ES2641465T3 - Triazolopirazinas como inhibidores de BRD4 para su uso en el tratamiento del cáncer - Google Patents

Triazolopirazinas como inhibidores de BRD4 para su uso en el tratamiento del cáncer Download PDF

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Abstract

Un compuesto de fórmula (I) **(Ver fórmula)** en la que, R1 es -alquilo C1-3 o -haloalquilo C1-3; R2 se selecciona entre -NHR4, -alquilo C1- 5, -haloalquilo C1-5, halógeno y -S-alquilo C1-3; R3 es un heteroarilo de 5-12 miembros, grupo que está sustituido con -X-R10 y opcionalmente adicionalmente sustituido con uno o más grupos seleccionados independientemente entre R9; R4 se selecciona entre -alquilo C1-5 y heterocicloalquilo de 5-12 miembros, heterocicloalquilo que puede estar opcionalmente sustituido con uno o más grupos seleccionados independientemente entre R5; R5 se selecciona entre -alquilo C1-5, -haloalquilo C1-5 y -alquileno C1-3-O-alquilo C1-3; R9 se selecciona entre -alquilo C1-5, -O-alquilo C1-5, -N(alquilo C1-5)2, halógeno, -alquileno C1-3-O-alquilo C1-3, - alquileno C1-5- N(-alquilo C1-5, -alquilo C1-5), heterocicloalquilo de 5-12 miembros, en el que el grupo heterocicloalquilo puede estar opcionalmente sustituido con uno o más grupos seleccionados independientemente entre >=O, -alquilo C1-3, o R9 se selecciona entre -arilo C6-10 y heteroarilo de 5-12 miembros, en el que los grupos arilo y heteroarilo pueden estar opcionalmente e independientemente sustituidos con uno o más grupos seleccionados entre halógeno, - alquilo C1-3, -O-alquilo C1-3, -haloalquilo C1-3, -O-haloalquilo C1-3, -N(alquilo C1-5, alquilo C1-5) y -NH-alquilo C1-5; X es -alquileno C1-3- u -O-; R10 es -arilo C6-10 o un heteroarilo de 5-12 miembros, pudiendo estar cada uno de los grupos opcionalmente sustituido con uno o más grupos seleccionados entre halógeno, -alquilo C1-3, -O-alquilo C1-3, -haloalquilo C1-3, -Ohaloalquilo C1-3; en el que los compuestos de fórmula (I) pueden estar presentes opcionalmente en forma de sales.

Description

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Por los términos genéricos de propenileno, butenileno, pentenileno, hexenileno, etc. sin ninguna otra definición adicional, se entienden todas las formas isómeras concebibles con los correspondientes números de átomos de carbono, es decir propenileno incluye 1-metiletenileno, y butenileno incluye 1-metilpropenileno, 2-metilpropenileno, 1,1-dimetiletenileno y 1,2-dimetiletenileno.
Alquenileno puede estar presente opcionalmente en la orientación cis o trans o E o Z con respecto al (los) doble(s) enlace(s).
La anterior definición de alquenileno también se aplica cuando el alquenileno es parte de otro grupo, como por ejemplo en HO-alquenilenamino Cx-y o H2N-alquenilenoxi Cx-y-.
Al contrario que alquilo, alquinilo consiste en al menos dos átomos de carbono, en el que al menos dos átomos de carbono adyacentes están unidos entre sí por un triple enlace C-C. Si en un alquilo como se ha definido anteriormente en el presente documento que tiene al menos dos átomos de carbono, dos átomos de hidrógeno en cada caso en átomos de carbono adyacentes, son formalmente eliminados y las valencias libres son saturadas para formar dos enlaces adicionales, se forma el correspondiente alquinilo.
Algunos ejemplos de alquinilo son etinilo, prop-1-inilo, prop-2-inilo, but-1-inilo, but-2-inilo, but-3-inilo, 1-metil-prop-2inilo, pent-1-inilo, pent-2-inilo, pent-3-inilo, pent-4-inilo, 3-metil-but-1-inilo.
