ES2640800T3 - Imidazolcarboxamidas y su uso como inhibidores de la FAAH - Google Patents

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ES2640800T3 ES14752676.8T ES14752676T ES2640800T3 ES 2640800 T3 ES2640800 T3 ES 2640800T3 ES 14752676 T ES14752676 T ES 14752676T ES 2640800 T3 ES2640800 T3 ES 2640800T3
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Rita GUSMÃO DE NORONHA
Laszlo Erno Kiss
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Bial Portela and Cia SA
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Abstract

Un compuesto que tiene una estructura seleccionada de las siguientes: **(Ver fórmula)** o una de sus sales farmacéuticamente aceptables.

Description

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DESCRIPCION
Imidazolcarboxamidas y su uso como inhibidores de la FAAH Campo de la invencion
La presente invencion se refiere a un compuesto y a su uso, y en particular a un compuesto y su uso terapeutico en el tratamiento o prevencion de afecciones que tienen una asociacion con sustratos, tales como el neurotransmisor anandamida, que se descomponen por la enzima amida hidrolasa de acidos grasos (FAAH).
Antecedentes de la invencion
La enzima FAAH descompone las amidas de acidos grasos, tales como la anandamida (N- araquidonoiletanolamina), N-oleoiletanolamina (OEA), N-palmitoiletanolamina (PEA) y oleamida. La anandamida, conocida tambien como N-araquidonoiletanolamina o AEA, es un neurotransmisor cannabinoide endogeno que se encuentra en los organos de animales y seres humanos, especialmente en el cerebro. Se ha encontrado tambien que la anandamida se une al receptor vainilloide. La anandamida es degradada por la enzima amida hidrolasa de acidos grasos (FAAH) a etanolamina y acido araquidonico. Por consiguiente, los inhibidores de FAAH llevan a niveles elevados de anandamida.
La anandamida es un neurotransmisor en el sistema endocannabinoide y estimula los receptores cannabinoides. Los receptores cannabinoides, tales como CB1 y CB2, son receptores acoplados a la protema G. El CB1 se encuentra principalmente en el sistema nervioso central mientras que el CB2 se encuentra principalmente en el tejido periferico. El sistema endocannabinoide ha sido implicado en un numero creciente de funciones fisiologicas, tanto en los sistemas nerviosos central y periferico como en los organos perifericos. La modulacion de la actividad del sistema endocannabinoide se ha demostrado que tiene un efecto potencialmente terapeutico en una amplia gama de enfermedades y afecciones patologicas dispares. Por lo tanto, el sistema endocannabinoide, y la enzima FAAH, en particular, se han convertido en una diana terapeutica para el desarrollo de tratamientos potenciales para muchas enfermedades. El sistema endocannabinoide ha sido implicado en la regulacion del apetito, en la obesidad, trastornos metabolicos, caquexia, anorexia, dolor, inflamacion, neurotoxicidad, neurotraumatismo, ictus, esclerosis multiple, lesion de la medula espinal, enfermedad de Parkinson, discinesia inducida por levodopa, enfermedad de Huntington, smdrome de Gilles de la Tourette, discinesia tardfa, distoma, esclerosis lateral amiotrofica, enfermedad de Alzheimer, epilepsia, esquizofrenia, ansiedad, depresion, insomnio, nausea, emesis, trastornos por consumo de alcohol, adiccion a las drogas tales como opiaceos, nicotina, cocama, alcohol y psicoestimulantes, hipertension, choque circulatorio, lesion por reperfusion del miocardio, ateroesclerosis, asma, glaucoma, retinopatfa, cancer, enfermedad inflamatoria del intestino, enfermedad hepatica aguda y cronica tal como hepatitis y cirrosis hepatica, artritis y osteoporosis. El sistema endocannabinoide y las afecciones con las que se asocia se exponen en detalle en Pacher et al. (2006) Pharmacol. Rev. 58: 389-462.
Con el fin de modular el nivel de sustratos endogenos de FAAH, tales como la anandamida, que a su vez modulan el sistema endocannabinoide, se han desarrollado inhibidores de la enzima FAAH. Esto permite que las afecciones y enfermedades asociadas con el sistema endocannabinoide sean tratadas o evitadas al menos parcialmente.
Puesto que los sustratos de FAAH se unen a otros receptores, por ejemplo, el receptor vainilloide, y/o estan implicados en otras rutas de senalizacion, los inhibidores de FAAH tambien pueden permitir que las afecciones o enfermedades asociadas con otras rutas o sistemas, por ejemplo, el sistema vainilloide, sean tratadas o evitadas al menos parcialmente.
El documento WO 2010/074588 da a conocer compuestos que son inhibidores de FAAH. Kasnanen et al. (Heikki Kasnanen, Mikko J. Myllymaki, Anna Minkkila, Antti O. Kataja, Susanna M. Saario, Tapio Nevalainen, Ari M. P. Koskinen, and Antti Poso. Chem Med Chem 2010, 5(2), 213 - 231) describe compuestos de carbamato que son inhibidores de FAAH. En particular, el compuesto 6b es un inhibidor de FAAH que contiene una estructura de imidazol. Sin embargo, este compuesto es un inhibidor de FAAH debil en comparacion con muchos de los otros compuestos de carbamato descritos en este documento y que no contienen una estructura de imidazol.
Sumario de la invencion
En un primer aspecto, la presente invencion proporciona un compuesto que tiene una estructura seleccionada de las siguientes:
5
10
15
20
25
30
35
40
45
imagen1
o una de sus sales farmaceuticamente aceptables.
Se ha encontrado que los compuestos de la invencion modulan la actividad de la enzima amida hidrolasa de acidos grasos (FAAH). Ademas, se ha demostrado que son relativamente potentes, para tener selectividad periferica relativamente alta (es decir, inhiben la FAAH en mayor medida en el tejido periferico en comparacion con el tejido del sistema nervioso central) y que son relativamente estables metabolicamente. Se ha demostrado tambien que los compuestos de la invencion dan mejores resultados en relacion con una o mas propiedades en comparacion con los compuestos descritos en el documento WO 2010/074588.
Las 'sales farmaceuticamente aceptables' de los compuestos de la presente invencion incluyen sales con bases inorganicas, sales con bases organicas, sales con acidos inorganicos, sales con acidos organicos y sales con aminoacidos basicos o acidos. Las sales con acidos, en particular, se pueden emplear en algunos casos. Los ejemplos de sales incluyen la sal hidrocloruro, sal acetato, sal trifluoroacetato, sal metanosulfonato, sal 2- hidroxipropano-1,2,3-tricarboxilato, sal (2R,3R)-2,3-dihidroxisuccinato, sal fosfato, sal sulfato, sal benzoato, sal 2- hidroxi-benzoato, sal S-(+)-mandelato, sal S-(-)-malato, sal S-(-)piroglutamato, sal piruvato, sal p-toluenosulfonato, sal 1-R-(-)-canforsulfonato, sal fumarato, sal maleato y sal oxalato. Los compuestos de la presente invencion pueden estar en cualquiera de las formas, solvato (por ejemplo, hidrato) o no solvato (por ejemplo, no hidrato). Cuando estan en una forma de solvato, los disolventes adicionales pueden ser alcoholes tal como propan-2-ol.
Los metodos generales para la preparacion de sales son bien conocidos por los expertos en la tecnica. La aceptabilidad farmaceutica de las sales dependera de una variedad de factores, incluyendo las caractensticas de preparacion de la formulacion y el comportamiento in vivo, y los expertos podran evaluar facilmente tales factores teniendo en cuenta la presente descripcion.
