RS56399B1 - Inhibitor tolerancije na analgeziju - Google Patents

Inhibitor tolerancije na analgeziju

Info

Publication number
RS56399B1
RS56399B1 RS20170924A RSP20170924A RS56399B1 RS 56399 B1 RS56399 B1 RS 56399B1 RS 20170924 A RS20170924 A RS 20170924A RS P20170924 A RSP20170924 A RS P20170924A RS 56399 B1 RS56399 B1 RS 56399B1
Authority
RS
Serbia
Prior art keywords
compound
group
adenosine
morphine
opioid
Prior art date
Application number
RS20170924A
Other languages
English (en)
Inventor
Jun Ouchi
Shunji Kunori
Yozo Kojima
Katsumi Shinoda
Katsutoshi Sasaki
Shiro Shirakura
Original Assignee
Kyowa Hakko Kirin Co Ltd
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Kyowa Hakko Kirin Co Ltd filed Critical Kyowa Hakko Kirin Co Ltd
Publication of RS56399B1 publication Critical patent/RS56399B1/sr

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D417/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00
    • C07D417/14—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00 containing three or more hetero rings
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/335—Heterocyclic compounds having oxygen as the only ring hetero atom, e.g. fungichromin
    • A61K31/34—Heterocyclic compounds having oxygen as the only ring hetero atom, e.g. fungichromin having five-membered rings with one oxygen as the only ring hetero atom, e.g. isosorbide
    • A61K31/343—Heterocyclic compounds having oxygen as the only ring hetero atom, e.g. fungichromin having five-membered rings with one oxygen as the only ring hetero atom, e.g. isosorbide condensed with a carbocyclic ring, e.g. coumaran, bufuralol, befunolol, clobenfurol, amiodarone
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/41—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having five-membered rings with two or more ring hetero atoms, at least one of which being nitrogen, e.g. tetrazole
    • A61K31/425—Thiazoles
    • A61K31/427—Thiazoles not condensed and containing further heterocyclic rings
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
    • A61K31/44—Non condensed pyridines; Hydrogenated derivatives thereof
    • A61K31/4427—Non condensed pyridines; Hydrogenated derivatives thereof containing further heterocyclic ring systems
    • A61K31/4439—Non condensed pyridines; Hydrogenated derivatives thereof containing further heterocyclic ring systems containing a five-membered ring with nitrogen as a ring hetero atom, e.g. omeprazole
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
    • A61K31/47—Quinolines; Isoquinolines
    • A61K31/485—Morphinan derivatives, e.g. morphine, codeine
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/495—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with two or more nitrogen atoms as the only ring heteroatoms, e.g. piperazine or tetrazines
    • A61K31/505—Pyrimidines; Hydrogenated pyrimidines, e.g. trimethoprim
    • A61K31/506—Pyrimidines; Hydrogenated pyrimidines, e.g. trimethoprim not condensed and containing further heterocyclic rings
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/495—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with two or more nitrogen atoms as the only ring heteroatoms, e.g. piperazine or tetrazines
    • A61K31/505—Pyrimidines; Hydrogenated pyrimidines, e.g. trimethoprim
    • A61K31/519—Pyrimidines; Hydrogenated pyrimidines, e.g. trimethoprim ortho- or peri-condensed with heterocyclic rings
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/495—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with two or more nitrogen atoms as the only ring heteroatoms, e.g. piperazine or tetrazines
    • A61K31/505—Pyrimidines; Hydrogenated pyrimidines, e.g. trimethoprim
    • A61K31/519—Pyrimidines; Hydrogenated pyrimidines, e.g. trimethoprim ortho- or peri-condensed with heterocyclic rings
    • A61K31/52—Purines, e.g. adenine
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/495—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with two or more nitrogen atoms as the only ring heteroatoms, e.g. piperazine or tetrazines
    • A61K31/505—Pyrimidines; Hydrogenated pyrimidines, e.g. trimethoprim
    • A61K31/519—Pyrimidines; Hydrogenated pyrimidines, e.g. trimethoprim ortho- or peri-condensed with heterocyclic rings
    • A61K31/52—Purines, e.g. adenine
    • A61K31/522—Purines, e.g. adenine having oxo groups directly attached to the heterocyclic ring, e.g. hypoxanthine, guanine, acyclovir
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K45/00—Medicinal preparations containing active ingredients not provided for in groups A61K31/00 - A61K41/00
    • A61K45/06—Mixtures of active ingredients without chemical characterisation, e.g. antiphlogistics and cardiaca
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
    • A61P1/10—Laxatives
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/04—Centrally acting analgesics, e.g. opioids
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/30—Drugs for disorders of the nervous system for treating abuse or dependence
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D417/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00
    • C07D417/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00 containing two hetero rings
    • C07D417/04—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00 containing two hetero rings directly linked by a ring-member-to-ring-member bond
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D473/00—Heterocyclic compounds containing purine ring systems
    • C07D473/02—Heterocyclic compounds containing purine ring systems with oxygen, sulphur, or nitrogen atoms directly attached in positions 2 and 6
    • C07D473/04—Heterocyclic compounds containing purine ring systems with oxygen, sulphur, or nitrogen atoms directly attached in positions 2 and 6 two oxygen atoms
    • C07D473/06—Heterocyclic compounds containing purine ring systems with oxygen, sulphur, or nitrogen atoms directly attached in positions 2 and 6 two oxygen atoms with radicals containing only hydrogen and carbon atoms, attached in position 1 or 3
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D473/00—Heterocyclic compounds containing purine ring systems
    • C07D473/26—Heterocyclic compounds containing purine ring systems with an oxygen, sulphur, or nitrogen atom directly attached in position 2 or 6, but not in both
    • C07D473/32—Nitrogen atom
    • C07D473/34—Nitrogen atom attached in position 6, e.g. adenine
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D487/00—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, not provided for by groups C07D451/00 - C07D477/00
    • C07D487/02—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, not provided for by groups C07D451/00 - C07D477/00 in which the condensed system contains two hetero rings
    • C07D487/04—Ortho-condensed systems
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D487/00—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, not provided for by groups C07D451/00 - C07D477/00
    • C07D487/12—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, not provided for by groups C07D451/00 - C07D477/00 in which the condensed system contains three hetero rings
    • C07D487/14—Ortho-condensed systems

Landscapes

  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Biomedical Technology (AREA)
  • Neurology (AREA)
  • Neurosurgery (AREA)
  • Emergency Medicine (AREA)
  • Psychiatry (AREA)
  • Addiction (AREA)
  • Pain & Pain Management (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Medicines That Contain Protein Lipid Enzymes And Other Medicines (AREA)
  • Nitrogen Condensed Heterocyclic Rings (AREA)
  • Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
  • Heterocyclic Carbon Compounds Containing A Hetero Ring Having Oxygen Or Sulfur (AREA)

