RS56355B1 - Fungicidna jedinjenja i smeše - Google Patents

Fungicidna jedinjenja i smeše

Info

Publication number
RS56355B1
RS56355B1 RS20170969A RSP20170969A RS56355B1 RS 56355 B1 RS56355 B1 RS 56355B1 RS 20170969 A RS20170969 A RS 20170969A RS P20170969 A RSP20170969 A RS P20170969A RS 56355 B1 RS56355 B1 RS 56355B1
Authority
RS
Serbia
Prior art keywords
mmol
compound
methyl
reaction mixture
trifluoromethyl
Prior art date
Application number
RS20170969A
Other languages
English (en)
Inventor
Vann Gregory
Robert James Pasteris
Original Assignee
Du Pont
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Family has litigation
First worldwide family litigation filed litigation Critical https://patents.darts-ip.com/?family=40032517&utm_source=google_patent&utm_medium=platform_link&utm_campaign=public_patent_search&patent=RS56355(B1) "Global patent litigation dataset” by Darts-ip is licensed under a Creative Commons Attribution 4.0 International License.
Application filed by Du Pont filed Critical Du Pont
Publication of RS56355B1 publication Critical patent/RS56355B1/sr

Links

Classifications

    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A01—AGRICULTURE; FORESTRY; ANIMAL HUSBANDRY; HUNTING; TRAPPING; FISHING
    • A01N—PRESERVATION OF BODIES OF HUMANS OR ANIMALS OR PLANTS OR PARTS THEREOF; BIOCIDES, e.g. AS DISINFECTANTS, AS PESTICIDES OR AS HERBICIDES; PEST REPELLANTS OR ATTRACTANTS; PLANT GROWTH REGULATORS
    • A01N43/00—Biocides, pest repellants or attractants, or plant growth regulators containing heterocyclic compounds
    • A01N43/90—Biocides, pest repellants or attractants, or plant growth regulators containing heterocyclic compounds having two or more relevant hetero rings, condensed among themselves or with a common carbocyclic ring system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A01—AGRICULTURE; FORESTRY; ANIMAL HUSBANDRY; HUNTING; TRAPPING; FISHING
    • A01N—PRESERVATION OF BODIES OF HUMANS OR ANIMALS OR PLANTS OR PARTS THEREOF; BIOCIDES, e.g. AS DISINFECTANTS, AS PESTICIDES OR AS HERBICIDES; PEST REPELLANTS OR ATTRACTANTS; PLANT GROWTH REGULATORS
    • A01N43/00—Biocides, pest repellants or attractants, or plant growth regulators containing heterocyclic compounds
    • A01N43/72—Biocides, pest repellants or attractants, or plant growth regulators containing heterocyclic compounds having rings with nitrogen atoms and oxygen or sulfur atoms as ring hetero atoms
    • A01N43/74—Biocides, pest repellants or attractants, or plant growth regulators containing heterocyclic compounds having rings with nitrogen atoms and oxygen or sulfur atoms as ring hetero atoms five-membered rings with one nitrogen atom and either one oxygen atom or one sulfur atom in positions 1,3
    • A01N43/78—1,3-Thiazoles; Hydrogenated 1,3-thiazoles
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A01—AGRICULTURE; FORESTRY; ANIMAL HUSBANDRY; HUNTING; TRAPPING; FISHING
    • A01N—PRESERVATION OF BODIES OF HUMANS OR ANIMALS OR PLANTS OR PARTS THEREOF; BIOCIDES, e.g. AS DISINFECTANTS, AS PESTICIDES OR AS HERBICIDES; PEST REPELLANTS OR ATTRACTANTS; PLANT GROWTH REGULATORS
    • A01N43/00—Biocides, pest repellants or attractants, or plant growth regulators containing heterocyclic compounds
    • A01N43/34—Biocides, pest repellants or attractants, or plant growth regulators containing heterocyclic compounds having rings with one nitrogen atom as the only ring hetero atom
    • A01N43/40—Biocides, pest repellants or attractants, or plant growth regulators containing heterocyclic compounds having rings with one nitrogen atom as the only ring hetero atom six-membered rings
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A01—AGRICULTURE; FORESTRY; ANIMAL HUSBANDRY; HUNTING; TRAPPING; FISHING
    • A01N—PRESERVATION OF BODIES OF HUMANS OR ANIMALS OR PLANTS OR PARTS THEREOF; BIOCIDES, e.g. AS DISINFECTANTS, AS PESTICIDES OR AS HERBICIDES; PEST REPELLANTS OR ATTRACTANTS; PLANT GROWTH REGULATORS
    • A01N43/00—Biocides, pest repellants or attractants, or plant growth regulators containing heterocyclic compounds
    • A01N43/48—Biocides, pest repellants or attractants, or plant growth regulators containing heterocyclic compounds having rings with two nitrogen atoms as the only ring hetero atoms
    • A01N43/56—1,2-Diazoles; Hydrogenated 1,2-diazoles
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A01—AGRICULTURE; FORESTRY; ANIMAL HUSBANDRY; HUNTING; TRAPPING; FISHING
    • A01N—PRESERVATION OF BODIES OF HUMANS OR ANIMALS OR PLANTS OR PARTS THEREOF; BIOCIDES, e.g. AS DISINFECTANTS, AS PESTICIDES OR AS HERBICIDES; PEST REPELLANTS OR ATTRACTANTS; PLANT GROWTH REGULATORS
    • A01N43/00—Biocides, pest repellants or attractants, or plant growth regulators containing heterocyclic compounds
    • A01N43/64—Biocides, pest repellants or attractants, or plant growth regulators containing heterocyclic compounds having rings with three nitrogen atoms as the only ring hetero atoms
    • A01N43/647—Triazoles; Hydrogenated triazoles
    • A01N43/653—1,2,4-Triazoles; Hydrogenated 1,2,4-triazoles
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A01—AGRICULTURE; FORESTRY; ANIMAL HUSBANDRY; HUNTING; TRAPPING; FISHING
    • A01N—PRESERVATION OF BODIES OF HUMANS OR ANIMALS OR PLANTS OR PARTS THEREOF; BIOCIDES, e.g. AS DISINFECTANTS, AS PESTICIDES OR AS HERBICIDES; PEST REPELLANTS OR ATTRACTANTS; PLANT GROWTH REGULATORS
    • A01N43/00—Biocides, pest repellants or attractants, or plant growth regulators containing heterocyclic compounds
    • A01N43/72—Biocides, pest repellants or attractants, or plant growth regulators containing heterocyclic compounds having rings with nitrogen atoms and oxygen or sulfur atoms as ring hetero atoms
    • A01N43/80—Biocides, pest repellants or attractants, or plant growth regulators containing heterocyclic compounds having rings with nitrogen atoms and oxygen or sulfur atoms as ring hetero atoms five-membered rings with one nitrogen atom and either one oxygen atom or one sulfur atom in positions 1,2
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D413/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D413/14—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms containing three or more hetero rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D417/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00
    • C07D417/14—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00 containing three or more hetero rings

Landscapes

  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Wood Science & Technology (AREA)
  • Environmental Sciences (AREA)
  • Plant Pathology (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Dentistry (AREA)
  • Pest Control & Pesticides (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Zoology (AREA)
  • Agronomy & Crop Science (AREA)
  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Agricultural Chemicals And Associated Chemicals (AREA)
  • Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
  • Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)

Description

Opis
OBLAST PRONALASKA
[0001] Ovaj pronalazak se odnosi na fungicidne smeše određenog derivata karboksamida, njegovih N-oksida i soli, na kompozicije koje sadrže takve smeše i postupke za upotrebu takvih smeša kao fungicida.
OSNOVA PRONALASKA
[0002] Kontrola biljnih bolesti uzrokovanih gljivičnim biljnim patogenima je ekstremno značajna u postizanju visoke efikasnosti kulturnih biljaka. Oštećenje uzrokovano biljnom bolešću na ukrasnim biljkama, povrću, poljskim kulturama, žitaricama i voću može da izazove značajno smanjenje u produktivnosti i na taj način rezultira u povećanim troškovima za potrošača. Pored toga što su često visoko desrtruktivne, biljne bolesti mogu biti teške za kontrolisanje i mogu da razviju rezistenciju na komercijalne fungicide. Kombinacije fungicida se često koriste za olakšavanje kontrole bolesti, za proširenje spektra kontrole i za usporavanje razvoja rezistencije. Pored toga, određene retke kombinacije fungicida pokazuju veći efekat od aditivnog (tj. sinergistički) za obezbeđivanje komercijalno važnih nivoa kontrole biljne bolesti. U tehnici je poznato da prednosti određenih kombinacija fungicida variraju, u zavisnosti od takvih faktora kao što je određena vrsta biljke i biljna bolest koja se leči, i da li su biljke tretirane pre ili posle infekcije gljivičnim biljnim patogenom. Prema tome nove povoljne kombinacije su potrebne da bi se obezbedile različite opcije koje bi najbolje zadovoljile potrebe za kontrolom određene biljne bolesti. Sada su opisane izuzetno povoljne kombinacije. WO 2007/014290 opisuje fungicidne karboksamide. WO01/34150 opisuje alifatične aminom supstituisane piperidil diaril pirol derivate kao sredstva protiv protozoa. WO2008/091580 opisuje fungicidne amide. WO 2008/013622 opisuje fungicidne azociklične amide. WO2008/013925 (stanje tehnike prema Članu 54(3) EPC) opisuje fungicidne azociklične amide. WO 2008/091594 opisuje fungicidne smeše. WO 2009/094407 (stanje tehnije prema Članu 54(3) EPC) opisuje fungicidne amide.
REZIME PRONALASKA
[0003] Ovaj pronalazak se odnosi na fungicidnu kombinaciju (npr., kompoziciju) koja sadrži (a) najmanje jedno jednjenje izabrano od 1-[4-[4-[(5R)-5-(2,6-difluorofenil)-4,5-dihidro-3-izoksazolil]-2-tiazolil]-1-piperidinil]-2-[5-metil-3-(trifluorometil)-1H-pirazol-1-il]etanona, njegovog enantiomera ili njihove smeše, N-oksida, i njihovih soli; i
(b) najmanje jedno dodatno fungicidno jedinjenje izabrano od amisulbroma, azoksistrobina, bentiavalikarba, boskalida, hlorotalonila, bakar hidroksida, bakar oksihlorida, bakar sulfata, ciazofamida, cimoksanila, ciprokonazola, ditianona, difenokonazola, dimetomorfa, etaboksama, epoksikonazola, famoksadona, fenamidona, fluazinama, fluopikolida, flusilazola, folpeta, fosetil-aluminijuma, iprovalikarba, kresoksim-metila, mankozeba, mandipropamida, metalaksila, metalaksila-M, metkonazola, metirama, pentiopirada, fosforne kiseline i soli, pikoksistrobina, propamakarba, propikonazola, propineba, prohinazida, piraklostrobina, hinoksifena, tebukonazola, triadimenola, trifloksistrobina, valifenala i zoksamida.
[0004] Ovaj pronalazak se takođe odnosi na postupak za kontrolu biljnih bolesti uzrokovanih gljivičnim biljnim patogenima koji sadrži nanošenje na biljku ili njen deo, ili na biljno seme, fungicidno efikasne količine gore navedene kompozicije.
DETALJAN OPIS PRONALASKA
[0005] Kao što su ovde korišćeni, termini "sadrži," "koji sadrži," "obuhvata," "uključujući," "ima," "koji ima," "sadrži" ili "koji sadrži," ili bilo koja njihova varijanta, su određeni tako da pokrivaju obuhvatanje bez isključivanja. Na primer, kompozicija, postupak, metod, artikl, ili uređaj koji sadrži listu elemenata nije neophodno ograničen samo na te elemente već može da obuhvata druge elemente koji nisu izričito navedeni ili koji su svojstveni takvoj kompoziciji, postupku, metodi, artiklu, ili uređaju. Pored toga, osim ukoliko nije izričito naznačeno suprotno, "ili" označava uključujući ili, a ne isključujući ili. Na primer, uslov A ili B je zadovoljen sa jednim od sledećih: A je tačno (ili prisutno) i B je netačno (ili nije prisutno), A je netačno (ili nije prisutno) i B je tačno (ili prisutno), i oba A i B su tačni (ili prisutni).
[0006] Takođe, neodređeni članovi "a" i "an" koji prethode elementu ili komponenti pronalaska su određeni tako da budu neograničavajući u vezi sa brojem slučajeva (tj. pojavljivanja) elementa ili komponente. Prema tome "a" ili "an" trebalo bi čitati tako da obuhvataju jedan ili najmanje jedan, i oblik reči element ili komponenta u jednini takođe obuhvata množinu osim ukoliko nije očigledno da broj označava jedninu.
[0007] Kao što je navedeno u predstavljenom opisu i patentnim zahtevima, "biljka" obuhvata članove carstva biljaka, naročito semenjače (Spermatopsida), u svim životnim stadijumima, uključujući mlade biljke (npr., semena koja klicaju i razvijaju se u klijance) i zrele, reproduktivne stadijume (npr., biljke koje proizvode cvetove i semena). Delovi biljaka obuhvataju geotropne članove koji tipično rastu ispod površine medijuma za rast (npr., zemljišta), kao što u korenovi, krtole i lukovice, i takođe članove koji rastu iznad medijuma za rast, kao što su listovi (uključujući stabla i listove), cvetovi, plodovi i semena.
[0008] Kao što je ovde korišćen, termin "klijanac", korišćen sam ili u kombinaciji reči označava mladu biljku koja se razvija iz embriona semena ili pupoljka jedinice vegetativnog razmnožavanja kao što su krtole, lukovice ili rizom.
[0009] Imenovaje supstituenata u predmetnom opisu koristi priznatu terminologiju obezbeđujući konciznost u tačnom davanju hemijske strukture stručnjaku iz date oblasti tehnike. Radi konciznosti, deskriptori koji označavaju položaj atoma ili u grupe u molekulu mogu biti izostavljeni; "pirazol-1-il" označava "1H-pirazol-1-il" prema Chemical Abstracts sistemu nomenklature. Redosled navedenih supstituenata može biti različit od Chemical Abstracts sistema ako razlika ne utiče na značenje.
[0010] Jedinjenje 1-[4-[4-[(5R)-5-(2,6-difluorofenil)-4,5-dihidro-3-izoksazolil]-2-tiazolil]-1-piperidinil]-2-[5-metil-3-(trifluorometil)-1H-pirazol-1-il]etanon (jedinjenje (a)) može da postoji kao jedan ili više stereoizomera. Različiti stereoizomeri obuhvataju enantiomere, diastereomere, atropizomere i geometrijske izomere. Stručnjak iz date oblasti tehnike će razumeti da jedan stereoizomer može biti aktivniji i/ili može da ispolji korisne efekte kada je obogaćen u odnosu na drugi stereoizomer(e) ili kada je odvojen od drugog stereoizomera (ili više njih). Pored toga, stručnjak iz date oblati tehnike zna kako da odvoji, obogati i/ili selektivno pripremi navedene stereoizomere. Jedinjenje (a) može biti prisutno kao smeša stereoizomera, pojedinačni stereoizomeri ili kao optički aktivan oblik. Na primer, kada je J jednak izoksazolil vezan na 3-položaju za ostatak jedinjenja i izoksazolil ima jedan R<5>supstituent osim H na 5-položaju, tada jedinjenje poseduje hiralni centar na atomu ugljenika za koji je vezan R5. Dva enantiomera su prikazana kao Formula 1’ i Formula 1" sa hiralnim centrom identifikovanim zvezdicom (*).
