ES2641376T3 - Procedimiento para la preparación de ácido 2-trifluorometilisonicotínico y ésteres - Google Patents
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Abstract
Procedimiento para la preparación de ácido 2-trifluorometilisonicotínico y ésteres de la fórmula**Fórmula** en la que R1 es hidrógeno o alquilo C1-6, comprendiendo la conversión de un derivado de 2-trifluorometilpiridina de la fórmula**Fórmula** en la que X es halógeno o -OSO2CY3, en la que Y es halógeno, con monóxido de carbono (CO); en presencia del reactante R1OH, en el que R1 es como anteriormente y en presencia de un catalizador de complejo de paladio seleccionado de cloruro de paladio (II) con el ligando 1,1'-bis-(difenilfosfino)ferroceno (dppf).
Description
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PROCEDIMIENTO PARA LA PREPARACION DE ACIDO 2-TRIFLUOROMETILISONICOTl'NICO Y ESTERES
DESCRIPCION
Procedimiento para la preparacion de acido 2-trifluorometilisonicotinico y esteres
La presente invencion se refiere a un novedoso procedimiento para la preparacion de acido 2- trifluorometilisonicotinico y esteres de la formula
en la que R1 es hidrogeno o alquilo Ci-6.
El acido 2-trifluorometilisonicotinico y esteres de la formula I son intermedios versatiles para la preparacion de agentes farmaceuticos y agroquimicos activos (por ejemplo, Manfred Schlosser etal, Eur. J. Org. Chem. 2003, 15591568).
La invencion se refiere ademas al uso del procedimiento de la presente invencion para un procedimiento para la preparacion de agonistas TAAR1 de la formula
en la que
R2 es (CH2)n-(O)o-heterocicloalquilo, opcionalmente sustituido por alquilo C1-6, hidroxi, halogeno o -(CH2)p-arilo; n es 0, 1 o 2; o es 0, 1; p es 0, 1, 2;
o una sal de adicion de acido farmaceuticamente adecuada del mismo.
Los agonistas TAAR de la formula III se han divulgado en la publicacion PCT. WO 2012/016879.
En la tecnica se describen varias sintesis.
Chikara Fukaya et al., Chem. Pharm. Bull. 38(9) 2446-2458 (1990), por ejemplo, sugieren primero metilar la 4-cloro- 2-trifluorometilpiridina con trimetilaluminio y posteriormente oxidar el grupo metilo con KMnO4. El rendimiento resultante es bajo y el procedimiento no es aplicable a escala tecnica.
Manfred Schlosser eta/., Eur. J. Org. Chem. 2003, 1559-1568 describen la preparacion de acido 2-trifluorometil-4- piridina carboxilico con un rendimiento global de un 45 % a partir de 2-trifluoro-piridina mediante desprotonacion inicial, posterior yodacion en la posicion 3, seguido de migracion de halogeno y carboxilacion final. Esta sintesis tampoco es aplicable a escala tecnica.
Manfred Schlosser et al., Eur. J. Org. Chem. 2003, 1569-1575 describen una sintesis que comienza a partir de 2- trifluorometilpiridina que se trata con la base amida LITMP (Li-2,2,5,5-tetrametilpiperidina) a -70 °C, seguido por un tratamiento con dioxido de carbono. Esta sintesis muestra baja selectividad hacia el acido 2-trifluormetilisonicotinico deseado, aplica una costosa base amida y tambien es dificil de manejar a escala tecnica.
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El objeto de la presente invencion era, por lo tanto, encontrar un procedimiento que fuera capaz de superar los inconvenientes conocidos de los procedimientos conocidos en la tecnica y que se pudiera realizar a escala tecnica.
Se encontro que el objetivo podria ser alcanzado con el procedimiento como se describe a continuacion.
