ES2641444T3 - Procedimiento de preparación de cloruros de 4-[[(benzoil)amino]sulfonil]benzoílo y preparación de acilsulfamoilbenzamidas - Google Patents

Procedimiento de preparación de cloruros de 4-[[(benzoil)amino]sulfonil]benzoílo y preparación de acilsulfamoilbenzamidas Download PDF

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Abstract

Procedimiento de preparación de cloruros de 4-[[(benzoil)amino]sulfonil]benzoílo de fórmula (II) **(Ver fórmula)** en la que R1a a R1e y R2a a R2d se seleccionan cada uno, independientemente, entre el grupo que consiste en hidrógeno, halógeno, alquilo (C1-C6), haloalquilo (C1-C6), alcoxi (C1-C6), cicloalquilo (C3-C7), alquil (C1-C6)-tio, cicloalquil (C3- C7)-tio, S(O)q-alquilo (C1-C6) con q >= 0, 1 o 2, alquil (C1-C6)-carbonilo, -CO-arilo, ciano y nitro, o en la que dos radicales adyacentes cualesquiera R1a a R1e forman un radical -O-CH2CH2-, que procede de un compuesto de fórmula (III) **(Ver fórmula)** en la que R1a a R1e son cada uno como se han definido anteriormente y un compuesto de fórmula (IV) **(Ver fórmula)** en la que R2a a R2d son cada uno como se han definido anteriormente, haciendo reaccionar los compuestos de fórmula (III) y (IV) - en un disolvente seleccionado entre el grupo de los disolventes polares apróticos o - en una composición disolvente que comprende al menos un disolvente seleccionado entre el grupo de los disolventes polares apróticos.

Description

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-para la reacción con la amina R3aR3bNH, sin aislamiento previo,
-en una solución acuosa de NaOH.
En la preparación de ciprosulfamida, el precursor de cloruro de amida, es decir, el compuesto de fórmula (II) se obtiene por reacción del ácido orto-metoxibenzoico con ácido 4-sulfamoilbenzoico.
El procedimiento de acuerdo con la invención permite la preparación de ciprosulfamida que procede de cloruro de 4[[(2-metoxibenzoil)amino]sulfonil]benzoílo como reactivo, en el que el reactivo obtenido de la conversión del ácido orto-metoxibenzoico y el ácido 4-sulfamoilbenzoico, anterior a la siguiente reacción con una amina para proporcionar el producto objetivo de ciprosulfamida, se puede convertir adicionalmente directamente sin aislamiento previo.
Por supuesto, el previo aislamiento de dicho reactivo no se descarta, es decir, también es posible el aislamiento.
En la recuperación del reactivo de cloruro de 4-[[(2-metoxibenzoil)amino]sulfonil]benzoílo requerido para la preparación de ciprosulfamida, como se ha explicado anteriormente, se reconoció que la elección del disolvente tiene, inesperadamente, una gran importancia.
Este hallazgo se refiere al hecho de que puede evitarse el problema de la formación de dímeros elucidada anteriormente, a condición de que la conversión se efectúe en un disolvente seleccionado entre el grupo de los disolventes polares apróticos o en una composición disolvente que comprenda al menos un disolvente seleccionado entre el grupo de los disolventes polares apróticos.
También se reconoció que la conversión incompleta de los reactivos mencionados anteriormente usados para la síntesis del precursor de cloruro de 4-[[(2-metoxibenzoil)amino]sulfonil]benzoílo promueve la formación de subproductos no deseados en la etapa posterior de procedimiento que sirve para la preparación de ciprosulfamida. Uno de los subproductos no deseados se forma probablemente a través de la condensación de ciprosulfamida con compuestos de ácido 4-sulfamoilbenzoico de fórmula (IV).
La conversión del precursor de cloruro de 4-[[(2-metoxibenzoil)amino]sulfonil]benzoílo aislado (o, como alternativa, no aislado) en ciprosulfamida se efectúa, preferentemente, por el procedimiento de reacción química conocida que lleva el nombre de Schotten y Baumann (procedimiento de Schotten-Baumann).