Description

Opis
Polje tehnike
[0001] Ovaj pronalazak se odnosi na sredstvo za supresiju neželjenog efekta (na primer, tolerancije na analgeziju, hiperalgezije, zavisnosti, konstipacije, pospanosti, itd) opioidnog tipa analgetika (opioida), koji kao aktivni sastojak uključuje jedinjenje koje ima aktivnost antagonista adenozin A2Areceptora ili njegovu farmaceutski prihvatljivu so i slično.
Poreklo tehnike
[0002] Opioid je široko korišćen za ozbiljan akutni bol i hronični bol. Poznato je da opioid ispoljava jako analgetičko delovanje a takođe ispoljava neželjeni efekat, kao što su tolerancija na analgeziju, hiperalgezija, konstipacija, zavisnost i pospanost (The Medical Clinics of North America, 2007, Vol.91, p.199). Uobičajeno, kao glavni postupak za lečenje i/ili prevenciju tolerancije na analgeziju ili hiperalgezije izazvane opioidom, je povećanje doze opioida, promena opioida, promena načina primene i slično. Međutim, povećanje doze opioida stvara problem jer neželjeni efekti samog opioida kao što su konstipacija, mučnina, pospanost, otežano disanje, konfuzija i imunosupresija, takođe postaju ozbiljniji, a očekivana efikasnost je smanjena u odnosu na ukupno stanovište. Osim toga, promena opioida ili promena načina primene, kada je u pitanju promena opioida ili promena načina primene, postoji u samo nekoliko ograničenih opcija zbog mesta bola ili istorijata pacijenta (na primer, nefropatija, hepatopatija, itd.).
[0003] Kao postupak za redukciju neželjenog efekta opioida, kao što je, na primer, zavisnost, postoje izveštaji kako je niže navedeno: (1) Oxytrex ("The Journal of Pain", 2005, Vol.6, p.
392) ili Embeda ("Annual Meeting of The American Society of Anesthesiologists", 2007, Abstract A1370), koji su oba smeša opioida i ultra niske doze antagoniste opioida, i smanjuju fizičku zavisnost od opioida u poređenju sa primenom samo opioida; (2) metilnaltrekson ublažava konstipaciju izazvanu primenom opioida ("The Annals of Pharmacotherapy", 2007, Vol. 41, p.984); (3) aminogvanidin smanjuje analgetičku toleranciju i fizičku zavisnost od morfina ("European Journal of Pharmacology", 2006, Vol.540, pp.60-66); (4) finasterid smanjuje analgetičku toleranciju i fizičku zavisnost od morfina ("Hormones and Behavior", 2007, Vol.51, p.605); (5) antagonist receptora N-metil-D-aspartanske kiseline (NMDA) smanjuje analgetičku toleranciju i fizičku zavisnost od opioida ("NaunynSchmiedeberg’s Archives of Pharmacology", 2000, Vol.361, p.425; "The Clinical Journal of Pain", 2000, Vol. 16, pp. S73-9); (6) inhibitor GM1 gangliozida smanjuje analgetičku toleranciju i fizičku zavisnost od morfina i slično (US 2004-0087607); (7) 3,7-dimetil-1-propargilksantin (DMPX), koji je antagonist adenozin receptora, smanjuje fiziološku zavisnost od morfina (videti ne-patentni dokument 1); (8) DMPX smanjuje fiziološku zavisnost od heroina (videti ne-patentni dokument 2 i Dokument patenta 1); (9) 8-(3-hlorstiril) kofein (CSC) smanjuje fiziološku zavisnost od morfina (videti ne-patentni dokument 3); (10) ZM241385, koji je antagonist adenozin receptora, utiče na ekscitatorna postsinaptička dešavanja indukovana sa DAMGO, koji je jedan od opioidnih peptida (videti ne-patentni dokument 4); i (11) SCH59261 i CSC, koji su oba antagonisti adenozin receptora, smanjuju fizičku zavisnost od morfina (videti ne-patentni dokument 8).
[0004] Sa druge strane, zna se da je adenozin veoma raširen u organizmu i da preko svojih receptora ispoljava različite fiziološke efekte na centralni nervni sistem, srčani mišić, bubrege, glatke mišiće i slično, (videti ne-patentni dokument 5).
[0005] Na primer, poznato je da antagonist adenozin A1 ima delovanje na izazivanje defekacije (videti ne-patentni dokument 6). Takođe je poznato da su adenozin A2Areceptori posebno uključeni u centralni nervni sistem, a poznato je da je antagonist adenozin A2A receptora koristan kao terapeutsko sredstvo za, na primer, Parkinsonovu bolest i slično (videti ne-patentni dokument 7). Osim toga, takođe je poznata kompozicija koja uključuje antagonist adenozin A2A receptora i opioid za lečenje sindroma nemirnih nogu (RLS) (videti patentna dokumenta 2 i 3). Isto tako, u postupku za poboljšanje dugotrajne konzumacije lekova koji stvaraju zavisnost, kao što su alkohol ili opioid, koristi se antagonist adenozin A2Areceptora (videti patentna dokumenta 1 i 4), a takođe je poznat postupak za lečenje hroničnog bola skeletne muskulature (videti patentni dokument 5) i slično. Osim toga, takođe se zna da je antagonist adenozin A2Breceptora koristan kao terapeutsko sredstvo za konstipaciju (videti patentni dokument 6).
[0006] Kao jedinjenje koje deluje kao antagonist adenozin A2A receptora, poznata su, na primer, jedinjenja predstavljena formulama (IA), (IB), (IC), (ID), (IIA), (IIIA), (IIIB), (IIIC), (IVA), (V), (VIA), (VII), (VIII), i slično (videti patentna dokumenta 7 do 13 i ne-patentna dokumenta 9 do 11).
[Hemijski 1]
Dokumenta stanja tehnike
Dokumenta patenta
[0007]
Dokument patenta 1: WO 2006/009698
Dokument patenta 2: WO 2007/047293
Dokument patenta 3: WO 2007/038212
Dokument patenta 4: WO 2006/059713
Dokument patenta 5: WO 2005/094885
Dokument patenta 6: WO 01/080893
Dokument patenta 7: US Patent No.5587378
Dokument patenta 8: WO 00/17201
Dokument patenta 9: WO 2005/063743
Dokument patenta 10: WO 2002/055524
Dokument patenta 11: WO 2003/011864
Dokument patenta 12: WO 2006/032273
Dokument patenta 13: WO 2002/055083
Ne-patentna dokumenta
[0008]
Ne-patentni dokument 1: "European Journal of Pharmacology". 1999, Vol.383, p.107 Ne-patentni dokument 2: "Proceedings of the National Academy of Sciences of the United States of America", 2006, Vol.103, p.7877
Ne-patentni dokument 3: "Research Communications in Alcohol and Substances of Abuse", 1997, Vol.18, p.141
Ne-patentni dokument 4: "Neuroscience Letters", 2005, Vol.376, p.102
Ne-patentni dokument 5: "Nature Reviews Drug Discovery", 2006, Vol.5, p.247
Ne-patentni dokument 6: "Jpn. J. Pharmacol.", 1995, Vol.68, p.119
Ne-patentni dokument 7: "Progress in Neurobiology", 2007, Vol.83, p.332
Ne-patentni dokument 8: "Naunyn-Schmiedeberg’s Archives of Pharmacology", 2003, Vol.
368, p.113
Ne-patentni dokument 9: "European Journal of Pharmacology", 1994, Vol.267, p.335 Ne-patentni dokument 10: "Bioorganic & Medicinal Chemistry Letters", 2007, Vol.17, p. 1376
Ne-patentni dokument 11: "Journal of Medicinal Chemistry", 1993, Vol.36, p.1333
Kratak sadržaj ovog pronalaska
Problemi koje ovaj pronalazak treba da reši
[0009] Cilj ovog pronalaska je da obezbedi sredstvo za supresiju neželjenog efekta (na primer, toleranciju na analgetik, hiperalgeziju, konstipaciju, zavisnost, pospanost, itd.) opioida, koji kao aktivni sastojak uključuje jedinjenje koje ima aktivnost antagonista adenozin A2Areceptora ili njegovu farmaceutski prihvatljivu so i slično.
Načini rešavanja problema
[0010] Ova aplikacija otkriva sledeće od (1) do (93).
(1) Sredstvo za supresiju neželjenog delovanja opioida, koje kao aktivni sastojak uključuje jedinjenje koje ima aktivnost antagonista adenozin A2A receptora ili njegovu farmaceutski prihvatljivu so.
(2) Sredstvo u skladu sa (1), pri čemu je neželjeni efekat tolerancija na analgeziju, hiperalgezija, konstipacija, zavisnost ili pospanost.
(3) Sredstvo u skladu sa (1), pri čemu je neželjeni efekat tolerancija na analgeziju ili konstipacija.
(4) Sredstvo u skladu sa (1), pri čemu je neželjeni efekat tolerancija na analgeziju. (5) Sredstvo u skladu sa bilo kojim od (1) do (4), pri čemu je jedinjenje koje ima aktivnost antagonista adenozin A2A receptora jedinjenje predstavljeno bilo kojom od sledećih formula (I) do (VIII).
[Hemijski 2]
(Pri čemu, R<1>predstavlja atom vodonika ili metil grupu; R<2>i R<3>mogu da budu isti ili različiti i svaki predstavlja metil, etil, propil, butil ili izopropil grupu; R<4>, R<5>i R<6>mogu da budu isti ili različiti i svaki prestavlja atom vodonika, metil, etil, metoksi, etoksi grupu, atom fluora, atom hlora ili atom broma; R<7>predstavlja metil, etil, propil, butil ili 3-metilbutil grupu ili bilo koju od ovih grupa supstituisanu sa hidroksi grupom; R<8>predstavlja fenil, piridil, pirimidinil ili 5,6-dihidro-2H-piridil metil grupu ili bilo koju od ovih grupa supstituisanu sa 1 do 3 supstituenta izabrana od atoma hlora, metil, etil, metoksi i etoksi grupe; R<9>predstavlja piridil ili tetrahidropiranil grupu; R<10>i R<11>mogu da budu isti ili različiti i svaki predstavlja atom vodonika, atom fluora ili 2-metoksietoksi grupu; i R<12>predstavlja metil, etil, propil ili butil grupu.
(6) Sredstvo u skladu sa bilo kojim od (1) do (4), pri čemu je jedinjenje koje ima aktivnost antagonista adenozin A2A receptora jedinjenje predstavljeno datom formulom (I).
[Hemijski 3]
(Pri čemu, R<1>, R<2>, R<3>, R<4>, R<5>i R<6>imaju iste definicije kako je prethodno opisano, tim redom.)
(7) Sredstvo u skladu sa bilo kojim od (1) do (4), pri čemu je jedinjenje koje ima aktivnost antagonista adenozin A2Areceptora jedinjenje predstavljeno datom formulom (II).
[Hemijski 4]
(Pri čemu, R<7>ima istu definiciju kako je prethodno opisano.)
(8) Sredstvo u skladu sa bilo kojim od (1) do (4), pri čemu je jedinjenje koje ima aktivnost antagonista adenozin A2Areceptora jedinjenje predstavljeno datom formulom (III).
[Hemijski 5]
(Pri čemu, R<8>i R<9>imaju iste definicije kako je prethodno opisano, tim redom.)
(9) Sredstvo u skladu sa bilo kojim od (1) do (4), pri čemu je jedinjenje koje ima aktivnost antagonista adenozin A2Areceptora jedinjenje predstavljeno datim formulama (IA), (IB), (IC), (ID), (IIA), (IIIA), (IIIB), (IIIC), (IVA), (V), (VIA), (VII) ili (VIII).
[Hemijski 6]
(10) Sredstvo u skladu sa bilo kojim od (1) do (4), pri čemu je jedinjenje koje ima aktivnost antagonista adenozin A2A receptora jedinjenje predstavljeno datom formulom (IA) ili (IB).
[Hemijski 7]
(11) Sredstvo u skladu sa bilo kojim od (1) do (4), pri čemu je jedinjenje koje ima aktivnost antagonista adenozin A2Areceptora jedinjenje predstavljeno datim formulama (IIA), (IIIA), (IIIB) ili (IIIC).
[Hemijski 8]
(12) Sredstvo u skladu sa bilo kojim od (1) do (11), pri čemu je opioid izabran iz grupe koja obuhvata anileridin, opijum, ampromid, alilprodin, alfaprodin, alfentanil, izometadon, etilmetiltiambuten, etilmorfin, etoheptazin, etonitazen, eptazocin, endorfin, enkefalin, oksikodon, oksimorfon, klonitazen, ketobemidon, kokain, kodein, kilmorfan, diamorfon, dioksafetilbutirat, didezocin, dinorfin, dihidrokodein, dihidromorfin, dipipanon, dimetiltiambuten, dimenoksadol, dimefeptanol, sufentanil, tilidin, dekstromoramid, dezomorfin, tramadol, narcein, nalorfin, nalbufen, nikomorfin, norlevorfanol, normetadon, normorfin, norpipanon, papaveretum, hidrokodon, hidroksipetidin, hidromorfon, piminodin, piritramid, fentanil, fenazocin, fenadokson, fenoperidin, fenomorfan, butorfanol, buprenorfin, properidin, propoksifen, profeptazin, promedol, heroin, bezitramid, berzilmorfin, pentazocin, mirofin, metadon, metazocin, metopon, meptazinol, meperidin, morfin, levalorfan, levofenalofentanil, levorfanol i remifentanil.
(13) Sredstvo u skladu sa bilo kojim od (1) do (11), pri čemu je opioid morfin, fentanil ili oksikodon.
(14) Sredstvo u skladu sa bilo kojim od (1) do (11), pri čemu je opioid morfin.
(15) Terapeutsko i/ili preventivno sredstvo za bol, koje uključuje u kombinaciji (a) jedinjenje koje ima aktivnost antagonista adenozin A2A receptora ili njegovu farmaceutski prihvatljivu so i (b) opioid.
(16) Terapeutsko i/ili preventivno sredstvo za bol, koje uključuje sledeće (a) i (b) kao aktivne sastojke, koji se oba primenjuju istovremeno ili odvojeno u nekom intervalu: (a) jedinjenje koje ima aktivnost antagonista adenozin A2Areceptora ili njegovu farmaceutski prihvatljivu so; i (b) opioid.
(17) Sredstvo u skladu sa (15) ili (16), pri čemu je bol izabran iz grupe koja obuhvata nociceptivni bol, kancerogeni bol, dorsolumbalni bol, postoperativni bol, bol herpes zostera, osteoartikularni bol, dorsolumbalni bol, reumatični bol zglobova, prateći bol kod osteoartritisa, fibromijalgiju, miofacijalni bol, visceralni bol, inflamatorni bol, neuropatni bol, kompresivnu neuropatiju, postherpetičnu neuralgiju, dijabetični bol, neurološki bol, neuralgični bol u donjem delu leđa, bol nakon infekcije sa AIDS virusom, bol nakon povrede kičmene moždine i trigeminalnu neuralgiju.
(18) Sredstvo u skladu sa bilo kojim od (15) do (17), pri čemu je jedinjenje koje ima aktivnost antagonista adenozin A2Areceptora jedinjenje predstavljeno bilo kojom od sledećih formula (I) do (VIII).
[Hemijski 9]
(pri čemu, R<1>, R<2>, R<3>, R<4>, R<5>, R<6>, R<7>, R<8>, R<9>, R<10>, R<11>i R<12>imaju iste definicije kako je prethodno opisano, tim redom.)
(19) Sredstvo u skladu sa bilo kojim od (15) do (17), pri čemu je jedinjenje koje ima aktivnost antagonista adenozin A2Areceptora jedinjenje predstavljeno niže datom formulom (I).
[Hemijski 10]
(pri čemu, R<1>, R<2>, R<3>, R<4>, R<5>i R<6>imaju iste definicije kako je prethodno opisano, tim redom.)
(20) Sredstvo u skladu sa bilo kojim od (15) do (17), pri čemu je jedinjenje koje ima aktivnost antagonista adenozin A2A receptora jedinjenje predstavljeno niže datom formulom (II).
[Hemijski 11]
(pri čemu, R<7>ima istu definiciju kako je prethodno opisano.)
(21) Sredstvo u skladu sa bilo kojim od (15) do (17), pri čemu je jedinjenje koje ima aktivnost antagonista adenozin A2A receptora jedinjenje predstavljeno niže datom formulom (III).
[Hemijski 12]
(pri čemu, R<8>i R<9>imaju iste definicije kako je prethodno opisano, tim redom.) (22) Sredstvo u skladu sa bilo kojim od (15) do (17), pri čemu je jedinjenje koje ima aktivnost antagonista adenozin A2Areceptora jedinjenje predstavljeno niže datim formulama (IA), (IB), (IC), (ID), (IIA), (IIIA), (IIIB), (IIIC), (IVA), (V), (VIA), (VII) ili (VIII).
[Hemijski 13]
(23) Sredstvo u skladu sa bilo kojim od (15) do (17), pri čemu je jedinjenje koje ima aktivnost antagonista adenozin A2A receptora jedinjenje predstavljeno niže datom formulom (IA) ili (IB).
[Hemijski 14]
(24) Sredstvo u skladu sa bilo kojim od (15) do (17), pri čemu je jedinjenje koje ima aktivnost antagonista adenozin A2Areceptora jedinjenje predstavljeno niže datim formulama (IIA), (IIIA), (IIIB) ili (IIIC).
[Hemijski 15]
(25) Sredstvo u skladu sa bilo kojim od (15) do (24), pri čemu je opioid izabran iz grupe koja obuhvata anileridin, opijum, ampromid, alilprodin, alfaprodin, alfentanil, izometadon, etilmetiltiambuten, etilmorfin, etoheptazin, etonitazen, eptazocin, endorfin, enkefalin, oksikodon, oksimorfon, klonitazen, ketobemidon, kokain, kodein, kilmorfan, diamorfon, dioksafetilbutirat, didezocin, dinorfin, dihidrokodein, dihidromorfin, dipipanon, dimetiltiambuten, dimenoksadol, dimefeptanol, sufentanil, tilidin, dekstromoramid, dezomorfin, tramadol, narcein, nalorfin, nalbufen, nikomorfin, norlevorfanol, normetadon, normorfin, norpipanon, papaveretum, hidrokodon, hidroksipetidin, hidromorfon, piminodin, piritramid, fentanil, fenazocin, fenadokson, fenoperidin, fenomorfan, butorfanol, buprenorfin, properidin, propoksifen, profeptazin, promedol, heroin, bezitramid, berzilmorfin, pentazocin, mirofin, metadon, metazocin, metopon, meptazinol, meperidin, morfin, levalorfan, levofenalofentanil, levorfanol i remifentanil.
(26) Sredstvo u skladu sa bilo kojim od (15) do (24), pri čemu je opioid morfin, fentanil ili oksikodon.
(27) Sredstvo u skladu sa bilo kojim od (15) do (24), pri čemu je opioid morfin.
(28) Kit koji uključuje (a) prvu komponentu koja sadrži jedinjenje koje ima aktivnost antagonista adenozin A2Areceptora ili njegovu farmaceutski prihvatljivu so i (b) drugu komponentu koja sadrži opioid.
(29) Kit u skladu sa (28), pri čemu je jedinjenje koje ima aktivnost antagonista adenozin A2Areceptora jedinjenje predstavljeno bilo kojom od niže datih formula (I) do (VIII).
[Hemijski 16]
(pri čemu, R<1>, R<2>, R<3>, R<4>, R<5>, R<6>, R<7>, R<8>, R<9>, R<10>, R<11>i R<12>imaju iste definicije kako je prethodno opisano, tim redom.)
(30) Kit u skladu sa (28), pri čemu je jedinjenje koje ima aktivnost antagonista adenozin A2Areceptora jedinjenje predstavljeno niže datom formulom (I).
[Hemijski 17]
(pri čemu, R<1>, R<2>, R<3>, R<4>, R<5>i R<6>imaju iste definicije kako je prethodno opisano, tim redom.)
(31) Kit u skladu sa (28), pri čemu je jedinjenje koje ima aktivnost antagonista adenozin A2Areceptora jedinjenje predstavljeno niže datom formulom (II).
[Hemijski 18]
(pri čemu R<7>ima istu definiciju kako je prethodno opisano.)
(32) Kit u skladu sa (28), pri čemu je jedinjenje koje ima aktivnost antagonista adenozin A2Areceptora jedinjenje predstavljeno niže datom formulom (III).
[Hemijski 19]
(pri čemu, R<8>i R<9>imaju iste definicije kako je prethodno opisano, tim redom.) (33) Kit u skladu sa (28), pri čemu je jedinjenje koje ima aktivnost antagonista adenozin A2Areceptora jedinjenje predstavljeno niže datim formulama (IA), (IB), (IC), (ID), (IIA), (IIIA), (IIIB), (IIIC), (IVA), (V), (VIA), (VII) ili (VIII).
[Hemijski 20]
(34) Kit u skladu sa (28), pri čemu je jedinjenje koje ima aktivnost antagonista adenozin A2A receptora jedinjenje predstavljeno niže datom formulom (IA) ili (IB).
[Hemijski 21]
(35) Kit u skladu sa (28), pri čemu je jedinjenje koje ima aktivnost antagonista adenozin A2Areceptora jedinjenje predstavljeno niže datim formulama (IIA), (IIIA), (IIIB) ili (IIIC).
[Hemijski 22]
(36) Kit u skladu sa bilo kojim od (28) do (35), pri čemu je opioid izabran iz grupe koja obuhvata anileridin, opijum, ampromid, alilprodin, alfaprodin, alfentanil, izometadon, etilmetiltiambuten, etilmorfin, etoheptazin, etonitazen, eptazocin, endorfin, enkefalin, oksikodon, oksimorfon, klonitazen, ketobemidon, kokain, kodein, kilmorfan, diamorfon, dioksafetilbutirat, didezocin, dinorfin, dihidrokodein, dihidromorfin, dipipanon, dimetiltiambuten, dimenoksadol, dimefeptanol, sufentanil, tilidin, dekstromoramid, dezomorfin, tramadol, narcein, nalorfin, nalbufen, nikomorfin, norlevorfanol, normetadon, normorfin, norpipanon, papaveretum, hidrokodon, hidroksipetidin, hidromorfon, piminodin, piritramid, fentanil, fenazocin, fenadokson, fenoperidin, fenomorfan, butorfanol, buprenorfin, properidin, propoksifen, profeptazin, promedol, heroin, bezitramid, berzilmorfin, pentazocin, mirofin, metadon, metazocin, metopon, meptazinol, meperidin, morfin, levalorfan, levofenalofentanil, levorfanol i remifentanil.
(37) Kit u skladu sa bilo kojim od (28) do (35), pri čemu je opioid morfin, fentanil ili oksikodon.
(38) Kit u skladu sa bilo kojim od (28) do (35), pri čemu je opioid morfin.
(39) Farmaceutska kompozicija koja uključuje (a) jedinjenje predstavljeno bilo kojom od niže datih formula (I) do (VIII) ili njegovu farmaceutski prihvatljivu so i (b) opioid.
[Hemijski 23]
(pri čemu, R<1>, R<2>, R<3>, R<4>, R<5>, R<6>, R<7>, R<8>, R<9>, R<10>, R<11>i R<12>imaju iste definicije kako je prethodno opisano, tim redom.)
(40) Farmaceutska kompozicija koja uključuje (a) jedinjenje predstavljeno niže datom formulom (I) ili njegovu farmaceutski prihvatljivu so i (b) opioid.
[Hemijski 24]
(pri čemu, R<1>, R<2>, R<3>, R<4>, R<5>i R<6>imaju iste definicije kako je prethodno opisano, tim redom.)
(41) Farmaceutska kompozicija koja uključuje (a) jedinjenje predstavljeno niže datom formulom (II) ili njegovu farmaceutski prihvatljivu so i (b) opioid.