Segun un segundo aspecto de la invencion, se proporciona una composicion farmaceutica que comprende un compuesto segun el primer aspecto de la invencion, junto con uno o mas excipientes farmaceuticamente aceptables.
Las composiciones farmaceuticas de esta invencion comprenden el compuesto del primer aspecto de la presente invencion con cualquier excipiente, adyuvante o vehnculo farmaceuticamente aceptable. Los excipientes, adyuvantes y vehnculos farmaceuticamente aceptables que se pueden usar en las composiciones farmaceuticas de esta invencion son aquellos empleados convencionalmente en el campo de la formulacion farmaceutica, e incluyen, pero no se limitan a, azucares, alcoholes de azucares, almidones, intercambiadores de iones, alumina, estearato de aluminio, lecitina, protemas sericas, tales como albumina de suero humano, sustancias tampon tales como fosfatos, glicerina, acido sorbico, sorbato de potasio, mezclas de gliceridos parciales de acidos grasos vegetales saturados, agua, sales o electrolitos, tales como sulfato de protamina, hidrogenofosfato disodico, hidrogenofosfato de potasio, cloruro de sodio, sales de zinc, sflice coloidal, trisilicato de magnesio, polivinilpirrolidona, sustancias basadas en celulosa, polietilenglicol, carboximetilcelulosa de sodio, poliacrilatos, ceras, polfmeros de bloques de polietileno o polioxipropileno, polietilenglicol y lanolina.
Las composiciones farmaceuticas de esta invencion se pueden administrar por via oral, por via parenteral, por pulverizacion por inhalacion, por via rectal, nasal, bucal, vaginal o mediante un reservorio implantado. Se prefiere la administracion oral. Las composiciones farmaceuticas de esta invencion pueden contener cualquier vehnculo excipiente, adyuvante o vehnculo convencional, no toxico, farmaceuticamente aceptable. El termino parenteral tal como se utiliza en la presente memoria incluye tecnicas de inyeccion o perfusion subcutanea, intracutanea, intravenosa, intramuscular, intra-articular, intrasinovial, intraesternal, intratecal, intralesional e intracraneal.
Las composiciones farmaceuticas pueden estar en la forma de una preparacion esteril inyectable, por ejemplo, como una suspension acuosa u oleaginosa esteril inyectable. Esta suspension puede ser formulada segun metodos conocidos en la tecnica utilizando agentes de dispersion o humectantes adecuados (tales como, por ejemplo, Tween 80) y agentes de suspension. La preparacion esteril inyectable puede ser tambien una solucion o suspension esteril inyectable en un diluyente o disolvente no toxico, parenteralmente aceptable, por ejemplo, como una solucion en 1,3-butanodiol. Entre los vehnculos y disolventes aceptables que se pueden emplear estan manitol, agua, solucion de Ringer y solucion isotonica de cloruro de sodio. Ademas, los aceites fijos esteriles se emplean convencionalmente como un disolvente o medio de suspension. Para este fin, se puede emplear cualquier aceite fijo blando incluyendo
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monogliceridos o digliceridos sinteticos. Los acidos grasos, tales como acido oleico y sus derivados gliceridos son utiles en la preparacion de inyectables, ya que son aceites naturales farmaceuticamente aceptables, tales como aceite de oliva o aceite de ricino, especialmente en sus versiones polioxietiladas. Estas soluciones o suspensiones oleosas pueden contener tambien un diluyente o dispersante alcohol de cadena larga tal como el que se describe en la Ph. Helv o un alcohol similar.
Las composiciones farmaceuticas de esta invencion se pueden administrar por via oral en cualquier forma farmaceutica oralmente aceptable incluyendo, pero sin limitarse a, capsulas, comprimidos, polvos, granulos y suspensiones y soluciones acuosas. Estas formas farmaceuticas se preparan segun metodos bien conocidos en la tecnica de la formulacion farmaceutica. En el caso de comprimidos para uso oral, los excipientes que se usan habitualmente incluyen lactosa y almidon de mafz. Tambien se anaden normalmente agentes lubricantes, tales como estearato de magnesio. Para la administracion oral en forma de capsulas, los diluyentes utiles incluyen lactosa y almidon de mafz seco. Cuando las suspensiones acuosas se administran oralmente, el ingrediente activo se combina con agentes emulsionantes y de suspension. Si se desea, se pueden anadir ciertos agentes edulcorantes y/o aromatizantes y/o colorantes.
Las composiciones farmaceuticas de esta invencion se pueden administrar tambien en la forma de supositorios para administracion rectal. Estas composiciones se pueden preparar mezclando un compuesto de esta invencion con un excipiente adecuado no irritante que es solido a temperatura ambiente pero lfquido a la temperatura rectal y por lo tanto se fundira en el recto para liberar los componentes activos. Tales materiales incluyen, pero no se limitan a, manteca de cacao, cera de abejas y polietilenglicoles.
Las composiciones farmaceuticas de esta invencion se pueden administrar por aerosol o inhalacion nasal. Tales composiciones se preparan segun metodos bien conocidos en la tecnica de la formulacion farmaceutica y se pueden preparar como soluciones en solucion salina, empleando alcohol bendlico u otros conservantes adecuados, promotores de absorcion para mejorar la biodisponibilidad, fluorocarbonos y/u otros agentes solubilizantes o dispersantes conocidos en la tecnica.
Los compuestos de la presente invencion se pueden administrar en una dosis de alrededor de 1 a alrededor de 20.000 |jg/kg por dosis, por ejemplo, alrededor de 1 a alrededor de 10.000 jg/kg, alrededor de 1 a alrededor de 5000 mg/kg, alrededor de 1 a alrededor de 3000 mg/kg, alrededor de 1 a alrededor de 2000 jg/kg, alrededor de 1 a alrededor de 1500 jg/kg, alrededor de 1 a alrededor de 1000 jg/kg, alrededor de 1 a alrededor de 500 jg/kg, alrededor de 1 a alrededor de 250 jg/kg, alrededor de 1 a alrededor de 100 jg/kg, alrededor de 1 a alrededor de 50 jg/kg o alrededor de 1 a alrededor de 25 jg/kg por dosis dependiendo de la afeccion a tratar o prevenir, y de las caractensticas del sujeto al que se administra el compuesto. En muchos casos, la dosis puede ser alrededor de 1 a alrededor de 10 jg/kg por dosis. En realizaciones particulares, la dosis puede ser de alrededor de 250 jg/kg por dosis, alrededor de 100 jg/kg, alrededor de 50 jg/kg o alrededor de 10 jg/kg por dosis. La pauta de dosificacion para un compuesto dado puede ser determinada facilmente por los expertos en la tecnica que tienen acceso a esta descripcion.
En una realizacion particular, la composicion farmaceutica de la invencion comprende adicionalmente uno o mas ingredientes farmaceuticos activos adicionales. El compuesto de la invencion se puede administrar con uno o mas ingredientes farmaceuticos activos adicionales, tales como anandamida, oleoil-etanolamida o palmitoil-etanolamida. Esto puede ser en la forma de una unica composicion que comprende el compuesto de la invencion y uno o mas ingredientes farmaceuticos activos adicionales. Alternativamente, esto puede ser en dos o mas composiciones separadas en donde el compuesto de la invencion esta contenido en una composicion y el uno o mas ingredientes farmaceuticos activos adicionales estan contenidos en una o mas composiciones separadas.
La administracion de los compuestos de la presente invencion puede por lo tanto ser simultanea con, o escalonada con respecto a, el uno o mas ingredientes farmaceuticos activos adicionales.
