores farmaceuticamente aceptables (por ejemplo, un diluyente, un disolvente, un excipiente, etc.) distintos de estos ingredientes activos, y sometiendo a continuacion la mezcla a cualquier metodo bien conocido en el campo tecnico de los compuestos farmaceuticos.
Se pueden producir comprimidos y similares adecuados para la administracion oral, por ejemplo, utilizando un excipiente tal como lactosa, un disgregante tal como almidon, un lubricante tal como estearato de magnesio, un aglutinante tal como hidroxipropilcelulosa y similares.
Se pueden producir un inyectable y similares adecuados para la administracion parenteral, por ejemplo, utilizando un diluyente, un disolvente, etc., tal como una solucion salina, una solucion de glucosa, o una mezcla lfquida de salmuera y solucion de glucosa. Tambien, se pueden producir un supositorio, un parche y similares por medio de metodos conocidos convencionalmente.
En el caso en que el (a) compuesto que tiene actividad antagonica del receptor A2A de adenosina o una sal farmaceuticamente aceptable del mismo y el (b) opioide se usan o administran como una combinacion de una pluralidad de preparaciones para el proposito mencionado anteriormente, las dosis y las frecuencias de administracion de los ingredientes activos respectivos pueden variar dependiendo de las potencias de los ingredientes activos respectivos, la forma de dosificacion, la edad, el peso corporal y los smtomas del paciente, y similares. Sin embargo, en general, el (a) compuesto que tiene actividad antagonica del receptor A2A de adenosina o una sal farmaceuticamente aceptable del mismo y el (b) opioide se administran preferiblemente a las siguientes dosis por dfa, respectivamente.
En el caso de la administracion oral, en forma de, por ejemplo, comprimidos, el (a) compuesto que tiene actividad antagonica del receptor A2A de adenosina o una sal farmaceuticamente aceptable del mismo el (b) opioide se administran a dosis de 0,1 a 1000 mg y 0,1 a 10000 mg, preferiblemente 0,1 a 500 mg y 0,1 a 5000 mg, mas preferiblemente 0,5 a 500 mg y 1 a 3000 mg, mas preferiblemente 0,5 a 300 mg y 1 a 2000 mg, respectivamente, a un paciente adulto generalmente una vez o varias veces al dfa simultaneamente o por separado en un intervalo.
En el caso de la administracion parenteral en forma de, por ejemplo, un inyectable y similares, el (a) compuesto que tiene actividad antagonica del receptor A2A de adenosina o una sal farmaceuticamente aceptable del mismo y el (b) opioide se administran a dosis de 0,1 a 1000 mg y 0,1 a 10000 mg, preferiblemente 0,1 a 500 mg y 0,1 a 5000 mg, mas preferiblemente 0,5 a 500 mg y 1 a 3000 mg, mas preferiblemente 0,5 a 300 mg y 1 a 2000 mg,
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respectivamente, a un paciente adulto generalmente una o varias veces al dfa simultaneamente o por separado en un intervalo.
Adicionalmente, en el caso en que el (a) compuesto que tiene actividad antagonica del receptor A2A de adenosina o una sal farmaceuticamente aceptable del mismo y el (b) opioide se usan o administran como una preparacion unica para el proposito mencionado anteriormente, las dosis y las frecuencias de administracion pueden variar dependiendo de las potencias de los respectivos ingredientes activos; la forma de dosificacion; la edad, el peso corporal y los smtomas del paciente; y similares. Sin embargo, se prefiere que los ingredientes activos respectivos se formulen en una unica preparacion a las mismas dosis que en el caso mencionado anteriormente en el que se utilizan y administran los ingredientes activos respectivos como una combinacion de una pluralidad de preparaciones y se utiliza o administra la unica preparacion resultante.
Sin embargo, estas dosis y frecuencias de administracion vanan dependiendo de las diversas condiciones anteriormente mencionadas.
A continuacion, el efecto supresor del compuesto que tiene actividad antagonica del receptor A2A de adenosina o una sal farmaceuticamente aceptable del mismo sobre un efecto no deseable de un opioide, y el efecto de la administracion del (a) compuesto que tiene actividad antagonica del receptor A2A de adenosina o una sal farmaceuticamente aceptable del mismo y el (b) opioide combinados se describiran espedficamente en los Ejemplos de Ensayo.
Ejemplo de Ensayo 1: Actividad Supresora del Compuesto (I) sobre la Tolerancia Analgesica a la Morfina Materiales y Metodos Experimentales
1. Animales utilizados
Se utilizaron ratones machos ddy (de 3 a 4 semanas de edad, Japan SLC, Inc.) que teman un peso corporal de 19 a 25 g y los animales se mantuvieron en las siguientes condiciones: temperatura ambiente de 19 a 25°C, humedad de 30 a 70% y ciclo de luz y oscuridad de 12 h (penodo de luz: de 7 am a 7 pm, penodo de oscuridad: de 7 pm a 7 am) hasta que fueron sometidos al experimento. Se proporcionaron alimento y agua ad libitum.
2. Agentes y metodos de preparacion utilizados
En lo sucesivo, el ensayo se realizo bajo las instrucciones de los investigadores de narcoticos de acuerdo con la regla de manejo de narcoticos cada vez que se uso morfina. La morfina se disolvio en solucion salina fisiologica a una concentracion de 0,6 mg/ml y se administro por via subcutanea a una dosis de 6 mg/kg. El compuesto (IA) se suspendio en metilcelulosa al 0,5% (MC al 0,5%) a una concentracion de 1 mg/ml y se administro por via oral a una dosis de 10 mg/kg.
3. Determinacion de la actividad analgesica
El dolor nociceptivo se determino mediante un metodo de placa caliente. Cada raton se coloco en un aparato de placa caliente (35100, Ugo Basile, Comerio, VA, Italia) ajustado a 53°C, y se determino que el tiempo (latencia) hasta que se suscito una respuesta de escape (lameteo de la pata, mordedura de la pata, sacudida de la pata o salto) era un umbral de dolor. En el experimento, se utilizaron animales que teman una latencia de respuesta de 6 a 16 segundos antes de la primera administracion del farmaco. Ademas, con el fin de minimizar el dano al sitio de estimulacion, el tiempo de corte se ajusto a 45 segundos. La actividad analgesica se evaluo determinando la latencia de la respuesta a los 30, 60 y 120 minutos despues de la administracion del farmaco el ultimo dfa de administracion repetida del farmaco (el dfa 7).
4. Tratamiento Estadfstico
Los resultados experimentales se expresaron como media ± error estandar. El analisis estadfstico se realizo utilizando un soporte de analisis estadfstico SAS (SAS Institute Inc., Cary, NC, EE.UU.). La comparacion entre dos grupos se realizo utilizando una prueba de la suma de rangos de Wilcoxon. Se considero que un valor p de menos de 0,05 era una diferencia significativa.
5. Resultados experimentales
Los resultados se muestran en Figura 1. En el grupo en el que se administro repetidamente la morfina durante 7 dfas (grupo de administracion repetida de morfina: dos veces al dfa, administracion unica el dfa 7), la latencia de respuesta disminuyo significativamente y marcadamente en comparacion con el grupo de administracion unica de morfina (se administro repetidamente solucion salina fisiologica dos veces al dfa durante 6 dfas y se administro morfina solo el dfa 7), y se observo el desarrollo de tolerancia analgesica. En el grupo de administracion combinada repetida en el que se administro oralmente el compuesto (IA) 30 minutos antes de la administracion de morfina, no se observo una disminucion de la actividad analgesica en comparacion con el grupo de administracion unica de morfina y se evito el desarrollo de tolerancia analgesica. Por lo demas, en el grupo al que se administro repetidamente el Compuesto (IA) solo (grupo de administracion repetida del compuesto (IA)), no se observo el efecto
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A partir del ensayo anterior, se confirmo que el Compuesto (IA) tiene un efecto supresor sobre la tolerancia analgesica a la morfina. A partir de esto, se considero que el desarrollo de la tolerancia analgesica despues de la administracion cronica de opioides se puede prevenir utilizando el Compuesto (I) y un opioide combinados.