[0011] Jedinjenje (a) može da sadrži racemske smeše, na primer, jednake količine enantiomera formula 1’ i 1". Pored toga, jedinjenje (a) može da obuhvata jedinjenja koja su obogaćena u poređenju sa racemskom smešom u enantiomeru. Takođe su obuhvaćeni esencijalno čisti enantiomeri jedinjenja Formule 1, na primer, Formule 1’ i Formule 1".
[0012] Kada je enantiomerno obogaćen, jedan enantiomer je prisutan u većim količinama od drugog, i stepen obogaćenja može biti definisan izražavanjem enantiomernog viška ("ee"), koji je definisan kao (2x-1)·100 %, gde je x molarna frakcija dominantnog enantiomera u smeši (npr., ee od 20 % odgovara 60:40 odnosu enantiomera).
[0013] Poželjno kompozicije prema ovom pronalasku imaju najmanje 50 % enantiomernog viška; poželjnije najmanje 75 % enantiomernog viška; poželjnije najmanje 90 % enantiomernog viška; i najpoželjnije najmanje 94 % enantiomernog viška aktivnijeg izomera. Posebno treba navesti enantiomerno čiste primere izvođenja aktivnijeg izomera.
[0014] Jedinjenje (a) može da postoji kao jedan ili više konformacionih izomera zbog ograničene rotacije oko amidne veze (npr., C(W)-N). Jedinjenje (a) sadrži smeše konformacionih izomera. Pored toga, jedinjenje (a) obuhvata jedinjenja koja su obogaćena u jednom konformeru u odnosu na druge.
[0015] Neki od nezasićenih prstenova i sistema prstenova prikazanih ovde mogu imati razmeštaj prostih i dvogubih veza između članova prstena različit od onog prikazanog. Takvi različiti razmeštaji veza za određeni razmeštaj atoma prstena odgovaraju različitim tautomerima. Za ove nezasićene prstenove i sisteme prstenova, određeni prikazani tautomer bi trebalo smatrati reprezentativnim za sve tautomere moguće za prikazani razmeštaj atoma prstena. Tabele koje navode određena jedinjenja koja obuhvataju prsten i sisteme prstena prikazane ovde mogu da obuhvataju tautomer različit od tautomera koji je ovde prikazan.
[0016] Jedinjenje 1-[4-[4-[(5R)-5-(2,6-difluorofenil)-4,5-dihidro-3-izoksazolil]-2-tiazolil]-1-piperidinil]-2-[5-metil-3-(trifluorometil)-1H-pirazol-1-il]etanon tipično postoji u više od jednom obliku, i na taj način patentni zahtevi obuhvataju sve kristalne i nekristalne oblike. Nekristalni oblici obuhvataju primere izvođenja koji su čvrste supstance kao što su voskovi i gume kao i primere izvođenja koji su tečnosti kao što su rastvori i rastopi. Kristalni oblici obuhvataju primere izvođenja koji predstavljaju esencijalno jedan tip kristala i primere izvođenja koji predstavljaju smešu polimorfa (tj. različitih kristalnih tipova). Termin "polimorf" označava određeni kristalni oblik hemijskog jedinjenja koje može da se kristalizuje u različite kristalne oblike, pri čemu ovi oblici imaju različite rasporede i/ili konformacije molekula u kristalnoj rešetki. Iako polimorfi mogu da imaju isti hemijski sastav, oni takođe mogu da se razlikuju u sastavu zbog prisustva ili odsustva ko-kristalizovane vode ili drugih molekula, koji mogu biti slabo ili jako vezani u rešetki. Polimorfi mogu da se razlikuju po takvim hemijskim, fizičkim i biološkim osobinama kao što su oblik kristala, gustina, tvrdoća, boja, hemijska stabilnost, tačka topljenja, higroskopnost, suspenzibilnost, stopa rastvaranja i biološka dostupnost. Stručnjak iz date oblasti tehnike će razumeti da polimorf jedinjenja (a) može da ispoljava korisne efekte (npr., pogodnost za pripremu korisnih formulacija, poboljšani biološki učinak) u odnosu na drugi polimorf ili smešu polimorfa istog jedinjenja. Priprema i izolacija određenog polimorfa jedinjenja može se postići pomoću postupaka koji su poznati stručnjacima u datoj oblasti tehnike uključujući, na primer, kristalizaciju upotrebom izabranih rastvarača i temperatura.
[0017] Jedinjenje 1-[4-[4-[(5R)-5-(2,6-difluorofenil)-4,5-dihidro-3-izoksazolil]-2-tiazolil]-1-piperidinil]-2-[5-metil-3-(trifluorometil)-1H-pirazol-1-il]etanon obuhvata N-oksidne derivate. Stručnjak iz date oblasti tehnike će razumeti da ne mogu svi heterociklusi koji sadrže azot da formiraju N-okside s obzirom na to da azot zahteva dostupan usamljeni par elektrona za oksidaciju do oksida; stručnjak iz date oblasti tehnike će prepoznati ove heterocikluse koji sadrže azot koji mogu da formiraju N-okside. Stručnjak iz date oblasti tehnike će takođe prepoznati da tercijarni amini mogu da formiraju N-okside. Sintetički postupci za pripremu N-oksida heterociklusa i tercijarnih amina su veoma dobro poznati stručnjacima iz date oblasti uključujući oksidaciju heterociklusa i tercijarnih amina sa peroksi kiselinama kao što je persirćetna i m-hloroperbenzoeva kiselina (MCPBA), vodonik peroksid, alkil vodonikperoksidi kao što je terc-butil vodonikperoksid, natrijum perborat, i dioksirani kao što je dimetildioksiran. Ovi postupci za pripremu N-oksida su obimno opisani i prikazani u literaturi, videti na primer: T. L. Gilchrist in Comprehensive Organic Synthesis, vol. 7, pp 748-750, S. V. Ley, Ed., Pergamon Press; M. Tisler and B. Stanovnik in Comprehensive Heterocyclic Chemistry, vol. 3, pp 18-20, A. J. Boulton and A. McKillop, Eds., Pergamon Press; M. R. Grimmett and B. R. T. Keene in Advances in Heterocyclic Chemistry, vol. 43, pp 149-161, A. R. Katritzky, Ed., Academic Press; M. Tisler and B. Stanovnik in Advances in Heterocyclic Chemistry, vol. 9, pp 285-291, A. R. Katritzky and A. J. Boulton, Eds., Academic Press; i G. W. H. Cheeseman and E. S. G. Werstiuk in Advances in Heterocyclic Chemistry, vol. 22, pp 390-392, A. R. Katritzky and A. J. Boulton, Eds., Academic Press.
[0018] Stručnjak iz date oblasti tehnike prepoznaje da su u životnoj sredini i pod fiziološkim uslovima soli hemijskih jedinjenja u ravnoteži sa njihovim odgovarajućim neslanim oblicima, i da zbog toga soli dele biološku korist neslanih oblika. Kada jedinjenja koja formiraju predmetne smeše i ompozicije sadrže kisele ili bazne grupe, može biti formiran široki niz različitih soli, i ove soli su korisne u predmetnim smešama i kompozicijama za kontrolu biljnih bolesti uzrokovanih gljivičnim biljnim patogenima (tj. poljoprivredno su pogodne). Kada jedinjenje sadrži baznu grupu kao što je funkcionalna grupa amina, soli obuhvataju kisele adicione soli sa neorganskim ili organskim kiselinama kao što su bromovodonična, hlorovodonična, azotna, fosforna, sumporna, sirćetna, buterna, fumarna, mlečna, maleinska, malonska, oksalna, propionska, salicilna, vinska, 4-toluensulfonska ili valerijanska kiselina. Kada jedinjenje sadrži kiselu grupu kao što je karboksilna kiselina ili fenol, soli obuhvataju one formirane sa organskim ili neorganskim bazama kao što su piridin, trietilamin ili amonijak, ili amidi, hidridi, hidroksidi ili karbonati natrijuma, kalijuma, litijuma, kalcijuma, magnezijuma ili barijuma.
[0019] Komponenta (b) može biti izabrana iz grupe koja se sastoji od amisulbroma, azoksistrobina, bentiavalikarba, boskalida, hlorotalonila, bakar hidroksida, bakar oksihlorida, bakar sulfata, ciazofamida, cimoksanila, ciprokonazola, ditianona, difenokonazola, dimetomorfa, etaboksama, epoksikonazola, famoksadona, fenamidona, fluazinama, fluopikolida, flusilazola, folpeta, fosetil-aluminijuma, iprovalikarba, kresoksim-metila, mankozeba, mandipropamida, metalaksila, metalaksila-M, metkonazola, metirama, pentiopirada, fosforne kiseline i soli, pikoksistrobina, propamakarba, propikonazola, propineba, prohinazida, piraklostrobina, hinoksifena, tebukonazola, triadimenola, trifloksistrobina, valifenala i zoksamida.
[0020] Komponenta (b) može da sadrži najmanje jedan fungicid iz svake od dve različite grupe izabrane od (b1) do (b46).
[0021] "Fungicidi inhibitori demetilacije (DMI) (b3)" (Fungicide Resistance Action Committee FRAC šifra 3) inhibiraju C14-demetilazu koja ima ulogu u proizvodnji sterola. Steroli, kao što je ergosterol, su potrebni za strukturu i funkciju membrane, što ih čini esencijalnim za razvoj funkcionalnih ćelijskih zidova. Prema tome, izlaganje ovim fungicidima ima za rezultat abnormalan rast i eventualno smrt osetljivih gljiva. DMI fungicidi su podeljeni između nekoliko hemijskih klasa: azoli (uključujući triazole i imidazole), pirimidini, piperazini i piridini. Triazoli obuhvataju azakonazol, bitertanol, bromukonazol, ciprokonazol, difenokonazol, dinikonazol (uključujući dinikonazol-M), epoksikonazol, etakonazol, fenbukonazol, fluhinkonazol, flusilazol, flutriafol, heksakonazol, imibenkonazol, ipkonazol, metkonazol, miklobutanil, penkonazol, propikonazol, protiokonazol, hinkonazol, simekonazol, tebukonazol, tetrakonazol, triadimefon, triadimenol, tritikonazol i unikonazol. Imidazoli obuhvataju klotrimazol, ekonazol, imazalil, izokonazol, mikonazol, okspokonazol, prohloraz, pefurazoat i triflumizol. Pirimidini obuhvataju fenarimol, nuarimol i triarimol. Piperazini obuhvataju triforin. Piridini obuhvataju butiobat i pirifenoks. Biohemijska istraživanja su pokazala da su svi fungicidi navedeni u prethodnom tekstu DMI fungicidi kao što su opisali K. H. Kuck et al. in Modern Selective Fungicides - Properties, Applications and Mechanisms of Action, H. Lyr (Ed.), Gustav Fischer Verlag: New York, 1995, 205-258.
[0022] "Fenilamid fungicidi (b4)" (Fungicide Resistance Action Committee (FRAC) šifra 4) su specifični inhibitori RNK polimeraze kod Oomycete gljiva. Osetljive gljive izložene ovim fungicidima pokazuju snižen kapacitet da ugrade uridin u rRNK. Rast i razvoj kod osetljivih gljiva je sprečen izlaganjem ovoj klasi fungicida. Fenilamid fungicidi obuhvataju acilalanin, oksazolidinon i butirolakton fungicide. Acilalanini obuhvataju benalaksil, benalaksil-M, furalaksil, metalaksil, metalaksil-M/mefenoksam. Oksazolidinoni obuhvataju oksadiksil. Butirolaktoni obuhvataju ofurak.
[0023] "Karboksamid fungicidi (b7)" (Fungicide Resistance Action Committee (FRAC) šifra 7) inhibiraju kompleks II (sukcinat dehidrogenaza) gljivične respiracije prekidom ključnog enzima u Krebsovom ciklusu (TCA ciklus) pod nazivom sukcinat dehidrogenaza. Inhibiranje respiracije sprečava stvaranje ATP-a od strane gljive, i na taj način inhibira rast i reprodukciju. Karboksamid fungicidi obuhvataju benzamid, furan karboksamid, oksatiin karboksamid, tiazol karbokamid, pirazol karboksamid i piridin karboksamid. Benzamidi obuhvataju benodanil, flutolanil i mepronil. Furan karboksamidi obuhvataju fenfuram. Oksatiin karbokamidi obuhvataju karboksin i oksikarboksin. Tiazol karbokamidi obuhvataju tifluzamid. Pirazol karboksamidi obuhvataju furametpir, pentipirad, biksafen, N-[2-(1S,2R)-[1,1'-biciklopropil]-2-ilfenil]-3-(difluorometil)-1-metil-1H-pirazol-4-karboksamid i N-[2-(1,3-dimetilbutil)fenil]-5-fluoro-1,3-dimetil-1H-pirazol-4-karboksamid (PCT patentna objava WO 2003/010149)). Piridin karbokamidi obuhvataju boskalid.
[0024] "Fungicidi spoljni inhibitori hinona (QoI) (b11)" (Fungicide Resistance Action Committee (FRAC) šifra 11) inhibiraju kompleks III mitohondrijalne respiracije kod gljiva delovanjem na ubihinol oksidazu. Oksidacija ubihinola je blokirana na "hinon spoljašnjem" (QO) mestu kompleksa citohroma bc1, koji se nalazi u unutrašnjoj mitohondrijalnoj membrani gljiva. Inhibiranje mitohondrijalne respiracije sprečava normalan rast i razvoj. Fungicidi spoljni inhibitori hinona (takođe poznati kao strobilurin fungicidi) obuhvataju metoksiakrilat, metoksikarbamat, oksiminoacetat, oksiminoacetamid, oksazolidindion, dihidrodioksazin, imidazolinon i benzilkarbamat fungicide. Metoksiakrilati obuhvataju azoksistrobin, enestroburin (SYP-Z071) i pikoksistrobin. Metoksikarbamati obuhvataju piraklostrobin i pirametostrobin. Oksiminoacetati obuhvataju kresoksim-metil, piraoksistrobin i trifloksistrobin. Oksiminoacetamidi obuhvataju dimoksistrobin, metominostrobin, orisastrobin, α-[metoksiimino]-N-metil-2-[[[1-[3-(trifluorometil)fenil]etoksi]imino]-metil]benzenacetamid i 2-[[[3-(2,6-dihlorofenil)-1-metil-2-propen-1-iliden]-amino]oksi]metil]-α-(metoksiimino)-N-metilbenzenacetamid. Oksazolidindioni obuhvataju famoksadon. Dihidrodioksazini obuhvataju fluoksastrobin. Imidazolinoni obuhvataju fenamidon. Benzilkarbamati obuhvataju piribenkarb.
[0025] "Hinolin fungicidi (b13) " (Fungicide Resistance Action Committee (FRAC) šifra 13) su predloženi za inhibiciju prenosa signala delovanjem na G-proteine u ranom prenosu signala ćelije. Pokazano je da oni utiču na klijanje i/ili formiranje apresorijuma kod gljiva koje izazivaju bolesti pepelnice. Kvikoksifen je primer ove klase fungicida.
[0026] "Fungicidi untrašnji inhibitori hinona (QiI) (b21)" (ungicide Resistance Action Committee (FRAC)šifra 21) inhibiraju kompleks III mitohondrijalne respiracije kod gljiva delovanjem na ubihinol reduktazu. Redukcija ubihinola je blokirana na "hinon unutrašnjem" (Qi) mestu kompleksa citohroma bc1, koje se nalazi u unutrašnjoj mitohondrijalnoj membrani gljiva. Inhibicija mitohondrijalne respiracije sprečava normalni rast i razvoj gljiva. Fungicidi unutrašnji inhibitori hinona obuhvataju cijanoimidazol i sulfamoiltriazol fungicide. Cijanoimidazoli obuvataju ciazofamid. Sulfamoiltriazoli obuhvataju amisulbrom.
