ES2923760T3 - Composiciones y métodos para la producción de compuestos de pirimidina y piridina con actividad inhibidora de BTK - Google Patents

Composiciones y métodos para la producción de compuestos de pirimidina y piridina con actividad inhibidora de BTK Download PDF

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Brian L Hodous
Lesley Liu-Bujalski
Reinaldo Jones
Donald Bankston
Theresa L Johnson
Igor Mochalkin
Ngan Nguyen
Hui Qiu
Andreas Goutopoulos
Nadia Brugger
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Abstract

La presente invención proporciona nuevos compuestos de pirimidina y piridina de acuerdo con la Fórmula (I), Fórmula (II), Fórmula (III), Fórmula (IV) y Fórmula (V), su fabricación y uso para el tratamiento de enfermedades hiperproliferativas que incluyen, pero no se limitan a a, cáncer, lupus, trastornos alérgicos, enfermedad de Sjogren y artritis reumatoide. En realizaciones preferidas, la presente invención describe inhibidores de quinasa irreversibles que incluyen, pero no se limitan a, inhibidores de la tirosina quinasa de Bruton. (Traducción automática con Google Translate, sin valor legal)

Description

DESCRIPCIÓN
Composiciones y métodos para la producción de compuestos de pirimidina y piridina con actividad inhibidora de BTK
CAMPO DE LA INVENCIÓN
La invención se refiere a una serie de compuestos de pirimidina y piridina que son útiles como terapéuticos en el tratamiento de una variedad de afecciones patológicas, que incluyen (pero no se limitan a) cáncer, enfermedad autoinmune, enfermedades inflamatorias y enfermedades neurodegenerativas en mamíferos. Más particularmente, las realizaciones de la presente invención describen inhibidores de cinasa irreversibles que incluyen, pero no se limitan a, inhibidores de tirosina cinasa de Bruton (posteriormente denominada: “BTK”, por sus siglas en inglés). Se describen los métodos para la preparación de los compuestos mencionados anteriormente, además de la incorporación de estos compuestos en las composiciones farmacéuticas que incluyen los mismos. Se dan a conocer estos inhibidores de BTK para su uso en el tratamiento de enfermedades hiperproliferativas en mamíferos, especialmente humanos, así como composiciones farmacéuticas que contienen dichos inhibidores.
Sumario de la técnica relacionada
Las proteínas cinasas constituyen una gran familia de enzimas relacionadas estructuralmente que son responsables del control de una amplia variedad de procesos de transducción de señales dentro de la célula (Hardie, G. y Hanks, S. (1995) The Protein Kinase Facts Book. I y II, Academic Press, San Diego, CA). Las cinasas pueden categorizarse en familias por los sustratos que fosforilan (por ejemplo, proteína-tirosina, proteína-serina/treonina, lípidos, etc.). Se han identificado motivos de secuencia que corresponden generalmente a cada una de estas familias de cinasas (por ejemplo, Hanks, S.K., Hunter, T., FASEB J., 9:576--596 (1995); Knighton, et al., Science, 253:407--414 (1991); Hiles, et al., Cell, 70:419--429 (1992); Kunz, et al., Cell, 73:585--596 (1993); Garcia-Bustos, et al., EMBO J., 13:2352--2361 (1994)).
Las proteínas cinasas pueden caracterizarse por sus mecanismos de regulación. Estos mecanismos incluyen, por ejemplo, autofosforilación, transfosforilación por otras cinasas, interacciones de proteína-proteína, interacciones de proteína-lípido e interacciones de proteína-polinucleótido. Una proteína cinasa individual puede regularse por más de un mecanismo.
Las cinasas regulan muchos procesos celulares diferentes que incluyen, pero no se limitan a, proliferación, diferenciación, apoptosis, motilidad, transcripción, traducción y otros procesos de señalización, adicionando grupos fosfato a las proteínas diana. Estos eventos de señalización actúan como interruptores de apagado/encendido moleculares que pueden modular o regular la función biológica de la proteína diana. La fosforilación de las proteínas diana se presenta en respuesta a una variedad de señales extracelulares (hormonas, neurotransmisores, factores de crecimiento y diferenciación, etc.), eventos de ciclos celulares, esfuerzos ambientales o nutricionales, etc. La proteína cinasa apropiada funciona en las rutas de señalización para activar o inactivar (ya sea directa o indirectamente), por ejemplo, una enzima metabólica, proteína reguladora, receptor, proteína citoesquelética, canal o bomba de iones o factor de transcripción. La señalización descontrolada debido al control defectuoso de la fosforilación de proteínas se ha implicado en un número de enfermedades, que incluyen, por ejemplo, inflamación, cáncer, alergia/asma, enfermedades y afecciones del sistema inmune, enfermedades y afecciones del sistema nervioso central y angiogénesis.
BTK, un miembro de la familia Tec de las tirosinas cinasas no receptoras, es una enzima de señalización expresada en todos los tipos de células hematopoyéticas excepto los linfocitos T y las células asesinas naturales. BTK juega un papel bien documentado en la ruta de señalización de células B que enlazan la estimulación del receptor de células B de superficie celular con las respuestas intracelulares aguas abajo. BTK es también un regulador del desarrollo, la activación, la señalización y la supervivencia de células B (Kurosaki, Curr Op Imm, 2000, 276-281; Schaeffer y Schwartzberg, Curr Op Imm 2000, 282-288). Además, BTK ejerce un efecto fisiológico a través de otras rutas de señalización de células hematopoyéticas, por ejemplo, receptor similar a Toll (TLR, por sus siglas en inglés) y la producción de TNF-a mediada por el receptor de citocina en macrófagos, señalización del receptor IgE (FcepsilonRI) en mastocitos, inhibición de la señalización apoptótica de Fas/APO-1 en las células linfoides del linaje B y agregación de plaquetas estimulada por colágeno. BTK tiene un bolsillo de unión a ATP con un alta similitud a las cinasas de la familia Src, tales como la proteína tirosina cinasa específica de linfocitos (Lck) y Lyn. Al comparar BTK con otras cinasas, se encuentra un residuo de cisteína conservado, Cys-481, en 11 de 491 cinasas, específicamente miembros de las familias de cinasas Tec y EGFR (receptor de factor de crecimiento epidérmico).
BTK juega papeles importantes en el desarrollo, diferenciación, activación y proliferación de células B, así como su generación de anticuerpos y citocinas. Además, Btk juega un papel central en otros procesos inmunológicos, tales como producción de citocinas por neutrófilos, mastocitos y monocitos, desgranulación de los neutrófilos y mastocitos, así como diferenciación/activación de osteoclastos. La activación de células B, la ruptura de la tolerancia y la producción de autoanticuerpos, por un lado, y el medio pro-inflamatorios originado de la activación exacerbada de los monocitos, neutrófilos y mastocitos, por otro lado, son cruciales en la etiología de las enfermedades autoinmunes, que incluyen (pero no se limitan a) artritis reumatoide y lupus eritematoso sistémico.
Los inhibidores de cinasas reversibles se han desarrollado en los compuestos terapéuticos. Sin embargo, estos inhibidores reversibles, tienen desventajas determinadas. Muchos inhibidores reversibles de las cinasas interactúan con el sitio de unión de ATP. Dado que la estructura de los sitios de unión de ATP está altamente conservada entre las cinasas, ha sido difícil desarrollar un inhibidor reversible que inhiba selectivamente una cinasa deseada (es decir, diana). Además, dado que muchos inhibidores de cinasa reversibles se disocian fácilmente de su(s) polipéptido(s) diana, puede ser difícil mantener la inhibición durante periodos de tiempo prolongados. Cuando se usan inhibidores de cinasa reversibles como productos terapéuticos, por lo tanto, a menudo se requieren dosificaciones casi tóxicas y/o una dosificación frecuente para lograr el efecto biológico pretendido.
Por lo tanto, lo que se necesita son inhibidores de cinasas reversibles que se unan covalentemente a su(s) polipéptido(s) diana sin unirse (sustancialmente) a polipéptidos fuera de diana y, de esta manera, ejercer efectos indeseables fuera de diana.
Descripción de la invención
La presente invención proporciona una serie de nuevos inhibidores de pirimidina y piridina cinasa. En algunas realizaciones, estos inhibidores de cinasa son inhibidores reversibles de las tirosina cinasas. En las realizaciones preferidas, estos inhibidores de cinasa irreversibles inhiben BTK. Mientras que no se pretende que los compuestos descritos por la presente invención se limiten a algún mecanismo de acción específico, en algunas realizaciones tales inhibidores de cinasa irreversibles ejercen un efecto fisiológico formando un enlace covalente con Cys 481 en BTK. De manera significativa, esta Cys 481 en BTK tiene homólogos en otras cinasas. Las realizaciones de la presente invención también describen métodos para sintetizar dichos inhibidores irreversibles, dichos inhibidores irreversibles para su uso en el tratamiento de enfermedades (incluyendo, pero sin limitarse a, cáncer, enfermedades autoinmunes/inflamatorias y enfermedades neurodegenerativas). Además se describen formulaciones farmacéuticas que incluyen un inhibidor de cinasa irreversible, que incluye sales farmacéuticamente aceptables, o solvatos de los mismos, que son inhibidores de cinasa y útiles en el tratamiento de las enfermedades mencionadas anteriormente.
En algunas realizaciones de la presente invención, los inhibidores de pirimidina y piridina cinasa de la presente invención también se definen por la fórmula (II):
Figure imgf000003_0001
o una sal farmacéuticamente utilizable, tautomero o estereoisómero de los mismos, incluyendo mezclas de los mismos en todas las relaciones,
en donde:
X es H o CHa o NH2,
Y está ausente,
B es N o CH,
E es NH2 o H,
W es NR u O,
Z es, independientemente, CH2, CH2-CH2, NH o está ausente,
"enlazador" es un grupo seleccionado de un anillo de arilo, anillo de heteroarilo, un heterociclo de 4-7 miembros saturado o parcialmente insaturado que tiene 1-3 heteroátomos independientemente seleccionados de nitrógeno u oxígeno, o un anillo heterocíclico de 7-10 miembros bicíclico saturado o parcialmente insaturado que tiene 1-5 heteroátomos independientemente seleccionados de nitrógeno u oxígeno, o un anillo heterocíclico de 7-10 miembros bicíclico saturado o parcialmente insaturado que tiene 1-5 heteroátomos unidos a un anillo saturado hetera, cicloalcanos opcionalmente sustituidos con OH,
A es un homo- o heterociclo aromático monocíclico que tiene 0, 1,2, 3 o 4 átomos de N y/o O y 5, 6, 7, 8, 9 o 10 átomos de C de esqueleto,
Hal es F, Cl, Br o I,
R es independientemente hidrógeno, oxígeno o un grupo seleccionado de alifático lineal C1-6, un anillo heterocíclico de 4­ 7 miembros que tiene 1-2 heteroátomos independientemente seleccionados de nitrógeno, oxígeno o un homo- o heterociclo aromático mono- o bicíclico que tiene 0, 1,2, 3 o 4 átomos de N, O y 5, 6, 7 u 8 átomos de esqueleto de C, que pueden estar no sustituidos o, independientemente entre sí, mono-, di- o trisustituidos con Hal, A, OH, NH2, nitrilo y/o C(Hal)3 o es un alquilo lineal ramificado o no ramificado que tiene 1,2, 3, 4, 5, 6, 7 u 8 átomos de C, en el que uno o dos grupos CH2 pueden reemplazarse por un átomo de O y/o por un grupo -NH-, -CO-, -NHCOO-, -NHCONH-, -CONH-, -NHCO- o-CH=CH-, y en el que 1-3 H átomos pueden reemplazarse por Hal,
Rq se selecciona de --R, --A, halógeno, --OR, --O(CH2)rOR, --R(NH),-NO2, --C(O)R, --CO2R, --C(O)N(R)2, --NRC(O)R, --NRC(O)NR2,-NRSO2R, o --N(R)2,
r es 1-4,
n es 0-4, y
Q es
Figure imgf000004_0001
Figure imgf000005_0001
En algunas realizaciones, los inhibidores de pirimidina y piridina cinasa de la presente invención también se definen por la Fórmula (IV):
Figure imgf000005_0002
y sales farmacéuticamente aceptables, solvatos, o solvatos de sales de los mismos, en donde:
Z es N o CH,
X es O o NH, y
R3 se selecciona del grupo que consiste de las siguientes estructuras:
Figure imgf000005_0003
Figure imgf000006_0001
en donde, “R” representa el punto de enlace a Z en la Fórmula IV.
En general, todos los residuos que se presentan más de una vez, pueden ser idénticos o diferentes, es decir, son independientes entre sí. A continuación y más adelante, los residuos y parámetros tienen los significados indicados para la Fórmula (II) y Fórmula (IV) a menos que se indique expresamente lo contrario. Por consiguiente, la invención se refiere, en particular, a los compuestos de Fórmula (II) y Fórmula (IV) en los que al menos uno de dichos residuos tiene uno de los significados preferidos indicados a continuación.
Preferiblemente, el término “sustituido” se refiere a la sustitución por los sustituyentes mencionados anteriormente, en donde es posible una pluralidad de diferentes grados de sustitución, a menos que se indique lo contrario.
Todas las sales, solvatos y solvatos de sales fisiológicamente aceptables también están de acuerdo con la invención.
Los compuestos de la Fórmula (II) y (IV) pueden tener uno o más centros de quiralidad. Por lo tanto, estos se presentan en varias formas enantioméricas y están en la forma racémica u ópticamente activa. Por lo tanto, la invención también se refiere a formas ópticamente activas (estereoisómeros), enantiómeros, racematos, diastereoisómeros e hidratos y solvatos de estos compuestos.
Dado que puede diferir la actividad farmacéutica de los racematos o estereoisómeros de los compuestos de acuerdo con la invención, puede ser deseable usar los enantiómeros. En estos casos, el producto final o incluso los intermediarios pueden separarse en compuestos enantioméricos por medidas químicas o físicas conocidas por el experto en la técnica, o incluso como tales en la síntesis.
En el caso de aminas racémicas, los diastereómeros se forman de la mezcla por la reacción con un agente de resolución ópticamente activo. Ejemplos de los agentes de resolución apropiados son los ácidos ópticamente activos, tales como las formas R y S del ácido tartárico, ácido diacetiltartárico, ácido dibenzoiltartárico, ácido mandélico, ácido málico, ácido láctico, aminoácidos N-protegidos convenientemente (por ejemplo, N-benzoilprolina o N-bencensulfonilprolina), o los diferentes ácidos alcanforsulfónicos ópticamente activos. También es ventajosa la resolución cromatográfica de enantiómeros con la ayuda de un agente de resolución ópticamente activo (por ejemplo, dinitrobenzoilfenilglicina, triacetato de celulosa u otros derivados de hidratos de carbono o polímeros de metacrilato derivatizados quiralmente inmovilizados sobre gel de sílice). Los eluyente apropiados para este propósito son las mezclas de solventes acuosos o alcohólicos, tales como, por ejemplo, hexano/isopropanol/acetonitrilo, por ejemplo, en la relación de 82:15:3.
Un método elegante para la resolución de los racematos que contienen grupos éster (por ejemplo, ésteres de acetilo) es el uso de enzimas, en particular esterasas.
También se contempla que los compuestos de Fórmula (II) y Fórmula (IV) incluyan las formas marcadas con isótopos de los mismos. Una forma marcada con isótopo de un compuesto de Fórmula (II) y Fórmula (IV) es idéntica a este compuesto, aparte del hecho de que uno o más átomos del compuesto se han reemplazado por un átomo o átomos que tienen una masa atómica o número de masa que difiere de la masa atómica o número de masa del átomo que generalmente se presenta de forma natural. Los ejemplos de isótopos que están fácilmente disponibles comercialmente y que pueden incorporarse en un compuesto de la Fórmula (II) o Fórmula (IV) mediante métodos bien conocidos incluyen isótopos de hidrógeno, carbono, nitrógeno, oxígeno, fósforo, flúor y cloro, por ejemplo 2H, 3H, 13C, 14C, 15N, 18O, 17O, 31P, 32P, 35S, 18F y 36Cl, respectivamente. También se contempla que son realizaciones de la presente invención, un compuesto de la Fórmula II o IV, o una sal farmacéuticamente aceptable de cualquiera, que contiene uno o más de los isótopos mencionados anteriormente y/u otros isótopos de otros átomos. Un compuesto marcado con un isótopo de la Fórmula II o IV puede usarse de varias maneras beneficiosas. Por ejemplo, un compuesto marcado con isótopo de la fórmula II o IV en el que, por ejemplo, se ha incorporado un radioisótopo, tal como 3H o 14C, es adecuado para ensayos de distribución tisular de sustrato y/o medicamento. Estos radioisótopos, es decir, tritio (3H) y carbono 14 (14C), se prefieren particularmente debido a su facilidad de preparación y excelente detectabilidad. La incorporación de isótopos más pesados, por ejemplo, deuterio (2H), en un compuesto de la Fórmula II o IV, puede tener ventajas terapéuticas debido a la mayor estabilidad metabólica de este compuesto marcado con isótopo. La mayor estabilidad metabólica se traduce directamente en un aumento en la vida media in vivo o menores dosificaciones, que bajo algunas circunstancias, representaría una realización preferida de la presente invención. Un compuesto marcado con un isótopo de la Fórmula II o IV, puede adaptarse a los procedimientos descritos en los esquemas de síntesis y la descripción relacionada, en la parte de los ejemplos y en la parte de preparación en el presente texto, reemplazando un reactivo no marcado con un isótopo por un reactivo marcado con un isótopo fácilmente disponible.
En otras realizaciones, se contempla que el deuterio (2H) pueda incorporarse en un compuesto de Fórmula (II) y Fórmula (IV). Tales compuestos deuterados pueden modificar el metabolismo oxidativo de dicho compuesto deuterado por medio del efecto de isótopo cinético primario. El efecto del isótopo cinético primario es un cambio de la velocidad para una reacción química que resulta del intercambio de los núcleos isotópicos, que, a su vez, está provocado por el cambio en las energías del estado basal necesarias para la formación de un enlace covalente después de este intercambio isotópico. El intercambio de un isótopo más pesado a menudo resulta en una disminución de la energía del estado basal para un enlace químico y, de esta manera, provoca una reducción en la velocidad en la ruptura del enlace que limita la velocidad. Si la ruptura del enlace se presenta en, o en la vecindad de una región de punto de silla a lo largo del coordinado de una reacción de multi-producto, las relaciones de distribución de producto pueden alterarse sustancialmente. Por explicación: si el deuterio se enlaza a un átomo de carbono en una posición no intercambiable, son típicas diferencias de velocidad de kM/kD = 2-7. Si esta diferencia de velocidad se observa en cualquiera de los compuestos de Fórmula (II) y Fórmula (IV) susceptibles a la oxidación, el perfil de este compuesto, in vivo, puede modificarse drásticamente y resultar en propiedades farmacocinéticas mejoradas.
Cuando se descubren y desarrollan agentes terapéuticos, el experto en la técnica intenta optimizar los parámetros farmacocinéticos, mientras que se mantienen las propiedades in vitro deseables. Es razonable asumir que muchos compuestos con perfiles farmacocinéticos pobres son proclives al metabolismo oxidativo. Las pruebas microsómicas hepáticas in vitro actualmente disponibles, pueden proporcionar información valiosa sobre el curso del metabolismo oxidativo de este tipo, lo que a su vez permite el diseño racional de los compuestos deuterados de la Fórmula (II) y Fórmula (IV) con una estabilidad mejorada por medio de la resistencia a tal metabolismo oxidativo. De esta manera, se obtienen mejoras significativas en los perfiles farmacocinéticos de los compuestos de la Fórmula (II) o Fórmula (IV), y pueden expresarse cuantitativamente en términos de los aumentos en la vida media in vivo (t/2), la concentración al efecto terapéutico máximo (Cmáx), el área bajo la curva (AUC, por sus siglas en inglés) de respuesta a la dosis, y F; y en términos de la clarificación, dosis y costos de materiales reducidos.
Mientras que no se pretende que la presente invención se limite a ningún radical deuterado, lo siguiente es un ejemplo. Un compuesto de la Fórmula (II) y Fórmula (IV), el cual tiene múltiples sitios potenciales de adherencia para el metabolismo oxidativo, por ejemplo, átomos de hidrógeno bencílicos y átomos de hidrógeno enlazados a un átomo de nitrógeno, se prepara como una serie de análogos en los que se reemplazan varias combinaciones de átomos de hidrógeno por átomos de deuterio, de modo que algunos, la mayoría o todos estos átomos de hidrógeno se han reemplazado por átomos de deuterio. Las determinaciones de la vida media permiten una determinación favorable y precisa del grado al que se ha mejorado el mejoramiento en la resistencia al metabolismo oxidativo. De esta manera, puede determinarse que la vida media del compuesto original puede prolongarse hasta 100%, como resultado del intercambio de deuterio-hidrógeno de este tipo.
El intercambio de deuterio-hidrógeno en un compuesto de la Fórmula (II) y Fórmula (IV) también se puede usar para lograr una modificación favorable del espectro de metabolitos del compuesto de partida para disminuir o eliminar metabolitos tóxicos indeseados. Por ejemplo, si surge un metabolito tóxico a través de la escisión del enlace oxidativo carbonohidrógeno (C-H), puede asumirse razonablemente que el análogo deuterado disminuirá o eliminará ampliamente la producción del metabolito indeseado, aun si la oxidación particular no es una etapa de determinación de la velocidad. La información adicional sobre el estado de la técnica con respecto al intercambio de deuterio-hidrógeno puede encontrarse, por ejemplo, en Hanzlik et al., J. Org. Chem. 55, 3992-3997, 1990, Reider et al., J. Org. Chem. 52, 3326-3334, 1987, Foster, Adv. Drug Res. 14, 1-40, 1985, Gillette et al, Biochemistry 33(10) 2927-2937, 1994, y Jarman et al. Carcinogenesis 16(4), 683-688, 1993.
Cuando puede producirse tautomería, por ejemplo, tautomería cetoenólica, de compuestos de la presente invención, las formas individuales, por ejemplo, la forma ceto o enol, se reivindican por separado y juntas como mezclas en cualquier proporción. Lo mismo aplica para los estereoisómeros, por ejemplo, enantiómeros, isómeros cis/trans, confórmeros y similares.
Si se desea, los isómeros pueden separarse por los métodos bien conocidos en la técnica, por ejemplo, por cromatografía de líquidos. Lo mismo aplica para los enantiómeros, por ejemplo, usando fases estacionarias quirales. Además, los enantiómeros pueden aislarse convirtiéndolos en diastereoisómeros, es decir, por acoplamiento con un compuesto auxiliar enantioméricamente puro, separación subsecuente de los diastereoisómeros resultantes y escisión del residuo auxiliar. De manera alternativa, cualquier enantiómero de un compuesto de la presente invención puede obtenerse de la síntesis estereoselectiva usando materiales de partida ópticamente puros.
Los compuestos de la presente invención pueden estar en la forma de una sal o un solvato farmacéuticamente aceptable. El término “sales farmacéuticamente aceptables” se refiere a las sales preparadas de las bases o ácidos farmacéuticamente aceptables, que incluyen bases o ácidos inorgánicos y bases o ácidos orgánicos. En los casos en donde los compuestos de la presente invención contengan uno o más grupos ácidos o básicos, la invención también comprende sus sales farmacéutica o toxicológicamente aceptables correspondientes, en particular, sus sales usadas farmacéuticamente. De esta manera, los compuestos de la presente invención que contienen grupos ácidos pueden estar presentes en la forma salina, y pueden usarse de acuerdo con la invención, por ejemplo, como sales de metales alcalinos, sales de metales alcalinotérreos o como sales de amonio. Ejemplos más precisos de tales sales incluyen sales de sodio, sales de potasio o sales con amoníaco o aminas orgánicas, tales como, por ejemplo, etilamina, etanolamina, trietanolamina o aminoácidos. Los compuestos de la presente invención que contienen uno o más grupos básicos, es decir, grupos que pueden estar protonados, pueden estar presente en la forma salina, y pueden usarse de acuerdo con la invención en la forma de sus sales de adición con ácidos inorgánicos u orgánicos. Ejemplos de los ácidos apropiados incluyen cloruro de hidrógeno, bromuro de hidrógeno, ácido fosfórico, ácido sulfúrico, ácido nítrico, ácido metansulfónico, ácido p-toluensulfónico, ácido naftalendisulfónico, ácido oxálico, ácido acético, ácido tartárico, ácido láctico, ácido salicílico, ácido benzoico, ácido fórmico, ácido propiónico, ácido piválico, ácido dietilacético, ácido malónico, ácido succínico, ácido pimélico, ácido fumárico, ácido maleico, ácido málico, ácido sulfamínico, ácido fenilpropiónico, ácido glucónico, ácido ascórbico, ácido isonicotínico, ácido cítrico, ácido adípico, y otros ácidos conocidos por el experto en la técnica. Si los compuestos de la presente invención contienen simultáneamente grupos ácidos y básicos en la molécula, la invención también incluye, además de las formas salinas mencionadas, sales internas o betaínas (zwiteriones). Las sales respectivas pueden obtenerse por los métodos acostumbrados que son conocidos por un experto en la técnica, por ejemplo, poniendo en contacto éstas con un ácido o base orgánico o inorgánico en un solvente o dispersante, o por intercambio aniónico o intercambio catiónico con otras sales. La presente invención también incluye todas las sales de los compuestos de la presente invención que, debido a su baja compatibilidad fisiológica, no son apropiadas directamente para el uso en farmacéuticos, pero que pueden usarse, por ejemplo, como intermediarios para las reacciones químicas o para la preparación de sales farmacéuticamente aceptables.
Además, la presente invención se refiere a composiciones farmacéuticas que comprenden un compuesto de la presente invención, o una sal farmacéuticamente aceptable o solvato del mismo como principio activo junto con un portador farmacéuticamente aceptable.
La “composición farmacéutica” significa uno o más principios activos, y uno o más componentes inertes que forman el vehículo, así como cualquier producto que resulta, directamente o indirectamente, de la combinación, acomplejamiento o agregación de dos o más de los componentes, o de la disociación de uno o más de los componentes, o de otros tipos de reacciones o interacciones de uno o más de los componentes. Por lo tanto, las composiciones farmacéuticas de la presente invención abarcan cualquier composición elaborada mezclando un compuesto de la presente invención y un vehículo farmacéuticamente aceptable.
Una composición farmacéutica de la presente invención puede comprender adicionalmente uno o más de otros compuestos como principios activos, tales como uno o más compuestos adicionales de la presente invención, u otros inhibidores de BTK.
Las composiciones farmacéuticas incluyen composiciones apropiadas para la administración oral, rectal, tópica, parenteral (incluyendo subcutánea, intramuscular e intravenosa), ocular (oftálmica), pulmonar (inhalación nasal o bucal) o nasal, aunque la ruta más apropiada en cualquier caso dado dependerá de la naturaleza y la gravedad de las afecciones que son tratadas y de la naturaleza del principio activo. Pueden presentarse convenientemente en la forma de dosificación unitaria y prepararse por cualquiera de los métodos bien conocidos en la técnica de la farmacia.
En una realización, dichos compuestos y composición farmacéutica son para su uso en el tratamiento de cáncer tales como cerebro, pulmón, colon, epidermoide, células escamosas, vejiga, gástrico, pancreático, de mama, cabeza, cuello, renal, riñón, hígado, ovario, próstata, colorrectal, uterino, rectal, esofágico, testicular, ginecológico, cáncer de tiroides, melanoma, neoplasias malignas hematológicas como leucemia mielógena aguda, mieloma múltiple, leucemia mielógena crónica, leucemia mieloide, glioma, sarcoma de Kaposi o cualquier otro tipo de tumor o tumores líquidos. Preferiblemente, el cáncer que va a tratarse se elige de cáncer de mama, colorrectal, pulmón, próstata o pancreático o glioblastoma.
La invención también se refiere a los compuestos de acuerdo con la invención para su uso en el tratamiento de enfermedades hiperproliferativas relacionadas con la hiperactividad de BTK, así como las enfermedades moduladas por la cascada de BTK en mamíferos, o los trastornos mediados por la proliferación aberrante, tal como cáncer o hiperactividad de células B, mastocitos, neutrófilos y monocitos, tales como en las afecciones inflamatorias.
Descripción de las figuras:
Las figuras 1A y 1B presentan datos que evalúan un compuesto descrito por la presente invención [1-(4-(((6-amino-5-(4-fenoxifenil)pirimidin-4-il)amino)metil)piperidin-1-il)prop-2-en-1-ona, designado como “CPD. B” en la figura] en un modelo de ratón de lupus eritematoso sistémico (SLE) acelerado de interferón-alfa.
La figura 2 presenta datos que evalúan un compuesto descrito por la presente invención [1-(4-(((6-amino-5-(4-fenoxifenil)pirimidin-4-il)amino)metil)piperidin-1-il)prop-2-en-1-ona, designado como “CPD. B” en la figura] en un modelo de ratón de lupus eritematoso sistémico (SLE) acelerado de interferón-alfa.
La figura 3 presenta datos que evalúan un compuesto descrito por la presente invención [1-(4-(((6-amino-5-(4-fenoxifenil)pirimidin-4-il)amino)metil)piperidin-1-il)prop-2-en-1-ona, designado como “CPD. A” en la figura] en un modelo de artritis inducida por colágeno en rata.
La figura 4 presenta datos que evalúan un compuesto descrito por la presente invención [1-(4-(((6-amino-5-(4-fenoxifenil)pirimidin-4-il)amino)metil)piperidin-1-il)prop-2-en-1-ona, designado como “CPD. A” en la figura] en un modelo de ratón de lupus eritematoso sistémico (SLE) acelerado por interferón-alfa.
La figura 5 presenta datos que evalúan un compuesto descrito por la presente invención [1-(4-(((6-amino-5-(4-fenoxifenil)pirimidin-4-il)amino)metil)piperidin-1-il)prop-2-en-1-ona, designado como “CPD. B” en la figura] en un modelo de ratón de anafilaxis cutánea pasiva (PCA, por sus siglas en inglés).
La figura 6 presenta datos que evalúan un compuesto descrito por la presente invención [1-(4-(((6-amino-5-(4-fenoxifenil)pirimidin-4-il)amino)metil)piperidin-1-il)prop-2-en-1-ona] con respecto a la sobre-regulación de CD69 inducida por anti-IgD ex vivo en sangre completa de ratón.
La invención también se refiere a un compuesto o composición farmacéutica para su uso en el tratamiento de una enfermedad relacionada con vasculogénesis o angiogénesis en un mamífero que comprende una cantidad terapéuticamente eficaz de un compuesto de la presente invención, o una sal, profármaco o hidrato farmacéuticamente aceptable del mismo, y un portador farmacéuticamente aceptable.
En una realización, el compuesto o composición farmacéutica es para el tratamiento de una enfermedad seleccionada del grupo que consiste de angiogénesis tumoral, enfermedades inflamatorias crónicas, tales como artritis reumatoide, lupus eritematoso sistémico, enfermedad de intestino inflamatorio, síndrome de Sjogren, aterosclerosis, enfermedades de la piel y alérgicas, tales como artritis psoriática, psoriasis, eccema y escleroderma, asma y dermatitis atópica o enfermedades, tales como diabetes, retinopatía diabética, retinopatía de degeneración macular prematura y relacionada con la edad.
En una realización, se prefieren los inhibidores de BTK para su uso en el tratamiento de artritis reumatoide dada la validación experimental que confirma la eficacia de los inhibidores de BTK en el tratamiento de artitis inducida por anticuerpos frente a colágeno y artritis inducida por colágeno. Pan, Z. et al., Discovery of Selective Irreversible Inhibitors of Brunton's Tyrosine Kinase. ChemMedChem 2, 58-61 (2007). Más específicamente el tratamiento con inhibidores de BTK se ha mostrado que reduce la incidencia y la gravedad de la artritis inducida por colágeno y la artritis inducida por el suero K/BxN.
En el uso práctico, los compuestos de la presente invención pueden combinarse como un principio activo en una mezcla íntima con un vehículo farmacéutico, de acuerdo con las técnicas de combinación farmacéutica convencionales. El vehículo puede tomar una amplia variedad de formas dependiendo de la forma de preparación deseada para la administración, por ejemplo, oral o parenteral (incluyendo intravenosa). Para preparar las composiciones para la forma de dosificación, puede emplearse cualquiera de los medios farmacéuticos usuales, tales como, por ejemplo, agua, glicoles, aceites, alcoholes, agentes saborizantes, conservantes, agentes colorantes y similares. En el caso de las preparaciones líquidas orales, puede emplearse cualquiera de los medios farmacéuticos usuales, tales como, por ejemplo, suspensiones, elíxires y soluciones; o vehículos, tales como almidones, azúcares, celulosa microcristalina, diluyentes, agentes de granulación, lubricantes, aglomerantes, agentes desintegrantes y similares. En el caso de las preparaciones sólidas orales, la composición puede tomar las formas, tales como, por ejemplo, polvos, cápsulas duras y suaves y comprimidos, siendo preferidas las preparaciones orales sólidas sobre las preparaciones líquidas.
Debido a su facilidad de administración, los comprimidos y las cápsulas representan la forma unitaria de dosificación oral más ventajosa, en tal caso, se emplean obviamente los vehículos farmacéuticos sólidos. Si se desea, los comprimidos pueden recubrirse por las técnicas acuosas o no acuosas estándares. Estas composiciones y preparaciones deberían contener por lo menos 0,1 por ciento de compuesto activo. Por supuesto, el porcentaje del compuesto activo en estas composiciones puede variarse y puede estar convenientemente entre aproximadamente 2 por ciento a aproximadamente 60 por ciento del peso de la unidad. La cantidad del compuesto activo en tales composiciones terapéuticamente útiles, es tal que será obtenida una dosificación efectiva. Los compuestos activos también pueden administrarse intranasalmente como, por ejemplo, gotas líquidas o atomizaciones.
Los comprimidos, píldoras, cápsulas y similares, también pueden contener un aglomerante, tal como goma de tragacanto, acacia, almidón de maíz o gelatina; excipientes, tales como fosfato de dicalcio; un agente desintegrador, tales como almidón de maíz, almidón de papa, ácido algínico; un lubricante, tal como estearato de magnesio; y un agente edulcorante, tales como sucrosa, lactosa o sacarina. Cuando una forma de dosificación unitaria es una cápsula, puede contener, además de los materiales del tipo anterior, un vehículo líquido, tal como un aceite graso.
Pueden estar presentes diferentes materiales como recubrimientos o para modificar la forma física de la unidad de dosificación. Por ejemplo, los comprimidos pueden recubrirse con goma laca, azúcar o ambos. Un jarabe o elíxir puede contener, además del principio activo, sucrosa como un agente edulcorante, metil y propilparabenos como conservantes, un colorante y un saborizante, tal como sabor cereza o naranja.
Los compuestos de la presente invención también pueden administrarse parenteralmente. Las soluciones o suspensiones de estos compuestos activos pueden prepararse en agua mezclada convenientemente con un surfactante, tal como hidroxipropilcelulosa. Las dispersiones también pueden prepararse en glicerol, polietilenglicoles líquidos y mezclas de los mismos en aceites. Bajo condiciones ordinarias de almacenamiento y uso, estas preparaciones contienen un conservante para prevenir el crecimiento de microorganismos.
Las formas farmacéuticas apropiadas para el uso inyectable incluyen soluciones o dispersiones acuosas estériles y polvos estériles para la preparación extemporánea de soluciones o dispersiones inyectables estériles. En todos los casos, la forma deber ser estéril y debe ser fluida, al grado que exista una capacidad de inyección fácil. Debe ser estable bajo las condiciones de manufactura y almacenamiento y debe conservarse contra la acción contaminante de microorganismos, tales como bacterias y hongos. El vehículo puede ser un solvente o medio de dispersión que contiene, por ejemplo, agua, etanol, poliol (por ejemplo, glicerol, propilenglicol y polietilenglicol líquido), mezclas apropiadas de los mismos y aceites vegetales.
Cualquier ruta de administración apropiada puede emplearse para proporcionar a un mamífero, especialmente un humano, con una dosis efectiva de un compuesto de la presente invención. Por ejemplo, puede emplearse oral, rectal, tópica, parenteral, ocular, pulmonar, nasal, y similares. Las formas de dosificación incluyen comprimidos, trociscos, dispersiones, suspensiones, soluciones, cápsulas, cremas, ungüentos, aerosoles, y similares. Preferiblemente, los compuestos de la presente invención se administran oralmente.
La dosificación efectiva del principio activo empleado puede variar dependiendo del compuesto particular empleado, el modo de administración, la afección a ser tratada y la gravedad de la afección que es tratada. Tal dosificación puede valorarse fácilmente por una persona experimentada en la técnica.
Cuando se trata o se previene el cáncer, inflamación u otras enfermedades proliferativas, para las que se indican los compuestos de la presente invención, en general, se obtienen resultados satisfactorios cuando los compuestos de la presente invención se administran a una dosificación diaria de aproximadamente 0,01 miligramos a aproximadamente 100 miligramos por kilogramo de peso corporal del animal, preferiblemente dada como una sola forma de dosificación diaria. Para la mayoría de los animales grandes, la dosificación diaria total es de aproximadamente 0,1 miligramos a aproximadamente 1000 miligramos, preferiblemente de aproximadamente 0,2 miligramos a aproximadamente 50 miligramos. En el caso de un humano adulto de 70 kg, la dosis diaria total en general será de aproximadamente 0,2 miligramos a aproximadamente 200 miligramos. Este régimen de dosificación puede ajustarse para proporcionar la respuesta terapéutica óptima.
