ES2683378T3 - Procedimientos para la preparación de un agente inductor de la apoptosis - Google Patents
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Abstract
Un procedimiento para la preparación de un compuesto de fórmula A1: **Fórmula** en la que R2 se selecciona de**Fórmula** y que comprende: (a) combinar un compuesto de fórmula (K): **Fórmula** en la que R es alquilo C1 a C12, con una sal de terc-butóxido, un disolvente orgánico aprótico y agua para proporcionar un compuesto de fórmula (L): **Fórmula** y (b") combinar el compuesto de fórmula (L) con hidrocloruro de 1-etil-3-(3-dimetilaminopropil)carbodiimida, 4-dimetilaminopiridina, un disolvente orgánico y bien un compuesto de fórmula (N), para proporcionar un compuesto de fórmula (A1) en la que R2 es **Fórmula** o bien un compuesto de fórmula (P), para proporcionar un compuesto de fórmula (A1) en la que R2 es **Fórmula** proporcionando de ese modo un compuesto de fórmula (A1); en donde el compuesto de fórmula (K) se prepara al: (d) combinar un compuesto de fórmula (D): **Fórmula** con un compuesto de fórmula (I): **Fórmula** una fuente de paladio, una sal de terc-butóxido y un ligando de fosfina en un disolvente orgánico aprótico para proporcionar el compuesto de fórmula (K).
Description
DESCRIPCION
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15
20
25
30
Procedimientos para la preparation de un agente inductor de la apoptosis
Esta solicitud reivindica el beneficio de la Solicitud Provisional de Estados Unidos N° 61/780.621, presentada el 13 de marzo de 2013 y la Solicitud Provisional de Estados Unidos N° 61/947.850, presentada el 4 de marzo de 2014.
Campo
Se proporcionan en la presente procedimientos para la preparacion de un agente inductor de la apoptosis y productos intermedios qufmicos del mismo. Tambien se proporcionan en la presente nuevos productos intermedios qufmicos relacionados con los procedimientos proporcionados en la presente.
Antecedentes
La 4-(4-{[2-(4-clorofenil)-4,4-dimetilciclohex-1-en-1-il]metil}piperacin-1-il)-N-({3-nitro-4-[(tetrahidro-2H-piran-4-
ilmetil)amino]fenil}sulfonil)-2-(1H-pirrolo[2,3-b]piridin-5-iloxi)benzamida (posteriormente en la presente, "Compuesto 1") y la 4-(4-{[2-(4-clorofenil)-4,4-dimetilciclohex-1-en-1-il]metil}piperacin-1-il)-N-({3-nitro-4-[(1R,4R)-[4-hidroxi-4- metilciclohexil]metil)amino]fenil}sulfonil)-2-(1H-pirrolo[2,3-b]piridin-5-iloxi)benzamida (posteriormente en la presente, "Compuesto 2") son cada una inhibidores de Bcl-2 potentes y selectivos que tienen, entre otras cosas, actividad antitumoral como agentes inductores de la apoptosis.
El Compuesto 1 tiene la formula:
El Compuesto 2 tiene la formula:
Actualmente, el Compuesto 1 es el objeto de estudios clfnicos en marca para el tratamiento de la leucemia linfocftica cronica. La Publication de Patente de EE. UU. N° 2010/0305122 describe el Compuesto 1, el Compuesto 2 y otros compuestos que exhiben una potente union a una protefna de la familia Bcl-2 y sales farmaceuticamente aceptables de los mismos. El documento WO2011/150016 divulga compuestos que inhiben la actividad de protefnas Bcl-2 antiapoptoticas, composiciones que contienen los compuestos y metodos para tratar enfermedades durante las que se expresa protefna Bcl-2 antiapoptotica. El documento WO2012/071336 divulga sales y formas cristalinas de 4-(4- {[2-(4-clorofenil)-4,4-dimetilciclohex-1-en-1-il]metil}piperacin-1-il)-N-({3-nitro-4-[(tetrahidro-2H-piran-4- ilmetil)amino]fenil}-sulfonil)-2-(1H-pirrolo[2,3-b]piridin-5-iloxi)benzamida que son ingredientes farmaceuticos activos adecuados utiles en el tratamiento de una enfermedad caracterizada por la sobreexpresion de una o mas protefnas de la familia Bcl-2 antiapoptoticas, por ejemplo cancer. Las Publicaciones de Patente de EE. UU. N° 2012/0108590 y 2012/0277210 describen composiciones farmaceuticas que comprenden estos compuestos, y metodos para el tratamiento de enfermedades neoplasticas, inmunitarias o autoinmunitarias que comprenden estos compuestos. La Publicacion de Patente de EE. UU. N° 2012/0129853 describe metodos para el tratamiento de lupus eritematoso sistemico, nefritis lupica o sfndrome de Sjogren que comprenden estos compuestos. La Publicacion de Patente de EE. UU. N° 2012/0157470 describe sales farmaceuticamente aceptables y formas cristalinas del Compuesto 1.
Sumario
5
10
15
Se proporcionan en la presente procedimientos para la preparation de compuestos de formula A1:
en la que R2 se selecciona de
que comprende:
O
y
(a) combinar un compuesto de formula (K):
en la que R es alquilo Ci a Ci2,
con una sal de terc-butoxido, un disolvente organico aprotico y agua para proporcionar un compuesto de formula (L):
y
(b") combinar el compuesto de formula (L) con hidrocloruro de 1-etil-3-(3-dimetilaminopropil)carbodiimida, 4- dimetilaminopiridina, un disolvente organico y bien un compuesto de formula (N), para proporcionar un compuesto de formula (A1) en la que R2 es
o bien un compuesto de formula (P), para proporcionar un compuesto de formula (A1) en la que R2 es
proporcionando de ese modo un compuesto de formula (A1); 10 en donde el compuesto de formula (K) se prepara al:
(d) combinar un compuesto de formula (D):
con un compuesto de formula (I):
15 una fuente de paladio, una sal de terc-butoxido y un ligando de fosfina en un disolvente organico aprotico
para proporcionar el compuesto de formula (K).
Descripcion detallada
Se proporciona en la presente un procedimiento para la preparation de compuestos de formula A1:
5
10
en la que R2 se selecciona de
que comprende:
(a) combinar un compuesto de formula (K):
y
en la que R es alquilo C1 a C12,
con una sal de terc-butoxido, un disolvente organico aprotico y agua para proporcionar un compuesto de formula (L):
y
(b") combinar el compuesto de formula (L) con hidrocloruro de 1-etil-3-(3-dimetilaminopropil)carbodiimida (EDAC), 4-dimetilaminopiridina (DMAP), un disolvente organico y bien un compuesto de formula (N), para proporcionar un compuesto de formula (A1) en la que R2 es
o bien un compuesto de formula (P), para proporcionar un compuesto de formula (A1) en la que R2 es
5 proporcionando de ese modo un compuesto de formula (A1);
en donde el compuesto de formula (K) se prepara al:
(d) combinar un compuesto de formula (D):
con un compuesto de formula (I):
10
una fuente de paladio, una sal de terc-butoxido y un ligando de fosfina en un disolvente organico aprotico para proporcionar el compuesto de formula (K).
En una realization, R2 es
15
y la etapa (b") comprende:
(b") combinar el compuesto de formula (L) con hidrocloruro de 1-etil-3-(3-dimetilaminopropil)carbodiimida, 4- dimetilaminopiridina, un disolvente organico y el compuesto de formula (N):
5
10
15
20
25
para proporcionar un compuesto de formula (A1).
En otra realizacion, R2 es
En algunas realizaciones, R es alquilo C1 a C6. En algunas realizaciones, R es alquilo C1 a C4. En algunas realizaciones, R se selecciona del grupo que consiste en metilo, etilo, n-propilo, isopropilo, n-butilo, terc-butilo, iso- butilo y neo-butilo. En algunas realizaciones, R es terc-butilo.
En una realizacion, del procedimiento proporcionado en la presente, R2 es
y el procedimiento comprende ademas:
(c") combinar un compuesto de formula (M):
con una base de amina terciaria, un disolvente organico y (1R,4R)-4-(aminometil)-1-metilciclohexanol o una sal del mismo, para proporcionar el compuesto de formula (P).
En una realizacion, la sal de (1R,4R)-4-(aminometil)-1-metilciclohexanol de la etapa (c") es la sal p-toluenosulfonica.
En algunas realizaciones, el ligando de fosfina es un compuesto de formula (J):
NM©2
En otras realizaciones, el ligando de fosfina se selecciona de:
En otra realizacion, el procedimiento proporcionado en la presente comprende ademas:
(e) combinar un compuesto de formula (B) con un compuesto de formula (C):
en la que R es alquilo C1 a C12,
y una sal de terc-butoxido en un disolvente organico para proporcionar el compuesto de formula (D). 5 En otra realization, el procedimiento proporcionado en la presente comprende ademas:
(f) combinar un compuesto de formula (A):
con R1MgX en un disolvente organico aprotico; en donde R1 es alquilo C1 a C6; y X es Cl, Br o I; y
10 (g) combinar un cloroformiato de alquilo Ci a C12 o un dicarbonato de di-(alquilo Ci a C12) con el producto
de la etapa (f), para proporcionar el compuesto de formula (C).
En otra realizacion, el procedimiento proporcionado en la presente comprende ademas:
(h) combinar un compuesto de formula (E):
15
con DMF y POCh para proporcionar un compuesto de formula (F):
(i) combinar el compuesto de formula (F) con una fuente de paladio y 4-clorofenilboronico en un disolvente organico para proporcionar un compuesto de formula (G):
20 (j) combinar el compuesto de formula (G) con BOC-piperacina y triacetoxiborohidruro sodico en un
disolvente organico para proporcionar un compuesto de formula (H):
5
10
15
20
25
y
(k) combinar el compuesto de formula (H) con acido clorhfdrico para proporcionar el compuesto de formula
(l) .
En una realization, el procedimiento comprende la etapa (a), la etapa (b"), la etapa (c") y la etapa (d). En una realization, el procedimiento comprende la etapa (a), la etapa (b"), la etapa (c"), la etapa (d) y la etapa (e). En una realizacion, el procedimiento comprende la etapa (a), la etapa (b"), la etapa (c"), la etapa (d), la etapa (e), la etapa (f) y la etapa (g). En otra realizacion, el procedimiento comprende la etapa (a), la etapa (b"), la etapa (c"), la etapa (d), la etapa (e), la etapa (f), la etapa (g), la etapa (h), la etapa (i), la etapa (j) y la etapa (k).
En una realizacion, que se refleja en la revindication 1, el procedimiento comprende las etapas (a), (b") y (d). En otra realizacion, el procedimiento comprende las etapas (a), (b"), (d) y (e). En otra realizacion, el procedimiento comprende las etapas (a), (b"), (d), (h), (i), (j) y (k). En otra realizacion, el procedimiento comprende las etapas (a), (b"), (c"), (d), (h), (i), (j) y (k). En otra realizacion, el procedimiento comprende las etapas (a), (b"), (d), (f), (g), (h), (i),
(j) y (k). En otra realizacion, el procedimiento comprende las etapas (a), (b"), (d), (e), (f), (g), (h), (i), (j) y (k).
Tambien se proporciona en la presente un procedimiento para la preparation del Compuesto 1, que es una realizacion del Compuesto (A1) que se describe anteriormente, de la formula:
que comprende:
(a) combinar un compuesto de formula (K):
en la que R es alquilo Ci a Ci2,
con una sal de terc-butoxido, un disolvente organico aprotico y agua para proporcionar un compuesto de formula (L):
5
10
e
hidrocloruro de 1-etil-3-(3-dimetilaminopropil)carbodiimida (EDAC), 4-dimetilaminopiridina (DMAP) y un disolvente organico para proporcionar el compuesto de formula (1), en la que el compuesto de formula (K) se prepara al:
(d) combinar un compuesto de formula (D):
con un compuesto de formula (I):
una fuente de paladio, una sal de terc-butoxido y un ligando de fosfina en un disolvente organico aprotico para proporcionar el compuesto de formula (K).
En algunas realizaciones, R es alquilo C1 a C6. En algunas realizaciones, R es alquilo C1 a C4. En algunas realizaciones, R se selecciona del grupo que consiste en metilo, etilo, n-propilo, isopropilo, n-butilo, terc-butilo, iso- butilo y neo-butilo. En algunas realizaciones, R es terc-butilo.
En una realization, el procedimiento para la preparation del Compuesto 1 comprende ademas:
(c) combinar un compuesto de formula (M):
con (tetrahidro-2H-piran-4-il)metanamina o una sal de la misma, una base de amina terciaria y un disolvente organico para proporcionar el compuesto de formula (N).