En un tercer aspecto, la presente invencion proporciona un compuesto segun el primer aspecto de la invencion, o una composicion segun el segundo aspecto, para uso en terapia.
En un cuarto aspecto, la invencion proporciona un compuesto segun el primer aspecto de la invencion, o una composicion segun el segundo aspecto, para su uso en el tratamiento o prevencion de una afeccion cuyo desarrollo o smtomas estan vinculados a un sustrato de la enzima FAAH.
La invencion proporciona tambien el uso de un compuesto segun el primer aspecto de la invencion, o una composicion segun el segundo aspecto, en la fabricacion de un medicamento para el tratamiento o prevencion de una afeccion cuyo desarrollo o smtomas estan vinculados a un sustrato de la enzima FAAH.
Una serie de afecciones cuyo desarrollo o smtomas estan vinculados a un sustrato de la enzima FAAH son conocidos por los expertos. Algunos de estos se han expuesto antes.
En un quinto aspecto, la invencion proporciona tambien compuestos para su uso en un metodo de tratamiento o prevencion de una afeccion cuyo desarrollo o smtomas estan vinculados a un sustrato de la enzima FAAH, comprendiendo el metodo la administracion, a un sujeto que necesite dicho tratamiento o prevencion, de una
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cantidad terapeuticamente eficaz de un compuesto segun el primer aspecto de la invencion, o una composicion segun el segundo aspecto.
Un compuesto segun el cuarto aspecto, o compuestos para su uso en un metodo segun el quinto aspecto, en donde la afeccion es un trastorno asociado con el sistema endocannabinoide.
En ciertas realizaciones, la afeccion a tratar se puede seleccionar de:
(i) dolor, en particular dolor neurogenico agudo o cronico, tal como la migrana y el dolor neuropatico (por ejemplo dolor neuropatico diabetico, neuralgia post-herpetica, neuralgia del trigemino); migrana; dolor inflamatorio agudo o cronico, tal como el asociado con enfermedades inflamatorias tales como artritis, artritis reumatoide, osteoartritis, osteoporosis, espondilitis, gota, vasculitis, enfermedad de Crohn, y smdrome del intestino irritable; dolor periferico agudo o cronico; dolor de cancer;
(ii) mareos, vomitos y nauseas, en particular, resultantes de la quimioterapia;
(iii) trastornos de la alimentacion, en particular trastornos del apetito, trastornos metabolicos, anorexia y caquexia de diversas naturalezas;
(iv) patologfas neurologicas y psiquiatricas tales como temblores, discinesias, distomas, nauseas, emesis, trastornos adictivos (tales como la adiccion a drogas o a alcohol), espasticidad, comportamiento obsesivo- compulsivo, smdrome de Tourette, todas las formas de depresion y ansiedad de cualquier naturaleza y origen, insomnio, trastornos del estado de animo, y psicosis tal como la esquizofrenia;
(v) enfermedades neurodegenerativas agudas y cronicas tales como la enfermedad de Parkinson, enfermedad de Alzheimer, demencia senil, corea de Huntington, lesiones relacionadas con la isquemia cerebral y con traumatismos craneales y medulares;
(vi) epilepsia;
(vii) trastornos del sueno, incluyendo la apnea del sueno;
(viii) enfermedades cardiovasculares tales como insuficiencia cardfaca, hipertension, choque circulatorio, lesion por reperfusion del miocardio, arritmias cardiacas, arterioesclerosis/ateroesclerosis, infarto de miocardio, isquemia cardiaca, vasculitis e isquemia renal;
(ix) canceres, por ejemplo, tumores de piel benignos, tumores cerebrales y papilomas, tumores de prostata y tumores cerebrales (glioblastomas, meduloepiteliomas, meduloblastomas, neuroblastomas, tumores de origen embrionario, astrocitomas, astroblastomas, ependimomas, oligodendrogliomas, tumor del plexo, neuroepiteliomas, tumor epifiseal, ependimoblastomas, meningiomas malignos, sarcomatosis, melanomas malignos, y schwannomas);
(x) trastornos del sistema inmunitario, en particular las enfermedades autoinmunes, tales como psoriasis, lupus eritematoso sistemico, enfermedades del tejido conjuntivo o enfermedades del colageno, smdrome de Sjogren, espondilitis anquilosante, espondilitis no diferenciada, enfermedad de Behcet, anemia hemolttica autoinmune, esclerosis multiple, esclerosis lateral amiotrofica, amiloidosis, rechazo de injertos, enfermedades que afectan a la lmea plasmocitaria, enfermedades alergicas; hipersensibilidad inmediata o retardada, rinitis o conjuntivitis alergicas, dermatitis de contacto;
(xi) enfermedades infecciosas parasitarias, virales o bacterianas, tales como SIDA y meningitis;
(xii) enfermedades inflamatorias, en particular las enfermedades de las articulaciones tales como artritis, artritis reumatoide, osteoartritis, espondilitis, gota, vasculitis, enfermedad de Crohn, smdrome del intestino inflamatorio/irritable, asma;
(xiii) osteoporosis;
(xiv) afecciones de los ojos tales como la hipertension ocular, retinopatfa y glaucoma;
(xv) afecciones pulmonares incluyendo enfermedades de las vfas respiratorias, broncoespasmos, tos, asma, bronquitis cronica, obstruccion cronica de las vfas respiratorias y enfisema;
(xvi) enfermedades gastrointestinales tales como el smdrome del intestino inflamatorio/irritable, trastornos intestinales inflamatorios, ulceras, diarrea, incontinencia urinaria y la inflamacion de la vejiga;
(xvii) enfermedades agudas y cronicas del hugado tales como hepatitis y cirrosis;
(xviii) trastornos neurologicos tales como neurotraumatismo, ictus, esclerosis multiple, lesion de la medula espinal, enfermedad de Parkinson, discinesia inducida por levodopa, enfermedad/corea de Huntington,
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Gilles de la Tourette, discinesia ta^a, distoma, esclerosis lateral amiotrofica, enfermedad de Alzheimer y epilepsia.
Descripcion detallada de la invencion
La invencion se describira ahora en mas detalle a modo de ejemplo solamente:
1. Metodologfas sinteticas
Los metodos utilizados para la smtesis de los compuestos de la invencion se ilustran mediante los esquemas generales y las smtesis espedficas que siguen. Todos los compuestos e intermedios se caracterizaron por resonancia magnetica nuclear (NMR). Los materiales de partida y reactivos utilizados en la preparacion de estos compuestos estan disponibles de proveedores comerciales o se pueden preparar por metodos conocidos por los expertos en la tecnica. Estos esquemas generales y smtesis espedficas son meramente ilustrativos de los metodos por los cuales se pueden sintetizar los compuestos de esta invencion, y diversas modificaciones a estos esquemas y smtesis pueden ser hechas y seran sugeridas por los expertos en la tecnica que se refieran a esta descripcion.
Los compuestos de la invencion se caracterizaron por el punto de fusion y la NMR. Los espectros de NMR se registraron en un espectrometro Bruker Avance III a 600 MHz con disolvente utilizado como estandar interno. Los espectros 13C se registraron a 150 MHz y los espectros 1H se registraron a 600 MHz. Los datos se presentan en el siguiente orden: desplazamiento qrnmico aproximado (ppm), numero de protones, multiplicidad (br, ancho; d, doblete; m, multiplete; s, singlete, t; triplete) y constante de acoplamiento (Hz).
Temperatura ambiente en los siguientes esquemas significa la temperatura que vana de 20 °C a 25 °C.