La invención también se relaciona con un grupo (kit) que consiste en empaques separados de:
a) una cantidad eficaz de un compuesto según la invención o una sal fisiológicamente aceptable o solvato del mismo, y
b) una cantidad efectiva de un principio activo de un medicamento adicional.
El grupo comprende recipientes apropiados, tales como cajas, botellas individuales, bolsas o ampollas. Por ejemplo, el grupo puede comprender ampollas separadas,cada una de las cuales contiene una cantidad efectiva de un compuesto de acuerdo con la invención y/o derivados usados farmacéuticamente, solvatos y estereoisómeros de los mismos, que incluyen mezclas de los mismos en todas las relaciones, y una cantidad efectiva de un principio activo de medicamento adicional en la forma disuelta o liofilizada.
Sección experimental
Algunas abreviaturas que pueden aparecer en esta solicitud son como sigue:
Abreviaturas
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Los compuestos de la presente invención pueden prepararse de acuerdo con los procedimientos de los siguientes Esquemas y Ejemplos, usando los materiales apropiados y se ejemplifican además por los siguientes ejemplos específicos. Además, usando los procedimientos descritos en la presente, en conjunto con las habilidades ordinarias en la técnica, pueden prepararse fácilmente los compuestos adicionales de la presente invención reivindicados en la presente. Los ejemplos además ilustran detalles para la preparación de los compuestos de la presente invención. Los expertos en la técnica entenderán fácilmente que pueden usarse variaciones conocidas de las condiciones y procesos de los siguientes procedimientos de preparación para preparar estos compuestos.
En general, los presentes compuestos se aíslan en la forma de sus sales farmacéuticamente aceptables, tales como las descritas anteriormente. Las bases libres de amina que corresponden a las sales aisladas pueden generarse por neutralización con una base apropiada, tal como bicarbonato de sodio acuoso, carbonato de sodio, hidróxido de sodio e hidróxido de potasio, y extracción de la base de la amina libre deseada en un solvente orgánico, seguido por evaporación.
La base de amina libre, aislada de esta manera, puede convertirse adicionalmente en otra sal farmacéuticamente aceptable por disolución en un solvente orgánico, seguido por adición del ácido apropiado y evaporación, precipitación o cristalización subsecuente.
A menos que indique lo contrario en los esquemas de reacción, las variables tienen el mismo significado como se describieron anteriormente.
A menos que se especifique lo contrario, todos los materiales iniciadores se obtienen de los proveedores comerciales y se usan sin purificaciones adicionales. A menos que se especifique lo contrario, todas las temperaturas se expresan en °C y todas las reacciones se llevan a cabo a temperatura ambiente. Los compuestos se purifican por cromatografía de sílice o HPLC preparativa.
Procedimientos de síntesis
Esquema 1
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Métodos asociados con las etapas de reacción en el esquema de reacción 1 y esquema de reacción 2 Método A. Sustitución nucleofílica aromática usando un nucleófilo de oxígeno
Figure imgf000012_0002
6-(3-aminofenoxi)-5-cloropirimidin-4-amina
En un vial de microondas de 20 ml se colocó 5,6-dicloropirimidin-4-amina (500,00 mg; 3,05 mmol), carbonato de cesio (1,49 g: 4,57 mmol), y 3-aminofenol (499,08 mg; 4,57 mmol) suspendido en DMF (12,00 ml). La mezcla de reacción se ejecutó en el microondas a 160°C durante 2 horas. La mezcla de reacción se dejó enfriar hasta rt. La mezcla después se filtró a través de un tapón de gel de sílice. La solución se concentró a presión reducida y luego se liofilizó durante la noche para proporcionar 6-(3-aminofenoxi)-5-cloropirimidin-4-amina como un crudo sólido negro.
Método B: Sustitución nucleofílica aromática usando un nucleófilo de nitrógeno
Figure imgf000013_0001
4- {T(6-Am¡no-5-clorop¡r¡m¡d¡n-4-¡l)am¡no1met¡l>p¡per¡d¡n-1-carbox¡lato de ter-butilo
En un vial de 10 ml se colocó 5,6-didoropirimidin-4-amina (250,00 mg; 1,52 mmol), 4-(aminometil)piperidin-1-carboxilato de ter-butilo (653,40 mg; 3,05 mmol) y N,N-diisopropiletilamina (1,01 ml; 6,10 mmol) suspendida en NMP (2,50 ml). La mezcla de reacción se ejecutó en el microondas a 150°C durante 2 horas. La mezcla de reacción se dejó enfriar hasta rt. La mezcla se purificó usando cromatografía de columna Biotage, eluyendo de 50-100% EtOAc/Hexanos. Las fracciones que contienen el producto deseado se combinaron y se concentraron a presión reducida para proporcionar 4-{[(6-amino-5- cloropirimidin-4-il)amino]metil}piperidin-1-carboxilato de ter-butilo como un aceite viscoso amarillo.
Método C: Acoplam¡ento de Suzuk¡
Figure imgf000013_0002
6-(3-am¡nofenox¡)-5-(4-fenox¡fen¡l)p¡r¡m¡d¡n-4-am¡na
En un vial de microondas de 20 ml se colocó 6-(3-aminofenoxi)-5-cloropirimidin-4-amina (400,00 mg; 1,69 mmol.), ácido (4-fenoxifenil)borónico (542,62 mg; 2,54 mmol), acetato de paladio (18,97 mg; 0,08 mmol), 2-diciclohexilfosfino-2',6'-dimetoxibifenilo (69,39 mg; 0,17 mmol), carbonato de potasio (700,77 mg; 5,07 mmol) suspendido en dioxano (8,00 ml) y agua (0,80 ml). La mezcla de reacción se ejecutó en el microondas durante 20 minutos a 140°C. La mezcla de reacción se dejó enfriar hasta rt. Se añadió Na2SO4 a la mezcla que se filtró subsecuentemente a través de un tapón de gel de sílice y se concentró a presión reducida. La mezcla cruda se purificó usando cromatografía de columna Biotage, eluyendo de 80-100% de EtOAc/hexanos, luego 0-100% de MeOH/EtOAc. Las fracciones que contienen el producto deseado se combinaron y se concentraron a presión reducida. El residuo se liofilizó durante la noche para dar 6-(3-aminofenoxi)-5-(4-fenoxifenil)pirimidin-4-amina como un sólido amarillo (177,00 mg, 74% de rendimiento).
Método D: Desprotecc¡ón de am¡na proteg¡da con fer-but¡lox¡carbon¡lo (BOC)
Figure imgf000013_0003
5-(4-fenox¡fen¡l)-N-(p¡per¡d¡n-4-¡lmet¡l)p¡r¡m¡d¡n-4,6-d¡am¡na
En un vial de 20 ml se colocó 4-({[6-amino-5-(4-fenoxifenil)pirimidin-4-il]amino}metil)piperidin-1-carboxilato de ter-butilo (534,60 mg; 1,12 mmol) disuelto en metanol (4,00 ml). Se añadió cloruro de hidrógeno (solución 2,0 M en éter dietílico) (5,62 ml) a la mezcla. La reacción se agitó a rt durante la noche. La mezcla de reacción se concentró a presión reducida y se liofilizó subsecuentemente durante la noche para proporcionar 5-(4-fenoxifenil)-N-(piperidin-4-ilmetil)pirimidin-4,6-diamina como un crudo sólido amarillo.
Método E: Formac¡ón de am¡da de ác¡do carboxíl¡co
Figure imgf000014_0001
N-(3-fr6-am¡no-5-(4-fenox¡fen¡l)p¡r¡m¡d¡n-4-¡noxi)fen¡l)acr¡lam¡da
En un vial de reacción de 20 ml, se añadió ácido acrílico (0,01 ml; 0,12 mmol) y cloruro bis(2-oxo-3-oxazolidinil)fosfínico (42,04 mg; 0,17 mmol) y N,N-diisopropiletilamina (0,07 ml; 0,41 mmol) suspendida en dioxano (3,00 ml). Se agitó la mezcla de reacción a ta durante 1 h. Entonces se añadió 6-(3-aminofenoxi)-5-(4-fenoxifenil)pirimidin-4-amina (40,00 mg; 0,08 mmol). La mezcla de reacción se agitó a rt durante la noche. La mezcla cruda se purificó usando cromatografía de columna Biotage eluyendo de 50-100% de EtOAc/Hexanos, luego 0-40% de MeOH/EtOAc. Las fracciones que contienen el producto deseado se combinaron a presión reducida. El residuo se purificó luego usando HPLC preparativa, eluyendo de 35-45% de CH3CN en TFA al 0,1% en H2O. Las fracciones que contienen el producto deseado se combinaron y se liofilizaron durante la noche para proporcionar N-(3-{[6-amino-5-(4-fenoxifenil)pirimidin-4-il]oxi}fenil)acrilamida como un sólido blanco (29,00 mg, 25% de rendimiento). Pureza de HPLC: 97%, RT= 4,264 min. MS: m/z = 425 [M+H]+, RT=2,14 min. 1H-RMN (DMSO-d6) 510,14 (s, 1H), 8,00 (s, 1H), 7,41 (s, 1H), 7,36-7,30 (m, 5H), 7,22 (t, 1H), 7,09 (t, 1H), 7,03-7,01 (m, 4H), 6,71 (d, 1H), 6,53 (s ancho, 2H), 6,34 (dd, 1H), 6,18 (d, 1H), 5,69 (d, 1H).
Método F: Formac¡ón de am¡da de cloruro de ác¡do en presenc¡a de una base ¡norgán¡ca
Figure imgf000014_0002
N-rn -acr¡lo¡lp¡per¡d¡n-4-¡l)met¡n-5-(4-fenox¡fen¡l)p¡r¡m¡d¡n-4.6-d¡am¡na
En un vial de reacción de 20 ml se añadió 5-(4-fenoxifenil)-N-(piperidin-4-ilmetil)pirimidin-4,6-diamina (70,00 mg; 0,19 mmol), bicarbonato de sodio (23,49 mg; 0,28 mmol) suspendido en THF (3,00 ml) y agua (0,30 ml). La mezcla se enfrió hasta 0°C. Se añadió cloruro de acriloilo (0,02 ml; 0,22 mmol). El baño de hielo se dejó fundir. La mezcla de reacción después se agitó a rt durante la noche. La mezcla cruda se purificó usando cromatografía de columna Biotage eluyendo con 0-50% de MeOH/EtOAc. Las fracciones que contienen el producto deseado se combinaron y se concentraron a presión reducida. El residuo se liofilizó durante la noche para dar N-[(1-acriloilpiperidin-4-il)metil]-5-(4-fenoxifenil)pirimidin-4,6-diamina como un sólido blanco (30,00 mg, 37% de rendimiento). Pureza de HPLC: 97 %, Rt= 3,665 min. MS: m/z = 430 [M+H]+, RT=1,53 min. 1H-RMN (DMSO-d6) 57,93 (s, 1H), 7,40 (t, 2H), 7,21-7,08 (m, 8H), 6,76 (dd, 1H), 6,04 (d, 1H), 5,61 (d, 1H), 5,43 (s, 2H), 4,34 (d, 1H), 3,98 (d, 1H), 3,12 (t, 2H), 2,95 (t, 1H), 2,56 (t, 1H), 1,81 (m, 1H), 1,59 (m, 2H), 0,92 (m, 2H).
Método G: Formac¡ón de am¡da de cloruro de ác¡do en presenc¡a de una base orgán¡ca
Figure imgf000015_0001
N-(3-(4-(4-fenox¡fenox¡)p¡r¡d¡n-3-¡l)fen¡l)acr¡lam¡da
En un vial de 20 ml se colocó 3-(4-(4-fenoxifenoxi)piridin-3-il)anilina (30,00 mg, 0,08 mmol), N,N-dietiletanamina (0,02 ml, 0,17 mmol) suspendida en 1 -metilpirrolidin-2-ona (0,35 ml) y diclorometano (2,00 ml). La mezcla resultante se enfrió a 0°C. Se añadió cloruro de acriloilo (0,02 ml, 0,25 mmol). El baño de hielo se dejó fundir y la mezcla de reacción se agitó a rt durante la noche. La mezcla de reacción se purificó usando cromatografía de columna Biotage, eluyendo con 0-40% de MeOH en EtOAc. Las fracciones que contienen el producto deseado se combinaron y se concentraron. Se purificaron usando prep-HPLC eluyendo con 25-55% de CH3CN en TFA al 0,1% en H2O. Las fracciones que contienen el producto deseado se combinaron y se liofilizaron durante la noche para proporcionar N-(3-(4-(4-fenoxifenoxi)piridin-3-il)fenil)acrilamida como un sólido blanco (12,00 mg, 35% de rendimiento). Pureza de HPLC: 100 %, RT = 4,235 min. MS: m/z = 409 [M+H]+, RT = 3,38 min. 1H-RMN (DMSO-d6) 5 10,23 (s, 1H), 8,52 (s, 1H), 8,43 (d, 1H), 7,95 (s, 1H), 7,71 (d, 1H), 7,44-7,33 (m, 4H), 7,19 (d, 2H), 7,13 (t, 1H), 7,09 (d, 2H), 7,02 (d, 2H), 6,80 (d, 1H), 6,45 (dd, 1H), 6,26 (d, 1H), 5,75 (d, 1H).
Método H: Sust¡tuc¡ón nucleofíl¡ca aromática usando una am¡na aromática
Figure imgf000015_0002
N4-(3-am¡nofen¡l)-5-clorop¡r¡m¡d¡n-4.6-d¡am¡na
En un vial de 20 ml se colocó 5,6-dicloropirimidin-4-amina (500 mg, 3,05 mmol), benceno-1,3-diamina (329,72 mg, 3,05 mmol) y una mezcla preelaborada de TfA:TEA (1:1 mol) (347,64 mg: 308,52 mg) disuelta en DMSO (6 ml). La mezcla se calentó a 90°C durante la noche. La mezcla de reacción después se enfrió hasta rt y la mezcla cruda se purificó por cromatografía de columna eluyendo con 0-40% de MeOH en EtOAc. Las fracciones que contienen el producto deseado se concentraron y se liofilizaron durante la noche, para proporcionar el producto deseado N4-(3-aminofenil)-5-cloropirimidin-4,6-diamina (82% de rendimiento) como un jarabe marrón.
Método I: Sust¡tuc¡ón nucleofíl¡ca aromática usando un nucleóf¡lo de n¡trógeno
Figure imgf000015_0003
4-(((6-am¡no-5-clorop¡r¡m¡d¡n-4-¡l)am¡no)met¡l)p¡per¡d¡n-2-ona
En un vial de 20 ml se colocó 5,6-dicloropirimidin-4-amina (100 mg, 0,61 mmol), 4-(((6-amino-5-cloropirimidin-4-il)amino)metil)piperidin-2-ona (117,24 mg, 0,91 mmol) y DBU (0,18 ml, 1,22 mmol) disuelto en DMF (2 ml). La mezcla de reacción se agitó a 90°C durante la noche. La mezcla después se enfrió hasta rt. La mezcla cruda se purificó usando cromatografía de columna eluyendo con 0-100% de MeOH en EtOAc. Las fracciones que contienen el producto deseado se combinaron y se concentraron y liofilizaron durante la noche para proporcionar el producto deseado 4-(((6-amino-5-cloropirimidin-4-il)amino)metil)piperidin-2-ona (90% de rendimiento) como un sólido amarillo.
Figure imgf000016_0001
Métodos asociados con las etapas de reacción en el esquema de reacción 3
Método S1: Sustitución nucleofílica aromática
Figure imgf000016_0002
6-((6-amino-5-cloropirimidin-4-il)amino)-2-azaespiror3.31heptan-2-carboxilato de ter-butilo
En un matraz de fondo redondo que contiene 5,6-dicloro-pirimidin-4-ilamina (300,00 mg; 1,83 mmol; 1,00 eq.) y éster terbutílico del ácido 6-amino-2-aza-espiro[3.3]heptano-2-carboxílico (466,02 mg; 2,20 mmol; 1,20 eq.) en NMP (1,00 ml) se añadió DIPEA (0,91 ml; 5,49 mmol; 3,00 eq.). La mezcla de reacción se agitó a 155°C durante 4 h, antes se concentró.
Figure imgf000016_0003
6-((6-amino-5-(4-fenoxifenil)pirimidin-4-il)amino)-2-azaespiror3.31heptan-2-carboxilato de ter-butilo
En un vial de microondas que contiene éster ter-butílico del ácido 6-(6-amino-5-cloro-pirimidin-4-ilamino)-2-azaespiro[3.3]heptano-2-carboxílico (828,00 mg; 2,44 mmol; 1,00 eq.) en dioxano (4,00 ml; 46,94 mmol; 19,27 eq.) y agua (0,40 ml; 22,20 mmol; 9,11 eq.) se añadió carbonato de cesio (1190,86 mg; 3,65 mmol; 1,50 eq.), acetato de paladio (II) (27,35 mg; 0,12 mmol; 0,05 eq.), ácido 4-fenoxifenilborónico (651,87 mg; 3,05 mmol; 1,25 eq.) y 2-diciclohexilfosfino-2',6'-dimetoxibifenilo (100,03 mg; 0,24 mmol; 0,10 eq.). La mezcla de reacción se agitó a 140°C durante 16 h, antes se concentró y se separó en una columna de gel de sílice de 50 g con gradiente de EtOAc/Hexano (0-100%). Las fracciones se concentraron y se llevaron a cabo a la siguiente etapa.
Método S3: desprotección de amina protegida con fer-butiloxicarbonilo
Figure imgf000017_0001
5-(4-fenox¡fen¡l)-M4-(2-azaesp¡ror3.31heptan-6-¡l)p¡rim¡d¡n-4.6-d¡am¡na
En un matraz de fondo redondo que contiene éster ter-butílico del ácido 6-[6-amino-5-(4-fenoxi-fenil)-pirimidin-4-ilamino]-2-aza-espiro[3.3]heptano-2-carboxílico (167,23 mg; 0,35 mmol; 1,00 eq.) en metanol (5,00 ml) se añadió cloruro de hidrógeno (1,80 ml; 3,53 mmol; 10,00 eq.). La reacción se agitó durante 16 h, antes de concentrarse y llevarse a la siguiente etapa.
Figure imgf000017_0002
5-(4-fenox¡fen¡l)-M4-(2-azaesp¡ror3.31heptan-6-¡l)p¡r¡m¡d¡n-4.6-d¡am¡na
En un matraz de fondo redondo que contiene éster ter-butílico del ácido 6-[6-amino-5-(4-fenoxi-fenil)-pirimidin-4-ilamino]-2-aza-espiro[3.3]heptano-2-carboxílico (167,23 mg; 0,35 mmol; 1,00 eq.) en metanol (5,00 ml) se añadió cloruro de hidrógeno (1,80 ml; 3,53 mmol; 10,00 eq.). La reacción se agitó durante 16 h, antes de concentrarse y purificarse por HPLC. Las fracciones que contienen el producto deseado se liofilizaron para proporcionar el compuesto del título como un sólido blanco (50,3 mg, 34%). Pureza de HPLC: 95%. MS: m/z = 374[M+H]+. 1H-RMN (CD3OD) 58,25 (s, 1H), 7,10­ 7,44 (m, 8H), 4,60 (m, 1H), 4,20(s, 2H), 4,01 (s, 2H), 2,69 (m, 2H), 2,32 (m, 2H).
Método S4A: formac¡ón de am¡da usando T3P
Figure imgf000017_0003
1-(6-((6-am¡no-5-(4-fenox¡fen¡l)p¡r¡m¡d¡n-4-¡l)am¡no)-2-azaesp¡ror3.31heptan-2-¡l)prop-2-¡l)-1 -ona
En un vial de microondas que contiene clorhidrato de N-(2-aza-espiro[3.3]hept-6-il)-5-(4-fenoxi-fenil)-pirimidin-4,6-diamina (80,00 mg; 0,20 mmol; 1,00 eq.) en DCM (1,00 ml) se añadió DIPEA (0,16 ml; 0,98 mmol; 5,00 eq.) y ácido propiólico (24,20 pl; 0,39 mmol; 2,00 eq.) seguido por 2,4,6-trióxido de 2,4,6-tripropil-[1,3,5,2,4,6]trioxatrifosfinano (0,12 ml; 0,29 mmol; 1,50 eq.). La reacción se agitó a ta durante 1 h antes de concentrarse y purificarse mediante HPLC preparativa (0,1% de TFA-H2O/ACN). Las fracciones que contienen el producto deseado se combinaron y se liofilizaron durante la noche, para proporcionar 1 -(6-((6-amino-5-(4-fenoxifenil)pirimidin-4-il)amino)-2-azaespiro[3.3]heptan-2-il)prop-2-il-1 -ona como un sólido blanco (27,8 mg, 26,1%). Pureza de HPLC: 99%. MS: m/z = 426 [M+H]+. 1H-RMN (CD3OD) 58,25 (s, 1H), 7,18-7,49 (m, 9H), 4,32 (d, 1H), 4,09 (d, 2H), 3,89 (d, 1H), 2,60 (m, 2H), 2,29 (m, 2H).
Método S4B: formac¡ón de am¡da usando un cloruro de ác¡do en p¡r¡d¡na
Figure imgf000018_0001
1-(nR.5S)-6-(((6-am¡no-5-(4-fenox¡fen¡l)p¡r¡m¡d¡n-4-¡l)am¡no)met¡l)-3-azab¡ciclor3.1.01hexan-3-¡l)prop-2-en-1-ona A un matraz de fondo redondo que contiene clorhidrato de N-[(ÍS,5R)-1-(3-aza-b¡c¡do[3.1.0]hex-6-¡l)metil]-5-(4-fenox¡-fenil)-pirimidin-4,6-diamina (259,68 mg; 0,63 mmol; 1,00 eq.) en piridina (1,00 ml; 12,36 mmol; 19,52 eq.) se añadió cloruro de acriloilo (0,05 ml; 0,63 mmol; 1,00 eq.) en DCM (3,00 ml; 46,80 mmol; 73,88 eq.) durante 1 h a 0°C. Se permitió que la reacción se calentara hasta temperatura ambiente y se agitó durante la noche. Se concentró y el producto crudo se sometió a HPLC preparativa. Las fracciones que contienen el producto deseado se combinaron y liofilizaron durante la noche para proporcionar 1-((1R,5S)-6-(((6-am¡no-5-(4-fenox¡fen¡l)p¡r¡m¡d¡n-4-¡l)am¡no)met¡l)-3-azab¡c¡clo[3.1.0]hexan-3-il)prop-2-en-1-ona como un sólido blanco (2,1 mg, 0,6%). Pureza de HPLC: 99%. MS: m/z = 428[M+H]+. 1H-RMN (CD3OD) 5 8,24 (s, 1H), 7,21-7,46 (m, 9H), 6,53 (m, 1H), 6,22 (m, 1H), 5,74 (m, 1H), 3,77 (m, 2H), 3,69 (m, 1H), 3,41 (m, 2H), 1,70 (m, 2H), 0,93 (m, 2H).
Figure imgf000018_0002
1-((3S,4S)-4-(((6-am¡no-5-(4-fenox¡fen¡l)p¡r¡m¡d¡n-4-¡l)am¡no)met¡l)-3-h¡drox¡p¡per¡d¡n-1 -¡l)prop-2-en-1 -ona
A un matraz de fondo redondo que contiene clorhidrato de ^S^S^-^-am ino^-^-fenoxi-fen iO -p irim id in^-ilam ino]-meti^-piperidin-3-ol (591,95 mg; 1,38 mmol; 1,00 eq.) y DIPEA (0,69 ml; 4,15 mmol; 5,00 eq.) en THF (30,00 ml) se añadió lentamente cloruro de acriloilo (0,11 ml; 1,38 mmol; 1,00 eq.) en 1 ml de THF durante 1 h. La mezcla de reacción se concentró y purificó usando HpLC preparativa. Las fracciones que contienen el producto deseado se combinaron y liofilizaron durante la noche para proporcionar 1-((3S,4S)-4-(((6-am¡no-5-(4-fenox¡fen¡l)p¡r¡m¡d¡n-4-¡l)am¡no)met¡l)-3-h¡drox¡p¡per¡d¡n-1-¡l)prop-2-en-1-ona como un sólido blanco (21,5 mg, 2,7%). Pureza de Hp LC: 99%. MS: m/z = 446 [M+H]+. 1H-RMN (CD3OD) 58,25 (s, 1H), 7,10-7,45 (m, 9H), 6,73 (dd, 1H), 6,34 (d, 1H), 5,77 (d, 1H), 4,5 (m, 1H), 4,03 (m, 1H), 3,62 (m, 1H), 3,50 (m, 1H), 3,25 (m, 1H), 3,01 (m, 1H), 2,57 (m, 1H), 1,71 (m, 2H), 1,19 (m, 1H).
Método S4D: formac¡ón de am¡da usando BOP-Cl
Figure imgf000019_0001
1-((3S,4S)-4-(((6-am¡no-5-(4-fenox¡fen¡l)p¡r¡m¡d¡n-4-¡l)am¡no)metil)-3-h¡drox¡p¡per¡d¡n-1 -il)prop-2-in-1-ona
A un vial de reacción de 20 ml se añadió ácido propiólico (0,02 ml; 0,37 mmol; 1,10 eq.), cloruro bis(2-oxo-3-oxazolidinil)fosfínico (171,33 mg; 0,67 mmol; 2,00 eq.) y etil-diisopropil-amina (0,28 ml; 1,68 mmol; 5,00 eq.) y 1,0 ml de DMF. Se agitó la reacción a ta durante 1 h. Luego se añadió clorhidrato de (3S,4S)-4-{[6-amino-5-(4-fenoxi-fenil)-pirimidin-4-ilamino]-metil}-piperidin-3-ol (144,00 mg; 0,34 mmol; 1,00 eq.) en 1,0 ml de DMF a la mezcla de reacción. La mezcla de reacción se agitó a rt durante la noche y luego se concentró. El producto crudo se sometió a HPLC preparativa. Las fracciones que contienen el producto deseado se combinaron y liofilizaron durante la noche para proporcionar 1-((3S,4S)-4-(((6-amino-5-(4-fenoxifenil)pirimidin-4-il)amino)metil)-3-hidroxipiperidin-1-il)prop-2-in-1-ona como un sólido blanco (35,2 mg, 18,6%). Pureza de HPLC: 99%. MS: m/z = 444 [M+H]+. 1H-RMN (CDsOD) 58,24 (s, 1H), 7,10-7,46 (m, 9H), 4,36 (m, 2H), 4,00 (d, 1H), 3,74 (m, 1H), 3,52 (m, 1H), 3,25 (m, 1H), 3,00 (m, 1H), 2,64 (m, 1H), 1,76 (m, 2H), 1,30 (m, 1H).
Figure imgf000019_0002
Métodos asociados con las etapas de reacción en el esquema de reacción 4
Método AA: sust¡tuc¡ón nucleofíl¡ca aromática
Figure imgf000019_0003
Éster etílico del ácido (4-(6-am¡no-5-cloro-p¡r¡m¡d¡n-4-¡lam¡no)-fen¡l)-acét¡co
A un vial con una barra agitadora se añadió 5,6-dicloro-pirimidin-4-ilamina (1,4 g, 8,537 mmol, 1,0 eq), éster etílico del ácido (4-amino-fenil)-acético (4,3 g, 23,993 mmol, 2,8 eq), N,N-diisopropiletilamina (4,5 ml, 25,611 mmol, 3,0 eq), disuelto en n-butanol (100 ml). LA suspensión de reacción se purgó con nitrógeno y se calentó a 115°C durante 8 días. La mezcla se concentró a vacío, se disolvió en EtOAc, se lavó con agua (2x) y salmuera (1x), se secó sobre sulfato de sodio y se concentró a vacío. La mezcla cruda se purificó usando cromatografía de columna Biotage eluyendo con 30-70% de EtOAc/hexanos. Las fracciones que contienen el producto deseado se combinaron y se concentraron a presión reducida, para proporcionar éster etílico del ácido (4-(6-amino-5-cloro-pirimidin-4-ilamino)-fenil)-acético (1,71 g, 49% de rendimiento) como cristales blancos. MS: m/z = 307 [M+H]+. 1H-RMN (DMSO-d6) 58,41 (s, 1H), 7,93 (s, 1H), 7,55 (d, 2H), 7,19 (d, 2H), 6,76 (sa, 2H), 4,11 (q, 2H), 1,21 (t, 3H).
Método BB: Acoplamiento de Suzuki
Figure imgf000020_0001
Etil éster del ácido (4-(6-amino-5-(4-fenoxifenil)-pirimidin-4-ilamino)-fenil)-acético
En un vial de microondas se colocó éster etílico del ácido [4-(6-amino-5-cloro-pirimidin-4-ilamino)-fenil]-acético (1,4 g; 3,423 mmol; 1,0 eq.), ácido (4-fenoxifenil)borónico (1598,9 mg; 7,470 mmol; 2,18 eq.), acetato de paladio (38,4 mg; 0,171 mmol; 0,1 eq.), diciclohexil-(2',6'-dimetoxi-bifenil-2-il)-fosfonano (140,5 mg; 0,342 mmol; 0,1 eq.), carbonato de potasio (1419,2 mg; 10,269 mmol; 3,0 eq.) suspendido en dioxano (15,0 ml) y agua (1,5 ml). El vial se purgó con nitrógeno. El vial de reacción se ejecutó en una autoclave durante 3 horas a 150°C. La mezcla se filtró, se apagón en agua y se extrajo con EtOAc (3x). La capa orgánica combinada se secó sobre sulfato de sodio, se filtró y se concentró a vacío. El compuesto crudo se purificó usando cromatografía de columna Biotage (50/50% Hexanos/EtOAc a 100% de EtOAc). Las fracciones que contienen el producto deseado se recogieron y se concentraron, para proporcionar éster etílico del ácido (4-(6-amino-5-(4-fenoxifenil)-pirimidin-4-ilamino)-fenil)-acético (1,43 g, 90% de rendimiento) como una espuma amarilla. m S: m/z = 441 [M+H]+. 1H-RMN (DMSO-d6) 58,06 (s, 1H), 7,45 (t, 4H), 7,34 (d, 2H), 7,16 (dd, 8H), 5,77 (sa, 2H), 4,10 (q, 2H ), 3,56 (s, 2H), 1,20 (t, 3H).
Método CC: hidrólisis de éster
Figure imgf000020_0002
Ácido (4-(6-amino-5-(4-fenoxifenil)-pirimidin-4-ilamino)-fenil)-acético
A un vial con barra agitadora se añadieron éster etílico del ácido {4-[6-amino-5-(4-fenoxi-fenil)-pirimidin-4-ilamino]-fenil}-acético (1430,0 mg; 3,084 mmol; 1,0 eq.) disuelto en dioxano (15,0 ml; 176,040 mmol; 57,1 eq.) e hidróxido de sodio acuoso (2 N, 9,3 ml; 18,504 mmol; 6,0 eq.). La mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante 1,5 h. La reacción se apagó por la adición de agua, y se lavó una vez con EtOAc. La fase acuosa se acidificó con ácido clorhídrico 1 N. El precipitado se filtró y se secó a vacío para proporcionar ácido (4-(6-amino-5-(4-fenoxifenil)-pirimidin-4-ilamino)-fenil)-acético (1,11 g, 85 % de rendimiento) como un sólido blanco.
El filtrado se extrajo con EtOAc (2x). La fase orgánica se secó sobre sulfato de sodio, se filtró y se concentró a vacío para proporcionar el ácido (4-(6-amino-5-(4-fenoxifenil)-pirimidin-4-ilamino)-fenil)-acético (265 mg, 19% de rendimiento) como un sólido blanco. MS: m/z= 413 [M+H]+. 1H-RMN (DMSO-d6) 512,20 (sa, 1H), 8,05 (s, 1H), 7,41-7-39 (m, 4H), 7,34-7,32 (d, 2H), 7,16-7,11 (m, 8H).
Método DD: Síntesis de amida de Weinreb
Figure imgf000020_0003
(4-(6-amino-5-(4-fenoxifenil)-pirimidin-4-ilamino)-fenil)-N-metoxi-N-metil-acetamida
A un matraz de fondo redondo con barra agitadora se añadieron ácido {4-[6-amino-5-(4-fenoxi-fenil)-pirimidin-4-ilamino]-fenil}-acético (1375 mg; 3,2 mmol; 1 eq.), clorhidrato de N,0-dimetilh¡droxilamina (344,2 mg; 3,529 mmol; 1,1 eq.), clorhidrato de N-(3-dimetilaminopropil)-N'-etilcarbodiimida (922,5 mg; 0,005 mol; 1,5 eq.), 1-hidroxibenzotriazol (HOBT) hidratado (225,4 mg; 1,668 mmol; 0,5 eq.), N,N-diisopropiletilamina (0,8 ml; 4,812 mmol; 1,5 eq.), disuelta en DMF (20,0 ml). La mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante la noche.
La reacción se diluyó con EtOAc, y se lavó con agua (2x) y salmuera (1 x). La fase orgánica se secó sobre sulfato de sodio, se filtró y se concentró a vacío. El compuesto crudo se purificó usando cromatografía de columna Biotage (30-100% de EtOAc/hexano). Se concentraron las fracciones que contienen el producto deseado. El sólido se disolvió en DCM y se lavó con agua (3x). La fase orgánica se secó sobre sulfato de sodio, se filtró y se concentró a vacío para proporcionar *(4-(6-amino-5-(4-fenoxifenil)-pirimidin-4-ilamino)-fenil)-N-metoxi-N-metil-acetamida (751 mg, 51% de rendimiento) como cristales blancos. MS: m/z = 456 [M+H]+, 1H-RMN (DMSO-d6) 57,92 (s, 1H), 7,44 (m, 4H), 7,40 (d, 2H), 7,26 (d, 2H), 7,14 (t, 5H), 6,11 (t, 1H), 5,50 (sa, 2H), 4,52 (d, 2H), 3,50 (s, 3H), 3,23 (s, 3H).
Figure imgf000021_0001
1-(4-(6-Am¡no-5-(4-fenox¡fen¡l)-p¡r¡m¡d¡n-4-¡lam¡no)-fen¡l)-pent-3-en-2-ona
En un matraz de fondo redondo con barra agitadora se añadió 2-{4-[6-amino-5-(4-fenoxi-fenil)-pirimidin-4-ilamino]-fenil}-N-metoxi-N-metil-acetamida (275,0 mg; 0,604 mmol; 1,0 eq.), suspendida en THF (2,5 ml; 12,343 mmol; 20,4 eq.). La suspensión se enfrió a 0°C. A esta temperatura se añadió bromuro de 1-propenilmagnesio (12,1 ml; 6,037 mmol; 10,0 eq.) gota a gota a temperatura constante. Después de completar la adición, la mezcla de reacción se agitó 30 min a temperatura ambiente.
La suspensión de reacción se apagó con una solución acuosa de cloruro de amonio y se extrajo con EtOAc (3x). La fase orgánica combinada se secó sobre sulfato de sodio, se filtró y se concentró a vacío. El crudo se disolvió en d Ms O y se purificó por HPLC preparativa, para proporcionar 1-(4-(6-amino-5-(4-fenoxifenil)-pirimidin-4-ilamino)-fenil)-pent-3-en-2-ona (78 mg, 19 %). MS: m/z = 437 [M+H]+. 1H-RMN (DMSO-d6) 8,50 (sa, 1H), 8,29 (s, 1H), 7,46 (t, 2H), 7,39 (d, 2H), 7,27 (d, 2H), 7,21 (m, 6H), 7,09 (sa, 1H), 7,02 (dd, 1H), 6,20 (ss, 1H), 3,86 (s, 3H), 1,89 (d, 3H).
Método FF: Síntes¡s de cetona de We¡nreb usando bromuro de 1-prop¡n¡lmagnes¡o
Figure imgf000021_0002
1-(4-(6-am¡no-5-(4-fenox¡fen¡l)-p¡r¡m¡d¡n-4-¡lam¡no)-fen¡l)-pent-3-¡n-2-ona
En un matraz de fondo redondo con barra agitadora se añadió 2-{4-[6-amino-5-(4-fenoxi-fenil)-pirimidin-4-ilamino]-fenil}-N-metoxi-N-metil-acetamida (275,0 mg; 0,604 mmol; 1,0 eq.), suspendida en THF (2,5 ml; 30,857 mmol; 51,1 eq.). La suspensión se enfrió a 0°C. A esta temperatura se añadió bromuro de 1-propinilmagnesio (12,1 ml; 6,037 mmol; 10,0 eq.) gota a gota a temperatura constante, para proporcionar una solución roja. Después de completar la adición, la mezcla de reacción se agitó 30 min a temperatura ambiente. La suspensión de reacción se apagó con una solución acuosa de cloruro de amonio y se extrajo con EtOAc (3x). La fase orgánica combinada se secó sobre sulfato de sodio, se filtró y se concentró a vacío. El compuesto crudo se disolvió en DMSO y se purificó por HPLC preparativa, para proporcionar 1-(4-(6-amino-5 (4-fenoxifenil)-pirimidin-4-ilamino)-fenil)-pent-3-in-2-ona (68 mg, 17% de rendimiento) como un sólido amarillo claro. MS: m/z = 435 [M+H]+. 1H-RMN (DMSO-d6) □S 8,43 (sa, 1H), 8,28 (s, 1H), 7,46 (t, 2H), 7,42 (d, 2h), 7,37 (d, 2H), 7,31-7,13 (m, 7H), 6,99 (sa, 2H), 3,87 (s, 2H), 2,04 (s, 3H).