El procedimiento para la preparacion de acido 2-trifluorometilisonicotinico y esteres de la formula
en la que R1 es hidrogeno o alquilo Ci-6, comprende la conversion de un derivado de 2-trifluorometilpiridina de la formula
en la que X es halogeno o -OSO2CY3, en la que Y es halogeno, con monoxido de carbono (CO); en presencia del reactante R1OH, en el que R1 es como anteriormente y en presencia de un catalizador de complejo de paladio seleccionado de cloruro de paladio (II) con el ligando 1,1'-bis-(difenilfosfino)ferroceno (dppf).
Las siguientes definiciones se exponen para ilustrar y definir el significado y alcance de los diversos terminos usados para describir la invencion en el presente documento.
El termino "alquilo C1-6" se refiere a un radical hidrocarburo alifatico saturado monovalente de cadena lineal o ramificada de uno a seis atomos de carbono, preferentemente de uno a cuatro, mas preferentemente de uno a dos atomos de carbono. Este termino se ejemplifica ademas por radicales tales como metilo, etilo, n-propilo, i-propilo, n- butilo, s-butilo o t-butilo, pentilo y sus isomeros y hexilo y sus isomeros.
El termino "halogeno" se refiere a fluor, cloro, bromo o yodo, pero particularmente a cloro.
El termino "arilo" se refiere a un anillo de carbono aromatico tal como al anillo de fenilo o naftilo, preferentemente el anillo de fenilo.
El termino "heterocicloalquilo" se refiere a un anillo monociclico no aromatico de 5 a 6 miembros que puede comprender 1, 2 o 3 heteroatomos seleccionados entre nitrogeno, oxigeno y/o azufre, tales como piperazinilo, piperidinilo, morfolinilo, pirrolidinilo o tiomorfolinilo.
El termino "sales de adicion de acidos farmaceuticamente aceptables" abarca sales con acidos inorganicos y organicos, tales como acido clorhidrico, acido nitrico, acido sulfurico, acido fosforico, acido citrico, acido formico, acido fumarico, acido maleico, acido acetico, acido succinico, acido tartarico, acido metanosulfonico, acido p- toluensulfonico y similares.
Los derivados de 2-trifluorometilpiridina de la formula II estan disponibles comercialmente. Se pueden sintetizar de forma alternativa de acuerdo con la ensenanza de la publicacion int. PCT WO 2011/161612 o la bibliografia citada en el presente documento.
Los derivados de 2-trifluorometilpiridina adecuados de la formula II son aquellos en los que X es fluor, cloro, bromo, yodo o trifluorometanosulfonilo. Se utiliza particularmente 4-cloro-2-trifluoro-piridina (X = cloro).
El catalizador de complejo de paladio adecuado es cloruro de paladio (II) N.° CAS 7647-10-1 con el ligando 1, 1 '-bis- (difenilfosfino)ferroceno (dppf).
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La conversion comprende la reaccion del derivado de 2-trifluorometilpiridina de la formula II con monoxido de carbono (CO) en presencia del reactante R1OH, en la que R1 es como anteriormente.
La conversion se puede realizar bajo una presion de CO de 5 bar a 100 bar, mas particularmente de 60 bar a 70 bar.
La temperatura de reaccion se selecciona generalmente entre 50 0C y 170 0C, particularmente entre 120 0C y 140 0C.
Ventajosamente, esta presente una base que se puede seleccionar a partir de una base organica, tal como una amina terciaria, o de una base inorganica, tal como un hidrogenocarbonato alcalino o un fosfato alcalino. Un representante adecuado de una base organica es una tri-alquilamina, tal como la trietilamina, y representantes adecuados de bases inorganicas son, por ejemplo, hidrogenocarbonato de sodio o fosfato de tripotasio.
El reactante R1OH es o bien agua (R1 = H) proporcionando el acido 2-trifluorometilisonicotinico o un alcohol C1-6 (R1 = alquilo C1-6) proporcionando los respectivos esteres de acido 2-trifluorometilisonicotinico.
En particular, se usan alcoholes C1-4 tales como metanol, etanol, n-propanol, i-propanol, n-butanol, s-butanol o t- butanol, mas particularmente metanol, etanol o i-propanol e incluso mas particularmente metanol.