10
15
En algunas realizaciones, el ligando de fosfina es un compuesto de formula (J):
En otras realizaciones, el ligando de fosfina se selecciona de:
X
£
©
bf4
X
X
—p-p<
X
'Br^
■P-Pdv ^Pd-P vBr
p;
Fe
\ /Cl Pd
Cl
En otra realization, el procedimiento para la preparation del Compuesto 1 comprende ademas:
(e) combinar un compuesto de formula (B) con un compuesto de formula (C):
en la que R es alquilo Ci a C12,
and a sal de terc-butoxido en un disolvente organico para proporcionar el compuesto de formula (D). En otra realizacion, el procedimiento para la preparacion del Compuesto 1 comprende ademas:
(f) combinar un compuesto de formula (A):
en donde R1 es alquilo C1 a C6; y X es Cl, Br o I; y
(g) combinar un cloroformiato de alquilo C1 a C12 o un dicarbonato de di-(alquilo C1 a C12) con el producto de la etapa (f), para proporcionar el compuesto de formula (C).
En otra realization, el procedimiento para la preparation del Compuesto 1 comprende ademas:
(h) combinar un compuesto de formula (E):
5
con DMF y POCl3 para proporcionar un compuesto de formula (F):
(i) combinar el compuesto de formula (F) con una fuente de paladio y acido 4-clorofenilboronico en un disolvente organico para proporcionar un compuesto de formula (G):
(j) combinar el compuesto de formula (G) con BOC-piperacina y triacetoxiborohidruro sodico en un 10 disolvente organico para proporcionar un compuesto de formula (H):
y
(k) combinar el compuesto de formula (H) con acido clorhfdrico para proporcionar el compuesto de formula
(l) .
15 En una realization, el procedimiento para la preparation del Compuesto 1 comprende las etapas (a) a (d). En una realization, el procedimiento para la preparation del Compuesto 1 comprende las etapas (a) a (e). En otra
realization, el procedimiento para la preparation del Compuesto 1 comprende las etapas (a) a (g). En otra
realization, el procedimiento para la preparation del Compuesto 1 comprende las etapas (a) a (k).
20 En una realization, que se refleja en la revindication 1, el procedimiento para la preparation del Compuesto 1 comprende las etapas (a), (b) y (d). En otra realization, el procedimiento para la preparation del Compuesto 1 comprende las etapas (a), (b), (d) y (e). En otra realization, el procedimiento para la preparation del Compuesto 1
comprende las etapas (a), (b), (d), (h), (i), (j) y (k). En otra realization, el procedimiento para la preparation del
Compuesto 1 comprende las etapas (a), (b), (c), (d), (h), (i), (j) y (k). En otra realization, el procedimiento para la
25 preparation del Compuesto 1 comprende las etapas (a), (b), (d), (f), (g), (h), (i), (j) y (k). En otra realization, el procedimiento para la preparation del Compuesto 1 comprende las etapas (a), (b), (d), (e), (f), (g), (h), (i), (j) y (k).
Tambien se proporciona en la presente un procedimiento para la preparation del Compuesto 2, que es otra realization del Compuesto (A1) que se describe anteriormente, de la formula:
que comprende:
5
10
15
(a) combinar un compuesto de formula (K):
en la que R es alquilo C1 a C12,
con una sal de terc-butoxido, un disolvente organico aprotico y agua para proporcionar un compuesto de formula (L):
(b') combinar el compuesto de formula (L) con un compuesto de formula (P):
e
hidrocloruro de 1-etil-3-(3-dimetilaminopropil)carbodiimida (EDAC), 4-dimetilaminopiridina (DMAP) y un disolvente organico para proporcionar el compuesto de formula (2), en donde el compuesto de formula (K) se prepara al:
(d) combinar un compuesto de formula (D):
5
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15
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25
30
con un compuesto de formula (I):
una fuente de paladio, una sal de terc-butoxido y un ligando de fosfina en un disolvente organico aprotico para proporcionar el compuesto de formula (K).
En algunas realizaciones, R es alquilo Ci a C6. En algunas realizaciones, R es alquilo Ci a C4. En algunas realizaciones, R se selecciona del grupo que consiste en metilo, etilo, n-propilo, isopropilo, n-butilo, terc-butilo, iso- butilo y neo-butilo. En algunas realizaciones, R es terc-butilo.
En una realization, el procedimiento para la preparation del Compuesto 2 comprende ademas:
(c') combinar un compuesto de formula (M):
con (1R,4R)-4-(aminometil)-1-metilciclohexanol o una sal de mismo, una base de amina terciaria y un disolvente organico para proporcionar el compuesto de formula (P).
En una realizacion, la sal de (1R,4R)-4-(aminometil)-1-metilciclohexanol de la etapa (c') es la sal de acido p- toluenosulfonico.
En algunas realizaciones, el metodo para la preparacion del Compuesto 2 comprende ademas la etapa (e) que se describe anteriormente para la preparacion del Compuesto 1.
En algunas realizaciones, el metodo para la preparacion del Compuesto 2 comprende ademas la etapa (f) y la etapa
(g) que se describen anteriormente para la preparacion del Compuesto 1.
En algunas realizaciones, el metodo para la preparacion del Compuesto 2 comprende ademas la etapa (h), la etapa
(i), la etapa (j) y la etapa (k) que se describen anteriormente para la preparacion del Compuesto 1.
En una realizacion, el procedimiento para la preparacion del Compuesto 2 comprende la etapa (a), la etapa (b'), la etapa (c') y la etapa (d). En una realizacion, el procedimiento para la preparacion del Compuesto 2 comprende la etapa (a), la etapa (b'), la etapa (c'), la etapa (d) y la etapa (e). En una realizacion, el procedimiento para la preparacion del Compuesto 2 comprende la etapa (a), la etapa (b'), la etapa (c'), la etapa (d), la etapa (e), la etapa (f) y la etapa (g). En otra realizacion el procedimiento para la preparacion del Compuesto 2 comprende la etapa (a), la
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etapa (b'), la etapa (c'), la etapa (d), la etapa (e), la etapa (f), la etapa (g), la etapa (h), la etapa (i), la etapa (j) y la etapa (k).
En una realizacion, que se refleja en la reivindicacion 1, el procedimiento para la preparacion del Compuesto 2 comprende las etapas (a), (b') y (d). En otra realizacion, el procedimiento para la preparacion del Compuesto 2 comprende las etapas (a), (b'), (d) y (e). En otra realizacion, el procedimiento para la preparacion del Compuesto 2 comprende las etapas (a), (b'), (d), (h), (i), (j) y (k). En otra realizacion, el procedimiento para la preparacion del Compuesto 2 comprende las etapas (a), (b'), (c'), (d), (h), (i), (j) y (k). En otra realizacion, el procedimiento para la preparacion del Compuesto 2 comprende las etapas (a), (b'), (d), (f), (g), (h), (i), (j) y (k). En otra realizacion, el procedimiento para la preparacion del Compuesto 2 comprende las etapas (a), (b'), (d), (e), (f), (g), (h), (i), (j) y (k).
En algunas realizaciones, en la etapa (a), la sal de terc-butoxido se selecciona del grupo que consiste en terc- butoxido sodico y terc-butoxido potasico. En algunas realizaciones, en la etapa (a), la sal de terc-butoxido es terc- butoxido sodico. En algunas realizaciones, en la etapa (a), la sal de terc-butoxido potasico.
En algunas realizaciones, en la etapa (a), el disolvente organico aprotico se selecciona del grupo que consiste en diclorometano, cloroformo, acetona, acetonitrilo, THF, DMF, NMP, HMPA, dioxano, nitrometano, piridina, 2- metiltetrahidrofurano y mezclas de los mismos. En algunas realizaciones, en la etapa (a), el disolvente organico aprotico es 2-metiltetrahidrofurano.
En algunas realizaciones, en la etapa (b), la etapa (b') y/o la etapa (b"), el disolvente organico se selecciona del grupo que consiste en pentano, hexano, heptano, ciclohexano, metanol, etanol, 1-propanol, isopropanol, 1-butanol, 2-butanol, terc-butanol, 2-butanona, diclorometano, cloroformo, tetracloruro de carbono, 1,2-dicloroetano, THF, DMF, HMPA, NMP, nitrometano, acetona, acido acetico, acetonitrilo, acetato de etilo, eter dietflico, dietilenglicol, glime, diglime, eter de petroleo, dioxano, MTBE, benceno, tolueno, xileno, piridina, 2-metiltetrahidrofurano y mezclas de los mismos. En algunas realizaciones, en la etapa (b), la etapa (b') y/o la etapa (b") el disolvente organico se selecciona del grupo que consiste en diclorometano, cloroformo, acetona, acetonitrilo, THF, DMF, NMP, HMPA, dioxano, nitrometano, piridina, 2-metiltetrahidrofurano y mezclas de los mismos. En algunas realizaciones, en la etapa (b), la etapa (b') y/o la etapa (b"), el disolvente organico es diclorometano.
En algunas realizaciones, en la etapa (c), la etapa (c') y/o la etapa (c"), la base de amina terciaria es N,N- diisopropiletilamina.
En algunas realizaciones, en la etapa (c), la etapa (c') y/o la etapa (c"), el disolvente organico se selecciona del grupo que consiste en pentano, hexano, heptano, ciclohexano, metanol, etanol, 1-propanol, isopropanol, 1-butanol, 2-butanol, terc-butanol, 2-butanona, diclorometano, cloroformo, tetracloruro de carbono, 1,2-dicloroetano, THF, DMF, HMPA, NMP, nitrometano, acetona, acido acetico, acetonitrilo, acetato de etilo, eter dietflico, dietilenglicol, glime, diglime, eter de petroleo, dioxano, MTBE, benceno, tolueno, xileno, piridina, 2-metiltetrahidrofurano y mezclas de los mismos. En algunas realizaciones, en la etapa (c), la etapa (c') y/o la etapa (c"), el disolvente organico se selecciona del grupo que consiste en diclorometano, cloroformo, acetona, acetonitrilo, THF, DMF, NMP, HMPA, dioxano, nitrometano, piridina, 2-metiltetrahidrofurano y mezclas de los mismos. En algunas realizaciones, en la etapa (c), la etapa (c') y/o la etapa (c"), el disolvente organico es acetonitrilo.
En algunas realizaciones, en la etapa (d), el compuesto de formula (I) se combina en primer lugar con una base antes de la combinacion de la etapa (d). En algunas realizaciones, la base es una base inorganica. En algunas realizaciones, la base es una base organica. En algunas realizaciones, la base se selecciona del grupo que consiste en K3PO4, Na3PO4, NaOH, KOH, K2CO3 o Na2CO3. En algunas realizaciones, la base es K3PO4. En algunas realizaciones, en la etapa (d), el compuesto de formula (I) se combina en primer lugar con una base en uno o mas disolventes antes de la combinacion de la etapa (d).
En algunas realizaciones, en la etapa (d), la fuente de paladio es Pd2dba3 o [(cinamil)PdCl]2. En algunas realizaciones, en la etapa (d) la fuente de paladio es Pd2dba3.
En algunas realizaciones, en la etapa (d), la sal de terc-butoxido se selecciona del grupo que consiste en terc- butoxido sodico y terc-butoxido potasico.
En algunas realizaciones, en la etapa (d), la sal de terc-butoxido es anhidra. En algunas realizaciones, en la etapa (d), la sal de terc-butoxido es terc-butoxido sodico anhidro.
En algunas realizaciones, en la etapa (d), el disolvente organico se selecciona del grupo que consiste en pentano, hexano, heptano, ciclohexano, metanol, etanol, 1-propanol, isopropanol, 1-butanol, 2-butanol, terc-butanol, 2- butanona, diclorometano, cloroformo, tetracloruro de carbono, 1,2-dicloroetano, THF, DMF, HMPA, NMP, nitrometano, acetona, acido acetico, acetonitrilo, acetato de etilo, eter dietflico, dietilenglicol, glime, diglime, eter de petroleo, dioxano, MTBE, benceno, tolueno, xileno, piridina, 2-metiltetrahidrofurano y mezclas de los mismos. En algunas realizaciones, en la etapa (d), el disolvente organico se selecciona del grupo que consiste en diclorometano, cloroformo, acetona, acetonitrilo, THF, DMF, NMP, HMPA, dioxano, nitrometano, piridina, 2-metiltetrahidrofurano y
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mezclas de los mismos. En algunas realizaciones, en la etapa (d), el disolvente organico aprotico es una mezcla de THF y tolueno.
En algunas realizaciones, la etapa (d) comprende ademas las siguientes etapas:
(1) combinar la sal de terc-butoxido con el compuesto de formula (I) en un disolvente organico aprotico;
(2) combinar la fuente de paladio, el compuesto de formula (J) y el compuesto de formula (D) en un disolvente organico aprotico; y
(3) anadir la mezcla de la etapa (1) a la mezcla de la etapa (2).
En algunas realizaciones, en la etapa (d), la mezcla resultante de la etapa (2) se filtra antes de la etapa (3).
En algunas realizaciones, la etapa (d) se lleva a cabo bajo una atmosfera de nitrogeno o argon.
En algunas realizaciones, en la etapa (d), se usa una cantidad catalftica de la fuente de paladio con relacion a la cantidad de compuesto (I). En algunas realizaciones, la fuente de paladio es Pd2dba3 y la cantidad catalftica de Pd2dba3 es de aproximadamente 0,5 por ciento en moles a aproximadamente 2 por ciento en moles. En una realizacion, la cantidad catalftica de Pd2dba3 es aproximadamente 0,75 por ciento en moles.
