ES2642573T3 - Compuestos y mezclas fungicidas - Google Patents

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Vann Gregory
Robert James Pasteris
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Description

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DESCRIPCION
Compuestos y mezclas fungicidas Campo de la invencion
Esta invencion se refiere a mezclas fungicidas de un cierto derivado de carboxamida, sus N-oxidos y sales, y a composiciones que comprenden tales mezclas y procedimientos para usar tales mezclas como fungicidas.
Antecedentes de la invencion
El control de las enfermedades de plantas causadas por patogenos fungicos de las plantas es extremadamente importante para lograr una alta eficiencia de los cultivos. El dano de las enfermedades de las plantas a los cultivos ornamentales, hortalizas, de campo, de cereales y frutales pueden causar una reduccion significativa de la productividad y asf dan como resultado un aumento de los costos para el consumidor. Ademas de ser a menudo muy destructivas, las enfermedades de las plantas pueden ser diffciles de controlar y pueden desarrollar resistencia a los fungicidas comerciales. Las combinaciones de fungicidas se usan a menudo para facilitar el control de la enfermedad, ampliar el espectro de control y retrasar el desarrollo de la resistencia. Ademas, ciertas combinaciones raras de fungicidas demuestran un efecto mayor que el aditivo (es decir, sinergico) para proporcionar niveles comercialmente importantes de control de la enfermedad de las plantas. Las ventajas de combinaciones fungicidas particulares son reconocidas en la tecnica que vanan, dependiendo de factores tales como las particulares especies de plantas y enfermedad de la planta a tratar, y si las plantas se tratan antes o despues de la infeccion con el patogeno fungico de la planta. Por consiguiente, se necesitan nuevas combinaciones ventajosas para proporcionar una variedad de opciones para satisfacer mejor las necesidades particulares de control de la enfermedad de la planta. En la actualidad se han descubierto combinaciones notablemente ventajosas. El documento WO 2007/014290 describe carboxamidas fungicidas. El documento WO 01/34150 describe derivados de piperidildiarilpirrol sustituidos con aminas alifaticas como agentes antiprotozoarios. El documento WO 2008/091580 describe amidas fungicidas. El documento WO 2008/013622 describe amidas azodclicas fungicidas. El documento WO 2008/013925 (tecnica anterior segun el Artfculo 54(3) EPC) describe amidas azodclicas fungicidas. El documento WO 2008/091594 describe mezclas fungicidas. El documento WO 2009/094407 (tecnica anterior segun el Artfculo 54 (3) EPC) describe amidas fungicidas.
Sumario de la invencion
Esta invencion se refiere a una combinacion fungicida (p. ej., una composicion) que comprende
(a) al menos un compuesto seleccionado de 1-[4-[4-[(5R)-5-(2,6-difluorofenil)-4,5-dihidro-3-isoxazolil]-2-tiazolil]-1- pipendinil]-2-[5-metil-3-(tnfluorometil)-1H-pirazol-1-il]eianona, su enantiomero o una de sus mezclas, N-oxidos y sus sales; y
(b) al menos un compuesto fungicida adicional seleccionado entre amisulbrom, azoxistrobina, bentiavalicarb, boscalida, clorotalonilo, hidroxido de cobre, oxicloruro de cobre, sulfato de cobre, ciazofamida, cimoxanilo, ciproconazol, ditianona, difenoconazol, dimetomorfo, etaboxam, epoxiconazol, famoxadona, fenamidona, fluazinam, fluopicolide, flusilazol, folpet, fosetil-aluminio, iprovalicarb, kresoxim-metilo, mancozeb, mandipropamida, metalaxil, metalaxil-M, metconazol, metiram, pentiopirad, acido fosforoso y sales, picoxistrobina, propamocarb, propiconazol, propineb, proquinazid, piraclostrobina, quinoxifeno, tebuconazol, triadimenol, trifloxistrobina, valifenalato y zoxamida.
Esta invencion se refiere tambien a un procedimiento para controlar enfermedades de plantas causadas por patogenos fungicos de plantas al aplicar a la planta o parte de la misma, o a la semilla de planta, una cantidad eficaz como fungicida de la composicion antes mencionada.
Detalles de la invencion
Como se usa en el presente documento, los terminos "comprende", "que comprende", "incluye", "que incluye", "tiene", "que tiene", “contiene” o "que contiene" o cualquier otra variacion de los mismos, pretenden abarcar una inclusion no exclusiva. Por ejemplo, una composicion, proceso, procedimiento, artfculo o aparato que comprende una lista de elementos no se limita necesariamente a solo esos elementos, sino que puede incluir otros elementos no expresamente enumerados o inherentes a tal composicion, proceso, procedimiento, artfculo o aparato. Ademas, a menos que se indique expresamente lo contrario, "o" se refiere a una “o” inclusiva y no a una “o” exclusiva. Por ejemplo, una condicion A o B es satisfecha por una cualquiera de las siguientes: A es verdadero (o esta presente) y B es falso (o no esta presente), A es falso (o no esta presente) y B es verdadero (o esta presente), y tanto A como B son verdaderos (o estan presentes).
Tambien, los artfculos indefinidos "un" y "uno/una" que preceden a un elemento o componente de la invencion no pretenden ser restrictivos con respecto al numero de casos (es decir, apariciones) del elemento o componente. Por lo tanto, "un" o "uno/una" deben interpretarse que incluyen uno o al menos uno, y la forma de la palabra en singular del elemento o componente tambien incluye el plural a menos que el numero este, obviamente, destinado a ser singular.
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Como se hace referencia en la presente descripcion y en las reivindicaciones, "planta" incluye miembros del Reino de las Plantas, particularmente plantas de semilla (Spermatopsida), en todas las etapas de la vida, que incluyen plantas jovenes (p. ej., semillas en germinacion que se convierten en plantulas) y etapas maduras reproductoras (p. ej., plantas que producen flores y semillas). Partes de plantas incluyen miembros geotropicos que crecen normalmente debajo de la superficie del medio de cultivo (p. ej., la tierra), tales como rafces, tuberculos, bulbos y cormos, y tambien miembros que crecen por encima del medio de crecimiento, tales como el follaje (que incluye tallos y hojas), flores, frutos y semillas.
Tal como se hace referencia en el presente documento, el termino "plantula", utilizado solo o en una combinacion de palabras, significa una planta joven que se desarrolla a partir del embrion de una semilla o brote de una unidad de propagacion vegetativa tal como tuberculo, cormo o rizoma.
La designacion de sustituyentes en la presente descripcion utiliza una terminologfa reconocida que proporciona concision en transmision precisa a los expertos en la tecnica de la estructura qrnmica. En aras de la concision, se pueden omitir los descriptores de lugar; "pirazol-1-ilo" significa "1H-pirazol-1-ilo" segun el sistema Chemical Abstracts de nomenclatura. El orden de enumerar los sustituyentes puede ser diferente del sistema Chemical Abstracts si la diferencia no afecta al significado.
El compuesto 1-[4-[4-[(5R)-5-(2,6-difluorofenil)-4,5-dihidro-3-isoxazolil]-2-tiazolil]-1-piperidinil]-2-[5-metil-3- (trifluorometil)-1H-pirazol-1-il]etanona (compuesto (a)) puede existir como uno o mas estereoisomeros. Los diversos estereoisomeros incluyen enantiomeros, diastereomeros, atropisomeros e isomeros geometricos. Un experto en la tecnica comprendera que un estereoisomero puede ser mas activo y/o puede presentar efectos beneficiosos si esta enriquecido con respecto al otro o a los otros estereoisomeros o si se separa del otro o de los otros estereoisomeros. Adicionalmente, el experto en la tecnica sabe como separar, enriquecer y/o preparar selectivamente dichos estereoisomeros. El compuesto (a) puede estar presente como una mezcla de estereoisomeros, estereoisomeros individuales, o como una forma opticamente activa. Por ejemplo, cuando J es isoxazolilo unido en la posicion 3 al resto del compuesto y el isoxazolilo tiene un sustituyente R5 distinto de H en la posicion 5, entonces el compuesto posee un centro quiral en el atomo de carbono al que R5 esta unido. Los dos enantiomeros se representan como Formula 1' y Formula 1" con el centro quiral identificado con un asterisco (*).
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El compuesto (a) puede comprender mezclas racemicas, por ejemplo, cantidades iguales de los enantiomeros de las Formulas 1' y 1”. Ademas, el compuesto (a) puede incluir compuestos que estan enriquecidos en un enantiomero en comparacion con la mezcla racemica. Tambien se incluyen los enantiomeros fundamentalmente puros de compuestos de Formula 1, por ejemplo, Formula 1' y Formula 1".
Si esta enriquecido enantiomericamente, un enantiomero esta presente en mayor cantidad que el otro, y el grado de enriquecimiento puede definirse por una expresion de exceso enantiomerico ("ee"), que se define como (2x-1)100%, donde x es la fraccion molar del enantiomero dominante en la mezcla (p. ej., un ee del 20% corresponde a una relacion 60:40 de enantiomeros).
Preferiblemente, las composiciones de esta invencion tienen al menos un exceso enantiomerico del 50%; mas preferiblemente al menos un exceso enantiomerico del 75%; aun mas preferiblemente al menos un exceso enantiomerico del 90%; y lo mas preferiblemente al menos un exceso enantiomerico del 94% del isomero mas activo. De particular importancia son las realizaciones enantiomericamente puras del isomero mas activo.
El compuesto (a) puede existir como uno o mas isomeros conformacionales debido a la rotacion restringida alrededor del enlace amida (p. ej., C(W)-N). El compuesto (a) comprende mezclas de isomeros conformacionales. Ademas, el compuesto (a) incluye compuestos que estan enriquecidos en un conformero con relacion a los otros.
Algunos de los anillos y sistemas de anillos insaturados representados en el presente documento pueden tener una disposicion de enlaces simples y dobles entre miembros de anillo distintos de los representados. Tales disposiciones diferentes de enlaces para una disposicion particular de atomos del anillo corresponden a diferentes tautomeros. Para estos anillos y sistemas de anillos insaturados, el tautomero particular representado debe considerarse representativo de todos los tautomeros posibles para la disposicion de los atomos del anillo mostrados. Las tablas que enumeran compuestos particulares que incorporan el anillo y los sistemas de anillos representados en el
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presente documento pueden implicar un tautomero diferente del tautomero representado en el presente documento.
El compuesto H4-[4-[(5R)-5-(2,6-difluorofenil)-4,5-dihidro-3-isoxazolil]-2-tiazolil]-1-piperidinil]-2-[5-metil-3- (trifluorometil)-1H-pirazol-1-il]etanona existe normalmente en mas de una forma, y por ello las reivindicaciones incluyen todas las formas cristalinas y no cristalinas. Las formas no cristalinas incluyen realizaciones que son solidas tales como ceras y gomas asf como realizaciones que son lfquidas tales como soluciones y fundidos. Las formas cristalinas incluyen realizaciones que representan esencialmente un unico tipo de cristal y realizaciones que representan una mezcla de polimorfos (es decir, diferentes tipos cristalinos). El termino “polimorfo” se refiere a una forma cristalina particular de un compuesto qmmico que puede cristalizar en diferentes formas cristalinas, teniendo estas formas diferentes disposiciones y/o conformaciones de las moleculas en la red cristalina. Aunque los polimorfos pueden tener la misma composicion qmmica, pueden tambien diferir en composicion debido a la presencia o ausencia de agua co-cristalizada u otras moleculas, que pueden estar ligadas debil o fuertemente en el reticulo. Los polimorfos pueden diferir en las propiedades qmmicas, ffsicas y biologicas de este tipo como forma cristalina, densidad, dureza, color, estabilidad qmmica, temperatura de fusion, higroscopicidad, suspensibilidad, velocidad de disolucion y disponibilidad biologica. Un experto en la tecnica comprendera que un polimorfo del compuesto (a) puede presentar efectos beneficiosos (p. ej., idoneidad para la preparacion de formulaciones utiles y rendimiento biologico mejorado) con relacion a otro polimorfo o una mezcla de polimorfos del mismo compuesto. La preparacion y aislamiento de un polimorfo particular de un compuesto se puede conseguir por procedimientos conocidos por los expertos en la tecnica que incluyen, por ejemplo, cristalizacion utilizando disolventes y temperaturas seleccionadas.
El compuesto 1-[4-[4-[(5R)-5-(2,6-difluorofenil)-4,5-dihidro-3-isoxazolil]-2-tiazolil]-1-piperidinil]-2-[5-metil-3- (trifluorometil)-1H-pirazol-1-il]etanona incluye derivados de N-oxido. Un experto en la tecnica comprendera que no todos los heterociclos que contienen nitrogeno pueden formar N-oxidos puesto que el nitrogeno requiere un par solitario de electrones disponibles para la oxidacion a oxido; un experto en la tecnica reconocera aquellos heterociclos que contienen nitrogeno que pueden formar N-oxidos. Un experto en la tecnica tambien reconocera que las aminas terciarias pueden formar N-oxidos. Los procedimientos sinteticos para la preparacion de N-oxidos de heterociclos y aminas terciarias son muy bien conocidos por un experto en la tecnica que incluye la oxidacion de heterociclos y de las aminas terciarias con peroxiacidos tales como acido peracetico y m-cloroperbenzoico (MCPBA), peroxido de hidrogeno, hidroperoxidos de alquilo tales como hidroperoxido de ter-butilo, perborato de sodio y dioxiranos tales como dimetildioxirano. Estos procedimientos para la preparacion de N-oxidos se han descrito y revisado ampliamente en la bibliograffa, vease por ejemplo: T. L. Gilchrist en Comprehensive Organic Synthesis, vol. 7, pag. 748-750, S. V. Ley, Ed., Pergamon Press; M. Tisler y B. Stanovnik en Comprehensive Heterocyclic Chemistry, vol. 3, pag. 18-20, A. J. Boulton y A. McKillop, Eds., Pergamon Press; M. R. Grimmett y B. R. T. Keene in Advances in Heterocyclic Chemistry, vol. 43, pag. 149-161, A. R. Katritzky, Ed., Academic Press; M. Tisler y B. Stanovnik en Advances in Heterocyclic Chemistry, vol. 9, pag. 285-291, A. R. Katritzky y A. J. Boulton, Eds., Academic Press; y G. W. H. Cheeseman y E. S. G. Werstiuk en Advances in Heterocyclic Chemistry, vol. 22, pag. 390-392, A. R. Katritzky y A. J. Boulton, Eds., Academic Press.
Un experto en la tecnica reconoce que debido a que en el medio ambiente y en condiciones fisiologicas las sales de los compuestos qmmicos estan en equilibrio con sus correspondientes formas no salinas, las sales comparten la utilidad biologica de las formas no salinas. Cuando los compuestos que forman las presentes mezclas y composiciones contienen restos acidos o basicos, puede formarse una amplia variedad de sales, y estas sales son utiles en las presentes mezclas y composiciones para controlar las enfermedades de plantas causadas por patogenos fungicos de plantas (es decir, son adecuados en la agricultura). Cuando un compuesto contiene un resto basico tal como una funcion amina, las sales incluyen sales de adicion de acido con acidos inorganicos u organicos tales como los acidos hidrobromico, hidroclorico, mtrico, fosforico, sulfurico, acetico, butmco, fumarico, lactico, maleico, malonico, oxalico, propionico, salidlico, tartarico, 4-toluensulfonico o valerico. Cuando un compuesto contiene un resto acido tal como un acido carboxflico o fenol, las sales incluyen las formadas con bases organicas o inorganicas tales como piridina, trietilamina o amoniaco, o amidas, hidruros, hidroxidos o carbonatos de sodio, potasio, litio, calcio, magnesio o bario.
El componente (b) se puede seleccionar del grupo que consiste en
amisulbrom, azoxistrobina, bentiavalicarb, boscalida, clorotalonilo, hidroxido de cobre, oxicloruro de cobre, sulfato de cobre, ciazofamida, cimoxanll, ciproconazol, ditianona, difenoconazol, dimetomorfo, etaboxam, epoxiconazol, famoxadona, fenamldona, fluazinam, fluopicolide, flusilazol, folpet, fosetil-aluminio, iprovalicarb, kresoxim-metilo, mancozeb, mandipropamida, metalaxil, metalaxil-M, metconazol, metiram, pentiopirad, acido fosforoso y sales, picoxistrobina, propamoacarb, propiconazol, propineb, proquinazid, piraclostrobina, quinoxifeno, tebuconazol, triadimenol, trifloxistrobina, valifenalato y zoxamida.
El componente (b) puede comprender al menos un fungicida de cada uno de dos grupos diferentes seleccionados de (b1) a (b46).
Los “fungicidas (b3) inhibidores de la desmetilacion (DMI)" (Comite de Accion de Resistencia a los Fungicidas (FRAC), codigo 3) inhiben la C14-desmetilasa que desempena un papel en la produccion de esteroles. Los esteroles, como el ergosterol, son necesarios para la estructura y funcion de la membrana, haciendolos esenciales
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para el desarrollo de paredes celulares funcionales. Por lo tanto, la exposicion a estos fungicidas da como resultado un crecimiento anormal y eventualmente la muerte de hongos sensibles. Los fungicidas DMI se dividen entre varias clases qmmicas: azoles (que incluyen triazoles e imidazoles), pirimidinas, piperazinas y piridinas. Los triazoles incluyen azaconazol, bitertanol, bromuconazol, ciproconazol, difenoconazol, diniconazol (que incluyen diniconazol- M), epoxiconazol, etaconazol, fenbuconazol, fluquinconazol, flusilazol, flutriafol, hexaconazol, imibenconazol, ipconazole, metconazol, miclobutanil, penconazol, propiconazol, protioconazol, quinconazol, simeconazol, tebuconazol, tetraconazol, triadimefon, triadimenol, triticonazol y uniconazol. Los imidazoles incluyen clotrimazol, econazol, imazalil, isoconazol, miconazol, oxpoconazol, procloraz, pefurazoato y triflumizol. Las pirimidinas incluyen fenarimol, nuarimol y triarimol. Las piperazinas incluyen triforina. Las piridinas incluyen butiobato y pirifenox. Las investigaciones bioqmmicas han demostrado que todos los fungicidas mencionados anteriormente son fungicidas DMI como se describe por K. H. Kuck et al., en Modern Selective Fungicides-Properties, Applications and Mechanisms of Action, H. Lyr (Ed.), Gustav Fischer Verlag: Nueva York, 1995, 205-258.
Los “fungicidas de fenilamida (b4)” (Comite de Accion de Resistencia a los Fungicidas (FRAC) codigo 4) son inhibidores espedficos de la ARN polimerasa en hongos Oomicetos. Los hongos sensibles expuestos a estos fungicidas muestran una capacidad reducida para incorporar uridina en ARNr. El crecimiento y desarrollo en hongos sensibles es impedido por exposicion a esta clase de fungicida. Los fungicidas de fenilamida incluyen fungicidas de acilalanina, oxazolidinona y butirolactona. Las acilalaninas incluyen benalaxil, benalaxil-M, furalaxil, metalaxil y metalaxil-M/mefenoxam. Las oxazolidinonas incluyen oxadixil. Las butirolactonas incluyen ofurace.
"Fungicidas (b7) de carboxamida" (Comite de Accion de Resistencia a los Fungicidas (FRAC), codigo 7) inhiben la respiracion fungica del Complejo II (succinato deshidrogenasa) interrumpiendo una enzima clave en el Ciclo de Krebs (ciclo del TCA) denominada succinato deshidrogenasa. La inhibicion de la respiracion evita que el hongo produzca ATP, inhibiendo asf el crecimiento y la reproduccion. Los fungicidas de carboxamida incluyen benzamida, furancarboxamida, oxatiincarboxamida, tiazolcarboxamida, pirazolcarboxamida y piridincarboxamida. Las Benzamldas incluyen benodanll, flutolanil y mepronil. Las furancarboxamidas incluyen fenfuram. La oxatiincarboxamida incluye carboxina y oxicarboxina. Las tiazolcarboxamidas incluyen tifluzamida. Las pirazolcarboxamidas incluyen furametpyr, pentiopirad, bixafen, W-[2-(1S,2R)-[1,1'-biciclo-propil]-2-ilfenil]-3-
(difluorometil)-1-metil-1H-pirazol-4-carboxamida y W-[2-(1,3-dimetilbutil)fenil]-5-fluoro-1,3-dimetil-1H-pirazol-4-
carboxamida (Publicacion de Patente PCT WO 2003/010149). La piridincarboxamida incluye boscalida.
Los "fungicidas inhibidores externos de quinona (QoI) (b11)” (Comite de Accion de Resistencia a los Fungicidas (FRAC), codigo 11) inhiben la respiracion mitocondrial del Complejo III en hongos al afectar la ubiquinol-oxidasa. La oxidacion del ubiquinol se bloquea en el sitio "externo a la quinona" (Qo) del complejo citocromo bc-i, que se encuentra en la membrana mitocondrial interna de los hongos. La inhibicion de la respiracion mitocondrial impide el normal crecimiento y desarrollo de los hongos. Los fungicidas inhibidores externos de la quinona (tambien conocidos como fungicidas de la estrobilurina) incluyen fungicidas de metoxiacrilato, metoxicarbamato, oximinoacetato, oximinoacetamida, oxazolidindiona, dihidrodioxazina, imidazolinona y de bencilcarbamato. Los metoxiacrilatos incluyen azoxistrobina, enestroburina (SYP-Z071) y picoxistrobina. Los metoxicarbamatos incluyen piraclostrobina. Los oximinoacetatos incluyen kresoxim-metilo y trifloxistrobina. Las oximinoacetamidas incluyen dimoxistrobina, metominostrobina, orisastrobina y a-(metoxiimino)-W-metil-2-[[[1-[3-(trifluorometil)fenil]-etoxi]imino]metil]benceno- acetamida. Las oxazolidindionas incluyen famoxadona. Las dihidrodioxazinas incluyen fluoxastrobina. Las imidazolinonas incluyen fenamidona. Los bencilcarbamatos incluyen piribencarb.
Los "fungicidas de quinolina (b13)" (Comite de Accion de Resistencia a los Fungicidas (FRAC), codigo 13) Se proponen para inhibir la transduccion de senales afectando a las protemas G en la senalizacion celular temprana. Se ha demostrado que interfieren con la germinacion y/o la formacion de apresorio en hongos que causan enfermedades de mildm en polvo. El quinoxifeno es un ejemplo de esta clase de fungicida.
Los "fungicidas inhibidores internos de quinona (QiI) (b21)" (Comite de Accion de Resistencia a los Fungicidas (FRAC) codigo 21) inhiben la respiracion mitocondrial del Complejo III en hongos al afectar la ubiquinol reductasa. La reduccion del ubiquinol es bloqueada en el sitio "interno de la quinona" (Qi) del complejo citocromo bc-i, que se encuentra en la membrana mitocondrial interna de los hongos. La inhibicion de la respiracion mitocondrial impide el normal crecimiento y desarrollo de los hongos. Los fungicidas inhibidores interiores de la quinona incluyen los fungicidas cianoimidazol y sulfamoiltrlazol. Los cianoimldazoles incluyen ciazofamida. Los sulfamoiltriazoles incluyen amilsulbrom.
Los "fungicidas de benzamida (b22)" (Comite de Accion de Resistencia a los Fungicidas (FRAC), codigo 22) inhiben la mitosis al enlazar con la p-tubulina y alteran el conjunto de microtubulos. La inhibicion del conjunto de microtubulos puede alterar la division celular, el transporte dentro de la celula y la estructura celular. Los ejemplos incluyen zoxamida.
Los "fungicidas de cianoacetamidaoxima (b27) (Comite de Accion de Resistencia a los Fungicidas (FRAC), codigo 27) incluyen cimoxanilo.
Los "fungicidas de carbamato (b28)" (Comite de Accion de Resistencia a los Fungicidas (FRAC), codigo 28) se consideran inhibidores con sitios multiples del crecimiento de los hongos. Son propuestos para interferir con la
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smtesis de acidos grasos en las membranas celulares, que luego alteran la permeabilidad de la membrana celular. El propamocarb, el yodocarb y el protiocarb son ejemplos de esta clase de fungicidas.
Los "fungicidas de desvinculacion de la fosforilacion oxidativa (b29)" (Comite de Accion de Resistencia a los Fungicidas (FRAC), codigo 29) inhiben la respiracion fungica desacoplando la fosforilacion oxidativa. La inhibicion de la respiracion evita el normal crecimiento y desarrollo de los hongos. Esta clase incluye 2,6-dinitroanilinas tales como fluazinam, pirimidonahidrazonas tales como ferimzona y crotonatos de dinitrofenilo tales como dinocap, meptildinocap y binapacril.
Los " fungicidas de fosfonato (b33)" (Comite de Accion de Resistencia a los Fungicidas (FRAC), codigo 33) incluyen acido fosforico y sus diversas sales, incluida la fosetil-aluminio.
Los "fungicidas de amida de acido carboxflico (CAA) (b40)" (Comite de Accion de Resistencia a los Fungicidas (FRAC), codigo 40) se proponen para inhibir la biosmtesis de fosfolfpidos y la deposicion de paredes celulares. La inhibicion de estos procesos impide el crecimiento y conduce a la muerte del hongo diana. Los fungicidas de amida de acido carboxflico incluyen amida de acido cinamico, carbamato de valinamida y fungicidas de amida de acido mandelico. Las amidas del acido cinamico incluyen dimetomorfo y flumorfo. Los carbamatos de valinamida incluyen bentiavalicarb, isopropilo de bentiavalicarb, iprovalicarb y valifenalato. Las amidas de acido mandelico incluyen mandipropamida, W-[2-[4-[[3-(4-clorofenil)-2-propin-1-il]oxi]-3-metoxifenil]-etil]-3-metil-2-[(metilsulfonil)amino]-
butanamida y A/-[2-[4-[[3-(4-clorofenil)-2-propin-1-il]oxi]-3-metoxifenil]etil]-3-metil-2-[(etilsulfonil)amino]-butanamida.
Los “fungicidas de benzamida (b43)" (Comite de Accion de Resistencia a los Fungicidas (FRAC), codigo 43) inhiben el crecimiento de hongos por deslocalizacion de protemas similares a las espectrinas. Los ejemplos incluyen fungicidas de acilpicolida tales como fluopicolide y fluopiram.
Los "fungicidas de contacto con sitios multiples (b45)" inhiben el crecimiento de hongos a traves de multiples sitios de accion y tienen actividad de contacto/preventiva. Esta clase de fungicidas incluye: "fungicidas de cobre (b45.1)” (Comite de Accion de Resistencia a los Fungicidas (FRAC), codigo M1)", los "fungicidas de azufre (b45.2)” (Comite de Accion de Resistencia a los Fungicidas (FRAC), codigo M2), los “fungicidas de ditiocarbamato (b45.3)” (Comite de Accion de Resistencia a los Fungicidas (FRAC), codigo M3)”, los "fungicidas de ftalimida (b45.4)” (Comite de

Accion de Resistencia a los Fungicidas (FRAC) codigo M4)”, los "fungicidas de cloronitrilo (b45.5)” (Comite de

Accion de Resistencia a los Fungicidas (FRAC), codigo M5)”, los "fungicidas de sulfamida (b45.6)” (Comite de

Accion de Resistencia a los Fungicidas (FRAC), codigo M6)”, los “fungicidas de guanidina (b45.7)” (Comite de
Accion de Resistencia a los Fungicidas (FRAC), codigo M7)”, los “fungicidas de triazinas (b45.8)” (Comite de Accion de Resistencia a los Fungicidas (FRAC), codigo M8)” y los “fungicidas de quinonas (b45.9)” (Comite de Accion de Resistencia a los Fungicidas (FRAC) codigo M9)”. Los "fungicidas de cobre" son compuestos inorganicos que contienen cobre, normalmente en el estado de oxidacion de cobre(II); los ejemplos incluyen oxicloruro de cobre, sulfato de cobre e hidroxido de cobre, que incluye composiciones tales como el caldo bordeles (sulfato de cobre tribasico). Los "fungicidas de azufre" son productos qmmicos inorganicos que contienen anillos o cadenas de atomos de azufre; los ejemplos incluyen azufre elemental. Los "fungicidas de ditiocarbamato" contienen un resto molecular de ditiocarbamato; los ejemplos incluyen mancozeb, metiram, propineb, ferbam, maneb, tiram, zineb y ziram. Los "fungicidas de ftalimida" contienen un resto molecular de ftalimida; los ejemplos incluyen folpet, captan y captafol. Los “fungicidas de cloronitrilo” contienen un anillo aromatico sustituido con cloro y ciano; los ejemplos incluyen clorotalonilo. Los "fungicidas de sulfamida" incluyen diclofluanida y tolilfluanida. Los "fungicidas de guanidina" incluyen dodina, guazatina e iminoctadina. Los "fungicidas de triazinas" incluyen anilazina. Los “fungicidas de quinona” incluyen ditianona.
Se considera que ciertos fungicidas tienen un modo de accion desconocido. Estos incluyen: "fungicida de tiazolcarboxamida (b46.1)” (Comite de Accion de Resistencia a los Fungicidas (FRAC), codigo U5), "fungicida de fenilacetamida (b46.2)” (Comite de Accion de Resistencia a los Fungicidas (FRAC), codigo U6), "fungicida de quinazolinona (b46.3)” (Comite de Accion de Resistencia a los Fungicidas (FRAC), codigo U7), y "fungicida de benzofenona (b46.4)” (Comite de Accion de Resistencia a los Fungicidas (FRAC), codigo U8). Las tiazolcarboxamidas incluyen etaboxam. Las fenil-acetamidas incluyen ciflufenamida y W-[[(ciclopropilmetoxi)amino][6- (difluorometoxi)-2,3-difluorofenil]metilen]bencenoacetamida Las quinazolinonas incluyen proquinazid, 6-bromo-3- propil-2-propiloxi-4(3H)-quinazolinona, 6,8-diyodo-3-propil-2-propiloxi-4-(3H)-quinazolinona, 6-cloro-2-propoxi-3-
propiltieno[2,3-d]-pirimidin-4(3H)-ona, 2,3-dibutil-6-clorotieno[2,3-d]pirimidin-4(3H)-ona, 6-bromo-2-propoxi-3-
propiltieno~[2,3-d]-pirimidin-4(3H)-ona, 7-bromo-2-propoxi-3-propiltieno[3,2-d]pirimidin-4(3H)-ona, 6-bromo-2-propoxi- propilpirido[2,3-d]-pirimidin-4(3H)-ona, 6,7-dibromo-2-propoxi-3-propiltieno[3,2-d]pirimidin-4(3H)-ona, 3-
(ciclopropilmetil)-6-yodo-2-(propiltio)-pirido[2,3-d]pirimidin-4(3H)-ona, 2-butoxi-6-yodo-3-propil-4H-1-benzopiran-4- ona, 2-etoxi-6-yodo-3-propil-4H-1-benzopiran-4-ona, 6-yodo-2-propoxi-3-propil-4H-1-benzopiran-4-ona, 2-(2-
butiniloxi)-6-yodo-3-propil-4H-1-benzopiran-4-ona, 6-yodo-2-(1-metilbutoxi)-3-propil-4H-1-benzopiran-4-ona, 2-(3- buteniloxi)-6-yodo-3-propil-4H-1-benzopiran-4-ona, 3-butil-6-yodo-2-(1-metiletoxi)-4H-1-benzopiran-4-ona, y 6-yodo- 3-propil-2H-1,3-benzoxazin-2,4(3H)-diona 2-(0-metil-oxima). Las benzofenonas incluyen metrafenona. El grupo (b46) tambien incluye 5-cloro-6-(2,4,6-trifluorofenil)-7-(4-metilpiperidin-1-il)[1,2,4] triazolo[1,5-a]pirimidina (BAS600), 3-[5-(4-clorofenil)-2,3-dimetil-3-isoxazolidinil]pirimidina (SYP-Z048), A/-[1-[[[1-[4-
cianofenil)etil]sulfonil]metil]propil]carbamato de 4-fluorofenilo (XR-539), W-[4-[4-cloro-3-(trifluorometil)fenoxi"]-2,5- dimetilfenil]-W-etil-W-metilmetanimidamida, 2-[[2-fluoro-5-(trifluorometil)fenil]-tio]-2-[3-(2-metoxifenil)-2-
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tiazolidiniliden]acetonitrilo (OK-5203) y N-(4-cloro-2-nitrofenil)-N-etil-4-metilbencen-sulfonamida (TF-991).