Por los términos genéricos de propinilo, butinilo, pentinilo, etc. sin ninguna otra definición adicional, se entienden todas las formas isómeras concebibles con los correspondientes números de átomos de carbono, es decir, propinilo incluye prop-1-inilo y prop-2-inilo, butinilo incluye but-1-inilo, but-2-inilo, but-3-inilo, 1-metil-prop-1-inilo, 1-metil-prop2-inilo.
Si una cadena hidrocarbonada porta tanto al menos un doble enlace como también al menos un triple enlace, por definición, pertenece al subgrupo alquinilo.
La anterior definición de alquinilo también se aplica si el alquinilo es parte de otro grupo, como en alquinilamino Cx-y
o alquiniloxi Cx-y, por ejemplo.
Al contrario que alquileno, alquinileno consiste en al menos dos átomos de carbono, en el que al menos dos átomos de carbono adyacentes están unidos entre sí por un triple enlace C-C. Si en un alquileno como se ha definido anteriormente en el presente documento que tiene al menos dos átomos de carbono, dos átomos de hidrógeno en cada caso en átomos de carbono adyacentes, son formalmente eliminados y las valencias libres son saturadas para formar dos enlaces adicionales, se forma el correspondiente alquinileno.
Algunos ejemplos de alquinileno son etinileno, propinileno, 1-metiletinileno, butinileno, 1-metilpropinileno, 1,1dimetiletinileno, 1,2-dimetiletinileno, pentinileno, 1,1-dimetilpropinileno, 2,2-dimetilpropinileno, 1,2-dimetilpropinileno, 1,3-dimetilpropinileno, hexinileno etc.
Por los términos genéricos de propinileno, butinileno, pentinileno, etc. sin ninguna otra definición adicional, se entienden todas las formas isómeras concebibles con los correspondientes números de átomos de carbono, es decir, propinileno incluye 1-metiletinileno, y butinileno incluye 1-metilpropinileno, 2-metilpropinileno, 1,1dimetiletinileno y 1,2-dimetiletinileno.
La anterior definición de alquinileno también se aplica si el alquinileno es parte de otro grupo, como en HOalquinilenamino Cx-y o H2N-alquinilenoxi Cx-y, por ejemplo.
Por heteroátomos se entienden átomos de oxígeno, de nitrógeno y de azufre.
Haloalquilo (haloalquenilo, haloalquinilo) deriva del alquilo definido previamente (alquenilo, alquinilo) mediante la sustitución de uno o más átomos de hidrógeno de la cadena hidrocarbonada independientemente entre sí por átomos de halógeno, que pueden ser iguales o diferentes. Si un haloalquilo (haloalquenilo, haloalquinilo) va a ser adicionalmente sustituido, las sustituciones pueden tener lugar independientemente entre sí, en forma de mono-o de polisustituciones en cada caso, en todos los átomos de carbono portadores de hidrógeno. Algunos ejemplos de haloalquilo (haloalquenilo, haloalquinilo) son -CF3, -CHF2, -CH2F, -CF2CF3, -CHFCF3, -CH2CF3, -CF2CH3, -CHFCH3, -CF2CF2CF3, -CF2CH2CH3, -CF=CF2, -CCl=CH2, -CBr=CH2, -CI=CH2, -C≡C-CF3, -CHFCH2CH3, -CHFCH2CF3 etc.
A partir de los haloalquilo (haloalquenilo, haloalquinilo) definidos previamente también derivan los términos haloalquileno (haloalquenileno, haloalquinileno). Haloalquileno (haloalquenilo, haloalquinilo), al contrario que haloalquilo, es bivalente y requiere dos compañeros de unión. Formalmente, la segunda valencia se forma mediante la eliminación de un átomo de hidrógeno de un haloalquilo.
Algunos grupos correspondientes son, por ejemplo, -CH2F y -CHF-, -CHFCH2F y -CHFCHF-o >CFCH2F etc.
