ES2640453T3 - Procesos para preparar composiciones saborizantes sólidas - Google Patents

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Abstract

Un proceso para preparar una composición concentrada saborizante sólida que comprende: a) proporcionar uno o más compuestos amida que tienen la fórmula**Fórmula** en la que i) A es un anillo arilo o heteroarilo de 5 o 6 miembros, ii) m es 0, 1, 2, 3 o 4, iii) cada R1' se selecciona independientemente del grupo que consiste en hidrógeno, hidroxi, fluoro, cloro, CN, NHCH3, N(CH3)2, COOCH3, SCH3, SEt, metilo, etilo, isopropilo, vinilo, trifluorometilo, metoxi, etoxi, isopropoxi, trifluorometoxi, NH2, SH, halógeno y un radical orgánico de C1-C4, y iv) R2 tiene 3 a 15 átomos de carbono y es un alquilo ramificado, un anillo cicloalquilo o un anillo heterocíclico, opcionalmente sustituido por 1, 2, 3 o 4 grupos sustituyentes seleccionados independientemente del grupo que consiste en hidroxilo, NH2, SH, halógeno y un radical orgánico de C1-C4, o una o más sales comestiblemente aceptables de estos, y b) disolver el uno o más compuestos amida o sales comestiblemente aceptables de estos en uno o más líquidos comestiblemente aceptables para formar un disolución saborizante; c) poner en contacto la disolución saborizante con uno o más vehículos sólidos comestiblemente aceptables o una disolución, dispersión o emulsión de estos, para formar una composición intermediaria; y d) retirar o permitir la pérdida de líquidos de la composición intermediaria a efectos de formar una composición concentrada saborizante sólida.

Description

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DESCRIPCION
Procesos para preparar composiciones saborizantes solidas.
Campo de la invencion
La invencion que se describe en la presente memoria se refiere al uso de determinados modificadores del gusto sabroso («umami») de potencia elevada, como agentes saborizantes sabrosos y/o potenciadores de glutamato monosodico, para la preparacion de alimentos, bebidas y otras composiciones comestibles, y para procesos para preparar composiciones concentradas de saborizante alimentarias para uso en la preparacion de alimentos y bebidas comestibles. La invencion tambien se refiere a procesos para preparar algunos de los compuestos sapidos sabrosos descritos en la presente memoria.
Antecedentes de la invencion
Durante siglos, diversas composiciones y/o compuestos naturales y no naturales se han agregado a los alimentos y bebidas comestibles (consumibles) para mejorar su gusto. Aunque desde hace tiempo se sabe que solo existen unos pocos tipos basicos de «gustos», la base biologica y bioqmmica de la percepcion del gusto se entendfa escasamente, y la mayona de los agentes para mejorar el gusto o modificar el gusto se han descubierto en gran medida a traves de procesos simples de ensayo y error.
Por ejemplo, uno de los cinco gustos basicos conocidos es el sabor «sabroso» o «umami» del glutamato monosodico («MSG», por sus siglas en ingles), cuyas versiones sinteticas o naturales con frecuencia se agregan a los alimentos, a menudo en concentraciones de alrededor de 0,05 a alrededor de 0,5 % en peso. Alternativamente, el MSG esta presente y se puede agregar en forma de ciertos aditivos alimentarios, tales como extractos de levadura autolisados («AYE», por sus siglas en ingles) o protemas vegetales hidrolizadas («HVP», por sus siglas en ingles), que a menudo se agregan a los alimentos y bebidas comestibles a una concentracion de alrededor de 0,1 a alrededor de 2 % en peso. Sin embargo, se sabe que el MSG produce reacciones adversas en algunas personas, y el MSG comprende cantidades significativas de sodio indeseables, pero se ha hecho escaso progreso en la identificacion de sustitutos artificiales para el MSG.
Tambien se sabe que unos pocos materiales de origen natural pueden aumentar o potenciar (multiplicar) la eficacia de MSG como agente saborizante sabroso, de manera que se necesite menos MSG para una aplicacion saborizante dada. Por ejemplo, se sabe que los compuestos nucleotfdicos de origen natural monofosfato de inosina (IMP, por sus siglas en ingles) y monofosfato de guanosina (GMP, por sus siglas en ingles) tienen un efecto multiplicador («potenciador») sobre el gusto sabroso de MSG. IMP y GMP tambien pueden estar presentes en aditivos alimentarios AYE o HVP, pero su aislamiento y purificacion a partir de fuentes naturales son difmiles y costosos, o su smtesis y, por lo tanto, tienen una aplicacion practica limitada. Los compuestos de elevada potencia que sustituinan al sabor sabroso del MSG, o potencianan la eficacia de cualquier MSG presente, de manera que se emplease menos MSG en las composiciones alimentarias, podnan tener un gran valor.
En los ultimos anos, se ha progresado en la biotecnologfa en general y en entender mejor los fenomenos biologicos y bioqmmicos subyacentes a la percepcion del gusto. Por ejemplo, recientemente se han identificado las protemas receptoras del gusto que participan en la percepcion del gusto en mairnferos. Particularmente, se han identificado dos familias diferentes de receptores acoplados a la protema G que se cree que participan en la percepcion del gusto, T2R y T1R. (Vease, por ejemplo, Nelson, et al., Cell (2001) 106(3):381-390; Adler, et al., Cell (2000) 100(6):693-702; Chandrashekar, et al., Cell (2000) 100:703-711; Matsunami, et al., Number (2000) 404:601-604; Li, et al., Proc. Natl. Acad. Sci. USA (2002) 99:4962-4966; Montmayeur, et al., Nature Neuroscience (2001) 4(S):492- 498: la patente estadounidense 6.462.148; y las publicaciones PCT WO 02/06254, WO 00/63166 art, WO 02/064631 y WO 03/001876, y la publicacion de patente estadounidense n.° US 2003/0232407 A1).
Mientras que la familia T2R incluye una familia de mas de 25 genes que participan en la percepcion del gusto amargo, los T1R solo incluyen tres miembros, T1R1, T1R2 y T1R3. (Vease Li, et al., Proc. Natl. Acad. Sci. USA (2002) 99:4962-4966.) Recientemente se describio en wO 02/064631 y/o WO 03/001876 que determinados miembros T1R, cuando se coexpresan en lmeas celulares de mai^eras adecuadas, se juntan para formar receptores del gusto funcionales. En particular, se hallo que la coexpresion de T1R1 y T1R3 en una celula hospedadora adecuada resulta en un receptor de gusto sabroso («umami») de T1R1/T1R3 funcional que responde a los estfmulos del gusto sabroso, incluido MSG.
Mas recientemente, determinadas publicaciones describieron el hallazgo y uso de determinados compuestos amida como sustancias sapidas de umami de potencia muy elevada y/o potenciadores sinergicos del gusto «Umami» del MSG.
Sin embargo, los presentes solicitantes hallaron de forma inesperada que, al igual que muchos otros saborizantes artificiales conocidos, a concentraciones muy altas, algunos de los nuevos compuestos de potencia elevada pueden tener diferencias de sabor en comparacion con MSG, tales como gustos secundarios deliciosos, un sabor
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«persistente» en comparacion con MSG o, en algunos casos, una percepcion de hormigueo o adormecimiento de la lengua. Aunque dichos gustos secundarios pueden ser en realidad deseables en algunas formulaciones alimentarias (p. ej., salsas picantes y especiadas), en otras aplicaciones puede ser deseable minimizar o enmascarar cualquier gusto secundario. Dichos gustos secundarios se pueden volver evidentes si los compuestos sabrosos de potencia elevada no estan bien dispersos dentro de las composiciones comestibles. Ademas, aunque la solubilidad de los compuestos de potencia elevada descubiertos recientemente es a menudo buena en medios acuosos y organicos polares, la solubilidad puede ser limitada en materiales hidrofobos/lipofilos tales como grasas y aceites, que son un componente natural de muchos alimentos. Por consiguiente, a veces, puede ser diffcil lograr una formulacion eficaz de los nuevos compuestos de sabor sabroso de potencia elevada para lograr una percepcion humana optima de los sabores sabroso/Umami, mientras se minimizan los gustos secundarios.
Sin embargo, cuando se ha descubierto una nueva entidad qmmica, tal como los nuevos compuestos sabrosos de potencia elevada, que es segura para uso en humanos, el proceso de laboratorio original mediante el cual se produjo por primera vez el compuesto puede no ser optimo para la produccion de cantidades comerciales. No se han descrito procedimientos sinteticos a gran escala para la preparacion de los compuestos sapidos sabrosos de potencia elevada W-(2,4-dimetoxibencil)-W-[2-(piridin-2-il)etil]oxalamida y 2-H-benzo[3,4-d]1,3-dioxolan-5-il-A/- (propilbutil)-carboxamida en la tecnica anterior, y como tal, se comenzo una investigacion de procesos adecuados para preparaciones a gran escala de los compuestos mencionados anteriormente.
Con este fin, se necesitan preparaciones de formulaciones que modulen y/o potencien el sabor sabroso y puedan proporcionar un sabor sabroso perceptible y/o potenciar el sabor de MSG, pero evitar y/o superar los problemas asociados con gustos secundarios y solubilidad, y que se puedan utilizar en una variedad de aplicaciones. Los composiciones y composiciones concentradas de saborizante sabrosas y metodos descritos en la presente memoria superan estas complicaciones y complejidades inesperadas.
Compendio de la invencion
La invencion que se describe en la presente memoria se refiere a procesos segun se describen en las reivindicaciones para formular composiciones comestibles que comprenden compuestos de potencia elevada que tienen un sabor «Umami» sabroso o que pueden servir como potenciadores para el «sabor Umami» sabroso del glutamato monosodico.
La descripcion precedente resume apenas determinados aspectos de la invencion y no se pretende que sea, ni se debera interpretar como, limitante de la invencion en ningun sentido.
Descripcion detallada de la invencion
La invencion que se describe en la presente memoria se puede entender con mayor facilidad con referencia a la siguiente descripcion detallada de diversos aspectos de la invencion y los Ejemplos incluidos en la misma y a las representaciones qmmicas y Tablas y su descripcion anterior y posterior. Antes de describir y explicar los presentes compuestos, composiciones y/o metodos, se debera entender que a menos que se indique espedficamente lo contrario en las reivindicaciones, la descripcion no se limita a alimentos ni metodos de preparacion de alimentos espedficos, vedculos o formulaciones comestibles espedficos ni a modos particulares de formular los compuestos de la invencion en productos o composiciones comestibles previstos para administracion oral, dado que como bien lo sabe un experto en las tecnicas relevantes, tales aspectos pueden variar.
Definiciones
Un «vedculo o excipiente comestiblemente, biologicamente o medicinalmente aceptable» es un medio y/o composicion solido o lfquido que se utiliza para preparar una forma de dosificacion deseada de los compuestos de la invencion, a efectos de administrar los compuestos de la invencion en una forma dispersada/diluida, con el fin de maximizar la eficacia biologica de los compuestos de la invencion. Un vedculo comestiblemente, biologicamente o medicinalmente aceptable incluye muchos ingredientes alimentarios comunes, tales como agua a pH neutro, acido o basico, jugos de frutas o verduras, vinagre, marinadas, cerveza, vino, emulsiones naturales de agua/grasa tales como leche o leche condensada, aceites y materias grasas consumibles, acidos grasos, oligomeros de bajo peso molecular de propilenglicol, esteres de glicerilo de acidos grasos, y dispersiones o emulsiones de dichas sustancias hidrofobas en medios acuosos, sales tales como cloruro de sodio, harinas de trigo, disolventes tales como etanol, diluyentes consumibles solidos tales como polvos o harinas vegetales u otros portadores lfquidos; auxiliares de dispersion o suspension; agentes tensioactivos; agentes isotonicos; agentes espesantes o emulsionantes, conservantes; aglutinantes solidos; lubricantes y similares.
Un «sabor», en la presente memoria, hace referencia a la percepcion del gusto y/o aroma en un sujeto, que incluye, dulce, acido, salado, amargo, umami y otros. El sujeto puede ser un humano o un animal.
Un «agente saborizante», en la presente memoria, hace referencia a un compuesto o una sal biologicamente aceptable de este que induce un sabor o gusto en un animal o un humano.
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Un «modificador de sabor», en la presente memoria, hace referencia a un compuesto o una sal biologicamente aceptable de este que modula, incluso potencia o aumenta, e induce, los gustos y/o aroma de un agente saborizante natural o sintetico en un animal o un humano.
Un «potenciador de sabor», en la presente memoria, hace referencia a un compuesto o una sal biologicamente aceptable de este que potencia o «multiplica» los gustos o aroma de un agente saborizante natural o sintetico.
«Sabor sabroso», en la presente memoria, hace referencia a la sensacion de gusto sabroso, «delicioso», «umami» tipicamente inducida por el MSG (glutamato monosodico) en un animal o un humano.
«Agente saborizante sabroso», «compuesto sabroso» o «compuesto activador del receptor sabroso», en la presente memoria, hace referencia a un compuesto o sal biologicamente aceptable de este que provoca la percepcion de un sabor sabroso detectable en un sujeto, p. ej., MSG (glutamato monosodico) o un compuesto que activa un receptor T1R1/T1R3 in vitro. El sujeto puede ser un humano o un animal.
Un «modificador de sabor sabroso», en la presente memoria, hace referencia a un compuesto o una sal biologicamente aceptable de este que modula, incluso potencia o aumenta, induce y bloquea el gusto sabroso de agentes saborizantes sabrosos naturales o sinteticos, p. ej., glutamato monosodico (MSG) en un animal o un humano.
Un «potenciador de sabor sabroso», en la presente memoria, hace referencia a un compuesto o una sal biologicamente aceptable de este que potencia o «multiplica» el gusto sabroso de agentes saborizantes sabrosos naturales o sinteticos, p. ej., glutamato monosodico (MSG) en un animal o un humano.
Un «compuesto activador del receptor umami», en la presente memoria, hace referencia a un compuesto que activa un receptor umami, tal como un receptor T1R1/T1R3.
Un «compuesto modulador del receptor umami», en la presente memoria, hace referencia a un compuesto que modula (activa, potencia o bloquea) un receptor umami.
Un «compuesto potenciador del receptor umami», en la presente memoria, hace referencia a un compuesto que potencia o aumenta el efecto de un compuesto activador de receptor umami natural o sintetico, p. ej., glutamato monosodico (MSG).
Una «cantidad de agente saborizante sabroso», en la presente memoria, hace referencia a una cantidad de un compuesto que es suficiente para inducir el gusto sabroso en un producto o composicion comestible o medicinal, o un precursor de estos. Un intervalo bastante amplio de una cantidad de agente saborizante sabroso puede ser de alrededor de 0,001 ppm a 100 ppm, o un intervalo estrecho de alrededor de 0,1 ppm a alrededor de 10 ppm. Los intervalos alternativos de cantidades de agente saborizante sabroso pueden ser de alrededor de 0,01 ppm a alrededor de 30 ppm, de alrededor de 0,05 ppm a alrededor de 15 ppm, de alrededor de 0,1 ppm a alrededor de 5 ppm, o de alrededor de 0,1 ppm a alrededor de 3 ppm.
Una «cantidad moduladora de sabor sabroso», en la presente memoria, hace referencia a una cantidad de un compuesto de Formula (I) que es suficiente para alterar (aumentar o reducir) el gusto sabroso en un producto o composicion comestible o medicinal, o un precursor de estos, de forma suficiente para que lo perciba un sujeto humano. Un intervalo bastante amplio de una cantidad moduladora de sabor sabroso puede ser de alrededor de 0,001 ppm a 100 ppm, o un intervalo estrecho de alrededor de 0,1 ppm a alrededor de 10 ppm. Los intervalos alternativos de cantidades moduladoras de sabor sabroso pueden ser de alrededor de 0,01 ppm a alrededor de 30 ppm, de alrededor de 0,05 ppm a alrededor de 15 ppm, de alrededor de 0,1 ppm a alrededor de 5 ppm, o de alrededor de 0,1 ppm a alrededor de 3 ppm.
Una «cantidad potenciadora de sabor sabroso», en la presente memoria, hace referencia a una cantidad de un compuesto que es suficiente para potenciar el gusto de agentes saborizantes naturales o sinteticos, p. ej., glutamato monosodico (MSG) en un producto o composicion comestible o medicinal. Un intervalo bastante amplio de una cantidad potenciadora de sabor sabroso puede ser de alrededor de 0,001 ppm a 100 ppm, o un intervalo estrecho de alrededor de 0,1 ppm a alrededor de 10 ppm. Los intervalos alternativos de cantidades potenciadoras de sabor sabroso pueden ser de alrededor de 0,01 ppm a alrededor de 30 ppm, de alrededor de 0,05 ppm a alrededor de 15 ppm, de alrededor de 0,1 ppm a alrededor de 5 ppm, o de alrededor de 0,1 ppm a alrededor de 3 ppm.
Una «cantidad moduladora de receptor umami», en la presente memoria, hace referencia a una cantidad que suficiente para modular (activar, potenciar o bloquear) un receptor umami. Un intervalo preferible de una cantidad moduladora de receptor umami es 1 pM a 100 mM y los mas preferiblemente 1 nM a 100 pM y lo mas preferiblemente 1nM a 30 uM. Un intervalo bastante amplio de una cantidad potenciadora de sabor umami puede ser de alrededor de 0,001 ppm a 100 ppm, o un intervalo estrecho de alrededor de 0,1 ppm a alrededor de 10 ppm. Los intervalos alternativos de cantidades potenciadoras de sabor umami pueden ser de alrededor de 0,01 ppm a
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alrededor de 30 ppm, de alrededor de 0,05 ppm a alrededor de 15 ppm, de alrededor de 0,1 ppm a alrededor de 5 ppm, o de alrededor de 0,1 ppm a alrededor de 3 ppm.
Una «cantidad activadora o moduladora del receptor T1R1/T1R3» es una cantidad de compuesto que es suficiente para modular o activar un receptor T1R1/T1R3. Estas cantidades son preferiblemente iguales a las cantidades moduladoras de receptor umami.
Un «receptor umami» es un receptor de gusto que se puede modular mediante un compuesto sabroso. Preferiblemente, un receptor umami es un receptor acoplado a la protema G y, mas preferiblemente, el receptor umami es un receptor TlRl/T1R3.
Los compuestos descritos en la presente memoria modulan un receptor umami y preferiblemente son agonistas del receptor T1R1/T1R3. Un agonista de este receptor tiene el efecto de activar la casada de senalizacion de la protema G. En muchos casos, este efecto agonista del compuesto sobre el receptor tambien producir un sabor sabroso percibido en una prueba de degustacion. Por lo tanto, es deseable que dichos compuestos de la invencion sirvan como reemplazo para MSG, que no es tolerado por algunos, por ejemplo, en productos comestibles.
Ademas, este efecto agonista tambien es responsable del efecto de gusto sabroso sinergico, que se produce cuando un compuesto se combina con otro agente saborizante sabroso tal como MSG. Los nucleotidos, IMP o GMP, se agregan de forma convencional a MSG, para intensificar el sabor sabroso de MSG, de manera que se necesita relativamente menos MSG para proporcionar el mismo sabor sabroso en comparacion con MSG solo. Por lo tanto, es deseable que combinar los compuestos con otro agente saborizante sabroso tal como MSG en una composicion o formulacion comestible elimine de forma ventajosa la necesidad de agregar nucleotidos costosos, tales como IMP, como potenciador de sabor, mientras que se reduce o elimina de forma concomitante la cantidad de un compuesto sabroso tal como MSG necesario para proporcionar el mismo sabor sabroso en comparacion con el compuesto sabroso o MSG solos.
Un «efecto sinergico» se refiere al sabor sabroso potenciado de una combinacion de compuestos sabrosos en comparacion con la suma de los efectos de gusto o efectos asociados al sabor asociados con cada compuesto individual. En el caso de compuestos potenciadores del sabor sabroso, se puede indicar un efecto sinergico sobre la eficacia de MSG para un compuesto de la Formula (I) que tiene una relacion de CE50 (que se define mas adelante en la presente) de 2,0 o mas, o preferiblemente 5,0 o mas, o 10,0 o mas, o 15,0 o mas.
«Homogeneizacion», segun se utiliza el termino en la presente memoria, hace referencia a cualquier proceso para alterar el tamano de partmula o gota (p. ej., reducir el tamano y/o crear una uniformidad de tamano) en un fluido en condiciones de presion, corte y/o tension. Se pretende que el termino «homogeneizacion» incluya los muchos y diversos procesos de homogeneizacion que implican el uso de fuerzas ultrasonicas, de presion y/o mecanicas para homogeneizar un fluido. Los ejemplos de dichas tecnicas de homogeneizacion incluyen, pero no se limitan a, homogeneizacion en dos etapas, homogeneizacion a presion elevada (tambien conocida como micronizacion), homogeneizacion a presion muy elevada (VPH, por sus siglas en ingles), homogeneizacion con rotador-estator, homogeneizacion con pala, mezcladoras de corte alto, sonicacion, impulsores de corte alto, molienda y similares.
Cuando los compuestos descritos en la presente incluyen uno o mas centros quirales, la estereoqmmica de dichos centros quirales puede estar independientemente en la configuracion R o S o una mezcla de las dos. Los centros quirales se pueden designar, ademas, como R o S o R,S o d,D, 1,L o d,l, D,L. En consecuencia, los compuestos amida, si pueden estar presentes en forma opticamente activa, pueden estar presentes en realidad en forma de una mezcla racemica de enantiomeros, o en forma de los enantiomeros separados en forma sustancialmente aislada y purificada, o como una mezcla que comprende cualesquiera proporciones relativas de los enantiomeros.
Como se usa en la presente memoria, «residuo hidrocarburo» hace referencia a un subgrupo qmmico dentro de un compuesto qmmico mayor que tiene solo atomos de carbono e hidrogeno. El residuo hidrocarburo puede ser alifatico o aromatico, de cadena recta, dclico, ramificado, saturado o insaturado. El residuo hidrocarburo, cuando se indica de esta forma, sin embargo, puede contener o estar sustituido por heteroatomos tales como O, S o N, o los halogenos (fluor, cloro, bromo y yodo), o grupos sustituyentes que contienen heteroatomos (OH, NH2, NO2, SO3H y similares) ademas de los atomos de carbono e hidrogeno del residuo sustituyente. Por lo tanto, cuando se indica espedficamente que contiene dichos heteroatomos, o se designa como «sustituido», el residuo hidrocarburo tambien puede contener grupos carbonilo, grupos amino, grupos hidroxilo y similares, o puede contener heteroatomos insertados en el «esqueleto» del residuo hidrocarburo.
Como se usa en la presente memoria, «residuo inorganico» hace referencia a un residuo que no contiene carbono, pero contiene al menos algunos heteroatomos, incluidos O, N, S, uno o mas halogenos o iones de metal alcalino o metal alcalinoterreo. Los ejemplos incluyen, pero no se limita, a, H, Na+, Ca++ y K+, halo, hidroxi, NO2 o NH2.
Como se usa en la presente memoria, el termino «alquilo», «alquenilo» y «alquinilo» incluye sustituyentes monovalentes dclicos y de cadena recta y ramificada que estan respectivamente saturados, insaturados con al menos un enlace doble e insaturados con al menos un enlace triple.
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«Alquilo» hace referencia a un grupo hidrocarburo que se puede formar conceptualmente a partir de un alcano al retirar el hidrogeno de la estructura de un compuesto hidrocarburo que tiene cadenas de carbono rectas o ramificadas, y reemplazar el atomo de hidrogeno por otro atomo o grupo sustituyente. En algunas realizaciones de la invencion, los grupos alquilo son «alquilo de C1 a C6» tal como metilo, etilo, propilo, isopropilo, n-butilo, iso-butilo, sec-butilo, terc-butilo, amilo, terc-amilo, hexilo y similares. En algunas realizaciones de la invencion, los grupos «alquilo de C1 a C4» (denominados alternativamente grupos «alquilo inferiores») son metilo, etilo, propilo, iso-butilo, sec-butilo, t-butilo e iso-propilo. Algunos de los grupos alquilo preferidos de la invencion tiene tres o mas atomo de carbono, preferiblemente 3 a 16 atomo de carbono, 4 a 14 atomo de carbono, o 6 a 12 atomo de carbono.
Los grupos alquenilo preferidos son «alquenilo de C2 a C7», tales como vinilo, alilo, 2-butenilo, 3-butenilo, 2- pentenilo, 3-pentenilo, 4-pentenilo, 2-hexenilo, 3-hexenilo, 4-hexenilo, 5-hexenilo, 2-heptenilo, 3-heptenilo, 4- heptenilo, 5-heptenilo, 6-heptenilo, as^ como dienos y trienos de cadenas rectas y ramificadas.
Los grupos alquinilo preferidos son «alquinilo de C2 a C7» tales como etinilo, propinilo, 2-butinilo, 2-pentinilo, 3- pentinilo, 2-hexinilo, 3-hexinilo, 4-hexinilo, 2-heptinilo, 3-heptinilo, 4-heptinilo, 5-heptinilo, as^ como di y tri-inos de cadenas rectas y ramificadas.
Los residuos hidrocarburo pueden estar opcionalmente sustituidos. Dos de dichos sustituyentes opcionales en posiciones adyacentes se pueden unir para formar un anillo saturado o insaturado, aromatico o no aromatico, opcionalmente sustituido, fusionado que contiene 3-8 miembros. Los sustituyentes opcionales son generalmente residuos hidrocarburo que pueden contener uno o mas heteroatomos o un residuo inorganico tal como H, Na+, Ca2+ o K+.
Los terminos «alquilo sustituido», «alquenilo sustituido», «alquinilo sustituido» y «alquileno sustituido» denotan que los grupos alquilo, alquenilo, alquinilo, alquileno estan sustituidos por uno o mas, y preferiblemente uno o dos sustituyentes, preferiblemente grupos halogeno, hidroxi, alcoxi de C1 a C7, alcoxi-alquilo, oxo, cicloalquilo de C3 a C7, naftil, amino, amino(monosustituido), amino(disustituido), guanidino, heterociclo, heterociclo sustituido, imidazolilo, indolilo, pirrolidinilo, acilo de C1 a C7, aciloxi de C1 a C7, nitro, carboxi, carbamoilo, carboxamida, N- (alquilo de C1 a C6)carboxamida, N,N-di(alquilo de C1 a C6)carboxamida, ciano, metilsulfonilamino, tiol, alquiltio de C1 a C4 o alquilsulfonilo de C1 a C4. Los grupos alquilo sustituidos pueden estar sustituidos una vez o mas veces y, preferiblemente, una vez o dos veces, con el mismo o con diferentes sustituyentes. En muchas realizaciones de la invencion, un grupo preferido de grupos sustituyentes incluyen grupos hidroxi, fluoro, cloro, NH2, NHCH3, N(CH3)2, CO2CH3, SEt, SCH3, metilo, etilo, isopropilo, vinilo, trifluorometilo, metoxi, etoxi, isopropoxi y trifluorometoxi. En muchas realizaciones de la invencion que comprenden las listas anteriores de grupos sustituyentes, un grupo incluso mas preferido de grupos sustituyentes incluye grupos hidroxi, SEt, SCH3, metilo, etilo, isopropilo, metoxi y etoxi.
Los ejemplos de los grupos alquilo sustituidos anteriores incluyen 2-oxo-prop-1-ilo, 3-oxo-but-1-ilo, cianometilo, nitrometilo, clorometilo, hidroximetilo, tetrahidropiraniloximetilo, tritiloximetilo, propioniloximetilo, aminometilo, carboximetilo, aliloxicarbonilmetilo, aliloxicarbonilaminometilo, metoximetilo, etoximetilo, t-butoximetilo, acetoximetilo, clorometilo, trifluorometilo, 6-hidroxihexilo, 2,4-dicloro(n-butil), 2-aminopropilo, 1 -cloroetilo, 2-cloroetilo, 1-bromoetilo, 2-cloroetilo, 1 -fluoroetilo, 2-fluoroetilo, 1- yodoetilo, 2-yodoetilo, 1-cloropropilo, 2-cloropropilo, 3- cloropropilo, 1- bromopropilo, 2-bromopropilo, 3-bromopropilo, 1 -fluoropropilo, 2-fluoropropilo, 3-fluoropropilo, 2-aminoetilo, 1- aminoetilo, N-benzoil-2-aminoetilo, N-acetil-2-aminoetilo, N-benzoil-1-aminoetilo, N-acetil-1-aminoetilo y similares.
Los ejemplos de los grupos alquenilo sustituidos anteriores incluyen estirenilo, 3-cloro-propen-1-ilo, 3-cloro-buten-1- ilo, 3-metoxi-propen-2-ilo, 3-fenil-buten-2-ilo, 1-ciano-buten-3-ilo y similares. El isomerismo geometrico no es esencial y se pueden utilizar todos los isomeros geometricos para un alquenilo sustituido dado.
Los ejemplos de los grupos alquinilo sustituidos anteriores incluyen fenilacetilen-1-ilo, 1-fenil-2-propin-1-ilo y similares.
El termino «oxo» denota un atomo de carbono enlazado con dos atomos de carbono adicionales sustituidos por un atomo de oxfgeno enlazado de forma doble con el atomo de carbono, que forman asf un resto cetona.
«Alcoxi» hace referencia a un grupo OR, en el que R es un alquilo o alquilo sustituido. «Alcoxi-alquilo» hace referencia a un grupo alquilo que contiene un alcoxi.
Los grupos alcoxi preferidos son «alcoxi de C1 a C7» tales como metoxi, etoxi, n-propoxi, isopropoxi, n-butoxi, t- butoxi y grupos similares. El termino «alcoxi de C1 a C7 sustituido» significa que la porcion alquilo del alcoxi puede estar sustituida de la misma forma que el alquilo de C1 a C6 sustituido. De forma similar, el termino «fenilalcoxi de C1 a C7», tal como se usa en la presente, significa «alcoxi de C1 a C7» enlazado con un radical fenilo.
«Alciloxi» hace referencia a un grupo OR, en el que R es un grupo acilo. Los grupos aciloxi preferidos son «aciloxi de C1 a C7» tales como formiloxi, acetoxi, propioniloxi, butiriloxi, pivaloiloxi, pentanoiloxi, hexanoiloxi, heptanoiloxi y similares.
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Como se usa en la presente memoria, «acilo» abarca las definiciones de alquilo, alquenilo, alquinilo y las formas hetero relacionadas que se acoplan con un residuo adicional a traves de un grupo carbonilo. Los grupos acilo preferidos son «acilo de C1 a C7» tales como formilo, acetilo, propionilo, butirilo, petanoilo, pivaloilo, hexanoilo, heptanoilo, benzoilo y similares. Los grupos acilo mas preferidos son acetilo y benzoilo.
Los residuos cicloalquilo son grupos hidrocarburo dentro de una molecula que comprenden al menos un anillo que tiene 3 a 8 atomo de carbono ligados en un anillo. Los ejemplos de dichos residuos cicloalquilo incluyen anillos ciclopropilo, ciclobutilo, ciclopentilo, ciclohexilo, cicloheptilo, ciclooctilo y cicloalcanos saturados bidclicos o fusionados polidclicos tales como grupos decalina, grupos norbornilo y similares. Los grupos cicloalquilo preferidos incluyen «cicloalquilo de C3 a C7» tales como anillos ciclopropilo, ciclobutilo, ciclopentilo, ciclohexilo o cicloheptilo. De forma similar, el termino «cicloalquilo de C5 a C7» incluye los anillos ciclopentilo, ciclohexilo o cicloheptilo.
«Cicloalquilo sustituido» indica que los anillos cicloalquilo anteriores estan sustituidos preferiblemente por uno o dos halogeno, hidroxi, alquiltio de Cl a C4, alquilsulfoxido de C1 a C4, alquilsulfonilo de Cl a C4, alquiltio sustituido de C1 a C4, alquilsulfoxido sustituido de C1 a C4, alquilsulfonilo sustituido de C1 a C4, alquilo de C1 a C6, alcoxi de C1 a C7, alquilo sustituido de C1 a C6, alcoxi-alquilo de C1 a C7, oxo amino(monosustituido), amino(disustituido), trifluorometilo, carboxi, fenilo, fenilo sustituido, feniltio, fenilsulfoxido, fenilsulfonilo, amino. En muchas realizaciones de grupos cicloalquilo sustituidos, el grupo cicloalquilo sustituido tendra 1, 2, 3 o 4 grupos sustituyentes seleccionados independientemente de grupos hidroxi, fluoro, cloro, NH2, NHCH3, N(CH3)2, CO2CH3, SEt, SCH3, metilo, etilo, isopropilo, vinilo, trifluorometilo, metoxi, etoxi, isopropoxi y trifluorometoxi.
El termino «cicloalquileno» significa un cicloalquilo, segun se definio anteriormente, donde el radical cicloalquilo esta enlazado en dos posiciones que conectan entre sf a dos grupos adicionales separados. De forma similar, el termino «cicloalquileno sustituido» significa un cicloalquileno, donde el radical cicloalquilo esta enlazado en dos posiciones que conectan entre sf a dos grupos adicionales separados e incorpora, ademas, al menos un sustituyente adicional.
El termino «cicloalquenilo» indica preferiblemente un anillo 1,2 o 3-ciclopentenilo, un anillo 1,2,3 o 4-ciclohexenilo o un anillo 1,2,3,4 o 5-cicloheptenilo, mientras que el termino «cicloalquenilo sustituido» denota los anillos cicloalquenilo anteriores sustituidos por un sustituyente, preferiblemente por un alquilo de C1 a C6, halogeno, hidroxi, alcoxi de C1 a C7, alcoxi-alquilo, trifluorometilo, carboxi, alcoxicarbonil oxo, amino(monosustituido), amino(disustituido), fenilo, fenilo sustituido, amino o amino protegido.
El termino «heterociclo» o «anillo heterodclico» denota anillos de 3 a 8 miembros opcionalmente sustituidos que tienen uno o mas atomos de carbono conectados en un anillo que tambien tiene 1 a 5 heteroatomos, tales como oxfgeno, azufre y/o nitrogeno insertados en el anillo. Estos anillos de 3 a 8 miembros pueden estar saturados, insaturados o parcialmente insaturados, pero estan preferiblemente saturados. Un «anillo heterodclico sustituido por amino» significa que cualquiera de los anillos heterodclicos descritos anteriormente esta sustituido por al menos un grupo amino. Los anillos heterodclicos preferidos incluyen furanilo, tiofuranilo, piperidilo, piridilo, morfolino, aziridinilo, piperidinilo, piperazinilo, tetrahidrofurano, pirrolo y tetrahidrotiofen-ilo.
El termino «heterociclo sustituido» o «anillo heterodclico sustituido» significa que el anillo heterodclico descrito anteriormente esta sustituido, por ejemplo, por uno o mas y, preferiblemente, uno o dos sustituyentes que son iguales o diferentes, cuyos sustituyentes preferiblemente pueden ser grupos halogeno, hidroxi, tio, alquiltio, ciano, nitro, alquilo de C1 a C6, alcoxi de C1 a C7, alcoxi sustituido de C1 a C7, alcoxi-alquilo, acilo de C1 a C7, aciloxi de C1 a C7, carboxi, alcoxicarbonilo, carboximetilo, hidroximetilo, alcoxi-alquil amino, amino(monosustituido), amino(disustituido) carboxamida, N-(alquilo de C1 a C6)carboxamida, N, N-di(alquilo de C1 a C6)carboxamida, trifluorometilo, N-((alquilo de C1 a C6)sulfonil)amino, N-(fenilsulfonil)amino o sustituido por un anillo fusionado, tal como un benzo-anillo. En muchas realizaciones de grupos heterodclicos sustituidos, el grupo cicloalquilo sustituido tendra 1, 2, 3 o 4 grupos sustituyentes seleccionados independientemente de grupos hidroxi, fluoro, cloro, NH2, NHCH3, N(CH3)2, CO2CH3, SEt, SCH3, metilo, etilo, isopropilo, vinilo, trifluorometilo, metoxi, etoxi, isopropoxi y trifluorometoxi.
Un grupo «arilo» hace referencia a un resto monodclico aromatico, ligado bidclico aromatico o fusionado bidclico aromatico que comprende al menos un anillo de «benceno» aromatico de seis miembros, preferiblemente que comprende entre 6 y 12 atomos de carbono del anillo, tales como grupos fenilo, bifenilo o naftilo, que puede estar opcionalmente sustituido por diversos grupos sustituyentes organicos y/o inorganicos, en donde el grupo arilo sustituido y sus sustituyentes comprenden entre 6 y 18, o preferiblemente 6 y 16 atomos de carbono totales. Los grupos sustituyentes opcionales preferidos incluyen 1, 2, 3 o 4 grupos sustituyentes seleccionados independientemente de grupos hidroxi, fluoro, cloro, NH2, NHCH3, N(CH3)2, CO2CH3, SEt, SCH3, metilo, etilo, isopropilo, vinilo, trifluorometilo, metoxi, etoxi, isopropoxi y trifluorometoxi.
El termino «heteroarilo» significa un derivado de arilo heterodclico que preferiblemente contiene un sistema de anillo de cinco miembros o seis miembros conjugado y aromatico que tiene de 1 a 4 heteroatomos, tales como oxfgeno, azufre y/o nitrogeno, insertados en el anillo heterodclico insaturado y conjugado. Los grupos heteroarilo incluyen restos monodclicos heteroaromaticos, ligados bidclicos heteroaromaticos o fusionados bidclicos heteroaromaticos. Los ejemplos de heteroarilos incluyen piridinilo, pirimidinilo y pirazinilo, piridazinilo, pirrolilo, furanilo, tiofuranilo,
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oxazoloilo, isoxazolilo, ftalimido, tiazolilo, quinolinilo, isoquinolinilo, indolilo o un furano o tiofurano directamente enlazado con un anillo fenilo, piridilo o pirrolilo y anillos heteroaromaticos insaturados y conjugados similares. Cualquier sistema de anillo heteroarilo monodclico, ligado bidclico o fusionado bidclico que tiene las caractensticas de aromaticidad en terminos de distribucion de electrones a lo largo del sistema de anillo se incluye en esta definicion. Tfpicamente, los sistemas de anillo heteroaromaticos contienen 3-12 atomos de carbono del anillo y 1 a 5 heteroatomos del anillo seleccionados independientemente de atomos de oxfgeno, nitrogeno y azufre.
El termino «heteroarilo sustituido» significa que el anillo heteroarilo descrito anteriormente esta sustituido, por ejemplo, por uno o mas y, preferiblemente, uno o dos sustituyentes que son iguales o diferentes, cuyos sustituyentes preferiblemente pueden ser grupos halogeno, hidroxi, hidroxi protegido, tio, alquiltio, ciano, nitro, alquilo de C1 a C6, alquilo sustituido de C1 a C7, alcoxi de C1 a C7, alcoxi sustituido de C1 a C7, alcoxi-alquilo, acilo de C1 a C7, acilo sustituido de C1 a C7, aciloxi de C1 a C7, carboxi, alcoxicarbonilo, carboximetilo, hidroximetilo, alcoxi-alquil amino, amino(monosustituido), amino(disustituido), carboxamida, N-(alquilo de C1 a C6)carboxamida, N, N-di(alquilo de C1 a C6)carboxamida, trifluorometilo, N-((alquilo de C1 a C6)sulfonil)amino o N-(fenilsulfonil)amino. En muchas realizaciones de grupos heteroarilo sustituidos, el grupo cicloalquilo sustituido tendra 1, 2, 3 o 4 grupos sustituyentes seleccionados independientemente de grupos hidroxi, fluoro, cloro, NH2, NHCH3, N(CH3)2, CO2CH3, SEt, SCH3, metilo, etilo, isopropilo, vinilo, trifluorometilo, metoxi, etoxi, isopropoxi y trifluorometoxi.
Los ejemplo del termino «arilalquilo sustituido» incluyen grupos tales como 2-fenil-1 -cloroetilo, 2-(4-metoxifenil)etilo, 4-(2,6-dihidroxi fenil)-n-hexilo, 2-(5-ciano-3-metoxifenil)-n-pentilo, 3-(2,6-dimetilfenil)propilo, 4-cloro-3-aminobencilo, 6-(4-metoxifenil)-3-carboxi-n-hexilo, 5-(4-aminometilfenil)- 3-(aminometil)-n-pentilo, 5-fenil-3-oxo-n-pent-1-ilo y similares.