En el caso de la conversion con agua, se puede anadir un disolvente organico seleccionado entre eteres tales como dioxano o tetrahidrofurano o alcoholes inferiores tales como metanol, etanol o i-propanol. Se encontro que el tetrahidrofurano era particularmente adecuado.
En el caso de la conversion con un alcohol C1-6, la conversion inicial con monoxido de carbono puede ir seguida de un tratamiento con un agente productor de cloruro de hidrogeno para fomentar la formacion de esteres completos.
Los agentes productores de cloruro de hidrogeno adecuados se pueden seleccionar entre cloruros de acidos inorganicos, tales como cloruro de hidrogeno, o de cloruros de acidos organicos, tales como cloruro de tionilo o cloruro de acetilo. Se encontro que el cloruro de tionilo era el mas adecuado.
El tratamiento con el agente productor de cloruro de hidrogeno se realiza habitualmente en condiciones de reflujo de la mezcla de reaccion.
El aislamiento del ester respectivo puede ocurrir mediante extraccion con un disolvente adecuado tal como con metil terc-butil eter de la mezcla de reaccion neutralizada y posterior evaporacion del disolvente organico.
Como se ha indicado anteriormente, la invencion comprende ademas el uso del procedimiento de la presente invencion en un procedimiento para la preparacion de agonistas TAAR1 de la formula
en la que
R2 es (CH2)n-(O)o-heterocicloalquilo, opcionalmente sustituido por alquilo C1-6, hidroxi, halogeno o -(CH2)p-arilo; n es 0, 1 o 2; o es 0, 1; p es 0, 1, 2;
o una sal de adicion de acido farmaceuticamente adecuada del mismo.
Los compuestos de formula III se pueden preparar, por ejemplo, de acuerdo con la publicacion PCT WO 2012/016879 haciendo reaccionar el acido 2-trifluorometilisonicotinico y esteres de la formula I con una arilamina opcionalmente protegida de formula IV
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En este contexto, "opcionalmente protegido" significa que el heteroatomo de nitrogeno del resto heterocicloalquilo R2 esta protegido con un grupo protector de amino comun tal como, por ejemplo, Boc. En ese caso, el procedimiento comprende ademas la eliminacion del grupo protector de amino, por ejemplo, en condiciones acidas.
Ejemplos
Abreviaturas
- DMF
- N,N'-dimetilformamida
- MTBE
- Metil terc-butil eter
- t.a.
- Temperatura ambiente
- THF
- Tetrahidrofurano
Ejemplo 1
Preparacion de 4-cloro-2-trifluorometilpiridina
En un matraz de fondo redondo de 25 ml equipado con un condensador de reflujo, un agitador magnetico y un suministro de gas inerte, se trataron 1,63 g (10,0 mmol) de 4-hidroxi-2-trifluorometilpiridina con 4,9 ml de ciclohexano y 0,077 ml de DMF a temperatura ambiente. Se anadieron 2,19 ml (25,0 mmol) de cloruro de oxalilo, la mezcla se calento a reflujo durante 3 horas, se enfrio a temperatura ambiente, se anadieron lentamente (evolucion de gas) 18 ml de agua gota a gota, la mezcla se extrajo con 18 ml de MTBE, la fase organica separada se lavo con NaHCO3 1 M y la capa organica separada se seco con Na2SO4 anhidro, se filtro y se evaporo a presion reducida, el liquido negro bruto se trato con 12 ml de n-hexano, se agito durante 5 min a t.a., se filtro y se evaporo a presion reducida para obtener 0,9 g de 4-cloro-2-trifluorometilpiridina como un liquido amarillo.
GC-EI-MS: M 181+/M 183+.