Método GG: Síntesis de cetona de Weinreb usando bromuro de vinilmagnesio
Figure imgf000022_0001
1-(3-((amino-5-(4-fenoxifenil)-pirimidin-4-ilamino)-metil)-fenil)-propenona
En un matraz de fondo redondo con barra agitadora se añadió 3-{[6-amino-5-(4-fenoxi-fenil)-pirimidin-4-ilamino]-metil}-N-metoxi-N-metil-benzamida (140,0 mg; 0,307 mmol; 1,0 eq.), disuelta en THF (2,0 ml; 24,686 mmol; 80,3 eq.). La suspensión se enfrió a 0°C. A esta temperatura se añadió una solución de bromuro de vinilmagnesio 1,0 M en THF (3,1 ml; 3,073 mmol; 10,0 eq.) gota a gota a temperatura constante. Después de completar la adición, la mezcla de reacción se agitó 30 minutos a temperatura ambiente. La suspensión de reacción se apagó con una solución acuosa de cloruro de amonio, y se extrajo con EtOAc (3x). La fase orgánica combinada se secó sobre sulfato de sodio, se filtró y se concentró a vacío. El compuesto crudo se disolvió en DMSO y se purificó por HPLC preparativa para proporcionar 1-(3-((amino-5-(4-fenoxifenil)-pirimidin-4-ilamino)-metil)-fenil)-propenona (20 mg, 10% de rendimiento) como un sólido amorfo blanco. MS: m/z = 484 [M+H]+. 1H-RMN (DMSO-d6) 58,34 (s, 1H), 7,86 (t, 2H), 7,64 (t, 1H), 7,52 (m, 4H), 7,35 (d, 2H), 7,23 (dd, 3H), 7,14 (d, 2H), 7,02 (sa, 2H), 4,65 (d, 2H), 3,21 (t, 2H), 2,96 (t, 2H).
Metodología analítica
La LC/MS analítica se realizó usando los siguientes tres métodos:
Método 1: Se usó una columna Discovery C18, 5 ^m, 3 x 30 mm a una velocidad de flujo de 400 ^l/min, bucle de muestra de 5 ^l, fase móvil: (A) agua con ácido fórmico al 0,1%, fase móvil, (B) metanol con ácido fórmico al 0,1%; los tiempos de retención se dan en minutos. Detalles del método: (I) ejecuciones en una bomba cuaternaria G1311A (Agilent) con detector de red de diodos de UV/VIS G1315B (Agilent) y detector de EM Finnigan LCQ Duo en modo ESI con detección de UV a 254 y 280 nm con un gradiente del 15-95% de (B) en un gradiente lineal de 3,2 min (II) mantenido durante 1,4 min al 95% de (B) (III) disminución desde el 95-15% (B) en un gradiente lineal de 0,1 min (IV) mantenido durante 2,3 min al 15% de (B).
Método 2: Una columna Waters Symmetry C18, 3,5 ^m, 4,6 x 75 mm a una velocidad de flujo de 1 ml /min, bucle de muestra de 10 ^l, la fase móvil (A) es agua con TFA al 0,05%, la fase móvil (B) es ACN con TfA al 0,05%; los tiempos de retención se facilitan en minutos. Detalles de los métodos: (I) ejecuciones en una bomba binaria G1312A (Agilent) con un detector de red de diodos UV/Vis G1315B (Agilent) y detector de MS Agilent G1956B (SL) en modo ESI con detección UV a 254 y 280 nm con un gradiente del 20-85% (B) en un gradiente lineal de 10 minutos (II) mantenido durante 1 min al 85% (B), (III) disminución desde el 20-85% (B) en un gradiente lineal de 0,2 minutos (IV) mantenido durante 3,8 minutos al 20% (B).
Método 3: Gradiente: 4,2 min/Flujo: 2 ml/min, Agua 0,1% (vol) de TFA 99:01-0:100; Acetonitrilo 0,1% (vol) de TFA; 0,0 a 0,2 min: 99:01; 0,2 a 3,8 min: 99:01 —> 0:100; 3,8 a 4,2 min: 0:100; Columna: Chromolith Performance RP18e; 100 mm de longitud, 3 mm de diámetro; longitud de onda: 220 nm.
Método de HPLC para la determinación de la pureza
La pureza se determinó en una HPLC Agilent usando detección UV a 254 nm con una columna Waters Xbridge C8 (5 ^m, 4,6 X 50 mm). Fase móvil A: 0,1% de TFA en agua. Fase móvil B: 0,1% de TFA en acetonitrilo. El método involucró un gradiente de 98% de fase móvil A/2% de fase móvil B a 100% de fase móvil B durante 8 minutos a una velocidad de flujo de 2 ml/min.
Método general para HPLC preparativa
La HPLC preparativa se llevó a cabo en un sistema de HPLC preparativa Waters usando una columna Waters Sunfire C18 (5 o 10 ^m). Fase móvil A: agua con 0,1% de TFA. Fase móvil B: acetonitrilo. Los compuestos crudos se cargaron en la columna usando un volumen mínimo de metanol o DMSO. Un gradiente típico usado para la separación fue 0-50% de fase móvil B durante 20-25 minutos con una etapa de lavado opcional (100% de fase móvil B).
EJEMPLOS
En esta sección experimental, se proporcionan detalles para un número de compuestos de Ejemplos, de acuerdo con la Fórmula (II) y Fórmula (IV).
Figure imgf000023_0001
(R)-1 -(3-((6-am¡no-5-(4-fenox¡fen¡l)p¡r¡m¡d¡n-4-¡l)am¡no)p¡rrol¡d¡n-1 -il)prop-2-en-1 -ona (A1)
(R)-1-(3-((6-amino-5-(4-fenoxifenil)pirimidin-4-il)amino)pirrolidin-1-il)prop-2-en-1-ona se preparó de 5,6-dicloropirimidin-4-amina, 3-aminopirrolidin-1-carboxilato de (R)-ter-butilo, ácido (4-fenoxifenil)borónico y cloruro de acriloilo usando los métodos B, C, D y F. Pureza de HPLC: 100 %. MS: m/z = 402 [M+H]+.
Figure imgf000023_0002
(R)-1 -(3-((6-am¡no-5-(4-fenox¡fen¡l)p¡r¡m¡d¡n-4-¡l)ox¡)p¡per¡d¡n-1 -¡l)prop-2-en-1-ona (A2)
(R)-1-(3-((6-amino-5-(4-fenoxifenil)pirimidin-4-il)oxi)piperidin-1-il)prop-2-en-1-ona se preparó de 5,6-dicloropirimidin-4-amina, 3-hidroxipiperidin-1-carboxilato de (R)-ter-butilo, ácido (4-fenoxifenil)borónico y cloruro de acriloilo usando los métodos A, C, D y F. Pureza de HPLC: 100 %. MS: m/z = 417 [M+H]+.
Figure imgf000023_0003
N-(3-((6-am¡no-5-(4-fenox¡fen¡l)p¡r¡m¡d¡n-4-¡l)am¡no)fen¡l)acr¡lam¡da (A3)
N-(3-((6-amino-5-(4-fenoxifenil)pirimidin-4-il)amino)fenil)acrilamida se preparó de 5,6-dicloropirimidin-4-amina, bencen-1,3-diamina, ácido (4-fenoxifenil)borónico, y cloruro de acriloilo usando los métodos H, C y F. Pureza de HPLC: 100 %. MS: m/z = 424 [M+H]+. 1H-RMN (DMSO-d6), 5 10,11 (s, 1H), 8,47 (s ancho, 1H), 8,22 (s, 1H), 7,67 (s, 1H), 7,31-6,97 (m, 14H), 6,37 (dd, 1H), 6,19 (d, 1H), 5,69 (d, 1H).
Figure imgf000024_0001
(R)-1 -(3-(((6-am¡no-5-(4-fenox¡fen¡l)p¡r¡m¡d¡n-4-¡l)am¡no)met¡l)p¡rrol¡d¡n-1 -¡l)prop-2-en-1 -ona (A4)
(R)-1-(3-(((6-amino-5-(4-fenoxifenil)pirimidin-4-il)amino)metil)pirrolidil)prop-2-en-1-ona se preparó a partir de 5,6-didoropirimidin-4-amina, 3-(aminometil)pirrolidin-1-carboxilato de (R)-ter-butilo, ácido (4-fenoxifenil)borónico y cloruro de acriloilo usando los métodos B, C, D y F. Pureza de HPLC: 100 %. MS: m/z = 4 l6 [M+H]+.
Figure imgf000024_0002
1 -(4-(((5-(4-fenox¡fen¡l)p¡r¡m¡d¡n-4-il)ox¡)met¡l)p¡per¡d¡n-1 -il)prop-2-en-1 -ona (A6)
1 -(4-(((5-(4-fenoxifenil)pirimidin-4-il)oxi)metil)piperidin-1-il)prop-2-en-1-ona se preparó a partir de 5-bromo-4-cloropirimidina, 4-(hidroximetil)piperidin-1-carboxilato de ter-butilo, ácido (4-fenoxifenil)borónico y cloruro de acriloilo usando los métodos A, C, D y F. Pureza de HPLC: 92%. MS: m/z = 416 [M+H]+.
Figure imgf000024_0003
4-(4-(((6-am¡no-5-(4-fenox¡fen¡l)p¡r¡m¡d¡n-4-¡l)am¡no)met¡l)p¡per¡d¡n-1-carbon¡l-1 -met¡lp¡r¡d¡n-2(1H)-ona (A8) 4-(4-(((6-amino-5-(4-fenoxifenil)pirimidin-4-il)amino)metil)piperidin-1-carbonil)-1-metilpiridin-2(1H)-ona se preparó de 5,6-dicloropirimidin-4-amina, 4-(aminometil)piperidin-1-carboxilato de ter-butilo, ácido (4-fenoxifenil)borónico y ácido 1-metil-2-oxo-1,2-dihidropiridin-4-carboxílico usando los métodos B, C, D y E. Pureza de HPLC: 100 %. MS: m/z = 511 [M+H]+.
1H-RMN (DMSO-d6) 58,28 (s, 1H), 7,69 (d, 1H), 7,38 (t, 2H), 7,20 (d, 2H), 7,14-6,90 (m, 8H), 6,19 (s, 1H), 6,06 (d, 1H), 1,28 (d, 1H), 3,47 (d, 1H), 3,35 (s, 3H), 3,18 (s, 2H), 2,90 (t, 1H), 2,61 (t, 1H), 1,76 (s, 1H), 1,58 (d, 1H), 1,48 (d, 1H), 1,04­ 0,92 (m, 2H).
Figure imgf000025_0001
1-(4-(((6-am¡no-5-(4-fenox¡fen¡l)p¡r¡m¡d¡n-4-¡l)ox¡)met¡l)p¡perid¡n-1 -il)but-2-in-1 -ona (A9)
1-(4-(((6-amino-5-(4-fenoxifenil)pirimidin-4-il)oxi)metil)piperidin-1-il)but-2-in-1-ona se preparó de 5,6-didoropirimidin-4-amina, 4-(hidroximetil)piperidin-1-carboxilato de ter-butilo, ácido (4-fenoxifenil)borónico y ácido but-2-inoico usando los métodos A, C, D y E. Pureza de HPLC: 100%. MS: m/z = 443 [M+H]+.
Figure imgf000025_0002
5-(4-fenox¡fen¡l)-N4-((1-(v¡n¡lsulfon¡l)p¡per¡d¡n-4-il)met¡l)p¡r¡m¡d¡n-4.6-d¡am¡na (A10)
5-(4-fenoxifenil)-N4-((1-(vinilsulfonil)piperidin-4-il)metil)pirimidin-4,6-diamina se preparó de 5,6-didoropirimidin-4-amina, 4-(aminometil)piperidin-1-carboxilato de ter-butilo, ácido (4-fenoxifenil)borónico y cloruro de 2-cloroetanosulfonilo usando los métodos B, C, D y G. Pureza de HPLC: 89%. MS: m/z = 466 [M+H]+.
Figure imgf000025_0003
(E)-1-(4-(((6-am¡no-5-(4-fenox¡fen¡l)p¡r¡m¡d¡n-4-¡l)am¡no)met¡l)p¡perid¡n-1 -il)-4-((2-metox¡et¡l)(met¡l)am¡no)but-2-en-1-ona (A11)
(E)-1-(4-(((6-amino-5-(4-fenoxifenil)pirimidin-4-il)amino)metil)piperidin-1-il)-4-((2-metoxietil)(metil)amino)but-2-en-1-ona se preparó de 5,6-didoropirimidin-4-amina, 4-(aminometil)piperidin-1-carboxilato de ter-butilo, ácido (4­ fenoxifenil)borónico y ácido (E)-4-((2-metoxietil)(metil)amino)but-2-enoico usando los métodos B, C, D y E. Pureza de HPLC: 99 %. MS: m/z = 531 [M+H]+.
Figure imgf000026_0001
(4-(((6-am¡no-5-(4-fenox¡fen¡l)p¡r¡m¡d¡n-4-il)am¡no)met¡l)p¡per¡d¡n-1 -il)(2-fluorop¡r¡d¡n-3-¡l)metanona (A12)
(4-(((6-amino-5-(4-fenoxifenil)pirimidin-4-il)amino)metil)piperidin-1-il)(2-fluoropiridin-3-il)metanona se preparó de 5,6­ dicloropirimidin-4-amina, 4-(aminometil)piperidin-1-carboxilato de ter-butilo, ácido (4-fenoxifenil)borónico y ácido 2-fluoronicotínico usando los métodos B, C, D y E. Pureza de HPLC: 100 %. MS: m/z = 499 [M+H]+. 1H-RMN (DMSO-d6) □ 5 8,28 (s, 1H), 8,25 (d, 1H), 7,92 (t, 1H), 7,39-7,36 (m, 3H), 7,20-6,90 (m, 10H), 4,39 (d, 1H), 3,28 (d, 1H), 3,19 (m, 2H), 2,94 (t, 1H), 2,70 (t, 1H), 1,78 (s, 1H), 1,63 (d, 1H), 1,49 (d, 1H), 1,05-0,92 (m, 2H).
Figure imgf000026_0002
(E)-1-(4-(((6-am¡no-5-(4-fenox¡fen¡l)p¡r¡m¡d¡n-4-il)am¡no)met¡l)p¡per¡d¡n-1 -il)but-2-en-1-ona (A13)
(E)-1-(4-(((6-amino-5-(4-fenoxifenil)pirimidin-4-il)amino)metil)piperidin-1-il)but-2-en-1-ona se preparó de 5,6-dicloropirimidin-4-amina, 4-(aminometil)piperidin-1-carboxilato de terc-butilo, ácido (4-fenoxifenil)borónico y ácido (E)-but-2-enoico usando los métodos B, C, D y E. Pureza de HPLC: 100 %. MS: m/z = 444 [M+H]+. 1H-RmN (DMSo-d6) □ 5 8,27 (s, 1H), 7,38 (t, 2H), 7,21-6,88 (m, 10H), 6,60-6,52 (m, 1H), 6,40 (d, 1H), 4,27 (m, 1H), 3,96 (m, 1H), 3,16 (m, 3H), 2,87 (m, 1H), 1,75 (d, 4H), 1,53 (m, 2H), 0,88 (m, 2H).
Figure imgf000027_0001
N4-((1-(c¡cloprop¡lsulfon¡l)p¡per¡d¡n-4-¡l)met¡l)-5-(4-fenox¡fen¡l)p¡r¡m¡d¡n-4.6-d¡am¡na (A14)
N4-((1-(ciclopropilsulfonil)piperidin-4-il)metil)-5-(4-fenoxifenil)pirimidin-4,6-diamina se preparó de 5,6-dicloropirimidin-4-amina, 4-(aminometil)piperidin-1-carboxilato de ter-butilo, ácido (4-fenoxifenil)borónico y cloruro de cidopropanosulfonilo usando los métodos B, C, D y G. Pureza de HPLC: 96 %. MS: m/z = 480 [M+H]+.
Figure imgf000027_0002
(Z)-1 -(4-(((6-am¡no-5-(4-fenox¡fen¡l)p¡r¡m¡d¡n-4-il)am¡no)met¡l)p¡per¡d¡n-1 -il)but-2-en-1 -ona (A15)
(Z)-1-(4-(((6-amino-5-(4-fenoxifenil)pirimidin-4-il)amino)metil)piperidin-1-il)but-2-en-1-ona se preparó de 5,6-didoropirimidin-4-amina, 4-(aminometil)piperidin-1-carboxilato de ter-butilo, ácido (4-fenoxifenil)borónico y ácido but-2-inoico usando los métodos B, C, D, E, e hidrogenación usando catalizador de Lindlar. Pureza de HPLC: 81%. MS: m/z = 444 [M+H]+. 1H-RMN (DMSO-d6) □ 58,35 (s, 1H), 7,45 (t, 2H), 7,28-6,95 (m, 10H), 6,06 (d, 1H), 5,94-5,86 (m, 1H), 4,35 (d, 1H), 3,83 (d, 1H), 3,24 (m, 2H), 2,94 (t, 1H), 2,55 (t, 1H), 1,82-1,74 (m, 4H), 1,61 (d, 2H), 0,96 (m, 2H).
Figure imgf000027_0003
1-(4-(2-((6-am¡no-5-(4-fenox¡fen¡l)p¡r¡m¡d¡n-4-¡l)am¡no)et¡l)p¡per¡d¡n-1 -¡l)prop-2-en-1-ona (A16)
1-(4-(2-((6-amino-5-(4-fenoxifenil)pirimidin-4-il)amino)etil)piperidin-1-il)prop-2-en-1-ona se preparó de 5,6-dicloropirimidin-4-amina, 4-(2-aminoetil)piperidin-1-carboxilato de ter-butilo, ácido (4-fenoxifenil)borónico y cloruro de acriloilo usando los métodos B, C, D y F. Pureza de HPLC: 98 %. MS: m/z = 444 [M+H]+.
Figure imgf000028_0001
1-(3-(((6-am¡no-5-(4-fenox¡fen¡l)p¡r¡m¡d¡n-4-¡l)ox¡)met¡l)p¡perid¡n-1 -il)prop-2-en-1 -ona (A17)
1-(3-(((6-amino-5-(4-fenoxifenil)pirimidin-4-il)oxi)metil)piperidin-1-il)prop-2-en-1-ona se preparó de 5,6-dicloropirimidin-4-amina, 3-(hidroximetil)piperidin-1-carboxilato de ter-butilo, ácido (4-fenoxifenil)borónico y cloruro de acriloilo usando los métodos A, C, D y F. Pureza de HPLC: 100 %. MS: m/z = 431 [M+H]+.
Figure imgf000028_0002
(R)-1 -(3-((6-am¡no-5-(4-fenox¡fen¡l)p¡r¡m¡din-4-¡l)ox¡)p¡rrol¡d¡n-1 -il)prop-2-en-1 -ona (A19)
(R)-1-(3-((6-amino-5-(4-fenoxifenil)pirimidin-4-il)oxi)pirrolidin-1-il)prop-2-en-1-ona se preparó de 5,6-dicloropirimidin-4-amina, 3-hidroxipirrolidin-1-carboxilato de (R)-ter-butilo, ácido (4-fenoxifenil)borónico y cloruro de acriloilo usando los métodos A, C, D y F. Pureza de HPLC: 100 %. MS: m/z = 403 [M+H]+.
Figure imgf000028_0003
1-(3-(((6-am¡no-5-(4-fenox¡fen¡l)p¡r¡m¡d¡n-4-il)ox¡)met¡l)p¡rrol¡d¡n-1 -il)prop-2-en-1 -ona (A21)
1-(3-(((6-amino-5-(4-fenoxifenil)pirimidin-4-il)oxi)metil)pirrolidin-1-il)prop-2-en-1-ona se preparó de 5,6-dicloropirimidin-4-amina, 3-(hidroximetil)pirrolidin-1-carboxilato de ter-butilo, ácido (4-fenoxifenil)borónico y cloruro de acriloilo usando los métodos A, C, D y F. Pureza de HPLC: 100 %. MS: m/z = 417 [M+H]+.
Figure imgf000029_0001
1-(4-(((6-am¡no-5-(4-fenox¡fen¡l)p¡r¡m¡d¡n-4-¡l)am¡no)met¡l)p¡per¡d¡n-1 -il)etanona (A23)
1-(4-(((6-amino-5-(4-fenoxifenil)pirimidin-4-il)amino)metil)piperidin-1-il)etanona se preparó de 5,6-dicloropirimidin-4-amina, 4-(aminometil)piperidin-1 -carboxilato de ter-butilo, ácido (4-fenoxifenil)borónico y ácido acético usando los métodos B, C, D y E. Pureza de HPLC: 100 %. MS: m/z = 418 [M+H]+. 1H-RMN (DMSO-d6) 58,36 (s, 1H), 7,46 (t, 2H), 7,29-7,01 (m, 10H), 4,32 (d, 1H), 3,78 (d, 1H), 3,24 (m, 2H), 2,94 (t, 1H), 2,46 (t, 1H), 1,97 (s, 3H), 1,79 (s, 1H), 1,58 (t, 2H), 1,07­ 0,87 (m, 2H).
Figure imgf000029_0002
1-(4-(((2-am¡no-5-(4-fenox¡fen¡l)p¡r¡m¡d¡n-4-¡l)am¡no)met¡l)p¡per¡d¡n-1 -¡l)prop-2-en-1-ona (A25)
1-(4-(((2-amino-5-(4-fenoxifenil)pirimidin-4-il)amino)metil)piperidin-1-il)prop-2-en-1-ona se preparó de 5-bromo-4-doropirimidin-2-amina, 4-(aminometil)piperidin-1-carboxilato de ter-butilo, ácido (4-fenoxifenil)borónico y cloruro de acriloilo usando los métodos B, C, D y F. Pureza de HPLC: 100 %. MS: m/z = 430 [M+H]+.
Figure imgf000029_0003
(S)-1-(3-(((6-am¡no-5-(4-fenox¡fen¡l)p¡r¡m¡d¡n-4-¡l)ox¡)met¡l)p¡rrol¡d¡n-1-¡l)prop-2-en-1-ona (A26)
(S)-1-(3-(((6-amino-5-(4-fenoxifenil)pirimidin-4-il)oxi)metil)pirrolidin-1-il)prop-2-en-1-ona se preparó de 5,6-dicloropirimidin-4-amina, 3-(hidroximetil)pirrolidin-1-carboxilato de (S)-ter-butilo, ácido 4-fenoxifenil)borónico, y cloruro de acriloilo usando los métodos A, C, D y F. Pureza de HPLC: 100 %. MS: m/z = 417 [M+H]+.
Figure imgf000030_0001
(S)-1-(3-(((6-am¡no-5-(4-fenox¡fen¡l)p¡r¡m¡d¡n-4-¡l)amino)met¡l)p¡rrol¡d¡n-1 -il)prop-2-en-1 -ona (A28)
(S)-1-(3-(((6-amino-5-(4-fenoxifeml)pirimidin-4-il)amino)metil)pirrolidin-1-il)prop-2-en-1-ona se preparó de 5,6-didoropirimidin-4-amina, 3-(aminometil)pirrolidin-1-carboxilato de (S)-ter-butilo, ácido 4-fenoxifenil)borónico y cloruro de acriloilo usando los métodos B, C, D y F. Pureza de HPLC: 98 %. MS: m/z = 416 [M+H]+.
Figure imgf000030_0002
1-(4-(((6-am¡no-5-(4-fenox¡fen¡l)p¡r¡m¡din-4-¡l)am¡no)met¡l)p¡per¡d¡n-1 -il)-2-metilprop-2-en-1 -ona (A29)
1-(4-(((6-amino-5-(4-fenoxifenil)pirimidin-4-il)amino)metil)piperidin-1-il)-2-metilprop-2-en-1-ona se preparó de 5,6-dicloropirimidin-4-amina, 4-(aminometil)piperidin-1-carboxilato de ter-butilo, ácido (4-fenoxifenil)borónico y ácido metacrílico usando los métodos B, C, D y E. Pureza de HPLC: 100 %. MS: m/z = 444 [M+H]+.
Figure imgf000030_0003
(4-(((6-am¡no-5-(4-fenox¡fen¡l)p¡r¡m¡d¡n-4-il)am¡no)met¡l)p¡per¡d¡n-1 -il)(ciclohex-1-en-1 -il)metanona (A30)
(4-(((6-amino-5-(4-fenoxifenil)pirimidin-4-il)amino)metil)piperidin-1-il)(ciclohex-1-en-1-il)metanona se preparó de 5,6-dicloropirimidin-4-amina, 4-(aminometil)piperidin-1-carboxilato de ter-butilo, ácido (4-fenoxifenil)borónico y ácido ciclohex-1-encarboxílico usando los métodos B, C, D y E. Pureza de HPLC: 100 %. MS: m/z = 484 [M+H]+.
Figure imgf000031_0001
1-(4-(((6-am¡no-5-(4-fenox¡fen¡l)p¡r¡m¡d¡n-4-¡l)am¡no)met¡l)p¡perid¡n-1 -il)-3-metilbut-2-en-1 -ona (A31)
1-(4-(((6-amino-5-(4-fenoxifenil)pirimidin-4-il)amino)metil)piperidin-1-il)-3-metilbut-2-en-1-ona se preparó de 5,6-dicloropirimidin-4-amina, 4-(aminometil)piperidin-1-carboxilato de ter-butilo, ácido (4-fenoxifenil)borónico y cloruro de 3­ metilbut-2-enoilo usando los métodos B, C, D y F. Pureza de HPLC: 100 %. MS: miz = 458 [M+H]+.
Figure imgf000031_0002
(4-(((6-am¡no-5-(4-fenox¡fen¡l)p¡r¡m¡d¡n-4-il)am¡no)met¡l)p¡per¡d¡n-1 -il)(ciclopent-1-en-1 -il)metanona (A32)
(4-(((6-amino-5-(4-fenoxifenil)pirimidin-4-il)amino)metil)piperidin-1-il)(ciclopent-1-en-1-il)metanona se preparó de 5,6-dicloropirimidin-4-amina, 4-(aminometil)piperidin-1 -carboxilato de ter-butilo, ácido (4-fenoxifenil)borónico y ácido ciclopent-1-encarboxílico usando los métodos B, C, D y E. Pureza de HPLC: 99 %. MS: miz = 470 [M+H]+.
Figure imgf000031_0003
1-(4-(((6-am¡no-5-(4-(3-fluorofenox¡)fen¡l)p¡r¡m¡d¡n-4-il)am¡no)met¡l)p¡per¡d¡n-1 -il)prop-2-en-1 -ona (A34)
1-(4-(((6-amino-5-(4-(3-fluorofenoxi)fenil)pirimidin-4-il)amino)metil)piperidin-1-il)prop-2-en-1-ona se preparó de 5,6-dicloropirimidin-4-amina, 4-(aminometil)piperidin-1-carboxilato de ter-butilo, ácido (4-(3-fluorofenoxi)fenil)borónico y cloruro de acriloilo usando los métodos B, C, D y E. Pureza de HPLC: 100 %. MS: miz = 448 [M+H]+.
Figure imgf000032_0001
1-(4-(((6-am¡no-2-met¡l-5-(4-fenox¡fen¡l)p¡r¡m¡d¡n-4-¡l)am¡no)met¡l)p¡per¡d¡n-1 -il)prop-2-en-1 -ona (A36)
1- (4-(((6-amino-2-metil-5-(4-fenoxifenil)pirimidin-4-il)amino)metil)piperidin-1-il)prop-2-en-1-ona se preparó de 5,6-dicloro-2- metilpirimidin-4-amina, 4-(aminometil)piperidin-1-carboxilato de ter-butilo, ácido (4-fenoxifenil)borónico y cloruro de acriloilo usando los métodos B, C, D y F. Pureza de HPLC: 100 %. MS: m/z = 444 [M+H]+.
Figure imgf000032_0002
1-(4-(((6-am¡no-5-(4-fenox¡fen¡l)p¡r¡m¡d¡n-4-¡l)am¡no)met¡l)-4-h¡drox¡p¡per¡d¡n-1 -¡l)prop-2-en-1-ona (A37)
1-(4-(((6-amino-5-(4-fenoxifenil)pirimidin-4-il)amino)metil)-4-hidroxipiperidin-1-il)prop-2-en-1-ona se preparó de 5,6-dicloropirimidin-4-amina, 4-(aminometil)-4-hidroxipiperidin-1-carboxilato de ter-butilo, ácido (4-fenoxifenil)borónico y cloruro de acriloilo usando los métodos B, C, D y F. Pureza de HPLC: 100 %. MS: m/z = 446 [M+H]+.
Figure imgf000032_0003
(R)-1 -(3-(((6-am¡no-5-(4-fenox¡fen¡l)p¡r¡m¡d¡n-4-¡l)ox¡)met¡l)p¡rrol¡d¡n-1 -¡l)prop-2-en-1-ona (A38)
(R)-1-(3-(((6-amino-5-(4-fenoxifenil)pirimidin-4-il)oxi)metil)pirrolidin-1-il)prop-2-en-1-ona se preparó de 5,6-dicloropirimidin-4-amina, 3-(hidroximetil)pirrolidin-1-carboxilato de (R)-ter-butilo, ácido (4-fenoxifenil)borónico y cloruro de acriloilo usando los métodos A, C, D y F. Pureza de HPLC: 96 %. MS: m/z = 417 [M+H]+.
Figure imgf000033_0001
1-(4-(((6-am¡no-5-(4-(fen¡lam¡no)fen¡l)p¡r¡m¡d¡n-4-¡l)am¡no)met¡l)p¡per¡d¡n-1 -¡l)prop-2-en-1 -ona (A39)
1-(4-(((6-amino-5-(4-(fenilamino)fenil)pirimidin-4-il)amino)metil)piperidin-1-il)prop-2-en-1-ona se preparó de 5,6-didoropirimidin-4-amina, 4-(aminometil)piperidin-1-carboxilato de ter-butilo, N-fenil-4-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)anilina y cloruro de acriloilo usando los métodos B, C, D y F. Pureza de HPLC: 98 %. MS: m/z = 429 [M+H]+.
Figure imgf000033_0002
1-(3-((6-am¡no-5-(4-fenox¡fen¡l)p¡r¡m¡d¡n-4-¡l)ox¡)fen¡l)-1H-p¡rrol-2(5H)-ona (A40)
1-(3-((6-amino-5-(4-fenoxifenil)pirimidin-4-il)oxi)fenil)-1H-pirrol-2(5H)-ona se preparó de 5,6-dicloropirimidin-4-amina, 3­ aminofenol, ácido (4-fenoxifenil)borónico y 2,5-dimetoxi-2,5-dihidrofurano usando los métodos A, C. Pureza de HPLC: 93%. MS: m/z = 437 [M+H]+.
Figure imgf000033_0003
1-(4-(((6-am¡no-5-(4-benc¡lfen¡l)p¡r¡m¡d¡n-4-¡l)am¡no)met¡l)p¡per¡d¡n-1 -¡l)prop-2-en-1-ona (A41)
1-(4-(((6-amino-5-(4-bencilfenil)pirimidin-4-il)amino)metil)piperidin-1-il)prop-2-en-1-ona se preparó de 5,6-dicloropirimidin-4-amina, 4-(aminometil)piperidin-1-carboxilato de ter-butilo, 2-(4-bencilfenil)-4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolano y cloruro de acriloilo usando los métodos B, C, D y F. Pureza de Hp Lc : 100 %. MS: m/z = 428 [M+H]+.
Figure imgf000034_0001
(4-(((6-am¡no-5-(4-fenox¡fen¡l)p¡r¡m¡d¡n-4-¡l)am¡no)met¡l)p¡perid¡n-1 -il)(ciclobut-1-en-1 -il)metanona (A42)
(4-(((6-amino-5-(4-fenoxifenil)pirimidin-4-il)amino)metil)piperidin-1-il)(cidobut-1-en-1-il)metanona se preparó de 5,6-didoropirimidin-4-amina, 4-(aminometil)piperidin-1-carboxilato de ter-butilo, ácido (4-fenoxifenil)borónico y ácido ciclobut-1-encarboxílico usando los métodos B, C, D y E. Pureza de HPLC: 99 %. MS: m/z = 456 [M+H]+.
Figure imgf000034_0002
(Z)-1 -(4-(((6-am¡no-5-(4-fenox¡fen¡l)p¡r¡m¡din-4-¡l)ox¡)met¡l))p¡per¡d¡n-1 -il)but-2-en-1 -ona (A43)
(Z)-1-(4-(((6-amino-5-(4-fenoxifenil)pirimidin-4-il)oxi)metil)piperidin-1-il)but-2-en-1-ona se preparó de 5,6-dicloropirimidin-4-amina, 4-(hidroximetil)piperidin-1-carboxilato de ter-butilo, ácido (4-fenoxifenil)borónico y ácido but-2-inoico usando los métodos A, C, D, E, e hidrogenación usando catalizador de Lindlar. Pureza de Hp LC: 100%. MS: m/z = 445 [M+H]+.
Figure imgf000034_0003
1-(4-(((6-am¡no-2-met¡l-5-(4-fenox¡fen¡l)p¡r¡m¡d¡n-4-¡l)(metil)am¡no)met¡l)p¡per¡d¡n-1 -il)prop-2-en-1-ona (A44) 1-(4-(((6-amino-2-metil-5-(4-fenoxifenil)pirimidin-4-il)(metil)amino)metil)piperidin-1-il)prop-2-en-1-ona se preparó de 5,6-dicloro-2-metilpirimidin-4-amina, 4-((metilamino)metil)piperidin-1-carboxilato de ter-butilo, ácido (4-fenoxifenil)borónico y cloruro de acriloilo usando los métodos B, C, D y F. Pureza de HPLC: 100 %. MS: m/z = 458 [M+H]+.
Figure imgf000035_0001
1-(4-(((6-am¡no-5-(4-fenox¡fen¡l)p¡r¡m¡d¡n-4-¡l)am¡no)met¡l)p¡per¡d¡n-1 -¡l)-2-cloroetanona (A45)
1 -(4-(((6-amino-5-(4-fenoxifenil)pirimidin-4-il)amino)metil)piperidin-1 -il)-2-cloroetanona se preparó de 5,6-dicloropirimidin-4-amina, 4-(aminometil)piperidin-1-carboxilato de ter-butilo, ácido (4-fenoxifenil)borónico y cloruro de 2-cloroacetilo usando los métodos B, C, D y G. Pureza de HPLC: 100 %. MS: m/z = 452 [M+H]+.
Figure imgf000035_0002
1-(4-(((6-am¡no-5-(4-fenox¡fen¡l)p¡r¡m¡d¡n-4-¡l)am¡no)met¡l)p¡per¡d¡n-1 -¡l)prop-2-¡n-1-ona (A46)
1 -(4-(((6-amino-5-(4-fenoxifenil)pirimidin-4-il)amino)metil)piperidin-1 -il)prop-2-in-1 -ona se preparó de 5,6-dicloropirimidin-4-amina, 4-(aminometil)piperidin-1-carboxilato de ter-butilo, ácido (4-fenoxifenil)borónico y ácido propiólico usando los métodos B, C, D y E. Pureza de HPLC: 98 %. MS: m/z = 428 [M+H]+.
Figure imgf000035_0003
1-(4-(((6-am¡no-5-(4-fenox¡fen¡l)p¡r¡m¡d¡n-4-¡l)(met¡l)am¡no)met¡l)p¡per¡d¡n-1 -¡l)prop-2-en-1 -ona (A47)
1-(4-(((6-amino-5-(4-fenoxifenil)pirimidin-4-il)(metil)amino)metil)piperidin-1-il)prop-2-en-1-ona se preparó de 5,6-dicloropirimidin-4-amina, 4-((metilamino)metil)piperidin-1-carboxilato de ter-butilo, ácido (4-fenoxifenil)borónico y cloruro de acriloilo usando los métodos B, C, D y F. Pureza de HPLC: 100 %. MS: m/z = 444 [M+H]+. 1H-RMN (DMSO-d6) 58,32 (s, 1H), 7,45 (t, 2H), 7,33 (d, 2H), 7,20 (t, 1H), 7,12 (t, 4H), 6,95 (s ancho, 1,5H), 6,77 (dd, 1H), 6,07 (d, 1H), 5,65 (d, 1H), 4,38 (d, 1H), 4,01 (d, 1H), 3,36 (m, 2H), 2,99 (t, 1H), 2,68 (s, 3H), 2,57 (t, 1H), 1,92 (s, 1H), 1,50 (d, 2H), 0,97 (t, 2H).
Figure imgf000036_0001
1-(3-(((6-am¡no-5-(4-fenox¡fen¡l)p¡r¡m¡d¡n-4-¡l)am¡no)met¡l)-8-azab¡c¡clor3.2.11octan-8-¡l)prop-2-en-1-ona (A48) 1-(3-(((6-amino-5-(4-fenoxifenil)pirimidin-4-il)amino)metil)-8-azabicido[3.2.1]octan-8-il)prop-2-en-1-ona se preparó de 5,6-dicloropirimidin-4-amina, 3-(aminometil)-8-azabicido[3.2.1]octan-8-carboxilato de ter-butilo, ácido (4-fenoxifenil)borónico y cloruro de acriloilo usando los métodos B, C, D y F. Pureza de HPLC: 100 %. MS: m/z = 456 [M+H]+.