En consecuencia, la presente invencion comprende composiciones de uno o mas compuestos seleccionados entre 1-[4-[4-[(5R)-5-(2,6-difluorofenil)-4,5-dihidro-3-isoxazolil]-2-tiazolil]-1-piperidinil]-2-[5-metil-3-(trifluorometil)-1H-pirazol- 1-il]etanona, N-oxidos y sales de los mismos, con uno o mas compuestos o sales de los mismos seleccionados de (b) como se describe en el
Sumario de la invencion.
Las realizaciones de esta invencion se pueden combinar de cualquier manera.
Realizacion A12. La composicion en donde el componente (a) es 1-[4-[4-[(5R)-5-(2,6-difluorofenil)-4,5-dihidro-3- isoxazolil]-2-tiazolil]-1-piperidinil]-2-[5-metil-3-(trifluorometil)-1H-pirazoM-il]etanona y su enantiomero (Compuesto 214).
Realizacion B3. La composicion descrita en el Sumario de la Invencion (que incluye la composicion de la Realizacion A12) en donde el componente (b) incluye al menos un compuesto seleccionado entre los fungicidas (b3) inhibidores de la desmetilacion, epoxiconazol, triadimenol, ciproconazol, difenconazol, flusilazol, metconazol, propiconazol y tebuconazol.
Realizacion B4. La composicion descrita en el Sumario de la Invencion (que incluye la composicion de la Realizacion A12) en donde el componente (b) incluye al menos un compuesto seleccionado entre los fungicidas de la fenilamida (b4), mefenoxam y metalaxil.
Realizacion B7. La composicion descrita en el Sumario de la Invencion (que incluye la composicion de la Realizacion A12) en donde el componente (b) incluye al menos un compuesto seleccionado entre los fungicidas de la carboxamida (b7), boscalida y pentiopirad.
Realizacion B11. La composicion descrita en el Sumario de la Invencion (que incluye la composicion de la
Realizacion A12) en donde el componente (b) incluye al menos un compuesto seleccionado de los fungicidas
inhibidores externos de la quinona (b11), azoxistrobina, piraclostrobina, kresoxim-metilo, trifloxistrobina, picoxistrobina, famoxadona y fenamidona.
Realizacion B13. La composicion descrita en el Sumario de la Invencion (que incluye la composicion de la Realizacion A12) en donde el componente (b) incluye al menos un compuesto que es el fungicida de la quinolina (b13), quinoxifeno.
Realizacion B21. La composicion descrita en el Sumario de la Invencion (que incluye la composicion de la
Realizacion A12) en donde el componente (b) incluye al menos un compuesto seleccionado de los fungicidas
inhibidores externos de la quinona (b21), ciazofamida y amisulbrom.
Realizacion B22. La composicion descrita en el Sumario de la Invencion (que incluye la composicion de la Realizacion A12) en donde el componente (b) incluye el fungicida de benzamida (b22), zoxamida.
Realizacion B27. La composicion descrita en el Sumario de la Invencion (que incluye la composicion de la Realizacion A12) en donde el componente (b) incluye el fungicida de la cianoacetilamidaoxima (b27), cimoxanilo.
Realizacion B28. La composicion descrita en el Sumario de la Invencion (que incluye la composicion de la Realizacion A12) en donde el componente (b) incluye el fungicida de carbamato (b28), propamocarb.
Realizacion B29. La composicion descrita en el Sumario de la Invencion (que incluye la composicion de la Realizacion A12) en donde el componente (b) incluye el fungicida de desvinculacion de la fosforilacion oxidativa (b29), fluazinam.
Realizacion B33. La composicion descrita en el Sumario de la Invencion (que incluye la composicion de la Realizacion A12) en donde el componente (b) incluye al menos un compuesto seleccionado entre los fungicidas de fosfonato (b33), acido fosforoso y sus diversas sales, que incluye fosetil-aluminio.
Realizacion B40. La composicion descrita en el Sumario de la Invencion (que incluye la composicion de la Realizacion A12) en donde el componente (b) incluye al menos un compuesto seleccionado entre los fungicidas amidas de acido carboxflico (b40), dimetomorfo, bentiavalicarb, iprovalicarb, valifenalato y mandipropamida.
Realizacion B43. La composicion descrita en el Sumario de la Invencion (que incluye la composicion de la Realizacion A12) en donde el componente (b) incluye el fungicida de la benzamida (b43), fluopicolide.
Realizacion B45. La composicion descrita en el Sumario de la Invencion (que incluye la composicion de la Realizacion A12) en donde el componente (b) incluye al menos un compuesto seleccionado entre los fungicidas de contacto con multiples sitios (b45), oxicloruro de cobre, sulfato de cobre, hidroxido de cobre, mancozeb, metiram, propineb, folpet y clorotalonilo.
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Realizacion B46. La composicion descrita en el Sumario de la Invencion (que incluye la composicion de la Realizacion A12) en donde el componente (b) incluye al menos un compuesto seleccionado entre los fungicidas (b46) distintos de los fungicidas del componente (a) y los componentes (b1) a (B45), etaboxam y proquinazid.
Es de importancia la composicion de una cualquiera de las realizaciones descritas en el presente documento, que incluye A12 y B1 a B46.
Tambien son realizaciones notables las composiciones fungicidas de la presente invencion que comprenden una cantidad eficaz como fungicida de una composicion de las Realizaciones A12, y B1 a B46 y al menos un componente adicional seleccionado del grupo que consiste en tensioactivos, diluyentes solidos y diluyentes lfquidos. Las realizaciones de la invencion incluyen ademas procedimientos para controlar enfermedades de las plantas causadas por patogenos fungicos de las plantas que comprenden aplicar a la planta o a parte de la misma, o a la semilla de las plantas o a la plantula una cantidad eficaz como fungicida de una composicion de las Realizaciones A12, y B1 a B46 (p. ej.,como una composicion descrita en el presente documento). Los procedimientos de uso preferidos incluyen aquellos que implican las composiciones preferidas anteriores; y las enfermedades controladas con una eficacia particular incluyen enfermedades de las plantas causadas por los patogenos de las plantas fungicos Oomicetos. Las combinaciones de fungicidas utilizadas segun esta invencion pueden facilitar el control de la enfermedad y retrasar el desarrollo de la resistencia.
Las composiciones incluyen aquellas donde el componente (a) y el componente (b) estan presentes en una cantidad eficaz como fungicida y la relacion en peso de componente (a) frente a componente (b) es de 125:1 a 1:125. Estas composiciones son particularmente eficaces para controlar las enfermedades de las plantas causadas por los patogenos de plantas fungicos Oomicetos. Son de importancia las composiciones donde la relacion en peso de componente (a) frente a componente (b) es de 25:1 a 1:25. Son de particular importancia las composiciones donde la relacion en peso de componente (a) frente a componente (b) es de 5:1 a 1:5. Las composiciones tambien incluyen aquellas donde el componente (a) y el componente (b) estan presentes en una cantidad eficaz como fungicida y la relacion en peso de componente (a) frente a componente (b) esta fuera del intervalo de 125:1 a 1:125; vease, por ejemplo, la Tabla A1 de mas adelante, que enumera combinaciones espedficas de un componente (a) combinado con componente (b) ilustrativo de las mezclas, composiciones y procedimientos de la presente invencion.
Compuestos de Formula 1 (es decir, el compuesto 1-[4-[4-[(5R)-5-(2,6-difluorofenil)-4,5-dihidro-3-isoxazolil]-2- tiazoiil]-1-piperidinil]-2-[5-metil-3-(trifluorometil)-1H-pirazol-1-il]eianona) se pueden preparar por uno o mas de los siguientes procedimientos y variaciones como se describe en los Esquemas siguientes. Las formulas 1a-1e son varios subconjuntos de Formula 1.
En los esquemas: A es CHR15; R15 es H; G es G-1
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J es J-29
W es O; X es X1
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Z1 es un enlace; N = 0 de manera que R2 esta ausente.
Como se muestra en el Esquema 1, los compuestos de Formula 1a pueden prepararse acoplando un cloruro de acido de Formula 2 con una amina de Formula 3 en presencia de un eliminador de acido. Los tipicos eliminadores de acidos incluyen bases de amina tales como trietilamina, N,N-diisopropiletilamina y piridina. Otros eliminadores incluyen hidroxidos tales como hidroxido de sodio y de potasio y carbonatos tales como carbonato de sodio y carbonato de potasio. En ciertos casos es util usar eliminadores de acido soportados por polfmero tales como N,N- diisopropiletilamina unida a polfmero y 4-(dimetilamlno)piridina unida a polfmero. Tambien se pueden usar sales de acido de las aminas de Formula 3 en esta reaccion, con la condicion de que al menos esten presentes 2 equivalentes del eliminador de acido. Los tfpicos acidos utilizados para formar sales con aminas incluyen acido hidroclorico, acido oxalico y acido trifluoroacetico.
Esquema 1
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Un procedimiento alternativo para la preparacion de compuestos de Formula 1a se representa en el Esquema 2 e implica el acoplamiento de un acido de Formula 4 con una amina de Formula 3 (o su sal de acido) en presencia de un reactivo de acoplamiento deshidratante tal como diciclohexilcarbodiimida (DCC), 1-(3-dimetilaminopropil)-3- etilcarbodiimida (EDC) hidrocloruro o hexafluorofosfato de 0-benzotriazol-1-il-N,N,N',N-tetrametiluronio (HBTU). Los reactivos soportados por polfmeros son de nuevo utiles aqrn, tal como ciclohexilcarbodiimida unida a polfmero. Estas reacciones se llevan normalmente a 0-40°C en un disolvente tal como diclorometano o acetonitrilo en presencia de una base tal como trietilamina o N,N-diisopropiletilamina. Los acidos de Formula 4 son conocidos o pueden prepararse por procedimientos conocidos por el experto en la tecnica. Por ejemplo, R1CH2COOH donde R1 es un anillo de pirazol sustituido unido a traves de nitrogeno puede prepararse haciendo reaccionar el correspondiente compuesto R1H con un acido o ester haloacetico en presencia de una base; vease, por ejemplo, la patente de EE.UU. 4.084.955.
Esquema 2
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Como la bibliograffa de smtesis incluye muchos procedimientos de formacion de amidas, los procedimientos de smtesis de los Esquemas 1 y 2 son simplemente ejemplos representativos de una amplia variedad de procedimientos utiles para la preparacion de compuestos de Formula 1. Un experto en la tecnica tambien se da cuenta de que los cloruros de acido de Formula 2 se pueden preparar a partir de acidos de Formula 4 mediante numerosos procedimientos bien conocidos.
Ciertos compuestos de Formula 1b, en donde R1 es un anillo pirazol sustituido unido a traves del atomo de nitrogeno, pueden prepararse por reaccion del heterociclo matriz de Formula 5 y una haloacetamida de Formula 6 como se muestra en el Esquema 3. La reaccion se lleva a cabo en presencia de una base tal como hidruro de sodio o carbonato de potasio en un disolvente tal como tetrahidrofurano, N,N-dimetilformamida o acetonitrilo de 0 a 80°C. La haloacetamida de Formula 6 puede prepararse mediante la reaccion de una amina de Formula 3 con un haluro de acido a-halo-carboxflico o un acido a-halo-carboxflico o su antudrido, analogo a las reacciones formadoras de amidas descritas en los Esquemas 1 y 2, respectivamente.
Esquema 3
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Ciertos compuestos de Formula 1d se pueden preparar a partir de compuestos de Formula 1e donde el anillo que contiene X esta insaturado por hidrogenacion catalttica como se muestra en el Esquema 6. Las condiciones tipicas 5 implican exponer un compuesto de Formula 1e a gas hidrogeno a una presion de 70 a 700 kPa, preferiblemente de 270 a 350 kPa, en presencia de un catalizador metalico tal como paladio soportado sobre un soporte inerte tal como carbon activado, en una relacion en peso de 5 a 20% de metal frente a soporte, suspendido en un disolvente tal como etanol a temperatura ambiente. Este tipo de reduccion es muy bien conocido; vease, por ejemplo, Catalytic Hydrogenation, L. Cerveny, Ed., Elsevier Science, Amsterdam, 1986. Un experto en la tecnica reconocera que 10 algunas otras funcionalidades que pueden estar presentes en compuestos de Formula 1e tambien se pueden reducir bajo condiciones de hidrogenacion catalttica, requiriendo asf una eleccion adecuada de catalizador y condiciones.
Esquema 6
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en donde X es X1.
15 Los compuestos amina de Formula 3 se pueden preparar a partir de los compuestos de amina protegidos de Formula 14 donde Y3 es un grupo protector de amina como se muestra en el Esquema 9. Se dispone de una amplia gama de grupos protectores de amina (vease, por ejemplo, T. W. Greene y P. G. M. Wuts, Protective Groups in Organic Synthesis, 2a ed., Wiley: Nueva York, 1991), y el uso y eleccion de los apropiados grupos protectores seran evidentes para un experto en smtesis qmmica. El grupo protector puede ser eliminado y la amina aislada como su
20 sal de acido o la amina libre por procedimientos generales conocidos en la tecnica. Un experto en la tecnica tambien reconocera que las aminas protegidas de Formula 14 pueden prepararse por procedimientos analogos a los descritos en el Esquema 6 anterior donde el grupo R1AC(=W) se sustituye por Y3 para dar intermediarios utiles de Formula 14 para la preparacion de compuestos de Formula 1.
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Esquema 9
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Los compuestos de Formula 14 tambien se pueden preparar por reaccion de un compuesto adecuadamente funcionalizado de Formula 15 con un compuesto adecuadamente funcionalizado de Formula 16 como se muestra en el Esquema 10. Los grupos funcionales Y4 e Y5 se seleccionan de, pero no se limitan a, restos tales como aldehidos, cetonas, esteres, acidos, amidas, tioamidas, nltrilos, aminas, alcoholes, tioles, hidrazinas, oxlmas, amidinas, amidaoximas, olefinas, acetilenos, haluros, haluros de alquilo, metanosulfonatos, trifluorometanosulfonatos, acidos boricos, boratos, y similares, que en las condiciones de reaccion apropiadas, permitiran la construccion del anillo G- 1. Como ejemplo, la reaccion de un compuesto de Formula 15 donde Y4 es un grupo tioamida con un compuesto de Formula 16 donde Y5 es un grupo bromoacetilo dara un compuesto de Formula 14 donde G es un anillo de tiazol. La bibliograffa de smtesis describe muchos procedimientos generales para formar anillos heteroaromaticos de 5 miembros y anillos heterodclicos parcialmente saturados de 5 miembros (p. ej., G-1 a G-59); vease, por ejemplo, Comprehensive Heterocyclic Chemistry, Vol. 4-6, A. R. Katritzky y C. W. Rees editores, Pergamon Press, Nueva York, 1984; Comprehensive Heterocyclic Chemistry II, Vol. 2-4, A. R. Katritzky, C. W. Rees y E. F. Scriven editores, Pergamon Press, Nueva York, 1996; y la serie, The Chemistry of Heterocyclic Compounds, E. C. Taylor, editor, Wiley, Nueva York. Se ha descrito el uso de compuestos intermedios de Formula 15 donde X es X1 e Y4 es Br, I, metanosulfonato o trifluorometanosulfonato para preparar reactivos de organocinc para su uso en reacciones de acoplamiento cruzado con anillos aromaticos; vease, por ejemplo, S. Bellotte, Synlett 1998, 379-380, y M. Nakamura et al., Synlett 2005, 1794-1798. Un experto en la tecnica sabe como seleccionar los grupos funcionales apropiados para construir los anillos heterodclicos deseados tales como G. Los compuestos de Formulas 15 y 16 son conocidos o pueden ser preparados por un experto en la tecnica.
Esquema 10
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donde Y4 e Y5 son grupos funcionales adecuados para la construccion del heterociclo G-1 deseado.
Los compuestos de Formula 14 tambien pueden prepararse por reaccion de un compuesto adecuadamente funcionalizado de Formula 21 con un compuesto adecuadamente funcionalizado de Formula 22 como se muestra en el Esquema 13. Los grupos funcionales Y6 e Y7 se seleccionan de, pero no se limitan a, restos tales como aldehidos, cetonas, esteres, acidos, amidas, tioamidas, ntrilos, aminas, alcoholes, tioles, hidrazinas, oximas, amidinas, amidaoximas, olefinas, acetilenos, haluros, haluros de alquilo, metanosulfonatos, trifluorometanosulfonatos, acidos boricos, boratos y similares, que, en las condiciones de reaccion apropiadas permitiran la construccion del anillo heterodclico J-29. Como ejemplo, la reaccion de un compuesto de Formula 21 donde Y6 es un resto clorooxima con un compuesto de Formula 22 donde Y7 es un grupo acetileno en presencia de base dara un compuesto de Formula 14 donde J es un isoxazol. La bibliograffa de smtesis incluye muchos procedimientos generales para la formacion de anillos y sistemas de anillos carbodclicos y heterodclicos; vease, por ejemplo, Comprehensive Heterocyclic Chemistry, Vol. 4-6, A. R. Katritzky y C. W. Rees editores, Pergamon Press, Nueva York, 1984; Comprehensive Heterocyclic Chemistry II, Vol. 2-4, A. R. Katritzky, C. W. Rees y E. F. Scriven, editores, Pergamon Press, Nueva York, 1996; las series, The Chemistry of Heterocyclic Compounds, E. C. Taylor, editor, Wiley, Nueva York, y Rodd's Chemistry of Carbon Compounds, Vol. 2-4, Elsevier, Nueva York. Los procedimientos generales para la cicloadicion de oxidos de nitrilo con olefinas estan bien documentados en la bibliograffa qrnmica. Para referencias relevantes vease Lee, Synthesis 1982, 6, 508-509 y Kanemasa et al., Tetrahedron 2000, 56, 1057-1064 asf como las referencias citadas en el documento. Un experto en la tecnica sabe como seleccionar los grupos funcionales apropiados para construir el anillo heterodclico J deseado. Los compuestos de Formula 22 son conocidos o pueden
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prepararse por los procedimientos generales conocidos en la tecnica.
Esquema 13
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en donde Y6 e Y7 son grupos funcionales adecuados para la construccion del heterociclo J-29.
Una preparacion alternativa para los compuestos de Formula 14 donde Z1 es un enlace incluye la muy conocida reaccion de Suzuki que implica el acoplamiento cruzado catalizado por Pd de un yoduro o bromuro de Formula 23 o 26 con un acido borico de Formula 24 o 25, respectivamente, como se muestra en el Esquema 14. Muchos catalizadores son utiles para este tipo de transformacion; un catalizador tfpico es tetrakis(trifenilfosfin)paladio. Son disolventes adecuados tetrahidrofurano, acetonitrilo, eter dietflico y dioxano. La reaccion de Suzuki y los procedimientos de acoplamiento relacionados ofrecen muchas alternativas para la creacion del enlace G-J. Como referencias principales vease, por ejemplo, C. A. Zificsak y D. J. Hlasta, Tetrahedron 2004, 60, 8991-9016. Para una revision exhaustiva de la qmmica del paladio aplicable a la smtesis de enlaces G-J vease J. J. Li y G. W. Crribble, editores, Palladium in Heterocyclic Chemistry: A Guide for the Synthetic Chemist, Elsevier: Oxford, Reino Unido, 2000. Muchas variaciones del tipo de catalizador, base y condiciones de reaccion son conocidas en la tecnica para este procedimiento general.
Esquema 14
Br o I
r\
y3"V
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JG
/V) B
/
,OH
j-----X
yS-n A
(R2)n
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H°\
/B~—J
HO
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\
OH + Br o I
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>
catalizador de Pd ----------►
(R2)n
14 en donde Z1 es un enlace directo
Un experto en la tecnica reconocera que muchos compuestos de Formula 1 pueden prepararse directamente por procedimientos analogos a los descritos en los Esquemas 10, 13 y 14 anteriores en donde el grupo Y3 se sustituye por R1AC(=W). Asf, los compuestos correspondientes a las Formulas 15, 21, 23 y 25 en las que Y3 se sustituye por 1AC(=W) son intermedios utiles para la preparacion de compuestos de Formula 1.
Las tioamidas de Formula 1Ab son intermedios particularmente utiles para preparar compuestos de Formula 1 en donde X es X1. Se puede preparar una tioamida de Formula 1Ab por adicion de sulfuro de hidrogeno al nitrilo correspondiente de Formula 1Aa como se muestra en el Esquema 15.
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Esquema 15
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en donde R1 es un pirazol sustituido.
El procedimiento del Esquema 15 puede llevarse a cabo poniendo en contacto un compuesto de Formula 1Aa con sulfuro de hidrogeno en presencia de una amina tal como piridina, dietilamina o dietanolamina. Alternativamente, el sulfuro de hidrogeno se puede usar en la forma de su sal bisulfuro con un metal alcalino o amomaco. Este tipo de reaccion esta bien documentado en la bibliograffa (p. ej., A. Jackson et al., EP 696.581 (1996)).
Algunos compuestos de Formula 1Aa en donde A es CH2 y R1 es un anillo de pirazol sustituido unido a traves de un atomo de nitrogeno pueden prepararse por reaccion del heterociclo matriz de Formula 5 y una haloacetamida de Formula 27 como se muestra en el Esquema 16. La reaccion se lleva a cabo en presencia de una base tal como hidruro de sodio o carbonato de potasio en un disolvente tal como tetrahidrofurano, A/,W-dimetilformamida o acetonitrilo de 0 a 80°C.
Esquema 16
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en donde R1 es un anillo de pirazol sustituido que esta sin sustituir en N (es decir, que comprende un miembro de anillo de Formula -(NH)-); e Y1 es Cl, Br o I.
Las haloacetamidas de Formula 27 se pueden preparar por los dos procedimientos mostrados en el Esquema 17.
Esquema 17
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En un procedimiento, la 4-cianopiperidina de Formula 29 se haloacetila por contacto con el cloruro de haloacetilo apropiado normalmente en presencia de una base segun procedimientos estandar. Las condiciones preferidas implican el uso de una solucion acuosa de una base inorganica tal como un carbonato, bicarbonato o fosfato de un metal alcalino o alcalinoterreo, y un disolvente organico no miscible en agua tal como tolueno, acetato de etilo o 1,2- dicloroetano. En el segundo procedimiento representado en el Esquema 17, un derivado de isonipecotamida 1- (haloacetil)-A/-sustituido de Formula 28, en donde R31 es un alquilo terciario tal como C(Me)3 es deshidratado
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utilizando un agente estandar deshidratante de amida tal como cloruro de tionilo u oxicloruro de fosforo en un disolvente adecuado. Un disolvente particularmente preferido para esta transformacion es una W,W-dialquilamida tal como W,A/-dimetilformamida. La reaccion se lleva a cabo normalmente anadiendo 0,9 a 2 equivalentes, preferiblemente 1,1 equivalentes de oxicloruro de fosforo o cloruro de tionilo, a una mezcla de un compuesto de Formula 28 y 0,5 a 10 partes en peso de disolvente, a una temperatura a la cual la reaccion progresa rapidamente durante la adicion. El tiempo de adicion para esta reaccion es normalmente de alrededor de 20 a 90 minutos a temperaturas tfpicas de alrededor de 35 a 55°C.
Como se muestra en el Esquema 18, los compuestos de Formula 28 pueden prepararse a partir de compuestos de Formula 30 mediante un procedimiento analogo a la reaccion de haloacetilacion descrita para el Esquema 17.
Esquema 18
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Los compuestos de Formula 30 son conocidos o se pueden preparar a partir de 4-cianopiridina o acido isonicotmico utilizando procedimientos bien conocidos en la tecnica; vease, por ejemplo, la solicitud de patente alemana DE 3.537.762 (1986) para la preparacion de W-f-butilpiridincarboxamidas a partir de cianopiridinas y f-butanol y S. F. Nelsen et al., J. Org. Chem., 1990, 55, 3825 para la hidrogenacion de W-metilisonicotinamida con un catalizador de platino.
Las halometil-isoxazolin-cetonas de Formula 35 son intermedios particularmente utiles para preparar ciertos compuestos quirales de Formula 1. Las halometil-isoxazolin-cetonas de Formula 35 se pueden preparar por las secuencias de reaccion de multiples etapas mostradas en el Esquema 19.
Un experto en la tecnica reconocera que el Esquema 19 tambien se puede poner en practica sin el uso de un agente de resolucion, de manera que un compuesto de Formula 32 se convierte directamente en un analogo racemico de Formula 31a que puede entonces usarse para preparar analogos racemicos de Formulas 34, 35 y ciertos compuestos racemicos de Formula 1.
Esquema 19
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en donde R32 es dialquil C2-Cs-amino, haloalquil C2-C6-amino, 1 -piperidinilo, 1 -pirrolidinilo o 4-morfolinilo; y R5 es 2,6- difluorofenilo.
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La preparacion de acidos carboxflicos racemicos de Formula 32 puede realizarse segun los procedimientos bien conocidos de hidrolisis basica o acida de los correspondientes compuestos de Formula 31, utilizando preferiblemente un ligero exceso de hidroxido de sodio en un co-disolvente miscible en agua tal como metanol o tetrahidrofurano de 25 a 45°C. El producto se puede aislar ajustando el pH de la mezcla de reaccion de 1 a 3 y luego filtracion o extraccion, opcionalmente despues de la eliminacion del disolvente organico por evaporacion. Los acidos carboxflicos racemicos de Formula 32 pueden resolverse por cristalizacion fraccionaria clasica de sales diastereomericas de adecuadas bases de aminas quirales tales como cinconina, dihidrocinconina o una mezcla de las mismas. Una mezcla cinconina-dihidrocinconina en una relacion 85:15 es particularmente util, ya que proporciona, por ejemplo, los acidos carboxflicos configurados (R) de Formula 33, en donde R5 es un grupo fenilo sustituido, como la sal menos soluble. Ademas, estas bases de aminas quirales estan facilmente disponibles a escala comercial. Las halometilcetonas de Formula 35 se pueden preparar haciendo reaccionar en primer lugar las amidas correspondientes de Formula 31, bien como enantiomeros puros (es decir, Formula 31a) o en mezclas enantiomericamente enriquecidas o racemicas, con un equivalente molar de un haluro de metilmagnesio (reactivo de Grignard) en un disolvente adecuado o mezcla de disolventes tal como tetrahidrofurano y tolueno de 0 hasta 20°C, y los productos cetonicos en brutos de Formula 34 pueden aislarse mediante enfriamiento rapido con acido acuoso, extraccion y concentracion. Despues las cetonas en bruto de Formula 34 se halogenan con un reactivo tal como cloruro de sulfurilo para dar las clorometilcetonas de Formula 35 en donde Y1 es Cl o bromo molecular para dar las correspondientes bromometilcetonas de Formula 35 en donde Y1 es Br. Las halometilcetonas de Formula 35 pueden purificarse por cristalizacion a partir de un disolvente tal como hexanos o metanol, o pueden usarse sin purificacion adicional en la reaccion de condensacion con tioamidas.
Las carboxamidas de isoxazolina de Formula 31 se pueden preparar mediante cicloadicion de los correspondientes cloruros de hidroxamoflo de Formula 36 con derivados de olefina de Formula 37, como se muestra en el Esquema 20.
Esquema 20
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en donde R32 es di-alquil(C2-Cs)-amino halo-alquil(C2-C6)-amino, 1 -piperidinilo, 1 -pirrolidinilo o 4-morfolinilo; y R5 es 2,6-difluorofenilo.
En este procedimiento, los tres componentes que reaccionan (los compuestos de Formulas 36 y 37, y la base) se ponen en contacto para minimizar la hidrolisis o dimerizacion del cloruro de hidroxamoMo de Formula 36. En un procedimiento tfpico, la base, que puede ser una base de amina terciaria tal como trietilamina o una base inorganica tal como un carbonato, bicarbonato o fosfato, de metal alcalino o alcalinoterreo, con el derivado de olefina de Formula 37, y el cloruro de hidroxamoflo de Formula 36 se anade gradualmente a una temperatura a la que la cicloadicion progresa a una velocidad relativamente rapida, tfpicamente entre 5 y 25°C. Alternativamente, la base puede anadirse gradualmente a los otros dos componentes (los compuestos de las Formulas 36 y 37). Este procedimiento alternativo es preferible cuando el cloruro de hidroxamoflo de Formula 36 es sustancialmente insoluble en el medio de reaccion. El disolvente en el medio de reaccion puede ser agua o un disolvente organico inerte tal como tolueno, hexano o incluso el derivado de olefina utilizado en exceso. El producto en bruto puede separarse del co-producto salino por filtracion o lavando con agua, seguido por evaporacion del disolvente. El producto en bruto se puede purificar por cristalizacion, o el producto en bruto se puede usar directamente en los procedimientos del Esquema 19. Los compuestos de Formula 31 son precursores utiles de las correspondientes metilcetonas de Formula 34 y halometilcetonas de Formula 35, y son tambien utiles para preparar los enantiomeros resueltos de los compuestos de Formulas 34 y 35 por hidrolisis, resolucion, smtesis de metilcetona y halogenacion, como se muestra en el Esquema 19.
Se reconoce que algunos reactivos y condiciones de reaccion descritos anteriormente para preparar compuestos de Formula 1 pueden no ser compatibles con ciertas funcionalidades presentes en los productos intermedios. En estos casos, la incorporacion de secuencias de proteccion/desproteccion o interconversiones de grupos funcionales en la smtesis ayudaran a obtener los productos deseados. El uso y la eleccion de los grupos protectores seran evidentes para un experto en smtesis qrnmica (vease, por ejemplo, T. W. Greene y P. G. M. Wuts, Protective Groups in Organic Synthesis, 2a edicion, Wiley: Nueva York, 1991). Un experto en la tecnica reconocera que, en algunos casos, despues de la introduccion de un reactivo dado tal como esta representado en cualquier esquema individual, puede ser necesario realizar etapas de smtesis de rutina adicionales no descritas en detalle para completar la smtesis de los compuestos de Formula 1. Un experto en la tecnica tambien reconocera que puede ser necesario llevar a cabo una combinacion de las etapas ilustradas en los esquemas anteriores en un orden distinto del implfcito
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por la secuencia particular presentada para preparar los compuestos de Formula 1.
Un experto en la tecnica tambien reconocera que los compuestos de Formula 1 y los intermedios descritos en el presente documento se pueden someter a diversas reacciones electrofilas, nucleofilas, por radicales, organometalicos, de oxidacion y reduccion para anadir substituyentes o modificar sustituyentes existentes.