1.1. Esquema general para la smtesis de W-Metil)-4-(3-(sulfamoilammo)fenil-A/-(tetrahidro-2H-piran-4-il)-1H-imidazol- 1-carboxamida (Compuesto 1)
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4-(3-Nitrofenil)-1H-imidazol-1-carboxilato de fenilo
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Se anadio clorocarbonato de fenilo (3,2 mL, 25,4 mmol) a una solucion en agitacion de 4-(3-nitrofenil)-1H-imidazol (4 g, 21,1 mmol) y piridina (2,0 mL, 25,4 mmol) en DCM (diclorometano) (100 mL) a 0 °C. La mezcla de reaccion se
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dejo en agitacion a temperatura ambiente durante 2 h. Se anadio agua y la capa organica se separo, se seco (MgSO4) y se evaporo a vado para dar un solido beige. Despues, se recristalizo el solido en una mezcla de propan- 2-ol y DCM y el producto se aislo como un solido beige. 4-(3-Nitrofenil)-1H-imidazol-1-carboxilato de fenilo (2,89 g, rendimiento 44 %).
N-Metil-4-(3-nitrofenil)-N-(tetrahidro-2H -piran-4-il)-1H-imidazol-1-carboxamida
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Se anadio una solucion de N-metiltetrahidro-2H-piran-4-amina (2,15 g, 18,7 mmol) en tetrahidrofurano (THF) (6 mL) a una solucion en agitacion de 4-(3-nitrofenil)-1H-imidazol-1-carboxilato de fenilo (2,89 g, 9,3 mmol) en THF (40 mL) a temperatura ambiente. La solucion amarilla se dejo en agitacion a reflujo durante la noche. El disolvente se evaporo a vado y el producto se recristalizo en propan-2-ol. N-metil-4-(3-nitrofenil)-N-(tetrahidro-2H-piran-4-il)-1H- imidazol-1-carboxamida (0,938 g, rendimiento 30 %).
4-(3-Aminofenil)-N-metil-N-(tetrahidro-2H-piran-4-il)-1H-imidazol-1-carboxamida
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Se anadio una mezcla de etanol (30,0 mL) y acetato de etilo (30 mL) a paladio humedo (0,151 g, 0,142 mmol, al 10 % sobre carbon activo) en una atmosfera de argon. Se anadio a esta mezcla N-metil-4-(3-nitrofenil)-N-(tetrahidro-2H- piran-4-il)-1H-imidazol-1-carboxamida (0,938 g, 2,84 mmol) y la suspension se dejo en agitacion a temperatura ambiente durante la noche bajo una atmosfera de hidrogeno. La suspension gris resultante se filtro a traves de celita y se lavo la celita con DCM. Se evaporo el filtrado a vado y el producto incoloro se recristalizo en propan-2-ol. 4-(3- Aminofenil)-N-metil-N-(tetrahidro-2H-piran-4-il)-1H-imidazol-1-carboxamida (0,695 g, rendimiento 81 %).
N-Metil-4-(3-(sulfamoilamino)fenil)-N-(tetrahidro-2H-piran-4-il)-1H-imidazol-1-carboxamida (Compuesto 1)
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Se anadio cloruro de sulfamoilo (0,321 g, 2,78 mmol) a una suspension en agitacion de 4-(3-aminofenil)-N-metil-N- (tetrahidro-2H-piran-4-il)-1H-imidazol-1-carboxamida (0,695 g, 2,314 mmol) y trietilamina (0,481 mL, 3,47 mmol) en DCM (12 mL) a temperatura ambiente. La suspension blanca se dejo en agitacion a temperatura ambiente durante la noche. Se anadio agua y la capa organica se diluyo con una mezcla de DCM/propan-2-ol 7:3. Se separo la capa organica y se volvio a extraer la capa acuosa. La capa organica reunida se seco (MgSO4) y se evaporo a vado para dar un aceite lfmpido. Se separo el producto por cromatograffa en columna (silice, DCM/MeOH al 2 %, 5 %, 10 %) y se aislo como un solido incoloro. El solido se trituro con mezcla de propan-2-ol/DCM. Se recristalizo el solido dos veces a partir de EtOH y el producto se seco en alto vado a 60 °C durante la noche. /V-Metil-4-(3- (sulfamoilamino)fenil)-N-(tetrahidro-2H-piran-4-il)-1H-imidazol-1-carboxamida (0,160 g, rendimiento 18 %). Punto de fusion: 128 °C.
NMR (DMSO-de):
1H: 9,54 (1H, s), 8,14 (1H, s), 7,94 (1H, s), 7,64 (1H, s), 7,44 (1H, d, J = 7,7 Hz), 7,27 (1H, t, J = 7,6 Hz), 7,15 (2H, s), 7,05 (1H, d, J = 8,2 Hz), 4,10 (1H, m), 3,93 (2H, dd, J = 4,0, 11,3 Hz), 3,36 (2H, m), 2,95 (3H, s), 1,86 (2H, dq, J =
4,1, 12,3 Hz), 1,70 (2H, d, J = 12,0 Hz).
13C: 151, 140,6, 139,9, 137,5, 134, 129, 118,6, 116,9, 114,6, 114,4, 66,3, 54,2, 31,6, 29,1.
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1.2. Esquema general para la smtesis de hidrocloruro de 4-(4-metoxi-3-metilfenil)-W-metil-A/-(piperidin-4-il)-1H- imidazol-1-carboxamida (Intermedio 1)
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1-(4-Metoxi-3-metilfenil)etanona
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Se anadio sulfato de dimetilo (17,50 mL, 183 mmol) a una suspension en agitacion de 1-(4-hidroxi-3- metilfenil)etanona (25 g, 166 mmol) y carbonato de potasio (28,8 g, 208 mmol) en acetona (277 mL) a temperatura ambiente. Se dejo la suspension en agitacion a reflujo durante la noche. Se separo el solido por filtracion y se lavo con acetona y el filtrado se evaporo al vado. El residuo organico se disolvio en EtOAc (acetato de etilo) y se lavo 15 con agua. La capa organica se separo, se seco (MgSO4) y se evaporo a vado para dar un aceite amarillo. Se utilizo sin purificacion adicional. 1-(4-Metoxi-3-metilfenil)etanona (28,7 g).
2-Bromo-1-(4-metoxi-3-metilfenil)etanona
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Se anadio una solucion de tribromuro de feniltrimetilamonio (30,2 g, 80 mmol) en THF (122 mL) gota a gota a una 20 solucion en agitacion de 1-(4-metoxi-3-metilfenil)etanona (12 g, 73,1 mmol) en THF (122 mL) a temperatura ambiente. La suspension amarilla se dejo en agitacion a temperatura ambiente durante 1 h. Se separo el solido por filtracion y se lavo con THF. El filtrado se evaporo a vado y el residuo organico se disolvio en EtOAc y se lavo con agua. La capa organica se seco (MgSO4) y se evaporo a vado para dar un aceite violeta. Se utilizo sin purificacion adicional. 2-Bromo-1-(4-metoxi-3-metilfenil)etanona (27,9 g).
4-(4-Metoxi-3-metilfenil)-1H-imidazol
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Se anadio agua (4 mL) a una suspension en agitacion de 2-bromo-1-(4-metoxi-3-metilfenil)etanona (27,9 g, 115 mmol) y formamida (56,7 mL, 1,423 mmol) a temperatura ambiente. La suspension se dejo en agitacion a 140 °C 5 durante 5 h. La mezcla se vertio sobre 200 mL de agua para dar un aceite marron oscuro denso. Se separo el aceite por filtracion y se lavo con HCl 1 N y el filtrado se basifico con NaOH al 50 % para dar un solido beige. El solido se separo por filtracion y se lavo con eter dietilico (5 x) para dar un solido de color blanquecino. 4-(4-Metoxi-3- metilfenil)-1H-imidazol (5,2 g, rendimiento 24 %).