En algunas realizaciones, en la etapa (d), se usa una cantidad catalftica del compuesto de formula (J) con relacion a la cantidad del compuesto (I). En algunas realizaciones, la cantidad catalftica del compuesto de formula (J) es de aproximadamente 1 por ciento en moles a aproximadamente 5 por ciento en moles. En una realizacion, la cantidad catalftica del compuesto de formula (J) es de aproximadamente 1 por ciento en moles a aproximadamente 4 por ciento en moles. En una realizacion, la cantidad catalftica del compuesto de formula (J) es de aproximadamente 2 por ciento en moles a aproximadamente 4 por ciento en moles. En una realizacion, la cantidad catalftica del compuesto de formula (J) es de aproximadamente 1 por ciento en moles a aproximadamente 2 por ciento en moles. En una realizacion, la cantidad catalftica del compuesto de formula (J) es aproximadamente 1 por ciento en moles o aproximadamente 2 por ciento en moles.
En algunas realizaciones, en la etapa (e), la sal de terc-butoxido se selecciona del grupo que consiste en terc- butoxido sodico y terc-butoxido potasico. En algunas realizaciones, en la etapa (e), la sal de terc-butoxido es terc- butoxido sodico. En algunas realizaciones, en la etapa (e), la sal de terc-butoxido es terc-butoxido potasico.
En algunas realizaciones, en la etapa (e), el disolvente organico se selecciona del grupo que consiste en pentano, hexano, heptano, ciclohexano, metanol, etanol, 1-propanol, isopropanol, 1-butanol, 2-butanol, terc-butanol, 2- butanona, diclorometano, cloroformo, tetracloruro de carbono, 1,2-dicloroetano, THF, DMF, HMPA, NMP, nitrometano, acetona, acido acetico, acetonitrilo, acetato de etilo, eter dietflico, dietilenglicol, glime, diglime, eter de petroleo, dioxano, MTBE, benceno, tolueno, xileno, piridina, 2-metiltetrahidrofurano y mezclas de los mismos. En algunas realizaciones, en la etapa (e), el disolvente organico se selecciona del grupo que consiste en diclorometano, cloroformo, acetona, acetonitrilo, THF, DMF, NMP, HMPA, dioxano, nitrometano, piridina, 2-metiltetrahidrofurano y mezclas de los mismos. En algunas realizaciones, en la etapa (e), el disolvente organico es DMF.
En algunas realizaciones, en la etapa (f), R1 es alquilo C1 a C4. En algunas realizaciones, R1 es isopropilo.
En algunas realizaciones, en la etapa (f), R es metilo y el cloroformiato de alquilo C1 a C12 es cloroformiato de metilo. En algunas realizaciones, R es etilo y el cloroformiato de alquilo C1 a C12 es cloroformiato de etilo. En algunas realizaciones, R es terc-butilo y el dicarbonato de di-(alquilo C1 a C12) es dicarbonato de di-terc-butilo.
En algunas realizaciones, en la etapa (f) el disolvente organico se selecciona del grupo que consiste en diclorometano, cloroformo, acetona, acetonitrilo, THF, DMF, NMP, HMPA, dioxano, nitrometano, piridina, 2- metiltetrahidrofurano y mezclas de los mismos. En algunas realizaciones, en la etapa (f), el disolvente organico aprotico es THF.
En algunas realizaciones, en la etapa (i), la fuente de paladio es Pd(OAc)2.
En algunas realizaciones, en la etapa (i), el disolvente organico se selecciona del grupo que consiste en pentano, hexano, heptano, ciclohexano, metanol, etanol, 1-propanol, isopropanol, 1-butanol, 2-butanol, terc-butanol, 2- butanona, diclorometano, cloroformo, tetracloruro de carbono, 1,2-dicloroetano, THF, DMF, HMPA, NMP, nitrometano, acetona, acido acetico, acetonitrilo, acetato de etilo, eter dietflico, dietilenglicol, glime, diglime, eter de petroleo, dioxano, MTBE, benceno, tolueno, xileno, piridina, 2-metiltetrahidrofurano, y mezclas de los mismos. En algunas realizaciones, en la etapa (i), el disolvente organico se selecciona del grupo que consiste en diclorometano,
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40
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50
55
cloroformo, acetona, acetonitrilo, THF, DMF, NMP, HMPA, dioxano, nitrometano, piridina, 2-metiltetrahidrofurano y mezclas de los mismos. En algunas realizaciones, en la etapa (i), el disolvente organico es acetonitrilo.
En algunas realizaciones, la etapa (i) comprende combinar bromuro de tetrabutilamonio con el compuesto de formula (F), una fuente de paladio y acido 4-clorofenilboronico en el disolvente organico.
En algunas realizaciones, en la etapa (j) el disolvente organico se selecciona del grupo que consiste en pentano, hexano, heptano, ciclohexano, metanol, etanol, 1-propanol, isopropanol, 1-butanol, 2-butanol, terc-butanol, 2- butanona, diclorometano, cloroformo, tetracloruro de carbono, 1,2-dicloroetano, THF, DMF, HMPA, NMP, nitrometano, acetona, acido acetico, acetonitrilo, acetato de etilo, eter dietflico, dietilenglicol, glime, diglime, eter de petroleo, dioxano, MTBE, benceno, tolueno, xileno, piridina, 2-metiltetrahidrofurano y mezclas de los mismos. En algunas realizaciones, en la etapa (j) el disolvente organico se selecciona del grupo que consiste en diclorometano, cloroformo, acetona, acetonitrilo, THF, DMF, NMP, HMPA, dioxano, nitrometano, piridina, 2-metiltetrahidrofurano y mezclas de los mismos. En algunas realizaciones, en la etapa (j), el disolvente organico es una mezcla de THF y tolueno. En algunas realizaciones, la mezcla de THF y tolueno es aproximadamente 1:1 en volumen.
En algunas realizaciones, la etapa (j) comprende ademas producir el compuesto de formula (H) como un solido cristalino. En algunas realizaciones, la etapa (j) comprende ademas:
(1) anadir una solucion acuosa a la mezcla de la etapa (j) para producir una fase acuosa y una organica;
(2) separar la fase organica de la mezcla de la etapa (1);
(3) concentrar la fase organica; y
(4) anadir un disolvente organico a la mezcla de la etapa (3) para producir el compuesto de formula (H) como un solido cristalino.
En algunas realizaciones de la etapa (4) de la etapa (j), el disolvente organico es acetonitrilo. En algunas realizaciones de la etapa (4) de la etapa (j), el disolvente organico es acetonitrilo y la mezcla se calienta hasta aproximadamente 80°C.
En algunas realizaciones, la etapa (4) de la etapa (j) comprende ademas enfriar la mezcla hasta de aproximadamente 10°C a aproximadamente -10°C. En algunas realizaciones, la etapa (4) de la etapa (j) comprende ademas enfriar la mezcla hasta aproximadamente -10°C y aislar el compuesto de formula (H) como un solido cristalino al filtrar la mezcla.
En algunas realizaciones, la combinacion de la etapa (k) es en un disolvente organico. En algunas realizaciones, el disolvente organico se selecciona del grupo que consiste en pentano, hexano, heptano, ciclohexano, metanol, etanol, 1-propanol, isopropanol, 1-butanol, 2-butanol, terc-butanol, 2-butanona, diclorometano, cloroformo, tetracloruro de carbono, 1,2-dicloroetano, THF, DMF, HMPA, NMP, nitrometano, acetona, acido acetico, acetonitrilo, acetato de etilo, eter dietflico, dietilenglicol, glime, diglime, eter de petroleo, dioxano, MTBE, benceno, tolueno, xileno, piridina, 2-metiltetrahidrofurano y mezclas de los mismos. En algunas realizaciones, el disolvente organico es isopropanol.
En algunas realizaciones, la etapa (k) comprende ademas producir el compuesto de formula (I) como un solido cristalino. En algunas realizaciones, la combinacion de la etapa (k) es en un disolvente organico y la etapa (k) comprende ademas aislar el compuesto de formula (I) como un solido cristalino al filtrar la mezcla.
En algunas realizaciones, la combinacion de la etapa (k) es en un disolvente organico y la etapa (k) comprende ademas enfriar la mezcla hasta de aproximadamente 10°C a aproximadamente -10°C para producir el compuesto de formula (I) como un solido cristalino.
En algunas realizaciones, la combinacion de la etapa (k) es en isopropanol y la etapa (k) comprende ademas enfriar la mezcla hasta de aproximadamente 10°C a aproximadamente -10°C para producir el compuesto de formula (I) como un solido cristalino. En algunas realizaciones, la combinacion de la etapa (k) es en isopropanol y la etapa (k) comprende ademas enfriar la mezcla hasta aproximadamente -5°C para producir el compuesto de formula (I) como un solido cristalino y aislar el compuesto de formula (I) como un solido cristalino al filtrar la mezcla.
Tambien se divulga en la presente un procedimiento para preparar un compuesto de formula (C):
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Br (C)
en la que R es alquilo Ci a C12, que comprende
(a) combinar un compuesto de formula (A):
I
Br (A)
con R1MgX en un disolvente organico aprotico; en donde R1 es alquilo C1 a C6; y X es Cl, Br o I; y
(b) combinar un cloroformiato de alquilo Ci a C12 o un dicarbonato de di-(alquilo Ci a C12) con el producto de la etapa (a), para proporcionar el compuesto de formula (C).
En algunos aspectos, R es alquilo Ci a C6. En algunos aspectos, R es alquilo Ci a C4. En algunos aspectos, R se selecciona del grupo que consiste en metilo, etilo, n-propilo, isopropilo, n-butilo, terc-butilo, iso-butilo y neo-butilo. En algunos aspectos, R es terc-butilo.
En algunos aspectos, Ri es alquilo Ci a C4. En algunos aspectos, Ri es isopropilo.
En algunos aspectos del procedimiento para preparar un compuesto de formula (C), el disolvente organico de la etapa (a) se selecciona del grupo que consiste en pentano, hexano, heptano, ciclohexano, metanol, etanol, 1- propanol, isopropanol, i-butanol, 2-butanol, terc-butanol, 2-butanona, diclorometano, cloroformo, tetracloruro de carbono, i,2-dicloroetano, THF, DMF, HMPA, NMP, nitrometano, acetona, acido acetico, acetonitrilo, acetato de etilo, eter dietflico, dietilenglicol, glime, diglime, eter de petroleo, dioxano, MTBE, benceno, tolueno, xileno, piridina, 2-metiltetrahidrofurano y mezclas de los mismos. En algunos aspectos el disolvente organico de la etapa (a) es THF.
En un aspecto, R es alquilo Ci a C6.
En un aspecto, R se selecciona del grupo que consiste en metilo, etilo, n-propilo, isopropilo, n-butilo, terc-butilo, iso- butilo y neo-butilo.
En un aspecto, R se selecciona del grupo que consiste en metilo, etilo, n-propilo, isopropilo, n-butilo, terc-butilo, iso- butilo y neo-butilo; y R1 es isopropilo.
En un aspecto, R es terc-butilo y R1 es isopropilo.
En algun aspecto del procedimiento para preparar un compuesto de formula (C), en la etapa (b), R es metilo y el cloroformiato de alquilo C1 a C12 es cloroformiato de metilo. En algun aspecto, R es etilo y el cloroformiato de alquilo Ci a C12 es cloroformiato de etilo. En algun aspecto, R es terc-butilo y el dicarbonato de di-(alquilo Ci a C12) es dicarbonato de di-terc-butilo.
Tambien se proporciona en la presente un procedimiento para la preparation de un compuesto de formula (D):
en la que R es alquilo C1 a C12, que
comprende:
(x) combinar un compuesto de formula (B):
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35
con un compuesto de formula (C):
HO
kN^N
H (B);
COoR
(>'
Br (C)
y una sal de terc-butoxido en un disolvente organico para proporcionar el compuesto de formula (D).
En un aspecto, R es terc-butilo.
En algunos aspectos, el procedimiento para preparar el compuesto de formula (D) comprende ademas las etapas
(x') y (x"):
(x') combinar un compuesto de formula (A):
con R1MgX en un disolvente organico aprotico; en donde R1 es alquilo Ci a C6; y X es Cl, Br o I;
(x") combinar un cloroformiato de alquilo C1 a C12 o un dicarbonato de di-(alquilo C1 a C12) con el producto de la etapa (x'), para proporcionar el compuesto de formula (C).
En algunos aspectos, en la etapa (x), la sal de terc-butoxido se selecciona del grupo que consiste en terc-butoxido sodico y terc-butoxido potasico.
En algunos aspectos, el disolvente organico de la etapa (x) se selecciona del grupo que consiste en pentano, hexano, heptano, ciclohexano, metanol, etanol, 1-propanol, isopropanol, 1-butanol, 2-butanol, terc-butanol, 2- butanona, diclorometano, cloroformo, tetracloruro de carbono, 1,2-dicloroetano, THF, DMF, HMPA, NMP, nitrometano, acetona, acido acetico, acetonitrilo, acetato de etilo, eter dietllico, dietilenglicol, glime, diglime, eter de petroleo, dioxano, MTBE, benceno, tolueno, xileno, piridina, 2-metiltetrahidrofurano y mezclas de los mismos. En algunas realizaciones, el disolvente organico de la etapa (x) es DMF.