[Hemijski 25]
(pri čemu R<7>ima istu definiciju kako je prethodno opisano.)
(42) Farmaceutska kompozicija koja uključuje (a) jedinjenje predstavljeno niže datom formulom (III) ili njegovu farmaceutski prihvatljivu so i (b) opioid.
[Hemijski 26]
(pri čemu, R<8>i R<9>imaju iste definicije kako je prethodno opisano, tim redom.) (43) Farmaceutska kompozicija koja uključuje (a) jedinjenje predstavljeno niže datim formulama (IA), (IB), (IC), (ID), (IIA), (IIIA), (IIIB), (IIIC), (IVA), (V), (VIA), (VII) ili (VIII) ili njegovu farmaceutski prihvatljivu so i (b) opioid.
[Hemijski 27]
(44) Farmaceutska kompozicija koja uključuje (a) jedinjenje predstavljeno niže datom formulom (IA) ili (IB) ili njegovu farmaceutski prihvatljivu so i (b) opioid.
[Hemijski 28]
(45) Farmaceutska kompozicija koja uključuje (a) jedinjenje predstavljeno niže datom formulom (IIC), (IIIA), (IIIB) ili (IIIC) ili njegovu farmaceutski prihvatljivu so i (b) opioid.
[Hemijski 29]
(46) Farmaceutska kompozicija u skladu sa bilo kojim od (39) do (45), pri čemu je opioid izabran iz grupe koja obuhvata anileridin, opijum, ampromid, alilprodin, alfaprodin, alfentanil, izometadon, etilmetiltiambuten, etilmorfin, etoheptazin, etonitazen, eptazocin, endorfin, enkefalin, oksikodon, oksimorfon, klonitazen, ketobemidon, kokain, kodein, kilmorfan, diamorfon, dioksafetilbutirat, didezocin, dinorfin, dihidrokodein, dihidromorfin, dipipanon, dimetiltiambuten, dimenoksadol, dimefeptanol, sufentanil, tilidin, dekstromoramid, dezomorfin, tramadol, narcein, nalorfin, nalbufen, nikomorfin, norlevorfanol, normetadon, normorfin, norpipanon, papaveretum, hidrokodon, hidroksipetidin, hidromorfon, piminodin, piritramid, fentanil, fenazocin, fenadokson, fenoperidin, fenomorfan, butorfanol, buprenorfin, properidin, propoksifen, profeptazin, promedol, heroin, bezitramid, berzilmorfin, pentazocin, mirofin, metadon, metazocin, metopon, meptazinol, meperidin, morfin, levalorfan, levofenalofentanil, levorfanol i remifentanil.
(47) Farmaceutska kompozicija u skladu sa bilo kojim od (39) do (45), pri čemu je opioid morfin, fentanil ili oksikodon.
(48) Farmaceutska kompozicija u skladu sa bilo kojim od (39) do (45), pri čemu je opioid morfin.
(49) Postupak za supresiju neželjenog efekta opioida, koji uključuje primenu efektivne količine jedinjenje koje ima aktivnost antagonista adenozin A2Areceptora ili njegove farmaceutski prihvatljive soli.
(50) Postupak u skladu sa (49), pri čemu je neželjeni efekat tolerancija na analgeziju ili konstipacija.
(51) Postupak u skladu sa (49), pri čemu je neželjeni efekat tolerancija na analgeziju. (52) Postupak u skladu sa bilo kojim od (49) do (51), pri čemu je jedinjenje koje ima aktivnost antagonista adenozin A2A receptora jedinjenje predstavljeno bilo kojom od niže datih formula (I) do (VIII).
[Hemijski 30]
(pri čemu, R<1>, R<2>, R<3>, R<4>, R<5>, R<6>, R<7>, R<8>, R<9>, R<10>, R<11>i R<12>imaju iste definicije kako je prethodno opisano, tim redom.)
(53) Postupak u skladu sa bilo kojim od (49) do (51), pri čemu je jedinjenje koje ima aktivnost antagonista adenozin A2A receptora jedinjenje predstavljeno niže datim formulama (I), (II) ili (III).
[Hemijski 31]
(pri čemu, R<1>, R<2>, R<3>, R<4>, R<5>, R<6>, R<7>, R<8>i R<9>imaju iste definicije kako je prethodno opisano, tim redom.)
(54) Postupak u skladu sa bilo kojim od (49) do (51), pri čemu je jedinjenje koje ima aktivnost antagonista adenozin A2Areceptora jedinjenje predstavljeno niže datim formulama (IA), (IB), (IC), (ID), (IIA), (IIIA), (IIIB), (IIIC), (IVA), (V), (VIA), (VII) ili (VIII).
[Hemijski 32]
(55) Postupak u skladu sa bilo kojim od (49) do (54), pri čemu je opioid izabran iz grupe koja obuhvata anileridin, opijum, ampromid, alilprodin, alfaprodin, alfentanil, izometadon, etilmetiltiambuten, etilmorfin, etoheptazin, etonitazen, eptazocin, endorfin, enkefalin, oksikodon, oksimorfon, klonitazen, ketobemidon, kokain, kodein, kilmorfan, diamorfon, dioksafetilbutirat, didezocin, dinorfin, dihidrokodein, dihidromorfin, dipipanon, dimetiltiambuten, dimenoksadol, dimefeptanol, sufentanil, tilidin, dekstromoramid, dezomorfin, tramadol, narcein, nalorfin, nalbufen, nikomorfin, norlevorfanol, normetadon, normorfin, norpipanon, papaveretum, hidrokodon, hidroksipetidin, hidromorfon, piminodin, piritramid, fentanil, fenazocin, fenadokson, fenoperidin, fenomorfan, butorfanol, buprenorfin, properidin, propoksifen, profeptazin, promedol, heroin, bezitramid, berzilmorfin, pentazocin, mirofin, metadon, metazocin, metopon, meptazinol, meperidin, morfin, levalorfan, levofenalofentanil, levorfanol i remifentanil..
(56) Postupak u skladu sa bilo kojim od (49) do (54), pri čemu je opioid morfin.
(57) Postupak za lečenje i/ili prevenciju bola, koji uključuje primenu efektivne količine (a) jedinjenje koje ima aktivnost antagonista adenozin A2Areceptora ili njegove farmaceutski prihvatljive soli i (b) efektivne količine opioida u kombinaciji.
(58) Postupak za lečenje i/ili prevenciju bola, koji uključuje primenu efektivne količine (a) jedinjenje koje ima aktivnost antagonista adenozin A2Areceptora ili njegove farmaceutski prihvatljive soli i (b) efektivne količine opioida istovremeno ili odvojeno u nekom intervalu.
(59) Postupak u skladu sa (57) ili (58), pri čemu je jedinjenje koje ima aktivnost antagonista adenozin A2A receptora jedinjenje predstavljeno bilo kojom od niže datih formula (I) do (VIII).
[Hemijski 33]
(pri čemu, R<1>, R<2>, R<3>, R<4>, R<5>, R<6>, R<7>, R<8>, R<9>, R<10>, R<11>i R<12>imaju iste definicije kako je prethodno opisano, tim redom.)
(60) Postupak u skladu sa (57) ili (58), pri čemu je jedinjenje koje ima aktivnost antagonista adenozin A2Areceptora jedinjenje predstavljeno niže datim formulama (I), (II) ili (III).
[Hemijski 34]
(pri čemu. R<1>, R<2>, R<3>. R<4>, R<5>, R<6>, R<7>, R<8>i R<9>imaju iste definicije kako je prethodno opisano, tim redom.)
(61) Postupak u skladu sa (57) ili (58), pri čemu je jedinjenje koje ima aktivnost antagonista adenozin A2Areceptora jedinjenje predstavljeno niže datim formulama (IA), (IB), (IC), (ID), (IIA), (IIIA), (IIIB), (IIIC), (IVA), (V), (VIA), (VII) ili (VIII).
[Hemijski 35]
(62) Postupak u skladu sa bilo kojim od (57) do (61), pri čemu je opioid izabran iz grupe koja obuhvata anileridin, opijum, ampromid, alilprodin, alfaprodin, alfentanil, izometadon, etilmetiltiambuten, etilmorfin, etoheptazin, etonitazen, eptazocin, endorfin, enkefalin, oksikodon, oksimorfon, klonitazen, ketobemidon, kokain, kodein, kilmorfan, diamorfon, dioksafetilbutirat, didezocin, dinorfin, dihidrokodein, dihidromorfin, dipipanon, dimetiltiambuten, dimenoksadol, dimefeptanol, sufentanil, tilidin, dekstromoramid, dezomorfin, tramadol, narcein, nalorfin, nalbufen, nikomorfin, norlevorfanol, normetadon, normorfin, norpipanon, papaveretum, hidrokodon, hidroksipetidin, hidromorfon, piminodin, piritramid, fentanil, fenazocin, fenadokson, fenoperidin, fenomorfan, butorfanol, buprenorfin, properidin, propoksifen, profeptazin, promedol, heroin, bezitramid, berzilmorfin, pentazocin, mirofin, metadon, metazocin, metopon, meptazinol, meperidin, morfin, levalorfan, levofenalofentanil, levorfanol i remifentanil.
(63) Postupak u skladu sa bilo kojim od (57) do (61), pri čemu je opioid morfin.
(64) Upotreba jedinjenja koje ima aktivnost antagonista adenozin A2A receptora ili njegove farmaceutski prihvatljive soli za proizvodnju supresanta neželjenog efekta opioida.
(65) Upotreba u skladu sa (64), pri čemu je neželjeni efekat tolerancija na analgeziju ili konstipacija.
(66) Upotreba u skladu sa (64), pri čemu je neželjeni efekat tolerancija na analgeziju. (67) Upotreba u skladu sa bilo kojim od (64) do (66), pri čemu je jedinjenje koje ima aktivnost antagonista adenozin A2A receptora jedinjenje predstavljeno niže datim formulama (I) do (VIII).
[Hemijski 36]
(pri čemu, R<1>, R<2>, R<3>, R<4>, R<5>, R<6>, R<7>, R<8>, R<9>, R<10>, R<11>i R<12>imaju iste definicije kako je prethodno opisano, tim redom.)
(68) Upotreba u skladu sa bilo kojim od (64) do (66), pri čemu je jedinjenje koje ima aktivnost antagonista adenozin A2Areceptora jedinjenje predstavljeno niže datim formulama (I), (II) ili (III).
[Hemijski 37]
(pri čemu, R<1>, R<2>, R<3>, R<4>, R<5>, R<6>, R<7>, R<8>i R<9>imaju iste definicije kako je prethodno opisano, tim redom.)
(69) Upotreba u skladu sa bilo kojim od (64) do (66), pri čemu je jedinjenje koje ima aktivnost antagonista adenozin A2A receptora jedinjenje predstavljeno niže datim formulama (IA), (IB), (IC), (ID), (IIA), (IIIA), (IIIB), (IIIC), (IVA), (V), (VIA), (IIA) ili (VIII).
[Hemijski 38]
(70) Upotreba u skladu sa bilo kojim od (64) do (69), pri čemu je opioid izabran iz grupe koja obuhvata anileridin, opijum, ampromid, alilprodin, alfaprodin, alfentanil, izometadon, etilmetiltiambuten, etilmorfin, etoheptazin, etonitazen, eptazocin, endorfin, enkefalin, oksikodon, oksimorfon, klonitazen, ketobemidon, kokain, kodein, kilmorfan, diamorfon, dioksafetilbutirat, didezocin, dinorfin, dihidrokodein, dihidromorfin, dipipanon, dimetiltiambuten, dimenoksadol, dimefeptanol, sufentanil, tilidin, dekstromoramid, dezomorfin, tramadol, narcein, nalorfin, nalbufen, nikomorfin, norlevorfanol, normetadon, normorfin, norpipanon, papaveretum, hidrokodon, hidroksipetidin, hidromorfon, piminodin, piritramid, fentanil, fenazocin, fenadokson, fenoperidin, fenomorfan, butorfanol, buprenorfin, properidin, propoksifen, profeptazin, promedol, heroin, bezitramid, berzilmorfin, pentazocin, mirofin, metadon, metazocin, metopon, meptazinol, meperidin, morfin, levalorfan, levofenalofentanil, levorfanol i remifentanil.
(71) Upotreba u skladu sa bilo kojim od (64) do (69), pri čemu je opioid morfin.
(72) Upotreba (a) jedinjenja koje ima aktivnost antagonista adenozin A2A receptora ili njegove farmaceutski prihvatljive soli i (b) opioida u kombinaciji za proizvodnju terapeutskog i/ili preventivnog sredstva protiv bola.
(73) Upotreba datih (a) i (b) za proizvodnju terapeutskog i/ili preventivnog sredstva protiv bola: (a) jedinjenja koje ima aktivnost antagonista adenozin A2A receptora ili njegove farmaceutski prihvatljive soli i (b) opioida, pri čemu se oba primenjuju istovremeno ili odvojeno u nekom intervalu.
(74) Upotreba u skladu sa (72) ili (73), pri čemu je jedinjenje koje ima aktivnost antagonista adenozin A2Areceptora jedinjenje predstavljeno bilo kojom od niže datih formula (I) do (VIII).
[Hemijski 39]
(pri čemu, R<1>, R<2>, R<3>, R<4>, R<5>, R<6>, R<7>, R<8>, R<9>, R<10>, R<11>i R<12>imaju iste definicije kako je prethodno opisano, tim redom.)
(75) Upotreba u skladu sa (72) ili (73), pri čemu je jedinjenje koje ima aktivnost antagonista adenozin A2Areceptora jedinjenje predstavljeno niže datim formulama (I), (II) ili (III) ili njegova farmaceutski prihvatljiva so.
[Hemijski 40]
(pri čemu, R<1>, R<2>, R<3>, R<4>, R<5>, R, R<7>, R<8>i R<9>imaju iste definicije kako je prethodno opisano, tim redom.)
(76) Upotreba u skladu sa (72) ili (73), pri čemu je jedinjenje koje ima aktivnost antagonista adenozin A2A receptora jedinjenje predstavljeno niže datim formulama (IA), (IB), (IC), (ID), (IIA), (IIIA), (IIIB), (IIIC), (IVA), (V), (VIA), (VII) ili (VIII).
[Hemijski 41]
(pri čemu, R<1>, R<2>, R<3>, R<4>, R<5>, R<6>, R<7>, R<8>, R<9>, R<10>, R<11>i R<12>imaju iste definicije kako je prethodno opisano, tim redom.)
(77) Upotreba u skladu sa bilo kojim od (72) do (76), pri čemu je opioid izabran iz grupe koja obuhvata anileridin, opijum, ampromid, alilprodin, alfaprodin, alfentanil, izometadon, etilmetiltiambuten, etilmorfin, etoheptazin, etonitazen, eptazocin, endorfin, enkefalin, oksikodon, oksimorfon, klonitazen, ketobemidon, kokain, kodein, kilmorfan, diamorfon, dioksafetilbutirat, didezocin, dinorfin, dihidrokodein, dihidromorfin, dipipanon, dimetiltiambuten, dimenoksadol, dimefeptanol, sufentanil, tilidin, dekstromoramid, dezomorfin, tramadol, narcein, nalorfin, nalbufen, nikomorfin, norlevorfanol, normetadon, normorfin, norpipanon, papaveretum, hidrokodon, hidroksipetidin, hidromorfon, piminodin, piritramid, fentanil, fenazocin, fenadokson, fenoperidin, fenomorfan, butorfanol, buprenorfin, properidin, propoksifen, profeptazin, promedol, heroin, bezitramid, berzilmorfin, pentazocin, mirofin, metadon, metazocin, metopon, meptazinol, meperidin, morfin, levalorfan, levofenalofentanil, levorfanol i remifentanil.
(78) Upotreba u skladu sa bilo kojim od (72) do (76), pri čemu je opioid morfin.
(79) Jedinjenje koje ima aktivnost antagonista adenozin A2Areceptora ili njegova farmaceutski prihvatljiva so za upotrebu u supresiji neželjenog efekta opioida.
(80) Jedinjenje ili njegova farmaceutski prihvatljiva so u skladu sa (79), pri čemu je neželjeni efekat tolerancija na analgeziju ili konstipacija.
(81) Jedinjenje ili njegova farmaceutski prihvatljiva so u skladu sa (79), pri čemu je neželjeni efekat tolerancija na analgeziju.
(82) Jedinjenje ili njegova farmaceutski prihvatljiva so u skladu sa bilo kojim od (79) do (81), pri čemu je jedinjenje koje ima aktivnost antagonista adenozin A2Areceptora jedinjenje predstavljeno bilo kojom od niže datih formula (I) do (VIII).
[Hemijski 42]
(pri čemu, R<1>, R<2>, R<3>, R<4>, R<5>, R<6>, R<7>, R<8>, R<9>, R<10>, R<11>i R<12>imaju iste definicije kako je prethodno opisano, tim redom.)
(83) Jedinjenje ili njegova farmaceutski prihvatljiva so u skladu sa bilo kojim od (79) do (81), pri čemu je jedinjenje koje ima aktivnost antagonista adenozin A2Areceptora jedinjenje predstavljeno bilo kojom od niže datih formula (I), (II) ili (III).
[Hemijski 43]
(pri čemu, R<1>, R<2>, R<3>, R<4>, R<5>, R<6>, R<7>, R<8>i R<9>imaju iste definicije kako je prethodno opisano, tim redom.)
(84) Jedinjenje ili njegova farmaceutski prihvatljiva so u skladu sa bilo kojim od (79) do (81), pri čemu je jedinjenje koje ima aktivnost antagonista adenozin A2A receptora jedinjenje predstavljeno bilo kojom od niže datih formula (IA), (IB), (IC), (ID), (IIA), (IIIA), (IIIB), (IIIC), (IVA), (V), (VIA), (VII) ili (VIII).
[Hemijski 44]
(85) Jedinjenje ili njegova farmaceutski prihvatljiva so u skladu sa bilo kojim od (79) do (84), pri čemu je opioid izabran iz grupe koja obuhvata anileridin, opijum, ampromid, alilprodin, alfaprodin, alfentanil, izometadon, etilmetiltiambuten, etilmorfin, etoheptazin, etonitazen, eptazocin, endorfin, enkefalin, oksikodon, oksimorfon, klonitazen, ketobemidon, kokain, kodein, kilmorfan, diamorfon, dioksafetilbutirat, didezocin, dinorfin, dihidrokodein, dihidromorfin, dipipanon, dimetiltiambuten, dimenoksadol, dimefeptanol, sufentanil, tilidin, dekstromoramid, dezomorfin, tramadol, narcein, nalorfin, nalbufen, nikomorfin, norlevorfanol, normetadon, normorfin, norpipanon, papaveretum, hidrokodon, hidroksipetidin, hidromorfon, piminodin, piritramid, fentanil, fenazocin, fenadokson, fenoperidin, fenomorfan, butorfanol, buprenorfin, properidin, propoksifen, profeptazin, promedol, heroin, bezitramid, berzilmorfin, pentazocin, mirofin, metadon, metazocin, metopon, meptazinol, meperidin, morfin, levalorfan, levofenalofentanil, levorfanol i remifentanil.
(86) Jedinjenje ili njegova farmaceutski prihvatljiva so u skladu sa bilo kojim od (79) do (84), pri čemu je opioid morfin.
(87) Kombinacija (a) jedinjenja koje ima aktivnost antagonista adenozin A2Areceptora ili njegove farmaceutski prihvatljive soli i (b) opioida za upotrebu u lečenju i/ili prevenciji bola.
(88) Kombinacija (a) jedinjenja koje ima aktivnost antagonista adenozin A2A receptora ili njegove farmaceutski prihvatljive soli i (b) opioida za istovremenu ili odvojenu upotrebu u određenom intervalu u lečenju i/ili prevenciji bola.
(89) Kombinacija u skladu sa (87) ili (88), pri čemu je jedinjenje koje ima aktivnost antagonista adenozin A2Areceptora jedinjenje predstavljeno niže datim formulama (I) do (VIII).
[Hemijski 45]
(pri čemu, R<1>, R<2>, R<3>, R<4>, R<5>, R<6>, R<7>, R<8>, R<9>, R<10>, R<11>i R<12>imaju iste definicije kako je prethodno opisano, tim redom)
(90) Kombinacija u skladu sa (87) ili (88), pri čemu je jedinjenje koje ima aktivnost antagonista adenozin A2A receptora jedinjenje predstavljeno niže datim formulama (I), (II) ili (III).
[Hemijski 46]
(pri čemu, R<1>, R<2>, R<3>, R<4>, R<5>, R<6>, R<7>, R<8>i R<9>imaju iste definicije kako je prethodno opisano, tim redom.)
(91) Kombinacija u skladu sa (87) ili (88), pri čemu je jedinjenje koje ima aktivnost antagonista adenozin A2Areceptora jedinjenje predstavljeno niže datim formulama (IA), (IB), (IC), (ID), (IIA), (IIIA), (IIIB), (IIIC), (IVA), (IIIA), (VIA), (IIA) ili (VIII).
[Hemijski 47]
(92) Kombinacija u skladu sa bilo kojim od (87) do (91), pri čemu je opioid izabran iz grupe koja obuhvata anileridin, opijum, ampromid, alilprodin, alfaprodin, alfentanil, izometadon, etilmetiltiambuten, etilmorfin, etoheptazin, etonitazen, eptazocin, endorfin, enkefalin, oksikodon, oksimorfon, klonitazen, ketobemidon, kokain, kodein, kilmorfan, diamorfon, dioksafetilbutirat, didezocin, dinorfin, dihidrokodein, dihidromorfin, dipipanon, dimetiltiambuten, dimenoksadol, dimefeptanol, sufentanil, tilidin, dekstromoramid, dezomorfin, tramadol, narcein, nalorfin, nalbufen, nikomorfin, norlevorfanol, normetadon, normorfin, norpipanon, papaveretum, hidrokodon, hidroksipetidin, hidromorfon, piminodin, piritramid, fentanil, fenazocin, fenadokson, fenoperidin, fenomorfan, butorfanol, buprenorfin, properidin, propoksifen, profeptazin, promedol, heroin, bezitramid, berzilmorfin, pentazocin, mirofin, metadon, metazocin, metopon, meptazinol, meperidin, morfin, levalorfan, levofenalofentanil, levorfanol i remifentanil..
(93) Kombinacijau skladu sa bilo kojim od (87) do (91), pri čemu je opioid morfin.
[0011] Ovaj pronalazak obezbeđuje naredne (a) do (o) kako je navedeno u ovde priloženim patentnim zahtevima 1 do 15:
(a) Farmaceutska kompozicija koja uključuje (a) jedinjenje predstavljeno niže datim formulama (II), (III), (VI), (VII) ili (VIII) ili njegovu farmaceutski prihvatljivu so i (b) opioid:
pri čemu R<7>predstavlja metil, etil, propil, butil ili 3-metilbutil grupu ili bilo koju od ovih grupa supstituisanu sa hidroksi grupom;
R<8>predstavlja fenil, piridil, pirimidinil ili 5,6-dihidro-2H-piridil metil grupu ili bilo koju od ovih grupa supstituisanu sa 1 do 3 supstituenta izabranih od atoma hlora, metil, etil, metoksi i etoksi grupe; R<9>predstavlja piridil ili tetrahidropiranil grupu; i R<12>predstavlja metil, etil, propil ili butil grupu.
(b) Farmaceutska kompozicija u skladu sa (a), pri čemu je (a) jedinjenje predstavljeno niže datim formulama (IIA), (IIIA), (IIIB), (IIIC), (VIA), (VII) ili (VIII) ili njegovu farmaceutski prihvatljivu so:
(c) Farmaceutska kompozicija u skladu sa (a), pri čemu je (a) jedinjenje predstavljeno niže datom formulom (IIIC) ili njegova farmaceutski prihvatljiva so:
(d) Farmaceutska kompozicija u skladu sa bilo kojim od (a) do (c), pri čemu je opioid izabran iz grupe koja sadrži anileridin, opijum, ampromid, alilprodin, alfaprodin, alfentanil, izometadon, etilmetiltiambuten, etilmorfin, etoheptazin, etonitazen, eptazocin, endorfin, enkefalin, oksikodon, oksimorfon, klonitazen, ketobemidon, kokain, kodein, kilmorfan, diamorfon, dioksafetilbutirat, didezocin, dinorfin, dihidrokodein, dihidromorfin, dipipanon, dimetiltiambuten, dimenoksadol, dimefeptanol, sufentanil, tilidin, dekstromoramid, dezomorfin, tramadol, narcein, nalorfin, nalbufen, nikomorfin, norlevorfanol, normetadon, normorfin, norpipanon, papaveretum, hidrokodon, hidroksipetidin, hidromorfon, piminodin, piritramid, fentanil, fenazocin, fenadokson, fenoperidin, fenomorfan, butorfanol, buprenorfin, properidin, propoksifen, profeptazin, promedol, heroin, bezitramid, berzilmorfin, pentazocin, mirofin, metadon, metazocin, metopon, meptazinol, meperidin, morfin, levalorfan, levofenalofentanil, levorfanol i remifentanil.
(e) Farmaceutska kompozicija u skladu sa bilo kojim od (a) do (c), pri čemu je opioid morfin.
(f) Farmaceutska kompozicija u skladu sa bilo kojim od (a) do (e), u obliku kita.
(g) Upotreba jedinjenja koje ima aktivnost antagonista adenozin A2A receptora ili njegove farmaceutski prihvatljive soli za proizvodnju supresanta neželjenog efekta opioida, pri čemu je neželjeni efekat tolerancija na analgeziju, a jedinjenje koje ima aktivnost antagonista adenozin A2A receptora je jedinjenje predstavljeno niže datim formulama (I), (II), (III), (IV), (VI), (VII) ili (VIII):
pri čemu R<1>predstavlja atom vodonika ili metil grupu; R<2>i R<3>mogu da budu isti ili različiti i svaki predstavlja metil, etil, propil, butil ili izopropil grupu; R<4>, R<5>i R<6>mogu da budu isti ili različiti i svaki predstavlja atom vodonika, metil, etil, metoksi, etoksi grupu, atom fluora, atom hlora ili atom broma; R<7>predstavlja metil, etil, propil, butil ili 3-metilbutil grupu ili bilo koju od ovih grupa supstituisanu sa hidroksi grupom; R<8>predstavlja fenil, piridil, pirimidinil ili 5,6-dihidro-2H-piridil metil grupu ili bilo koju od ovih grupa supstituisanu sa 1 do 3 supstituenta izabrana od atoma hlora, metil, etil, metoksi i etoksi grupe; R<9>predstavlja piridil ili tetrahidropiranil grupu; R<10>i R<11>mogu da budu isti ili različiti i svaki predstavlja atom vodonika, atom fluora ili 2-metoksietoksi grupu; i R<12>predstavlja metil, etil, propil ili butil grupu.
(h) Upotreba u skladu sa (g), pri čemu je jedinjenje koje ima aktivnost antagonista adenozin A2Areceptora jedinjenje predstavljeno niže datim formulama (IA), (IB), (IIA), (IIIA), (IIIB), (IIIC), (IVA), (VIA), (VII) ili (VIII):
(i) Upotreba u skladu sa (g), pri čemu je jedinjenje koje ima aktivnost antagonista adenozin A2A receptora jedinjenje predstavljeno niže datom formulom (IIIC):
(j) Upotreba u skladu sa bilo kojim od (g) do (i), pri čemu je opioid morfin.
(k) Jedinjenje koje ima aktivnost antagonista adenozin A2A receptora ili njegova farmaceutski prihvatljiva so za upotrebu u supresiji nježeljenog efekta opioida, pri čemu je neželjeni efekat tolerancija na analgeziju a jedinjenje koje ima aktivnost antagonista adenozin A2A receptora je jedinjenje predstavljeno niže datim formulama (I), (II), (III), (IV), (VI), (VII) ili (VIII):
pri čemu R<1>predstavlja atom vodonika ili metil grupu; R<2>i R<3>mogu da budu isti ili različiti i svaki predstavlja metil, etil, propil, butil ili izopropil grupu; R<4>, R<5>i R<6>mogu da budu isti ili različiti i svaki predstavlja atom vodonika, metil, etil, metoksi, etoksi grupu, atom fluora, atom hlora ili atom broma; R<7>predstavlja metil, etil, propil, butil ili 3-metilbutil grupu ili bilo koju od ovih grupa supstituisanu sa hidroksi grupom; R<8>predstavlja fenil, piridil, pirimidinil ili 5,6-dihidro-2H-piridil metil grupu ili bilo koju od ovih grupa supstituisanu sa 1 do 3 supstituenta izabrana od atoma hlora, metil, etil, metoksi i etoksi grupe; R<9>predstavlja piridil ili tetrahidropiranil grupu; R<10>i R<11>mogu da budu isti ili različiti i svaki predstavlja atom vodonika, atom fluora ili 2-metoksietoksi grupu; i R<12>predstavlja metil, etil, propil ili butil grupu.
(l) Jedinjenje ili njegova farmaceutski prihvatljiva so za upotrebu u skladu sa (k), pri čemu je jedinjenje koje ima aktivnost antagonista adenozin A2Areceptora jedinjenje predstavljeno niže datim formulama (IA), (IB), (IIA), (IIIA), (IIIB), (IIIC), (IVA), (VIA), (VII) ili (VIII):
(m) Jedinjenje ili njegova farmaceutski prihvatljiva so za upotrebu u skladu sa (k), pri čemu je jedinjenje koje ima aktivnost antagonista adenozin A2Areceptora jedinjenje predstavljeno niže datom formulom (IIIC):
(n) Jedinjenje ili njegova farmaceutski prihvatljiva so za upotrebu u skladu sa bilo kojim od (k) do (m), pri čemu je opioid izabran iz grupe koja sadrži anileridin, opijum, ampromid, alilprodin, alfaprodin, alfentanil, izometadon, etilmetiltiambuten, etilmorfin, etoheptazin, etonitazen, eptazocin, endorfin, enkefalin, oksikodon, oksimorfon, klonitazen, ketobemidon, kokain, kodein, kilmorfan, diamorfon, dioksafetilbutirat, didezocin, dinorfin, dihidrokodein, dihidromorfin, dipipanon, dimetiltiambuten, dimenoksadol, dimefeptanol, sufentanil, tilidin, dekstromoramid, dezomorfin, tramadol, narcein, nalorfin, nalbufen, nikomorfin, norlevorfanol, normetadon, normorfin, norpipanon, papaveretum, hidrokodon, hidroksipetidin, hidromorfon, piminodin, piritramid, fentanil, fenazocin, fenadokson, fenoperidin, fenomorfan, butorfanol, buprenorfin, properidin, propoksifen, profeptazin, promedol, heroin, bezitramid, berzilmorfin, pentazocin, mirofin, metadon, metazocin, metopon, meptazinol, meperidin, morfin, levalorfan, levofenalofentanil, levorfanol i remifentanil.
(o) Jedinjenje ili njegova farmaceutski prihvatljiva so za upotrebu u skladu sa bilo kojim od (k) do (m), pri čemu je opioid morfin.
Efekti ovog pronalaska
[0012] U skladu sa ovim pronalaskom, može da se obezbedi sredstvo za supresiju neželjenog efekta (na primer, tolerancije analgezije, hiperalgezije, konstipacije, zavisnosti, pospanosti, itd.) opioida, koje kao aktivni sastojak uključuje jedinjenje koje ima aktivnost antagonista adenozin A2A receptora ili njegovu farmaceutski prihvatljivu so i slično.
Kratak opis crteža
[0013]
Slika 1 je grafik koji pokazuje efekat Jedinjenja (IA) na toleranciju analgezije morfinom u skladu sa Test Primerom 1 iz ovog pronalaska. Vertikalna osa predstavlja vreme reakcije (sec) a horizontalna osa predstavlja vreme (h) nakon primene.
Slika 2 je grafik koji pokazuje efekat Jedinjenja (IA) na konstipaciju izazvanu morfinom u skladu sa Test Primerom 2 iz ovog pronalaska. Vertikalna osa predstavlja količinu (broj) stolica. Polja od leva na desno predstavljaju rezultate normalne grupe, grupe koja je primala morfin, grupe koja je primala Jedinjenje (IA) i grupe koja je primala kombinaciju, tim redom.
Opis otelotvorenja
[0014] Jedinjenje koje ima aktivnost antagonista adenozin A2A receptora iz ovog pronalaska ili koje se koristi u ovom pronalasku je definisano u patentnim zahtevima. Preciznije, na primer, preferirano je jedinjenje predstavljeno bilo kojom od niže datih formula (I) do (VIII) ili njegova farmaceutski prihvatljiva so:
[Hemijski 48]
pri čemu, R<1>, R<2>, R<3>, R<4>, R<5>, R<6>, R<7>, R<8>, R<9>, R<10>, R<11>i R<12>imaju iste definicije kako je prethodno opisano, tim redom.
[0015] Još preciznije, na primer, preferirano je jedinjenje predstavljeno niže datim formulama (IA), (IB), (IIA), (IIIA), (IIIB), (IIIC), (IVA), (V), (VIA), (IIA) ili (VIII) ili njegova farmaceutski prihvatljiva so.
[Hemijski 49]
[0016] Još poželjnije, na primer, ilustrovano je jedinjenje predstavljeno niže datim formulama (IA) ili (IB) ili njegova farmaceutski prihvatljiva so.
[Hemijski 50]
[0017] Pored toga, na primer, takođe je preferirano jedinjenje predstavljeno niže datom formulom (IIA) ili njegova farmaceutski prihvatljiva so.
[Hemijski 51]
[0018] Isto tako, na primer, takođe je preferirano jedinjenje predstavljeno niže datim formulama (IIIA), (IIIB) ili (IIIC) ili njegova farmaceutski prihvatljiva so.
[Hemijski 52]
[0019] Jedinjenje koje ima aktivnost antagonista adenozin A2A receptora ili njegova farmaceutski prihvatljiva so iz ovog pronalaska ili koje će da se koristi u ovom pronalasku uključuje farmaceutski prihvatljive soli nastale dodatkom kiseline, soli metala, soli amonijuma, soli dobijene dodavanjem organskog amina, soli dobijene dodavanjem amino kiseline i slično.
[0020] Soli dobijene dodavanjem kiseline u jedinjenje koje ima aktivnost antagonista adenozin A2A receptora iz ovog pronalaska ili koje će da se koristi u ovom pronalasku uključuju, na primer, soli neorganskih kiselina kao što su hidrohloridne, sulfatne, hidrobromidne, nitratne i fosfatne soli; i soli organskih kiselina kao što su acetatne, mesilatne, sukcinatne, maleatne, fumaratne, citratne i tartaratne soli. Njihove farmaceutski prihvatljive soli metala uključuju, na primer, soli alkalnih metala kao što su soli natrijuma i soli kalijuma; soli zemno alkalnih metala kao što su soli magnezijuma i soli kalcijuma; soli aluminijuma, soli cinka i slično. Njihove farmaceutski prihvatljive soli amonijuma uključuju, na primer, soli amonijuma, tetrametilamonijuma i slično. Njihove farmaceutski prihvatljive soli dobijene dodavanjem organskih amina uključuju, na primer, soli nastale dodavanjem morfolina, piperidina i slično. Njihove farmaceutski prihvatljive soli nastale dodavanjem amino kiselina uključuju, na primer, soli dobijene dodavanjem glicina, fenilalanina, lizina, aspartanske kiseline, glutaminske kiseline i slično.
[0021] Jedinjenja koja imaju aktivnost antagonista adenozin A2Areceptora ili njihove farmaceutski prihvatljive soli iz ovog pronalaska ili koja će da se koristi u ovom pronalasku mogu da se izrade u skladu sa uobičajenim poznatim postupcima, tim redom. Na primer, Jedinjenje (I) može da se izradi postupkom opisanim u WO 94/01114, US 5587378, J. Med. Chem. 1993, 36, 1333-1342 ili slično. Jedinjenje (II) može da se izradi postupkom opisanim u WO 00/17201 ili slično. Jedinjenje (III) može da se izradi postupkom opisanim u WO 2005/063743 ili slično. Jedinjenje (IV) može da se izradi postupkom opisanim u WO 2001/092264 ili slično. Jedinjenje (V) može da se izradi postupkom opisanim u WO 2002/055524 ili slično. Jedinjenje (VI) može da se izradi postupkom opisanim u WO 2003011864 ili slično. Jedinjenje (VII) može da se izradi postupkom opisanim u WO 2006/032273 ili slično. Jedinjenje (VIII) može da se izradi postupkom opisanim u WO 2002/055083 ili slično.
[0022] Neka jedinjenja koja imaju aktivnost antagonista adenozin A2A receptora iz ovog pronalaska ili ona koja će da se koristi u ovom pronalasku mogu da egzistiraju u obliku stereoizomera kao što su geometrijski izomeri i optički izomeri, tautomer i/ili slično. U sredstvu za supresiju neželjenog efekta opioida, terapeutskom i/ili preventivnom sredstvu protiv bola, kitu, farmaceutskoj kompoziciji, postupku za supresiju neželjenog efekta opioida, postupku za lečenje i/ili prevenciji bola, upotrebi za proizvodnju sredstva za supresiju neželjenog efekta opioida, upotrebi za proizvodnju terapeutskog i/ili preventivnog sredstva protiv bola i kombinaciji ovog pronalaska, može da se koristi bilo koji od svih mogućih izomera, uključujući prethodno navedene izomere i njihove smeše a jedinjenja koja imaju aktivnost antagonista adenozin A2A receptora iz ovog pronalaska uključuju sve moguće izomere, uključujući prethodno navedene izomere i njihove smeše.
[0023] U slučaju kada treba da se dobije so jedinjenja koja imaju aktivnost antagonista adenozin A2A receptora iz ovog pronalaska ili koja će da se koriste u ovom pronalasku, kada su respektivna jedinjenja dobijena u obliku soli, jedinjenja mogu da se prečiste kao takva, a kada su respektivna jedinjenja dobijena u slobodnom obliku, so može da se dobije rastvaranjem ili suspenzijom svakog jedinjenja u odgovarajućem rastvaraču i dodavanjem kiseline ili baze u to, a nakon toga izdvajanjem i prečišćavanjem.
[0024] Osim toga, jedinjenja koja imaju aktivnost antagonista adenozin A2Areceptora ili njihove farmaceutski prihvatljive soli iz ovog pronalaska ili koja će da se koriste u ovom pronalasku, mogu da egzistiraju u obliku adukta sa vodom ili bilo kojim od različitih rastvarača. Bilo koji od ovih adukta može takođe da se koristi u sredstvu za supresiju neželjenog efekta opioida, terapeutskom i/ili preventivnom sredstvu protiv bola, kitu, farmaceutskoj kompoziciji, postupku za supresiju neželjenog efekta opioida, postupku za lečenje i/ili prevenciju bola, upotrebi za proizvodnju sredstva za supresiju neželjenog efekta opioida, upotrebi za proizvodnju terapeutskog i/ili preventivnog sredstva protiv bola i u kombinaciji iz ovog pronalaska.
[0025] Primeri opioida koji se koriste u ovom pronalasku uključuju lekove koji deluju na opioidni receptor za ispoljavanje analgetičke aktivnosti a njihovi specifični primeri uključuju anileridin, opijum, ampromid, alilprodin, alfaprodin, alfentanil, izometadon, etilmetiltiambuten, etilmorfin, etoheptazin, etonitazen, eptazocin, endorfin, enkefalin, oksikodon, oksimorfon, klonitazen, ketobemidon, kokain, kodein, kilmorfan, diamorfon, dioksafetilbutirat, didezocin, dinorfin, dihidrokodein, dihidromorfin, dipipanon, dimetiltiambuten, dimenoksadol, dimefeptanol, sufentanil, tilidin, dekstromoramid, dezomorfin, tramadol, narcein, nalorfin, nalbufen, nikomorfin, norlevorfanol, normetadon, normorfin, norpipanon, papaveretum, hidrokodon, hidroksipetidin, hidromorfon, piminodin, piritrarmide, fentanil, fenazocin, fenadokson, fenoperidin, fenomorfan, butorfanol, buprenorfin, properidin, propoksifen, profeptazin, promedol, heroin, bezitramid, berzilmorfin, pentazocin, mirofin, metadon, metazocin, metopon, meptazinol, meperidin, morfin, levalorfan, levofenalofentanil, levorfanol, remifentanili slično. U preferirane primere spadaju morfin, fentanil, oksikodon i slično a u još poželjnije primere spadaju morfin i slično. Opioid može da se koristi sam ili u kombinaciji.
[0026] Neki od ovih opioida mogu da egzistiraju u obliku farmaceutski prihvatljive soli (farmaceutski prihvatljiva so uključuje farmaceutski prihvatljive soli dobijene dodatkom kiseline, soli metala, soli amonijuma, soli nastale dodatkom organskog amina, soli nastale dodatkom amino kiseline i slično, a njihovi primeri uključuju soli neorganskih kiselina kao što su hidrohloridna, sulfatna, hidrobromidna, nitratna i fosfatna so; soli organskih kiselina kao što su acetatna, mesilatna, sukcinatna, maleatna, fumaratna, citratna i tartaratna so; soli alkalnih metala kao što su soli natrijuma i soli kalijuma; soli zemno alkalnih metala kao što su soli magnezijuma i soli kalcijuma; soli metala kao što su soli aluminijuma i soli cinka; soli amonijuma kao što su soli amonijuma i soli tetrametil amonijuma; soli nastale dodatkom organkih amina kao što su morfolin, piperidin i slično; soli nastale dodatkom amino kiselina kao što su glicin, fenilalanin, lizin, aspartanska kiselina, glutaminska i slično; i slično), njihov hidrat, ili slično. Bilo koja od njih može da se koristi u terapeutskom i/ili preventivnom sredstvu protiv bola, kitu, farmaceutskoj kompoziciji, postupku za lečenje i/ili prevenciju bola, mogu da se koriste u proizvodnji terapeutskog i/ili preventivnog sredstva protiv bola i u kombinaciji iz ovog pronalaska.
[0027] Osim toga, prethodno ilustrovani opioidi mogu da se dobiju kao komercijalno raspoloživi produkti ili mogu da se izrade u skladu sa uobičajenim poznatim postupcima.
[0028] Sredstvo za supresiju neželjenog efekta opioida i jedinjenje koje ima aktivnost antagonista A2A receptora iz ovog pronalaska mogu da se koriste, na primer, u kombinaciji sa bilo kojim od prethodno navedenih opioida, a takođe, sredstvo za supresiju neželjenog efekta opioida, kit, farmaceutska kompozicija, postupak za supresiju neželjenog efekta opioida i kombinacija iz ovog pronalaska, mogu da se koriste, na primer, za tretman i/ili prevenciju bola. Bol za koji sredstva za supresiju neželjenog efekta opioida, terapeutsku i/ili preventivno sredstvo protiv bola, kit, farmaceutska kompozicija, postupak za supresiju neželjenog efekta opioida, postupak za lečenje i/ili prevenciju bola,jedinjenje koje ima aktivnost antagonista A2A receptora i kombinacija iz ovog pronalaska mogu da se koriste nije posebno ograničen, međutim njihovi primeri uključuju bol za koji se opioidi uobičajeno koriste u tretmanu i/ili prevenciji (na primer, hronični bol, itd.) a njihovi specifični primeri uključuju nociceptivni bol, neuropatični bol i slično. Njihovi još precizniji primeri uključuju nociceptivni bol, bol od kancera, dorsolumbalni bol, bol povezan sa traumatičnim cervikalnim sindromom, traumatični bol, postoperativni bol, bol od opekotina, bol pri porođaju, bol od herpes zostera, glavobolju, migrenu, osteoartikularni bol, dorsolumbalni bol, bol kod reumatičnih zglobova, bol povezan sa osteoartritisom, fibromijalgiju, miofascijalni bol, visceralni bol, inflamatorni bol, neuropatični bol, kompresivnu neuropatiju, bol fantomskog uda, trajni postoperativni bol, trajni post-traumatični bol, post-herpetičnu neuralgiju, dijabetični bol, neurološki bol donjeg dela leđa, bol nakon infekcije sa AIDS virusom, bol talamusa nakon šloga, bol nakon oštećenja kičmene moždine, trigeminalnu neuralgiju, glosofaringealnu neuralgiju i slično a njihovi preferirani primeri uključuju nociceptivni bol, bol od kancera, dorsolumbalni bol, postoperativni bol, bol od herpes zostera, osteoartikularni bol, dorsolumbalni bol, bol kod reumatičnih zglobova, bol povezan sa osteoartritisom, fibromijalgiju, miofascijalni bol, visceralni bol, inflamatorni bol, neuropatični bol, kompresivnu neuropatiju, post herpetičnu neuralgiju, dijabetični bol, neurološki bol donjeg dela leđa, bol nakon infekcije sa AIDS virusom, bol nakon oštećenja kičmene moždine, trigeminalnu neuralgiju i slično.
[0029] Neželjeni efekat opioida iz ovog pronalaska se odnosi na simptome, neželjena dejstva i slično, koji su problematični kada se primenjuju opioidi kao što su morfin, fentanil ili oksikodon a njihovi primeri uključuju simptome izazvne primenom opioida kao što su tolerancija na analgeziju, hiperalgezija, zavisnost, konstipacija, povraćanje, anoreksija, pospanost, drhtavica, respiratorna depresija, anksioznost, pruritis, paraliza ileusa, zevanje, kijanje, suzenje očiju, perspiracija, mučnina, bol u stomaku, midrijaza, glavobolja, nesanica, delirijum, tremor, opšta mijalgija, opšti bol u zglobovima, poremećaj disanja, apstinencijalni sindrom, plitko disanje, usporeno disanje, nepravilno disanje, nenormalno disanje, konfuzija, plućne atelektaze, bronhijalni spazam, otok laringsa, toksični megakolon, aritmija, promena krvnog pritiska, crvenilo lica, uznemirenost, razdražljivost, poremećaj vizuelne akomodacije, suva usta, osip, poremećaj uriniranja i intrakranijalna hipertenzija. Na primer, prethodno navedeni simptomi ili slično izazvani primenom opioida, mogu da se tretiraju i/ili sprečavaju pomoću sredstva za supresiju neželjenog efekta opioida ili postupkom za supresiju neželjenog efekta opioida iz ovog pronalaska. Između njih, mogu da se tretiraju i/ili sprečavaju tolerancija na analgeziju, hiperalgezija, zavisnost, konstipacija, mučnina, anoreksija, pospanost, drhtavica, respiratorna depresija, anksioznost, pruritis, paraliza ileusa i slično, preferirano, tolerancija na analgeziju, hiperalgezija, zavisnost, konstipacija, povraćanje, anoreksija, pospanost i slično, a najpoželjnije tolerancija na analgeziju, hiperalgezija, zavisnost, konstipacija i slično, a čak još pogodnije tolerancija na analgeziju, hiperalgezija, konstipacija i slično, a čak još pogodnije, tolerancija na analgeziju, konstipacija i slično.
