ES2641602T3

ES2641602T3 - Péptidos aclaradores activadores del proteasoma y composiciones que los contienen

Info

Publication number: ES2641602T3
Application number: ES10715913.9T
Authority: ES
Inventors: Claude Dal Farra; Nouha Domloge; Jean-Marie Botto
Original assignee: ISP Investments LLC
Current assignee: ISP Investments LLC
Priority date: 2009-04-02
Filing date: 2010-04-01
Publication date: 2017-11-10
Anticipated expiration: 2030-04-01
Also published as: WO2010112711A3; US8530623B2; EP2414382B1; WO2010112711A2; EP2414382A2; US20120020904A1; FR2944017B1; FR2944017A1

Abstract

Compuesto peptídico caracterizado por que se corresponde con una de las fórmulas siguientes: (SEQ ID n° 1) Arg - Asp -Cys -Arg - Arg (SEQ ID n° 2) Asp -Cys -Arg - NH2 (SEQ ID n° 3) Ser -Arg - Asp - Cys -Arg - Pro - Met - NH2 (SEQ ID n° 4) Thr - Asp - Cys -Arg - Lys - Arg (SEQ ID n° 5) Asp - Cys -Arg - Arg - Pro - Met - Gly - NH2; pudiendo comprender dichas secuencias de fórmulas SEQ ID n° 1 a SEQ ID n° 5 sustituciones entre los residuos: - Ala, Val, Leu e Ile; - Ser y Thr; - Asp y Glu; - Asn y Gln; - Lys y Arg; y - Phe y Tyr.

Description

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DESCRIPCION

Peptidos aclaradores activadores del proteasoma y composiciones que los contienen

[0001] La presente invencion se refiere a compuestos peptidicos de formula general Ri- Xi - X2 -Asp - Cys - Arg

- X3 -X4 - (AA)p - R2 como agentes aclaradores, despigmentantes y/o blanqueadores, asi como a sus usos en el sector cosmetico y/o farmaceutico como agentes aclaradores, despigmentantes y/o blanqueadores. Dichos compuestos permiten ademas prevenir y/o tratar los signos cutaneos de orden hiperpigmentario debidos al fotoenvejecimiento. Las composiciones que comprenden dichos compuestos peptidicos permiten, finalmente, tratar las manchas de hiperpigmentacion de origenes diversos.

[0002] En los seres humanos, el color del pelo y de la piel esta ligado a factores individuales (origen etnico, sexo, edad, etc.) y a factores ambientales (en particular las estaciones del ano, la zona habitacional, etc.). Se determina principalmente por la naturaleza y la concentracion de melanina producida por los melanocitos. La melanina tiene la propiedad de proteger las celulas cutaneas de los efectos nocivos de los rayos UV y de ralentizar el fotoenvejecimiento cutaneo. Los melanocitos son las celulas especializadas que, mediante organulos particulares, los melanosomas, sintetizan la melanina. La sintesis de la melanina o melonogenesis es un proceso complejo cuyos mecanismos precisos aun no se han dilucidado y que implica esquematicamente las siguientes etapas:

Tirosina^ Dopa ^ Dopaquinona ^ Dopacroma ^Melanina.

[0003] Esta melanina desempena en efecto un papel fundamental en la determinacion del color de la piel. Es sintetizada por celulas dendriticas grandes: los melanocitos, celulas localizadas en la capa basal de la epidermis. La melanina existe en dos formas diferentes: feomelanina, pigmento de color amarillo, y eumelanina de color negro. Son las diferentes proporciones y el tamano de estos pigmentos, sin olvidar los carotenoides y la microcirculacion sanguinea, los que proporcionan a la piel su gran diversidad de color.

[0004] La produccion de melanina, asi como su transporte, se regulan por diferentes factores tales como, por ejemplo, la radiacion UV, las hormonas o los productos quimicos. De esta manera, un aumento de la exposicion a los rayos UV provoca la sintesis de pigmentos y produce un oscurecimiento de la piel. Pueden aparecer alteraciones de esta pigmentacion, mas o menos benignas. Estas se manifiestan, por ejemplo, mediante pecas, lunares, manchas dispersas tales como las manchas provocadas por el embarazo, cloasma, melasma, asi como mediante otros desordenes hiperpigmentarios como por ejemplo el lentigo. Otras manchas de hiperpigmentacion pueden deberse, por ejemplo, a una mala cicatrizacion en particular en los individuos de fenotipo oscuro, o incluso pueden deberse a la utilizacion de medicamentos fotosensibilizantes, etc. Pero el envejecimiento puede modular tambien la pigmentacion cutanea. De esta manera, a algunas personas les pueden aparecer manchas sobre la piel, mas o menos oscuras o coloradas, que confieren zonas de coloraciones heterogeneas que forman manchas de senescencia o incluso efelides. Finalmente, en determinadas poblaciones de tipo asiatico o incluso africano, se buscan tratamientos cosmeticos aclaradores con el fin de obtener una tez clara y uniforme.