El termino «arilalquileno» especifica un arilalquilo, segun se definio anteriormente, donde el radical arilalquilo esta enlazado en dos posiciones que conectan entre sf a dos grupos adicionales separados. La definicion incluye los grupos de la formula: -fenil-alquil- y alquil-fenil-alquil-. Las sustituciones en el anillo fenilo pueden ser 1,2, 1,3 o 1,4. El termino «arilalquileno sustituido» es un arilaquileno, segun se definio anteriormente, que esta sustituido, ademas, preferiblemente por halogeno, hidroxi, hidroxi protegido, alquiltio de C1 a C4, alquilsulfoxido de C1 a C4, alquilsulfonilo de C1 a C4, alquiltio sustituido de C1 a C4, alquilsulfoxido sustituido de C1 a C4, alquilsulfonilo sustituido de C1 a C4, alquilo de C1 a C6, alcoxi de C1 a C7, alquilo sustituido de C1 a C6, alcoxi-alquilo de C1 a C7, oxo amino(monosustituido), amino(disustituido), trifluorometilo, carboxi, alcoxicarbonilo, fenilo, fenilo sustituido, feniltio, fenilsulfoxido, fenilsulfonilo, amino o un grupo amino protegido en el anillo fenilo o en el grupo alquilo.
El termino «fenilo sustituido» especifica un grupo fenilo sustituido por uno o mas y, preferiblemente, uno o dos resto elegidos preferiblemente de los grupos que consisten en halogeno, hidroxi, hidroxi protegido, tio, alquiltio, ciano, nitro, alquilo de C1 a C6, alquilo sustituido de C1 a C6, alcoxi de C1 a C7, alcoxi sustituido de C1 a C7, alcoxi- alquilo, acilo de C1 a C7, acilo sustituido de C1 a C7, aciloxi de C1 a C7, carboxi, alcoxicarbonilo, carboximetilo, hidroximetilo, alcoxi-alquil amino, amino(monosustituido), amino(disustituido), carboxamida, N-(alquilo de C1 a C6)carboxamida, N, N-di(alquilo de C1 a C6)carboxamida, trifluorometilo, N-((alquilo de C1 a C6)sulfonil)amino, N- (fenilsulfonil)amino o fenilo, en el que el fenilo esta sustituido o insustituido, de manera que, por ejemplo, resulta un bifenilo. En muchas realizaciones de grupos fenilo sustituidos, el grupo cicloalquilo sustituido tendra 1, 2, 3 o 4 grupos sustituyentes seleccionados independientemente de grupos hidroxi, fluoro, cloro, NH2, NHCH3, N(CH3)2, CO2CH3, SEt, SCH3, metilo, etilo, isopropilo, vinilo, trifluorometilo, metoxi, etoxi, isopropoxi y trifluorometoxi.
Los terminos «halo» y «halogeno» hacen referencia a los atomos de fluoro, cloro, bromo o yodo. Puede haber uno o mas halogenos, que pueden ser iguales o diferentes. Los halogenos preferidos son cloro y fluoro. Aunque muchos de los compuestos de la invencion que tienen atomos de halogeno como sustituyentes son muy eficaces para unirse a los receptores del gusto relevantes, dichos compuestos organicos halogenados a menudo pueden tener propiedades toxicologicas indeseadas cuando se administran a un animal in vivo. Por lo tanto, en muchas realizaciones de los compuestos de Formula (I), si hay un atomo de halogeno (incluido un atomo de fluoro o cloro) indicado como posible atomo sustituyente, un grupo preferido alternativo de sustituyentes NO incluira los grupos halogeno, fluor ni cloro.
El termino «amino(monosustituido)» hace referencia a un grupo amino con un sustituyente preferiblemente elegido del grupo que consisten en fenilo, fenilo sustituido, alquilo de C1 a C6, alquilo sustituido de C1 a C6, acilo de C1 a C7, acilo sustituido de C1 a C7, alquenilo de C2 a C7, alquenilo sustituido de C2 a C7, alquinilo de C2 a C7, alquinilo sustituido de C2 a C7, fenilalquilo de C7 a C12, fenilalquilo sustituido de C7 a C12 y anillo heterodclico. El amino(monosustituido) puede tener, ademas, un grupo protector de amino que abarca el termino «amino(monosustituido) protegido».
El termino «amino(disustituido)» hace referencia a un grupo amino sustituido preferiblemente con dos sustituyentes elegidos del grupo que consiste en fenilo, fenilo sustituido, alquilo de C1 a C6, alquilo sustituido de C1 a C6, acilo de C1 a C7, alquenilo de C2 a C7, alquinilo de C2 a C7, fenilalquilo de C7 a C12 y fenilalquilo sustituido de C7 a C12. Los dos sustituyentes pueden ser iguales o diferentes.
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El termino «alquileno sustituido» significa un grupo alquilo donde el radical alquilo esta enlazado en dos posiciones que conectan entre sf a dos grupos adicionales separados e incorpora, ademas, un sustituyente adicional. Los ejemplos de «alquileno sustituido» incluyen aminometileno, 1-(amino)-1,2-etilo, 2-(amino)-1,2-etilo, 1-(acetamido)- 1,2-etilo, 2-(acetamido)-1,2-etilo, 2-hidroxi-1,1 -etilo, 1-(amino)-1,3-propilo.
Uno o mas de los compuestos de la invencion pueden estar presentes como una sal. El termino «sal» abarca las sales que forman con el carboxilato aniones y nitrogenos amina e incluyen sales formadas con los aniones y cationes organicos e inorganicos descritos mas adelante. Ademas, el termino incluye sales que se forman mediante reacciones estandar acido-base con grupos basicos (tales como grupos amino) y acidos organicos e inorganicos. Dichos acidos incluyen acido clortndrico, fluortndrico, trifluoroacetico, sulfurico, fosforico, acetico, succmico, cftrico, lactico, maleico, fumarico, palmttico, colico, pamoico, mucico, D-glutamico, D-canforico, glutarico, ftalico, tartarico, laurico, estearico, salidclico, metanosulfonico, bencenosulfonico, sorbico, pfcrico, benzoico, cinamico y acidos similares.
El termino «cation organico o inorganico» hace referencia a contraiones para el anion carboxilato de una sal de carboxilato. Los contraiones se eligen de los metales alcalinos y alcalinoterreos, (tales como litio, sodio, potasio, bario, aluminio y calcio); amonio y mono, di y trialquilaminas tales como trimetilamina, ciclohexilamina; y cationes organicos, tales como dibencilamonio, bencilamonio, 2-hidroxietilamonio, bis(2-hidroxietil)amonio, feniletilbencilamonio, dibenciletilendiamonio y cationes similares. Vease, por ejemplo, "Pharmaceutical Salts", Berge, et al., J. Pharm. Sci. (1977) 66:1-19. Otros cationes abarcados por el termino incluyen la forma protonada de procama, quinina y N-metilglucosamina, y las formas protonadas de aminoacidos basicos tales como glicina, ornitina, histidina, fenilglicina, lisina y arginina. Ademas, cualquier forma zwitterionica de los presentes compuestos formados por un acido carboxflico y un grupo amino se denomina con este termino. Por ejemplo, un cation para un anion carboxilato existira cuando R2 o R3 se sustituya por un grupo (amonio cuaternario)metilo. Un cation preferido para el anion carboxilato es el cation sodio.
Los compuestos tambien pueden existir como solvatos e hidratos. Por lo tanto, estos compuestos se pueden cristalizar con, por ejemplo, aguas de hidratacion, o una, varias, o cualquier fraccion de estas de moleculas del disolvente de licor madre. Los solvatos e hidratos de tales compuestos se incluyen dentro del alcance de la presente invencion.
El termino «aminoacido» uno cualquiera de los veinte aminoacidos de origen natural o la forma D de uno cualquiera de los aminoacidos de origen natural. Ademas, el termino «aminoacido» tambien incluye otros aminoacidos de origen no natural aparte de los aminoacidos D, que son equivalentes funcionales de los aminoacidos de origen natural. Dichos aminoacidos de origen no natural incluyen, por ejemplo, norleucina («Nle»), norvalina («Nva»), L- o D- naftalanina, ornitina («Orn»), homoarginina (homoArg) y otros conocidos en la tecnica peptfdica, tales como los descritos en M. Bodanzsky, "Principles of Peptide Synthesis," 1a y 2a ed. revisada, Springer-Verlag, Nueva York, NY, 1984 y 1993, y Stewart and Young, "Solid Phase Peptide Synthesis," 2a ed., Pierce Chemical Co., Rockford, IL, 1984. Los aminoacidos y analogos de aminoacidos se pueden adquirir en el mercado (Sigma Chemical Co.; Advanced Chemtech) o sintetizar utilizando metodos conocidos en la tecnica.
«Cadena lateral de aminoacido» hace referencia a cualquier cadena lateral de los «aminoacidos» descritos anteriormente.
«Sustituido/a», en la presente memoria, hace referencia a un resto sustituido, tal como un hidrocarburo, p. ej., alquilo o bencilo sustituido en el que al menos un elemento o radical, p. ej., hidrogeno, se reemplaza por otro, p. ej., un hidrogeno se reemplaza por un halogeno como en clorobencilo.
Un residuo de una especie qmmica, tal como se usa en la memoria descriptiva y reivindicaciones concluyentes, hace referencia a un fragmento estructural, o un resto que es el producto resultante de la especie qmmica en un esquema de reaccion o formulacion posterior o producto qmmico particular, independientemente de si el fragmento estructural o resto se obtiene en realidad de la especie qmmica. Por lo tanto, un residuo etilenglicol en un poliester hace referencia a una o mas unidades repetitivas de - OCH2CH2O- en el poliester, independientemente de si el etilenglicol se utiliza para preparar el poliester. De forma similar, un residuo 2,4-tiazolidinadiona en un compuesto qmmico hace referencia a uno o mas restos -2,4-tiazolidinadiona del compuesto, independientemente de si el residuo se obtuvo al hacer reaccionar la 2,4-tiazolidinadiona para obtener el compuesto.
El termino «residuo organico» define un residuo que contiene carbono, es dear, un residuo que comprende al menos un atomo de carbono e incluye, pero no se limita a, los grupos, residuos o radicales que contienen carbono definidos anteriormente en la presente memoria. Los residuos organicos pueden contener diversos heteroatomos, o estar enlazados con otra molecula a traves de un heteroatomo, incluido oxfgeno, nitrogeno, azufre, fosforo o similares. Los ejemplos de residuos organicos incluyen, pero no se limitan a, grupos alquilo o alquilos sustituidos, alcoxi o alcoxi sustituido, amino mono o disustituido, amida, etc. Los residuos organicos pueden comprender preferiblemente 1 a 18 atomos de carbono, 1 a 15 atomos de carbono, 1 a 12 atomos de carbono, 1 a 8 atomos de carbono o 1 a 4 atomos de carbono.
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Se entiende por «cantidad eficaz» de un compuesto segun se proporciona en la presente memoria, una cantidad suficiente del compuesto para proporcionar la regulacion deseada de una funcion deseada, tal como activacion de un receptor del gusto o para provocar la percepcion del gusto. Como se senalara mas adelante, la cantidad exacta requerida variara de sujeto a sujeto, dependiendo de la especie, edad, condicion general del sujeto, identidad espedfica y formulacion del farmaco, etc. Por consiguiente, no es posible especificar una «cantidad eficaz» exacta. Sin embargo, un experto en la tecnica puede determinar una cantidad eficaz adecuada utilizando solo experimentacion habitual.
Cabe senalar que, como se usan en la memoria descriptiva y en las reivindicaciones adjuntas, las formas singulares «un/una» y «el/la» incluyen referentes plurales a menos que el contexto indique claramente lo contrario. Por lo tanto, por ejemplo, la referencia a «un compuesto aromatico» incluye mezclas de compuestos aromaticos.
A menudo, los intervalos se expresan en la presente memoria como de «alrededor de» un valor particular y/o a «alrededor de» otro valor particular. Cuando dicho intervalo se expresa, otra realizacion incluye de un valor particular y/o al otro valor particular. De forma similar, cuando se expresan valores como aproximaciones, mediante el uso de «alrededor de» antepuesto, se entendera que el valor particular forma otra realizacion. Se entendera, ademas, que los valores terminales de cada uno de los intervalos son significativos en relacion con el otro valor terminal e independientemente del otro valor terminal.
«Opcional» u «opcionalmente» significa que el evento o circunstancia descrito posteriormente puede producirse o no, y que la descripcion incluye instancias donde dicho evento o circunstancia se produce e instancias en donde no. Por ejemplo, la frase «alquilo inferior opcionalmente sustituido» significa que el grupo alquilo inferior puede o no estar sustituido y que la descripcion incluye alquilo inferior insustituido y alquilos inferiores donde hay sustitucion.
Los compuestos amida sabrosos que se formularan
Muchos de los compuestos sabrosos de potencia elevada empleados en la formulacion de composiciones comestibles descritas en la presente memoria incluyen los compuestos «amida» que se describieron recientemente en la publicacion de patente estadounidense n.° US 2005/0084506 A1 y en la publicacion de patente estadounidense n.° US 2006/0045953 A1 que comprende una descripcion de compuestos «amida» que tienen una potencia extremadamente elevada como compuestos saborizantes Umami, metodos y ejemplos de su smtesis y datos sobre su eficacia biologica como saborizantes o sustancias sapidas Umami. Muchos de los compuestos amida sabrosos utilizados en las composiciones y formulaciones comestibles descritas en la presente memoria son compuestos organicos (que contienen carbono) que tienen todos al menos un grupo «amida» en los mismos, tienen la siguiente estructura general, a lo que se hara referencia de aqrn en adelante como compuestos amida que tienen la Formula (I) que se muestra a continuacion:
Los compuestos amida de la Formula (I) no incluyen ningun compuesto amida que se conoce por producirse naturalmente en sistemas biologicos ni alimentos, tales como peptidos, protemas, acidos nucleicos, glucopeptidos o glucoprotemas o similares. Los compuestos amida de Formula (I) son compuestos amida sinteticos, artificiales y hechos por el hombre.
Para los compuestos de la Formula (I), los grupos R1, R2 y R3 se pueden definir y se definen adicionalmente, de forma independiente, de muchas formas, por ejemplo, como se describio en detalle en la publicacion de patente estadounidense n.° US 2005/0084506 A1 y la publicacion de patente estadounidense n.° US 2006/0045953 A1 que comprenden descripciones relacionadas con las estructuras y actividad biologica de los compuestos amida descritos en la presente memoria y metodos para su smtesis y purificacion. Se contempla espedficamente en la presente memoria que cualquiera de los subgeneros y/o especies de compuestos de Formula (I) descritos en la publicacion de patente estadounidense n.° US 2005/0084506 A1 y la publicacion de patente estadounidense n.° US 2006/0045953 A1 se puede emplear en las composiciones, procesos y/o metodos descritos en la presente memoria mas adelante, para formar un producto comestible o medicinal de sabor sabroso o dulce modificado, o un precursor de estos.
En muchos aspectos de los compuestos de Formula (I), R1 comprende un residuo organico o basado en hidrocarburo que tiene al menos tres atomos de carbono y opcionalmente uno a 20, 15, 10, 8, 7, 6 o 5 heteroatomos seleccionados independientemente de oxfgeno, nitrogeno, azufre, halogenos o fosforo.
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En muchos aspectos de los compuestos de Formula (I), uno de R2 y R3 es opcionalmente H, y uno o ambos de R2 y R3 comprende un residuo organico o basado en hidrocarburo que tiene al menos tres atomos de carbono y opcionalmente uno a diez heteroatomos seleccionados independientemente de ox^geno, nitrogeno, azufre, halogenos o fosforo.
En muchos aspectos de los compuestos de Formula (I), el peso molecular de los compuestos de Formula (I) debena ser menor que alrededor de 800 gramos por mol, o en realizaciones adicionales relacionadas menor o igual que alrededor de 700 gramos por mol, 600 gramos por mol, 500 gramos por mol, 450 gramos por mol, 400 gramos por mol, 350 gramos por mol o 300 gramos por mol. De forma similar, los compuestos de Formula (I) pueden tener intervalos preferidos de peso molecular, tales como, por ejemplo, de alrededor de 175 a alrededor de 500 gramos por mol, de alrededor de 200 a alrededor de 450 gramos por mol, de alrededor de 225 a alrededor de 400 gramos por mol, de alrededor de 250 a alrededor de 350 gramos por mol.
Por ejemplo, en algunos aspectos, R1, R2 y R3 se pueden seleccionar independientemente del grupo que consiste en un arilalquenilo, heteroarilalquenilo, arilalquilo heteroarilalquilo, alquilo, alcoxi alquilo, alquenilo, cicloalquilo, cicloalquenilo, arilo, heteroarilo, -R4OH, -R4OR5, -R4CN,-R4CO2H, -RXO2R5, -R4COR5, -R4SR5 y -R4SO2R5 y un derivado opcionalmente sustituido de estos que comprende 1, 2, 3, o 4 carbonilo, grupos amino, grupos hidroxilo o halogeno, y en donde R4 y R5 son residuos hidrocarburo de C1-C6.
En realizaciones adicionales relacionada de los compuestos amida de Formula (I), R1, R2 y R3 se pueden seleccionar independientemente del grupo que consiste en grupos arilalquenilo, heteroarilalquenilo, arilalquilo, heteroarilalquilo, alquilo, alcoxi-alquilo, alquenilo, cicloalquilo, cicloalquenilo, heterociclo, arilo y heteroarilo, y derivados opcionalmente sustituidos de estos que comprenden 1,2, 3, o 4 carbonilo, grupos amino, grupos hidroxilo, cloro o fluor. En ambas realizaciones recien mencionadas, un conjunto alternativo y preferido de grupos sustituyentes opcionales sena sustituyentes seleccionados independientemente de grupos sustituyente hidroxi, fluoro, cloro, NH2, NHCH3, N(CH3)2, CO2CH3, SEt, SCH3, metilo, etilo, isopropilo, vinilo, trifluorometilo, metoxi, etoxi, isopropoxi y trifluorometoxi.
En muchos aspectos de los compuestos de Formula (I), uno de R2 y R3 es hidrogeno y el otro grupo R2 o R3 es un grupo o residuo organico. Por ejemplo, en muchas realizaciones de los compuestos de Formula (I), al menos uno o R2 y R3 es un residuo organico ramificado o dclico que tiene un atomo de carbono directamente enlazado con (a) el atomo de nitrogeno de amida y (b) dos atomos de carbono adicionales de otros residuos organicos, que son residuos organicos ramificados o dclicos que comprenden atomos de hidrogeno adicionales y hasta 10 atomos de carbono adicionales opcionales y opcionalmente de cero a cinco heteroatomos seleccionados independientemente de oxfgeno, nitrogeno, azufre, fluor y cloro. Dichos grupos R2 y R3 ramificados incluyen radicales organicos que tienen la formula:
(R2a)na
c
c /
5—C—H ? \
cx
<R2V
en donde na y nb se seleccionan independientemente de 1, 2 y 3, y cada residuo sustituyente R2a o R2b se selecciona independientemente de hidrogeno, un halogeno, un hidroxi o un residuo que contiene carbono que tiene opcionalmente de cero a cinco heteroatomos seleccionados independientemente de oxfgeno, nitrogeno, azufre, y un halogeno. En algunas de dichas realizaciones, el R2a o R2b son grupos sustituyentes independientes, pero en otras realizaciones uno o mas de los radicales R2a o R2b se pueden enlazar entre sf para formar estructuras de anillo.
En algunos aspectos de los compuestos de Formula (I), al menos uno de R2 y R3 es un radical alquilo ramificado que tiene 5 a 12 atomos de carbono, o al menos uno de R2 y R3 es un anillo cicloalquilo o cicloalquenilo que comprende 5 a 12 atomo de carbono del anillo. En dichas realizaciones de R2 y R3 el radical alquilo ramificado o el anillo
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cicloalquilo o cicloalquenilo opcionalmente se puede sustituir con 1, 2 independientemente de hidrogeno, alquilo, alcoxilo, alcoxi-alquilo, OH
CONR9R10, nr9r10
3 o 4 grupos sustituyentes seleccionados SR9, halogeno, CN, NO2, CO2R9, COR9, NR9CORiu, SOR9, SO2R9, SO2NR9Rlu, NR9SO2Rlu, alquenilo, cicloalquilo, cicloalquenilo, arilo, heteroarilo y heterociclo; y R9 y R1u se seleccionan independientemente de H, alquilo, cicloalquilo y alquenilo. En algunos aspectos relacionados, los sustituyentes para los compuestos se pueden seleccionar de hidroxi, fluoro, cloro, NH2, NHCH3, N(CH3)2, CO2CH3, sEt, SCH3, metilo, etilo, isopropilo, vinilo, trifluorometilo, metoxi, etoxi, isopropoxi y trifluorometoxi.
En muchos aspectos de los compuestos de Formula (I), al menos uno de R2 o R3 es un alquilo ramificado de C3-C10 o C3-C15. Se hallo que estos alquilos ramificados son grupos R2 altamente eficaces para compuestos amida sabrosos. En aspectos adicionales, el alquilo ramificado C3-C10 opcionalmente se puede sustituir por uno o dos
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sustituyentes seleccionados independientemente de un grupo hidroxi, fluoro, cloro, NH2, NHCH3, N(CH3)2, CO2CH3, SCH3, SEt, metilo, etilo, isopropilo, vinilo, trifluorometilo, metoxi, etoxi, isopropoxi y trifluorometoxi.
En algunos aspectos de los compuestos de Formula (I), al menos uno de R2 o R3 es un anillo cicloalquilo, cicloalquenilo o heterodclico saturado que tiene 3 a 10 atomos de carbono del anillo, opcionalmente sustituido por 1, 2 o 3 sustituyentes seleccionados independientemente del grupo que consiste en NH2, NHCH3, N(CH3)2, CO2CH3, SEt, SCH3, alquilo de C1-C4, haloalquilo de C1-C4, alcoxi de C1-C4, haloalcoxi de C1-C4, hidroxi y halogeno. En algunas realizaciones adicionales, al menos uno de R2 o R3 es un anillo ciclopentilo, ciclohexilo, cicloheptilo, ciclooctilo, o un anillo piperidilo opcionalmente sustituido por 1, 2 o 3 sustituyentes seleccionados independientemente del grupo que consiste en hidroxi, fluoro, cloro, NH2, NHCH3, N(CH3)2, CO2CH3, SEt, SCH3, metilo, etilo, isopropilo, vinilo, trifluorometilo, metoxi, etoxi, isopropoxi y trifluorometoxi.
En algunos aspectos, al menos uno de R2 o R3 es un ciclohexilo, opcionalmente sustituido por 1, 2, o 3 grupos metilo. Los ejemplos de dichos anillos ciclohexilo sustituidos por metilo tienen la formula
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En algunos aspectos de los compuestos de Formula (I), al menos uno de R2 o R3 es un anillo 1-(1,2,3,4) tetrahidronaftaleno o un anillo 2,3-dihidro-1H-indeno que tiene la formula:
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en donde m es 0, 1, 2 o 3 y cada R2 se puede enlazar con el anillo aromatico o no aromatico y se selecciona independientemente de hidroxi, fluoro, cloro, NH2, NHCH3, N(CH3)2, CO2CH3, SCH3, SEt, metilo, etilo, isopropilo, vinilo, trifluorometilo, metoxi, etoxi, isopropoxi y trifluorometoxi. Se entendera que el isomerismo optico y/o diastereomerico se puede producir en los anillos ciclohexilo o ciclopentilo de estos sustituyentes, y los isomeros opticos y/o diastereomeros que difieren a menudo puede tener al menos algunas actividades biologicas que difieren.
Compuestos aromaticos o heteroaromaticos
En muchos aspectos de los compuestos amida de Formula (I) que tienen actividad agonista del receptor sabroso, la invencion se refiere a un subgenero de compuestos amida aromaticos que tienen la siguiente formula (II):
o
■Jl
(H)
en la que A comprende un anillo arilo o heteroarilo de 5 o 6 miembros; m es 0, 1, 2, 3 o 4; cada R1 se selecciona independientemente de alquilo, alcoxi, alcoxi-alquilo, hidroxialquilo, OH, CN, CO2H, CO2R6,CHO, COR6, SR6, halogeno, alquenilo, cicloalquilo, cicloalquenilo, heterociclo, arilo y heteroarilo; y R6 es alquilo de C1-C6, y R2 puede ser cualquiera de las realizaciones contempladas anteriormente en la presente memoria o similares.
En muchos aspectos, el grupo A de la Formula (II) comprende un anillo arilo, es dear, contiene al menos un anillo fenilo (benceno) de seis miembros. Los arilos incluyen al menos anillos benceno y naftaleno, que pueden no estar sustituidos, pero en muchas realizaciones estan sustituidos adicionalmente con al menos 1, 2 o 3 grupos sustituyentes R1 seleccionados independientemente del grupo que consiste en grupos hidroxi, fluoro, cloro, NH2, NHCH3, N(CH3)2, COOCH3, SCH3, SEt, metilo, etilo, isopropilo, vinilo, trifluorometilo, metoxi, etoxi, isopropoxi y trifluorometoxi.
En algunas realizaciones preferidas, uno o dos de los grupos sustituyentes R1 se enlazan entre sf para formar un anillo alquilenodioxi en un anillo fenilo, como se ejemplifica mediante las siguientes estructuras preferidas (II a) y (IIb);
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en donde Ria, Ria' y Rib son independientemente hidrogeno o un alquilo inferior, o alternativamente Ria y Rib son independientemente hidrogeno o metilo, o alternativamente ambos Ria y Rib son hidrogeno.
Los ejemplos adicionales de heteroarilos bidclicos fusionados como grupos A se tipifican mediante los siguientes 5 compuestos benzoxazol (Formula lie) y (Formula (IIf):
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En muchas realizaciones de los compuestos amida de Formula (II), A es un anillo heteroarilo monodclico. Los heteroarilos monodclicos que se pueden utilizar como un grupo A en la Formula (II) se tipifican mediante las i0 siguientes estructuras:
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en donde m es 0, 1, 2 o 3 y cada R1 se selecciona independientemente de hidroxi, fluoro, cloro, NH2, NHCH3, N(CH3)2, CO2CH3, SCH3, SEt, metilo, etilo, isopropilo, vinilo, trifluorometilo, metoxi, etoxi, isopropoxi y trifluorometoxi.
En muchas realizaciones de los compuestos de los diversos subgeneros de Formula (II) descritos inmediatamente antes, al menos uno de R1 o R2 puede ser un alquilo ramificado C3-C15; un acido carbox^lico sustituido por a o un ester de alquilo inferior de acido carboxflico sustituido por a; un anillo arilo o heteroarilo de 5 o 6 miembros, opcionalmente sustituido por 1, 2, 3 o 4 grupos sustituyentes seleccionados del grupo que consiste en grupos hidroxi, fluoro, cloro, NH2, NHCH3, N(CH3)2, CO2CH3, SCH3, SEt, metilo, etilo, isopropilo, vinilo, trifluorometilo, metoxi, etoxi, isopropoxi y trifluorometoxi; un ciclohexilo opcionalmente sustituido por 1, 2 o 3 grupos metilo; o un anillo 1-(1,2,3,4) tetrahidronaftaleno o un anillo 2,3-dihidro-1H-indeno que tiene la formula:
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en donde m es 0, 1, 2 o 3 y cada R2 se puede enlazar con el anillo aromatico o no aromatico y se selecciona independientemente de hidroxi, fluoro, cloro, NH2, NHCH3, N(CH3)2, CO2CH3, SCH3, SEt, metilo, etilo, isopropilo, vinilo, trifluorometilo, metoxi, etoxi, isopropoxi y trifluorometoxi; como describimos anteriormente en la presente memoria en relacion con los compuestos amida generales de Formula (I).
En muchos aspectos de la invencion descritos en la presente memoria, los compuestos amida dentro del subgenero de compuestos amida aromaticos descritos mas adelante se pueden emplear para formular el concentrado comestible y/o las composiciones comestibles finales;
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i) A es un anillo arilo o heteroarilo de 5 o 6 miembros,
ii) m es 0, 1, 2, 3 o 4,
iii) cada R1 se selecciona independientemente del grupo que consiste en hidroxilo, NH2, SH, halogeno y un radical organico de C1-C4 y
iv) R2 tiene 3 a 15 atomos de carbono y es un alquilo ramificado, un anillo cicloalquilo o un anillo heterodclico, opcionalmente sustituido por 1, 2, 3 o 4 grupos sustituyentes seleccionados independientemente del grupo que consiste en hidroxilo, NH2, SH, halogeno y un radical organico de C1-C4,
o una o mas sales comestiblemente aceptables de estos,
Los subgeneros de compuestos amida aromaticos o heteroaromaticos de Formula (II) descritos inmediatamente antes contienen muchos agonistas excelentes de receptores de gusto sabroso («umami») T1R1/T1R3, que son
eficaces para unirse a los receptores a concentraciones muy bajas del compuesto amida, en el orden de concentraciones micromolares o menores, y pueden inducir una sensacion perceptible de un sabor umami sabroso en humanos y/o pueden servir como potenciadores del sabor umami sabroso de MSG.
Por consiguiente, muchos de los compuestos amida aromaticos o heteroaromaticos de Formula (II) se pueden 5 utilizar como agentes saborizantes sabrosos o potenciadores de sabor sabroso cuando se ponen en contacto con una amplia variedad de productos y/o composiciones comestibles, o sus precursores, como se describe en otra parte de la presente memoria.
Compuestos oxalamida
En otro subgenero de compuestos amida de Formula (I), el compuesto amida es un compuesto oxalamida que tiene 10 la Formula (V):
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en donde R10 y R30 se seleccionan cada uno independientemente de un residuo hidrocarburo que puede contener uno o mas heteroatomos, o preferiblemente, R10 y R30 se seleccionan independientemente del grupo que consiste en arilalquilo, heteroarilo, heterociclo-alquilo o grupos opcionalmente sustituidos de estos, y
15 R20 y R35 * * * * 40 son cada uno independientemente H o un residuo hidrocarburo que puede contener uno o mas
heteroatomos; preferiblemente, R20 y R40 son H o alquilo C1-C3 o grupos opcionalmente sustituidos de estos. Mas preferiblemente, R20 y R40 son H. Ademas, pueden existir 0, 1, 2, 3 o 4 grupos sustituyentes opcionales para R10 y R30 seleccionados independientemente de grupos hidroxi, fluoro, cloro, NH2, NHCH3, N(CH3)2, CO2CH3, SCH3, SEt, metilo, etilo, isopropilo, vinilo, trifluorometilo, metoxi, etoxi, isopropoxi y trifluorometoxi.
20 En realizaciones preferidas de los compuestos oxalamida de Formula (V), R10 y R30 se seleccionan independientemente de residuos hidrocarburo que tienen al menos tres atomos de carbono y opcionalmente uno a diez heteroatomos seleccionados independientemente de oxfgeno, nitrogeno, azufre, halogenos o fosforo, y en donde R20 y R40 se seleccionan independientemente de hidrogeno y un residuo hidrocarburo que tiene al menos tres atomos de carbono y opcionalmente uno a diez heteroatomos seleccionados independientemente de oxfgeno, 25 nitrogeno, azufre, halogenos o fosforo.
En muchas realizaciones preferidas de los compuestos oxalamida de Formula (V), R20 y R40 son hidrogeno. En dichas realizaciones, R10 y R30 se pueden seleccionar independientemente del grupo que consiste en arilalquilos, heteroarilalquilos, cicloalquil-alquilos y heterociclo-alquilos que comprende cinco a 15 atomos de carbono, en donde cada uno de R10 y R30 puede comprender opcionalmente uno a uno a cuatro sustituyentes seleccionados 30 independientemente de grupos hidrogeno, hidroxi, fluoro, cloro, NH2, NHCH3, N(CH3)2, CO2CH3, SEt, SCH3, metilo, etilo, isopropilo, vinilo, trifluorometilo, metoxi, etoxi, isopropoxi y trifluorometoxi.
En muchas realizaciones de los compuestos oxalamida de Formula (V), el compuesto oxalamida tiene la Formula (Va):
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35 en la que A y B son independientemente un arilo, heteroarilo, cicloalquilo o un heterociclo que comprende 5 a 12
atomos de anillo; m y n son independientemente 0, 1, 2, 3 o 4-8; R20 y R40 son hidrogeno, R50 es hidrogeno o un
alquilo o residuo de alquilo sustituido que comprende uno a cuatro atomos de carbono; R60 esta ausente o es un
alquileno de C1-C5 o un alquileno sustituido de C1-C5; R70 y R80 se seleccionan independientemente del grupo que
consiste en hidrogeno, alquilo, alcoxilo, alcoxi-alquilo, OH, SR9, halogeno, CN, NO2, CO2R9, COR9, CONR9R10,
40 NR9R10, NR9COR™, SOR9, SO2R9, SO2NR9R10, NR9SO2R10, alquenilo, cicloalquilo, cicloalquenilo, arilo, heteroarilo y
heterociclo; y R9 y R10 se seleccionan independientemente de H, alquilo de C1-C6, cicloalquilo de C3-C6 y alquenilo de C1-C6.
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En realizaciones preferidas de los compuestos oxalamida de Formula (Va), R60 es un grupo - CH2CH2-, A y B se seleccionan independientemente de anillos fenilo, piridilo, furanilo, tiofuranilo y pirrolilo y R70 y R80 se seleccionan independientemente de grupos hidroxi, fluoro, cloro, NH2, NHCH3, N(CH3)2, CO2CH3, SEt, SCH3, metilo, etilo, isopropilo, vinilo, trifluorometilo, metoxi, etoxi, isopropoxi y trifluorometoxi.
En algunas realizaciones de los compuestos oxalamida de Formula (Va), A y B son independientemente un anillo fenilo, piridilo, furanilo, benzofuranilo, pirrol, benzotiofeno, piperidilo, ciclopentilo, ciclohexilo o cicloheptilo; m y n son independientemente 0, 1,2 o 3; R20 y R40 son hidrogeno; R50 es hidrogeno o metilo; R60 es un alquileno de C1-C5 o preferiblemente de C2; R70 y R80 se seleccionan independientemente de los grupos hidrogeno, hidroxi, fluoro, cloro, NH2, NHCH3, N(CH3)2, CO2CH3, SEt, SCH3, metilo, etilo, isopropilo, vinilo, trifluorometilo, metoxi, etoxi, isopropoxi y trifluorometoxi.
En muchas realizaciones de los compuestos oxalamida de Formula (V), el compuesto oxalamida tiene la Formula (Vb):
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en la que A es un anillo fenilo, piridilo, furanilo, benzofuranilo,pirrol, benzotiofeno, piperidilo, ciclopentilo, ciclohexilo o cicloheptilo; m y n son independientemente 0, 1, 2 o 3; R50 es hidrogeno o metilo; P es 1 o 2; y R70 y R80 se seleccionan independientemente del grupo que consiste en hidrogeno, hidroxi, fluoro, cloro, NH2, NHCH3, N(CH3)2, COOCH3, SEt, SCH3, metilo, etilo, isopropilo, vinilo, trifluorometilo, metoxi, etoxi, isopropoxi y trifluorometoxi, o dos de R70 juntos forman un anillo metilenodioxi. En algunas realizaciones de los compuestos oxalamida de Formula (Vb), el radical piridil-R80 tiene la estructura:
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En determinadas realizaciones preferidas de los compuestos amida de Formula (V), el compuesto oxalamida tiene la Formula (Vc):
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en la que Ar1 es un anillo arilo o heteroarilo sustituido que comprende cinco a 12 atomos de carbono; R50 es hidrogeno o metilo; n es 0, 1, 2 o 3; cada R80 se selecciona independientemente del grupo que consiste en grupos hidroxi, fluoro, cloro, NH2, NHCH3, N(CH3)2, CO2CH3, SEt, SCH3, metilo, etilo, isopropilo, vinilo, trifluorometilo, metoxi, etoxi, isopropoxi y trifluorometoxi. En algunas realizaciones de los compuestos oxalamida de Formula (Vc), Ar1 es un fenilo 2-, 3- o 4-mono-sustituido, fenilo 2,4-, 2,3-, 2,5, 2,6, 3,5- o 3,6-disustituido, fenilo 3-alquilo-4- sustituido, un fenilo trisustituido, en donde los grupos sustituyentes se seleccionan independientemente del grupo que consiste en hidrogeno, hidroxi, fluoro, cloro, NH2, NHCH3, N(CH3)2, CO2CH3, SEt, SCH3, metilo, etilo, isopropilo, vinilo, trifluorometilo, metoxi, etoxi, isopropoxi y trifluorometoxi, o dos sustituyentes adyacentes juntos forman un anillo metilenodioxi en el anillo fenilo. En algunas realizaciones de los compuestos oxalamida de Formula (Vc), Ar1 es un anillo heteroarilo sustituido que comprende 5 a 12 atomos de carbono y en donde los grupos sustituyentes se seleccionan independientemente del grupo que consiste en hidrogeno, hidroxi, fluoro, cloro, NH2, NHCH3, N(CH3)2, CO2CH3, SEt, SCH3, metilo, etilo, isopropilo, vinilo, trifluorometilo, metoxi, etoxi, isopropoxi y trifluorometoxi.
En determinadas realizaciones preferidas de los compuestos amida de Formula (V), el compuesto oxalamida tiene la Formula (Vd):
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en la que A es un anillo arilo o heteroarilo sustituido que comprende cinco a 12 atomos de carbono; R50 es hidrogeno o metilo; n es 0, 1,2 o 3; cada R80 se selecciona independientemente del grupo que consiste en grupos hidrogeno, hidroxi, fluoro, cloro, NH2, NHCH3, N(CH3)2, COOCH3, SCH3, SEt, metilo, etilo, isopropilo, vinilo, trifluorometilo, metoxi, etoxi, isopropoxi y trifluorometoxi. Preferiblemente, A es un anillo fenilo, piridilo, furanilo, pirrol, piperidilo, ciclopentilo, ciclohexilo o cicloheptilo opcionalmente sustituido por 1, 3 o 3 grupos sustituyentes seleccionados independientemente del grupo que consiste en grupos hidrogeno, hidroxi, fluoro, cloro, NH2, NHCH3, N(CH3)2, COOCH3, SCH3, SEt, metilo, etilo, isopropilo, vinilo, trifluorometilo, metoxi, etoxi, isopropoxi y trifluorometoxi.
En algunos aspectos de los compuestos amida de Formula (V), el compuesto oxalamida tiene la Formula (Ve):
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en la que m y n son independientemente 0, 1, 2 o 3; R70 y R80 se seleccionan independientemente del grupo que consiste en hidrogeno, alquilo, alcoxilo, alcoxi-alquilo, OH, SR9, halogeno, CN, NO2, CO2R9, COR9, CONR9R10, NR9R10, NR9COR™, SOR9, SO2R9, SO2NR9R10, NR9SO2R10, alquenilo, cicloalquilo, cicloalquenilo, arilo, heteroarilo y heterociclo; y R9 y R10 se seleccionan independientemente de grupos H, alquilo de C1-C6, cicloalquilo de C3-C6 y alquenilo de C1-C6. En aspectos relacionados, R70 y R80 se seleccionan independientemente del grupo que consiste en grupos hidrogeno, hidroxi, fluoro, cloro, NH2, NHCH3, N(CH3)2, COOCH3, SCH3, SEt, metilo, etilo, isopropilo, vinilo, trifluorometilo, metoxi, etoxi, isopropoxi y trifluorometoxi. Preferiblemente, el radical piridil-R80 del compuesto oxalamida de Formula (Ve) tiene la estructura:
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Por ultimo, en algunos aspectos relacionados con procesos para producir composiciones concentradas saborizantes sabrosas que se describen en la presente memoria mas adelante, otro subgenero de compuestos oxamamida que incluye numerosos agonista de potencia elevada de receptores de gusto sabroso («umami») T1R1/T1R3 incluyen compuestos que tienen las siguientes estructuras: i) * * * * * * *
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en donde
i) A y B son independientemente un arilo, heteroarilo, cicloalquilo o heterociclo que comprende 5 a 12 atomos de
anillo,
ii) m y n son independientemente 0, 1, 2, 3 o 4-8,
iii) R70 y R80 se seleccionan independientemente del grupo que consiste en hidrogeno, alquilo alcoxilo alcoxi-alquilo,
OH, SR9, halogeno, CN, NO2, CO2R9, COR9, CONR9R10, NR9R10, NR9COR10, SOR9, SO2R9 SO2NR9R10,
NR9SO2R10, alquenilo, cicloalquilo, cicloalquenilo, arilo, heteroarilo y heterociclo; y R9 y R10 se seleccionan
independientemente de H, alquilo de C1-C6, cicloalquilo de C3-C6 y alquenilo de C1-C6, o dos de R70 juntos forman un
anillo metilenodioxi,
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o una o mas sales comestiblemente aceptables de estos;
Como se puede observar a partir de la inspeccion de los Ejemplos adjuntos en la presente memoria mas adelante, los compuestos oxalamida descritos anteriormente son excelentes agonistas de receptores de gusto sabroso («umami») T1R1/T1R3 a concentraciones muy bajas, en el orden de concentraciones micromolares o menores, y pueden inducir una sensacion perceptible de un sabor umami sabroso en humanos y/o pueden servir como potenciadores del sabor umami sabroso de MSG. Por consiguiente, los compuestos oxalamida se pueden utilizar como agentes saborizantes sabrosos o potenciadores de sabor sabroso cuando se ponen en contacto con una amplia variedad de productos y/o composiciones comestibles, o sus precursores, como se describe en otra parte de la presente memoria.