[0030] Kako se sredstvo koje ima aktivnost antagonista adenozin A2A receptora ili njegova farmaceutski prihvatljiva so koriste u sredstvu za supresiju neželjenog efekta opioida i u postupku za supresiju neželjenih efekata opioida iz ovog pronalaska, prethodno navedeno jedinjenje koje ima aktivnost antagonista A2A receptora ili njegova farmaceutski prihvatljiva so može da se primeni samo kao takvo, međutim, generalno je poželjnije da se primeni u nekom od različitih farmaceutskih preparata. Isto tako, ovi farmaceutski preparati se koriste za životinje ili ljude.
[0031] Farmaceutski preparati koji sadrže sredstvo za supresiju neželjenog efekta opioida i postupak za supresiju neželjenog efekta opioida iz ovog pronalaska, mogu kao aktivni sastojak da sadrže jedinjenje koje ima aktivnost antagonista A2Areceptora ili njegovu farmaceutski prihvatljivu so samo ili kao smešu sa drugim aktivnim sastojcima za bilo koje druge tretmane. Dalje, ovi farmaceutski preparati se izrađuju mešanjem aktivnog sastojka sa jednim ili više farmaceutski prihvatljivih nosača (na primer, razblaživačem, rastvaračem, ekscipijentom, itd.) i podvrgavanjem smeše bilo kom postupku koji je dobro poznat u polju farmaceutske tehnike.
[0032] Kao način primene, preferirano je da se koristi najefikasniji način primene za tretman a njihovi primeri uključuju oralnu primenu i parenteralnu primenu, kao što su intravenska primena i transdermalna primena.
[0033] U primere doznog oblika spadaju tablete, injekcije, supozitorije, flasteri i slično.
[0034] Odgovarajući dozni oblik za oralnu primenu, tableta i slično, može da se izradi uz pomoć ekscipijenta kao što je laktoza, sredstva za raspadanje kao što je skrob, lubrikansa kao što je magnezijum stearat, vezivnog sredstva kao što je hidroksipropil celuloza ili slično.
[0035] Pogodan dozni oblik za paranteralnu primenu, na primer, injekcija i slično, može da se izradi uz pomoć razblaživača, rastvarača, itd., kao što je rastvor soli, rastvor glukoze ili smeša fiziološkog rastvora i rastvora glukoze. Takođe, supozitorije, flasteri i slično mogu da se izrade uobičajenim poznatim postupcima.
[0036] Doze i učestalost primene jedinjenje koje ima aktivnost antagonista adenozin A2Areceptora ili njegove farmaceutski prihvatljive soli mogu da variraju u zavisnosti od doznog oblika; tipa; potencije; doze i/ili doznog oblika opioida koji se koristi, starosti i telesne težine pacijenta; prirode i ozbiljnosti simptoma koji se tretira i slično. Međutim, za oralnu primenu, generalno, doza od 0.01 do 1000 mg, preferirano od 0.05 do 100 mg se primenjuje na odraslom pacijentu jedanput ili više puta dnevno. Za parenteralnu primenu kao što je intravenska primena, generalno, doza od 0.001 do 1000 mg, preferirano od 0.01 do 100 mg se primenjuje na odraslom pacijentu jedanput ili više puta dnevno. Međutim, ove doze i frekvencija primene variraju u zavisnosti od različitih stanja koja su prethodno opisana.
[0037] (a) Jedinjenja koje ima aktivnost antagonista adenozin A2A receptora ili njegova farmaceutski prihvatljiva so i (b) opioid koji se koristi u farmaceutskoj kompoziciji, terapeutsko i/ili preventivno sredstvo protiv bola, postupak za lečenje i/ili prevenciju bola, upotreba za proizvodnju terapeutskog i/ili preventivnog sredstva protiv bola ili kombinacija iz ovog pronalaska može da se koristi ili primeni kao pojedinačni preparat (kombinacija preparata) ili kao kombinacija više preparata sve dok je, na primer, formulacija takva da su ovi respektivni aktivni sastojci inkorporirani u njoj zajedno sa farmaceutski prihvatljvim nosačem. Posebno, preferirana je kombinacija dva ili više preparata. Kada se ovi aktivni sastojci koriste ili primenjuju kao kombinacija više preparata, ovi aktivni sastojci mogu da se koriste ili primene istovremeno ili odvojeno u nekom intervalu. Takođe, ovi preparati se preferirano koriste u obliku, na primer, tablete, injekcije, supozitorije, flastera ili slično.
[0038] Odnos doza (težinski/težinski) (a) jedinjenja koje ima aktivnost antagonista adenozin A2Areceptora ili njegove farmaceutski prihvatljive soli i (b) opioida može na odgovarajući način da se podesi u skladu sa kombinacijom (a) jedinjenja koje ima aktivnost antagonista adenozin A2A receptora ili njegove farmaceutski prihvatljive soli i (b) opioida koji se koristi, respektivne potencije (a) jedinjenja koje ima aktivnost antagonista adenozin A2Areceptora međutim, preciznije, odnos je između 1/100000 ((a) jedinjenje koje ima aktivnost antagonista adenozin A2A receptora ili njegove farmaceutski prihvatljive soli / (b) opioid) i 1000/1, preferirano između 1/50000 i 500/1, još poželjnije između 1/6000 i 100/1, dalje još poželjnije između 1/4000 i 15/1, čak još poželjnije između 1/1000 i 10/1 a najpoželjnije između 1/100 i 10/1.
[0039] Kada se ovi aktivni sastojci primenjuju kao kombinacija višestrukih preparata, na primer, (a) prve komponente koja sadrži jedinjenje koje ima aktivnost antagonista adenozin A2Areceptora ili njegove farmaceutski prihvatljive soli i (b) druge komponente (koja sadrži opioid) koji su odvojeno formulisani u preparate i izrađeni kao kit a respektivne komponente mogu da se primene istovremeno ili odvojeno u nekom intervalu, na istom subjektu i istim načinom primene ili različitim načinima primene, koristi se ovaj kit.
[0040] Kao kit se koristi, na primer, kit koji uključuje sadržaj i dva ili više kontejnera (na primer, bočice, kese, itd.,) čiji materijal, oblik i drugo nisu posebno ograničeni sve dok kontejneri ne dovode do razgradnje komponenti koje čine sadržaj, zbog spoljašnje temperature ili svetlosti, niti dovode do izdvajanja hemijskih komponenti iz kontejnera u toku čuvanja, i imaju oblik koji omogućava primenu prethodno date prve i druge komponente koje sačinjavaju sadržaj različitim načinima (na primer, tube, itd.) ili istim načinom primene. Specifični primeri ovakvih kitova uključuju kitove tableta, kitove injekcija i slično.
[0041] Kako je prethodno opisano, farmaceutska kompozicija, terapeutsko i/ili preventivno sredstvo protiv bola ili kombinacija iz ovog pronalaska može da se koristi, primeni ili izradi kao pojedinačni preparat ili kao kombinacija više preparata sve dok može da se dobije formulacijom (a) jedinjenje koje ima aktivnost antagonista adenozin A2Areceptora ili njegove farmaceutski prihvatljive soli i (b) opioida u preparat, tako da su respektivni aktivni sastojci inkorporirani u njoj. Terapeutsko i/ili preventivno sredstvo protiv bola i slično je preferirano u jediničnom doznom obliku pogodnom za oralnu primenu, kao što je tableta, ili za parenteralnu primenu, kao što su injekcija, supozitorija ili flaster.
[0042] Ovi preparati se izrađuju mešanjem određene količine aktivnih sastojaka sa jednim ili više farmaceutski prihvatljivih nosača (na primer, razblaživača, rastvarača i ekscipijenta, itd.) različitih od ovih aktivnih sastojaka a nakon toga podvrgavanjem smeše bilo kom postupku koji je dobro poznat u farmaceutskoj tehnici.
[0043] Na primer, tablete i slično pogodne za oralnu primenu mogu da se izrade koristeći ekscipijent kao što je laktoza, sredstva za raspadanje kao što je skrob, lubrikansa kao što je magnezijum stearat, vezivnog sredstva kao što je hidroksipropil celuloza i slično.
[0044] Na primer, injekcije i slično, pogodni za parenteralnu primenu, mogu da se izrade uz pomoć razblaživača, rastvarača, itd., kao što su rastvor soli, rastvor glukoze ili smeša fiziološkog rastvora i rastvora glukoze. Takođe, supozitorije, flasteri i slično mogu da se izrade uobičajenim poznatim postupcima.
[0045] U slučaju kada se (a) jedinjenje koje ima aktivnost antagonista adenozin A2A receptora ili njegova farmaceutski prihvatljiva so i (b) opioid koriste ili primenjuju kao kombinacija više preparata u prethodno navedenu svrhu, doza i frekvencija primene respektivnih aktivnih sastojaka može da varira u zavisnosti od potencije respektivnih aktivnih sastojaka, doznog oblika, godina, telesne težine i simptoma pacijenta i slično. Međutim, generalno, (a) jedinjenje koje ima aktivnost antagonista adenozin A2Areceptora ili njegova farmaceutski prihvatljiva so i (b) opioid se preferirano primenjuju u niže datim dozama po danu, tim redom.
[0046] U slučaju oralne primene, na primer u obliku tableta, (a) jedinjenje koje ima aktivnost antagonista adenozin A2A receptora ili njegova farmaceutski prihvatljiva so i (b) opioid se primenjuju u dozama od 0.1 do 1000 mg i 0.1 do 10000 mg, preferirano od 0.1 do 500 mg i 0.1 do 5000 mg, još poželjnije od 0.5 do 500 mg i 1 do 3000 mg, čak još poželjnije od 0.5 do 300 mg i 1 do 2000 mg, tim redom, na odraslom pacijentu, generalno jedanput ili više puta dnevno, istovremeno ili odvojeno u nekom intervalu.
[0047] U slučaju parenteralne primene, u obliku injekcija ili slično, (a) jedinjenje koje ima aktivnost antagonista adenozin A2Areceptora ili njegova farmaceutski prihvatljiva so i (b) opioid se primenjuju u dozama od 0.1 do 1000 mg i 0.1 do 10000 mg, preferirano od 0.1 do 500 mg i 0.1 do 5000 mg, još poželjnije od 0.5 do 500 mg i 1 do 3000 mg, čak još poželjnije od 0.5 do 300 mg i 1 do 2000 mg, tim redom, na odraslom pacijentu, generalno jedanput ili više puta dnevno, istovremeno ili odvojeno u nekom intervalu.
[0048] Osim toga, u slučaju kada se (a) jedinjenje koje ima aktivnost antagonista adenozin A2Areceptora ili njegova farmaceutski prihvatljiva so i (b) opioid koriste ili primenjuju kao pojedinačni preparat za prethodno navedenu namenu, doze i frekvencija primene mogu da variraju u zavisnosti od potencije određenog aktivnog sastojka; doznog oblika; starosti; telesne težine i simptoma pacijenta i slično; međutim, preferirano je da se respektivni aktivni sastojci formulišu u pojedinačnom preparatu u istim dozama kao u prethodno navedenim slučajevima u kojma se respektivni aktivni sastojci koriste i primenjuju kao kombinacija višestrukih preparata a koristi se ili primenjuje dobijeni pojedinačni preparat.
[0049] Međutim, ove doze i frekvencija primene variraju u zavisnosti od prethodno navedenih različitih uslova.
[0050] Sledeće, supresivni efekat jedinjenja koje ima aktivnost antagonista adenozin A2A receptora ili njegove farmaceutski prihvatljive soli na neželjeni efekat opioida i efekat primene (a) jedinjenja koje ima aktivnost antagonista adenozin A2A receptora ili njegove farmaceutski prihvatljive soli i (b) opioida u kombinaciji će biti posebno opisan u test primerima.
Test Primer 1: Supresivno delovanje Jedinjenja (I) na toleranciju analgezije morfinom
Eksperimentalni materijali i postupci
1. Korišćene životinje
[0051] Korišćeni su mužjaci ddy miševa (starosti 3 do 4 nedelje, Japan SLC, Inc.) telesne težine od 19 do 25 g i životinje su praćene pod sledećim uslovima: temperatura prostorije 19 do 25°C, vlažnost 30 do 70% i 12-časovni ciklus svetla i tame (period svetla: od 7 ujutru do 7 uveče, period mraka od 7 uveče do 7 ujutru) sve dok su bili podvrgnuti eksperimentu. Hrana i voda su obezbeđeni po želji.
2. Korišćena sredstva i postupci izrade
[0052] U daljem tekstu, test je sproveden po uputstvima istraživača narkotika u skladu sa pravilom rukovanja narkotikom svaki put kada je korišćen morfin. Morfin je rastvoren u fiziološkom rastvoru u koncentraciji od 0.6 mg/mL i subkutano primenjen u dozi od 6 mg/kg. Jedinjenje (IA) je suspendovano u 0.5% metil celulozi (0.5% MC) u koncentraciji od 1 mg/mL i oralno primenjen u dozi od 10 mg/kg.
3. Određivanja analgetičke aktivnosti
[0053] Nociceptivni bol je određen postupkom grejne ploče. Svaki miš je stavljen na aparaturu grejne ploče (35100, Ugo Basile, Comerio, VA, Italy) podešenu na 53°C a određeno je vreme (latencija) dok se ne izazove reakcija (lizanje šape, griženje šape, trešenje šape ili skakanje) kao početak bola. U eksperimentu su korišćene životinje koje imaju latenciju reakcije od 6 do 16 sekundi pre prve primene leka. Dalje, kako bi se minimiziralo oštećenje na mestu stimulacije, vreme odmora je podešeno na 45 sekundi. Analgetičko delovanje je procenjeno određivanjem latencije reakcije na 30, 60 i 120 minuta nakon primene leka poslednjeg dana ponavljanja primene leka (na dan 7)
4. Statistička obrada
[0054] Eksperimentalni rezultati su izraženi kao prosek 6 standardne greške. Statističke analize su vršene pomoću softvera statističkih analiza SAS (SAS Institute Inc., Cary, NC, USA). Poređenje između dve grupe je vršeno pomoću Wilcoxn rank sum testa. p-vrednost manja od 0.05 se smatra značajnom razlikom.
5. Eksperimentalni rezultati
[0055] Rezultati su pokazani na Slici 1. U grupi u kojoj se primena morfina ponavljala 7 dana (grupa sa ponavljajućom primenom morfina: dva puta dnevno, samo na dan 7 primena jedanput dnevno) latencija reakcije je značajno i uočljivo smanjena u poređenju sa grupom u kojoj je samo jedanput primenjen morfin (fiziološki rastvor je ponavljajuće primenjen dva puta dnevno u toku 6 dana, a morfin je primenjen samo na dan 7) i uočen je porast tolerancije na analgeziju. U grupi sa ponavljajućom primenom kombinacije u kojoj je Jedinjenje (IA) oralno primenjivano 30 minuta pre primene morfina, nije uočeno smanjenje analgetičkog delovanja u poređenju sa grupom u kojoj je jedanput primenjen morfin a sprečen je porast tolerancije na analgeziju. Incidentno, u grupi u kojoj je ponavljana primena samo Jedinjenja (IA) (grupa sa ponavljanom primenom Jedinjenja (IA)) nije uočen efekat na latenciju reakcije.
[0056] Iz prethodnog testa je potvrđeno da Jedinjenje (IA) ima supresujući efekat na toleranciju na analgeziju morfinom. Iz ovoga je zaključeno da rast tolerancije na analgeziju u toku dugotrajne primene opioida može da se spreči upotrebom kombinacije Jedinjenja (I) i opioida.
Test Primer 2: Supresivna aktivnost Jedinjenja (I) na konstipaciju indukovanu morfinom
Eksperimentalni materijali i postupci
1. Korišćene životinje
[0057] Korišćeni su mužjaci ddy miševa (starosti 5 nedelja, Japan SLC, Inc.) telesne težine od 23 do 27 g i životinje su praćene pod sledećim uslovima: temperatura prostorije 19 do 25°C, vlažnost 30 do 70% i 12-časovni ciklus svetla i tame (period svetla: od 7 ujutru do 7 uveče, period mraka od 7 uveče do 7 ujutru) sve dok su bili podvrgnuti eksperimentu. Hrana i voda su obezbeđeni po želji. U vreme sakupljanja fecesa, hrana i voda nisu obezbeđeni.
2. Korišćena sredstva i postupci izrade
[0058] Morfin je rastvoren u fiziološkom rastvoru u koncentraciji od 0.3 mg/mL i subkutano primenjen u dozi od 3 mg/kg. Jedinjenje (IA) je suspendovano u 0.5% MC u koncentraciji od 1 mg/mL i oralno primenjeno u dozi od 10 mg/kg.
3. Određivanje supresivnog delovanja na konstipaciju
[0059] Na dan testa, repovi miševa su numerisani zbog identifikacije i izmerena je telesna težina svakog miša. Na osnovu izmerene telesne težine, oralno su primenjeni 0.5% MC ili Jedinjenje (IA).30 minuta nakon primene 0.5% MC ili Jedinjenja (IA), subkutano je primenjen fiziološki rastvor ili morfin i počinje se sa sakupljanjem fecesa. Feces je sakupljan 3 sata nakon primene morfina. Količina fecesa je procenjena brojanjem peleta fecesa.
4. Statistička obrada
[0060] Eksperimentalni rezultati su izraženi kao prosek 6 standardne greške. Statističke analize su vršene pomoću softvera statističkih analiza SAS (SAS Institute Inc., Cary, NC, USA). Poređenje između dve grupe je vršeno pomoću Wilcoxn rank sum testa. p-vrednost manja od 0.05 se smatra značajnom razlikom.
5. Eksperimentalni rezultati
[0061] Rezultati su pokazani na Slici 2. U grupi u kojoj je primenjen morfin, broj peleta fecesa je bio značajno manji u poređenju sa normalnom grupom i uočena je konstipacija. U grupi u kojoj je primenjena kombinacija, pri čemu je Jedinjenje (IA) oralno primenjeno 30 minuta pre primene morfina, broj peleta fecesa je značajno povećan u poređenju sa grupom u kojoj je primenjen morfin i uočeno je supresivno delovanje na konstipaciju. Osim toga, u kojoj je primenjeno samo Jedinjenje (IA) i u grupi u kojoj je primenjena kombinacija, u kojoj su primenjeni morfin i Jedinjenje (IA), nije došlo do dijareje.
[0062] Iz prethodnog testa, potvrđeno je da Jedinjenje (IA) ima supresivni efekat na konstipaciju indukovanu morfinom. To jest, smatra se da Jedinjenje (I) poboljšava konstipaciju indukovanu morfinom i da konstipacija izazvana primenom opioida može da se poboljša upotrebom komkbinacije Jedinjenje (I) i opioida.
Test Primer 3: Supresivno delovanje Jedinjenja (III) na toleranciju analgezije morfinom
Eksperimentalni materijali i postupci
1. Korišćene životinje
[0063] Korišćeni su mužjaci ddy miševa (starosti 3 do 4 nedelje, Japan SLC, Inc.) telesne težine od 19 do 25 g i životinje su praćene pod sledećim uslovima: temperatura prostorije 19 do 25°C, vlažnost 30 do 70% i 12-časovni ciklus svetla i tame (period svetla: od 7 ujutru do 7 uveče, period mraka od 7 uveče do 7 ujutru) sve dok su bili podvrgnuti eksperimentu. Hrana i voda su obezbeđeni po želji.
2. Korišćena sredstva i postupci izrade
[0064] U daljem tekstu, test je sproveden po uputstvima istraživača narkotika u skladu sa pravilom rukovanja narkotikom svaki put kada je korišćen morfin. Morfin je rastvoren u fiziološkom rastvoru u koncentraciji od 0.6 mg/mL i subkutano primenjen u dozi od 6 mg/kg. Jedinjenje (IIIB) je suspendovano u 0.5% MC u koncentraciji od 0.3 mg/mL i oralno primenjen u dozi od 3 mg/kg. Jedinjenje (IIIC) je suspendovano u 0.5% MC u koncentraciji od 0.1 mg/mL i oralno primenjeno u dozi od 1 mg/kg.
3. Određivanja analgetičke aktivnosti.
[0065] Nociceptivni bol je određen postupkom grejne ploče. Svaki miš je stavljen na aparaturu grejne ploče (35100, Ugo Basile, Comerio, VA, Italy) podešenu na 53°C a određeno je vreme (latencija) dok se ne izazove reakcija (lizanje šape, griženje šape, trešenje šape ili skakanje) kao početak bola. U eksperimentu su korišćene životinje koje imaju latenciju reakcije od 6 do 16 sekundi pre prve primene leka. Dalje, kako bi se minimiziralo oštećenje na mestu stimulacije, vreme odmora je podešeno na 45 sekundi. Analgetičko delovanje je procenjeno određivanjem latencije reakcije na 30, 60 i 120 minuta nakon primene leka poslednjeg dana ponavljanja primene leka (na dan 7).
4. Statistička obrada
[0066] Eksperimentalni rezultati su izraženi kao prosek 6 standardne greške. Statističke analize su vršene pomoću softvera statističkih analiza SAS (SAS Institute Inc., Cary, NC, USA). Poređenje između dve grupe je vršeno pomoću Wilcoxn rank sum testa. p-vrednost manja od 0.05 se smatra značajnom razlikom.
5. Eksperimentalni rezultati
[0067] Rezultati su pokazani u Tabelama 1 i 2.
[0068] [Tabela 1]
Tabela 1: Efekat Jedinjenja (IIIB) na toleranciju analgezije morfinom (latencija reakcije (sec))
[0069] [Tabela 2]
Tabela 2: Efekat Jedinjenja (IIIC) na toleranciju analgezije morfinom (latencija reakcije (sec))
[0070] U grupi u kojoj se primena morfina ponavljala 7 dana (grupa sa ponavljajućom primenom morfina: dva puta dnevno, samo na dan 7 primena jedanput dnevno) latencija reakcije je značajno i uočljivo smanjena u poređenju sa grupom u kojoj je samo jedanput primenjen morfin (fiziološki rastvor je ponavljajuće primenjen dva puta dnevno u toku 6 dana, a morfin je primenjen samo na dan 7) i uočen je porast tolerancije na analgeziju. U grupi sa ponavljajućom primenom kombinacije u kojoj je Jedinjenje (IIIB ili IIIC) oralno primenjivano 30 minuta pre primene morfina (grupa ponavljane primene kombinacije:
Jedinjenje (IIIB ili IIIC) je primenjeno 30 minuta pre svake primene morfina u grupi ponavljane primene morfina) nije uočeno smanjenje analgetičkog delovanja u poređenju sa grupom u kojoj je jedanput primenjen morfin a sprečen je porast tolerancije na analgeziju. Incidentno, u grupi u kojoj je ponavljana primena samo Jedinjenja (IIIB ili IIIC) (grupa sa ponavljanom primenom Jedinjenja (IIIB), grupa sa ponavljanom primenom Jedinjenja (IIIC)) nije uočen efekat na latenciju reakcije.
[0071] Iz prethodnog testa, potvrđeno je da Jedinjenja (IIIB) i (IIIC) imaju supresivni efekat na toleranciju analgezije morfinom. Iz ovoga, smatra se da razvoj tolerancije na analgeziju u toku dugotrajne primene opioida može da se spreči upotrebom kombinacije Jedinjenja (III), kao što su Jedinjenje (IIIB) ili (IIIC), i opioida.
Test Primer 4: Supresivna aktivnost (IC) i (ID) na toleranciju analgezije morfinom
[0072] Proučavan je efekat Jedinjenja (IC) i (ID) na toleranciju analgezije morfinom.
Eksperiment je izveden na isti način kao u Test Primeru 3. Jedinjenja (IC) i (ID) su korišćena u dozi od 10 mg/kg, tim redom. Rezultati su pokazani u Tabeli 3. U statistikim analizama, poređenje između dve grupe je vršeno pomoću Wilcoxn rank sum testa a poređenje između više grupa je vršeno pomoću Kruskal-Wallis testa.
[0073] [Tabela 3]
Tabela 3: Efekat Jedinjenja (IC i ID) na toleranciju analgezije morfinom (latencija reakcije (sec))
[0074] U grupi u kojoj se primena morfina ponavljala 7 dana (grupa sa ponavljajućom primenom morfina: dva puta dnevno, samo na dan 7 primena jedanput dnevno) latencija reakcije je značajno i uočljivo smanjena u poređenju sa grupom u kojoj je samo jedanput primenjen morfin (fiziološki rastvor je ponavljajuće primenjen dva puta dnevno u toku 6 dana, a morfin je primenjen samo na dan 7) i uočen je porast tolerancije na analgeziju. U grupi sa ponavljajućom primenom kombinacije u kojoj je Jedinjenje (IC ili ID) oralno primenjivano 30 minuta pre primene morfina (grupa ponavljane primene kombinacije: Jedinjenje (IC ili ID) je primenjeno 30 minuta pre svake primene morfina u grupi ponavljane primene morfina) stepen smanjenja u latenciji reakcije je manji u poređenju sa stepenom smanjenja u grupi ponavljane primene morfina a sprečen je razvoj tolerancije na analgeziju. Incidentno, u grupi u kojoj je ponavljana primena samo Jedinjenja (IC ili ID) (grupa sa ponavljanom primenom Jedinjenja (IC), grupa sa ponavljanom primenom Jedinjenja (ID)) nije uočen efekat na latenciju reakcije.
[0075] Iz prethodnog testa, potvrđeno je da Jedinjenja (IC) i (ID) imaju supresivni efekat na toleranciju analgezije morfinom. Iz rezultata ovog Testa i Test Primera 1, smatra se da razvoj tolerancije na analgeziju u toku dugotrajne primene opioida može da se spreči upotrebom kombinacije Jedinjenja (I), kao što su Jedinjenje (IA, IB, IC ili ID) i opioida.
Test Primer 5: Supresivna aktivnost Jedinjenja (IIA), (VIA) i (VII) na toleranciju analgezije morfinom
[0076] Proučavan je efekat Jedinjenja (IIA, VIA i VII) na toleranciju analgezije morfinom. Eksperiment je izveden na isti način kao u Test Primeru 3. Jedinjenja (IIA, VIA i VII) su korišćena u dozama od 100 mg/kg, 30 mg/kg i 60 mg/kg, tim redom. Rezultati su pokazani u Tabeli 4. U statistikim analizama, poređenje između dve grupe je vršeno pomoću Wilcoxn rank sum testa a poređenje između više grupa je vršeno pomoću Kruskal-Wallis testa.
[0077] [Tabela 4]
Tabela 4: Efekat Jedinjenja (IIA), (VIA) i (VII) na toleranciju analgezije morfinom (latencija reakcije (sec))
(nastavlja se)
[0078] U grupi u kojoj se primena morfina ponavljala 7 dana (grupa sa ponavljajućom primenom morfina: dva puta dnevno, samo na dan 7 primena jedanput dnevno) latencija reakcije je značajno i uočljivo smanjena u poređenju sa grupom u kojoj je samo jedanput primenjen morfin (fiziološki rastvor je ponavljajuće primenjen dva puta dnevno u toku 6 dana, a morfin je primenjen samo na dan 7) i uočen je porast tolerancije na analgeziju. U grupi sa ponavljajućom primenom kombinacije u kojoj je Jedinjenje (IIA, VIA ili VII) oralno primenjivano 30 minuta pre primene morfina (grupa ponavljane primene kombinacije:
Jedinjenje (IIA, VIA ili VII) je primenjeno 30 minuta pre svake primene morfina u grupi ponavljane primene morfina) stepen smanjenja u latenciji reakcije je manji u poređenju sa stepenom smanjenja u grupi ponavljane primene morfina a sprečen je razvoj tolerancije na analgeziju. Incidentno, u grupi u kojoj je ponavljana primena samo Jedinjenja (IIA, VIA ili VII) (grupa sa ponavljanom primenom Jedinjenja (IIA) ili grupa grupa sa ponavljanom primenom Jedinjenja (VIA), ili grupa grupa sa ponavljanom primenom Jedinjenja (VII)) nije uočen efekat na latenciju reakcije.
[0079] Iz prethodnog testa, potvrđeno je da Jedinjenja (IIA, VIA i VII) imaju supresivni efekat na toleranciju analgezije morfinom. Iz rezultata ovog Testa, smatra se da razvoj tolerancije na analgeziju u toku dugotrajne primene opioida može da se spreči upotrebom kombinacije Jedinjenja (II), kao što su Jedinjenje (IIA), Jedinjenja (VI) kao što je Jedinjenje (VIA) ili Jedinjenja (VII) i opioida.
Test Primer 6: Supresivna aktivnost Jedinjenja (IVA) i (VIII) na toleranciju analgezije morfinom
[0080] Proučavan je efekat Jedinjenja (IVA) i (VIII) na toleranciju analgezije morfinom. Eksperiment je izveden na isti način kao u Test Primeru 3. Jedinjenja (IVA) i (VIII) su korišćena u dozi od 30 mg/kg, tim redom. Rezultati su pokazani u Tabeli 5. U statističkim analizama, poređenje između dve grupe je vršeno pomoću Wilcoxn rank sum testa a poređenje između više grupa je vršeno pomoću Kruskal-Wallis testa.
[0081] [Tabela 5]
Tabela 5: Efekat Jedinjenja (IVA) i (VIII) na toleranciju analgezije morfinom (latencija reakcije (sec))
[0082] U grupi u kojoj se primena morfina ponavljala 7 dana (grupa sa ponavljajućom primenom morfina: dva puta dnevno, samo na dan 7 primena jedanput dnevno) latencija reakcije je značajno i uočljivo smanjena u poređenju sa grupom u kojoj je samo jedanput primenjen morfin (fiziološki rastvor je ponavljajuće primenjen dva puta dnevno u toku 6 dana, a morfin je primenjen samo na dan 7) i uočen je porast tolerancije na analgeziju. U grupi sa ponavljajućom primenom kombinacije u kojoj je Jedinjenje (IVA) ili (VIII) oralno primenjivano 30 minuta pre primene morfina (grupa ponavljane primene kombinacije:
Jedinjenje (IVA) ili (VIII) je primenjeno 30 minuta pre svake primene morfina u grupi ponavljane primene morfina) stepen smanjenja u latenciji reakcije je manji u poređenju sa stepenom smanjenja u grupi ponavljane primene morfina a sprečen je razvoj tolerancije na analgeziju. Incidentno, u grupi u kojoj je ponavljana primena samo Jedinjenja (IVA) ili (VIII) (grupa sa ponavljanom primenom Jedinjenja (IVA) ili grupa sa ponavljanom primenom Jedinjenja (VIII)) nije uočen efekat na latenciju reakcije.
[0083] Iz prethodnog testa, potvrđeno je da Jedinjenja (IVA) i (VIII) imaju supresivni efekat na toleranciju analgezije morfinom. Iz rezultata ovog Testa, smatra se da razvoj tolerancije na analgeziju u toku dugotrajne primene opioida može da se spreči upotrebom kombinacije Jedinjenja (IV), kao što je Jedinjenje (IVA) ili Jedinjenja (VIII) i opioida.
Test Primer 7: Supresivna aktivnost Jedinjenja (IA) na toleranciju analgezije oksikodonim
Eksperimentalni materijali i postupci
1. Korišćene životinje
[0084] Korišćeni su mužjaci ddy miševa (starosti 3 do 4 nedelje, Japan SLC, Inc.) telesne težine od 18 do 23 g i životinje su praćene pod sledećim uslovima: temperatura prostorije 19 do 25°C, vlažnost 30 do 70% i 12-časovni ciklus svetla i tame (period svetla: od 7 ujutru do 7 uveče, period mraka od 7 uveče do 7 ujutru) sve dok su bili podvrgnuti eksperimentu. Hrana i voda su obezbeđeni po želji..
2. Korišćena sredstva i postupci izrade
[0085] U daljem tekstu, test je sproveden po uputstvima istraživača narkotika u skladu sa pravilom rukovanja narkotikom svaki put kada je korišćen oksikodon. Oksikodon je izrađen u u koncentraciji od 2 mg/mL u destilovanoj vode za injekcije i oralno primenjen u dozi od 20 mg/kg. Jedinjenje (IA) je suspendovano u 0.5% MC u koncentraciji od 1 mg/mL i oralno primenjeno u dozi od 10 mg/kg.
3. Određivanja analgetičke aktivnosti.
[0086] Nociceptivni bol je određen postupkom grejne ploče. Svaki miš je stavljen na aparaturu grejne ploče (MK-350B, MUROMACHI KIKAI CO., LTD) podešenu na 53°C a određeno je vreme (latencija) dok se ne izazove reakcija (lizanje šape, griženje šape, trešenje šape ili skakanje) kao početak bola. U eksperimentu su korišćene životinje koje imaju latenciju reakcije od 6 do 16 sekundi pre prve primene leka. Dalje, kako bi se minimiziralo oštećenje na mestu stimulacije, vreme odmora je podešeno na 45 sekundi. Analgetičko delovanje je procenjeno određivanjem latencije reakcije na 30, 60 i 120 minuta nakon primene leka poslednjeg dana ponavljanja primene leka (na dan 4).
4. Statistička obrada
[0087] Eksperimentalni rezultati su izraženi kao prosek 6 standardne greške. Statističke analize su vršene pomoću softvera statističkih analiza SAS (SAS Institute Inc., Cary, NC, USA). Poređenje između dve grupe je vršeno pomoću Wilcoxn rank sum testa. p-vrednost manja od 0.05 se smatra značajnom razlikom.
5. Eksperimentalni rezultati
[0088] Rezultati su pokazani u Tabeli 6.
[0089] [Tabela 6]
Tabela 6 Efekat Jedinjenja (IA) na toleranciju analgezije oksikodonom (latencija
reakcije(sec))
[0090] U grupi u kojoj se primena oksokodona ponavljala 4 dana (grupa sa ponavljajućom primenom oksikodona: dva puta dnevno, samo na dan 4 primena jedanput dnevno) latencija reakcije je značajno i uočljivo smanjena u poređenju sa grupom u kojoj je samo jedanput primenjen oksikodon (destilovana voda za injekcije je ponavljajuće primenjivana dva puta dnevno u toku 3 dana, a oksikodon je primenjen samo na dan 4) i uočen je porast tolerancije na analgeziju. U grupi sa ponavljajućom primenom kombinacije u kojoj je Jedinjenje (IA) oralno primenjivano 30 minuta pre primene oksikodona (grupa ponavljane primene kombinacije u kojoj je Jedinjenje (IA) oralno primenjeno 30 minuta pre primene oksikodona, stepen smanjenja u latenciji reakcije je manji u poređenju sa stepenom smanjenja u grupi ponavljane primene oksikodona a sprečen je razvoj tolerancije na analgeziju. Incidentno, u grupi u kojoj je ponavljana primena samo Jedinjenja (IA) (grupa sa ponavljanom primenom Jedinjenja (IA)) nije uočen efekat na latenciju reakcije.
[0091] Iz gornjeg testa je potvrđeno da Jedinjenje (IA) ima supresivni efekat na toleranciju analgezije oksikodonom.
[0092] Poznato je da Jedinjenje (IA) ima potentnu i selektivnu aktivnost antagonista adenozin A2Areceptora (Eur. J. Pharmacol., 1994, 267(3), 335). Takođe, dobro je poznato da svako jedinjenje (I) do (VIII) ima aktivnost antagonista adenozin A2A receptora (na primer, Nature Reviews 2006, 5, 247, J. Med. Chem., 1993, 36, 1333. US 5587378, WHO 00/17201, WO 2005,/063743, Bioorg. Med. Chem. Lett.2007, 17, 1376, WO 2002/055524, WO 2003/011864, WO 2006/032273, WO 2002/055083, itd.).
[0093] U skladu sa tim, iz Test Primera 1 i 3 do 7, potvrđeno je da jedinjenje koje ima aktivnost antagonista adenozin A2Areceptora (na primer, Jedinjenja (I) do (VIII)) ili njegova farmaceutski prihvatljiva so) ima supresivni efekat na toleranciju analgezije opioidom.
[0094] Osim toga, iz prethodnog Test Primera 2, zaključeno je da jedinjenje koje ima aktivnost antagonista adenozin A2Areceptora (na primer, Jedinjenja (I) do (VIII)) ili njegova farmaceutski prihvatljiva so poboljšava konstipaciju indukovanu opioidom kao što je morfin i da konstipacija izazvana primenom opioida može da se poboljša upotrebom jedinjenja koje ima aktivnost antagonista adenozin A2Areceptora (na primer, Jedinjenja (I) do (VIII)) ili njegove farmaceutski prihvatljive soli u kombinaciji sa opioidom.
[0095] To jest, iz prethodnih Test Primera 1 do 7, smatra se da neželjeni efekat (na primer, tolerancija na analgeziju, konstipacija, itd.) opioida može da se supresuje korišćenjem jedinjenja koje ima aktivnost antagonista adenozin A2Areceptora (na primer, Jedinjenja (I) do (VIII)) ili njegove farmaceutski prihvatljive soli u kombinaciji sa opioidom. Pored toga, očekuje se da povećanje doze opioida može da se spreči korišćenjem jedinjenja koje ima aktivnost antagonista adenozin A2A(na primer, Jedinjenja (I) do (VIII)) ili njegove farmaceutski prihvatljive soli u kombinaciji sa opioidom, a kao rezultat, smatra se da neželjeni efekat (na primer, pospanost, drhtavica, otežano disanje, halucinacija, anksioznost, pruritis, itd.) opioida zbog povećanja doze opioida može da supresuje. To jest, smatra se da je upotreba jedinjenja koje ima aktivnost antagonista adenozin A2A receptora ili njegove farmaceutski prihvatljive soli u kombinaciji sa opioidom korisna za tretman i/ili prevenciju bola pri čemu je smanjen neželjeni efekat opioida. U skladu sa tim, terapeutsko i/ili preventivno sredstvo protiv bola i postupak za lečenje i/ili prevenciju bola iz ovog pronalaska su efikasni, posebno kod pacijenata kod kojih pozitivni efekat samog opioida ne može da se postigne u dovoljnoj meri zbog neželjenog efekta (na primer, tolerancija na analgeziju, konstipacija, itd.) opioida kao što je morfin.
[0096] U daljem tekstu, aspekti iz ovog pronalaska su mnogo preciznije opisani sa Primerima, međutim, okvir ovog pronalaska nije ograničen ovim Primerima.
Primer 1
[0097] Tablete koje imaju narednu kompoziciju su izrađene u skladu sa uobičajenim načinom. Jedinjenje (IA) (40 g), laktoza (286.8 g) i krompirov skrob (60 g) se izmešaju a nakon toga se u smešu doda 10% vodeni rastvor hidroksipropil celuloze (120 g). Dobijena smeša se umesi, granulira, suši i proseje na određenu veličinu u skladu sa uobičajenim načinom, pri čemu se izrade granule za tabletiranje. U to se doda magnezijum stearat (1.2 g) i izmeša a dobijena smeša se tabletira na mašini za tabletiranje (RT-15, proizvođača Kikusui Seisakusho Ltd.) sa klipom promera 8 mm, pri čemu se dobijaju tablete (sadrže 20 mg aktivnog sastojka po tableti).
[0098] [Tabela 7]
Tabela 7
Primer 2
[0099] Tablete koje imaju narednu kompoziciju se izrađuju na isti način kao u Primeru 1.
[0100] [Tabela 8]
Tabela 8
Primer 3
[0101] Tablete koje imaju narednu kompoziciju se izrađuju na isti način kao u Primeru 1.
[0102] [Tabela 9]
Tabela 9
Primer 4
[0103] Tablete koje imaju narednu kompoziciju se izrađuju na isti način kao u Primeru 1.
[0104] [Tabela 10]
Tabela 10
Primer 5
[0105] Tablete koje imaju narednu kompoziciju se izrađuju na isti način kao u Primeru 1.
[0106] [Tabela 11]
Tabela 11
Primer 6
[0107] Tablete koje imaju narednu kompoziciju se izrađuju na isti način kao u Primeru 1.
[0108] [Tabela 12]
Tabela 12
Primer 7
[0109] Tablete koje imaju narednu kompoziciju se izrađuju na isti način kao u Primeru 1.
[0110] [Tabela 13]
Tabela 13
Primer 8
[0111] Tablete koje imaju narednu kompoziciju se izrađuju na isti način kao u Primeru 1.
[0112] [Tabela 14]
Tabela 14
Primer 9
[0113] Tablete koje imaju narednu kompoziciju se izrađuju na isti način kao u Primeru 1.
[0114] [Tabela 15]
Tabela 15
Primer 10
[0115] Tablete koje imaju narednu kompoziciju se izrađuju na isti način kao u Primeru 1.
[0116] [Tabela 16]
Tabela 16
Primer 11
[0117] Tablete koje imaju narednu kompoziciju se izrađuju na isti način kao u Primeru 1.
[0118] [Tabela 17]
Tabela 17
Primer 12
[0119] Tablete koje imaju narednu kompoziciju se izrađuju u skladu sa uobičajenim načinom. Jedinjenje (IA) (40 g), morfin (40 g), laktoza (246.8 g) i krompirov skrob (60 g) se izmešaju a nakon toga se u to doda 10% vodeni rastvor hidroksipropil celuloze (120 g). Dobijena smeša se zamesi, granulira, suši i proseje na određenu veličinu u skladu sa uobičajenim načinom, pri čemu se izrade granule za tabletiranje. U to se doda magnezijum stearat (1.2 g) i sve izmeša a dobijena smeša se tabletira na mašini za tabletiranje (RT-15, proizvođača Kikusui Seisakusho Ltd.) klipom promera 8 mm, pri čemu se dobijaju tablete (koje sadrže 20 mg Jedinjenja (VII) i 20 mg morfina po tableti).
[0120] [Tabela 18]
Tabela 18
Primer 13
[0121] Tablete koje imaju narednu kompoziciju se izrađuju na isti način kao u Primeru 12.
[0122] [Tabela 19]
Tabela 18
Primer 14
[0123] Tablete koje imaju narednu kompoziciju se izrađuju na isti način kao u Primeru 12.
[0124] [Tabela 20]
Tabela 20
Primer 15
[0125] Tablete koje imaju narednu kompoziciju se izrađuju na isti način kao u Primeru 12.
[0126] [Tabela 21]
Tabela 21
Primer 16
[0127] Injekcija koja ima narednu kompoziciju se izrađuje u skladu sa uobičajenim načinom. Jedinjenje (IB) (1 g) se doda u destilovanu vodu za injekcije i izmeša sa njom. U to se dodaju hlorovodonična kiselina i vodeni rastvor natrijum hidroksida da se pH smeše podesi na 7 a nakon toga se u to doda voda za injekcije da se dobije ukupna zapremina od 1000 mL.
Dobijena tečna smeša se pod aseptičnim uslovima puni u staklene bočice u zapremini od 2 mL po bočici, pri čemu se dobijaju injekcije (koje sadrže 2 mg aktivnog sastojka po bočici).
[0128] [Tabela 22]
Tabela 22
Primer 17
[0129] Injekcija koja ima narednu kompoziciju se izrađuje na isti način kao u Primeru 16.
[0130] [Tabela 23]
Tabela 23
Primer 18
[0131] Injekcija koja ima narednu kompoziciju se izrađuje na isti način kao u Primeru 16.
[0132] [Tabela 24]
Tabela 24
Primer 19
[0133] Injekcija koja ima narednu kompoziciju se izrađuje u skladu sa uobičajenim načinom. Jedinjenje (IB) (1 g) i morfin (1 g) se dodaju u destilovanu vodu za injekcije i izmešaju sa njom. U to se dodaju hlorovodonična kiselina i vodeni rastvor natrijum hidroksida da se pH smeše podesi na 7 a nakon toga se u to doda voda za injekcije da se dobije ukupna zapremina od 1000 mL. Dobijena tečna smeša se pod aseptičnim uslovima puni u staklene bočice u zapremini od 2 mL po bočici, pri čemu se dobijaju injekcije (koje sadrže 2 mg Jedinjenja (IB) i 2 mg morfina po bočici).
[0134] [Tabela 25]
Tabela 25
Primer 20
[0135] Injekcija koja ima narednu kompoziciju se izrađuje na isti način kao u Primeru 19.
[0136] [Tabela 26]
Tabela 26
Primer 21
[0137] Injekcija koja ima narednu kompoziciju se izrađuje na isti način kao u Primeru 19.
[0138] [Tabela 27]
Tabela 27
Primer 22
[0139] Injekcija koja ima narednu kompoziciju se izrađuje na isti način kao u Primeru 19.
[0140] [Tabela 28]
Tabela 28
Primena u industriji
[0141] U skladu sa ovim pronalaskom, može da se dobije sredstvo za supresiju neželjenog efekta analgetika tipa opioida (opioid), koje uključuje jedinjenje koje ima aktivnost antagonista adenozin A2A receptora ili njegovu farmaceutski prihvatljivu so kao aktivni sastojak.
Opis oznaka i znakova reference
1. Slika 1
-♦-: Grupa jednokratne primene morfina
-m-: Grupa ponavljane primene morfina
-d-: Grupa ponavljane primene kombinacije
-j-: Grupa ponavljane primene Jedinjenja (IA)
*: P < 0.01 [Grupa jednokratne primene morfina u odnosu na Grupu ponavljane primene morfina (Wilcoxn rank sum test)] ;##: P < 0.01 [Grupa ponavljane primene morfina u odnosu na Grupu ponavljane primene kombinacije (Wilcoxn rank sum test)] ;#: P < 0.05 [Grupa ponavljane primene morfina u odnosu na Grupu ponavljane primene kombinacije (Wilcoxn rank sum test)] ;;2. Slika 2 ;* P < 0.01 (Wilcoxn rank sum test)