En algunos aspectos, en la etapa (x'), R1 es un alquilo C1 a C4. En algunas realizaciones, R1 es isopropilo.
En algunos aspectos, en la etapa (x"), el cloroformiato de alquilo C1 a C12 es cloroformiato de metilo. En algunas realizaciones, el cloroformiato de alquilo C1 a C12 es cloroformiato de etilo. En algunas realizaciones, el dicarbonato de di-(alquilo C1 a C12) es dicarbonato de di-terc-butilo.
En algunos aspectos, en la etapa (x'), el disolvente organico aprotico se selecciona del grupo que consiste en diclorometano, cloroformo, acetona, acetonitrilo, THF, DMF, NMP, HMPA, dioxano, nitrometano, piridina, 2- metiltetrahidrofurano y mezclas de los mismos. En algunas realizaciones, en la etapa (x'), el disolvente organico aprotico es THF.
Tambien se proporciona en la presente un compuesto de la formula (3):
(y) combinar un compuesto de formula (B):
10
con un compuesto de formula (C):
en la que R es terc-butilo, y una sal de ferc-butoxido en un disolvente organico para proporcionar el compuesto de formula (D):
en la que R es terc-butilo; y
(z) combinar el compuesto de formula (D), en la que R es terc-butilo; con un compuesto de formula (I):
una fuente de paladio, a sal de terc-butoxido y un ligando de fosfina en un disolvente organico aprotico.
En un aspecto, el ligando de fosfina de la etapa (z) es un compuesto de formula (J):
15
En otros aspectos, el ligando de fosfina se selecciona de:
En algunos aspectos, en la etapa (z), el disolvente organico aprotico se selecciona del grupo que consiste en diclorometano, cloroformo, acetona, acetonitrilo, THF, DMF, NMP, HMPA, dioxano, nitrometano, piridina, 25 metiltetrahidrofurano y mezclas de los mismos. En algunas realizaciones, el disolvente organico aprotico es una mezcla de THF y tolueno.
En algunos aspectos, en la etapa (z), la sal de terc-butoxido se selecciona del grupo que consiste en terc-butoxido sodico y terc-butoxido potasico.
10
En algunos aspectos, en la etapa (z), la sal de terc-butoxido es terc-butoxido sodico anhidro o terc-butoxido potasico anhidro.
En algunos aspectos, la etapa (z) comprende ademas las siguientes etapas:
15 (1) combinar la sal de terc-butoxido con el compuesto de formula (I) en un disolvente organico aprotico;
(2) combinar la fuente de paladio, el compuesto de formula (J) y el compuesto de formula (D) en un disolvente organico aprotico; y
(3) anadir la mezcla de la etapa (1) a la mezcla de la etapa (2).
En algunos aspectos, en la etapa (z), la mezcla resultante de la etapa (2) se filtra antes de la etapa (3).
20
En algunos aspectos, la etapa (z) se lleva a cabo bajo una atmosfera de nitrogeno o argon.
En algunos aspectos, en la etapa (z), se usa una cantidad catalftica de la fuente de paladio con relation a la cantidad del compuesto (I). En algunos aspectos, la fuente de paladio es Pd2dba3 y la cantidad catalftica de Pd2dba3 25 es de aproximadamente 0,5 por ciento en moles a aproximadamente 2 por ciento en moles. En un aspecto, la cantidad catalftica de Pd2dba3 es aproximadamente 0,75 por ciento en moles.
En algunos aspectos, cuando el ligando de fosfina de la etapa (z) es un compuesto para la formula (J), se usa una cantidad catalftica del compuesto de formula (J) con relacion a la cantidad de compuesto (I). En algunos aspectos, la 30 cantidad catalftica del compuesto de formula (J) es de aproximadamente 1 por ciento en moles a aproximadamente 5 por ciento en moles. En un aspecto, la cantidad catalftica del compuesto de formula (J) es de aproximadamente 1 por ciento en moles a aproximadamente 4 por ciento en moles. En un aspecto, la cantidad catalftica del compuesto de formula (J) es de aproximadamente 2 por ciento en moles a aproximadamente 4 por ciento en moles. En un aspecto, la cantidad catalftica del compuesto de formula (J) es de aproximadamente 1 por ciento en moles a 35 aproximadamente 2 por ciento en moles. En un aspecto, la cantidad catalftica del compuesto de formula (J) es aproximadamente 1 por ciento en moles o aproximadamente 2 por ciento en moles.
En otro aspecto de la presente divulgation, se proporcionan en la presente compuestos de las formulas:
y
40 Los procedimientos descritos en la presente se dirigen a metodos mejorados para la fabrication qufmica comercial del Compuesto 1 o el Compuesto 2. Sin limitarse a una teorfa o mecanismo de action particular, los procedimientos descritos en la presente mejoran significativamente la eficacia global y el rendimiento del producto del Compuesto 1 o el Compuesto 2. Se encontro que los procedimientos previos (p. ej., las Publicaciones de Patente de EE. UU. N° 2010/0305122 y 2012/0157470 y las Publicaciones de Patente Internacional N° WO 2011/15096 y WO 2012/071336) 45 carecfan de factibilidad para la production del Compuesto 1 a escala comercial. Asf, los procedimientos proporcionados en la presente representan metodos mejorados para la sfntesis de compuestos en cantidades requeridas para el desarrollo clfnico y/o comercial. Mejoras relativas a estos procedimientos previos incluyen, pero no se limitan a, el rendimiento global del Compuesto 1 o el Compuesto 2, la eficacia y la economfa globales del
procedimiento, las condiciones de reaction suaves, los procedimientos practicos de aislamiento/purificacion y la viabilidad para la comercializacion.
El procedimiento mejorado proporcionado en la presente implica una reaction de sustitucion aromatica nucleofila selectiva ("reaction SnAr") de los compuestos (B) y (C), que se puede llevar a cabo bajo condiciones mas suaves 5 con un tiempo de reaction mas corto en comparacion con procedimientos descritos previamente como los encontrados, por ejemplo, en Publicaciones de Patente de eE. UU. N° 2010/0305122 y 2012/0157470 y las Publicaciones de Patente Internacional N° WO 2011/15096 y WO 2012/071336. Sin limitarse por una teorfa, la reaction SnAr mejorada del compuesto (B) y (C) no genera productos secundarios regioisomeros que necesitan una purification adicional para retirar los productos secundarios, como era en caso en los procedimientos descritos 10 previamente. La reaction SnAr en el procedimiento previo tambien requiere un tiempo de reaction mas prolongado y condiciones de reaction rigurosas que dan como resultado un rendimiento global bajo con relation a los procedimientos descritos en la presente. Por otra parte, los procedimientos previos tambien requieren una purification tediosa de los productos intermedios que es impracticable en un procedimiento grande a escala comercial. Los procedimientos descritos en la presente son mas convergentes que los procedimientos previos, 15 dando como resultado una reaction de acoplamiento cruzado muy eficaz del compuesto (D) y la base libre del compuesto (I) con alto rendimiento. Segun algunos aspectos, los procedimientos descritos en la presente utilizan productos intermedios solidos cristalinos (H) y (I), que permiten una purification eficaz mediante cristalizacion para retirar impurezas - ventajas no disponibles en los procedimientos descritos previamente.
20 Los siguientes esquemas ilustran una o mas realizaciones del procedimiento proporcionado en la presente. Segun algunos aspectos, el compuesto de formula (D) se prepara a partir del compuesto (B) y el compuesto (C) como se muestra en el Esquema 1 posterior. El compuesto de formula (B) se puede preparar mediante tecnicas conocidas en la especialidad, p. ej., como se muestra en el documento WO 2000/047212 y J. Am. Chem. Soc., 1959, 81: 743-747. El compuesto de formula (C) se puede preparar mediante tecnicas conocidas en la especialidad, p. ej., como se 25 muestra en el documento WO 2006/059801 y Tetrahedron Letters, 2008, 49(12), 2034-2037; o como se muestra en el Esquema 2.
Esquema 1
30 El compuesto de formula (C) del Esquema 1 se puede preparar a partir del compuesto (A) disponible comercialmente como se muestra en el Esquema 2 posterior, en el que "R1MgX" representa un reactivo de Grignard en el que R1 es un grupo alquilo y X es Cl, Br o I. El reactivo acilante electrofilo del Esquema 2 puede ser, pero no se limita a, cloroformiato de metilo o etilo o BOC2O.
Esquema 2
35
Una reaction ejemplar segun el Esquema 2 se muestra posteriormente.
F
1. iPrMgBr
2. Boc20
En otra realization, el compuesto de formula (I) se prepara a partir del compuesto (E) segun se muestra en el 40 Esquema 3 posterior. El Compuesto (E) esta disponible comercialmente o se puede preparar mediante tecnicas
conocidas en la especialidad, p. ejcomo se muestra en el documento U.S. 3.813.443 y Proceedings of the Chemical Society, Londres, 1907, 22, 302.
Esquema 3
5 En otra realization, el compuesto de formula (N) se prepara a partir del compuesto (M) como se muestra en el Esquema 4 posterior. El Compuesto (M) esta disponible comercialmente o se puede preparar mediante tecnicas conocidas en la especialidad, p. ej., como se muestra en el documento GB 585940 y J. Am. Chem. Soc., 1950, 72, 1215-1218.
Esquema 4
10
En otra realizacion, el compuesto de formula (P) se prepara a partir del compuesto (M) como se muestra en el Esquema 4' posterior.
Esquema 4'
En otra realization, el compuesto de formula (1) se prepara a partir del compuesto (D) y el compuesto (I) como se muestra en el Esquema 5 posterior. El Compuesto (J) se puede preparar mediante tecnicas conocidas en la especialidad, p. ej., como se muestra en el documento WO 2009/117626 y Organometallics, 2008, 27(21), 56055611.
5 Esquema 5
En otra realization, el compuesto de formula (2) se prepara a partir del compuesto (L) y el compuesto (P) como se muestra en el Esquema 6 posterior, en el que la preparation del compuesto (P) es como se muestra en el Esquema 10 4' y la preparation del compuesto (L) es como se muestra en el Esquema 5.
Esquema 6
En algunas realizaciones, la preparation del compuesto de formula (K) a partir del compuesto (D) y el compuesto (I) es sensible al aire y/o la humedad y por lo tanto se realiza bajo una atmosfera inerte, p. ej., usando nitrogeno o 15 argon gaseosos.
Sin limitarse a una teorfa particular, el uso del compuesto (D) como un producto intermedio en la preparation del compuesto de formula (1) y el compuesto de formula (2) como se muestra anteriormente en los Esquemas 1 a 6 es
5
10
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20
25
30
35
40
45
una mejora sobre procedimientos descritos previamente para la preparacion del compuesto de formula (1) y el compuesto de formula (2). En algunas realizaciones, las mejoras incluyen rendimientos de producto superiores, tiempos de reaccion mas cortos. En algunas realizaciones, las mejoras se proporcionan cuando R es terc-butilo en el compuesto (D).
Los Esquemas 1 a 6 son ejemplos no limitativos del procedimiento proporcionado en la presente. Los disolventes y/o reactivos son compuestos conocidos y se pueden intercambiar segun el conocimiento de los expertos en la especialidad.
Las abreviaturas usadas en los Esquemas 1 a 6 son como sigue:
- Ac
- acetilo
- BOC
- terc-butoxicarbonilo
- dba
- dibencilidenacetona
- DIEA
- N,N-diisopropiletilamina
- DMAP
- 4-dimetilaminopiridina
- DMF
- dimetilformamida
- EDAC
- HCl de 1-etil-3-(3-dimetilaminopropil)carbodiimida
- IPA
- isopropanol
- iPr
- isopropilo
- Me
- metilo
- n-Bu
- n-butilo
- tBu
- terc-butilo
- THF
- tetrahidrofurano
A menos que se indique otra cosa, las temperaturas a las que se efectua una reaccion de los Esquemas 1 a 6 no es crftica. En ciertas realizaciones, cuando se indica una temperatura en una reaccion, la temperatura se puede variar de aproximadamente mas o menos 0,1°C, 0,5°C, 1°C, 5°C o 10°C. Dependiendo de que disolvente se emplee en una reaccion particular, la temperatura optima puede variar. En algunas realizaciones, las reacciones se efectuan en presencia de agitacion vigorosa suficiente para mantener una mezcla de los reaccionantes esencialmente dispersada de forma uniforme.
Al efectuar una reaccion proporcionada en la presente, ni la velocidad, ni el orden de adicion de los reaccionantes es crftico a menos que se indique otra cosa. A menos que se indique otra cosa, las reacciones se efectuan a presion atmosferica ambiente. A menos que se indique otra cosa, la cantidad exacta de reaccionantes no es crftica. En algunas realizaciones, la cantidad de un reaccionante se puede variar en aproximadamente 10 por ciento en moles o aproximadamente 10% en peso.