Compuestos comestiblemente o farmaceuticamente aceptables
Muchos de los compuestos amida de Formula (I) o sus diversos subgeneros enumerados comprenden grupos acidos o basicos, de manera que dependiendo del caracter acido o basico («pH») de las composiciones comestibles o medicinales en las que se formulan, pueden estar presentes como sales, que son preferiblemente sales comestiblemente aceptable (es dear, designadas como generalmente consideradas inocuas, o GRAS (por sus siglas en ingles)) o farmaceuticamente aceptables (muchas de estas han sido reconocidas por la Administracion Federal de Farmacos y Alimentos de los Estados Unidos).
Los compuestos amida de Formula (I) que tienen grupos acidos, tales como acidos carboxflicos, tenderan (a un pH fisiologico casi neutro) a estar presentes en disolucion en forma de carboxilatos anionicos y, por lo tanto, en realizaciones preferidas, tendran un cation asociado comestiblemente y/o farmaceuticamente aceptable, muchos de los cuales son conocidos para los expertos en la tecnica. Dichos cationes comestiblemente y/o farmaceuticamente aceptables incluyen cationes de metal alcalino (cationes de litio, sodio y potasio), cationes de metal alcalinoterreo (magnesio, calcio y similares), o amonio (NH4)+ o cationes de amonio organicamente sustituidos, tales como cationes (R-NH3)+.
Los compuestos amida de Formula (I) que tienen grupos sustituyentes basicos, tales como grupos heterodclicos que contienen amino o nitrogeno, tenderan (a un pH fisiologico casi neutro o al pH acido comun en muchos alimentos) a estar presentes en disolucion en forma de grupos amonio cationicos y, por lo tanto, en realizaciones preferidas, tendran un anion asociado comestiblemente y/o farmaceuticamente aceptable, muchos de los cuales son conocidos para los expertos en la tecnica. Dichos grupos aniones comestiblemente y/o farmaceuticamente aceptables incluyen la forma anionica de una variedad de acidos carboxflicos (acetatos, citratos, tartratos, sales anionicas de acidos grasos, etc.), haluros (especialmente fluoruros o cloruros), nitratos y similares.
Los compuestos amida de Formula (I) y sus diversos subgeneros debenan ser preferiblemente comestiblemente aceptables, es decir, considerados adecuados para consumo en alimentos o bebidas y debenan ser tambien farmaceuticamente aceptables. El metodo tfpico para demostrar que un compuesto saborizante es comestiblemente aceptable es hacer que el compuesto se someta a prueba y/o sea evaluado por un Panel de Expertos de la Asociacion de Fabricantes de Extractos y Sabores y lo declare como «generalmente considerado inocuo» («GRAS»). El proceso de evaluacion de FEMA/GRAS para compuestos saborizantes es complejo, pero conocido para los expertos en las tecnicas de preparacion de productos alimentarios, tal como lo describen Smith et al. en un artfculo titulado "GRAS Flavoring Substances 21", Food Technology, 57(5), pags. 46-59, mayo de 2003.
Cuando se evalua en el proceso FEMA/GRAS, un nuevo compuesto saborizante tipicamente se somete a prueba para determinar cualquier efecto toxico adverso en ratas de laboratorio cuando se alimenta a dichas ratas durante al menos alrededor de 90 dfas a una concentracion de 100 veces, o 1000 veces, o incluso concentraciones mas altas que la concentracion permitida maxima propuesta del compuesto en una categona espedfica de productos alimentarios que se consideran para aprobacion. Por ejemplo, dichas pruebas con los compuestos amida de la invencion podnan implicar combinar el compuesto amida con alimento para ratas y alimentar a las ratas de laboratorio tales como ratas Crl:CD(SD)IGS BR, a una concentracion de alrededor de 100 miligramos/kilogramo de peso corporal/dfa durante 90 dfas, y luego sacrificar y evaluar a las ratas mediante diversos procedimientos de prueba medicos para demostrar que el compuesto amida de Formula (I) no provoca efectos toxicos adversos en las ratas.
Cuatro de los compuestos (descritos adicionalmente en los ejemplos 1, 24, 26 y 30 mas adelante) se han evaluado exitosamente en el proceso FEMA-GRAS y declarado como «generalmente considerados inocuos».
Los compuestos como potenciadores del gusto sabroso
Se pretende que los compuestos amida de Formula (I) y sus diversos subgeneros y especies de compuestos, segun se describieron anteriormente, sean compuestos saborizantes de gusto sabroso o modificadores de sabor para productos comestibles o medicinales. Como es evidente a partir de las ensenanzas y Ejemplos en la presente memoria, muchos compuestos de Formula (I) son agonistas de un receptor «sabroso» hT1R1/hT1R3, al menos a concentraciones de compuesto amida relativamente altas y, por consiguiente, muchos de los compuestos amida de
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Formula (I) pueden tener utilidad como saborizantes o potenciadores de sabor sabroso, al menos a concentraciones relativamente altas.
Sin embargo, es preferible utilizar tan poco como sea posible de dichos saborizantes artificiales, a efectos de minimizar los costos. Ademas, es deseable desarrollar composiciones comestibles que no tengan ningun «gusto extrano» que pueda resultar en caso de que los compuestos descritos anteriormente se utilicen a concentraciones innecesariamente altas. Por consiguiente, es deseable someter a prueba los compuestos de Formula (I) para determinar su eficacia como agonistas del receptor de gusto a niveles de concentracion mas bajos, con el fin de identificar los compuestos amida mejores y mas eficaces entre los compuestos de Formula (I). Como se describio en WO 03/001876 y la publicacion de patente estadounidense n.° US 2003-0232407 A1, y segun se describe en la presente memoria, en la actualidad existen procedimientos de laboratorio para medir las actividades agonistas de compuestos para los receptores «sabrosos» hT1R1/hT1R3. Dichos metodos de medicion tipicamente miden una «CE50», es dear, la concentracion en que el compuesto provoca el 50 % de activacion del receptor relevante.
Preferiblemente, los compuestos amida de Formula (I) que son modificadores del sabor sabroso tienen una CE50 para el receptor hT1R1/hT1R3 de menos de alrededor de 10 pM. Mas preferiblemente, dichos compuestos amida tienen una CE50 para el receptor hT1R1/hT1R3 de menos de alrededor de 5 pM, 3 pM, 2 pM, 1 pM o 0,5 pM.
En algunas realizaciones, los compuestos amida de Formula (I) son moduladores o potenciadores del sabor sabroso de la actividad agonista del glutamato monosodico para un receptor hT1R1/hT1R3. A continuacion, en la presente memoria, se describe un procedimiento de ensayo para las denominadas relaciones de CE50, es dear, para disolver un compuesto de Formula (I) en agua que contiene MSG y medir el grado en que el compuesto amida baja la cantidad de MSG necesaria para activar el 50 % de los receptores hT1R1/hT1R3 disponibles. Preferiblemente, los compuestos amida de Formula (I), cuando se disuelven en una disolucion de agua que comprende alrededor de 1 UM de compuesto amida reduciran la CE50 observada de glutamato monosodico para un receptor hT1R1/hT1R3 expresado en una lmea celular HEK293-Ga15 en al menos 50 %, es dedr, el compuesto amida tendra una relacion de CE50 de al menos 2,0, o preferiblemente 3,0, 5,0 o 7,0.
Los ensayos identificados anteriormente son utiles para identificar los compuestos amida de Formula (I) mas potentes para propiedades de modificador o potenciador de gusto sabroso y se cree que los resultados de dichos ensayos se correlacionan bien con la percepcion del gusto sabroso actual en animales y humanos, pero los resultados de los ensayos se pueden confirman, en ultima instancia, al menos para los compuestos de Formula (I) mas potentes, mediante pruebas de degustacion en humanos. Dichos experimentos de prueba de degustacion en humanos se pueden cuantificar y controlar al degustar los compuestos candidatos en disoluciones acuosas, o alternativamente, al degustar las amidas de la invencion en composiciones alimentarias reales.
Por consiguiente, a efectos de identificar los modificadores o agentes de gusto sabroso mas potentes, una disolucion de agua que comprende una cantidad modificadora de sabor sabroso del compuesto amida debena tener un gusto sabroso segun lo determina la mayona de un panel de al menos ocho degustadores humanos.
De forma correspondiente, a efectos de identificar los potenciadores de gusto sabroso mas potentes, una disolucion de agua que comprende una cantidad modificadora de sabor sabroso de un compuesto amida de Formula (I) y 12 mM de glutamato monosodico, tendna un gusto sabroso aumentado en comparacion con una disolucion de agua testigo que comprende 12 mM de glutamato monosodico, segun lo determina la mayona de un panel de al menos ocho degustadores humanos. Preferiblemente, a efectos de identificar los potenciadores de gusto sabroso mas potentes, una disolucion de agua que comprende una cantidad modificadora de sabor sabroso (preferiblemente alrededor de 30, 10, 5 o 2 ppm) del compuesto amida de Formula (I) y 12 mM de glutamato monosodico, tendra un gusto sabroso aumentado en comparacion con una disolucion de agua testigo que comprende 12 mM de glutamato monosodico y 100 pM de monofosfato de inosina, segun lo determina la mayona de un panel de al menos ocho degustadores humanos.
Ademas, segun se describe mas adelante en la presente memoria, los degustadores humanos han degustado diversos compuestos amida y/u oxalamida descritos anteriormente, segun se formularon en formulaciones comestibles modelo, y han informado tipicamente que las composiciones comestibles modificadas tienen el gusto «sabroso, Umami» y/o las caractensticas deliciosas de alimentos que contiene MSG, particularmente si los compuestos amida y/o oxalamida estan bien dispersados en la composicion comestible, a concentraciones de alrededor de 0,1 a alrededor de 3 ppm, o de alrededor de 0,2 a alrededor de 2 ppm. Por consiguiente, cuando se formulan y aplican de forma adecuada a alimentos y bebidas comestible adecuados, los usos nuevos y favorables de los compuestos descritos anteriormente incluyen, pero no se limitan a:
i. Intensificar las percepciones de sabor sabroso, de carne y/o salado en ingredientes concentrados de sabor tales como bases, concentrados, mezclas para condimentar, extractos de levadura autolisados y protemas vegetales hidrolizadas ii.
ii. Intensidades picantes intensificada y potenciadas en ingredientes saborizantes tales como extractos enteros/molidos/en oleoresina de diversas hierbas y especias.
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iii. Intensidades de sabor aumentadas de los acidos de alimentos tales como acidos acetico, dtrico, malico, tartarico, fosforico y
iv. Un nuevo sabor dimensional sabroso que intensifica el sabor kokumi y los sabores de otros saborizantes basados en protemas hidrolizados. Kokami es una palabra japonesa para la intensidad y continuidad de un sabor sabroso.
Sin embargo, si los compuestos amida y/u oxalamida no estan dispersados de forma adecuada en la composicion, o las concentraciones de dichos compuestos son demasiados altas, el sabor sabroso puede «persistir» mas que el gusto de MSG, y se pueden percibir gustos secundarios metalicos y/o una sensacion ffsica de hormigueo. Dichos «gustos extranos» a veces se pueden enmascarar, pero para garantizar la consistencia y homogeneidad de los sabores, el procesamiento, formulacion y aplicacion cuidadosos de los compuestos en composiciones concentradas de sabor diluidas «faciles de usar», que se pueden manipular y aplicar facilmente a composiciones comestibles tradicionales, estan entre las invenciones descritas en la presente memoria. Dichas composiciones concentradas saborizantes pueden ser lfquidas o solidas, o pueden constar de componentes diluyentes de sabor hidrofilos o hidrofobos.
Los componentes amina y/u oxalamida sabrosos de la invencion tfpicamente tienen al menos alguna solubilidad en agua, de manera que, para aplicaciones de uso final adecuadas, simplemente al disolver los compuestos amida y/u oxalamida sabrosos en agua se puede formar una disolucion acuosa de los compuestos amida y/u oxalamida sabrosos y/o MSG, AYE o HVP, u otros componentes deseables. Sin embargo, a menudo se pueden lograr concentraciones mas altas de los compuestos amida y/u oxalamida sabrosos en composiciones concentradas saborizantes sabrosas al disolver los compuestos y otros componentes en disolventes organicos comestiblemente aceptables. Por consiguiente, la descripcion se refiere a procesos para preparar una composicion concentrada saborizante sabrosa lfquida que comprende:
a) mezclar en cualquier orden
i) una fase lfquida que comprende uno o mas disolventes comestiblemente aceptables seleccionados del grupo que consiste en alcohol bendlico, citrato de trietilo, benzoato de bencilo, triacetina, glicerina, propilenglicol o un eter de metilo o etilo de estos o un ester de acetato de estos,
ii) glutamato monosodico o acido glutamico, y
iii) uno o mas compuestos amida que tienen la formula
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(1) A es un anillo arilo o heteroarilo de 5 o 6 miembros,
(2) m es 0, 1, 2, 3 o 4,
(3) cada R1 se selecciona independientemente del grupo que consiste en hidroxilo, NH2, SH, halogeno y un radical organico de C1-C4, y
(4) R2 tiene 3 a 15 atomos de carbono y es un alquilo ramificado, un anillo cicloalquilo o un anillo heterodclico, opcionalmente sustituido por 1, 2, 3 o 4 grupos sustituyentes seleccionados independientemente del grupo que consiste en hidroxilo, NH2, SH, halogeno y un radical organico de C1-C4, o una o mas sales comestiblemente aceptables de estos,
para formar una composicion concentrada saborizante sabrosa lfquida que comprende al menos 10 ppm del uno o mas compuestos amida o una sal comestiblemente aceptable de estos.
La descripcion tambien se refiere a procesos para preparar una composicion concentrada saborizante sabrosa lfquida que comprende:
a) mezclar en cualquier orden
i) una fase lfquida que comprende uno o mas disolventes comestiblemente aceptables seleccionados del grupo que consiste en alcohol bendlico, citrato de trietilo, benzoato de bencilo, triacetina, glicerina, propilenglicol o un eter de metilo o etilo de estos o un ester de acetato de estos, ii)
ii) glutamato monosodico o acido glutamico y uno o mas compuestos oxalamida que tienen la formula
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(1) A y B son independientemente un arilo, heteroarilo, cicloalquilo o heterociclo que comprende 5 a 12 atomos de anillo,
(2) m y n son independientemente 0, 1, 2, 3 o 4-8,
(3) R70 y R80
alquilo, OH, SR NR9SO2R10, alquenilo
se seleccionan independientemente del grupo que consiste en hidrogeno, alquilo
SOR9
halogeno, CN, NO2, CO2R9, COR
cicloalquilo, cicloalquenilo, arilo
CONR9R10
nr9r10,
ge
nr9cor10,
alcoxilo, alcoxi- SO2R9, SO2NR9R10,
heteroarilo y heterociclo, y R9 y R10 se seleccionan
independientemente de H, alquilo de C1-C6, cicloalquilo de C3-C6 y alquenilo de C1-C6, o dos de R juntos forman un anillo metilenodioxi,
o una o mas sales comestiblemente aceptables de estos;
para formar una composicion concentrada saborizante sabrosa lfquida que comprende al menos 10 ppm del uno o mas compuestos oxalamida o una sal comestiblemente aceptable de estos.
Dichas composiciones concentradas saborizantes sabrosas lfquidas pueden comprender concentraciones mas alta de alrededor de 10 ppm a alrededor de 10.000 ppm, de alrededor de 50 ppm a alrededor de 5.000 ppm, o de alrededor de 100 ppm a alrededor de 1000 ppm del uno o mas compuestos amida u oxalamida, o una sal comestiblemente aceptable de estos, y la relacion molar de la suma de los moles del glutamato monosodico o acido glutamico dividida entre la suma de los moles del uno o mas compuestos amida es de alrededor de 5:1 a alrededor de 1000:1, o de alrededor de 10:1 a alrededor de 500:1, o de alrededor de 20:1 a alrededor de 300:1. En muchos aspectos, la composicion concentrada saborizante sabrosa lfquida comprende, ademas, agua.
Ademas, segun se indico anteriormente, se hallo de forma inesperada que en aplicaciones favorables que implican composiciones comestibles lfquidas y/o semisolidas, la presencia de los compuestos amida y/u oxalamida sabrosos descritos anteriormente puede intensificar de forma notable la percepcion humana de la sal (cloruro de sodio), a efectos de posibilitar la produccion de formulaciones con sodio reducido de composiciones comestibles. Asimismo, las formulaciones con sodio reducido de composiciones comestibles conocidas anteriormente utilizan como sustituto el cloruro de potasio (KCl) para el cloruro de sodio (NaCl), pero el cloruro de potasio, si se utiliza en concentraciones crecientes, puede introducir un gusto extrano metalico, un efecto que los Solicitantes descubrieron de forma sorprendente que los compuestos amida y/u oxalamida pueden enmascarar de forma parcial o completa. Por consiguiente, la descripcion se refiere a un proceso para reducir el contenido de sodio en una sopa, caldo, consome, salsa o jugo de carne sabroso que comprende cloruro de sodio y glutamato monosodico al
a) reformular una sopa, caldo, consome, salsa, jugo de carne o un precursor de estos existente para que comprenda al menos al menos alrededor de 0,01 ppm de un compuesto amida que tiene la formula
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i) A es un anillo arilo o heteroarilo de 5 o 6 miembros,
ii) m es 0, 1, 2, 3 o 4,
iii) cada R1 se selecciona independientemente del grupo que consiste en hidroxilo, NH2, SH, halogeno y un radical organico de C1-C4, y
iv) R2 tiene 3 a 15 atomos de carbono y es un alquilo ramificado, un anillo cicloalquilo o un anillo heterodclico, opcionalmente sustituido por 1, 2, 3 o 4 grupos sustituyentes seleccionados independientemente del grupo que consiste en hidroxilo, NH2, SH, halogeno y un radical organico de C1-C4, o una o mas sales comestiblemente aceptables de estos,
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b) y reducir la cantidad de una o mas sales de sodio agregadas a la sopa, caldo, consome, salsa o jugo de carne reformulado en al menos alrededor de 5 % en comparacion con la sopa, caldo, consome, salsa o jugo de carne existente. Ademas, la descripcion se refiere a un proceso para reducir el contenido de sodio en una sopa, caldo, consome, salsa o jugo de carne sabroso que comprende cloruro de sodio y glutamato monosodico al
i) reformular una sopa, caldo, consome, salsa, jugo de carne o un precursor de estos existente para que comprenda al menos al menos alrededor de 0,01 ppm de uno o mas compuestos oxalamida que tienen la formula
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o
en donde
(1) A y B son independientemente un arilo, heteroarilo, cicloalquilo o heterociclo que comprende 5 a 12 atomos de anillo,
(2) m y n son independientemente 0, 1, 2, 3 o 4-8,
(3) R70 y R80
alquilo, OH, SR NR9SO2R10, alquenilo
se seleccionan independientemente del grupo que consiste en hidrogeno, alquilo
SOR9
halogeno, CN, NO2, CO2R9, COR
cicloalquilo, cicloalquenilo, arilo
CONR9R10,
nr9r10,
ge
nr9cor10,
alcoxilo, alcoxi- SO2R9, SO2NR9R10,
heteroarilo y heterociclo, y R9 y R10 se seleccionan
independientemente de H, alquilo de C1-C6, cicloalquilo de C3-C6 y alquenilo de C1-C6, o dos de R juntos forman un anillo metilenodioxi,
o una o mas sales comestiblemente aceptables de estos;
b) y reducir la cantidad de una o mas sales de sodio agregadas a la sopa, caldo, consome, salsa o jugo de carne reformulado en al menos alrededor de 5 % en comparacion con la sopa, caldo, consome, salsa o jugo de carne existente.
En dichos procesos de reformulacion, la cantidad de sodio agregada a la sopa, caldo, consome, salsa o jugo de carne que comprende el compuesto amida se puede reducir en al menos alrededor de 10, u opcionalmente 15, 20, 25, 30, 35, 40, 45 o 50 % en peso, en comparacion con las formulaciones de sopa, caldo, consome, salsa o jugo de carne existentes previamente, mientras se mantiene el buen gusto segun lo perciben los humanos. De forma ideal, el contenido de sal de la sopa, caldo, consome, salsa o jugo de carne reformulado, segun lo juzga una mayona de un panel de al menos ocho degustadores humanos, no se puede distinguir por el gusto con respecto a la sopa, caldo, consome, salsa o jugo de carne existente previamente.
La invencion se refiere a un proceso para preparar una composicion concentrada saborizante solida, que comprende:
a) proporcionar uno o mas compuestos amida que tienen la formula
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i) A es un anillo arilo o heteroarilo de 5 o 6 miembros,
ii) m es 0, 1, 2, 3 o 4,
iii) cada R1 se selecciona independientemente del grupo que consiste en hidroxilo, NH2, SH, halogeno y un radical organico de C1-C4 y
iv) R2 tiene 3 a 15 atomos de carbono y es un alquilo ramificado, un anillo cicloalquilo o un anillo heterodclico, opcionalmente sustituido por 1, 2, 3 o 4 grupos sustituyentes seleccionados independientemente del grupo que consiste en hidroxilo, NH2, SH, halogeno y un radical organico de C1-C4,
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b) disolver el uno o mas compuestos amida o sales comestiblemente aceptables de estos en uno o mas Ifquidos comestiblemente aceptables para formar un disolucion saborizante;
c) poner en contacto la disolucion saborizante con uno o mas vehnculos solidos comestiblemente aceptables o una disolucion, dispersion o emulsion de estos, para formar una composicion intermediaria; y
d) retirar o permitir la perdida de lfquidos de la composicion intermediaria a efectos de formar una composicion concentrada saborizante solida.
Aspectos similares de la invencion se refieren a un proceso para preparar una composicion concentrada saborizante solida, que comprende:
a) proporcionar uno o mas compuestos oxalamida que tienen la formula
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i) A y B son independientemente un arilo, heteroarilo, cicloalquilo o heterociclo que comprende 5 a 12 atomos de anillo,
ii) m y n son independientemente 0, 1, 2, 3 o 4-8,
iii) R70 y R80 se seleccionan independientemente del grupo que consiste en hidrogeno, alquilo alcoxilo alcoxi-alquilo,
OH, SR9, halogeno, CN, NO2, CO2R9, COR9, CONR9R10, NR9R10, NR9COR10, SOR9, SO2R9 SO2NR9R10,
NR9SO2R10, alquenilo, cicloalquilo, cicloalquenilo, arilo, heteroarilo y heterociclo, y R9 y R10 se seleccionan independientemente de H, alquilo de C1-C6, cicloalquilo de C3-C6 y alquenilo de C1-C6, o dos de R70 juntos forman un anillo metilenodioxi,
o una o mas sales comestiblemente aceptables de estos;
b) disolver el uno o mas compuestos oxalamida o sales comestiblemente aceptables de estos en uno o mas lfquidos comestiblemente aceptables para formar una disolucion saborizante;
c) poner en contacto la disolucion saborizante con uno o mas vehfculos solidos comestiblemente aceptables o una disolucion, dispersion o emulsion de estos, para formar una composicion intermediaria; y
d) retirar o permitir la evaporacion de lfquidos de la composicion intermediaria a efectos de formar una composicion concentrada saborizante solida.
En dichos procesos, el compuesto amida u oxalamida que tiene un efecto saborizante muy potente primero se diluye al disolverlo en uno o mas lfquidos comestiblemente aceptables para formar una disolucion saborizante en la que las moleculas saborizantes se dispersan o disuelven a concentraciones bajas y homogeneas. Los lfquidos comestiblemente aceptables utiles para dispersar o disolver los compuestos incluyen, pero no se limitan a, agua, etanol, propilenglicol, glicerina, triacetina, grasas o aceites consumibles, triesteres de glicerido comestiblemente aceptables, alcohol bendlico, citrato de trietilo y benzoato de bencilo.
La disolucion saborizante, a continuacion, se pone en contacto con uno o mas vehfculos solidos comestiblemente aceptables o una disolucion, dispersion o emulsion de estos, para formar una composicion intermediaria que se puede procesar opcionalmente de forma adicional para garantizar una distribucion uniforme de los compuestos Umami en la composicion intermediaria. Los vehfculos solidos adecuados incluyen polisacaridos consumibles, como almidones, harinas vegetales, maltodextrina, gelatina tipo A, gelatina tipo B, polifosfato, alginato, quitosano, carragenano, pectina, almidon, goma arabiga, alfa-lactalbumina, beta-lactoglobumina, ovalbumina, polisorbitol, ciclodextrina, celulosa, metilcelulosa, etilcelulosa, hidropropilmetilcelulosa, carboximetilcelulosa, leche en polvo, protema lactea, protema de lactosuero, protema de soja, protema de colza, albumina, gelatina kosher, gelatina no kosher, gelatina Halal o gelatina no Halal naturales o modificados.
El procesamiento adicional de la composicion intermediaria puede comprender procesos de mezcla simples o procesos mas complejos y eficaces tales como molienda u homogeneizacion. Se puede utilizar cualquier tecnica o aparato de homogeneizacion conocido en la tecnica y existen muchos homogeneizadores adecuados disponibles en
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el mercado. La homogeneizacion puede implicar el uso de dispositivos de sonicacion, presion y/o mecanicos para homogeneizar un fluido. Por ejemplo, la homogeneizacion puede ser una homogeneizacion de dos pasos o dos etapas, una homogeneizacion a presion elevada, una homogeneizacion a presion muy elevada, una homogeneizacion con rotador-estator, una homogeneizacion con pala y similares.
En algunos aspectos, una etapa de homogeneizacion puede ser una tecnica de homogeneizacion basada en presion que funciona a presiones de alrededor de 500 a alrededor de 12.000 psi, de alrededor de 1.000 a alrededor de 9.000 psi, o de alrededor de 3.000 a alrededor de 6.000 psi. En otros ejemplos adicionales, la etapa de homogeneizacion se puede llevar a cabo a alrededor de 500, 1000, 1500, 2000, 2500, 3000, 3500, 4000, 4500, 5000, 5500, 6000, 6500, 7000, 7500, 8000, 8500, 9000, 9500, 10000, 10500, 11000, 11500 o 12000 psi, donde cualquiera de los valores indicados puede formar un valor superior o inferior, segun sea adecuado. La homogeneizacion se puede utilizar para crear tamanos de partfcula uniformes y/o mas pequenos, hasta el orden de un micron o menos.
Despues de la homogeneizacion, las composiciones intermediarias pueden someterse a procesamiento adicional, tal como esterilizacion o pasteurizacion en forma de disolucion, emulsion o dispersion en fluido. Tambien se pueden agregar ingredientes adicionales, tales como glutamato monosodico, monofosfato de inosina, monofosfato de guanosina, extractos de levadura autolisados, protemas vegetales hidrolizadas, especias, tampones, antioxidantes y otros aditivos y saborizantes alimentarios convencionales.
En los procesos descritos anteriormente, despues de que se ha procesado la composicion intermediaria para garantizar la dispersion uniforme de los compuestos amida u oxalamida, se permite la retirada o perdida de lfquidos de la composicion intermediaria, con el fin de formar una composicion concentrada saborizante solida que se empleara para saborizar composiciones comestibles finales. Dicha perdida de lfquidos se puede inducir mediante calentamiento o evaporacion, o retirada activa de lfquidos mediante procesos conocidos tales como secado por pulverizacion, para formar la composicion concentrada saborizante solida final. Sin embargo, cabe senalar que la composicion concentrada saborizante solida puede retener parte de los lfquidos (tales como pequenas cantidades de agua, grasas o aceites) incluso cuando estan en forma «solida».
En muchos aspectos de la invencion, el uno o mas compuestos amida estan presentes en la composicion concentrada saborizante solida en una cantidad de alrededor de 100 a alrededor de 100.000 ppm, o alternativamente, 200 a 50.000, 500 a 30.000, 700 a 20.000 o de 1000 a alrededor de 10.000 ppm.
Se pueden presentar problemas de procesamiento especiales al intentar preparar composiciones concentradas saborizantes lipofilas que comprenden grasas o aceites comestiblemente aceptables, en las que los compuestos amida y/u oxalamida tienen solubilidad limitada y, por lo tanto, pueden estar presentes en una forma solida que no se dispersa facilmente. Una solucion para este problema es moler u homogeneizar una mezcla de las grasas o aceites y las partfculas de los compuestos amida u oxalamida, con el fin de formar una dispersion de micropartfculas. Por consiguiente, la descripcion se refiere a un proceso para preparar una composicion concentrada saborizante sabrosa lipofila, que comprende:
a) poner en contacto una o mas grasas o aceites comestiblemente aceptables, y uno o mas compuestos amida que tienen la formula
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i) A es un anillo arilo o heteroarilo de 5 o 6 miembros,
ii) m es 0, 1, 2, 3 o 4,
iii) cada R1 se selecciona independientemente del grupo que consiste en hidroxilo, NH2, SH, halogeno y un radical organico de C1-C4, y
iv) R2 tiene 3 a 15 atomos de carbono y es un alquilo ramificado, un anillo cicloalquilo o un anillo heterodclico, opcionalmente sustituido por 1, 2, 3 o 4 grupos sustituyentes seleccionados independientemente del grupo que consiste en hidroxilo, NH2, SH, halogeno y un radical organico de C1-C4,
o una o mas sales comestiblemente aceptables de estos, para formar una mezcla saborizante precursora, y
b) procesar la mezcla saborizante precursora para formar una composicion concentrada saborizante sabrosa lipofila en la que al menos una porcion principal del uno o mas compuestos amida o sal comestiblemente aceptable de estos esta presente en forma de micropartfculas dispersadas o no disueltas.
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Ademas, la descripcion se refiere a un proceso para preparar una composicion concentrada saborizante sabrosa lipofila, que comprende:
a) poner en contacto una o mas grasas o aceites comestiblemente aceptables, y uno o mas compuestos oxalamida que tienen la formula
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i) A y B son independientemente un arilo, heteroarilo, cicloalquilo o heterociclo que comprende 5 a 12 atomos de anillo,
ii) m y n son independientemente 0, 1, 2, 3 o 4-8,
iii) R70 y R80 se seleccionan independientemente del grupo que consiste en hidrogeno, alquilo, alcoxilo, alcoxi-alquilo, OH, SR9, halogeno, CN, NO2, CO2R9, COR9, CONR9R10, NR9R10, NR9COR10, SOR9, SO2R9, SO2NRV0, NR9SO2R10, alquenilo, cicloalquilo, cicloalquenilo, arilo, heteroarilo y heterociclo, y R9 y R10 se seleccionan independientemente de H, alquilo de C1-C6, cicloalquilo de C3-C6 y alquenilo de C1-C6, o dos de R70 juntos forman un anillo metilenodioxi,
o una o mas sales comestiblemente aceptables de estos, para formar una mezcla saborizante precursora, y
b) procesar la mezcla saborizante precursora para formar una composicion concentrada saborizante sabrosa lipofila en la que al menos una porcion principal del uno o mas compuestos amida o sal comestiblemente aceptable de estos esta presente en forma de micropartfculas dispersadas o no disueltas.
En dichos procesos, la etapa de procesamiento normalmente comprende una etapa mecanica que reduce el tamano de las partfculas del compuesto amida u oxalamida hasta los intervalos de tamano deseados de micropartfculas del compuesto dispersadas en el aceite o grasa. El intervalo de tamano deseado de las micropartfculas que se dispersan en el aceite o grasa variara con la aplicacion prevista, pero en muchas aplicaciones las micropartfculas deseadas tendran un tamano de partfcula promedio de menos de alrededor de 100, 50, 40, 30, 20, 10, 5, 2 o 1 ym.
Mezclas de compuestos sabrosos
Se hallo que los diversos compuestos amida y oxalamida descritos en la presente memoria, aunque tipicamente tienen una potencia individual muy elevada como agentes saborizantes sabrosos, tienen tambien solubilidades, rapidez en la induccion y grados de persistencia de los sabores sabrosos, gustos secundarios, etc. que difieren en alguna medida. Los solicitantes hallaron de forma sorprendente que el efecto saborizante sabroso o el efecto potenciador de sabor sabroso de los compuestos amida y/u oxalamida de la invencion se puede mejorar al utilizar mezclas de uno o dos o mas compuestos sabrosos de la invencion cuando se formulan las composiciones.
Por consiguiente, la descripcion se refiere a composiciones comestibles que comprenden
a) una cantidad moduladora del sabor sabroso de uno o mas compuestos amida que tienen la formula
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i) A' es un anillo arilo o heteroarilo de 5 o 6 miembros,
ii) m es 0, 1, 2, 3 o 4,
iii) cada R1 se selecciona independientemente del grupo que consiste en hidroxilo, NH2, SH, halogeno y un radical organico de C1-C4, uno o dos de los grupos sustituyentes R1 se enlazan entre sf para formar un anillo alquilenodioxi saturado y
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iv) R2 tiene 3 a 15 atomos de carbono y es un alquilo ramificado, un anillo cicloalquilo o un anillo heterodclico, opcionalmente sustituido por 1, 2, 3 o 4 grupos sustituyentes seleccionados independientemente del grupo que consiste en hidroxilo, NH2, SH, halogeno y un radical organico de C1-C4,
o una o mas sales comestiblemente aceptables de estos; y
b) una cantidad moduladora del sabor sabroso de uno o mas compuestos oxalamida que tienen la formula
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en la que para el uno o mas compuestos oxalamida
i) A y B son independientemente un arilo, heteroarilo, cicloalquilo o heterociclo que comprende 5 a 12 atomos de anillo,
ii) m y n son independientemente 0, 1, 2, 3 o 4-8,
iii) R70 y Rso se seleccionan independientemente del grupo que consiste en hidrogeno, alquilo alcoxilo alcoxi-alquilo, OH, SR9, halogeno, CN, NO2, CO2R9, COR9, CONR9R10, NR9R10, NR9COR10, SOR9, SO2R9 SO2NR9R10, NR9SO2R10, alquenilo, cicloalquilo, cicloalquenilo, arilo, heteroarilo y heterociclo; y R9 y R10 se seleccionan independientemente de H, alquilo de C1-C6, cicloalquilo de C3-C6 y alquenilo de C1-C6, o dos de R70 juntos forman un anillo metilenodioxi, o una o mas sales comestiblemente aceptables de estos.
En dichas composiciones que comprenden compuestos amida y oxalamida, en muchas realizaciones, las composiciones comprenden, ademas, glutamato monosodico (MSG). En dichas composiciones, la combinacion de los compuestos amida y oxalamida puede potenciar el sabor sabroso del MSG presente, de manera que se necesita menos MSG y/o sus iones de sodio asociados para lograr el nivel deseado de efecto saborizante sabroso, mientras se proporcionar una composicion comestible mas saludable.
En dichas composiciones que comprenden compuestos amida y oxalamida, la composicion puede comprender de alrededor de 0,1 a alrededor de 3 ppm, o de alrededor de 0,2 a alrededor de 1 ppm del uno o mas compuestos amida, y de alrededor de 0,1 a alrededor de 3 ppm, o de alrededor de 0,2 a alrededor de 1 ppm del uno o mas compuestos oxalamida. En algunas realizaciones, el total de los compuestos amida y oxalamida es de alrededor de 0,2 a alrededor de 3 ppm, o de alrededor de 0,5 a alrededor de 1,0 ppm. Los compuestos amida y oxalamida pueden estar presentes en cualquier relacion molar o de peso, pero en muchas realizaciones las relaciones en peso entre oxalamida y amida son de alrededor de 1:1 a alrededor de 1:6, o de alrededor de 1:2 a alrededor de 1:4.
Las composiciones comestibles que comprenden la mezcla de uno o mas compuestos amida y uno o mas compuestos oxalamida pueden ser cualquiera de una gran variedad de clases, subclases y especies de composiciones comestibles descritas mas adelante en la presente memoria, la composicion comestible puede ser un consome, caldo o sopa; o una salsa o condimento; o un jugo de verduras o tomate, o una aderezo para ensalada o mayonesa; o una composicion para condimentar sabrosa o un alimento frito rebozado.
Las composiciones comestibles que comprenden la mezcla de uno o mas compuestos amida y uno o mas compuestos oxalamida tambien pueden ser una composicion concentrada de sabor. Dichas composiciones concentradas de sabor pueden o no comprender MSG, y pueden comprender de alrededor de 10 a alrededor de 10.000 ppm del uno o mas compuestos amida u oxalamida. Dicha composicion concentrada de sabor puede ser una composicion lfquida o una composicion solida.
Las composiciones comestibles que comprenden la mezcla de uno o mas compuestos amida y uno o mas compuestos oxalamida pueden comprender un compuesto amida que tiene la formula
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y un compuesto oxalamida que tiene la formula
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Utilizar los compuestos de Formula (I) para preparar composiciones comestibles
Los sabores, modificadores de sabor, agentes saborizantes, potenciadores de sabor, agentes saborizantes y/o potenciadores de sabor sabroso («umami»), segun la invencion tienen aplicacion en alimentos, bebidas y composiciones medicinales en las que los compuestos sabrosos se utilizan de forma convencional. Estas composiciones incluyen composiciones para consumo humano y animal. Se incluyen alimentos para consumo por parte de animales agncolas, mascotas y animales de zoologico.