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Las anteriores definiciones también se aplican si los correspondientes grupos halógenos son parte de otro grupo.
Halógeno se refiere a átomos de flúor, de cloro, de bromo y/o de yodo.
Cicloalquilo está formado por los subgrupos de anillos hidrocarbonados monocíclicos, anillos hidrocarbonados bicíclicos y anillos espiro-hidrocarbonados. Los sistemas están saturados. En los anillos hidrocarbonados bicíclicos se unen dos anillos entre sí de forma que tengan al menos dos átomos de carbono juntos. En los anillos espirohidrocarbonados un átomo de carbono (espiroátomo) pertenece a los dos anillos conjuntamente. Si un cicloalquilo va a ser sustituido, las sustituciones pueden tener lugar independientemente entre sí, en forma de mono-o de polisustituciones en cada caso, en todos los átomos de carbono portadores de hidrógeno. El propio cicloalquilo puede estar unido en forma de un sustituyente a la molécula a través de cualquier posición adecuada del sistema de anillos.
Algunos ejemplos de cicloalquilo son ciclopropilo, ciclobutilo, ciclopentilo, ciclohexilo, cicloheptilo, biciclo[2.2.0]hexilo, biciclo[3.2.0]heptilo, biciclo[3.2.1]octilo, biciclo[2.2.2]octilo, biciclo[4.3.0]nonilo (octahidroindenilo), biciclo[4.4.0]decilo (decahidronaftaleno), biciclo[2.2.1]heptilo (norbornilo), biciclo[4.1.0]heptilo (norcaranilo), biciclo-[3.1.1]heptilo (pinanilo), espiro[2.5]octilo, espiro[3.3]heptilo, etc. La anterior definición de cicloalquilo también se aplica si el cicloalquilo es parte de otro grupo, como en cicloalquilamino Cx-y o cicloalquiloxi Cx-y, por ejemplo.
Si la valencia libre de un cicloalquilo está saturada, entonces se obtiene un grupo alicíclico. El término cicloalquileno puede derivar por lo tanto del cicloalquilo definido previamente. Cicloalquileno, al contrario que cicloalquilo, es bivalente y requiere dos compañeros de unión. Formalmente, la segunda valencia se obtiene mediante la eliminación de un átomo de hidrógeno de un cicloalquilo. Algunos grupos correspondientes son, por ejemplo, ciclohexilo y
imagen6
(ciclohexileno).
La anterior definición de cicloalquileno también se aplica si cicloalquileno es parte de otro grupo, como en HOcicloalquilenamino Cx-y-o H2N-cicloalquilenoxi Cx-y, por ejemplo.
Cicloalquenilo también está formado por los subgrupos de anillos hidrocarbonados monocíclicos, anillos hidrocarbonados bicíclicos y anillos espiro-hidrocarbonados. Los sistemas están insaturados, es decir, existe al menos un doble enlace C-C, pero no un sistema aromático. Si en un cicloalquilo como se ha definido anteriormente en el presente documento dos átomos de hidrógeno en átomos de carbono cíclicos adyacentes son eliminados formalmente y las valencias libres son saturadas para formar un segundo enlace, se obtiene el correspondiente cicloalquenilo. Si un cicloalquenilo va a ser sustituido, las sustituciones pueden tener lugar independientemente entre sí, en forma de mono-o de polisustituciones en cada caso, en todos los átomos de carbono portadores de hidrógeno. El propio cicloalquenilo puede estar unido en forma de un sustituyente a la molécula a través de cualquier posición adecuada del sistema de anillos.