4-(Metilamino)piperidin-1-carboxilato de ferc-butilo
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Se anadio una solucion de metanamina (38,0 mL, 442 mmol, solucion acuosa al 40 %) en metanol (100 mL) a paladio humedo (1,602 g, 1,506 mmol, al 10 % sobre carbon activo) a temperatura ambiente bajo una atmosfera de argon. A esta mezcla se anadio 4-oxopiperidin-1-carboxilato de ferc-butilo (20 g, 100 mmol) en porciones y se dejo la mezcla en agitacion a 50 °C, 20 bares durante 1 h. Se purgo la suspension con argon y se filtro a traves de celita y 15 se lavo la celita con DCM. El filtrado se evaporo a vado para dar el producto como un aceite lfmpido. Se disolvio el aceite en EtOAc y se lavo con agua. La capa organica se seco (MgSO4) y se evaporo a vado para dar un aceite lfmpido. Se utilizo sin purificacion adicional. 4-(Metilamino)piperidin-1-carboxilato de ferc-butilo (20 g, rendimiento 93 %).
4-(Clorocarbonil(metil)amino)piperidin-1-carboxilato de ferc-butilo
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Se anadio una solucion de 4-(metilamino)piperidin-1-carboxilato de ferc-butilo (20 g, 93 mmol) y base de Hunig (35,9 mL, 205 mmol) en THF (133 mL) gota a gota a fosgeno en agitacion (53,3 mL, 112 mmol, solucion al 20 % en tolueno) a 0 °C para dar una suspension blanca. La mezcla se dejo en agitacion a 0 °C durante 10 min y a temperatura ambiente durante 2 h. La suspension se vertio en hielo/agua y el residuo organico se extrajo con EtOAc.
25 La capa organica se separo y se lavo con solucion de HCl 1 N. La capa organica se seco (MgSO4) y se evaporo a vado para dar un aceite amarillo. El aceite se trituro con una mezcla de polietileno (PE) y unas gotas de eter dietflico para dar un solido incoloro. El solido se separo por filtracion y se lavo con eter de petroleo. 4- (Clorocarbonil(metil)amino)piperidin-1-carboxilato de ferc-butilo (17,4 g, rendimiento 67 %).
4-(4-(4-Metoxi-3-metilfenil)-W-metil-1H-imidazol-1-carboxamido)piperidin-1-carboxilato de ferc-butilo
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Se anadio hidruro de sodio (1,313 g, 32,8 mmol, dispersion al 60 % en aceite) en porciones a una suspension en agitacion de 4-(4-metoxi-3-metilfenil)-1H-imidazol (5,15 g, 27,4 mmol) en THF (137 mL) a 0 °C. La solucion de color azul oscuro se dejo en agitacion a temperatura ambiente durante 30 min y luego se anadio 4-
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(clorocarbonil(metil)amino)piperidin-1-carboxilato de ferc-butilo (11,36 g, 41,0 mmol) a 0 °C para dar una solucion oscura. La mezcla se dejo en agitacion a temperatura ambiente durante 2 h. Se anadio agua a 0 °C y la capa organica se diluyo con una mezcla de DCM/propan-2-ol 7:3. La capa organica se separo, se seco (MgSO4) y se evaporo a vado para dar un solido beige. El solido se recristalizo en propan-2-ol. 4-(4-(4-Metoxi-3-metilfenil)-W- metil-1H-imidazol-1-carboxamido)piperidin-1-carboxilato de ferc-butilo (9,39 g, rendimiento 80 %).
Hidrocloruro de 4-(4-metoxi-3-metNfenN)-W-metil-W-(piperidin-4-il)-1H-imidazol-1-carboxamida
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Se anadio cuidadosamente acido trifluoroacetico (TFA) (30 mL) al residuo de 4-(4-(4-metoxi-3-metNfenil)-A/-metil-1H- imidazol-1-carboxamido)piperidin-1-carboxilato de ferc-butilo (9,39 g, 21,91 mmol) a temperatura ambiente. La solucion amarilla se dejo en agitacion a temperatura ambiente durante 1,5 h. El TFA se evaporo al vado y despues se destilo azeotropicamente dos veces con tolueno. Despues, el residuo amarillo se disolvio en acetato de etilo (30 mL) y se anadio gota a gota una solucion 2 M de cloruro de hidrogeno (32,9 mL, 65,7 mmol) en eter dietilico a 0 °C para dar una suspension blanca. Se dejo la mezcla en agitacion a temperatura ambiente durante 30 minutos y despues se separo el solido por filtracion y se lavo con EtOAc. Hidrocloruro de 4-(4-metoxi-3-metilfenil)-W-metil-A/- (piperidin-4-il)-1H-imidazol-1-carboxamida (11,06 g).
1.3. Esquema general para la smtesis de 4-(4-hidroxi-3-metilfenil)-W-metil-A/-(1-propionilpiperidin-4-il)-1H -imidazol-1- carboxamida (Compuesto 2)
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4-(4-Metoxi-3-metilfenil)-W-metil-A/-(1-propionilpiperidin-4-il)-1H-imidazol-1-carboxamida
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Se anadio cloruro de propionilo (0,287 mL, 3,29 mmol) a una suspension en agitacion de hidrocloruro de 4-(4- metoxi-3-metilfenil)-W-metii-W-(piperidin-4-il)-1H-imidazol-1-carboxamida (Intermedio 1) (1 g, 2,74 mmol) y base de Hunig (0,957 mL, 5,48 mmol) en DCM (14 mL) a temperatura ambiente. La solucion de color rosa se dejo en agitacion a temperatura ambiente durante la noche. Se anadio agua y la capa organica se diluyo con DCM. La capa organica se separo, se seco (MgSO4) y se evaporo a vacfo para dar un solido de color blanquecino. Se recristalizo el
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solido en propan-2-ol. 4-(4-Metoxi-3-metilfenil)-A/-metil-A/-(1-propionilpiperidin-4-il)-1H-imidazol-1-carboxamida (0,496 g, rendimiento 45 %).
4-(4-Hidroxi-3-metilfenil)-A/-metil-A/-(1-propionilpiperidin-4-il)-1H-imidazol-1-carboxamida (Compuesto 2)
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Se anadio tribromuro de boro (0,354 mL, 3,75 mmol) a una suspension en agitacion de 4-(4-metoxi-3-metilfenil)-A/- metil-A/-(1-propionilpiperidin-4-il)-1H-imidazol-1-carboxamida (0,480 g, 1,248 mmol) en DCM anhidro (4 mL) a -78 °C. La suspension se dejo en agitacion a -78 °C durante 15 min y a temperatura ambiente durante 2 h. Se anadio agua a -50 °C y despues la capa organica se diluyo con una mezcla de DCM/propan-2-ol 7:3. La capa organica se separo; la capa acuosa se saturo con NaCl y se extrajo de nuevo. La capa organica reunida se seco (MgSO4) y se evaporo a vado para dar un aceite lfmpido. El producto se separo por cromatograffa en columna (sflice, DCM/MeOH al 2 %, 5 %, 10 %) y se aislo como un solido incoloro. El solido se recristalizo en propan-2-ol. 4-(4-Hidroxi-3-metilfenil)-W-metil- W-(1-propionilpiperidin-4-il)-1H-imidazol-1-carboxamida (0,22 g, rendimiento 45 %). Punto de fusion: 232 °C.