[0005] La utilizacion de un inhibidor o un regulador de la sintesis de melanina, asi como de cualquier otro producto despigmentante y/o blanqueador, resulta pues particularmente interesante en cosmetologia y/o en dermatologia. Esta utilizacion no resulta solamente interesante cuando se busca una verdadera despigmentacion de la piel, como en el caso de blanqueamiento de piel muy pigmentada o incluso en el caso de inhibicion de zonas cutaneas hiperpigmentadas que provoca un aspecto poco estetico de la piel; resulta tambien interesante en determinadas aplicaciones que tienen por objeto aclarar la tez, dar luminosidad a la piel o incluso dar brillo a los tejidos superficiales.

[0006] Hasta la fecha, se han propuesto numerosas moleculas con mas o menos eficacia. Entre estas moleculas, cabe citar derivados del fenol tales como hidroquinona y resorcinol que inhiben una serie de reacciones de la conversion de la L-tirosina en melanina por inhibicion de la actividad de la tirosinasa (Takano, 1984). Cabe citar tambien el acido L-ascorbico y sus derivados, el acetato de ascorbilo magnesico, el acido kojico o incluso el acido lactico.

[0007] Pero la mayoria de los productos que se encuentran actualmente en el mercado son toxicos y/o no son lo suficientemente eficaces. Por ejemplo, la hidroquinona es irritante y citotoxica para el melanocito. El acido kojico, por ejemplo, no es estable en solucion, etc. Se necesita, por tanto, un agente blanqueador novedoso que no presente los inconvenientes de los existentes, sino que sea igualmente eficaz. De ahi que se hayan explorado otras vias con el fin de encontrar un agente despigmentante novedoso que presente una accion sobre la enzima tirosinasa y a la vez sobre la melanina.

[0008] De forma sorprendente, el solicitante descubrio que los compuestos peptidicos de formula Ri- Xi- X2 -Asp

- Cys - Arg - X3 -X4 - (AA)p - R2 eran muy buenos agentes blanqueadores y presentaban una buena actividad despigmentante sin ser por ello toxicos. Estos compuestos peptidicos son de hecho compuestos activadores del proteasoma.

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[0009] La via de la ubiquitina-proteasoma desempena un papel fundamental en un gran numero de procesos biologicos. En efecto, los mecanismos de degradacion de las proteinas por medio del proteasoma estan implicados en mecanismos celulares importantes como la reparacion del ADN, el control de la expresion genica, la regulacion de la progresion del ciclo celular, el control de la calidad de las proteinas neosintetizadas, la apoptosis o la respuesta inmunitaria (Glickman and Ciechanover, 2002).

[0010] El proteasoma presente en las celulas humanas es un complejo multiproteico de muy gran tamano presente en el citoplasma y el nucleo. Las formas purificadas del proteasoma comprenden 2 grandes subunidades; por un lado, un corazon proteolitico denominado proteasoma 2OS y, por otro lado, un complejo regulador 19S que esta unido a cada uno de los dos extremos del proteasoma 2OS (Coux et al., 1996; Glickman y Coux, 2001). El proteasoma 2OS es una particula en forma de cilindro hueco, compuesta por 28 subunidades alfa y beta, distribuidas en 4 anillos heptamericos. Las actividades peptidasa estan presentes en la superficie interna del cilindro y se influyen de forma alosterica. Tres actividades proteoliticas («de tipo tripsina, quimotripsina y caspasa») se han asociado al proteasoma 2OS y contribuyen a la destruccion de las proteinas en peptidos inactivos de 3 a 20 aminoacidos. Ademas del proteasoma 2OS, el proteasoma 26S comprende el complejo regulador 19S de 0,7 MDa que esta constituido por aproximadamente 20 subunidades. Estudios recientes de inmunopurificacion han demostrado que otras proteinas podian estar asociadas al proteasoma 20S y 19S (por ejemplo, el complejo regulador 11S).

[0011] En vista de la diversidad de procesos celulares controlados a traves de la degradacion de las proteinas, no es sorprendente constatar que las alteraciones de la via de la ubiquitina-proteasoma se encuentran en el origen o estan estrechamente ligadas a multitud de enfermedades geneticas y a numerosas patologias humanas como el cancer colorrectal, los linfomas, los sindromes inflamatorios, las enfermedades neurodegenerativas como el Parkinson o el Alzheimer...

[0012] En los ultimos anos se han llevado a cabo numerosos trabajos sobre el papel del proteasoma en el envejecimiento de la piel. Una de las vias exploradas ultimamente se decantaba por el proteasoma y su accion sobre la degradacion de las proteinas implicadas en la melonogenesis. Algunos experimentos han mostrado que la degradacion de la enzima tirosinasa por el proteasoma se activo por un extracto de algas sobre melanocitos humanos (Nizard et al. Antioxid. Redox Signal; 2006, 1-2: 136-143).