Algunos ejemplos de cicloalquenilo son cicloprop-1-enilo, cicloprop-2-enilo, ciclobut-1-enilo, ciclobut-2-enilo, ciclopent-1-enilo, ciclopent-2-enilo, ciclopent-3-enilo, ciclohex-1-enilo, ciclohex-2-enilo, ciclohex-3-enilo, ciclohept-1enilo, ciclohept-2-enilo, ciclohept-3-enilo, ciclohept-4-enilo, ciclobuta-1,3-dienilo, ciclopenta-1,4-dienilo, ciclopenta1,3-dienilo, ciclopenta-2,4-dienilo, ciclohexa-1,3-dienilo, ciclohexa-1,5-dienilo, ciclohexa-2,4-dienilo, ciclohexa-1,4dienilo, ciclohexa-2,5-dienilo, biciclo[2.2.1]hepta-2,5-dienilo (norborna-2,5-dienilo), biciclo[2.2.1]hept-2-enilo (norbornenilo), espiro[4.5]dec-2-eno, etc.
La anterior definición de cicloalquenilo también se aplica cuando el cicloalquenilo es parte de otro grupo, como en cicloalquenilamino Cx-y-o cicloalqueniloxi Cx-y, por ejemplo. Si la valencia libre de un cicloalquenilo está saturada, entonces se obtiene un grupo alicíclico insaturado.
El término cicloalquenileno puede derivar por lo tanto del previamente definido cicloalquenilo. Cicloalquenileno, al contrario que cicloalquenilo, es bivalente y requiere dos compañeros de unión. Formalmente, la segunda valencia se obtiene mediante la eliminación de un átomo de hidrógeno de un cicloalquenilo. Algunos grupos correspondientes son, por ejemplo, ciclopentenilo y
8
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LiHMDS
Hexametil disilazida de litio
M
Molar
Min
Minuto(s)
ml
Mililitro
EM
Espectrometría de masas
N
Normal
RMN
Espectroscopía de resonancia nuclear
PE
Éter de petróleo
PPh3
Trifenilfosfina
DIBAL
Hidruro de diisobutilaluminio
RP
Fase inversa
Rpm
Rondas por minuto
TA o ta
Temperatura ambiente
STAB
Triacetoxiborhidruro de sodio
TBME
Terc. butil metil éter
TEA
Trietilamina
terc
Terciario/a
TFA
Ácido trifluoroacético
THF
Tetrahidrofurano
tR
Tiempo de retención [min]
TRIS
Tris(hidroximetil)aminometano
% en peso
Porcentaje en peso
sat.
Saturado/a
Ar
Aromático/a
Otras características y ventajas de la presente invención serán evidentes a partir de los siguientes Ejemplos más detallados, que ilustran de forma ejemplar los principios de la invención sin restringir su ámbito.
5 General
Salvo que se establezca de otro modo, todas las reacciones se llevan a cabo en un aparato obtenible comercialmente usando métodos que son usados de forma habitual en los laboratorios químicos. Los materiales de partida que son sensibles al aire y/o a la humedad son almacenados bajo un gas protector, y las correspondientes
10 reacciones y manipulaciones con los mismos se llevan a cabo bajo un gas protector (nitrógeno o argón).
Los compuestos se nombran según las normas de Beilstein usando el programa informático Autonom (Beilstein). Si un compuesto va ser representado tanto mediante una fórmula estructural como por su nomenclatura, en caso de conflicto es decisiva la fórmula estructural.
15 Cromatografía
La cromatografía en capa fina se lleva a cabo en placas de TLC ya preparadas de gel de sílice 60 en vidrio (con un indicador de fluorescencia F-254) fabricadas por Merck.
20 La cromatografía a alta presión preparativa (HPLC) de los compuestos de los ejemplos según la invención se realiza con columnas fabricadas por Waters (nombres: Sunfire C18 OBD, 10 μm, de 30 x 100 mm Part. nº 186003971; X-Bridge C18 OBD, 10 μm, de 30 x 100 mm Part. nº 186003930). Los compuestos son eluídos usando diferentes gradientes de H2O/ACN, en los que se añade HCOOH al 0,2 % al agua (condiciones ácidas). Para la cromatografía
25 en condiciones básicas, el agua se basifica según la siguiente receta: 5 ml de una solución de hidrogenocarbonato de amonio (158 g en 1 l de H2O) y 2 ml de amoníaco al 32 % (ac.) se completan hasta 1 l con H2O.