Figure imgf000036_0002
M-((1S.3S)-3-((6-am¡no-5-(4-fenox¡fen¡l)p¡r¡m¡d¡n-4-¡l)am¡no)c¡clopent¡l)acr¡lam¡da (A49)
N-((1S,3S)-3-((6-amino-5-(4-fenoxifenil)pirimidin-4-il)amino)ciclopentil)acrilamida se preparó de 5,6-dicloropirimidin-4-amina, fer-butil-trans-3-aminocidopentil)carbamato, ácido (4-fenoxifenil)borónico y cloruro de acriloilo usando los métodos B, C, D y F. Pureza de HPLC: 100 %. MS: m/z = 416 [M+H]+. 1H-RMN (DMSO-d6) 58,35 (s, 1H), 8,12 (d, 1H), 7,46 (t, 2H), 7,28-7,15 (m, 7H), 6,92 (s ancho, 1,5H), 6,81 (d, 1H), 6,20 (dd, 1H), 6,06 (d, 1H), 5,57 (d, 1H), 4,64 (s, 1H), 4,21 (q, 1H), 2,05-1,91 (m, 2H), 1,86-1,71 (m, 2H), 1,55-1,34 (m, 2H).
Figure imgf000036_0003
N-(c¡s-3-((6-am¡no-5-(4-fenox¡fen¡l)p¡r¡m¡d¡n-4-¡l)am¡no)c¡clohex¡l)acr¡lam¡da (A51)
N-(cis-3-((6-amino-5-(4-fenoxifenil)pirimidin-4-il)amino)ciclohexil)acrilamida se preparó de 5,6-dicloropirimidin-4-amina, (trans-3- aminociclohexil)carbamato de ter-butilo, ácido (4-fenoxifenil)borónico y cloruro de acriloilo usando los métodos B, C, D y F. Pureza de HPLC: 100%. MS: m/z = 431 [M+H]+.
Figure imgf000037_0001
1-(3-((6-am¡no-5-(4-fenox¡fen¡l)p¡r¡m¡d¡n-4-¡l)am¡no)azepan-1 -il)prop-2-en-1-ona (A52)
1-(3-((6-amino-5-(4-fenoxifenil)pirimidin-4-il)amino)azepan-1-il)prop-2-en-1-ona se preparó de 5,6-dicloropirimidin-4-amina, 3-aminoazepan-1-carboxilato de ter-butilo, ácido (4-fenoxifenil)borónico y cloruro de acriloilo usando los métodos B, C, D y F. Pureza de HPLC: 100 %. MS: m/z = 430 [M+H]+.
Figure imgf000037_0002
N-(trans-3-((6-am¡no-5-(4-fenox¡fen¡l)p¡r¡m¡d¡n-4-¡l)amino)c¡clohex¡l)acr¡lam¡da (A53)
N-(trans-3-((6-amino-5-(4-fenoxifenil)pirimidin-4-il)amino)cidohexil)acrilamida se preparó de 5,6-didoropirimidin-4-amina, (cis-3-aminocidohexil)carbamato de ter-butilo, ácido (4-fenoxifenil)borónico y cloruro de acriloilo usando los métodos B, C, D y F. Pureza de HPLC: 100 %. MS: m/z = 430 [M+H]+.
Figure imgf000037_0003
(E)-5-(4-fenox¡fen¡l)-N4-((1-(est¡r¡lsulfon¡l)p¡per¡d¡n-4-¡l)met¡l)p¡r¡m¡d¡n-4.6-d¡am¡na (A54)
(E)-5-(4-fenoxifenil)-N4-((1-(estirilsulfonil)piperidin-4-il)metil)pirimidin-4,6-diamina se preparó de 5,6-dicloropirimidin-4-amina, 4-(aminometil)piperidin-1-carboxilato de ter-butilo, ácido (4-fenoxifenil)borónico y cloruro de (E)-2-feniletensulfonilo usando los métodos B, C, D, G. Pureza de HPLC: 98 %. MS: m/z = 542 [M+H]+.
Figure imgf000038_0001
N4-((1-(met¡lsulfon¡l)p¡per¡d¡n-4-¡l)met¡l)-5-(4-fenox¡fen¡l)p¡r¡m¡d¡n-4.6-d¡am¡na (A55)
N4-((1-(metilsulfonil)piperidin-4-il)metil)-5-(4-fenoxifenil)pirimidin-4,6-diamina se preparó de 5,6-didoropirimidin-4-amina, 4-(aminometil)piperidin-1-carboxilato de ter-butilo, ácido (4-fenoxifenil)borónico y cloruro de metanosulfonilo usando los métodos B, C, D y G. Pureza de HPLC: 99 %. MS: m/z = 454 [M+H]+.
Figure imgf000038_0002
1-(4-(((6-am¡no-5-(4-fenox¡fen¡l)p¡r¡m¡din-4-¡l)am¡no)met¡l)p¡per¡d¡n-1 -il)-2.3-d¡h¡drox¡propan-1-ona (A56)
1-(4-(((6-amino-5-(4-fenoxifenil)pirimidin-4-il)amino)metil)piperidin-1-il)-2,3-dihidroxipropan-1-ona se preparó de 5,6-didoropirimidin-4-amina, 4-(aminometil)piperidin-1-carboxilato de ter-butilo, ácido (4-fenoxifenil)borónico, cloruro de acriloilo usando los métodos B, C, D, F, y dihidroxilación usando tretraóxido de osmio. Pureza de HPLC: 96%. MS: m/z =
Figure imgf000038_0003
N-(5-((6-am¡no-5-(4-fenox¡fen¡l)p¡r¡m¡d¡n-4-¡l)ox¡)p¡r¡d¡n-3-¡l)acr¡lam¡da (A60)
N-(5-((6-amino-5-(4-fenoxifenil)pirimidin-4-il)oxi)piridin-3-il)acrilamida se preparó de 6-dicloropirimidin-4-amina, 5­ aminopiridin-3-ol, ácido (4-fenoxifenil)borónico y cloruro de acriloilo usando los métodos A, C y F. Pureza de HPLC: 97%. MS: m/z = 426 [M+H]+. 1H-RMN (DMSO-d6) □S 10,49 (s, 1H), 8,58 (s, 1H), 8,13-8,09 (m, 2H), 7,97 (s, 1H), 7,46-7,40 (m, 4H), 7,17 (t, 1H), 7,12-7,09 (m, 4H), 6,64 (s ancho, 1,2H), 6,43 (dd, 1H), 6,30 (d, 1H), 5,83 (d, 1H).
Figure imgf000039_0001
(R)-1 -(3-(((6-am¡no-5-(4-fenox¡fen¡l)p¡r¡m¡d¡n-4-¡l)am¡no)met¡l)pirrol¡d¡n-1 -il)prop-2-in-1 -ona (A61)
(R)-1-(3-(((6-amino-5-(4-fenoxifenil)pirimidin-4-il)amino)metil)pirrolidin-1-il)prop-2-en-1-ona se preparó a partir de 6-didoropirimidina-4-amina, el (R)-tert-butil 3-(aminometil)pirrolidina-1-carboxilato, el ácido (4-fenoxifenil)borónico y el ácido propiólico utilizando los métodos B, C, D y E. Pureza de HPLC: 99 %. MS: m/z = 414 [M+H]+.
Figure imgf000039_0002
(R,E)-1 -(3-(((6-amino-5-(4-fenoxifenil)pirimidin-4-il)amino)metil)pirrolidin-1 -il)-4-(dimetilamino)but-2-en-1-ona (A62)
(R,E)-1-(3-(((6-amino-5-(4-fenoxifenil)pirimidin-4-il)amino)metil)pirrolidin-1-il)-4-(dimetilamino)but-2-en-1-ona se preparó de 6-dicloropirimidin-4-amina, 3-(aminometil)pirrolidin-1-carboxilato de (R)-ter-butilo, ácido (4-fenoxifenil)borónico y ácido (E)-4-(dimetilamino)but-2-enoico usando los métodos B, C, D y E. Pureza de HPLC: 100 %. MS: m/z = 473 [M+H]+.
Figure imgf000039_0003
(E)-N-(c¡s-3-((6-am¡no-5-(4-fenox¡fen¡l)p¡r¡m¡d¡n-4-¡l)am¡no)c¡clohexil)-4-(d¡met¡lam¡no)but-2-enam¡da (A63) (E)-N-(cis-3-((6-amino-5-(4-fenoxifenil)pirimidin-4-il)amino)ciclohexil)-4-(dimetilamino)but-2-enamida se preparó de 6­ dicloropirimidin-4-amina, (cis-3-aminociclohexil)carbamato de ter-butilo, ácido (4-fenoxifenil)borónico y ácido (E)-4-(dimetilamino)but-2-enoico usando los métodos B, C, D y E. Pureza de HPLC: 99%. MS: m/z = 487 [M+H]+.
Figure imgf000040_0001
N-(c¡s-3-((6-am¡no-5-(4-fenox¡fen¡l)p¡r¡m¡d¡n-4-¡l)am¡no)c¡clohex¡l)prop¡olam¡da (A64)
N-(ds-3-((6-amino-5-(4-fenoxifenil)pirimidin-4-il)amino)ddohexil)propiolamida se preparó de 6-didoropirimidin-4-amina, (ds-3-aminoddohexil)carbamato de ter-butilo, ácido (4-fenoxifenil)borónico y ácido propiólico usando los métodos B, C, D y E. Pureza de HPLC: 100 %. MS: m/z = 428 [M+H]+.
Figure imgf000040_0002
(S)-1-(2-(((6-am¡no-5-(4-fenox¡fen¡l)p¡r¡m¡d¡n-4-¡l)oxi)met¡l)morfol¡no)prop-2-en-1 -ona (A65)
(S)-1-(2-(((6-amino-5-(4-fenoxifenil)pirimidin-4-il)oxi)metil)morfolino)prop-2-en-1-ona se preparó de 6-dicloropirimidin-4-amina, 2-(hidroximetil)morfolin-4-carboxilato de (S)-ter-butilo, ácido (4-fenoxifenil)borónico y cloruro de acriloilo usando los métodos A, C, D y F. Pureza de HPLC: 99 %. Ms : m/z = 433 [M+H]+.
Figure imgf000040_0003
(R)-1 -(2-(((6-am¡no-5-(4-fenox¡fen¡l)p¡r¡m¡d¡n-4-¡l)ox¡)met¡l)morfol¡no)prop-2-en-1 -ona (A66)
(R)-1-(2-(((6-amino-5-(4-fenoxifenil)pirimidin-4-il)oxi)metil)morfolino)prop-2-en-1-ona se preparó de 6-dicloropirimidin-4-amina, 2-(hidroximetil)morfolin-4-carboxilato de (R)-ter-butilo, ácido (4-fenoxifenil)borónico y cloruro de acriloilo usando los métodos A, C, D y F. Pureza de HPLC: 100 %. MS: m/z = 433 [M+H]+.
Figure imgf000041_0001
1-(3-(((6-am¡no-5-(4-fenox¡fen¡l)p¡r¡m¡d¡n-4-¡l)am¡no)met¡l)-8-azab¡c¡clor3.2.11octan-8-¡l)prop-2-¡n-1-ona (A68) 1-(3-(((6-amino-5-(4-fenoxifenil)pirimidin-4-il)amino)metil)-8-azabicido[3.2.1]octan-8-il)prop-2-in-1-ona se preparó de 5,6-didoropirimidin-4-amina, 3-(aminometil)-8-azabicido[3.2.1]octan-8-carboxilato de ter-butilo, ácido (4-fenoxifenil)borónico y ácido propiólico usando los métodos B, C, D y E. Pureza de HPLC: 96 %. MS: m/z = 454 [M+H]+.
Figure imgf000041_0002
(E)-1-(3-(((6-am¡no-5-(4-fenox¡fen¡l)p¡r¡m¡d¡n-4-¡l)am¡no)met¡l)-8-azab¡c¡clor3.2.11octan-8-¡l)-4-(d¡met¡lam¡no)but-2-en-1-ona (A71)
(E)-1-(3-(((6-amino-5-(4-fenoxifenil)pirimidin-4-il)amino)metil)-8-azabiciclo[3.2.1]octan-8-il)-4-(dimetilamino)but-2-en-1-ona se preparó de 5,6-dicloropirimidin-4-amina, 3-(aminometil)-8-azabiddo[3.2.1]odan-8-carboxilato de ter-butilo, ácido (4-fenoxifenil)borónico y ácido (E)-4-(dimetilamino)but-2-enoico usando los métodos B, C, D y E. Pureza de HPLC: 100 %. MS: m/z = 513 [M+H]+.
Figure imgf000041_0003
(R,E)-1 -(3-((6-am¡no-5-(4-fenox¡fen¡l)p¡r¡m¡d¡n-4-¡l)am¡no)p¡rrol¡d¡n-1 -¡l)-4-(d¡met¡lam¡no)but-2-en-1-ona (A73) (R,E)-1-(3-((6-amino-5-(4-fenoxifenil)pirimidin-4-il)amino)pirrolidin-1-il)-4-(dimetilamino)but-2-en-1-ona se preparó de 5,6-dicloropirimidin-4-amina, 3-aminopirrolidin-1-carboxilato de (R)-ter-butilo, ácido (4-fenoxifenil)borónico y ácido (E)-4-(dimetilamino)but-2-enoico usando los métodos B, C, D y E. Pureza de h PlC: 99 %. MS: m/z = 459 [M+H]+.
Figure imgf000042_0001
(R,E)-1 -(3-((6-am¡no-5-(4-fenox¡fen¡l)p¡r¡m¡d¡n-4-¡l)am¡no)p¡perid¡n-1 -il)-4-(d¡met¡lamino)but-2-en-1-ona (A74) (R,E)-1-(3-((6-amino-5-(4-fenoxifenil)pirimidin-4-il)amino)piperidin-1-il)-4-(dimetilamino)but-2-en-1-ona se preparó de 5,6-didoropirimidin-4-amina, 3-aminopiperidin-1-carboxilato de (R)-ter-butilo, ácido (4-fenoxifenil)borónico y ácido (E)-4-(dimetilamino)but-2-enoico usando los métodos B, C, D y E. Pureza de HpLC: 100 %. MS: m/z = 473 [M+H]+.
Figure imgf000042_0002
1-(trans-3-((6-am¡no-5-(4-fenox¡fen¡l)p¡r¡m¡d¡n-4-¡l)amino)-4-h¡drox¡p¡rrol¡d¡n-1 -il)prop-2-en-1 -ona (A75)
1-(trans-3-((6-amino-5-(4-fenoxifenil)pirimidin-4-il)amino)-4-hidroxipirrolidin-1-il)prop-2-en-1-ona se preparó de 5,6-dicloropirimidin-4-amina, 3-amino-4-hidroxipirrolidin-1-carboxilato de trans-ter-butilo, ácido (4-fenoxifenil)borónico y cloruro de acriloilo usando los métodos B, C, D y F. Pureza de HPLC: 100 %. MS: m/z = 418 [M+H]+.
Figure imgf000042_0003
1-(4-(((2-am¡no-3-(4-fenox¡fen¡l)p¡r¡d¡n-4-il)am¡no)met¡l)p¡per¡d¡n-1 -il)prop-2-en-1-ona (A76)
1-(4-(((2-amino-3-(4-fenoxifenil)piridin-4-il)amino)metil)piperidin-1-il)prop-2-en-1-ona se preparó de 3,4-dicloropiridin-2-amina, 4-(aminometil)piperidin-1-carboxilato de ter-butilo, ácido (4-fenoxifenil)borónico y cloruro de acriloilo usando los métodos B, C, D y F. Pureza de HPLC: 100 %. MS: m/z = 429 [M+H]+.
Figure imgf000043_0001
1-(4-(((6-am¡no-5-(4-fluorofen¡l)p¡r¡m¡d¡n-4-¡l)am¡no)met¡l)p¡per¡d¡n-1 -il)prop-2-en-1-ona (A77)
1 -(4-(((6-amino-5-(4-fluorofenil)pirimidin-4-il)amino)metil)piperidin-1-il)prop-2-en-1-ona se preparó de 5,6-dicloropirimidin-4-amina, 4-(aminometil)piperidin-1-carboxilato de ter-butilo, ácido (4-fluorofenil)borónico y cloruro de acriloilo en cuatro etapas de acuerdo con el esquema general 2, usando los métodos I, C, D y G. MS: m/z = 356 [M+H]+. 1H-RMN (400 MHz, DMSO-d6) 58,35 (s, 1H), 7,40 (t, 2H), 7,32 (dd, 2H), 7,07 (t, 1H), 6,95 (s, 2H), 6,78 (dd, 1H), 6,07 (dd, 1H), 5,65 (dd, 1H), 4,37 (d, 2H), 4,01 (d, 2H), 3,21 (t, 2H), 2,98 (t, 1H), 2,67 - 2,53 (m, 1H), 1,82 (s, 1H), 1,61 (d, 2H), 0,98 (d, 2H).
Figure imgf000043_0002
1-(4-(((6-am¡no-5-(4-(tr¡fluorometox¡)fen¡l)p¡r¡m¡d¡n-4-y))am¡no)met¡l)p¡per¡d¡n-1 -¡l)prop-2-en-1-ona (A78)
1-(4-(((6-amino-5-(4-(trifluorometoxi)fenil)pirimidin-4-il)amino)metil)piperidin-1-il)prop-2-en-1-ona se preparó de 5,6-didoropirimidin-4-amina, 4-(aminometil)piperidin-1-carboxilato de ter-butilo, ácido (4-(trifluorometoxi)fenil)borónico cloruro de acriloilo en cuatro etapas de acuerdo con el esquema general 2, usando los métodos I, C, D y G. MS: m/z 422 [M+H]+. 1H-RMN (400 MHz, DMSO-d6) 58,36 (s, 1H), 7,53 (d, 2H), 7,41 (d, 2H), 7,12 (t, 1H), 6,99 (s, 2H), 6,78 (dd,
Figure imgf000043_0003
1-(4-(((6-am¡no-5-(4-(4-(tr¡fluoromet¡l)fenox¡)fen¡l)p¡r¡m¡d¡n-4-¡l)am¡no)met¡l)p¡per¡d¡n-1 -¡l)prop-2-en-1 -ona (A79)
1-(4-(((6-amino-5-(4-(4-(trifluorometil)fenoxi)fenil)pirimidin-4-il)amino)metil)piperidin-1-il)prop-2-en-1-ona se preparó de 5,6-dicloropirimidin-4-amina, 4-(aminometil)piperidin-1-carboxilato de ter-butilo, ácido (4-(4 (trifluorometil)fenoxi)fenil)borónico y cloruro de acriloilo en cuatro etapas de acuerdo con el esquema general 2, usando los métodos I, C, D y G. MS: m/z = 498 [M+H]+. 1H-RMN (400 MHz, DMSO-d6) 58,37 (s, 1H), 7,79 (d, 2H), 7,31 (m, 4H), 7,10 (sa, 1H), 7,01 (sa, 1H), 6,78 (dd, 1H), 6,07 (dd, 1H), 5,65 (dd, 1H), 4,38 (d, 1H), 4,02 (d, 1H), 3,25 (t, 2H), 3,09 - 2,90 (m, 1H), 2,59 (t, 1H), 1,84 (m, 1H), 1,63 (d, 2H), 0,99 (m, 2H).
Figure imgf000044_0001
1-(4-(((6-am¡no-5-(4-(4-(fluorofenox¡)fen¡l)p¡r¡m¡d¡n-4-¡l)am¡no)met¡l)p¡per¡d¡n-1 -¡l)prop-2-en-1 -ona (A80)
1-(4-(((6-amino-5-(4-(4-(fluorofenoxi)fenil)pirimidin-4-il)amino)metil)piperidin-1-il)prop-2-en-1-ona se preparó de 5,6-didoropirimidin-4-amina, 4-(aminometil)piperidin-1-carboxilato de ter-butilo, ácido (4-(4-fluorofenoxi)fenil)borónico cloruro de acriloilo en cuatro etapas, de acuerdo con el esquema general 2, usando los métodos I, C, D y G. MS: m/z 448 [M+H]+. 1H-RMN (400 MHz, DMSO-d6) 58,35 (s, 1H), 7,37 - 7,24 (m, 4H), 7,22 - 7,11 (m, 4H), 7,05 (t, 1H), 6,92 (sa, 2H), 6,78 (dd, 1H), 6,07 (dd, 1H), 5,65 (dd, 1H), 4,37 (d, 1H), 4,02 (d, 1H), 3,23 (t, 2H), 3,00 (t, 1H), 2,58 (t, 1H), 1,83 (m, 1H), 1,62 (d, 2H), 0,97 (m, 2H).
Figure imgf000044_0002
1-(4-(((6-am¡no-5-(3.4-d¡metox¡fen¡l)p¡r¡m¡d¡n-4-¡l)am¡no)met¡l)p¡per¡d¡n-1 -¡l)prop-2-en-1-ona (A82)
1-(4-(((6-amino-5-(3,4-dimetoxifenil)pirimidin-4-il)amino)metil)piperidin-1-il)prop-2-en-1-ona se preparó de 5,6-dicloropirimidin-4-amina, 4-(aminometil)piperidin-1-carboxilato de ter-butilo, ácido (3,4-dimetoxifenil)borónico y cloruro de acriloilo en cuatro etapas de acuerdo con el esquema general 2, usando los métodos I, C, D y G. MS: m/z = 398 [M+H]+.
1H-RMN (400 MHz, CDsOD) 58,24 (s, 1H), 7,19 (d, 1H), 6,90 (dd, Hz, 2H), 6,76 (dd, 1H), 6,18 (dd, 1H), 5,73 (dd, 1H), 4,54 (d, 1H), 4,12 (d, 1H), 3,92 (s, 3H), 3,87 (s, 3H), 3,38 (sa, 2H), 3,10 (t, 1H), 2,71 (t, 1H), 2,04-1,85 (m, 1H), 1,75 (sa, 2H), 1,29 (s, 1H), 1,13 (sa, 2H).
Figure imgf000045_0001
1-(4-(((6-am¡no-5-(3.4.5-tr¡metox¡fen¡l)p¡r¡m¡d¡n-4-il)am¡no)met¡l)p¡per¡d¡n-1-¡l)prop-2-en-1 -ona (A83)
1-(4-(((6-amino-5-(3,4,5-trimetoxifenil)pirimidin-4-il)amino)metil)piperidin-1-il)prop-2-en-1-ona se preparó de 5,6-didoropirimidin-4-amina, 4-(aminometil)piperidin-1-carboxilato de ter-butilo, ácido (3,4,5-trimetoxifenil)borónico y cloruro de acriloilo en cuatro etapas de acuerdo con el esquema general 2, usando los métodos I, C, D y G. MS: m/z = 428 [M+H]+.
1H-RMN (400 MHz, DMSO-d6): 58,34 (s, 1H), 7,17 (s, 1H), 6,99 (s, 2H), 6,79 (dd, 1H), 6,57 (s, 2H), 6,07 (dd, 1H), 5,65 (dd, 1H), 4,37 (d, 1H), 4,02 (d, 1H), 3,79 (s, 6H), 3,76 (s, 3H), 3,25 (sa, 2H), 2,99 (t, 1H), 2,59 (t, 1H), 1,85 (sa, 1H), 1,65 (d, 2H), 1,09 - 0,90 (m, 2H).
Figure imgf000045_0002
1-(4-(((6-am¡no-5-(4-metox¡fen¡l)p¡r¡m¡d¡n-4-¡l)am¡no)metil)p¡per¡d¡n-1-¡l)prop-2-en-1-ona (A85)
1-(4-(((6-amino-5-(4-metoxifenil)pirimidin-4-il)amino)metil)piperidin-1-il)prop-2-en-1-ona se preparó de 5,6-dicloropirimidin-4-amina, 4-(aminometil)piperidin-1-carboxilato de ter-butilo, ácido (4-metoxifenil)borónico y cloruro de acriloilo en cuatro etapas de acuerdo con el esquema general 2, usando los métodos I, C, D y G. MS: m/z = 368 [M+H]+.
1H-RMN (400 MHz, DMSO-d6) 58,34 (s, 1H), 7,17 (dd, 4H), 6,99 (s, 1H), 6,84 (s, 1H), 6,78 (dd, 1H), 6,07 (dd, 1H), 5,65 (dd, 1H), 4,37 (d, 1H), 4,01 (d, 1H), 3,83 (s, 3H), 3,22 (t, 2H), 2,98 (t, 1H), 2,58 (t, 1H), 1,82 (sa, 1H), 1,60 (d, 2H), 1,07­ 0,86 (m, 2H).
Figure imgf000045_0003
1-(4-(((6-am¡no-5-(2.5-d¡fluoro-4-fenox¡fen¡l)p¡r¡m¡d¡n-4-¡l)am¡no)met¡l)p¡per¡d¡n-1 -¡l)prop-2-en-1-ona (A87) 1-(4-(((6-amino-5-(2,5-difluoro-4-fenoxifenil)pirimidin-4-il)amino)metil)piperidin-1-il)prop-2-en-1-ona se preparó de 5,6-didoropirimidin-4-amina, 4-(aminometil)piperidin-1-carboxilato de ter-butilo, ácido (2,5-difluoro-4-fenoxifenil)borónico y cloruro de acriloilo en cuatro etapas de acuerdo con el esquema general 2, usando los métodos I, C, D y G. MS: m/z = 466 [M+H]+. 1H-RMN (400 MHz, DMSO-d6) 58,38 (s, 1H), 7,44 (dt, 4H), 7,36 - 7,12 (m, 5H), 6,79 (dd, 1H), 6,07 (dd, 1H),
Figure imgf000046_0001
1-(4-(((6-am¡no-5-(2,3-d¡fluoro-4-fenox¡fen¡l)p¡r¡mid¡n-4-¡l)am¡no)met¡l)p¡per¡d¡n-1 -il)prop-2-en-1-ona (A88)
1-(4-(((6-amino-5-(2,3-difluoro-4-fenoxifenil)pirimidin-4-il)amino)metil)piperidin-1-il)prop-2-en-1-ona se preparó de 5,6-dicloropirimidin-4-amina, 4-(aminometil)piperidin-1-carboxilato de ter-butilo, ácido (2,3-difluoro-4-fenoxifenil)borónico y cloruro de acriloilo en cuatro etapas de acuerdo con el esquema general 2, usando los métodos I, C, D y G. MS: m/z = 466 [M+H]+. 1H-RMN 400 MHz, DMSO-d6 58,36 s, 1H, 7,47 t, J = 8,0 Hz, 2H , 7,35 sa, 1H, 7,27 - 7,05 m, 5H , 6,79
Figure imgf000046_0002
1-(4-(((6-am¡no-5-(4-fenox¡-2-(tr¡fluoromet¡l)fen¡l)p¡r¡m¡d¡n-4-¡l)am¡no)met¡l)p¡per¡d¡n-1-¡l)prop-2-en-1-ona (A90)
1-(4-(((6-amino-5-(4-fenoxi-2-(trifluorometil)fenil)pirimidin-4-il)amino)metil)piperidin-1-il)prop-2-en-1-ona se preparó de 5,6-dicloropirimidin-4-amina, 4-(aminometil)piperidin-1-carboxilato de ter-butilo, ácido (4-fenoxi-2-(trifluorometil)fenil)borónico y cloruro de acriloilo en cuatro etapas de acuerdo con el esquema general 2, usando los métodos I, C, D y G. MS: m/z = 498 [M+H]+. 1H-RMN (400 MHz, DMSO-d6) 58,35 (s, 1H), 7,50 (dd, 2H), 7,39 (m, 2H), 7,28 (t, 1H), 7,19 (d, J = 7,8 Hz, 2H), 7,16 - 7,07 (m, 1H), 7,00 (sa, 1H), 6,78 (dd, 1H), 6,06 (dd, 1H), 5,64 (dd, 1H), 4,36 (d, 1H), 4,01 (d, 1H), 3,16 (m, 2H), 2,97 (t, 1H), 2,65 - 2,54 (t, 1H), 1,78 (sa, 1H), 1,58 (sa, 2H), 0,97 (sa, 2H).
Figure imgf000047_0001
1-(4-(((6-am¡no-5-(4-(4-h¡drox¡fenox¡)fen¡l)p¡r¡m¡d¡n-4-¡l)am¡no)met¡l)p¡per¡d¡n-1 -il)prop-2-en-1 -ona (A94)
1-(4-(((6-amino-5-(4-(4-hidroxifenoxi)fenil)pirimidin-4-il)amino)metil)piperidin-1-il)prop-2-en-1-ona se preparó de 5,6-didoropirimidin-4-amina, 4-(aminometil)piperidin-1-carboxilato de ter-butilo, ácido (4-(4-hidroxifenoxi)fenil)borónico cloruro de acriloilo en cuatro etapas de acuerdo con el esquema general 2, usando los métodos I, C, D y G. MS: m/z 446 [M+H]+. 1H-RMN (400 MHz, DMSO-d6) 59,39 (sa, 1H), 8,31 (s, 1H), 7,54 (t, 1H), 7,06 (dd, 2H), 7,00 (d, 2H), 6,94 (d, 1H), 6,89 (sa, 1H), 6,79 (d, 2H), 6,72 (sa, 1H), 6,08 (dd, 1H), 5,66 (dd, 1H), 4,38 (d, 1H), 4,01 (d, J 1H), 3,21 (d, 2H), 2,97 (t, 1H), 2,63 - 2,54 (m, 1H), 1,81 (sa, 1H), 1,58 (d, 2H), 0,96 (sa, 2H).
Figure imgf000047_0002
1-(4-(((6-am¡no-5-(4-(3-(tr¡fluoromet¡l)fenox¡)fen¡l)p¡r¡m¡d¡n-4-¡l)am¡no)met¡l)p¡per¡d¡n-1 -¡l)prop-2-en-1 -ona (A95)
1-(4-(((6-amino-5-(4-(3-(trifluorometil)fenoxi)fenil)pirimidin-4-il)amino)metil)piperidin-1-il)prop-2-en-1-ona se preparó de 5,6-dicloropirimidin-4-amina, 4-(aminometil)piperidin-1-carboxilato de ter-butilo, ácido (4-(3-(trifluorometil)fenoxi)fenil)borónico y cloruro de acriloilo en cuatro etapas de acuerdo con el esquema general 2, usando los métodos I, C, D y G. MS: m/z = 498 [M+H]+. 1H-RMN (400 MHz, DMSO-d6) 58,36 (s, 1H), 7,68 (t, 1H), 7,55 (d, 1H), 7,50 - 7,39 (m, 2H), 7,29 (dd, 4H), 7,08 (sa, 1H), 6,93 (sa, 2H), 6,78 (dd, 1H), 6,07 (dd, 1H), 5,64 (dd, 1H), 4,37 (d, 1H), 4,01 (d, 1H), 3,24 (t, 2H), 3,06 - 2,91 (m, 1H), 2,60 (t, 1H), 1,83 (sa, 1H), 1,62 (d, 2H), 0,98 (m, 2H).
Figure imgf000047_0003
1-(4-(((6-am¡no-5-(4-(p¡r¡d¡n-3-¡lox¡)fen¡l)p¡r¡m¡d¡n-4-¡l)am¡no)met¡l)p¡per¡d¡n-1 -¡l)prop-2-en-1 -ona (A96) 1-(4-(((6-amino-5-(4-(piridin-3-iloxi)fenil)pirimidin-4-il)amino)metil)piperidin-1-il)prop-2-en-1-ona se preparó de 5,6-dicloropirimidin-4-amina, 4-(aminometil)piperidin-1-carboxilato de ter-butilo, ácido (4-(piridin-3-iloxi)fenil)borónico y cloruro de acriloilo en cuatro etapas de acuerdo con el esquema general 2, usando los métodos I, C, D y G. MS: m/z = 431 [M+H]+.
1H-RMN (400 MHz, DMSO-d6) 58,99 (d, 1H), 8,68 (d, 1H), 8,39 (d, 1H), 7,69 (d, 1H), 7,49 (m, 2H), 7,42 (s, 2H), 7,34 (d, 1H), 7,08 (sa, 2H), 6,78 (dd, J= 16,6, 10,5 Hz, 1H), 6,07 (dd, J = 16,7, 2,3 Hz, 1H), 5,65 (dd, 1H), 4,70 (t, 1H), 4,38 (d, 1H), 4,02 (d, 1H), 3,26 (t, 2H), 3,09 - 2,92 (m, 2H), 2,59 (t, 1H), 1,84 (sa, 2H), 1,64 (d, 2H), 0,99 (m, 2H).
Figure imgf000048_0001
1-(4-(((6-am¡no-5-(4-(p¡r¡d¡n-4-¡lox¡)fen¡l)p¡r¡m¡d¡n-4-¡l)am¡no)met¡l)p¡per¡d¡n-1 -il)prop-2-en-1 -ona (A97)
1-(4-(((6-amino-5-(4-(piridin-4-iloxi)fenil)pirimidin-4-il)amino)metil)piperidin-1-il)prop-2-en-1-ona se preparó de 5,6­ dicloropirimidin-4-amina, 4-(aminometil)piperidin-1 -carboxilato de ter-butilo, ácido (4-(piridin-4-iloxi)fenil)borónico y cloruro de acriloilo en cuatro etapas de acuerdo con el esquema general 2, usando los métodos I, C, D y G. MS: m/z = 431 [M+H]+.
1H-RMN (400 MHz, DMSO-d6) 59,20 (s, 1H), 8,90 (d, 1H), 8,39 (s, 1H), 8,18 (m, 2H), 7,55-7,36 (m, 4H), 7,03 (s, 2H), 6,78 (dd, 1H), 6,07 (dd, 1H), 5,65 (dd, 1H), 4,85 (t, 2H), 4,38 (d, 1H), 4,02 (d, 1H), 3,25 (t, 2H), 3,14 (t, 2H), 3,06 - 2,94 (m, 2H), 2,65 - 2,54 (m, 1H), 1,84 (sa, 1H), 1,62 (d, 2H), 1,00 (m, 2H).
Figure imgf000048_0002
1-(4-(((6-am¡no-5-(4-(p-tol¡lox¡)fen¡l)p¡r¡m¡d¡n-4-¡l)am¡no)met¡l)p¡per¡d¡n-1 -¡l)prop-2-en-1-ona (A98)
1-(4-(((6-amino-5-(4-(p-toliloxi)fenil)pirimidin-4-il)amino)metil)piperidin-1-il)prop-2-en-1-ona se preparó de 5,6-dicloropirimidin-4-amina, 4-(aminometil)piperidin-1-carboxilato de ter-butilo, ácido (4-(p-toliloxi)fenil)borónico y cloruro de acriloilo en cuatro etapas de acuerdo con el esquema general 2, usando los métodos I, C, D, G. MS: m/z = 444 [M+H]+.
1H-RMN (400 MHz, DMSO-d6) 58,35 (s, 1H), 7,25 (m, 4H), 7,12 (d, 2H), 7,07 (sa, 1H), 7,04 (t, 2H), 6,93 (sa, 1H), 6,78
Figure imgf000048_0003
1-(3-(2-((6-am¡no-5-(4-fenox¡fen¡l)p¡r¡m¡d¡n-4-il)am¡no)et¡l)azet¡d¡n-1 -il)prop-2-en-1 -ona (A103)
1-(3-(2-((6-amino-5-(4-fenoxifenil)pirimidin-4-il)amino)etil)azetidin-1-il)prop-2-en-1-ona se preparó de 5,6-dicloropirimidin-4-amina, 3-(2-aminoetil)azetidin-1-carboxilato de ter-butilo, ácido (4-fenoxifenil) borónico y ácido acrílico de acuerdo con el esquema general 3 usando los métodos S1, S2, S3 y S4A. Pureza de Hp Lc : 99%. MS: m/z = 416 [M+H]+. 1H-RMN (CDsOD) 58,27 (s, 1H), 7,12-7,45 (m, 9H), 6,25 (m, 2H), 5,73 (d, 1H), 4,37 (t, 1H), 4,12 (dd, 1H), 2,94 (dd, 1H), 3,71 (dd, 1H), 3,49 (t, 2H), 2,69 (m, 1H), 1,88 (m, 2H).
Figure imgf000049_0001
1-(3-(2-((6-am¡no-5-(4-fenox¡fen¡l)p¡r¡mid¡n-4-¡l)am¡no)et¡l)azet¡d¡n-1 -il)prop-2-in-1 -ona (A104)
1-(3-(2-((6-amino-5-(4-fenoxifenil)pirimidin-4-il)amino)etil)azetidin-1-il)prop-2-in-1-ona se preparó de 5,6-dicloropirimidin-4-amina, 3-(2-aminoetil)azetidin-1-carboxilato de ter-butilo, ácido (4-fenoxifenil)borónico y ácido propiólico de acuerdo con el esquema general 3 usando los métodos S1, S2, S3 y S4A. Pureza de HPLC: 99%. MS: m/z=414 [M+H]+. 1H-RMN (CDsOD) 58,27 (s, 1H), 7,14-7,45 (m, 9H), 4,33 (t, 1H), 4,09 (dd, 1H), 3,91 (m, 2H), 3,68 (dd, 1H), 3,49 (t, 2H), 2,69 (m, 1H), 1,87 (m, 2H).
Figure imgf000049_0002
(E)-1-(6-((6-am¡no-5-(4-fenox¡fen¡l)p¡r¡m¡d¡n-4-¡l)ox¡)-2-azaesp¡ror3.31heptan-2-il)-4-(d¡met¡lam¡no)but-2-en-1-ona (A105)
(E)-1-(6-((6-amino-5-(4-fenoxifenil)pirimidin-4-il)oxi)-2-azaespiro[3.3]heptan-2-il)-4-(dimetilamino)but-2-en-1-ona se preparó de 5,6-dicloropirimidin-4-amina, 6-hidroxil-2-azaespiro[3.3]heptan-2-carboxilato de ter-butilo, ácido (4-fenoxifenil) borónico y clorhidrato del ácido (E)-4-(dimetilamino)but-2-enoico, de acuerdo con el esquema general 3 usando los métodos S1, S2, S3 y S4A. Pureza de HPLC: 99%. MS: m/z = 486 [M+H]+. 1H-RMN (CD3OD) 58,28 (s, 1H), 7,18-7,45 (m, 9H), 6,63 (m, 1H), 6,45 (dd, 1H), 5,25 (m, 1H), 4,32 (d, 2H), 4,13 (d, 2H), 4,92 (t, 2H), 3,81 (m, 6H), 2,74 (m, 2H), 2,23 (m, 2H).