En general, el procedimiento de Schotten-Baumann se refiere a la reacción de aminas, alcoholes o fenoles con cloruros de carbonilo en presencia de una solución acuosa de hidróxido de metal alcalino como base. La base neutraliza los protones liberados en la reacción.
De acuerdo con el contenido de este procedimiento, la base, en relación con la amida o el éster obtenidos, se ha usar al menos en una relación estequiométrica porque, de otro modo, la reacción se detiene. Las reacciones por el procedimiento de Schotten-Baumann se realizan con frecuencia en un sistema bifásico, con una fase acuosa y una fase orgánica. En este caso, los protones liberados en la reacción están presentes en la fase acuosa y se neutralizan por la solución de hidróxido de metal alcalino. Los reactivos y el producto de reacción, por el contrario, están presentes en la fase orgánica.
En un procedimiento conocido realizable a escala industrial para preparar ciprosulfamida, se usa acetonitrilo como disolvente y una base orgánica auxiliar N,N-dimetilciclohexil-amina (HDA). Aquí es desventajoso que la recuperación requerida de la base auxiliar costosa del producto sea inconveniente y dificultosa. Más aún, el uso del disolvente orgánico acetonitrilo, que se recupera por razones de protección ambiental y sostenibilidad, constituye una complejidad adicional.
Se ha encontrado que los enfoques previos en la preparación eficaz a escala industrial de ciprosulfamida usando el procedimiento de Schotten-Baumann con agua como único disolvente, es decir, prescindiendo de un disolvente orgánico adicional, son ineficaces debido a la sensibilidad a la hidrólisis de los reactivos y los productos.
Sin embargo, la mejora de un procedimiento de preparación empleado a escala industrial para un ingrediente activo tal como ciprosulfamida, por razones económicas y también debido a la protección ambiental, sigue siendo un objetivo constante e incluso una pequeña mejora en el rendimiento es de una relevancia económica muy grande debido a la gran cantidad molar.
La medida esencial para lograr esta mejora se refiere a la carga inicial de los reactivos en solución acuosa de hidróxido de sodio (NaOH) como la etapa de procedimiento introductoria. La característica especial de esta etapa de procedimiento introductoria en la preparación de ciprosulfamida se basa en la observación del hecho de que la estructura química del intermedio de cloruro de 4-[[(2-metoxibenzoil)amino]sulfonil]benzoílo tiene un protón ácido y la estructura química del producto final de ciprosulfamida realmente tiene dos protones ácidos. Por esta razón, la sensibilidad a la hidrólisis de los dos compuestos se debería clasificar como elevada. Sin embargo, la carga inicial de los compuestos en NaOH puede atenuar su sensibilidad a la hidrólisis en un grado inesperado.
En el contexto del desarrollo del procedimiento mejorado para la preparación de ciprosulfamida, los reactivos se cargaron primero inicialmente en la solución de hidróxido de sodio con el único objetivo de suprimir la formación de
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ácido clorhídrico (HCl) en la mezcla de reacción desde el inicio.
Durante la fase de ensayo del procedimiento mejorado, sin embargo, se reconoció que, debido a la presencia inicial de la solución de hidróxido de sodio, las condiciones de reacción no pueden pasar el intervalo de pH ácido y, como resultado, la hidrólisis del reactivo de cloruro de 4-[[(2-metoxibenzoil)amino]sulfonil]benzoílo se puede suprimir en un grado inesperado.
Evitar la reacción de hidrólisis es muy ventajoso, porque esto suprime la formación de un ácido, a saber, el ácido 4[[(2-metoxibenzoil)amino]sulfonil]-benzoico y, por tanto, lograr mayores rendimientos de ciprosulfamida es consecuentemente posible.
La mejora del procedimiento para preparar ciprosulfamida a escala industrial por una "reacción en una etapa" se refiere, de este modo, a varios aspectos:
-mejora del rendimiento en comparación con procedimientos conocidos, evitando las reacciones colaterales, y -mejora de la eficacia general del procedimiento evitando los disolventes orgánicos y evitando adyuvantes que
posteriormente deben ser aislados del producto final y -tratamiento de los residuos de disolvente después de la conclusión de la reacción mediante etapas de
elaboración menos complejas, por ejemplo, precipitación y filtración.