La HPLC analítica (monitorización de la reacción) de los compuestos intermedios se realiza con unas columnas fabricadas por Waters y Phenomenex. El equipo analítico también está provisto con un detector de masas en cada 30 caso.
19
imagen17
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La síntesis del intermedio clave J a partir del material de partida A se ilustra en el Esquema 1. Esquema 1
imagen19
5 Partiendo de A, puede usarse una reacción de sustitución nucleófila aromática para introducir la hidrazina B, que da lugar a C. El compuesto G puede ser sintetizado aplicando una reacción de amidación con D, seguido de una bromación con F. Después de la escisión de la amida y del anillo cercano con un derivado del ortoéster I, puede obtenerse el intermedio central J.
10 La síntesis de los compuestos de fórmula I -III a partir del intermedio clave J se ilustra en el Esquema 2.
Esquema 2
imagen20
El residuo R2 puede ser introducido a través de una reacción de sustitución núcleofila aromática usando la correspondiente amina, alcohol, tiol o un nucleófilo carbo (por ejemplo, malonato de dietilo) para producir el intermedio K.
22
imagen21
Rendimiento: 93 % (13,6 g; 94,07 mmol) HPLC-EM: (M + H)+ = 145 / 147; tRet = 0,34 min; método FECB5
N’-(3-cloropirazin-2-il)-2,2,2-trifluoroacetohidrazida E-1
imagen22
Se suspende la 2-cloro-3-hidrazinilpirazina C-1 (15,6 g; 108 mmol) en (300 ml) de THF y después se enfría en un baño de hielo a -5 ºC. También se disuelve anhídrido trifluoroacético (17 ml; 118 mmol) en 300 ml de THF y se deja
10 gotear lentamente en la primera solución. Después de 1 h, la mayor parte del THF se evapora, después se añade una pequeña cantidad de agua y la mezcla se extrae con DCM. La fase orgánica se seca sobre MgSO4 y se evapora a sequedad. Rendimiento: 100 % HPLC-EM: (M + H)+ = 241 / 243; tRet = 1,31 min; método FSUN2
15 N’-(5-bromo-3-cloropirazin-2-il)-2,2,2-trifluoroacetohidrazida G-1
imagen23
20 Se disuelve la N’-(3-cloropirazin-2-il)-2,2,2-trifluoroacetohidrazida E-1 (19,5 g; 81.1 mmol) en 300 ml de DCM anhidro y se enfría hasta -40 ºC. A continuación se añade NBS (18,8 g; 105 mmol) y se agita durante 1 hora. La solución se diluye con agua y se extrae con DCM. La fase orgánica se purifica entonces mediante una cromatografía ultrarrápida: cHex/(EtOAc/CH3COOH = 9/1) = del 80 % / 20 % al 70 % / 30 % en 10 volúmenes de columna. Rendimiento: 11 % (2,83 g; 8,859 mmol)
25 HPLC-EM: (M-H)-= 317 / 319 / 321; tRet = 1,79 min; método FSUN2
5-bromo-3-cloro-2-hidrazinilpirazina H-1
imagen24
30 Se disuelve la N’-(5-bromo-3-cloropirazin-2-il)-2,2,2-trifluoroacetohidrazida G-1 (1,59 g; 4,97 mmol) en 30 ml de EtOH y se trata con 3 ml de HCl concentrado. Se agita durante 2 horas a 100 ºC. La mezcla de reacción se enfría, se diluye con agua y después se ajusta el pH a 8 con una solución saturada de NaHCO3. La fase acuosa se extrae con EtOAc, la capa orgánica se seca sobre MgSO4 y se evapora a sequedad.