A menos que se indique otra cosa, los disolventes organicos usados en los procedimientos proporcionados en la presente se pueden seleccionar de los disponibles comercialmente u otros conocidos por los expertos en la especialidad. Los disolventes apropiados para una reaccion dada estan dentro del conocimiento del experto e incluyen mezclas de disolventes. Ejemplos de disolventes organicos proporcionados en la presente para el uso incluyen, pero no se limitan a: pentano, hexano, heptano, ciclohexano, metanol, etanol, 1-propanol, isopropanol, 1- butanol, 2-butanol, terc-butanol, 2-butanona, diclorometano, cloroformo, tetracloruro de carbono, 1,2-dicloroetano, tetrahidrofurano (THF), dimetilformamida (DMF), hexametilfosforamida (HMPA), N-metil-2-pirrolidinona (NMP), nitrometano, acetona, acido acetico, acetonitrilo, acetato de etilo, eter dietflico, dietilenglicol, glime, diglime, eter de petroleo, dioxano, metil-terc-butil-eter (MTBE), benceno, tolueno, xileno, piridina, 2-metiltetrahidrofurano y mezclas de los mismos.
En algunas realizaciones, un disolvente organico usado en los procedimientos proporcionados en la presente es un disolvente organico aprotico. Segun se proporciona en la presente, un disolvente aprotico es un disolvente que no contiene un atomo de hidrogeno acido o un atomo de hidrogeno que sea capaz de union por enlace de hidrogeno (p. ej., no esta unido a un atomo de oxfgeno o uno de nitrogeno). El disolvente organico aprotico se puede seleccionar del grupo que consiste en diclorometano, cloroformo, acetona, acetonitrilo, THF, DMF, NMP, HMPA, dioxano, nitrometano, piridina, 2-metiltetrahidrofurano y mezclas de los mismos. En algunas realizaciones, el disolvente organico aprotico es THF. En algunas realizaciones, el disolvente organico aprotico es DMF. En algunas realizaciones, el disolvente organico aprotico es acetonitrilo.
Segun se proporciona en la presente, una "base de amina terciaria" se refiere a una amina que esta sustituida con tres grupos alquilo, p. ej., trietilamina o N,N-diisopropiletilamina.
Segun se proporciona en la presente, una "cantidad catalftica" se refiere a menos de un equivalente molar de un 5 reactivo o reaccionantes en una reaccion dada, segun se determina con relacion a otro reactivo o reaccionante en la mezcla de reaccion. En algunas realizaciones, una cantidad catalftica se describe como un porcentaje en moles con relacion a otro reactivo o reaccionante de la mezcla de reaccion.
Segun se proporciona en la presente, una "fuente de paladio" se refiere a una fuente de paladio en un estado de 10 oxidacion estable, es decir, Pd(0), Pd(I), Pd(II) y/o Pd(IV). El paladio puede ser el metal libre, tal como en forma de polvo, o puede estar unido a uno o mas ligandos, p. ej., PdCh, Pd2dba3, PdCl2(PPh3)2, Pd(PPh3)4, Pd(OAc)2 o [(cinamil)PdCl]2.
Segun se proporciona en la presente, un "ligando de fosfina" se refiere a un compuesto de formula PR'3, en la que 15 cada R' se selecciona independientemente de alquilo Ci a C6 o fenilo, en donde el grupo arilo esta opcionalmente sustituido con un alquilo Ci a Ca, fenilo, trialquilamino, alcoxi o halo.
Segun se proporciona en la presente, a menos que se defina otra cosa, el termino "aproximadamente" significa que el valor o la cantidad a la que se refiere puede variar en 5%, ± 2%, o ± 1%.
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Los productos obtenidos mediante cualquiera de los procedimientos proporcionados en la presente se pueden recuperar por medios convencionales, tales como evaporacion o extraccion, y se pueden purificar mediante procedimientos estandar, tales como destilacion, recristalizacion o cromatograffa.
Ejemplos
25 Los compuestos de los siguientes ejemplos se muestran en los Esquemas 1 a a anteriormente y se nombraron usando el software Chemdraw® Ultra. Ademas de las abreviaturas descritas anteriormente con respecto a los esquemas proporcionados en la presente, las siguientes abreviaturas se usan en los Ejemplos:
"HPLC" = cromatograffa de lfquidos de alta presion; "IP" = en proceso; "ML" = aguas madres; "NLT" = no menos de; 30 "NMT" = no mas de; "RB" = fondo redondo; "R" = temperatura ambiente; "sm" = materia prima; "DCM" = diclorometano.
A menos que se indique otra cosa, los compuestos se caracterizaron por analisis de HPLC y 1H NMR y se usaron en reacciones posteriores con o sin purificacion. El analisis por 1H NMR se realizo a 400 MHz a menos que se indique 35 otra cosa. A menos que se especifique otra cosa, el rendimiento/la pureza del producto se determino en analisis de peso, qNMR y/o HPLC.
Ejemplo 1: Sfntesis de 4-bromo-2-fluorobenzoato de terc-butilo (Compuesto (C))
Se cargaron 4-bromo-2-fluoro-yodobenceno, "Compuesto (A)" (5 g, 1,0 eq) y THF (25 ml) en un reactor de 100 ml con camisa equipado con un agitador mecanico. La solucion se enfrio hasta -5°C. Se anadio lentamente cloruro de 40 isopropilmagnesio 2 M en THF (10,8 ml, 1,3 eq) manteniendo la temperatura interna por debajo de 0°C. La mezcla se agito a 0°C durante 1 h. Se anadio dicarbonato de di-terc-butilo (5,44 g, 1,5 eq) en THF (10 ml). Despues de 1 h, la solucion se desactivo con acido cftrico al 10% (10 ml) y a continuacion se diluyo con NaCl al 25% (10 ml). Las capas se separaron y la capa organica se concentro casi hasta sequedad y se lavaron con THF (3 x 10 ml). El aceite en bruto se diluyo con THF (5 ml), se filtro para retirar sustancias inorganicas y se concentro hasta sequedad. El 45 aceite en bruto (6,1 g, potencia = 67%, rendimiento ajustado a la potencia = 88%) se llevo hasta la siguiente etapa sin purificacion adicional. 1H RMN (DMSO-da): 6 1,53 (s, 9H), 7,50-7,56 (m, 1H), 7,68 (dd, J=10,5, 1,9 Hz, 1H),7,74 (t, J= 8,2 Hz, 1H).
Ejemplo 2: Sfntesis de 2-((1H-pirrolo[2,3-b]piridin-5-il)oxi)-4-bromobenzoato de terc-butilo (Compuesto (D))
Se cargaron 1H-pirrolo[2,3-b]piridin-5-ol (80,0 g, 1,00 eq.), 4-bromo-2-fluorobenzoato de terc-butilo (193 g, 1,15 eq.) 50 y DMF anhidra (800 ml) a un matraz Morton de tres bocas de 3 l. La mezcla se agito a 20°C durante 15 min. La solucion resultante se enfrio hasta aproximadamente de cero a 5°C. Una solucion de terc-butoxido sodico (62,0 g) en DMF (420 ml) se anadio lentamente a lo largo de 30 min mientras se mantenfa la temperatura interna a NMT 10°C, y se enjuago con DMF (30 ml). La mezcla de reaccion se agito a 10°C durante 1 hora (una suspension blancuzca) y se ajusto la temperatura interna hasta ~45°C a lo largo de 30 min. La mezcla de reaccion se agito a 45-50°C durante 7 55 h y el avance de la reaccion se comprobo mediante HPLC (muestras IP: 92% de % de conversion mediante HPLC). La solucion se enfrio hasta ~20°C. La solucion se agito a 20°C durante la noche.
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Se anadio agua (1200 ml) lentamente a la mezcla de reaccion a <30°C a lo largo de 1 hora (ligeramente exotermica). La suspension de producto se ajusto hasta ~20°C y se mezclo durante NLT 2 horas. El producto en bruto se recogio mediante filtracion y se lavo con agua (400 ml). La torta humeda se lavo con heptano (400 ml) y se seco bajo vacfo a 50°C durante la noche para dar el producto en bruto (236,7g).
Recristalizacion o resuspension: Se cargaron de nuevo 230,7 g del producto en bruto (ajustado a la potencia: 200,7 g) a un matraz Morton de tres bocas de 3 l. Se anadio acetato de etilo (700 ml) y la suspension se calento lentamente hasta temperatura de reflujo a lo largo de 1 h (quedaba una pequena cantidad de solidos). Se anadio lentamente heptano (1400 ml) y la mezcla se ajusto hasta temperatura de reflujo (78°C). La suspension se mezclo a temperatura de reflujo durante 30 min. y se enfrio lentamente hasta —10°C a una velocidad de alrededor de 10°C/hora) y se mezclo durante 2 h. El producto se recogio mediante filtracion y se enjuago con heptano (200 ml).
El solido se seco bajo vacfo a ~50°C durante la noche para dar 194,8 g, 86% de rendimiento aislado del producto como un solido blancuzco. MS-ESI 389,0 (M+1); pf: 190-191°C (no corregido). 1H RMN (DMSO-d6): 6 1,40 (s, 9H), 6,41 (dd, J= 3,4, 1,7 Hz, 1H), 7,06 (d, J=1,8 Hz, 1H), 7,40 (dd, J= 8,3, 1,8 Hz, 1H), 7,51 (t, J= 3,4 Hz, 1H), 7,58 (d, J=2,6 Hz, 1H), 7,66 (d, J=8,3 Hz, 1H), 8,03 (d, J=2,7 Hz, 1H), 11,72 (s, 1H, NH).
Ejemplo 3: Sfntesis de 2-cloro-4,4-dimetilciclohexanocarbaldehfdo (Compuesto (F))
Se cargaron DMF anhidra (33,4 g, 0,456 mol) y CH2Cl2 (80 ml) a un matraz RB de 500 ml. La solucion se enfrio <- 5°C y se anadio lentamente POCl3 (64,7 g, 0,422 mol) a lo largo de 20 min a <20°C (exotermica), se enjuago con CH2Cl2 (6 ml). La solucion ligeramente parda se ajusto hasta 20°C a lo largo de 30 min y se mezclo a 20°C durante 1 hora. La solucion se enfrio de nuevo hasta < 5°C. Se anadio 3,3-dimetilciclohexanona (41,0 g, 90%, ~0,292 mol) y se enjuago con CH2Cl2 (10 ml) (ligeramente exotermica) a <20 °C. La solucion se calento hasta temperatura de reflujo y se mezclo durante la noche (21 horas.).
Se cargaron 130 g de solucion acuosa de trihidrato de acetato sodico al 13,6% en peso, 130 g de salmuera al 12% y 130 ml de CH2Ch a un matraz RB de tres bocas de 1000 provisto de un agitador mecanico. La mezcla se agito y se enfrio hasta <5°C. La mezcla de reaccion anterior (transparente y parda) se transfirio, se desactivo en ella lentamente mientras se mantenfa la temperatura interna <10°C. El recipiente de reaccion se enjuago con CH2O2 (10 ml). La mezcla de reaccion desactivada se agito a <10°C durante 15 min. y se dejo aumentar hasta 20°C. La mezcla se agito a 20°C durante 15 min y se dejo reposar durante 30 min. (algo de emulsion). La fase organica inferior se separo. La fase acuosa superior se reextrajo con CH2Ch (50 ml). La fase organica combinada se lavo con una mezcla de salmuera al 12% (150 g)-solucion acuosa de K3PO4 al 20% (40 g). La fase organica se seco sobre MgSO4, se filtro y se enjuago con CH2Cl2 (30 ml). El filtrado se concentro hasta sequedad bajo vacfo para dar un aceite pardo (57,0 g, potencia = 90,9% en peso mediante qNMR, -100%). 1H RMN (CDCh) 6 0,98 (s, 6H), 1,43 (t, J=6,4 Hz, 2H), 2,31 (tt, J =6,4, 2,2 Hz, 2H), 2,36 (t, J =2,2 Hz, 2H), 10,19 (s, 1H).