Ejemplo de Ensayo 2: Actividad Supresora del Compuesto (I) sobre el Estrenimiento Inducido por Morfina
Materiales y Metodos Experimentales
1. Animales utilizados
Se utilizaron ratones ddY macho (5 semanas de edad, Japan SLC, Inc.) con un peso corporal de 23 a 27 g, y los animales se mantuvieron en las siguientes condiciones: temperatura ambiente de 19 a 25°C, humedad de 30 al 70% y ciclo de luz y oscuridad de 12 h (penodo de luz: de 7 am a 7 pm, penodo de oscuridad: de 7 pm a 7 am) hasta que fueron sometidos al experimento. Se proporcionaron alimento y agua ad libitum. En el momento de la recoleccion de bolitas fecales, no se proporcionaron alimentos y agua.
2. Agentes y metodos de preparacion utilizados
La morfina se disolvio en solucion salina fisiologica a una concentracion de 0,3 mg/ml y se administro por via subcutanea a una dosis de 3 mg/kg. El compuesto (IA) se suspendio en MC al 0,5% a una concentracion de 1 mg/ml y se administro oralmente a una dosis de 10 mg/kg.
3. Determinacion de la actividad de supresion del estrenimiento
El dfa del ensayo, las colas de los ratones se numeraron para su identificacion, y se midio el peso corporal de cada raton. Basandose en el peso corporal medido, se administro oralmente MC al 0,5% o Compuesto (IA). A los 30 minutos despues de la administracion de MC al 0,5% o Compuesto (IA), se administro por via subcutanea solucion salina fisiologica o morfina y se inicio la recoleccion de bolitas fecales. Las bolitas fecales se recogieron a las 3 horas de la administracion de morfina. La cantidad de heces se evaluo contando el numero de bolitas fecales.
4. Tratamiento Estadfstico
Los resultados experimentales se expresaron como media ± error estandar. El analisis estadfstico se realizo utilizando un soporte logico de analisis estadfstico SAS (SAS Institute Inc., Cary, NC, EE.UU.). La comparacion entre dos grupos se realizo utilizando una prueba de la suma de rangos de Wilcoxon. Se considero que un valor p de menos de 0,05 era una diferencia significativa.
5. Resultados experimentales
Los resultados se muestran en Figura 2. En el grupo de administracion de morfina, el numero de bolitas fecales disminuyo significativamente en comparacion con el grupo normal y se observo estrenimiento. En el grupo de administracion combinada en el que se administro oralmente el compuesto (IA) 30 minutos antes de la administracion de morfina, el numero de bolitas fecales aumento significativamente en comparacion con el grupo de administracion de morfina y se observo una actividad supresora del estrenimiento. Ademas, en el grupo de administracion del Compuesto (IA) en el que solo se administro el Compuesto (IA) y el grupo de administracion combinada en el que se administraron morfina y Compuesto (IA), no se indujo diarrea.
A partir del ensayo anterior, se confirmo que el Compuesto (IA) tiene un efecto supresor sobre el estrenimiento inducido por morfina. Es decir, se considero que el Compuesto (I) mejora el estrenimiento inducido por la morfina y que el estrenimiento causado por la administracion de un opioide puede mejorarse utilizando el Compuesto (I) y un opioide combinados.
Ejemplo de Ensayo 3: Actividad Supresora del Compuesto (III) sobre Tolerancia Analgesica a la Morfina Materiales y Metodos Experimentales
1. Animales utilizados
Se utilizaron ratones ddY macho (3 a 4 semanas de edad, Japan SLC, Inc.) que teman un peso corporal de 19 a 25 g y los animales se mantuvieron en las siguientes condiciones: temperatura ambiente de 19 a 25°C, humedad de 30 a 70% y ciclo de luz y oscuridad de 12 h (penodo de luz: de 7 am a 7 pm, penodo de oscuridad: de 7 pm a 7 am) hasta que fueron sometidos al experimento. Se proporcionaron alimento y agua ad libitum.
2. Agentes y metodos de preparacion utilizados
En lo sucesivo, el ensayo se realizo bajo las instrucciones de los investigadores de narcoticos de acuerdo con la regla de manejo de narcoticos cada vez que se utilizo morfina. La morfina se disolvio en solucion salina fisiologica a una concentracion de 0,6 mg/ml y se administro por via subcutanea a una dosis de 6 mg/kg. El compuesto (IIIB) se
suspendio en MC al 0,5% a una concentracion de 0,3 mg/ml y se administro oralmente a una dosis de 3 mg/kg. El compuesto (IIIC) se suspendio en MC al 0,5% a una concentracion de 0,1 mg/ml y se administro oralmente a una dosis de 1 mg/kg.
3. Determinacion de la actividad analgesica
5 El dolor nociceptivo se determino mediante un metodo de placa caliente. Cada raton se coloco en un aparato de placa caliente (35100, Ugo Basile, Comerio, VA, Italia) ajustado a 53°C, y se determino el tiempo (latencia) hasta que se suscito una respuesta de escape (lameteo de la pata, mordedura de la pata, sacudida de la pata o salto) era un umbral de dolor. En el experimento, se utilizaron animales que teman una latencia de respuesta de 6 a 16 segundos antes de la primera administracion del farmaco. Ademas, con el fin de minimizar el dano al sitio de 10 estimulacion, el tiempo de corte se ajusto a 45 segundos. La actividad analgesica se evaluo determinando la latencia de respuesta antes de la administracion del farmaco y a los 30, 60 y 120 minutos despues de la administracion del farmaco, el ultimo dfa de administracion repetida del farmaco (el dfa 7).
4. Tratamiento Estadfstico
Los resultados experimentales se expresaron como media ± error estandar. El analisis estadfstico se realizo 15 utilizando un soporte logico de analisis estadfstico SAS (SAS Institute Inc., Cary, NC, EE.UU.). La comparacion entre dos grupos se realizo utilizando una prueba de la suma de rangos de Wilcoxon. Se considero que un valor p de menos de 0,05 era una diferencia significativa.
5. Resultados experimentales
Los resultados se muestran en las Tablas 1 y 2.