35 Rendimiento: 71 % (945 mg; 3,51 mmol) HPLC-EM: (M-H)-= 221 /223 / 225; tRet = 1,32 min; método FECB5
6-bromo-8-cloro-3-metil-[1,2,4]triazolo[4,3-a]pirazina J-1
imagen25
40
Se disuelve la 5-bromo-3-cloro-2-hidrazinilpirazina H-1 (945 mg; 3,51 mmol) en 12 ml de ortoacetato de trimetilo y se calienta hasta 130 ºC durante 1 hora. La solución se diluye con agua y se extrae con EtOAc. La fase orgánica se
45 purifica después mediante una cromatografía ultrarrápida: cHex/EtOAc = del 70 % / 30 % al 55 % / 45 % en 10 volúmenes de columna. Rendimiento: 71 % (824 mg; 3,33 mmol) HPLC-EM: (M + H)+ = 247 / 249 / 251; tRet = 1,23 min; método FECB5
50
24
Preparación del intermedio K-1 4-({6-bromo-3-metil-1,2,4] triazolo[4,3-a] pirazin-8-il}amino)piperidin-1-carboxilato de terc-butilo
imagen26
5
Se disuelven la 6-bromo-8-cloro-3-metil-[1,2,4]triazolo[4,3-a]pirazina J-1 (3,24 g; 13,1 mmol), 4-amino-1-bocpiperidina (5,24 g; 26,2 mmol) y base de hünig (2,44 ml; 14,4 mmol) en 30 ml de THF y después se agitan durante 16 horas a 25 ºC. La mezcla de reacción se diluye con agua y se extrae con EtOAc. La capa orgánica se separa y se
10 seca sobre MgSO4 y se evapora a sequedad. Rendimiento: 98 % (6,60 g; 12,8 mmol) HPLC-EM: (M + H)+ = 411 / 413; tRet = 0,88 min; método VAB
Preparación del intermedio K-3 15 6-bromo-3,8-dimetil-[1,2,4]triazolo[4,3-a]pirazina K-3
imagen27
20 Se suspende carbonato de cesio (7,25 g; 22,3 mmol) en 5 ml de NMP. A esta suspensión se añade malonato de diterc-butilo (4,80 g; 22,3 mmol) y la mezcla resultante se agita durante 30 min a 25 ºC, Finalmente se añade la 6bromo-8-cloro-3-metil-[1,2,4]triazolo[4,3-a]pirazina J-1 (1,00 g; 4,04 mmol) y la mezcla de reacción se agita durante 18 h a 25 ºC. La mezcla de reacción se trata con HCl acuoso 1 N hasta que el valor del pH está por debajo de 5, y después se extrae con DCM. La capa orgánica se separa y se seca sobre MgSO4 y se evapora a sequedad. El
25 intermedio en bruto se purifica usando una cromatografía en fase inversa (método HPLC prep. 2). El intermedio se disuelve en 5 ml de DCM y 5 ml de TFA y se agita durante 16 h a 40 ºC. La mezcla de reacción se evapora y el producto en bruto se purifica usando una cromatografía en fase inversa (método HPLC prep. 2). Rendimiento: 15 % (138 mg; 0,61 mmol) HPLC-EM: (M + H)+ = 227 / 229; tRet = 0,47 min; método VAB