Ejemplo 4: Sfntesis de 2-(4-clorofenil)-4,4-dimetilciclohex-1-enicarbaldehfdo (Compuesto (G))
Se cargaron 2-cloro-4,4-dimetilciclohex-1-enocarbaldehfdo (10,00 g), bromuro de tetrabutilamonio (18,67 g) y acetonitrilo (10 ml) a una botella de presion de 250 ml. La mezcla se agito a 20°C durante 5 min. Se anadio solucion acuosa de K2CO3 al 21% en peso (76,0 g). La mezcla se agito a temperatura ambiente (rt) durante NLT 5 min. seguido por la adicion de acido 4-clorofenilboronico (9,53 g) todo de una vez. La mezcla se evacuo y se purgo con N2 tres veces. Se anadio acetato de paladio (66 mg, 0,5% en moles) de una vez bajo N2. La mezcla de reaccion se evacuo y se purgo con N2 tres veces (una mezcla de color naranja). La botella se lleno de nuevo con N2 y se calento hasta -35°C en un bano de aceite (temperatura del bano -35°C). La mezcla se agito a 30°C durante la noche (15 horas). La mezcla de reaccion se enfrio hasta RT, y se arrastro la muestra IP desde la fase organica superior para la finalizacion de la reaccion, tfpicamente materia prima < 2% (mezcla de color naranja). Se anadieron tolueno (100 ml) y solucion acuosa de NaHCO3 al 5%-L-cistefna al 2% (100 ml). La mezcla se agito a 20°C durante 60 min. La mezcla se filtro a un taco de Celite para retirar el solido negro, enjuagando el matraz y el taco con tolueno (10 ml). La fase organica superior se lavo una vez mas con solucion acuosa de NaHCO3 al 5%-L-cistefna al 2% (100 ml). La fase organica superior se lavo con salmuera al 25% (100 ml). La capa organica (105,0 g) se ensayo (118,8 mg/g, 12,47 g de producto ensayado, 87% de rendimiento ensayado) y se concentro hasta -1/3 de volumen (- 35 ml). La solucion de producto se uso directamente en la siguiente etapa sin aislamiento. Sin embargo, se obtuvo una muestra analftica mediante la retirada del disolvente para dar un aceite pardo. 1HRMN (CDCh) 6 1,00 (s, 6H), 1,49 (t, J=6,6 Hz, 2H), 2,28 (t, J=2,1 Hz, 2H), 2,38 (m, 2H), 7,13 (m, 2H), 7,34 (m, 2H), 9,47 (s, 1H).
Ejemplo 5: Sfntesis de 4-((4'-cloro-5,5-dimetil-3,4,5,6-tetrahidro-[1,1 '-bifenil]-2-il)metil)piperacino-1 -carboxilato de terc-butilo (Compuesto (H))
Se cargaron una solucion de 4'-cloro-5,5-dimetil-3,4,5,6-tetrahidro-[1,1'-bifenil]-2-carbaldehfdo (50,0 g) en tolueno (250 ml), BOC-piperacina (48,2 g) y THF anhidro (250 ml) a un matraz RB de tres bocas de 2 l provisto de un
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agitador mecanico. La solucion amarilla se agito a 20°C durante 5 min. Se anadio en una porcion triacetoxiborohidruro sodico (52,7 g) (nota: la temperatura interna ascendfa hasta ~29,5°C en 15 min, puede ser necesario enfriamiento). La mezcla amarilla se agito a ~ 25°C durante NLT 4 h. Se observaba una conversion de materia prima en producto de 99,5% mediante HPLC despues de un tiempo de reaccion de 3 horas.
Se anadio lentamente salmuera al 12,5% en peso (500 g) para desactivar la reaccion. La mezcla se agito a 20°C durante NLT 30 min y se dejo reposar durante NLT 15 min. La fase acuosa inferior (~560 ml) se separo (nota: dejese cualquier emulsion en la fase organica superior). La fase organica se lavo con solucion de acido dtrico al 10% (500 g x 2). Se cargaron lentamente al matraz 500 g de solucion acuosa de NaHCO3 al 5%. La mezcla se agito a 20 °C durante NLT 30 min. y se dejo reposar durante NLT 15 min. La fase organica superior se separo. Se cargaron 500 g de solucion acuosa de salmuera al 25%. La mezcla se agito a 20°C durante NLT 15 min. y se dejo reposar durante NLT 15 min. La fase organica superior se concentro hasta un volumen de ~200 ml bajo vado. La solucion se ajusto hasta ~30°C y se separo por filtracion la sal inorganica. Se uso tolueno (50 ml) como un enjuague. El filtrado combinado se concentro hasta un volumen de ~100 ml. Se anadio acetonitrilo (400 ml) y la mezcla se calento hasta ~80 °C para alcanzar una solucion transparente. La solucion se enfrio hasta 20°C lentamente a una velocidad de 10°C/hora y se mezclo a 20°C durante la noche (el producto se cristaliza a ~45-50 °C, si es necesario, se puede anadir material de siembra a 50°C). Se continuo el enfriamiento de la suspension lentamente hasta ~ -10°C a una velocidad de 10°C/hora. La suspension se mezclo a ~ -10 °C durante NLT 6 horas. El producto se recogio mediante filtracion y se enjuago con acetonitrilo preenfriado (100 ml). El solido se seco bajo vado a 50°C durante la noche (72,0 g, 85%). MS-ESI: 419 (M+1); pf: 109-110°C (no corregido); 1H RMN (CDCla) 6 1,00 (s, 6H), 1,46 (s, 9H), 1,48 (t, J=6,5 Hz, 2H), 2,07 (s, a, 2H), 2,18 (m, 4H), 2,24 (t, J=6,4 Hz, 2H), 2,80 (s, 2H), 3,38 (m, 4H), 6,98 (m, 2H), 7,29 (m, 2H).
Ejemplo 6: Smtesis de dihidrocloruro de 1-((4'-cloro-5,5-dimetil-3,4,5,6-tetrahidro-[1,1'-bifenil]-2-il)metil)piperacina (Compuesto (I))
Se cargaron el producto de aminacion reductiva Boc (Compuesto (H), 72,0 g) e IPA (720 ml) a un matraz RB de tres bocas de 2,0 l equipado con un agitador mecanico. La mezcla se agito a rt durante 5 min y se anadieron a la suspension 59,3 g de solucion acuosa concentrada de hidrocloruro. La mezcla de reaccion se ajusto hasta una temperatura interna de ~ 65 °C (se alcanzaba una solucion transparente e incolora). La mezcla de reaccion se agito a ~ 65°C durante NLT 12 horas.
La suspension del producto se enfrio hasta -5°C lentamente (10°C/hora). La suspension del producto se mezclo a ~ -5°C durante NLT 2 horas, se recogio mediante filtracion. La torta humeda se lavo con IPA (72 ml) y se seco a 50°C bajo vado durante la noche para dar 73,8 g (95%) del producto deseado como un solvato con IPA de bis- hidrocloruro (pureza > 99,5% del area del pico a 210 nm). MS-ESI: 319 (M+1); 1HRMN (D2O): 6 1,00 (s, 6H), 1,19 (d, J=6,0 Hz, 6H, IPA), 1,65 (t, J=6,1 Hz, 2H), 2,14 (s, a, 2H), 2,26 (m, 2H), 3,36 (a, 4H), 3,55 (s, a, 4H), 3,82 (s, 2H), 4,02 (septuplete, J=6,0 Hz, 1H, IPA), 7,16 (d, J=8,1 Hz, 2H), 7,45 (d, J=8,1 Hz, 2H); 1HRMN (CDCla) 6 0,86 (s, 6H),
1,05 (d, J=6,0 Hz, 6H, IPA), 1,42 (t, J=6,1 Hz, 2H), 2,02 (s, a, 2H), 2,12 (m, 2H), 3,23 (m, 4H), 3,4 (s, a, 4H), 3,68 (s, 2H), 3,89 (septuplete, J=6,0 Hz, 1H, IPA), 7,11 (d, J=8,1 Hz, 2H), 7,41 (d, J=8,1 Hz, 2H).
Ejemplo 7: Smtesis de 3-nitro-4-(((tetrahidro-2H-piran-4-il)metil)amino)-bencenosulfonamida (Compuesto (N))
Se cargaron la 4-cloro-3-nitrobencenosulfonamida, el Compuesto M (10,0 g), diisopropiletilamina (17,5 g), (tetrahidro-2H-piran-4-il)metanamina (7,0 g) y acetonitrilo (150 ml) a un matraz RB de tres bocas de 500 ml equipado con un agitador mecanico. La mezcla de reaccion se ajusto hasta una temperatura interna de 80°C y se agito durante no menos de 12 horas.
La solucion del producto se enfrio hasta 40°C y se agito durante no menos de 1 hora hasta que se observaba precipitacion. La suspension del producto se enfrio adicionalmente hasta 20°C. Se cargo agua (75 ml) lentamente a lo largo de no menos de 1 hora y la mezcla se enfrio hasta 10°C y se agito durante no menos de 2 horas antes de recogerse mediante filtracion. La torta humeda se lavo con una mezcla 1:1 de acetonitrilo:agua (40 ml). A continuacion, la torta humeda se resuspendio en agua (80 ml) a 40°C durante no menos de 1 hora antes de recogerse mediante filtracion. La torta humeda se enjuago con agua (20 ml) y se seco a 75°C bajo vado para dar 12,7 g del producto deseado con 99,9% de pureza y un rendimiento ajustado al peso de 91%. 1H RMN (DMSO-d6): 6 1,25 (m, 2H), 1,60 (m, 2H), 1,89 (m, 1H), 3,25 (m, 2H), 3,33 (m, 2H), 3,83 (m, 2H), 7,27 (d, J=9,3 Hz, 1H), 7,32 (s, NH2, 2H), 7,81(dd, J=9,1, 2,3 Hz, 1H), 8,45 (d, J=2,2 Hz, 1H), 8,54 (t, J=5,9 Hz, 1H, NH).
Ejemplo 8: Smtesis de 2-((1H-pirrolo[2,3-b]piridin-5-il)oxi)-4-(4-((4'-cloro-5,5-dimetil-3,4,5,6-tetrahidro-[1,1'-bifenil]-2- il)metil)piperacin-1-il)benzoato de terc-butilo (Compuesto (K)).
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Consideraciones generales; esta qufmica se considera sensible al aire y la humedad. Aunque los precursores de catalizador en su forma seca solida se pueden manejar y almacenar en aire sin precauciones especiales, el contacto con cantidades incluso pequenas de disolvente puede hacerlos sensibles a la descomposicion. Como resultado, las trazas de oxfgeno u otros oxidantes competentes (p. ej., peroxidos disolventes) se deben retirar antes de una combinacion de los precursores de catalizador con disolvente y se debe tener cuidado de evitar la entrada de oxfgeno durante la reaccion. Ademas, se debe tener cuidado de usar equipo, disolventes y reactivos secos para evitar la formacion de subproductos no deseables. El t-butoxido sodico usado en esta reaccion es higroscopico y se debe manejar y almacenar apropiadamente antes de o durante el uso.
Se cargaron la sal de bis-hidrocloruro (Compuesto (I), 42,5 g) y tolueno (285 ml) a un matraz RB de tres bocas de 2,0 l equipado con un agitador mecanico. Se anadio K3PO4 al 20% (285 ml) y la mezcla bifasica se agito durante 30 min. Las capas se separaron y la capa organica se lavo con NaCl al 25% (145 ml). La capa organica se concentro hasta 120 g y se uso en la reaccion de acoplamiento sin purificacion adicional.
Se combinaron en THF (180 ml) NaOtBu (45,2 g) y Compuesto (I) en solucion de tolueno (120 g de solucion- ajustada a 30 g de potencia) en un reactor adecuado y se rociaron con nitrogeno durante NLT 45 min. Se combinaron Pd2dba3 (0,646 g), Compuesto (J) (0,399 g) y Compuesto (D) (40,3 g) en un segundo reactor adecuado y se purgaron con nitrogeno hasta que el nivel de oxfgeno era NMT 40 ppm. Usando presion de nitrogeno, la solucion que contenfa el Compuesto (I) y NaOtBu en tolueno/THF se anadio a traves de un filtro en lfnea de 0,45 pm al segundo reactor (catalizador, Compuesto (J) y Compuesto (D)) y se enjuago con THF rociado con nitrogeno (30 ml).
La mezcla resultante se calento hasta 55°C con agitacion durante NLT 16 h, a continuacion se enfrfo hasta 22°C. La mezcla se diluyo con NaCl al 12% (300 g) seguido por THF (300 ml). Las capas se separaron.
La capa organica se agito con una solucion recientemente preparada de L-cistefna (15 g), NaHCO3 (23 g) y agua (262 ml). Despues de 1 h, las capas se separaron.
La capa organica se agito con una segunda solucion recientemente preparada de L-cistefna (15 g), NaHCO3 (23 g) y agua (262 ml). Despues de 1 h, las capas se separaron. La capa organica se lavo con NaCl al 12% (300 g), a continuacion se filtro a traves de un filtro en lfnea de 0,45 pm. La solucion filtrada se concentro a vacfo hasta ~ 300 ml y se lavo tres veces con heptano (600 ml cada una) para retirar el THF.
La mezcla en bruto se concentro hasta 6 volumenes y se diluyo con ciclohexano (720 ml). La mezcla se calento hasta 75°C, se mantuvo durante 15 min y a continuacion se enfrio hasta 65°C a lo largo de NLT 15 min. Se cargo material de siembra y la mezcla se mantuvo a 65°C durante 4 horas. La suspension se enfrio hasta 25°C a lo largo de NLT 8 h, a continuacion se mantuvo a 25°C durante 4 horas. Los solidos se filtraron y se lavaron con ciclohexano (90 ml) y se secaron a 50°C bajo vacfo.