Sin mas elaboracion, se cree que un experto en la tecnica que utiliza la descripcion precedente puede utilizar la presente invencion en su mas completa extension. Por lo tanto, los siguientes Ejemplos deben ser interpretados como meramente ilustrativos y que, de ninguna manera, limitan la descripcion. Las etapas en los Ejemplos siguientes ilustran un procedimiento para cada etapa en una transformacion sintetica global, y el material de partida para cada etapa puede no haberse preparado necesariamente por una serie preparativa particular cuyo procedimiento se describe en otros Ejemplos o Etapas. Los porcentajes estan en peso, excepto para las mezclas disolventes cromatograficas o cuando se indique lo contrario. Las partes y porcentajes para las mezclas disolventes cromatograficas estan en volumen, a menos que se indique lo contrario. Los espectros de RMN de 1H se informan en ppm de campo inferior a partir de tetrametilsilano; "s" significa singlete, "d" significa doblete, “t” significa triplete, "m" significa multiplete, "q" significa cuartete, "dd" significa doblete de doblete, "br s" significa singlete ancho, “br d” significa doblete ancho, “br t” significa triplete ancho y "br m" significa multiplete ancho.
Ejemplo de referencia 1
Preparacion de 4-[4-[4,5-dihidro-5-fenil-3-isoxazolil]-2-tiazolil]-1-[[5-metil-3-(trifluorometil)-1H-pirazol-1-il]acetil]-
piperidina (Compuesto de Referencia 1)
Etapa A: Preparacion de 4-[4-(4,5-dihidro-5-fenil-3-isoxazolil)-2-tiazolil]-1 -piperidincarboxilato de 1,1 -dimetiletilo
A una suspension de 4-(4-formil-2-tiazolil)-1-piperidincarboxilato de 1,1 -dimetiletilo (1,0 g, 3,4 mmol) en etanol (5 ml) se anadio una solucion acuosa de hidroxilamina (50% en peso, 0,25 ml, 4,0 mmol). La mezcla de reaccion se calento a 60°C durante 1 h, tiempo durante el cual la mezcla de reaccion se volvio homogenea. La solucion resultante se enfrio a temperatura ambiente y se diluyo con tetrahidrofurano (10 ml). A la mezcla de reaccion se anadio estireno (0,57 ml, 5 mmol), seguido por la adicion en porciones adecuadas de solucion acuosa de hipoclorito de sodio Clorox® (10,5 ml) durante 3 h. La mezcla de reaccion se agito durante una noche a temperatura ambiente, y el solido resultante se filtro, se lavo con agua y eter dietflico, y se seco al aire para dar el compuesto del tttulo en forma de un polvo blanco (610 mg). El filtrado se diluyo con solucion acuosa saturada de bicarbonato de sodio y se extrajo con eter dietflico. El extracto se seco (MgSO4) y se concentro a presion reducida para dar 850 mg del compuesto del tftulo en forma de un aceite de color amarillo. El aceite se diluyo con eter dietflico (4 ml) y se dejo reposar para dar 233 mg adicionales del producto en forma de un solido de color blanco.
RMN de 1H (CDCla): 8 1,47 (s, 9H), 1,7 (m, 2H), 2,1 (m, 2H), 2,85 (m, 2H), 3,2 (m, 1H), 3,45 (m, 1H), 3,84 (m, 1H) 4,2 (br s, 2H), 5,75 (m, 1H), 7,25-7,40 (m, 5H), 7,61 (s, 1H).
Etapa B: Preparacion de 4-[4-[4,5-dihidro-5-fenil-3-isoxazolil]-2-tiazolil]-1-[[5-metil-3-(trifluorometil)-1H-pirazol-1-il]- acetil]piperidina
A una solucion de 4-[4-(4,5-dihidro-5-fenil-3-isoxazolil)-2-tiazolil]-1 -piperidincarboxilato de 1,1 -dimetiletilo (es decir, el producto del Ejemplo 1, Etapa A) (0,815 g, 1,97 mmol) en diclorometano (50 ml) se anadio una solucion de cloruro de hidrogeno en eter dietflico (2 M, 10 ml, 20 mmol). La mezcla de reaccion se agito a temperatura ambiente durante 1 h para dar un precipitado gomoso. Se anadio metanol para disolver el precipitado, y la mezcla de reaccion se agito durante 1 h adicional. La mezcla de reaccion se concentro a presion reducida y se repartio entre acetato de etilo y solucion acuosa saturada de bicarbonato de sodio, y la fase organica se seco (MgSO4) y se concentro para dar la amina libre en forma de un aceite transparente (0,31 g), que se solidifico al reposar. Una mezcla de la amina libre resultante (0,31 g, 1,0 mmol), acido 5-metil-3-(trifluorometil)-1H-pirazol-1-acetico (0,208 g, 1,0 mmol), 1-[3- (dimetilamino)propil]-3-etilcarbodiimida hidrocloruro (0,25 g, 1,3 mmol), trietilamina (150 |il, 1,08 mmol) y una cantidad catalttica de 1-hidroxibenzotriazol hidrato (~1 mg) en diclorometano (5 ml) se removio hasta formar un vortice y se mantuvo a temperatura ambiente durante 16 h. La mezcla de reaccion se diluyo con diclorometano (10 ml) y se lavo con acido hidroclorico acuoso 1 N y solucion acuosa saturada de bicarbonato de sodio. La fase organica se seco (MgSO4) y se concentro a presion reducida para dar 0,47 g del producto del tftulo como una espuma blanca.
RMN de 1H (CDCla): 8 1,8 (m, 2H), 2,2 (m, 2H), 2,32 (s, 3H), 2,9 (m, 1H), 3,3 (m, 2H), 3,42 (m, 1H), 3,85 (m, 1H), 4,05 (m, 1H), 4,55 (m, 1H), 4,98 (m, 2H), 5,75 (m, 1H), 6,33 (s, 1H), 7,25-7,42 (m, 5H), 7,63 (s, 1H).
Los siguientes compuestos se prepararon por procedimientos analogos a la Etapa B del Ejemplo 1:
1-[4-[4-(4,5-dihidro-5-fenil-3-isoxazolil)-2-tiazolil]-1-piperidinil]-2-[3-metil-5-(trifluorometil)-1H-pirazol-1-il]etanona (Compuesto de Referencia 128); RMN de 1H (CDCh): 8 1,7-1,9 (m, 2H), 2,16 (m, 1H), 2,24 (m, 1H), 2,29 (s, 3H), 2,84-2,92 (br t, 1H), 3,30 (m, 2H), 3,43 (m, 1H), 3,86 (m, 2H), 4,59 (br d, 1H), 5,04 (s, 2H), 5,75 (m, 1H), 6,47 (s, 1H), 7,29-7,39 (m, 5H), 7,64 (s, 1H).
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1- [4-[4-(4,5-dihidro-5-fenil-3-isoxazolil)-2-tiazolil]-1-piperidinil]-2-[5-etil-3-(trifluorometil)-1H-pirazol-1-il]etanona (Compuesto de Referencia 19); P.f. 128-133 °C (cristalizado en el seno de acetato de metilo/eter de petroleo); RMN de 1H (CDCla): 8 1,28 (t, 3H), 1,8 (m, 2H), 2,2 (m, 2H), 2,62 (q, 2H), 2,9 (m, 1H), 3,3 (m, 2H), 3,42 (m, 1H), 3,85 (m, 1H), 4,05 (m, 1H), 4,55 (m, 1H), 4,98 (m, 2H), 5,75 (m, 1H), 6,33 (s, 1H), 7,25-7,42 (m, 5H), 7,63 (s, 1H).
2- [3,5-bis(trifluorometil)-1H-pirazol-1-il]-1-[4-[4-(4,5-dihidro-5-fenil-3-isoxazolil)-2-tiazolil]-1-piperidinil]etanona (Compuesto de Referencia 22); P.f. 130-133 °C (cristalizado en el seno de acetato de metilo/eter de petroleo); RMN de 1H (CDCla): 8 1,8 (m, 2H), 2,2 (m, 2H), 2,9 (m, 1H), 3,3 (m, 2H), 3,42 (m, 1H), 3,85 (m, 2H), 4,55 (m, 1H), 5,10 (s, 2H), 5,77 (m, 1H), 6,95 (s, 1H), 7,25-7,42 (m, 5H), 7,64 (s, 1H).
1-[4-[4-(2,3-dihidrospiro[4H-1-benzopiran-4,5’(4’H)-isoxazol]-3’-il)-2-tiazolil]-1-piperidinil]-2-[5-metil-3-(trifluorometil)- 1H-pirazol-1-il]etanona (Compuesto de Referencia 137); RMN de 1H (CDCh): 8 1,83 (m, 2H), 2,18 (m, 3H), 2,33 (s, 3H), 2,42 (m, 1H), 2,90 (m, 1H), 3,31 (m, 2H), 3,47 (d, 1H), 3,83 (d, 1H), 4,05 (m, 1H), 4,27 (m, 1H), 4,40 (m, 1H), 4,58 (d, 1H), 4,97 (m, 2H), 6,33 (s, 1H), 6,87 (d, 1H), 6,95 (dd, 1H), 7,21 (dd, 1H), 7,38 (d, 1H), 7,67 (s, 1H).
1-[4-[4-(2,3-dihidrospiro[4H-1-benzotiopiran-4,5’(4’H)-isoxazol]-3’-il)-2-tiazolil]-1-piperidinil]-2-[5-metil-3-(trifluorometil)- 1 H-pirazol-1 -il]etanona (Compuesto de Referencia 102); RMN de 1H (CDCh): 8 1,82 (m, 2H), 2,23 (m, 2H), 2,31 (s, 3H), 2,37 (m, 1H), 2,50 (m, 1H), 2,90 (m, 1H), 3,14 (m, 1H), 3,17 (m, 1H), 3,27 (m, 2H), 3,48 (d, 1H), 3,66 (d, 1H), 4,05 (m, 1H), 4,57 (d, 1H), 4,97 (m, 2H), 6,33 (s, 1H), 7,06 (m, 3H), 7,45 (d, 1H), 7,65 (s, 1H).
Ejemplo de referencia 2
Preparacion de 1-[[5-metil-3-(trifluorometil)-1H-pirazol-1-il]acetil]-4-[4-(5-fenil-3-isoxazolil)-2-tiazolil]piperidina
(Compuesto de Referencia 2)
Etapa A: Preparacion de 2-(4-piperidinil)-4-tiazolcarboxaldel'ndo monohidrocloruro
A una solucion de 4-(4-formil-2-tiazolil)-1-piperidincarboxilato de 1,1 -dimetiletilo (1,0 g, 3,4 mmol) en diclorometano (20 ml) se anadio una solucion de cloruro de hidrogeno en eter dietflico (2,0 ml, 15 ml, 30 mmol). La mezcla de reaccion se agito bajo nitrogeno a temperatura ambiente durante 2 h y despues se evaporo a presion reducida para dar 1,2 g del compuesto del tftulo en forma de un solido de color blanco.
RMN de 1H (CDCh): 8 2,31-2,38 (m, 2H), 2,44-2,50 (m, 2H), 3,11-3,20 (m, 2H), 3,36-3,44 (m, 1H), 3,57-3,65 (m, 2H), 8,14 (s, 1H), 10,01 (s, 1H).
Etapa B: Preparacion de 4-(4-formil-2-tiazolil)-1-[[5-metil-3-(trifluorometil)-1H-pirazol-1-il]acetil]piperidina (tambien conocido como 2-[1-[2-[5-metil-3-(trifluorometil)-1H-pirazol-1-il]acetil]-4-piperidinil]-4-tiazolcarboxaldel'ndo)
A una solucion de acido 5-metil-3-(trifluorometil)-1H-pirazol-1-acetico (0,8 g, 3,8 mmol) en diclorometano (10 ml) se anadio cloruro de oxalilo (2,4 g, 19,2 mmol) y dos gotas de W,W-dimetilformamida, dando como resultado una leve exotermicidad. La mezcla de reaccion se calento luego a reflujo durante 15 minutos. La mezcla de reaccion se concentro a presion reducida y el residuo se suspendio en tetrahidrofurano (10 ml) y se trato con una solucion de 2- (4-piperidinil)-4-tiazolcarboxaldel'ndo monohidrocloruro (es decir, el producto del Ejemplo 2, Etapa A) (1,1 g, 5,1 mmol) en tetrahidrofurano (10 ml), seguido de adicion gota a gota de trietilamina (1,2 g, 11,9 mmol). La mezcla de reaccion se agito durante una noche a temperatura ambiente y despues se repartio entre acido hidroclorico acuoso 1 N y acetato de etilo. La fase organica se separo y la fase acuosa se extrajo con acetato de etilo adicional (2 x 30 ml). Las fases organicas combinadas se lavaron con acido hidroclorico acuoso 1 N, solucion acuosa saturada de bicarbonato de sodio y salmuera. La fase organica se seco (MgSO4) y se evaporo a presion reducida para dar 0,8 g del compuesto del tftulo en forma de un aceite de color amarillo.
RMN de 1H (CDCh): 8 1,79-1,90 (m, 2H), 2,18-2,29 (m, 2H), 2,33 (s, 3H), 2,87-2,94 (m, 1H), 3,28-3,40 (m, 2H), 4,054,15 (m, 1H), 4,56-4,64 (m, 1H), 4,99-5,02 (m, 2H), 6,35 (s, 1H), 8,12 (s, 1H), 10,01 (s, 1H).
Etapa C: Preparacion de 4-[4-[(hidroxiimino)metil]-2-tiazolil]-1-[[5-metil-3-(trifluorometil)-1H-pirazol-1-il]acetil]- piperidina (tambien conocida como 4-oxima de 2-[1-[2-[5-metil-3-(trifluorometil)-1H-pirazol-1-il]-4-piperidinil]-4- tiazolcarboxaldehftdo)
A una solucion de 4-(4-formil-2-tiazolil)-1-[[5-metil-3-(trifluorometil)-1H-pirazol-1-il]acetil]piperidina (es decir, el producto del Ejemplo 2, Etapa B) (0,8 g, 2,07 mmol) en alcohol etflico (15 ml) se anadio hidroxilamina (solucion acuosa al 50%, 0,136 g, 4,1 mmol), y la mezcla de reaccion se agito a temperatura ambiente durante 10 minutos. La mezcla de reaccion se concentro a presion reducida para dar un aceite de color amarillo, que se purifico por cromatograffa instantanea de columna sobre gel de sflice utilizando acetato de etilo al 50% en hexanos como eluyente para dar 0,7 g del compuesto del tftulo en forma de un solido de color blanco.
RMN de 1H (CDCh): 8 1,72-1,85 (m, 2H), 2,17-2,27 (m, 2H), 2,32 (s, 3H), 2,82-2,91 (m, 1H), 3,25-3,37 (m, 2H), 4,024,09 (m, 1H), 4,58-4,63 (m, 1H), 4,95-5,03 (m, 2H), 6,35 (s, 1H), 7,43 (s, 1H), 7,71 (s, 1H), 8,19 (s, 1H).
piperidina
4-[4-[(hidroxiimino)metil]-2-tiazolil]-1-[[5-metil-3-(trifluorometil)-1H-pirazol-1-il]acetil]piperidina (es dedr, el producto del Ejemplo 2, Etapa C) (0,2 g, 0,5 mmol) se suspendio en tetrahidrofurano (20 ml), y se anadio fenilacetileno (1,1 ml, 1 mmol), seguido de una lenta adicion gota a gota de solucion Clorox® de blanqueo (6,15% en peso de 5 hipoclorito de sodio, 10 ml) durante 1 h. La mezcla de reaccion se repartio entre solucion acuosa saturada de bicarbonato de sodio y acetato de etilo. La fase organica se separo y la fase acuosa se extrajo con acetato de etilo (3 x 30 ml). Las fases organicas combinadas se lavaron con salmuera, se secaron (MgSO4) y se concentraron a presion reducida para dar un aceite, que se purifico por cromatograffa instantanea en columna sobre gel de sflice utilizando metanol al 10% en acetato de etilo como eluyente para dar 70 mg del producto del fftulo en forma de un 10 aceite de color amarillo claro.
RMN de 1H (CDCla): 8 1,80-1,92 (m, 2H), 2,22-2,32 (m, 2H), 2,34 (s, 3H), 2,90-2,98 (m, 1H), 3,31-3,41 (m, 2H), 4,054,11 (m, 1H), 4,58-4,65 (m, 1H), 4,97-5,07 (m, 2H), 6,36 (s, 1H), 6,98 (s, 1H), 7,47-7,53 (m, 3H), 7,84 (s, 2H), 7,88 (m, 1H).
Ejemplo de referencia 3
15 Preparacion de 4-[4-(4,5-dihidro-1-metil-5-fenil-1H-imidazol-2-il)-2-tiazolil]-1-[[5-metil-3-(trifluorometil)-1H-pirazol-1-il]- acetil]piperidina (Compuesto de Referencia 7)
A una solucion de 4-(4-formil-2-tiazolil)-1-[[5-metil-3-(trifluorometil)-1H-pirazol-1-il]acetil]piperidina (es decir, el producto de Ejemplo 2, Etapa B) (0,8 g, 2,07 mmol) en fer-butanol (5 ml) se anadio W1-metil-1-fenil-1,2-etanodiamina (43,57 mg, 0,29 mmol). La mezcla de reaccion se agito a temperatura ambiente bajo una atmosfera de nitrogeno 20 durante 30 minutos y luego se anadieron carbonato potasico (107,8 mg, 0,78 mmol) y yodo (43,57 mg, 0,33 mmol). La mezcla de reaccion se agito a 70°C durante 3 h y despues se inactivo mediante la adicion de solucion acuosa saturada de sulfito de sodio hasta que casi desaparecio el color del yodo. La mezcla de reaccion se extrajo con cloroformo y la fase organica se lavo con solucion acuosa saturada de bicarbonato de sodio y salmuera, se seco (Na2SO4), se filtro y se concentro. El residuo se purifico por cromatograffa preparativa en capa fina sobre gel de 25 sflice utilizando una mezcla de acetato de etilo al 94%, metanol al 5% y trietilamina al 1% como eluyente para dar 64 mg del producto del tftulo en forma de un aceite.
RMN de 1H (CDCla): 8 1,72-1,87 (m, 2H), 2,15-2,28 (m, 2H), 2,31 (s, 3H), 2,86-2,92 (m, 1H), 2,97 (s, 3H), 3,26-3,37 (m, 2H), 3,62-4,39 (m, 2H), 4,0-4,6 (m, 2H), 4,93-5,05 (m, 2H), 6,31 (s, 1H), 7,30-7,41 (m, 5H), 7,88 (s, 1H).
Ejemplo de referencia 4
30 Preparacion de 4-[4-(4,5-dihidro-3-fenil-5-isoxazolil)-2-tiazolil]-1-[(5-metil-3-(trifluorometil)-1H-pirazol-1-
il)acetil]piperidina (Compuesto de Referencia 6)
Etapa A: Preparacion de 4-(4-etenil-2-tiazolil)-1-piperidinacarboxilato de 1,1-dimetiletilo
A una suspension fffa (-50°C) de bromuro de metiltrifenilfosfonio (1,2 g, 3,3 mmol) en tetrahidrofurano (5 ml) se anadio una solucion de bis(trimetil-silil)-amida de sodio (3,4 ml, 3,4 mmol), y la mezcla se agito durante 1 h a 35 temperatura ambiente. La solucion amarilla turbia resultante se volvio a enfriar hasta -30°C y se anadio 4-(4-formil-2- tiazolil)-1 -piperidincarboxilato de 1,1-dimetiletilo (0,5 g, 1,68 mmol). La solucion ligeramente amarilla resultante se agito a temperatura ambiente durante 3 h, despues se diluyo con agua y se extrajo con acetato de etilo. La fase organica se lavo con salmuera, se seco (MgSO4), se filtro y se purifico por cromatograffa en columna sobre gel de sflice utilizando acetato de etilo al 15-30% en hexanos como eluyente para dar 471 mg del compuesto del fftulo en 40 forma de un aceite incoloro.
RMN de 1H (CDCh): 8 1,47 (s, 9H), 1,68 (m, 2H), 2,10 (m, 2H), 2,88 (m, 2H), 3,15 (m, 1H), 4,18 (m, 2H), 5,34 (d, 1H), 6,02 (d, 1H), 6,68 (dd, 1H), 6,99 (s, 1H).
Etapa B: Preparacion de 4-(4-etenil-2-tiazolil)piperidina
A una solucion de 4-(4-etenil-2-tiazolil)-1 -piperidincarboxilato de 1,1-dimetiletilo (es decir, el producto del Ejemplo 4, 45 Etapa A) (471 mg, 1,6 mmol) en diclorometano (5 ml) se anadio una solucion de cloruro de hidrogeno en eter diefflico (2,0 M, 7 ml, 14 mmol). La mezcla de reaccion se agito bajo nitrogeno a temperatura ambiente durante 4 h, y luego se anadio una solucion acuosa de hidroxido de sodio 1 N hasta que el pH de la mezcla de reaccion se elevo hasta aproximadamente 10. La mezcla resultante se extrajo con diclorometano (2x). Las fases organicas se combinaron, se lavaron con salmuera, se secaron (MgSO4), se filtraron y se concentraron a presion reducida para 50 dar 302 mg del compuesto del fftulo en forma de un aceite.
RMN de 1H (CDCh): 8 1,70 (m, 2H), 1,82 (br s, 1H), 2,12 (br d, 2H), 2,76 (brt, 2H), 3,11 (m, 1H), 3,18 (m, 2H), 5,32 (d, 1H), 6,02 (d, 1H), 6,70 (dd, 1H), 6,99 (s, 1H).
5
10
15
20
25
30
35
40
45
50
A una solucion de acido 5-metil-3-(trifluorometil)-1H-pirazol-1-acetico (0,5 g, 2,4 mmol) en diclorometano (4 ml) se anadio cloruro de oxalilo (0,3 ml, 3,6 mmol) y una gota de N,N-dimetilformamida, dando como resultado una leve exotermicidad. La mezcla de reaccion se calento luego a reflujo durante 15 minutos. La mezcla de reaccion se evaporo, y el residuo resultante se suspendio en diclorometano (4 ml) y se trato con una solucion de 4-(4-etenil-2- tiazolil)piperidina (es decir, el producto del Ejemplo 4, Etapa B) (302 mg, 1,5 mmol) en diclorometano (2 ml), seguido de la adicion de trietilamina (0,32 ml, 2,3 mmol). La mezcla de reaccion se agito durante la noche a temperatura ambiente, despues se concentro y se purifico por cromatograffa en columna sobre gel de sflice utilizando acetato de etilo al 30-40% en hexanos como eluyente para dar 414 mg del compuesto del tttulo en forma de un solido de color blanco.
RMN de 1H (CDCla): 8 1,78 (m, 2H), 2,18 (m, 2H), 2,32 (s, 3H), 2,90 (br t, 1H), 3,30 (m, 2H), 4,03 (d, 1H), 4,55 (d, 1H), 5,00 (m, 2H), 5,35 (d, 1H), 6,02 (d, 1H), 6,33 (s, 1H), 6,68 (dd, 1H), 7,01 (s, 1H).
Etapa D: Preparacion de 4-[4-(4,5-dihidro-3-fenil-5-isoxazolil)-2-tiazolil]-1-[(5-metil-3-(trifluorometil)-1H-pirazol-1-il)- acetil]piperidina
A una solucion de oxima benzaldehndo (49 mg, 0,4 mmol) en N,N-dimetilformamida (3 ml) se anadio N- clorosuccinimida (54 mg, 0,4 mmol), seguido de la adicion de 4-(4-etenil-2-tiazolil)-1-[[5-metil-3-(trifluorometil)-1H- pirazol-1-il]acetil]piperidina (es decir, el producto del Ejemplo 4, Etapa C) (103 mg, 0,27 mmol) y trietilamina (41 mg, 0,4 mmol). La mezcla resultante se agito a temperatura ambiente durante 5 h, despues se diluyo con agua y se extrajo con diclorometano (2x). Las fases organicas se combinaron y se secaron (MgSO4), y se filtraron. El filtrado se concentro y el residuo se purifico por cromatograffa en columna sobre gel de sflice utilizando acetato de etilo al 5570% en hexanos como eluyente para dar 90 mg del producto del tttulo en forma de un solido de color blanco.
RMN de 1H (CDCla): 8 1,76 (m, 2H), 2,17 (m, 2H), 2,31 (s, 3H), 2,88 (brt, 1H), 3,25 (m, 2H), 3,65 (m, 1H), 3,78 (m, 1H), 4,02 (br d, 1H), 4,56 (br d, 1H), 4,99 (m, 2H), 5,84 (dd, 1H), 6,32 (s, 1H), 7,28 (s, 1H), 7,40-7,42 (m, 3H), 7,697,71 (m, 2H).
Ejemplo de referencia 5
Preparacion de 1-[4-[4-[5-(2-clorofenil)-4,5-dihidro-3-isoxazolil]-2-tiazolil]-1-piperidinil]-2-[5-metil-3-(trifluorometil)-1H- pirazol-1-il]etanona (Compuesto de Referencia 8)
A una solucion de 1-cloro-2-etenilbenceno (0,035 g, 0,25 mmol), trietilamina (2,5 mg, 0,025 mmol) y solucion acuosa de hipoclorito de sodio Clorox® (1 ml, 16,1 mmol) en diclorometano (5 ml) se anadio 4-[4-[(hidroxiimino)metil]-2- tiazolil]-1-[[5-metil-3-(trifluorometil)-1H-pirazol-1-il]acetil]piperidina (es decir, el producto del Ejemplo 2, Etapa C) (0,10 g, 0,25 mmol) en diclorometano (5 ml) gota a gota durante 1 h a 0°C. La mezcla de reaccion se dejo en agitacion durante 1 hora, despues se filtro a traves de un adyuvante de filtracion de diatomeas Celite® y se concentro a presion reducida para dar un aceite, que se purifico por cromatograffa en columna de gel de sflice utilizando acetato de etilo al 50% en hexano como eluyente para dar 73 mg del compuesto del tttulo en forma de una espuma blanca, que funde a 115-122°C (cristalizado en el seno de acetato de metilo/eter de petroleo).
RMN de 1H (CDCh): 8 1,74-1,80 (m, 2H), 2,14-2,22 (m, 2H), 2,32 (s, 3H), 2,85-2,91 (m, 1H), 3,26-3,30 (m, 2H), 3,313,32 (m, 1H), 4,05-4,07 (m, 1H), 4,55-4,58 (m, 1H), 4,93-5,03 (q, 2H), 6,01-6,06 (m, 1H), 6,331 (s, 1H), 7,25-7,29 (m, 2H), 7,38-7,40 (m, 1H), 7,56-7,58 (m, 1H), 7,62 (s, 1H).
Ejemplo de referencia 6
Preparacion de 1-[4-[4-(4,5-dihidro-5-fenil-3-isoxazolil)-2-tiazolil]-1-piperidinil]-2-[5-metil-3-(trifluorometil)-1H-pirazol-1- il]etanotiona (Compuesto de Referencia 130)
Una solucion de 4-[4-[4,5-dihidro-5-fenil-3-isoxazolil]-2-tiazolil]-1-[[5-metil-3-(trifluorometil)-1H-pirazol-1-il]acetil]- piperidina (es decir, el producto del Ejemplo 1, Etapa B) (235 mg, 0,47 mmol) y pentasulfuro de fosforo (104,5 mg, 0,235 mmol) en piridina (5 ml) se calento a reflujo durante 2 h. La mezcla de reaccion se concentro despues a presion reducida y el residuo se repartio entre diclorometano (10 ml) y agua (10 ml). La fase organica se lavo con acido hidroclorico 1 N, agua, solucion acuosa saturada de bicarbonato de sodio y salmuera, se seco (MgSO4) y se concentro a presion reducida para dar 240 mg del producto del tttulo en forma de una espuma de color blanco.
RMN de 1H (CDCh): 8 1,80-2,00 (m, 2H), 2,20-2,28 (m, 2H), 2,45 (s, 3H), 3,35-3,46 (m, 3H), 3,50-3,61 (m, 1H), 3,803,88 (m, 1H), 4,70-4,80 (m, 1H), 5,30-5,33 (m, 2H), 5,35-5,40 (m, 1H), 5,74-5,80 (m, 1H), 6,32 (s, 1H) ), 7,30-7,40 (m, 5H), 7,65 (s, 1H).
Ejemplo de referencia 7
Preparacion de 1-[4-[4-(4,5-dihidro-5-fenil-3-isoxazolil)-2-tiazolil]-1-piperazinil]-2-[5-metil-3-(trifluorometil)-1H-pirazol- 1-il]etanona (Compuesto de Referencia 154)
5
10
15
20
25
30
35
40
45
50
55
A una solucion de tiocarbonildiimidazol (2,1 g, 11,8 mmol) en tetrahidrofurano (30 ml) a temperatura ambiente, se anadio 1-piperazincarboxilato de 1,1 -dimetiletilo (2 g, 10,75 mmol). La mezcla de reaccion se agito a temperatura ambiente durante 2 h y luego se calento a 55°C durante 2 h mas. La mezcla de reaccion se enfrio a temperatura ambiente y se concentro a presion reducida hasta que quedaron aproximadamente 20 ml de tetrahidrofurano. El residuo se trato entonces con una solucion 2 M de amomaco en metanol (10 ml) y se agito a temperatura ambiente durante 24 h. La mezcla de reaccion se concentro a presion reducida y el residuo se trituro con eter dietflico (25 ml) para dar un precipitado blanco. El precipitado se filtro y se seco para dar 1,5 g del compuesto del tftulo en forma de un solido de color blanco.
RMN de 1H (CDCh): 8 1,39 (s, 9H), 3,32 (m, 4H), 3,73 (m, 4H), 7,49 (br s, 2H).
Etapa B: Preparacion de cloruro de 3-cloro-W-hidroxi-2-oxopropanimidofto
A una solucion de 1,3-dicloroacetona (100 g, 0,79 mol) en solucion 2 M de cloruro de hidrogeno en eter dietflico (400 ml) a 15°C se anadio nitrito de f-butilo (55 g, 0,534 mol) durante 10 minutos. El progreso de la reaccion se controlo por RMN de 1H hasta obtener una conversion de ~85% con no mas del 3% del producto secundario de la bis- nitrosacion. La mezcla de reaccion se concentro a presion reducida para dejar un semi-solido, que luego se enjuago a fondo con n-BuCl. El solido resultante se recogio por filtracion para dar 77 g del compuesto del tftulo en forma de un solido de color blanco. El filtrado se concentro adicionalmente a presion reducida para dar un residuo semisolido, que se enjuago con n-BuCl adicional. El solido resultante se recogio bajo filtracion para dar 15 g adicionales del compuesto del tftulo en forma de un solido de color blanco. RMN de ^H (DMSO-cfe) 8 4,96 (s, 2H), 13,76 (s, 1H).
Etapa C: Preparacion de 2-cloro-1-(4,5-dihidro-5-fenil-3-isoxazolil)etanona
A una mezcla de estireno (6,79 g, 65,3 mmol) y bicarbonato de sodio (32,1 g, en polvo) en acetonitrilo (100 ml), se anadio cloruro de 3-cloro-N-hidroxi-2-oxopropanimidofto (es decir, el producto del Ejemplo 7, Etapa B) (10 g, 64,1 mmol) en 10 porciones a lo largo de 20 minutos. La mezcla de reaccion se agito despues durante 1 h adicional y se filtro. El solido filtrado se enjuago con acetonitrilo, y los filtrados combinados se concentraron a presion reducida para dejar un aceite, que se trituro primero con hexanos y despues con 1-clorobutano para dar 13,6 g del compuesto del tftulo en forma de un solido de color blanco.