[0013] En una solicitud de patente (US-A1-2009041866) se dio a conocer una composicion que comprendia un extracto de silibina, de Bletilla striata y de Iris sanguinea capaz de aumentar la actividad del proteasoma y que permitia producir un efecto sobre la pigmentacion de la piel. WO-A1-2005061530 (CNRS) hace referencia a diferentes activadores de los proteasomas de naturaleza peptidica.

[0014] Asi, el solicitante ha descubierto que los compuestos de la formula (I) R1- X1- X2 -Asp - Cys - Arg - X3 -X4 - (AA)p - R2 eran capaces de activar el proteasoma y podian, de esta manera, despigmentar, aclarar o incluso blanquear la piel y las faneras.

[0015] Por consiguiente, la presente invencion tiene como primer objeto un compuesto peptidico caracterizado por que corresponde a una de las formulas siguientes:

(SEQ ID n° 1) Arg - Asp -Cys -Arg - Arg

(SEQ ID n° 2) Asp -Cys -Arg - NH2

(SEO ID n° 3) Ser -Arg - Asp - Cys -Arg - Pro - Met - NH2

(SEO ID n° 4) Thr - Asp - Cys -Arg - Lys - Arg

(SEO ID n° 5) Asp - Cys - Arg - Pro - Met - Gly - NH2;

pudiendo comprender dichas secuencias de formulas SEQ ID n° 1 a SECS ID n° 5 sustituciones entre los residuos:

- Ser y Thr;

- Asp y Glu;

- Lys y Arg.

[0016] La invencion tiene como segundo objeto una composicion cosmetica que comprende como principio activo dicho compuesto.

[0017] La invencion tiene como tercer objeto la utilizacion de una composicion cosmetica que comprende:

- un compuesto peptidico de la formula general (I) siguiente:

R1- X1- X2 -Asp - Cys - Arg - X3 -X4 - (AA)p- R2

[0018] En la que,

X1 representa un acido aspartico, un acido glutamico, una serina, una treonina, o es igual a cero,

X2 representa una arginina, una leucina, una isoleucina, o es igual a cero,

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X3 representa una arginina, una lisina, o es igual a cero,

X4 representa una arginina, una prolina, una histidina, una lisina, o es igual a cero,

AA representa un aminoacido cualquiera, excepto cisteina, o uno de sus derivados, y p es un numero entero comprendido entre 0 y 2,

Ri representa la funcion amina primaria del aminoacido N-terminal, libre o sustituida por un grupo protector que puede seleccionarse de entre un grupo acetilo, un grupo benzoilo, un grupo tosilo o un grupo benciloxicarbonilo, R2 representa el grupo hidroxilo de la funcion carboxilo del aminoacido C-terminal, libre o sustituida por un grupo protector que puede seleccionarse de entre una cadena alquilo de Ci a C20, o por un grupo NH2, NHY o NYY en el que Y representa una cadena alquilo de Ci a C4,

estando constituida dicha secuencia de formula general (I) por 3 a 9 residuos de aminoacidos,

pudiendo comprender dicha secuencia de formula general (I) sustituciones de los aminoacidos Xi, X2, X3, y X4

por otros aminoacidos quimicamente equivalentes; y

un medio cosmeticamente aceptable,

para despigmentar, aclarar y/o blanquear la piel.

[0019] Ademas, la presente invencion tiene como cuarto objeto la utilizacion de una composicion cosmetica que comprende el compuesto peptidico del modo definido en el primer objeto de la invencion y un medio cosmetico aceptable para despigmentar, aclarar y/o blanquear la piel.

[0020] La presente invencion tiene como quinto objeto un procedimiento de tratamiento cosmetico caracterizado por que se aplica topicamente sobre la piel o las faneras a tratar una composicion que comprende una cantidad eficaz de compuesto peptidico como principio activo, de la formula general (I), para despigmentar, aclarar y/o blanquear la piel.

[0021] Por ultimo, la presente invencion tiene como sexto objeto un procedimiento de tratamiento cosmetico caracterizado por que se aplica topicamente sobre la piel o las faneras a tratar una composicion que comprende una cantidad eficaz de compuesto peptidico como principio activo del modo definido en el primer objeto de la invencion para despigmentar, aclarar y/o blanquear la piel o las faneras.