NMR (DMSO-de):
1H: 9,34 (1H, s), 8,06 (1H, d, J = 1,2 Hz), 7,77 (1H, d, J = 1,2 Hz), 7,55 (1H, d, J = 1,6 Hz), 7,47 (1H, dd, J = 2, 8,3 Hz), 6,77 (1H, d, J = 8,3 Hz), 4,53 (1H, d, J = 12,5 Hz), 4,10 (1H, m), 3,95 (1H, d, J = 13,5 Hz), 3,06 (1H, mt, J = 13,0 Hz), 2,91 (3H, s), 2,56 (1H, mt, J = 12,8 Hz), 2,34 (2H, q, J = 7,5 Hz), 2,14 (3H, s), 1,76 (3H, m), 1,60 (1H, dq, J =
4,3, 12,3 Hz), 0,98 (3H, t, J = 7,5 Hz).
C: 171,1, 154,8, 25,5, 16,1, 9,5.
151,1, 141,1, 137,3, 127,3, 124,2, 123,8, 123,4, 114,6, 112,3, 55,1, 43,9, 40,3, 31,6, 28,6, 28,
1.4 Esquema general para la smtesis de W-(1-(ciclopropanocarbonil)piperidin-4-il)-4-(4-hidroxi-3-metilfenil)-W-metil- 1H-imidazol-1-carboxamida (Compuesto 3)
imagen19
Intermedio 1
imagen20
W-(1-(Ciclopropanocarbonil)piperidin-4-il)-4-(4-metoxi-3-metilfenil)-W-metil-1H-imidazol-1-carboxamida
5
10
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25
30
35
imagen21
Se anadio cloruro de ciclopropanocarbonilo (1,5 mL, 16,44 mmol) a una suspension en agitacion de hidrocloruro de 4-(4-metoxi-3-metilfenil)-N-metil-N-(piperidin-4-il)-1H-imidazol-1-carboxamida (Intermedio 1) (5 g, 13,70 mmol) y base de Hunig (4,8 mL, 27,4 mmol) en DCM (70 mL) a temperatura ambiente. La solucion de color rosa se dejo en agitacion a temperatura ambiente durante la noche para dar una suspension de color rosa. Se anadio agua y la capa organica se diluyo con DCM. La capa organica se separo, se seco (MgSO4) y se evaporo a vado para dar un aceite Kmpido que se solidifico en un solido de color blanquecino. El solido se recristalizo en propan-2-ol. N-(1- (Ciclopropanocarbonil)piperidin-4-il)-4-(4-metoxi-3-metilfenil)-N-metil-1H-imidazol-1-carboxamida (2,96 g, rendimiento 55 %).
N-(1-(Ciclopropanocarbonil)piperidin-4-il)-4-(4-hidroxi-3-metilfenil)-N-metil-1H-imidazol-1-carboxamida (Compuesto 3)
imagen22
Se anadio tribromuro de boro (0,358 mL, 3,78 mmol) a una suspension en agitacion de N-(1- (ciclopropanocarbonil)piperidin-4-il)-4-(4-metoxi-3-metilfenil)-N-metil-1H-imidazol-1-carboxamida (0,500 g, 1,261 mmol) en DCM anhidro (4,20 mL) a -78 °C. La suspension se dejo en agitacion a -78 °C durante 15 min y a temperatura ambiente durante 2 h. Se anadio agua a -50 °C y despues la capa organica se diluyo con una mezcla de DCM/propan-2-ol 7:3. La capa organica se separo; la capa acuosa se saturo con NaCl y se extrajo de nuevo. La capa organica reunida se seco (MgSO4) y se evaporo a vado para dar un aceite lfmpido. El producto se separo por cromatograffa en columna (sflice, DCM/MeOH al 2 %, 5 %, 10 %) y se aislo como un solido incoloro. El solido se recristalizo en una mezcla de propan-2-ol y DCM. N-(1-(Ciclopropanocarbonil)piperidin-4-il)-4-(4-hidroxi-3-metilfenil)- N-metil-1H-imidazol-1-carboxamida (0,289 g, rendimiento 57 %). Punto de fusion: 204 °C.
NMR (DMSO-de):
nH: 9,32 (1H, s), 8,06 (1H, d, J = 1,2 Hz), 7,76 (1H, d, J = 1,2 Hz), 7,55 (1H, d, J = 1,6 Hz), 7,47 (1H, dd, J = 2, 8,2 Hz), 6,77 (1H, d, J = 8,2 Hz), 4,51 (1H, d, J = 12,0 Hz), 4,37 (1H, d, J = 13,0 Hz), 4,13 (1H, m), 3,15 (1H, t, J = 13,0 Hz), 2,92 (3H, s), 2,61 (1H, mt, J = 13,0 Hz), 2,14 (3H, s), 2,0 (1H, m), 1,85 (1H, md), 1,77 (2H, m), 1,63 (1H, mq), 0,8-0,66 (4H, m).
C: 170,8, 154,8, 151,2, 10,3, 7, 6,9.
141,1, 137,3, 127,3, 124,2, 123,8, 123,4, 114,6, 112,4, 55,2, 44, 40,8, 31,7, 28,9, 28, 16,1,
2. Eficacia biologica
Todos los procedimientos con animales se llevaron a cabo con estricto cumplimiento de la Directiva Europea para la Proteccion de los animales vertebrados utilizados para experimentacion y otros fines cientfficos (86/609CEE) y la legislacion portuguesa (Decreto-Lei 129/92, Portarias 1005-1092 y 1131-1197). El numero de animales utilizado fue el mmimo posible, en cumplimiento con la normativa vigente y la integridad cientifica.
El ensayo in vivo se realizo segun el protocolo descrito a continuacion. BRh (homogeneizado de cerebro) indica inhibicion en el tejido nervioso central, en este caso, en el cerebro y LVh (homogeneizado de dgado) indica inhibicion en el tejido periferico, en este caso, en el dgado. Los controles fueron la mezcla de reaccion menos los compuestos de ensayo. Por lo tanto, un valor bajo para el compuesto de ensayo indica un inhibidor fuerte. Un valor de 100 indica que no ha tenido lugar ninguna inhibicion que se pueda medir.
5
10
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30
35
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45
Protocolos in vivo Experimentos en ratones Tratamiento de los animales
Los animales utilizados para los experimentos fueron ratones NMRI machos (con un peso de 27-44 g) obtenidos de Interfauna Iberica (Espana). Los ratones se mantuvieron 5 por jaula, en condiciones ambientales controladas (ciclo de 12 h de luz/oscuridad y temperatura ambiente de 22 ± 1 °C). Los alimentos y el agua del grifo fueron permitidos ad libitum y los experimentos se realizaron todos durante las horas del dfa.
Los animales se mantuvieron siempre en ayunas durante la noche antes de la administracion de los compuestos.
Se administro a los animales la dosis apropiada del compuesto de la invencion por via oral (8 mL/kg; compuesto suspendido en carboximetilcelulosa (CMC) al 0,5 % o solubilizado en agua) o vehmulo (testigos) utilizando agujas curvas de acero inoxidable para alimentacion animal (Perfectum, Estados Unidos). Quince minutos antes del sacrificio, los animales fueron anestesiados con pentobarbital 60 mg/kg administrados por via intraperitoneal. Se retiraron un fragmento de fngado y de cerebro sin cerebelo y se pusieron en viales de plastico que conteman tampon de membrana (MgCh 3 mM, EdTa 1 mM, Tris HCl 50 mM pH 7,4). Los tejidos se conservaron a -30 °C hasta su analisis.