RMN de 1H (CDCla): 8 3,13 (m, 1H), 3,66 (m, 1H), 4,96 (s, 2H), 5,83 (m, 1H), 7,34-7,44 (m, 5H).
Etapa D: Preparacion de 4-[4-(4,5-dihidro-5-fenil-3-isoxazolil)-2-tiazolil]-1-piperazinacetato de 1,1 -dimetiletilo
A una solucion de 2-cloro-1-(4,5-dihidro-5-fenil-3-isoxazolil)etanona (es decir, el producto del Ejemplo 7, Etapa C) (0,450 g, 2,018 mmol) y 4-(amino-tioxometil)-1-piperazincarboxilato de 1, 1 -dimetiletilo (es decir, el producto del Ejemplo 7, Etapa A) (0,5 g, 2,04 mmol) en etanol (10 ml) se anadio trietilamina (0,204 g, 2,013 mmol), y la mezcla de reaccion se agito a temperatura ambiente durante 12 h. La mezcla de reaccion se concentro a presion reducida y el residuo se repartio entre acetato de etilo (30 ml) y agua (30 ml). La fase organica se separo y se lavo con salmuera (25 ml), se seco (Na2SO4), y se concentro a presion reducida. El residuo en bruto se purifico por cromatograffa en columna utilizando acetato de etilo al 20% en eter de petroleo como eluyente para dar 700 mg del compuesto del tftulo en forma de un solido de color blanco.
RMN de 1H (CDCls): 8 1,48 (s, 9H), 3,30 (m, 1H), 3,54 (m, 8H), 3,74 (m, 1H), 5,71 (m, 1H), 6,91 (s, 1H), 7,40-7,29 (m, 5H).
Etapa E: Preparacion de 1-[4-(4,5-dihidro-5-fenil-3-isoxazolil)-2-tiazolil]-piperazina hidrocloruro
A una solucion de 4-[4-(4,5-dihidro-5-fenil-3-isoxazolil)-2-tiazolil]-1-piperazinacetato de 1,1 -dimetiletilo (es decir, el producto del Ejemplo 7, Etapa D) (0,7 g, 1,686 mmol) en eter dietflico (10 ml) se anadio una solucion 2 M de cloruro de hidrogeno en metanol (10 ml) a temperatura ambiente. La mezcla de reaccion se agito a temperatura ambiente durante 8 h. El precipitado blanco resultante se filtro y se seco para dar 500 mg del compuesto del tftulo en forma de un solido de color blanco.
RMN de 1H (CDCls): 8 3,21 (m, 4H), 3,27 (m, 1H), 3,68 (m, 4H), 3,79 (m, 1H), 5,68 (m, 1H), 7,41-7,29 (m, 6H), 9,49 (br s, 2H).
Etapa F Preparacion de 1-[4-[4-(4,5-dihidro-5-fenil-3-isoxazolil)-2-tiazolil]-1-piperazinil]-2-[5-metil-3-(trifluorometil)-1H- pirazol-1-il]etanona
A una solucion de 1-[4-(4,5-dihidro-5-fenil-3-isoxazolil)-2-tiazolil]piperazina hidrocloruro (es decir, el producto del Ejemplo 7, Etapa E) (200 mg, 0,57 mmol) y acido 5-metil-3-(trifluorometil)-1H-pirazol-1-acetico (0,120 g, 0,57 mmol) en diclorometano (10 ml) a temperatura ambiente se anadio 1-[3-(dimetilamino)propil]-3-etilcarbodiimida hidrocloruro (0,110 g, 0,57 mmol), trietilamina (0,086 g, 0,85 mmol) y 1-hidroxibenzotriazol hidrato (0,020 g, 0,14 mmol). La mezcla de reaccion se agito a temperatura ambiente durante 24 h. La mezcla de reaccion se diluyo con diclorometano (30 ml) y se lavo con agua (20 ml) y salmuera (20 ml). La fase organica se seco (Na2SO4) y se concentro a presion reducida. El residuo en bruto se purifico por cromatograffa en columna utilizando metanol al 3% en cloroformo como eluyente para dar 180 mg del producto del tftulo en forma de un solido de color blanco.
5
10
15
20
25
30
35
40
45
50
RMN de 1H (CDCI3): 8 2,32 (s, 3H), 3,29 (m, 1H), 3,52 (m, 2H), 3,61 (m, 2H), 3,79-3,72 (m, 5H), 4,98 (m, 2H), 5,69 (m, 1H), 6,33 (s, 1H), 6,93 (s, 1H), 7,38-7,28 (m, 5H).
Espectro de masas de 505,5 (M+1).
Ejemplo de referencia 8
Preparacion de 1-[4-[4-(3',4'-dihidrospiro[isoxazol-5(4H),1',(2'H)naftalen]-3-il)-2-tiazolil]-1-piperidinil]-2-[5-metil-3-
(trifluorometil)-1H-pirazol-1-il]etanona (Compuesto de Referencia 37)
Etapa A: Preparacion de 1-(2-cloroacetil)-4-piperidinacarbonitrilo
Una mezcla de 4-piperidincarbonitrilo (200 g, 1,80 mol) y solucion acuosa de carbonato de potasio al 40% (342 g, 0,99 mol) en diclorometano (1 l) se enfrio a -10°C, y se anadio una solucion de cloruro de cloroacetilo (210 g, 1,86 mol) en diclorometano (300 ml) a lo largo de aproximadamente 75 minutos mientras se mantema la mezcla de reaccion entre -10°C y 0°C. Despues de completarse la adicion, la mezcla de reaccion se separo, la fase acuosa superior se extrajo con diclorometano (2 x 300 ml), y las fases organicas combinadas se concentraron a presion reducida para dar 312 g del compuesto del tttulo en forma de un lfquido que lentamente cristalizo en reposo. Este compuesto era de suficiente pureza para usarlo en reacciones posteriores.
RMN de 1H (CDCls): 8 1,8-2,1 (m, 4H), 2,95 (m, 1H), 3,5-3,8 (m, 4H), 4,08 (q, 2H).
Etapa A1: Preparacion alternativa de 1-(2-cloroacetil)-4-piperidincarbonitrilo
Una solucion de N-(1,1-dimetiletil)-4-piperidincarboxamida (201 g, 1,0 mol) en diclorometano (1 l) se enfrio bajo nitrogeno a -5°C, y cloruro de cloroacetilo (124 g, 1,1 mol) en 300 ml de diclorometano se anadio gota a gota durante 30 minutos mientras se mantema la mezcla de reaccion entre 0 y 5°C. A continuacion se anadio gota a gota una solucion acuosa de carbonato potasico al 20% (450 g, 0,65 mol) a lo largo de 30 minutos mientras se mantema la temperatura de reaccion entre 0 y 5°C. La mezcla de reaccion se agito durante unos 30 minutos adicionales a 0°C, y despues se dejo calentar a temperatura ambiente. Las fases se separaron, y la fase acuosa se extrajo con diclorometano (200 ml). Las fases de diclorometano combinadas se concentraron a presion reducida para dar un solido, que se trituro con 400 ml de hexanos. La suspension se filtro y la torta de filtracion se lavo con 100 ml de hexanos y se seco en una estufa de vacfo durante la noche a 50°C para dar 185,5 g de 1-(2-cloroacetil)-N-(1,1- dimetiletil)-4-piperidincarboxamida en forma de un solido, que funde a 140,5-141,5°C.
RMN de 1H (CDCla): 8 1,35 (s, 9H), 1,6-2,0 (m, 4H), 2,25 (m, 1H), 2,8 (t, 1H), 3,2 (t, 1H), 3,9 (d, 1H), 4,07 (s, 2H), 4,5 (d, 1H), 5,3 (br s, 1H).
A una solucion de 1-(2-cloroacetil)-A/-(1,1-dimetiletil)-4-piperidincarboxamida (26,1 g, 0,10 mol) en N,N- dimetilformamida (35 ml) se anadio oxicloruro de fosforo (18,8 g, 0,123 mol) gota a gota a lo largo de 30 minutos mientras se deja que la temperatura de la mezcla de reaccion se eleve a 37°C. La mezcla de reaccion se calento a 55°C durante 1 h y despues se anadio lentamente a agua (aproximadamente 150 g) enfriada con hielo para mantener una temperatura de aproximadamente 10°C. El pH de la mezcla de reaccion se ajusto a 5,5 con solucion acuosa de NaOH al 50%. La mezcla se extrajo con diclorometano (4 x 100 ml), y el extracto combinado se concentro a presion reducida para dar 18,1 g del compuesto del tttulo en forma de un solido. Este compuesto era de suficiente pureza para usarlo en reacciones posteriores.
Etapa B: Preparacion de 1-[2-[5-metil-3-(trifluorometil)-1H-pirazol-1-il]acetil]-4-piperidincarbonitrilo
Una solucion de 3-metil-5-trifluorometilpirazol (9,3 g, 62 mmol) y una solucion acuosa de hidroxido potasico al 45% (7,79 g, 62 mmol) en N,N-dimetilformamida (25 ml) se enfrio a 5°C, y se anadio 1-(2-cloroacetil)-4-piperidincarbonilo (es decir, el producto del Ejemplo 8, Etapa A o A1) (11,2 g, 60 mmol). La mezcla de reaccion se agito durante 8 h a 5-10°C, luego se diluyo con agua (100 ml), y se filtro. La torta de filtracion se lavo con agua y se seco a 50°C en un horno de vacfo para dar 15 g del compuesto del tftulo en forma de un solido que contema 3% de su regioisomero, es decir, 1-[2-[3-metil-5-(trifluorometil)-1H-pirazol-1-il]acetil]-4-piperidincarbonitrilo.
RMN de 1H (CDCls): 8 1,88 (m, 4H), 2,32 (s, 3H), 2,95 (m, 1H), 3,7 (m, 4H), 5,0 (q, 2H), 6,34 (s, 1H).
Etapa C: Preparacion de 1-[2-[5-metil-3-(trifluorometil)-1H-pirazol-1-il]acetil]-4-piperidincarbotioamida
Se hizo pasar gas de sulfuro de hidrogeno en una solucion de 1-[2-[5-metil-3-(trifluorometil)-1H-pirazol-1-ilacetil]-4- piperidincarbonitrilo (es decir, el producto del Ejemplo 8, Etapa B) (9,0 g, 30 mmol) y dietanolamina (3,15 g, 30 mmol) en N,N-dimetilformamida (15 ml) a 50°C en un matraz equipado con un condensador de hielo seco. La alimentacion de sulfuro de hidrogeno se detuvo cuando la mezcla de reaccion llego a saturarse con sulfuro de hidrogeno, indicado por condensacion de dedo frro. La mezcla de reaccion se agito durante unos 30 minutos adicionales a 50°C. A continuacion, gas sulfuro de hidrogeno en exceso se rocio en el depurador mediante un flujo de nitrogeno bajo la superficie, y se anadio gradualmente agua (70 ml). La mezcla de reaccion se enfrio a 5°C, se filtro y se lavo con agua (2 x 30 ml). La torta de filtracion se seco a 50°C en un horno de vacfo para dar 8,0 g del
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compuesto del tftulo en forma de un solido, que fund^a a 185-186°C.
RMN de 1H (CDCls): 8 1,7 (m, 2H), 2,0 (m, 2H), 2,29 (s, 3H), 2,65 (t, 1H), 3,0 (m, 1H), 3,2 (t, 1H), 4,0 (d, 1H), 4,6 (d, 1H), 4,96 (d, 1H), 5,4 (d, 1H), 6,35 (s, 1H), 7,4 (br s, 1H), 7,5 (br s, 1H).
Etapa D: Preparacion de 1-[4-[4-(3',4'-dihidrospiro[isoxazol-5(4H),1',(2'H)-naftalen]-3-il)-2-tiazolil]-1-piperidinil]-2-[5- metil-3-(trifluorometil)-1H-pirazol-1-il]etanona
Una solucion de 1-[2-[5-metil-3-(trifluorometil)-1H-pirazol-1-il]acetil]-4-piperidina-carbotioamida (es decir, el producto del Ejemplo 8, Etapa C) (0,5 g, 1,5 mmol), 2-cloro-1-(3',4'-dihidrospiro[isoxazol-5(4H),1',(2'H)-naftalen]-3-il)etanona (preparado mediante un procedimiento analogo al Ejemplo 7, Etapa C) (0,4 g, 1,5 mmol) y bromuro de tetrabutilamonio (0,030 g, 0,10 mmol) en tetrahidrofurano (15 ml) se agito durante una noche a temperatura ambiente y despues se calento a 55-60°C durante 3 h. La mezcla de reaccion se diluyo con agua y se extrajo con diclorometano. El extracto se lavo con salmuera, se seco (MgSO4) y se concentro a presion reducida. El producto en bruto se purifico adicionalmente mediante cromatograffa ftquida de presion media utilizando acetato de etilo al 50% en hexanos como eluyente para dar 260 mg del producto del tftulo en forma de un solido blancuzco, que funde a 81- 84°C.
RMN de 1H (CDCla): 8 1,76-1,86 (m, 3H), 2,04-2,08 (m, 2H), 2,16-2,26 (m, 2H), 2,32 (s, 3H), 2,83-2,87 (m, 2H), 2,882,93 (m, 1H), 3,27-3,35 (m, 2H), 3,48-3,65 (m, 2H), 4,02-4,06 (m, 1H), 4,55-4,59 (m, 1H), 4,94-5,04 (q, 2H), 6,33 (s, 1H), 7,10-7,12 (m, 1H), 7,19-7,21 (m, 2H), 7,40-7,43 (m, 1H), 7,62 (s, 1H).
Los siguientes compuestos se prepararon por procedimientos analogos a la Etapa D del Ejemplo 8:
1- [4-[4-(4,5-dihidro-5-metil-5-fenil-3-isoxazolil)-2-tiazolil]-1-piperidinil]-2-[5-metil-3-(trifluorometil)-1H-pirazol-1-il]- etanona (Compuesto de Referencia 15); P.f. 97-100°C (cristalizado en el seno de acetato de metilo/eter de petroleo); RMN de 1H (CDCls): 8 1,74-1,80 (m, 1H), 1,81 (s, 3H), 2,14-2,20 (m, 2H), 2,32 (s, 3H), 2,85-2,91 (m, 1H), 3,26-3,32 (m, 2H), 3,52-3,62 (m, 2H), 4,01-4,05 (m, 1H), 4,54-4,58 (m, 1H), 4,94-5,04 (q, 2H), 6,33 (s, 1H), 7,26-7,29 (m, 1H), 7,35-7,38 (m, 2H), 7,48-7,50 (m, 2H), 7,58 (s, 1H).
2- [5-metil-3-(trifluorometil)-1H-pirazol-1-il]-1-[4-[4-(3a,4,5,9Metrahidro-naft[2,1-d]isoxazol-3-il)-2-tiazolil]-1- piperidinil]etanona (Compuesto de Referencia 16), P.f. 162-165°C (cristalizado en el seno de acetato de metilo/eter de petroleo); RMN de 1H (CDCls): 8 1,79-1,85 (m, 2H), 2,00-2,05 (m, 2H), 2,20-2,26 (m, 2H), 2,33 (s, 3H), 2,68-2,72 (m, 2H), 2,88-2,94 (m, 1H), 3,30-3,35 (m, 2H), 3,92-3,98 (m, 1H), 4,06-4,10 (m, 1H), 4,58-4,60 (m, 1H), 4,94-5,06 (m, 2H), 5,58-5,60 (d, 1H), 6,34 (s, 1H), 7,17-7,20 (m, 1H), 7,28-7,30 (m, 2H), 7,47-7,49 (m, 1H), 7,72 (s, 1H).
1-[4-[4-(2,3-dihidrospiro[1H-inden-1,5'(4'H)-isoxazol]-3'-il)-2-tiazolil]-1-piperidinil]-2-[5-metil-3-(trifluorometil)-1H- pirazol-1-il]etanona (Compuesto de Referencia 44); RMN de 1H (CDCls): 8 1,77-1,84 (m, 2H), 2,17-2,25 (m, 2H), 2,33 (s, 3H), 2,61-2,68 (m, 1H), 2,90-2,96 (m, 2H), 3,12-3,20 (m, 1H), 3,31-3,35 (m, 2H), 3,54-3,75 (m, 2H), 4,04-4,10 (m, 1H), 4,56-4,60 (m, 1H), 4,94-5,04 (q, 2H), 6,34 (s, 1H), 7,28-7,30 (m, 3H), 7,37-7,38 (m, 1H), 7,64 (s, 1H).
1-[4-[4-[4,5-dihidro-5-(4-metoxifenil)-3-isoxazolil]-2-tiazolil]-1-piperidinil]-2-[5-metil-3-(trifluorometil)-1H-pirazol-1- il]etanona (Compuesto de Referencia 18); P.f. 119-124°C (cristalizado en el seno de acetato de metilo/eter de petroleo); RMN de 1H (CDCls): 8 1,76-1,82 (m, 2H), 2,16-2,24 (m, 2H), 2,32 (s, 3H), 2,86-2,92 (m, 1H) 3,28-3,34 (m, 2H), 3,37-3,43 (m, 1H), 3,76-3,83 (m, 1H), 3,81 (s, 3H), 4,03-4,06 (m, 1H), 4,56-4,59 (m, 1H), 4,94-5,04 (q, 2H), 5,675,72 (m, 1H), 6,33 (s, 1H), 6,89-6,91 (d, 2H), 7,31-7,33 (d, 2H), 7,62 (s, 1H).
Ejemplo de referencia 9
Preparacion de 1-[4-[4-(4,5-dihidro-5-(2-piridinil)-3-isoxazolil)-2-tiazolil]-1-piperidinil]-2-[5-metil-3-(trifluorometil)-1H- pirazol-1-il]etanona (Compuesto de Referencia 98)
A una solucion de 1-[2-[5-metil-3-(trifluorometil)-1H-pirazol-1-il]acetil]-4-piperidincarbotioamida (es decir, el producto del Ejemplo 8, Etapa C) (200 mg, 0,6 mmol) en tetrahidrofurano (8 ml) se anadio cloruro de 3-cloro-W-hidroxi-2- oxopropanimidofto (es decir, el producto del Ejemplo 7, Etapa B) (93 mg, 0,6 mmol), seguido de bromuro de tetrabutilamonio (15 mg, 0,05 mmol). La mezcla de reaccion se calento a 50°C durante 4 h. La mezcla de reaccion se enfrio y se concentro a presion reducida. Al residuo resultante, se anadieron acetonitrilo (8 ml) y bicarbonato de sodio finamente pulverizado (151 mg, 1,0 mmol) seguido de 2-etenilpiridina (63 mg, 0,6 mmol), y la mezcla resultante se agito a temperatura ambiente durante una noche. La mezcla de reaccion se concentro a presion reducida y se purifico por cromatograffa instantanea sobre una columna Varian Bond Elute SI® de gel de sflice (20 g) utilizando 0 a 75% de acetato de etilo en hexanos como eluyente para dar 80 mg del producto del tftulo como un producto semi-solido de color amarillo.
RMN de 1H (CDCls): 8 1,47-1,62 (m, 1H), 1,70-1,85 (m, 1H), 2,01-2,18 (m, 2H), 2,49 (s, 3H), 2,82 (t, 1H), 3,20-3,42 (m, 2H), 3,73 (dd, 1H), 3,82 (dd, 1H), 3,98 (d, 1H), 4,38 (d, 1H), 5,26 (m, 2H), 5,80 (dd, 1H), 6,50 (s, 1H), 7,38 (dd, 1H), 7,50 (d, 1H), 7,82 (t, 1H), 8,05 (s, 1H), 8,60 (d, 1H).
Ejemplo de referencia 10
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Preparacion de 2-[5-cloro-3-(trifluorometil)-1H-pirazol-1-il]-1-[4-[4-(4,5-dihidro-5-fenil-3-isoxazolil)-2-tiazolil]-1-
piperidinil]etanona (Compuesto de Referencia 107)
Etapa A: Preparacion de A/,W-dimetil-3-(trifluorometil)-1H-pirazol-1-sulfonamida
A una solucion de 3-trifluorometilpirazol (5,0 g, 36 mmol), se anadio trietilamina (7,0 ml, 50 mmol) en diclorometano (40 ml), cloruro de dimetilsulfamoflo (5,5 ml, 51 mmol), y la mezcla de reaccion se calento a reflujo durante 2 dfas. La mezcla resultante se enfrio a temperatura ambiente y se filtro a traves de una almohadilla de gel de sflice utilizando diclorometano como eluyente. El filtrado se concentro despues a presion reducida para dar un residuo ambar. El residuo resultante se disolvio en eter dietflico. La solucion de eter se lavo con agua, se seco (MgSO4) y se concentro a presion reducida para dar 8,71 g del compuesto del tttulo.
RMN de 1H (CDCla): 8 3,01 (s, 6H), 6,65 (s, 1H), 8,03 (s, 1H).
Etapa B: Preparacion de 5-cloro-W,A/-dimetil-3-(trifluorometil)-1H-pirazol-1-sulfonamida
Una solucion agitada de W,W-dimetil-3-(trifluorometil)-1H-pirazol-1-sulfonamida (es decir, el producto del Ejemplo 10, Etapa A) (4,0 g ,16 mmol) en tetrahidrofurano (25 ml) se enfrio a -78°C, y despues se trato gota a gota con n-butil- litio 2 M en ciclohexano (8,6 ml, 17,2 mmol). La mezcla de reaccion se agito durante unos 30 minutos mas, y despues se anadio gota a gota una solucion de hexacloroetano (4,2 g, 18 mmol) en tetrahidrofurano (15 ml). La mezcla de reaccion se agito durante 1 h, se calento a temperatura ambiente y se inactivo con agua (50 ml). La solucion resultante se extrajo con dlclorometano, se seco (MgSO4), y se concentro a presion reducida para dar 4,38 g del compuesto del tttulo. Este compuesto era de suficiente pureza para usar en reacciones posteriores.
RMN de 1H (CDCla): 8 3,15 (s, 6H), 6,58 (s, 1H).
Etapa C: Preparacion de 5-cloro-3-(trifluorometil)-1H-pirazol
Una solucion de 5-cloro-A/,W-dimetil-3-(trifluorometil)-1H-pirazol-1-sulfonamida (es decir, el producto del Ejemplo 10, Etapa B) (4,38 g, 15,8 mmol) y acido trifluoroacetico (2,7 ml, 35 mmol) se agito a 0°C durante 1,5 h. La mezcla de reaccion se diluyo con agua (15 ml), y se anadio carbonato de sodio para elevar el pH a 12. La solucion se extrajo con eter dietflico, se seco (MgSO4) y se concentro a presion reducida para dar 2,1 g del compuesto del tttulo. Este compuesto era de suficiente pureza para usar en reacciones posteriores.
RMN de 1H (CDCh): 8 6,57 (m, 1H).
Etapa D: Preparacion de 5-cloro-3-(trifluorometil)-1H-pirazol-1-acetato de etilo
A una suspension de 5-cloro-3-(trifluorometil)-1H-pirazol (es decir, el producto del Ejemplo 10, Etapa C) (2,1 g, 12,3 mmol) y carbonato de potasio (3,6 g, 26,0 mmol) en 20 ml de W,W-dimetilformamida se anadio bromoacetato de etilo (2,1 ml, 18,8 mmol), y la mezcla resultante se agito a temperatura ambiente durante 12 h. La mezcla resultante se diluyo con acetato de etilo, se lavo con agua y se seco (MgSO4). La mezcla de reaccion se concentro a presion reducida y se purifico adicionalmente mediante cromatograffa lfquida de presion media utilizando 0-50% de acetato de etilo en hexanos como eluyente para dar 940 mg del compuesto del tftulo en forma de un aceite.
RMN de 1H (CDCh): 8 1,29 (m, 3H), 4,27 (q, 2H), 4,96 (m, 2H), 6,55 (s, 1H).
Etapa D1: Preparacion alternativa de 5-cloro-3-(trifluorometil)-1H-pirazol-1-acetato de etilo
A una solucion de cloruro de aluminio (3,0 g, 22,5 mmol) en diclorometano (100 ml) se anadio gota a gota una solucion de cloruro de trifluoroacetilo (3 g, 22,6 mmol) en diclorometano (5 ml) mientras se mantema la temperatura de la mezcla de reaccion por debajo de -30°C. La mezcla de reaccion se agito durante 15 minutos a -50°C. A continuacion, a la mezcla de reaccion se anadio gota a gota a lo largo de 2 h una solucion de cloruro de vinilideno (2,2 g, 22,7 mmol) en diclorometano (10 ml). La mezcla de reaccion se agito unas 2 h adicionales a -50°C y luego se calento gradualmente hasta temperatura ambiente. La mezcla de reaccion se diluyo con agua y la fase acuosa se extrajo con diclorometano. Las fases organicas se combinaron, se secaron (MgSO4) y se concentraron a presion reducida para dar 4,4-dicloro-1,1,1-trifluoro-3-buten-2-ona en forma de un aceite que se uso en la siguiente etapa sin purificacion adicional.
RMN de 1H (CDCh): 8 5,30 (s, 1H).
RMN de 19F (CDCh): 8 -63,6.
A una mezcla de hidrazinoacetato de etilo hidrocloruro (2,8 g, 18,1 mmol) y trietilamina (9,2 g, 91 mmol) en una solucion de etanol (20 ml) y W,W-dimetilformamida (1 ml), se anadio una solucion en bruto de 4,4-dicloro-1,1,1- trifluoro-3-buten-2-ona en diclorometano (20 ml), mientras se mantema la temperatura de la mezcla de reaccion por debajo de 10°C. Despues de agitar unas 2 h mas por debajo de 10°C, la mezcla de reaccion se concentro a presion reducida. El residuo se diluyo con eter dietflico y la mezcla se filtro. El filtrado resultante se concentro para dar 4,34 g del compuesto del tftulo en forma de un solido. Este compuesto era de suficiente pureza para usar en reacciones
posteriores.
RMN de 1H (CDCI3): 8 1,29 (t, 3H), 4,27 (c, 2H), 4,97 (s, 1H), 6,55 (s, 1H).
RMN de 19F (CDCls) 8 -63,4.
Etapa E: Preparacion de acido 5-cloro-3-(trifluorometil)-1H-pirazol-1-acetico
5 Una disolucion de 5-cloro-3-(trifluorometil)-1H-pirazol-1-acetato de etilo (es decir, el producto del Ejemplo 10, Etapa D o D1) (218 mg, 0,85 mmol) en tetrahidrofurano (1 ml) se trato con una solucion acuosa del 50% en peso de de hidroxido de sodio (0,2 ml) en agua (0,6 ml). La mezcla de reaccion se agito a temperatura ambiente durante 4 h. La mezcla de reaccion se trato con acido hidroclorico acuoso concentrado para reducir el pH a 1 y despues se extrajo con acetato de etilo. El extracto se seco (MgSO4) y se concentro con presion para dar 140 mg del compuesto del 10 tttulo. Este compuesto era de suficiente pureza para usar en reacciones posteriores.
RMN de 1H (DMSO-da): 8 5,41 (s, 2H), 7,09 (s, 1H).
Etapa F: Preparacion de 2-[5-cloro-3-(trifluorometil)-1H-pirazol-1-il]-1-[4-[4-(4,5-dihidro-5-fenil-3-isoxazolil)-2-tiazolil]- 1-piperidinil]etanona
A una solucion de 4-[4-(4,5-dihidro-5-fenil-3-isoxazolil)-2-tiazolil]-1 -piperidincarboxilato de 1,1 -dimetiletilo (es decir, el 15 producto del Ejemplo 1, Etapa A) (1,026 g, 2,48 mmol) en etanol (10 ml) se anadio una solucion 2 M de cloruro de hidrogeno en eter dietflico (4,2 ml, 12,6 mmol). La mezcla de reaccion se agito a temperatura ambiente durante una noche. A continuacion, la mezcla de reaccion se calento a 60°C durante 2 h. La mezcla de reaccion se enfrio a temperatura ambiente y se concentro a presion reducida para dar 0,710 g de 4-[4-(4,5-dihidro-5-fenil-3-isoxazolil)-2- tiazolil]-1 -piperidina hidrocloruro en forma de un solido de color blanco.
20 A acido 5-cloro-3-(trifluorometil)-1H-pirazol-1-acetico (es decir, el producto del Ejemplo 10, Etapa E) (0,14 g, 0,61 mmol) en diclorometano (5 ml), se anadio W,A/-dimetilformamida (1 gota) seguido de cloruro de oxalilo (0,07 ml, 0,80 mmol) a temperatura ambiente. La mezcla de reaccion se agito a temperatura ambiente durante 1 h y despues se concentro a presion reducida. El cloruro de 5-cloro-3-(trifluorometil)-1H-pirazol-1-acetilo en bruto resultante se recogio en 5 ml de diclorometano, y la solucion resultante se anadio gota a gota a una mezcla de 4-[4-(4,5-dihidro-5- 25 fenil-3-isoxazolil)-2-tiazolil]-1 -piperidina hidrocloruro (0,20 g, 0,57 mmol) preparado anteriormente y trietilamina (0,40
ml, 2,85 mmol) en 10 ml de diclorometano a 0°C. La mezcla de reaccion se agito durante una noche a temperatura ambiente y luego se diluyo con solucion acuosa de acido hidroclorico 1 N. La fase organica se separo, se lavo con agua, se seco (MgSO4) y se concentro a presion reducida y se purifico por cromatograffa lfquida de presion media utilizando acetato de etilo en hexanos como eluyente para dar 40 mg del producto del tttulo en forma de un solido, 30 que funde a 128-131°C.
RMN de 1H (CDCla): 8 1,81 (m, 2H), 2,20 (m, 2H), 2,89 (m, 1H), 3,31 (m, 2H), 3,46 (m, 1H), 3,87 (m, 2H), 4,55 (m, 1H), 5,08 (m, 2H), 5,75 (m, 1H), 6,54 (s, 1H), 7,25-7,42 (m, 5H), 7,63 (s, 1H).
Ejemplo de Referencia 11
Preparacion de 2-[5-bromo-3-(trifluorometil)-1H-pirazol-1-il]-1-[4-[4-(4,5-dihidro-5-fenil-3-isoxazolil)-2-tiazolil]-1-
35 piperidinil]etanona (Compuesto de Referencia 126)
Etapa A: Preparacion de 5-bromo-W,A/-dimetil-3-(trifluorometil)-1H-pirazol-1-sulfonamida
Una solucion agitada de W,W-dimetil-3-(trifluorometil)-1H-pirazol-1-sulfonamida (es decir, el producto del Ejemplo 10, Etapa A) (4,25 g, 17,5 mmol) en tetrahidrofurano (50 ml) se enfrio a -78°C, y luego se anadio gota a gota n-butil-litio 2 M en ciclohexano (10,0 ml, 20,0 mmol). La mezcla de reaccion se agito unos 30 minutos mas, y despues se anadio 40 gota a gota bromo (1,0 ml, 3,1 g, 18,7 mmol). La mezcla de reaccion se agito durante 10 minutos, se calento a temperatura ambiente, y se inactivo con salmuera (50 ml). La mezcla resultante se extrajo con eter dietflico, y el extracto se seco (MgSO4) y se concentro a presion reducida para dar 6,77 g del compuesto del tftulo en forma de un aceite de color amarillo claro. Este compuesto era de suficiente pureza para usar en reacciones posteriores.