[0022] La presente invencion tiene como objeto una composicion que comprende un compuesto peptidico activador del proteasoma de la siguiente formula general (I):

Ri - Xi - X2 -Asp - Cys - Arg - X3 -X4 - (AA)p- R2

[0023] En la que,

Xi representa un acido aspartico, un acido glutamico, una serina, una treonina, o es igual a cero,

X2 representa una arginina, una leucina, una isoleucina, o es igual a cero,

X3 representa una arginina, una lisina, o es igual a cero,

por otros aminoacidos quimicamente equivalentes,

Por compuesto peptidico «activador del proteasoma» se entiende cualquier peptido o derivado biologicamente activo capaz de aumentar la actividad del proteasoma, o por aumento de la sintesis proteica de las subunidades del proteasoma (por modulacion directa o indirecta de la expresion genica) o por otros proceso biologicos como la estabilizacion de las subunidades que constituyen el proteasoma o incluso la estabilizacion de los transcritos de ARN mensajero.

[0024] El compuesto peptidico segun la invencion se caracteriza por que permite activar la degradacion por medio del proteasoma de las proteinas danadas implicadas en la melonogenesis. Por «proteinas danadas» se entienden proteinas que hayan sufrido reacciones de oxidacion debidas a las especies reactivas del oxigeno (radicales libres), proteinas glicadas o conjugadas con productos procedentes de la peroxidacion lipidica, etc. Por «implicadas en la melonogenesis» se entiende cualquier proteina que participe directa o indirectamente en la sintesis de melanina, como la enzima tirosinasa, o incluso la propia melanina.

[0025] En un primer modo de realizacion preferido, el compuesto peptidico esta protegido por una acilacion o por una acetilacion del extremo C-terminal.

[0026] En un segundo modo de realizacion preferido, el compuesto peptidico corresponde a una de las formulas siguientes:

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(SEQ ID n° 1) Arg - Asp -Cys -Arg - Arg

(SEQ ID n°2) Asp - Cys -Arg - NH2

(SEQ ID n°3) Ser -Arg - Asp - Cys -Arg - Pro - Met - NH2

(SEQ ID n°4) Thr - Asp - Cys -Arg - Lys - Arg

(SE ID n05) Asp - Cys -Arg - Arg - Pro - Met - Gly - NH2

[0027] Preferiblemente, el compuesto peptidico segun la invencion corresponde a la secuencia ID n.° es decir, Arg - Asp -Cys -Arg - Arg.

[0028] En otro modo de realizacion preferido, el compuesto peptidico segun la invencion corresponde a la secuencia ID n.° 2, es decir, Asp -Cys -Arg - NH2.

[0029] La invencion se refiere tambien a formas homologas de estas secuencias. El termino «homologo» designa, segun la invencion, cualquier secuencia peptidica identica en al menos 50 %, o preferiblemente al menos 80 %, e incluso mas preferiblemente en al menos 90 % a dicha secuencia peptidica, escogida de entre las secuencias SEQ ID n° 1 a SEQ ID n° 5. Por «secuencia peptidica identica en al menos X%» se designa un porcentaje de identidad entre los residuos de aminoacidos de las dos secuencias que se han de comparar, obtenido despues del alineamiento optimo de las dos secuencias. El alineamiento optimo se obtiene por medio de algoritmos de homologias locales como los utilizados por el programa informatico BLAST P disponible en el sitio web de la NCBI.

[0030] Del mismo modo, el termino «homologo» puede designar un peptido que difiere de la secuencia de un peptido de secuencia SEQ ID n.° 1 a SEQ ID n.° 5 en la sustitucion de aminoacidos quimicamente equivalentes, es decir, en la sustitucion de un residuo por otro que posea las mismas caracteristicas. Asi, las sustituciones clasicas se realizan entre Ala, Val, Leu e Ile; entre Ser y Thr; entre los residuos acidos Asp y Glu; entre Asn y Gln; y entre los residuos basicos Lys y Arg; o entre los residuos aromaticos Phe y Tyr.

[0031] Los aminoacidos que constituyen el peptido segun la invencion pueden estar en una configuracion levogira, es decir, L-, y/o dextrogira, es decir, D-. El peptido segun la invencion puede estar entonces en forma L-, D- o DL-.

[0032] El termino «peptido» o «compuesto peptfdico» designa un encadenamiento de dos o varios aminoacidos ligados entre si por medio de enlaces peptidicos o enlaces peptidicos modificados. Este termino equivale al termino «principio activo» que se utilizara de la misma manera.

[0033] Por «peptido» o «compuesto peptfdico» cabe entender el peptido natural o sintetico de la invencion del modo descrito anteriormente, o al menos uno de sus fragmentos, que se obtenga por proteolisis o de forma sintetica, o incluso cualquier peptido natural o sintetico cuya secuencia este total o parcialmente constituida por la secuencia del peptido descrito anteriormente.

[0034] Con el fin de mejorar la resistencia a la degradacion, puede ser necesario utilizar una forma protegida del peptido segun la invencion. La forma de proteccion debe ser obviamente una forma biologicamente compatible y debe ser compatible con una utilizacion en el campo de los cosmeticos o de la farmacia.