Reactivos y Soluciones
La anandamida [etanolamina-1-3H-] (40-60 Ci/mmol) se obtuvo de American Radiochemicals. Todos los demas reactivos se obtuvieron de Sigma-Aldrich. Optiphase Supermix se obtuvo de Perkin Elmer y el carbon activado se obtuvo de Sigma-Aldrich.
Preparacion del tejido
Los tejidos se descongelaron en hielo y se homogeneizaron en 10 volumenes de tampon de membrana (MgCh 3 mM, EDTA 1 mM, Tris HCl 50 mM pH 7,4), con Potter-Elvejhem (cerebros - 8 golpes a 500 rpm) o con Heidolph Diax (fngados - 2 golpes en la posicion 5 durante 20 segundos con pausas de 30 s).
Se determino la protema total en los tejidos con el BioRad Protein Assay (BioRad) utilizando una curva estandar de seroalbumina bovina (BSA) (50-250 pg/ml).
Ensayo enzimatico
La mezcla de reaccion (volumen total de 200 pl) contema: AEA 2 pM (AEA 2 pM + 3H-AEA 5 nM), BSA libre de acido graso al 0,1 %, 15 pg de protema (cerebro) o 5 pg de protema (fngado), en EDTA 1 mM, Tris 10 mM pH 7,6. Despues de un periodo de pre-incubacion de 15 min a 37 °C, se empezo la reaccion por la adicion de la solucion sustrato (AEA fna + AEA radiomarcada + BSA). Se llevo a cabo la reaccion durante 10 min (cerebro) o 7 min (fngado) antes de terminar por la adicion de 400 pl de suspension de carbon vegetal activado (8 g de carbon vegetal en 32 mL de HCl 0,5 M en agitacion continua). Despues de un penodo de incubacion de 30 min a temperatura ambiente con agitacion, se sedimento el carbon por centrifugacion en microcentnfuga (10 min a 13.000 rpm). Se anadieron 200 pl del sobrenadante a 800 pl de coctel de centelleo Optiphase Supermix distribuido previamente en placas de 24 pocillos. Se determinaron las cuentas por minuto (cpm) en un contador de centelleo MicrobetaTriLux.
En cada ensayo se prepararon blancos (sin protema).
El porcentaje de actividad enzimatica restante se calculo con respecto a los testigos y despues de restar el blanco. Experimentos en ratas Tratamiento de los animales
Se obtuvieron ratas Wistar machos (intervalo de peso corporal: 190-230 g) de Harlan (Espana). Las ratas se mantuvieron 5 por jaula, en condiciones ambientales controladas (ciclo de 12 h de luz/oscuridad y temperatura ambiente de 22 ± 1 °C). Los alimentos y el agua del grifo fueron permitidos ad libitum y los experimentos fueron realizados durante las horas del dfa.
Se administro a las ratas la dosis apropiada de compuesto de la invencion a traves de una sonda gastrica (volumen de administracion = 4 mL/kg de peso corporal) utilizando agujas curvas de acero inoxidable para alimentacion animal (Perfectum, Estados Unidos). El vefnculo era CMC al 0,5 % en agua Milli Q. Las ratas se mantuvieron en ayunas al menos 15 h antes de los experimentos.
Quince minutos antes del sacrificio, los animales fueron anestesiados con pentobarbital i.p. 60 mg/kg de peso corporal. Se recogieron biopsias de fngado y muestras de cerebro (sin cerebelo) y se pusieron en un vial de plastico
5
10
15
20
25
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35
40
que contema tampon de membrana (MgCl2 3 mM, EDTA 1 mM, Tris HCl 50 mM pH 7,4) y, en el caso de muestras de hngado, perlas de vidrio (2,5 mm BioSpec Products). Los tejidos se conservaron a -20 °C hasta su analisis.
Reactivos y soluciones
La anandamida [etanolamina-1-3H-] se obtuvo de American Radiochemicals (actividad espedfica de 60 Ci/mmol). Todos los demas reactivos se obtuvieron de Sigma-Aldrich. Optiphase Supermix se obtuvo de Perkin Elmer.
Preparacion del tejido
Los tejidos se descongelaron en hielo; los hngados se homogeneizaron en un Homogeneizador de tejido Precellys 24 Dual (Bertin Technologies) durante 2 ciclos de 5 segundos con un intervalo de 5 min en hielo y los cerebros se homogeneizaron con Heidolph Silent Crusher M (sonda 8 F/M) durante aproximadamente 45 segundos a maxima velocidad. La protema total en los homogeneizados se determino con el BioRad Protein Assay (BioRad) utilizando una curva estandar de BSA (50-250 pg/ml).
Ensayo enzimatico
La mezcla de reaccion (volumen total de 200 pl) contema: AEA 2 pM (AEA 2 pM + 3H-AEA 5 nM), BSA libre de acido graso al 0,1 %, 15 pg de protema (cerebro) o 1,5 pg de protema (Imgado), en EDTA 1 mM, Tris 10 mM pH 7,6. Despues de un periodo de pre-incubacion de 15 min a 37 °C, se empezo la reaccion por la adicion de la solucion sustrato (AEA fria + AEA radiomarcada + BSA). Se llevo a cabo la reaccion durante 7 minutos para las muestras de hngado y durante 10 min para las muestras de cerebro y se termino por adicion de 400 pL de solucion de cloroformo:metanol (1:1, v/v). Las muestras de reaccion se agitaron en vortice dos veces, se dejaron sobre hielo durante 5 minutos y despues se centrifugaron en microcentnfuga (7 minutos, 7000 rpm). Se anadieron 200 pl de los sobrenadantes a 800 pl de coctel de centelleo Optiphase Supermix distribuido previamente en placas de 24 pocillos. Se determinaron las cuentas por minuto (cpm) en un contador de centelleo MicrobetaTriLux. En cada ensayo se prepararon blancos (sin protema). El porcentaje de actividad enzimatica restante se calculo con respecto a los testigos y despues de restar el blanco.
Ensayo de estabilidad metabolica CYPs
La estabilidad de los compuestos de ensayo se determino en MLM (microsomas de hfgado de raton) o HLM (microsomas hepaticos humanos) en presencia y en ausencia de NADPH.
La estabilidad se midio utilizando la mezcla de incubacion (volumen total de 100 pl) que contema 1 mg/ml de protemas totales, MgCh 5 mM y tampon de fosfato de potasio 50 mM. Las muestras se incubaron en presencia y en ausencia de NADPH 1 mM. Las reacciones se pre-incubaron 5 min y la reaccion se inicio con el compuesto de ensayo (5 pM para HLM y 50 pM para MLM). Las muestras se incubaron durante 60 min en un bano de agua con agitacion a 37 °C. La reaccion se paro anadiendo 100 pl de acetonitrilo. Se centrifugaron entonces las muestras, se filtraron y el sobrenadante se inyecto en HPLC-MSD. Los compuestos de ensayo se disolvieron en DMSO y la concentracion final de DMSO en la reaccion estaba por debajo de 0,5 % (v/v). En el tiempo cero se anadio acetonitrilo antes de anadir el compuesto. Todos los experimentos se realizaron con muestras por duplicado.
Compuestos ensayados:
Compuesto 1 = (W-metil-4-(3-(sulfamoilamino)fenil)-W-(tetrahidro-2H-piran-4-il)-1H-imidazol-1-carboxamida).
Compuesto 2 = ((4-(4-hidroxi-3-metilfenil)-W-metil-W-(1-propionilpiperidin-4-il)-1H-imidazol-1-carboxamida).