[0027] "Benzamid fungicidi (b22)" (Fungicide Resistance Action Committee (FRAC) šifra 22) inhibiraju mitozu vezivanjem za β-tubulin i prekidom sastavljanja mikrotubula. Inhibicija sastavljanja mikrotubula može da prekine ćelijsku deobu, transport unutar ćelije i ćelijsku strukuru. Primeri obuhvataju zoksamid.
[0028] "Cijanoacetamideoksim fungicidi (b27) (Fungicide Resistance Action Committee (FRAC) šifra 27) " obuhvataju cimoksanil.
[0029] "Karbamat fungicidi (b28)" (Fungicide Resistance Action Committee (FRAC) šifra 28) se smatraju inhibitorima rasta gljiva sa višestrukim mestom delovanja. Oni su predloženi za delovanje na sintezu masnih kiselina u ćelijskim membranama, koje zatim prekidaju propustljivost ćelijske membrane. Propamakarb, jodokarb i protiokarb su primeri ove klase fungicida.
[0030] "Fungicidi nekuplujuće oksidativne fosforilacije (b29)" (Fungicide Resistance Action Committee (FRAC) šifra 29) inhibiraju respiraciju gljiva putem nekuplujuće oksidativne fosforilacije. Inhibicija respiracije sprečava normalni rast i razvoj gljiva. Ova klasa obuhvata 2,6-dinitroaniline kao što je fluazinam, pirimidonehidrazone kao što je ferimzon i dinitrofenil krotonate kao što je dinokap, meptildinokap i binapakril.
[0031] "Fosfonat fungicidi (b33)" (Fungicide Resistance Action Committee (FRAC) šifra 33) obuhvataju fosfornu kiselinu i njene različite soli, uključujući fosetil-aluminijum.
[0032] "Fungicidi amidi karboksilne kiseline (CAA) (b40)" (Fungicide Resistance Action Committee (FRAC) šifra 40) su predloženi za inhibiciju biosinteze fosfolipida i stvaranje ćelijskog zida. Inhibicija ovih procesa sprečava rast i dovodi do smrti ciljne gljive. Fungicidi amidi karboksilne kiseline obuhvataju fungicide amid cimetne kiseline, valinamid karbamat i amid bademove kiseline. Amidi cimetne kiseline obuhvataju dimetomorf i flumorf. Valinamid karbamati obuhvataju bentiavalikarb, bentiavalikarb-izopropil, iprovalikarb i valifenal. Amidi bademove kiseline obuhvataju mandipropamid, N-[2-[4-[[3-(4-hlorofenil)-2-propin-1-il]oksi]-3-metoksifenil]etil]-3-metil-2-[(metilsulfonil)-amino]butanamid i N-[2-[4-[[3-(4-hlorofenil)-2-propin-1-il]oksi]-3-metoksifenil]-etil]-3-metil-2-[(etilsulfonil)amino]butanamid.
[0033] "Benzamid fungicidi (b43)" (Fungicide Resistance Action Committee (FRAC) šifra 43) inhibiraju rast gljiva delokalizacijom proteina sličnih spektrinu. Primeri obuhvataju acilpikolid fungicide kao što je fluopikolid i fluopiram.
[0034] "Fungicidi sa višestrukim mestom kontakta (b45)" inhibiraju rast gljiva preko višestrukih mesta delovanja i imaju kontaktno/preventivno delovanje. Ova klasa fungicida obuhvata: (b45.1) "bakarne fungicide (b45.1)" (Fungicide Resistance Action Committee (FRAC) šifra M1)", "sumporne fungicide b45.2) (Fungicide Resistance Action Committee (FRAC) šifra M2)", "ditiokarbamatne fungicide (b45.3) (Fungicide Resistance Action Committee (FRAC) šifra M3) ", "ftalimid fungicide (b45.4)" (Fungicide Resistance Action Committee (FRAC) šifra M4)", "hloronitril fungicide (b45.5) (Fungicide Resistance Action Committee (FRAC) šifra M5)“, "sulfamid fungicide (b45.6) (Fungicide Resistance Action Committee (FRAC) šifra M6)", "guanidin fungicide (b45.7) (Fungicide Resistance Action Committee (FRAC) šifra M7)", "triazin fungicide (b45.8) (Fungicide Resistance Action Committee (FRAC) šifra M8)" i "hinon fungicide (b45.9) (Fungicide Resistance Action Committee (FRAC) šifra M9)". "Bakarni fungicidi" su neorganska jedinjenja koja sadrže bakar, tipično u bakar (II) oksidacionom stanju; primeri obuvataju bakar oksihlorid, bakar sulfat i bakar hidroksid, uključujući kompozicije kao što je Bordeaux seša (trobazni bakar sulfat). "Sumporni fungicidi" su neorganske hemikalije koje sadrže prstenove ili lance od atoma sumpora; primeri obuhvataju elementarni sumpor. "Ditiokarbamatni fungicidi" sadrže ditiokarbamatnu molekulsku grupu; primeri obuhvataju mankozeb, metiram, propineb, ferbam, maneb, tiram, zineb i ziram. "Ftalimid fungicidi" sadrže ftalimid molekulsku grupu, primeri obuhvataju folpet, kaptan i kaptafol. "Hloronitril fungicidi" sadrže aromatični prsten supstituisan sa hloro i cijano; primeri obuhvataju hlorotalonil. "Sulfamid fungicidi" obuhvataju dihlofluanid i tolifluanid. "Guanidin fungicidi" obuhvataju dodin, guazatin i imoktadin. "Triazin fungicidi" obuhvataju anilazin. "Hinon fungicidi" obuhvataju ditianon.
[0035] Smatra se da određeni fungicidi imaju nepoznati način delovanja. Oni obuhvataju: "tiazol karbokamid fungicide (b46.1) (Fungicide Resistance Action Committee (FRAC) šifra U5)", "fenil-acetamid fungicide (b46.2) (Fungicide Resistance Action Committee (FRAC) šifra U6)", "hinazolinon fungicide (b46.3) (Fungicide Resistance Action Committee (FRAC) šifra U7)“ i "benzofenon fungicide (b46.4) (Fungicide Resistance Action Committee (FRAC) šifra U8)". Tiazol karboksamidi obuhvataju etaboksam. Fenil-acetamidi obuhvataju ciflufenamid i N-[[(ciklopropilmetoksi)amino][6-(difluorometoksi)-2,3-difluorofenil]-metilen]benzenacetamid. Hinazolinoni obuhvataju prohinazid, 6-bromo-3-propil-2-propiloksi-4(3H)-hinazolinon, 6,8-dijodo-3-propil-2-propiloksi-4-(3H)-hinazolinon, 6-hloro-2-propoksi-3-propiltieno[2,3-d]pirimidin-4(3H)-on, 2,3-dibutil-6-hlorotieno[2,3-d]pirimidin-4(3H)-on, 6-bromo-2-propoksi-3-propiltieno[2,3-d]pirimidin-4(3H)-on, 7-bromo-2-propoksi-3-propiltieno[3,2-d]pirimidin-4(3H)-on, 6-bromo-2-propoksi-3-propilpirido[2,3-d]pirimidin-4(3H)-on, 6,7-dibromo-2-propoksi-3-propiltieno[3,2-d]pirimidin-4(3H)-on, 3-(ciklopropilmetil)-6-jodo-2-(propiltio)pirido[2,3-d]pirimidin-4(3H)-on, 2-butoksi-6-jodo-3-propil-4H-1-benzopiran-4-on, 2-etoksi-6-jodo-3-propil-4H-1-benzopiran-4-on, 6-jodo-2-propoksi-3-propil-4H-1-benzopiran-4-on, 2-(2-butiniloksi)-6-jodo-3-propil-4H-1-benzopiran-4-on, 6-jodo-2-(1-metilbutoksi)-3-propil-4H-1-benzopiran-4-on, 2-(3-buteniloksi)-6-jodo-3-propil-4H-1-benzopiran-4-on, 3-butil-6-jodo-2-(1-metiletoksi)-4H-1-benzopiran-4-on, i 6-jodo-3-propil-2H-1,3-benzoksazin-2,4(3H)-dion 2-(O-metiloksim). Benzofenoni obuhvataju metrafenon. (b46) grupa takođe obuhvata 5-hloro-6-(2,4,6-trifluorofenil)-7-(4-metilpiperidin-1-il)[1,2,4]triazolo[1,5-a]pirimidin (BAS600), 3-[5-(4-hlorofenil)-2,3-dimetil-3-izoksazolidinil]piridin (SYP-Z048), 4-fluorofenil N-[1-[[[1-(4-cijanofenil)etil]sulfonil]metil]propil]karbamat (XR-539), N’-[4-[4-hloro-3-(trifluorometil)fenoksi]-2,5-dimetilfenil]-N-etil-N-metilmetanimidamid, 2-[[2-fluoro-5-(trifluorometil)fenil]tio]-2-[3-(2-metoksifenil)-2-thiazolidiniliden]acetonitril (OK-5203) i N-(4-hloro-2-nitrofenil)-N-etil-4-metilbenzensulfonamid (TF-991).
[0036] Prema tome, predmetni pronalazak sadrži kompozicije od jednog ili više jedinjenja izabranih od 1-[4-[4-[(5R)-5-(2,6-difluorofenil)-4,5-dihidro-3-izoksazolil]-2-tiazolil]-1-piperidinil]-2-[5-metil-3-(trifluorometil)-1H-pirazol-1-il]etanona, njegovih N-oksida i soli, sa jednim ili više jedinjenja ili njihovih soli izabranih od (b) kao što su opisani u Rezimeu pronalaska.
[0037] Primeri izvođenja ovog pronalaska mogu biti kombinovani na bilo koji način.
Primer izvođenja A12. Kompozicija u kojoj komponenta (a) je 1-[4-[4-[(5R)-5-(2,6-difluorofenil)-4,5-dihidro-3-izoksazolil]-2-tiazolil]-1-piperidinil]-2-[5-metil-3-(trifluorometil)-1H-pirazol-1-il]etanon i njegov enantiomer (Jedinjenje 214).
Primer izvođenja B3. Kompozicija opisana u Rezimeu pronalaska (uključujući kompoziciju Primera izvođenja A12) u kome komponenta (b) obuhvata najmanje jedno jedinjenje izabrano od (b3) inhibitora demetilacije, fungicide epoksikonazol, triadimenol, ciprokonazol, difenkonazol, flusilazol, metkonazol, propikonazol i tebukonazol.
Primer izvođenja B4. Kompozicija opisana u Rezimeu pronalaska (uključujući kompoziciju primera izvođenja A12) gde komponenta (b) obuhvata najmanje jedno jedinjenje izabrano od (b4) fenilamid fungicida, mefenoksama i metalaksila.
Primer izvođenja B7. Kompozicija opisana u Rezimeu pronalaska (uključujući kompoziciju primera izvođenja A12) gde komponenta (b) obuhvata najmanje jedno jedinjenje izabrano od (b7) karboksamid fungicida, boskalida i pentiopirada.
Primer izvođenja B11. Kompozicija opisana u Rezimeu pronalaska (uključujući kompoziciju primera izvođenja A12) gde komponenta (b) obuhvata najmanje jedno jedinjenje izabrano od (b11) fungicida spoljnih inhibitora hinona, azoksistrobina, piraklostrobina, kresoksim-metila, trifloksistrobina, pikoksistrobina, famoksadona i fenamidona.
Primer izvođenja B13. Kompozicija opisana u Rezimeu pronalaska (uključujući kompoziciju primera izvođenja A12) gde komponenta (b) obuhvata najmanje jedno jedinjenje koje je (b13) hinolin fungicid, hinoksifen.
Primer izvođenja B21. Kompozicija opisana u Rezimeu pronalaska (uključujući kompoziciju primera izvođenja A12) gde komponenta (b) obuhvata najmanje jedno jedinjenje izabrano od (b21) fungicida untrašnjih inhibitora hinona, ciazofamida i amisulbroma.
Primer izvođenja B22. Kompozicija opisana u Rezimeu pronalaska (uključujući kompoziciju primera izvođenja A12) gde komponenta (b) obuhvata (b22) benzamid fungicid, zoksamid.
Primer izvođenja B27. Kompozicija opisana u Rezimeu pronalaska (uključujući kompoziciju primera izvođenja A12) gde komponenta (b) obuhvata (b27) cijanoacetilamideoksim fungicid, cimoksanil.
Primer izvođenja B28. Kompozicija opisana u Rezimeu pronalaska (uključujući kompoziciju primera izvođenja A12) gde komponenta (b) obuhvata (b28) karbamat fungicid, propamakarb.
Primer izvođenja B29. Kompozicija opisana u Rezimeu pronalaska (uključujući kompoziciju primera izvođenja A12) gde komponenta (b) obuhvata (b29) fungicid nekuplujuće oksidativne fosforilacije, fluazinam.
Primer izvođenja B33. Kompozicija opisana u Rezimeu pronalaska (uključujući kompoziciju primera izvođenja A12) gde komponenta (b) obuhvata najmanje jedno jedinjenje izabrano od (b33) fosfonatnih fungicida, fosforne kiseline i njenih različitih soli, uključujući fosetil-aluminijum.
Primer izvođenja B40. Kompozicija opisana u Rezimeu pronalaska (uključujući kompoziciju primera izvođenja A12) gde komponenta (b) obuhvata najmanje jedno jedinjenje izabrano od (b40) fungicida amida karboksilne kiseline, dimethomorfa, bentiavalikarba, iprovalikarba, valifenala i mandipropamida.
Primer izvođenja B43. Kompozicija opisana u Rezimeu pronalaska (uključujući kompoziciju primera izvođenja A12) gde komponenta (b) obuhvata (b43) benzamid fungicid, fluopikolid.
Primer izvođenja B45. Kompozicija opisana u Rezimeu pronalaska (uključujući kompoziciju primera izvođenja A12) gde komponenta (b) obuhvata najmanje jedno jedinjenje izabrano od (b45) fungicida sa višestrukim mestom kontakta, bakar oksihlorida, bakar sulfata, bakar hidroksida, mankozeba, metirama, propineba, folpeta i hlorothalonila.
Primer izvođenja B46. Kompozicija opisana u Rezimeu pronalaska (uključujući kompoziciju primera izvođenja A12) gde komponenta (b) obuhvata najmanje jedno jedinjenje izabrano od (b46) fungicida osim fungicida komponente (a) i komponente (b1) do (b45) etaboksam i prohinazid.
[0038] Trebalo bi navesti kompoziciju bilo kog od primera izvođenja koji su ovde opisani, uključujući A12 i B1 do B46.
[0039] Takođe se kao primeri izvođenja mogu navesti fungicidne kompozicije prema predmetnom pronalasku koje sadrže fungicidno efikasnu količinu kompozicije prema primerima izvođenja A12, i B1 do B46 i najmanje jednu dodatnu komponentu izabranu iz grupe koja se sastoji od surfaktanata, čvrstih razblaživača i tečnih razblaživača. Primeri izvođenja prema pronalasku dalje obuhvataju postupke za kontrolu biljnih bolesti uzrokovanih gljivičnim biljnim patogenima koji sadrže nanošenje na biljku ili njen deo, ili na biljno seme ili klijanac, fungicidno efikasne količine kompozicije prema primerima izvođenja A12, i B1 do B46 (npr., kao kompozicija koja je ovde opisana). Poželjni postupci upotrebe obuhvataju one koji uključuju gornje poželjne kompozicije; i bolesti kontrolisane sa određenom efikasnošću obuhvataju biljne bolesti uzrokovane sa Oomycete gljivičnim biljnim patogenima. Kombinacije fungicida korišćenih u skladu sa ovim pronalaskom mogu da olakšaju kontrolu bolesti i uspore razvoj rezistencije.