Se da particular preferencia a la realización de la reacción en una etapa con una amina de fórmula R3aR3bNH, en la que el radical R3a es ciclopropilo y el radical R3b es hidrógeno y un compuesto de fórmula (II), en la que R1a es metoxi, para la preparación del compuesto (Ib)
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es decir, para la preparación de ciprosulfamida.
Un aspecto adicional con respecto al procedimiento mejorado para la preparación de ciprosulfamida se refiere a un procedimiento en el que un compuesto de fórmula (II) se aísla antes de cargarlo inicialmente en una solución de hidróxido de sodio con el único objetivo de suprimir la formación de ácido clorhídrico (HCl) en la mezcla de reacción desde el inicio.
Con preferencia, el compuesto aislado de fórmula (II) se carga inicialmente en una solución de hidróxido de sodio en combinación con el educto adicional, por ejemplo, la amina R3aR3bNH.
Durante la fase de ensayo del procedimiento alternativo, caracterizada por el aislamiento previo del reactivo de cloruro de 4-[[(2-metoxibenzoil)amino]sulfonil]benzoílo (cloruro de amida), se reconoció nuevamente que, debido a la presencia inicial de la solución de hidróxido de sodio, las condiciones de reacción no pueden pasar al intervalo de pH ácido y, como resultado, la hidrólisis del reactivo de cloruro de 4-[[(2-metoxibenzoil)amino]sulfonil]benzoílo se puede suprimir en un grado inesperado. Como ya se explicó con anterioridad en el contexto con la "reacción en una etapa", evitar la reacción de hidrólisis es muy ventajoso, porque suprime la formación de un ácido, a saber, ácido 4[[(2-metoxibenzoil)amino]sulfonil]-benzoico y, por tanto, lograr mayores rendimientos de ciprosulfamida es consecuentemente posible.
Además, la presencia de la base de hidróxido de sodio evita la protonación de la amina R3aR3bNH. La protonación de la amina es causada por el ácido producido durante la reacción. (Aproximadamente 1 equivalente de ácido se produce por la reacción). La prevención de la protonación es especialmente relevante si la amina se añade en una relación estequiométrica. El uso de la amina en una relación estequiométrica, por ejemplo, no el uso de un exceso de la amina, es deseable, dado que la amina es un reactivo costoso.
Ejemplos
Preparación de cloruro de 4-[[(2-metoxibenzoil)amino]sulfonil]benzoílo
En una carga inicial de 1,02 eq. de compuestos de ácido orto-metoxibenzoico de fórmula (III) (MBA) y 1 eq. de compuestos de ácido 4-sulfamoilbenzoico de fórmula (IV) (SBA) en acetato de isopropilo se dosificaron 2,5 eq. de cloruro de tionilo a 80-90 ºC en el plazo de 1-1,5 horas. Después de aproximadamente 1-2 horas con agitación a 90 ºC, se obtuvo una solución transparente. Después de una hora adicional de tiempo de agitación continua, ya no
5 había ácidos libres presentes, sino solo los cloruros de ácido correspondientes y el producto. Había una solución transparente presente en este momento.
El exceso de cloruro de tionilo y una porción del disolvente (aproximadamente el 50 %) se destilaron a aproximadamente 800 mbar (0,08 MPa). La suspensión concentrada se agitó a 90 ºC durante otras 3 horas. La concentración de la mezcla de reacción aceleró la conversión de los cloruros de ácido de los compuestos de ácido
10 orto-metoxibenzoico de fórmula (III) (MBCl) y de los cloruros de los compuestos de ácido 4-sulfamoilbenzoico de fórmula (IV) (SBCl) en el cloruro de amida (cloruro de 4-[[(2-metoxibenzoil)amino]sulfonil]benzoílo). Para los fines de una mejor agitabilidad y conversión, la suspensión espesa se volvió a diluir con acetato de isopropilo.
Esto fue seguido de enfriamiento a 0 ºC y filtración. Para desplazar el licor madre, la torta del filtro se lavó con acetato de isopropilo (lavado de desplazamiento) y se secó a 60 ºC a presión reducida.