Compuesto 3 = ((A/-(1-(ciclopropanocarbonil)piperidin-4-il)-4-(4-hidroxi-3-metilfenil)-W-metil-1H-imidazol-1-
carboxamida).
Actividad de FAAH (%) Homogeneizado de cerebro 3 mg/kg 8 h p.o. Actividad de FAAH (%) Homogeneizado de hfgado 3 mg/kg 8 h p.o.
Compuesto 1
117 4,9
Compuesto 2
81,7 1,5
Compuesto 3
91,7 1,8
Como se puede ver en la tabla anterior, los compuestos 1,2 y 3 son todos compuestos relativamente potentes en terminos de inhibicion de la FAAH en el dgado.
La selectividad periferica se puede calcular dividiendo la actividad de la FAAH en el hfgado por la actividad de la FAAH en el cerebro. Al hacer esto, un numero mas bajo indica un compuesto que es perifericamente mas selectivo. Los resultados se dan en la siguiente tabla:
Selectividad periferica
Compuesto 1
0,042
Compuesto 2
0,018
Compuesto 3
0,020
Estos resultados demuestran que los compuestos 2 y 3 son los compuestos mas perifericamente selectivos, pero que todos los compuestos muestran selectividad periferica relativamente alta.
Datos adicionales relativos a la actividad de FAAH a diferentes concentraciones de los compuestos se dan en la siguiente tabla:
Actividad de FAAH (%) en hngado de raton
1 h
8 h
1 mg/kg
0,1 mg/kg 0,3 mg/kg 0,1 mg/kg 0,03 mg/kg 0,01 mg/kg
Compuesto 1
8,5 36,1
Compuesto 2
2,3 21,9 5,6 6,7 42,9 48,2
Compuesto 3
37,9 7,2 10,7 53,0 56,3
5 Como se puede ver mas arriba, los compuestos 2 y 3 son los mas potentes ya que inhiben la actividad de FAAH incluso a una dosis relativamente baja. Sin embargo, todos los compuestos son relativamente potentes.
Adicionalmente, se llevaron a cabo experimentos similares en ratas que dieron los siguientes resultados:
Actividad de FAAH (%) en hfgado de rata
Dosis: 0,1 mg/kg
Dosis: 1 mg/kg
1 h
8 h 1 h 8 h 24 h
Compuesto 1
9,8 4,8 22,7
Compuesto 2
78,2 59,1 25,7 18,2 17,8
Compuesto 3
83,5 62,5
Como se puede ver mas arriba, todos los compuestos muestran una inhibicion relativamente buena en hngado de rata y son relativamente potentes.
10 Estabilidad metabolica
La siguiente tabla muestra la estabilidad metabolica de los compuestos. Los datos de estabilidad se dan como % de compuesto que queda despues de 1 h de exposicion a MLM o HLM. 100 % significa que no hay reaccion metabolica en absoluto y 0 % corresponde a la degradacion enzimatica completa. "CYP-" se refiere a la ausencia de cofactor (NADPH), que es esencial para las reacciones metabolicas de CYP. Por lo tanto "CYP-" puede ser considerado 15 como valor de control. "CYP+" se refiere a la presencia de cofactor y la degradacion enzimatica puede tener lugar segun la estabilidad del compuesto de ensayo. Como se puede ver, todos los compuestos son metabolicamente estables.
Estabilidad metabolica (% del restante)
Raton
Ser humano
CYP +
CYP- CYP + CYP-
Compuesto 1
93 100 96 102
Compuesto 2
86 83 100 94
Compuesto 3
98 91 99 102

Claims (13)

  1. 5
    10
    15
    20
    25
    30
    35
    40
    REIVINDICACIONES
    1. Un compuesto que tiene una estructura seleccionada de las siguientes:
    imagen1
    o una de sus sales farmaceuticamente aceptables.
  2. 2. El compuesto de la reivindicacion 1, en donde la sal farmaceuticamente aceptable es una sal hidrocloruro, sal acetato, sal trifluoroacetato, sal metanosulfonato, sal 2-hidroxipropano-1,2,3-tricarboxilato, sal (2R,3R)-2,3- dihidroxisuccinato, sal fosfato, sal sulfato, sal benzoato, sal 2-hidroxi-benzoato, sal S-(+)-mandelato, sal S-(-)-malato, sal S-(-)piroglutamato, sal piruvato, sal p-toluenosulfonato, sal 1-R-(-)-canforsulfonato, sal fumarato, sal maleato o sal oxalato.
  3. 3. Una composicion farmaceutica que comprende un compuesto segun la reivindicacion 1 o la reivindicacion 2, junto con uno o mas excipientes farmaceuticamente aceptables.
  4. 4. La composicion farmaceutica de la reivindicacion 3, que comprende ademas uno o mas ingredientes farmaceuticos activos adicionales.
  5. 5. La composicion farmaceutica de la reivindicacion 4, en donde el uno o mas ingredientes farmaceuticos activos adicionales se seleccionan de anandamida, oleoil-etanolamida y palmitoil-etanolamida.
  6. 6. La composicion farmaceutica de una cualquiera de las reivindicaciones 3 a 5, en donde la composicion es para administracion oral.
  7. 7. La composicion farmaceutica de una cualquiera de las reivindicaciones 3 a 5, en donde la composicion esta en la forma de una preparacion esteril inyectable.
  8. 8. Un compuesto segun la reivindicacion 1 o la reivindicacion 2 o una composicion segun una cualquiera de las reivindicaciones 3 a 7, para uso en terapia.
  9. 9. Un compuesto segun la reivindicacion 1 o la reivindicacion 2, para su uso en el tratamiento o prevencion de una afeccion cuyo desarrollo o smtomas estan vinculados a un sustrato de la enzima amida hidrolasa de acidos grasos (FAAH).
  10. 10. Un compuesto para uso segun la reivindicacion 9, en donde la afeccion es un trastorno asociado con el sistema endocannabinoide.
  11. 11. Un compuesto para uso segun la reivindicacion 10, en donde el trastorno se selecciona de la regulacion del apetito, la obesidad, trastornos metabolicos, caquexia, anorexia, dolor, inflamacion, neurotoxicidad, neurotraumatismo, ictus, esclerosis multiple, lesion de la medula espinal, enfermedad de Parkinson, discinesia inducida por levodopa, enfermedad de Huntington, smdrome de Gilles de la Tourette, discinesia tardfa, distoma, esclerosis lateral amiotrofica, enfermedad de Alzheimer, epilepsia, esquizofrenia, ansiedad, depresion, insomnio, nauseas, vomitos, trastornos por consumo de alcohol, adiccion a las drogas tal como los opiaceos, nicotina, cocama, alcohol y psicoestimulantes, hipertension, choque circulatorio, lesion por reperfusion del miocardio, ateroesclerosis, asma, hipertension ocular, glaucoma, retinopatfa, cancer, enfermedad inflamatoria del intestino, enfermedad hepatica aguda y cronica tal como hepatitis y cirrosis hepatica, artritis y osteoporosis.
  12. 12. Un compuesto para uso segun una cualquiera de las reivindicaciones 9 a 11, en donde el compuesto es para administracion simultaneamente con, o escalonada con respecto a, uno o mas ingredientes farmaceuticos activos adicionales.
  13. 13. Un compuesto para uso segun la reivindicacion 12, en donde el uno o mas ingredientes farmaceuticos activos adicionales se seleccionan de anandamida, oleoil-etanolamida y palmitoil-etanolamida.
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