[0040] Kompozicije obuhvataju one gde su komponenta (a) i komponenta (b) prisutne u fungicidno efikasnoj količini i težinski odnos komponente (a) prema komponenti (b) je od 125:1 do 1:125. Ove kompozicije su naročito efikasne za kontrolu biljnih bolesti uzrokovanih sa Oomycete gljivičnim biljnim patogenima. Treba navesti kompozicije gde je težinski odnos komponente (a) prema komponenti (b) od 25:1 do 1:25. Posebno treba navesti kompozicije gde je težinski odnos komponente (a) prema komponenti (b) od 5:1 do 1:5. Kompozicije takođe obuhvataju one gde su komponenta (a) i komponenta (b) prisutne u fungicidno efikasnoj količini i težinski odnos komponente (a) prema komponenti (b) je izvan opsega od 125:1 do 1:125; videti, na primer, Tabelu A1 u daljem tekstu, koja navodi specifične kombinacije jedinjenja komponente (a) sa komponentom (b) ilustrativne za smeše, kompozicije i postupke prema predmetnom pronalasku.
[0041] Jedinjenja formule 1 (tj. jedinjenje 1-[4-[4-[(5R)-5-(2,6-difluorofenil)-4,5-dihidro-3-izoksazolil]-2-tiazolil]-1-piperidinil]-2-[5-metil-3-(trifluorometil)-1H-pirazol-1-il]etanon) mogu biti pripremljena pomoću jednog ili više od sledećih postupaka i varijacija kao što su opisani u Šemama u daljem tesktu. Formule 1a-1e su različite podgrupe formule 1.
[0042] U šemama: A je CHR<15>; R<15>je H; G je G-1
J je J-29
W je O; X je X1
Z1 je veza; n=0 tako da je R2 odsutan.
[0043] Kao što je prikazano u Šemi 1, jedinjenja Formule 1a mogu biti pripremljena kuplovanjem kiselog hlorida formule 2 sa aminom formule 3 u prisustvu akceptora kiseline. Tipični akceptori kiseline obuhvataju baze amina kao što su trietilamin, N,N-diizopropiletilamin i piridin. Drugi akceptori obuhvataju hidrokside kao što su natrijum i kalijum hidroksid i karbonate kao što su natrijum karbonat i kalijum karbonat. U određenim slučajevima korisno je koristiti akceptore kiseline na polimernoj podlozi kao što je N,N-diizopropiletilamin vezan za polimer i 4-(dimetilamino)piridin vezan za polimer. Kisele soli amina formule 3 takođe mogu biti korišćene u ovoj reakciji, uz uslov da je prisutno najmanje 2 ekvivalenta akceptora kiseline. Tipične kiseline korišćene za formiranje soli sa aminima obuhvataju hlorovodoničnu kiselinu, oksalnu kiselinu i trifluorosirćetnu kiselinu.
[0044] Alternativni postupak za pripremu jedinjenja formule 1a je prikazan u Šemi 2 i obuhvata kuplovanje kiseline Formule 4 sa aminom Formule 3 (ili njegove kisele soli) u prisustvu dehidrativnog kuplujućeg reagensa kao što je dicikloheksilkarbodiimid (DCC), 1-(3dimetilaminopropil)-3-etilkarbodiimid hidrohlorid (EDC) ili O-benzotriazol-1-il-N,N,N’,N’-tetrametiluronijum heksafluorofosfat (HBTU). Reagensi na polimernoj podlozi su ponovo korisni ovde, kao što je cikloheksilkarbodiimid vezan za polimer. Ove reakcije se tipično izvode na 0-40°C u rastvaraču kao što je dihlorometan ili acetonitril u prisustvu baze kao što je trietilamin ili N,N-diizopropiletilamin. Kiseline Formule 4 su poznate ili mogu biti pripremljene pomoću postupaka poznatih stručnjaku iz date oblasti tehnike. Na primer, R1CH 1
2COOH, gde R je supstituisani pirazol prsten vezan preko azota, može biti pripremljen reakcijom odgovarajućeg R<1>H jedinjenja sa halosirćetnom kiselinom ili estrom u prisustvu baze; videti, na primer, SAD patent 4,084,955.
[0045] Kako sintetička literatura obuhvata mnoge postupke formiranja amida, sintetički postupci iz Šema 1 i 2 su jednostavno reprezentativni primeri širokog niza različitih postupaka korisni za pripremu jedinjenja Formule 1. Stručnjak iz date oblasti tehnike takođe shvata da kiseli hloridi Formule 2 mogu biti pripremljeni od kiselina Formule 4 pomoću brojnih dobro poznatih postupaka.
[0046] Određena jedinjenja Formule 1b u kojima R<1>je supstituisani pirazol prsten vezan preko atoma azota mogu biti pripremljena pomoću reakcije ishodnog heterociklusa Formule 5 i haloacetamida Formule 6 kao što je prikazano u Šemi 3. Reakcija je izvedena u prisustvu baze kao što je natrijum hidrid ili kalijum karbonat u rastvaraču kao što je tetrahidrofuran, N,N-dimetilformamid ili acetonitril na 0 do 80°C. Haloacetamid Formule 6 može biti pripremljen pomoću reakcije amina Formule 3 sa halogenidom α-halo karboksilne kiseline ili α-halo karboksilnom kiselinom ili njenim anhidridom, analogno reakcijama za formiranje amida opisanim u Šemama 1 i 2, respektivno.
gde Y1 je Cl, Br ili I.
[0047] Određena jedinjenja Formule 1d mogu biti pripremljena od jedinjenja Formule 1e gde je prsten koji sadrži X nezasićen pomoću katalitičke hidrogenizacije kao što je prikazano u Šemi 6. Tipični uslovi obuhvataju izlaganje jedinjenja Formule 1e gasu vodoniku na pritisku od 70 do 700 kPa, poželjno 270 do 350 kPa, u prisustvu metalnog katalizatora kao što je paladijum na podlozi od inertnog nosača kao što je aktivni ugalj, u težinskom odnosu od 5 do 20 % metala prema nosaču, suspendovanom u rastvaraču kao što je etanol na temperaturi sredine. Ovaj tip redukcije je veoma dobro poznat; videti, na primer, Catalytic Hydrogenation, L. Cerveny, Ed., Elsevier Science, Amsterdam, 1986. Srtučnjak iz date oblasti tehnike će razumeti da određene druge funkcionalne grupe koje mogu biti prisutne u jedinjenjima Formule 1e takođe mogu biti redukovane pod uslovima katalitičke hidrogenizacije, na taj način zahtevajući pogodan izbor katalizatora i uslova.
gde X je X1.
[0048] Jedinjenja amina Formule 3 mogu biti pripremljena od zaštićenih jedinjenja amina Formule 14 gde Y3 je zaštitna grupa amina kao što je prikazano u Šemi 9. Široki niz različitih zaštitnih grupa amina su dostupne (videti, na primer, T. W. Greene and P. G. M. Wuts, Protective Groups in Organic Synthesis, 2nd ed.; Wiley: New York, 1991), i upotreba i izbor odgovarajućih zaštitnih grupa biće očigledni stručnjaku u hemijskoj sintezi. Zaštitna grupa može biti uklonjena i amin izolovan kao njegova kisela so ili slobodan amin pomoću opštih postupaka poznatih u stanju tehnike. Stručnjak iz date oblasti tehnike takođe će razumeti da zaštićeni amini Formule 14 mogu biti pripremljeni pomoću postupaka analognih onima opisanim u Šemi 6 u prethodnom tekstu gde je grupa R<1>AC(=W) zamenjena sa Y<3>da bi se dobili korisni intermedijeri Formule 14 za pripremu jedinjenja Formule 1.
[0049] Jedinjenja Formule 14 takođe mogu biti pripremljena reakcijom pogodno funkcionalizovanog jedinjenja Formule 15 sa pogodno funkcionalizovanim jedinjenjem Formule 16 kao što je prikazano u Šemi 10. Funkcionalne grupe Y<4>i Y<5>su izabrane od, ali bez ograničenja na, grupe kao što su aldehidi, ketoni, estri, kiseline, amidi, tioamidi, nitrili, amini, alkoholi, tioli, hidrazini, oksimi, amidini, amideoksimi, olefini, acetileni, halogenidi, alkil halogenidi, metansulfonati, trifluorometansulfonati, borne kiseline, boronati, i slično, koje će pod odgovarajućim reakcionim uslovima, omogućiti konstrukciju G-1 prstena. Na primer, reakcija jedinjenja Formule 15 gde Y4 je tioamidna grupa sa jedinjenjem Formule 16 gde Y5 je bromoacetil grupa daće jedinjenje Formule 14 gde G je tiazol prsten. Sintetička literatura opisuje mnoge opšte postupke za formiranje 5-članih heteroaromatičnih prstenova i 5-članih delimično zasićenih heterocikličnih prstenova (npr., G-1 do G-59); videti, na primer, Comprehensive Heterocyclic Chemistry, Vol. 4-6, A. R. Katritzky and C. W. Rees editors, Pergamon Press, New York, 1984; Comprehensive Heterocyclic Chemistry II, Vol.2-4, A. R. Katritzky, C. W. Rees, and E. F. Scriven editors, Pergamon Press, New York, 1996; i seriju, The Chemistry of Heterocyclic Compounds, E. C. Taylor, editor, Wiley, New York. Opisana je upotreba intermedijera Formule 15 gde X je X1 i Y4 je Br, I, metansulfonat ili trifluorometansulfonat za pripremu organocink reagenasa za upotrebu u reakcijama unakrsnog kuplovanja sa aromatičnim prstenovima; videti, na primer, S. Bellotte, Synlett 1998, 379-380, and M. Nakamura et al., Synlett 2005, 1794-1798. Stručnjak iz date oblasti tehnike zna kako izabrati odgovarajuće funkcionalne grupe za konstrukciju željenih heterocikličnih prstenova kao što je G. Jedinjenja Formule 15 i 16 su poznata ili ih može pripremiti stručnjak iz date oblasti tehnike.
gde Y4 i Y5 su funkcionalne grupe pogodne za konstrukciju željenog heterociklusa G-1.
[0050] Jedinjenja Formule 14 takođe mogu biti pripremljena reakcijom pogodno funkcionalnog jedinjenja Formule 21 sa pogodno funkcionalizovanim jedinjenjem Formule 22 kao što je prikazano u Šemi 13. Funkcionalne grupe Y<6>i Y<7>su izabrane od, ali bez ograničenja na, grupe kao što su aldehidi, ketoni, estri, kiseline, amidi, tioamidi, nitrili, amini, alkoholi, tioli, hidrazini, oksimid, amidini, amidni oksimi, olefini, acetileni, halogenidi, alkil halogenidi, metansulfonati, trifluorometansulfonati, borne kiseline, boronati i slično, koje, pod odgovarajućim reakcionim uslovima će omogućiti konstrukciju heterocikličnog prstena J-29. Na primer, reakcija jedinjenja Formule 21 gde Y6 je hloro oksim grupa sa jedinjenjem Formule 22 gde Y7 je acetilen grupa u prisustvu baze daće jedinjenje Formule 14 ge J je izoksazol. Sintetička literatura obuhvata mnoge opšte postupke za formiranje karbocikličnih i heterocikličnih prstenova i sistema prstenova; videti, na primer, Comprehensive Heterocyclic Chemistry, Vol. 4-6, A. R. Katritzky and C. W. Rees editors, Pergamon Press, New York, 1984; Comprehensive Heterocyclic Chemistry II, Vol. 2-4, A. R. Katritzky, C. W. Rees, and E. F. Scriven editors, Pergamon Press, New York, 1996; the series, The Chemistry of Heterocyclic Compounds, E. C. Taylor, editor, Wiley, New York, and Rodd’s Chemistry of Carbon Compounds, Vol. 2-4, Elsevier, New York. Opšti postupci za cikloadiciju nitril oksida sa olefinima su dobro dokumentovani u hemijskoj literaturi. Za relevantne reference videti Lee, Synthesis 1982, 6, 508-509 i Kanemasa et al., Tetrahedron 2000, 56, 1057-1064 kao i reference citirane u njima. Stručnjak iz date oblasti tehnike zna kako da izabere odgovarajuće funkcionalne grupe za konstrukciju željenog heterocikličnog prstena J. Jedinjenja Formule 22 su poznata ili mogu biti pripremljena pomoću opštih postupaka poznatih u stanju tehnike.
gde Y6 i Y7 su funkcionalne grupe pogodne za konstrukciju heterociklusa J-29.
[0051] Alternativna priprema za jedinjenja Formule 14 gde Z1 je veza obuhvata dobro poznatu Suzuki reakciju koja uključuje Pd-katalizovano unakrsno kuplovanje jodida ili bromida Formule 23 ili 26 sa bornom kiselinom Formule 24 ili 25, respektivno, kao što je prikazano u Šemi 14. Mnogi katalizatori su korisni za ovaj tip transformacije; tipičan katalizator je tetrakis(trifenilfosfin)paladijum. Pogodni su rastvarači kao što su tetrahidrofuran, acetonitril, dietil etar i dioksan. Suzuki reakcija i srodni postupci kuplovanja nude mnoge alternative za stvaranje G-J veze. Za vodeće reference videti na primer C. A. Zificsak and D. J. Hlasta, Tetrahedron 2004, 60, 8991-9016. Za temeljan prikaz hemijskog postupka sa paladijum primenljiv za sintezu G-J veza videti J. J. Li and G. W. Crribble, editors, Palladium in Heterocyclic Chemistry: A Guide for the Synthetic Chemist, Elsevier: Oxford, UK, 2000. Mnoge varijacije tipa katalizatora, baze i reakcionih uslova su poznate u stanju tehnike za ovaj opšti postupak.
[0052] Stručnjak iz date oblasti tehnike će razumeti da mnoga jedinjenja Formule 1 mogu biti pripremljena direktno pomoću postupaka analognih onima opisanim u Šemama 10, 13 i 14 u prethodnom tektu gde je grupa Y3 zamenjena sa R1AC(=W). Na taj način, jedinjenja koja odgovaraju Formulama 15, 21, 23 i 25 u kojima Y3 je zamenjen sa 1AC(=W) su korisni intermedijeri za pripremu jedinjenja Formule 1.
[0053] Tioamidi Formule 1Ab su naročito korisni intermedijeri za pripremu jedinjenja Formule 1 gde X je X1. Tioamid Formule 1Ab može biti pripremljen dodavanjem vodonik sulfida za odgovarajući nitril Formule 1Aa kao što je prikazano u Šemi 15.
gde R1 je supstituisani pirazol.
[0054] Postupak iz Šeme 15 može biti izveden dovođenjem u kontakt jedinjenja Formule 1Aa sa vodonik sulfidom u prisustvu amina kao što je piridin, dietilamin ili dietanolamin. Alternativno, vodonik sulfid može biti korišćen u obliku njegove bisulfidne soli sa alkalnim metalom ili amonijakom. Ovaj tip reakcije je dobro dokumentovan u literaturi (npr., A. Jackson et al., EP 696,581 (1996)).