30 Según los procedimientos de K-1 y K-3 se sintetizan los intermedios K-2.
# Estructura EM (M + H)+; tRet HPLC [min] HPLC-Método
imagen28
M + H = 242 / 244; tRet= 0,59 VAB
M + H=227/ 229; tRet= 0,47 VAB
25
imagen29# Estructura EM (M + H)+; tRet HPLC [min] HPLC-Método VAB
K-4 M + H = 256 / 258; tRet= 0,64
K-5 M + H = 270 / 272; tRet= 0,69 VAB K-6 M + H = 298 / 300; VAB
Preparación del intermedio M-1 ácido 8-({1-[(terc-butoxi)carbonil]piperidin-4-il}amino)-3-metil-[1,2,4]triazolo[4,3-a]pirazin-6-carboxílico M-1
imagen30
Se disuelven el 4-({6-bromo-3-metil-[1,2,4]triazolo[4,3-a]pirazin-8-il}amino)piperidin-1-carboxilato de terc-butilo K-1
10 (1,85 g; 3,59 mmol), un aducto de dicloro[1,1’-bis(difenilfosfino)ferroceno] paladio (II) y diclormetano (310 mg, 0,38 mmol) y trietilamina (910 mg; 8,99 mmol) en 10 ml de metanol y 10 ml de NMP. La mezcla de reacción se agita durante 3 h a 70 ºC y a una presión de CO de 2 bar. La mezcla de reacción se diluye con agua y se extrae con EtOAc. La capa orgánica se separa y se seca sobre MgSO4 y se evapora a sequedad. El producto en bruto se purifica usando el método HPLC prep. 1. Este intermedio se disuelve en 20 ml de THF y se trata con 10 ml de una
15 solución acuosa de LiOH 1 N. Después de 1 h, la mezcla de reacción se diluye con agua y se extrae con DCM. La capa orgánica se separa y se seca sobre MgSO4 y se evapora a sequedad. Rendimiento: 72 % (976 mg; 2,59 mmol) HPLC-EM: (M-H)-= 375; tRet = 0,88 min; método FECB5
20 Según los procedimientos de M-1 se sintetizan los intermedios M-2 y M-3.
26
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imagen57
# Estructura EM (M + H)+; tRet HPLC [min] HPLC-Método
III-53
LCMSBAS1
M + H = 470; tRet = 0,81
imagen58
Métodos biológicos
Inhibición del péptido BRD4-H4 tetraacetilado AlphaScreen
5 Este ensayo se usa para determinar si los compuestos inhiben la interacción entre el primer (BRD4-BD1) o el segundo (BRD4-BD2) bromodominio de la BRD4 y el péptido H4 de la histona tetraacetilado.
Los compuestos se diluyen en diluciones sucesivas de 1:5 en tampón de ensayo desde una solución madre 10 mM
10 en DMSO (concentración de partida de 100 μM) en una OptiPlate-384 blanca (PerkinElmer). Se prepara una mezcla que consiste en la proteína GST-BRD4-BD1 15 nM (los aa 44-168) o la GST-BRD4-BD2 150 nM (los aa 333-460), y el péptido de acetil-histona H4 biotinilado 15 nM (Lys 5, 8, 12, 16) se prepara en tampón de ensayo (HEPES 50 mM a pH = 7,4; NaCl 25 mM; Tween 20 al 0,05 %; albúmina sérica bovina (BSA) al 0,1 %; ditiotreitol 10 mM (DTT)). Se añaden 6 μl de la mezcla a las diluciones de los compuestos. Posteriormente, se añaden 6 μl de la premezcla de
15 microesferas aceptoras de glutatión AlphaLISA y de microesferas donantes de estreptavidina AlphaScreen de PerkinElmer (en tampón de ensayo a una concentración de 10 μg/ml cada uno), y las muestras se incuban durante 30 min a la TA en la oscuridad (con una agitación a 300 rpm). A continuación se mide la señal con un lector PerkinElmer Envision HTS Multilabel usando el protocolo AlphaScreen de PerkinElmer.
20 Cada placa contiene controles negativos en los que se omiten el péptido de acetil-histona H4 biotinilado y la GSTBRD4-BD1 o la GST-BRD4-BD2 y se sustituyen por tampón de ensayo. Los valores de control negativo se introducen como un valor de base bajo cuando se usa el programa informático GraphPad Prism para los cálculos.
Adicionalmente, se pipetea un control positivo (molécula de sonda JQ1+ con mezcla de proteína/péptido). La
25 determinación de los valores de las CI50 se lleva a cabo usando el programa informático GraphPad Prism 3.03 (o las actualizaciones del mismo).