52,5 g (88,9% de rendimiento) aislados como un solido blanco. Punto de fusion (no corregido) 154-155°C. 1H RMN (DMSO-d6): 6 0,93 (s, 6H), 1,27 (s, 9H), 1,38 (t, J= 6,4 Hz, 2H), 1,94 (s, 2H), 2,08-2,28 (m, 6H), 2,74 (s, 2H), 3,02 - 3,19 (m, 4H), 6,33 (dd, J= 3,4, 1,9 Hz, 1H), 6,38 (d, J= 2,4 Hz, 1H), 6,72 (dd, J= 9,0, 2,4 Hz, 1H), 6,99 - 7,06 (m, 2H), 7,29 (d, J= 2,7 Hz, 1H), 7,30 - 7,36 (m, 2H), 7,41 - 7,44 (m, 1H), 7,64 (t, J= 6,7 Hz, 1H), 7,94 (d, J= 2,7 Hz, 1H), 11,53 (s, 1H).
Ejemplo 9: Sfntesis de acido 2-((1H-pirrolo[2,3-b]piridin-5-il)oxi)-4-(4-((4'-cloro-5,5-dimetil-3,4,5,6-tetrahidro-[1,1'- bifenil]-2-il)metil)piperacin-1-il)benzoico (Compuesto (L))
Preparacion de la solucion: KH2PO4 (ac) al 10%: KH2PO4 (6 g) en agua (56 g); heptano/2-MeTHF:heptano 2:1 (16 ml) en 2-MeTHF (8 ml).
Se combinaron el Compuesto (K) (5,79 g), terc-butoxido potasico (4,89 g), 2-metiltetrahidrofurano (87 ml) y agua (0,45 ml) en un reactor adecuado bajo nitrogeno y se calentaron hasta 55°C hasta la finalizacion de la reaccion. La mezcla de reaccion se enfrio hasta 22°C, se lavo con la solucion de KH2PO4 al 10% (31 g) dos veces. A continuacion, la capa organica se lavo con agua (30 g).
Despues de la retirada de la capa acuosa, la capa organica se concentro hasta 4 volumenes (~19 ml) y se calento hasta no menos de 50°C. Se anadio lentamente heptano (23 ml). Alternativamente, Despues de la retirada de la capa acuosa, la capa organica se concentro hasta 5 volumenes y se calento hasta no menos de 70°C y se anadieron lentamente 5 volumenes de heptano. La suspension resultante se enfrio hasta 10°C. A continuacion, los solidos se recogieron mediante filtracion a vacfo con recirculacion de los licores y la torta filtrante se lavo con heptano/2-MeTHF 2:1 (24 ml). El secado de los solidos a 80°C bajo vacfo daba 4,0 g del Compuesto (L) con alrededor de 85% de rendimiento ajustado al peso. 1H RMN (DMSO-d6): 6 0,91 (s, 6H), 1,37 (t, J=6,4 Hz, 2H), 1,94 (s, a, 2H), 2,15 (m, 6H), 2,71 (s, a, 2H), 3,09 (m, 4H), 6,31 (d, J=2,3 Hz, 1H), 6,34 (dd, J=3,4, 1,9 Hz, 1H), 6,7 (dd, J=
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9,0, 2,4 Hz, 1H), 7,02 (m, 2H), 7,32 (m, 2H), 7,37 (d, J=2,6 Hz, 1H), 7,44 (t, J= 3,0 Hz, 1H), 7,72 (d, J=9,0 Hz, 1H), 7,96 (d, J=2,7 Hz, 1H) & 11,59 (m, 1H).
Ejemplo 10: Sfntesis de 4-(4-{[2-(4-clorofenil)-4,4-dimetilciclohex-1-en-1-il]metil}piperacin-1-il)-N-({3-nitro-4- [(tetrahidro-2H-piran-4-ilmetil)amino]fenil}sulfonil)-2-(1H-pirrolo[2,3-b]piridin-5-iloxi)benzamida (Compuesto (1))
Preparacion de la solucion antes de la reaccion: Acido acetico al 10%: Acido acetico (37 ml) en agua (333 g); NaHCOa al 5%: NaHCOa (9 g) en agua (176 g); 5% NaCl : NaCl (9 g) en agua (176 g).
Se combinaron el Compuesto (N) (13,5 g), DMAP (10,5 g), EDAC (10,7 g) y diclorometano (300 ml) en un reactor adecuado y se agitaron a 25°C. En un segundo reactor adecuado, se cargaron el acido (Compuesto (L), 25 g), EtaN (8,7 g) y diclorometano (120 ml). La solucion de acido resultante (Compuesto (L)) se cargo lentamente a la suspension inicial de Compuesto (N) y se agito hasta la finalizacion de la reaccion. A continuacion, se cargo N,N- dimetiletilendiamina (9,4 g) a la mezcla de reaccion con agitacion continuada. La mezcla de reaccion se calento hasta 35°C y se lavo solucion de acido acetico al 10% (185 ml) dos veces. La capa organica inferior se diluyo con mas diclorometano (75 ml) y metanol (12,5 ml). A continuacion, la capa organica de producto se lavo con solucion de NaHCO3 al 5% (185 ml) y a continuacion se lavo con solucion de NaCl al 5% (185 ml) a 35°C. La capa organica inferior se separo y a continuacion se concentro hasta 8 volumenes (~256 ml), se diluyo con metanol (26 ml) y se calento hasta 38°C. Se cargo lentamente acetato de etilo (230 ml). La suspension resultante se enfrio lentamente hasta 10°C y a continuacion se filtro. La torta humeda se lavo dos veces con una mezcla 1:1 de diclorometano y acetato de etilo (~2 volumenes, 64 ml). Despues de secar la torta humeda a 90°C, se aislaban 32 g (84%) del Compuesto (1). 1H RMN (DMSO-d6): 6 0,90 (s, 6H), 1,24 (m, 2H), 1,36 (t, J=6,4 Hz, 2H), 1,60 (m, 2H), 1,87 (m, 1H), 1,93 (s, a, 2H), 2,12 (m, 2H), 2,19 (m, 4H), 2,74 (s, a, 2H), 3,06 (m, 4H), 3,26 (m, 4H), 3,83 (m, 2H), 6,17 (d, J=2,1 Hz, 1H), 6,37 (dd, J= 3,4, 1,9 Hz, 1H), 6,66 (dd, J= 9,1, 2,2 Hz, 1H), 7,01 (m, 2H), 7,31 (m, 2H), 7,48 (m, 3H), 7,78 (dd, J= 9,3, 2,3 Hz, 1H), 8,02 (d, J=2. 61 Hz, 1H), 8,54 (d, J=2. 33 Hz, 1H), 8,58 (t, J=5,9 Hz, 1H, NH), 11,65 (m, 1H).
Ejemplo 11: Sfntesis de 4-metilbencenosulfonato de ((1R,4R)-4-hidroxi-4-metilciclohexil)-metanaminio
Etapa A: Se cargaron 1,49 g de monoetilenacetal de ciclohexanodiona (1,0 equiv) y 15 ml de tolueno a un reactor adecuado. La mezcla se mezclo durante 30 minutos a 10°C. Se cargaron a otro reactor solucion de bromuro de metilmagnesio 1,4 M (2,32 eq) en tolueno-THF (75-25) y se mezclaron a 15°C. La solucion de materia prima se anadio a la solucion de Grignard gota a gota a alrededor de 10 a 20°C en 4 h (velocidad de adicion = 0,1 ml/min). El avance de la reaccion se comprobo mediante TLC. Al finalizar la reaccion, la mezcla de reaccion se cargo a una solucion de cloruro amonico al 24% (20 ml) lentamente a una temperatura de 25°C. La mezcla de reaccion se mezclo y se dejo en reposo, la capa organica se separo y la capa acuosa se extrajo con acetato de etilo (3 x 20 ml). Las capas organicas combinadas se filtraron sobre un lecho de sulfato sodico y el filtrado se concentro mediante destilacion hasta sequedad. Se aislaron 1,57 g de solidos en bruto (95% de rendimiento) y se llevaron a la siguiente etapa. 1H RMN (400 MHz, Cloroform-d1) 6 ppm 3,88-4,01 (m, 4H), 1,85-1,96 (m, 2H), 1,08-1,64 (m, 7H). LCMS- (MS 310 y 292). Rf = 0,074 by TLC (hexano-EtOAc = 1-1).
Etapa B: Se cargaron 18 ml de solucion de acido clorhfdrico 0,005 N (0,02 equiv) al residuo de destilacion procedente de la Etapa A. La mezcla de reaccion se mezclo a 70°C durante 3 horas y se comprobo mediante TLC. Al finalizar la reaccion, la mezcla de reaccion se enfrio hasta 25°C y se cargo a otro reactor adecuado que contenfa 22 ml de una solucion de cloruro sodico al 5%. La mezcla de reaccion se mezclo hasta que toda la sal se disolvfa seguido por la extraccion con acetato de etilo (8 x 200 ml). Las capas organicas combinadas se filtraron sobre un lecho de sulfato sodico y el filtrado se concentro mediante destilacion hasta sequedad. El producto se aislo (99,38% de rendimiento) y se uso directamente en la siguiente etapa. 1H RMN (400 MHz, Cloroform-d1) 6 ppm 2,68-2,80 (m, 2H), 2,16-2,39 (m, 3H), 1,77-2,04 (m, 4H), 1,41 (s, 3H), 1,33 (s, 1H).
Etapa C: El producto de la etapa B (0,25 g) se disolvio con tolueno (5 ml) hasta un matraz de tres bocas de 25 ml equipado con una trampa de Dean-Stark. Se burbujeo nitrogeno al reactor para retirar aire. Se cargaron al reactor 0,585 g de nitrometano (5 equiv) seguido por 0,052 g de N,N-dimetiletilendiamina (0,3 equiv). La mezcla de reaccion se calento hasta reflujo, el agua se retiro mediante una trampa de Dean-Stark. La mezcla de reaccion se mezclo a reflujo durante 1 h y se comprobo mediante ensayo de HPLC. A continuacion, la mezcla de reaccion se enfrio hasta 20°C cuando el ensayo del producto por HPLC se estabilizaba, se concentro y a continuacion se lavo con EtOAc y heptano hasta sequedad. El residuo se purifico en una columna CombiFlash (columna de 12 g) desde hexano/EtOAc 80-20 hasta 60-40. Las fracciones se analizaron mediante HPLC y TLC, las fracciones que contenfan producto se destilaron hasta sequedad. Se obtuvieron 0,23 g de un aceite concentrado (68,09% de rendimiento) y se usaron en la Etapa D. 1H RMN (400 MHz, Cloroform-d1) 6 5,88-5,90 (s a, 1H), 4,88-4,89 (s a, 2H), 2,16-2,40 (m, 4H), 1,78-1,85 (m, 1H), 1,33 (s, 3H).
Etapa D: Se anadio catalizador de Crabtree (0,471 g; 0,585 mmol) bajo nitrogeno a un reactor SS Parr agitado e 450 ml. El reactor se purgo con nitrogeno y una solucion del (S)-1-metil-4-(nitrometil)ciclohex-3-enol (34,88 g; 58,5 mmol) en DCM (100 ml). Se anadio DCM rociado adicional (80 ml), el reactor se purgo con argon, hidrogeno y 0,69 MPa
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(100 psig) de presion de hidrogeno. La mezcla se agito durante 4 horas a 30°C. El avance de la reaccion se comprobo mediante NMR, se concentro hasta un aceite, se lavo 2 x con THF (50 ml) y a continuacion se diluyo con THF (50 ml). El producto se llevo a la reduccion con RaNi posterior en la etapa E. 1H RMN (Cloroform-di): 6 4,33 (dJ = 7,3Hz, 2H), 4,32 (J=6,5 Hz, 1H), 2,36 - 2,20 (m, 1H), 1,92 - 1,69 (m, 1H), 1,64 - 1,40 (m, 1H), 1,39 - 1,18 (m, 1H).
Etapa E: RaNi (* d / (d-1) o * 7/6) = 2,04 g (20% en peso) se decanto 3 veces con THF. El RaNi, solucion de (1R,4R)-1-metil-4-(nitrometil)ciclohexanol y THF (50 ml) se anadieron bajo nitrogeno a un reactor SS Parr agitado de 450 ml. El reactor se purgo con nitrogeno, hidrogeno y la hidrogenacion se llevo a cabo a 0,28 MPa (40 psi) durante 4 horas a 50°C. La reaccion se comprobo mediante GC y, al finalizar, se filtro en un embudo filtrante de propileno con tierra diatomacea/disco fritado de polietileno para retirar el catalizador. Se uso THF como un enjuague para extraer producto residual de la torta filtrante. El filtrado combinado daba una solucion ambar que se llevo directamente a la siguiente etapa. 1H RMN (400 MHz, Cloroform-d1) 6 2,61 (d, J = 6,5 Hz, 2H), 1,25-1,50 (m, 12H), 0,80-1,17 (m, 3H).