RMN de 1H (CDCla): 8 3,15 (s, 6H), 6,69 (s, 1H).
45 Etapa B: Preparacion de 5-bromo-3-(trifluorometil)-1H-pirazol
Una solucion de 5-bromo-A/,W-dimetil-3-(trifluorometil)-1H-pirazol-1-sulfonamida (es decir, el producto del Ejemplo 11, Etapa A) (4,50 g, 14,0 mmol) y acido trifluoroacetico (2,0 ml, 26 mmol) se agito a 25°C durante 4 h. La mezcla de reaccion se diluyo con agua (20 ml) y se anadio hidroxido de sodio para elevar el pH a 12. La solucion se extrajo con cloroformo, se seco (MgSO4), y se concentro a presion reducida para dar 2,73 g del compuesto del tftulo en forma de 50 un aceite de color amarillo claro. Este compuesto era de suficiente pureza para usar en reacciones posteriores.
Etapa C: Preparacion de 5-bromo-3-(trifluorometil)-1H-pirazol-1-acetato de etilo
Una suspension de 5-bromo-3-(trifluorometil)-1H-pirazol (es decir, el producto del Ejemplo 11, Etapa B) (2,73 g, 12,7 mmol) y carbonato de potasio (2,0 g, 14,5 mmol), W,A/-dimetilformamida (20 ml) se trato con yodoacetato de etilo (3,0 ml, 25,3 mmol), y la mezcla resultante se agito a 95°C durante 3 h. La mezcla resultante se diluyo con acetato 5 de etilo, se lavo con agua y se seco (MgSO4). La mezcla de reaccion se concentro a presion reducida y se purifico adicionalmente por cromatograffa Kquida de presion media utilizando 0-50% de acetato de etilo en hexanos como eluyente para dar 2,84 g del compuesto del tftulo en forma de un aceite de color marron.
RMN de 1H (CDCla): 8 1,29 (m, 3H), 4,26 (q, 2H), 5,00 (m, 2H), 6,64 (s, 1H).
Etapa D: Preparacion de acido 5-bromo-3-(trifluorometil)-1H-pirazol-1-acetico
10 Una solucion de 5-bromo-3-(trifluorometil)-1H-pirazol-1-acetato de etilo (es decir, el producto del Ejemplo 11, Etapa
C) (2,84 g, 9,4 mmol) en tetrahidrofurano (10 ml) se trato con una solucion acuosa de hidroxido de sodio al 50% en peso (1,0 ml). La mezcla de reaccion se agito a temperatura ambiente durante 2 h. La mezcla de reaccion se trato con acido hidroclorico acuoso concentrado para reducir el pH a 1 y despues se extrajo con acetato de etilo. El extracto se seco (MgSO4) y se concentro bajo presion para dar 2,26 g del compuesto del tftulo en forma de un solido
15 de color marron claro. La recristalizacion en el seno de 1-clorobutano (20 ml) proporciono 0,68 g del compuesto del tftulo en forma de placas de color rosa claro brillantes.
RMN de 1H (CDCla): 8 5,08 (s, 2H), 6,65 (s, 1H).
Etapa E: Preparacion de 2-[5-bromo-3-(trifluorometil)-1H-pirazol-1-il]-1-[4-[4-(4,5-dihidro-5-fenil-3-isoxazolil)-2- tiazolil]-1-piperidinil]etanona
20 A una solucion de acido 5-bromo-3-(trifluorometil)-1H-pirazol-1-acetico (es decir, el producto del Ejemplo 11, Etapa
D) (0,12 g, 0,61 mmol) en diclorometano (5 ml) se anadio W,W-dimetilformamida (1 gota) seguido de cloruro de oxalilo (0,25 ml, 2,86 mmol). La mezcla de reaccion se agito a temperatura ambiente durante 1 h y despues se concentro a presion reducida. El residuo que contema cloruro de acido en bruto se recogio en diclorometano (5 ml), y la solucion se anadio gota a gota a una mezcla de 4-[4-(4,5-dihidro-5-fenil-3-isoxazolil)-2-tiazolil]-1 -piperidina
25 hidrocloruro (es decir, el producto intermedio del Ejemplo 10, Etapa F) (0,15 g, 0,43 mmol) y trietilamina (0,25 ml, 1,8 mmol) en diclorometano (5 ml) a 0°C. La mezcla de reaccion se dejo calentar a temperatura ambiente y despues se agito durante una noche a temperatura ambiente. La mezcla se repartio luego entre solucion acuosa de acido hidroclorico 1,0 N y diclorometano. La fase organica se lavo con agua, se seco (MgSO4), se concentro a presion reducida, y se purifico por cromatograffa ftquida de presion media utilizando acetato de etilo en hexanos como 30 eluyente para dar 90 mg del producto del tftulo en forma de un solido amorfo.
RMN de 1H (CDCh): 8 1,84 (m, 2H), 2,20 (m, 2H), 2,89 (m, 1H), 3,31 (m, 2H), 3,46 (m, 1H), 3,89 (m, 2H), 4,58 (m, 1H), 5,11 (m, 2H), 5,75 (m, 1H), 6,63 (s, 1H), 7,25-7,42 (m, 5H), 7,66 (s, 1H).
Ejemplo de referencia 12
Preparacion de 1-[4-[4-[(5R)-4,5-dihidro-5-fenil-3-isoxazolil]-2-tiazolil]-1-piperidinil]-2-[5-metil-3-(trifluorometil)-1H-
35 pirazol-1-il]etanona (Compuesto de Referencia 3)
Etapa A: Preparacion de 4,5-dihidro-A/,W-dimetil-5-fenil-3-isoxazolcarboxamida
A una solucion de cloruro de 2-(dimetilamino)-W-hidroxi-2-oxoetanimidoilo (preparado segun el procedimiento de E. Raleigh, patente de EE.UU. 3.557.089) (6.0 g, 40 mmol) y estireno (6.0 g, 60 mmol) en tolueno (15 ml) se anadio una solucion de hidrogenocarbonato de potasio (5,0 g, 50 mmol) en agua (25 ml) a lo largo de 1 h, mientras se 40 mantema la temperatura de reaccion entre 7 y 10°C. La mezcla de reaccion se diluyo con 10 ml de tolueno y se agito
durante 10 minutos adicionales. La fase organica se separo y se lavo con agua. La fase organica se concentro a presion reducida hasta que no quedo estireno para dar 8,7 g del compuesto del tftulo en forma de un aceite de color amarillo claro. Este compuesto era de suficiente pureza para usar en reacciones posteriores.
RMN de 1H (CDCh): 8 3,08 (s, 3H), 3,32 (s, 3H), 3,35 (dd, 1H), 3,71 (dd, 1H), 5,65 (dd, 1H), 7,35 (m, 5H).
45 Etapa B: Preparacion de acido 4,5-dihidro-5-fenil-3-isoxazolcarboxflico
A una solucion de 4,5-dihidro-A/,W-dimetil-5-fenil-3-isoxazolcarboxamida (es decir, el producto del Ejemplo 12, Etapa A) (60,0 g, 275 mmol) en metanol (300 ml) se anadio gota a gota a lo largo de 30 minutos una solucion acuosa de hidroxido de sodio (44 g de NaOH acuoso al 50% en peso en 50 ml de agua) mientras se mantema la temperatura de la mezcla de reaccion a 45°C. La mezcla de reaccion se dejo enfriar a temperatura ambiente y se agito durante 50 una noche. La mezcla resultante se concentro a presion reducida y se trato con 200 ml de agua. El pH de la mezcla de reaccion se ajusto utilizando acido hidroclorico concentrado hasta aproximadamente 1,0. El producto en bruto se extrajo en acetato de etilo (200 ml). La solucion de acetato de etilo se concentro a presion reducida, y el residuo se trituro con hexanos. El precipitado resultante se filtro, se lavo con hexanos (2 x 20 ml), y se seco en vacfo para dar
46,5 g del compuesto del tftulo en forma de un solido.
RMN de 1H (CDCls): 8 3,25 (dd, 1H), 3,75 (dd, 1H), 5,85 (dd, 1H), 7,35 (m, 5H), 8,1 (br s, 1H).
Etapa C Preparacion de la sal cinconina del acido (5R)-4,5-dihidro-5-fenil-3-isoxazolcarboxflico
Se calento una mezcla de acido 4,5-dihidro-5-fenil-3-isoxazolcarbox^lico racemico (es decir, el producto del Ejemplo 5 12, Etapa B) (9,5 g, 50 mmol) en metanol (70 ml) a 55°C), y se anadio cinconina (que contema aproximadamente
15% de dihidrocinconina (14,5 g, 50 mmol) a lo largo de 20 minutos mientras se mantema la temperatura de la mezcla de reaccion entre 53 y 57°C. La mezcla de reaccion se dejo enfriar a temperatura ambiente durante 60 minutos y despues se anadio agua (35 ml) gota a gota a lo largo de 30 minutos. La suspension resultante se enfrio a 10°C y se filtro. La torta de filtracion se lavo dos veces con 10 ml de metanol al 25% en agua y se seco al aire para 10 dar 8,52 g del compuesto del tftulo en forma de un solido. La relacion diastereomera del producto utilizando un analisis de cromatograffa ftquida de alta rendimiento (HPLC) quiral en una columna de HPLC de Daicel Chiralcel® OD se determino que era aproximadamente 99:1.
RMN de 1H (CDCla): 8 3,25 (dd, 1H), 3,75 (dd, 1H), 5,85 (dd, 1H), 7,35 (m, 5H), 8,1 (br s, 1H).
Etapa D: Preparacion de (5R)-4,5-dihidro-W,A/-dimetil-5-fenil-3-isoxazol-carboxamida
15 La sal cinconina del acido (5R)-4,5-dihidro-5-fenil-3-isoxazolcarboxflico (es decir, el producto del Ejemplo 12, Etapa C) (98% de exceso diastereomero, 16,5 g, 34,3 mmol) se suspendio en una mezcla de acido hidroclorico 1 N (90 ml), ciclohexano (100 ml) y acetato de etilo (40 ml). Despues de que todos los solidos se disolvieron, las fases se separaron, y la fase organica se lavo con salmuera (20 ml) y se concentro a presion reducida para dar 5,6 g de un solido de color blanco. A una solucion del acido libre resultante (5,0 g, 26,2 mmol) en acetato de etilo (100 ml) a 20 temperatura ambiente se anadio A/,W-dimetilformamida (1 gota) seguido de cloruro de tionilo (4,25 g, 35,7 mmol). La mezcla de reaccion se calento entonces a reflujo durante 3 h. La mezcla resultante se enfrio y se concentro a presion reducida. El residuo que contema cloruro de acido en bruto se disolvio en acetato de etilo (25 ml), y esta solucion se anadio en porciones a una mezcla previamente enfriada (5°C) de dimetilamina en tetrahidrofurano (29 ml de una solucion 2,0 M), mientras se mantema la temperatura de la mezcla a 5-10°C. Cuando se completo la adicion, 25 la mezcla de reaccion se concentro a presion reducida y se diluyo con agua (50 ml). El precipitado resultante se filtro, se lavo con agua y se seco por succion durante una noche para dar 4,1 g del compuesto del tftulo en forma de un solido de color canela claro, que fundfa a 59-61°C. Este compuesto era de suficiente pureza para ser usado en reacciones posteriores.
Etapa E: Preparacion de 2-bromo-1-[(5R)-4,5-dihidro-5-fenil-3-isoxazolil]etanona
30 Una solucion de (5R)-4,5-dihidro-W,A/-dimetil-5-fenil-3-isoxazol-carboxamida (es decir, el producto del Ejemplo 12, Etapa D) (3,5 g, 16,0 mmol) en una mezcla de tetrahidrofurano (5 ml) y tolueno (10 ml) se enfrio a -15°C, y se anadio bromuro de metilmagnesio (solucion 3,0 M en tetrahidrofurano, 8,8 ml, 26,4 mmol) a lo largo de 1 h a -15°C. Despues, la mezcla de reaccion se vertio sobre una mezcla de 20 g de acido hidroclorico concentrado y 80 g de hielo, y la fase organica se separo. La fase acuosa se extrajo con acetato de etilo (100 ml), y el extracto combinado 35 se lavo con salmuera (40 ml) y se concentro a presion reducida para dar 3,2 g de 1-[(5R)-4,5-dihidro-5-fenil-3- isoxazol]etanona.
RMN de 1H (CDCls): 8 2,55 (s, 3H), 3,17 (dd, 1H), 3,54 (dd, 1H), 5,75 (dd, 1H), 7,35 (m, 5H).
1-[(SR)-4,5-dihidro-5-fenil-3-isoxazolil]etanona (3,2 g, 16,7 mmol) se disolvio en 1,2-dicloroetano (15 ml), y una solucion de bromo (2,13 g, 13,3 mmol) en dicloroetano (5 ml) se anadio a lo largo de 30 minutos mientras se 40 mantema la temperatura de la mezcla de reaccion a aproximadamente 30°C. La mezcla de reaccion se diluyo con agua (10 ml) y la fase organica se concentro a presion reducida y se purifico por cromatograffa ftquida de presion media utilizando 35% de diclorometano en hexanos como eluyente para dar 2,6 g del compuesto del tftulo en forma de un solido de color blanco, que funde a 31-33°C.
RMN de 1H (CDCls): 8 3,20 (dd, 1H), 3,60 (dd, 1H), 4,49 (s, 2H), 5,80 (dd, 1H), 7,35 (m, 5H).
45 Etapa E1: Preparacion de 2-bromo-1-(4,5-dihidro-5-fenil-3-isoxazolil)etanona (racemato)
A una solucion de 4,5-dihidro-W,W-dimetil-5-fenil-3-isoxazolcarboxamida (es decir, el producto del Ejemplo 12, Etapa A) (17 g, 78,0 mmol) en una mezcla de tetrahidrofurano (20 ml) y tolueno (80 ml) se anadio bromuro de metilmagnesio (solucion 3,0 M en tetrahidrofurano, 28 ml, 84 mmol) a lo largo de 1 h, mientras se mantema la temperatura de reaccion entre -10 y-15°C. La mezcla de reaccion se vertio sobre una mezcla de acido hidroclorico 50 concentrado (20 g) y hielo (80 g), y la fase organica se separo. La fase acuosa se extrajo con acetato de etilo (100 ml), y los extractos organicos combinados se lavaron con salmuera (40 ml) y se concentraron a presion reducida para dar 14,4 g de 1-(4,5-dihidro-5-fenil-3-isoxazolil)etanona en forma de un aceite de color amarillo claro.
5
10
15
20
25
30
35
40
45
50
1-(4,5-dihidro-5-fenil-3-isoxazolil)etanona (11,5 g, 60 mmol) se disolvio en acetato de etilo (45 ml), y se anadio una solucion de bromo (9,6 g, 60,0 mmol) (30 ml) a lo largo de 30 minutos mientras se mantema la temperatura de la mezcla de reaccion a aproximadamente 30°C. Despues de 1 h, la mezcla de reaccion se diluyo con agua (10 ml) y la fase organica se concentro a presion reducida para dar 16,7 g de un aceite rojizo que contema aproximadamente 10% de metilcetona de partida y ~10% de cetona dibromada.
RMN de 1H (CDCls) 8 3,20 (dd, 1H), 3,60 (dd, 1H), 4,49 (s, 2H), 5,80 (dd, 1H), 7,35 (m, 5H).
Etapa F: Preparacion de 1-[4-[4-[(5R)-4,5-dihidro-5-fenil-3-isoxazolil]-2-tiazolil]-1-piperidinil]-2-[5-metil-3-
(trifluorometil)-1H-pirazol-1-il]etanona
Una mezcla de 1-[2-[5-metil-3-(trifluorometil)-1H-pirazol-1-il]acetil]-4-piperidin-carbotioamida (es decir, el producto del Ejemplo 8, Etapa C) (1,7 g, 5,0 mmol) y 2-bromo-1-[(5R)-4,5-dihidro-5-fenil-3-isoxazolil]etanona (es decir, el producto del Ejemplo 12, Etapa E) (1,35 g, 5 mmol) en etanol (15 ml) se calento a 50°C durante 30 minutos. La mezcla de reaccion se diluyo con agua y se extrajo con diclorometano. El extracto se lavo con salmuera, se seco (MgSO4) y se concentro a presion reducida para dar el producto del tftulo en forma de una goma de color amarillo palido. El analisis por cromatograffa ffquida de alta resolucion (HPLC) mostro que el producto del tftulo era aproximadamente 95% puro y contema el (R)-enantiomero en un exceso de enantiomero de aproximadamente 98%.
RMN de 1H (CDCla): 8 1,8 (m, 2H), 2,2 (m, 2H), 2,32 (s, 3H), 2,9 (m, 1H), 3,3 (m, 2H), 3,42 (dd, 1H), 3,82 (dd, 1H), 4,05 (m, 1H), 4,6 (m, 1H), 5,0 (q, 2H), 5,78 (dd, 1H), 6,35 (s, 1H), 7,4 (m, 5H), 7,62 (s, 1H).
Ejemplo de referencia 13
Preparacion de 1-[4-[4-(4,5-dihidro-5-fenil-3-isoxazolil)-2-tiazolil]-3,6-dihidro-1(2H)-piridinil]-2-[5-metil-3-
(trifluorometil)-1H-pirazol-1-il]etanona (Compuesto de Referencia 217)
Etapa A: Preparacion de 4-[4-(4,5-dihidro-5-fenil-3-isoxazolil)-2-tiazolil]piridina
A una solucion de tioisonicotinamida (0,5 g, 3,6 mmol) en 1 -metil-2-pirrolidinona (25 ml) se anadio 2-cloro-1-(4,5- dihidro-5-fenil-3-isoxazolil)etanona (0,807 g, 3,6 mmol), a temperatura ambiente. La mezcla de reaccion se calento despues hasta a 100°C durante 3 h. A continuacion, la mezcla de reaccion se enfrio a temperatura ambiente, se inactivo con agua (100 ml) y se extrajo con acetato de etilo (50 ml x 2). La mezcla de reaccion se diluyo con agua (50 ml) y salmuera (50 ml), y la fase organica se concentro a presion reducida y se purifico por cromatograffa ffquida de presion media utilizando 2% de metanol en cloroformo como eluyente para dar 0,7 g de compuesto del titulo en forma de un solido de color marron.
RMN de 1H (CDCls): 8 3,5 (m, 1H), 3,9 (m, 1H), 5,8 (m, 1H), 7,35 (m, 5H), 8,16 (s, 1H), 8,3 (d, 2H), 8,8 (d, 2H).
Etapa B: Preparacion de 4-[4-(4,5-dihidro-5-fenil-3-isoxazolil)-2-tiazolil]-1,2,3,6-tetrahidro-1-(fenilmetil)piridina
A una solucion de 4-[4-(4,5-dihidro-5-fenil-3-isoxazolil)-2-tiazolil]piridina (es decir, el producto del Ejemplo 13, Etapa A) (0,60 g, 1,95 mmol ) en tolueno (10 ml) se anadio bromuro de bencilo (0,670 g, 3,90 mmol), y la mezcla de reaccion se calento a 100°C durante 12 h. A continuacion, la mezcla de reaccion se enfrio a temperatura ambiente. El solido que precipito se filtro y se seco. El solido se disolvio en metanol (10 ml) y se anadio borohidruro de sodio (0,072 g, 1,95 mmol) en porciones. La mezcla de reaccion se agito a temperatura ambiente durante 2 h, se diluyo con agua (50 ml), se neutralizo con solucion acuosa 1,5 N de acido hidroclorico, y se extrajo con acetato de etilo (50 ml). La fase organica se separo, se lavo con salmuera (25 ml) y se concentro a presion reducida. El residuo se purifico por cromatograffa ffquida de presion media utilizando 3% de metanol en cloroformo como eluyente para dar 0,4 g del compuesto del tftulo en forma de un solido de color blanco.
RMN de 1H (CDCls): 8 3,03-3,1 (m, 2H), 3,4-3,6 (m, 4H), 3,8-4,0 (m, 2H), 4,25-4,32 (m, 2H), 5,76-5,79 (m, 1H), 6,47 (s, 1H), 7,34-7,48 (m, 10H), 7,72 (s, 1H).
Etapa C: Preparacion de 4-[4-(4,5-dihidro-5-fenil-3-isoxazolil)-2-tiazolil]-1,2,3,6-tetrahidropiridina hidrocloruro
A una solucion de 4-[4-(4,5-dihidro-5-fenil-3-isoxazolil)-2-tiazolil]-1,2,3,6-tetrahidro-1 -(fenilmetil)piridina (es decir, el producto del Ejemplo 13, Etapa B) (0,400 g, 0,99 mmol) en dicloroetano (10 ml) se anadio cloroformiato de 1- cloroetilo (0,286 g, 1,99 mmol), y la mezcla de reaccion se calento a 80°C durante 5 h. La mezcla de reaccion se enfrio a temperatura ambiente y se concentro a presion reducida. Al residuo se anadio metanol (10 ml), y la mezcla resultante se calento a 60°C durante 1 h, se enfrio a temperatura ambiente y se concentro a presion reducida. El residuo se trituro con 50% de eter de petroleo en acetato de etilo y el solido formado se filtro y seco para dar 0,25 g del compuesto del tftulo en forma de un solido de color blanco.
RMN de 1H (DMSO-de): 8 2,50-2,55 (m, 2H), 3,31-3,39 (m, 3H), 3,86-3,91 (m, 3H), 5,73-5,78 (m, 1H), 6,67 (s, 1H), 7,34-7,39 (m, 5H), 7,68 (s, 1H), 9,47 (s, 2H).
5
10
15
20
25
30
35
40
45
50
(trifluorometil)-1H-pirazol-1-il]etanona
A una solucion de 4-[4-(4,5-dihidro-5-fenil-3-isoxazolil)-2-tiazolil]-1,2,3,6-tetrahidropiridina hidrocloruro (es decir, el producto del Ejemplo 13, Etapa C) (0,250 g, 0,720 mmol) y acido 5-metil-3-(trifluorometil)-1H-pirazol-1-acetico (0,150 g, 0,720 mmol) en diclorometano (10 ml) se anadio W-(3-dimetilaminopropil)-W-etilcarbodiimida (0,138 g, 0,720 mmol), 1-hidroxibenzotriazol (0,024 g, 0,177 mmol) y trietilamina (0,145 g, 1,44 mmol) a temperatura ambiente. La mezcla de reaccion se agito a temperatura ambiente durante 24 h. La mezcla de reaccion se diluyo con diclorometano (30 ml) y se lavo con agua (20 ml) y salmuera (20 ml). La fase organica se separo, se lavo con agua, se seco (Na2SO4) y se concentro a presion reducida y se purifico mediante cromatograffa ftquida de presion media utilizando metanol al 3% en cloroformo como eluyente para dar 200 mg del producto del tftulo en forma de un solido de color blanco.
RMN de 1H (CDCla): 8 2,3 (s, 3H), 2,71-2,75 (m, 2H), 3,42-3,46 (m, 1H), 3,74-3,88 (m, 3H), 4,24-4,27 (m, 2H), 5,02 (s, 2H), 5,71-5,76 (m, 1H), 6,32 (s, 1H), 6,57 (s, 1H), 7,3-7,38 (m, 5H), 7,64 (s, 1H).
Ejemplo de referencia 14
Preparacion de 1-[4-[4-[(5R)-4,5-dihidro-5-fenil-3-isoxazolil]-2-tiazolil]-1-piperidinil]-A/-[2,5-dimetilfenil]carboxamida (Compuesto de Referencia 343)
Etapa A: Preparacion de 4-ciano-W-(2,5-dimetilfenil)piperidincarboxamida
Una solucion de 4-cianopiperidina (11,0 g, 100 mmol) en eter dietflico (350 ml) se enfrio a 0°C con un bano de agua helada. Se anadio una solucion de isocianato de 2,5-dimetilfenilo (14,7 g, 100 mmol) en eter dietflico (50 ml) a la mezcla de reaccion a lo largo de 30 minutos para dar un precipitado espeso. La mezcla de reaccion se calento a temperatura ambiente y los solidos resultantes se filtraron, se lavaron con eter dietflico y se secaron al aire para dar 25,3 g del compuesto del tftulo en forma de un polvo de color blanco, que funde a 187-190°C.
RMN de 1H (CDCla): 8 1,95 (m, 4H), 2,19 (s, 3H), 2,30 (s, 3H), 2,90 (m, 1H), 3,45 (m, 2H), 3,70 (m, 2H), 6,10 (br s, 1H), 6,85 (m, 1H), 7,04 (m, 1H), 7,37 (m, 1H).
Etapa B: Preparacion de W-(2,5-dimetilfenil)-4-tiocarbamoilpiperidin-carboxamida
Una mezcla de 4-ciano-W-(2,5-dimetilfenil)piperidincarboxamida (es decir, el producto del Ejemplo 14, Etapa A) (12,75 g, 49,6 mmol) de hidrosulfuro de sodio hidrato (11,1 g, 150 mmol) y dietilamina hidrocloruro (10,9 g, 100 mmol) en W,A/-dimetilformamida (50 ml) se agito a temperatura ambiente durante 3 dfas. La suspension verde espesa resultante se anadio gota a gota en agua con hielo (600 ml). El solido resultante se filtro, se lavo con agua y se seco al aire para dar 12,5 g del compuesto del tftulo en forma de un solido de color canela que se descompoma a 155-156°C.
RMN de 1H (DMSO-de): 8 1,67 (m, 4H), 2,10 (s, 3H), 2,23 (s, 3H), 2,75 (m, 3H), 4,15 (m, 2H), 6,85 (m, 1H), 7,0 (m, 1H), 7,05 (m, 1H), 7,95 (br s, 1H), 9,15 (br s, 1H), 9,22 (br s, 1H).
Etapa C: Preparacion de 1-[4-[4-[(5R)-4,5-dihidro-5-fenil-3-isoxazolil]-2-tiazolil]-1-piperidinil]-W-[2,5-
dimetilfenil]carboxamida
Una mezcla de W-(2,5-dimetilfenil)-4-tiocarbamoilpiperidin-carboxamida (es decir, el producto del Ejemplo 14, Etapa B) (291 mg, 1,0 mmol) y 409 (es decir, el producto del Ejemplo 12, Etapa E) (268 mg, 1,0 mmol) en acetona (10 ml) se agito en vortex durante 16 h y despues se calento a 45°C durante 1 h. La mezcla de reaccion se dejo enfriar a temperatura ambiente, se trato con bicarbonato de sodio solido (168 mg, 2,0 mmol), y se agito durante 1 h. La mezcla de reaccion se concentro despues a presion reducida, se diluyo con acetato de etilo, se lavo con agua y salmuera, se seco (MgSO4) y se concentro a presion reducida para dar el producto del tftulo en forma de una espuma de color amarillo palido. La muestra se disolvio en acetato de metilo (2 ml) y se dejo reposar a temperatura ambiente y a continuacion a 0°C para dar 220 mg de cristales incoloros que fundfan a 120-125°C. Una segunda preparacion se cristalizo en el seno de metanol para dar prismas grandes que fundfan a 121-124°C.
RMN de 1H (CDCls): 8 1,85 (m, 2H), 1,99 (m, 2H), 2,21 (s, 3H), 2,31 (s, 3H), 3,08 (m, 2H), 3,25 (m, 1H), 3,42 (dd, 1H), 3,82 (dd, 1H), 4,15 (m, 2H), 5,78 (dd, 1H), 6,12 (br s, 1H), 6,82 (m, 1H), 7,02 (m, 1H), 7,2-7,4 (m, 5H), 7,46 (m, 1H), 7,62 (s, 1H).
Ejemplo de referencia 15
Preparacion de 2-(3,5-dibromo-1H-1,2,4-triazol-1-il)-1-[4-[4-[5-(2,6-difluorofenil)-4,5-dihidro-3-isoxazolil]-2-tiazolil]-1- piperidinil]etanona (Compuesto de Referencia 409)
Etapa A: Preparacion de 3,5-dibromo-1H-1,2,4-triazol
A una solucion de 13,8 g (200 mmol) de 1,2,4-triazol en una mezcla de agua (150 ml) y diclorometano (20 ml) se anadio simultaneamente hidroxido de sodio (48 g de solucion acuosa al 50%, 600 mmol) en agua (50 ml) y bromo
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(65,0 g, 406 mmol) en diclorometano (20 ml) enfriado con un bano de hielo durante un penodo de 30 minutos. La mezcla de reaccion se dejo calentar a temperatura ambiente y se agito durante una noche. La suspension blanca espesa resultante se acidifico con acido hidroclorico 6 N (40 ml, 240 mmol) con enfriamiento en un bano de hielo, y se continuo agitando durante 1 h. La mezcla de reaccion se filtro en un embudo Buchner, y el solido recogido se seco al aire durante 5 dfas para dar 41,92 g del compuesto del tftulo en forma de un solido de color blanco puro que fundfa a 213-217°C.
Etapa B: Preparacion de acido 3,5-dibromo-1H-1,2,4-triazol-1-acetico
Una solucion de 3,5-dibromo-1H-1,2,4-triazol (es decir, el producto del Ejemplo 15, Etapa A) (4,54 g, 20,0 mmol) en acetonitrilo (20 ml) se trato con carbonato de potasio (5,0 g) y bromoacetato de etilo (4,52 g, 27,0 mmol). La mezcla de reaccion se calento a reflujo durante 4 h y luego se enfrio a temperatura ambiente. La mezcla de reaccion se diluyo con acetato de etilo (150 ml), se filtro, se lavo con agua, acido hidroclorico 1 N y bicarbonato de sodio acuoso saturado, y se seco (MgSO4). La mezcla resultante se filtro y se concentro a presion reducida para dar 6,19 g de compuesto ester en forma de un aceite de color amarillo palido. El compuesto ester en tetrahidrofurano (40 ml) se trato con hidroxido de sodio acuoso 2 N (20 ml) y se agito a temperatura ambiente durante 3 h. La mezcla de reaccion se enfrio en un bano de hielo y se acidifico con acido hidroclorico 6 N (10 ml). La mezcla resultante se extrajo con eter (200 ml), y la fase organica separada se lavo con cloruro de sodio acuoso saturado, se seco (MgSO4), se filtro y se concentro para dar 6,38 g del compuesto del tftulo como un aceite de color amarillo palido. El producto en bruto se trituro con cloruro de n-butilo caliente (100 ml). La mezcla se enfrio a temperatura ambiente y se filtro para dar 3,77 g del compuesto del tftulo en forma de un solido de color blanco que fundfa a 147-152°C.
RMN de 1H (CDCla): 8 5,00 (s, 2H).