20 [Tabla 1]
Tabla 1: Efecto del Compuesto (IIIB) sobre la Tolerancia Analgesica a la Morfina (Latencia de Respuesta (s))
- Latencia (s)
- Valor Pre (antes de la administracion del farmaco el ultimo dfa) A Cambio (Latencia en cada punto temporal - valor Pre)
- 0,5 h 1 h 2 h
- Grupo de administracion unica de morfina
- 11,4\pm 0,8 21,9 ± 1,9 11,8 ± 1,1 2,9 ± 0,9
- Grupo de administracion repetida de morfina
- 9,3 ± 0,6 11,4 ± 1,3** 8,5 ± 0,8* 3,4 ± 0,7
- Grupo de administracion combinada repetida
- 9,6 ± 0,3 18,2 ± 1,2 ## 13,5 ± 0,8## 4,8 ± 0,7
- Grupo de administracion repetida de Compuesto (IIIB)
- 10,7 ± 0,7 0,1 ± 0,5 -0,1 ± 0,4 0,4 ± 1,2
- ** P <0,01, * P <0,05 [Grupo de administracion unica de morfina vs. grupo de administracion repetida de morfina] ## P <0,01 [Grupo de administracion repetida de morfina vs. grupo de administracion combinada repetida]
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- Latencia (s)
- Valor Pre (antes de la administracion del farmaco el ultimo dfa) A Cambio (Latencia en cada punto temporal - valor Pre)
- 0,5 h
- 1 h 2 h
- Grupo de administracion unica de morfina
- 10,7 ± 0,7 20,2 ± 1,9 6,3 ± 1,7 2,3 ± 0,5
- Grupo de administracion repetida de morfina
- 10,8 ± 0,7 7,7 ± 1,3** 3,7 ± 1,0 1,7 ± 0,7
- Grupo de administracion combinada repetida
- 10,9 ± 0,7 16,1 ± 2,4# 9,3 ± 1,6# 1,9 ± 0,9
- Grupo de administracion repetida de Compuesto (IIIC)
- 12,4 ± 1,0 -2,2 ± 1,3 -1,0± 0,7 -1,0 ± 0 . 9
** P <0,01 [Grupo de administracion unica de morfina vs. grupo de administracion repetida de morfina]
# P <0,05 [Grupo de administracion repetida de morfina vs. grupo de administracion combinada repetida]
En el grupo en el que se administro repetidamente morfina durante 7 dfas (grupo de administracion repetida de morfina: dos veces al dfa, administracion unica solo el dfa 7), la latencia de respuesta disminuyo significativamente y marcadamente en comparacion con el grupo de administracion unica de morfina (se administro repetidamente solucion salina fisiologica dos veces al dfa durante 6 dfas y se administro morfina solo el dfa 7), y se observo el desarrollo de tolerancia analgesica. En el grupo de administracion combinada repetida en el que se administro oralmente el compuesto (IIIB) o (IIIC) 30 minutos antes de la administracion de morfina (grupo de administracion combinada repetida: el Compuesto (IIIB) o (IIIC) se administro 30 minutos antes de cada administracion de morfina en el grupo de administracion repetida de morfina), no se observo una disminucion de la actividad analgesica en comparacion con el grupo de administracion unica de morfina, y se evito el desarrollo de tolerancia analgesica. Por lo demas, en el grupo en el que el Compuesto (IIIB) o (IIIC) se administro solo repetidamente (grupo de administracion repetida del Compuesto (IIIB), grupo de administracion repetida de Compuesto (IIIC)), no se observo el efecto sobre la latencia de la respuesta.
A partir del ensayo anterior, se confirmo que los compuestos (IIIB) y (IIIC) tienen un efecto supresor sobre la tolerancia analgesica a la morfina. A partir de esto, se considero que el desarrollo de tolerancia analgesica despues de la administracion cronica de opioides se puede prevenir utilizando el Compuesto (III) tal como el Compuesto (IIIB) o (IIIC) y un opioide combinados.
Ejemplo de Ensayo 4: Actividad Supresora de los Compuestos (IC) y (ID) sobre la Tolerancia Analgesica a la Morfina
Se estudio el efecto de los compuestos (IC) e (ID) sobre la tolerancia analgesica a la morfina. El experimento se realizo de la misma manera que en el Ejemplo de Ensayo 3. Los compuestos (IC) e (ID) se utilizaron a una dosis de 10 mg/kg, respectivamente. Los resultados se muestran en la Tabla 3. En el analisis estadfstico, la comparacion entre dos grupos se realizo utilizando una prueba de la suma de rangos de Wilcoxon, y la comparacion entre multiples grupos se realizo utilizando una prueba de Kruskal-Wallis.
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- Latencia (s)
- Valor Pre (antes de la administracion del farmaco el ultimo dfa) A Cambio (Latencia en cada punto temporal - valor Pre)
- 0,5 h
- 1 h 2 h
- Grupo de administracion unica de morfina
- 12,8 ± 1,5 19,5 ± 2,0 6,4 ± 1,5 -0,8 ± 1,5
- Grupo de administracion repetida de morfina
- 10,5 ± 1,4 7,5 ± 1,3** 1,7 ± 1,5** 1,2 ± 1,4
- Grupo de administracion combinada repetida (Compuesto (IC) y morfina)
- 11,4 ± 1,2 16,0 ± 1,8## 5,1 ± 1,7 0,9 ± 1,3
- Grupo de administracion combinada repetida (Compuesto (ID) y morfina)
- 12,2 ± 1,4 14,3 ± 1,7## 5,1 ± 1,3# -0,1 ± 1,4
- Grupo de administracion repetida de compuestos (IC)
- 9,8 ± 0,8 1,0 ± 0,7 3,3 ± 1,2 1,7 ± 0,7
- Grupo de administracion repetida de compuesto (ID)
- 9,5 ± 0,7 2,1 ± 0,8 2,3 ± 1,3 2,5 ± 0,9
** P <0,01 [Grupo de administracion unica de morfina vs. grupo de administracion repetida de morfina]
## P <0,01, # P <0,05 [Grupo de administracion repetida de morfina vs. grupo de administracion combinada repetida]
En el grupo en el que se administro repetidamente morfina durante 7 dfas (grupo de administracion repetida de morfina: dos veces al dfa, administracion unica solo el dfa 7), la latencia de respuesta disminuyo significativamente y marcadamente en comparacion con el grupo de administracion de morfina (se administro repetidamente solucion salina dos veces al dfa durante 6 dfas y se administro morfina solo el dfa 7), y se observo el desarrollo de tolerancia analgesica. En el grupo de administracion combinada repetida en el que se administro oralmente el Compuesto (IC) o (ID) 30 minutos antes de la administracion de morfina (grupo de administracion combinada repetida: el Compuesto (IC) o (ID) se administro 30 minutos antes de cada administracion de morfina en el grupo de administracion repetida de morfina), el grado de disminucion de la latencia de respuesta fue menor en comparacion con el del grupo de administracion repetida de morfina y se evito el desarrollo de tolerancia analgesica. Por lo demas, en el grupo en el que se administro solo repetidamente el Compuesto (IC) o (ID) (grupo de administracion repetida del Compuesto (IC), grupo de administracion repetida del Compuesto (ID)), no se observo el efecto sobre la latencia de la respuesta.
A partir del ensayo anterior, se confirmo que los compuestos (IC) e (ID) tienen un efecto supresor sobre la tolerancia analgesica a la morfina. A partir de los resultados de este ensayo y del Ejemplo de Ensayo 1, se considero que el desarrollo de la tolerancia analgesica despues de la administracion cronica de opioides se puede prevenir utilizando el Compuesto (I) tal como el Compuesto (IA), (IB), (IC) o (ID) y un opioide combinados.
Ejemplo de Ensayo 5: Actividad Supresora de los Compuestos (IIA), (VIA), y (VII) sobre la Tolerancia Analgesica a la Morfina
Se estudio el efecto de los compuestos (IIA), (VIA) y (VII) sobre la tolerancia analgesica a la morfina. El experimento se realizo de la misma manera que en el Ejemplo de Ensayo 3. Los compuestos (IIA), (VIA) y (VII) se utilizaron a dosis de 100 mg/kg, 30 mg/kg y 60 mg/kg, respectivamente. Los resultados se muestran en la Tabla 4. En el analisis estadfstico, la comparacion entre dos grupos se realizo utilizando una prueba de la suma de rangos de Wilcoxon, y la comparacion entre grupos multiples se realizo utilizando una prueba de Kruskal-Wallis.