[0035] Pueden contemplarse numerosas formas de proteccion biologicamente compatibles. Estas son ampliamente conocidas por el experto en la materia, como por ejemplo la acilacion o acetilacion de los extremos amino y/o carboxi terminales. Asi, la invencion se refiere a una composicion como la definida anteriormente, caracterizada por el hecho de que el peptido de secuencia SEQ ID n.°1 a SEQ ID n.°5 esta en forma protegida de forma simple o doble. Preferiblemente, para la proteccion de la funcion hidroxilo del extremo carboxi terminal, se utiliza una amidacion por un grupo NYY en el que Y representa una cadena alquilo de C1 a C4, o la esterificacion por un grupo alquilo. Tambien es posible proteger los dos extremos del peptido.

[0036] El peptido de formula general (I) segun la invencion puede obtenerse o bien por sintesis quimica clasica (en fase solida o en fase homogenea liquida), o por sintesis enzimatica (Kullmann et al., J. Biol. Chem. 1980, 225, 8234), a partir de aminoacidos constitutivos o de sus derivados.

[0037] El peptido segun la invencion puede ser de origen natural o sintetico. Preferiblemente, segun la invencion, el peptido se obtiene por sintesis quimica.

[0038] Por ultimo, el principio activo puede ser un peptido unico, una mezcla de peptidos o de derivados peptidicos y/o estar constituidos por derivados de aminoacidos.

[0039] El compuesto peptidico segun la invencion puede utilizarse como medicamento.

[0040] El segundo objeto de la presente invencion se refiere a composiciones cosmeticas que comprenden dicho compuesto peptidico de formula general (I) como principio activo. De forma preferida, las composiciones segun la invencion se presentan en una forma adaptada a la aplicacion por via topica que comprende un medio cosmeticamente aceptable. Por «cosmeticamente aceptable» se entienden aquellos medios que sirven para

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utilizarse en contacto con la piel o las faneras humanas, sin riesgo de toxicidad, de incompatibilidad, de inestabilidad, de respuesta alergica y similares. Preferiblemente, dicho compuesto peptidico esta presente en la composicion en una concentracion comprendida entre alrededor de 0,0005 y 500 ppm, y preferiblemente en una concentracion comprendida entre 0,01 y 5 ppm. En las composiciones segun la invencion, el compuesto peptidico se solubiliza en uno o varios disolventes como agua, glicerol, etanol, propilenglicol, butilenglicol, dipropilenglicol, diglicoles etoxilados o propoxilados, polioles ciclicos, vaselina, un aceite vegetal o cualquier mezcla de dichos disolventes.

[0041] Segun incluso otro modo de realizacion ventajoso, el principio activo segun la invencion se solubiliza en un vector como los liposomas, o se absorbe sobre polimeros organicos en polvo, soportes minerales como talcos y bentonitas, y mas generalmente se solubiliza en, o se fija sobre, cualquier vector fisiologicamente aceptable.

[0042] Las composiciones destinadas a su aplicacion sobre la piel pueden presentarse en forma de solucion acuosa o hidroalcoholica, emulsion de agua en aceite o de aceite en agua, microemulsion, gel acuoso o anhidro, serum, o incluso dispersion de gotas, parche, crema, pulverizador, unguento, pomada, locion, coloide, solucion, suspension u otras. Las composiciones tambien pueden aplicarse sobre las faneras en forma de champu, tinte o rimel para aplicarse con pincel o peine, en concreto sobre las pestanas, las cejas o el cabello, o incluso en forma de cuidados para las unas como los esmaltes de unas.

[0043] En un modo de realizacion concreto, la composicion segun la invencion contiene ademas al menos otro principio activo que favorece la accion de dicho compuesto peptidico. Cabe mencionar, de forma no limitativa, las clases de ingredientes que presentan una actividad en el campo de los agentes aclaradores tales como agentes descamativos; agentes calmantes, agentes fotoprotectores organicos o inorganicos, agentes hidratantes; otros agentes despigmentantes, inhibidores de la tirosinasa; agentes que estimulan la sintesis de macromoleculas dermicas o epidermicas y/o que previenen su degradacion; agentes que estimulan la proliferacion de los fibroblastos y/o los queratinocitos o que estimulan la diferenciacion de los queratinocitos; agentes que actuan sobre el metabolismo energetico de las celulas; otros peptidos despigmentantes, hidrolizados vegetales, agentes antienvejecimiento y mezclas de los mismos. Ademas, se pueden anadir a la composicion aditivos tales como agentes espesantes, emulsionantes, humectantes, emolientes, fragancias, antioxidantes, agentes filmogenos, quelantes, secuestrantes, acondicionadores, etc.