Etapa F: Se anadieron 9,86 g de la solucion de la etapa E a un matraz de fondo redondo de 500 ml y se destilaron hasta sequedad, se lavaron dos veces con acetonitrilo y a continuacion se disolvieron en acetonitrilo (100 ml). Se anadio hidrato de acido 4-metilbencenosulfonico (11,68 g) a la solucion, con lo que precipitaba un solido y la temperatura ascendfa hasta 40°C. La suspension se mezclo a 50°C durante 2 horas y se enfrio hasta 20°C durante 12 horas. Los solidos se filtraron y se lavaron con 40 ml de acetonitrilo. La torta humeda se seco bajo vacfo para dar 14,24 g de producto (77% de rendimiento). 1H RMN (400 MHz, Oxido de Deuterio-d2) 6 2,79 (d, J = 7,0 Hz, 2H), 1,48-1,68 (m, 5H), 1,31-1,46 (m, 2H), 0,90-1,29 (m, 5H).
Ejemplo 12: Sfntesis de 4-({[(1R,4R)-4-hidroxi-4-metilciclohexil]metil}-amino)-3-nitrobencenosulfonamida (Compuesto (P))
Se combinaron 4-cloro-3-nitrobencenosulfonamida (6,5 g, 27,5 mmol) y 4-metilbencenosulfonato de ((1R,4R)-4- hidroxi-4-metilciclohexil)metanaminio (11,26 g, 35,7 mmol) en 35 ml de acetonitrilo y se agitaron. Se anadio a la suspension N,N-diisopropiletilamina (8,88 g, 68,7 mmol) a temperatura ambiente para dar como resultado una endoterma (200 a 17,5°C). Despues de 10 minutos, la mezcla de reaccion se calento hasta 80°C y se mantuvo a esa temperatura durante 24 horas. La finalizacion de la reaccion se comprobo mediante HPLC. Al finalizar la reaccion, la mezcla de reaccion se enfrio hasta 40°C. Se anadio agua (32,5 ml) a lo largo de 15 minutos y se mantuvo durante 30 minutos. Se anadieron 74,5 ml adicionales de agua a lo largo de 30 minutos. El producto solido precipitaba poco despues de que se anadiera la segunda porcion de agua. Despues de agitar durante 1 hora a 40°C, la mezcla de producto se dejo enfriar hasta 20°C, se agito durante 12 horas y a continuacion se enfrio hasta 0°C con agitacion durante 2 horas adicionales. El producto se filtro y se seco bajo vacfo para proporcionar 8,8 g de producto (Rendimiento 93%; pureza >99% pa). 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) 6 ppm 8,52 (t, J = 5,9 Hz, 1H), 8,45 (d, J = 2,2 Hz, 1H), 7,80 (dd, J = 9,1, 2,3 Hz, 1H), 7,24-7,30 (m, 3H), 4,23 (s, 1H), 1,60-1,74 (m, 3H), 1,52-1,57 (m, 2H), 1,261,40 (m, 2H), 1,06-1,25 (m, 5H).
Ejemplo 13: Sfntesis de 4-(4-{[2-(4-clorofenil)-4,4-dimetilciclohex-1-en-1-il]metil}piperacin-1-il)-N-({3-nitro-4-[(1R,4R)- [4-hidroxi-4-metilciclohexil]metil)amino]fenil}sulfonil)-2-(1H-pirrolo[2,3-b]piridin-5-iloxi)benzamida (Compuesto (2))
La sulfonamida 4-((((1R,4R)-4-hidroxi-4-metilciclohexil)metil)amino)-3-nitrobencenosulfonamida (8,00 g, 23,29 mmol), EDAC-HCl (5,80 g, 30,3 mmol) y DMAP (8,54 g, 69,9 mmol) se mezclaron en DCM (186 ml, 14 volumenes) hasta una suspension dorada. Se anadio una solucion de acido, acido 2-((1H-pirrolo[2,3-b]piridin-5-il)oxi)-4-(4-((4'- cloro-5,5-dimetil-3,4,5,6-tetrahidro-[1,1'-bifenil]-2-il)metil)piperacin-1-il)benzoico (13,3 g, 23,29 mmol), y TeA (6,49 ml,
46,6 mmol) en DCM (80 ml, 6 volumenes) a lo largo de 2,5 h mediante un embudo de adicion seguido por un enjuague con 10 ml de DCM. Despues de mezclar durante 12 horas, se anadio W7,W7-dimetiletano-1,2-diamina (5,09 ml, 46,6 mmol) y la agitacion continuo a 20°C durante 5 horas. La mezcla de reaccion se lavo con HOAc al 10% (130 ml, 3x). La capa organica se lavo con NaHCO3 al 5% (140 ml) y NaCl al 5% (140ml). La capa organica se seco sobre Na2SO4 y se concentro hasta 7 volumenes de solucion de DCM. Se anadio metanol (10 volumenes, 140 ml) gota a gota a lo largo de 2 horas y la solucion se enfrio hasta 15°C con lo que el producto precipitaba. La mezcla de productos se enfrio hasta 5°C y se mezclo durante 2 horas. Al filtrar el solido y secar por soplado con nitrogeno durante 2 horas, se obtenfan 17,35 g de producto (Rendimiento 83%; pureza >99,5% pa). 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) 6 ppm 11,57-11,59 (s a, 1H), 8,48-8,52 (m, 2H), 7,97 (d, J = 2,6 Hz, 1H), 7,73 (dd, J = 9,2, 2,3 Hz, 1H), 7,43-7,50 (m, 3H), 7,29-7,31 (m, 2H), 6,98-7,03 (m, 3H), 6,65 (dd, J = 8,9, 2,3 Hz, 1H), 6,35 (dd, J = 3,4, 1,8 Hz, 1H), 6,16 (d, J = 2,2 Hz, 1H), 4,41-4,44 (m, 1H), 3,71-3,75 (m, 2H), 2,98-3,51 (m, 11H), 2,74-2,76 (m, 3H), 2,02-2,26 (m, 6H), 1,88-1,92 (m, 2H), 1,47-1,70 (m, 5H), 1,24-1,40 (m, 4H), 1,08 (s, 5H), 0,89 (s, 6H).
Las realizaciones descritas anteriormente estan destinadas meramente a ser ejemplares, y los expertos en la especialidad conoceran, o seran capaces de determinar usando experimentacion simplemente habitual, numerosos equivalentes de compuestos, materiales y procedimientos especfficos.
Claims (23)
- REIVINDICACIONES1. Un procedimiento para la preparation de un compuesto de formula A1:
imagen1 en la que R2 se selecciona de+» Of"10que comprende:(a) combinar un compuesto de formula (K):imagen2 15en la que R es alquilo C1 a C12,con una sal de terc-butoxido, un disolvente organico aprotico y agua para proporcionar un compuesto de formula (L):imagen3 5(b") combinar el compuesto de formula (L) con hidrocloruro de 1-etil-3-(3-dimetilaminopropil)carbodiimida, 4- dimetilaminopiridina, un disolvente organico y bien un compuesto de formula (N), para proporcionar un compuesto de formula (A1) en la que R2 esimagen4 imagen5 o bien un compuesto de formula (P), para proporcionar un compuesto de formula (A1) en la que R2 esimagen6 imagen7 10proporcionando de ese modo un compuesto de formula (A1); en donde el compuesto de formula (K) se prepara al:(d) combinar un compuesto de formula (D):imagen8 imagen9 una fuente de paladio, una sal de terc-butoxido y un ligando de fosfina en un disolvente organico aprotico para proporcionar el compuesto de formula (K). - 2. El procedimiento segun la reivindicacion 1, en el que R2 esy la etapa (b") comprende:
imagen10 (b") combinar el compuesto de formula (L) con hidrocloruro de 1-etil-3-(3-dimetilaminopropil)carbodiimida, 4- dimetilaminopiridina, un disolvente organico y el compuesto de formula (N):5imagen11 para proporcionar un compuesto de formula (A1). - 3. El procedimiento segun la reivindicacion 1, en el que R2 es
imagen12 10 y el procedimiento comprende ademas:(c") combinar un compuesto de formula (M):imagen13 15con una base de amina terciaria, un disolvente organico y (tetrahidro-2H-piran-4-il)metanamina o una sal de la misma, para proporcionar el compuesto de formula (N). 4 - 4. El procedimiento segun la reivindicacion 1, en el que R2 es
imagen14 y el procedimiento comprende ademas:(c") combinar un compuesto de formula (M):imagen15 510152025303540con una base de amina terciaria, un disolvente organico y (1R,4R)-4-(aminometil)-1-metilciclohexanol o una sal del mismo, para proporcionar el compuesto de formula (P). - 5. El procedimiento segun una cualquiera de las reivindicaciones 1-4, en el que en la etapa (a) la sal de terc-butoxido se selecciona del grupo que consiste en terc-butoxido sodico y terc-butoxido potasico.
- 6. El procedimiento segun una cualquiera de las reivindicaciones 3-5, en el que en la etapa (c") la base de amina terciaria es N,N-diisopropiletilamina.
- 7. El procedimiento segun una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 6, en el que el compuesto de formula (I) se combina con una base antes de la combinacion de la etapa (d).
- 8. El procedimiento segun una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 6 y la reivindicacion 7, en el que en la etapa (d) la fuente de paladio es Pd2dba3 o [(cinamil)PdCl]2.
- 9. El procedimiento segun una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 6, 7 y 8, en el que el ligando de fosfina de la etapa (d) es un compuesto de formula (J):>LpJ<
imagen16 NMe2 (J). - 10. El procedimiento segun una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 6, 7, 8 y 9, en el que la fuente de paladio es Pd2dba3, se usa una cantidad catalftica de Pd2dba3 con relacion a la cantidad de compuesto (I) y en el que la cantidad catalftica de Pd2dba3 es de aproximadamente 0,5 por ciento en moles a aproximadamente 2 por ciento en moles.
- 11. El procedimiento segun la reivindicacion 10, en el que se usa una cantidad catalftica del compuesto de formula (J) con relacion a la cantidad del compuesto (I) y en el que la cantidad catalftica del compuesto de formula (J) es de aproximadamente 1 por ciento en moles a aproximadamente 5 por ciento en moles.
- 12. El procedimiento segun una cualquiera de las reivindicaciones 1-11, en el que en la etapa (d) la sal de terc- butoxido se selecciona del grupo que consiste en terc-butoxido sodico y terc-butoxido potasico.
- 13. El procedimiento segun una cualquiera de las reivindicaciones 1-12, en donde el procedimiento comprende ademas:(e) combinar un compuesto de formula (B) con un compuesto de formula (C):
imagen17 y una sal de terc-butoxido en un disolvente organico para proporcionar el compuesto de formula (D). - 14. El procedimiento segun la reivindicacion 13, en el que en la etapa (e) la sal de terc-butoxido se selecciona del grupo que consiste en terc-butoxido sodico y terc-butoxido potasico.
- 15. El procedimiento segun la reivindicacion 13 o 14, en donde el procedimiento comprende ademas:(f) combinar un compuesto de formula (A):
imagen18 con R1MgX en un disolvente organico aprotico; en donde R1 es alquilo Ci a C6 y X es Cl, Br o I;(g) combinar un cloroformiato de alquilo Ci a C12 o un dicarbonato de di-(alquilo Ci a C12) con el producto de la etapa (f), para proporcionar el compuesto de formula (C).5 10(h) combinar un compuesto de formula (E): - 16. El procedimiento segun la reivindicacion 15, en el que en la etapa (f), R1 es isopropilo.
- 17. El procedimiento segun la reivindicacion 15 o 16, en el que en la etapa (f), R es terc-butilo y el dicarbonato de di- (alquilo C1 a C12) es dicarbonato de di-terc-butilo.
- 18. El procedimiento segun una cualquiera de las reivindicaciones 1-17, en donde el procedimiento comprende ademas:
imagen19 con dimetilformamida y POCh para proporcionar un compuesto de formula (F):15imagen20 (i) combinar el compuesto de formula (F) con una fuente de paladio y acido 4-clorofenilboronico en un disolvente organico para proporcionar un compuesto de formula (G):imagen21 (j) combinar el compuesto de formula (G) con BOC-piperacina y triacetoxiborohidruro sodico en un 20 disolvente organico para proporcionar un compuesto de formula (H):imagen22 (k) combinar el compuesto de formula (H) con acido clorhfdrico para proporcionar el compuesto de formula(l) . - 19. El procedimiento segun la reivindicacion 18, en el que en la etapa (i) la fuente de paladio es Pd(OAc)2.5
- 20. El procedimiento segun la reivindicacion 18 o 19, en el que la etapa (i) comprende combinar bromuro de tetrabutilamonio con el compuesto de formula (F), la fuente de paladio y acido 4-clorofenilboronico en el disolvente organico.10 21. El procedimiento segun una cualquiera de las reivindicaciones 18-20, en el que la etapa (j) comprende ademasproducir el compuesto de formula (H) como un solido cristalino.
- 22. El procedimiento segun una cualquiera de las reivindicaciones 18-21, en el que la etapa (k) comprende ademas producir el compuesto de formula (I) como un solido cristalino.15
- 23. El procedimiento segun una cualquiera de las reivindicaciones 1-22, en el que R se selecciona del grupo que consiste en metilo, etilo, n-propilo, isopropilo, n-butilo, terc-butilo, isobutilo y neo-butilo.
- 24. El procedimiento segun una cualquiera de las reivindicaciones 23, en el que R es terc-butilo.20
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