Figure imgf000049_0003
1-(6-((6-am¡no-5-(4-fenox¡fen¡l)p¡r¡m¡d¡n-4-il)am¡no)-2-azaesp¡ror3.31heptan-2-¡l)but-2-¡n-1 -ona (A108)
1-(6-((6-amino-5-(4-fenoxifenil)pirimidin-4-il)amino)-2-azaespiro[3.3]heptan-2-il)but-2-in-1-ona se preparó de 5,6-dicloropirimidin-4-amina, 6-amino-2-azaespiro[3.3]heptan-2-carboxilato de ter-butilo, ácido (4-fenoxifenil) borónico y ácido but-2-inoico, de acuerdo con el esquema general 3 usando los métodos S1, S2, S3 y S4A. Pureza de HPLC: 99%. MS: m/z = 440 [M+H]+. 1H-RMN (CD3OD) 58,24 (s, 1H), 7,16-7,45 (m, 9H), 4,57 (s, 1H), 4,27 (d, 2H), 4,05 (d, 2H), 2,61 (m, 2H), 2,27 (m, 2H), 2,00 (m, 3H).
Figure imgf000050_0001
1-(2-((6-am¡no-5-(4-fenox¡fen¡l)p¡r¡m¡d¡n-4-¡l)am¡no)-6-azaesp¡ror3.41octan-6-¡l)prop-2-en-1-ona (A113)
1-(2-((6-amino-5-(4-fenoxifenil)pirimidin-4-il)amino)-6-azaespiro[3.4]octan-6-il)prop-2-en-1-ona se preparó de 5,6-dicloropirimidin-4-amina, 2-amino-6-azaespiro[3.4]octan-6-carboxilato de ter-butilo, ácido (4-fenoxifenil) borónico y ácido acrílico, de acuerdo con el esquema general 3 usando los métodos S1, S2, S3 y S4A. Pureza de HPLC: 99%. MS: m/z = 442 [M+H]+. 1H-RMN (CD3OD) 58,25 (s, 1H), 7,16-7,47 (m, 9H), 6,50 (m, 1H), 6,24 (m, 1H), 5,73 (m, 1H), 4,71 (m, 1H), 3,60 (t, 1H), 3,52 (m, 2H), 3,41 (s, 1H), 2,34 (m, 1H), 2,11 (m, 3H), 1,97 (m, 1H).
Figure imgf000050_0002
1-(6-((6-am¡no-5-(4-(p¡r¡d¡n-4-¡lox¡)fen¡l)p¡r¡m¡d¡n-4-¡l)ox¡)-2-azaesp¡ror3.31heptan-2-¡l)prop-2-en-1 -ona (A114)
1-(6-((6-amino-5-(4-(piridin-4-iloxi)fenil)pirimidin-4-il)oxi)-2-azaespiro[3.3]heptan-2-il)prop-2-en-1-ona se preparó de 5,6-didoropirimidin-4-amina,6 -hidroxil-2-azaespiro[3.3]heptan-2-carboxilato de ter-butilo, ácido (4-(piridin-4-iloxi)fenil)borónico y ácido acrílico de acuerdo con el esquema general 3 usando los métodos S1, S2, S3 y S4A. Pureza de HPLC: 99%. MS: m/z = 430 [M+H]+. 1H-RMN (CD3OD) 58,75 (m, 2H), 8,31 (m, 1H), 7,56 (m, 4H), 7,44 (m, 2H), 6,27 (m, 1H), 5,73 (m, 1H), 5,24 (m, 1H), 4,26 (d, 2H), 4,01 (d, 2H), 2,73 (m, 2H), 2,25 (m, 2H).
Figure imgf000050_0003
1-(2-((6-am¡no-5-(4-fenox¡fen¡l)p¡r¡m¡d¡n-4-¡l)am¡no)-6-azaesp¡ror3.41octan-6-¡l)prop-2-¡n-1-ona (A115)
1-(2-((6-amino-5-(4-fenoxifenil)pirimidin-4-il)amino)-6-azaespiro[3.4]octan-6-il)prop-2-in-1-ona se preparó de 5,6­ dicloropirimidin-4-amina, 2-amino-6-azaespiro[3.4]octan-6-carboxilato de ter-butilo, ácido (4-fenoxifenil)borónico y ácido propiólico, de acuerdo con el esquema general 3 usando los métodos S1, S2, S3 y S4A. Pureza de HPLC: 99%. MS: m/z = 440 [M+H]+. 1H-RMN (CD3OD) 58,01 (s, 1H), 7,12-7,48 (m, 9H), 4,52 (t, 1H), 3,71 (t, 1H), 3,58 (s, 1H), 3,50 (dd, 1H), 2,33 (m, 2H), 2,05 (m, 2H), 1,96 (m, 2H), 1,47 (s, 2H).
Figure imgf000051_0001
1-(6-((6-am¡no-5-(1-(p¡r¡d¡n-4-¡lmet¡l)-1H-p¡razol-4-¡l)p¡r¡m¡d¡n-4-¡l)am¡no)-2-azaesp¡ror3.31heptan-2-¡l)prop-2-en-1-ona (A116)
1-(6-((6-amino-5-(1-(piridin-4-ilmetil)-1 H-pirazol-4-il)pirimidin-4-il)amino)-2-azaespiro[3.3]heptan-2-il)prop-2-en-1-ona se preparó de 5,6-didoropirimidin-4-amina, 6-amino-2-azaespiro[3.3]heptan-2-carboxilato de ter-butilo, ácido (1 -(piridin-4-ilmetil)-1H-pirazol-4-il)borónico y ácido acrílico de acuerdo con el esquema general 3 usando los métodos S1, S2, S3 y S4A. Pureza de HPLC: 99%. MS: m/z = 416 [M+H]+. 1H-RMN (CD3OD) 58,77 (m, 2H), 8,23 (s, 1H), 8,00 (s, 1H), 7,88 (m, 2H), 7,68 (s, 1H), 6,26 (m, 2H), 5,75 (m, 3H), 4,54 (m, 1H), 4,27 (d, 2H), 4,11 (d, 2H), 2,59 (m, 2H), 2,26 (m, 2H).
Figure imgf000051_0002
M-(1.3-fr'ans-3-((6-am¡no-5-(4-fenox¡fen¡l)p¡r¡m¡d¡n-4-¡l)am¡no)c¡clobut¡l)acr¡lam¡da (A117)
N-(1,3-frans-3-((6-amino-5-(4-fenoxifenil)pirimidin-4-il)amino)ciclobutil)acrilamida se preparó de 5,6-dicloropirimidin-4-amina, c/s-3-aminociclobutilcarbamato de ter-butilo, ácido (4-fenoxifenil)borónico y ácido acrílico de acuerdo con el esquema 3 usando los métodos S1, S2, S3 y S4A. Pureza de HPLC: 99%. MS: m/z = 402 [M+H]+. 1H-RMN (CD3OD) 5 8,25 (s, 1H), 7,10-7,46 (m, 9H), 6,26 (m, 2H), 5,63 (d, 1H), 4,77 (m, 1H), 4,24 (m, 1H), 2,42 (m, 2H), 2,27 (m, 2H).
Figure imgf000051_0003
M-((1.3-c/s-3-((6-am¡no-5-(4-fenox¡fen¡l)p¡r¡m¡d¡n-4-¡l)am¡no)c¡clobut¡l)acr¡lam¡da (A118) N-((1,3-cis-3-((6-amino-5-(4-fenoxifenil)pirimidin-4-il)amino)ciclobutil)acrilamida se preparó de 5,6-dicloropirimidin-4-amina, trans-3-aminoddobutil carbamato de ter-butilo, ácido (4-fenoxifenil) borónico y ácido acrílico, de acuerdo con el esquema general 3 usando los métodos S1, S2, S3 y S4A. Pureza de HPLC 99%. MS: m/= 402 [M+H]+. 1H-RMN (CD3OD) 5 8,23 (s, 1H), 7,10-7,46 (m, 9H), 6,26 (m, 2H), 5,60 (d, 1H), 4,31 (m, 1H), 4,03 (m, 1H), 2,76 (m, 2H), 1,98 (m, 2H).
Figure imgf000052_0001
M4-(2-((2-cloroet¡l)sulfon¡l)-2-azaesp¡ror3.31heptan-6-¡l)-5-(4-fenox¡fen¡l)p¡r¡m¡d¡n-4.6-d¡am¡na (A119)
N4-(2-((2-cloroetil)sulfonil)-2-azaespiro[3.3]heptan-6-il)-5-(4-fenoxifenil)pirimidin-4,6-diamina (10,5 mg, 11,2%) se preparó de 5,6-didoropirimidin-4-amina, éster ter-butílico del ácido 6-amino-2-aza-espiro[3.3]heptan-2-carboxílico, ácido (4-fenoxifenil)borónico y cloruro de 2-cloro-etansulfonilo, de acuerdo con el esquema general 3 usando los métodos S1, S2, S3 y S4C. Pureza de HPLC 95%. MS: m/z = 501 [M+H]+. 1H-RMN (CD3OD) 58,24 (s, 1H), 7,10-7,47 (m, 9H), 6,70 (m, 1H), 6,19 (d, 1H), 6,01 (d, 1H), 4,62 (m, 1H), 3,58 (s, 2H), 3,13 (s, 2H), 2,37 (m, 2H), 1,81 (m, 2H).
Figure imgf000052_0002
1-(6-((6-am¡no-5-(4-fenox¡fen¡l)p¡r¡m¡d¡n-4-¡l)ox¡)-2-azaesp¡ror3.31heptan-2-¡l)prop-2-en-1-ona (A120)
1-(6-((6-amino-5-(4-fenoxifenil)pirimidin-4-il)oxi)-2-azaespiro[3.3]heptan-2-il)prop-2-en-1-ona se preparó de 5,6-dicloropirimidin-4-amina, éster ter-butílico del ácido 6-hidroxil-2-aza-espiro[3.3]heptan-2-carboxílico, ácido (4-fenoxifenil) borónico y cloruro de acriloilo de acuerdo con el esquema general 3 usando los métodos S1, S2, S3 y S4C. Pureza de HPLC: 99%. MS: m/z = 429 [M+H]+. 1H-RMN (CD3OD) 58,36 (s, 1H), 7,09-7,45 (m, 9H), 6,25 (m, 2H), 5,74 (m, 1H), 5,28 (m, 1H), 4,33 (d, 2H), 4,09 (d, 2H), 2,74 (m, 2H), 2,32 (m, 2H).
Figure imgf000052_0003
1-(4-(((6-am¡no-5-(4-fenox¡fen¡l)p¡r¡m¡d¡n-4-¡l)am¡no)met¡l)-4-metox¡p¡per¡d¡n-1 -¡l)prop-2-en-1 -ona (A121)
1-(4-(((6-amino-5-(4-fenoxifenil)pirimidin-4-il)amino)metil)-4-metoxipiperidin-1-il)prop-2-en-1-ona se preparó de 5,6-dicloropirimidin-4-amina, éster ter-butílico del ácido 4-aminometil-4-metoxi-piperidin-1-carboxílico, ácido (4-fenoxifenil)borónico y cloruro de acriloilo de acuerdo con el esquema general 3 usando con el método S1, S2, S3 y S4C. Pureza de HPLC: 99%. MS: m/z = 460 [M+H]+. 1H-RMN (CD3OD) 58,28 (s, 1H), 7,13-7,43 (m, 9H), 6,77 (m, 1H), 6,17 (d, 1H), 5,75(d, 1H), 4,27 (d, 1H), 3,85 (d, 1H), 3,62 (s, 2H), 3,83 (m, 1H), 3,22 (s, 3H), 3,04 (m, 1H), 1,79 (m, 2H), 1,44 (m, 2H).
Figure imgf000053_0001
M-(6-((6-am¡no-5-(4-fenox¡fen¡l)p¡r¡m¡d¡n-4-¡l)am¡no)esp¡ror3.31heptan-2-¡l)acr¡lam¡da (A122)
N-(6-((6-amino-5-(4-fenoxifenil)pirimidin-4-il)amino)espiro[3.3]heptan-2-il)acrilamida se preparó de 5,6-dicloropirimidin-4-amina, (6-aminoespiro[3.3]heptan-2-il)carbamato de ter-butilo, ácido (4-fenoxifenil) borónico y cloruro de acriloilo de acuerdo con el esquema general 3 usando los métodos S1, S2, S3 y S4C. Pureza de HPLC: 95%. MS: m/z = 442 [M+H]+.
1H-RMN (CDsOD) 58,23 (s, 1H), 7,10-7,46 (m, 9H), 6,23 (m, 1H), 5,66 (m, 1H), 4,59 (m, 1H), 3,69 (m, 1H), 3,19 (d, 1H), 2,54 (m, 2H), 2,08-2,34 (m, 6H).
Figure imgf000053_0002
1-(1-((6-am¡no-5-(4-fenox¡fen¡l)p¡r¡m¡d¡n-4-¡l)am¡no)-7-azaesp¡ror3.51nonan-7-¡l)prop-2-en-1 -ona (A123)
1-(1-((6-amino-5-(4-fenoxifenil)pirimidin-4-il)amino)-7-azaespiro[3.5]nonan-7-il)prop-2-en-1-ona se preparó de 5,6-didoropirimidin-4-amina, 1-amino-7-azaespiro[3.5]nonan-7-carboxilato de ter-butilo, ácido (4-fenoxifenil)borónico y cloruro de acriloilo de acuerdo con el esquema general 3, usando los métodos S1, S2, S3 y S4C. Pureza de HPLC: 99%. MS: m/z = 456 [M+H]+. 1H-RMN (CDsOD) 58,24 (s, 1H), 7,11-7,50 (m, 9H), 6,73 (m, 1H), 6,18 (d, 1H), 5,71 (d, 1H), 4,53 (m, 1H), 4,21 (m, 1H), 3,83 (m, 1H), 3,18 (m, 1H), 2,95 (m, 1H), 2,27 (m, 2H), 2,06 (m, 1H), 1,86 (m, 2H), 1,68 (m, 3H), 1,37 (m, 1H).
Figure imgf000053_0003
1-(6-((6-am¡no-5-(4-fenox¡fen¡l)p¡r¡m¡d¡n-4-¡l)am¡no)-2-azaesp¡ror3.31heptan-2-¡l)prop-2-en-1-ona (A124)
1-(6-((6-amino-5-(4-fenoxifenil)pirimidin-4-il)amino)-2-azaespiro[3.3]heptan-2-il)prop-2-en-1-ona se preparó de 5,6-dicloropirimidin-4-amina, 6-amino-2-azaespiro[3.3]heptan-2-carboxilato de ter-butilo, ácido (4-fenoxifenil) borónico y cloruro de acriloilo de acuerdo con el esquema general 3, usando los métodos S1, S2, S3 y S4C. Pureza de HPLC: 99%. MS: m/z = 428 [M+H]+. 1H-RMN (CD3OD) 58,24 (s, 1H), 7,13-7,50 (m, 9H), 6,25 (m, 2H), 5,71 (m, 1H), 4,59 (m, 1H), 4,35 (d, 2H), 4,11 (d, 2H), 2,61 (m, 2H), 2,29 (m, 2H).
Figure imgf000054_0001
1-(8-((6-am¡no-5-(4-fenox¡fen¡l)p¡r¡m¡d¡n-4-¡l)am¡no)-5-azaesp¡ror3.51nonan-5-¡l)prop-2-en-1 -ona (A125)
1-(8-((6-amino-5-(4-fenoxifenil)pirimidin-4-il)amino)-5-azaespiro[3.5]nonan-5-il)prop-2-en-1-ona se preparó de 5,6-didoropirimidin-4-amina, 8-amino-5-azaespiro[3.5]nonan-5-carboxilato de ter-butilo, ácido (4-fenoxifenil) borónico y cloruro de acriloilo de acuerdo con el esquema general 3 usando los métodos S1, S2, S3 y S4C. Pureza de HPLC: 95%. MS: m/z = 456 [M+H]+. 1H-RMN (CDsOD) 58,28 (s, 1H), 7,15-7,43 (m, 9H), 6,61 (m, 1H), 6,13 (d, 1H), 5,67 (d, 1H), 4,64 (m, 1H), 3,95 (m, 1H), 3,03 (m, 1H), 2,66 (m, 1H), 2,30 (m, 1H), 2,19 (m, 2H), 2,07 (m, 1H), 1,80 (m, 4H), 1,30 (m, 1H).
Figure imgf000054_0002
(E)-1-((3S.4S)-4-(((6-am¡no-5-(4-fenox¡fen¡l)p¡r¡m¡d¡n-4-¡l)am¡no)met¡l)-3-h¡drox¡p¡per¡d¡n-1 -¡l)-4-(d¡met¡lam¡no)but-2-en-1 -ona (A126)
(£)-1-((3S,4S)-4-(((6-amino-5-(4-fenoxifenil)pirimidin-4-il)amino)metil)-3-hidroxipiperidin-1-il)-4-(dimetilamino)but-2-en-1-ona se preparó de 5,6-dicloropirimidin-4-amina, 4-(aminometil)-3-hidroxipiperidin-1-carboxilato de (3S,4S)-fer-butilo, ácido (4-fenoxifenil)borónico y clorhidrato de ácido (£)-4-(dimetilamino)but-2-enoico de acuerdo con el esquema general 3 usando los métodos S1, S2, S3 y S4D. Pureza de HPLC: 99%. MS: m/z = 503 [M+H]+. 1H-RMN (CD3OD) 58,26 (s, 1H), 7,10-7,45 (m, 9H), 6,91 (d, 1H), 6,67 (m, 1H), 4,54 (m, 1H), 4,02 (m, 1H), 3,97 (m, 2H), 3,74 (m, 1H), 3,51 (m, 1H), 3,00 (m, 1H), 2,62 (m, 1H), 1,76 (m,2H), 1,23 (m, 1H).
Figure imgf000054_0003
(E)-1-(6-((6-am¡no-5-(4-fenox¡fen¡l)p¡r¡m¡d¡n-4-¡l)am¡no)-2-azaesp¡ror3.31heptan-2-¡l)-4-(d¡met¡lam¡no)but-2-en-1-ona (A127)
(£)-1-(6-((6-amino-5-(4-fenoxifenil)pirimidin-4-il)amino)-2-azaespiro[3.3]heptan-2-il)-4-(dimetilamino)but-2-en-1-ona se preparó de 5,6-didoropirimidin-4-amina, 6-amino-2-azaespiro[3.3]heptan-2-carboxilato de ter-butilo, ácido (4-fenoxifenil)borónico y clorhidrato de ácido (E)-4-(dimetilamino)but-2-enoico de acuerdo con el esquema general 3 usando los métodos S1, S2, S3 y S4D. Pureza de HPLC: 99%. MS: m/z = 485 [M+H]+. 1H-RMN (CDsOD) 58,24 (s, 1H), 7,13-7,50 (m, 9H), 6,75 (m, 1H), 6,46 (dd, 1H), 4,59 (m, 1H), 4,35 (d, 2H), 4,11 (d, 2H), 3,91 (m, 2H), 2,82 (d, 6H), 2,61 (m, 2H), 2,29 (m, 2H).
Figure imgf000055_0001
1-(3-((6-Am¡no-5-(4-fenox¡fen¡l)-p¡r¡m¡d¡n-4-¡lam¡no)-met¡l)-fen¡l)-but-2-¡n-1-ona (A141)
1-(3-((6-amino-5-(4-fenoxifenil)-pirimidin-4-ilamino)-metil)-fenil)-but-2-in-1-ona se preparó de 3-((6-amino-5-(4-fenoxifenil)-pirimidin-4-ilamino)-metil)-N-metoxi-N-metil-benzamida usando el Método FF (13 % de rendimiento). MS: m/z = 435 [M+H]+. 1H-RMN (DMSO-d6) □S 8,34 (s, 1H), 7,97 (t, 2H), 7,60 (d, 2H), 7,55 (t, 1H), 7,47 (t, 2H), 7,34 (d, 2H), 7,22 (t, 3H), 7,14 (d, 2H), 7,00 (sa, 2H), 4,46 (d, 2H), 2,20 (s, 3H). ccc
Figure imgf000055_0002
1-(3-((6-Am¡no-5-(4-fenox¡fen¡l)-p¡r¡m¡d¡n-4-¡lam¡no)-met¡l)-fen¡l)-but-2-en-1 -ona (A142)
1-(3-((6-amino-5-(4-fenoxifenil)-pirimidin-4-ilamino)-metil)-fenil)-but-2-in-1-ona se preparó de 3-((6-amino-5-(4-fenoxifenil)-pirimidin-4-ilamino)-metil)-N-metoxi-N-metil-benzamida usando el Método FF (20% de rendimiento). MS: m/z = 437 [M+H]+. 1H-RMN (DMSO-d6) □S 8,33 (s, 1H), 7,86 (ta, 2H), 7,56-7,43 (m, 5H), 7,34 (d, 2H), 7,22-7,08 (m, 6H), 7,01 (m, 3H), 4,65 (d, 2H), 1,98 (d, 3H).
Figure imgf000055_0003
1-((1S.3S)-3-(6-Am¡no-5-(4-fenox¡fen¡l)-p¡r¡m¡d¡n-4-¡lam¡no)-c¡clohex¡l)-propenona (A143)
1-((1S,3S)-3-(6-Amino-5-(4-fenoxifenil)-pirimidin-4-ilamino)-ciclohexil)-propenona se preparó de metoxi-metil-amida del ácido (1S,3S)-3-(6-amino-5-(4-fenoxifenil)-pirimidin-4-ilamino)-ciclohexanocarboxílico usando el Método GG (24 % de rendimiento). MS: m/z = 415 [M+H]+. 1H-RMN (DMSO-d6) □S 8,35 (s, 1H), 7,47 (t, 2H), 7,32 (d, 2H), 7,21-7,13 (m, 5H), 6,91 (sa, 2H), 6,56 (dd, 1H), 6,21 (d, 1H), 5,83 (d, 1H), 4,28 (sa, 1H), 3,00 (t, 1H), 1,85-1,38 (ma, 9H).
Figure imgf000056_0001
1-((1S.3S)-3-(6-Am¡no-5-(4-fenox¡fen¡l)-p¡r¡m¡d¡n-4-¡lam¡no)-c¡clohex¡l)-but-2-en-1 -ona (A144)
-((1S,3S)-3-(6-amino-5-(4-fenoxifenil)-pirimidin-4-ilamino)-cidohexil)-but-2-en-1-ona se preparó de metoxi-metil-amida del ácido (1S,3S)-3-(6-amino-5-(4-fenoxifenil)-pirimidin-4-ilamino)-ciclohexanocarboxílico usando el Método EE (35 % de rendimiento). MS: m/z = 429 [M+H]+. 1H-RMN (DMSO-d6) 58,35 (s, 1H), 7,47 (t, 2H), 7,32 (d, 2H), 7,23-7,13 (m, 5H), 6,94 (sa, 2H), 6,84 (m, 1H), 6,28/6,32 (s, 1H), 6,24 (sa, 1H), 4,29 (sa, 1H), 2,90 (t, 1H), 1,87 (d, 3H), 1,49-1,35 (m, 8H).
Figure imgf000056_0002
-((1 S.3S)-3-(6-Am¡no-5-(4-fenox¡fen¡l)-p¡r¡m¡d¡n-4-¡lam¡no)-c¡clohex¡l)-but-2-¡n-1 -ona (A145)
1-((1S,3S)-3-(6-amino-5-(4-fenoxifenil)-pirimidin-4-ilamino)-ciclohexil)-but-2-in-1-ona se preparó de metoxi-metil-amida del ácido (1S,3S)-3-(6-A=amino-5-(4-fenoxifenil)-pirimidin-4-ilamino)-ciclohexanocarboxílico usando el Método FF (44 % de rendimiento). MS: m/z = 427 [M+H]+. 1H-RMN (DMSO-d6) □S 8,35 (s, 1H), 7,48 (t, 2H), 7,30 (d, 2H), 7,23-7,13 (ma, 5H), 6,91 (sa, 2H), 6,36 (sa, 1H), 4,16 (sa, 1H), 2,75 (t, 1H), 2,08-1,25 (ma, 12H).
Figure imgf000056_0003
1-((1S.3ffl-3-(6-Am¡no-5-(4-fenox¡fen¡l)-p¡r¡m¡d¡n-4-¡lam¡no)-c¡clohex¡l)-but-2-en-1 -ona (A146)
1-((1S,3R)-3-(6-amino-5-(4-fenoxifenil)-pirimidin-4-ilamino)-ddohexil)-but-2-en-1-ona se preparó de metoxi-metil-amida del ácido (1 S,3R)-3-(6-amino-5-(4-fenoxifenil)-pirimidin-4-ilamino)-ddohexanocarboxflico usando el Método EE (23 % de rendimiento). MS: m/z = 429 [M+H]+. 1H-RMN (DMSO-d6) □S 8,35 (s, 1H), 7,47 (t, 2H), 7,47-7,13 (m, 6H), 6,90-6,85 (ma, 3H), 6,68 (da, 1H), 6,22 (ss, 1H), 4,11 (sa, 1H), 2,79 (ma, 1H), 1,88 (d, 3H), 1,74 (sa, 4H), 1,46-1,00 (ma, 5H).
Figure imgf000056_0004
1 -((1 S.3ffl-3-(6-am¡no-5-(4-fenox¡fen¡l)-p¡r¡m¡d¡n-4-¡lam¡no)-c¡clohex¡l)-but-2-¡n-1 -ona (A147) 1-((1S,3R)-3-(6-am¡no-5-(4-fenox¡fen¡l)-p¡r¡m¡d¡n-4-¡lam¡no)-c¡clohex¡l)-but-2-¡n-1-ona se preparó de metoxi-metil-amida del ácido (1S,3R)-3-(6-am¡no-5-(4-fenox¡fen¡l)-pir¡m¡d¡n-4-¡lam¡no)-c¡dohexanocarboxíl¡co usando el Método FF (31 % de rendimiento). MS: m/z = 427 [M+H]+. 1H-RMN (DMSO-d6) 58,35 (s, 1H), 7,47 (t, 2H), 7,27 (d, 2H), 7,22 (t, 3H), 7,17 (m, 4H), 6,92 (sa, 2H), 6,67 (d, 1H), 4,09 (sa, 2H), 2,07 (s, 3H), 1,95 (ma, 2H), 1,79-1,70 (ma, 2H), 1,44-1,25 (ma, 3H), 1,08­ 1,14 (ma, 1H).
Figure imgf000057_0001
(S)-1-(3-((6-am¡no-5-(4-fenox¡fen¡l)p¡r¡m¡d¡n-4-¡l)am¡no)p¡rrol¡d¡n-1 -¡l)prop-2-en-1 -ona (A148)
(S)-1 -(3-((6-am¡no-5-(4-fenox¡fen¡l)pir¡m¡d¡n-4-¡l)am¡no)p¡rrol¡d¡n-1 -il)prop-2-en-1 -ona se preparó de 5,6-d¡clorop¡rim¡d¡n-4-amina, 3-aminopirrol¡d¡n-1-carbox¡lato de (S)-ter-butiío, ácido (4-fenoxifenil)borón¡co y cloruro de acriloilo usando los métodos B, C, D y F. HPLC: 100 %. MS: m/z = 402 [M+H]+.
Figure imgf000057_0002
N-(3-((2-am¡no-3-(4-(benc¡lox¡)fen¡l)p¡r¡din-4-¡l)ox¡)fen¡l)acr¡lam¡da (A149)
N-(3-((2-am¡no-3-(4-(benc¡lox¡)fenil)p¡r¡d¡n-4-¡l)ox¡)fen¡l)acr¡lam¡da se preparó de 4-doro-3-yodopirid¡n-2-am¡na, 3-aminofenol, ácido (4-(benciloxi)fen¡l)borón¡co y cloruro de acriloilo usando los métodos A, C y F. HPLC: 100%. MS: m/z = 438 [M+H]+. 1H-RMN (DMSO-D6) 5 10,36 (s, 1H), 7,92 (d, 1H), 7,64 (s, 1H), 7,47-7,32 (m, 11H), 7,16 (d, 2H), 6,86 (m, 1H), 6,40 (dd, 1H), 6,33 (d, 1H), 6,24 (d, 1H), 5,77 (d, 1H), 5,13 (s, 2H).
Figure imgf000057_0003
1-(3-((2-am¡no-5-(4-fenox¡fen¡l)p¡r¡m¡d¡n-4-¡l)am¡no)p¡per¡d¡n-1 -¡l)prop-2-en-1-ona (A150)
1- (3-((2-am¡no-5-(4-fenox¡fen¡l)p¡rim¡d¡n-4-¡l)am¡no)p¡per¡d¡n-1-¡l)prop-2-en-1-ona se preparó de 5-bromo-4-clorop¡rim¡d¡n-2- amina, 3- aminopiperidin-1-carboxilato de ter-butilo, ácido (4-fenoxifenil)borón¡co y cloruro de acriloilo usando los métodos B, C, D y F. HPLC: 97 %. MS: m/z = 416 [M+H]+.
Figure imgf000057_0004
(E)-N-(3-((2-am¡no-3-(4-fenox¡fen¡l)p¡r¡d¡n-4-¡l)ox¡)fen¡l)-4-(d¡met¡lam¡no)but-2-enam¡da (A151)
(E)-N-(3-((2-am¡no-3-(4-fenox¡fen¡l)p¡rid¡n-4-¡l)ox¡)fen¡l)-4-(d¡met¡lam¡no)but-2-enam¡da se preparó de 4-cloro-3-yodopiridin-2-amina, 3-aminofenol, ácido (4-fenoxifenil)borón¡co y clorhidrato del ácido (E)-4-(dimetilam¡no)but-2-eno¡co usando los métodos A, C y E. HPLC: 100%. MS: m/z = 481 [M+H]+. 1H-RMN (DMSO-D6) 510,51 (s, 1H), 9,88 (s ancho, 1H), 7,95 (d, 1H), 7,61 (s, 1H), 7,43-7,32 (m, 8H), 7,17 (t, 1H), 7,12-7,08 (m, 4H), 6,89 (s, 1H), 6,72 (m, 1H), 6,42 (d, 1H), 6,32 (d, 1H), 3,93 (d, 2H), 2,79 (s, 6H).
Figure imgf000058_0001
(E)-1-(4-(((6-am¡no-5-(4-fenox¡fen¡l)p¡r¡m¡d¡n-4-¡l)am¡no)met¡l)p¡per¡d¡n-1 -¡l)-4-(d¡met¡lam¡no)but-2-en-1 -ona (A153) (E)-1-(4-(((6-amino-5-(4-fenoxifenil)pirimidin-4-il)amino)metil)piperidin-1-il)-4-(dimetilamino)but-2-en-1-ona se preparó de 5,6-didoropirimidin-4-amina, 4-(aminometil)piperidin-1-carboxilato de ter-butilo, ácido (4-fenoxifenil)borónico y clorhidrato del ácido (E)-4-(dimetilamino)but-2-enoico, usando los métodos B, C, D y E. HPLC: 100 %. MS: m/z = 487 [M+H]+.
Figure imgf000058_0002
4-(4-(((1-acr¡lo¡lp¡rrol¡d¡n-3-¡l)met¡l)am¡no)-6-am¡nop¡rim¡d¡n-5-¡l)-N-fen¡lbenzam¡da (A155)
4-(4-(((1-acriloilpirrolidin-3-il)metil)amino)-6-aminopirimidin-5-il)-N-fenilbenzamida se preparó de 5,6-dicloropirimidin-4-amina, 3-(aminometil)pirrolidin-1-carboxilato de ter-butilo, N-fenil-4-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)benzamida y cloruro de acriloilo usando los métodos B, C, D y F. Hp Lc : 100 %. MS: m/z = 443 [M+H]+.
Figure imgf000058_0003
4-(4-(((1-acr¡lo¡lp¡per¡d¡n-4-¡l)met¡l)am¡no)-6-am¡nop¡r¡m¡d¡n-5-¡l)-N-fen¡lbenzam¡da (A157)
4-(4-(((1-acriloilpiperidin-4-il)metil)amino)-6-aminopirimidin-5-il)-N-fenilbenzamida se preparó de 5,6-dicloropirimidin-4-amina, 4-(aminometil)piperidin-1-carboxilato de ter-butilo, N-fenil-4-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)benzamida y cloruro de acriloilo usando los métodos B, C, D y F. Hp Lc : 99 %. MS: m/z = 457 [M+H]+.
Figure imgf000058_0004
N-(3-((2-am¡no-3-(4-fenox¡fen¡l)p¡r¡d¡n-4-¡l)ox¡)-4-fluorofen¡l)acr¡lam¡da (A158)
N-(3-((2-amino-3-(4-fenoxifenil)piridin-4-il)oxi)-4-fluorofenil)acrilamida se preparó de 4-cloro-3-yodopiridin-2-amina, 5-amino-2-fluorofenol, ácido (4-fenoxifenil)borónico y cloruro de acriloilo usando los métodos A, C y F. HPLC: 100%. MS: m/z = 442 [M+H]+. 1H-RMN (DMSO-D6) 5 10,35 (s, 1H), 7,96 (d, 1H), 7,79 (d, 1H), 7,45-7,38 (m, 6H), 7,21-7,10 (m, 6H), 6,41-6,36 (m, 2H), 6,26 (d, 1H), 5,79 (d, 1H).
Figure imgf000059_0001
4-(4-((c¡s-4-acr¡lam¡doc¡clohex¡l)am¡no)-6-am¡nop¡r¡m¡d¡n-5-¡l)-N-fen¡lbenzam¡da (A159)
4-(4-((cis-4-acrilamidocidohexil)amino)-6-aminopirimidin-5-il)-N-fenilbenzamida se preparó de 5,6-dicloropirimidin-4-amina, ter-butil-(cis-4-aminocidohexil)carbamato, N-fenil-4-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)benzamida y cloruro de acriloilo usando los métodos B, C, D y E. HPLC: 100 %. MS: m/z = 457 [M+H]+.
Figure imgf000059_0002
(E)-1-(3-((6-am¡no-5-(4-fenox¡fen¡l)p¡r¡m¡d¡n-4-¡l)am¡no)p¡per¡d¡n-1 -¡l)-4-(d¡met¡lam¡no)but-2-en-1-ona (A160) (E)-1-(3-((6-amino-5-(4-fenoxifenil)pirimidin-4-il)amino)piperidin-1-il)-4-(dimetilamino)but-2-en-1-ona se preparó de 5,6-dicloropirimidin-4-amina, 3-aminopiperidin-1-carboxilato de ter-butilo, ácido (4-fenoxifenil)borónico y clorhidrato del ácido (E)-4-(dimetilamino)but-2-enoico usando los métodos B, C, D y E. h PlC: 100 %. MS: m/z = 473 [M+H]+.
Figure imgf000059_0003
N-(3-((6-am¡no-5-(6-fenox¡p¡r¡d¡n-3-¡l)p¡r¡m¡d¡n-4-¡l)ox¡)-4-fluorofen¡l)acr¡lam¡da (A161)
N-(3-((6-amino-5-(6-fenoxipiridin-3-il)pirimidin-4-il)oxi)-4-fluorofenil)acrilamida se preparó de 5,6-dicloropirimidin-4-amina, 5-amino-2-fluorofenol, 2-fenoxi-5-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)piridina y cloruro de acriloilo usando los métodos A, C y F. HPLC: 100 %. MS: m/z = 444 [M+H]+. 1H-RMN (DMSO-D6) 510,16 (s, 1H), 8,09 (s, 1H), 7,99 (s, 1H), 7,80 (d, 1H), 7,59 (d, 1H), 7,38-7,32 (m, 3H), 7,21-6,91 (m, 5H), 6,70 (s ancho, 2H), 6,31 (dd, 1H), 6,18 (d, 1H), 5,69 (d, 1H).
Figure imgf000059_0004
N-(3-((6-am¡no-5-(4-(p¡r¡d¡n-2-¡lox¡)fen¡l)p¡r¡m¡d¡n-4-¡l)ox¡)fen¡l)acr¡lam¡da (A162)
N-(3-((6-amino-5-(4-(piridin-2-iloxi)fenil)pirimidin-4-il)oxi)fenil)acrilamida se preparó de 5,6-dicloropirimidin-4-amina, 3-aminofenol, 2-(4-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)fenoxi)piridina y cloruro de acriloilo usando los métodos A, C y F. HPLC: 100 %. MS: m/z = 426 [M+H]+. 1H-RMN (DMSO-D6) 510,22 (s, 1H), 8,20 (d, 1H), 8,08 (s, 1H), 7,87 (t, 1H), 7,50 (s, 1H), 7,46 (d, 2H), 7,39 (d, 1H), 7,30 (t, 1H), 7,23 (d, 2H), 7,16 (m, 1H), 7,07 (d, 1H), 6,80 (d, 1H), 6,58 (s ancho, 2H), 6,41 (dd, 1H), 6,25 (d, 1H), 5,76 (d, 1H).
Figure imgf000060_0001
N-(3-((6-am¡no-5-(3-(tr¡fluorometox¡)fen¡l)p¡r¡m¡d¡n-4-¡l)ox¡)fen¡l)acr¡lam¡da (A164)
N-(3-((6-amino-5-(3-(trifluorometoxi)fenil)pirimidin-4-il)oxi)fenil)acrilamida se preparó de 5,6-didoropirimidin-4-amina, 3-aminofenol, ácido (3-(trifluorometoxi)fenil)borónico y cloruro de acriloilo usando los métodos A, C y F. HPLC: 100 %. MS: m/z = 417 [M+H]+. 1H-RMN (DMSO-D6) 5 10,22 (s, 1H), 8,09 (s, 1H), 7,59 (t, 1H), 7,48-7,44 (m, 2H), 7,39-7,36 (m, 3H), 7,28 (t, 1H), 6,95-6,55 (m, 3H), 6,39 (dd, 1H), 6,23 (d, 1H), 5,75 (d, 1H).