15 El rendimiento aislado fue del 95-96 % del teórico a una pureza del > 98 %.
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La tabla anterior compara el disolvente acetato de isopropilo usado de acuerdo con la invención con los disolventes tolueno y clorobenceno, con el uso de cloruro de tionilo como agente clorante durante todo el tiempo y con un tiempo de reacción de varias horas en cada caso y con temperaturas de reacción dentro de un intervalo estrecho.
COMPARACIÓN de los RENDIMIENTOS
La comparación tabular demuestra, a través de los experimentos A2, A3, A4 y B3 y el experimento C3, en primer lugar, que los rendimientos de la reacción son mayores en todos los disolventes y así, no tiene lugar una agitación continua de la solución de reacción. En la preparación industrial, sin embargo, la agitación continua de la solución de reacción es con frecuencia inevitable por razones técnicas.
De este modo, la tabla demuestra, a través de los experimentos A1 y B2 y C1 y C2 que continuar agitando la solución de reacción durante una hora después de un tiempo de reacción de varias horas (es decir, después de un tiempo de reacción de 3,5 a 7 horas) empeora claramente el rendimiento de la reacción. Solo el experimento B1 es una excepción y no confirma que se haya de esperar una reducción del rendimiento incluso cuando se continúa agitando durante solo una hora.
Además, se aprecia en comparación con los diversos disolventes que el deterioro del rendimiento es comparativamente menor a pesar de un tiempo de agitación continuo extremadamente largo de 60 horas (Experimento A1) cuando se usa acetato de isopropilo como disolvente y el rendimiento es, sin embargo, superior al 90 %, a saber, del 91,4 %. En comparación, el rendimiento en caso de usar los disolventes tolueno y clorobenceno es inferior al 90 % en ambos casos, a saber del 88,7 % (Experimento B3) y del 84,8 % (Experimento C3), sin agitación continua en cualquiera de los últimos dos experimentos. Sin embargo, si la agitación se continúa en el caso de usar los disolventes tolueno y clorobenceno, el rendimiento es incluso peor, a saber, por ejemplo, del 83,9 % (Experimento B2) y del 73,9 % (Experimento C2).
COMPARACIÓN de la FORMACIÓN DE DÍMEROS
Se encontró que una ventaja particular del procedimiento de acuerdo con la invención es la baja formación de dímeros cuando se usa acetato de isopropilo como disolvente.
Los Experimentos A2 y A3 demuestran, en comparación con el experimento A1, que incluso un tiempo de agitación continua extremadamente largo de 60 horas (Experimento A1) cuando se usa acetato de isopropilo como disolvente no tiene ninguna influencia significativa sobre la formación no deseada de dímeros.
Una excepción es el experimento A4 con un valor de 0,67. Sin embargo, el valor de 0,67 es aún mucho menor que los correspondientes valores cuando se usan tolueno y clorobenceno como disolventes. Los valores correspondientes cuando se usan tolueno y clorobenceno están en el intervalo de 1,85 a 9,65. La formación de dímeros es marcadamente alta cuando se usa clorobenceno como disolvente en el caso de una agitación continua durante varias horas (comp. Experimentos C1 y C2).
En resumen, se puede establecer en relación con la Tabla 1 que, en el caso del uso comparativo de uno de los disolventes de la invención, a saber en caso de usar acetato de isopropilo en comparación con tolueno y clorobenceno, la mejora del rendimiento es inesperadamente alta y, al mismo tiempo, la formación no deseada de dímeros es sorprendentemente baja.
De este modo, el uso de acetato de isopropilo es ventajoso de dos formas y permite un procedimiento robusto que en particular también es apropiado y ventajoso para el uso industrial por razones económicas, debido al potencial de ahorro de diversos recursos.
La utilidad del cloruro de 4-[[(2-metoxibenzoil)amino]sulfonil]benzoílo preparado de acuerdo con la invención para la preparación de ciprosulfamida se demuestra por medio de un ejemplo de preparación.