[0044] En todos los casos, el experto en la materia cuidara por que dichos adyuvantes asi como sus proporciones se seleccionen de modo que no resulten perjudiciales para las propiedades ventajosas investigadas de la composicion segun la invencion. Dichos adyuvantes pueden, por ejemplo, estar comprendidos entre 0,01 % y 20 % del peso total de la composicion. Cuando la composicion de la invencion sea una emulsion, la fase grasa puede representar de 5 % a 80 % en peso, y preferiblemente de 5 % a 50 % en peso con respecto al peso total de la composicion. Los emulsionantes y coemulsionantes utilizados en la composicion se seleccionaran de entre los utilizados tradicionalmente en el campo considerado. Por ejemplo, se pueden utilizar en una proporcion que vaya de 0,3 % a 30 % en peso, en relacion al peso total de la composicion.

[0045] Finalmente, la composicion tal y como se ha descrito permite aumentar la actividad del proteasoma y mejorar la degradacion por medio del proteasoma de las proteinas danadas implicadas en la melanogenesis.

[0046] Un tercer objeto de la invencion se refiere al uso de una composicion cosmetica que comprende dicho compuesto peptidico y un medio cosmeticamente aceptable para despigmentar, aclarar y/o blanquear la piel.

[0047] La composicion segun la invencion permite tambien prevenir y/o tratar las manchas de hiperpigmentacion tales como melasma, cloasma, lentigo actinico, lentigos solares, efelides, manchas de hiperpigmentacion accidentales, manchas de hiperpigmentacion poscicatriciales.

[0048] Otro objeto de la invencion se refiere al uso de una composicion que comprende dicho compuesto peptidico para tratar y/o prevenir los signos cutaneos de orden hiperpigmentario debidos al fotoenvejecimiento. Por «fotoenvejecimiento» se entiende el envejecimiento prematuro de la piel causado por la exposicion prolongada y acumulativa al sol.

[0049] Por ultimo, otro objeto de la invencion se refiere al uso de una composicion cosmetica segun la invencion para aumentar la actividad del proteasoma y mejorar la degradacion por medio del proteasoma de las proteinas danadas implicadas en la melanogenesis.

[0050] Un ultimo objeto de la presente invencion se refiere a un procedimiento de tratamiento cosmetico caracterizado por que se aplica topicamente en la piel o las faneras a tratar una composicion que comprende una cantidad eficaz de compuesto peptidico segun la invencion para despigmentar, aclarar y/o blanquear la piel o las faneras. Ademas, este procedimiento de tratamiento cosmetico esta destinado tambien a prevenir y/o tratar los signos cutaneos de orden hiperpigmentario debidos al fotoenvejecimiento.

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[0051] Los siguientes ejemplos describen y demuestran la eficacia de compuestos peptidicos como los descritos segun la invencion. La formulacion cosmetica citada es representativa de la invencion pero se proporciona unicamente a modo ilustrativo y no debe interpretarse como una limitacion de la presente invencion.

Ejemplo 1: Demostracion del efecto despigmentante del activo mediante pruebas ex vivo.

[0052] Se ha demostrado la actividad despigmentante del activo de secuencia ID n° 2 en una muestra de piel.

[0053] Se tomaron biopsias de 6 mm de diametro en muestras de piel humana. Estas biopsias se mantienen vivas ex vivo mediante cultivo en presencia de un medio especifico (DMEM 1 g/L, HAMF12, SVF y antibioticos) sobre insertos depositados en placas de 6 pocillos. Las biopsias se pretratan a continuacion durante 24 horas con el activo en una concentracion de 3 % en una dosis de 2 aplicaciones por dia. Otras muestras de piel no se trataran con el activo y serviran de condicion control. A continuacion las biopsias se someten a radiaciones UVB en una dosis de 100 mJ/cm2. Las biopsias pretratadas se tratan de nuevo durante 24 horas con el activo en una concentracion de 3 % en una dosis de 2 aplicaciones por dia. Despues de este segundo tratamiento, se realiza histologicamente una evaluacion de la cantidad de melanina presente en la epidermis de las muestras de piel, con microscopio optico, despues de una tincion siguiendo el metodo de Fontana-Masson.

[0054] Para ello, se incluyen las biopsias de piel en parafina y se realizan cortes histologicos de 4 pm de espesor. Estos cortes se tinen entonces mediante la tecnica de Fontana-Masson: los portaobjetos se desparafinan, se hidratan y despues se tratan con una solucion de amoniaco de plata. Despues de una estancia de dos minutos en el microondas, los portaobjetos se enjuagan, se tratan con tiosulfato de sodio, se enjuagan de nuevo y se contratinen con hematoxilina antes de deshidratarse y montarse bajo cubreobjetos permitiendo de esta manera la visualizacion en el microscopio optico de la melanina presente en la epidermis.

Resultados:

[0055] Antes de la radiacion UVB, las pieles no tratadas presentan un nivel de pigmentacion mas elevado en comparacion con las pieles tratadas con el activo. Despues de la radiacion UVB, las pieles tratadas con el activo presentan un nivel de pigmentacion claramente inferior en comparacion con las pieles no tratadas de la condicion control. Por consiguiente, estos resultados nos permiten concluir que en ausencia de una radiacion por UVB, el activo disminuye la tasa de melanina en comparacion con la muestra de piel no tratada. Ademas, la sintesis de melanina, inducida por las radiaciones con UVB, se atenua claramente cuando las muestras de pieles se pretratan con el activo. Asi, el activo segun la invencion permite disminuir significativamente la pigmentacion de la piel y permite obtener una inhibicion de la sintesis de melanina.