Tabla que resume las CI50 de los compuestos de la invención ejemplificados anteriormente
Ej. nº
CI50 de la BRD4-BD1 [nM] Ej. nº CI50 de la BRD4-BD1 [nM] Ej. nº CI50 de la BRD4-BD1 [nM]
I-1
61 III-1 7 III-28 1
I-2
41 III-2 41 III-29 9
I-3
41 III-3 49 III-30 9
I-4
18 III-4 8 III-31 13
I-5
8 III-5 9 III-32 7
II-1
4 III-6 9 III-33 20
II-2
15 III-7 22 III-34 45
II-3
31 III-8 9 III-35 15
III-9
14 III-36 28
III-10
18 III-37 14
III-11
9 III-38 17
III-12
7 III-39 126
III-13
9 III-40 18
III-14
10 III-41 74
III-15
3 III-42 66
III-16
5 III-43 34
54
imagen59
imagen60
imagen61
imagen62

Claims (7)

  1. imagen1
    sustituido con uno o más grupos seleccionados independientemente entre R9 en el que R9, X y R10 se definen como en la reivindicación 1.
  2. 12. Un compuesto según una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 11, en el que R9 se selecciona
    5 independientemente entre -alquilo C1-3, -O-alquilo C1-3, -N(alquilo C1-3)2, fenilo y heterocicloalquilo de 6 miembros, heterocicloalquilo que puede estar opcionalmente sustituido con uno o más grupos seleccionados independientemente =O y -alquilo C1-3.
  3. 13. Un compuesto según la reivindicación 11, en el que R3 es imidazopiridina o bencimidazol sustituido con -CH2
    10 fenilo o -CH2-piridilo, -CH(CH3)-piridilo y opcionalmente adicionalmente sustituido con -alquilo C1-3 o un heterocicloalquilo de 5-12 miembros en el que el grupo heterocicloalquilo puede estar opcionalmente sustituido con uno o más grupos seleccionados independientemente entre -alquilo C1-3.
  4. 14. Un compuesto según la reivindicación 13, en el que R3 es imidazopiridina o bencimidazol sustituido con -CH2
    15 fenilo, -CH(CH3)-piridilo o -CH2-piridilo y con -CH(CH3)2 o morfolinilo o piperazinilo, en el que los grupos morfolinilo o piperazinilo están opcionalmente sustituidos con uno o más grupos seleccionados entre -alquilo C1-3.
  5. 15. Un compuesto según la reivindicación 1 seleccionado entre
    Ej. nº
    Estructura Ej. nº Estructura
    I-1
    I-2
    I-3
    I-4
    I-5
    II-1
    Ej. nº
    Estructura Ej. nº Estructura
    II-2
    II-3
    III-1
    III-2
    III-3
    III-4
    III-5
    III-6
    Ej. nº
    Estructura Ej. nº Estructura
    III-7
    III-8
    III-9
    III-10
    III-11
    III-12
    III-13
    III-14
    III-15
    III-16
    Ej. nº
    Estructura Ej. nº Estructura
    III-17
    III-18
    III-19
    III-20
    III-21
    III-22
    III-23
    III-24
    III-25
    III-26
    Ej. nº
    Estructura Ej. nº Estructura
    III-27
    III-28
    III-29
    imagen2 III-30 imagen3
    III-31
    III-32
    III-33
    III-34
    Ej. nº
    Estructura Ej. nº Estructura
    III-35
    III-36
    III-37
    III-38 imagen4
    III-39
    III-40
    III-41
    III-42
    Ej. nº
    Estructura Ej. nº Estructura
    III-43
    III-44
    III-45
    III-46
    III-47
    III-48
    III-49
    III-50
    Ej. nº
    Estructura Ej. nº Estructura
    III-51
    III-52
    III-53
    en el que el compuesto puede estar presente opcionalmente en forma de una sal del mismo
  6. 16.
    Compuesto según la reivindicación 1 o 15 (III-13),
  7. 17.
    Compuesto según la reivindicación 1 o 15 (III-8),
    imagen5
    imagen6
    10 en el que el compuesto puede estar presente opcionalmente en forma de una sal del mismo
    imagen7
    imagen8
    imagen9
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