Los expertos en la tecnica de preparar y vender composiciones comestibles (es decir, alimentos o bebidas consumibles o precursores o modificadores de sabor de estos) conocen la gran variedad de clases, subclases y especies de composiciones comestibles, y utilizan terminos conocidos y reconocidos de la tecnica para referirse a dichas composiciones comestibles mientras intentan preparar y vender varias de estas composiciones. Dicha lista de terminos de la tecnica se indica a continuacion y se contempla espedficamente en la presente memoria que los diversos subgeneros y especies de los compuestos de Formula (I) podnan utilizarse para modificar o potenciar el sabor sabroso de la siguiente lista de composiciones comestibles, ya sea solos o en todas las combinaciones y mezclas razonables de estos:
Pan, productos de pastelena, tortas, tortas envasadas/industriales, tortas no envasadas /artesanales, galletas dulces, galletas recubiertas con chocolate, galletas en sandwich, galletas rellenas, galletas saladas y galletas al agua, sustitutos del pan, cereales para desayuno, cereales instantaneos, cereales para desayuno para la familia, copos, muesli, otros cereales instantaneos, cereales para desayuno para ninos, cereales picantes, productos lacteos, leche, leche fresca /pasteurizada, leche fresca /pasteurizada entera, leche fresca/pasteurizada semidescremada, leche larga vida/ultrapasteurizada, leche entera larga vida/ultrapasteurizada, leche semidescremada larga vida/ultrapasteurizada, leche descremada larga vida/ultrapasteurizada, leche de cabra, leche condensada/evaporada, leche condensada/evaporada simple, saborizada, leche funcional y otra condensada, bebidas lacteas saborizadas, bebidas lacteas saborizadas con solo leche, bebidas lacteas saborizadas con jugo de fruta, leche de soja, bebidas lacteas acidas, bebidas lacteas fermentadas, blanqueadores de cafe, leche en polvo, bebidas lacteas en polvo saborizadas, crema, queso, queso procesado, queso procesado untable, queso procesado no untable, queso no procesado, queso no procesado untable, queso duro, queso duro envasado, queso duro no envasado, yogur, yogur puro/natural, yogur saborizado, yogur frutado, yogur probiotico, yogur bebible, yogur bebible regular, yogur bebible probiotico, refrigerios fnos, queso fresco y quark, queso fresco y quark puro, queso fresco y quark saborizado, queso fresco y quark salado, refrigerios dulces y salados, refrigerios con fruta, patatas fritas, refrigerios extrudidos, tortilla/chips de mafz, palomitas de mafz, pretzeles, nueces, otros refrigerios dulces y salados, barras de refrigerio, barras de granola, barras para el desayuno, barras de energfa, barras con frutas, otras barras de refrigerio, productos de reemplazo de comidas, productos adelgazantes, bebidas para recuperacion, comidas prontas, comidas prontas enlatadas, comidas prontas congeladas, comidas prontas secas, comidas prontas refrigeradas, mezclas para cena, pizza congelada, pizza refrigerada, sopa, sopa enlatada, sopa deshidratada, sopa instantanea, sopa refrigerada, sopa ultrapasteurizada, sopa congelada, pasta, pasta enlatada, pasta seca, pasta refrigerada /fresca, fideos, fideos simples, fideos instantaneos, fideos instantaneos en tazas/cubos, fideos instantaneos en bolsa, fideos refrigerados, fideos para refrigerio, comida enlatada, carne y productos carnicos enlatados, pescado/mariscos enlatados, verduras enlatadas, tomates enlatados, judfas enlatadas, frutas enlatadas, comidas prontas enlatadas, sopa enlatada, pasta enlatada, otros alimentos enlatados, alimentos congelados, carne roja procesada congelada, ave procesada congelada, pescado/maricos procesados congelados, verduras procesadas congeladas, sustitutos de la carne congelados, patatas congeladas, patatas fritas al horno, otros productos de patatas al horno, patatas congeladas que no son para horno, productos de panadena congelados, postres congelados, comidas prontas congeladas, pizza congelada, sopa congelada, fideos congelados, otros alimentos congelados, alimentos secos, mezclas para postres, comidas prontas secas, sopa deshidratada, sopa instantaneo, pasta seca, fideos simples, fideos instantaneos en tazas/cubos, fideos instantaneos en bolsa, alimentos refrigerados, carnes procesadas refrigeradas, productos de pescado/maricos refrigerados, pescado procesado refrigerado, pescado recubierto refrigerado, pescado ahumado refrigerado, kit para almuerzo refrigerado, comidas prontas refrigeradas, pizza refrigerada, sopa refrigerada, pasta refrigerada/fresca, fideos refrigerados, aceites y grasas, aceite de oliva, aceites de vegetales y semillas, grasas para cocinar, manteca, margarina, aceites y grasas untables, aceites y grasas untables funcionales, salsas, aderezos y condimentos, pastas y pures de tomate, cubos de consome/concentrados, cubos concentrados, granulos de jugo de carne, concentrados y fondos lfquidos hierbas y especias, salsas fermentadas, salsas a base de soja, salsas para pasta, salsas humedas, salsas secas/mezclas en polvo, ketchup, mayonesa, mayonesa regular, mostaza, aderezos para ensaladas, aderezos para saladas regulares,
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aderezos para ensaladas con bajo contenido de grasas, vinagretas, salsas, productos en vinagre, otras salsas, aderezos y condimentos, alimento para lactantes, formula para leche, formula para leche estandar, formula para leche de seguimiento, formula para leche para ninos, formula para leche hipoalergenica, alimentos para lactantes preparados, alimento para lactantes seco, otros alimentos para lactantes, pastas untables, mermeladas y conservas, 5 miel, pastas untables de chocolate, pastas untables a base de nueces y pastas untables a base de levadura.
Preferiblemente, los compuestos de Formula (I) se pueden utilizar para modificar o potenciar el sabor sabroso de uno o mas de los siguientes subgeneros de composiciones comestibles: confituras, productos de panadena, productos lacteos, refrigerios dulces o sabrosos, barras de cereales, productos sustitutos alimentarios, platos precocinados, sopas, pastas, fideos, alimentos enlatados, alimentos congelados, alimentos deshidratados, alimentos 10 enfriados, aceites y grasas, alimentos para lactantes o untables, o una mezcla de estos. Entre los subgeneros mas favorecidos de composiciones alimentarias estan las composiciones comestibles indicadas en la siguiente tabla:
Uso del producto
Atributos sensoriales y de sabor
Consome, caldos, sopas, fideos para ramen
Sabor umami, caractensticas de sabor de MSG y potenciacion de los sabores sabroso, de caldo y carne.
Caldos, sopas con bajo contenido de sodio
Sabor umami, potenciacion de los sabores sabroso, de caldo y carne; disminucion de los sabroso extranos del KCl tales como notas amargas o metalicas.
Salsas sabrosas tales como basadas en tomate, jugo de carne, quesos, basadas en salsa de soja, condimentos
Sabores sabrosos, picantes, de queso intensificados; caractensticas de sabor umami y de MSG; combinacion y redondeo de todos los sabores.
Jugos de verduras y tomate
Potenciacion del sabor sabroso, umami, delicioso, reduccion de la acidez
Jugos de verduras y tomate con bajo contenido de sodio
Potenciacion del sabor sabroso, umami, delicioso, reduccion de los sabores extranos del KCl tales como notas amargas y metalicas.
Aderezos para ensaladas y mayonesa
Sabores de queso o tipo ranchera, disminuye el sabor acido y el sabor sabroso se combina. En mayonesa y aderezos con acidez elevada, el sabor acido se intensifica junto con las cualidades de sabor sabroso, umami.
Acompanamientos: Patatas fritas rebozadas, aperitivos fritos, acompanamientos con arroz y patatas
Sabor umami, sabroso y delicioso. Se intensifican los sabores picantes y sabrosos. Caractensticas de sabor redondeado, aumenta la percepcion de la sal o sodio.
Condimentos de cobertura para refrigerios y patatas fritas, etc.
Sabores umami, sabroso y delicioso. Se intensifican los sabores picantes y sabrosos. Caractensticas de sabor redondeado.
Condimentos y marinadas para carne, aves y mariscos
Sabores umami, sabroso y delicioso. Se intensifican los sabores picantes y sabrosos. Caractensticas de sabor redondeado.
En general, se producira una composicion que se puede ingerir que contiene una cantidad suficiente de al menos un compuesto dentro del alcance de la Formula (I) o sus diversos subgeneros descritos anteriormente en la presente 15 memoria para producir una composicion que tiene las caractensticas de sabor o gusto deseadas, tales como caractensticas de gusto «sabroso».
Tfpicamente, se agregara al menos una cantidad moduladora de sabor sabroso, una cantidad de agente saborizante sabroso, de uno o mas de los compuestos de Formula (I), o las composiciones concentradas saborizantes sabrosas descritas en la presente memoria al producto comestible o medicinal, de manera que el producto comestible o 20 medicinal modificado sabroso tenga un gusto sabroso y/o dulce aumentado en comparacion con el producto comestible o medicinal preparado sin el compuesto amida, segun lo juzgan seres humano o animales en general, o en el caso de prueba de formulaciones, segun lo juzga la mayona de un panel de al menos ocho degustadores humanos, a traves de procedimientos descritos en otra parte en la presente memoria.
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La concentracion de agente saborizante sabroso o dulce necesaria para modular o mejorar el sabor del producto o composicion comestible o medicinal variara, como es evidente, dependiendo de muchas variables, que incluyen el tipo espedfico de composicion que se puede ingerir, que compuestos sabrosos estan presentes y las concentraciones de estos, y el efecto del compuesto particular sobre dichos compuestos sabrosos. Como se senalo, una aplicacion importante de los compuestos de Formula (I) es para modular (inducir, potenciar o inhibir) los gustos sabrosos o dulces y otras propiedades del gusto de otras sustancias sapidas sabrosas naturales o sinteticas. Tfpicamente se necesitana un intervalo amplio, pero tambien bajo de concentraciones de los compuestos amida de Formula (I), es dedr, de alrededor de 0,001 ppm a 100 ppm, o intervalos alternativos mas estrechos de alrededor de 0,1 ppm a alrededor de 10 ppm, de alrededor de 0,01 ppm a alrededor de 30 ppm, de alrededor de 0,05 ppm a alrededor de 15 ppm, de alrededor de 0,1 ppm a alrededor de 5 ppm, o de alrededor de 0,1 ppm a alrededor de 3 ppm.
Los ejemplos de alimentos y bebidas en los que se pueden incorporar los compuestos incluyen, pero no se limitan a, la categona de sopa humeda, la categona de alimentos deshidratados y culinarios, la categona de bebidas, la categona de alimentos congelados, la categona de refrigerios y condimentos y combinaciones de condimentos.
La «categona de sopa humeda» significa sopas humedas/lfquidas independientemente de la concentracion o contenedor, incluidas sopas congeladas. A los efectos de esta definicion, sopa(s) significa un alimento preparado a partir de carnes, aves, pescados, verduras, granos, frutas y otros ingredientes, que se cocinan en un lfquido que puede incluir piezas visibles de algunos o todos estos ingredientes. Puede ser transparente (como un caldo) o espesa (como una crema), suave, como pure o con trozos, lista para servir, semicondensada o condensada y puede servirse fna o caliente, como entrada o como plato principal de una comida o como un refrigerio (que se toma como una bebida). La sopa se puede utilizar como ingrediente para preparar otros componentes de la comida y puede incluir desde caldos (consome) hasta salsas (sopas con base de crema o queso).
La «categona de alimentos deshidratados y culinarios» significa: (i) productos auxiliares para cocinar: polvos, granulos, pastas, productos lfquidos concentrados, incluido consome concentrado, consome y productos similares a consome en cubos prensados, tabletas o polvo o en forma granulada, que se venden por separados como un producto terminado o como un ingrediente dentro de un producto, salsas y mezclas para recetas (independientemente de la tecnologfa); (ii) productos como soluciones para comidas tales como: sopas deshidratadas y liofilizadas, incluidas mezclas de sopa deshidratadas, sopas instantaneas deshidratadas, sopas listas para cocinas deshidratadas, preparaciones deshidratadas o a temperatura ambiente para platos, comidas y entradas en raciones individuales prepreparadas que incluyen platos de pasta, patata y arroz; y (iii) productos para decoracion de comidas tales como: condimentos, marinadas, aderezos para ensaladas, coberturas para ensaladas, salsas, empanado, mezclas para rebozar, untables autoestables, salsas para asar, mezclas de recetas lfquidas, concentrados, salsas o mezclas de salsas, incluidas mezclas de recepta para ensaladas, que se venden como producto terminado o como un ingrediente dentro de un producto, ya sean deshidratados, lfquidos o congelados.
La «categona de bebidas» significa bebidas, mezclas y concentrados de bebidas que incluyen, pero no se limitan a, bebidas alcoholicas y no alcoholicas listas para beber y secas en polvo.
Otros ejemplos de alimentos y bebidas en los que se pueden incorporar los compuestos incluyen, a modo de ejemplo, bebidas carbonatadas y no carbonatadas, por ejemplo, jugos de frutas o verduras, bebidas alcoholicas y no alcoholicas, productos de confitena, por ejemplo, aderezos para ensaladas y otros condimentos, cereales y otros alimentos para desayunar, frutas y salsas de frutas enlatadas y similares.
Ademas, los compuestos objeto se pueden utilizar en preparaciones de sabor que se agregan a alimentos o bebidas. En instancias preferidas, la composicion comprendera otro modificador de sabor o gusto tal como una sustancia sapida sabrosa.
Los compuestos amida de Formula (I) y sus diversos subgeneros se pueden combinar con o aplicarse a productos comestibles o medicinales o precursores de estos en cualquiera de innumerables formas conocidas para cocineros en todo el mundo o productores de productos comestibles o medicinales. Por ejemplo, los compuestos amida de Formula (I) se pueden disolver en o dispersar en uno de muchos lfquidos, solidos u otros vehfculos comestiblemente aceptables, tales como agua a pH neutro, acido o basico, jugos de frutas o verduras, vinagre, marinadas, cerveza, vino, emulsiones naturales de agua/grasa tales como leche o leche condensada, aceites y materias grasas consumibles, acidos grasos, determinados oligomeros de bajo peso molecular de propilenglicol, esteres de glicerilo de acidos grasos, y dispersiones o emulsiones de dichas sustancias hidrofobas en medios acuosos, sales tales como cloruro de sodio, harinas vegetales, disolventes tales como etanol, diluyentes consumibles solidos tales como polvos o harinas vegetales y similares, y luego combinarse con precursores de los productos comestibles o medicinales, o aplicarse directamente a los productos comestibles o medicinales.
Se pueden utilizar otras tecnicas de preparacion de alimentos y/o aplicacion de saborizantes para formular los compuestos de la invencion para preparar la composicion comestible. Al «combinar en seco» las partfculas, los compuestos sabroso de potencia elevada de la invencion o composiciones concentradas de sabor solidas de estos simplemente se mezclan como solidos con otros ingredientes saborizantes y/o vehfculos o diluyentes, para producir
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con suerte un polvo de sabor homogeneo. Los veldculos o diluyentes se conocen en la tecnica, tales como maltodextrina, almidon alimentario modificado, diversas gomas hidrocoloides tales como goma acacia, goma arabiga, etc., o sal o azucar que se pueden utilizar solos o en combinacion. Las composiciones combinadas en seco formuladas de forma adecuada no deben separar, estratificar ni segregar las partfculas, lo que puede provocar una falta de homogeneidad o consistencia en el sabor.
En otro ejemplo, las composiciones concentradas saborizantes solidas se pueden preparar mediante un proceso de aglomeracion, que tambien se pueden denominar procesamiento en lecho fluido. En este proceso los compuestos o composiciones concentradas de estos se recubren por pulverizacion como partfculas solidas sobre partfculas de material nuclear de diluyente o veldculo (tales como polisacaridos, almidones, etc. comestibles) suspendidas en una columna de aire movil a temperaturas y humedad controladas. El movimiento de las partfculas desde el fondo de la camara a traves del aerosol hasta la parte superior de la camara es aleatorio y produce un recubrimiento uniforme de los compuestos sobre el material nuclear. Estas partfculas se fusionan para formar aglomerados porosos. El producto terminado se retira de la camara y, a menudo, se somete a una etapa de secado final y procedimiento de enfriamiento antes del envasado. El material aglomerado final es una matriz de poros, cristalizacion, coagulacion y/o polimerizacion. Las partfculas gruesas resultantes pueden inducir efectos de sabor tales como enmascaramiento de sabor, tiempo de liberacion variado de sabor o liberacion retardada de sabor para reducir cualquier «persistencia umami» de los compuestos descritos en la presente memoria, y/o alcanzar la liberacion de sabor umami para alcanzar el tiempo /intensidad y liberacion de sabor de MSG.
Otra tecnica para modificar las caractensticas de liberacion de sabor de los compuestos descritos en la presente memoria es la tecnica de infusion de sabor no termica y formacion de complejos. En esta tecnica, los compuestos descritos en la presente memoria se procesan para formar complejos mediante un almidon alimentario modificado, tfpicamente, una ciclodextrina beta. El compuesto sabroso forma complejos mediante la estructura de anillo del almidon modificado, para modificar la velocidad y extension de la liberacion de sabor y el suministro de sabor espedfico. Se pueden utilizar diversos metodos para formar complejos entre una ciclodextrina y los compuestos de la invencion. Tfpicamente, se utiliza una mezcladora o agitador de corte alto para solubilizar el compuesto de la invencion y la ciclodextrina en un disolucion acuosa (tfpicamente 20 - 40 % en agua) y luego se retira por filtracion el complejo precipitado resultante. La pasta resultante se puede utilizar como esta o se puede secar o moler hasta una forma de polvo. La pasta acuosa se puede secar utilizando hornos de aire caliente convencionales, secadoras por pulverizacion, sacadoras al vado, liofilizadores o aglomerantes. Los metodos empleados mas frecuentemente para secar los aglomerados son liofilizacion o secado al vado a temperaturas de secado comparativamente mas bajas de 60 - 85 °C (140 - 185 °F). Un metodo alternativo es combinar la ciclodextrina solida con moleculas de sabor en una aplicacion de amasado. Se forma asf una pasta de agua/agua de molecula de sabor solida. La misma tambien se puede utilizar o secar adicionalmente y moler en forma de polvo. Esta tecnologfa puede reducir o aumentar la «persistencia de umami» (dependiendo del gusto y preferencia del consumidor) y/o mejorar la liberacion del sabor umami para alcanzar el tiempo/intensidad y liberacion de sabor de MSG, o para proporcionar un suministro de sabor controlada en diversas formulaciones alimentarias.
Las composiciones concentradas de sabor lfquidas a menudo se preparan utilizando la tecnica de formacion de compuestos de sabor lfquidos, que implica intentar «cargar» el concentrado de sabor con todo cuanto sea posible de compuestos sabrosos mientras se reduce el contenido de agua todo lo posible en la composicion concentrada de sabor lfquida.
Preparar los compuestos amida de Formula (I)
Los materiales de partida utilizados para preparar los compuestos, es decir, las diversas subclases estructurales y especies de los compuestos amida de la Formula (I) y sus precursores sinteticos, asf como metodos para preparar los compuestos descritos anteriormente se describen en la publicacion de patente estadounidense n.° US 2005/0084506 A1 y la publicacion de patente estadounidense n.° US 2006/0045953 A1, o se describen a continuacion.
Metodos sinteticos
Los siguientes esquemas y ejemplos se proporcionan para guiar al lector y representan una variedad de metodos para preparar los compuestos amida descritos en la presente memoria. Los metodos descritos son solamente ejemplares, no limitantes y sera evidente para uno experto en la tecnica que se pueden emplear otros metodos, muchos de los cuales se conocen en la tecnica, para preparar los compuestos amida. Dichos metodos incluyen espedficamente qmmicas basadas en fase solida, que incluyen qmmica combinatoria.
Las amidas se preparan, a menudo, mediante la condensacion de acidos carboxflicos y/o sus derivados (tales como esteres, haluros acidos, etc.) con aminas primarias o secundarias, a menudo, en presencia de agentes deshidratantes, agentes de acoplamiento y/o catalizadores adecuados. Una gran cantidad de materiales de partida adecuados, tales como aminas primarias y secundarias, y acidos carboxflicos y sus derivados, se pueden sintetizar facilmente mediante metodos conocidos en la literatura o se encuentran facilmente disponibles en el mercado. En
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algunos casos, los metodos para la smtesis de determinados materiales de partida de amina o acido carbox^lico se proporcionan a continuacion.
Esquema la
O
iX +
HN' R3
ll
til
Metodo A: SP-Carbodiimida
Metodo B: Carbodiimida
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Como se muestra en el esquema 1a, los derivados de amida (I) se pueden preparar a partir del acoplamiento de derivados de acido (II) con aminas (III), por ejemplo, en presencia de un reactivo de acoplamiento tal como clorhidrato de 1-etil-3-(3-dimetilaminopropil)-carbodiimida y una base. En el metodo A, se utiliza una carbodiimida soportada en polfmero (SP). En el metodo B, se utiliza una carbodiimida no soportada en polfmero.
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Como se muestra en el esquema 1b, los derivados de amida (I) se preparan, alternativamente, a partir del acoplamiento de haluros, esteres o anhndridos de acido (IV) con aminas (III) en presencia de una base.
Por ejemplo, el compuesto del ejemplo 1 que se muestra a continuacion se puede preparar y luego purificar mediante los procedimientos que se muestran en los ejemplos 1 y 1-1.
En la presente se describe un proceso para preparar el compuesto del ejemplo 1, es dear, 2-H-benzo[3,4-d]1,3- dioxolan-5-il-A/-(propilbutil)-carboxamida que tiene la formula:
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El proceso mejorado proporciona varias mejoras con respecto al procedimiento de laboratorio original al aprovechar varios hallazgos sorprendentes que se describiran mas adelante en la presente memoria en detalle.
El proceso comprende:
a) hacer reaccionar acido piperomlico que tiene la formula:
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con un reactivo capaz de hacer reaccion con el acido carboxflico para formar un cloruro de acido, dichos reactivos incluyen, pero no se limitan a, cloruro de tionilo, cloruro de oxalilo y oxicloruro de fosforo para formar cloruro de piperonoilo que tiene la formula:
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b) hacer reaccionar el cloruro de piperonoilo formado en la etapa (a) con 4-heptilamina que tiene la formula:
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para formar 2-H-benzo[3,4-d]1,3-dioxolan-5-il-A/-(propilbutil)-carboxamida.
Etapa (a)
La etapa (a) se relaciona con la formacion de cloruro de piperonoilo a partir de acido piperomlico. El material de partida acido piperomlico se encuentra disponible facilmente de fabricantes tales como, por ejemplo, Alfa Aesar GmbH & Co. KG®, Alfa Aesar A Johnson Matthey Company® y Alfa Aesar Johnson Matthey plc®.
La etapa (a) utiliza un reactivo capaz de hacer reaccion con el acido carboxflico para formar un grupo carbonilo activado en forma de un cloruro de acido. Los reactivos no limitantes que son adecuados para esta etapa incluyen reactivos que comprenden cloruro de tionilo, cloruro de oxalilo y oxicloruro de fosforo, o mezclas de estos.
Para catalizar la formacion del cloruro de acido, se puede utilizar una cantidad pequena o catalttica de un reactivo tal como dimetilformamida para aumentar las velocidades de reaccion y proporcionar el cloruro de acido.
La reaccion tambien se puede llevar a cabo en presencia de un disolvente, cuyos ejemplos no limitantes incluyen un disolvente elegido de cloruro de metileno, cloroformo y tetrahidrofurano.
La etapa (a) puede comprender una o mas etapas adicionales de:
i) combinar acido piperomlico, cloruro de metileno y dimetilformamida para formar una mezcla lfquida;
ii) enfriar la mezcla hasta alrededor de 0 °C para formar una mezcla enfriada;
iii) agregar dicho reactivo capaz de formar un cloruro de acido a dicha mezcla enfriada a o por debajo de una temperatura de alrededor de 10 °C para formar una mezcla de reaccion; o
iv) calentar hasta reflujo dicha mezcla de reaccion despues de la adicion de dicho reactivo formador de cloruro de acido para formar una disolucion de cloruro de piperonoilo.
La etapa (a)(i) se refiere al uso de cloruro de metileno como disolvente y el uso adicional de dimetilformamida como catalizador para la formacion de cloruro de piperonoilo.
La etapa (a)(ii) se refiere a la etapa de reaccion en la que la mezcla formada en la etapa (a)(i) se preenfna hasta alrededor de 0 °C antes de la adicion del reactivo formador de cloruro de acido.
La etapa (a)(iii) se refiere a la repeticion en la que el reactivo formador de cloruro de acido es cloruro de tionilo y se agrega a o por debajo de la temperatura de alrededor de 10 °C.
La etapa (a)(iv) se refiere al hecho de que el formulador tambien tiene la opcion de calentar hasta reflujo la mezcla de reaccion formada en la etapa (a)(iii) despues de la adicion de cloruro de tionilo para garantizar la formacion completa del cloruro de piperonoilo.
La etapa (a) tambien se puede llevar a cabo en presencia de una base organica, como se describio anteriormente en la presente memoria, a los efectos de que actue como una esponja de acido. Muchas aminas terciarias son adecuadas y se hallo que la trietilamina, que se encuentra facilmente disponible, no es costosa y se utiliza de forma segura como base organica, es compatible con el proceso de la presente invencion.
Etapa (b)
La etapa (b) se relaciona con la formacion del producto final 2-H-benzo[3,4-d]1,3-dioxolan-5-il-W-(propilbutil)- carboxamida y comprende hacer reaccionar cloruro de piperonoilo formado en la etapa (a) con 4-heptilamina. 4- aminoheptano se encuentra facilmente disponible en el mercado.
La etapa (b) puede comprender:
i) combinar 4-heptilamina, trietilamina, cloruro de metileno y dimetilformamida para formar una disolucion de 4- heptilamina;
ii) agregar al cloruro de piperonoilo a dicha disolucion de 4-heptilamina a una temperatura por debajo de alrededor de 5 °C, para formar una mezcla de reaccion; y
iii) calentar la mezcla de reaccion hasta una temperatura de alrededor de 20 °C a alrededor de 25 °C para formar una disolucion de reaccion bruta que comprende 2-H-benzo[3,4-d]1,3-dioxolan-5-il-W-(propilbutil)-carboxamida.
5 La etapa (b)(i) se refiere al uso de cloruro de metileno como disolvente y el uso adicional de dimetilformamida como catalizador para la formacion del producto final.
La etapa (b)(ii) se refiere a una repeticion de la etapa de reaccion en la que el cloruro de piperonoilo se agrega a la disolucion formada en la etapa (b)(i) a una temperatura por debajo de alrededor de 5 °C.
La etapa (b)(iii) se refiere a la repeticion en la que el formulador puede calentar la disolucion, por ejemplo, hasta una 10 temperatura de alrededor de 20 °C a alrededor de 25 °C para garantizar que se complete la reaccion.
Sin embargo, el formulador puede elegir agregar etapas adicionales a la etapa (b), por ejemplo,
iv) enfriar la disolucion de reaccion bruta obtenida en la etapa (b)(iii) hasta una temperatura de alrededor de 0 °C a alrededor de 5 °C y agregar agua para formar una disolucion bifasica;
v) procesar dicha disolucion bifasica al retirar la fase acuosa y tratar la fase organica resultante con las siguientes 15 disoluciones en el orden de:
1. una disolucion acuosa de acido clorhfdrico que tiene una normalidad de alrededor de 0,1 N a alrededor de 2,0 N;
2. una disolucion acuosa saturada de bicarbonato de sodio; y
3. una disolucion acuosa saturada de cloruro de sodio;
para formar una disolucion de 2-H-benzo[3,4-d]1,3-dioxolan-5-il-W-(propilbutil)-carboxamida;
20 vi) retirar la fase organica para formar 2-H-benzo[3,4-d]1,3-dioxolan-5-il-W-(propilbutil)-carboxamida bruta; y
vii) formar una suspension de 2-H-benzo[3,4-d]1,3-dioxolan-5-il-W-(propilbutil)-carboxamida bruta y aislar por filtracion la 2-H-benzo[3,4-d]1,3-dioxolan-5-il-W-(propilbutil)-carboxamida.
Estas etapas de procesamiento, dependiendo de las necesidades del formulador, proporcionaran un procedimiento para el aislamiento del producto deseado.
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Como procedimiento general, se deja que una amina haga reaccion con cloruro de oxalilo etilo en presencia de amina terciaria como disolvente organico, tal como, dioxano, acetonitrilo, tetrahidrofurano, tetrahidropirano y dimetilformamida, a temperatura ambiente durante 0,5 - 2 horas. A continuacion, se agrega la segunda amina y la suspension se calienta a 80 °C utilizando bano de aceite durante toda la noche o a 160 °C en un reactor de 30 microondas durante 5 minutos. La mezcla de reaccion se puede someter a HPLC preparativa, o un procesamiento acuoso y el producto bruto tipicamente se puede purificar facilmente mediante recristalizacion, cromatograffa en columna rapida u otros metodos conocidos para los expertos en la tecnica para proporcionar la oxalamida pura.
Una variedad muy amplia de derivados de acido carboxflico que son precursores adecuados de los grupos R1 de las amidas de Formulas (I), y diversos subgeneros de los compuestos de Formula (I) se encuentran disponibles 35 facilmente mediante metodos o adaptacion facil de metodos conocidos en la tecnica anterior, o esta disponible en el mercado. En particular, los compuestos de acido carboxflico arilo o heteroarilo sustituido que son precursores de los compuestos de Formula (II) se encuentran disponibles, a menudo, facilmente en el mercado o a traves del uso de metodologfas sinteticas muy conocidas. De forma similar, muchos compuestos amina que son precursores adecuados de los compuestos amida de Formula (I) se encuentran disponibles facilmente en el mercado a traves de 40 metodos de smtesis conocidos. Sin embargo, en los esquemas y/o ejemplos se describen mas adelante metodos para sintetizar determinados precursores basicos de partida de los grupos R1, R2 y R3.
La descripcion describe metodos mejorados para sintetizar los compuestos oxalamida descritos anteriormente y sus precursores sinteticos.
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En la presente se describe un proceso para preparar W-(2,4-dimetoxibencil)-W-[2-(piridin-2-il)etil]oxalamida que tiene la formula:
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W-(2,4-Dimetoxibencil)-W-[2-(piridin-2-il)etil]oxalamida es un nuevo compuesto sabroso de intensidad elevado aprobado por FEMA-GRAs que puede sustituir a o mejorar significativamente el sabor sabroso del glutamato monosodico (MSG). El proceso descrito en la presente proporciona varias mejoras con respecto a los procedimientos de laboratorio conocidos al aprovechar varios hallazgos sorprendentes que se describiran mas adelante en la presente memoria en detalle.
Los procesos mejorados pueden comprender:
a) condensar 2,4-dimetoxibencilamina o una sal de esta con un ester de 2-cloro-2-oxoacetato que tiene la formula:
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o
en presencia de una base amina terciara y un disolvente o mezcla de disolventes o disolventes aromaticos que comprenden uno o mas de tolueno, o-xileno, m-xileno, p-xileno o nitrobenceno, para formar una disolucion de un ester de 2-(2,4-dimetoxibencilamino)-2-oxoacetato que tiene la formula:
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en la que R es alquilo lineal o ramificado de C1-C4; y
b) hacer reaccionar la disolucion del ester de 2-(2,4-dimetoxibencilamino)-2-oxoacetato formada en la etapa (a) con 2-(piridin-2-il)etilamina que tiene la formula:
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para formar W-(2,4-dimetoxibencil)-W-[2-(piridin-2-il)etil]oxalamida.
Etapa (a)
La etapa (a) se refiere a la formacion de un ester de 2-(2,4-dimetoxibencilamino)-2-oxoacetato que tiene la formula:
en la que R es alquilo lineal o ramificado de C1-C4. El formulador que trabaja con procesos a gran escala apreciara que la smtesis a gran escala de una molecula implica muchas consideraciones, asf como variables. Un factor importante es la disponibilidad de los materiales de partida. El proceso utiliza esteres de 2-cloro-2-oxoacetato que tienen la formula:
en la que R es un grupo alquilo lineal o ramificado de C1-C4. Este material se puede preparar mediante procedimientos conocidos por los expertos en la tecnica, mediante procedimientos a partir de materiales de partida que se encuentran disponibles facilmente, inter alia, cloruro de oxalilo y alcoholes correspondientes; metanol, etanol,
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terc-butanol y similares. Estos reactivos tienen la ventaja adicional de que pueden prepararse segun sea necesario o se pueden almacenar para uso posterior. El ejemplo 1 en la presente memoria a continuacion utiliza 2-cloro-2- oxoacetato de etilo.
La 2,4-dimetoxibencilamina se almacena de forma conveniente como una sal, por ejemplo, como una sal de amonio, inter alia, el clorhidrato y el bromhidrato, que (a diferencia de la forma amina libre) son solidos cristalinos oxidativamente estables con una vida en almacenamiento extensa. Ademas, el clorhidrato de 2,4- dimetoxibencilamina se encuentra disponibles facilmente como material de partida, por ejemplo, de Fisher Scientific® (n.° de catalogo AC17651-0050).
Sin embargo, la eleccion del disolvente en el caso de la presente invencion es importante. Como regla general, con cada aumento de diez grados en la temperatura de reaccion, la velocidad de reaccion se duplica. Aunque muchos otros factores pueden mitigar el aumento real en la velocidad de la reaccion sobre un intervalo de temperatura espedfico, si todo lo demas permanece igual, aumentar la temperatura favorece reacciones qmmicas mas rapidas, mas completas y mas productivas. La presente invencion describe el hallazgo sorprendente de que las mezclas de disolventes aromaticos, que tienen un punto ebullicion elevado y son inmiscibles con el agua, se pueden utilizar para proporcionar velocidades y productividad mas altas, asf como un procesamiento posterior del producto facil mediante extraccion. Cuando la primera etapa de la reaccion se lleva a cabo en una disolvente o mezcla de disolventes que comprenden uno o mas de tolueno, o-xileno, m-xileno, p-xileno, nitrobenceno, especialmente tolueno, se potencia la produccion de la reaccion y las disoluciones resultantes se pueden procesar facilmente a continuacion.
La eleccion de uno de estos disolventes o mezclas de disolventes tambien mejora la separacion de las fases organica y acuosa si el formulador elige aislar y/o purificar el producto formado en la etapa (a) mediante extraccion. En particular, el tolueno se puede obtener con pureza elevada y a un costo bajo de una amplia gama de proveedores y tambien se puede utilizar para retirar de forma azeotropica toda el agua que pueda persistir despues de cualquier etapa se secado opcional.
Aunque se puede utilizar 2,4-dimetoxibencilamina como base libre, la etapa (a) se puede llevar a cabo en presencia de una base organica para diversos propositos, inter alia, liberar la 2,4-dimetoxibencilamina de su sal de clorhidrato o actuar como una esponja para cualquier acido formado en la reaccion. Cualquier base organica terciaria no reactiva capaz de coordinacion del acido liberado es aceptable. Las trialquilaminas, trialcoxiaminas o aminas heteroaromaticas son particularmente adecuadas. Los ejemplos no limitantes de trialquilaminas incluyen trietilamina, diisopropiletilamina y metildiisopropilamina. Un ejemplo no limitante de una trialcoxiamina incluye trietanolamina. Los ejemplos no limitantes de aminas heteroaromaticas incluyen piridina y lutidina. Otras aminas no nucleofilas, inter alia, 1,8-diazabiciclo[5.4.0]undec-7-eno son tambien adecuadas para uso en el proceso de la presente invencion. Se hallo que la trietilamina, que se encuentra facilmente disponible, no es costosa y se utiliza de forma segura como base organica, es compatible con el proceso descrito. El proceso para preparar W-(2,4-dimetoxibencil)-W-[2-(piridin- 2-il)etil]oxalamida en la etapa (a) puede comprender:
a) hacer reaccionar 2,4-dimetoxibencilamina o una sal de esta, con ester de 2-cloro-2-oxoacetato etflico en presencia de trietilamina y tolueno, dicha etapa tiene una o mas de las etapas adicionales de:
i) combinar 2,4-dimetoxibencilamina, o una sal de amonio de esta, trietilamina y tolueno para formar una mezcla;
ii) enfriar dicha mezcla hasta alrededor de 0 °C para formar una mezcla enfriada;
iii) agregar dicha mezcla enfriada, mientras se mantiene la temperatura de dicha mezcla a o por debajo de alrededor de 10 °C, ester de 2-cloro-2-oxoacetato etflico para formar una disolucion de reaccion; y
iv) dejar que dicha disolucion de reaccion se calienta hasta de alrededor de 20 °C a alrededor de 27 °C para formar 2-(2,4-dimetoxibencilamino)-2-oxoacetato etflico impuro.
La etapa (a)(i) se refiere al uso de tolueno como un disolvente y el uso de trietilamina para que sirva como fuente para retirar el HCl que se forma, asf como para liberar la 2,4-dimetoxibencil amina libre cuando se utiliza una sal de amonio como material de partida.
La etapa (a)(ii) se refiere a una repeticion de la etapa de reaccion en la que la mezcla que se forma se enfna hasta alrededor de 0 °C antes de la adicion del ester de 2-cloro-2-oxoacetato etflico, que, en esta repeticion, segun se indica en la etapa (a)(iii) se agrega a una temperatura a o por debajo de alrededor de 10 °C.
La etapa (a)(iv) se refiere a la etapa final de esta repeticion en la que la disolucion de reaccion que comprende el 2- (2,4-dimetoxibencilamino)-2-oxoacetato etflico impuro y cualesquiera materiales de partida sin hacer reaccion se dejan calentar hasta de alrededor de 20 °C a alrededor de 27 °C para garantizar que se complete la reaccion.
En una repeticion adicional de la etapa (a), esta etapa puede comprender tambien una o mas etapas adicionales de:
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v) agregar una disolucion acuosa de acido clorhndrico a la disolucion de un ester de 2-(2,4-dimetoxibencilamino)-2- oxo acetato para formar una fase Kquida organica que comprende el ester de 2-(2,4-dimetoxibencilamino)-2- oxoacetato y una fase acuosa;
vi) secar dicha fase lfquida organica que comprende el ester de 2-(2,4-dimetoxibencilamino)-2-oxoacetato para formar un disolucion seca del ester de 2-(2,4-dimetoxibencilamino)-2-oxoacetato.
Dicho procedimiento de extraccion se puede utilizar para retirar cualesquiera impurezas solubles en agua o sales formadas en la primera reaccion de la etapa (a).
Si se desea o necesita, el intermediario se puede purificar completamente antes de la reaccion, el formulador tambien puede elegir agregar los siguientes procedimientos a la etapa (a):
vii) retirar el tolueno de dicha disolucion seca de 2-(2,4-dimetoxibencilamino)-2-oxoacetato etflico en tolueno para formar un 2-(2,4-dimetoxibencilamino)-2-oxoacetato etflico solido; y
viii) purificar dicho 2-(2,4-dimetoxibencil-amino)-2-oxoacetato etflico solido.
El formulador reconocera que la adicion de estas etapas proporcionara al usuario del presente proceso muchas opciones, una de las cuales es tener el intermediario 2-(2,4-dimetoxibencil-amino)-2-oxoacetato etflico purificado. Esta opcion es especialmente importante porque los productos finales de los presentes procesos son sustancias sapidas que, en algunos aspectos, se preven para uso en productos alimentarios consumidos por humanos. Por lo tanto, la etapa final puede requerir necesariamente que se lleve a cabo en una instalacion diferente de la instalacion donde se lleva a cabo la etapa (a). Tener el intermediario en forma pura permite al formulador terminar el proceso de la presente invencion en una segunda instalacion o en reactores separados.
Etapa (b)
La etapa (b) se refiere a la formacion del producto final W-(2,4-dimetoxibencil)-W-[2-(piridin-2-il)etil]oxalamida que comprende hacer reaccionar el ester de 2-(2,4-dimetoxibencilamino)-2-oxoacetato formado en la etapa (a) con 2- (piridin-2-il)etilamina que tiene la formula:
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Nuevamente, en este paso se pueden utilizar los disolventes mencionados anteriormente, por ejemplo, tolueno, si lo desea el formulador. Una vez mas, en la eleccion de las etapas mediante las cuales se forma el producto se aprovecha el hecho de que la 2-(2-aminoetil)piridina se encuentra facilmente en el mercado, por ejemplo, de ABCR GmbH & Co. KG, Chemos GmbH, Connect Marketing GmbH y Rich Fine Chemicals Co., Ltd.
En este proceso para preparar A/-(2,4-dimetoxibencil)-W-[2-(piridin-2-il)etil]oxalamida, la etapa (b) puede comprender uno o mas de:
i) mezclar 2-(2-aminoetil)piridina con la disolucion de la etapa (a) para formar una disolucion de reaccion, y
ii) calentar dicha disolucion de reaccion para formar W-(2,4-dimetoxibencil)-W-[2-(piridin-2-il)etil]oxalamida.
La etapa (b)(i) utiliza la disolucion obtenida en la etapa (a) sin llevar a cabo ninguna etapa de procesamiento opcional.
La etapa (b)(ii) proporciona al formulador un opcion de intervalo de temperatura para llevar a cabo la reaccion, por ejemplo, llevar la reaccion hasta reflujo en el disolvente de punto de ebullicion mas elevado tolueno que se utiliza como disolvente en la etapa (a), y aumentar de esta forma la produccion de la reaccion.
La etapa (b) tambien puede comprender las etapas de:
iii) enfriar la disolucion de reaccion para formar una disolucion enfriada de W-(2,4-dimetoxibencil)-W-[2-(piridin-2- il)etil]oxalamida;
iv) solidificar dicha A/-(2,4-dimetoxibencil)-W-[2-(piridin-2-il)etil]oxalamida a partir de dicha disolucion enfriada al agregar un eter de dialquilo; y
v) recoger dicha W-(2,4-dimetoxibencil)-W-[2-(piridin-2-il)etil]oxalamida solida.