- Latencia (s)
- Valor Pre (antes de la administracion del farmaco el ultimo dfa) A Cambio (Latencia en cada punto temporal - valor Pre)
- 0,5 h
- 1 h 2 h
- Grupo de administracion unica de morfina
- 8,8 ± 0,6 16,8 ±2,7 10,4 ±2,2 8,8 ± 0,6
- Grupo de administracion repetida de morfina
- 9,1 ± 0,9 7,3 ± 1,2* 5,4 ± 1,3 2,7 ± 0,8
- Grupo de administracion combinada repetida (Compuesto (IIA) y morfina)
- 8,2 ± 0,5 12,8 ± 1,9 6,4 ± 1,7 2,4 ± 1,2
- Grupo de administracion combinada repetida (Compuesto (VIA) y morfina)
- 8,6 ± 1,1 13,0 ±2,4 7,6 ± 1,7 1,9 ± 1,3
- El grupo de administracion combinada repetida (Compuesto (VII) y morfina)
- 8,2 ± 0,5 12,8 ±2,1 7,8 ± 1,3 1,8 ± 0,8
- Grupo de administracion repetida de Compuesto (VII)
- 9,9 ± 0,6 -0,8 ± 1,0 -0,7 ± 1,0 0,0 ± 0,6
- Grupo de administracion repetida de Compuesto (VIA)
- 9,7 ± 1,1 -0,8 ± 1,3 0,2 ± 2,1 -0,2 ± 1,1
- Grupo de administracion repetida de Compuesto (IIA)
- 9,0 ± 0,7 1,2 ± 1,5 1,7 ± 1,4 0,9 ± 1,1
* P <0,05 [Grupo de administracion unica de morfina vs. grupo de administracion repetida de morfina]
5 En el grupo en el que se administro repetidamente morfina durante 7 dfas (grupo de administracion repetida de morfina: dos veces al dfa, administracion unica solo el dfa 7), la latencia de respuesta disminuyo significativamente y marcadamente en comparacion con el grupo de administracion unica de morfina (se administro repetidamente solucion salina fisiologica dos veces al dfa durante 6 dfas y se administro morfina solo el dfa 7), y se observo el desarrollo de tolerancia analgesica. En el grupo de administracion combinada repetida en el que se administro 10 oralmente el compuesto (IIA), (VIA), o (VII) 30 minutos antes de la administracion de morfina (grupo de administracion combinada repetida: el Compuesto (IIA), (VIA) o (VII) se administro 30 minutos antes de cada administracion de morfina en el grupo de administracion repetida de morfina), el grado de disminucion de la latencia de respuesta fue menor en comparacion con el del grupo de administracion repetida de morfina y se evito el desarrollo de tolerancia analgesica. Por lo demas, en el grupo en el que el compuesto (IIA), (VIA) o (VII) se 15 administro repetidamente solo (grupo de administracion repetida de Compuesto (IIA) o grupo de administracion repetida de Compuesto (VIA), se repitio el grupo de administracion del Compuesto (VII) , no se observo el efecto sobre la latencia de la respuesta.
A partir del ensayo anterior, se confirmo que los compuestos (IIA), (VIA) y (VII) tienen un efecto supresor sobre la tolerancia analgesica a la morfina. A partir de los resultados de este ensayo, se considero que el desarrollo de la 20 tolerancia analgesica despues de la administracion cronica de opioides se puede prevenir utilizando el Compuesto (II) tal como Compuesto (IIA), el Compuesto (VI) tal como el Compuesto (VIA), o el Compuesto (VII) y un opioide combinados.
Ejemplo de Ensayo 6: Actividad Supresora de los Compuestos (IVA) y (VIII) sobre la Tolerancia Analgesica a la Morfina
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Se estudio el efecto de los compuestos (IVA) y (VIII) sobre la tolerancia analgesica a la morfina. El experimento se realizo de la misma manera que en el Ejemplo de Ensayo 3. Los compuestos (IVA) y (VIII) se utilizaron a una dosis de 30 mg/kg, respectivamente. Los resultados se muestran en la Tabla 5. En el analisis estad^stico, la comparacion entre dos grupos se realizo utilizando una prueba de la suma de rangos de Wilcoxon, y la comparacion entre grupos multiples se realizo utilizando una prueba de Kruskal-Wallis.
[Tabla 5]
Tabla: 5 Efecto de los Compuestos (IVA) y (VIII) sobre la Tolerancia Analgesica a la Morfina (Latencia de Respuesta (s))
- Latencia (s)
- Valor Pre (antes de la administracion del farmaco el ultimo dfa) A Cambio (Latencia en cada punto temporal - valor Pre) cada vez
- 0,5 h
- 1 h 2h
- Grupo de administracion unica de morfina
- 12,4 ± 1,0 18,0 ±2,2 6,8 ± 1,3 1,9 ± 1,0
- Grupo de administracion repetida de morfina
- 12,0 ± 1,1 6,8 ± 1,3 ** 3,1 ± 1,0** 0,4 ± 0,9
- Grupo de administracion combinada repetida (Compuesto (IVA) y morfina)
- 11,7 ± 0,9 14,9 ± 1,6## 8,3 ± 0,4## 0,7 ± 1,1
- Grupo de administracion combinada repetida (Compuesto (VIII) y morfina)
- 12,3 ± 0,8 13,6 ± 1,6## 7,8 ± 0,8' 1,1 ± 0,8
- Grupo de administracion repetida de compuestos (IVA)
- 12,6 ± 1,2 0,5 ± 0,6 -0,4 ± 1,0 -0,5 ± 1,4
- Grupo de administracion repetida de compuesto (VIII)
- 12,1 ± 1,1 -0,5 ± 0,9 0,1 ± 0,9 -1,1 ± 1,1
** P <0,01, * P <0,05 [grupo de administracion unica de morfina vs. grupo de administracion repetida de morfina]
## P <0,01, # P <0,05 [repetida grupo de administracion de morfina vs. grupo de administracion combinada repetida]
En el grupo en el que se administro repetidamente morfina durante 7 dfas (grupo de administracion repetida de morfina: dos veces al dfa, administracion unica solo el dfa 7), la latencia de respuesta disminuyo significativamente y marcadamente en comparacion con el grupo de administracion unica de morfina (se administro solucion salina fisiologica repetidamente dos veces al dfa durante 6 dfas y se administro morfina solo el dfa 7), y se observo el desarrollo de tolerancia analgesica. En el grupo de administracion combinada repetida en el que se administro oralmente el Compuesto (IVA) u (VIII) 30 minutos antes de la administracion de morfina (grupo de administracion combinada repetida: se administro el Compuesto (IVA) u (VIII) 30 minutos antes de cada administracion de morfina en el grupo de administracion repetida de morfina), el grado de disminucion de la latencia de respuesta fue menor en comparacion con el del grupo de administracion repetida de morfina y se evito el desarrollo de tolerancia analgesica. Por lo demas, en el grupo en el que el Compuesto (IVA) u (VIII) se administro repetidamente solo (grupo de administracion repetida de Compuesto (IVA), o grupo de administracion repetida de Compuesto (VIII)), no se observo el efecto sobre la latencia de la respuesta.
A partir del ensayo anterior, se confirmo que los Compuestos (IVA) y (VIII) tienen un efecto supresor sobre la tolerancia analgesica a la morfina. A partir de los resultados de este ensayo, se considero que el desarrollo de la tolerancia analgesica despues de la administracion cronica de opioides se puede prevenir utilizando el Compuesto (IV) tal como el Compuesto (IVA) o el Compuesto (VIII) y un opioide combinados.