Etapa C: Preparacion de 2-(3,5-dibromo-1H-1,2,4-triazol-1-il)-1-[4-[4-[5-(2,6-difluorofenil)-4,5-dihidro-3-isoxazolil]-2- tiazolil]-1-piperidinil]etanona
Una mezcla de acido 3,5-dibromo-1H-1,2,4-triazol-1-acetico (es decir, el producto del Ejemplo 15, Etapa B) (430 mg, 1,51 mmol) en cloruro de tionilo (10 ml) se calento a reflujo durante 1 h. La mezcla de reaccion se enfrio luego a temperatura ambiente y se concentro a presion reducida. El cloruro de acido en bruto resultante se disolvio en diclorometano (5 ml) y se anadio a una solucion de 4-[4-[4,5-dihidro-5-(2,6-difluorofenil)-3-isoxazolil]-2-tiazolil]- piperidina hidrocloruro (preparado por un procedimiento analogo al Ejemplo 10, Etapa F) (585 mg, 1,52 mmol) y trietilamina (1 ml) en diclorometano (10 ml). La mezcla de reaccion se agito a temperatura ambiente durante 2 h, se diluyo con diclorometano, se lavo con acido hidroclorico 1 N, cloruro de sodio acuoso y se seco (MgSO4). La mezcla de reaccion se concentro a presion reducida y se purifico adicionalmente mediante cromatograffa ftquida de presion media para dar 338 mg del producto del tftulo en forma de un solido de color blanco que fundfa a 185-189°C.
RMN de 1H (CDCla): 8 1,90 (m, 2H), 2,27 (m, 2H), 2,97 (m, 1H), 3,33 (m, 2H), 3,64 (m, 1H), 3,81 (m, 2H), 4,57 (m, 1H), 5,03 (s, 2H), 6,09 (m, 1H), 6,92 (m, 2H), 7,31 (m, 1H), 7,68 (s, 1H).
Ejemplo de referencia 16
Preparacion de 2-(3,5-dicloro-1H-1,2,4-triazol-1-il)-1-[4-[4-[5-(2,6-difluorofenil)-4,5-dihidro-3-isoxazolil]-2-tiazolil]-1- piperidinil]etanona (Compuesto de Referencia 410)
Etapa A: Preparacion de 3,5-dicloro-1H-1,2,4-triazol
A una solucion de acido hidroclorico acuoso concentrado (50 ml) en un bano de hielo (50 ml) se anadio 3,5-diamino- 1,2,4-triazol (2,10 g, 21,2 mmol) y nitrito de sodio (4,4 g, 63,7 mmol) secuencialmente a lo largo de un penodo de 15 minutos. La mezcla de reaccion se agito durante 1 h y se calento a temperatura ambiente. La mezcla de reaccion se extrajo con eter (300 ml). Las fases organicas combinadas se lavaron con cloruro de sodio acuoso saturado, se secaron (MgSO4), se filtraron y se concentraron para dar 2,75 g del compuesto del tftulo en forma de un solido amarillo claro adecuado para su uso en reacciones posteriores.
Etapa B: Preparacion de acido 3,5-dicloro-1H-1,2,4-triazol-1-acetico
Una solucion de 3,5-dicloro-1H-1,2,4-triazol (es decir, el producto del Ejemplo 16, Etapa A) (2,75 g, 19,6 mmol) en etanol (25 ml) se trato con carbonato de potasio (2,0 g) y bromoacetato de etilo (4,52 g, 27,0 mmol). La mezcla de reaccion se calento a reflujo durante 1 h y despues se enfrio a temperatura ambiente. La mezcla de reaccion se diluyo con agua (100 ml) y se extrajo con eter (150 ml). Las fases organicas combinadas se lavaron con cloruro de sodio acuoso saturado y se secaron (MgSO4). La mezcla resultante se filtro y se concentro a presion reducida para dar 3,69 g de compuesto ester en forma de un aceite de color amarillo palido. El compuesto ester en tetrahidrofurano (75 ml) se trato con hidroxido de sodio acuoso 2 N (20 ml) y se agito a temperatura ambiente durante 2 h. La mezcla de reaccion se enfrio en un bano de hielo y se acidifico con acido hidroclorico 1 N (35 ml). La mezcla resultante se extrajo con eter (200 ml), y la fase organica separada se lavo con cloruro de sodio acuoso saturado, se seco (MgSO4), se filtro y se concentro para dar 2,51 g del compuesto del tftulo en forma de un aceite incoloro.
Etapa C: Preparacion de 2-(3,5-dicloro-1H-1,2,4-triazol-1-il)-1-[4-[4-[5-(2,6-difluorofenil)-4,5-dihidro-3-isoxazolil]-2- tiazolil]-1-piperidinil]-etanona
Una mezcla de acido 3,5-dicloro-1H-1,2,4-triazol-1-acetico (es decir, el producto del Ejemplo 16, Etapa B) (114 mg, 0,58 mmol) en cloruro de tionilo (5 ml) se calento a reflujo durante 1 h. La mezcla de reaccion se enfrio luego a 5 temperature ambiente y se concentro a presion reducida. El cloruro de acido en bruto resultante se disolvio en diclorometano (5 ml) y se anadio a una solucion de 4-[4-[4,5-dihidro-5-(2,6-difluorofenil)-3-isoxazolil]-2- tiazolil]piperidina hidrocloruro (196 mg, 0,51 mmol) y trietilamina (0,5 ml) en diclorometano (5 ml). La mezcla de reaccion se agito a temperatura ambiente durante 3 h, se diluyo con diclorometano, se lavo con acido hidroclorico 1 N, cloruro de sodio acuoso y se seco (MgSO4). La mezcla de reaccion se concentro a presion reducida y se 10 purifico adicionalmente por cromatograffa lfquida de presion media para dar 80 mg del producto del tttulo en forma de un solido de color blanco que fundfa a 147-150°C.
RMN de 1H (CDCla): 8 1,89 (m, 2H), 2,26 (m, 2H), 2,95 (m, 1H), 3,34 (m, 2H), 3,62 (m, 1H), 3,80 (m, 2H), 4,57 (m, 1H), 4,98 (s, 2H), 6,08 (m, 1H), 6,92 (m, 2H), 7,32 (m, 1H), 7,67 (s, 1H).
Mediante los procedimientos descritos en el presente documento, junto con procedimientos conocidos en la tecnica, 15 se puede preparar el siguiente compuesto.
La invencion incluye el siguiente compuesto de componente (a).
Tabla 1A
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(continuacion)
J
J-29-9
** Sustituyente R3a en G-1 es H. J-29-9 es
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Formulacion/Utilidad
Una mezcla o compuesto de esta invencion se usara generalmente para proporcionar ingredientes activos fungicidas en composiciones, es decir, formulaciones, con al menos un componente adicional seleccionado del grupo que consiste en tensioactivos, diluyentes solidos y diluyentes Uquidos, que sirven como vetuculo. Los ingredientes de la formulacion o composicion se seleccionan para que sean consistentes con las propiedades ffsicas de los ingredientes activos, modo de aplicacion y factores medioambientales tales como tipo de tierra, humedad y temperatura.
Las mezclas del componente (a) (1-[4-[4-[(5R)-5-(2,6-difluorofenil)-4,5-dihidro-3-isoxazolil]-2-tiazolil ]-1-piperidinil]-2- [5-metil-3-(trifluorometil)-1H-pirazol-1-il]etanona, N-oxidos o sales de los mismos) con el componente (b) (p. ej., seleccionados de (b1) a (b46) y sus sales como se ha descrito anteriormente) y/o uno o mas compuestos o agentes biologicamente activos (es decir, insecticidas, otros fungicidas, nematocidas, acaricidas, herbicidas y otros agentes biologicos) pueden ser formulados en varias formas, que incluyen:
(i) componente (a), componente (b) y/o uno o mas compuestos o agentes biologicamente activos se pueden formular por separado y aplicarse por separado o aplicarse simultaneamente en una relacion en peso apropiada, p. ej., como una mezcla en un tanque; o
(ii) componente (a), componente (b) y/o uno o mas compuestos o agentes biologicamente activos se pueden formular juntos en la proporcion en peso apropiada.
Las formulaciones utiles incluyen composiciones tanto lfquidas como solidas. Las composiciones lfquidas incluyen soluciones (que incluyen concentrados emulsionables), suspensiones, emulsiones (que incluyen microemulsiones y/o suspoemulsiones) y similares, que opcionalmente pueden ser espesadas en geles. Los tipos generales de composiciones lfquidas acuosas son concentrados soluble, concentrado en suspension, suspension en capsula, emulsion concentrada, microemulsion y suspo-emulsion. Los tipos generales de composiciones lfquidas no acuosas son concentrado emulsionable, concentrado microemulsionable, concentrado dispersable y dispersion en aceite.
Los tipos generales de composiciones solidas son polvos, pulverizados, granulos, aglomerados, grumos, pastillas, comprimidos, pelfculas rellenas (que incluye revestimientos de semillas) y similares, que pueden ser dispersables en agua ("humectables") o solubles en agua. Las pelfculas y revestimientos formados a partir de soluciones formadoras de pelfcula o suspensiones fluidas son particularmente utiles para el tratamiento de semillas. El ingrediente activo puede ser (micro)encapsulado y formado adicionalmente en una suspension o formulacion solida; alternativamente, la formulacion completa del ingrediente activo puede ser encapsulada (o "recubierta"). La encapsulacion puede controlar o retrasar la liberacion del ingrediente activo. Un granulo emulsionable combina las ventajas tanto de una formulacion de concentrado emulsionable como de una formulacion granulada seca. Las composiciones de alta resistencia se usan principalmente como intermedios de la formulacion adicional.
Las formulaciones pulverizables se extienden normalmente en un medio adecuado antes de la pulverizacion. Tales formulaciones lfquidas y solidas se formulan para ser diluidas facilmente en el medio de pulverizacion, habitualmente agua. Los volumenes de pulverizacion pueden variar desde aproximadamente uno a varios miles de litros por hectarea, pero lo mas normal es que esten en el intervalo desde aproximadamente diez a varios cientos de litros por hectarea. Las formulaciones pulverizables pueden ser mezcladas en un tanque con agua u otro medio adecuado para el tratamiento foliar por aplicacion aerea o terrestre, o para la aplicacion al medio de crecimiento de la planta. Las formulaciones lfquidas y secas se pueden dosificar directamente en sistemas de riego por goteo o dosificadas en el surco durante la siembra. Las formulaciones lfquidas y solidas pueden ser aplicadas sobre semillas de cultivos y otra vegetacion deseada como tratamientos de semillas antes de sembrar para proteger las rafces en desarrollo y otras partes subterraneas de la planta y/o el follaje mediante absorcion sistemica.
Las formulaciones contendran normalmente cantidades eficaces de ingrediente activo, diluyente y tensioactivo dentro de los siguientes intervalos aproximados que suman hasta 100 por ciento en peso.
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Porcentaje en Peso
Ingrediente Activo Diluyente Tensioactivo
Granulos, comprimidos y pulverizados dispersables en agua y solubles en agua
0,001-90 0-99,999 0-15
Dispersiones, suspensiones, emulsiones, soluciones en aceite (incluidos los Concentrados Emulsionables)
1-50 40-99 0-50
Polvos
1-25 70-99 0-5
Granulos y Aglomerados
0,001-99 5-99,999 0-15
Composiciones de Alta Resistencia
90-99 0-10 0-2
Diluyentes solidos incluyen, por ejemplo, arcillas tales como bentonita, montmorilonlita, atapulgita y caolm, yeso, celulosa, dioxido de titanio, oxido de cinc, almidon, dextrina, azucares (p. ej. lactosa, sacarosa), sflice, talco, mica, tierra de diatomeas, urea, carbonato de calcio, carbonato y bicarbonato de sodio, y sulfato de sodio. Los diluyentes solidos tipicos se describen en Watkins et al., Handbook of Insecticide Dust Diluents and Carriers, 2a Ed., Dorland Books, Caldwell, Nueva Jersey.
Los diluyentes lfquidos incluyen, por ejemplo, agua, A/,W-dimetilalcanoamidas (p. ej., A/,W-dimetilformamida), limoneno, dimetilsulfoxido, W-alquilpirrolidonas (p. ej. /V-metilpirrolidinona), etilenglicol, trietilenglicol, propilenglicol, dipropilenglicol, poli(propilenglicol), carbonato de propileno, carbonato de butileno, parafinas (p. ej., aceites minerales blancos, parafinas normales, isoparafinas), alquilbencenos, alquilnaftalenos, glicerina, triacetato de glicerol, sorbitol, triacetina, hidrocarburos aromaticos, alifaticos desaromatizados, alquilbencenos, alquilnaftalenos, cetonas tales como ciclohexanona, 2-heptanona, isoforona y 4-hidroxi-4-metil-2-pentanona, acetatos tales como acetato de isoamilo, acetato de hexilo, acetato de heptilo, acetato de octilo, acetato de nonilo, acetato de tridecilo y acetato de isobornilo, otros esteres tales como esteres de lactato alquilados, esteres dibasicos y y-butirolactona, y alcoholes, que pueden ser lineales, ramificados, saturados o insaturados, tales como metanol, etanol, n-propanol, alcohol isopropflico, n-butanol, alcohol isobutflico, n-hexanol, 2-etilhexanol, n-octanol, decanol, alcohol isodedlico, isooctadecanol, alcohol cetflico, alcohol launlico, alcohol tridedlico, alcohol oleflico, ciclohexanol, alcohol tetrahidrofurfunlico, diacetona alcohol y alcohol bendlico. Los diluyentes lfquidos tambien incluyen esteres de glicerol de acidos grasos saturados e insaturados (normalmente C6-C22), tales como semillas de plantas y aceites de frutos (p. ej. aceites de oliva, ricino, semilla de lino, sesamo, grano (mafz), cacahuete, girasol, grano de uva, cartamo, semilla del algodon, soja, colza, coco y semilla de palma), grasas de origen animal (p. ej., sebo de vaca, sebo de cerdo, manteca de cerdo, aceite de dgado de bacalao, aceite de pescado) y mezclas de los mismos. Los diluyentes lfquidos tambien incluyen acidos grasos alquilados (p. ej., metilados, etilados, butilados) en donde los acidos grasos pueden obtenerse por hidrolisis de esteres de glicerol de origen vegetal y animal y se pueden purificar por destilacion. Diluyentes lfquidos tfpicos se describen en Marsden, Solvents Guide, 2a Ed., Interscience, Nueva York, 1950.
Las composiciones solidas y lfquidas de la presente invencion a menudo incluyen uno o mas tensioactivos. Cuando se anaden a un lfquido, los tensioactivos (tambien conocidos como "agentes tensioactivos") generalmente modifican, a menudo reducen, la tension superficial del lfquido. Dependiendo de la naturaleza de los grupos hidrofilos y lipofilos en una molecula de tensioactivo, los tensioactivos pueden ser utiles como agentes humectantes, dispersantes, emulsionantes o agentes antiespumantes.
Los tensioactivos pueden clasificarse como no ionicos, anionicos o cationicos. Los tensioactivos no ionicos utiles para las presentes composiciones incluyen, pero no se limitan a: alcoxilatos de alcohol tales como alcoxilatos de alcohol basados en alcoholes naturales y sinteticos (que pueden ser ramificados o lineales) y preparados a partir de los alcoholes y oxido de etileno, oxido de propileno, oxido de butileno o mezclas de los mismos; etoxilatos de amina, alcanolamidas y alcanolamidas etoxiladas; trigliceridos alcoxilados tales como aceites etoxilados de soja, ricino y semilla de colza; alcoxilados de alquilfenol tales como etoxilados de octilfenol, etoxilatos de nonilfenol, etoxilatos de dinonilfenol y etoxilatos de dodecilfenol (preparados a partir de fenoles y oxido de etileno, oxido de propileno, oxido de butileno o mezclas de los mismos); polfmeros de bloques preparados a partir de oxido de etileno u oxido de propileno y polfmeros de bloques inversos donde los bloques terminales se preparan a partir de oxido de propileno; acidos grasos etoxilados; esteres y aceites grasos etoxilados; esteres medicos etoxilados; triestirilfenol etoxilado (incluidos los preparados a partir de oxido de etileno, oxido de propileno, oxido de butileno o mezclas de los mismos); esteres de acidos grasos, esteres de glicerol, derivados basados en lanolina, esteres polietoxilados tales como esteres de acidos grasos de sorbitan polietoxilado, esteres de acidos grasos de sorbitol polietoxilados y esteres de acidos grasos de glicerol polietoxilados; otros derivados de sorbitan tales como esteres de sorbitan; tensioactivos polimericos tales como copolfmeros aleatorios, copolfmeros de bloques, resinas de resina de PEG (polietilenglicol), polfmeros de injerto o peine y polfmeros en estrella; polietilenglicoles (PEG); esteres de acidos grasos de polietilenglicol; tensioactivos basados en silicona; y derivados del azucar tales como esteres de sacarosa, poliglicosidos de alquilo, y polisacaridos de alquilo.
Los tensioactivos anionicos utiles incluyen, pero no se limitan a: acidos alquil-aril-sulfonicos y sus sales; alcohol
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carboxilado o etoxilatos de alquilfenol; derivados de difenil-sulfonato; lignina y derivados de lignina tales como ligno- sulfonatos; acidos maleicos o succmicos o sus anfudridos; olefin-sulfonatos; fosfato-esteres tales como fosfato- esteres de alcoxilados de alcohol, fosfato-esteres de alcoxilatos de alquilfenol y fosfato-esteres de etoxilatos de estirilfenol; tensioactivos basados en protemas; derivados de sarcosina; eter-sulfato de estiril-fenol; sulfatos y sulfonatos de aceites y acidos grasos; sulfatos y sulfonatos de alquilfenoles etoxilados; sulfatos de alcoholes; sulfatos de alcoholes etoxilados; sulfonatos de aminas y amidas tales como N,N-alquiltauratos; sulfonatos de benceno, cumeno, tolueno, xileno y dodecil- y tridecil-benzenos; sulfonatos de naftalenos condensados; sulfonatos de naftaleno y alquil-naftaleno; sulfonatos de petroleo fraccionado; sulfosuccinamatos; y sulfosuccinatos y sus derivados tales como sales dialquil-sulfosuccinato.
Los tensioactivos cationicos utiles incluyen pero no se limitan a: amidas y amidas etoxiladas; aminas tales como N- alquil-propanodiaminas, tripropilentriaminas y dipropilentetraminas, y aminas etoxiladas, di-aminas etoxiladas y aminas propoxiladas (preparadas a partir de aminas y oxido de etileno, oxido de propileno, oxido de butileno o sus mezclas); sales de aminas tales como acetatos de amina y sales de diamina; sales de amonio cuaternario tales como sales cuaternarias, sales cuaternarias etoxiladas y sales dicuaternarias; y oxidos de amina tales como oxidos de alquildimetilamina y oxidos de bis-(2-hidroxietil)-alquilamina.
Tambien son utiles para las presentes composiciones las mezclas de tensioactivos no ionicos y anionicos o mezclas de tensioactivos no ionicos y cationicos. Los tensioactivos no ionicos, anionicos y cationicos y sus usos recomendados se describen en diversas referencias publicadas que incluyen McCutcheon's Emulsifiers and Detergents, ediciones anuales Americana e Internacional publicadas por McCutcheon Division, The Manufacturing Confectioner Publishing Co.; Sisely yWood, Encyclopedia of Surface Active Agents, Chemical Publ. Co., Inc., Nueva York, 1964; y A. S. Davidson y B. Milwidsky, Synthetic Detergents, Septima Edicion, John Wiley and Sons, Nueva York, 1987.
Las composiciones de esta invencion pueden contener tambien auxiliares de formulacion y aditivos, conocidos por los expertos en la tecnica como ayudas de formulacion (algunos de los cuales se puede considerar que tambien funcionan como diluyentes solidos, diluyentes lfquidos o tensioactivos). Tales auxiliares y aditivos de formulacion pueden controlar: pH (tampones), espumacion durante el procesamiento (antiespumantes tales como poliorganosiloxanos), sedimentacion de ingredientes activos (agentes de suspension), viscosidad (espesantes tixotropicos), crecimiento microbiano en contenedor (antimicrobianos), productos de congelacion (anticongelantes), color (colorantes/dispersiones de pigmentos), lavado (formadores de pelmula o adhesivos), evaporacion (retardadores de la evaporacion), y otros atributos de formulacion. Los formadores de pelmula incluyen, por ejemplo, poli(acetatos de vinilo), copolfmeros de poli(acetato de vinilo), copolfmero de poli(vinilpirrolidona)-acetato de vinilo, poli(alcoholes vimlicos), copolfmeros de poli(alcohol vimlico) y ceras. Ejemplos de auxiliares de formulacion y aditivos incluyen los enumerados en el Volumen 2 de McCutcheon: Functional Materials, ediciones anuales Internacional y Norteamericana, publicadas por Mc-Cutcheon's Division, The Manufacturing Confectioner Publishing Co.; y la publicacion PCT WO 03/024222.
El compuesto (a) y cualquier otro de los ingredientes activos se incorporan normalmente en las presentes composiciones disolviendo el ingrediente activo en un disolvente o moliendo en un diluyente lfquido o seco. Las soluciones, incluidos los concentrados emulsionables, se pueden preparar simplemente mezclando los ingredientes. Si el disolvente de una composicion lfquida destinada para su uso como un concentrado emulsionable es inmiscible en agua, normalmente se agrega un emulsionante para emulsionar el disolvente que contiene principio activo tras la dilucion con agua. Las suspensiones de ingredientes activos, con diametros de partmula de hasta 2.000 |im se pueden moler en humedo utilizando molinos de medios para obtener partmulas con diametros medios inferiores a 3 |im. Las suspensiones acuosas pueden transformarse en concentrados de suspension acabados (vease, por ejemplo, el documento U.S. 3.060.084) o procesarse adicionalmente mediante secado por pulverizacion para formar granulos dispersables en agua. Las formulaciones secas requieren habitualmente procesos de molienda en seco, que producen diametros medios de partmula en el intervalo de 2 a 10 |im. Los polvos y pulverizados se pueden preparar mezclando y habitualmente triturando (tal como con un molino de martillo o un molino de energfa fluida). Los granulos y aglomerados se pueden preparar pulverizando el material activo sobre soportes aglomerados preformados o mediante tecnicas de aglomeracion. Vease Browning, "Agglomeration", Chemical Engineering, 4 de diciembre de 1967, pag. 147-48, Perry's Chemical Engineer's Handbook, 4a Ed., McGraw-Hill, Nueva York, 1963, pag. 8-57 y siguientes, y el documento WO 91/13546. Los aglomerados se pueden preparar como se describe en el documento U.S. 4.172.714. Los granulos dispersables en agua y solubles en agua se pueden preparar como se ensena en los documentos U.S. 4.144.050, U.S. 3.920.442 y DE 3.246.493. Los comprimidos pueden prepararse como se ensena en los documentos U.S. 5.180.587, U.S. 5.232.701 y U.S. 5.208.030. Las pelmulas se pueden preparar como se ensena en los documentos G.B. 2.095.558 y U.S. 3.299.566.
Para obtener mas informacion en relacion con la tecnica de la formulacion, vease T.S. Woods, "The Formulator's Toolbox-Product Forms for Modern Agriculture" en Pesticide Chemistry, y Bioscience, The Food-Environment Challenge, T. Brooks y T. R. Roberts, Eds. Proceedings of the 9° International Congress on Pesticide Chemistry, The Royal Society of Chemistry, Cambridge, 1999, pag. 120-133. Vease tambien el documento U.S. 3.235.361, Col. 6, lmea 16 hasta la Col. 7, lmea 19 y los Ejemplos 10-41; U.S. 3.309.192, Col. 5, lmea 43 hasta la Col. 7, lmea 62 y Ejemplos 8, 12, 15, 39, 41, 52, 53, 58, 132, 138-140, 162-164, 166, 167 y 169-182; U.S. 2.891.855, Col. 3, lmea 66 hasta Col. 5, lmea 17 y Ejemplos 1-4; Klingman, Weed Control as a Science, John Wiley y Sons, Inc., Nueva York,
1961, pag. 81-96; Hance et al., Weed Control Handbook, 8a Ed., Blackwell Scientific Publications, Oxford, 1989; y Developments in formulation technology, PJB Publications, Richmond, Reino Unido, 2000.
En los siguientes Ejemplos, todos los porcentajes estan en peso y todas las formulaciones se preparan de manera convencional. Los numeros de compuesto se refieren a los compuestos de la Tabla A del fndice. Sin mas 5 elaboracion, se cree que un experto en la tecnica que utiliza la descripcion anterior puede utilizar la presente invencion en toda su extension. Por lo tanto, los siguientes Ejemplos deben ser interpretados como meramente ilustrativos y no limitativos de la descripcion de ninguna manera. Los porcentajes estan en peso excepto cuando se indique lo contrario.
Ejemplo A de referencia
Concentrado de Alta Resistencia Compuesto 3 50,0%
Folpet 48,5%
Aerogel de sflice 0,5%
Silice fina amorfa sintetica 1,0%
10 Ejemplo B de referencia
Pulverizado humectable
Compuesto 3 50,0%
Hidroxido de cobre 15,0%
Polietilenglicoleter de dodecilfenol 2,0%
Ligninsulfonato de sodio 4,0%
Silicoaluminato de sodio 6,0%
Montmorillonita (calcinada) 23,0%
Ejemplo C de referencia Granulo
Compuesto 149 8,0%
Fluopicolide 2,0%
Granulos de atapulgita (materia baja en volatiles, 0,71/0,30 mm; tamices estandares U.S. N.° 25-50) 90,0%
Ejemplo D de referencia
Aglomerado extruido
Compuesto 2
13,0%
Cimoxanilo
12,0%
Sulfato de sodio anhidro
10,0%
Ligninsulfonato de calcio en bruto
5,0%
Alquilnaftalensulfonato de sodio
1,0%
Bentonita de calcio/magnesio
59,0%
Ejemplo E de referencia
Concentrado emulsionable
Compuesto 3
5,0%
Azoxistrobina
5,0%
Hexoleato de polioxietilensorbitol
20,0%
Ester medico de acido graso C6-C10
70,0%
Ejemplo F de referencia
Microemulsion
Compuesto 391 4,0%
Piraclostrobina 1,0%
Copolfmero de polivinilpirrolidona-acetato de vinilo 30,0% Alquilpoliglucosido 30,0%
Monooleato de glicerilo 15,0%
Agua 20,0%
Ejemplo G de referencia
Tratamiento de la semilla
Compuesto 114
10 sO 0s O O
Fosetil-aluminio
10 sO 0s 0 0
Copolfmero de polivinilpirrolidona-acetato de vinilo
5 sO 0s 0 0
Cera acida de lignito
5 00%
Ligninsulfonato de calcio
1 sO 0s 0 0
Copolfmeros de bloque de polioxietileno/polioxipropileno
1 00%
Alcohol esteanlico (POE 20)
2 sP 0s 0 0
Poliorganosilano
0 0s 0 CM
Tinte colorante rojo
0 O cn NP 0s
Agua
65, -M cn sp 0s
Los fungicidas del componente (b) se seleccionan entre amisulbrom, azoxistrobina, bentiavalicarb, boscalida, 5 clorotalonilo, hidroxido de cobre, oxicloruro de cobre, sulfato de cobre, ciazofamida, cimoxanilo, ciproconazol, ditianona, difenoconazol, dimetomorfo, etaboxam, epoxiconazol, famoxadona, fenamidona, fluazinam, fluopicolide, flusilazol, folpet, fosetil-aluminio, iprovalicarb, kresoxim-metilo, mancozeb, mandipropamida, metalaxil, metalaxil-M, metconazol, metiram, pentiopirad, acido fosforoso y sales, picoxistrobina, propamocarb, propiconazol, propineb, proquinazid, piraclostrobina, quinoxifeno, tebuconazol, triadimenol, trifloxistrobina, valifenalato y zoxamida.
10 Las mezclas espedficamente preferidas (los numeros de compuesto se refieren a compuestos en la Tabla A del fndice) se seleccionan del grupo: compuesto 214 y amisulbrom, compuesto 214 y azoxistrobina, compuesto 214 y bentiavalicarb, compuesto 214 y boscalida, compuesto 214 y clorotalonilo, compuesto 214 y oxicloruro de cobre, compuesto 214 y sales de cobre tales como sulfato de cobre e hidroxido de cobre, compuesto 214 y ciazofamida, compuesto 214 y cimoxanilo, compuesto 214 y ciproconazol, compuesto 214 y difenoconazol, compuesto 214 y 15 dimetamorfo, compuesto 214 y ditianona, compuesto 214 y epoxiconazol, compuesto 214 y etaboxam, compuesto 214 y famoxadona, compuesto 214 y fenamidona, compuesto 214 y fluazinam, compuesto 214 y fluopicolide, compuesto 214 y flusilazol, compuesto 214 y folpet, compuesto 214 y fosetil-aluminio, compuesto 214 y kresoxim- metilo, compuesto 214 y mancozeb, compuesto 214 y mandipropamida, compuesto 214 y metalaxil, compuesto 214 y metalaxil-M, compuesto 214 y metconazol, compuesto 214 y metiram, compuesto 214 y pentiopirad, compuesto
214 y acido fosforoso y sales, compuesto 214 y picoxistrobina, compuesto 214 y propamocarb, compuesto 214 y propiconazol, compuesto 214 y propineb, compuesto 214 y proquinazid, compuesto 214 y piraclostrobina, compuesto 214 y quinoxifeno, compuesto 214 y tebuconazol, compuesto 214 y triadimenol, compuesto 214 y trifloxistrobina, compuesto 214 y valifenalato, compuesto 214 y zoxamida.
5 El compuesto del componente (a) y sus combinaciones con los compuestos del componente (b) y/o uno o mas compuestos o agentes biologicamente activos se pueden aplicar a plantas transformadas geneticamente para expresar protemas toxicas para plagas de invertebrados (tales como delta-endotoxinas de Bacillus thuringiensis). El efecto de los compuestos de control de plagas invertebrados exogenamente aplicados de esta invencion puede ser sinergico con las protemas de toxina expresadas.
10 Las referencias generales para estos protectores agncolas (es decir, insecticidas, fungicidas, nematocidas, acaricidas, herbicidas y agentes biologicos) incluyen The Pesticide Manual, 13a Edicion, C.D.S. Tomlin, Ed., British Crop Protection Council, Farnham, Surrey, Reino Unido, 2003 y The BioPesticide Manual, 2a Edicion, L.G. Copping, Ed., British Crop Consejo de Proteccion, Farnham, Surrey, Reino Unido, 2001.
La Tabla A1 enumera combinaciones espedficas de un compuesto de componente (b) con el componente (a)
15 ilustrativo de las mezclas, composiciones y procedimientos de la presente invencion. La primera columna de la Tabla
A1 enumera el compuesto espedfico de componente (b) (p. ej., "amisulbrom" en la primera lmea). La segunda, tercera y cuarta columnas de la Tabla A1 enumera intervalos de relaciones en peso para las tasas a las que el compuesto del componente (b) se aplica normalmente con relacion al componente (a) (p. ej., "60:1 a 1:6" de amisulbrom con relacion al componente (a) en peso). Asf, por ejemplo, la primera lmea de la Tabla A1 describe
20 espedficamente la combinacion de amisulbrom con el componente (a) se aplica normalmente en una relacion en
peso entre 60:1 y 1:6. Las lmeas restantes de la Tabla A1 deben interpretarse de manera similar.