Sin embargo, el formulador puede elegir que medio utilizara para aislar el producto final. Por ejemplo, otras etapas adicionales que pueden facilitar la obtencion de rendimientos y/o pureza mejorados, incluyen:
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vi) tratar la N-(2,4-dimetoxibencil)-N'-[2-(piridin-2-il)etil]-oxalamida solida obtenida en la etapa (b)(vi) con hexano para formar una suspension de N-(2,4-dimetoxibencil)-N'-[2-(piridin-2-il)etil]-oxalamida; y
vii) recoger dicha N-(2,4-dimetoxibencil)-N'-[2-(piridin-2-il)etil]-oxalamida de dicha suspension para formar N-(2,4- dimetoxibencil)-N'-[2-(piridin-2-il)etil]-oxalamida purificada.
Tambien se describe un proceso para preparar N-(2,4-dimetoxibencil)-N'-[2-(piridin-2-il)etil]oxalamida que comprende:
a) disolver 2,4-dimetoxibencilamina o una sal de amonio de esta que tiene la formula:
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en trietilamina y tolueno para formar una mezcla;
b) agregar 2-cloro-2-oxoacetato etilico que tiene la formula:
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o
a dicha mezcla formada en la etapa (a) a una temperatura a o por debajo de alrededor de 10 °C, para formar 2-(2,4- dimetoxibencilamino)-2-oxoacetato etflico que tiene la formula:
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c) hacer reaccionar dicho 2-(2,4-dimetoxibencilamino)-2-oxoacetato etflico formado en la etapa (b) con 2-(piridin-2- il)etilamina que tiene la formula:
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para formar una disolucion de reaccion y posteriormente calentar la disolucion de reaccion para formar N-(2,4- dimetoxibencil)-N'-[2-(piridin-2-il)etil]oxalamida; y
d) opcionalmente, aislar el producto de la etapa (c) al:
i) enfriar la disolucion a reflujo hasta una temperatura de alrededor de 25 °C a alrededor de 35 °C para formar una disolucion enfriada de N-(2,4-dimetoxi-bencil)-N'-[2-(piridin-2-il)etil]oxalamida;
ii) precipitar dicha N-(2,4-dimetoxibencil)-N'-[2-(piridin-2-il)etil]oxalamida a partir de dicha disolucion enfriada al agregar un eter de ferc-butilo metflico; y
iii) recoger dicha N-(2,4-dimetoxibencil)-N'-[2-(piridin-2-il)etil]oxalamida.
Otros compuestos oxalamida descritos en la presente memoria se pueden preparar mediante metodos similares a los descritos anteriormente.
Otros metodos de smtesis mejorados descritos en la presente memoria se refieren a metodos mejorados para preparar materiales de partida.
Tambien se describen procesos mejorados para preparar 2-metoxi-4-metil-bencilamina o una sal de esta, mediante la secuencia de reaccion que se muestra a continuacion:
que comprende:
a) metilar 2-hidroxi-4-metil-benzamida con un agente metilante para proporcionar 2-metoxi-4-metil-benzamida; y
b) reducir 2-metoxi-4-metil-benzamida con un agente reductor de hidruro para proporcionar 2-metoxi-4-metil- bencilamina o una sal de esta que se ilustra mediante el dibujo a continuacion:
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5 En dichos procesos para producir precursores de compuestos oxalamida, el agente metilante puede incluir una variedad de reactivos conocidos para los expertos en la tecnica, tales como haluros de metilo, sulfato de dimetilo, tosilatos de metilo y similares. De forma similar, una variedad de agentes reductores de hidruro (tales como hidruro de litio aluminio, hidruro de litio diisobutil-aluminio, hidruro de litio tri-tercbutoxido-aluminio o hidruro de sodio bis(2- metoxietoxi)aluminio o reactivos de hidruro de boro similares) que reduciran de forma selectiva el grupo carbonilo de 10 la amida hasta una amina se conocen en la tecnica. Vease, por ejemplo, el ejemplo 30-1.
Tambien se describen procesos para producir otros precursores para compuestos oxalamida, como lo ejemplifica un proceso para preparar 2-(5-metilpiridin-2-il) etamina o una sal de esta, que comprende:
a) tratar acetonitrilo con una base fuerte para retirar un ion de hidrogeno del mismo,
b) condensar 2-bromo-5-metilpiridina con el acetonitrilo tratado con una base para proporcionar 2-(5-metilpiridin-2-il) 15 acetonitrilo; y
c) reducir el grupo nitrilo del 2-(5-metilpiridin-2-il) acetonitrilo para proporcionar 2-(5-metilpiridin-2-il) etamina o una sal de esta. Este proceso se ilustra a continuacion:
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En dichos procesos, uno de los hidrogenos del acetonitrilo se puede retirar con bases muy fuertes, tales como 20 reactivos de alquil o aril litio, o una sal de litio de una dialquilamina, para generar sales organometalicas altamente nucleofilas de acetonitrilo, que pueden desplazar facilmente un halogeno de un haluro de arilo tal como 2-bromo-5- metilpiridina, para sintetizar 2-(5-metilpiridin-2-il) acetonitrilo, que se puede reducir hasta la 2-(5-metilpiridin-2-il) etamina correspondiente, mediante una variedad de agentes reductores de hidruro estequiometricos conocidos o mediante hidrogenacion catalftica. Un catalizador conocido para dichas hidrogenaciones cataltticas es mquel de 25 Raney.
Por ultimo, los compuestos oxalamida finales se pueden sintetizar al condensar de forma secuencial precursores de oxalamida tales como aquellos ejemplificados anteriormente. Por ejemplo, en un procedimiento en «un recipiente», tal como el detallado en el Ejemplo 30-1 mas adelante.
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30 Dicho proceso en «un recipiente» para preparar N1-(2-metoxi-4-metilbencil)-N2-(2-(5-metilpiridin-2-il) etil) oxalamida comprende:
a) hace reaccionar 2-metoxi-4-metilbencilamina con 2-cloro-oxoacetato para proporcionar eter etilico de acido N-(2- metoxi-4-metil-bencil)-oxalamico; y
b) hace reaccionar el ester etilico de acido N-(2-metoxi-4-metil-bencil)-oxalamico con 2-(5-metilpiridin-2-il) etamina 35 para proporcionar N1-(2-metoxi-4-metilbencil)-N2-(2-(5-metilpiridin-2-il) etil) oxalamida.
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Ambas etapas de los procesos en «un recipiente» tipicamente se llevan a cabo en un solo disolvente, tal como acetonitrilo y una base organica o inorganica leve, tal como trietilamina. Sin embargo, los solicitantes hallaron de forma inesperada que a veces se pueden mejorar los rendimientos de forma significativa al emplear un procedimiento de aislamiento y purificacion entre las dos etapas, como se ilustra mediante el ejemplo 30-2.
Por ultimo, los solicitantes hallaron que muchos de los compuestos amida y/u oxalamida son en gran medida insolubles en medios altamente apolares tales como hidrocarburos, grasas o aceites, pero a menudo se pueden recristalizar de forma beneficiosa hasta niveles de pureza elevada al disolver y calentar los compuestos en una mezcla de heptano y acetato de etilo y luego enfriar la disolucion. En particular, tal como se describe en detalle en el ejemplo 30-2, la descripcion se refiere a procesos para cristalizar N-(heptan-4-il)-benzo[d][1,3]dioxol-5-carboxamida, que comprenden:
c) disolver una composicion que comprende N-(heptan-4-il)-benzo[d][1,3]dioxol-5-carboxamida en acetato de etilo y heptano a temperaturas elevadas para formar una disolucion; y
d) enfriar la disolucion para formar de esta manera un solido que comprende N-(heptan-4-il)-benzo[d][1,3]dioxol-5- carboxamida.
En dichos procesos de purificacion, la cristalizacion se puede llevar a cabo en una atmosfera de nitrogeno seco y la etapa de disolucion se puede llevar a cabo a una temperatura de alrededor de 40 °C a alrededor de 60 °C, luego la disolucion resultante se puede enfriar hasta una temperatura de alrededor de 0 °C a alrededor de 30°C, luego los cristales solidos resultantes se pueden aislar y secar para proporcionar un producto seco que puede ser mas de 99 % N-(heptan-4-il)-benzo[d][1,3]dioxol-5-carboxamida pura.
Medir la actividad biologica de los compuestos
Se utilizaron tecnologfas y ensayos basado en celulas, tales como los descritos en WO 02/064631 y WO 03/001876, y la publicacion de patente estadounidense n.° US 2003/0232407 A1 para barrer inicialmente una amplia variedad de clases de compuestos por su actividad agonista o antagonista para los receptores de gusto «sabroso» T1R1/T1R3 o receptores de gusto «dulce» T1R2/T1R3 que se habfan expresado en lmeas celulares adecuadas. Luego de que se obtuvieron las «coincidencias» iniciales para compuestos amida en dichas lmeas celulares, se utilizaron los mismos ensayos y tambien determinados ensayos basados en celulas y/o receptores como herramientas analtticas para medir la capacidad de los compuestos de Formula (I) para potenciar el gusto sabroso de MSG o el gusto dulce de edulcorantes conocidos tales como sacarosa, fructosa y se utilizaron para proporcionar datos empmcos para guiar un proceso repetido de smtesis y evaluacion de variantes estructurales de los compuestos amida, en combinacion con degustacion humana ocasional de los compuestos de interes elevado, con el fin de disenar, evaluar e identificar especies y generos de compuestos con niveles aumentados y optimizados de actividades biologicas deseables.
Tambien se describe la identificacion de compuestos y clases espedficas de compuestos amida de Formula (I) que modulan (aumentan o reducen) la actividad del receptor de gusto sabroso T1R1/T1R3 (preferiblemente hT1R1/hT1R3) (receptor umami), solos o en combinacion con otros compuesto que activa hT1R1/hT1R3, p. ej., MSG. La descripcion tambien se refiere a amidas de Formula (I) que modulan la actividad de hT1R1/hT1R3 (receptor umami humano) in vitro y/o in vivo. La descripcion tambien se refiere a compuestos que modulan la percepcion humana del gusto sabroso (umami), solos o en combinacion con otro compuesto o saborizante, cuando se agregan a un producto o composicion comestible o medicinal.
Se ha descubierto de forma muy inesperada que al menos algunos de los compuestos amida de Formula (I) pueden modular la percepcion humana del gusto umami, solos o en combinacion con otro compuesto o saborizante, cuando se agregan a un producto o composicion comestible o medicinal.
Ensayo de activacion del receptor de gusto umami hT1R1/hT1R3 in vitro
A efectos de identificar nuevos agentes saborizantes y potenciadores de gusto sabroso, incluidos compuestos con actividades agonistas y potenciadores del gusto sabroso (actividad doble), los compuestos de Formula (I) se sometieron a barrido en ensayos primarios y ensayos secundarios que inclman respuesta a la dosis del compuesto y ensayo de potenciacion. En un ensayo primario para determinar la capacidad potencial para modular el gusto umami, los compuestos amida de Formula (I) que pueden ser agentes saborizantes sabrosos por sf mismo o potenciadores de sabor de MSG se identifican y se otorgan puntuaciones para sus actividades como un porcentaje de la intensidad maxima de MSG (%). En la respuesta a dosis de compuesto, se calcula una CE50 para reflejar la potencia del compuesto como un agonista o potenciador del gusto sabroso.
Se utilizo un derivado de lmea celular HEK293 (vease, p. ej., Chandrashekar, et al., Cell (2000) 100: 703-711) que expresa de forma estable Ga15 y hT1R1/hT1R3 mediante un promotor inducible (vease WO 03/001876 A2) para identificar compuestos con propiedades de gusto sabroso.
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Los compuestos que abarca el presente documento se seleccionaron inicialmente en funcion de su actividad en la lmea celular hT1R1/hT1R3-HEK293-Ga15. La actividad se determino utilizando un ensayo de obtencion de imagenes fluorometricas automatizado en un instrumento FLIPR (Lector de placa de intensidad fluorometrica, Molecular Devices, Sunnyvale, CA) (denominado ensayo FLIPR). Se sembraron celulas de un clon (denominado clon 1-17) en placas de 384 pocillos (a aproximadamente 48.000 celulas por pocillo) en un medio que contema medio de Eagle modificado de Dulbecco (DMEM) complementado con GlutaMAX (Invitrogen, Carlsbad, CA), suero bovino fetal dializado al 10 % (Invitrogen, Carlsbad, CA), 100 Unidades/ml de Penicilina G, 100 yg/ml de estreptomicina (Invitrogen, Carlsbad, CA) y 60 pM de mifepristona (para inducir la expresion de hT1R1/hT1R3, (vease WO 03/001876 A2). Las celulas de 1-17 se cultivaron durante 48 horas a 37°C. A continuacion, las celulas de 1-17 se cargaron con el tinte de calcio Fluo-3AM (Molecular Probes, Eugene, OR), 4 yM en una disolucion salina tamponada con fosfato (D-PBS) (Invitrogen, Carlsbad, CA), durante 1,5 horas a temperatura ambiente. Despues del reemplazo con 25 yl de D-PBS, la estimulacion se llevo a cabo en el instrumento FLIPR y a temperatura ambiente mediante la adicion de 25 yl de D-PBS complementado con diferentes estfmulos a concentraciones correspondientes al doble del nivel final deseado. La actividad del receptor se cuantifico mediante la determinacion de los aumentos de la fluorescencia maxima (utilizando una excitacion de 480 nm y emision de 535 nm) despues de la normalizacion hasta la intensidad de fluorescencia inicial medida antes de la estimulacion.
Para los analisis de respuesta a la dosis, los estfmulos se presentaron por duplicado a 10 concentraciones diferentes en el intervalo de 1,5 nM a 30 yM. Las actividades se normalizaron hasta la respuesta obtenida con 60 mM de glutamato monosodico, una concentracion que promueve la maxima respuesta del receptor. Las CE50 (concentracion del compuesto que provoca el 50 % de la activacion del receptor) se determinaron utilizando un algoritmo de regresion no lineal, donde se permitio que variaran la pendiente de Hill, las asmtotas inferiores y las asmtotas superiores. Se obtuvieron resultados identicos cuando se analizaron los datos de respuesta a la dosis utilizando un programa informatico disponible en el mercado para analisis de regresion no lineal, tal como GraphPad PRISM (San Diego, California).
A efectos de determinar la dependencia de hT1R1/hT1R3 para la respuesta celular a diferentes estfmulos, los compuestos seleccionados se sometieron a un analisis similar en celulas de 1-17 que no se habfan inducida para expresion del receptor con mifepristona (denominadas celulas de 1-17 no inducidas). Las celulas de 1-17 no inducidas no muestran ninguna respuesta funcional en el ensayo FLIPR al glutamato monosodico ni otras sustancias de gusto sabroso. Se presentaron los compuestos a celulas umami no inducidas a 10 yM o el triple de la estimulacion maxima utilizada en el analisis de respuesta a la dosis. Los compuestos que abarca el presente documento no exhiben ninguna respuesta funcional cuando se utilizan celulas umami no inducidas en el ensayo FLIPR.
Una CE50 de menos de alrededor de 10 mM puede indicar compuestos que inducen la actividad de T1R1/T1R3 y se pueden considerar como agonistas sabrosos. Preferiblemente, un agonista sabroso tendra valores de CE50 de menos de alrededor de 1 mM; y, mas preferiblemente, tendra valores de CE50 de menos de alrededor de 20 pM, 15 |jM, 10 pM, 5pM, 3 pM, 2 pM, 1 pM, 0,8 pM o 0,5 pM.
En experimentos de ensayo de actividad de potenciacion del gusto umami, que producen una medicion de «relacion de cE50» de la eficacia con la cual los compuestos amida de la invencion potencian el saborizante sabroso (tfpicamente MSG) que ya esta en una disolucion de prueba. Se lleva a cabo una serie de mediciones de respuesta a la dosis en disoluciones que comprenden MSG solo, luego se lleva a cabo una segunda respuesta a la dosis con MSG en combinacion con cantidades predeterminadas de un compuesto candidato de Formula (I) al mismo tiempo.
En este ensayo, se presentaron concentraciones crecientes de glutamato monosodico (en un intervalo de 12 pM a 81 mM), por duplicado, en presencia o ausencia de una concentracion fija del compuesto de prueba. Las concentraciones de compuesto tfpicas que se sometieron a prueba fueron 30 pM, 10 pM, 3 pM, 1 pM, 0,3 pM, 0,1 pM y 0,03 pM. La eficacia relativa de los compuestos de Formula (I) para potenciar el receptor se determinaron al calcular la magnitud de un desplazamiento en la CE50 para glutamato monosodico. La potenciacion se definio como una relacion (CE50R) correspondiente a la CE50 de glutamato monosodico, determinada en ausencia del compuesto de prueba, dividida entre la CE50 de glutamato monosodico, determinada en presencia del compuesto de prueba. Los compuestos que exhibieron CE50R > 2,0 se consideraron potenciadores.
Dicho de forma alternativa, la «relacion de CE50» en comparacion con MSG se calcula en funcion de las siguientes definiciones:
Relacion CE50vs. MSG = CE50 (MSG)/CE50 (MSG +[Compuesto])
en donde «[compuesto]» hace referencia a la concentracion del compuesto de Formula (I) utilizado para provocar (o potenciar o mejorar) la respuesta a la dosis de MSG.
Cabe senalar que la relacion de CE50 medida puede depender hasta algun punto de la concentracion del propio compuesto. Los potenciadores de gusto sabroso preferidos tendnan una relacion de CE50 elevada con respecto a
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MSG a una concentracion baja del compuesto utilizado. Preferiblemente, los experimentos de relacion de CE50 para medir la potenciacion de umami se llevan a cabo a una concentracion de un compuesto de Formula (I) entre alrededor de 10 jM a alrededor de 0,1 jM, o preferiblemente a 1,0 jM o 3,0 jM.
Una relacion de CE50 mayor que 1 indica que un compuesto modula (potencia) la actividad de hT1R1/hT1R3 y es un potenciador de gusto sabroso. Mas preferiblemente, los compuestos potenciadores de gusto sabroso de Formula (I) tendran valores de relacion CE50 de al menos 1,2, 1,5, 2,0, 3,0, 4,0, 5,0, 8,0 o 10,0, o incluso mas altos.
La extension de la modulacion del gusto sabroso de un compuesto particular se puede evaluar en funcion de su efecto sobre la activacion por MSG de T1R1/T1R3 in vitro. Se preve que se pueden disenar ensayos similares utilizando otros compuestos conocidos por activar el receptor T1R1/T1R3.
Los compuestos espedficos y clases genericas de compuestos que se ha demostrado que modulan hT1R1/hT1R3 en funcion de sus relaciones CE50 evaluadas de acuerdo con la formula mencionada anteriormente se identifican en la descripcion detallada, los ejemplos y las reivindicaciones.
Los procedimientos utilizados para la degustacion humana de los compuestos umami/sabrosos de Formula (I) se informan en la presente memoria mas adelante.
Ejemplos
Los siguientes ejemplos se proporcionan como referencia y para ilustrar una variedad de realizaciones ejemplares de la invencion y no pretenden ser limitantes en ningun sentido.
A los efectos del presente documento, los compuestos que se describen individualmente en los siguientes ejemplos se pueden denominar de forma abreviada con el numero del ejemplo. Por ejemplo, como se muestra inmediatamente a continuacion, el Ejemplo 1 describe una smtesis de un compuesto particular (N-(heptan-4- il)benzo[d][1,3]dioxol-5-carboxamida), y los resultados de ensayos experimentales de sus eficacia biologica, cuyo compuesto es y se puede denominar en la presente memoria de forma abreviada como Compuesto 1.
Ejemplo 1 (como referencia)
N-(heptan-4-il)benzo[d][1,3]dioxol-5-carboxamida
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A una disolucion de heptan-4-amina (8,06 mL, 54 mmol) en trietilamina (15,3 mL, 108 mmol) y diclorometano (135 mL), se agrego, en gotas a 0 °C, una disolucion de cloruro de benzo[1,3]dioxol-5-carbonilo (10 g, 54 mmol) disuelta en diclorometano (135 mL). La mezcla de reaccion se agito durante 1 h. El disolvente se retiro a presion reducida y el residuo se disolvio en EtOAc. La capa organica se lavo sucesivamente con HCl 1 N ac., NaOH 1 N ac., agua, salmuera, se seco (MgSO4) y se concentro. El residuo se recristalizo en EtOAc y Hexanos para proporcionar 6,9 g de N-(heptan-4-il)benzo[d][1,3]dioxol-5-carboxamida (48,3 %) como una solido blanco.
1H RMN (500 MHz, CDCla): 8 0,92 (t, 6H), 1,38 (m, 6H), 1,53 (m, 2H), 4,11 (m, 1H), 5,63 (m, 1H), 6,01 (s, 2H), 7,98 (d, 1H), 7,27 (s, d, 2H). MS(M+H, 264).
El compuesto tuvo una CE50 para activacion de un receptor umami hT1R1/hT1R3 expresado en una lmea celular HEK293 de 0,2 uM, y cuando estuvo presente a 0,03 jM potencio la eficacia del glutamato monosodico con una relacion CE50 de 6,92.
Ejemplo 1-1 (como referencia)
Preparacion y purificacion mejorada de N-(heptan-4-il)benzo[d][1,3]dioxol-5-carboxamida:
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En una campana extractora limpia, un matraz de fondo redondo de 3 bocas equipado con una unidad de agitacion mecanica, embudo de adicion, termopar con pantalla, entrada de nitrogeno y tubo de secado se coloco en un bano de enfriamiento. El matraz tambien se cubrio con una atmosfera de nitrogeno. Al matraz en nitrogeno, se agregaron
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674 g de 4-heptilamina (1 equiv., 5,85 moles). A continuacion, se agrego THF (3,37 L) al matraz y la mezcla de reaccion se agito. Despues, se agrego trietilamina (1184 g, 2 equiv., 11,7 moles) a la mezcla de reaccion en nitrogeno y la mezcla de reaccion se enfrio hasta alcanzar una temperature interna de menos 5 °C a 0 °C.
En un cubo de polietileno, se disolvio cloruro de piperonilo (1080 g, 5,85 moles) en THF (3,37 L) y se almaceno con una cobertura de nitrogeno. Esta disolucion se transfirio al embudo de adicion en el matraz de 3 bocas. La disolucion se agrego a la mezcla de reaccion en porciones durante 1-2 horas y se mantuvo la temperatura interna de la mezcla de reaccion por debajo de 10 °C utilizando enfriamiento externo, segun fuese necesario. El cloruro de piperonilo en THF se mantuvo protegido y cubierto con nitrogeno entre las cargas. Despues de completar la adicion, la mezcla de reaccion se calento de 20 °C a 25 °C y se agito durante 30 minutos adicionales. La reaccion se monitorizo mediante HPLC. Cuando se completo la reaccion (<1,0 % de cloruro de piperonilo restante), se agrego metil-t-butileter (6,73 L) con agitacion rapida durante 10 minutos. La mezcla resultante se transfirio a un embudo de separacion y se lavo con HCl 1 N (1,7 L). La capa organica se lavo con NaOH 1 N (1,7 L), agua (3,37 L) y salmuera (1,7 L) y se seco con 100 g de sulfato de magnesio. La mezcla de reaccion se filtro a traves de un embudo Buchner y se concentro al vado con una temperatura de bano de 35 °C a 45 °C. Se agrego heptano (1,76 L) al solido bruto con agitacion para formar una suspension espesa. La suspension se filtro a traves de un Buchner y se lavo una vez con heptano (0,88 L). Los solidos se transfirieron a una bandeja de secado seca, limpia y se secaron al vado a de 40 °C a 45 °C, hasta que se obtuvo un peso constante.
Un matraz de fondo redondo de 3 bocas equipado con una unidad de agitacion mecanica, condensador, termopar con pantalla, entrada de nitrogeno y tubo de secado se coloco en una manta calefactora. El matraz se cubrio con una atmosfera de nitrogeno y se agrego N-(heptan-4-il)benzo[d][1,3]dioxol-5-carboxamida (1484 g) bruta en nitrogeno. Tambien se agrego acetato de etilo (3,72 L). La mezcla de reaccion se calento hasta una temperatura interna de 50 °C a 55 °C. Se obtuvo una disolucion transparente. La disolucion se filtro en caliente a traves de un embudo Buchner utilizando un filtro de fibra de vidrio sobe un papel de filtro. Un matraz de fondo redondo de 3 bocas se equipo con una unidad de agitacion mecanica, embudo de adicion, termopar con pantalla, entrada de nitrogeno y tubo de secado y se coloco en una manta calefactora. El matraz se cubrio con una atmosfera de nitrogeno y el filtrado se transfirio al matraz y se agito. La mezcla de reaccion se calento hasta una temperatura interna de 40 °C a 50 °C. Se agrego heptano (9,02 L filtrados a traves de un embudo Buchner utilizando papel de filtro) en una corriente continua durante un mmimo de 30 minutos mientras la temperatura interna se mantuvo de 40 °C a 50 °C. Despues de completar la adicion, la mezcla de reaccion se enfrio hasta de 0 °C a 5 °C y se mantuvo a esta temperatura durante 1 hora. La disolucion se filtro a traves de un embudo Buchner utilizando una almohadilla de filtro de polipropileno y se lavo con heptano frio (1,13 L, filtrados a traves de un embudo Buchner utilizando un filtro de papel y enfriados hasta 0 °C). Los solidos se transfirieron a una bandeja de secado seca, limpia y se secaron al vado a de 40 °C a 45 °C, durante un mmimo de 14 horas, hasta que se obtuvo un peso constante. Este protocolo proporciono 1276 g de N-(heptan-4-il)benzo[d][1,3]dioxol-5-carboxamida con mas de 99,9 % de pureza (segun se determino mediante HPLC) para un rendimiento general de 86 %.
Ejemplo 1-2 (como referencia)
A un matraz de 500 mL de 3 bocas equipado con un agitador magnetico, embudo de adicion, termopar, tubo de secado y bano de enfriamiento en cobertura de nitrogeno se cargaron acido piperomlico (25 g, 150 mmol), CH2Cl2 (200 mL) y DMF (2,5 mL). La mezcla resultante se enfrio hasta 0 °C y se agrego cloruro de tionilo (18,8 g, 158 mmol) durante aproximadamente 10 minutes. Cuando se completo la adicion, la disolucion se calento hasta reflujo durante aproximadamente 1 hora. La reaccion se enfrio hasta 0 °C y se mantuvo hasta el uso posterior.
A un matraz de 1 L de 3 bocas equipado con un agitador magnetico, embudo de adicion, termopar, tubo de secado y bano de enfriamiento en cobertura de nitrogeno se cargaron 4-heptilamina (17,3 g, 150 mmol), trietilamina (30,5 g, 301 mmol), CH2Cl2 (125 mL) y DMF (2,5 mL). La disolucion se enfrio hasta 0 °C y la disolucion fria de cloruro de acido se agrego en gotas durante aproximadamente 1 hora mientras se mantema la temperatura por debajo de 10 °C. Cuando se completo la adicion, se agrego agua (100 mL) mientras se mantema la temperatura por debajo de alrededor de 20 °C. A continuacion, el contenido del matraz de reaccion se transfirio a un embudo de separacion y la capa organica se extrajo con HCl 1N (ac.) (2 x 40 mL), agua (40 mL), NaOH 1N (ac.) (40 mL), agua (40 mL), luego NaCl (sat. ac.) (40 mL). La fase organica se seco sobre MgSO4, se filtro y concentro hasta un volumen reducido despues de lo cual se agrego heptano (100 mL) y la disolucion se concentro hasta secarse a presion reducida. El producto bruto resultante se trato con heptano (150 mL) y el solido resultante se recogio mediante filtracion, se lavo con heptano (50 mL), luego se seco al vado para proporcionar el producto deseado. El rendimiento fue de 37,4 g (94,4 %).
Ejemplo 2
N-(2-metilheptan-4-il)benzo[d][1,3]dioxol-5-carboxamida
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Se preparo de forma similar a la del ejemplo 1 utilizando cloruro de benzo[d][1,3]dioxol-5-carbonilo y 2-metilheptan- 4-amina (ejemplo 2a). 1H RMN (500 MHz, CDCl3): 8 0,93 (m, 9H); 1,38 (m, 5H); 1,53 (m, 1H); 1,66 (m, 1H); 4,21 (m, 1H); 5,61 (d, 1H); 6,01 (s, 2H); 6,82 (d, 1H); 7,26 (m, 2H). MS (278, M+H).
5 Preparacion de 2-metilheptan-4-amina:
A una disolucion de 2-metilheptan-4-ona (4,24 g, 33,07 mmol), en metanol (60 mL), se agregaron acetato de amonio (25,50 g, 330,71 mmol) y cianoborohidruro de sodio (2,08 g, 33,07 mmol). La mezcla de reaccion se agito a temperatura ambiente durante alrededor de 24 h. El disolvente se retiro a presion reducida y el residuo se diluyo con agua y se basifico con NaOH acuoso al 15 % y se extrajo con eter. El extracto se lavo con salmuera, se seco sobre 10 sulfato de magnesio anhidro, se filtro y se evaporo para proporcionar 3,3 g de 2-metilheptan-4-amina (77 %). MS (M+H, 130).
El compuesto tuvo una CE50 para activacion de un receptor umami hT1R1/hT1R3 expresado en una lmea celular HEK293 de 0,22 pM.
Ejemplo 3
15 N-(2-metilhexan-3-il)benzo[d][1,3]dioxol-5-carboxamida
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Se preparo de forma similar a la del ejemplo 1 utilizando cloruro de benzo[d][1,3]dioxol-5-carbonilo y 2-metilhexan-3- amina (ejemplo 3a). 1H RMN (500 MHz, CDCl3): 8 0,93 (m, 9H); 1,37 (m, 3H); 1,56 (m, 1H); 1,83 (m, 1H); 4,01 (m, 1H); 5,67 (d, 1H); 6,02 (s, 2H); 6,82 (d, 1H); 7,28 (m, 2H). MS (M+H, 264).
20 a. Se preparo 2-metilhexan-3-amina utilizando el mismo procedimiento descrito en el ejemplo 2a a partir de 2- metilhexan-3-ona. Rendimiento: 40 %. 1H RMN (500 MHz, CDCl3): 8 0,86 (d, 3H); 0,91 (m, 6H); 1,20-1,29 (m, 2H);1,38-1,47 (m, 2H); 1,47 (s, 2H); 1,58 (m, 1H); 2,51 (m, 1H). MS (M+H,116).
El compuesto tuvo una CE50 para activacion de un receptor umami hT1R1/hT1R3 expresado en una lmea celular HEK293 de 0,61 pM.
25 Ejemplo 4
N-(2,3-dimetilciclohexil)benzo[d][1,3]dioxol-5-carboxamida
imagen59
Se disolvieron cada uno de 2,3-dimetilciclohexanamina (20 pmol) y acido benzo[d][1,3]dioxol-5-carboxflico (1,1 eq.) en acetonitrilo/diclorometano (200 pL, 2:1). Se cargo resina SP-Carbodiimida (2 eq.) en una placa de 96 pocillos 30 Greiner de 1,2 mL y posteriormente se agregaron las disoluciones de amina y acido. Se disolvio hidroxibenzotriazol (1,1 eq.) en DMF (100 mL) y se agrego al pocillo de reaccion. La reaccion se agito durante toda la noche a temperatura ambiente. Despues de que se completo la reaccion, se agrego la resina SP-Trisamina (1,5 eq.) a la mezcla de reaccion y la disolucion se dejo en agitacion durante la noche a temperatura ambiente. Se agrego acetonitrilo (200 mL) al pocillo de reaccion y la disolucion transparente superior se transfirio a una placa nueva. La 35 disolucion se evaporo para proporcionar N-(2,3-dimetilciclohexil)benzo[d][1,3]dioxol-5-carboxamida. MS (M+H, 276,20).
El compuesto tuvo una CE50 para activacion de un receptor umami hT1R1/hT1R3 expresado en una lmea celular HEK293 de 0,45 pM, y cuando estuvo presente a 1 pM potencio la eficacia del glutamato monosodico con una relacion CE50 de 8,4.
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Ejemplo 5
(R)-2-(benzo[d][1,3]dioxol-6-carboxamido)-4-metilpentanoato de metilo
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Se preparo de forma similar a la del ejemplo 1 utilizando cloruro de benzo[d][1,3]dioxol-5-carbonilo y clorhidrato de ester metflico de D-leucina. Rendimiento: 83 % 1H RMN (500 MHz, CDCls): 8 0,98 (m, 6H); 1,63-1,67 (m, 1H); 1,711,76 (m, 2H); 3,76 (s, 3H);4,83 (m, 1H); 6,03 (s, 2H); 6,38 (d, 1H); 6,83 (d, 1H); 7,32 (s, 1H); 7,33 (d, 1H). MS (M+H, 294). p.f: 89-90 °C.
El compuesto tuvo una CE50 para activacion de un receptor umami hT1R1/hT1R3 expresado en una lmea celular HEK293 de 0,34 |jM, y cuando estuvo presente a 0,1 jM potencio la eficacia del glutamato monosodico con una relacion CE50 de 4,9.
Ejemplo 6
(R)-2-(benzo[d][1,3]dioxol-6-carboxamido)-3-metilbutanoato de metilo
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Se preparo de forma similar a la del ejemplo 4 utilizando acido benzo[d][1,3]dioxol-5-carboxflico y (R)-2-amino-3- metilbutanoato de metilo. Rendimiento: 50 % MS (M+H; 280,1).
El compuesto tuvo una CE50 para activacion de un receptor umami hT1R1/hT1R3 expresado en una lmea celular HEK293 de 1,16 jM.
Ejemplo 7
N-(hexan-3-il)-4-metoxi-3-metilbenzamida
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Se preparo de forma similar a la del ejemplo 4 utilizando acido 4-metoxi-3-metilbenzoico y hexan-3-amina (ejemplo 28a). 1H RMN (500 MHz, CDCla): 8 0,94 (m, 6H); 1,41 (m, 4H); 1,46 (m, 1H); 1,64 (m, 1H); 2,24 (s, 3H); 3,87(s, 3H); 4,08 (m, 1H); 5,69 (d, 1H); 6,83 (d, 1H); 7,54 (s, 1H); 7,62 (d, 1H). MS (M+H, 250).
El compuesto tuvo una CE50 para activacion de un receptor umami hT1R1/hT1R3 expresado en una lmea celular HEK293 de 0,12 jM.
Ejemplo 8
N-(heptan-4-il)-6-metilbenzo[d][1,3]dioxol-5-carboxamida
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Se preparo de forma similar a la del ejemplo 4 utilizando acido 6-metilbenzo[d][1,3]dioxol-5-carboxflico y heptan-4- amina. MS (M+H, 278,67).
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El compuesto tuvo una CE50 para activacion de un receptor umami hT1R1/hT1R3 expresado en una lmea celular HEK293 de 0,11 pM.
Ejemplo 9
N-(heptan-4-il)-2-metilbenzo[d][1,3]dioxol-5-carboxamida
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Se disolvio N-(heptan-4-il)-3,4-dihidroxibenzamida (0,5 mmol) en tolueno (1,6 mL). Se agrego monohidrato de acido P-toluenosulfonico (0,3 eq.) a la reaccion y posteriormente se agrego acetaldelmdo (2 eq.). La reaccion se llevo a cabo utilizando un microondas (180C, 300W) y tuvo una duracion de 10 minutos. El disolvente se evaporo. El residuo se disolvio en metanol (1 ML) y se purifico mediante HPLC. Rendimiento 20 %, MS (M+H 278,10).
a. Se preparo N-(heptan-4-il)-3,4-dihidroxibenzamida de forma similar a la del ejemplo 4 utilizando acido 3,4- dihidroxibenzoico y heptan-4-amina. Rendimiento: 25 % MS (M+H, 252,1).
El compuesto tuvo una CE50 para activacion de un receptor umami hT1R1/hT1R3 expresado en una lmea celular HEK293 de 0,1 pM, y cuando estuvo presente a 0,03 pM potencio la eficacia del glutamato monosodico con una relacion CE50 de 3,68.
Ejemplo 10
N-(heptan-4-il)-2,2-dimetilbenzo[d][1,3]dioxol-5-carboxamida
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Se preparo de forma similar a la del ejemplo 4 utilizando 2,2-dimetilbenzo[d][1,3]dioxol-5-carboxilato de sodio y 4- heptilamina (ejemplo 10a). Rendimiento 30 %. 1H RMN: 0,92 (t, 6H, J = 7,2 Hz), 1,42 (m, 6H), 1,53 (m, 2H), 1,68 (s, 6H), 4,12 (m, 1H), 5,61(d, 1H, J = 8,9 Hz), 6,72 (d, 1H, J= 8Hz), 7,16 (d, 1H, J = 1,5 Hz), 7,22 (dd, 1H, J = 1,5 Hz, J = 17 Hz). MS (M+H, 292).
a. 2,2-Dimetilbenzo[d][1,3]dioxol-5-carboxilato de sodio y 4-heptilamina:
Se agito 2,2-dimetilbenzo[d][1,3]dioxol-5-carboxilato de etilo (ejemplo 10b)(461mg, 2,08 mmol) en dioxano (16 mL) y NaOH 1,0N acuoso (4,16 mL) durante 20 horas a temperatura ambiente. El disolvente se retiro a presion reducida para proporcionar el producto deseado (449 mg). (M-H, 193).
b. 2,2-Dimetilbenzo[d][1,3]dioxol-5-carboxilato de etilo:
Se combino 3,4-dihidroxibenzoato de etilo (910,9 mg, 5mmol) con 2,2-dimetoxipropano (1,23 mL, 10 mmol) y una cantidad catalftica de acido p-toluenosulfonico en tolueno. La mezcla se calento hasta alcanzar reflujo utilizando un separador Dean-Stark durante 20 horas. Despues de la retirada del disolvente a presion reducida, la sustancia bruta se disolvio en acetato de etilo y se lavo sucesivamente con una disolucion acuosa saturada de bicarbonato de sodio, agua y salmuera. La capa organica se seco sobre sulfato de sodio anhidro. La purificacion mediante cromatograffa en gel de sflice utilizando un gradiente de hexano:acetato de etilo, 90:10 a 75:25, proporciono un polvo blanco (539,1 mg, 49 %). 1H RMN(CDCla): 1,36 (t, 3H, J = 7,2Hz), 1,69 (s, 6H), 4,32 (c, 2H, J = 7,1 Hz, J = 14,2 Hz), 6,74 (d, 1H, d, J = 8,2Hz), 7,38 (d, 1h, J = 1,7 Hz), 7,61 (dd, 1H, J = 1,8 Hz, J = 8,3 Hz).
El compuesto tuvo una CE50 para activacion de un receptor umami hT1R1/hT1R3 expresado en una lmea celular HEK293 de 2,7 pM.
Ejemplo 11
2,3-Dihidro-benzo[1,4]dioxina-6-acidocarboxflico(1-propil-butil)-amida
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Se prepare de forma similar a la del ejemplo 4 utilizando acido 2,3-Dihidro-benzo[1,4]dioxina-6-carbox^lico y heptan- 4-amina. MS (M+H, 278,2).
El compuesto tuvo una CE50 para activacion de un receptor umami hT1R1/hT1R3 expresado en una lmea celular HEK293 de 0,49 pM.
Ejemplo 12
Preparacion de (R)-4-cloro-2-(5-metilbenzofuran-2-carboxamido)pentanoato de metilo
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Se prepare de forma similar a la del ejemplo 4 utilizando acido 5-clorobenzofuran-2-carboxflico y ester metilico de D- leucina. MS (M+H, 324).
El compuesto tuvo una CE50 para activacion de un receptor umami hT1R1/hT1R3 expresado en una lmea celular HEK293 de 0,82 pM.
Ejemplo 13
N-(heptan-4-il)benzo[b]tiofeno-2-carboxamida
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Se prepare de forma similar a la del ejemplo 4 utilizando acido benzo[b]tiofeno-2-carboxflico y 4-heptilamina. MS (M+H, 276).