[0055] Određena jedinjenja Formule 1Aa gde A je CH2i R1 je supstituisani pirazol prsten vezan preko atoma azota mogu biti pripremljena pomoću reakcije ishodnog heterociklusa Formule 5 i haloacetamida Formule 27 kao što je prikazano u Šemi 16. Reakcija je izvedena u prisustvu baze kao što je natrijum hidrid ili kalijum karbonat u rastvaraču kao što je tetrahidrofuran, N,N-dimetilformamid ili acetonitril na 0 do 80°C.
gde R1 je supstituisani pirazol prsten koji je nesupstituisan na N (tj. koji sadrži član prstena formule -(NH)-); i Y1 je Cl, Br ili I.
[0056] Haloacetamidi Formule 27 mogu biti pripremljeni pomoću dva postupka prikazana u Šemi 17.
gde Y1 je Cl, Br ili I; i R31 je tercijarna alkil grupa kao što je -C(Me)3.
[0057] U jednom postupku, 4-cijanopiperidin Formule 29 je haloacetilovan putem kontakta sa odgovarajućim haloacetil hloridom tipično u pisustvu baze prema standardnim postupcima. Poželjni uslovi obuhvataju upotrebu vodenog rastvora neorganske baze kao što je karbonat, bikarbonat ili fosfat alkalnog ili zemnoalkalnog metala, i organski rastvarač koji se ne meša sa vodom kao što je toluen, etil acetat ili 1,2-dihloroetan. U drugom postupku prikazanom u Šemi 17, 1-(haloacetil)-N-supstituisani derivat izonipekotamida Formule 28, gde R<31>je tercijarni alkil kao što je C(Me)3, je dehidratizovan upotrebom standardnog amidnog dehidratacionog sredstva kao što je tionil hlorid ili fosfor oksihlorid u pogodnom rastvaraču. Naročito poželjan rastvarač za ovu transformaciju je N,N-dialkilamid kao što je N,N-dimetilformamid. Reakcija je tipično izvedena dodavanjem 0.9 do 2 ekvivalenta, poželjno 1.1 ekvivalenata, fosfor oksighlorida ili tionil hlorida, u smešu jedinjenja Formule 28 i 0.5 do 10 težinskih delova rastvarača, na temperaturi na kojoj se reakcija brzo odvija u toku dodavanja. Vreme dodavanja za ovu reakciju je tipično oko 20 do 90 minuta na tipičnim temperaturama od oko 35 do 55°C.
[0058] Kao što je prikazano u Šemi 18, jedinjenja Formule 28 mogu biti pripremljena od jedinjenja Formule 30 pomoću postupka analognog reakciji haloacetilacije opisanoj za Šemu 17.
[0059] Jedinjenja Formule 30 su poznata ili mogu biti pripremljena od 4-cijanopiridina ili izonikotinske kiseline upotrebom postupaka dobro poznatih u stanju tehnike; videti, na primer, nemačku patentnu prijavu DE 3,537,762 (1986) za pripremu N-t-butil piridinkarboksamida od cijanopiridina i t-butanola i S. F. Nelsen, et al., J. Org. Chem., 1990, 55, 3825 za hidrogenizaciju N-metilizonikotinamida sa katalizatorom platine.
[0060] Halometil izoksazolin ketoni Formule 35 su naročito korisni intermedijeri za pripremu određenih hiralnih jedinjenja Formule 1. Halometil izoksazolin ketoni Formule 35 mogu biti pripremljeni pomoću reakcionih sekvenci od više koraka prikazanih u Šemi 19.
[0061] Stručnjak iz date oblasti tehnike znaju da Šema 19 može takođe biti izvedena bez upotrebe sredstva za razlaganje, tako da je jedinjenje Formule 32 prevedeno direktno u racemski analog Formule 31a, koji zatim može biti korišćen za pripremu racemskih analoga Formula 34, 35 i određenih racemskih jedinjenja Formule 1.
gde R32 je C2-C8dialkilamino, C2-C6haloalkilamino, 1-piperidinil, 1-pirolidinil ili 4-morfolinil; i R5 je 2,6-difluorofenil.
[0062] Priprema racemskih karboksilnih kiselina Formule 32 može biti postignuta prema dobro poznatim postupcima bazne ili kisele hidrolize odgovarajućih jedinjenja Formule 31, poželjno upotrebom malog viška natrijum hidroksida u rastvaraču koji se meša sa vodom kao što je metanol ili tetrahidrofuran na 25 do 45°C. Proizvod može biti izolovan podešavanjem pH reakcione smeše do 1 do 3 i zatim filtracijom ili ekstrakcijom, izborno posle uklanjanja organskog rastvarača isparavanjem. Racemske karboksilne kiseline Formule 32 mogu biti razložene pomoću klasične frakcione kristalizacije diastereomernih soli pogodnih hiralnih baza amina kao što su cinhonin, dihidrocinhonin ili njihova smeša. Smeša cinhoninadihidrocinhonina u odnosu 85:15 je naročito korisna, jer obezbeđuje, na primer, (R)-konfigurisane karboksilne kiseline Formule 33, gde R5 je supstituisana fenil grupa, kao manje rastvorljiva so. Pored toga, ove hiralne baze amina su lako dostupne na komercijalnoj skali. Halometil ketoni Formule 35 mogu biti pripremljeni prvo reagovanjem odgovarajućih amida Formule 31, bilo kao čistih enantiomera (tj. Formula 31a) ili u enantiomerno obogaćenim ili racemskim smešama, sa jednim molarnim ekvivalentom metilmagnezijum halogenida (Grinjarov reagens) u pogodnom rastvaraču ili smeši rastvarača kao što je tetrahidrofuran i toluen na 0 do 20°C, i sirovi ketonski proizvodi Formule 34 mogu biti izolovani gašenjem vodenim rastvorom kiseline, ekstrakcijom i koncentrovanjem. Zatim su sirovi ketoni Formule 34 halogenisani sa reagensom kao što je sulfuril hlorid da bi se dobili hlorometil ketoni Formule 35 gde Y1 je Cl ili molekularni brom da bi se dobili odgovarajući bromometil ketoni Formule 35 gde Y1 je Br. Halometil ketoni Formule 35 mogu biti prečišćeni kristalizacijom iz rastvarača kao što su heksani ili metanol, ili mogu biti korišćeni bez daljeg prečišćavanja u reakciji kondenzacije sa tioamidima.
[0063] Izoksazolin karboksamidi Formule 31 mogu biti pripremljeni ciklododavanjem odgovarajućih hidroksamoil hlorida Formule 36 sa olefin derivatima Formule 37, kao što je prikazano u Šemi 20.
gde R32 je C2-C8dialkilamino, C2-C6haloalkilamino, 1-piperidinil, 1-pirolidinil ili 4-morfolinil; i R5 je 2,6-difluorofenil.
[0064] U ovom postupku, sve tri reakcione komponente (jedinjenja Formula 36 i 37, i baza) su dovedene u kontakt tako da se minimizuje hidroliza ili dimerizacija hidroksamoil hlorida Formule 36. U jednom tipičnom postupku, baza, koja može biti baza tercijarni amin kao što je trietilamin ili neorganska baza kao što je karbonat, bikarbonat ili fosfat alkalnog ili zemnoalkalnog metala, je mešana sa olefinskim derivatom Formule 37, i hidroksamoil hlorid Formule 36 je postepeno dodavan na temperaturi na kojoj se cikloadicija nastavlja na relativno brzoj stopi, tipično između 5 i 25°C. Alternativno, baza može biti dodavana postepeno u druge dve komponente (jedinjenja formula 36 i 37). Ovaj alternativni postupak je poželjan kada je hidroksamoil hlorid Formule 36 značajno nerastvorljiv u reakcionom medijumu. Rastvarač u reakcionom medijumu može biti voda ili inertni organski rastvarač kao što je toluen, heksan ili čak olefinski derivat korišćen u višku. Proizvod može biti odvojen od ko-proizvoda soli filtracijom ili ispriranjem vodom, nakon čega je usledilo isparavanje rastvarača. Sirovi proizvod može biti prečišćen kristalizacijom, ili sirovi proizvod može biti korišćen direktno u postupcima iz Šeme 19. Jedinjenja Formule 31 su korisni prekursori do odgovarajućih metil ketona Formule 34 i halometil ketona Formule 35, i takođe su korisni za pripremu razloženih enantiomera jedinjenja Formula 34 i 35 pomoću hidrolize, razlaganja, sinteze metil ketona i halogenizacije, kao što je prikazano u Šemi 19.
[0065] Prepoznaje se da neki reagensi i reakcioni uslovi opisani u prethodnom tekstu za pripremu jedinjenja formule 1 ne moraju biti kompatibilni sa određenim funkcionalnim grupama prisutnim u intermedijerima. U ovim slučajevima, ugradnja zaštitnih/deprotekcionih sekvenci ili interkonverzije funkcionalnih grupa u sintezi će pomoći u dobijanju željenih proizvoda. Upotreba i izbor zaštitnih grupa biće jasni stručnjaku iz oblasti hemijske sinteze (videti, na primer, T. W. Greene and P. G. M. Wuts, Protective Groups in Organic Synthesis, 2nd ed.; Wiley: New York, 1991). Stručnjak iz date oblasti tehnike će prepoznati da, u nekim slučajevima, posle uvođenja datog reagensa kao što je prikazan u bilo kojoj pojedinačnoj šemi, može biti neophodno izvesti dodatne rutinske sintetičke korake koji nisu detaljno opisani da bi se završila sinteza jedinjenja formule 1. Stručnjak iz date oblasti tehnike takođe će prepoznati da može biti neophodno da se izvede kombinacija koraka ilustrovanih u šemama u prethodnom tekstu po redosledu drugačijem nego što je podrazumevano određenim redosledom prikazanim za pripremu jedinjenja formule 1.
[0066] Stručnjak iz date oblasti tehnike će takođe prepoznati da jedinjenja formule 1 i intermedijeri opisani ovde mogu biti podvrgnuti različitim elektrofilnim, nukleofilnim, radikalnim, organometalnim, oksidacionim i redukcionim reakcijama da bi se dodali supstituenti ili modifikovali postojeći supstituenti.
[0067] Bez dalje elaboracije, veruje se da stručnjak iz date oblasti tehnike koji koristi prethodni opis može da koristi predstavljeni pronalazak do njegovog najvećeg stepena. Sledeće primere, prema tome, treba tumačiti samo kao ilustrativne, a ne ograničavajuće za opis ni na koji način. Koraci u sledećim primerima ilustruju postupak za svaki korak u ukupnoj sintetičkoj transformaciji, i početni materijal za svaki korak ne mora neophodno biti pripremljen pomoću određenog preparativnog postupka koji je opisan u drugim primerima ili koracima. Procenti su prema težini osim za hromatografske smeše rastvarača ili gde je naznačeno drugačije. Delovi i procenti za hromatografske smeše rastvarača su prema zapremini, osim ukoliko nije drugačije naznačeno.<1>H NMR spektri su prikazani u ppm nishodno od tetrametilsilana; "s" označava singlet, "d" označava dublet, "t" označava triplet, "m" označava multiplet, "q" označava kvartet, "dd" označava dublet dubleta, "br s" označava široki singlet, "br d" označava široki dublet, "br t" označava široki triplet, "br m" označava široki multiplet.
REFERENTNI PRIMER 1
Priprema 4-[4-[4,5-dihidro-5-fenil-3-izoksazolil]-2-tiazolil]-1-[[5-metil-3-(trifluorometil)-1H-pirazol-1-il]acetil]piperidina (Referentno jedinjenje 1)
Korak A: Priprema 1,1-dimetiletil 4-[4-(4,5-dihidro-5-fenil-3-izoksazolil)-2-tiazolil]-1-piperidinkarboksilata
[0068] U suspenziju 1,1-dimetiletil 4-(4-formil-2-tiazolil)-1-piperidinkarboksilata (1.0 g, 3.4 mmol) u etanolu (5 mL) dodat je vodeni rastvor hidroksilamina (50 tež. %, 0.25 mL, 4.0 mmol). Reakciona smeša je zagrevana na 60°C u trajanju od 1 časa, tokom kog vremena reakciona smeša je postala homogena. Rezultujući rastvor je hlađen do sobne temperature i razblažen sa tetrahidrofuranom (10 mL). U reakcionu smešu je dodat stiren (0.57 mL, 5 mmol), a zatim je usledilo dodavanje u porcijama Clorox® vodenog rastvora natrijum hidroksida (10.5 mL) tokom 3 časa. Reakciona smeša je mešana preko noći na sobnoj temperaturi, i dobijena čvrsta supstanca je filtrirana, isprana vodom i dietil etrom, i sušena na vazduhu da bi se dobilo jedinjenje iz naslova kao beli prah (610 mg). Filtrat je razblažen zasićenim vodenim rastvorom natrijum bikarbonata i ekstrahovan sa dietil etrom. Ekstrakt je sušen (MgSO4) i koncentrovan pod sniženim pritiskom da bi se dobilo 850 mg jedinjenja iz naslova kao žuto ulje. Ulje je razblaženo dietil etrom (4 mL) i ostavljeno da odstoji da bi se dobilo dodatnih 233 mg proizvoda kao bela čvrsta supstanca.<1>H NMR (CDCl3): δ 1.47 (s, 9H), 1.7 (m, 2H), 2.1 (m, 2H), 2.85 (m, 2H), 3.2 (m, 1H), 3.45 (m, 1H), 3.84 (m, 1H) 4.2 (br s, 2H), 5.75 (m, 1H), 7.25-7.40 (m, 5H), 7.61 (s, 1H).
Korak B: Priprema 4-[4-[4,5-dihidro-5-fenil-3-izoksazolil]-2-tiazolil]-1-[[5-metil-3-(trifluorometil)-1H-pirazol-1-il]acetil]piperidina
[0069] U rastvor 1,1-dimetiletil 4-[4-(4,5-dihidro-5-fenil-3-izoksazolil)-2-tiazolil]-1-piperidinekarboksilata (tj. proizvoda iz Primera 1, Korak A) (0.815 g, 1.97 mmol) u dihlorometanu (50 mL) dodat je rastvor hlorovodonika u dietil etru (2 M, 10 mL, 20 mmol).
Reakciona smeša je mešana na sobnoj temperaturi 1 čas da bi se dobio gumasti talog. Metanol je dodat da bi se talog rastvorio, i reakciona smeša je mešana dodatni 1 čas. Reakciona smeša je koncentrovana pod sniženim pritiskom i podeljena između etil acetata i zasićenog vodenog rastvora natrijum bikarbonata, i organski sloj je sušen (MgSO4) i koncentrovan da bi se dobio slobodan amin kao bistro ulje (0.31 g), koje usled stajanja očvršćava. Smeša rezultujućeg slobodnog amina (0.31 g, 1.0 mmol), 5-metil-3-(trifluorometil)-1H-pirazol-1-sirćetne kiseline (0.208 g, 1.0 mmol), 1-[3-(dimetilamino)propil]-3-etilkarbodiimid hidrohlorida (0.25 g, 1.3 mmol), trietilamina (150 μL, 1.08 mmol) i katalitičke količine 1-hidroksibenzotriazol hidrata (~1 mg) u dihlorometanu (5 mL) je zakovitlana da bi se formirao vrtlog i održavana na sobnoj temperaturi u trajanju od 16 časova. Reakciona smeša je razblažena dihlorometanom (10 mL), i isprana sa 1 N vodenim rastvorom hlroovodonične kiseline i razblaženim vodenim rastvorom natrijum bikarbonata. Organski sloj je sušen (MgSO4) i koncentrovan pod sniženim pritiskom da bi se dobilo 0.47 g proizvoda iz naslova kao bela pena.