Tabla A1
Componente (b)
Tfpica relacion en peso Relacion en peso mas tfpica La mas tfpica relacion en peso
Amisulbrom
60:1 a 1:6 20:1 a 1:2 12:1 a 2:1
Azoxistrobina
90:1 a 1:4 30:1 a 1:2 24:1 a 3:1
Bentiavalicarb
22:1 a 1:12 7:1 a 1:4 4:1 a 1:2
Boscalida
180:1 a 1:2 60:1 a 2:1 36:1 a 4:1
Clorotalonilo
900:1 a 1:2 300:1 a 3:1 120:1 a 14:1
Oxicloruro de cobre
2.250:1 a 4:1 750:1 a 10:1 480:1 a 54:1
Sales de cobre tales como sulfatos de cobre e hidroxido de cobre
1.200:1 a 1:2 400:1 a 2:1 60:1 a 7:1
Ciazofamida
45:1 a 1:6 15:1 a 1:2 9:1 a 2:1
Cimoxanilo
60:1 a 1:6 20:1 a 1:2 14:1 a 2:1
Ciproconazol
45:1 a 1:6 15:1 a 1:2 9:1 a 2:1
Difenoconazol
45:1 a 1:12 15:1 a 1:4 6:1 a 1:2
Dimetomorfo
90:1 a 1:2 30:1 a 2:1 24:1 a 4:1
Ditianona
150:1 a 1:2 50:1 a 3:1 40:1 a 7:1
Epoxiconazol
37:1 a 1:12 12:1 a 1:4 10:1 a 2:1
Etaboxam
75:1 a 1:3 25:1 a 1:1 18:1 a 3:1
Famoxadona
90:1 a 1:6 30:1 a 1:2 18:1 a 2:1
Fenamidona
60:1 a 1:6 20:1 a 1:2 16:1 a 2:1
Fluazinam
225:1 a 1:2 75:1 a 2:1 30:1 a 6:1
Fluopicolide
37:1 a 1:6 12:1 a 1:2 9:1 a 2:1
Flusilazol
150:1 a 1:3 50:1 a 1:1 24:1 a 3:1
Folpet
900:1 a 1:2 300:1 a 3:1 120:1 a 14:1
5
10
15
20
25
Componente (b)
Tfpica relacion en peso Relacion en peso mas tfpica La mas tfpica relacion en peso
Fosetyl-aluminio
2.250:1 a 5:1 750:1 a 15:1 240:1 a 40:1
Iprovalicarb
90:1 a 1:3 30:1 a 1:1 18:1 a 3:1
Kresoxim-metilo
75:1 a 1:6 25:1 a 1:2 18:1 a 2:1
Mancozeb
1.800:1 a 2:1 600:1 a 4:1 180:1 a 20:1
Mandipropamida
60:1 a 1:6 20:1 a 1:2 16:1 a 2:1
Metalaxil
150:1 a 1:15 50:1 a 1:5 12:1 a 2:1
Metalaxil-M
150:1 a 1:15 50:1 a 1:5 12:1 a 2:1
Metconazol
30:1 a 1:6 10:1 a 1:2 8:1 a 2:1
Metiram
1.500:1 a 1:12 500:1 a 1:4 120:1 a 14:1
Pentiopirad
120:1 a 1:3 40:1 a 1:1 18:1 a 3:1
Acido fosforoso y sales
1.500:1 a 1:12 500:1 a 1:4 120:1 a 14:1
Picoxistrobina
75:1 a 1:6 25:1 a 1:2 15:1 a 2:1
Propiconazol
45:1 a 1:6 15:1 a 1:2 12:1 a 2:1
Propineb
450:1 a 2:1 150:1 a 5:1 90:1 a 14:1
Proquinazid
30:1 a 1:12 10:1 a 1:4 6:1 a 1:2
Piraclostrobina
90:1 a 1:6 30:1 a 1:2 18:1 a 2:1
Quinoxifeno
45:1 a 1:6 15:1 a 1:2 9:1 a 2:1
Tebuconazol
75:1 a 1:6 25:1 a 1:2 15:1 a 2:1
Triadimenol
150:1 a 1:12 50:1 a 1:4 15:1 a 2:1
Trifloxistrobina
60:1 a 1:6 20:1 a 1:2 16:1 a 2:1
Valifenalato
60:1 a 1:6 20:1 a 1:2 16:1 a 2:1
Zoxamida
60:1 a 1:6 20:1 a 1:2 16:1 a 2:1
Las composiciones del componente (a) con el componente (b) pueden mezclarse adicionalmente con uno o mas compuestos o agentes biologicamente activos que incluye insecticidas, nematocidas, bactericidas, acaricidas, herbicidas, protectores herbicidas, reguladores del crecimiento tales como inhibidores de la muda de insectos y estimulantes del enraizamiento, quimioesterilizadores, semioqmmicos, repelentes, atrayentes, feromonas, estimulantes de la alimentacion, nutrientes de las plantas, otros compuestos biologicamente activos o bacterias, virus u hongos entomopatogenos para formar un pesticida multi-componente que proporciona un espectro aun mas amplio de proteccion agncola. Asf, la presente invencion tambien se refiere a una composicion que comprende una cantidad eficaz como fungicida de una mezcla del componente (a) con el componente (b) y una cantidad biologicamente eficaz de al menos un compuesto o agente biologicamente activo adicional y puede comprender ademas al menos uno de entre un tensioactivo, un diluyente solido o un diluyente lfquido. Los otros compuestos o agentes biologicamente activos se pueden formular tambien por separado en composiciones que comprenden al menos uno de entre un tensioactivo, diluyente solido o lfquido. Para las composiciones de la presente invencion, se pueden formular uno o mas compuestos o agentes biologicamente activos junto con uno o ambos de los componentes (a) y (b) para formar una premezcla, o uno o mas compuestos o agentes biologicamente activos formulados separadamente de los componentes (a) y (b) y las formulaciones combinadas entre sf antes de la aplicacion (p. ej., en un tanque de pulverizacion) o, alternativamente, aplicadas sucesivamente.
Ejemplos de tales compuestos o agentes biologicamente activos con los que se pueden formular composiciones del componente (a) con componente (b) son: insecticidas tales como abamectina, acefato, acetamiprid, acetoprol, aldicarb, amidoflumet, amitraz, avermectina, azadiractina, azinfos-metilo, bifentrina, bifenazato, bistrifluron, buprofezina, carbofurano, cartap, quinometionato, clorfenapir, clorfluazuron, clorantraniliprol, 3-bromo-1-(3-cloro-2- piridinil)-A/-[4-ciano-2-metil-6-[[(1-metiletil)amino]carbonil]fenil]-1H-pirazol-5-carboxamida, 3-bromo-1-(3-cloro-2-
piridinil)-A/-[4-ciano-2-metil-6-[(metilamino)carbonil]fenil]-1H-pirazol-5-carboxamida, 3-cloro-1-(3-cloro-2-piridinil)-W-[4- ciano-2-metil-6-[(metilamino)carbonil]fenil]-1H-pirazol-5-carboxamida, 3-cloro-1-(3-cloro-2-piridinil)-W-[4-ciano-2-metil- 6-[[(1-metiletil)amino]carbonil]fenil]-1H-pirazol-5-carboxamida, clorpirifos, clorpirifos-metilo, clorobencilato,
cromafenozida, clotianidina, ciflumetofen, ciflutrina, beta-ciflutrina, cihalotrina, gamma-cihalotrina, lambda-cihalotrina, cihexatina, cipermetrina, ciromazina, deltametrina, diafentiuron, diazinon, dicofol, dieldrina, dienoclor, diflubenzuron,
5
10
15
20
25
30
35
40
45
50
55
60
dimeflutrina, dimetoato, dinotefuran, diofenolan, emamectina, endosulfan, esfenvalerato, etiprol, etoxazol, fenamifos, fenazaquin, oxido de fenbutaestan, fenotiocarb, fenoxicarb, fenpropatrina, fenpiroximato, fenvalerato, fipronil, flonicamida, flubendiamida, flucitrinato, tau-fluvalinato, flufenerim, flufenoxuron, fonofos, halofenozid, hexaflumuron, hexitiazox, hidrametilnona, imiciafos, imidacloprid, indoxacarb, isofenfos, lufenuron, malation, metaflumizona, metaldehndo, metamidofos, metidation, metomilo, metopreno, metoxicloro, metoxifenocida, metoflutrina, monocrotofos, nitenpiram, nitiazina, novaluron, noviflumuron, oxamilo, paration, paration-metilo, permetrina, forato, fosalone, fosmet, fosfamidon, pirimicarb, profenofos, proflutrina, propargita, protrifenbute, pimetrozina, pirafluprol, piretrina, piridaben, piridalil, pirifluquinazon, piriprol, piriproxifen, rotenona, rianodina, spinetoram, espinosad, espiridiclofeno, espiromesifeno, spirotetramat, sulprofos, tebufenozida, tebufenpirad, teflubenzuron, teflutrina, terbufos, tetraclorvinfos, tiacloprid, tiametoxam, tiodicarb, tiosultap-sodio, tolfenpirad, tralometrina, triazamato, triclorfon, triflumuron; nematocidas tales como aldicarb, imiciafos, oxamilo y fenamifos; bactericidas tales como estreptomicina; acaricidas tales como amitraz, quinometionato, clorobencilato, cienopirafen, cihexatina, dicofol, dienoclor, etoxazol, fenazaquin, oxido de fenbutaestan, fenpropatrina, fenpiroximato, hexitiazox, propargita, piridabeno y tebufenpirad; y agentes biologicos que incluyen bacterias entomopatogenas, tales como Bacillus thuringiensis subesp. aizawai, Bacillus thuringiensis subesp. kurstaki, y las delta endotoxinas encapsuladas de Bacillus thuringiensis (p. ej., Cellcap, MPV, MPVII); hongos entomopatogenos, tales como el hongo muscardino verde; y virus entomopatogeno que incluye baculovirus, virus nucleopolihedro (NPV) tal como HzNPV, AfNPV; y virus de la granulosis (GV) tal como CpGV.
Las mezclas de esta invencion y sus composiciones pueden aplicarse a plantas transformadas geneticamente para expresar protemas toxicas para plagas de invertebrados (tales como delta-endotoxinas de Bacillus thuringiensis). El efecto de las mezclas fungicidas exogenamente aplicadas de esta invencion puede ser sinergico con las protemas de toxina expresadas.
Las referencias generales para los protectores agncolas (es decir, insecticidas, fungicidas, nematocidas, acaricidas, herbicidas y agentes biologicos) incluyen The Pesticide Manual, 13a Edicion, C. D. S. Tomlin, Ed., British Crop Protection Council, Farnham, Surrey, Reino Unido, 2003 y The BioPesticide Manual, 2a Edicion, L. G. Copping, Ed., British Crop Protection Council, Farnham, Surrey, Reino Unido, 2001.
Para las realizaciones donde se utilizan una o mas de estas diversas parejas de mezcla, la relacion en peso de estas diversas parejas de mezcla (en total) frente a la mezcla del componente (a) con el componente (b) esta normalmente entre 1:100 y 3.000:1. De importancia son las relaciones en peso entre 1:30 y 300:1 (por ejemplo, las relaciones entre 1:1 y 30:1). Sera evidente que la inclusion de estos componentes adicionales puede expandir el espectro de enfermedades controladas mas alla del espectro controlado por una mezcla del componente (a) con el componente (b).
De importancia es una realizacion de composicion en donde los granulos de una composicion solida que comprende el compuesto (a) se mezclan con granulos de una composicion solida que comprende el componente (b). Estas mezclas pueden mezclarse adicionalmente con granulos que comprenden protectores agncolas adicionales. Alternativamente, dos o mas protectores agncolas (p. ej., el compuesto de componente (a), un compuesto de componente (b), un protector agncola distinto del componente (a) o (b)) se pueden combinar en la composicion solida de un conjunto de granulos, que se mezcla despues con uno o mas conjuntos de granulos de las composiciones solidas que comprenden uno o mas protectores agncolas adicionales. Estas mezclas de granulos pueden estar de acuerdo con la descripcion general de la mezcla de granulos de la publicacion de Patente PCT WO 94/24861 o mas preferiblemente la mezcla homogenea de granulos que ensena la patente de EE.UU. 6.022.552.
Las composiciones de esta invencion son utiles como agentes de control de las enfermedades de las plantas. Por lo tanto, la presente invencion comprende ademas un procedimiento para controlar enfermedades de plantas causadas por patogenos fungicos de las plantas que comprenden aplicar a la planta o a parte de la misma a proteger, o a la semilla de la planta o a la unidad de propagacion vegetativa a proteger, una cantidad eficaz de una mezcla de la invencion o una composicion fungicida que comprende dicha mezcla.
El control de la enfermedad de las plantas se logra habitualmente aplicando una cantidad eficaz de una mezcla de esta invencion, normalmente como una composicion formulada, ya sea antes o despues de la infeccion, a la parte de la planta a proteger, tal como las rames, tallos, follaje, fruto, semillas, tuberculos o bulbos, o al medio (tierra o arena) en el que estan creciendo las plantas a proteger. Las mezclas se pueden aplicar tambien a las semillas para proteger las semillas y las plantulas que se desarrollan a partir de las semillas. Las mezclas se pueden aplicar tambien a traves de agua de riego para tratar las plantas.
Las tasas de aplicacion para estas mezclas y composiciones de esta invencion pueden estar influenciadas por muchos factores del entorno y deben determinarse en las condiciones reales de uso. El follaje puede protegerse normalmente cuando se tratan con una tasa de desde menos que aproximadamente 1 g/ha hasta aproximadamente 5.000 g/ha de ingredientes activos. Semillas y plantulas pueden protegerse normalmente cuando la semilla se trata con una tasa desde aproximadamente 0,1 hasta aproximadamente 10 g por kilogramo de semilla; y las unidades de propagacion vegetativa (p. ej., cortes y tuberculos) se pueden proteger normalmente cuando la unidad de propagacion se trata con una tasa desde aproximadamente 0,1 hasta aproximadamente 10 g por kilogramo de
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unidad de propagacion.
Las mezclas y/o composiciones de esta invencion proporcionan control de enfermedades causadas por un amplio espectro de patogenos fungicos de las plantas en las clases Basidiomyceto, Ascomyceto, Oomyceto y Deuteromyceto. Son eficaces para controlar un amplio espectro de enfermedades de las plantas, patogenos foliares de cultivos que incluyen: cultivos de granos de cereales como trigo, cebada, avena, centeno, triticale, arroz, mafz, sorgo y mijo; cultivo de vinedos tales como uvas de mesa y de vino; cultivos de campo tales como colza oleaginosa (canola), girasol; remolacha azucarera, cana de azucar, soja, cacahuete (mam), tabaco, alfafa, trebol, lespedeza, trebol y arveja; frutos de pomos, como manzana, pera, manzanas silvestres, mspero japones, mayhaw y membrillo; frutas de hueso como melocotones, cerezas, ciruelas, albaricoques, nectarinas y almendras; cftricos tales como limones, limas, naranjas, pomelos, mandarinas (tangerinas) y naranjo chino; hortalizas de rafz y tuberculo y cultivos de campo (y su follaje) tal como alcachofa, remolacha de jardm y azucarera, zanahoria, mandioca, jengibre, ginseng, rabano picante, chirivfa, patata, rabano, colinabo, batata, nabo y name; hortalizas de bulbo tales como ajo, puerro, cebolla y chalote; hortalizas de hoja como la rucula (roquette), apio, apio, berro, endivia (escarola), hinojo, lechuga arrepollada y romana, perejil, achicoria (achicoria roja), ruibarbo, espinaca y acelga; hortalizas de hoja Brassica (col) tal como brocoli, brocoli rabe (grelo), coles de Bruselas, repollo, col china, coliflor, berza, col rizada, nabo sueco, mostaza y verduras; hortalizas leguminosas (suculentas o secas) como el altramuz, el frijol (Phaseolus spp.) (incluida la haba comun, el frijol, alubia de Lima, judfas blancas, judfa pinta, judfa verde, haba cochinera, frijol Tepary y el frijol de cera), judfa (Vigna spp.) (incluidas la judfa adzuki, el dolico esparrago, el frijol Carita, el catjang, la habichuela china, el caupf, el guisante crowder, el frijol de la polilla, el frijol mungo, el frijol del arroz, el guisante del sur, el frijol urdano y el frijol Yardlong), haba (fava), garbanzo (garbanzo), guar, judfa sable, judfa Lablab, lenteja y guisante (Pisum spp.) (incluidos guisantes enanos, guisantes comestibles en vaina, guisante ingles, guisante forrajero, guisante de jardm, guisante verdes, tirabeques, guisantes dulces, guandu y soja); hortalizas afrutadas como la berenjena, cereza de tierra (Physalis spp.), pepino y pimienta (incluidos pimiento morron, ajf picante, pimienta de cocinar, pimiento, pimienta dulce, tomatillo y tomate); hortalizas de cucurbitaceas como Chayote (fruto), waxgourd chino (melon conservador de China), melon de cidra, pepino, pepinillo, porongo comestible (que incluye hyotan, cucuzza, hechima y okra chino), Momordica spp. (que incluye la manzana balsamo, la pera balsamo, el melon amargo y el pepino chino), el melon de Almizcle (incluidos cantalupo y calabaza), calabacm de verano y de invierno (incluidas calabacm, calabaza, calabacm Hubbard, la calabaza bellota, la calabaza espagueti) y la sandfa; bayas tal como la mora (incluidas bingleberry, mora de Boysen, zarzamora, lowberry, mora de Marion, zarza olalia y zarza de Young), mora azul, arandano agrio, pasa de Corinto, baya del sauco, grosella espinosa, arandano, mora- frambuesa, frambuesa y fresa; frutos de cascara arboreos tales como almendra, hayuco, nuez de Brasil, nuez de nogal ceniciento, castana de caju, castana, chinquapin, avellana napolitana (avellana), nuez de nogal americano, nuez de macadamia, pacana y nuez; frutas tropicales y otros cultivos como bananas, platanos, mangos, cocos, papaya, guayaba, aguacate, lichi, agave, cafe, cacao, cana de azucar, palma aceitera, sesamo, semilla del arbol del caucho y especias; cultivos de fibra como algodon, lino y canamo; cespedes (que incluye cesped de estacion calida y fna) tal como pasto rastrero, pasto azul de Kentucky, pasto de San Agustm, festuca alta y cesped Bermuda.
Estos patogenos incluyen: Oomicetos, que incluye enfermedades de Phytophthora tales como Phytophthora infestans, Phytophthora megasperma, Phytophthora parasitica, Phytophthora cinnamomi y Phytophthora capsid, enfermedades de Pythium como Pythium aphanidermatum y enfermedades en la familia Peronosporaceae tales como Plasmopara vitcola, Peronospora spp. (incluidas Peronospora tabacina y Peronospora parasitica), Pseudoperonospora spp. (incluida la Pseudoperonospora cubensis) y Bremia lactucae; Ascomicetos, incluidas las enfermedades de Alternaria, como Alternaria solani y Alternaria brassicae, enfermedades de Guignardia como Guignardia bidwelli, enfermedades de Venturia tal como Venturia inaequalis, enfermedades de Septoria tal como Septoria nodorum y Septorla tritici, enfermedades del ofdio tales como Erysiphe spp. (incluidas Erysiphe graminis y Erysiphe polygoni), Uncinula necatur, Sphaerotheca fuligena y Podosphaera leucotricha, Pseudocercosporella herpotrichoides, enfermedades de Botrytis tales como Botrytis cinerea, Monilinia fructicola, enfermedades de Sclerotinia tales como Sclerotinia sclerotiorum, Magnaporthe grisea, Phomopsis viticola, enfermedades de Helminthosporium tales como Helminthosporium tritici repentis, Pyrenophora teres, enfermedades de la antracnosis tales como Glomerella o Colletotrichum spp. (tal como Colletotrichum graminicola y Colletotrichum orbiculare), y Gaeumannomyces graminis; Basidiomicetos, incluidas las enfermedades de la roya causadas por Puccinia spp. (tal como Puccinia recondita, Puccinla striiformis, Puccinia hordei, Puccinia graminis y Puccinia arachidis), Hemileia vastatrix y Phakopsora pachyrhizi; otros patogenos que incluyen Rhizoctonia spp. (tal como Rhizoctonia solani y Rhizoctonia oryzae); enfermedades de Fusarium tal como Fusarium roseum, Fusarium graminearum y Fusarium oxysporum; Verticillium dahliae; Sclerotium rolfsii; Rynchosporium secalis; Cercosporidium personatum, Cercospora arachidicola y Cercospora beticola; Rutstroemia floccosum (tambien conocida como Sclerontina homoeocarpa) y otros generos y especies estrechamente relacionados con estos patogenos. Ademas de su actividad fungicida, las composiciones o combinaciones tambien tienen actividad contra bacterias tales como Erwinia amylovora, Xanthomonas campestris, Pseudomonas syringae y otras especies relacionadas.
Las mezclas de fungicidas pueden proporcionar un control de la enfermedad significativamente mejor de lo que podna predecirse en funcion de la actividad de los componentes individuales. Este sinergismo ha sido descrito como "la accion cooperativa de dos componentes de una mezcla, de manera que el efecto total es mayor o mas prolongado que la suma de los efectos de los dos (o mas) tomados independientemente" (vease Tames, P. M. L., Neth J. Plant Pathology, (1964), 70, 73-80).
Se proporcionan composiciones segun esta invencion que comprenden proporciones de componente (a) y componente (b) que son especialmente utiles para controlar enfermedades fungicas particulares. Estas composiciones se consideran especialmente utiles para controlar Oomycetes (tales como Phytophthora infestans, Phytophthora megasperma, Phytophthora parasitica, Phytophthora cinnamomi, Phytophthora capsici, Pythium 5 aphanidermatum, Plasmopara viticola, Peronospora tabacina, Peronospora parasitica, Pseudoperonospora cubensis y Bremia lactucae).
Los siguientes Ensayos demuestran la eficacia de control de mezclas de esta invencion sobre patogenos espedficos. El control de la enfermedad proporcionada por las mezclas no se limita, sin embargo, a las especies de hongos patogenos de ejemplo. Vease la Tabla A del fndice para las descripciones de compuestos de Formula 1. Los 10 estereocentros estan marcados como R (derecho) y S (izquierdo) basados en el sistema Cahn-lngold-Prelog. La Tabla A del fndice enumera el peso molecular de la mayor abundancia isotopica del ion padre (M+1) formado por la adicion de H+ (peso molecular de 1) a la molecula, observado por espectrometna de masas utilizando ionizacion qmmica a presion atmosferica (AP+).
Tabla A del fndice
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Los grupos L se definen como se ilustra mas adelante.
imagen21
AP+
X G ___________________________Z-J_____________________________ (M+1)
XI G-1 4,5-dihidro-5-(2,6-difluorofenil)-3-isoxazolil [Nota 22], [Nota 23] y [Nota 24] 540
[Nota 22]: El P.f. del compuesto 214 era de 125-128°C cuando el compuesto se preparaba por el procedimiento del Ejemplo 12, Etapa F, con la excepcion de que se utilizo metanol en lugar de etanol como disolvente de reaccion y 20 despues de la dilucion de la mezcla de reaccion con agua, el compuesto 214 precipito en el seno de la mezcla de reaccion, se recogio y se dejo secar.
[Nota 23]: El P.f. del compuesto 214 era de 130-135°C cuando el compuesto se preparaba segun los procedimientos descritos en el presente documento y despues se recristalizo a partir del procedimiento.
[Nota 24]: Un experto en la tecnica reconoce que "4,5-dihidro-5-(2,6-difluorofenil)-3-isoxazolilo" es equivalente a "525 (2,6-difluorofenil)-4,5-dihidro-3-isoxazol".
Ejemplos biologicos de la invencion
Protocolo general para preparar composiciones de ensayo para los Ensayos A-B: 5-cloro-6-(2,4,6-trifluorofenil)-7-(4- metilpiperidin-1-il)[1,2,4]trilazolo[1,5-a]pirimidina (BAS600), fenamidona, fluopicolide, pentiopirad y quinoxifeno se obtuvieron como materiales no formulados de calidad tecnica. Azoxistrobina, bentiovalicarb, boscalida, clorotalonilo, 30 hidroxido de cobre, ciazofamida, cimoxanilo, dimetomorfo, etaboxam, famoxadona, fluazinam, folpet, fosetil-aluminio, iprovalicarb, kresoxim-metilo, mancozeb, mandipropamida, mefenoxam, propamocarb, proquinazid, piraclostrobina y trifloxistrobina se obtuvieron como productos formulados comercializados bajo las marcas comerciales Amistar®, Benthiovalicard®, Endura®, Bravo®, Weatherstik®, Kocide®, Ranman®, Curzate®, Acrobat®, Guardian®, Famoxate®, Shirlan®, Phaltan®, Aliette®, Melody®, kresoxim-metil®, Manzate®, Revus®, Ridomil Gold®, 35 Previcur®, Talius®, Headline® y Flint®, respectivamente. El compuesto 214 se formulo como una dispersion en aceite que contema una mezcla de hexaoleato de sorbitol 40 POE (polioxietileno), trioleato de sorbitan 20 POE y
Compuesto L 214 L-1
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tensioactivos de resina de alquil-PEG en un vehmulo Ifquido que consistfa en un ester metflico de acido graso C18 destilado. Los materiales no formulados se disolvieron primero en acetona y despues se suspendieron a la concentracion deseada (en ppm) en acetona y agua purificada (mezcla 50/50 en volumen) que contema 250 ppm del tensioactivo Trem® 014 (esteres de alcohol polihidroxilado). Los materiales formulados se dispersaron en suficiente agua para dar la concentracion deseada, y a la suspension no se anadio ni disolvente organico ni tensioactivo. Las mezclas de ensayo resultantes se utilizaron entonces en los Ensayos A-B. La pulverizacion de una mezcla de ensayo de 200 ppm hasta el punto de escorrentfa sobre las plantas de ensayo era el equivalente de una tasa de 500 g/ha. Los ensayos se repitieron tres veces y los resultados se informaron como el promedio de las tres repeticiones.
La presencia de un efecto sinergico entre dos ingredientes activos se establecio con la ayuda de la ecuacion de Colby (vease Colby, S. R. "Calculating Synergistic and Antagonistic Responses of Herbicide Combinations”, Weeds, (1967), 15, 20-22) :
p =A+B-
Ax B 100
Utilizando el procedimiento de Colby, la presencia de una interaccion sinergica entre dos ingredientes activos se establece calculando primero la actividad prevista, p, de la mezcla basada en actividades de los dos componentes aplicados individualmente. Si p es menor que el efecto establecido experimentalmente, se ha producido sinergismo. En la ecuacion anterior, A es la actividad fungicida en control porcentual de un componente aplicado solo a la tasa x. El termino B es la actividad fungicida en el control porcentual del segundo componente aplicado a la tasa y. La ecuacion estima p, la actividad fungicida esperada de la mezcla de A a la tasa x con B a la tasa y si sus efectos son estrictamente aditivos y no se ha producido ninguna interaccion.
Ensayo A
La mezcla de ensayo se pulverizo hasta el punto de escorrentfa sobre plantulas de tomate. Al dfa siguiente las plantulas se inocularon con una suspension de esporas de Phytophthora infestans (el agente causal del tizon tardfo del tomate) y se incubaron en una atmosfera saturada a 20°C durante 24 h, y despues se trasladaron a una camara de crecimiento a 20°C durante 4 dfas, tiempo despues del cual se hicieron valoraciones de la enfermedad.
Ensayo B
La mezcla de ensayo se pulverizo hasta el punto de escorrentfa en plantulas de pepino. Al dfa siguiente, se inocularon las plantulas con una suspension de esporas de Pseudoperonospora cubensis (el agente causal del mildm lanoso del pepino) y se incubaron en atmosfera saturada a 20°C durante 24 h, y se trasladaron a una camara de crecimiento a 20°C durante 6 dfas, despues de cuyo tiempo se hicieron valoraciones de la enfermedad.
Los resultados de los Ensayos A a B se dan en las Tablas A-P. Cada tabla corresponde a un conjunto de evaluaciones realizadas conjuntamente al mismo tiempo. En cada tabla, una calificacion de 100 indica un 100% de control de la enfermedad y una calificacion de 0 indica que no hay control de la enfermedad (en relacion con los controles). Las columnas con la etiquetada de "Observ." indican el promedio de los resultados observados a partir de tres repeticiones. Las columnas con la etiqueta de "Esp." indican el valor esperado para cada mezcla de tratamiento utilizando la ecuacion de Colby.
Tabla M
Efectos Observados y Esperados de Compuesto 214 solo y en mezclas con Azoxistrobina, Bentiavalicarb, Clorotalonilo, Hidroxido de cobre, Fosetil-aluminio, Iprovalicarb, y Piraclostrobina en el control del Tizon Tardfo del Tomate (TLB) y del Mildm Lanoso del Pepino (CDM)
Tasa de Aplicacion (ppm) del Compuesto 214
Componente (b) Tasa de Aplicacion (ppm) del Componente (b) TLB CDM
Observ.
Esp. Observ. Esp.
0
- 0 0 - 0 -
0,00001
- 0 0 - 0 -
0,0001
- 0 7 - 0 -
0,001
- 0 44 - 16 -
0,01
- 0 98 - 83 -
Efectos Observados y Esperados de Compuesto 214 solo y en mezclas con Azoxistrobina, Bentiavalicarb, Clorotalonilo, Hidroxido de cobre, Fosetil-aluminio, Iprovalicarb, y Piraclostrobina en el control del Tizon Tardfo del Tomate (TLB) y del Mildm Lanoso del Pepino (CDM)
Tasa de Aplicacion (ppm) del Compuesto 214
Componente (b) Tasa de Aplicacion (ppm) del Componente (b) TLB CDM
Observ.
Esp. Observ. Esp.
0,1
- 0 100 - 100 -
0
- 0,08 7 - 0 -
0
azoxistrobina 0,4 29 - 0 -
0
azoxistrobina 2 56 - 70 -
0
azoxistrobina 10 90 - 100 -
0
azoxistrobina 40 100 - 100 -
0,001
azoxistrobina 0,08 21 48 8 16
0,001
azoxistrobina 0,4 22 60 17 16
0,001
azoxistrobina 2 53 75 85 74
0,001
azoxistrobina 10 100 94 100 100
0,001
azoxistrobina 40 100 100 100 100
0,01
azoxistrobina 0,08 69 99 75 83
0,01
azoxistrobina 0,4 94 99 64 83
0,01
azoxistrobina 2 100 99 98 95
0,01
azoxistrobina 10 100 100 100 100
0,01
azoxistrobina 40 100 100 100 100
0
bentiavalicarb 0,08 21 - 0 -
0
bentiavalicarb 0,4 82 - 75 -
0
bentiavalicarb 2 100 - 100 -
0
bentiavalicarb 10 100 - 100 -
0
bentiavalicarb 40 100 - 100 -
0,001
bentiavalicarb 0,08 29 56 0 16
0,001
bentiavalicarb 0,4 100 90 81 79
0,001
bentiavalicarb 2 100 100 100 100
0,001
bentiavalicarb 10 100 100 100 100
0,001
bentiavalicarb 40 100 100 100 100
0,01
bentiavalicarb 0,08 95 99 73 83
0,01
bentiavalicarb 0,4 100 100 99 96
0,01
bentiavalicarb 2 100 100 100 100
Efectos Observados y Esperados de Compuesto 214 solo y en mezclas con Azoxistrobina, Bentiavalicarb, Clorotalonilo, Hidroxido de cobre, Fosetil-aluminio, Iprovalicarb, y Piraclostrobina en el control del Tizon Tardfo del Tomate (TLB) y del Mildm Lanoso del Pepino (CDM)
Tasa de Aplicacion (ppm) del Compuesto 214
Componente (b) Tasa de Aplicacion (ppm) del Componente (b) TLB CDM
Observ.
Esp. Observ. Esp.