Ejemplo de Ensayo 7: Actividad Supresora del Compuesto (IA) sobre la Tolerancia Analgesica a la Oxicodona Materiales y Metodos Experimentales
1. Animales utilizados
Se utilizaron ratones ddY macho (3 a 4 semanas de edad, Japan SLC, Inc.) que teman un peso corporal de 18 a 23 g y los animales se mantuvieron en las siguientes condiciones: temperatura ambiente de 19 a 25°C, humedad de 30
5
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20
25
30
a 70% y ciclo de luz y oscuridad de 12 h (penodo de luz: de 7 am a 7 pm, penodo de oscuridad: de 7 pm a 7 am) hasta que fueron sometidos al experimento. Se proporcionaron alimento y agua ad libitum.
2. Agentes y metodos de preparacion utilizados
En lo sucesivo, el ensayo se realizo bajo las instrucciones de los investigadores de narcoticos de acuerdo con la regla de manejo de narcoticos cada vez que se utilizo oxicodona. Se preparo oxicodona a una concentracion de 2 mg/ml utilizando agua destilada para inyectables y se administro oralmente a una dosis de 20 mg/kg. El compuesto (IA) se suspendio en MC al 0,5% a una concentracion de 1 mg/ml y se administro oralmente a una dosis de 10 mg/kg.
3. Determinacion de la actividad analgesica
El dolor nociceptivo se determino mediante un metodo de placa caliente. Cada raton se coloco en un aparato de placa caliente (MK-350B, MUROMACHI KIKAI CO., LTD.) ajustado a 53°C y se determino el tiempo (latencia) hasta que se suscito una respuesta de escape (lameteo de la pata, mordedura de la pata, sacudida de la pata o salto) era un umbral de dolor. En el experimento, se utilizaron animales que teman una latencia de respuesta de 6 a 16 segundos antes de la primera administracion del farmaco. Ademas, con el fin de minimizar el dano al sitio de estimulacion, el tiempo de corte se ajusto a 45 segundos. La actividad analgesica se evaluo determinando la latencia de la respuesta a los 30, 60 y 120 minutos despues de la administracion del farmaco el ultimo dfa de administracion repetida del farmaco (el dfa 4).
4. Tratamiento estadfstico
Los resultados experimentales se expresaron como media ± error estandar. El analisis estadfstico se realizo utilizando un soporte logico de analisis estadfstico SAS. La comparacion entre dos grupos se realizo utilizando una prueba de la suma de rangos de Wilcoxon. Se considero que un valor p de menos de 0,05 era una diferencia significativa.
5. Resultados experimentales
Los resultados se muestran en la Tabla 6.
[Tabla 6]
Tabla 6: Efecto del Compuesto (IA) sobre la Tolerancia Analgesica a la Oxicodona (Latencia de Respuesta (s))
- Latencia (s)
- Valor Pre (antes de la administracion del farmaco el ultimo dfa) A Cambio (Latencia en cada punto temporal - valor Pre)
- 0,5 h
- 1 h 2h
- Grupo de administracion unica de oxicodona
- 11,7 ± 1,0 17,5 ±4,2 11,8 ± 2,0 6,9 ± 2,4
- Grupo de administracion repetida de oxicodona
- 12,4 ± 1,1 5,9 ± 3,4* 2,7 ± 2,3 ** 0,1 ± 1,3**
- Grupo de administracion combinada repetida
- 11,9 ± 0,7 13,5 ±2,6 6,0 ± 1,6 2.2 ± 1.6
- Grupo de administracion repetida de Compuesto
- 11,9 ± 1,2 -0,2 ± 1,7 -0,4 ±2,2 -0,1 ± 2,2
** P <0,01, * P <0,05 [Grupo de administracion unica de oxicodona vs. Grupo de administracion repetida de
oxicodona]
En el grupo en el que se administro repetidamente oxicodona durante 4 dfas (grupo de administracion repetida de oxicodona: dos veces al dfa, administracion unica solo el dfa 4), la latencia de respuesta disminuyo de forma significativa y marcada en comparacion con la del grupo de administracion unica de oxicodona (se administro repetidamente agua destilada para inyectables dos veces al dfa durante 3 dfas y se administro oxicodona solo el dfa 4), y se observo el desarrollo de tolerancia analgesica. En el grupo de administracion combinada repetida en el que se administro oralmente el Compuesto (IA) 30 minutos antes de la administracion de oxicodona, el grado de
5
10
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20
25
30
35
40
45
disminucion de la latencia de respuesta fue menor en comparacion con el grupo de administracion repetida de oxicodona y se impidio el desarrollo de tolerancia analgesica. Por lo demas, en el grupo en el que se administro solo el Compuesto (IA) repetidamente (grupo de administracion repetida de Compuesto (IA)), no se observo el efecto sobre la latencia de respuesta.
A partir del ensayo anterior, se confirmo que el Compuesto (IA) tiene un efecto supresor sobre la tolerancia analgesica a la oxicodona.
Se sabe que el Compuesto (IA) tiene actividad antagonica potente y selectiva del receptor A2A de adenosina (Eur. J. Pharmacol., 1994, 267(3), 335). Ademas, es bien sabido que los Compuestos (I) a (VIII) tienen cada uno una actividad antagonica del receptor A2A de adenosina (por ejemplo, Nature Reviews 2006, 5, 247, J. Med. Chem., 1993, 36, 1333, documento US 5587378, documento WHO 00/17201, documento WO 2005/063743, Bioorg. Med. Chem. Lett. 2007, 17, 1376, documento WO 2002/055524, documento WO 2003/011864, documento WO 2006/032273, documento WO 2002/055083, etc.).
Por consiguiente, a partir de los Ejemplos de Ensayo 1 y 3 a 7, se considero que un compuesto que tiene actividad antagonica del receptor A2A de adenosina (por ejemplo, Compuestos (I) a (VIII)) o una sal farmaceuticamente aceptable del mismo tienen un efecto supresor sobre la tolerancia analgesica a opioides.
Adicionalmente, a partir del Ejemplo de Ensayo 2 anterior, se considero que un compuesto que tiene actividad antagonica de receptor de adenosina A2A (por ejemplo, Compuestos (I) a (VIII)) o una sal farmaceuticamente aceptable del mismo mejoran el estrenimiento inducido por un opioide tal como morfina, y que el estrenimiento causado por la administracion de un opioide puede ser mejorado utilizando un compuesto que tiene actividad antagonica del receptor A2A de adenosina (por ejemplo, Compuestos (I) a (VIII)) o una sal farmaceuticamente aceptable del mismo y un opioide combinados.
Es decir, a partir de los Ejemplos de Ensayo 1 a 7 anteriores, se considera que el efecto no deseable (por ejemplo tolerancia analgesica, estrenimiento, etc.) de un opioide se puede suprimir utilizando un compuesto que tiene actividad antagonica de receptor A2A de adenosina (por ejemplo, Compuestos (I) a (VIII)) o una sal farmaceuticamente aceptable del mismo y un opioide combinados. Ademas, se espera que se pueda prevenir un aumento en la dosis de un opioide utilizando un compuesto que tenga actividad antagonica del receptor A2A de adenosina (por ejemplo, Compuestos (I) a (VIII)) o una sal farmaceuticamente aceptable del mismo y un opioide combinados, y como resultado, se considera que se puede suprimir el efecto no deseable (por ejemplo, somnolencia, cabeceo, depresion respiratoria, alucinacion, ansiedad, prurito, etc.) de un opioide debido a un aumento en la dosis del opioide. Es decir, se considera que el uso de un compuesto que tiene actividad antagonica del receptor A2A de adenosina o una sal farmaceuticamente aceptable del mismo y un opioide combinados es util para el tratamiento y/o prevencion del dolor en el que se reduce un efecto no deseable de un opioide. Por consiguiente, el agente terapeutico y/o preventivo para el dolor y el metodo para tratar y/o prevenir el dolor de la presente invencion son eficaces en particular en pacientes en los que no se puede alcanzar de manera suficiente el efecto util del propio opioide debido al efecto no deseable (por ejemplo, tolerancia analgesica, estrenimiento, etc.) de un opioide tal como la morfina.