Ejemplo 2: Composicion cosmetica despigmentante con filtro solar

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Nombres comerciales: Nombres INCI % masico

FASE A

Montanov 68: Cetearyl Alcohol (and) Cetearyl Glucoside 5,00

Isopropil Palmitato: Isopropyl Palmitate 7,00

Waglinol 250: Cetearyl Ethylhexanoate 3,00

Dow Corning 200: Dimethicone Polydimethylsiloxane 0,50

Parsol MCX: Ethylhexyl Methoxycinnamate 3,00

Parsol 1789: Butyl Methoxydibenzoylmethane 1,00

Fenonip: Phenoxyethanol (and) Methylparaben (and) Ethylparaben (and) Butylparaben (and) Propylparaben (and) Isobutylparaben 0,50

Cegesoft PS6: Vegetable Oil 2,00

Aceite de jojoba: Simmondsia Chinensis (Jojoba) Seed Oil 5,00

FASE B

Agua desmineralizada: Aqua (Water) c.s.p.

Glicerina: Glycerin 3,00

Glucam E10: Methyl Gluceth-10 0,50

EDTA Tetrasodio: EDTA 0,20

Nombres comerciales: Nombres INCI % masico

FASE C

Sepigel 305: Polyacrylamide (and) C13-14 Isoparaffin (and) Laureth-7 0,35

Zumo de limon: Citrus medica Limonum (Lemon) Fruit Extract 0,23

FASE D

Peptido SEQ ID n05: 1,50

Compo perfumante: Parfum (Fragrance) c.s.p.

Colorante: Dye c.s.p.

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REIVINDICACIONES

1. Compuesto peptidico caracterizado por que se corresponde con una de las formulas siguientes:

(SEQ ID n° 1) Arg - Asp -Cys -Arg - Arg

(SEQ ID n° 2) Asp -Cys -Arg - NH2

(SEQ ID n° 3) Ser -Arg - Asp - Cys -Arg - Pro - Met - NH2

(SEQ ID n° 4) Thr - Asp - Cys -Arg - Lys - Arg

(SEQ ID n° 5) Asp - Cys -Arg - Arg - Pro - Met - Gly - NH2;

pudiendo comprender dichas secuencias de formulas SEQ ID n° 1 a SEQ ID n° 5 sustituciones entre los residuos:

- Ala, Val, Leu e Ile;

- Ser y Thr;

- Asp y Glu;

- Asn y Gln;

- Lys y Arg; y

- Phe y Tyr.
2. Compuesto peptidico segun la reivindicacion 1, caracterizado por que se corresponde con una de las formulas siguientes:

(SEQ ID n°1) Arg - Asp -Cys -Arg - Arg

(SEQ ID n°2) Asp -Cys -Arg - NH2

(SEQ ID n°3) Ser -Arg - Asp - Cys -Arg - Pro - Met - NH2

(SEQ ID n°4) Thr - Asp - Cys -Arg - Lys - Arg

(SEQ ID n05) Asp - Cys -Arg - Arg - Pro - Met - Gly - NH2
3. Compuesto peptidico segun una de las reivindicaciones anteriores, caracterizado por que se utiliza como medicamento.
4. Composicion cosmetica que comprende como principio activo dicho compuesto peptidico segun una de las reivindicaciones 1 o 2.
5. Composicion cosmetica segun la reivindicacion 4, caracterizada por que se presenta en una forma adaptada para su aplicacion por via topica que comprende un medio cosmeticamente aceptable.
6. Composicion segun una de las reivindicaciones 4 o 5, caracterizada por que dicho compuesto peptidico esta presente en la composicion en una concentracion comprendida entre aproximadamente 0,0005 y 500 ppm, y preferiblemente en una concentracion comprendida entre 0,01 y 5 ppm.
7. Composicion segun una cualquiera de las reivindicaciones 4 a 6, caracterizada por que contiene ademas al menos otro principio activo que favorece la accion de dicho compuesto peptidico.
8. Composicion segun la reivindicacion 7, caracterizada por que dicho principio activo es un agente que presenta una actividad en el campo de los agentes aclaradores tales como agentes descamativos; agentes calmantes, agentes fotoprotectores organicos o inorganicos, agentes hidratantes; otros agentes despigmentantes, inhibidores de la tirosinasa; agentes que estimulan la sintesis de macromoleculas dermicas o epidermicas y/o que previenen su degradacion; agentes que estimulan la proliferacion de los fibroblastos y/o los queratinocitos o que estimulan la diferenciacion de los queratinocitos; agentes que actuan sobre el metabolismo energetico de las celulas; otros peptidos despigmentantes, hidrolizados vegetales, agentes antienvejecimiento y mezclas de los mismos.
9. Utilizacion de una composicion cosmetica que comprende:

- un compuesto peptidico de la formula general (I) siguiente:

R1 - X1 - X2 -Asp - Cys - Arg - X3 -X4 - (AA)p- R2 en la que :

X1 representa un acido aspartico, un acido glutamico, una serina, una treonina, o es igual a cero,

X2 representa una arginina, una leucina, una isoleucina, o es igual a cero,

X3 representa una arginina, una lisina, o es igual a cero,

X4 representa una arginina, una prolina, una histidina, una lisina, o es igual a cero,

AA representa un aminoacido cualquiera, excepto cisteina, o uno de sus derivados, y p es un numero entero comprendido entre 0 y 2,

Ri representa la funcion amina primaria del aminoacido N-terminal, libre o sustituida por un grupo protector que puede seleccionarse de entre un grupo acetilo, un grupo benzoilo, un grupo tosilo o un grupo benciloxicarbonilo,

R2 representa el grupo hidroxilo de la funcion carboxilo del aminoacido C-terminal, libre o sustituida por un 5 grupo protector que puede seleccionarse de entre una cadena alquilo de Ci a C20, o por un grupo NH2, NHY

o NYY en el que Y representa una cadena alquilo de Ci a C4,

estando constituida dicha secuencia de formula general (I) por 3 a 9 residuos de aminoacidos, pudiendo comprender dicha secuencia de formula general (l) sustituciones de los aminoacidos Xi, X2, X3, y X4 por otros aminoacidos quimicamente equivalentes; y 10 - un medio cosmetico aceptable,

para despigmentar, aclarar y/o blanquear la piel.
10. Uso de una composicion cosmetica que comprende dicho compuesto peptidico del modo definido en una de las reivindicaciones 1 o 2 y un medio cosmeticamente aceptable para despigmentar, aclarar y/o blanquear la piel.
11. Utilizacion de una composicion segun una de las reivindicaciones 9 o 10, para prevenir y/o tratar las manchas 15 de hiperpigmentacion tales como melasma, cloasma, lentigo actinico, lentigos solares, efelides, manchas de

hiperpigmentacion accidentales, manchas de hiperpigmentacion poscicatriciales.
12. Utilizacion de una composicion segun una de las reivindicaciones 9 o 10, para tratar y/o prevenir los signos cutaneos de orden hiperpigmentario debidos al fotoenvejecimiento.
13. Procedimiento de tratamiento cosmetico caracterizado por que se aplica topicamente sobre la piel o las 20 faneras a tratar una composicion que comprende una cantidad eficaz de compuesto peptidico como principio

activo, de la formula general siguiente (1):

R1 - X1 - X2 -Asp - Cys - Arg - X3 -X4 - (AA)p - R2 en la que,

X1 representa un acido aspartico, un acido glutamico, una serina, una treonina, o es igual a cero,

25 X2 representa una arginina, una leucina, una isoleucina, o es igual a cero,

X3 representa una arginina, una lisina, o es igual a cero,

X4 representa una arginina, una prolina, una histidina, una lisina, o es igual a cero,

AA representa un aminoacido cualquiera salvo cisteina, o uno de sus derivados, y p es un numero entero comprendido entre 0 y 2,

30 R1 representa la funcion amina primaria del aminoacido N-terminal, libre o sustituida por un grupo protector que puede seleccionarse de entre un grupo acetilo, un grupo benzoilo, un grupo tosilo o un grupo benciloxicarbonilo, R2 representa el grupo hidroxilo de la funcion carboxilo del aminoacido C-terminal, libre o sustituida por un grupo protector que puede seleccionarse de entre una cadena alquilo de C1 a C20, o un grupo NH2, NHY o NYY en el que Y representa una cadena alquilo de C1 a C4,

35 estando constituida dicha secuencia de formula general (I) por 3 a 9 residuos de aminoacidos,

pudiendo comprender dicha secuencia de formula general (I) sustituciones de los aminoacidos X1, X2, X3, y X4 por otros aminoacidos quimicamente equivalentes; para despigmentar, aclarar y/o blanquear la piel.
14. Procedimiento de tratamiento cosmetico caracterizado por que se aplica topicamente sobre la piel o las 40 faneras a tratar una composicion que comprende una cantidad eficaz de compuesto peptidico como principio

activo del modo definido en una de las reivindicaciones 1 o 2, para despigmentar, aclarar y/o blanquear la piel o las faneras.
15. Procedimiento de tratamiento cosmetico, del modo definido en una de las reivindicaciones 13 o 14, para prevenir y/o tratar los signos cutaneos de orden hiperpigmentario debidos al fotoenvejecimiento.