1H NMR (CDCl3): δ 1.8 (m, 2H), 2.2 (m, 2H), 2.32 (s, 3H), 2.9 (m, 1H), 3.3 (m, 2H), 3.42 (m, 1H), 3.85 (m, 1H), 4.05 (m, 1H), 4.55 (m, 1H), 4.98 (m, 2H), 5.75 (m, 1H), 6.33 (s, 1H), 7.25-7.42 (m, 5H), 7.63 (s, 1H).
[0070] Sledeća jedinjenja su pripremljena poomoću postupaka analognih Koraku B iz Primera 1:
1-[4-[4-(4,5-dihidro-5-fenil-3-izoksazolil)-2-tiazolil]-1-piperidinil]-2-[3-metil-5-(trifluorometil)-1H-pirazol-1-il]etanon (Referentno jedinjenje 128); 1H NMR (CDCl3): δ 1.7-1.9 (m, 2H), 2.16 (m, 1H), 2.24 (m, 1H), 2.29 (s, 3H), 2.84-2.92 (br t, 1H), 3.30 (m, 2H), 3.43 (m, 1H), 3.86 (m, 2H), 4.59 (br d, 1H), 5.04 (s, 2H), 5.75 (m, 1H), 6.47 (s, 1H), 7.29-7.39 (m, 5H), 7.64 (s, 1H).
1-[4-[4-(4,5-dihidro-5-fenil-3-izoksazolil)-2-tiazolil]-1-piperidinil]-2-[5-etil-3-(trifluorometil)-1H-pirazol-1-il]etanon (Referentno jedinjenje 19); t.t. 128-133°C (kristalizovan iz metil acetata/petrol etra); 1H NMR (CDCl3): δ 1.28 (t, 3H), 1.8 (m, 2H), 2.2 (m, 2H), 2.62 (q, 2H), 2.9 (m, 1H), 3.3 (m, 2H), 3.42 (m, 1H), 3.85 (m, 1H), 4.05 (m, 1H), 4.55 (m, 1H), 4.98 (m, 2H), 5.75 (m, 1H), 6.33 (s, 1H), 7.25-7.42 (m, 5H), 7.63 (s, 1H).
2-[3,5-bis(trifluorometil)-1H-pirazol-1-il]-1-[4-[4-(4,5-dihidro-5-fenil-3-izoksazolil)-2-tiazolil]-1-piperidinil]etanon (Referentno jedinjenje 22); t.t.130-133°C (kristalizovan iz metil acetata/petrol etra); 1H NMR (CDCl3): δ 1.8 (m, 2H), 2.2 (m, 2H), 2.9 (m, 1H), 3.3 (m, 2H), 3.42 (m, 1H), 3.85 (m, 2H), 4.55 (m, 1H), 5.10 (s, 2H), 5.77 (m, 1H), 6.95 (s, 1H), 7.25-7.42 (m, 5H), 7.64 (s, 1H).
1-[4-[4-(2,3-dihidrospiro[4H-1-benzopiran-4,5’(4’H)-izoksazol]-3’-il)-2-tiazolil]-1-piperidinil]-2-[5-metil-3-(trifluorometil)-1H-pirazol-1-il]etanon (Referentno jedinjenje 137); 1H NMR (CDCl3): δ 1.83 (m, 2H), 2.18 (m, 3H), 2.33 (s, 3H), 2.42 (m, 1H), 2.90 (m, 1H), 3.31 (m, 2H), 3.47 (d, 1H), 3.83 (d, 1H), 4.05 (m, 1H), 4.27 (m, 1H), 4.40 (m, 1H), 4.58 (d, 1H), 4.97 (m, 2H), 6.33 (s, 1H), 6.87 (d, 1H), 6.95 (dd, 1H), 7.21 (dd, 1H), 7.38 (d, 1H), 7.67 (s, 1H).
1-[4-[4-(2,3-dihidrospiro[4H-1-benzotiopiran-4,5’(4’H)-izoksazol]-3’-il)-2-tiazolil]-1-piperidinil]-2-[5-metil-3-(trifluorometil)-1H-pirazol-1-il]etanon (Referentno jedinjenje 102); 1H NMR (CDCl3): δ 1.82 (m, 2H), 2.23 (m, 2H), 2.31 (s, 3H), 2.37 (m, 1H), 2.50 (m, 1H), 2.90 (m, 1H), 3.14 (m, 1H), 3.17 (m, 1H), 3.27 (m, 2H), 3.48 (d, 1H), 3.66 (d, 1H), 4.05 (m, 1H), 4.57 (d, 1H), 4.97 (m, 2H), 6.33 (s, 1H), 7.06 (m, 3H), 7.45 (d, 1H), 7.65 (s, 1H).
REFERENTNI PRIMER 2
Priprema 1-[[5-metil-3-(trifluorometil)-1H-pirazol-1-il]acetil]-4-[4-(5-fenil-3-izoksazolil)-2-tiazolil]piperidina (Referentno jedinjenje 2)
Korak A: Priprema 2-(4-piperidinil)-4-tiazolkarboksaldehid monohidrohlorid
[0071] U rastvor 1,1-dimetiletil 4-(4-formil-2-tiazolil)-1-piperidinkarboksilata (1.0 g, 3.4 mmol) u dihlorometanu (20 mL) dodat je rastvor hlorovodonika u dietil etru (2.0 mL, 15 ml, 30 mmol). Reakciona smeša je mešana pod azotom na sobnoj temperaturi u trajanju od 2 časa i zatim isparavana pod sniženim pritiskom da bi se dobilo 1.2 g jedinjenja iz naslova kao bela čvrsta supstanca.
1H NMR (CDCl3): δ 2.31-2.38 (m, 2H), 2.44-2.50 (m, 2H), 3.11-3.20 (m, 2H), 3.36-3.44 (m, 1H), 3.57-3.65 (m, 2H), 8.14 (s, 1H), 10.01 (s, 1H).
Korak B: Priprema 4-(4-formil-2-tiazolil)-1-[[5-metil-3-(trifluorometil)-1H-pirazol-1-il]acetil]piperidina (takođe poznatog kao 2-[1-[2-[5-metil-3-(trifluorometil)-1H-pirazol-1-il]acetil]-4-piperidinil]-4-tiazolkarboksaldehid)
[0072] U rastvor 5-metil-3-(trifluorometil)-1H-pirazol-1-sirćetne kiseline (0.8 g, 3.8 mmol) u dihlorometanu (10 mL) dodat je oksalil hlorid (2.4 g, 19.2 mmol) i dve kapi N,N-dimetilformamida, rezultujući u blagoj egzotermičnosti. Reakciona smeša je zatim zagrevana na refluksu 15 minuta. Reakciona smeša je koncentrovana pod sniženim pritiskom, i ostatak je suspendovan u tetrahidrofuranu (10 mL) i tretiran rastvorom 2-(4-piperidinil)-4-tiazolkarboksaldehid monohidrohlorida (tj. proizvoda iz Primera 2, Korak A) (1.1 g, 5.1 mmol) u tetrahidrofuranu (10 mL), nakon čega je usledilo dodavanje putem ukapavanja trietilamina (1.2 g, 11.9 mmol). Reakciona smeša je mešana preko noći na sobnoj temperaturi i zatim podeljena između 1 N vodenog rastvora hlorovodonične kiseline i etil acetata. Organski sloj je odvojen, i vodeni sloj je ekstrahovan dodatnim etil acetatom (2 x 30 mL). Kombinovani organski slojevi su isprani sa 1 N vodenim rastvorom hlorovodonične kiseline, zasićenim vodenim rastvorom natrijum bikarbonata, i fiziološkim rastvorom. Organski sloj je sušen (MgSO4) i isparavan pod sniženim pritiskom da bi se dobilo 0.8 g jedinjenja iz naslova kao žuto ulje.
1H NMR (CDCl3): δ 1.79-1.90 (m, 2H), 2.18-2.29 (m, 2H), 2.33 (s, 3H), 2.87-2.94 (m, 1H), 3.28-3.40 (m, 2H), 4.05-4.15 (m, 1H), 4.56-4.64 (m, 1H), 4.99-5.02 (m, 2H), 6.35 (s, 1H), 8.12 (s, 1H), 10.01 (s, 1H).
Korak C: Priprema 4-[4-[(hidroksiimino)metil]-2-tiazolil]-1-[[5-metil-3-(trifluorometil)-1H-pirazol-1-il]acetil]piperidina (takođe poznat kao 2-[1-[2-[5-metil-3-(trifluorometil)-1H-pirazoli-1-il]-4-piperdinil]-4-tiazolkarboksaldehid 4-oksim)
[0073] U rastvor 4-(4-formil-2-tiazolil)-1-[[5-metil-3-(trifluorometil)-1H-pirazol-1-il]acetil]piperidina (tj. proizvoda iz Primera 2, Korak B) (0.8 g, 2.07 mmol) u etil alkoholu (15 mL) dodat je hidroksilamin (50% vodeni rastvor, 0.136 g, 4.1 mmol), i reakciona smeša je mešana na sobnoj temperaturi 10 minuta. Reakciona smeša je koncentrovana pod sniženim pritiskom da bi se dobilo žuto ulje, koje je prečišćeno pomoću „flash“ hromatografije na koloni silika gela upotrebom 50 % etil acetata u heksanima kao eluanta da bi se dobilo 0.7 g jedinjenja iz naslova kao bela čvrsta supstanca.
1H NMR (CDCl3): δ 1.72-1.85 (m, 2H), 2.17-2.27 (m, 2H), 2.32 (s, 3H), 2.82-2.91 (m, 1H), 3.25-3.37 (m, 2H), 4.02-4.09 (m, 1H), 4.58-4.63 (m, 1H), 4.95-5.03 (m, 2H), 6.35 (s, 1H), 7.43 (s, 1H), 7.71 (s, 1H), 8.19 (s, 1H).
Korak D: Priprema 1-[[5-metil-3-(trifluorometil)-1H-pirazol-1-il]acetil]-4-[4-(5-fenil-3-izoksazolil)-2-tiazolil]piperidina
[0074] 4-[4-[(Hidroksiimino)metil]-2-tiazolil]-1-[[5-metil-3-(trifluorometil)-1H-pirazol-1-il]acetil]piperidin (tj. proizvod iz Koraka 2, Korak C) (0.2 g, 0.5 mmol) je suspendovan u tetrahidrofuranu (20 mL), i dodat je fenilacetilen (1.1 mL, 1 mmol), a zatim je sporo ukapavanjem dodavan Clorox® rastvor izbeljivača (6.15 tež. % natrijum hipohlorit, 10 mL) tokom 1 časa. Reakciona smeša je podeljena između zasićenog vodenog rastvora natrijum bikarbonata i etil acetata. Organski sloj je odvojen, i vodeni sloj je esktrahovan sa etil acetatom (3 x 30 mL). Kombinovani organski slojevi su isprani fiziološkim rastvorom, sušeni (MgSO4) i koncentrovani pod sniženim pritiskom da bi se dobilo ulje, koje je prečišćeno pomoću „flash“ hromatografije na koloni silika gela upotrebom 10 % metanola u etil acetatu kao eluanta da bi se dobilo da bi se dobilo 70 mg proizvoda iz naslova kao bistro žuto ulje. 1H NMR (CDCl3): δ 1.80-1.92 (m, 2H), 2.22-2.32 (m, 2H), 2.34 (s, 3H), 2.90-2.98 (m, 1H), 3.31-3.41 (m, 2H), 4.05-4.11 (m, 1H), 4.58-4.65 (m, 1H), 4.97-5.07 (m, 2H), 6.36 (s, 1H), 6.98 (s, 1H), 7.47-7.53 (m, 3H), 7.84 (s, 2H), 7.88 (m, 1H).
REFERENTNI PRIMER 3
Priprema 4-[4-(4,5-dihidro-1-metil-5-fenil-1H-imidazol-2-il)-2-tiazolil]-1-[[5-metil-3-(trifluorometil)-1H-pirazol-1-il]acetil]piperidina (Referentno jedinjenje 7)
[0075] U rastvor 4-(4-formil-2-tiazolil)-1-[[5-metil-3-(trifluorometil)-1H-pirazol-1-il]acetil]piperidina (tj. proizvod iz Primera 2, Korak B) (0.8 g, 2.07 mmol) u terc-butanolu (5 mL) dodat je N1-metil-1-fenil-1,2-etandiamin (43.57 mg, 0.29 mmol). Reakciona smeša je mešana na sobnoj temperaturi pod atmosferom azota u trajanju od 30 minuta, i zatim su dodati kalijum karbonat (107.8 mg, 0.78 mmol) i jod (43.57 mg, 0.33 mmol). Reakciona smeša je mešana na 70°C u trajanju od 3 časa i zatim ugašena dodavanjem zasićenog vodenog rastvora natrijum sulfita sve dok boja joda nije skoro nestala. Reakciona smeša je ekstrahovana sa hloroformom, i organski sloj je ispran zasićenim vodenim rastvorom natrijum bikarbonata i fiziološkim rastvorom, sušen (Na2SO4), filtriran i koncentrovan. Ostatak je prečišćen pomoću preparativne tankoslojne hromatografije na silika gelu upotrebom smeše od 94 % etil acetata, 5 % metanola i 1 % trietilamina kao eluanta da bi se dobilo 64 mg proizvoda iz naslova kao ulje.
1H NMR (CDCl3): δ 1.72-1.87 (m, 2H), 2.15-2.28 (m, 2H), 2.31 (s, 3H), 2.86-2.92 (m, 1H), 2.97 (s, 3H), 3.26-3.37 (m, 2H), 3.62-4.39 (m, 2H), 4.0-4.6 (m, 2H), 4.93-5.05 (m, 2H), 6.31 (s, 1H), 7.30-7.41 (m, 5H), 7.88 (s, 1H).
REFERENTNI PRIMER 4
Priprema 4-[4-(4,5-dihidro-3-fenil-5-izoksazolil)-2-tiazolil]-1-[(5-metil-3-(trifluorometil)-1H-pirazol-1-il)acetil]piperidina (Referentno jedinjenje 6)
Korak A: Priprema 1,1-dimetiletil 4-(4-etenil-2-tiazolil)-1-piperidinkarboksilata
[0076] U hladnu (-50°C) suspenziju metiltrifenilfosfonijum bromida (1.2 g, 3.3 mmol) u tetrahidrofuranu (5 mL) dodat je rastvor natrijum bis(trimetil-silil)-amida (3.4 mL, 3.4 mmol), i smeša je mešana 1 čas na sobnoj temperaturi. Dobijeni mutan žuti rastvor je ponovo hlađen do -30°C, i dodat je 1,1-dimetiletil 4-(4-formil-2-tiazolil)-1-piperidinkarboksilat (0.5 g, 1.68 mmol). Dobijeni slabo žuti rastvor je mešan na sobnoj temperaturi u trajanju od 3 časa, zatim je razblažen vodom i ekstrahovan sa etil acetatom. Organski sloj je ispran fiziološkim rastvorom, sušen (MgSO4), filtriran i prečišćen hromatografijom na koloni silika gela upotrebom 15-30 % etil acetata u heksanima kao eluanta da bi se dobilo 471 mg jedinjenja iz naslova kao bezbojno ulje.
1H NMR (CDCl3): δ 1.47 (s, 9H), 1.68 (m, 2H), 2.10 (m, 2H), 2.88 (m, 2H), 3.15 (m, 1H), 4.18 (m, 2H), 5.34 (d, 1H), 6.02 (d, 1H), 6.68 (dd, 1H), 6.99 (s, 1H).