A continuacion, los aspectos de la presente invencion se describiran mas espedficamente con Ejemplos, sin embargo, el alcance de la presente invencion no se limita a estos ejemplos.
Ejemplo 1
Los comprimidos que tienen la composicion siguiente se preparan de acuerdo con la manera convencional. Se mezclan el compuesto (IA) (40 g), la lactosa (286,8 g) y el almidon de patata (60 g), y a continuacion se anade una solucion acuosa al 10% de hidroxipropilcelulosa (120 g). La mezcla resultante se amasa, se granula, se seca y se dimensiona de acuerdo con la manera convencional, con lo que se preparan granulos para la formacion de comprimidos. Se anade estearato de magnesio (1,2 g) y se mezcla con la misma, y la mezcla resultante se forma en comprimidos utilizando una maquina para la elaboracion de comprimidos (RT-15, fabricada por Kikusui Seisakusho Ltd.) con un troquel que tiene un diametro de 8 mm, con lo que se obtienen comprimidos (que contienen 20 mg del ingrediente activo por comprimido).
[Tabla 7]
Tabla 7
- Formulacion
- Compuesto (IA)
- 20 mg
- Lactosa
- 143,4 mg
- Almidon de patata
- 30 mg
- Hidroxipropilcelulosa
- 6 mg
- Formulacion
- Estearato de magnesio
- 0,6 mg
- 200 mg
Ejemplo 2
Los comprimidos quetienen la siguiente composicion se preparan de la misma manera que en el Ejemplo 1. [Tabla 8]
5 Tabla 8
- Formulacion
- Compuesto (IB)
- 20 mg
- Lactosa
- 143,4 mg
- Almidon de patata
- 30 mg
- Hidroxipropilcelulosa
- 6 mg
- Estearato de magnesio
- 0,6 mg
- 200 mg
Ejemplo 3
Los comprimidos quetienen la siguiente composicion se preparan de la misma manera que en el Ejemplo 1. [Tabla 9]
10 Tabla 9
- Formulacion
- Compuesto (IIA)
- 20 mg
- Lactosa
- 143,4 mg
- Almidon de patata
- 30 mg
- Hidroxipropilcelulosa
- 6 mg
- Estearato de magnesio
- 0,6 mg
- 200 mg
Ejemplo 4
Los comprimidos quetienen la siguiente composicion se preparan de la misma manera que en el Ejemplo 1. [Tabla 10]
15 Tabla 10
- Formulacion
- Compuesto (IIIA)
- 20 mg
- Lactosa
- 143,4 mg
- Almidon de patata
- 30 mg
- Hidroxipropilcelulosa
- 6 mg
- Estearato de magnesio
- 0,6 mg
- 200 mg
Tabla 11
- Formulacion
- Compuesto (IIIB)
- 20 mg
- Lactosa
- 143,4 mg
- Almidon de patata
- 30 mg
- Hidroxipropilcelulosa
- 6 mg
- Estearato de magnesio
- 0,6 mg
- 200 mg
5
Ejemplo 6
Los comprimidos quetienen la siguiente composicion se preparan de la misma manera que en el Ejemplo 1. [Tabla 12]
Tabla 12
- Formulacion
- Compuesto (IIIC)
- 20 mg
- Lactosa
- 143,4 mg
- Almidon de patata
- 30 mg
- Hidroxipropilcelulosa
- 6 mg
- Estearato de magnesio
- 0,6 mg
- 200 mg
10
Ejemplo 7
Los comprimidos quetienen la siguiente composicion se preparan de la misma manera que en el Ejemplo 1. [Tabla 13]
Tabla 13
- Formulacion
- Compuesto (IVA)
- 20 mg
- Lactosa
- 143,4 mg
- Almidon de patata
- 30 mg
- Hidroxipropilcelulosa
- 6 mg
- Estearato de magnesio
- 0,6 mg
- 200 mg
15
Ejemplo 8
Los comprimidos quetienen la siguiente composicion se preparan de la misma manera que en el Ejemplo 1.
[Tabla 14] Tabla 14
- Formulacion
- Compuesto (V)
- 20 mg
- Lactosa
- 143,4 mg
- Almidon de patata
- 30 mg
- Hidroxipropilcelulosa
- 6 mg
- Estearato de magnesio
- 0,6 mg
- 200 mg
Ejemplo 9
5 Los comprimidos quetienen la siguiente composicion se preparan de la misma manera que en el Ejemplo 1. [Tabla 15]
Tabla 15
- Formulacion
- Compuesto (VIA)
- 20 mg
- Lactosa
- 143,4 mg
- Almidon de patata
- 30 mg
- Hidroxipropilcelulosa
- 6 mg
- Estearato de magnesio
- 0,6 mg
- 200 mg
Ejemplo 10
10 Los comprimidos quetienen la siguiente composicion se preparan de la misma manera que en el Ejemplo 1. [Tabla 16]
Tabla 16
- Formulacion
- Compuesto (VII)
- 20 mg
- Lactosa
- 143,4 mg
- Almidon de patata
- 30 mg
- Hidroxipropilcelulosa
- 6 mg
- Estearato de magnesio
- 0,6 mg
- 200 mg
Ejemplo 11
15 Los comprimidos quetienen la siguiente composicion se preparan de la misma manera que en el Ejemplo 1.
[Tabla 17] Tabla 17
- Formulacion
- Morfina
- 20 mg
- Lactosa
- 143,4 mg
- Almidon de patata
- 30 mg
- Hidroxipropilcelulosa
- 6 mg
- Estearato de magnesio
- 0,6 mg
- 200 mg
Ejemplo 12
5 Los comprimidos que tienen la composicion siguiente se preparan de acuerdo con la manera convencional. Se mezclan el compuesto (IA) (40 g), la morfina (40 g), la lactosa (246,8 g) y el almidon de patata (60 g), y a continuacion se anade una solucion acuosa al 10% de hidroxipropilcelulosa (120 g). La mezcla resultante se amasa, se granula, se seca y se dimensiona de acuerdo con la manera convencional, con lo que se preparan granulos para la formacion de comprimidos. Se anade estearato de magnesio (1,2 g) y se mezcla con la misma, y la mezcla 10 resultante se forma en comprimidos utilizando una maquina pata la elaboracion de comprimidos RT-15, fabricada por Kikusui Seisakusho Ltd.) con un troquel que tiene un diametro de 8 mm, por medio de lo cual se obtienen comprimidos (que contienen 20 mg del Compuesto (VII) y 20 mg de morfina por comprimido).