EJEMPLO DE SÍNTESIS
Preparación de ciprosulfamida que procede de cloruro de 4-[[(2-metoxibenzoil)amino]-sulfonil]benzoílo
Una suspensión concentrada de cloruro de 4-[[(2-metoxibenzoil)amino]sulfonil]benzoílo (cloruro de amida) preparada en la síntesis descrita anteriormente se diluyó con tolueno. El resto de acetato de isopropilo que se originó a partir de la síntesis precedente se retiró por destilación junto con una porción de tolueno. Esto fue seguido de enfriamiento a 20 ºC. En una carga inicial compuesta por agua, trietilamina 0,5 eq., ciclopropilamina (CPA) 1,1 eq., solución de hidróxido de sodio 1,2 eq. y tolueno se dosificó la suspensión de cloruro de amida en tolueno a 10-30 ºC en el plazo de aproximadamente 1 hora. En el curso de ello, el pH se mantuvo a 8,5-9,0 por medio de una solución al 32 % de hidróxido de sodio. Después de que finalizara la adición, la mezcla se calentó a 80 ºC. En el curso de ello, se dejó que el pH cayera a aproximadamente 8,0. A 80 ºC, el pH se ajustó a 10, con el fin de forzar a la trietilamina por completo dentro de la fase orgánica. Con el fin de prevenir reacciones secundarias no deseadas, por ejemplo, la hidrólisis del acetato de isopropilo restante, la separación de fases se debía efectuar de inmediato.
La fase acuosa se sometió a una breve destilación incipiente a 80 ºC y aproximadamente 800 mbar (0,00 MPa).
Posteriormente, a 80 ºC, se usó ácido clorhídrico al 37 % para reducir el pH de 10 a pH aproximadamente 8,5, con precipitación parcial del producto de N-[4-(ciclopropilcarbamoil)fenilsulfonil]-2-metoxibenzamida (ciprosulfamida). El cambio del pH era necesario para asegurar la estabilidad del acetato de isopropilo que se añadió nuevamente en este punto.
5 En el curso de la adición de acetato de isopropilo, la temperatura se dejó caer a 70 ºC. A 70 ºC, el ingrediente activo se precipitó cuantitativamente por medio de HCl (37 %) a pH 5,3-5,7. La suspensión de ingrediente activo se enfrió a 50 ºC y se filtró. Puesto que el producto flotaba por completo en la fase orgánica superior cuando se apagó el agitador, la fase acuosa inferior se podía descargar en primer lugar a través del filtro de succión. La torta del filtro se lavó primero con acetato de isopropilo como lavado de desplazamiento y después con agua como agua de
10 resuspensión. El secado se efectuó a 60 ºC a presión reducida.
Preparación de ciprosulfamida que carga la forma sólida aislada de cloruro de amida en hidróxido de sodio acuoso:
En una carga inicial compuesta por agua, solución de hidróxido de sodio (1,2 eq., al 32 %) y ciclopropilamina 1,1 eq., se introdujo cloruro de 4-[[(2-metoxibenzoil)amino]sulfonil]-benzoílo (cloruro de amida) en forma sólida a 20-30 ºC en un plazo de aproximadamente 30 min. Durante la adición (después de haber dosificado aproximadamente la mitad
15 del cloruro de amida), el pH se mantuvo en 8-9 en paralelo con solución al 32 % de hidróxido de sodio.
La mezcla se agitó a 30 ºC durante otros 30 min y después se calentó a 80 ºC. Durante la fase de calentamiento, el pH se reguló adicionalmente con solución al 32 % de hidróxido de sodio y se mantuvo a 8-9. En estas condiciones de reacción, el ingrediente activo pasó primero por completo a la solución en forma de la sal de sodio. A 80 ºC, el exceso de CPA se sometió a una breve destilación incipiente. La formación de espuma se pudo evitar por adición de
20 un poco de tolueno.
El ingrediente activo después se separó por precipitación de esta solución por medio de ácido clorhídrico al 10 % a pH 5,8-6,2. Los sólidos se filtraron a 80 ºC y después se lavaron dos veces con agua. Primero se realizó un lavado de desplazamiento a 80 ºC y después un lavado de resuspensión a 80 ºC. El filtrado de lavado del lavado de resuspensión era reutilizable. El ingrediente activo se secó a 60 ºC.
25 El rendimiento aislado fue del 98-99 % del teórico.

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