El compuesto tuvo una CE50 para activacion de un receptor umami hT1R1/hT1R3 expresado en una lmea celular HEK293 de 0,21 pM.
Ejemplo 14
4-metil-3-metilsulfanil-N-(1-propilbutil)benzamida
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Se prepare de forma similar a la del ejemplo 4 utilizando acido 4-metil-3-(metiltio)benzoico (ejemplo 14a) y 4- heptilamina. Rendimiento: 50 % 1H RMN (500 MHz, CDCla): 8 0,93 (t, 6H, J = 7,2 Hz), 1,40-1,41 (m, 8H), 2,35 (s, 3H), 2,51 (s, 1H), 4,15 (m, 1H), 5,75 (d, 1H, J = 8,5 Hz), 7,15 (d, 1H, J = 7,8 Hz), 7,31 (d, 1H, J = 7,8 Hz), 7,65 (d, 1H, J = 1,5 Hz). MS (M+H, 280).
a. Se suspendio acido 4-metil-3-(metiltio)benzoico: acido 3-amino-4-metilbenzoico en hielo-agua (55 mL) y se agrego lentamente HCl concentrado (8,56 mL). Una disolucion acuosa de nitrito de sodio (2,4 g en 5,5 mL) se agrego a la suspension en un penodo de 15 minutos y la mezcla se agito durante otros 15 minutos. A continuacion, se agrego una disolucion acuosa de acetato de sodio (9,31 g en 18 ml) en gotas. Se dejo que la reaccion procediera durante 45 min. Se obtuvo un precipitado color naranja pesado. El precipitado se retiro por filtracion y se lavo con porciones pequenas de hielo-agua helada. El solido se combino con una disolucion de xantogenato de potasio (11,93 g) y carbonato de potasio (8,22 g) en 250 mL de agua. El recipiente de reaccion se coloco en un bano de aceite
precalentado a 70 °C y la mezcla se agito durante 25 minutos. La disolucion rojiza se saco del bano y se agito durante 15 minutos o hasta que la temperatura llegase a 30 °C. Se agrego hidroxido de sodio (0,782 g) y se agito hasta su disolucion. Se agrego dimetilsulfato (5,70 mL). La mezcla se agito durante 1 hora a temperatura ambiente y luego se llevo a reflujo brevemente. La retirada del disolvente a presion reducida proporciono un solido de color 5 naranja. El solido se trato con una disolucion 2,0 N de H2SO4 y se extrajo con EtOAc. Los extractos se lavaron con agua y luego se secaron sobre MgSO4 anhidro. El disolvente se retiro a presion reducida para proporcionar un solido bruto rojizo. El solido se adsorbio en gel de sflice y se purifico mediante cromatograffa en columna (gradiente 5 a 50 % de acetato de etilo en hexano) para proporcionar acido 4-metil-3-(metiltio)benzoico como un polvo amarillo claro (2 g). 1H RMN (500 MHz, CDCls): 5 2,39 (s, 3H), 2,54 (s, 3H), 7,24 (d, 1H, J = 7,8 Hz), 7,79 (d, 1H, J = 7,8 Hz), 7,86 10 (d, 1H, J = 1,5 Hz).
El compuesto tuvo una CE50 para activacion de un receptor umami hT1R1/hT1R3 expresado en una lmea celular HEK293 de 0,21 pM.
Ejemplo 15
4-metoxi-3-metil-N-(2-metilheptan-4-il)benzamida
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Se preparo de forma similar a la descrita en el ejemplo 4 utilizando acido 4-metoxi-3-metilbenzoico y 2-metil-4- heptanamina (ejemplo 2a). Rendimiento: 45 %.1H RmN (500 MHz, CDCla): 8 0,93 (m, 9H); 1,39 (m, 5H); 1,53 (m, 1H); 1,67 (m, 1H); 2,24 (s, 3H); 3,86 (s, 3H); 4,23 (m, 1H); 5,64 (d, 1H); 6,82 (d, 1H); 7,54 (s, 1H); 7,61 (d, 1H). MS (278, M+H).
20 El compuesto tuvo una CE50 para activacion de un receptor umami hT1R1/hT1R3 expresado en una lmea celular HEK293 de 0,1 pM.
Ejemplo 16
(R)-2-(3-Cloro-4-metoxibenzamido)-4-metilpentanoato de metilo
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25 Se preparo de forma similar a la del ejemplo 4 utilizando acido 3-cloro-4-metoxibenzoico y clorhidrato de ester metilico de D-leucina. MS (M+H, 314,10).
El compuesto tuvo una CE50 para activacion de un receptor umami hT1R1/hT1R3 expresado en una lmea celular HEK293 de 0,08 pM, y cuando estuvo presente a 0,01 pM potencio la eficacia del glutamato monosodico con una relacion CE50 de 13,18.
30 Ejemplo 17
3,4-Dimetoxi-N-(1-propil-butil)-benzamida
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Se preparo de forma similar a la del ejemplo 4 utilizando acido 3,4dimetoxi benzoico y heptan-4-amina. MS (M+H, 279,37).
35 El compuesto tuvo una CE50 para activacion de un receptor umami hT1R1/hT1R3 expresado en una lmea celular HEK293 de 0,36 pM.
A una disolucion de (R)-N-(1-hidroxi-4-metilpentan-2-il)-3,4-dimetilbenzamida (1,59 g, 6,39 mmol) (ejemplo 18a) en DMF seco (20 mL) se agrego NaOH en polvo (281 mg, 7 mmol) y la disolucion se agito a 0 °C durante 2 horas. Se agrego yodometano (1 eq., 6,39 mmol) en DMF (10 ml) en gotas durante un periodo de 1 hora. La temperatura se 5 mantuvo a 0 °C y la mezcla se agito durante 1 hora. La reaccion se aplaco mediante la adicion de 300 ml de agua. La capa acuosa se extrajo con diclorometano, se seco sobre MgSO4 y se evaporo. El residuo se purifico mediante cromatograffa rapida en gel de sflice (gradiente de tolueno-acetato de etilo; 5-20 %) para proporcionar 1,23 g de (R)- N-(1-metoxi-4-metilpentan-2-il)-3,4-dimetilbenzamida (73 %). 1H RMN (500 MHz, CDCla): y 0,94-0,97 (t, 6H), 1,411,47 (M, 1H), 1,54-1,60 (m, 1H), 1,64-1,68 (m, 1H), 2,29 (d, 6H), 3,36 (s, 3H), 3,45-3,50 (m, 2H), 4,34-4,39 (m, 1H), 10 6,23-6,25 (d, 1H), 7,16-7,17 (d, 1H), 7,47-7,49 (dd, 1H), 7,56 (s, 1H). MS (M+H, 264,3).
a. Se preparo (R)-N-(1-hidroxi-4-metilpentan-2-il)-3,4-dimetilbenzamida de forma similar a la descrita en el ejemplo 4 utilizando acido 3,4-dimetilbenzoico y con (R)-aminoleucinol. Rendimiento: 75 % MS (M+H, 250,3).
El compuesto tuvo una CE50 para activacion de un receptor umami hT1R1/hT1R3 expresado en una lmea celular HEK293 de 0,2 pM.
15 Ejemplo 19
(R)-2-(2,3-dimetilfuran-5-carboxamido)-4-metilpentanoato de metilo
Se preparo de forma similar a la del ejemplo 4 utilizando acido 4,5-dimetil-furan-2-carboxflico y ester metflico de D- leucina. Rendimiento: 27 % 1H RMN (500 MHz, CDCla): y 0,96 (t, 6H), 1,66 (m, 3H), 1,96 (s, 3H), 2,26 (s, 3H), 3,75 (s, 3H), 4,78 (m, 1H), 6,51 (d, 1H), 6,89 (s, 1H). MS (M+H, 268).
20 El compuesto tuvo una CE50 para activacion de un receptor umami hT1R1/hT1R3 expresado en una lmea celular HEK293 de 0,59 pM.
Ejemplo 20
(R)-2-(2,6-dimetoxiisonicotinamido)-4-metilpentanoato de metilo
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25 Se preparo de forma similar a la del ejemplo 4 utilizando acido 2,6-Dimetoxi-isonicotmico y ester metflico de D- leucina. 1H RMN (500 MHz, CDCh): 5 0,92 (d, 3H, J = 7,27 Hz), 0,93 (d, 3H, J = 7,26 Hz), 1,41-1,58 (m, 8H), 3,95 (s, 3H), 4,08 (s, 3H), 4,15 (m, 1H), 6,43 (d, 1H, J = 8,32 Hz), 7,47 (m, ancho, 1H), 8,41 (d, 1H, J = 8,34 Hz). MS (M+H; 311).
El compuesto tuvo una CE50 para activacion de un receptor umami hT1R1/hT1R3 expresado en una lmea celular 30 HEK293 de 1,91 pM.
Ejemplo 21
(S)-N-(2,3-Dihidro-1H-inden-1-il)-4-metoxi-3-metilbenzamida
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Se preparo de forma similar a la del ejemplo 4 utilizando acido 4-metoxi-3-metilbenzoico y (S)-2,3-dihidro-1H-inden- 35 1-amina. Rendimiento 63 %.1H RMN (500 MHz, dMSO): 5 1,94-1,99 (m, 1H), 2,17 (s, 3H), 2,41-2,46 (m, 1H), 2,822,87 (m, 1H), 2,96-3,01 (m, 1H), 3,83 (s, 3H), 5,53-5,57 (dd, 1H), 6,98-6,99 (d, 1H), 7,16-7,23 (m, 3H), 7,26-7,27 (m,1H), 7,75-7,80 (m, 2H), 8,54-8,55 (d, 1H). MS (M+H, 282).
El compuesto tuvo una CE50 para activacion de un receptor umami hT1R1/hT1R3 expresado en una lmea celular HEK293 de 0,08 pM.
Ejemplo 22
(R/S)-4-Metoxi-N-(5-metoxi-2,3-dihidro-1H-inden-1-il)-3-metilbenzamida
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Se preparo de forma similar a la del ejemplo 4 utilizando acido 4-metoxi-3-metilbenzoico y 5-metoxi-2,3-dihidro-1H- inden-1-amina (Ejemplo 121-2a)(47 %). MS (M+H, 312).
El compuesto tuvo una CE50 para activacion de un receptor umami hT1R1/hT1R3 expresado en una lmea celular 10 HEK293 de 0,08 pM.
Ejemplo 22-2a: 5-metoxi-2,3-dihidro-1H-inden-1-amina
Se agrego 5-metoxi-2,3-dihidroinden-1-ona (1g, 6,17mmol) a una disolucion de HCl hidroxilamina (730mg, 10,5mmol) en 10ml de agua. La mezcla se llevo hasta 70 °C y se agrego una disolucion de acetato de sodio (1,4g, 16,7mmol) en 7mL de H2O, 14ml de MeOH, 3ml de THF. Despues de agitar durante 1,5 h a 70 °C, se agregaron 15 10ml de H2O para producir un precipitado y se dejo la suspension en agitacion durante 2 h. El precipitado se recogio por filtracion para proporcionar oxima de 5-metoxi-2,3-dihidroinden-1-ona casi cuantitativamente y se utilizo en la siguiente etapa sin purificacion adicional. La oxima (0,5g, 2,82mmol) se disolvio en MeOH y se agregaron una cantidad catalftica de mquel de Raney y 25mL de disolucion de amomaco en MeOH (7N). La reaccion se agito a t.a. (temperatura ambiente) durante la noche en H2. La suspension se filtro por celite y se concentro al vado, se diluyo 20 con EtOAc, se lavo con agua y salmuera, se seco sobre MgSO4, se filtro y se concentro al vado para proporcionar la amina del tftulo bruta (rendimiento, 45 %). La amina bruta se utilizo sin purificacion adicional.
Tambien se sintetizaron diversos compuestos amida de Formula (I) que entran dentro del subgenero de compuestos «oxalamida» descritos en otra parte en la presente memoria y se evaluaron experimentalmente para determinar su eficacia como activador de un receptor umami hT1R1/hT1R3 expresado en una lmea celular HEK293.
25 Ejemplo 23
Procedimiento general A para la preparacion de una oxalamida Smtesis de N-(2-metoxi-bencil)-N'-(2-piridin-2-il-etil)- oxalamida
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Se mezclo 2-metoxibencil amina (5 mmol) con trietilamina (2 equiv.) en Dioxano anhidro. Se agrego cloruro de 30 oxalilo etflico (1 equiv.) y la mezcla se agito a temperatura ambiente durante 0,5-2 horas. A continuacion, se agrego 2-(2-piridinil)etil amina (1 equiv.) y la suspension se calento a 80 °C durante toda la noche. La disolucion se concentro y el residuo se disolvio en acetato de etilo y se lavo con agua. La capa organica se seco mediante sulfato de sodio y el disolvente se evaporo para proporcionar el producto bruto, que se purifico mediante cromatograffa en columna rapida para proporcionar el compuesto del tftulo: rendimiento 70 %, p.f. 118-119 °C; m/e = 314 [M+1]; 1H 35 RMN (CDCla): 3,02 (t, 2H), 3,76 (dt, 2H), 3,86 (s, 3H), 4,47 (d, 2H), 6,80-6,90 (m, 2H), 7,14-7,18 (m, 2H), 7,20-7,30 (m, 2H), 7,55-7,62 (m, 1H), 7,75-7,83 (m, 1H), 8,05-8,12 (m, 1H), 8,55-8,63 (m, 1H).
El compuesto tuvo una CE50 para activacion de un receptor umami hT1R1/hT1R3 expresado en una lmea celular HEK293 de 0,34 pM, y cuando estuvo presente a 0,3 pM potencio la eficacia del glutamato monosodico con una relacion CE50 de 18,85.
40 Ejemplo 24
N-(2,4-Dimetoxi-bencil)-N'-(2-piridin-2-il-etil)-oxalamida
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Se prepare de forma similar a la del ejemplo 23 utilizando 2,4-dimetoxibencil amina, cloruro de oxalilo etilico y 2-(2- piridinil)etM amina. Rendimiento 72 %, p.f. 123-124 °C; m/e = 344 [M+1]; 1H RMN (CDCla): 8 3,02 (t, 2H); 3,73 (dd, 2H); 3,78 (s, 3H); 3,82 (s, 3H); 4,38 (d, 2H) 6,40 (dd, 1H); 6,44 (d, 1H); 7,14 (m, 3H); 7,59 (m, 1H); 7,82 (t, 1H); 8,11 (t, 1H); 8,56 (d, 1H); 13C RMN: 8 36,9, 38,9, 39,4, 55,6, 55,6, 98,8, 104,1, 117,8, 121,9, 123,5, 130,7, 136,8, 149,6, 158,8, 158,8, 159,6, 160,1, 161,0.
El compuesto tuvo una CE50 para activacion de un receptor umami hT1R1/hT1R3 expresado en una lmea celular HEK293 de 0,09 |jM, y cuando estuvo presente a 0,3 jM potencio la eficacia del glutamato monosodico con una relacion CE50 de 6,51.
Ejemplo 24-1
Preparacion y purificacion mejoradas de N-(2,4-Dimetoxi-bencil)-N'-(2-piridin-2-il-etil)-oxalamida:
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Se equipo un reactor encamisado limpio y seco con un condensador, un adaptador Claisen, una sonda de temperatura y un embudo de adicion o columna superior. El reactor se purgo con gas nitrogeno durante al menos 15 minutos. A continuacion, el reactor se cargo con 1.396 g (1 equiv., 8,3 mol) de 2,4-dimetoxibencilamina, 1.693 g (2 equiv., 16,7 mol) de trietilamina y 25.086 mL de THF. La mezcla se enfrio hasta desde 0 a 5 °C. Se agrego clorooxoacetato de etilo (1140 g, 1 equiv., 8,3 mol) a un embudo de adicion o columna superior y se cargo al lote a una velocidad para que la temperatura interna no superarse 10 °C. Los solidos se formaron luego de aproximadamente 1/3 de la adicion. Despues de que se completo la adicion, se apago el enfriamiento y la suspension se dejo en agitacion durante 30 minutos a de 5 °C a 15 °C. Cuando se completo, la reaccion se calento de 20 °C a 25 °C. La fase organica se lavo dos veces con 22.580 mL de HCl 1 N. Despues, la fase organica se lavo con 12.600 mL de bicarbonato de sodio saturado. A continuacion, la fase organica se lavo con 12.463 mL de salmuera y se seco sobre sulfato de magnesio. La mezcla se filtro a traves de una almohadilla de celite delgada y se concentre a de 40 °C a 45 °C para un aceite amarillo. Se aislaron un total de 2.052 g (7.7 mol, 92 %) ester etflico de acido N-(2,4-dimetoxi-bencil)-oxalamico bruto.
En una campana extractora limpia, un matraz de fondo redondo de 3 bocas equipado con una unidad de agitacion mecanica, embudo de adicion, termopar con pantalla, entrada de nitrogeno y tubo de secado se coloco en una manta calefactora. El matraz se cubrio con una atmosfera de nitrogeno. Se agregaron eter etflico de acido N-(2,4- dimetoxi-bencil)-oxalamico (1116 g, 1 equiv., 4,18 moles), acetonitrilo (12,5 L) y 2-(2-piridil)-etilamina (1 equiv., 4,18 moles) al matraz en nitrogeno. La disolucion se calento hasta reflujo y esta temperatura se mantuvo durante un mmimo de 20 horas (81 °C). Despues de que se completo la reaccion, la mezcla de reaccion se transfirio a un bano de agua fria y se enfrio hasta 65 °C. A continuacion, la disolucion se transfirio a un matraz de fondo redondo y se concentre al vacfo con una temperatura de bano de 40 °C a 45 °C. El residuo se disolvio en HCl 1N (16 L x 2 embudos se separacion), se transfirio a un embudo de separacion y se extrajo con acetato de isopropilo. (13,95 L x 2 embudos de separacion). La capas organicas combinadas se extrajeron con HCl 1N 13.61 L x 2 embudos de separacion). Las capas acuosas combinadas se lavaron con acetato de isopropilo (3,4 L x 2 embudos de separacion) y se transfirieron a un matraz de fondo redondo de 3 bocas colocado en un bano de enfriamiento con una unidad de agitacion mecanica, embudo de adicion y termopar con pantalla. Se agrego NaOH 6N al matraz a traves del embudo de adicion y la mezcla de reaccion se mantuvo a de 20 °C y 30 °C. Se agrego cloruro de metileno para disolver la suspension resultante (9,82L) y la disolucion transparente resultante se transfirio a un embudo de separacion. La fase organica se recogio y lavo con NaOH acuoso (6,88 L), se seco sobre K2CO3 y se filtro a traves de un embudo Buchner utilizando una tela filtrante de polipropileno. La disolucion se transfirio a un matraz de fondo redondo y se concentre al vacfo con una temperatura de bano de 35 °C a 40 °C. Los solidos se transfirieron a una bandeja de secado seca, limpia y se secaron al vacre a de 40 °C a 45 °C, hasta que se obtuvo un peso constante.
Un matraz de fondo redondo de 3 bocas equipado con una unidad de agitacion mecanica, condensador, termopar con pantalla, entrada de nitrogeno y tubo de secado se coloco en una manta calefactora. El matraz se cubrio con una atmosfera de nitrogeno. Se agregaron 1317 g de N-(2,4-Dimetoxi-bencil)-N'-(2-piridin-2-il-etil)-oxalamida bruta en nitrogeno y despues se agregaron 18,7 L de acetato de etilo. La mezcla de reaccion se calento hasta una temperatura interna de 50 °C a 55 °C hasta que se obtuvo una disolucion transparente. El calor se retiro y se agrego heptano a traves del embudo de adicion en una corriente continua. Despues de completar la adicion, la reaccion se
coloco en un bano de hielo y se enfrio hasta de 20 °C a 25 °C y se mantuvo a esta temperatura durante un mmimo de 30 minutos. El material se filtro a traves de un embudo Buchner utilizando un filtro de polipropileno y se transfirio a una mezcla 2:3 de heptano y acetato de etilo (7 L). La suspension se agito durante 30 minutos y se filtro a traves de un embudo Buchner utilizando un filtro de polipropileno. Los solidos se enjugaron con 800 ml de la mezcla 2:3 de 5 heptano en acetato de etilo y se secaron. El procedimiento de lavado de recristalizacion se repitio para proporcionar 1079 g del producto final (63 % de rendimiento) en mas de 99,5 % de pureza segun se determino mediante HPLC. En ocasiones, fue necesaria una recristalizacion adicional para obtener purezas iguales o mayores que 99,5 %. En estos casos, el material se recristalizo a partir de 8:2 de acetato de etilo a heptano de forma similar a la descrita anteriormente para producir el producto con mas de 99,5 % de pureza.
10 Este metodo de recristalizacion se puede utilizar para la purificacion de otros analogos de oxalamida descritos en la presente memoria.
Ejemplo 24-2
Preparacion y purificacion mejoradas de N-(2,4-Dimetoxi-bencil)-N'-(2-piridin-2-il-etil)-oxalamida:
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15 A un matraz de fondo redondo de 12 L de 3 bocas equipado con un agitador mecanico, termopar, embudo de adicion, tubo de secado y cobertura de nitrogeno, sumergido en un bano de enfriamiento, se cargaron clorhidrato de
2,4-dimetoxibencilamina (500 g, 2,45 mol) y tolueno (6 L). Se agrego trietilamina (1027 mL, 7,36 mol) lentamente y la disolucion se agito durante 1 hora a temperatura ambiente, a continuacion, el recipiente de reaccion se coloco en un bano de metanol/hielo y la disolucion se enfrio hasta 0 °C. Se agrego 2-cloro-2-oxoacetato de etilo (273 mL, 2,45 20 mol) durante aproximadamente 25 minutos mientras la temperatura de reaccion se mantema por debajo de alrededor de 10 °C. A continuacion, la disolucion de reaccion se calento hasta 22 °C y se agito a temperatura ambiente durante toda la noche. [El transcurso de la reaccion se monitorizo mediante cromatograffa de gas al recoger una alfcuota de la disolucion de reaccion y pasarla a traves de una jeringa de filtro y posteriormente enjuagar las sales con una mezcla 1:1 de TEA/THF. Se considero que se habfa completado la reaccion por la 25 presencia de menos de 1 % de 2,4-dimetoxibencilamina]
Tras considerar que la reaccion se habfa completado, la disolucion se volvio a enfriar hasta 15 °C y se agrego HCl 1N (acuoso) (3 L) a una velocidad que no permitio que la temperatura aumentase por encima de alrededor de 23 °C. La disolucion de reaccion se transfirio a una vasija de polietileno y se suspendio en tolueno (2,5 a 4 mL/g de materiales de partida) y se recogio mediante filtracion y el filtrado se aparto. Los solidos se volvieron a suspender en 30 tolueno (2,5 a 4 mL/g de materiales de partida) y el filtrado lfquido se volvio a recoger por filtracion.
Los filtrados combinados se transfirieron a un embudo de separacion y la fase organica se decanto. Los solidos se volvieron a tratar con tolueno y la capa organica se decanto. Las capas organicas combinadas se lavaron con HCl 1N (ac.) (2 x 2 L), NaHCO3 (sat. ac.) (2 x 2L), NaCl (sat. ac.) (2L), se secaron sobre MgSO4 y se filtraron. El filtrado se cargo en un matraz de fondo redondo de 12 L de 3 bocas equipado con un agitador mecanico, termopar, embudo 35 de adicion, tubo de secado y manta calefactora en cobertura de nitrogeno. Se agrego lentamente 2-(2- aminoetil)piridina (292 mL) manteniendo la temperatura entre 15 °C y 25 °C. Despues de que se completo la adicion, la mezcla de reaccion se calento hasta reflujo durante toda la noche. A continuacion, el recipiente de reaccion se enfrio hasta aproximadamente 35 °C y se agrego eter de ferc-butilo metilico (6,3 L) y la mezcla se enfrio hasta aproximadamente 20 °C, despues el producto comenzo a precipitar. La disolucion se mantuvo a 10 °C durante 4 40 horas y luego a 0 °C a 5 °C durante 30 minutos adicionales. El producto se recogio mediante filtracion y se lavo con heptano (4 x 6 L) para proporcionar 610 g de producto bruto. El material bruto se cargo en un matraz de fondo redondo de 12 L de 3 bocas equipado con un agitador mecanico, termopar, embudo de adicion, tubo de secado y manta calefactora en cobertura de nitrogeno. Se agrego acetato de etilo (9,15 L, 15 mL/g de material bruto) y la disolucion se calento hasta que se obtuvo una disolucion transparente. Se agrego heptano adicional (6,71 mL) y la 45 suspension resultante se enfrio hasta alrededor de 20 °C y se agito durante 30 minutos. El solido resultante se recogio mediante filtracion, despues se volvio a suspender en una mezcla de heptano/acetato de etilo (2:3) (6,1 L). Los solidos se volvieron a recoger mediante filtracion, la torta de filtro se lavo con heptano/acetato de etilo (370 mL) y el producto recogido se seco hasta un peso constante. El rendimiento fue de 356 g (42 %).
Ejemplo 25
50 Procedimiento general B para la preparacion de una oxalamida N-(4-metil-bencil)-N'-(2-piridin-2-il-etil)-oxalamida
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Se dejo que 4-metilbencil amina (1 mmol) hiciese reaccion con cloruro de oxalilo etilico (1 equiv.) en presencia de trietilamina (2 equiv.) en acetonitrilo a temperatura ambiente durante 0,5 - 1 hora. A continuacion, se agrego 2-(2- piridinil)etil amina (1 equiv.) y la suspension se calento a 160 °C en un reactor de microondas durante 5 minutos. La 5 mezcla de reaccion se sometio a HPLC preparativa para proporcionar la oxalamida del tttulo pura: rendimiento 60 %; p.f. 152-154 °C; m/e = 298 [M+1]; 1H RMN (CDCl3): 8 2,33 (s, 3H), 3,10 (t, 2H), 3,75 (dt, 2H), 4,43 (d, 2H), 7,10-7015 (m, 4H), 7,18-7,22 (m, 2H), 7,65-7,73 (m, 2H), 8,12 (b, 1H), 8,60 (d, 1H).
El compuesto tuvo una CE50 para activacion de un receptor umami hT1R1/hT1R3 expresado en una lmea celular HEK293 de 0,41 pM.
10 Ejemplo 26
N-(2-metoxi-4-metilbencil)-N'-(2-(piridin-2-il)etil)oxalamida
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Se preparo de forma similar a la del ejemplo 25 utilizando (2-metoxi-4-metilfenil)metanamina (ejemplo 132a), cloruro de oxalilo etflico y 2-(2-piridinil)etil amina, rendimiento 20 %. p.f: 128-131 °C; m/e = 328 [M+1]; 1H RMN(CDCl3): 2,33 15 (s, 3H); 3,02 (t, 2H); 3,73 (m, 2H); 3,84 (s, 3H); 4,42(d, 2H); 6,70 (m, 2H); 7,14 (m, 3H); 7,60 (m, 1H); 7,86 (s, 1H);
8,09 (s, 1H); 8,56 (d, 1H).
a. (2-metoxi-4-metilfenil)metanamina: A una disolucion de 2-metoxi-4-metilbenzamida (ejemplo 132b) (200 mg, 1,21 mmol) en THF (0,5 ml) y se agrego BHa^THF 1 M (2,4 ml, 2,42 mmol) lentamente a temperatura ambiente. La mezcla resultante se calento en un reactor de microondas a 130 °C durante 7 min. A continuacion, se agrego HCl acuosos 6 20 N (1 mL) en gotas a temperatura ambiente. La mezcla resultante se calento en un reactor de microondas a 120 °C durante 4 min. La mezcla de reaccion se lavo con Et2O (3x3 mL), despues se enfrio hasta 0 °C y se agrego NaOH acuoso 10 N (0,8 mL). La disolucion acuosa se saturo con K2CO3. El producto se extrajo con cHch (6x5 mL). Los extractos organicos se secaron (1:1 K2CO3/Na2SO4), se filtraron, se concentraron al vado para proporcionar 180 mg de (2-metoxi-4-metilfenil)metanamina que se utilizo directamente.
25 b. 2-metoxi-4-metilbenzamida: se mezclo acido 2-metoxi-4-metilbenzoico (500 mg, 3,01 mmol) con clorhidrato de 1- etil-3-(3-dimetilaminopropil)carbodiimida (577 mg, 3,01 mmol) e 1-hidroxibenzotriazol (407 mg, 3,01 mmol) en 25 ml de diclorometano a t.a. y se agitaron durante 5 min. Se agrego una disolucion de amomaco 2M en metanol (4,5 ml, 9,03 mmol), la mezcla de reaccion se agito a t.a. durante alrededor de 5 horas, despues se diluyo con diclorometano, se lavo con HCl 1N, NaHCO3 sat., agua y salmuera, se seco sobre MgSO4, se filtro y se evaporo 30 para proporcionar 440 mg de 2-metoxi-4-metilbenzamida, rendimiento 88 %.
El compuesto tuvo una CE50 para activacion de un receptor umami hT1R1/hT1R3 expresado en una lmea celular HEK293 de 0,04 uM.
Ejemplo 27
N-(2,4-dimetilbencil)-N'-(2-(piridin-2-il)etil)oxalamida
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Se preparo de forma similar a la del ejemplo 25 utilizando (2,4-dimetilfenil)metanamina (ejemplo 133a), cloruro de oxalilo etflico y 2-(2-piridinil)etil amina, rendimiento 60 %; p.f. 148-149 °C; m/e= 312 [M+1]; 1H RMN (CDCh): 2,28 (s, 3H); 2,30 (s, 3H); 3,05 (t, 2H); 3,76 (dd, 2H); 4,43 (d, 2H); 6,99 (m, 2H); 7,11 (d, 1H); 7,17 (m, 2H); 7,54 (s, 1H); 7,62 (m, 1H); 8,17 (s, 1H); 8,58 (d, 1H).
40 a. (2,4-Dimetilfenil)metanamina: Se coloco una disolucion 1 M de hidruro de litio aluminio en THF (15,2 ml, 15,2 mmol) en un matraz presecado en argon a 0 °C; se agrego una disolucion de 2,4-dimetilbenzonitrilo (1,0 g, 7,6 mmol) en 15 ml de eter anhidro en gotas cuidadosamente. Despues de la adicion, la mezcla de reaccion se calento lentamente hasta t.a. y se agito durante 3 horas, a continuacion, se enfrio hasta 0 °C, se agrego sulfato de sodio
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anhidro y se agrego 1ml de agua en gotas cuidadosamente. La mezcla se diluyo con acetato de etilo, la materia insoluble se retiro por filtracion, el filtrado se lavo con agua y salmuera, se seco sobre MgSO4, se filtro y se evaporo para proporcionar 1,03 g de (2,4-dimetilfenil)metanamina pura en rendimiento cuantitativo sin purificacion.
El compuesto tuvo una CE50 para activacion de un receptor umami hT1R1/hT1R3 expresado en una lmea celular HEK293 de 0,07 pM.
Ejemplo 28
N-(4-etoxi-2-metoxibencil)-N'-(2-(piridin-2-il)etil)oxalamida
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Se preparo de forma similar a la del ejemplo 25 utilizando (4-etoxi-2-metoxifenil)metanamina (ejemplo 134a), cloruro de oxalilo etflico y 2-(2-piridinil)etil amina; rendimiento 10 %; p.f. 117-118 °C; m/e = 358 [M+1]; 1H RMN (CDCl3): 1,40 (t, 3H); 3,03 (t, 2H); 3,74 (dd, 2H); 3,82 (s, 3H); 4,01 (dd, 2H); 4,39 (d, 2H); 6,39 (d, 1H); 6,44 (s, 1H); 7,15 (m, 3H), 7,61 (m, 1H); 7,81 (s, 1H); 8,10 (s, 1H); 8,56 (d, 1H).
a. (4-etoxi-2-metoxifenil)metanamina: A una disolucion de 4-etoxi-2-metoxibenzaldel‘ndo (ejemplo 134b) (880 mg,
4,88 mmol) en 50 ml de metanol anhidro, se agregaron acetato de amonio (7,5 g, 97,60 mmol) y cianoborohidruro de sodio (613 g, 9,76 mmol). La mezcla de reaccion se agito a t.a. durante alrededor de 4 horas, a continuacion se
concentro en un evaporador rotatorio, el residuo se diluyo con agua y se basifico con NaOH acuoso al 15 %, se
extrajo con acetato de etilo, se lavo con agua y salmuera, se seco sobre MgSO4, se filtro y el disolvente se evaporo, el residuo se cromatografio en columna en gel de sflice (DCM/MeOH 9:1) para proporcionar 150 mg de producto; rendimiento 17 % (El metodo no se optimizo).
b. 4-Etoxi-2-metoxibenzaldel‘ndo: A una disolucion de 4-hidroxi-2-metoxibenzaldel‘ndo (1,0 g, 6,57 mmol) en 10 ml de
acetona, se agrego carbonato de potasio (0,91 g, 6,57 mmol) y yodoetano (1,6 ml, 19,71 mmol), la mezcla de reaccion se agito a t.a. durante la noche. La acetona se retiro en un evaporador rotatorio; el residuo se diluyo con agua y acetato de etilo; se extrajo con acetato de etilo, se lavo con salmuera, se seco sobre MgSO4, se filtro y se
para proporcionar el producto bruto que se cromatografio en columna en gel de sflice (etilo/hexano = 1:4) para
proporcionar 943 mg de producto; rendimiento 80 %.
El compuesto tuvo una CE50 para activacion de un receptor umami hT1R1/hT1R3 expresado en una lmea celular HEK293 de 0,1 pM.
Ejemplo 29
N-(2-clorobencil)-N'-(2-(piridin-2-il)etil)oxalamida:
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Se preparo de forma similar a la del ejemplo 25 utilizando (2-clorofenil)metanamina, cloruro de oxalilo etflico y 2-(2- piridinil)etil amina, rendimiento 45 %; m/e = 318 [M+1].
El compuesto tuvo una CE50 para activacion de un receptor umami hT1R1/hT1R3 expresado en una lmea celular HEK293 de 0,01 pM.
Ejemplo 30 (como referencia)
N1-(2-metoxi-4-metilbencil)-N2-(2-(5-metilpiridin-2-il)etil)oxalamida
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1H RMN (CDCI3, 500 MHz): 8 2,29 (3H, s); 2,33 (3H, s); 2,97 (2H, t, J = 6,5 Hz); 3,71 (2H, c, J = 6,5 Hz); 3,83 (3H, s); 4,40 (2H, d, J = 6,2 Hz); 6,68 (1H, s); 6,69 (1H, d, J = 7,7 Hz); 7,02 (1H, d, J = 7,9 Hz); 7,09 (1H, d, J = 7,5 Hz); 7,40 (1H, dd, J1 = 1,8 Hz, J 2= 7,8 Hz); 7,85 (1H, t a); 8,06 (1H, t a); 8,38 (1H, s, J = 7,5 Hz).
13C RMN (CDCla, 500 MHz): 18,3, 21,8, 36,5, 39,1, 39,6, 55,5, 111,5, 121,3, 122,3, 123,0, 129,9, 131,3, 137,4, 139,6, 150,0, 155,7, 157,7, 159,7, 160,1.
Analisis elemental: Calculado para C18H21N3O3-1/4 H2O: C, 65,97; H, 6,85; N, 12,15. Encontrado: C, 66,10; H, 7,34; N, 12,17. MS (342, M+1). polvo blanco, punto de fusion = 133,5-134 °C
El compuesto tuvo una CE50 para activacion de un receptor umami hT1R1/hT1R3 expresado en una lmea celular HEK293 de 0,03 pM.
El compuesto se sintetizo a traves de la secuencia de reaccion que se ilustra en el diagrama a continuacion y los detalles de cada una de las seis etapas de smtesis se proporcionan a continuacion mas adelante.
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Etapa 1: A una disolucion de acido 2-hidroxi-4-metilbenzoico (25g, 0,164 mol) en acetona (350 mL) se agrego K2CO3 (68 g, 0,492 mmol) y posteriormente Mel (41 mL, 0,656 mmol) y la mezcla de reaccion se calento a reflujo durante 48 horas. Despues de enfriarse hasta t.a., la mezcla de reaccion se filtro y el filtrado se evaporo para proporcionar el 2-metoxi-4-metilbenzoato de metilo bruto. Se disolvio KOH (11,3 g, 1,2 eq) en MeOH (300 mL) y el ester bruto se agrego a la mezcla y la disolucion se calento a reflujo 48hrs. Despues de enfriarse, la mezcla de reaccion se acidifico con HCl ac. (1N) y se extrajo con acetato de etilo. La capa organica se lavo con salmuera, se seco sobre MgSO4, se filtro y se evaporo. El residuo se trituro con acetato de etilo/hexano para proporcionar 20 g de acido 2- metoxi-4-metilbenzoico como un solido blanco crema (85 % de rendimiento)
Etapa 2: A una mezcla de acido 2-metoxi-4-metilbenzoico (20 g, 120,4 mmol), EDC (23,1 g, 120,4 mmol) y HOBt (16,3 g, 120,4 mmol) en diclorometano (1 L) se agrego NH3 (7N en MeOH, 52 mL, 3 eq.) en gotas. La mezcla de reaccion se agito a temperatura ambiente durante toda la noche, a continuacion, se lavo sucesivamente con HCl (1N), NaHCO3 ac. saturado, agua y salmuera, se seco sobre MgSO4, se filtro y se evaporo. El residuo se recristalizo a partir de acetato de etilo/ hexano para proporcionar 16,5 gr de 2-metoxi-4-metilbenzamida (83 % de rendimiento).
Etapa 3: A una disolucion de 2-metoxi-4-metilbenzamida (14,55 g , 88,08 mmol) en THF seco (50 mL) se agrego en gotas el complejo de Borano-tetrahidrofurano (1,0 M en THF, 220 mL, 2,5 eq.) a 0 °C en atmosfera de N2. A continuacion, la mezcla de reaccion se calento hasta 60 °C durante toda la noche. La reaccion se enfrio hasta temperatura ambiente, se agrego HCl ac. (6 N, 37 mL) cuidadosamente y la mezcla de reaccion despues se calento a 70 °C durante 2 horas. Despues del enfriamiento, se agrego agua y la disolucion resultante se lavo con eter. La capa acuosa se basifico con NaOH ac. (10 N) a 0 °C y se saturo con K2CO3, despues se extrajo con acetato de etilo. La capa organica se lavo con salmuera, se seco sobre MgSO4, se filtro y se evaporo para proporcionar 8,5 g de (2- metoxi-4-metilfenil)metanamina. (64 % de rendimiento)
Etapa 4: A una disolucion de acetonitrilo anhidro (10,1 mL , 191,83 mmol, 3,3 eq.) en THF seco (500 mL) se agrego en gotas n-BuLi (2,5 M en hexano, 69,8 mL, 174,39 mmol, 3 eq.) a -78 °C en atmosfera de N2. La suspension blanca resultante se agito a -78 °C durante 1 hora y despues se agrego una disolucion de 2-bromo-5-metilpiridina (10,0 g, 58,13 mmol, 1 eq.) en THF seco (30 mL). La mezcla de reaccion se mantuvo a -78 °C durante 1 hora, despues se calento lentamente hasta t.a. y se agito durante 1 hora adicional. Se agrego hielo/agua y la capa se separo. La capa
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organica se lavo con agua y salmuera, se seco sobre MgSO4, se filtro y se evaporo para proporcionar 18 g de 2-(5- metilpiridin-2-il)acetonitrilo bruto. Dado que el producto es muy volatil, no se seco a vado alto y todavfa contiene algo de disolvente.