[Tabla 18]
Tabla 18
- Formulacion
- Compuesto (IA)
- 20 mg
- Morfina
- 20 mg
- Lactosa
- 123,4 mg
- Almidon de patata
- 30 mg
- Hidroxipropilcelulosa
- 6 mg
- Estearato de magnesio
- 0,6 mg
- 200 mg
15
Ejemplo 13
Los comprimidos que tienen la siguiente composicion se preparan de la misma manera que en el Ejemplo 12. [Tabla 19]
Tabla 19
- Formulacion
- Compuesto (IB)
- 20 mg
- Morfina
- 20 mg
- Lactosa
- 123.4 mg
- Almidon de patata
- 30 mg
- Hidroxipropilcelulosa
- 6 mg
- Estearato de magnesio
- 0,6 mg
- 200 mg
Tabla 20
- Formulacion
- Compuesto (IIA)
- 20 mg
- Morfina
- 20 mg
- Lactosa
- 123,4 mg
- Almidon de patata
- 30 mg
- Hidroxipropilcelulosa
- 6 mg
- Estearato de magnesio
- 0,6 mg
- 200 mg
5
Ejemplo 15
Los comprimidos quetienen la siguiente composicion se preparan de la misma manera que en el Ejemplo 12. [Tabla 21]
Tabla 21
- Formulacion
- Compuesto (IIIA)
- 20 mg
- Morfina
- 20 mg
- Lactosa
- 123,4 mg
- Almidon de patata
- 30 mg
- Hidroxipropilcelulosa
- 6 mg
- Estearato de magnesio
- 0,6 mg
- 200 mg
10
Ejemplo 16
Se prepara un inyectable que tiene la siguiente composicion de acuerdo con la manera convencional. Se anade el compuesto (IB) (1 g) al agua destilada para inyectables y se mezcla con ella. Adicionalmente se anaden acido clorhndrico y una solucion acuosa de hidroxido sodico para ajustar el pH de la mezcla a 7, y se anade agua destilada 15 para inyectables para alcanzar la cantidad total de 1000 ml. El lfquido mezclado obtenido se carga asepticamente en viales de vidrio en una cantidad de 2 ml por vial, por lo que se obtienen inyectables (que contienen 2 mg del ingrediente activo por vial).
[Tabla 22]
Tabla 22
- Formulacion
- Compuesto (IB)
- 2 mg
- Acido clorhndrico
- cantidad apropiada
- Solucion acuosa de hidroxido sodico
- cantidad apropiada
- Agua destilada para inyectables
- cantidad apropiada
- 2,00 mL
Tabla 23
- Formulacion
- Compuesto (IVA)
- 2 mg
- Acido clorhndrico
- cantidad apropiada
- Solucion acuosa de hidroxido sodico
- cantidad apropiada
- Agua destilada para inyectables
- cantidad apropiada
- 2,00 mL
5
Ejemplo 18
Se prepara un inyectable que tiene la composicion siguiente de la misma manera que en el ejemplo 16. [Tabla 24]
Tabla 24
- Formulacion
- Morfina
- 2 mg
- Acido clorhndrico
- cantidad apropiada
- Solucion acuosa de hidroxido sodico
- cantidad apropiada
- Agua destilada para inyectables
- cantidad apropiada
- 2,00 mL
10
Ejemplo 19
Se prepara un inyectable que tiene la siguiente composicion de acuerdo con la manera convencional. Se anaden el compuesto (IB) (1 g) y la morfina (1 g) a agua destilada para inyectables y se mezclan con ella. Adicionalmente se anaden a esto acido clorhndrico y una solucion acuosa de hidroxido sodico para ajustar el pH de la mezcla a 7, y se 15 anade agua destilada para inyectables para alcanzar la cantidad total de 1000 ml. El lfquido mezclado obtenido se carga asepticamente en viales de vidrio en una cantidad de 2 ml por vial, por lo que se obtienen inyectables (que contienen 2 mg de Compuesto (IB) y 2 mg de morfina por vial).
[Tabla 25]
Tabla 25
- Formulacion
- Compuesto (IB)
- 2 mg
- Morfina
- 2 mg
- Acido clorhndrico
- cantidad apropiada
- Solucion acuosa de hidroxido sodico
- cantidad apropiada
- Agua destilada para inyectables
- cantidad apropiada
- 2,00 mL
Tabla 26
- Formulacion
- Compuesto (IB)
- 2 mg
- Heroma
- 2 mg
- Acido clorhndrico
- cantidad apropiada
- Solucion acuosa de hidroxido sodico
- cantidad apropiada
- Agua destilada para inyectables
- cantidad apropiada
- 2,00 mL
5
Ejemplo 21
Un inyectable que tiene la siguiente composicion se prepara de la misma manera que en el Ejemplo 19. [Tabla 27]
Tabla 27
- Formulacion
- Compuesto (IVA)
- 2 mg
- Heroma
- 2 mg
- Acido clorhndrico
- cantidad apropiada
- Solucion acuosa de hidroxido sodico
- cantidad apropiada
- Agua destilada para inyectables
- cantidad apropiada
- 2,00 mL
10
Ejemplo 22
Un inyectable que tiene la siguiente composicion se prepara de la misma manera que en el Ejemplo 19. [Tabla 28]
Tabla 28
- Formulacion
- Compuesto (V)
- 2 mg
- Heroma
- 2 mg
- Acido clorlmdrico
- cantidad apropiada
- Solucion acuosa de hidroxido sodico
- cantidad apropiada
- Agua destilada para inyectables
- cantidad apropiada
- 2,00 mL
15
Aplicabilidad Industrial
De acuerdo con la presente invencion, se puede proporcionar un agente para suprimir un efecto no deseable de un analgesico de tipo opioide (opioide), que comprende un compuesto que tiene actividad antagonica del receptor A2A de adenosina o una sal farmaceuticamente aceptable del mismo como ingrediente activo, y similares.
Descripcion de los numeros y signos de referencia
1. Fig. 1
- ♦ -: Grupo de administracion unica de morfina
- ▲ -: Grupo de administracion repetida de morfina
5 - • -: Grupo de administracion combinada repetida
- ■ -: Grupo de administracion repetida de compuesto (IA)
**: P <0,01 [Grupo de administracion unica de morfina vs. grupo de administracion repetida de morfina (prueba de la suma de rangos de Wilcoxon)]
P <0,01 [Grupo de administracion repetida de morfina vs. grupo de administracion combinada repetida (prueba de la 10 suma de rangos de Wilcoxon)]
#: P <0,05 [Grupo de administracion repetida de morfina vs. grupo de administracion combinada repetida (prueba de la suma de rangos de Wilcoxon)]
2. Figura 2
** P <0,01 (prueba de la suma de rangos de Wilcoxon)
15
Claims (15)
- REIVINDICACIONES1. Una composicion farmaceutica que comprende (a) un compuesto representado por la siguiente formula (II), (III), (VI), (VII) u (VIII) o una sal farmaceuticamente aceptable del mismo y (b) un opioide:10
imagen1 en donde R7 representa metilo, etilo, propilo, butilo o 3-metilbutilo, o cualquiera de estos grupos sustituidos con hidroxi; R8 representa fenilo, piridilo, pirimidinilo o 5,6-dihidro-2H-piridilmetilo, o cualquiera de estos grupos sustituidos con 1 a 3 sustituyentes seleccionados entre un atomo de cloro, metilo, etilo, metoxi y etoxi; R9 representa piridilo o tetrahidropiranilo; y R12 representa metilo, etilo, propilo o butilo. - 2. La composicion farmaceutica de acuerdo con la reivindicacion 1, en donde (a) es un compuesto representado por la siguiente formula (IIA), (IIIA), (IIIB), (IIIC), (VIA), (VII) u (VIII) o una sal farmaceuticamente aceptable del mismo:
imagen2 - 3. La composicion farmaceutica de acuerdo con la reivindicacion 1, en donde (a) es un compuesto representado por57551015202530la siguiente formula (IIIC) o una sal farmaceuticamente aceptable del mismo:
imagen3 - 4. La composicion farmaceutica de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 3, en donde el opioide se selecciona del grupo que consiste en anileridina, opio, ampromida, alilprodina, alfaprodina, alfentanilo, isometadona, etilmetiltiambuteno, etilmorfina, etoheptazina, etonitazeno, eptazocina, endorfina, encefalina, oxicodona, oximorfona, clonitaceno, cetobemidona, cocama, codema, cilmorfano, diamorfona, dioxafetilbutirato, didezocina, dinorfina, dihidrocodema, dihidromorfina, dipipanona, dimetiltiambuteno, dimenoxadol, dimefeptanol, sufentanilo, tilidina, dextromoramida, desomorfina, tramadol, narcema, nalorfina, nalbufeno, nicomorfina, norlevorfanol, normetadona, normorfina, norpipanona, papaveretum, hidrocodona, hidroxipetidina, hidromorfona, piminodina, piritramida, fentanilo, fenazocina, fenadoxona, fenoperidina, fenomorfano, butorfanol, buprenorfina, properidina, propoxifeno, profeptazina, promedol, heroma, bezitramida, berzilmorfina, pentazocina, mirofina, metadona, metazocina, metopon, meptazinol, meperidina, morfina, levalorfano, levofenalofentanilo, levorfanol, y remifentanilo.