Claims (15)

  1. Patentni zahtevi 1. Farmaceutska kompozicija koja uključuje (a) jedinjenje predstavljeno niže datim formulama (II), (III), (VI), (VII) ili (VIII) ili njegovu farmaceutski prihvatljivu so i (b) opioid:
    naznačeno time što R<7>predstavlja metil, etil, propil, butil ili 3-metilbutil grupu ili bilo koju od ovih grupa supstituisanu sa hidroksi grupom; R<8>predstavlja fenil, piridil, pirimidinil ili 5,6-dihidro-2H-piridil metil grupu ili bilo koju od ovih grupa supstituisanu sa 1 do 3 supstituenta izabrana od atoma hlora, metil, etil, metoksi i etoksi grupe; R<9>predstavlja piridil ili tetrahidropiranil grupu; i R<12>predstavlja metil, etil, propil ili butil grupu.
  2. 2. Farmaceutska kompozicija u skladu sa patentnim zahtevom 1, naznačena time što (a) je jedinjenje predstavljeno niže datim formulama (IIA), (IIIA), (IIIB), (IIIC), (VIA), (VII) ili (VIII) ili njegova farmaceutski prihvatljiva so:
    (nastavlja se)
  3. 3. Farmaceutska kompozicija u skladu sa patentnim zahtevom 1, naznačena time što je (a) jedinjenje predstavljeno niže datom formulom (IIIC) ili njegova farmaceutski prihvatljiva so:
  4. 4. Farmaceutska kompozicija u skladu sa bilo kojim od patentnih zahteva 1 do 3, naznačena time što je opioid izabran iz grupe koja sadrži anileridin, opijum, ampromid, alilprodin, alfaprodin, alfentanil, izometadon, etilmetiltiambuten, etilmorfin, etoheptazin, etonitazen, eptazocin, endorfin, enkefalin, oksikodon, oksimorfon, klonitazen, ketobemidon, kokain, kodein, kilmorfan, diamorfon, dioksafetilbutirat, didezocin, dinorfin, dihidrokodein, dihidromorfin, dipipanon, dimetiltiambuten, dimenoksadol, dimefeptanol, sufentanil, tilidin, dekstromoramid, dezomorfin, tramadol, narcein, nalorfin, nalbufen, nikomorfin, norlevorfanol, normetadon, normorfin, norpipanon, papaveretum, hidrokodon, hidroksipetidin, hidromorphone, piminodin, piritramid, fentanil, fenazocin, fenadokson, fenoperidin, fenomorfan, butorfanol, buprenorfin, properidin, propoksifen, profeptazin, promedol, heroin, bezitramid, berzilmorfin, pentazocin, mirofin, metadon, metazocin, metopon, meptazinol, meperidin, morfin, levalorfan, levofenalofentanil, levorfanol i remifentanil.
  5. 5. Farmaceutska kompozicija u skladu sa bilo kojim od patentnih zahteva 1 do 3, naznačena time što je opioid morfin.
  6. 6. Farmaceutska kompozicija u skladu sa bilo kojim od patentnih zahteva 1 do 5, naznačena time što je u obliku kita.
  7. 7. Upotreba jedinjenja koje ima aktivnost antagonista adenozin A2Areceptora ili njegove farmaceutski prihvatljive soli za proizvodnju supresanta neželjenog efekta opioida, nazačena time što je neželjeni efekat tolerancija na analgeziju a jedinjenje koje ima aktivnost antagonista adenozin A2A receptora je jedinjenje predstavljeno niže datim formulama (I), (II), (III), (IV), (VI), (VII) ili (VIII):
    (nastavlja se)
    pri čemu R<1>predstavlja atom vodonika ili metil grupu; R<2>i R<3>mogu da budu isti ili različiti i svaki predstavlja metil, etil, propil, butil ili izopropil grupu; R<4>, R<5>i R<6>mogu da budu isti ili različiti i svaki predstavlja atom vodonika, metil, etil, metoksi, etoksi grupu, atom fluora, atom hlora ili atom broma; R<7>predstavlja metil, etil, propil, butil ili 3-metilbutil grupu ili bilo koju od ovih grupa supstituisanu sa hidroksi grupom; R<8>predstavlja fenil, piridil, pirimidinil ili 5,6-dihidro-2H-piridil metil grupu ili bilo koju od ovih grupa supstituisanu sa 1 do 3 supstituenta izabrana od atoma hlora, metil, etil, metoksi i etoksi grupe; R<9>predstavlja piridil ili tetrahidropiranil grupu; R<10>i R<11>mogu da budu isti ili različiti i svaki predstavlja atom vodonika, atom fluora ili 2-metoksietoksi grupu; i R<12>predstavlja metil, etil, propil ili butil grupu.
  8. 8. Upotreba u skladu sa patentnim zahtevom 7, naznačena time što je jedinjenje koje ima aktivnost antagonista adenozin A2Areceptora jedinjenje predstavljeno niže datim formulama (IA), (IB), (IIA), (IIIA), (IIIB), (IIIC), (IVA), (VIA), (VII) ili (VIII):
    (nastavlja se)
  9. 9. Upotreba u skladu sa patentnim zahtevom 7, naznačena time što je jedinjenje koje ima aktivnost antagonista adenozin A2A receptora jedinjenje predstavljeno niže datom formulom (IIIC):
  10. 10. Upotreba u skladu sa bilo kojim od patentnih zahteva 7 do 9, naznačena time što je opioid morfin.
  11. 11. Jedinjenje koje ima aktivnost antagonista adenozin A2A receptora ili njegova farmaceutski prihvatljiva so za upotrebu u supresiji neželjenog efekta opioida, naznačeno time što je neželjeni efekat tolerancija na analgeziju a jedinjenje koje ima aktivnost antagonista adenozin A2A receptora je jedinjenje predstavljeno niže datim formulama (I), (II), (III), (IV), (VI), (VII) ili (VIII):
    pri čemu R<1>predstavlja atom vodonika ili metil grupu; R<2>i R<3>mogu da budu isti ili različiti i svaki predstavlja metil, etil, propil, butil ili izopropil grupu; R<4>, R<5>i R<6>mogu da budu isti ili različiti i svaki predstavlja atom vodonika, metil, etil, metoksi, etoksi grupu, atom fluora, atom hlora ili atom broma; R<7>predstavlja metil, etil, propil, butil ili 3-metilbutil grupu ili bilo koju od ovih grupa supstituisanu sa hidroksi grupom; R<8>predstavlja fenil, piridil, pirimidinil ili 5,6-dihidro-2H-piridil metil grupu ili bilo koju od ovih grupa supstituisanu sa 1 do 3 supstituenta izabrana od atoma hlora, metil, etil, metoksi i etoksi grupe; R<9>predstavlja piridil ili tetrahidropiranil grupu; R<10>i R<11>mogu da budu isti ili različiti i svaki predstavlja atom vodonika, atom fluora ili 2-metoksietoksi grupu; i R<12>predstavlja metil, etil, propil ili butil grupu.
  12. 12. Jedinjenje ili njegova farmaceutski prihvatljiva so za upotrebu u skladu sa patentnim zahtevom 11, naznačeno time što je jedinjenje koje ima aktivnost antagonista adenozin A2Areceptora jedinjenje predstavljeno niže datim formulama (IA), (IB), (IIA), (IIIA), (IIIB), (IIIC), (IVA), (VIA), (VII) ili (VIII):
  13. 13. Jedinjenje ili njegova farmaceutski prihvatljiva so za upotrebu u skladu sa patentnim zahtevom 11, naznačeno time što je jedinjenje koje ima aktivnost antagonista adenozin A2A receptora jedinjenje predstavljeno niže datom formulom (IIIC):
  14. 14. Jedinjenje ili njegova farmaceutski prihvatljivu so za upotrebu u skladu sa bilo kojim od patentnih zahteva 11 do 13, naznačeno time što je opioid izabran iz grupe koja sadrži anileridin, opijum, ampromid, alilprodin, alfaprodin, alfentanil, izometadon, etilmetiltiambuten, etilmorfin, etoheptazin, etonitazen, eptazocin, endorfin, enkefalin, oksikodon, oksimorfon, klonitazen, ketobemidon, kokain, kodein, kilmorfan, diamorfon, dioksafetilbutirat, didezocin, dinorfin, dihidrokodein, dihidromorfin, dipipanon, dimetiltiambuten, dimenoksadol, dimefeptanol, sufentanil, tilidin, dekstromoramid, dezomorfin, tramadol, narcein, nalorfin, nalbufen, nikomorfin, norlevorfanol, normetadon, normorfin, norpipanon, papaveretum, hidrokodon, hidroksipetidin, hidromorfon, piminodin, piritramid, fentanil, fenazocin, fenadokson, fenoperidin, fenomorfan, butorfanol, buprenorfin, properidin, propoksifen, profeptazin, promedol, heroin, bezitramid, berzilmorfin, pentazocin, mirofin, metadon, metazocin, metopon, meptazinol, meperidin, morfin, levalorfan, levofenalofentanil, levorfanol i remifentanil.
  15. 15. Jedinjenje ili njegova farmaceutski prihvatljiva so za upotrebu u skladu sa bilo kojim od patentnih zahteva 11 do 13, naznačeno time što je opioid morfin.
RS20170924A 2008-05-29 2009-05-29 Inhibitor tolerancije na analgeziju RS56399B1 (sr)