0,01
bentiavalicarb 10 100 100 100 100
0,01
bentiavalicarb 40 100 100 100 100
0
clorotalonilo 0,08 14 - 0 -
0
clorotalonilo 0,4 14 - 0 -
0
clorotalonilo 2 21 - 0 -
0
clorotalonilo 10 100 - 70 -
0
clorotalonilo 40 100 - 71 -
0,001
clorotalonilo 0,08 36 52 0 16
0,001
clorotalonilo 0,4 28 52 0 16
0,001
clorotalonilo 2 36 56 0 16
0,001
clorotalonilo 10 92 100 62 74
0,001
clorotalonilo 40 100 100 95 75
0,01
clorotalonilo 0,08 82 99 75 83
0,01
clorotalonilo 0,4 70 99 79 83
0,01
clorotalonilo 2 86 99 72 83
0,01
clorotalonilo 10 100 100 75 95
0,01
clorotalonilo 40 100 100 99 95
0
hidroxido de cobre 2 22 - 0 -
0
hidroxido de cobre 10 36 - 0 -
0
hidroxido de cobre 40 50 - 0 -
0
hidroxido de cobre 200 71 - 29 -
0
hidroxido de cobre 500 77 - 37 -
0,001
hidroxido de cobre 2 56 56 0 16
0,001
hidroxido de cobre 10 61 64 0 16
0,001
hidroxido de cobre 40 84 72 26 16
0,001
hidroxido de cobre 200 71 83 52 40
0,001
hidroxido de cobre 500 82 87 64 47
0,01
hidroxido de cobre 2 88 99 47 83
0,01
hidroxido de cobre 10 80 99 47 83
Efectos Observados y Esperados de Compuesto 214 solo y en mezclas con Azoxistrobina, Bentiavalicarb, Clorotalonilo, Hidroxido de cobre, Fosetil-aluminio, Iprovalicarb, y Piraclostrobina en el control del Tizon Tardfo del Tomate (TLB) y del Mildm Lanoso del Pepino (CDM)
Tasa de Aplicacion (ppm) del Compuesto 214
Componente (b) Tasa de Aplicacion (ppm) del Componente (b) TLB CDM
Observ.
Esp. Observ. Esp.
0,01
hidroxido de cobre 40 74 99 47 83
0,01
hidroxido de cobre 200 71 100 47 88
0,01
hidroxido de cobre 500 85 100 47 89
0
fosetil-aluminio 10 0 - 0 -
0
fosetil-aluminio 40 0 - 0 -
0
fosetil-aluminio 200 50 - 0 -
0
fosetil-aluminio 1.000 99 - 68 -
0
fosetil-aluminio 2.000 100 - 73 -
0,001
fosetil-aluminio 10 29 44 47 16
0,001
fosetil-aluminio 40 58 44 0 16
0,001
fosetil-aluminio 200 90 72 33 16
0,001
fosetil-aluminio 1.000 99 100
0,001
fosetil-aluminio 2.000 100 100 67 78
0,01
fosetil-aluminio 10 92 98 52 83
0,01
fosetil-aluminio 40 99 98 75 83
0,01
fosetil-aluminio 200 100 99 90 83
0,01
fosetil-aluminio 1.000 100 100 100 94
0,01
fosetil-aluminio 2.000 100 100 100 95
0
iprovalicarb 0,08 0 - 0 -
0
iprovalicarb 0,4 21 - 0 -
0
iprovalicarb 2 74 - 0 -
0
iprovalicarb 10 98 - 99 -
0
iprovalicarb 40 100 - 100 -
0,001
iprovalicarb 0,08 36 44 0 16
0,001
iprovalicarb 0,4 54 56 0 16
0,001
iprovalicarb 2 79 85 0 16
0,001
iprovalicarb 10 100 99 100 99
0,001
iprovalicarb 40 100 100 100 100
0,01
iprovalicarb 0,08 82 98 71 83
Efectos Observados y Esperados de Compuesto 214 solo y en mezclas con Azoxistrobina, Bentiavalicarb, Clorotalonilo, Hidroxido de cobre, Fosetil-aluminio, Iprovalicarb, y Piraclostrobina en el control del Tizon Tardm del Tomate (TLB) y del Mildm Lanoso del Pepino (CDM)
Tasa de Aplicacion (ppm) del Compuesto 214
Componente (b) Tasa de Aplicacion (ppm) del Componente (b) TLB CDM
Observ.
Esp. Observ. Esp.
0,01
iprovalicarb 0,4 79 99 64 83
0,01
iprovalicarb 2 99 100 58 83
0,01
iprovalicarb 10 100 100 100 100
0,01
iprovalicarb 40 100 100 100 100
0
piraclostrobina 0,08 15 - 0 -
0
piraclostrobina 0,4 35 - 0 -
0
piraclostrobina 2 63 - 68 -
0
piraclostrobina 10 90 - 100 -
0
piraclostrobina 40 94 - 100 -
0,001
piraclostrobina 0,08 42 52 0 16
0,001
piraclostrobina 0,4 79 63 40 16
0,001
piraclostrobina 2 65 79 62 73
0,001
piraclostrobina 10 82 94 100 100
0,001
piraclostrobina 40 95 96 100 100
0,01
piraclostrobina 0,08 94 99 60 83
0,01
piraclostrobina 0,4 94 99 60 83
0,01
piraclostrobina 2 95 99 95 95
0,01
piraclostrobina 10 99 100 100 100
0,01
piraclostrobina 40 92 100 100 100
Tabla N
Efectos Observados y Esperados de Compuesto 214 solo y en mezclas con Cimoxanilo, Dimetomorfo, Fluazinam, Folpet, Mancozeb, Mandipropamida y Propamocarb en el control del Tizon Tardfo del Tomate (TLB) y el Mildm Lanoso del Pepino (CDM)
Tasa de Aplicacion (ppm) del Compuesto 214
Componente (b) Tasa de Aplicacion (ppm) del Componente (b) TLB CDM
Observ.
Esp. Observ. Esp.
0
- 0 30 - 15 -
0,00001
- 0 8 - 23 -
0,0001
- 0 38 - 31 -
0,001
- 0 56 - 21 -
0,01
- 0 99 - 73 -
Efectos Observados y Esperados de Compuesto 214 solo y en mezclas con Cimoxanilo, Dimetomorfo, Fluazinam, Folpet, Mancozeb, Mandipropamida y Propamocarb en el control del Tizon Tardfo del Tomate (TLB) y el Mildm Lanoso del Pepino (CDM)
Tasa de Aplicacion (ppm) del Compuesto 214
Componente (b) Tasa de Aplicacion (ppm) del Componente (b) TLB CDM
Observ.
Esp. Observ. Esp.
0,1
- 0 100 - 100 -
0
cimoxanilo 0,04 44 - 15 -
0
cimoxanilo 2 46 - 0 -
0
cimoxanilo 10 100 - 0 -
0
cimoxanilo 40 100 - 0 -
0
cimoxanilo 200 100 - 21 -
0,001
cimoxanilo 0,04 67 75 0 33
0,001
cimoxanilo 2 72 76 15 21
0,001
cimoxanilo 10 100 100 0 21
0,001
cimoxanilo 40 100 100 15 21
0,001
cimoxanilo 200 100 100 0 38
0,01
cimoxanilo 0,04 96 99 89 77
0,01
cimoxanilo 2 96 99 83 73
0,01
cimoxanilo 10 100 100 65 73
0,01
cimoxanilo 40 100 100 85 73
0,01
cimoxanilo 200 100 100 79 78
0
dimetomorfo 0,08 31 - 52 -
0
dimetomorfo 0,4 62 - 54 -
0
dimetomorfo 2 95 - 88 -
0
dimetomorfo 10 88 - 100 -
0
dimetomorfo 40 100 - 100 -
0,001
dimetomorfo 0,08 62 70 16 62
0,001
dimetomorfo 0,4 62 83 0 64
0,001
dimetomorfo 2 88 98 80 91
0,001
dimetomorfo 10 78 95 100 100
0,001
dimetomorfo 40 97 100 100 100
0,01
dimetomorfo 0,08 94 99 39 87
0,01
dimetomorfo 0,4 89 99 70 87
0,01
dimetomorfo 2 94 100 94 97
Efectos Observados y Esperados de Compuesto 214 solo y en mezclas con Cimoxanilo, Dimetomorfo, Fluazinam, Folpet, Mancozeb, Mandipropamida y Propamocarb en el control del Tizon Tardfo del Tomate (TLB) y el Mildm Lanoso del Pepino (CDM)
Tasa de Aplicacion (ppm) del Compuesto 214
Componente (b) Tasa de Aplicacion (ppm) del Componente (b) TLB CDM
Observ.
Esp. Observ. Esp.
0,01
dimetomorfo 10 88 100 100 100
0,01
dimetomorfo 40 99 100 100 100
0
fluazinam 0,04 23 - 56 -
0
fluazinam 2 71 - 89 -
0
fluazinam 10 99 - 98 -
0
fluazinam 40 99 - 100 -
0
fluazinam 200 100 - 100 -
0,001
fluazinam 0,04 75 66 8 65
0,001
fluazinam 2 90 87 75 92
0,001
fluazinam 10 97 100 100 98
0,001
fluazinam 40 100 99 100 100
0,001
fluazinam 200 100 100 99 100
0,01
fluazinam 0,04 95 99 75 88
0,01
fluazinam 2 97 100 90 97
0,01
fluazinam 10 100 100 100 99
0,01
fluazinam 40 100 100 100 100
0,01
fluazinam 200 100 100 100 100
0
folpet 0,04 0 - 0 -
0
folpet 2 8 - 0 -
0
folpet 10 31 - 44 -
0
folpet 40 46 - 74 -
0
folpet 200 93 - 87 -
0,001
folpet 0,04 16 56 0 21
0,001
folpet 2 23 59 0 21
0,001
folpet 10 44 70 65 56
0,001
folpet 40 51 76 87 79
0,001
folpet 200 87 97 86 90
0,01
folpet 0,04 85 99 31 73
0,01
folpet 2 86 99 75 73
Efectos Observados y Esperados de Compuesto 214 solo y en mezclas con Cimoxanilo, Dimetomorfo, Fluazinam, Folpet, Mancozeb, Mandipropamida y Propamocarb en el control del Tizon Tardfo del Tomate (TLB) y el Mildm Lanoso del Pepino (CDM)
Tasa de Aplicacion (ppm) del Compuesto 214
Componente (b) Tasa de Aplicacion (ppm) del Componente (b) TLB CDM
Observ.
Esp. Observ. Esp.
0,01
folpet 10 75 99 86 85
0,01
folpet 40 65 99 89 93
0,01
folpet 200 95 100 99 97
0
mancozeb 0,04 23 - 0 -
0
mancozeb 2 24 - 0 -
0
mancozeb 10 66 - 36 -
0
mancozeb 40 100 - 92 -
0
mancozeb 200 100 - 100 -
0,001
mancozeb 0,04 31 66 69 21
0,001
mancozeb 2 60 66 49 21
0,001
mancozeb 10 77 85 49 50
0,001
mancozeb 40 100 100 95 93
0,001
mancozeb 200 100 100 100 100
0,01
mancozeb 0,04 92 99 93 73
0,01
mancozeb 2 100 99 86 73
0,01
mancozeb 10 98 99 88 82
0,01
mancozeb 40 99 100 99 98
0,01
mancozeb 200 100 100 95 100
0
mandipropamida 0,08 80 - 86 -
0
mandipropamida 0,4 97 - 100 -
0
mandipropamida 2 99 - 100 -
0
mandipropamida 10 100 - 100 -
0
mandipropamida 40 100 - 100 -
0,001
mandipropamida 0,08 96 91 79 89
0,001
mandipropamida 0,4 93 99 100 100
0,001
mandipropamida 2 95 99 100 100
0,001
mandipropamida 10 98 100 100 100
0,001
mandipropamida 40 100 100 100 100
0,01
mandipropamida 0,08 98 100 97 96
Efectos Observados y Esperados de Compuesto 214 solo y en mezclas con Cimoxanilo, Dimetomorfo, Fluazinam, Folpet, Mancozeb, Mandipropamida y Propamocarb en el control del Tizon Tardm del Tomate (TLB) y el Mildm Lanoso del Pepino (CDM)
Tasa de Aplicacion (ppm) del Compuesto 214
Componente (b) Tasa de Aplicacion (ppm) del Componente (b) TLB CDM
Observ.
Esp. Observ. Esp.
0,01
mandipropamida 0,4 95 100 100 100
0,01
mandipropamida 2 100 100 100 100
0,01
mandipropamida 10 100 100 100 100
0,01
mandipropamida 40 100 100 100 100
0
propamocarb 10 0 - 46 -
0
propamocarb 40 0 - 31 -
0
propamocarb 200 0 - 86 -
0
propamocarb 1.000 38 - 99 -
0
propamocarb 5.000 92 - 100 -
0,001
propamocarb 10 38 56 72 57
0,001
propamocarb 40 51 56 76 45
0,001
propamocarb 200 56 56 88 89
0,001
propamocarb 1.000 92 73 100 99
0,001
propamocarb 5.000 98 96 100 100
0,01
propamocarb 10 97 99 93 85
0,01
propamocarb 40 95 99 93 81
0,01
propamocarb 200 97 99 100 96
0,01
propamocarb 1.000 99 99 99 100
0,01
propamocarb 5.000 100 100 100 100
Tabla O
Efectos Observados y Esperados de Compuesto 214 solo y en mezclas con Etaboxam, Fluopicolide, Fenamidona, Pentiopirad, y Quinoxifeno en el control del Tizon Tardfo del Tomate (TLB) y del Mildm Lanoso del Pepino (CDM)
Tasa de Aplicacion (ppm) del Compuesto 214
Componente (b) Tasa de Aplicacion (ppm) del Componente (b) TLB CDM
Observ.
Esp. Observ. Esp.
0
- 0 0 - 0 -
0,00001
- 0 22 - 0 -
0,0001
- 0 7 - 0 -
0,001
- 0 22 - 24 -
0,01
- 0 98 - 88 -
0,1
- 0 100 - 100 -
Efectos Observados y Esperados de Compuesto 214 solo y en mezclas con Etaboxam, Fluopicolide, Fenamidona, Pentiopirad, y Quinoxifeno en el control del Tizon Tardfo del Tomate (TLB) y del Mildm Lanoso del Pepino (CDM)
Tasa de Aplicacion (ppm) del Compuesto 214
Componente (b) Tasa de Aplicacion (ppm) del Componente (b) TLB CDM
Observ.
Esp. Observ. Esp.
0
etaboxam 0,016 22 - 0 -
0
etaboxam 0,08 15 - 0 -
0
etaboxam 0,4 95 - 41 -
0
etaboxam 2 87 - 100 -
0
etaboxam 10 100 - 100 -
0,001
etaboxam 0,016 22 40 0 24
0,001
etaboxam 0,08 33 34 0 24
0,001
etaboxam 0,4 67 96 0 56
0,001
etaboxam 2 91 90 100 100
0,001
etaboxam 10 96 100 100 100
0,01
etaboxam 0,016 84 99 58 88
0,01
etaboxam 0,08 99 99 53 88
0,01
etaboxam 0,4 100 100 66 93
0,01
etaboxam 2 100 100 100 100
0,01
etaboxam 10 100 100 100 100
0
fluopicolide 0,08 7 - 0 -
0
fluopicolide 0,4 0 - 0 -
0
fluopicolide 2 90 - 83 -
0
fluopicolide 10 100 - 100 -
0
fluopicolide 40 100 - 100 -
0,001
fluopicolide 0,08 22 28 9 24
0,001
fluopicolide 0,4 69 22 33 24
0,001
fluopicolide 2 85 92 87 87
0,001
fluopicolide 10 100 100 100 100
0,001
fluopicolide 40 100 100 100 100
0,01
fluopicolide 0,08 99 99 79 88
0,01
fluopicolide 0,4 100 98 71 88
0,01
fluopicolide 2 100 100 95 98
0,01
fluopicolide 10 100 100 100 100
0,01
fluopicolide 40 100 100 100 100
Efectos Observados y Esperados de Compuesto 214 solo y en mezclas con Etaboxam, Fluopicolide, Fenamidona, Pentiopirad, y Quinoxifeno en el control del Tizon Tardfo del Tomate (TLB) y del Mildm Lanoso del Pepino (CDM)
Tasa de Aplicacion (ppm) del Compuesto 214
Componente (b) Tasa de Aplicacion (ppm) del Componente (b) TLB CDM
Observ.
Esp. Observ. Esp.
0
fenamidona 0,08 22 - 0 -
0
fenamidona 0,4 30 - 0 -
0
fenamidona 2 99 - 85 -
0
fenamidona 10 100 - 100 -
0
fenamidona 40 100 - 100 -
0,001
fenamidona 0,08 30 40 0 24
0,001
fenamidona 0,4 74 45 0 24
0,001
fenamidona 2 92 99 91 89
0,001
fenamidona 10 100 100 100 100
0,001
fenamidona 40 100 100 100 100
0,01
fenamidona 0,08 99 99 80 88
0,01
fenamidona 0,4 94 99 76 88
0,01
fenamidona 2 100 100 97 98
0,01
fenamidona 10 100 100 100 100
0,01
fenamidona 40 100 100 100 100
0
pentiopirad 0,4 0 - 0 -
0
pentiopirad 2 22 - 0 -
0
pentiopirad 10 7 - 0 -
0
pentiopirad 40 15 - 0 -
0
pentiopirad 200 7 - 16 -
0,001
pentiopirad 0,4 65 22 16 24
0,001
pentiopirad 2 22 40 0 24
0,001
pentiopirad 10 61 28 0 24
0,001
pentiopirad 40 70 34 0 24
0,001
pentiopirad 200 48 28 40 36
0,01
pentiopirad 0,4 100 98 66 88
0,01
pentiopirad 2 100 99 63 88
0,01
pentiopirad 10 99 99 68 88
0,01
pentiopirad 40 100 99 63 88
0,01
pentiopirad 200 98 99 94 90
Efectos Observados y Esperados de Compuesto 214 solo y en mezclas con Etaboxam, Fluopicolide, Fenamidona, Pentiopirad, y Quinoxifeno en el control del Tizon Tardfo del Tomate (TLB) y del Mildm Lanoso del Pepino (CDM)
Tasa de Aplicacion (ppm) del Compuesto 214
Componente (b) Tasa de Aplicacion (ppm) del Componente (b) TLB CDM
Observ.
Esp. Observ. Esp.
0
quinoxifeno 0,4 0 - 0 -
0
quinoxifeno 2 7 - 0 -
0
quinoxifeno 10 7 - 0 -
0
quinoxifeno 40 0 - 0 -
0
quinoxifeno 200 0 - 0 -
0,001
quinoxifeno 0,4 7 22 0 24
0,001
quinoxifeno 2 49 28 0 24
0,001
quinoxifeno 10 68 28 0 24
0,001
quinoxifeno 40 76 22 0 24
0,001
quinoxifeno 200 53 22 0 24
0,01
quinoxifeno 0,4 99 98 47 88
0,01
quinoxifeno 2 100 99 47 88
0,01
quinoxifeno 10 93 99 17 88
0,01
quinoxifeno 40 100 98 16 88
0,01
quinoxifeno 200 100 98 0 88
Tabla P
Efectos Observados y Esperados de Compuesto 214 solo y en mezclas con Ciazofamida, Valifenalato, Boscalida, Famoxadona, Kresoxim-metilo, Trifloxistrobina y Proquinazid en el control del Tizon Tardfo del Tomate (TLB) y del Mildm Lanoso del Pepino (CDM)
Tasa de Aplicacion (ppm) del Compuesto 214
Componente (b) Tasa de Aplicacion (ppm) del Componente (b) TLB CDM
Observ.
Esp. Observ. Esp.
0
- 0 24 - 37 -
0,00001
- 0 8 - 31 -
0,0001
- 0 17 - 16 -
0,001
- 0 39 - 63 -
0,01
- 0 94 - 68 -
0,1
- 0 100 - 100 -
0
ciazofamida 0,016 25 - 43 -
0
ciazofamida 0,08 52 - 57 -
0
ciazofamida 0,4 58 - 100 -
0
ciazofamida 2 100 - 100 -
Efectos Observados y Esperados de Compuesto 214 solo y en mezclas con Ciazofamida, Valifenalato, Boscalida, Famoxadona, Kresoxim-metilo, Trifloxistrobina y Proquinazid en el control del Tizon Tardfo del Tomate (TLB) y del Mildm Lanoso del Pepino (CDM)
Tasa de Aplicacion (ppm) del Compuesto 214
Componente (b) Tasa de Aplicacion (ppm) del Componente (b) TLB CDM
Observ.
Esp. Observ. Esp.
0
ciazofamida 10 100 - 100 -
0,001
ciazofamida 0,016 8 54 72 78
0,001
ciazofamida 0,08 38 71 82 84
0,001
ciazofamida 0,4 84 74 100 100
0,001
ciazofamida 2 95 100 100 100
0,001
ciazofamida 10 100 100 100 100
0,01
ciazofamida 0,016 94 95 90 82
0,01
ciazofamida 0,08 95 100 98 100
0,01
ciazofamida 0,4 96 100 99 100
0,01
ciazofamida 2 100 100 100 100
0,01
ciazofamida 10 100 100 100 100
0
valifenalato 0,016 8 - 31 -
0
valifenalato 0,08 8 - 16 -
0
valifenalato 0,4 8 - 16 -
0
valifenalato 2 32 - 53 -
0
valifenalato 10 99 - 100 -
0,001
valifenalato 0,016 17 44 67 74
0,001
valifenalato 0,08 24 44 64 68
0,001
valifenalato 0,4 32 44 68 68
0,001
valifenalato 2 72 59 78 82
0,001
valifenalato 10 99 99 95 100
0,01
valifenalato 0,016 81 94 92 78
0,01
valifenalato 0,08 72 100 95 100
0,01
valifenalato 0,4 75 100 94 100
0,01
valifenalato 2 93 100 90 100
0,01
valifenalato 10 99 100 99 100
0
boscalida 0,04 25 - 68 -
0
boscalida 2 0 - 0 -
0
boscalida 10 0 - 0 -
Efectos Observados y Esperados de Compuesto 214 solo y en mezclas con Ciazofamida, Valifenalato, Boscalida, Famoxadona, Kresoxim-metilo, Trifloxistrobina y Proquinazid en el control del Tizon Tardfo del Tomate (TLB) y del Mildm Lanoso del Pepino (CDM)
Tasa de Aplicacion (ppm) del Compuesto 214
Componente (b) Tasa de Aplicacion (ppm) del Componente (b) TLB CDM
Observ.
Esp. Observ. Esp.
0
boscalida 40 17 - 0 -
0
boscalida 200 32 - 0 -
0,001
boscalida 0,04 8 54 31 88
0,001
boscalida 2 21 39 16 63
0,001
boscalida 10 25 39 21 63
0,001
boscalida 40 17 49 0 63
0,001
boscalida 200 25 59 0 63
0,01
boscalida 0,04 63 95 93 90
0,01
boscalida 2 62 100 91 100
0,01
boscalida 10 68 100 76 100
0,01
boscalida 40 70 100 73 100
0,01
boscalida 200 71 100 0 100
0
famoxadona 0,04 100 - 100 -
0
famoxadona 2 32 - 21 -
0
famoxadona 10 93 - 72 -
0
famoxadona 40 98 - 100 -
0
famoxadona 200 100 - 100 -
0,001
famoxadona 0,04 65 100 0 100
0,001
famoxadona 2 90 59 47 71
0,001
famoxadona 10 84 96 60 90
0,001
famoxadona 40 100 99 100 100
0,001
famoxadona 200 100 100 100 100
0,01
famoxadona 0,04 83 100 95 100
0,01
famoxadona 2 81 100 95 100
0,01
famoxadona 10 95 100 96 100
0,01
famoxadona 40 100 100 100 100
0,01
famoxadona 200 100 100 100 100
0
kresoxim-metilo 0,04 8 - 9 -
0
kresoxim-metilo 2 32 - 9 -
Efectos Observados y Esperados de Compuesto 214 solo y en mezclas con Ciazofamida, Valifenalato, Boscalida, Famoxadona, Kresoxim-metilo, Trifloxistrobina y Proquinazid en el control del Tizon Tardfo del Tomate (TLB) y del Mildm Lanoso del Pepino (CDM)
Tasa de Aplicacion (ppm) del Compuesto 214
Componente (b) Tasa de Aplicacion (ppm) del Componente (b) TLB CDM
Observ.
Esp. Observ. Esp.
0
kresoxim-metilo 10 86 - 30 -
0
kresoxim-metilo 40 96 - 37 -
0
kresoxim-metilo 200 100 - 100 -
0,001
kresoxim-metilo 0,04 17 44 31 66
0,001
kresoxim-metilo 2 39 59 16 66
0,001
kresoxim-metilo 10 85 92 75 74
0,001
kresoxim-metilo 40 99 98 93 76
0,001
kresoxim-metilo 200 100 100 100 100
0,01
kresoxim-metilo 0,04 90 94 90 71
0,01
kresoxim-metilo 2 87 100 92 100
0,01
kresoxim-metilo 10 94 100 95 100
0,01
kresoxim-metilo 40 99 100 100 100
0,01
kresoxim-metilo 200 100 100 100 100
0
trifloxistrobina 0,04 0 - 0 -
0
trifloxistrobina 2 0 - 0 -
0
trifloxistrobina 10 72 - 16 -
0
trifloxistrobina 40 38 - 89 -
0
trifloxistrobina 200 25 - 100 -
0,001
trifloxistrobina 0,04 38 39 63 63
0,001
trifloxistrobina 2 38 39 39 63
0,001
trifloxistrobina 10 39 83 68 68
0,001
trifloxistrobina 40 25 62 83 96
0,001
trifloxistrobina 200 52 54 100 100
0,01
trifloxistrobina 0,04 62 94 89 68
0,01
trifloxistrobina 2 87 100 85 100
0,01
trifloxistrobina 10 62 100 83 100
0,01
trifloxistrobina 40 82 100 93 100
0,01
trifloxistrobina 200 87 100 98 100
0
proquinazid 0,04 17 - 0 -
Efectos Observados y Esperados de Compuesto 214 solo y en mezclas con Ciazofamida, Valifenalato, Boscalida, Famoxadona, Kresoxim-metilo, Trifloxistrobina y Proquinazid en el control del Tizon Tardm del Tomate (TLB) y del Mildm Lanoso del Pepino (CDM)
Tasa de Aplicacion (ppm) del Compuesto 214
Componente (b) Tasa de Aplicacion (ppm) del Componente (b) TLB CDM
Observ.
Esp. Observ. Esp.
0
proquinazid 2 0 - 0 -
0
proquinazid 10 8 - 0 -
0
proquinazid 40 8 - 0 -
0
proquinazid 200 17 - 0 -
0,001
proquinazid 0,04 55 49 0 63
0,001
proquinazid 2 17 39 0 63
0,001
proquinazid 10 8 44 0 63
0,001
proquinazid 40 25 44 31 63
0,001
proquinazid 200 25 49 9 63
0,01
proquinazid 0,04 77 95 24 68
0,01
proquinazid 2 81 100 37 100
0,01
proquinazid 10 96 100 47 100
0,01
proquinazid 40 82 100 58 100
0,01
proquinazid 200 96 100 72 100
Las tablas M-P muestran composiciones de la presente invencion que comprenden mezclas del compuesto (a) con una variedad de compuestos de componente (b) que demuestran control sinergico del tizon tardm del tomate y del mildm lanoso del pepino. Como el control no puede exceder el 100%, el aumento por encima de la actividad fungicida esperada puede ser mayor cuando los componentes separados del ingrediente activo por sf solos estan a 5 tasas de aplicacion que proporcionan considerablemente menos que el control del 100%. La sinergia puede no ser evidente a bajas tasas de aplicacion donde los componentes individuales del ingrediente activo por sf solos tienen poca actividad. Sin embargo, en algunos casos se observo alta actividad para combinaciones en donde los ingredientes activos individuales por separado a las mismas tasas de aplicacion no teman esencialmente actividad. Como se demostro anteriormente, esta invencion proporciona un procedimiento ventajoso para combatir las 10 enfermedades del tizon tardfo del tomate (Phytophthora infestans) y del mildm lanoso del pepino (Pseudoperonospora cubensis).

Claims (7)

  1. 5
    10
    15
    20
    25
    REIVINDICACIONES
    1. Una composicion fungicida que comprende:
    (a) al menos un compuesto seleccionado de 1-[4-[4-[(5R)-5-(2,6-difluorofenil)-4,5-dihidro-3-isoxazolil]-2-tiazolil]-1- piperidinil]-2-[5-metil-3-(trifluorometil)-1H-pirazol-1-il]etanona, su enantiomero o una mezcla de los mismos, N-oxidos, y sus sales; y
    (b) al menos un compuesto fungicida adicional seleccionado entre amisulbrom, azoxistrobina, bentiavalicarb, boscalida, clorotalonilo, hidroxido de cobre, oxicloruro de cobre, sulfato de cobre, ciazofamida, cimoxanilo, ciproconazol, ditianona, difenoconazol, dimetomorfo, etaboxam, epoxiconazol, famoxadona, fenamidona, fluazinam, fluopicolide, flusilazol, folpet, fosetil-aluminio, iprovalicarb, kresoxim-metilo, mancozeb, mandipropilamid, metalaxil, metalaxil-M, metconazol, metiram, pentiopirad, acido fosforoso y sales, picoxistrobina, propamocarb, propiconazol, propineb, proquinazid, piraclostrobina, quinoxifeno, tebuconazol, triadimenol, trifluoxistrobina, valifenalato, y zoxamida.
  2. 2. Una composicion fungicida de la reivindicacion 1, en donde el componente (b) se selecciona de azoxistrobina, bentilovalicarb, clorotalonilo, dimetomorfo, ditianona, difenoconazol, famoxadona, folpet, fluazinam, fosetil-aluminio, mancozeb, mandipropamida, metalaxil, metalaxil-M, acido fosforoso y sales del mismo, y zoxamida.
  3. 3. Una composicion fungicida de la reivindicacion 1 o de la reivindicacion 2, en donde el componente (a) es 1-[4-[4- [(5R)-5-(2,6-difluorofenil)-4,5-dihidro-3-isoxazolil]-2-tiazolil]-1-piperidinil]-2-[5-metil-3-(trifluorometil)-1H-pirazol-1-il]- etanona.
  4. 4. Una composicion fungicida de la reivindicacion 1 o de la reivindicacion 2, en donde el componente (a) es una mezcla racemica de 1-[4-[4-[(5R)-5-(2,6-difluorofenil)-4,5-dihidro-3-isoxazolil]-2-tiazolil]-1-piperidinil]-2-[5-metil-3- (trifluorometil)-1H-pirazol-1-il]etanona y su enantiomero.
  5. 5. La composicion de cualquiera de las reivindicaciones 1-4, que comprende ademas al menos un componente adicional seleccionado del grupo que consiste en un tensioactivo, un diluyente solido y un diluyente lfquido.
  6. 6. La composicion de cualquiera de las reivindicaciones 1-5, en donde la relacion en peso de componente (a) frente a componente (b) es de 125:1 a 1:125.
  7. 7. Un procedimiento para controlar una enfermedad de una planta causada por un patogeno fungico de la planta que comprende aplicar a la planta o a parte de la misma, o a la semilla de la planta, una cantidad eficaz como fungicida de la composicion de cualquiera de las reivindicaciones 1 a 6.
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