- 5. La composicion farmaceutica de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 3, en donde el opioide es morfina.
- 6. La composicion farmaceutica de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 5, en forma de un kit.
- 7. Uso de un compuesto que tiene actividad antagonica del receptor A2A de adenosina o una sal farmaceuticamente aceptable del mismo para la fabrication de un supresor de un efecto no deseable de un opioide, en donde el efecto no deseable es la tolerancia analgesica y el compuesto que tiene actividad antagonica del receptor A2A de adenosina es un compuesto representado porla siguiente formula (I), (II), (III), (IV), (VI), (VII) u (VIII):
imagen4 (VII) (VIII)en donde R1 representa un atomo de hidrogeno o metilo; R2 y R3 pueden ser iguales o diferentes, y cada uno representa metilo, etilo, propilo, butilo, o isopropilo; R4, R5, y R6 pueden ser iguales o diferentes, y cada uno representa un atomo de hidrogeno, metilo, etilo, metoxi, etoxi, un atomo de fluor, un atomo de cloro, o un atomo de bromo; R7 representa metilo, etilo, propilo, butilo o 3-metilbutilo, o cualquiera de estos grupos sustituidos con hidroxi; R8 representa fenilo, piridilo, pirimidinilo o 5,6-dihidro-2H-piridilmetilo, o cualquiera de estos grupos sustituidos con 1 a 3 sustituyentes seleccionados entre un atomo de cloro, metilo, etilo, metoxi y etoxi; R9 representa piridilo o tetrahidropiranilo; R10 y R11 pueden ser iguales o diferentes, y cada uno representa un atomo de hidrogeno, un atomo de fluor, o 2-metoxietoxi; y R12 representa metilo, etilo, propilo o butilo. - 8. El uso de acuerdo con la reivindicacion 7, en donde el compuesto que tiene actividad antagonica del receptor A2A de adenosina es un compuesto representado por la siguiente formula (IA), (IB), (IIA), (IIIA), (IIIB), (IIIC) (IVA), (VIA), (VII) u (VIII):
imagen5 - 9. El uso de acuerdo con la reivindicacion 7, en donde el compuesto que tiene actividad antagonica del receptor A2A 10 de adenosina es un compuesto representado por la siguiente formula (IIIC): 11
imagen6 - 10. El uso de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 7 a 9, en donde el opioide es morfina.5
- 11. Un compuesto que tiene actividad antagonica del receptor A2A de adenosina o una sal farmaceuticamente aceptable del mismo, para su uso en la supresion de un efecto no deseable de un opioide, en donde el efecto no 15 deseable es la tolerancia analgesica y el compuesto que tiene actividad antagonica del receptor A2Ade adenosina es un compuesto representado por la siguiente formula (II), (III), (IV), (VI), (VII) u (VIII):
imagen7 (VII) (VIII)en donde R1 representa un atomo de hidrogeno o metilo; R2 y R3 pueden ser iguales o diferentes, y cada uno 5 representa metilo, etilo, propilo, butilo, o isopropilo; R4, R5, y R6 pueden ser iguales o diferentes, y cada uno representa un atomo de hidrogeno, metilo, etilo, metoxi, etoxi, un atomo de fluor, un atomo de cloro, o un atomo de bromo; R7 representa metilo, etilo, propilo, butilo o 3-metilbutilo, o cualquiera de estos grupos sustituidos con hidroxi; R8 representa fenilo, piridilo, pirimidinilo o 5,6-dihidro-2H-piridilmetilo, o cualquiera de estos grupos sustituidos con 1 a 3 sustituyentes seleccionados entre un atomo de cloro, metilo, etilo, metoxi y etoxi; R9 representa piridilo o 10 tetrahidropiranilo; R10 y R11 pueden ser iguales o diferentes, y cada uno representa un atomo de hidrogeno, un atomo de fluor, o 2-metoxietoxi; y R12 representa metilo, etilo, propilo o butilo. - 12. El compuesto o una de sus sales farmaceuticamente aceptables para su uso de acuerdo con la reivindicacion 11, en donde el compuesto que tiene actividad antagonica del receptor A2A de adenosina es un compuesto representado por la siguiente formula (IA), (IB), (IIA), (IIIA), (IIIB), (NIC), (IVA), (VIA), (VII) u (VIII):15
imagen8 imagen9 - 13. El compuesto o una sal farmaceuticamente aceptable del mismo, para su uso de acuerdo con la reivindicacion 11, en donde el compuesto que tiene actividad antagonica del receptor A2A de adenosina es un compuesto 5 representado por la siguiente formula (NIC):
imagen10 - 14. El compuesto o una sal farmaceuticamente aceptable del mismo para su uso de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 11 a 13, en donde el opioide se selecciona del grupo que consiste en anileridina, opio, ampromida, alilprodina, alfaprodina, alfentanilo, isometadona, etilmetiltiambuteno, etilmorfina, etoheptazina,10 etonitazeno, eptazocina, endorfina, encefalina, oxicodona, oximorfona, clonitaceno, cetobemidona, cocama, codema, cilmorfano, diamorfona, dioxafetilbutirato, didezocina, dinorfina, dihidrocodema, dihidromorfina, dipipanona, dimetiltiambuteno, dimenoxadol, dimefeptanol, sufentanilo, tilidina, dextromoramida, desomorfina, tramadol, narcema, nalorfina, nalbufeno, nicomorfina, norlevorfanol, normetadona, normorfina, norpipanona, papaveretum, hidrocodona, hidroxipetidina, hidromorfona, piminodina, piritramida, fentanilo, fenazocina, fenadoxona, fenoperidina,15 fenomorfano, butorfanol, buprenorfina, properidina, propoxifeno, profeptazina, promedol, heroma, bezitramida, berzilmorfina, pentazocina, mirofina, metadona, metazocina, metopon, meptazinol, meperidina, morfina, levalorfano, levofenalofentanilo, levorfanol, y remifentanilo.
- 15. El compuesto o una sal farmaceuticamente aceptable del mismo, para su uso de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 11 a 13, en donde el opioide es morfina.20
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| ITRM20010465A1 (it) * | 2001-07-31 | 2003-01-31 | Sigma Tau Ind Farmaceuti | Derivati della triazolil-imidazopiridina e delle triazolilpurine utili come ligandi del recettore a2a dell'adenosina e loro uso come medicam |
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