Figure imgf000060_0002
N-(3-((6-am¡no-5-(6-(2-fluorofenox¡)p¡r¡d¡n-3-¡l)p¡r¡m¡din-4-¡l)ox¡)fen¡l)acr¡lam¡da (A165)
N-(3-((6-amino-5-(6-(2-fluorofenoxi)piridin-3-il)pirimidin-4-il)oxi)fenil)acrilamida se preparó de 5,6-didoropirimidin-4-amina, 3-aminofenol, 2-(2-fluorofenoxi)-5-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)piridina y cloruro de acriloilo usando los métodos A, C y F. HPLC: 99 %. MS: m/z = 444 [M+H]+. 1H-RMN (DMSO-D6) 5 10,16 (s, 1H), 8,07 (s, 1H), 8,02 (s, 1H), 7,84 (d, 1H), 7,42 (s, 1H), 7,32-7,15 (m, 7H), 6,86-6,60 (m, 3H), 6,34 (dd, 1H), 6,18 (d, 1H), 5,69 (d, 1H).
Figure imgf000060_0003
N-(3-((6-am¡no-5-(6-(4-fluorofenox¡)p¡r¡d¡n-3-¡l)p¡r¡m¡d¡n-4-¡l)ox¡)fen¡l)acr¡lam¡da (A166)
N-(3-((6-amino-5-(6-(4-fluorofenoxi)piridin-3-il)pirimidin-4-il)oxi)fenil)acrilamida se preparó de 5,6-dicloropirimidin-4-amina, 3-aminofenol, 2-(4-fluorofenoxi)-5-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)piridina y cloruro de acriloilo usando los métodos A, C y F. HPLC: 99 %. MS: m/z = 444 [M+H]+. 1H-RMN (DMSO-D6) 5 10,17 (s, 1H), 8,09 (d, 1H), 8,03 (s, 1H), 7,82 (d, 1H), 7,43 (s, 1H), 7,30 (d, 1H), 7,25-7,15 (m, 6H), 7,07 (d, 1H), 6,92-6,58 (m, 3H), 6,34 (dd, 1H), 6,18 (d, 1H), 5,70 (d, 1H).
Figure imgf000060_0004
N-(6-((5-(4-fenox¡fen¡l)p¡r¡m¡d¡n-4-¡l)am¡no)p¡r¡d¡n-2-¡l)acr¡lam¡da MSC2375022 (A167)
N-(6-((5-(4-fenoxifenil)pirimidin-4-il)amino)piridin-2-il)acrilamida se preparó de 5-bromo-4-cloropirimidina, piridin-2,6-diamina, ácido (4-fenoxifenil)borónico y cloruro de acriloilo usando los métodos H, C y F. HPLC: 97 %. MS: m/z = 410 [M+H]+. 1H-RMN (DMSO-D6) 5 10,43 (s, 1H), 8,75 (s, 1H), 8,33 (s, 1H), 8,04 (s ancho, 1H), 7,85-7,73 (m, 3H), 7,48 (d, 2H), 7,39 (t, 2H), 7,15 (t, 1H), 7,07 (d, 2H), 7,03 (d, 2H), 6,47 (dd, 1H), 6,22 (d, 1H), 5,70 (d, 1H).
Figure imgf000061_0001
1-(4-(((6-am¡no-5-(6-fenox¡p¡r¡d¡n-3-¡l)p¡r¡m¡d¡n-4-¡l)am¡no)met¡l)p¡per¡d¡n-1 -¡l)prop-2-en-1 -ona (A168)
1-(4-(((6-amino-5-(6-fenoxipiridin-3-il)pirimidin-4-il)amino)metil)piperidin-1-il)prop-2-en-1-ona se preparó de 5,6-didoropirimidin-4-amina, 4-(aminometil)piperidin-1-carboxilato de ter-butilo, 2-fenoxi-5-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)piridina y cloruro de acriloilo usando los métodos B, C, D y F. HPLC: 100 %. MS: m/z = 431 [M+H]+.
Figure imgf000061_0002
1-(4-(((6-am¡no-5-(4-(3-(tr¡fluoromet¡l)fenox¡)fen¡l)p¡r¡m¡d¡n-4-¡l)am¡no)metil)-4-h¡drox¡p¡per¡d¡n-1 -il)prop-2-en-1-ona (A169)
1-(4-(((6-amino-5-(4-(3-(trifluorometil)fenoxi)fenil)pirimidin-4-il)amino)metil)-4-hidroxipiperidin-1-il)prop-2-en-1-ona se preparó de 5,6-dicloropirimidin-4-amina, 4-(aminometil)-4-hidroxipiperidin-1-carboxilato de ter-butilo, ácido (4-(3-(trifluorometil)fenoxi)fenil)borónico y cloruro de acriloilo usando los métodos B, C, D y F. HPLC: 99%. MS: m/z = 514 [M+H]+. 1H-RMN (500 MHz, dmso) 57,88 (s, 1H), 7,57 (t, J = 7,9 Hz, 1H), 7,44 (d, J = 7,8 Hz, 1H), 7,38 (s, 1H), 7,32 (dd, J = 8,2, 2,3 Hz, 1H), 7,22 (dd, J = 6,5, 4,6 Hz, 2H), 7,14 (t, 2H), 6,71 (dd, 10,5 Hz, 1H), 5,99 (dd, 1H), 5,63 - 5,52 (m, 3H), 5,15 (t, 1H), 5,09 (s, 1H), 3,94 (d, 1H), 3,66 (d, 1H), 2,96 (t, 1H), 1,40 - 1,20 (m, 5H), 0,79 (t, 1H).
Figure imgf000061_0003
1-((3S.4S)-4-(((6-am¡no-5-(4-(3-(tr¡fluoromet¡l)fenox¡)fen¡l)p¡r¡m¡d¡n-4-¡l)am¡no)met¡l)-3-h¡drox¡p¡per¡d¡n-1 -¡l)prop-2-en-1-ona (A170)
1-((3S,4S)-4-(((6-amino-5-(4-(3-(trifluorometil)fenoxi)fenil)pirimidin-4-il)amino)metil)-3-hidroxipiperidin-1-il)prop-2-en-1-ona se preparó de 5,6-dicloropirimidin-4-amina, 4-(aminometil)-3-hidroxipiperidin-1-carboxilato de (3S,4S)-ter-butilo, ácido (4-(3-trifluorometil)fenoxi)fenil)borónico y cloruro de acriloilo usando los métodos B, C, D y F. HPLC: 100%. MS: m/z = 514 [M+H]+. 1H-RMN (400 MHz, DMSO) 57,95 (d, J = 5,4 Hz, 1H), 7,64 (t, J = 8,0 Hz, 1H), 7,51 (d, J = 7,8 Hz, 1H), 7,45 (s, 1H), 7,38 (dd, 1H), 7,31 - 7,24 (m, 2H), 7,19 (d, 2H), 6,79 - 6,69 (m, 1H), 6,06 (d, 1H), 5,69 - 5,57 (m, 2H), 5,54 (s, 2H), 5,39 (sa, 1H), 4,41 (d, 1H), 4,22 (d, 1H), 3,93 (t, 1H), 3,49 - 3,35 (m, 2H), 3,16 - 2,99 (m, 1H), 2,86 (dt, 1H), 2,61 (t, 1H), 2,34 (t, 1H), 1,60 (sa, 2H), 1,13 - 0,96 (m, 1H).
Figure imgf000062_0001
1-(4-(((6-am¡no-2'-fenox¡-r5.5'-b¡p¡r¡m¡d¡n1-4-¡l)am¡no)met¡l)p¡per¡d¡n-1 -¡l)prop-2-en-1-ona (A171)
1-(4-(((6-amino-2'-fenoxi-[5,5'-bipirimidin]-4-il)amino)metil)piperidin-1-il)prop-2-en-1-ona se preparó de 5,6-didoropirimidin-4-amina, 4-(aminometil)piperidin-1-carboxilato de ter-butilo, 2-fenoxi-5-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)pirimidina y cloruro de acriloilo usando los métodos B, C, D y F. MS: m/z = 432 [M+H]+. 1H-RMN (400 MHz, DMSO) 58,37 (s, 2H), 7,96 (s, 1H), 7,47 (t, 2H), 7,30 - 7,20 (m, 3H), 6,76 (dd, 1H), 6,10 - 5,97 (m, 2H), 5,80 (s, 2H), 5,62 (dd, 1H), 4,35 (d, 1H), 3,99 (d, 1H), 3,10 (t, 2H), 3,02 - 2,89 (m, 1H), 2,56 (m, 1H), 1,81 (m, 1H), 1,63 (d, 2H), 1,02 -0,83 (m, 2H).
Figure imgf000062_0002
N-((1S.3R)-3-((6-am¡no-5-(4-fenox¡fen¡l)p¡r¡m¡d¡n-4-¡l)am¡no)c¡clohex¡l)acr¡lam¡da (A173)
N-((1S,3R)-3-((6-amino-5-(4-fenoxifenil)pirimidin-4-il)amino)ciclohexil)acrilamida se preparó de 5,6-dicloropirimidin-4-amina, (cis-3-aminociclohexil)carbamato de ter-butilo, ácido (4-fenoxifenil)borónico y cloruro de acriloilo usando los métodos B, C, D, F y separación quiral. HPLC: 95%. MS: m/z = 430 [M+H]+.
Figure imgf000062_0003
N-((1R.3S)-3-((6-am¡no-5-(4-fenox¡fen¡l)p¡r¡m¡d¡n-4-¡l)am¡no)c¡clohex¡l)acr¡lam¡da (A174)
N-((1R,3S)-3-((6-amino-5-(4-fenoxifenil)pirimidin-4-il)amino)ciclohexil)acrilamida se preparó de 5,6-dicloropirimidin-4-amina, (cis-3-aminociclohexil)carbamato de ter-butilo, ácido (4-fenoxifenil)borónico y cloruro de acriloilo usando los métodos B, C, D, F y separación quiral. HPLC: 98%. MS: m/z = 430 [M+H]+.
Figure imgf000062_0004
N-((1R.3R)-3-((6-am¡no-5-(4-fenox¡fen¡l)p¡r¡m¡d¡n-4-¡l)am¡no)c¡clohex¡l)acr¡lam¡da (A175) N-((1R,3R)-3-((6-amino-5-(4-fenoxifenil)pirimidin-4-il)amino)cidohexil)acrilamida se preparó de 5,6-dicloropirimidin-4-amina, (trans-3-aminociclohexil)carbamato de ter-butilo, ácido (4-fenoxifenil)borónico y cloruro de acriloilo usando los métodos B, C, D, F y separación quiral. HPLC: 98%. MS: m/z = 430 [M+H]+.
Figure imgf000063_0001
N-((1S.3S)-3-((6-am¡no-5-(4-fenox¡fen¡l)p¡r¡m¡d¡n-4-¡l)am¡no)c¡clohex¡l)acr¡lam¡da (A176)
N-((1S,3S)-3-((6-amino-5-(4-fenoxifenil)pirimidin-4-il)amino)ciclohexil)acrilamida se preparó de 5,6-dicloropirimidin-4-amina, (trans-3-aminociclohexil)carbamato de ter-butilo, ácido (4-fenoxifenil)borónico y cloruro de acriloilo usando los métodos B, C, D, F y separación quiral. HPLC: 97%. MS: m/z = 430 [M+H]+.
Figure imgf000063_0002
N-(4-((6-am¡no-5-(4-fenox¡fen¡l)p¡r¡m¡d¡n-4-¡l)am¡no)b¡c¡clor2.1.11hexan-1 -¡l)acr¡lam¡da (A177)
N-(4-((6-amino-5-(4-fenoxifenil)pirimidin-4-il)amino)biciclo[2.1.1]hexan-1-il)acrilamida se preparó de 5,6-dicloropirimidin-4-amina, clorhidrato de (4-aminobiciclo[2.1.1]hexan-1-il)carbamato de bencilo, ácido (4-fenoxifenil)borónico y cloruro de acriloilo usando los métodos B, C, hidrogenación y F. HPLC: 100 %. MS: m/z = 428 [M+H]+. 1H-RMN (DMSO-d6) 58,46 (s, 1H), 8,32 (s, 1H), 7,44 (t, 2H), 7,27-7,12 (m, 8H), 6,85 (s ancho, 2H), 6,18 (dd, 1H), 6,04 (d, 1H), 5,54 (d, 1H), 1,99­ 1,94 (m, 4H), 1,85-1,81 (m, 4H).
Figure imgf000063_0003
(R)-N4-(1-((perfluorofen¡l)sulfon¡l)p¡rrol¡d¡n-3-¡l)-5-(4-fenox¡fen¡l)p¡r¡m¡d¡n-4.6-d¡am¡na (A178)
(R)-N4-(1-((perfluorofenil)sulfonil)pirrolidin-3-il)-5-(4-fenoxifenil)pirimidin-4,6-diamina se preparó de 5,6-dicloropirimidin-4-amina, 3-aminopirrolidin-1-carboxilato de (R)-ter-butilo, ácido (4-fenoxifenil)borónico y cloruro de 2,3,4,5,6­ pentafluorobencen-1-sulfonilo usando los métodos B, C, D y adición usando piridina en la etapa final. HPLC: 99%. MS: m/z = 578 [M+H]+.
Figure imgf000063_0004
(R)-N4-(1-((perfluorofen¡l)sulfon¡l)p¡per¡d¡n-3-¡l)-5-(4-fenox¡fen¡l)p¡r¡m¡d¡n-4.6-d¡am¡na (A179) (R)-N4-(1-((perfluorofenil)sulfonil)piperidin-3-il)-5-(4-fenoxifenil)pirimidin-4,6-diamina se preparó de 5,6-dicloropirimidin-4-amina, 3-aminopiperidin-1-carboxilato de (R)-ter-butilo, ácido (4-fenoxifenil)borónico y cloruro de 2,3,4,5,6-pentafluorobencen-1-sulfonilo usando los métodos B, C, D y adición usando piridina en la etapa final. HPLC: 96%. MS: m/z = 592 [M+H]+.
Figure imgf000064_0001
N-(c¡s-3-((6-am¡no-5-(4-fenox¡fen¡l)p¡r¡m¡d¡n-4-¡l)am¡no)c¡clopent¡)acr¡lam¡da (A181)
N-(cis-3-((6-amino-5-(4-fenoxifenil)pirimidin-4-il)amino)ciclopentil)acrilamida se preparó de 5,6-dicloropirimidin-4-amina, (cis-3-aminociclopentil)carbamato de ter-butilo, ácido (4-fenoxifenil)borónico y cloruro de acriloilo usando los métodos B, C, D y F. HPLC: 98%. MS: m/z = 416 [M+H]+. 1H-RMN (DMSO-d6) 58,36 (s, 1H), 8,11 (d, 1H), 7,45 (t, 2H), 7,28-7,12 (m, 7H), 7,07-6,82 (m, 3H), 6,15 (dd, 1H), 6,04 (d, 1H), 5,56 (d, 1H), 4,43 (s ancho, 1H), 3,96 (sextete, 1H), 2,22 (m, 1H), 1,90­ 1,80 (m, 2H), 1,68-1,43 (m, 3H).
Figure imgf000064_0002
N-(3-(((6-am¡no-5-(4-fenox¡fen¡l)p¡r¡m¡d¡n-4-¡l)amino)met¡l)c¡clobut¡l)acr¡lam¡da (A182)
N-(3-(((6-amino-5-(4-fenoxifenil)pirimidin-4-il)amino)metil)ciclobutil)acrilamida se preparó de 5,6-dicloropirimidin-4-amina, (3-(aminometil)ciclobutil)carbamato de ter-butilo, ácido (4-fenoxifenil)borónico y cloruro de acriloilo usando los métodos B, C, D y F. HPLC: 100%. MS: m/z = 416 [M+H]+.
Figure imgf000064_0003
1-(3-((6-am¡no-5-(4-fenox¡fen¡l)p¡r¡m¡d¡n-4-¡l)am¡no)azet¡d¡n-1 -¡l)prop-2-en-1-ona (A185)
1-(3-((6-amino-5-(4-fenoxifenil)pirimidin-4-il)amino)azetidin-1-il)prop-2-en-1-ona se preparó de 5,6-dicloropirimidin-4-amina, 3-aminoazetidin-1-carboxilato de ter-butilo, ácido (4-fenoxifenil)borónico y cloruro de acriloilo usando los métodos B, C, D y F. HPLC: 100 %. MS: m/z = 388 [M+H]+. 1H-RMN (DMSO-d6) 58,33 (s, 1H), 7,45 (t, 2H), 7,30-7,13 (m, 8H), 6,83 (s ancho, 1,5H), 6,28 (dd, 1H), 6,08 (d, 1H), 5,66 (d, 1H), 4,90 (m, 1H), 4,44 (t, 1H), 1,12 (q, 2H), 3,87 (m, 1H).
Figure imgf000064_0004
N-(5-((6-am¡no-5-(4-fenox¡fen¡l)p¡r¡m¡d¡n-4-¡l)am¡no)p¡r¡d¡n-3-¡l)acr¡lam¡da (A186)
N-(5-((6-amino-5-(4-fenoxifenil)pirimidin-4-il)amino)piridin-3-il)acrilamida se preparó de 5,6-didoropirimidin-4-amina, piridin-3,5-diamina, ácido (4- fenoxifenil)borónico y cloruro de acriloilo usando los métodos J, C y F. HPLC: 100 %. MS: m/z = 425 [M+H]+.
Figure imgf000065_0001
N-((1R.3S.5R)-3-((6-am¡no-5-(4-fenox¡fen¡l)p¡r¡m¡d¡n-4-¡l)am¡no)-5-h¡drox¡c¡clohex¡l)acr¡lam¡da (racémico) (A188) N-((1R,3S,5R)-3-((6-amino-5-(4-fenoxifenil)pirimidin-4-il)amino)-5-hidroxicidohexil)acrilamida (racémico) se preparó de 5,6-didoropirimidin-4-amina, diclorhidrato de (1R,3S,5r)-5-((ter-butildimetilsilil)oxi)ciclohexan-1,3-diamina (racémico), ácido (4-fenoxifenil)borónico y cloruro de acriloilo usando los métodos B, C, desprotección con TBAF y F. HPLC: 97 %. MS: m/z = 446 [M+H]+.
Figure imgf000065_0002
N-(5-((6-am¡no-5-(4-(4-c¡anofenox¡)fen¡l)p¡r¡m¡d¡n-4-¡l)ox¡)p¡r¡d¡n-3-¡l)acr¡lam¡da (A197)
N-(5-((6-amino-5-(4-(4-cianofenoxi)fenil)pirimidin-4-il)oxi)piridin-3-il)acrilamida se preparó de 5,6-dicloropirimidin-4-amina, diclorhidrato de 5-aminopiridin-3-ol, 4-(4-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)fenoxi)benzonitrilo y cloruro de acriloilo usando los métodos A, C y F. HPLC: 98 %. MS: m/z = 452 [M+H]+. 1H-RMN (DMSO-d6) 5 10,48 (s, 1H), 8,57 (s, 1H), 8,12-8,09 (m, 2H), 7,97 (t, 1H), 7,86 (d, 2H), 7,52 (d, 2H), 7,23 (t, 4H), 6,43 (dd, 1H), 6,29 (d, 1H), 5,83 (d, 1H).
Figure imgf000065_0003
4-(4-(4-((((3S.4S)-1-acr¡lo¡l-3-h¡drox¡p¡per¡d¡n-4-¡l)met¡l)am¡no)-6-am¡nop¡r¡m¡d¡n-5-¡l)fenox¡)benzon¡tr¡lo (A199) 4-(4-(4-((((3S,4S)-1-acriloil-3-hidroxipiperidin-4-il)metil)amino)-6-aminopirimidin-5-il)fenoxi)benzonitrilo (racémico) se preparó de 5,6-dicloropirimidin-4-amina, 4-(aminometil)-3-hidroxipiperidin-1-carboxilato de (3S,4S)-ter-butilo (racémico), 4-(4-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2- dioxaborolan-2-il)fenoxi)benzonitrilo y cloruro de acriloilo usando los métodos B, C, D y F. HPLC: 100 %. MS: m/z = 471 [M+H]+.
Figure imgf000065_0004
(R)-4-(4-(4-((4-acr¡lo¡lmorfol¡n-2-¡l)metox¡)-6-am¡nop¡r¡m¡d¡n-5-¡l)fenox¡)benzon¡tr¡lo (A200) (R)-4-(4-(4-((4-acriloilmorfolin-2-il)metoxi)-6-aminopirimidin-5-il)fenoxi)benzonitrilo se preparó de 5,6-dicloropirimidin-4-amina, 2-(hidroximetil)morfolin-4-carboxilato de (R)-ter-butilo, 4-(4-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)fenoxi)benzonitrilo y cloruro de acriloilo usando los métodos A, C, D y F. HPLC: 99 %. MS: m/z = 458 [M+H]+.
Figure imgf000066_0001
(R)-4-(4-(4-((1-acr¡lo¡lp¡rrol¡d¡n-3-¡l)metox¡)-6-am¡nop¡r¡m¡d¡n-5-¡l)fenox¡)benzon¡tr¡lo (A201)
(R)-4-(4-(4-((1-acriloilpirrolidin-3-il)metoxi)-6-aminopirimidin-5-il)fenoxi)benzonitrilo se preparó de 5,6-dicloropirimidin-4-amina, 3-(hidroximetil)pirrolidin-1-carboxilato de (R)-ter-butilo, 4-(4-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-
Figure imgf000066_0002
4-(4-(4-((2-acr¡lo¡l-2-azaesp¡ror3.31heptan-6-¡l)ox¡)-6-am¡nop¡r¡m¡d¡n-5-¡l)fenox¡)benzon¡tr¡lo (A202)
4-(4-(4-((2-acriloil-2-azaespiro[3.3]heptan-6-il)oxi)-6-aminopirimidin-5-il)fenoxi)benzonitrilo se preparó de 5,6-dicloropirimidin-4-amina, 6-hidroxi-2-azaespiro[3.3]heptan-2-carboxilato de ter-butilo, 4-(4-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)fenoxi)benzonitrilo y cloruro de acriloilo usando los métodos A, C, D y F. HPLC: 100 %. MS: m/z = 454 [M+H]+.
Figure imgf000066_0003
1-((3S.5S)-3-((6-am¡no-5-(4-fenox¡fen¡l)p¡r¡m¡d¡n-4-¡l)am¡no)-5 fluorop¡per¡d¡n-1-¡l)prop-2-en-1-ona (A204) 1-((3S,5S)-3-((6-amino-5-(4-fenoxifenil)pirimidin-4-il)amino)-5-fluoropiperidin-1-il)prop-2-en-1-ona se preparó de 5,6-dicloropirimidin-4-amina, (3S,5S)-5-fluoro-1-(4-metoxibencil)piperidin-3-amina, ácido (4-fenoxifenil)borónico y cloruro de acriloilo usando los métodos B, C, hidrogenación y F. HPLC: 97 %. MS: m/z = 434 [M+H]+.
Figure imgf000066_0004
1-((3R.5R)-3-((6-am¡no-5-(4-fenox¡fen¡l)p¡r¡m¡d¡n-4-¡l)am¡no)-5 fluorop¡per¡d¡n-1 -¡l)prop-2-en-1-ona (A205) 1-((3R,5R)-3-((6-amino-5-(4-fenoxifenil)pirimidin-4-il)amino)-5-fluoropiperidin-1-il)prop-2-en-1-ona se preparó de 5,6-dicloropirimidin-4-amina, (3R,5R)-5-fluoro-1-(4-metoxibencil)piperidin-3-amina, ácido (4-fenoxifenil)borónico y cloruro de acriloilo usando los métodos B, C, hidrogenación y F. HPLC: 99 %. MS: m/z = 434 [M+H]+.
Figure imgf000067_0001
3-((4-(4-(3-acr¡lam¡dofenox¡)-6-am¡nop¡r¡m¡din-5-¡l)-1H-p¡razol-1 - il)metil)benzoato de metilo (A206)
3-((4-(4-(3-acrilamidofenoxi)-6-aminopirimidin-5-il)-1H-pirazol-1-il)metil)benzoato de metilo se preparó de 5,6-didoropirimidin-4-amina, 3-aminofenol, 3-((4-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)-1 H-pirazol-1 -il)metil)benzoato de metilo y cloruro de acriloilo usando los métodos A, C y F. HPLC: 94%. MS: m/z = 471 [M+H]+. 1H-RMN (DMsO-d6) 510,20 (s, 1H), 8,18 (s, 1H), 7,99 (s, 1H), 7,94 (s, 1H), 7,89 (d, 1H), 7,74 (s, 1H), 7,59 (d, 1H), 7,53-7,49 (m, 2H), 7,41 (d, 1H), 7,31 (t, 1H), 6,81 (d, 1H), 6,65 (s ancho, 2H), 6,42 (dd, 1H), 6,25 (d, 1H), 5,77 (d, 1H), 5,46 (s, 2H), 3,83 (s, 3H).
Figure imgf000067_0002
4-(4-(4-((2-acr¡lo¡l-2-azaesp¡ror3.31heptan-6-¡l)am¡no)-6-am¡nop¡r¡m¡d¡n-5-¡l)fenox¡)benzon¡trilo (A207)
4-(4-(4-((2-acriloil-2-azaespiro[3.3]heptan-6-il)amino)-6-aminopirimidin-5-il)fenoxi)benzonitrilo se preparó de 5,6-dicloropirimidin-4-amina, 6-amino-2-azaespiro[3.3]heptan-2-carboxilato de ter-butilo, 4-(4-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)fenoxi)benzonitrilo y cloruro de acriloilo usando los métodos B, C, D y E. h PlC: 98 %. MS: m/z = 453 [M+H]+. 1H-RMN (DMSO-d6) 57,96 (s, 1H), 7,87 (d, 2H), 7,29-7,23 (m, 6H), 6,31-6,22 (m, 1H), 6,07 (d, 1H), 5,67-5,46 (m, 4H), 4,40 (q, 1H), 4,25 (s, 1H), 4,08 (s, 1H), 3,96 (s, 1H), 3,79 (s, 1H), 2,47-2,40 (m, 2H), 2,14-2,09 (m, 2H).
Figure imgf000067_0003
4-(4-(4-(((8-acr¡lo¡l-8-azab¡c¡clor3.2.11octan-3-¡l)met¡l)am¡no)-6-am¡nop¡r¡m¡d¡n-5-il)fenox¡)benzon¡tr¡lo (A208) 4-(4-(4-(((8-acriloil-8-azabiciclo[3.2.1]octan-3-il)metil)amino)-6-aminopirimidin-5-il)fenoxi)benzonitrilo se preparó de 5-bromo-6-cloropirimidin-4-amina, 3-(aminometil)-8-azabiciclo[3.2.1]octan-8-carboxilato de ter-butilo, 4-(4-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)fenoxi)benzonitrilo y cloruro de acriloilo usando los métodos B, C, D y F. HPLC: 98 %. MS: m/z = 481 [M+H]+.
Figure imgf000067_0004
1-((3R.4R)-3-((6-am¡no-5-(4-fenox¡fenil)p¡r¡m¡d¡n-4-¡l)am¡no)-4 h¡drox¡p¡perid¡n-1-¡l)prop-2-en-1-ona (racémico) (A210)
1-((3R,4R)-3-((6-amino-5-(4-fenoxifenil)pirimidin-4-il)amino)-4-hidroxipiperidin-1-il)prop-2-en-1-ona (racémico) se preparó de 5,6-dicloropirimidin-4-amina, 3-amino-4-hidroxipiperidin-1-carboxilato de (3R,4R)-bencilo (racémico), ácido (4 fenoxifenil)borónico y cloruro de acriloilo usando los métodos B, C, hidrogenación y F. HPLC: 100 %. MS: m/z = 432 [M+H]+.
Figure imgf000068_0001
N-(3-((6-am¡no-5-(4-(3-c¡anofenox¡)fen¡l)p¡r¡m¡d¡n-4-¡l)ox¡)fen¡l)acr¡lam¡da (A213)
N-(3-((6-amino-5-(4-(3-cianofenoxi)fenil)pirimidin-4-il)oxi)fenil)acrilamida se preparó de 5,6-didoropirimidin-4-amina, 3-aminofenol, 3-(4-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)fenoxi)benzonitrilo y cloruro de acriloilo usando los métodos A, C y F. HPLC: 98 %. MS: m/z = 450 [M+H]+. 1H-RMN (DMSO-d6) 510,21 (s, 1H), 8,07 (s, 0,5H), 7,61-7,57 (m, 3,5H), 7,49­ 7,43 (m, 4H), 7,38 (d, 1H), 7,30 (t, 1H), 7,19 (d, 2H), 6,79 (d, 1H), 6,57 (s ancho, 1,5H), 6,41 (dd, 1H), 6,25 (d, 1H), 5,76 (d, 1H).
Figure imgf000068_0002
3-(4-(4-(((1-acr¡lo¡lp¡per¡d¡n-4-¡l)met¡l)am¡no)-6-am¡nop¡r¡m¡d¡n-5-¡l)fenox¡)benzon¡tr¡lo (A214)
3-(4-(4-(((1 -acriloilpiperidin-4-il)metil)amino)-6-aminopirimidin-5-il)fenoxi)benzonitrilo se preparó de 5,6-dicloropirimidin-4-amina, 4-(aminometil)piperidin-1-carboxilato de ter-butilo, 3-(4-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)fenoxi)benzonitrilo y cloruro de acriloilo usando los métodos B, C, D y F. HPLC: 100 %. MS: m/z = 455 [M+H]+. 1H-RMN (DMSO-d6) 57,96 (s, 1H), 7,63-7,56 (m, 3H), 7,50-7,45 (m, 1H), 7,29-7,19 (m, 4H), 6,78 (dd, 1H), 6,06 (d, 1H), 5,63 (d, 1H), 5,58-5,42 (m, 3H), 4,36 (d, 1H), 4,00 (d, 1H), 3,15 (t, 2H), 2,96 (t, 1H), 2,58 (t, 1H), 1,90-1,78 (m, 1H), 1,69-1,55 (m, 2H), 1,04-0,87 (m, 2H).
Figure imgf000068_0003
1-((3S.4S)-4-(((6-am¡no-5-(4-fenox¡fen¡l)p¡r¡m¡d¡n-4-¡l)am¡no)met¡l)-3-h¡drox¡p¡per¡d¡n-1 -¡l)but-2-¡n-1-ona (A215) 1-((3S,4S)-4-(((6-amino-5-(4-fenoxifenil)pirimidin-4-il)amino)metil)-3-hidroxipiperidin-1-il)but-2-in-1-ona se preparó de 5,6-dicloropirimidin-4-amina, ácido 4-fenoxifenilborónico, 4-(aminometil)-3-hidroxipiperidin-1-carboxilato de (3S,4S)-ter-butilo y ácido but-2-inoico con el método S1, S2, S3, S4A. Rendimiento 41,3%. 1H-RMn (CD3OD) 58,26 (s, 1H), 7,14-7,40 (m, 9H), 4,28-4,48(m, 2H), 3,66 (m, 1H), 3,52 (m, 1H), 3,01 (m, 1H), 2,60 (m, 1H), 2,0 (m, 3H), 1,75 (m, 2H), 1,20 (m, 1H). Pureza de HPLC: 99%, MS: m/z= 458 [M+H]+.
Figure imgf000069_0001
Ácido 1-acr¡lo¡l-4-(((6-am¡no-5-(4-fenox¡fen¡l)p¡r¡m¡d¡n-4-¡l)am¡no)met¡l)p¡per¡d¡n-4-carboxílico (A216)
Ácido 1-acriloil-4-(((6-amino-5-(4-fenoxifenil)pirimidin-4-il)amino)metil)piperidin-4-carboxílico se preparó de 5,6-dicloropirimidin-4-amina, ácido 4-fenoxifenilborónico, carboxilato de ácido 4-(aminometil)-1-(fe/'-butoxicarbonil)piperidin-4-carboxílico y ácido acrílico con el método S1, S2, S3, S4A. Rendimiento 35,9%. 1H-RMN (CD3OD) 58,26 (s, 1H), 7,14­ 7,40 (m, 9H), 6,73 (m, 1H), 6,21 (d, 1H), 5,73 (d, 1H), 4,25 (d, 1H), 3,89 (d, 1H), 3,73 (s, 2H), 3,02 (t, 1H), 2,08 (t, 2H), 1,45 (m, 2H). Pureza de HPLC: 94%, MS: m/z= 474 [M+H]+.
Figure imgf000069_0002
Ácido_____ (E)-4-(((6-am¡no-5-(4-fenox¡fen¡l)p¡rim¡d¡n-4-¡l)am¡no)met¡l)-1 -(4-(d¡metilam¡no)but-2-eno¡l)p¡per¡d¡n-4-carboxílico (A217) Ácido (£)-4-(((6-amino-5-(4-fenoxifenil)pirimidin-4-il)amino)metil)-1-(4-(dimetilamino)but-2-enoil)piperidin-4-carboxílico se preparó de 5,6-dicloropirimidin-4-amina, ácido 4-fenoxifenilborónico, carboxilato de ácido 4-(aminometil)-1-(fer-butoxicarbonil)piperidin-4-carboxflico y clorhidrato de ácido (E)-4-(dimetilamino)but-2-enoico con el método S1, S2, S3, S4A. Rendimiento 15,6%. 1H-RMN (CD3OD) 58,26 (s, 1H), 7,14-7,40 (m, 9H), 6,94 (d, 1H), 6,66 (m, 1H), 4,25 (d, 1H), 3,97 (m, 3H), 3,73 (s, 2H), 3,31 (m, 1H), 3,08 (t, 1H), 2,08 (t, 2H), 1,49 (m, 2H). Pureza de HPLC:94%, MS: m/z=531[M+H]+
Figure imgf000069_0003
(E)-1-(4-(((6-am¡no-5-(4-fenox¡fen¡l)p¡r¡m¡d¡n-4-il)am¡no)met¡l)p¡per¡d¡n-1 -il)-4-(3-fluoroazetidin-1 -il)but-2-en-1 -ona (A218)
(£)-1-(4-(((6-amino-5-(4-fenoxifenil)pirimidin-4-il)amino)metil)piperidin-1-il)-4-(3-fluoroazetidin-1-il)but-2-en-1-ona se preparó de 5,6-dicloropirimidin-4-amina, ácido 4-fenoxifenilborónico, 4-(aminometil)piperidin-1-carboxilato de ter-butilo y ácido (E)-4-(3-fluoroazetidin-1-il)but-2-enoico con el método S1, S2, S3, S4A. Rendimiento 6,0%. 1H-RMN (CD3OD) 58,04 (s, 1H), 7,19-7,47 (m, 9H), 6,57 (m, 2H), 5,22 (m, 1H), 4,50 (d, 1H), 4,10 (d, 1H), 3,79 (m, 2H), 3,50 (m, 3H), 3,13 (m, 1H), 2,63 (t, 1H), 1,87 (m, 1H), 1,76 (t, 2H), 1,15 (m, 2H). Pureza de HPLC: 99%, MS: m/z=517[M+H]+.
Figure imgf000070_0001
(E)-1-(4-(((6-am¡no-5-(4-fenox¡fen¡l)p¡r¡m¡d¡n-4-¡l)am¡no)met¡l)p¡perid¡n-1 -il-4-(3.3-d¡fluoroazetid¡n-1 -il)but-2-en-1-ona (A219)
(£)-1-(4-(((6-amino-5-(4-fenoxifenil)pirimidin-4-il)amino)metil)piperidin-1-il)-4-(3,3-difluoroazetidin-1-il)but-2-en-1-ona se preparó de 5,6-didoropirimidin-4-amina, ácido 4-fenoxifenilborónico, 4-(aminometil)piperidin-1-carboxilato de ter-butilo y ácido (E)-4-(3,3-difluoroazetidin-1-il)but-2-enoico con el método S1, S2, S3, S4A. Rendimiento 19,3%. 1H-RMN (CD3OD) 5 8,26 (s, 1H), 7,19-7,47 (m, 9H), 6,78 (d, 1H), 6,14 (m, 1H), 4,50 (d, 1H), 4,41 (t, 3H), 4,09 (d, 1H), 3,89 (d, 1H), 3,38 (m, 2H), 3,13 (m, 1H), 2,72 (t, 1H), 1,91 (m, 1H), 1,76 (t, 2H), 1,28 (m, 2H). Pureza de HPLC: 99%, MS: m/z= 535 [M+H]+.
Figure imgf000070_0002
(E)-1-(4-(((6-am¡no-5-(4-fenox¡fen¡l)p¡r¡m¡d¡n-4-il)am¡no)met¡l)p¡per¡d¡n-1 -il)-4-(p¡rrol¡d¡n-1 -il)but-2-en-1 -ona (A220) (E)-1-(4-(((6-amino-5-(4-fenoxifenil)pirimidin-4-il)amino)metil)piperidin-1-il)-4-(pirrolidin-1-il)but-2-en-1-ona se preparó de 5,6-dicloropirimidin-4-amina, ácido 4-fenoxifenilborónico, 4-(aminometil)piperidin-1-carboxilato de ter-butilo y ácido (E)-4-(pirrolidin-1 -il)but-2-enoico con el método S1, S2, S3, S4A. Rendimiento 9,1%. 1H-RMN (CD3OD) 58,31 (m, 2H), 7,19­ 7,47 (m, 9H), 6,92 (d, 1H), 6,63 (m, 1H), 4,54 (d, 1H), 4,07 (d, 1H), 4,01 (d, 2H), 3,64 (s, 1H), 3,12 (t, 2H), 2,75 (t, 1H), 2,20 (s, 1H), 2,03 (s, 1H), 1,75 (t, 2H), 1,11 (t, 2H). Pureza de HPLC: 91%, MS: m/z = 513 [M+H]+.