Etapa 5: A una disolucion de 18 g de 2-(5-metilpiridin-2-il)acetonitrilo bruto en THF seco (100 mL) se agrego en gotas el complejo de Borano-tetrahidrofurano (1,0 M en THF, 232 mL, 232,5 mmol, 4 eq.) a 0 °C en atmosfera de N2. A continuacion, la mezcla de reaccion se calento hasta 60 °C durante toda la noche. La reaccion se enfrio hasta temperatura ambiente, se agrego HCl ac. (6 N, 40 mL) cuidadosamente y la mezcla de reaccion despues se calento a 70 °C durante 2 horas. Despues del enfriamiento, se agrego agua y la disolucion resultante se lavo con eter. La capa acuosa se basifico con NaOH ac. (10 N) a 0 °C y se saturo con K2CO3, despues se extrajo con eter (5 x 100 mL). La capa organica se seco sobre MgSO4, se filtro y se evaporo para proporcionar 7,6 g de 2-(5-metilpiridin-2- il)etanamina bruta. (96 % de rendimiento bruto)
Cuando se evaporo el eter, la temperatura del bano se mantuvo a 25 °C dado que el punto de ebullicion de la amina es probablemente alrededor de 100 °C
Etapa 6: Una mezcla de 2g de (2-metoxi-4-metilfenil)metanamina (de la etapa 3) y Et3N (3,7 mL, 2 eq.) en CH3CN seco (45 mL) se enfrio hasta 0 °C en atmosfera de N2 y se agrego 2-cloro-2-oxoacetato de etilo (1,47 mL, 1 eq.) en gotas. Despues de completar la adicion, la mezcla de reaccion se agito a temperatura ambiente durante 4 horas y se agrego 2-(5-metilpiridin-2-il)etanamina (2,52 g, 1,4 eq., de la etapa 5). La reaccion se calento a reflujo durante 24 horas. Despues del enfriamiento, el disolvente se retiro a presion reducida y el residuo se disolvio en acetato de etilo y se lavo sucesivamente con agua y salmuera, se seco sobre MgSO4, se filtro y se evaporo. El residuo se cromatografio en gel de silice (eluyente: 25-35 % de acetona en hexano) y se recristalizo a partir de acetato de etilo/hexano y etanol/agua para proporcionar 650 mg de N1-(2-metoxi-4-metilbencil)-N2-(2-(5-metilpiridin-2- il)etil)oxalamida (15 %).
Ejemplo 30-1 (como referencia)
Preparacion y purificacion mejoradas de N1-(2-metoxi-4-metilbencil)-N2-(2-(5-metilpiridin-2-il)etil)oxalamida:
Se preparo N1-(2-metoxi-4-metilbencil)-N2-(2-(5-metilpiridin-2-il)etil)oxalamida de acuerdo con la estrategia sintetica que se muestra en el Esquema 1. La siguiente descripcion sintetica hace referencia a la numeracion de compuestos que se muestra en este esquema.
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Una mezcla de 2-hidroxi-4-metil-benzamida (15,1 g, 0,1 mol) y K2CO3 (41,7 g, 0,3 mol) en 1000 mL de acetona se calento hasta reflujo durante 1 hora antes de agregar Me2SO4 a dicha temperatura. La mezcla resultante se sometio
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a reflujo durante toda la noche. A continuacion, la mezcla de reaccion se filtro y el filtrado se concentro. El residuo resultante se disolvio en 1000 mL de metanol / amomaco (1:1) y se agito a temperatura ambiente durante 3 horas. Despues de retirar el disolvente, el residuo se recristalizo a partir de EtOAc/PE para proporcionar 102 g de 2-metoxi- 4-metil-benzamida (rendimiento de 61 %). 1H RMN (400 MHz, DMSO-da): 8 7,72 (d, J = 7,6 Hz, 1 H), 7,57 (s a, 1H), 7,46 (s a, 1H), 6,92 (s,1 H), 6,81 (d, J = 7,6 Hz, 1 H), 3,85 (s, 3H), 2,31 (s, 3H).
Etapa 2 - Preparacion de sal de clorhidrato de 2-metoxi-4-metil-bencilamina:
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A una disolucion de 2-metoxi-4-metil-benzamida (41 g, 0,25 mol) en 1500 mL de THF se agrego hidruro de litio aluminio (19g, 0,5 mol) a 0°C en atmosfera de N2. La mezcla resultante se calento hasta reflujo durante toda la noche. Despues de enfriarse, la mezcla de reaccion se aplaco mediante disolucion acuosa de NaOH al 10 %. La mezcla de reaccion se filtro y el filtrado se concentro hasta el producto bruto. El residuo se disolvio en Et2O y despues se agrego una disolucion de HCl/Et2O. El precipitado se recogio y lavo con TMBE para proporcionar el segmento A en el Esquema 1 (35 g, rendimiento de 75 %). 1H RMN (300 MHz, DMSO-d6): 8 8,15 (s a, 3H), 7,25 (d, J = 7,5 Hz, 1 H), 6,88 (s, 1H), 6,77 (d, J = 7,5 Hz, 1 H), 3,94-3,86 (m, 2H), 3,79 (s, 3H), 2,30 (s, 3H).
Etapa 3 - Preparacion de 2-(5-metilpiridin-2-il)acetonitrilo:
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n-BuLi/ CH3CN
THF -78 °C Etapa 3
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A una disolucion de acetonitrilo anhidro (10,1 mL , 191,83 mmol, 3,3 equiv.) en THF seco (500 mL) se agrego en gotas n-butil litio (2,5 M en hexano, 69,8 mL, 174,39 mmol, 3 equiv.) a menos 78 °C en atmosfera de nitrogeno. La suspension blanca resultante se agito a manos 78 °C durante 1 hora y despues se agrego una disolucion de 2- bromo-5-metilpiridina (10,0 g, 58,13 mmol, 1 equiv.) en THF seco (30 mL). La mezcla de reaccion se mantuvo a menos 78 °C durante 1 hora y despues se calento lentamente hasta temperatura ambiente y se agito durante otra hora. Se agrego hielo/agua y la capa se separo. La capa organica se lavo con agua y salmuera, se seco sobre MgSO4, se filtro y se evaporo para proporcionar 18 g del producto bruto, que se utilizo para la reaccion de la siguiente etapa sin purificacion adicional.
Etapa 4 - Preparacion de sal de clorhidrato de 2-(5-metilpiridin-2-il) etanamina:
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A una disolucion de 18 g de 2-(5-metilpiridin-2-il)acetonitrilo bruto en THF seco (100 mL) se agrego en gotas el complejo de Borano-dimetilsulfuro (10 M en THF, 23,2 mL, 232,5 mmol, 4 equiv.) a 0 °C en atmosfera de nitrogeno. A continuacion, la mezcla de reaccion se calento hasta 60 °C durante toda la noche. La reaccion se enfrio hasta temperatura ambiente, se agrego HCl acuoso (6 N, 40 mL) cuidadosamente y la mezcla de reaccion se calento a 70 °C durante 2 horas. Despues del enfriamiento, se agrego agua y la disolucion resultante se lavo con eter. La capa acuosa se basifico con NaOH acuoso (10 N) a 0 °C y se saturo con K2CO3, despues se extrajo con eter (5 x 100 mL). La capa organica se seco sobre MgSO4, se filtro y se evaporo para proporcionar 7,6 g de producto bruto. El producto bruto se disolvio en CH2Cl2 y se trato con HCl / Et2O para proporcionar la sal de clorhidrato de 2-(5- metilpiridin-2-il) etamina (4 g, rendimiento 40 % en base al compuesto 3), que se utilizo en la reaccion de la siguiente etapa sin purificacion adicional.
Etapa 5 - Preparacion de N1-(2-metoxi-4-metilbencil)-N2-(2-(5-metilpiridin-2-il) etil) oxalamida (un recipiente):
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Etapa 5
TEA MeCN r.t. 2 h
NH2 HCt
Segmento B
TEA / CH3CN reflujo durante toda la noche
Etapa 6
Segmento A
A una mezcla de 1,8 g de sal de clorhidrato de (2-metoxi-4-metilfenil)metanamina y trietilamina (5,1 mL, 3 equiv.) en acetonitrilo seco (45 mL) se agrego 2-cloro-2-oxoacetato de etilo (1,47 mL, 1 equiv.) en gotas a 0°C en atmosfera de nitrogeno. Despues de completar la adicion, la mezcla de reaccion se agito a temperatura ambiente durante 2 horas y se agrego 2-(5-metilpiridin-2-il)etanamina (2,52 g, 1,4 equiv.). La reaccion se calento a reflujo durante 24 horas. Despues de retirar el disolvente, el residuo se disolvio en acetato de etilo y se lavo sucesivamente con agua y salmuera, se seco sobre MgSO4, se filtro y se evaporo. El residuo se lavo con eter de f-butilo metflico (20 mL) y se recristalizo a partir de etanol para proporcionar 1,3 g de N1-(2-metoxi-4-metilbencil)-N2-(2- (5-metilpiridin-2-il) etil) oxalamida como un polvo blanco (rendimiento de 30 %).
m/e = 342 [M+1]; p.f. = 133,5-134°C;1H RMN (400 MHz, CDCl3): 8 8,38 (s, 1H), 8,07 (s a, 1H), 7,85 (s a, 1H), 7,40 (dd, J1 = 1,6 Hz, J2 = 8 Hz, 1H), 7,12 (d, J = 7,6 Hz, 1H), 7,03 (d, J = 7,6 Hz, 1H), 6,71 (d, J = 7,2 Hz, 1H), 6,68 (s, 1H), 4,42 (d, J = 6,4 Hz, 2H), 3,84 (s, 3H), 3,71 (c, J = 6,4 Hz, 2H), 2,97 (t, J = 6,4 Hz, 2H), 2,33 (s, 3H), 2,30 (s, 3H); 13C RMN (400 MHz, CDCla): 18,6, 22,2, 36,9, 39,4, 39,9, 55,8, 111,9, 121,6, 122,6, 123,3, 130,2, 131,6, 137,7, 139,9, 150,5, 156,1, 158,1, 160,0, 160,5; Analisis elemental: Calculado para C18H21N3O31/4 H2O: C, 65,97; H, 6,85; N, 12,15. Encontrado: C, 66,10; H, 7,34; N, 12,17.
Ejemplo 30-2 (como referencia)
Preparacion y purificacion mejoradas alternativas de N1-(2-metoxi-4-metilbencil)-N2-(2-(5-metilpiridin-2-
il)etil)oxalamida:
Tambien se preparo N1-(2-metoxi-4-metilbencil)-N2-(2-(5-metilpiridin-2-il)etil)oxalamida de acuerdo con la estrategia sintetica que se muestra en el Esquema 2. La siguiente descripcion sintetica hace referencia a la numeracion de compuestos que se muestra en este esquema.
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Se prepararon 2-metoxi-4-metil-benzamida y sal de clorhidrato de 2-metoxi-4-metil-bencilamina segun se describio anteriormente.
Etapa 3 - Preparacion de 2-(5-metilpiridin-2-il)acetonitrilo:
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A una disolucion de acetonitrilo anhidro (10,1 mL , 191,83 mmol, 3,3 equiv.) en THF seco (500 mL) se agrego en gotas n-butil litio (2,5 M en hexano, 69,8 mL, 174,39 mmol, 3 equiv.) a menos 78 °C en atmosfera de nitrogeno. La suspension blanca resultante se agito a manos 78 °C durante 1 hora y despues se agrego una disolucion de 2- bromo-5-metilpiridina (10,0 g, 58,13 mmol, 1 equiv.) en THF seco (30 mL). La mezcla de reaccion se mantuvo a 5 menos 78 °C durante 1 hora y despues se calento lentamente hasta temperatura ambiente y se agito durante otra hora. Se agrego hielo/agua y la capa se separo. La capa organica se lavo con agua y salmuera, se seco sobre MgSO4, se filtro y se evaporo para proporcionar 18 g del producto bruto. El producto bruto se purifico mediante cromatograffa en columna en gel de silice (eluyente, PE / EtOAc = 15:1) para proporcionar 2-(5-metilpiridin-2-il) acetonitrilo (6,2 g, rendimiento de 80 %). 1H RMN (300 MHz, CDCla): 8 8,40 (d, J = 3,0 Hz, 1H), 7,54 (dd, J = 3,0 Hz, 10 J2 = 6,0 Hz, 1 H), 7,32 (d, J = 6,0 Hz, 1 H), 3,90 (s, 2H), 2,40(s, 3H).
Etapa 4 - Preparacion de 2-(5-metilpiridin-2-il) etanamina:
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'CN /Nl Ranei'11 NHa / MaOH Etapa 4
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Segmento B
A una disolucion de 2-(5-metilpiridin-2-il) acetonitrilo bruto (3 g, 22,7 mmol) en NH3-MeOH saturado (50 mL) se agregaron 0,5 g de Ni de Raney. A continuacion, la mezcla de reaccion se hidrogeno en 6 MPa a temperatura 15 ambiente durante toda la noche. La mezcla de reaccion se filtro y el filtrado se concentro al vado para proporcionar 2-(5-metilpiridin-2-il) etamina (3 02 g, rendimiento de 97 %), que se utilizo sin purificacion adicional. No se detectaron impurezas mediante 1H-RMN. 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6): 8 8,27 (s a, 1H), 7,46 (d, J=8,4 Hz, 1H), 7,10 (d, J = 8,4 Hz, 1 H), 2,69-2,83 (m, 4H), 2,21(s, 3H).
Etapa 5 -Preparacion de 2-(2-metoxi-4-metilbencilamino)-2-oxoacetato de etilo:
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A una disolucion de sal de clorhidrato de 2-metoxi-4-metilbencilamina (10 g, 0,053 mol) y trietilamina (30 g) en acetonitrilo seco (100 mL) se agrego 2-cloro-2-oxoacetato de etilo (7,28 g, 0,053 mol) en gotas a 0°C en atmosfera de nitrogeno. Despues de completar la adicion, la mezcla de reaccion se agito a temperatura ambiente durante 4 horas. Los disolventes se retiraron al vado y el residuo se disolvio en acetato de etilo, se lavo con salmuera (100 mL 25 x 3), se seco sobre Na2SO4 y los disolventes se retiraron para proporcionar el compuesto del tttulo 5 (12 g, rendimiento de 89 %), que se utilizo para la reaccion de la siguiente etapa sin purificacion adicional. No se detectaron impurezas mediante 1H-RMN. 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6): 8 9,10 (s a, 1H), 6,98 (d, J = 8 Hz, 1H), 6,79 (s, 1H), 6,70 (d, J = 8 Hz, 1 H), 4,19-4,27 (m, 4H), 3,77 (s, 3H), 2,26(s, 3H), 1,26 (t, J = 7,2 Hz, 3 H).
Etapa 6 - Preparacion de N1-(2-metoxi-4-metilbencil)-N2-(2-(5-metilpiridin-2-il) etil) oxalamida:
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A una mezcla de compuesto 5 (36,9 g, 0,147 mol) y el Segmento B (30 g, 0,22 mol) se agregaron trietilamina (120 ml) y acetonitrilo seco (800 ml). La mezcla de reaccion se calento hasta reflujo durante 34 horas. Los disolventes se retiraron mediante evaporacion al vado y el residuo se disolvio en acetato de etilo (1 L), se lavo con agua (300 mL x 3) y se seco con Na2SO4. Despues de la filtracion y la retirada de disolventes al vado, el residuo se recristalizo a 35 partir de etanol/agua (10:1) para proporcionar 17 g de N1-(2-metoxi-4-metilbencil)-N2-(2-(5-metilpiridin-2-il) etil) oxalamida (rendimiento de 44 %). 1H RMN (300 MHz, DMSO-d6): 8 8,83 (m, 2H), 8,30 (d, J = 2,1 Hz, 1H), 7,49 (dd, J1 = 2,1 Hz, J2 = 8,4 Hz, 1H), 7,20 (d, J = 7,8 Hz, 1H), 6,91 (d, J = 7,5 Hz, 1H), 6,79 (s, 1H), 6,68 (d, J = 7,5 Hz, 1 H), 4,23 (d, J = 6 Hz, 2 H), 3,77 (s, 3H), 3,43-3,50 (c, J1 = 7,5 Hz, J2 = 14,4 Hz, 2H), 2,89 (t, J = 7,5 Hz, 2 H), 2,23 (s, 3H), 2,26 (s, 3H).
40 Este metodo resulto en un rendimiento mejorado de 85 % en comparacion con el rendimiento del ejemplo anterior (40 %) mediante la purificacion del compuesto 4 con cromatograffa en columna y mediante el uso de H2 / Ni de Raney en lugar de BH3-SMe2. Ademas, la preparacion en un recipiente de N1-(2-metoxi-4-metilbencil)-N2-(2-(5- metilpiridin-2-il) etil) oxalamida que se mostro en el ejemplo anterior se dividio en dos etapas en este ejemplo. El
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rendimiento se mejoro hasta 44 % mediante la purificacion de 2-(2-metoxi-4-metilbencilamino)-2-oxoacetato en este ejemplo, a partir del 30 % de rendimiento sin ninguna purificacion de 2-(2-metoxi-4-metilbencilamino)-2-oxoacetato en la preparacion en un recipiente descrita en el ejemplo anterior.
Experimented de sabor umami/sabroso utilizando panelistas humanos:
Seleccion general de panelistas: Seleccion basica de degustadores sensoriales: Los potenciales panelistas se evaluaron para determinar sus capacidades para clasificar y catalogar las intensidades de las disoluciones que representaban los cinco gustos basicos. Los panelistas clasificaron y catalogaron la intensidad de cinco concentraciones diferentes de cada uno de los cinco compuestos siguientes: sacarosa (dulce), cloruro de sodio (salado), acido citrico (acido), cafema (amargo) y glutamato monosodico (sabroso). A efectos de su seleccion para participar en las pruebas, los panelistas debfan clasificar y catalogar de forma correcta muestras por su intensidad, con una cantidad razonable de errores.
Degustaciones preliminares: Se considero que los panelistas seleccionados en el procedimiento descrito anteriormente estaban calificados para llevar acabo procedimientos de degustacion preliminares. Las degustaciones preliminares se utilizan para evaluar compuestos nuevos por su intensidad de gustos basicos y gustos extranos. Un grupo pequeno de panelistas (n=5) degusta aproximadamente 5 concentraciones del compuesto (en un intervalo tfpicamente entre 1-100 uM, en ciclos semilogantmicos, p. ej., 1, 3,10, 30 y 100 uM) en agua y en una disolucion de 12 mM de MSG para evaluar la potenciacion. Los panelistas clasifican los cinco gustos basicos (dulce, salado, acido, amargo y sabroso), asf como los gusto extranos (tales como qmmico, metalico, azufrado) en una escala de magnitud etiquetada. Las muestras se sirven en porciones de 10 ml a temperatura ambiente. El objetivo de la prueba es determinar la concentracion mas alta en la cual no hay un gusto extrano inaceptable y determinar si hay un gusto sabroso obvio o potenciacion del gusto sabroso en cualquiera de las concentraciones evaluadas.
Si el compuesto es eficaz y no tiene gustos extranos inaceptables, se evalua con alguien capacitado (panel experto) en un estudio mas amplio.
Seleccion de panelistas capacitados: Se utilizo un panel de expertos capacitados para evaluar de forma adicional los compuestos que se habfan evaluado en la degustacion preliminar.
Los panelistas para el panel capacitado se seleccionaron de un grupo mayor de panelistas de degustacion calificados. Los panelistas se capacitaron de forma adicional sobre el gusto sabroso mediante experimentos de clasificacion y catalogacion utilizando combinaciones de MSG e IMP. Los panelistas completaron una serie de clasificacion, catalogacion y diferenciacion a partir de prueba de referencia con disoluciones sabrosas. En los experimentos de clasificacion y catalogacion, los panelistas evaluaron concentraciones de MSG faciles (0, 6, 18, 36 mM) y concentraciones de MSG mas difteiles (3, 6, 12, 18 mM de MSG) en agua.
Evaluacion de compuestos con panel capacitado: Los compuestos evaluados por el panel capacitado se evaluaron por diferencia con respecto a los experimentos de referencia. Los panelistas recibieron una muestra de referencia (12 mM de MSG + 100 uM de IMP) y se les pidio que clasificaron la muestras en una escala de -5 a +5 en relacion con la diferencia en el gusto sabroso con respecto a la referencia (puntuacion: -5 = gusto muchos menos sabroso que el de la referencia; 0 = el mismo gusto sabroso que el de la referencia; +5 = gusto mucho mas sabroso que el de la referencia). Los muestra de prueba eran disoluciones con cantidades variables de MSG, IMP y el compuesto. Tfpicamente, en cada sesion se comparar la muestra de referencia con varias muestras de prueba. Las pruebas tipicamente inclman diversas muestras con concentraciones variables de MSG e IMP, asf como una muestra ciega de la propia referencia, para evaluar la precision del panel. Los resultados de las degustaciones se describen en la tabla 3 y muestran que se hallo que los compuestos de la invencion proporcionan gusto sabroso o potenciacion de gusto sabroso a 3 uM + MSG en comparacion con 100 uM IMP + MSG. Los compuestos se evaluaron con respecto a la referencia en las muestras con y sin 12 mM de MSG. Todas las muestras se presentaron en volumenes de 10 ml a temperatura ambiente. Se completaron dos sesiones para cada compuesto evaluado para evaluar la reproducibilidad del panel.
Degustacion de prototipo de producto: se podna llevar a cabo de forma similar a la descrita anteriormente.
Tabla 3. Resultados de degustacion de gusto sabroso
N.° de compuesto
Nombre qmmico Datos de gusto
Ejemplo 1
N-(heptan-4-il)benzo[d] [1,3]dioxol-5- carboxamida 12 mM de MSG + 3 pM de comp. tan fuerte como 12mM de MSG + 100 pM de IMP
Ejemplo 5
(R)-2-(benzo[d][1,3] dioxol-6- carboxamido)-4-metilpentanoato de 12 mM de MSG + 10 pM de comp. tan fuerte como 12mM
N.° de compuesto
Nombre qmmico Datos de gusto
metilo de MSG + 100 pM de IMP
Ejemplo 18
(R)-N-(1-metoxi-4-metilpentan-2-il)-3,4- dimetilbenzamida 12 mM de MSG + 3 pM de comp. tan fuerte como 12mM de MSG + 100 pM de IMP
Ejemplo 19
(R)-2-(2,3-dimetilfuran-5-carboxamido)- 4-metilpentanoato de metilo 12 mM de MSG + 10 pM de comp. tan fuerte como 12mM de MSG + 100 pM de IMP
Ejemplo 20
4-Metoxi-N-(1-metoximetil-3-metil-butil)- 3-metil-benzamida 12 mM de MSG + 3 pM de comp. tan fuerte como 12mM de MSG + 100 pM de IMP
Ejemplo 24
N-(2,4-Dimetoxi-bencil)-N'-(2-piridin-2-il- etil)-oxalamida 12 mM de MSG + 1 pM de comp. tan fuerte como 12mM de MSG + 100 pM de IMP 1 pM de comp. tan fuerte como 12mM de MSG
Ejemplo 26
N-(2metoxi-4-metilbencil)-N'-(2(5- metilpiridin-2-il)etil)oxalamida 12 mM de MSG + 1 pM de comp. tan fuerte como 12mM de MSG + 100 pM de IMP
1 pM de comp. tan fuerte como 12mM de MSG
Ejemplo 30
N1-(2-metoxi-4-metilbencil)-N2-(2-(5- metilpiridin-2-il)etil)oxalamida 12 mM de MSG + 0,3 pM de comp. tan fuerte como 12mM de MSG + 100 pM de IMP
0,3 pM de comp. tan fuerte como 12mM de MSG
Ejemplo 22
(S)-N-(2,3-Dihidro-1H-inden-1-il)-4- metoxi-3-metilbenzamida 12 mM de MSG + 1 pM de comp. tan fuerte como 12mM de MSG + 100 pM de IMP
1 pM de comp. tan fuerte como 12mM de MSG
Ejemplo 31
Preparacion de sopa utilizando una disolucion concentrada de etanol. Un compuesto de la Tabla 3 se diluye utilizando etanol de prueba 200 (puro) hasta 1000x la concentracion deseada en la sopa. El compuesto se puede 5 sonicar y calentar para garantizar la solubilidad completa en etanol. La sopa a partir de base de consome se prepara agregando 6 g de base de consome de verduras en 500 mL de agua caliente en una cubeta de vidrio o gres ceramico. El agua se calienta hasta 80 °C. La concentracion de MSG en el consome disuelto es 2,2 g/L y no hay IMP agregado. Despues de que se disuelve la base de consome, se agrega la disolucion concentrada de etanol a la base de la sopa. Para 500 mL de sopa, se agregan 0,5 mL del concentrado de etanol 1000x para una concentracion 10 final de etanol de 0,1 %. Si el etanol interfiere con el gusto de la sopa, se puede preparar una concentracion mas alta de disolucion concentrada de etanol siempre que el compuesto sea soluble.
Ejemplo 32
Preparacion de patata frita
Una mezcla de sal de un compuesto descrito en la presente memoria se prepara al mezclarlo con la sal de manera 15 que un 1,4 % de la mezcla de sal agregada p/p a las patatas fritas resulte en la concentracion deseada del compuesto. Para 1 ppm final de compuesto en las patatas fritas, se mezclan 7 mg del compuesto con 10 g de sal. El compuesto se muele utilizando un mortero y maja con la sal y el compuesto y la sal se mezclan bien. Las patatas fritas se rompen en piezas pequenas uniformes utilizando una mezcladora. Para cada 98,6 g de patatas fritas, se pesan 1,4 g de mezcla de sal. Las piezas de patatas fritas primero se calientan en un microondas durante 50 20 segundos o hasta que esten calientes. La piezas se extienden en un pedazo de papel de aluminio grande. La mezcla de sal se extiende de forma pareja sobre las patatas fritas. A continuacion, las patatas fritas se colocan en una bolsa de plastico para garantizar que toda la sal se coloque en la bolsa tambien. Despues, la mezcla de sal y las patatas fritas se agitan para garantizar que la sal se extienda de forma pareja sobre las patatas fritas.
Ejemplo 33
Jugo de tomate picante o mezcla de Bloody Mary
Un compuesto descrito en la presente memoria se agrega como ingrediente seco a una combinacion de especias que puede incluir opcionalmente glutamato monosodico y se combinan completamente. La combinacion de especias 5 se dispersa en una porcion de pasta de tomate, se combinan y dicha pasta combinada se combina adicionalmente con el resto de la pasta. A continuacion, la pasta se diluye con agua para preparar un jugo de tomate picante o mezcla de Bloody Mary.
Ejemplo 34
Degustaciones humanas de jugo de tomate con bajo contenido de sodio
10 Las degustaciones humanas se llevaron a cabo a efectos de evaluar la capacidad de los compuestos para potenciar el sabor sabroso del jugo de tomate con bajo contenido de sodio (que comprenden naturalmente algo de glutamato monosodico).
Procedimiento de preparacion de muestras
Las muestras de jugo de tomate finales para la degustacion se prepararon para que comprendieran 90 % (en 15 volumen) de concentrado de jugo de tomate con bajo contenido de sodio preelaborado (pH 4,2, 80~100mg Na / 8oz, 16mM de MSG de origen natural), 5 % (en volumen) de disoluciones concentradas formuladas para producir los niveles finales seleccionados de sodio del jugo final, y 5 % (en volumen) de una disolucion concentrada del compuesto de la invencion. Los compuestos oxalamida seleccionados de la invencion se disolvieron en LSB (tampon de fosfato con bajo contenido de sodio), para proporcionar una disolucion concentrada 20 veces de la 20 concentracion final deseada en el jugo de tomate final. La concentracion de sodio final deseada del jugo de tomate final para la mayona de los experimentos fue 73,6 mM (400 mg de sodio en 236 mL (8 oz.) de jugo), por lo tanto, se preparo una disolucion concentrada de NaCl a 1,48 M de NaCl. El pH para las disoluciones concentradas se ajusto hasta 4,2 utilizando una disolucion de acido cftrico 1 M y las disoluciones concentradas se sonicaron para garantizar que los compuestos aditivos se disolvieran completamente. Para producir una muestra final de 1.000 mL de muestra 25 de jugo de tomate para la degustacion, se agregaron 50 mL de la disolucion concentrada del compuesto de prueba y 50 mL de cloruro de sodio a 900 mL del concentrado de jugo de tomate con bajo contenido de sodio preelaborado.
Degustaciones humanas:
Se utilizaron dieciseis sujetos humanos en la degustacion. Los sujetos evitaron comer y beber (excepto agua) durante al menos 1 hora antes de la prueba. Los sujetos comieron una galleta salada y se enjugaron con agua para 30 limpiar su boca antes del inicio de la prueba. Se sirvieron muestras de 15mL en tazas de muestra de 60 mL (2 oz.) a temperatura ambiente. Los panelistas se enjugaron con agua entre muestras y se les animo a comer una galleta salada para retirar todos los gustos antes de pasar a la siguiente muestra. Las muestras se presentaron en orden de compensacion aleatorizado dentro de cada sesion de degustacion (con diferentes codigos de enmascaramiento). Se les pidio a los panelistas que evaluaran la umamisidad (nivel sabroso), hicieran comentarios sobre las muestras en 35 una escala lineal no estructurada (puntuacion 0-10), en sesiones por duplicado. Hubo pausas de 5 minutos entre las sesiones de degustacion y un total de 4 sesiones en un penodo de 2 dfas. Las muestras degustadas se indican mas adelante.
Muestras degustadas
400mg de Na / 236 mL (8 oz) de jugo de tomate
400mg de Na + 3uM de compuesto 24 / 236 mL (8 oz) de jugo de tomate
400mg de Na + 3uM de compuesto 30 / 236 mL (8 oz) de jugo de tomate
Las puntuaciones se promediaron entre panelistas y sesiones y se evaluaron utilizando un ANOVA de 2 vfas 40 (factores: panelistas y muestras) y la prueba de comparacion multiple de Duncan (alfa = 0,05) para determinar diferencias significativas en las clasificaciones de intensidad. Los resultados se resumen a continuacion.
5
10
15
20
25
30
35
40
Compuesto
Nombre qmmico Datos de gusto
24
N1-(2,4-dimetoxibencil) N2-(2- (piridin-2-il)etil) oxalamida 3 |jM de comp. potenciaron el gusto sabroso de 16 mM de glutamato (de origen natural) en el jugo de tomate con bajo contenido de sodio en 1,4 a 1,5 veces
30
N1-(2-metoxi-4-metilbencil)-N2-(2- (5-metilpiridin-2-il)etil) oxalamida 3 jM de comp. potenciaron el gusto sabroso de 16 mM de glutamato (de origen natural) en el jugo de tomate con bajo contenido de sodio en 1,8 a 1,9 veces
Ejemplo 35
Preparacion de composiciones concentradas de sabor sabroso mediante secado por pulverizacion
Como se describio en otra parte en la presente, los compuestos sabrosos descritos en la presente son extremadamente potentes; y es deseable preparar composiciones concentradas saborizantes diluidas para formular de forma adecuada mezclas para condimentar y/o composiciones comestibles finales. Los procedimientos de secado por pulverizacion descritos mas adelante se utilizaron para preparar dos de dichas composiciones concentradas saborizantes solidas, una que comprende 0,10 % (p/p) de compuestos amida del Ejemplo 1 y otra que comprende el compuesto oxalamida del Ejemplo 24.
Se colocaron 344,74 gramos de composicion de triglicerido de cadena media Neobee M-5, disponible en el mercado, en un contenedor cilmdrico de acero inoxidable de 2 litros y se calentaron hasta 93 °C (200 °F) en una placa de vapor, con agitacion mediante una mezcladora Lightnin. Se agregaron lentamente 18,14 gramos del compuesto amida del Ejemplo 1 (Compuesto 1) con agitacion alta y se mezclaron durante 30 minutos hasta que el compuesto se disolvio completamente y la disolucion estaba transparente, para formar una composicion precombinada sabrosa, despues la temperatura se bajo hasta 82 °C (180 °F).
En un contenedor cilmdrico de acero inoxidable de 2 litros aparte, se agitaron 2721,60 g de agua con una mezcladora Lightnin y se calentaron hasta una temperatura de 60 °C (140°F), luego la velocidad de la mezcladora Lightnin Mixer se fijo a 500 rpm para crear un vortice y se agregaron lentamente 1451,52g de almidon alimentario modificado N-Lok 1930 y se mezclaron durante 20 minutos. A continuacion, se agregaron lentamente 1814,40 g de la composicion precombinada sabrosa descrita anteriormente a la disolucion de N-lok acuosa y se mezclaron durante 30 minutos, a 500 rpms, y la temperatura se redujo hasta 48 °C (120° F), luego la mezcla se homogeneizo utilizando un homogeneizador Gaulin, Modelo E, con una primera etapa fijada a 2000 psi y una segunda etapa fijada a 500 psi, para formar una emulsion.
La emulsion resultante se seco por pulverizacion utilizando una secadora por pulverizacion Stock-Bowen Conical Laboratory Spray-Aire con una temperatura de entrada de 203 °C, una temperatura de salida de 119 °C con una velocidad de flujo de 160ml/minuto y una presion de aire de 40 psig, para formar 1306,20 gramos de un polvo que comprendfa 1 % del compuesto del Ejemplo 1. Lo que es igual a un rendimiento de 71,99 % o una perdida de 18,01 % de producto en la camara de evacuacion. Se combinaron 453,6g (una libra) del polvo secado por pulverizacion con 4082,4g (9,0 lbs) de 10DE maltodextrina (Tate and Lyle) en una mezcladora planetaria de 37 L (40 cuartos) Hobart y se mezclaron durante 20 minutos, para crear un polvo concentrado de sabor sabroso seco que tema 0,10 % (p/p) del compuesto del Ejemplo 1. En analisis HPLC indico 82 % de la cantidad teorica de Compuesto 1. Un procedimiento de procesamiento equivalente se utilizo para preparar una composicion concentrada de sabor sabroso que comprendfa 0,1 % (p/p) de compuesto del Ejemplo 24 (Compuesto 24). En particular, se mezclaron 349,272 g de Neobee M-5 y 13,608 g de compuesto oxalamida del Ejemplo 24 a 93 °C (200 °F) hasta que se disolvieron para formar una composicion precombinada sabrosa y la temperatura de la disolucion se bajo hasta 82 °C (180 °F).
Se mezclaron 1451,52 g de N-Lok 1930 y 2721,60 g de agua y se calentaron hasta que se alcanzo una temperatura de 60 °C (140°F), se creo un vortice utilizando una mezcladora Lightnin a 500 rpms y 1814,40 g de la composicion precombinada sabroso y se mezclaron durante 30” a 500 rpms, luego la disolucion se mantuvo a 48 °C (120° F) y se homogeneizo utilizando homogeneizador Gaulin, modelo E. La emulsion resultante se seco por pulverizacion con una temperatura de entrada de 203 °C, una temperatura de salida de 119 °C, con una velocidad de flujo de 160 ml/minuto y una presion de aire de 40 psi, para formar 1400,72 gramos de un polvo secado por pulverizacion que tema 0,75 % (p/p) del compuesto del Ejemplo 24.
Se mezclaron 605,1024 g (1,334 lbs) del polvo secado por pulverizacion con 3930.8976 g (8,666 lbs) de 10DE maltodextrina (Tate and Lyle) para producir un polvo concentrado de sabor sabroso seco final que tema 0,10 % (p/p) del compuesto del Ejemplo 24.
Ejemplo 36
5 Reemplazo de MSG en condimentos para salchichas Resumen:
Las composiciones concentradas de sabor sabroso que comprenden los compuestos de los Ejemplos 1 o 24 se utilizaron para preparar mezclas para condimentar salchichas para salchichas italianas, y las propias salchichas de ejemplo y se compararon en degustaciones humanas con salchichas testigo con y sin MSG. Los degustadores 10 humanos compararon las muestras e informaron que las salchichas que comprendfan ambos compuestos de los Ejemplos 1 y 24 teman mas sabor sabroso que las salchichas testigo, percibieron un sabor salado aumentado y gustos picantes aumentados en comparacion con las salchichas testigo.
Preparaciones de salchichas:
Se formularon tres mezclas de condimento secas para salchicha italiana mediante combinacion en seco de los 15 ingredientes que se muestran en las Tablas mas adelante, que despues se volvieron a hidratar durante la formulacion de las salchichas correspondientes. Una muestra testigo de mezcla de condimento (Tablas 36-1a, b) no contema MSG y ningun compuesto de la presente descripcion. Una segunda muestra de la mezcla de condimento y salchicha contema MSG agregado (Tablas 36-2a, b). Una tercera muestra de la mezcla de condimento y la salchicha correspondiente tambien contema composiciones concentradas de sabor sabroso agregadas (preparadas segun el 20 Ejemplo 34) que conteman (0,1 % p/p) de los compuestos 1 y 24 (Tablas 36-1 a, b).
Tabla 36-1a Mezcla de condimento de salchicha italiana sin MSG
Ingrediente
Gramos % en formula (p/p)
Sal (sal de Morton)
64,16 32,08
Azucar (C&H n.° 801461)
37,74 18,87
Pimenton (Pacific Spice SA n.° 1406)
37,74 18,87
Polvo de ajo (American Ingredients n.° 5557)
30,56 15,28
Semillas de hinojo tostadas (Spice Island 6C08B)
11,32 5,66
Pimienta negra malla 28 (Pacific Spice SA n.° 01406)
9,44 4,72
Escamas de perejil (Pacific Spice SA n.° C1406)
3,78 1,89
Semilla de ams molida (minorista Kroger 09BK)
3,38 1,69
Pimienta de cayena (Pacific Spice SA n.° C1406)
1,88 0,94
TOTAL
200 100
Analisis de disolucion al 10 % de la mezcla seca
pH
5,00
% de sal
31,53
grado Brix
6,60
Ingrediente
Gramos % en formula (p/p)
Cerdo, molido 20 % de grasa
280,68 93,56
Mezcla seca de condimento de salchicha italiana sin MSG
15,9 5,30
Agua
3,42 1,14
TOTAL
300 100
Tabla 36-2a. Mezcla de condimento de salchicha italiana con MSG
Ingrediente
Gramos % en formula (p/p)
Sal (sal de Morton)
62,96 31,48
Glutamato monosodico (Ajinomoto n.° 310704)
3,70 1,85
Azucar (C&H n.° 801461)
37,04 18,52
Pimenton (Pacific Spice SA n.° 1406)
37,04 18,52
Polvo de ajo (American Ingredients n.° 5557)
30,00 15,00
Semillas de hinojo tostadas (Spice Island 6C08B)
11,12 5,56
Pimienta negra malla 28 (Pacific Spice SA n.° 01406)
9,26 4,63
Escamas de perejil (Pacific Spice SA n.° C1406)
3,70 1,85
Semilla de ams molida (minorista Kroger 09BK)
3,32 1,66
Pimienta de cayena (Pacific Spice SA n.° C1406)
1,86 0,93
TOTAL
200 100
Analisis de disolucion al 10 % de la mezcla seca
pH
5,00
% de sal
31,53
grado Brix
6,60
Ingrediente
Gramos % en formula (p/p)
Cerdo, molido (nivel de grasa 20 %)
280,41 93,47
Mezcla seca de condimento de salchicha italiana con MSG
16,17 5,39
Agua
3,42 1,14
TOTAL
300 100
Tabla 36-3a. Mezcla de condimento de salchicha italiana con 0,5 ppm de Compuesto 1 y 0,7 ppm de Compuesto 24.
Ingrediente
Gramos % en formula (p/p)
Sal (sal de Morton)
61,60 31,37
Concentrado de sabor que comprende 0,10 % de Compuesto 1
1,82 0,92
Concentrado de sabor que comprende 0,10 % de Compuesto 24
2,54 1,29
Azucar (C&H n.° 801461)
36,24 18,45
Pimenton (Pacific Spice SA n.° 1406)
36,24 18,45
Polvo de ajo (American Ingredients n.° 5557)
29,34 14,95
Semillas de hinojo tostadas (Spice Island 6C08B)
10,88 5,54
Pimienta negra malla 28 (Pacific Spice SA n.° 01406)
9,06 4,61
Escamas de perejil (Pacific Spice SA n.° C1406)
3,62 1,85
Semilla de ams molida (minorista Kroger 09BK)
3,26 1,67
Pimienta de cayena (Pacific Spice SA n.° C1406)
1,82 0,92
TOTAL
200 100
Analisis de disolucion al 10 % de la mezcla seca
pH
5,00
% de sal
31,53
grado Brix
6,60
Ingrediente
Gramos % en formula (p/p)
Cerdo, molido 20 % de grasa
280,35 93,45
Mezcla seca para salchicha italiana con los Compuestos 1 (9 ppm) y 24 (13 ppm)
16,23 5,41
Agua
3,42 1,14
TOTAL
300 100
Evaluaciones sensoriales:
Se capacito a diez degustadores para identificar las intensidades relativas de los siguientes atributos de gusto: 5 salado, sabroso/de carne, umami, caldosidad, amargo, persistente y sabores extranos. Se utilizo la prueba de intensidad con clasificacion para evaluar las muestras de salchicha italianas. Una clasificacion es una prueba de diferencia para determinar si se percibe una diferencia sensorial entre las diversas muestras. Las muestras que se evaluaron fueron la salchicha italiana sin MSG, la salchicha italiana con MSG y la salchicha italiana con los compuestos 1 y 24, pero sin MSG. Los panelistas evaluaron 3 muestras codificadas con enmascaramiento, 10 aleatorizadas de veintiocho gramos (una onza) de salchicha italiana servida a 60 °C (140°F) y clasificaron la intensidad de los sabores sabroso, salado, especiado en una escala de 0-10: 0 representaba la menor intensidad y 10 representaba la mayor intensidad, las puntuaciones se promediaron por categona individual.