Ejemplo 2
Preparacion de ester metilico del acido 2-trifluorometilisonicotinico a partir de 4-cloro-2-trifluorometilpiridina
Una mezcla de 76,8 g (423 mmol) de 4-cloro-2-trifluorometilpiridina, 7,67 g (7,67 mmol) de aducto 1, 1 '-bis- (difenilfosfino)ferroceno-dicloruro de paladio (II) en diclorometano y 88,4 ml (635 mmol) de trietilamina en 792 ml de metanol se agito a 70 bar de CO durante 18 horas a 130 °C. La mezcla en bruto (conteniendo ~30 % de acido), se concentro a presion reducida hasta una mezcla de ~20 %, se trato lentamente con 30,9 ml (423 mmol) de cloruro de tionilo y se calento a reflujo durante una hora. La mezcla se evaporo a presion reducida, el residuo se trato con 450 ml de agua y 450 ml de MTBE, y la suspension formada se filtro. A partir del filtrado, la fase organica se separo y se extrajo con 225 ml de NaHCO3, 1 M, la fase organica separada se seco con Na2SO4 anhidro, se filtro y se evaporo a presion reducida para obtener el ester metilico del acido 2-trifluorometilisonicotinico bruto, que se destilo a ~20 mmbar / pb 97-99 0C para obtener 80,7 g de ester metilico del acido 2-trifluorometilisonicotinico como un liquido incoloro.
GC-EI-MS: M 205+.
Ejemplo 3
Preparacion de ester etilico del acido 2-trifluorometilisonicotinico a partir de 4-cloro-2-trifluorometilpiridina
Una mezcla de 182 mg (1,0 mmol) de 4-cloro-2-trifluorometilpiridina, 18,2 mg (0,022 mmol) de aducto 1,1 '-bis- (difenilfosfino)ferroceno-dicloruro de paladio (II) en diclorometano y 0,21 ml (1,50 mmol) de trietilamina en 3,0 ml de etanol se agito a 70 bar de CO durante 18 horas a 130 0C. La mezcla en bruto se evaporo a presion reducida, el residuo se trato con 4,0 ml de HCl 0,5 M y 4,0 ml de MTBE, la suspension formada se filtro, la fase organica se separo y se extrajo con 2,0 ml de NaHCO3 1 M, la fase organica separada se seco con Na2SO4 anhidro, se filtro y se
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evaporo a presion reducida para obtener el ester etilico del acido 2-trifluorometilisonicotinico bruto, que se agito con
2.0 ml de ciclohexano durante 10 min a temperatura ambiente, se filtro la solucion marron ligeramente turbia y el filtrado se evaporo a presion reducida para obtener 113 mg de ester etilico del acido 2-trifluorometilisonicotinico como un liquido marron claro.
GC-EI-MS: M 219+.
Ejemplo 4
Preparacion de ester isopropi'lico del acido 2-trifluorometilisonicotinico a partir de 4-cloro-2- trifluorometilpiridina
Una mezcla de 182 mg (1,0 mmol) de 4-cloro-2-trifluorometilpiridina, 18,2 mg (0,022 mmol) de aducto 1,1'-bis- (difenilfosfino)ferroceno-dicloruro de paladio (II) en diclorometano y 0,21 ml (1,5 mmol) de trietilamina en 3,0 ml de 2- propanol se agito a 70 bar de CO durante 18 horas a 130 °C. La mezcla en bruto se evaporo a presion reducida, el residuo se trato con 4,0 ml de HCl 0,5 M y 4,0 ml de MTBE, la suspension formada se filtro, la fase organica se separo y se extrajo con 2,0 ml de NaHCO3 1 M, la fase organica separada se seco con Na2SO4 anhidro, se filtro y se evaporo a presion reducida para obtener el ester etilico del acido 2-trifluorometilisonicotinico bruto, que se agito con
2.0 ml de ciclohexano durante 10 min a temperatura ambiente, se filtro la solucion marron ligeramente turbia y el filtrado se evaporo a presion reducida para obtener 134 mg de ester isopropilico del acido 2-trifluorometilisonicotinico como un liquido marron claro.
GC-EI-MS: M 233+.