Korak B: Priprema 4-(4-etenil-2-tiazolil)piperidina
[0077] U rastvor 1,1-dimetiletil 4-(4-etenil-2-tiazolil)-1-piperidinkarboksilata (tj. proizvoda iz Primera 4, Korak A) (471 mg, 1.6 mmol) u dihlorometanu (5 mL) dodat je rastvor hlorovodonika u dietil etru (2.0 M, 7 mL, 14 mmol). Reakciona smeša je mešana pod azotom na sobnoj temperaturi u trajanju od 4 časa, i zatim je dodat 1 N vodeni rastvor natrijum hidroksida sve dok pH reakcione smeše nije povećana do oko 10. Dobijena smeša je ekstrahovana sa dihlorometanom (2 x). Organski slojevi su kombinovani, israni fiziološkim rastvorom, sušeni (MgSO4), filtrirani i koncentrovani pod sniženim pritiskom da bi se dobilo 302 mg jedinjenja iz naslova kao ulje.
1H NMR (CDCl3): δ 1.70 (m, 2H), 1.82 (br s, 1H), 2.12 (br d, 2H), 2.76 (br t, 2H), 3.11 (m, 1H), 3.18 (m, 2H), 5.32 (d, 1H), 6.02 (d, 1H), 6.70 (dd, 1H), 6.99 (s, 1H).
Korak C: Priprema 4-(4-etenil-2-tiazolil)-1-[[5-metil-3-(trifluorometil)-1H-pirazol-1-il]acetil]piperidina
[0078] U rastvor 5-metil-3-(trifluorometil)-1H-pirazol-1-sirćetne kiseline (0.5 g, 2.4 mmol) u dihlorometanu (4 mL) dodat je oksalil hlorid (0.3 mL, 3.6 mmol) i jedna kap N,N-dimetilformamida, rezultujući u slaboj egzotermičnosti. Reakciona smeša je zatim zagrevana na refluksu u trajanju od 15 minuta. Reakciona smeša je isparavana, i dobijeni ostatak je suspendovan u dihlorometanu (4 mL) i tretiran rastvorom 4-(4-etenil-2-tiazolil)piperidina (tj. proizvoda iz Primera 4, Korak B) (302 mg, 1.5 mmol) u dihlorometanu (2 mL), nakon čega je usledilo dodavanje trietilamina (0.32 mL, 2.3 mmol). Reakciona smeša je mešana preko noći na sobnoj temperaturi, zatim koncentrovana, i prečišćena hromatografijom na koloni silika gela upotrebom 30-40 % etil acetata u heksanima kao eluanta da bi se dobilo 414 mg jedinjenja iz naslova kao bela čvrsta supstanca.
1H NMR (CDCl3): δ 1.78 (m, 2H), 2.18 (m, 2H), 2.32 (s, 3H), 2.90 (br t, 1H), 3.30 (m, 2H), 4.03 (d, 1H), 4.55 (d, 1H), 5.00 (m, 2H), 5.35 (d, 1H), 6.02 (d, 1H), 6.33 (s, 1H), 6.68 (dd, 1H), 7.01 (s, 1H).
Korak D: Priprema 4-[4-(4,5-dihidro-3-fenil-5-izoksazolil)-2-tiazolil]-1-[(5-metil-3-(trifluorometil)-1H-pirazol-1-il)acetil]piperidina
[0079] U rastvor benzaldehid oksima (49 mg, 0.4 mmol) u N,N-dimetilformamidu (3 mL) dodat je N-hlorosukcinimid (54 mg, 0.4 mmol), nakon čega je usledilo dodavanje 4-(4-etenil-2-tiazolil)-1-[[5-metil-3-(trifluorometil)-1H-pirazol-1-il]acetil]piperidina (tj. proizvoda iz Primera 4, Korak C) (103 mg, 0.27 mmol) i trietilamina (41 mg, 0.4 mmol). Dobijena smeša je mešana na sobnoj temperaturi 5 časova, zatim razblažena vodom i ekstrahovana dihlorometanom (2 x). Organski slojevi su kombinovani i sušeni (MgSO4), i filtrirani. Filtrat je koncentrovan, i ostatak je prečišćen hromatografijom na koloni silika gela upotrebom 55-70 % etil acetata u heksanima kao eluanta da bi se dobilo 90 mg proizvoda iz naslova kao bela čvrsta supstanca.
1H NMR (CDCl3): δ 1.76 (m, 2H), 2.17 (m, 2H), 2.31 (s, 3H), 2.88 (br t, 1H), 3.25 (m, 2H), 3.65 (m, 1H), 3.78 (m, 1H), 4.02 (br d, 1H), 4.56 (br d, 1H), 4.99 (m, 2H), 5.84 (dd, 1H), 6.32 (s, 1H), 7.28 (s, 1H), 7.40-7.42 (m, 3H), 7.69-7.71 (m, 2H).
REFERENTNI PRIMER 5
Priprema 1-[4-[4-[5-(2-hlorofenil)-4,5-dihidro-3-izoksazolil]-2-tiazolil]-1-piperidinil]-2-[5-metil-3-(trifluorometil)-1H-pirazol-1-il]etanona (Referentno jedinjenje 8)
[0080] U rastvor 1-hloro-2-etenilbenzena (0.035g, 0.25 mmol), trietilamina (2.5 mg, 0.025 mmol) i Clorox® vodenog rastvora natrijum hipohlorita (1 mL, 16.1 mmol) u dihlorometanu (5 mL) dodat je 4-[4-[(hidroksiimino)metil]-2-tiazolil]-1-[[5-metil-3-(trifluorometil)-1H-pirazol-1-il]acetil]piperidin (tj. proizvod iz Primera 2, Korak C) (0.10 g, 0.25 mmol) u dihlorometanu (5 mL) ukapavanjem tokom 1 časa na 0°C. Reakciona smeša je ostavljena da se meša 1 čas, zatim je filtrirana kroz Celite® dijatomejsko filtersko pomoćno sredstvo, i koncentrovana pod sniženim pritiskom da bi se dobilo ulje, koje je prečišćeno hromatografijom na koloni silika gela upotrebom 50 % etil acetata u heksanu kao eluanta da bi se dobilo 73 mg jedinjenja iz naslova kao bela pena, koja se topi na 115-122°C (kristalizovan iz metil acetata/petrol etra).
1H NMR (CDCl3): δ 1.74-1.80 (m, 2H), 2.14-2.22 (m, 2H), 2.32 (s, 3H), 2.85-2.91 (m, 1H), 3.26-3.30 (m, 2H), 3.31-3.32 (m, 1H), 4.05-4.07 (m, 1H), 4.55-4.58 (m, 1H), 4.93-5.03 (q, 2H), 6.01-6.06 (m, 1H), 6.331 (s, 1H), 7.25-7.29 (m, 2H), 7.38-7.40 (m, 1H), 7.56-7.58 (m, 1H), 7.62 (s, 1H).
REFERENTNI PRIMER 6
Priprema 1-[4-[4-(4,5-dihidro-5-fenil-3-izoksazolil)-2-tiazolil]-1-piperidinil]-2-[5-metil-3-(trifluorometil)-1H-pirazol-1-il]etantiona (Referentno jedinjenje 130)
[0081] Rastvor 4-[4-[4,5-dihidro-5-fenil-3-izoksazolil]-2-tiazolil]-1-[[5-metil-3-(trifluorometil)-1H-pirazol-1-il]acetil]piperidina (tj. proizvoda iz Primera 1, Korak B) (235 mg, 0.47 mmol) i fosfor pentasulfida (104.5 mg, 0.235 mmol) u piridinu (5 ml) je zagrevan na refluksu u trajanju od 2 časa. Reakciona smeša je zatim koncentrovana pod sniženim pritiskom, i ostatak je podeljen između dihlorometana (10 mL) i vode (10 mL). Organski sloj je ispran sa 1 N hlorovodoničnom kiselinom, vodom, zasićenim vodenim rastvorom natrijum bikarbonata i fiziološkim rastvorom, sušen (MgSO4), i koncentrovan pod sniženim pritiskom da bi se dobilo 240 mg proizvoda iz naslova kao bela pena.
1H NMR (CDCl3): δ 1.80-2.00 (m, 2H), 2.20-2.28 (m, 2H), 2.45 (s, 3H), 3.35-3.46 (3H, m), 3.50-3.61 (m, 1H), 3.80-3.88 (m, 1H), 4.70-4.80 (m, 1H), 5.30-5.33 (m, 2H), 5.35-5.40 (m, 1H), 5.74-5.80 (m, 1H), 6.32 (s, 1H), 7.30-7.40 (m, 5H), 7.65 (s, 1H).
REFERENTNI PRIMER 7
Priprema 1-[4-[4-(4,5-dihidro-5-fenil-3-izoksazolil)-2-tiazolil]-1-piperazinil]-2-[5-metil-3-(trifluorometil)-1H-pirazol-1-il]etanona (Referentno jedinjenje 154)
Korak A: Priprema 1,1-dimetiletil 4-(aminotioksometil)-1-piperazin-karboksilata
[0082] U rastvor tiokarbonildiimidazola (2.1 g, 11.8 mmol) u tetrahidrofuranu (30 mL) na sobnoj temperaturi, dodat je 1,1-dimetiletil 1-piperazinkarboksilat (2 g, 10.75 mmol). Reakciona smeša je mešana na sobnoj temperaturi u trajanju od 2 časa i zatim je zagrevana do 55°C dodatna 2 časa. Reakciona smeša je hlađena do sobne temperature i koncentrovana pod sniženim pritiskom sve dok nije ostalo približno 20 mL tetrahidrofurana. Ostatak je zatim tretiran sa 2 M rastvorom amonijaka u metanolu (10 mL) i mešan na sobnoj temperaturi 24 časa. Reakciona smeša je koncentrovana pod sniženim pritiskom, i ostatak je triturisan sa dietil etrom (25 mL) da bi se dobio beli talog. Talog je filtriran i sušen da bi se dobilo 1.5 g jedinjenja iz naslova kao bela čvrsta supstanca.
1H NMR (CDCl3): δ 1.39 (s, 9H), 3.32 (m, 4H), 3.73 (m, 4H), 7.49 (br s, 2H).
Korak B: Priprema 3-hloro-N-hidroksi-2-oksopropanimidoil hlorida
[0083] U rastvor 1,3-dihloroacetona (100 g, 0.79 mol) u 2 M rastvoru hlroovodonika u dietil etru (400 mL) na 15°C dodat je t-butil nitrit (55 g, 0.534 mol) tokom 10 minuta. Napredovanje reakcije je praćeno pomoću<1>H NMR da bi se dobilo ~85 % konverzije sa ne više od 3 % bis-nitrozacionog sporednog proizvoda. Reakciona smeša je koncentrovana pod sniženim pritiskom da bi ostala polu-čvrsta supstanca, koja je zatim temeljno isprana sa n-BuCl. Dobijena čvrsta supstanca je sakupljena pod filtracijom da bi se dobilo 77 g jedinjenja iz naslova kao bela čvrsta supstanca. Filtrat je dalje koncentrovan pod sniženim pritiskom da bi se dobio polu-čvrsti ostatak, koji je ispran sa dodatnim n-BuCl. Dobijena čvrsta supstanca je sakupljena pod filtracijom da bi se dobilo dodatnih 15 g jedinjenja iz naslova kao bela čvrsta supstanca.<1>H NMR (DMSO-d6) δ 4.96 (s, 2H), 13.76 (s, 1H).
Korak C: Priprema 2-hloro-1-(4,5-dihidro-5-fenil-3-izoksazolil)etanona
[0084] U smešu stirtena (6.79 g, 65.3 mmol) i natrijum bikarbonata (32.1 g, prah) u acetonitrilu (100 mL), dodat je 3-hloro-N-hidroksi-2-oksopropanimidoil hlorid (tj. prozvod iz Primera 7, Korak B) (10 g, 64.1 mmol) u 10 porcija tokom 20 minuta. Reakciona smeša je zatim mešana dodatni 1 čas i filtrirana. Filtrirana čvrsta supstanca je isprana acetonitrilom, i kombinovani filtrati su koncentrovani pod sniženim pritiskom da bi ostalo ulje, koje triturisano prvo sa heksanima i zatim sa 1-hlorobutanom da bi se dobilo 13.6 g jedinjenja iz naslova kao bela čvrsta supstanca.
1H NMR (CDCl3): δ 3.13 (m, 1H), 3.66 (m, 1H), 4.96 (s, 2H), 5.83 (m, 1H), 7.34-7.44 (m, 5H).
Korak D: Priprema 1,1-dimetiletil 4-[4-(4,5-dihidro-5-fenil-3-izoksazolil)-2-tiazolil]-1-piperazinacetata
[0085] U rastvor 2-hloro-1-(4,5-dihidro-5-fenil-3-izoksazolil)etanona (tj. proizvoda iz Primera 7, Korak C) (0.450 g, 2.018 mmol) i 1,1-dimetiletil 4-(amino-tioksometil)-1-piperazinkarboksilata (tj. proizvoda iz Primera 7, Korak A) (0.5 g, 2.04 mmol) u etanolu (10 mL) dodat je trietilamin (0.204 g, 2.013 mmol), i reakciona smeša je mešana na sobnoj temperaturi 12 časova. Reakciona smeša je koncentrovana pod sniženim pritiskom, i ostatak je podeljen između etil acetata (30 mL) i vode (30 mL). Organski sloj je odvojen i ispran fiziološkim rastvorom (25 mL), sušen (Na2SO4), i koncentrovan pod sniženim pritiskom. Sirovi ostatak je prečišćen hromatografijom na koloni upotrebom 20 % etil acetata u petrol etru kao eluanta da bi se dobilo 700 mg jedinjenja iz naslova kao bela čvrsta supstanca.
1H NMR (CDCl3): δ 1.48 (s, 9H), 3.30 (m, 1H), 3.54 (m, 8H), 3.74 (m, 1H), 5.71 (m, 1H), 6.91 (s, 1H), 7.40-7.29 (m, 5H).
Korak E: Priprema 1-[4-(4,5-dihidro-5-fenil-3-izoksazolil)-2-tiazolil]-piperazin hidrohlorida
[0086] U rastvor 1,1-dimetiletil 4-[4-(4,5-dihidro-5-fenil-3-izoksazolil)-2-tiazolil]-1-piperazinacetata (tj. proizvoda iz Primera 7, Korak D) (0.7 g, 1.686 mmol) u dietil etru (10 mL) dodat je 2 M rastvor hlroovodonika u metanolu (10 mL) na sobnoj temperaturi. Reakciona smeša je mešana na sobnoj temperaturi 8 časova. Rezultujući beli talog je filtriran i sušen da bi se dobilo 500 mg jedinjenja iz naslova kao bela čvrsta supstanca.
1H NMR (CDCl3): δ 3.21 (m, 4H), 3.27 (m, 1H), 3.68 (m, 4H), 3.79 (m, 1H), 5.68 (m, 1H), 7.41-7.29 (m, 6H), 9.49 (br s, 2H).