Tabla 36c. Puntuaciones promedio de categona individual para salchicha italiana
Sabroso Especiado Salado
Con MSG
6,13 5,42 5,24
Sin MSG
4,70 5,88 5,56
Con los Compuestos 1 y 24
6,34 6,42 5,97
Conclusiones: Los panelistas fueron capaces de detectar diferencias entras las muestras. a. Sabroso: los panelistas clasificaron las muestras sin MSG como las menos sabrosas y las muestras con los compuestos 1 y 24 potenciadores de gusto sabroso como las mas sabrosas b. Salado: los panelistas clasificaron las muestras con MSG como las menos saladas y las muestras con los compuestos 1 y 24 potenciadores de gusto sabroso como las mas saladas c. Sabor especiado: los panelistas clasificaron las muestras con MSG como las que teman menos sabor especiado y las muestras con los compuestos 1 y 24 potenciadores de gusto sabroso como las que teman mas sabor especiado
15 Ejemplo 37
Reemplazo parcial de MSG en sopa de fideos ramen Resumen:
Una mezcla de los compuestos de los Ejemplos 1 y 24 se utilizo para reformular la sopa de fideos ramen para que tenga solo 1/3 de un nivel testigo de MSG, y se comparo a traves de degustaciones humanas con una sopa testigo 20 que tiene la carga completa de MSG, y otra sopa testigo que tiene solo 1/3 de la carga normal de MSG. Los degustadores humanos podnan distinguir entre el sabor sabroso de una sopa testigo que comprende una carga completa de MSG y una sopa testigo con solo 1/3 del MSG, pero no podnan distinguir la sopa testigo con la carga completa de MSG de la sopa reformulada con 1/3 del MSG y los dos compuestos de la invencion.
Procedimientos de preparacion de muestras de sopa de fideos:
Preparaciones de sopa de fideo ramen: Los procedimientos a continuacion se utilizaron para preparar tres variaciones de combinaciones de condimentos para sopa de fideos ramen, que se agregaran a la sopa ramen cocinada, para la degustacion humana. Una combinacion de condimentos testigo comprendfa la carga completa de MSG (Tablas 1a, 1b y 1c). Una segunda combinacion de condimentos testigo comprendfa 1/3 de la carga de MSG 5 (Tablas 2a, 2b y 2c). Una tercera combinacion de condimentos comprende las composiciones concentradas de sabor que comprendfan los compuestos 1 y 24, y 1/3 de la carga de MSG.
Mezclas de condimentos para sopa de fideo ramen:
Los ingredientes secos indicados en las Tablas 37-1a, 37-2a, 37-3a se combinaron en seco en una cubeta de 5,6 L (6 cuartos) utilizando una mezcladora kitchen aid con un accesorio de paleta durante 10 minutos y luego se 10 combinaron manualmente con una espatula de caucho para garantizar la homogeneidad visual. Las mezclas de condimentos secas se almacenaron en una bolsa para alimentos sin ventilacion de poliuretano antes de la preparacion de la sopa. A continuacion, se utilizaron los condimentos para preparar la sopa de fideos ramen utilizando agua caliente de acuerdo con las proporciones en las Tablas 37-1c, 37-2c, 37-3c. Las proporciones de los ingredientes utilizados para preparar la sopa de fideos ramen que en verdad tiene fideos se ilustran en las Tablas 15 37-1c, 37-2c, 37-3c, pero dichas muestras no se degustaron en verdad.
Tabla 37-1a. Mezclas de condimentos para sopa de fideo ramen (MSG completo)- Formula testigo A
Ingrediente
% en formula (p/p)
Sal (sal de Morton)
31,53
Glutamato monosodico (Ajinomoto)
15,24
Extracto de levadura autolisado (Sensient n.° 945)
0,79
Protema vegetal hidrolizada (Basic Food Flavors n.° C-303)
5,25
Ajitide I + G (Ajinomoto)
0,26
Polvo de salsa de soja (Nikken n.° 5310)
11,04
Polvo de ajo (American Food Flavors, Inc n.° GA45)
9,25
Pollo en polvo (Henningson C-100-1B-AR n.° 730)
9,04
Sabor a pollo (Mastertaste n.° F42X32)
5,78
Polvo de cebolla (Elite Spice n.° 516)
4,20
Azucar, granulado (C & H)
2,57
Grasa de pollo en polvo (Henningson n.° 732)
2,52
Tumeric (McCormick)
1,05
Pimienta blanca (Pacific Natural Spices)
0,63
Polvo de apio (Food Source, Inc. N.° 60)
0,53
Acido citrico (ADM)
0,32
TOTAL
100,00 %
Ingrediente
Gramos % en formula (p/p)
Condimentos para sopa de fideo ramen-Formula A
8,99 1,61
Fideos ramen (minorista):
77,36 13,82
Agua
473,20 84,57
TOTAL
559,55 g 100,00 %
Tabla 37-1c. Preparacion de sopa de fideos ramen (segun evaluo el panel de degustacion)
Ingrediente
Gramos % en formula (p/p)
Condimentos para sopa de fideo ramen-Formula A
17,98 1,86
Agua
946,40 98,14
TOTAL
964,38 g 100,00 %
5
Tabla 37-2a. Condimentos para sopa de fideo ramen, reduccion de 66 % de MSG Formula B
Ingrediente
% en formula (p/p)
Sal (sal de Morton)
35,07
Glutamato monosodico (Ajinomoto)
5,71
Protema vegetal hidrolizada (Basic Food Flavors n.° C-303)
5,85
Extracto de levadura autolisado (n.° 945)
0,88
Ajitide I + G (Ajinomoto)
0,29
Polvo de salsa de soja (Nikken n.° 5310)
12,28
Polvo de ajo (American Food Flavors, Inc n.° GA45)
10,29
Pollo en polvo (Henningson C-100-1B-AR n.° 730)
10,05
Sabor a pollo (Mastertaste n.° F42X32)
6,43
Polvo de cebolla (Elite Spice n.° 516)
4,68
Azucar, granulado (C & H)
2,86
Grasa de pollo en polvo (Henningson n.° 732)
2,81
Tumeric (McCormick)
1,17
Ingrediente
% en formula (p/p)
Pimienta blanca (Pacific Natural Spices)
0,70
Polvo de apio (Food Source, Inc. N.° 60)
0,58
Acido citrico (ADM)
0,35
TOTAL
100 %
Tabla 37-2b. Preparacion de sopa de fideos ramen (como se prepara con fideos)
Ingrediente
Gramos % en formula (p/p)
Condimentos para sopa de fideo ramen-Formula B
8,09 1,45
Fideos ramen (minorista):
77,36 13,85
Agua
473,20 84,70
TOTAL
558,65 g 100 %
Tabla 37-2c. Preparacion de sopa de fideos ramen (segun evaluo el panel de degustacion)
Ingrediente
Gramos % en formula (p/p)
Condimentos para sopa de fideo ramen-Formula B
16,18 1,68
Agua
946,40 98,32
TOTAL
964,38 g 100 %
5
Tabla 37-3a. Condimentos para sopa de fideo ramen, reduccion de 66 % de MSG con potenciadores de sabor sabroso-Formula C
Ingrediente
% en formula (p/p)
Sal (sal de Morton)
33,39
Concentrado de sabor son 0,1 % de Compuesto 24 (8,5 ppm)
0,85
Concentrado de sabor son 0,1 % de Compuesto 1 (39,5 ppm)
3,96
Glutamato monosodico (Ajinomoto)
5,44
Protema vegetal hidrolizada (Basic Food Flavors n.° C-303)
5,56
Extracto de levadura autolisado (n.° 945)
0,83
Ajitide I + G (Ajinomoto)
0,28
Ingrediente
% en formula (p/p)
Polvo de salsa de soja (Nikken n.° 5310)
11,69
Polvo de ajo (American Food Flavors, Inc n.° GA45)
9,79
Pollo en polvo (Henningson C-100-1B-AR n.° 730)
9,57
Sabor a pollo (Mastertaste n.° F42X32)
6,12
Polvo de cebolla (Elite Spice n.° 516)
4,45
Azucar, granulado (C & H)
2,73
Grasa de pollo en polvo (Henningson n.° 732)
2,67
Tumeric (McCormick)
1,11
Pimienta blanca (Pacific Natural Spices)
0,67
Polvo de apio (Food Source, Inc. N.° 60)
0,56
Acido citrico (ADM)
0,33
TOTAL
100 %
Tabla 37-3b. Preparacion de sopa de fideos ramen (como se prepara con fideos)
Ingrediente
Gramos % en formula (p/p)
Condimentos para sopa de fideo ramen-Formula C
8,49 1,52
Fideos ramen (minorista):
77,36 13,84
Agua
473,20 84,64
TOTAL
559,05 g 100 %
Tabla 37-3c. *Preparacion de sopa de fideos ramen (segun evaluo el panel de degustacion sensorial)
Ingrediente
Gramos % en formula (p/p)
Condimentos para sopa de fideo ramen-Formula B
16,98 1,76
Agua
946,40 98,24
TOTAL
968,38 g 100 %
*La Formula 37-3a contema una combinacion de los compuestos 24 y 1 en una relacion de 1:4,5 en la sopa ramen terminada que tema un nivel de concentracion final de 0,15 ppm de compuesto 24 y 0,70 ppm de compuesto 1 en la sopa ramen terminada.
5
10
15
20
25
30
Procedimientos de evaluacion sensorial:
Se capacito a ocho degustadores capacitados para identificar las intensidades relativas de los siguientes atributos de gusto: salado, sabroso/de carne, umami, caldosidad, amargo, persistente y sabores extranos en pruebas de comparacion en pares. Las pruebas de comparacion en pares intentan de determinar si existe una diferencia sensorial perceptibles entre dos muestras aleatorizadas con codificacion de enmascaramiento. Cada muestra contema 59 mL (2 onzas) de sopa ramen, servida a 60 °C (120°F) y cada panelista llevo a cabo un total de cinco pruebas de comparacion en pares.
Evaluacion n.° 1: La capacidad para distinguir los sabores sabrosos de formulaciones testigo con alto y bajo contenido de MSG
El objetivo fue determinar si los panelistas podnan diferenciar el sabor sabroso entre el testigo con alto contenido de MSG (MSG completo, Formula A) y el testigo con reduccion del 66 % de MSG (Formula B);
Resultados:
Ocho panelistas evaluaron el caldo ramen con 100 % de MSG con respecto al caldo ramen con 33 % de MSG en pruebas de comparacion en pares, cinco veces. Los resultados mostraron que 25 evaluaciones clasificaron el caldo de ramen con 100 % de MSG como mas sabroso que el caldo de ramen con 33 % de MSG mientras que 15 pruebas clasificaron el caldo de ramen con 33 % de MSG como el mas sabroso. Vease Tabla 37-4 para los resultados.
Tabla 37-4.: Caldo de ramen con 100 % de MSG con respecto a caldo de ramen con 33 % de MSG. n = 40 (8 Panelistas x 5 reps.).
Muestras
Totales
Selecciono la sopa de ramen con 100 % de MSG
25
Selecciono la sopa de ramen con 33 % de MSG
15
Total
40
Confianza
0,923
Selecciono la sopa de ramen con 100 % de MSG (valor p)
0,077
Conclusion: Los panelistas podnan diferencia entre la sopa de ramen con 100 % de MSG con respecto a la sopa de ramen con reduccion del 66 % de MSG; e identificaron de forma correcta la muestra con 100 % de MSG como mas sabrosa significativamente que el caldo de ramen con 33 % de MSG. (p<0,1).
Evaluacion n.° 2 - Comparacion de la sopa de fideos ramen con alto contenido de MSG y una sopa reformulada que comprende los Compuestos 1 y 24 y una reduccion de 66 % de MSG.
El objetivo fue determinar si los panelistas podnan diferenciar el sabor sabroso entre la sopa de fideos con alto contenido de MSG (MSG completo, Formula A) y la sopa de fideos reformulada que comprende reduccion del 66 % de MSG y compuesto 1 a 0,7 ppm y compuesto 2 a 0,15 ppm.
Resultados:
Ocho panelistas evaluaron la sopa ramen con 100 % de MSG con respecto al caldo ramen con 33 % de MSG mas 0,15 ppm de Compuesto 24 y 0,7 ppm de Compuesto 1 en pruebas de comparacion en pares que se repitieron cinco veces para obtener un N=40. Los resultados mostraron que 20 evaluaciones clasificaron la sopa de ramen con 100 % de MSG como mas sabroso y 20 evaluaciones clasificaron la sopa ramen con 33 % de MSG + 0,15 ppm de Compuesto 24 y 0,70 ppm de Compuesto 24 como la mas sabrosa. Vease Tabla 37-5 para los resultados.
5
10
15
20
25
30
35
Tabla 37-5: Sopa de ramen con 100 % de MSG con respecto a sopa ramen con 33 % de MSG + 0,15 Compuesto 24 y 0,7 ppm de Compuesto 1. N = 40 (8 Panelistas x 5 reps.).
ppm de
Muestras
Totales
Selecciono la sopa de ramen con 100 % de MSG
20
Selecciono el caldo de ramen con 33 % de MSG + 0,15 ppm de Compuesto 24 y 0,7 ppm de Compuesto 1
20
Total
40
Confianza
<0,125
Selecciono la sopa de ramen con 100 % de MSG (valor p)
>0,875
Conclusion:
Los panelistas no fueron capaces de percibir una diferencia significativa en la intensidad del sabor sabroso entre la sopa de fideos ramen con 100 % de MSG y la sopa de fideos ramen con 33 % de MSG + 0,15 ppm de Compuesto 24 y 0,7 ppm de Compuesto 1 (p<0,1). Por lo tanto, el MSG se redujo significativamente y se reemplazo con el potenciador de Senomyx S336 y S807 sin ningun cambio en la intensidad del sabor sabroso.
Al menos algunos de los sujetos informaron percepciones de gusto adicionales que incluyeron percepcion de la sal aumentada en la muestra que utilizaba los compuestos 1 y 24, y que los efectos de persistencia de umami prolongados mejoraban el equilibrio del sabor y aumentan los sabores especiados, de hierbas y picantes en la muestra que utilizaba los compuestos 1 y 24. Por consiguiente, el uso de mezclas de compuestos puede permitir la reduccion de MSG y otros potenciadores del sabor sabroso tales como IMP, GMP, etc., lo cual puede resultar en una reduccion del costo.
Ejemplo 38
Reemplazo de MSG en patatas fritas saborizadas con salsa barbacoa cajun Resumen:
Se prepararon cuatro muestras de patatas fritas saborizadas con cajun y se compararon a traves de degustaciones humanas. Una muestra de patatas fritas testigo no tema MSG, otra muestra de patatas fritas testigo tema 0,6 % de MSG agregado, una muestra de patatas fritas tema 3 ppm de compuesto amida del Ejemplo 1 agregado en forma de una composicion concentrada de sabor y una muestra de patatas fritas tema 3 ppm de compuesto oxalamida del Ejemplo 24 agregado en forma de una composicion concentrada de sabor. En degustaciones de grupos elegidos de humanos, nueve de once panelistas informaron que las muestras de patatas fritas que comprendfan los compuestos de los Ejemplos 1 y 24 teman una intensidad aumentada de las especies de cajun y sabores de pimienta. Algunos panelistas informaron que las muestras de patatas fritas que comprendfan los compuestos de los Ejemplos 1 y 24 teman un sabor sabroso aumentado.
Preparaciones de las muestras:
Se prepararon dos composiciones concentradas de sabor sabroso solidas mediante procedimientos de secado por pulverizacion equivalentes a los descritos en el Ejemplo 35. Una muestra de concentrado de sabor sabroso que comprendfa 0,01 % (p/p) del compuesto del Ejemplo 1 se preparo a traves del compuesto del Ejemplo 1, trigliceridos de cadena media Neobee M-5, almidon alimentario modificado N-Lok 1930 y maltodextrina. Otra muestra de concentrado de sabor sabroso que comprendfa 0,01 % (p/p) del compuesto del Ejemplo 24 se preparo de forma similar a traves del compuesto del Ejemplo 24, trigliceridos de cadena media Neobee M-5, almidon alimentario modificado N-Lok 1930 y maltodextrina.
Se preparo una mezcla de condimentos seca basica para proporcionar el sabor cajun para las patatas fritas al combinar en seco los ingredientes en la Tabla 38-1 utilizando una mezcladora KitchenAide durante 5 minutos a 4080 rpms utilizando un accesorio de batidor de alambre.
Tabla 38-1. Mezcla de condimentos seca Formula A
Ingredientes
Gramos % en formula (p/p)
Maltodextrina DE 18 (Grain Processing Co.)
29,33 29,33
Sal - Harina (Morton)
13,10 13,10
Polvo de miel-50 % de miel (Mastertaste)
27,37 27,37
Polvo de cebolla (American Food Ingredients)
7,16 7,16
Polvo de ajo (American Food Ingredients)
6,55 6,55
Pimenton (McCormick)
2,18 2,18
Pimienta roja (McCormick)
1,09 1,09
Pimienta roja de cayena molida (McCormick)
0,71 0,71
Pimienta blanca (McCormick)
0,22 0,22
Polvo de lima (Mastertaste)
4,58 4,58
Polvo de chile ancho (McCormick)
0,95 0,95
Aceite de colza pulverizado
0,87 0,87
Polvo de tomate (McCormick)
5,62 5,62
Nuez americana Chardex MS (Red Arrow)
0,27 0,27
TOTAL
100,00 100,00
Preparacion general de las muestras de patatas fritas condimentadas:
Se rompieron manualmente patatas fritas sin sal Kettle® en piezas razonablemente uniformes de 1^" x 1^" y se colocaron en una balso para alimentos sin ventilacion de polietileno de 26,7 cm x 27,9 cm. A continuacion, se calentaron las patatas fritas en una microondas Amana Commercial de 1200 watt durante 20 segundos para liberar 5 los aceites y para que los condimentos se adhirieran a las patatas fritas. Se pulverizo aceite de colza sobre las patatas fritas y luego los diversos ingredientes para condimentar (la mezcla de condimentos seca descrita anteriormente, premezcla con cualquier MSG agregado o las composiciones concentradas de sabor) se espolvorearon dentro de la bolsa. A continuacion, se agito la bolsa manualmente durante 1 minuto hasta que todas las patatas fritas estuvieron recubiertas uniformemente con la mezcla de condimentos (Tabla 2). Se dejo que las 10 patatas fritas se enfriaran hasta temperatura ambiente (20 °C/68 °F) antes de la degustacion.
Tabla 38-2. Patatas fritas con salsa barbacoa cajun sin MSG ni composiciones concentradas de sabor sabroso
Ingrediente
Gramos % en formula (p/p)
Patatas fritas Kettle® - Sin sal
84,36 84,36
Mezcla de condimentos A
7,36 7,36
MSG (Ajinomoto n.° 310704)
0,18 0,18
Aceite de colza pulverizado
8,10 8,10
Ingrediente
Gramos % en formula (p/p)
TOTAL
100,00 100,00
Tabla 38-3. Patatas fritas con salsa barbacoa cajun con 0,6 % de MSG
Ingrediente
Gramos % en formula (p/p)
Patatas fritas Kettle® - Sin sal
83,67 83,67
Mezcla de condimentos A
7,63 7,63
MSG (Ajinomoto n.° 310704)
0,60 0,60
Aceite de colza pulverizado
8,10 8,10
TOTAL
100,00 100,00
Tabla 38-4. Patatas fritas con salsa barbacoa cajun con 3 ppm de Compuesto 1
Ingrediente
Gramos % en formula (p/p)
Patatas fritas Kettle® - Sin sal
81,09 81,09
Mezcla de condimentos A
7,63 7,63
Sal - Harina (Morton)
0,18 0,18
Aceite de colza pulverizado
8,10 8,10
Composicion concentrada de sabor que contiene 0,01 % de Compuesto 1
3,00 3,00
TOTAL
100,00 100,00
5
Tabla 38-5. Patatas fritas con salsa barbacoa cajun con 3 ppm de Compuesto 24
Ingrediente
Gramos % en formula (p/p)
Patatas fritas Kettle® - Sin sal
81,09 81,09
Mezcla de condimentos A
7,63 7,63
Sal - Harina (Morton)
0,18 0,18
Aceite de colza pulverizado
8,10 8,10
Composicion concentrada de sabor que contiene 0,01 % de Compuesto 24
3,00 3,00
TOTAL
100,00 100,00
Procedimientos de evaluacion sensorial:
5
10
15
20
25
30
35
40
45
Se capacito a once degustadores capacitados para identificar las intensidades relativas de los siguientes atributos de gusto: dulce, salado, sabroso/de carne, umami, caldosidad, amargo, persistente y sabores extranos. Dos panelistas evaluaron los cuatro tipos de muestras de patatas fritas con salsa barbacoa cajun en un procedimiento de degustacion en grupo elegido y se les instruyo que escribieran comentarios sobre diversos atributos: dulce, barbacoa, especias cajun, pimienta, cebolla, sal, patata, umami, gustos extranos, otros, y gusto o disgusto. Y se les instruyo que evaluaran las diferencias en el gusto umami y la posible potenciacion de los sabores y el gusto.
Resultados:
En general, 9/11 de panelistas informaron que las muestras que conteman los Compuestos 1 y 24 teman una intensidad mayor de las especias de cajun y sabores de pimienta.
Ejemplo 39
Reemplazo de MSG en salsa para pizza Resumen:
Se preparo una composicion concentrada de sabor soluble en agua que comprendfa el compuesto del Ejemplo 1 y luego se utilizo para reemplazar el MSG en salsa para pizza y se comparo a traves de degustaciones humanas con una salsa para pizza que tema una carga completa de MSG. La mayona de los degustadores no podnan distinguir entre las salsas.
Composicion concentrada de sabor soluble en agua que contiene Compuesto 1:
Para la formulacion eficaz en salsa para pizza, se desarrollo una formulacion concentrada de sabor sabroso soluble en agua que comprendfa 0,1 % de Compuesto 1 mediante disolucion en propilenglicol.
Se pesaron 18221,7600 g de propilenglicol (suministrados por Gold Coast, Inc.) en un cilindro de acero inoxidable de 2000ml, se agregaron lentamente 18.2400 gramos de Compuesto 1 a 700,00g de propilenglicol utilizando un molino Silverson (modelo: L4RT) que tema un tamiz de corte alto con orificios cuadrados y se fijo a 2000 rpm, hasta que todo el S807 seco (Compuesto 1) se agrego al propilenglicol, las rpms del molino se aumentaron hasta 5.000-6.000 rpm durante 8-10 minutos. Los restantes 17.521,76g de propilenglicol se colocaron en una caldera de vapor encamisada de 37 L (10 galones) equipada con una mezcladora Lightnin que utilizaba un propulsor de tres palas y se calentaba hasta 50 °C (120 °F), a continuacion, la disolucion molida se agrego lentamente al propilenglicol calentado y agitado en la caldera. Llevo 30 minutos de calentamiento y mezcla para solubilizar de forma completa el Compuesto 1, luego, se dejo que la disolucion se enfriase hasta 26 °C (80 °F), despues se utilizo un cargador Unispense para cargar contenedores de vidrio esterilizados de 60 mL (2 oz.) con 62 gramos de sabor sabroso lfquido para almacenamiento. La actividad del agua de la disolucion fue de 0,953 a 24,7 °C, el mdice de refraccion fue de 1,4328, y la concentracion final de este sabor sabroso fue de 0,10 % de Compuesto 1. En analisis a traves de HPLC exhibio una recuperacion promedio de Compuesto 1 que fue el 94 % del teorico.
Procedimientos de preparacion de salsa para pizza:
Se prepararon dos muestras de salsa para pizza, una que comprendfa 0,4 % de MSG y una que no contema MSG, pero comprendfa 1,1 ppm de Compuesto 1, utilizando los ingredientes indicados en las Tablas 39-1 y 39-2 mas adelante, utilizando el siguiente procedimiento.
La sal, el acido cttrico, el azucar, las especias y hierbas, incluido el MSG, se precombinaron como solidos a 80-100 rpms en una cubeta de 5,6 L (6 cuartos) utilizando una mezcladora KitchenAide durante 5 minutos utilizando un accesorio de batidor. Se coloco agua en una caldera limpia y se agito con una mezcladora Lightnin a 120 - 200 rpms para crear un vortice. La forma de sabor sabroso del Compuesto 1, 0,10 %, se agrego lentamente al agua y se mezclo durante cinco minutos. El vinagre y la mezcla de especias solidas se agrego lentamente con la mezcladora todavfa batiendo a 80 - 100 rpms hasta que los condimentos secos se disolvieron, aproximadamente en 5 minutos. Se agrego la pasta de tomate y la suspension se mezclo otros 10. La salsa de pizza resultante se transfirio a un recipiente de 5,6 L (seis cuartos) de acero inoxidable sobre un quemador de gas y se calento hasta temperatura de pasteurizacion (79 - 87 °C (175 - 190 °F)) y se mantuvo durante un mmimo de dos minutos, se enfrio hasta temperatura ambiente (21+/-1 °C (70+/- 2°F)).
Tabla 39-1. Salsa de pizza testigo, con Glutamato Monosodico
Ingrediente
Gramos % en formula (p/p)
Agua
252,75 50,55
Ingrediente
Gramos % en formula (p/p)
Pasta de tomate (minorista Ralphs 5TP1Q)
220,80 44,16
Sal (sal de Morton)
9,00 1,80
Azucar (C&H n.° 801461)
7,95 1,59
Vinagre destilado 50 granos (Heinz HF6A06UW)
3,75 0,75
Glutamato monosodico (Ajinomoto 310704)
2,00 0,40
Pimienta negra malla 28 (Pacific Spice SA n.° 01406)
1,05 0,21
Polvo de cebolla (Pacific Spice SA n.° C1406)
0,70 0,14
Polvo de ajo (American Ingredients GA45)
0,70 0,14
Acido citrico (ADM S501132)
0,70 0,14
Oregano molido (McCormick 523561)
0,45 0,09
Albahaca (McCormick 526961)
0,15 0,03
TOTAL
500 100
Analisis
pH
3,92
% de AT (Acidez total como acido acetico)
0,72
grado Brix
16,72
Tabla 39-2. Salsa de pizza con 1,10 PPM de Compuesto 1, sin MSG
Ingrediente
Gramos % en formula (p/p)
Agua
253,58 50,72
Pasta de tomate (minorista Ralphs 5TP1Q)
220,80 44,16
Sal (sal de Morton)
9,625 1,93
Azucar (C&H n.° 801461)
7,95 1,59
Vinagre destilado 50 granos (Heinz)
3,75 0,75
Pimienta negra malla 28 (Pacific Spice SA n.° 01406)
1,05 0,21
Polvo de cebolla (Pacific Spice SA n.° C1406)
0,70 0,14
Ingrediente
Gramos % en formula (p/p)
Polvo de ajo (American Ingredients BA45)
0,70 0,14
Acido dtrico (ADM S501132)
0,70 0,14
Concentrado comprende (0,10 % de Compuesto 1)
0,55 0,11
Oregano molido (McCormick 523561)
0,45 0,06
Albahaca (McCormick 526961)
0,15 0,03
TOTAL
500 100
Analisis
pH
3,75
% de AT
0,80
grado Brix
16,10
Evaluacion sensorial:
Se capacito a diez degustadores capacitados para identificar las intensidades relativas de los siguientes atributos de gusto: salado, sabroso/de carne, umami, caldosidad, amargo, persistente y sabores extranos. Una prueba de 5 diferencia triangular determina si hay una diferencia sensorial entre dos productos. Se presentaron tres muestras enmascaradas, codificadas y aleatorizadas al panelista. Dos muestras son iguales y una es diferente. Para responder a la prueba de forma correcta, el panelista debe degustar las tres muestras y elegir de forma correcta la muestra que cree que es diferente de las otras dos.
Las muestras se codificaron con enmascaramiento y se presentaron en orden aleatorio. Cada uno de los panelistas 10 llevo a cabo un total de dos pruebas triangulares con 3 muestras por prueba
a. Prueba 1: 2 muestras con 1,1 ppm de Compuesto 1; una muestra con MSG.
b. Prueba 2: 2 muestras con MSG; una muestra con 1,1 ppm de Compuesto 1.
Tabla 39-3. Resultados de prueba triangular, n = 20 (10 Panelistas x 2 reps.)
Muestras
Prueba 1 Prueba 2 Totales
N.° de incorrectos
7 4 11
N.° de correctos
3 6 9
Total
10 10 20
Significancia
0,701 0,077 0,191
(valor p)
15 En la prueba n.° 1 solo tres de los diez panelistas identificaron de forma correcta la muestra diferente (es decir, la muestra que comprendfa MSG). En la prueba n.° 2, seis de los diez panelistas identificaron de forma correcta la muestra diferente (es decir, la muestra que comprendfa el Compuesto 1). De un total de veinte pruebas, nueve pruebas identificaron de forma correcta la muestra diferente.

Claims (27)

  1. 5
    10
    15
    20
    25
    30
    35
    1. Un proceso para preparar una composicion concentrada saborizante solida que comprende:
    a) proporcionar uno o mas compuestos amida que tienen la formula
    en la que
    imagen1
    i) A es un anillo arilo o heteroarilo de 5 o 6 miembros,
    ii) m es 0, 1, 2, 3 o 4,
    iii) cada R1 se selecciona independientemente del grupo que consiste en hidrogeno, hidroxi, fluoro, cloro, CN, NHCH3, N(CH3)2, COOCH3, SCH3, SEt, metilo, etilo, isopropilo, vinilo, trifluorometilo, metoxi, etoxi, isopropoxi, trifluorometoxi, NH2, SH, halogeno y un radical organico de C1-C4, y
    iv) R2 tiene 3 a 15 atomos de carbono y es un alquilo ramificado, un anillo cicloalquilo o un anillo heterodclico, opcionalmente sustituido por 1, 2, 3 o 4 grupos sustituyentes seleccionados independientemente del grupo que consiste en hidroxilo, NH2, SH, halogeno y un radical organico de C1-C4,
    o una o mas sales comestiblemente aceptables de estos, y
    b) disolver el uno o mas compuestos amida o sales comestiblemente aceptables de estos en uno o mas lfquidos comestiblemente aceptables para formar un disolucion saborizante;
    c) poner en contacto la disolucion saborizante con uno o mas vehfculos solidos comestiblemente aceptables o una disolucion, dispersion o emulsion de estos, para formar una composicion intermediaria; y
    d) retirar o permitir la perdida de lfquidos de la composicion intermediaria a efectos de formar una composicion concentrada saborizante solida.
  2. 2. El proceso de la reivindicacion 1, en donde A es un anillo fenilo.
  3. 3. El proceso de las reivindicaciones 1 o 2, en el que los grupos sustituyentes R2 se seleccionan del grupo que consiste en hidrogeno, hidroxi, fluoro, cloro, CN, NH2, NHCH3, n(cH3)2, C0OCH3, SCH3, SEt, metilo, etilo, isopropilo, vinilo, trifluorometilo, metoxi, etoxi, isopropoxi y trifluorometoxi.
  4. 4. El proceso de las reivindicaciones 1 o 2, en el que R2 es un radical alquilo ramificado.
  5. 5. Un proceso para preparar una composicion concentrada saborizante solida que comprende:
    a) proporcionar uno o mas compuestos amida que tienen la formula
    imagen2
    en la que R1a, R1a y R1b son independientemente hidrogeno o un alquilo de C1-C4, o una o mas sales comestiblemente aceptables de estos;
    b) disolver el uno o mas compuestos amida o sales comestiblemente aceptables de estos en uno o mas lfquidos comestiblemente aceptables para formar una disolucion saborizante;
    c) poner en contacto la disolucion saborizante con uno o mas vehfculos solidos comestiblemente aceptables o una disolucion, dispersion o emulsion de estos, para formar una composicion intermediaria; y
    d) retirar o permitir la perdida de lfquidos de la composicion intermediaria a efectos de formar una composicion concentrada saborizante solida.
    5
    10
    15
    20
    25
    30
    35
  6. 6. El proceso de la reivindicacion 5, en el que R1a, R1a y R1b son hidrogeno.
  7. 7. El proceso de la reivindicacion 5, en el que R2 es un alquilo ramificado que tiene 3 a 10 atomos de carbono.
  8. 8. El proceso de la reivindicacion 1, en el que el compuesto amida tiene la formula
    imagen3
  9. 9. El proceso de las reivindicaciones 1-8, en el que uno o mas compuestos amida estan presentes en la composicion concentrada saborizante solida en una cantidad de 100 a 100.000 ppm.
  10. 10. El proceso de la reivindicacion 1, en el que la composicion concentrada saborizante solida comprende al menos un componente adicional seleccionado de glutamato monosodico, monofosfato de inosina, monofosfato de guanosina, extractos de levadura autolisados, protemas vegetales hidrolizadas o una mezcla de estos.
  11. 11. El proceso de la reivindicacion 1, en el que la composicion concentrada saborizante solida comprende glutamato monosodico.
  12. 12. El proceso de la reivindicacion 1, en el que el uno o mas lfquidos comestiblemente aceptables comprenden (1) agua; o (2) etanol, propilenglicol, glicerina, triacetina o una mezcla de estos; o (3) uno o mas aceites consumibles o uno o mas triesteres de glicerido comestiblemente aceptables; o (4) uno o mas de alcohol bendlico, triacetina, citrato de trietilo o benzoato de bencilo.
  13. 13. El proceso de la reivindicacion 1, en el que el uno o mas veldculos solidos comestiblemente aceptables comprenden (1) un polisacarido consumible; o (2) una harina o extracto vegetal; o (3) uno o mas de gelatina tipo A, gelatina tipo B, polifosfato, alginato, quitosano, carragenano, pectina, almidon, goma arabiga, alfa-lactalbumina, beta-lactoglobumina, ovalbumina, polisorbitol, ciclodextrina, celulosa, metilcelulosa, etilcelulosa, hidropropilmetilcelulosa, carboximetilcelulosa, leche en polvo, protema lactea, protema de lactosuero, protema de soja, protema de colza, albumina, gelatina kosher, gelatina no kosher, gelatina Halal o gelatina no Halal; o (4) una maltodextrina; o (5) un almidon modificado; o (6) goma arabiga.
  14. 14. Un proceso para preparar una composicion concentrada saborizante solida que comprende:
    a) proporcionar uno o mas compuestos oxalamida que tienen la formula
    imagen4
    i) A y B son independientemente un arilo, heteroarilo, cicloalquilo o heterociclo que comprende 5 a 12 atomos de anillo,
    ii) m y n son independientemente 0, 1, 2, 3 o 4-8,
    iii) R70 y R80 se seleccionan independientemente del grupo que consiste en hidrogeno, alquilo alcoxilo alcoxi-alquilo,
    OH, SR9, halogeno, CN, NO2, CO2R9, COR9, CONR9R10, NR9R10, NR9COR10, SOR9, SO2R9 SO2NR9R10,
    NR9SO2R10, alquenilo, cicloalquilo, cicloalquenilo, arilo, heteroarilo y heterociclo; y R9 y R10 se seleccionan independientemente de H, alquilo de C1-C6, cicloalquilo de C3-C6 y alquenilo de C1-C6, o dos de R70 juntos forman un anillo metilenodioxi, o una o mas sales comestiblemente aceptables de estos;
    b) disolver el uno o mas compuestos oxalamida o sales comestiblemente aceptables de estos en uno o mas lfquidos comestiblemente aceptables para formar un disolucion saborizante;
    c) poner en contacto la disolucion saborizante con uno o mas vedculos solidos comestiblemente aceptables o una disolucion, dispersion o emulsion de estos, para formar una composicion intermediaria; y
    79
    10
    15
    20
    25
    d) retirar o permitir la evaporacion de Kquidos de la composicion intermediaria a efectos de formar una composicion concentrada saborizante solida.
  15. 15. El proceso de la reivindicacion 1 o 14, en el que la etapa de retirar o permitir la evaporacion de Ifquidos es una etapa de secado.
  16. 16. El proceso de la reivindicacion 15, en el que la etapa de secado comprende secado por pulverizacion, evaporacion o calentamiento.
  17. 17. El proceso de la reivindicacion 1 o 14, en el que la etapa de contacto comprende homogeneizar la disolucion saborizante con uno o mas vehnculos solidos comestiblemente aceptables o una disolucion, dispersion o emulsion de estos.
  18. 18. El proceso de la reivindicacion 14, en el que A comprende un anillo fenilo.
  19. 19. El proceso de la reivindicacion 14, en el que B comprende un anillo piridilo opcionalmente sustituido.
  20. 20. El proceso de la reivindicacion 14, en el que A es un anillo fenilo y B es un anillo piridilo.
  21. 21. El proceso de la reivindicacion 14, en el que R70 y R80 se seleccionan independientemente del grupo que consiste
    en hidrogeno, hidroxi, fluoro, cloro, NH2, NHCH3, N(CH3)2, CO2CH3, SEt, SCH3, metilo, etilo, isopropilo, vinilo, trifluorometilo, metoxi, etoxi, isopropoxi y trifluorometoxi.
  22. 22. El proceso de la reivindicacion 14, en el que uno o mas de los compuestos oxalamida incluyen un compuesto que tiene la formula
    imagen5
    o
    imagen6
    o
    imagen7
  23. 23. El proceso de la reivindicacion 14, en el que uno o mas compuestos oxalamida estan presentes en la composicion concentrada saborizante solida en una cantidad de 100 a 100.000 ppm.
  24. 24. El proceso de la reivindicacion 14, en el que la composicion concentrada saborizante solida comprende como al menos un componente de esta, glutamato monosodico, monofosfato de inosina, monofosfato de guanosina, extractos de levadura autolisados, protemas vegetales hidrolizadas o una mezcla de estos.
  25. 25. El proceso de la reivindicacion 14, en el que la composicion concentrada saborizante solida comprende glutamato monosodico.
  26. 26. El proceso de la reivindicacion 14, en el que el uno o mas lfquidos comestiblemente aceptables comprenden (1) agua; o (2) etanol, propilenglicol, glicerina o una mezcla de estos; o (3) uno o mas aceites consumibles o uno o mas
    triesteres de glicerido comestiblemente aceptables; o (4) uno o mas de alcohol bendlico, triacetina, citrato de trietilo o benzoato de bencilo.
  27. 27. El proceso de la reivindicacion 14, en el que el uno o mas veldculos solidos comestiblemente aceptables comprenden (1) una harina o extracto vegetal; o (2) un polisacarido consumible; o (3) uno o mas de gelatina tipo A, 5 gelatina tipo B, polifosfato, alginato, quitosano, carragenano, pectina, almidon, goma arabiga, alfa-lactalbumina, beta-lactoglobumina, ovalbumina, polisorbitol, ciclodextrina, celulosa, metilcelulosa, etilcelulosa, hidropropilmetilcelulosa, carboximetilcelulosa, leche en polvo, protema lactea, protema de lactosuero, protema de soja, protema de colza, albumina, gelatina kosher, gelatina no kosher, gelatina Halal o gelatina no Halal; o (4) una maltodextrina; o (5) un almidon modificado.
    10 28. El proceso de la reivindicacion 14, en el que el uno o mas vehmulos solidos comestiblemente aceptables estan
    presentes en la composicion concentrada saborizante solida en una cantidad de 75 % a 90 % en peso de la composicion total.
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