Ejemplo 5
Preparacion de ester 2-trifluorometil-piridin-4-ilo del acido trifluoro-metanosulfonico
En un matraz de fondo redondo de 25 ml equipado con un agitador magnetico y un suministro de gas inerte, se disolvieron 1,63 g (10,0 mmol) de 2-trifluorometil-piridin-4-ol en 8,15 ml de diclorometano, se anadieron 2,04 ml (12,0 mmol) de N-etildiisopropilamina. La solucion resultante se enfrio a 0-5 °C y se anadieron gota a gota 1,86 ml (11,0 mmol) de anhidrido trifluorometanosulfonico, la mezcla se agito a 0-5 °C durante 1 hora, se extrajo con 10 ml de HCl 0,5 M, la fase organica separada se seco con Na2SO4 anhidro y se evaporo a presion reducida. El residuo se purifico sobre 15 g de silice con ciclohexano/MTBE para obtener 1,58 g de ester 2-trifluorometil-piridin-4-ilo del acido trifluoro-metanosulfonico como un aceite amarillo claro.
GC-EI-MS: M 295+.
Ejemplo 6
Preparacion de ester metilico del acido 2-trifluorometilisonicotinico a partir del ester 2-trifluorometil-piridin- 4-ilo del acido trifluoro-metanosulfonico
Una mezcla de 295 mg (1,0 mmol) del ester 2-trifluorometil-piridin-4-ilo del acido trifluoro-metanosulfonico, 18,1 mg (0,022 mmol) de aducto 1,1'-bis-(difenilfosfino)ferroceno-dicloruro de paladio (II) en diclorometano y 0,21 ml (1,50 mmol) de trietilamina en 4,0 ml de metanol se agito a 70 bar de CO durante 18 horas a 130 0C. La mezcla en bruto (conteniendo ~30 % de acido) se trato con 0,073 ml (1,0 mmol) de cloruro de tionilo a reflujo durante 1 hora, la mezcla se evaporo a presion reducida, el residuo se trato con 4,0 ml de agua y 4,0 ml de MTBE, la suspension formada se filtro, la fase organica separada se extrajo con 4,0 ml de NaHCO3 1 M, la fase organica separada se seco con Na2SO4 anhidro, se filtro y se evaporo a presion reducida para obtener el ester metilico del acido 2- trifluorometilisonicotinico bruto que se trato con 2,0 ml de ciclohexano y la mezcla se filtro y se evaporo a presion reducida para obtener 136 mg de ester metilico del acido 2-trifluorometilisonicotinico como un liquido amarillo claro. GC-EI-MS: M 205+.
Ejemplo 7
Preparacion de ester metilico del acido 2-trifluorometilisonicotinico a partir del bromhidrato de 4-bromo-2- trifluorometilpiridina
Una mezcla de 307 mg (1,0 mmol) de bromhidrato de 4-bromo-2-trifluorometilpiridina, 18,1 mg (0,022 mmol) de aducto 1,1'-bis-(difenilfosfino)ferroceno-dicloruro de paladio (II) en diclorometano y 0,35 ml (2,5 mmol) de trietilamina en 4,0 ml de metanol se agito a 70 bar de CO durante 18 horas a 130 0C. La mezcla en bruto (conteniendo ~30 % de acido) se trato con 0,073 ml (1,0 mmol) de cloruro de tionilo a reflujo durante 1 hora, la mezcla se evaporo a presion reducida, el residuo se trato con 4,0 ml de agua y 4,0 ml de MTBE, la suspension formada se filtro, la fase organica separada se extrajo con 4,0 ml de NaHCO3 1 M, la fase organica separada se seco con Na2SO4 anhidro, se filtro y se evaporo a presion reducida para obtener el ester metilico del acido 2-trifluorometilisonicotinico bruto que se agito con 2,0 ml de ciclohexano durante 15 min, se filtro y se evaporo a presion reducida para obtener 112 mg de ester metilico del acido 2-trifluorometilsonicotinico como un liquido incoloro.
GC-EI-MS: M 205+.