Applications Claiming Priority (4)

Application Number Priority Date Filing Date Title
JP2008141178 2008-05-29
JP2008302783 2008-11-27
EP09754797.0A EP2308509B1 (en) 2008-05-29 2009-05-29 Inhibitor of analgesic tolerance
PCT/JP2009/059845 WO2009145289A1 (ja) 2008-05-29 2009-05-29 鎮痛耐性抑制剤

Publications (1)

Publication Number Publication Date
RS56399B1 true RS56399B1 (sr) 2017-12-29

Family

ID=41377158

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
RS20170924A RS56399B1 (sr) 2008-05-29 2009-05-29 Inhibitor tolerancije na analgeziju

Country Status (25)

Country Link
US (1) US8865731B2 (sr)
EP (1) EP2308509B1 (sr)
JP (1) JP5751831B2 (sr)
KR (1) KR101630467B1 (sr)
CN (1) CN102046201B (sr)
AU (1) AU2009252220B2 (sr)
BR (1) BRPI0912112B8 (sr)
CA (1) CA2726198C (sr)
CY (1) CY1119328T1 (sr)
DK (1) DK2308509T3 (sr)
EA (1) EA022994B1 (sr)
ES (1) ES2639859T3 (sr)
HR (1) HRP20171390T1 (sr)
HU (1) HUE033670T2 (sr)
IL (1) IL209512A (sr)
LT (1) LT2308509T (sr)
ME (1) ME02927B (sr)
MX (1) MX2010012955A (sr)
NZ (1) NZ589627A (sr)
PL (1) PL2308509T3 (sr)
PT (1) PT2308509T (sr)
RS (1) RS56399B1 (sr)
SI (1) SI2308509T1 (sr)
TW (1) TWI473614B (sr)
WO (1) WO2009145289A1 (sr)

Families Citing this family (10)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
NZ590793A (en) * 2008-07-23 2012-07-27 Kyowa Hakko Kirin Co Ltd Therapeutic agent for migraine
TWI548411B (zh) 2009-04-28 2016-09-11 Kyowa Hakko Kirin Co Ltd Exercise disorder treatment
RU2480469C1 (ru) * 2012-02-03 2013-04-27 Общество С Ограниченной Ответственностью "Ньювак" (Ооо "Ньювак") Замещенные 1,3-диэтил-8-винил-7-метил-3,7-дигидро-пурин-2,6-дионы-антагонисты аденозинового a2a рецептора и их применение
ES2716570T3 (es) 2012-04-17 2019-06-13 Purdue Pharma Lp Sistemas y procedimientos para tratar o prevenir una respuesta farmacodinámica adversa inducida por opioides
JO3546B1 (ar) 2015-01-09 2020-07-05 Kyowa Kirin Co Ltd طريقة لإنتاج مشتق ثيازول
EP3618829B1 (en) * 2017-05-05 2023-06-07 Arcus Biosciences, Inc. Quinazoline-pyridine derivatives for the treatment of cancer-related disorders
AU2019227607C1 (en) 2018-02-27 2023-07-20 Incyte Corporation Imidazopyrimidines and triazolopyrimidines as A2A / A2B inhibitors
EP3810610A1 (en) 2018-05-18 2021-04-28 Incyte Corporation Fused pyrimidine derivatives as a2a / a2b inhibitors
CN117304191A (zh) 2018-07-05 2023-12-29 因赛特公司 作为a2a/a2b抑制剂的稠合吡嗪衍生物
TWI829857B (zh) 2019-01-29 2024-01-21 美商英塞特公司 作為a2a / a2b抑制劑之吡唑并吡啶及三唑并吡啶

Family Cites Families (26)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US5484920A (en) * 1992-04-08 1996-01-16 Kyowa Hakko Kogyo Co., Ltd. Therapeutic agent for Parkinson's disease
US5587978A (en) * 1992-04-16 1996-12-24 Mitsubishi Denki Kabushiki Kaisha Record/reproduction apparatus for recording/reproducing multi-channel signals in different areas of a recording medium
JP2928386B2 (ja) 1992-07-08 1999-08-03 協和醗酵工業株式会社 うつ病治療剤
RS49982B (sr) * 1997-09-17 2008-09-29 Euro-Celtique S.A., Sinergistička analgetička kombinacija analgetičkog opijata i inhibitora ciklooksigenaze-2
KR20010087361A (ko) * 1998-09-22 2001-09-15 히라타 다다시 [1,2,4]트리아졸로[1,5-ｃ]피리미딘 유도체
AU2001252606B2 (en) * 2000-04-26 2005-07-07 Eisai R&D Management Co., Ltd. Medicinal compositions promoting bowel movement
PT1283839E (pt) 2000-05-26 2005-08-31 Schering Corp Antagonistas do receptor a2a da adenosina
GB0100620D0 (en) * 2001-01-10 2001-02-21 Vernalis Res Ltd Chemical cokpounds V
GB0100624D0 (en) * 2001-01-10 2001-02-21 Vernalis Res Ltd Chemical compounds VII
JP2005500258A (ja) 2001-03-23 2005-01-06 アルバート アインシュタイン カレッジ オブ メディシン オブ イエシバ ユニバーシティ Ｇｍ１ガングリオシドを阻害することによる、鎮痛効力を増大し、そして、ニ峰作用性オピオイドアゴニストの有害な興奮性効果を減弱する方法。
ITRM20010465A1 (it) * 2001-07-31 2003-01-31 Sigma Tau Ind Farmaceuti Derivati della triazolil-imidazopiridina e delle triazolilpurine utili come ligandi del recettore a2a dell'adenosina e loro uso come medicam
JP2003201254A (ja) * 2001-12-28 2003-07-18 Hisamitsu Pharmaceut Co Inc 鎮痛剤活性増強剤の治療上有効な血中濃度を維持するための製剤
US7345065B2 (en) * 2002-05-21 2008-03-18 Allergan, Inc. Methods and compositions for alleviating pain
US20060128694A1 (en) * 2002-12-19 2006-06-15 Michael Grzelak Adenosine A2a receptor antagonists for the treatment of extra-pyramidal syndrome and other movement disorders
US20060106040A1 (en) * 2002-12-19 2006-05-18 Michael Grzelak Adenosine A2a receptor antagonists for the treatment of extra-pyramidal syndrome and other movement disorders
MXPA05006790A (es) * 2002-12-19 2005-09-08 Schering Corp Usos de antagonistas del receptor adenosina a2a.
TWI349550B (en) * 2003-12-26 2011-10-01 A thiazole derivative and adenosine a2a receptor antagonist containing the same
US20070149555A1 (en) * 2004-03-30 2007-06-28 Kyowa Hakko Kogyo Co., Ltd Prophylatic and/or therapeutic agents for chronic musculoskeletal pain
US20060128708A1 (en) * 2004-06-17 2006-06-15 The Regents Of The University Of California Antagonizing an adenosine A2A receptor to ameliorate one or more components of addictive behavior
WO2006032273A1 (en) * 2004-09-22 2006-03-30 H. Lundbeck A/S 2-acylaminothiazole derivatives
SG155924A1 (en) * 2004-09-22 2009-10-29 Lundbeck & Co As H 2-acylaminothiazole derivatives
WO2006059713A1 (ja) 2004-12-03 2006-06-08 Kyowa Hakko Kogyo Co., Ltd. 薬物依存症の予防および／または治療剤
US20070036873A1 (en) 2005-07-27 2007-02-15 Shibnath Ghosal Method of treatment or management of stress
CA2644996A1 (en) 2006-03-02 2007-09-13 Cv Therapeutics, Inc. A2a adenosine receptor antagonists
WO2008070529A2 (en) 2006-12-01 2008-06-12 Cv Therapeutics, Inc. A2a adenosine receptor antagonists
AR060847A1 (es) 2007-05-03 2008-07-16 Spannagel Lucia Antonia Formulacion a base de calendula, aloe y centella.

Also Published As

Publication number Publication date
SI2308509T1 (sl) 2017-10-30
EA201071395A1 (ru) 2011-06-30
WO2009145289A1 (ja) 2009-12-03
BRPI0912112B1 (pt) 2020-12-22
LT2308509T (lt) 2017-10-25
ES2639859T3 (es) 2017-10-30
CA2726198A1 (en) 2009-12-03
NZ589627A (en) 2012-08-31
US8865731B2 (en) 2014-10-21
AU2009252220B2 (en) 2015-02-05
CN102046201A (zh) 2011-05-04
IL209512A0 (en) 2011-01-31
DK2308509T3 (en) 2017-10-02
PT2308509T (pt) 2017-10-05
MX2010012955A (es) 2010-12-20
JPWO2009145289A1 (ja) 2011-10-13
EP2308509B1 (en) 2017-07-05
KR101630467B1 (ko) 2016-06-14
EA022994B1 (ru) 2016-04-29
ME02927B (me) 2018-04-20
EP2308509A4 (en) 2014-02-05
IL209512A (en) 2017-03-30
CA2726198C (en) 2017-05-16
TW201010704A (en) 2010-03-16
BRPI0912112A2 (pt) 2015-10-06
HUE033670T2 (en) 2017-12-28
KR20110021823A (ko) 2011-03-04
CN102046201B (zh) 2013-03-06
CY1119328T1 (el) 2018-02-14
PL2308509T3 (pl) 2017-12-29
HRP20171390T1 (hr) 2017-11-03
EP2308509A1 (en) 2011-04-13
BRPI0912112B8 (pt) 2021-05-25
JP5751831B2 (ja) 2015-07-22
AU2009252220A1 (en) 2009-12-03
TWI473614B (zh) 2015-02-21
US20110105465A1 (en) 2011-05-05

Similar Documents

Publication Publication Date Title
DK2308509T3 (en) Analgesic tolerance inhibitor
AU2020273281B2 (en) Therapeutic uses of ibogaine and related compounds
AU2020267217B2 (en) Therapeutic methods employing noribogaine and related compounds
JPS60214733A (ja) 高めた無痛覚を与える製薬製品
JPH05507291A (ja) 医薬組成物およびその製法
US7164021B2 (en) Opiate analogs selective for the δ-opioid receptor
RS58894B1 (sr) Derivati morfinana za lečenje predoziranja lekom
US20040157784A1 (en) Opiod tannate compositions
WO2009019693A2 (en) Analgesic effect of jasmonate derivatives
WO2009007110A2 (en) Combination of benzyl-4,5-dihydro-1h-imidazole derivative and an opiod recptor ligand
CN101778632B (zh) 综合失调症的治疗或预防药
CN111225668A (zh) 预防成瘾的组合疗法
CN106176740B (zh) 紫堇达明抗成瘾的医药用途
HK1156249A (en) Inhibitor of analgesic tolerance
EP4136072A1 (en) Compositions and methods for treating pain and/or inflammation
WO2025123013A1 (en) Compositions for treating addiction, dependence, withdrawal, and/or opioid induced hyperalgesia
US20250345324A1 (en) Combination formulations of naloxone and atipamezole
CN114601819A (zh) 一种水合氯醛在抑制阿片类药物复吸中的应用
JP2007528891A (ja) 複合鎮痛剤医薬組成物