Figure imgf000070_0003
1-(6-((6-am¡no-5-(4-(p¡r¡d¡n-3-¡lox¡)fen¡l)p¡r¡m¡d¡n-4-¡l)ox¡)-2-azaespiror3.31heptan-2-¡l)prop-2-en-1-ona (A221) 1 -(6-((6-amino-5-(4-(piridin-3-iloxi)fenil)pirimidin-4-il)oxi)-2-azaespiro[3.3]heptan-2-il)prop-2-en-1 -ona se preparó 5,6-dicloropirimidin-4-amina, ácido (4-(piridin-3-iloxi)fenil)borónico, 6-hidroxi-2-azaespiro[3.3]heptan-2-carboxilato de terbutilo y ácido acrílico con el método S1, S2, S3, S4A. Rendimiento 21,2%. 1H-RMN (CD3OD) 58,31 (m, 2H), 8,13 (s, 1H), 7,52 (m, 1H), 6,97 (m, 1H), 7,41 (d, 2H), 7,19 (m, 2H), 6,25 (m, 2H), 5,75 (m, 1H), 5,24 (m, 1H), 4,21 (d, 2H), 4,03 (d, 2H), 2,72 (m, 2H), 2,25 (m, 2H). Pureza de HPLC: 99%, MS: m/z= 430 [M+H]+.
Figure imgf000071_0001
(E)-1-(6-((6-am¡no-5-(4-fenox¡fen¡l)p¡r¡m¡d¡n-4-¡l)ox¡)-2-azaesp¡ror3.31heptan-2-¡l)-4-(3-fluoroazet¡d¡n-1 -¡l)but-2-en-1-ona (A222)
(£)-1-(6-((6-amino-5-(4-fenoxifenil)pirimidin-4-il)oxi)-2-azaespiro[3.3]heptan-2-il)-4-(3-fluoroazetidin-1-il)but-2-en-1-ona se preparó de 5,6-didoropirimidin-4-amina, ácido 4-fenoxifenilborónico, 6-hidroxi-2-azaespiro[3.3]heptan-2-carboxilato de ter-butilo y ácido (E)-4-(3-fluoroazetidin-1-il)but-2-enoico con el método S1, S2, S3, s 4a . Rendimiento 1,7%. 1H-RMN (CDsOD) 58,28 (s, 1H), 7,10-7,47 (m, 9H), 6,62 (m, 1H), 6,40 (t, 1H), 5,41 (m, 1H), 5,25 (m, 1H), 4,27 (d, 2H), 4,04 (m, 4H), 2,74 (m, 2H), 2,27 (m, 2H). Pureza de HPLC: 99%, MS: m/z = 516 [M+H]+.
Figure imgf000071_0002
(E)-1-(6-((6-am¡no-5-(4-fenox¡fen¡l)p¡r¡m¡d¡n-4-¡l)ox¡)-2-azaesp¡ror3.31heptan-2-¡l)-4-(3.3-d¡fluoroazet¡d¡n-1 -¡l)but-2-en-1-ona (A223)
(£)-1-(6-((6-amino-5-(4-fenoxifenil)pirimidin-4-il)oxi)-2-azaespiro[3.3]heptan-2-il)-4-(3,3-difluoroazetidin-1-il)but-2-en-1-ona se preparó de 5,6-dicloropirimidin-4-amina, ácido 4-fenoxifenilborónico, 6-hidroxi-2-azaespiro[3.3]heptan-2-carboxilato de ter-butilo y ácido (E)-4-(3,3-difluoroazetidin-1-il)but-2-enoico con el método S1, S2, S3, S4A. Rendimiento 2,7%. 1H-RMN (CD3OD) 58,31 (s, 1H), 7,10-7,47 (m, 9H), 6,60 (m, 1H), 6,40 (t, 1H), 5,25 (m, 1H), 4,54 (qt, 4H), 4,27 (d, 2H), 4,08 (s, 1H), 4,00 (m, 3H), 2,74 (m, 2H), 2,27 (m, 2H). Pureza de HPLC: 95%, MS: m/z= 534 [M+H]+.
Figure imgf000071_0003
(E)-M-(1.3-c/s-3-((6-am¡no-5-(4-fenox¡fen¡l)p¡r¡m¡d¡n-4-¡l)am¡no)c¡clobut¡l)4-(d¡met¡lam¡no)but-2-enam¡da (A224)
(E)-N-(1,3-c/s-3-((6-amino-5-(4-fenoxifenil)pirimidin-4-il)amino)ddobutil)-4-(dimetilamino)but-2-enamida se preparó de 5,6-dicloropirimidin-4-amina, ácido 4-fenoxifenilborónico, (1,3-c/s-3-aminocidobutil)carbamato de ter-butilo y clorhidrato de ácido (E)-4-(dimetilamino)but-2-enoico con el método S1, S2, S3, S4A. Rendimiento 19,4%. 1H-RMN (CD3OD) 58,31 (s, 1H), 7,10-7,47 (m, 9H), 6,60 (m, 1H), 6,40 (t, 1H), 5,25 (m, 1H), 4,54 (qt, 4H), 4,27 (d, 2H), 4,08 (s, 1H), 4,00 (m, 6H), 2,74 (m, 2H), 2,27 (m, 2H) HPLC. Pureza: 99%, MS: m/z=459[M+H]+.
Figure imgf000072_0001
1-(4-(((6-am¡no-5-(4-fenox¡fen¡l)p¡r¡m¡d¡n-4-¡l)am¡no)met¡l)-4-fluorop¡per¡d¡n-1 -il)prop-2-en-1 -ona (A225)
1-(4-(((6-amino-5-(4-fenoxifenil)pirimidin-4-il)amino)metil)-4-fluoropiperidin-1-il)prop-2-en-1-ona se preparó de 5,6-didoropirimidin-4-amina, ácido 4-fenoxifenilborónico, 4-(aminometil)-4-fluoropiperidin-1-carboxilato de ter-butilo y ácido acrílico con el método S1, S2, S3, S4A. Rendimiento 16,1%. 1H-RMN (CDsOD) 58,26 (s, 1H), 7,14-7,40 (m, 9H), 6,73 (m, 1H), 6,24 (d, 1H), 5,73 (d, 1H), 4,41 (d, 1H), 4,00 (d, 1H), 3,74 (d, 2H), 3,44 (m, 1H), 3,02 (t, 1H), 1,73 (m, 2H), 1,61 (m, 2H). Pureza de HPLC: 94%, MS: m/z= 448 [M+H]+.
Figure imgf000072_0002
(E)-1-(2-((6-am¡no-5-(4-fenox¡fen¡l)p¡r¡m¡d¡n-4-¡l)am¡no)-6-azaesp¡ror3.41octan-6-¡l)-4-(d¡met¡lam¡no)but-2-en-1-ona (A226)
(E)-1-(2-((6-amino-5-(4-fenoxifenil)pirimidin-4-il)amino)-6-azaespiro[3.4]octan-6-il)-4-(dimetilamino)but-2-en-1-ona se preparó de 5,6-dicloropirimidin-4-amina, ácido 4-fenoxifenilborónico, 2-amino-6-azaespiro[3.4]octan-6-carboxilato de terbutilo y clorhidrato de ácido (E)-4-(dimetilamino)but-2-enoico con el método S1, S2, S3, S4A. Rendimiento 5,4%. 1H-RMN (CD3OD) 58,31 (s, 1H), 7,10-7,47 (m, 9H), 6,75 (m, 2H), 3,97 (m, 2H), 3,65 (m, 1H), 3,50 (m, 1H), 2,92 (m, 6H), 2,38 (m, 2H), 2,12 (m, 2H), 2,0 (t, 1H), 1,80 (m, 2H), 1,62 (m, 2H). Pureza de HPLC: 98%, MS: m/z=499 [M+H]+.
Figure imgf000072_0003
(E)-1-(4-(((6-am¡no-5-(4-fenox¡fen¡l)p¡r¡m¡d¡n-4-¡l)am¡no)met¡l)-4-fluorop¡per¡d¡n-1 -¡l)-4-(d¡met¡lam¡no)but-2-en-1-ona (A227)
(E)-1 -(4-(((6-amino-5-(4-fenoxifenil)pirimidin-4-il)amino)metil)-4-fluoropiperidin-1 -il)-4-(dimetilamino)but-2-en-1 -ona se preparó de 5,6-dicloropirimidin-4-amina, ácido 4-fenoxifenilborónico, 4-(aminometil)-4-fluoropiperidin-1-carboxilato de terbutilo y clorhidrato de ácido (E)-4-(dimetilamino)but-2-enoico con el método S1, S2, S3, S4A. Rendimiento 15,9%. 1H-RMN (CD3OD) 58,26 (s, 1H), 7,14-7,40 (m, 9H), 6,93 (d, 1H), 6,74 (m, 1H), 4,47 (d, 1H), 3,98 (m, 3H), 3,75 (d, 2H), 3,41 (t, 1H), 3,03 (t, 1H), 2,97 (m, 6H), 1,81 (m, 2H), 1,62 (m, 2H). Pureza de HPLC: 99%, MS: m/z= 505 [M+H]+.
Figure imgf000073_0001
(E)-M-(1.3-fr'ans-3-((6-am¡no-5-(4-fenox¡fen¡l)p¡r¡m¡d¡n-4-¡l)am¡no)c¡clobut¡l)-4-(d¡met¡lam¡no)but-2-enam¡da (A228) (E)-N-(1,3-frans-3-((6-am¡no-5-(4-fenox¡feml)p¡rim¡d¡n-4-¡l)am¡no)ddobut¡l)-4-(d¡met¡lam¡no)but-2-enam¡da se preparó de 5,6-didoropirimidin-4-amina, ác¡do 4-fenox¡fen¡lborón¡co, (1,3-frans-3-am¡noddobut¡l)carbamato de ter-but¡lo y clorh¡drato de ác¡do (E)-4-(d¡met¡lam¡no)but-2-eno¡co con el método s i , S2, S3, S4A. Rend¡m¡ento 23,6%. 1H-RMN (CD3OD) 58,25 (s, 1H), 7,10-7,47 (m, 9H), 6,73 (m, 1H), 6,40 (d, 1H), 4,26 (m, 1H), 3,92 (m, 2H), 2,96 (s, 6H), 1,79 (m, 2H), 1,67 (m, 2H) Pureza de HPLC: 99%, MS: m/z=459[M+H]+
Figure imgf000073_0002
1-(4-(((6-am¡no-5-(4-fenox¡fen¡l)p¡r¡m¡d¡n-4-¡l)am¡no)met¡l)-4-fluorop¡per¡d¡n-1 -¡l)-3-(p¡per¡d¡n-1 -¡l)propan-1-ona (A235)
1 -(4-(((6-am¡no-5-(4-fenox¡fen¡l)p¡r¡m¡d¡n-4-¡l)am¡no)met¡l)-4-fluorop¡per¡d¡n-1-¡l)-3-(p¡per¡d¡n-1-¡l)propan-1-ona se preparó de 5,6-d¡dorop¡r¡m¡d¡n-4-am¡na, ác¡do 4-fenox¡fen¡lborón¡co, 4-(am¡nomet¡l)-4-fluorop¡per¡d¡n-1-carbox¡lato de ter-but¡lo y ác¡do 3-(p¡per¡d¡n-1-¡l)propano¡co con el método S1, S2, S3, S4A. Rend¡m¡ento 23,4%. 1H-RMN (CD3OD) 58,26 (s, 1H), 7,14-7,40 (m, 9H), 4,29 (d, 1H), 3,80 (d, 1H), 3,62 (dd, 2H), 3,00 (m, 1H), 2,60-2,77 (m, 7H), 1,78 (m, 2H), 1,69 (m, 5H), 1,52 (m, 2H). Pureza de HPLC: 99%, MS: m/z = 533 [M+H]+.
Figure imgf000073_0003
(E)-M-(1.3-c/s-3-((6-am¡no-5-(4-(3-(tr¡fluoromet¡l)fenox¡)fen¡l)p¡r¡m¡d¡n-4-¡l)am¡no)c¡clobut¡l)-4-(d¡met¡lam¡no)but-2-enamída (A236)
(E)-N-(1,3-ds-3-((6-am¡no-5-(4-(3-(trifluoromet¡l)fenox¡)feml)p¡rim¡d¡n-4-¡l)am¡no)ddobut¡l)-4-(d¡met¡lam¡no)but-2-enam¡da se preparó 5,6-d¡dorop¡r¡m¡d¡n-4-am¡na, ác¡do (4-(3-(tr¡fluoromet¡l)fenox¡)fen¡l)bor¡ón¡co, (1,3-c¡s-3-am¡noc¡clobut¡l)carbamato de ter-but¡lo y clorh¡drato del ác¡do (E)-4-(d¡met¡lam¡no)but-2-eno¡co con el método S1, S2, S3, S4A. Rend¡m¡ento 17,1%. 1H-RMN (CDCls) 58,26 (s, 1H), 7,18-7,53 (m, 8H), 6,74 (m, 1H), 6,49 (m, 1H), 4,58 (m, 2H), 4,26 (m, 1H), 4,13 (m, 1H), 3,58 (m, 2H), 2,69 (m, 6H), 1,74 (m, 2H). Pureza de HPLC: 99%, MS: m/z = 527[M+H]+.
Figure imgf000074_0001
M-(1.3-fr'ans-3-((6-am¡no-5-(4-(3-(tr¡fluoromet¡l)fenox¡)fen¡l)p¡r¡m¡d¡n-4-¡l)am¡no)c¡clobut¡l)acr¡lam¡da (A237) N-(1,3-trans-3-((6-amino-5-(4-(3-(trifluorometil)fenoxi)fenil)pirimidin-4-il)amino)ciclobutil)acrilamida se preparó 5,6-didoropirimidin-4-amina, ácido (4-(3-(trifluorometil)fenoxi)fenil)borónico, (1,3-trans-3-aminociclobutil)carbamato de terbutilo y ácido acrílico con el método s i , S2, S3, S4A. Rendimiento 22,8%. 1H-RMN (CDCI3) 58,26 (s, 1H), 7,18-7,53 (m, 8H), 6,74 (d, 1H), 6,27 (m, 1H), 5,71 (d, 1H), 5,25 (m, 1H), 4,50 (m, 1H), 2,50 (m, 2H), 2,28 (m, 2H). Pureza de HPLC: 99%, MS: m/z = 470[M+H]+.
Figure imgf000074_0002
M-(1.3-c/s-3-((6-am¡no-5-(4-(3-(tr¡fluoromet¡l)fenox¡)fen¡l)p¡r¡m¡d¡n-4-¡l)am¡no)c¡clobut¡l)acr¡lam¡da (A238) N-(1,3-c/s-3-((6-amino-5-(4-(3-(trifluorometil)fenoxi)fenil)pirimidin-4-il)amino)ciclobutil)acrilamida se preparó de 5,6-dicloropirimidin-4-amina, ácido (4-(3-(trifluorometil)fenoxi)fenil)borónico, (1,3-ds-3-aminoddobutil)carbamato de ter-butilo y ácido acrílico con el método S1, S2, S3, S4A. Rendimiento 22,1%. 1H-RMN (CDCl3) 58,23 (s, 1H), 7,18-7,53 (m, 8H), 6,25 (d, 1H), 6,04 (m, 1H), 5,66 (d, 1H), 4,42 (m, 1H), 4,03 (m, 1H), 2,81 (m, 2H), 2,02 (m, 2H). Pureza de HPLC: 98%, MS: m/z = 470 [M+H]+.
Figure imgf000074_0003
N-(3-((6-am¡no-5-(4-fenox¡fen¡l)p¡r¡m¡d¡n-4-¡l)oxi)-2-fluorofen¡l)acr¡lam¡da (A240)
N-(3-((6-amino-5-(4-fenoxifenil)pirimidin-4-il)oxi)-2-fluorofenil)acrilamida se preparó de 6-(3-amino-2-fluorofenoxi)-5-(4-fenoxifenil)pirimidin-4-amina usando el Método F (82% de rendimiento). HPLC: 99 %, RT = 4,434 min. MS: m/z = 433 [M+H]+, RT = 2,36 min. 1H-RMN (DMSO- d6) 510,02 (s, 1H), 8,04 (s, 1H), 7,80 (t, 1H), 7,43-7,38 (m, 4H), 7,15 (q, 2H), 7,15 (q, 2H), 7,09 (d, 4H), 7,03 (t, 1H), 6,69 (s ancho, 1,5H), 6,57 (dd, 1H), 6,26 (d, 1H), 5,77 (d, 1H).
Figure imgf000074_0004
N-(3-(4-am¡no-6-((4-fenox¡fen¡l)am¡no)p¡r¡m¡d¡n-5-¡l)fen¡l)acr¡lam¡da (A241)
N-(3-(4-amino-6-((4-fenoxifenil)amino)pirimidin-5-il)fenil)acrilamida se preparó de 5-(3-aminofenil)-N4-(4-fenoxifenil)pirimidin-4,6-diamina usando el Método E (21% de rendimiento). h PlC: 98 %, RT = 3,975 min. MS: m/z = 424 [M+H]+, RT = 2,51 min. 1H-RMN (DMSO- d6) 510,26 (s, 1H), 8,42 (s, 1H), 8,20 (s, 1H), 7,77 (d, 1H), 7,60 )s, 1H), 7,45 (t, 1H), 7,32 (t, 2H), 7,25 (d, 2H), 7,06 (t, 1H), 7,00 (d, 1H), 6,92-6,88 (m, 5H), 6,40 (dd, 1H), 6,21 (d, 1H), 5,71 (d, 1H).
Figure imgf000075_0001
N-(3-((6-am¡no-5-(4-fenox¡fen¡l)p¡r¡m¡d¡n-4-¡l)ox¡)fen¡l)acr¡lam¡da (A242)
N-(3-((6-amino-5-(4-fenoxifenil)pirimidin-4-il)oxi)fenil)acrilamida se preparó de 6-(3-aminofenoxi)-5-(4-fenoxifenil)pirimidin-4-amina usando el Método E (20% de rendimiento). HPLC: 97 %, Rt = 4,264 min. MS: m/z = 425 [M+H]+, RT = 4,22 min.
1H-RMN (DMSO- d6) 510,14 (s, 1H), 8,00 (s, 1H), 7,41 (s, 1H), 7,36-7,30 (m, 5H), 7,22 (t, 1H), 7,09 (t, 1H), 7,03-7,01 (m, 4H), 6,71 (d, 1H), 6,53 (s ancho, 2H), 6,34 (dd, 1H), 6,18 (d, 1H), 5,69 (d, 1H).
Figure imgf000075_0002
N-(3-((2-am¡no-3-(4-fenox¡fen¡l)p¡r¡d¡n-4-¡l)ox¡)fen¡l)acr¡lam¡da (A244)
N-(3-((2-amino-3-(4-fenoxifenil)piridin-4-il)oxi)fenil)acrilamida se preparó de 4-(3-aminofenoxi)-3-(4-fenoxifenil)piridin-2-amina usando el Método F (52% de rendimiento). HPLC: 99 %, Rt = 4,182 min. MS: m/z = 424 [M+H]+, RT = 2,08 min.
1H-RMN (DMSO- d6) ^10 ,35 (s,1H), 7,93 (d, 1H), 7,65 (s, 1H), 7,43-7,37 (m, 6H), 7,28 (s, 2H), 7,18 (t, 1H), 7,12-7,08 (m, 4H), 6,86 (d, 1H), 6,40 (dd, 1H), 6,33 (d, 1H), 6,24 (d, 1H), 5,77 (d, 1H).
Figure imgf000075_0003
N-(3-((6-am¡no-5-(4-fenox¡fen¡l)p¡r¡m¡d¡n-4-¡l)ox¡)-4-fluorofen¡l)acr¡lam¡da (A246)
N-(3-((6-amino-5-(4-fenoxifenil)pirimidin-4-il)oxi)-4-fluorofenil)acrilamida se preparó de 6-(5-amino-2-fluorofenoxi)-5-(4-fenoxifenil)pirimidin-4-amina usando el Método F (6% de rendimiento). HPLC: 99 %, RT = 4,470 min. MS: m/z = 443 [M+H]+, RT = 2,38 min. 1H-RMN (DMSO- d6) 5 10,18 (s, 1H), 7,96 (s, 1H), 7,58 (d, 1H), 7,36-7,32 (m, 5H), 7,20 (t, 1H), 7,10 (t, 1H), 7,05-7,03 (m, 4H), 6,51 (s ancho, 2H), 6,32 (dd, 1H), 6,18 (d, 1H), 5,70 (d, 1H).
Figure imgf000075_0004
(R)-1 -(3-((6-am¡no-5-(4-fenox¡fen¡l)p¡r¡m¡d¡n-4-¡l)am¡no)p¡per¡d¡n-1 -¡l)prop 2-en-1 -ona (A247)
(R)-1-(3-((6-amino-5-(4-fenoxifenil)pirimidin-4-il)amino)piperidin-1-il)prop-2-en-1-ona se preparó de (R)-5-(4-fenoxifenil)-N4-(piperidin-3-il)pirimidin-4,6-diamina usando el Método F (42% de rendimiento). HPLC: 97 %, RT = 3,713 min. MS: m/z = 416 [M+H]+, RT = 1,76 min.
Figure imgf000076_0001
1-(3-((6-am¡no-5-(4-fenox¡fen¡l)p¡r¡m¡d¡n-4-¡l)am¡no)p¡per¡d¡n-1 -¡l)prop-2-en-1-ona (A253) 1-(3-((6-amino-5-(4-fenoxifenil)pirimidin-4-il)amino)piperidin-1-il)prop-2-en-1-ona se preparó de 5-(4-fenoxifenil)-N4-(piperidin-3-il)pirimidin-4,6-diamina usando el Método F (27% de rendimiento). HPLC: 99 %, RT = 3,737 min. MS: m/z = 416 [M+H]+, RT = 1,88 min.
Figure imgf000077_0001
N-(3-((5-(4-fenox¡fen¡l)p¡r¡m¡d¡n-4-¡l)ox¡)fen¡l)acr¡lam¡da (A255)
N-(3-((5-(4-fenoxifenil)pirimidin-4-il)oxi)fenil)acrilamida se preparó de 3-((5-(4-fenoxifenil)pirimidin-4-il)oxi)anilina usando el Método F (86% de rendimiento). HPLC: 97 %, RT = 5,029 min. MS: m/z = 410 [M+H]+, RT = 2,57 min. 1H-RMN (DMSO-d6) 1H), 8,78 (s, 1H), 8,69 (s, 1H), 7,76 (d, 2H), 7,66 (s, 1H), 7,45-7,36 (m, 4H), 7,18 (t, 1H), 7,13-7,08 (m, 4H), 6,96 (d, 1H), 6,41 (dd, 1H), 6,24 (d, 1H), 5,76 (d, 1H).
Figure imgf000077_0002
4-(4-(3-acr¡lam¡dofenox¡)-6-am¡nop¡r¡m¡d¡n-5-¡l)-N-fen¡lbenzam¡da (A258)
4-(4-(3-acrilamidofenoxi)-6-aminopirimidin-5-il)-N-fenilbenzamida se preparó de 4-(4-amino-6-(3-aminofenoxi)pirimidin-5-il)-N-fenilbenzamida usando el Método F (29% de rendimiento). HPlC: 98 %, RT = 3,775 min. Ms : m/z = 452 [M+H]+, RT= 1,96 min. 1H-RMN (DMSO- d6) 510,22 (s, 1H), 10,16 (s, 1H), 8,04 (s, 1H), 7,98 (d, 2H), 7,72 (d, 2H), 7,52 (d, 2H), 7,44 (s, 1H), 7,30-7,22 (m, 4H), 7,04 (t, 1H), 6,73 (d, 1H), 6,63 (s ancho, 2H), 6,34 (dd, 1H), 6,18 (d, 1H), 5,70 (d, 1H).
Figure imgf000077_0003
N-(3-((6-am¡no-2'-(benc¡lox¡)-r5.5'-b¡p¡r¡m¡d¡n1-4-¡l)ox¡)fen¡l)acr¡lam¡da (A261)
N-(3-((6-amino-2'-(benciloxi)-[5,5'-bipirimidin]-4-il)oxi)fenil)acrilamida se preparó de 6-(3-aminofenoxi)-2-(bencNoxi)-[5,5-bipirimidin]-4-amina usando el método F (46 % de rendimiento). HPLC: 99 %, RT = 3,953 min. MS: m/z = 441 [M+H]+, RT = 2,04 min. 1H-RMN (DMSO- d6) 1H), 8,64 (s, 2H), 8,08 (s, 1H), 7,48-7,26 (m, 8H), 6,88 (s ancho, 2H), 6,79 (d, 1H), 6,39 (dd, 1H), 6,23 (d, 1H), 5,74 (d, 1H), 5,42 (s, 2H).
Figure imgf000077_0004
1-(3-(((6-am¡no-5-(4-fenox¡fen¡l)p¡r¡m¡d¡n-4-¡l)am¡no)met¡l)p¡rrol¡d¡n-1 -¡l)prop-2-en-1 -ona (A262)
1-(3-(((6-amino-5-(4-fenoxifenil)pirimidin-4-il)amino)metil)pirrolidin-1-il)prop-2-en-1-ona se preparó de 5-(4-fenoxifenil)-N4-(pirrolidin-3-ilmetil)pirimidin-4,6-diamina usando el Método F (26% de rendimiento). HPlC: 97 %, RT = 3,570 min. m S: m/z = 416 [M+H]+, RT = 1,77 min.
Figure imgf000078_0001
N-(3-((6-am¡no-5-(4-((4-metox¡benc¡l)ox¡)fen¡l)p¡r¡m¡d¡n-4-¡l)ox¡)fen¡l)acrilam¡da (A264)
N-(3-((6-amino-5-(4-((4-metoxibencil)oxi)fenil)pirimidin-4-il)oxi)fenil)acrilamida se preparó de 6-(3-aminofenoxi)-5-(4-((4-metoxibencil)oxi)fenil)pirimidin-4-amina usando el Método F (35% de rendimiento). HPLC: 98 %, RT = 4,188 min. m S: m/z = 469 [M+H]+, RT = 2,25 min. 1H-RMN (DMSO- d6), 510,21(s, 1H), 8,07 (s, 1H), 7,47 (s, 1H), 7,42-7,28 (m, 6H), 7,12 (d, 2H), 6,97 (d, 2H), 6,78 (d, 1H), 6,50 (s ancho, 2H), 6,42 (dd, 1H), 6,26 (d, 1H), 5,77 (d, 1H), 5,05 (s, 2H), 3,77 (s,, 3H).
Figure imgf000078_0002
(E)-N-(3-((6-am¡no-5-(4-fenox¡fen¡l)p¡rim¡d¡n-4-¡l)ox¡)fen¡l)-4 morfolinobut-2-enamida (A265)
(E)-N-(3-((6-amino-5-(4-fenoxifenil)pirimidin-4-il)oxi)fenil)-4-morfolinobut-2-enamida se preparó de 6-(3-aminofenoxi)-5-(4-fenoxifenil)pirimidin-4-amina y ácido (E)-4-morfolinobut-2-enoico usando el Método E (19% de rendimiento). HPLC: 100 %, RT = 3,605 min. MS: m/z = 524 [M+H]+, RT = 3,59 min.
Figure imgf000078_0003
N-((1s.4s)-4-((6-am¡no-5-(4-fenox¡fen¡l)p¡r¡m¡d¡n-4-¡l)amino)c¡clohex¡l)acr¡lam¡da (A266)
N-((1s,4s)-4-((6-amino-5-(4-fenoxifenil)pirimidin-4-il)amino)ciclohexil)acrilamida se preparó de N4-((1s,4s)-4-aminociclohexil)-5-(4-fenoxifenil)pirimidin-4,6-diamina usando el método F (20 % de rendimiento). HPLC: 100 %, RT = 3,712 min. MS: m/z = 430 [M+H]+, RT = 1,80 min.
Figure imgf000078_0004
N-(3-((6-am¡no-5-(6-fenox¡p¡r¡d¡n-3-¡l)p¡r¡m¡d¡n-4-il)ox¡)fen¡l)acr¡lam¡da (A268)
N-(3-((6-amino-5-(6-fenoxipiridin-3-il)pirimidin-4-il)oxi)fenil)acrilamida se preparó de 6-(3-aminofenoxi)-5-(6-fenoxipiridin-3-il)pirimidin-4-amina usando el Método F (70% de rendimiento). HPLC: 97 %, RT = 3,880 min. MS: m/z = 426 [M+H]+, RT = 2,03 min. 1H-RMN (DMSO- d6) 510,22 (s, 1H), 8,15 (s, 1H), 8,10 (s, 1H), 7,87 (d, 1H), 7,48 (s, 1H), 7,40 (t, 2H), 7,36 (d, 1H), 7,28 (t, 1H), 7,21 (t, 1H), 7,16 (d, 2H), 7,11 (d, 1H), 6,85 (s ancho, 1H), 6,78 (d, 1H), 6,39 (dd, 1H), 6,23 (d, 1H), 5,75 (d, 1H).
Figure imgf000078_0005
N-(3-((3-(4-fenox¡fen¡l)p¡r¡d¡n-4-¡l)ox¡)fen¡l)acr¡lam¡da (A270)
N-(3-((3-(4-fenoxifenil)piridin-4-il)oxi)fenil)acrilamida se preparó de 3-((3-(4-fenoxifenil)piridin-4-il)oxi)anilina usando el Método E (36% de rendimiento). HPLC: 96 %, RT = 4,161 min. MS: m/z = 409 [M+H]+, RT = 4,15 min. 1H-RMN (DMSO-d6) 5 10,37 (s, 1H), 8,78 (s, 1H), 8,55 (d, 1H), 7,72-7,70 (m, 3H), 7,46-7,40 (m, 4H), 7,18 (t, 1H), 7,10 (dd, 4H), 7,03 (d, 1H), 6,97 (m, 1H), 6,41 (dd, 1H), 6,24 (d, 1H), 5,77(d, 1H).
Figure imgf000079_0001
N-(3-((2-am¡no-5-(4-fenox¡fen¡l)p¡r¡m¡d¡n-4-¡l)ox¡)fen¡l)acr¡lam¡da (A271)
N-(3-((2-amino-5-(4-fenoxifenil)pirimidin-4-il)oxi)fenil)acrilamida se preparó de 4-(3-aminofenoxi)-5-(4-fenoxifenil)pirimidin-2-amina usando el método E (11 % de rendimiento). HPLC: 99 %, RT = 4,256 min. MS: m/z = 425 [M+H]+, RT = 2,16 min.
1H-RMN (DMSO- d6) 5 10,27 (s, 1H), 8,28 (s, 1H), 7,62-7,60 (m, 3H), 7,45-7,35 (m, 4H), 7,20 (s ancho, 2H), 7,15 (t, 1H), 7,05 (t, 4H), 6,96 (d, 1H), 6,41 (dd, 1H), 6,25 (d, 1H), 5,76 (d, 1H).
Figure imgf000079_0002
(S)-1-(3-((6-am¡no-5-(4-fenox¡fen¡l)p¡r¡mid¡n-4-¡l)am¡no)p¡per¡d¡n-1 -il)prop-2-en-1 -ona (A275)
(S)-1-(3-((6-amino-5-(4-fenoxifenil)pirimidin-4-il)amino)piperidin-1-il)prop-2-en-1-ona se preparó de (S)-5-(4-fenoxifenil)-N4-(piperidin-3-il)pirimidin-4,6-diamina usando el Método F (42% de rendimiento). HPLC: 99 %, RT = 3,701 min. MS: m/z = 416 [M+H]+, RT = 1,75 min.
Figure imgf000079_0003
N-((1r.4r)-4-((6-am¡no-5-(4-fenox¡fen¡l)p¡r¡m¡d¡n-4-¡l)am¡no)c¡clohex¡l)acr¡lam¡da (A276)
N-((1r,4r)-4-((6-amino-5-(4-fenoxifenil)pirimidin-4-il)amino)ciclohexil)acrilamida se preparó de N4-((1r,4r)-4-aminociclohexil)-5-(4-fenoxifenil)pirimidin-4,6-diamina usando el método F (13 % de rendimiento). HPLC: 100 %, RT = 3,690 min. MS: m/z = 430 [M+H]+, RT = 1,58 min.
Figure imgf000079_0004
N-(3-((6-am¡no-5-(4-fluoro-3-metox¡fen¡l)p¡r¡m¡d¡n-4-¡l)ox¡)fen¡l)acr¡lam¡da (A277)
N-(3-((6-amino-5-(4-fluoro-3-metoxifenil)pirimidin-4-il)oxi)fenil)acrilamida se preparó de 6-(3-aminofenoxi)-5-(4-fluoro-3-metoxifenil)pirimidin-4-amina usando el Método E (13% de rendimiento). HpLC: 97 %, RT = 3,519 min. MS: m/z = 381 [M+H]+, RT = 1,77 min. 1H-RMN (DMSO- d6) 5 10,19 (s,1H), 8,06 (s, 1H), 7,47 (s, 1H), 7,35 (d, 1H), 7,29-7,25 (m, 2H), 7,17 (d, 1H), 6,94 (m, 1H), 6,77 (d, 1H), 6,61 (s ancho, 2H), 6,39 (dd, 1H), 6,23 (d, 1H), 5,74 (d, 1H), 3,83 (s, 3H).
Figure imgf000080_0001
N-(3-((6-am¡no-5-(4-(2-h¡drox¡propan-2-¡l)fen¡l)p¡r¡m¡d¡n-4-¡l)ox¡)fen¡l)acr¡lam¡da (A278)
N-(3-((6-amino-5-(4-(2-hidroxipropan-2-il)fenil)pirimidin-4-il)oxi)fenil)acrilamida se preparó de 2-(4-(4-amino-6-(3-aminofenoxi)pirimidin-5-il)fenil)propan-2-ol usando el método E (22 % de rendimiento). HPLC: 97 %, RT = 3,038 min. MS: m/z = 391 [M+H]+, RT = 1,53 min. 1H-RMN (DMSO- d6) 510,19 (s, 1H), 8,06 (s, 1H), 7,55 (d, 2H), 7,45 (s, 1H), 7,36-7,33 (m, 3H), 7,27 (t, 1H), 6,75 (d, 1H), 6,50 (s ancho, 2H), 6,39 (dd, 1H), 6,23 (d, 1H), 5,74 (d, 1H), 1,44 (s, 6H).
Figure imgf000080_0002
N-(4-((6-am¡no-5-(4-fenox¡fen¡l)p¡r¡m¡d¡n-4-il)ox¡)fen¡l)acr¡lam¡da (A280)
N-(4-((6-amino-5-(4-fenoxifenil)pirimidin-4-il)oxi)fenil)acrilamida se preparó de 6-(4-aminofenoxi)-5-(4-fenoxifenil)pirimidin-4-amina usando el Método E (23% de rendimiento). HPLC: 97 %, Rt = 4,191 min. MS: m/z = 425 [M+H]+, RT = 4,12 min.
1H-RMN (DMSO- d6) 5 10,14 (s,1H), 8,04 (s, 1H), 7,62 (d, 2H), 7,42-7,38 (m, 4H), 7,15 (t, 1H), 7,08 (t, 4H), 7,02 (d, 2H), 6,54 (s ancho, 2H), 6,41 (dd, 1H), 6,24 (d, 1H), 5,74 (d, 1H).
Figure imgf000080_0003
1-(3-((5-(4-fenox¡fen¡l)p¡r¡m¡d¡n-4-¡l)am¡no)p¡per¡d¡n-1 -¡l)prop-2-en-1-ona (A284)
1-(3-((5-(4-fenoxifenil)pirimidin-4-il)amino)piperidin-1-il)prop-2-en-1-ona se preparó de 5-(4-fenoxifenil)-N-(piperidin-3-il)pirimidin-4-amina usando el Método F (19% de rendimiento). HPLC: 98 %, RT = 3,632 min. MS: m/z = 401 [M+H]+, RT = 1,52 min.
Figure imgf000080_0004
1-(3-(((6-am¡no-5-(4-fenox¡fen¡l)p¡r¡m¡d¡n-4-¡l)am¡no)met¡l)p¡per¡d¡n-1 -¡l)prop-2-en-1-ona (A286) 1-(3-(((6-amino-5-(4-fenoxifenil)pirimidin-4-il)amino)metil)piperidin-1-il)prop-2-en-1-ona se preparó de 5-(4-fenoxifenil)-N4-(piperidin-3-ilmetil)pirimidin-4,6-diamina usando el método F (40 % de rendimiento). ). HPLC: 99 %, RT = 3,733 min. MS: m/z = 430 [M+H]+, RT = 1,72 min.
Figure imgf000081_0001
N-(3-((6-am¡no-5-(4-¡sopropox¡fen¡l)p¡r¡m¡d¡n-4-¡l)ox¡)fen¡l)acrilam¡da (A289)
N-(3-((6-amino-5-(4-isopropoxifenil)pirimidin-4-il)oxi)fenil)acrilamida se preparó de 6-(3-aminofenoxi)-5-(4-isopropoxifenil)pirimidin-4-amina usando el método F (79 % de rendimiento). Hp LC: 100 %, RT = 3,826 min. MS: m/z = 391 [M+H]+, RT = 2,03 min. 1H-RMN (DMSO- d6) 5 10,22 (s,1H), 8,11 (s, 1H), 7,48 (s, 1H), 7,36-7,26 (m, 4H), 6,76 (m,, 3H), 6,39 (dd, 1H), 6,23 (d, 1H), 5,75 (d, 1H), 4,63 (septete, 1H), 1,28 (d, 6H).