Ejemplo 8
Preparacion de ester meti'lico del acido 2-trifluorometilisonicotinico a partir de 4-yodo-2-trifluorometilpiridina
Una mezcla de 165 mg (0,60 mmol) de 4-yodo-2-trifluorometilpiridina, 16,5 mg (0,020 mmol) de aducto 1,1'-bis- (difenilfosfino)ferroceno-dicloruro de paladio (II) en diclorometano y 0,21 ml (1,50 mmol) de trietilamina en 3,0 ml de metanol se agito a 70 bar de CO durante 18 horas a 130 0C. La mezcla en bruto se trato con 0,044 ml (1,0 mmol) de cloruro de tionilo y se calento a reflujo durante una hora, se evaporo a presion reducida, el residuo se trato con 10 2,0 ml agua y 2,0 ml de MTBE, la suspension formada se filtro, la fase organica se separo y se extrajo con 2,0 ml de
NaHCO3 1 M, la fase organica separada se seco con Na2SO4 anhidro, se filtro y se evaporo a presion reducida para obtener el ester etilico del acido 2-trifluorometilisonicotinico bruto, que se agito con 2,0 ml de ciclohexano durante 10 min a temperatura ambiente, se filtro la suspension de color marron claro y el filtrado se evaporo a presion reducida para obtener 104 mg de ester metilico del acido 2-trifluorometilisonicotinico como un liquido marron claro. 15 GC-EI-MS: M 205+.
Claims (12)
- 51015202530354045REIVINDICACIONES1. Procedimiento para la preparacion de acido 2-trifluorometilisonicotinico y esteres de la formula
imagen1 en la que R1 es hidrogeno o alquilo C1-6, comprendiendo la conversion de un derivado de 2-trifluorometilpiridina de la formulaimagen2 en la que X es halogeno o -OSO2CY3, en la que Y es halogeno, con monoxido de carbono (CO); en presencia del reactante R1OH, en el que R1 es como anteriormente y en presencia de un catalizador de complejo de paladio seleccionado de cloruro de paladio (II) con el ligando 1,1'-bis-(difenilfosfino)ferroceno (dppf). - 2. Procedimiento de una cualquiera de la reivindicacion 1, en el que la conversion se realiza a una presion de CO de 5 bar a 100 bar.
- 3. Procedimiento de una cualquiera de las reivindicaciones 1 o 2, en el que la conversion se realiza en presencia de una base.
- 4. Procedimiento de una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 3, en el que la conversion se realiza a una temperatura de reaccion de 50 0C a 170 0C.
- 5. Procedimiento de una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 4, en el que, en el caso de la conversion con el reactante R1OH, en el que R1 es alquilo C1-6, la conversion con monoxido de carbono va seguida de un tratamiento con un agente productor de cloruro de hidrogeno.
- 6. Procedimiento de la reivindicacion 5, en el que el agente productor de cloruro de hidrogeno se selecciona entre cloruro de tionilo o cloruro de acetilo.
- 7. Procedimiento de las reivindicaciones 5 o 6, en el que el tratamiento con el agente productor de cloruro de hidrogeno se realiza en condiciones de reflujo de la mezcla de reaccion.
- 8. Procedimiento de una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 7, en el que R1 es hidrogeno, metilo, etilo o i-propilo.
- 9. Procedimiento de una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 8, en el que R1 es hidrogeno o metilo.
- 10. Procedimiento de una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 9, en el que X es fluor, cloro, bromo, yodo o trifluorometanosulfonilo.
- 11. Procedimiento de una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 10, en el que X es cloro.
- 12. Uso del procedimiento de una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 11 para la preparacion de agonistas TAAR1 de la formula
imagen3 en la que5 R2 es (CH2)n-(O)o-heterocicloalquilo, opcionalmente sustituido por alquilo C1-6, hidroxi, halogeno o -(CH2)p-arilo;n es 0, 1 o 2; o es 0, 1;10p es 0, 1, 2;o una sal de adicion de acido farmaceuticamente adecuada del mismo.
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