Figure imgf000081_0002
(E)-N-(4-((6-am¡no-5-(4-fenox¡fen¡l)p¡rim¡d¡n-4-¡l)ox¡)fen¡l)-4 (dimet¡lamino)but-2-enam¡da (A290)
(E)-N-(4-((6-amino-5-(4-fenoxifenil)pirimidin-4-il)oxi)fenil)-4-(dimetilamino)but-2-enamida se preparó de 6-(4-aminofenoxi)-5-(4-fenoxifenil)pirimidin-4-amina y ácido (E)-4-(dimetilamino)but-2-enoico usando el Método E (29% de rendimiento). HPLC: 99 %, RT = 3,448 min. MS: m/z = 482 [M+H]+, RT = 3,40 min. 1H-RMN (DMSO- d6) 510,30 (s, 1H), 8,02 (s, 1H), 7,62 (d, 2H), 7,43-7,38 (m, 4H), 7,15 (tt, 1H), 7,10-7,01 (m, 6H), 6,73 (m, 1H), 6,49 (s ancho, 2H), 6,44 (d, 1H), 3,93 (m, 2H), 2,80 (s, 6H).
Figure imgf000081_0003
N-(3-((6-am¡no-5-(5-metox¡p¡r¡d¡n-3-¡l)p¡r¡m¡d¡n-4-il)ox¡)fen¡l)acr¡lam¡da (A291)
N-(3-((6-amino-5-(5-metoxipiridin-3-il)pirimidin-4-il)oxi)fenil)acrilamida se preparó de 6-(3-aminofenoxi)-5-(5-metoxipiridin-3-il)pirimidin-4-amina usando el método E (13 % de rendimiento). HPLC: 99 %, RT = 2,429 min. MS: m/z = 364 [M+H]+, RT = 1,17 min. 1H-RMN (DMSO- d6) 510,15 (s,1 H), 8,32 (s, 1H), 8,26 (s, 1H), 8,04 (s, 1H), 7,60 (s, 1H), 7,45 (s, 1H), 7,39 (d, 1H), 7,23 (t, 1H), 6,74 (m, 3H), 6,34 (dd, 1H), 6,18 (d, 1H), 5,69 (d, 1H), 3,83 (s, 3H).
Figure imgf000081_0004
(E)-N-(3-((6-am¡no-5-(4-fenox¡fen¡l)p¡r¡m¡d¡n-4-¡l)ox¡)fen¡l)-4-(4-(5-((4S)-2-oxohexahidro-1H-t¡enor3.4-d1¡m¡dazol-4-¡l)pentanoil)p¡peraz¡n-1 -il)but-2-enamida (A295)
((E)-N-(3-((6-amino-5-(4-fenoxifenil)pirimidin-4-il)oxi)fenil)-4-(4-(5-((4S)-2-oxohexahidro-1 H-tieno[3,4-d]imidazol-4-il)pentanoil)piperazin-1-il)but-2-enamida se preparó de (E)-N-(3-((6-amino-5-(4-fenoxifenil)pirimidin-4-il)oxi)fenil)-4-(piperazin-1-il)but-2-enamida y 5-((4S)-2-oxohexahidro-1H-tieno[3,4-d]imidazol-4-il)pentanoato de pentafluorofenilo usando el Método F (45% de rendimiento). HPLC: 100 %, RT = 3,635 min. MS: m/z = 750 [M+H]+, RT = 1,84 min.
Figure imgf000082_0001
N-(4-((3-(4-fenox¡fen¡l)p¡r¡d¡n-4-¡l)ox¡)fen¡l)acr¡lam¡da (A297)
N-(4-((3-(4-fenoxifenil)piridin-4-il)oxi)fenil)acrilamida se preparó de 4-((3-(4-fenoxifenil)piridin-4-il)oxi)anilina usando el Método E (41% de rendimiento). HPLC: 87 %, RT = 4,063 min. MS: m/z = 409 [M+H]+, RT = 4,05 min. 1H-RMN (DMSO-d6) 510,16 (s, 1H), 8,48 (s, 1H), 8,33 (d, 1H), 7,68 (d, 2H), 7,60 (d, 2H), 7,35 (t, 2H), 7,12-7,08 (m, 3H), 7,03-7,00 (m, 4H), 6,67 (d, 1H), 6,37 (dd, 1H), 6,20 (d, 1H), 5,70 (d, 1H).
Figure imgf000082_0002
N-(1-(6-am¡no-5-(4-fenox¡fen¡l)p¡r¡m¡d¡n-4-¡l)p¡per¡d¡n-3-¡l)acr¡lam¡da (A298)
N-(1-(6-amino-5-(4-fenoxifenil)pirimidin-4-il)piperidin-3-il)acrilamida se preparó de 6-(3-aminopiperidin-1-il)-5-(4-fenoxifenil)pirimidin-4-amina usando el Método F (14% de rendimiento). HPLC: 99 %, RT = 3,670 min. MS: m/z = 416 [M+H]+, RT = 1,55 min.
Figure imgf000082_0003
1 -(4-((6-am¡no-5-(4-fenox¡fen¡l)p¡r¡m¡d¡n-4-¡l)am¡no)p¡per¡d¡n-1 -¡l)prop-2-en-1 -ona (A299)
1-(4-((6-amino-5-(4-fenoxifenil)pirimidin-4-il)amino)piperidin-1-il)prop-2-en-1-ona se preparó de 5-(4-fenoxifenil)-N4-(piperidin-4-il)pirimidin-4,6-diamina usando el Método F (52 % de rendimiento). HPLC: 98 %, RT = 3,574 min. MS: m/z = 416 [M+H]+, RT = 1,74 min.
Figure imgf000082_0004
N-(4-((6-am¡no-5-(4-fenox¡fen¡l)p¡r¡m¡d¡n-4-¡l)ox¡)fen¡l)prop¡onam¡da (A308)
N-(4-((6-amino-5-(4-fenoxifenil)pirimidin-4-il)oxi)fenil)acrilamida se preparó de 6-(4-aminofenoxi)-5-(4-fenoxifenil)pirimidin-4-amina y ácido propiónico usando el Método E (51% de rendimiento). HPLC: 96 %, RT = 4,165 min. MS: m/z = 427 [M+H]+, RT = 4,11 min. 1H-RMN (DMSO- d6) 59,78 (s, 1H), 7,94 (s, 1H), 7,48 (d, 2H), 7,36-7,32 (m, 4H), 7,09 (t, 1H), 7,02 (t, 4H), 6,91 (d, 2H), 6,39 (s ancho, 2H), 2,24 (q, 2H), 1,01 (t, 3H).
Figure imgf000083_0001
N-((1-(6-am¡no-5-(4-fenox¡fen¡l)p¡r¡m¡d¡n-4-¡l)p¡per¡d¡n-3-¡l)met¡l)acr¡lamida (A309)
N-((1-(6-amino-5-(4-fenoxifenil)pirimidin-4-il)piperidin-3-il)metil)acrilamida se preparó de 6-(3-(aminometil)piperidin-1 -il)-5-(4-fenoxifenil)pirimidin-4-amina usando el Método F (43% de rendimiento). HPLC 100 %, RT = 3,716 min. Ms : m/z = 430 [M+H]+, RT = 1,53 min.
Figure imgf000083_0002
N-(3-((3-(4-fenox¡fen¡l)p¡r¡d¡n-4-¡l)oxi)fen¡l)prop¡onam¡da (A318) N-(3-((3-(4-fenoxifenil)piridin-4-il)oxi)fen¡l)prop¡onam¡da se preparó de
3-((3-(4-fenoxifenil)piridin-4-il)oxi)anilina usando el Método E (100 % de rendimiento). HPLC: 96 %, RT = 4,161 min. MS: m/z = 409 [M+H]+, RT = 4,15 min. 1H-RMN (DMSO- d6) 510,37 (s, 1H), 8,78 (s, 1H), 8,55 (d, 1H), 7,72-7,70 (m, 3H), 7,45-
Figure imgf000083_0003
N-(4-((3-(4-fenox¡fen¡l)p¡r¡d¡n-4-¡l)oxi)fen¡l)prop¡onam¡da (A321)
N-(4-((3-(4-fenoxifenil)piridin-4-il)oxi)fenil)propionamida se preparó de 4-((3-(4-fenoxifenil)piridin-4-il)oxi)anilina usando el Método E (98% de rendimiento). HPLC: 96 %, RT = 4,061 min. MS: m/z = 411 [M+H]+, RT = 4,01 min. 1H-RMN (DMSO-d6) 59,93 (s, 1H), 8,53 (s, 1H), 8,37 (d, 1H), 7,67-7,65 (m, 4H), 7,41 (t, 2H), 7,16 (t, 1H), 7,12-7,06 (m, 6H), 6,69 (d, 1H), 2,31 (q, 2H), 1,08 (t, 3H).
Figure imgf000083_0004
N-(3-((6-am¡no-5-(4-fenox¡fen¡l)p¡r¡m¡d¡n-4-il)ox¡)fen¡l)prop¡onam¡da (A326)
N-(3-((6-amino-5-(4-fenoxifenil)pirimidin-4-il)oxi)fenil)propionamida se preparó de 6-(3-aminofenoxi)-5-(4-fenoxifenil)pirimidin-4-amina usando el Método E (61 % de rendimiento). Hp Lc : 94 %, RT = 4,262 min. MS: m/z = 427 [M+H]+, RT = 4,22 min. 1H-RMN (DMSO- d6) 59,90 (s, 1H), 8,03 (s, 1H), 7,41-7,38 (m, 5H), 7,29 (d, 1H), 7,23 (t, 1H), 7,15 (t, 1H), 7,07 (t, 4H), 6,70 (d, 1H), 6,49 (s ancho, 2H), 2,28 (q, 2H), 1,04 (t, 3H).
Figure imgf000084_0001
(E)-3-(7-((6-am¡no-5-(4-fenox¡fen¡l)p¡r¡m¡d¡n-4-¡l)ox¡)naftalen-2-¡l)-N.N-d¡met¡lacr¡lam¡da (A331)
(E)-3-(7-((6-amino-5-(4-fenoxifenil)pirimidin-4-il)oxi)naftalen-2-il)-N,N-dimetilacrilamida se preparó de (E)-3-(7-((6-amino-5-doropirimidin-4-il)oxi)naftalen-2-il)-N,N-dimetilacrilamida usando el Método C (16% de rendimiento). HPLC: 93 %, RT = 4,680 min. MS: m/z = 503 [M+H]+, RT = 2,54 min. 1H-RMN (DMSO- d6) 58,09 (d, 2H), 7,94 (d, 2H), 7,66-7,58 (m, 2H), 7,50 (d, 2H), 7,42 (t, 2H), 7,36-7,31 (m, 2H), 7,18 (t, 1H), 7,12-7,10 (m, 5H), 6,70 (s ancho, 2H), 3,21 (s, 3H), 2,96 (s, 3H).
Figure imgf000084_0002
1-(4-(((6-am¡no-5-(4-fenox¡fen¡l)p¡r¡m¡d¡n-4-¡l)am¡no)met¡l)p¡per¡d¡n-1 -¡l)propan-1 -ona (A333)
1-(4-(((6-amino-5-(4-fenoxifenil)pirimidin-4-il)amino)metil)piperidin-1-il)propan-1-ona se preparó de 5-(4-fenoxifenil)-N4-(piperidin-4-ilmetil)pirimidin-4,6-diamina usando el Método E (43% de rendimiento). HPLC: 99%, RT: 4,412 min. MS: m/z = 432 [M+H]+, RT = 1,49 min. 1H-RMN (DMSO- d6) (s, 1H), 7,38 (t, 2H), 7,20 (d, 2H), 7,15-6,94 (m, 8H), 4,27 (d, 1H), 3,74 (d, 1H), 3,16 (s, 2H), 2,83 (t, 1H), 2,39 (t, 1H), 2,21 (q, 2H), 1,72 (m, 1H), 1,51 (t, 2H), 0,96-0,79 (m, 5H).
Figure imgf000084_0003
1 -(4-(((5-(4-fenox¡fen¡l)p¡r¡m¡d¡n-4-¡l)am¡no)met¡l)p¡per¡d¡n-1 -¡l)prop-2-en-1 -ona (A334)
1 -(4-(((5-(4-fenoxifenil)pirimidin-4-il)amino)metil)piperidin-1 -il)prop-2-en-1 -ona se preparó de 5-(4-fenoxifenil)-N-(piperidin-4-ilmetil)pirimidin-4-amina usando el Método F (6% de rendimiento). HPLC: 99 %, rT = 4,533 min. MS: m/z = 415 [m H]+, RT = 1,67 min.
Figure imgf000085_0001
1-(4-(((6-am¡no-5-(4-(p¡r¡d¡n-2-¡lox¡)fen¡l)p¡r¡m¡d¡n-4-¡l)am¡no)met¡l)p¡per¡din-1 -il)prop-2-en-1 -ona (A335)
1-(4-(((6-amino-5-(4-(piridin-2-iloxi)fenil)pirimidin-4-il)amino)metil)piperidin-1-il)prop-2-en-1-ona se preparó de N4-(piperidin-4-ilmetil)-5-(4-(piridin-2-iloxi)fenil)pirimidin-4,6-diamina usando el Método F (28% de rendimiento). HPLC: 100%, RT: 4,401 min. MS: m/z = 431 [M+H]+, RT = 1,32 min. 1H-RMN (DMSO- d6) □(s, 1H), 8,18 (d, 1H), 7,84 (t, 1H), 7,23 (s, 4H), 7,14 (t, 1H), 7,03-7,01 (m, 2H), 6,82 (s ancho, 2H), 6,71 (dd, 1H), 5,99 (d, 1H), 5,57 (d, 1H), 4,30 (d, 1H), 3,95 (d, 1H), 3,17 (m, 2H), 2,91 (t, 1H), 2,51 (t, 1H), 1,76 (m, 1H), 1,54 (m, 2H), 0,90 (m, 2H).
Figure imgf000085_0002
1-(4-(((6-am¡no-5-(4-fenox¡fen¡l)p¡r¡m¡din-4-¡l)am¡no)met¡l)p¡per¡d¡n-1 -il)but-2-in-1-ona (A336)
1-(4-(((6-amino-5-(4-fenoxifenil)pirimidin-4-il)amino)metil)piperidin-1-il)but-2-in-1-ona se preparó de 5-(4-fenoxifenil)-N4-(piperidin-4-ilmetil)pirimidin-4,6-diamina usando el Método E (48 % de rendimiento). HPLC: 99%, RT: 4,553 min. MS: m/z = 442 [M+H]+, RT = 1,62 min. 1H-RMN (DMSO- d6) □(s, 1H), 7,38 (t, 2H), 7,20 (d, 2H), 7,13 (t, 1H), 7,10-7,05 (dd, 4H), 7,00 (m, 1H), 6,85 (s ancho, 2H), 4,15 (t, 2H), 3,16 (m, 2H)m 2,97 (t, 1H), 2,53 (t, 1H), 1,93 (s, 3H), 1,75 (m, 1H), 1,60­ 1,51 (dd, 2H), 0,98-0,80 (m, 2H).
Figure imgf000085_0003
N4-((1-(6-clorop¡r¡d¡n-2-¡l)p¡per¡d¡n-4-¡l)met¡l)-5-(4-fenoxifen¡l)p¡r¡m¡d¡n-4.6-d¡am¡na (A337)
N4-((1-(6-cloropiridin-2-il)piperidin-4-il)metil)-5-(4-fenoxifenil)pirimidin-4,6-diamina se preparó de 5-(4-fenoxifenil)-N4-(piperidin-4-ilmetil)pirimidin-4,6-diamina y 2,6-dicloropiridina usando el Método B (25% de rendimiento). HPLC: 99%, RT: 5,214 min. MS: m/z = 487 [M+H]+, RT = 2,11 min. 1H-RMN (DMSO- d6) □(s, 1H), 7,44-7,36 (m, 3H), 7,20 (d, 2H), 7,15­ 6,95 (m, 8H), 6,69 (d, 1H), 6,52 (d, 1H), 4,14 (d, 2H), 3,18 (m, 2H), 2,71 (t, 2H), 1,77 (m, 1H), 1,56 (d, 2H), 0,98 (m, 2H).
Figure imgf000086_0001
1-(4-(((6-am¡no-5-(4-fenox¡fen¡l)p¡r¡m¡d¡n-4-¡l)ox¡)met¡l)p¡per¡d¡n-1 -¡l)prop-2-en-1 -ona (A338)
1-(4-(((6-amino-5-(4-fenoxifenil)pirimidin-4-il)oxi)metil)piperidin-1-il)prop-2-en-1-ona se preparó de 5-(4-fenoxifenil)-6-(piperidin-4-ilmetoxi)pirimidin-4-amina usando el Método F (10 % de rendimiento). HPLC: 100%, RT: 4,366 min. MS: m/z = 431 [M+H]+, RT = 2,04 min. 1H-RMN (DMSO- d6) (s, 1H), 7,35 (t, 2H), 7,21 (d, 2H), 7,10 (t, 1H), 7,02-6,97 (dd, 4H), 6,69 (dd, 1H), 6,40 (s ancho, 2H), 6,98 (d, 1H), 5,55 (d, 1H), 4,30 (d, 1H), 4,04 (d, 2H), 3,93 (d, 1H), 2,92 (t, 1H), 2,51 (t, 1H), 1,83 (m, 1H), 1,53 (m, 2H), 0,97 (m, 2H). min.
Figure imgf000086_0002
N-(3-((2-am¡no-3-(4-fenox¡fen¡l)p¡rid¡n-4-¡l)ox¡)fen¡l)but-2-¡nam¡da (A340)
N-(3-((2-amino-3-(4-fenoxifenil)piridin-4-il)oxi)fenil)but-2-inamida se preparó de 4-(3-aminofenoxi)-3-(4-fenoxifenil)piridin-2-amina usando el Método E (13% de rendimiento). HPLC: 98%, rT: 4,676 min. MS: m/z = 436 [M+H]+, RT = 1,95 min.
1H-RMN (DMSO- d6) □(s, 1H), 7,92 (d, 1H), 7,48 (s, 1H), 7,43-7,34 (m, 6H), 7,28 (s ancho, 2H), 7,17 (t, 1H), 7,09 (t, 4H), 6,86 (d, 1H), 6,30 (d, 1H), 2,03 (s, 3H).
Figure imgf000086_0003
(R)-1 -(3-((6-am¡no-5-(4-fenox¡fen¡l)p¡r¡m¡d¡n-4-¡l)am¡no)p¡rrol¡d¡n-1 -¡l)but-2-¡n-1 -ona (A341)
(R)-1-(3-((6-amino-5-(4-fenoxifenil)pirimidin-4-il)amino)pirrolidin-1-il)but-2-in-1-ona se preparó de (R)-5-(4-fenoxifenil)-N4-(pirrolidin-3-il)pirimidin-4,6-diamina usando el Método E (32% de rendimiento). HPLC: 99%, RT: 4,106 min. MS: m/z = 414 [M+H]+, RT = 1,56 min.
Figure imgf000086_0004
N-f4-r4-(3-Acr¡lo¡lam¡no-fenox¡)-6-am¡no-p¡r¡m¡d¡n-5-¡n-fen¡l)-benzam¡da (A352)
N-{4-[4-(3-acriloilamino-fenoxi)-6-amino-pirimidin-5-il]- fenil}-benzamida se produjo de acuerdo con el Método E (8,8% de rendimiento). HPLC: 92%, RT: 3,48 min. MS: m/z = 452 [M+H]+, RT = 3,53 min. 1H-RMN: 400 MHz, DMSO- d6: 5 10,36 (s, 1H), 10,20 (s, 1H), 8,04 (s, 1H), 7,95 (d, J = 8,00 Hz, 2H), 7,89 (d, J = 8,00 Hz, 2H), 7,60-7,52 (m, 3H), 7,46 (s, 1H), 7,39-7,37 (m, 3H), 7,28 (t, J = 8,00 Hz, 1H), 6,77 (d, J = 8,00 Hz, 1H), 6,50 (sa, 2H), 6,40 (dd, J = 16,00, 12,00 Hz, 1H), 6,24 (d, J = 16,00 Hz, 1H), 6,75 (d, J = 8,00 Hz, 1H).
Activ idad biológica
Descripción de las pruebas in vitro
Prueba enzimática de CI50 de BTK
A continuación se describe una prueba de cinasa de cambio de motilidad, fuera del chip, microfluídica, usada para medir la potencia inherente de los compuestos contra la enzima BTK. Los compuestos descritos por las realizaciones de la presente invención se probaron usando este protocolo, y los datos de los mismos, se registran en la Tabla 2 dentro de la columna denominada: "CI50 de la prueba enzimática de BTK dependiente del tiempo". Estos valores de CI50 se notifican en intervalos, en donde: A < 100 nM, B < 1 uM y C > 1 uM.
Patrones 2,5X de BTK humana de longitud total (08--080) de CarnaBio USA, Inc., Natick, MA, ATP 1,6X y el sustrato peptídico kinKDR apropiado (FITC-AHA-EEPLYWSFPAKKK-NH2) se prepararon en el amortiguador de reacción de cinasa que consiste de MgCl225 mM, Brij-35 al 0,015% (30%), Hepes 100 mM, pH 7,5 y DTT 10 mM.
Se añadieron 5 ul de amortiguador enzimático y 7,5 ul de mezcla de sustrato peptídico ATP/kinKDR a placas de polipropileno de 384 pocillos, estériles Matrix (n.° 115304) (Thermo Fisher Scientific, Hudson, NH) con 125 nl de compuestos diluidos en serie preparados en el 100% de DMSO, y se incubaron durante 90 min a 27C. Tras el periodo de incubación, se detuvieron las reacciones añadiendo 60 ul de amortiguador de parada que consiste en Hepes 100 mM, pH 7,5, Brij-35 al 0,015% (30%), reactivo de recubrimiento al 0,277% n.° 3 (Caliper Life Sciences, Mountain View, CA), Dm So al 5%. Las reacciones detenidas se monitorizaron a -2 PSI, -3000 V/-700 V, en un lector de placas LabChip 3000 de Caliper Life Sciences, una Compañía de PerkinElmer (Hopkinton, MA), y se midió la actividad por la prueba del cambio de movilidad fuera del chip, midiendo la diferencia de carga-masa entre el sustrato y el producto que resulta de la fosforilación peptídica. Se determinaron CI50 y la eficacia representando gráficamente el log [inhibidor] frente a % de actividad en GeneData Screener (Basel, Suiza). Los compuestos descritos por las realizaciones de la presente invención se probaron usando este protocolo, y los datos de los mismos, se registran en la Tabla 2 dentro de la columna denominada: “CI 50 de la prueba enzimática de BTK dependiente del tiempo Estos valores de CI50 se notifican en intervalos, en donde: A < 100 nM, B < 1 uM y C > 1 uM. I < 1 uM y II > 1 uM.
Prueba de CI50 de sangre completa de humano dependiente del tiempo
Los compuestos descritos por las realizaciones de la presente invención se probaron usando una prueba de sangre completa de humano. Los datos de los mismos se registran en la Tabla 2 dentro de la columna denominada: “CI50 de la prueba enzimática de BTK en sangre completa de humano dependiente del tiempo”. Estos valores de CI50 se notifican en intervalos, en donde: I < 1 uM y II > 1 uM.
Ensayo de CI50 de PMBC dependiente del tiempo
Los compuestos descritos por las realizaciones de la presente invención se probaron usando una prueba de PBMC dependiente del tiempo. Los datos de los mismos se registran en la Tabla 2 dentro de la columna denominada: “CI50 de la prueba de BTK dependiente del tiempo” Estos valores de CI50 se notifican en intervalos, en donde: I < 1 uM y II > 1 uM. La Tabla 2 presenta los valores de CI50, derivados de las pruebas in vitro detalladas anteriormente, para los compuestos seleccionados descritos por las realizaciones de la presente invención.
Tabla 2
Figure imgf000087_0001
Figure imgf000088_0001
Figure imgf000089_0001
Figure imgf000090_0001
Figure imgf000091_0001
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Descripción de los datos in vivo
Modelo de ratón de lupus eritematoso sistémico (SLE, por sus siglas en inglés)
1-(4-(((6-amino-5-(4-fenoxifenil)pirimidin-4-il)amino)metil)piperidin-1-il)prop-2-en-1-ona, designado como “CPD. B”, se evaluó en un modelo de ratón de SLE acelerado por interferón-alfa. Los ratones NZB/W F1 recibieron una inyección i.v. el día 0 y el día 1, de 108 unidades infecciosas de adenovirus (ADV-IFN-a) para suministrar una sobre-expresión transitoria en interferón alfa. La dosificación oral de los diferentes grupos de tratamiento se inició el día 14 y se continuó diariamente en intervalos de 24 horas hasta el final del estudio. Los grupos de tratamiento consistieron de Kleptose HPB al 20% en amortiguador de citrato de Na (vehículo) o 0,1, 0,3, 1 o 3 mg/kg de Cpd. B. El panel 1A muestra la actividad de la enfermedad de cada animal individual, calculada por la siguiente Fórmula: Actividad de la enfermedad = (0,5* (días con proteinuria del animal individual/media de los días con proteinuria del grupo de vehículo) 0,5 * (AUC del animal individual/AUC media del grupo de vehículo))*100. Tal como se muestra en el panel 1B, el Cpd. B reduce la actividad de la enfermedad de una manera dependiente de la dosis con la reducción porcentual de la actividad de la enfermedad para cada afección particular documentada. La figura 2 presenta los datos de otro experimento de SLE acelerado por interferón alfa en ratones. Los ratones NZB/W F1 recibieron inyecciones intravenosas el día 0 y el día 1 de 108 unidades infecciosas de adenovirus (ADV-IFN-a) para suministrar una sobre-expresión transitoria en interferón alfa. La dosificación oral de los diferentes grupos de tratamiento (n=10) se inició el día 14 y se continuó diariamente en intervalos de 24 horas hasta el final del estudio. Los grupos de tratamiento consistieron de Kleptose HPB al 20% en amortiguador de citrato de Na (vehículo), 0,1, 0,3, 1 o 3 mg/kg de Cpd. B o Cell Cept®. La figura 2 muestra la relación de creatinina proteínica media ± SEM en la orina, en puntos de tiempo indicados, como un marcador del daño del riñón. El análisis estadístico se realizó usando ANOVA de dos sentidos, con la prueba a posteriori de Bonferroni con todos los grupos, en comparación con el grupo tratado con vehículo (*=p<0,05, **=p<0,01, ***=p<0,001).
Modelo de artritis inducida por colágeno en ratas
1-(4-(((6-amino-5-(4-fenoxifenil)pirimidin-4-il)amino)metil)piperidin-1-il)prop-2-en-1-ona, designado como “CPD. A”, se evaluó en un modelo de artritis inducida por colágeno en ratas. Las ratas Lewis hembra anestesiadas recibieron inyecciones subcutáneas/intradérmicas de 300 |jl de adyuvante incompleto de Freund, que contiene 4 mg/ml de colágeno de tipo II de bovino, en la base de la cola y 2 sitios en la espalda en los días 0 y 6. La figura 3 presenta los datos de la dosificación oral de los diferentes grupos de tratamiento que se inició el día 6 y se continuó diariamente en intervalos de 24 horas, durante 11 días hasta el día 16. Los grupos de tratamiento consistieron en hidroxi-propil-beta ciclodextrina al 20% en H2O (vehículo) o 0,3, 1, 3 o 10 mg/kg de Cpd. A, o metotrexato (MTX) a 0,1 mg/kg. Se tomaron mediciones de calibre de los tobillos cada día, comenzando el día 9 (o el día 0 de artritis). Los animales se sacrificaron el día 17.
Modelo de artritis inducida por colágeno en ratones
1-(4-(((6-amino-5-(4-fenoxifenil)pirimidin-4-il)amino)metil)piperidin-1-il)prop-2-en-1-ona, designado como “CPD. A”, se evaluó en un modelo de artritis inducida por colágeno en ratones. A ratones macho DBA/1OlaHsd se les inyectó intradérmicamente en la base de la cola 150 j l de adyuvante completo de Freund, que contiene colágeno de tipo II bovino el día 0 y el día 21. La figura 4 presenta los datos de este experimento. El día 18, los ratones se aleatorizaron por el peso corporal en grupos de tratamiento. El tratamiento oral se inició después del ingreso en el día 18 y se continuó diariamente en intervalos de 24 h hasta el día 33. Los ratones se trataron con hidroxi-propil-beta ciclodextrina al 20% en H2O (vehículo) o Cpd. A a 1, 3, 10 o 30 mg/kg o con metotrexato (MTX) a 0,5 mg/kg. Los días de estudio 22-34, se produjo el inició de la artritis. Los ratones se sacrificaron el día 34. Se dieron registros clínicos para cada una de las patas (frontal derecha, frontal izquierda, trasera derecha, trasera izquierda) en los días de artritis 18-34.
Anafilaxis cutánea pasiva (PCA, por sus siglas en inglés) en ratones
1-(4-(((6-amino-5-(4-fenoxifenil)pirimidin-4-il)amino)metil)piperidin-1-il)prop-2-en-1-ona, designado como “CPD. B”, se evaluó en un modelo de PCA en ratones. La anafilaxis in vivo mediada a través del receptor FceRI es una respuesta alérgica dependiente de mastocitos a la exposición local o sistémica a alergenos, que reticulan y activan IgE específica de antígeno unida al FceRI en la superficie del mastocito, conduciendo a la activación y desgranulación de mastocitos. El modelo PCA de murino imita estos eventos in vivo y puede usarse para probar la eficacia de compuestos nuevamente desarrollados que se dirigen a las tirosina cinasas que están aguas abajo de FceRI como BTK. La figura 5 presenta los datos de los experimentos, en donde a ratones BALB/c hembra de 10 semanas de edad, se les inyectaron intradérmicamente inmunoglobulina E (IgE) dirigida contra el hapteno 2,4-dinitrofenilo (DNP). 24 h después de la sensibilización, los ratones se estimularon por la administración sistémica de DNP acoplado a albúmina sérica humana (HSA, por sus siglas en inglés), junto con colorante azul de Evans. Los ratones se dosificaron oralmente con tres dosis de Cpd. B, 1 h antes de la estimulación. Se midió la extravasación del colorante azul de Evans en la espalda, 30 minutos después de la estimulación.
Sobre-regulación de CD69 inducida por anti-IgD en sangre completa de ratones
1-(4-(((6-amino-5-(4-fenoxifenil)pirimidin-4-il)amino)metil)piperidin-1-il)prop-2-en-1-ona, designado como “CPD. B”, se evaluó la sobre-regulación de CD69 inducida por anti-IgD en la sangre completa de ratones, y estos datos se presentan en la figura 6. La activación de BCR induce la expresión del grupo superficial de diferenciación 69 (CD69), el cual es la glucoproteína de superficie celular inducible más temprana adquirida durante la activación linfoide y, actualmente se usa como marcador para la activación de células B in vitroy ex vivo. A ratones C57BI/6 hembra se les administraron oralmente ciclodextrina o 1,19, 3,96 u 11,9 mg/kg de Cpd. A, 1 h antes de la recolección de sangre. Media hora después de la inyección intraperitoneal de heparina, la sangre se recolectó en tubos heparinizados y las células B se estimularon con 10 j l de PBS o antisuero de IgD anti-ratón de cabra policlonal durante 4 h. La sobrerregulación de CD69 en células individuales se determinó mediante análisis citométrico de flujo usando los anticuerpos monoclonales de rata anti-B220 de ratón-PerCP-Cy5,5 y de hámster anti-CD69 de ratón-PE para la inmunotinción.

Claims (10)

REIVINDICACIONES
1. Compuesto de fórmula II
Figure imgf000094_0001
o una sal farmacéuticamente utilizable, tautomero o estereoisómero de los mismos, incluyendo mezclas de los mismos en todas las relaciones,
en donde:
X es H o CHa o NH2,
Y está ausente,
B es N o CH,
E es NH2 o H,
W es NR u O,
Z es, independientemente, CH2, CH2-CH2, NH o está ausente,
"enlazador" es un grupo seleccionado de un anillo de arilo, anillo de heteroarilo, un heterociclo de 4-7 miembros saturado o parcialmente insaturado que tiene 1-3 heteroátomos independientemente seleccionados de nitrógeno u oxígeno, o un anillo heterocíclico de 7-10 miembros bicíclico saturado o parcialmente insaturado que tiene 1-5 heteroátomos independientemente seleccionados de nitrógeno u oxígeno, o un anillo heterocíclico de 7-10 miembros bicíclico saturado o parcialmente insaturado que tiene 1-5 heteroátomos unidos a un anillo saturado hetero, cicloalcanos opcionalmente sustituidos con OH,
A es un homo- o heterociclo aromático monocíclico que tiene 0, 1,2, 3 o 4 átomos de N y/o O y 5, 6, 7, 8, 9 o 10 átomos de C de esqueleto,
Hal es F, Cl, Br o I,
R es independientemente hidrógeno, oxígeno o un grupo seleccionado de alifático lineal C1-6, un anillo heterocíclico de 4­ 7 miembros que tiene 1-2 heteroátomos independientemente seleccionados de nitrógeno, oxígeno o un homo- o heterociclo aromático mono- o bicíclico que tiene 0, 1,2, 3 o 4 átomos de N, O y 5, 6, 7 u 8 átomos de esqueleto de C, que pueden estar no sustituidos o, independientemente entre sí, mono-, di- o trisustituidos con Hal, A, OH, NH2, nitrilo y/o C(Hal)a o es un alquilo lineal ramificado o no ramificado que tiene 1,2, 3, 4, 5, 6, 7 u 8 átomos de C, en el que uno o dos grupos CH2 pueden reemplazarse por un átomo de O y/o por un grupo -NH-, -CO-, -NHCOO-, -NHCONH-, -CONH-, -NHCO- o-CH=CH-, y en el que 1-3 H átomos pueden reemplazarse por Hal,
Rq se selecciona de --R, --A, halógeno, --OR, --O(CH2)rOR, --R(NH),-NO2, --C(O)R, --CO2R, --C(O)N(R)2, --NRC(O)R, --NRC(O)NR2,-NRSO2R, o --N(R)2,
res 1-4,
n es 0-4, y
Q es
Figure imgf000095_0001
Figure imgf000096_0001
2. Compuesto de la reivindicación 1, en donde Q es
Figure imgf000096_0004
Figure imgf000096_0003
3. Compuesto de acuerdo con la reivindicación 1, de Fórmula (IV):
Figure imgf000096_0002
o sal farmacéuticamente aceptable, solvato o solvato de sal del mismo,
en donde:
Z es N o CH,
X es O o NH, y
R3 se selecciona del grupo que consiste de las siguientes estructuras:
Figure imgf000097_0001
4. Compuesto seleccionado del grupo
rop-
Figure imgf000097_0002
prop-
rop-
prop-
Figure imgf000098_0001
prop-
roprop-
prop-
roproprop-
Figure imgf000099_0001
Figure imgf000100_0001
rop-
Figure imgf000101_0001
rop-
Figure imgf000102_0001
Figure imgf000103_0001
y sales farmacéuticamente utilizables, tautómeros y estereoisómeros de los mismos, incluyendo las mezclas de los mismos en todas las relaciones.
5. Medicamento que comprende al menos un compuesto de la fórmula II o IV de acuerdo con una o más de las reivindicaciones 1-4 y/o sal farmacéuticamente utilizable, tautómero y estereoisómero de los mismos, incluyendo mezclas de los mismos en todas las relaciones, y opcionalmente excipientes y/o adyuvantes.
6. Compuesto de una o más de las reivindicaciones 1-4 para su uso en el tratamiento de un tumor sólido, o un tumor de la sangre y el sistema inmune.
7. Compuesto para su uso según la reivindicación 6, en donde el tumor sólido se origina del grupo de tumores del epitelio escamoso, la vejiga, el estómago, los riñones, de cabeza y cuello, el esófago, el cuello uterino, la tiroides, el intestino, el hígado, el cerebro, la próstata, el tracto urogenital, el sistema linfático, el estómago, la laringe y/o el pulmón, o de adenocarcinoma de pulmón, carcinomas de pulmón de células pequeñas, cáncer pancreático, glioblastomas, carcinoma de mama o carcinoma de colon.
8. Compuesto para su uso de acuerdo con la reivindicación 6, en donde el tumor de la sangre y el sistema inmune se origina del grupo de leucemia monocítica, leucemia mieloide aguda, leucemia mieloide crónica, leucemia linfática aguda y/o leucemia linfática crónica.
9. Medicamento que comprende al menos un compuesto de la fórmula II o IV de acuerdo con una o más de las reivindicaciones 1 a 4 y/o sal farmacéuticamente utilizable, tautómero y estereoisómero de los mismos, incluyendo mezclas de los mismos en todas las relaciones, y al menos un principio activo de medicamento adicional.
10. Grupo (kit), caracterizado porque consiste en envases de
(a) una cantidad eficaz de un compuesto de la fórmula II o IV de acuerdo con una o más de las reivindicaciones 1 a 4 y/o sal farmacéuticamente utilizable, tautómero y estereoisómero de los mismos, incluyendo mezclas de los mismos en todas las relaciones,
y
(b) una cantidad eficaz de un principio activo de un medicamento adicional.
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