Korak F: Priprema 1-[4-[4-(4,5-dihidro-5-fenil-3-izoksazolil)-2-tiazolil]-1-piperazinil]-2-[5-metil-3-(trifluorometil)-1H-pirazol-1-il]etanona
[0087] U rastvor 1-[4-(4,5-dihidro-5-fenil-3-izoksazolil)-2-tiazolil]piperazin hidrohlorida (tj. proizvoda iz Primera 7, Korak E) (200 mg, 0.57 mmol) i 5-metil-3-(trifluorometil)-1H-pirazol-1-sirćetne kiseline (0.120 g, 0.57 mmol) u dihlorometanu (10 mL) na sobnoj temperaturi dodat je 1-[3-(dimetilamino)propil]-3-etilkarbodiimid hidrohlorid (0.110 g, 0.57 mmol), trietilamin (0.086 g, 0.85 mmol) i 1-hidroksibenzotriazol hidrat (0.020 g, 0.14 mmol). Reakciona smeša je mešana na sobnoj temperaturi 24 časa. Reakciona smeša je razblažena dihlorometanom (30 mL) i isprana vodom (20 mL) i fiziološkim rastvorom (20 mL). Organski sloj je sušen (Na2SO4) i koncentrovan pod sniženim pritiskom. Sirovi ostatak je prečišćen hromatografijom na koloni upotrebom 3 % metanola u hloroformu kao eluanta da bi se dobilo 180 mg proizvoda iz naslova kao bela čvrsta supstanca.
1H NMR (CDCl3): δ 2.32 (s, 3H), 3.29 (m, 1H), 3.52 (m, 2H), 3.61 (m, 2H), 3.79-3.72 (m, 5H), 4.98 (m, 2H), 5.69 (m,1H), 6.33 (s, 1H), 6.93 (s, 1H), 7.38-7.28 (m, 5H).
Maseni spektar na 505.5 (M+1).
REFERENTNI PRIMER 8
Priprema 1-[4-[4-(3’,4’-dihidrospiro[izoksazol-5(4H),1’,(2’H)-naftalen]-3-il)-2-tiazolil]-1-piperidinil]-2-[5-metil-3-(trifluorometil)-1H-pirazol-1-il]etanona (Referentno jedinjenje 37)
Korak A: Priprema 1-(2-hloroacetil)-4-piperidinkarbonitrila
[0088] Smeša 4-piperidinkarbonitrila (200 g, 1.80 mol) i 40 % vodenog rastvora kalijum karbonata (342 g, 0.99 mol) u dihlorometanu (1 L) je hlađena do -10°C, i rastvor hloroacetil hlorida (210 g, 1.86 mol) u dihlorometanu (300 mL) je dodavan tokom oko 75 minuta uz održavanje reakcione smeše na -10 do 0°C. Poštp je dodavanje završeno, reakciona smeša je odvojena, gornja vodena faza je ekstrahovana sa dihlorometanom (2 x 300 mL), i kombinovane organske faze su koncentrovane pod sniženim pritiskom da bi se dobilo 312 g jedinjenja iz naslova kao tečnost koja je sporo kristalizovana stajanjem. Ovo jedinjenje je dovoljne čistoće za upotrebu u kasnijim reakcijama.
1H NMR (CDCl3): δ 1.8-2.1 (m, 4H), 2.95 (m, 1H), 3.5-3.8 (m, 4H), 4.08 (q, 2H).
Korak A1: Alternativna priprema 1-(2-hloroacetil)-4-piperidinkarbonitrila
[0089] Rastvor N-(1,1-dimetiletil)-4-piperidinkarboksamida (201 g, 1.0 mol) u dihlorometanu (1 L) je hlađen pod azotom do -5°C, i ukapavanjem je dodavan hloroacetil hlorid (124 g, 1.1 mol) u 300 mL dihlorometana tokom 30 minuta uz održavanje reakcione smeše na 0 do 5°C. Zatim je ukapavanjem dodavan 20 % vodeni rastvor kalijum karbonata (450 g, 0.65 mol) tokom 30 minuta uz održavanje reakcione temperature između 0 i 5°C. Reakciona smeša je mešana dodatnih 30 minuta na 0°C, i zatim ostavljena da se zagreva do sobne temperature. Slojevi su odvojeni, i vodeni sloj je ekstrahovan sa dihlorometanom (200 mL). Kombinovani dihlorometanski slojevi su koncentrovani pod sniženim pritiskom da bi se proizvela čvrsta supstanca, koja je triturisana sa 400 mL heksana. Suspenzija je filtrirana, i filter kolač je ispran sa 100 mL heksana i sušen u vakuumskoj peći preko noći na 50°C da bi se dobilo 185.5 g 1-(2-hloroacetil)-N-(1,1-dimetiletil)-4-piperidinkarboksamida kao čvrsta supstanca, koja se topi na 140.5-141.5°C.
1H NMR (CDCl3): δ 1.35 (s, 9H), 1.6-2.0 (m, 4H), 2.25 (m, 1H), 2.8 (t, 1H), 3.2 (t, 1H), 3.9 (d, 1H), 4.07 (s, 2H), 4.5 (d, 1H), 5.3 (br s, 1H).
[0090] U rastvor 1-(2-hloroacetil)-N-(1,1-dimetiletil)-4-piperidinkarboksamida (26.1 g, 0.10 mol) u N,N-dimetilformamidu (35 mL) ukapavanjem je dodavan fosfor oksihlorid (18.8 g, 0.123 mol) tokom 30 minuta uz omogućavanja da se temperatura reakcione smeše podigne do 37°C. Reakciona smeša je zagrevana na 55°C u trajanju od 1 časa i zatim je lagano dodavan u vodu (oko 150 g) hlađenu ledom da bi se temperatura održavala na oko 10°C. pH reakcione smeše je podešena do 5.5 sa 50 % vodenim rastvorom NaOH. Smeša je ekstrahovana sa dihlorometanom (4 x 100 mL), i kombinovani ekstrakt je koncentrovan pod sniženim pritiskom da bi se dobilo 18.1 g jedinjenja iz naslova kao čvrsta supstanca. Ovo jedinjenje je dovoljne čistoće da se koristi u kasnijim reakcijama.
Korak B: Priprema 1-[2-[5-metil-3-(trifluorometil)-1H-pirazol-1-il]acetil]-4-piperidinkarbonitrila
[0091] Rastvor 3-metil-5-trifluorometilpirazola (9.3 g, 62 mmol) i 45 % vodenog rastvora kalijum hidroksida (7.79 g, 62 mmol) u N,N-dimetilformamidu (25 mL) je hlađen do 5°C, i dodat je 1-(2-hloroacetil)-4-piperidinkarbonitril (tj. proizvod iz Primera 8, Korak A ili A1) (11.2 g, 60 mmol). Reakciona smeša je mešana 8 časova na 5-10°C, zatim razblažena vodom (100 mL), i filtrirana. Filter kolač je ispran vodom i sušen na 50°C u vakuumskoj peći da bi se dobilo 15 g jedinjenja iz naslova kao čvrsta supstanca koja sadrži 3 % njegovog regioizomera, tj. 1-[2-[3-metil-5-(trifluorometil)-1H-pirazol-1-il]acetil]-4-piperidinkarbonitrila.
1H NMR (CDCl3): δ 1.88 (m, 4H), 2.32 (s, 3H), 2.95 (m, 1H), 3.7 (m, 4H), 5.0 (q, 2H), 6.34 (s, 1H).
Korak C: Priprema 1-[2-[5-metil-3-(trifluorometil)-1H-pirazol-1-il]acetil]-4-piperidinkarbotioamida
[0092] Vodonik sulfid gas je propušten u rastvor 1-[2-[5-metil-3-(trifluorometil)-1H-pirazol-1-il]acetil]-4-piperidinkarbonitrila (tj. proizvoda iz Primera 8, Korak B) (9.0 g, 30 mmol) i dietanolamina (3.15 g, 30 mmol) u N,N-dimetilformamidu (15 mL) na 50°C u posudi opremljenoj sa kondenzatorom sa suvim ledom. Punjenje vodonik sulfida je zaustavljeno kada je reakciona smeša postala zasićena vodonik sulfidom, kao što je naznačeno kondenzacijom na hladnjaku. Reakciona smeša je mešana dodatnih 30 minuta na 50°C. Zatim je višak vodonik sulfida gasa ispražnjen u čistač pomoću potpovršinskog porotoka azota, i postepeno je dodavana voda (70 mL). Reakciona smeša je hlađena do 5°C, filtrirana i isprana vodom (2 x 30 mL). Filter kolač je sušen na 50°C u vakuumskoj peći da bi se dobilo 8.0 g jedinjenja iz naslova kao čvrsta supstanca, koja se topi na 185-186°C.
1H NMR (CDCl3): δ 1.7 (m, 2H), 2.0 (m, 2H), 2.29 (s, 3H), 2.65 (t, 1H), 3.0 (m, 1H), 3.2 (t, 1H), 4.0 (d, 1H), 4.6 (d, 1H), 4.96 (d, 1H), 5.4 (d, 1H), 6.35 (s, 1H), 7.4 (br s, 1H), 7.5 (br s, 1H).
Korak D: Priprema 1-[4-[4-(3’,4’-dihidrospiro[izoksazol-5(4H),1’,(2’H)-naftalen]-3-il)-2-tiazolil]-1-piperidinil]-2-[5-metil-3-(trifluorometil)-1H-pirazol-1-il]etanona
[0093] Rastvor 1-[2-[5-metil-3-(trifluorometil)-1H-pirazol-1-il]acetil]-4-piperidinkarbotioamida (tj. proizvoda iz Primera 8, Korak C) (0.5 g, 1.5 mmol), 2-hloro-1-(3’,4’-dihidrospiro[izoksazol-5(4H),1’,(2’H)-naftalen]-3-il)etanona (pripremljen pomoću postupka analognog Primeru 7, Korak C) (0.4 g, 1.5 mmol) i tetrabutilamonijum bromida (0.030 g, 0.10 mmol) u tetrahidrofuranu (15 mL) je mešan preko noći na sobnoj temperaturi i zatim zagrevan na 55-60°C u trajanju od 3 časa. Reakciona smeša je razblažena vodom i ekstrahovana sa dihlorometanom. Ekstrakt je ispran fiziološkim rastvorom, sušen (MgSO4), i koncentrovan pod sniženim pritiskom. Sirovi proizvod je dalje prečišćen pomoću tečne hromatografije na srednjem pritisku upotrebom 50 % etil acetata u heksanima kao eluanta da bi se dobilo 260 mg proizvoda iz naslova kao prljavo bela čvrsta supstanca, koja se topi na 81-84°C.
1H NMR (CDCl3): δ 1.76-1.86 (m, 3H), 2.04-2.08 (m, 2H), 2.16-2.26 (m, 2H), 2.32 (s, 3H), 2.83-2.87 (m, 2H), 2.88-2.93 (m, 1H), 3.27-3.35 (m, 2H), 3.48-3.65 (m, 2H), 4.02-4.06 (m, 1H), 4.55-4.59 (m, 1H), 4.94-5.04 (q, 2H), 6.33 (s, 1H), 7.10-7.12 (m, 1H), 7.19-7.21 (m, 2H), 7.40-7.43 (m, 1H), 7.62 (s, 1H).
[0094] Sledeća jedinjenja su pripremljena poomoću postupaka analognih Koraku D iz Primera 8:
1-[4-[4-(4,5-dihidro-5-metil-5-fenil-3-izoksazolil)-2-tiazolil]-1-piperidinil]-2-[5-metil-3-(trifluorometil)-1H-pirazol-1-il]etanon (Referentno jedinjenje 15); t.t.97-100°C (kristalizovan iz metil acetata/petrol etra); 1H NMR (CDCl3): δ 1.74-1.80 (m, 1H), 1.81 (s, 3H), 2.14-2.20 (m, 2H), 2.32 (s, 3H), 2.85-2.91 (m, 1H), 3.26-3.32 (m, 2H), 3.52-3.62 (m, 2H), 4.01-4.05 (m, 1H), 4.54-4.58 (m, 1H), 4.94-5.04 (q, 2H), 6.33 (s, 1H), 7.26-7.29 (m, 1H), 7.35-7.38 (m, 2H), 7.48-7.50 (m, 2H), 7.58 (s, 1H).
2-[5-metil-3-(trifluorometil)-1H-pirazol-1-il]-1-[4-[4-(3a,4,5,9b-tetrahidro-naft[2,1-d]izoksazol-3-il)-2-tiazolil]-1-piperidinil]etanon (Referentno jedinjenje 16); t.t. 162-165°C (kristalizovan iz metil acetata/petrol etra); 1H NMR (CDCl3): δ 1.79-1.85 (m, 2H), 2.00-2.05 (m, 2H), 2.20-2.26 (m, 2H), 2.33 (s, 3H), 2.68-2.72 (m, 2H), 2.88-2.94 (m, 1H), 3.30-3.35 (m, 2H), 3.92-3.98 (m, 1H), 4.06-4.10 (m, 1H), 4.58-4.60 (m, 1H), 4.94-5.06 (m, 2H), 5.58-5.60 (d, 1H), 6.34 (s, 1H), 7.17-7.20 (m, 1H), 7.28-7.30 (m, 2H), 7.47-7.49 (m, 1H), 7.72 (s, 1H).
1-[4-[4-(2,3-dihidrospiro[1H-inden-1,5’(4’H)-izoksazol]-3’-il)-2-tiazolil]-1-piperidinil]-2-[5-metil-3-(trifluorometil)-1H-pirazol-1-il]etanon (Referentno jedinjenje 44); 1H NMR (CDCl3): δ 1.77-1.84 (m, 2H), 2.17-2.25 (m, 2H), 2.33 (s, 3H), 2.61-2.68 (m, 1H), 2.90-2.96 (m, 2H), 3.12-3.20 (m, 1H), 3.31-3.35 (m, 2H), 3.54-3.75 (m, 2H), 4.04-4.10 (m, 1H), 4.56-4.60 (m, 1H), 4.94-5.04 (q, 2H), 6.34 (s, 1H), 7.28-7.30 (m, 3H), 7.37-7.38 (m, 1H), 7.64 (s, 1H).
1-[4-[4-[4,5-dihidro-5-(4-metoksifenil)-3-izoksazolil]-2-tiazolil]-1-piperidinil]-2-[5-metil-3-(trifluorometil)-1H-pirazol-1-il]etanon (Referentno jedinjenje 18); t.t 119-124°C (kristalizovan iz metil acetata/petrol etra); 1H NMR (CDCl3): δ 1.76-1.82 (m, 2H), 2.16-2.24 (m, 2H), 2.32 (s, 3H), 2.86-2.92 (m, 1H), 3.28-3.34 (m, 2H), 3.37-3.43 (m, 1H), 3.76-3.83 (m, 1H), 3.81 (s, 3H), 4.03-4.06 (m, 1H), 4.56-459 (m, 1H), 4.94-5.04 (q, 2H), 5.67-5.72 (m, 1H), 6.33 (s, 1H), 6.89-6.91 (d, 2H), 7.31-7.33 (d, 2H), 7.62 (s, 1H).
REFERENTNI PRIMER 9
Priprema 1-[4-[4-(4,5-dihidro-5-(2-piridinil)-3-izoksazolil)-2-tiazolil]-1-piperidinil]-2-[5-metil-3-(trifluorometil)-1H-pirazol-1-il]etanona (Referentno jedinjenje 98)
[0095] U rastvor 1-[2-[5-metil-3-(trifluorometil)-1H-pirazol-1-il]acetil]-4-piperidinkarbotioamida (tj. proizvoda iz Primera 8, Korak C) (200 mg, 0.6 mmol) u tetrahidrofuranu (8 mL) dodat je 3-hloro-N-hidroksi-2-oksopropanimidoil hlorid (tj. proizvod iz Primera 7, Korak B) (93 mg, 0.6 mmol), a zatim tetrabutilamonijum bromid (15 mg, 0.05 mmol). Reakciona smeša je zagrevana na 50°C u trajanju od 4 časa. Reakciona smeša je hlađena i koncentrovana pod sniženim pritiskom. U dobijeni ostatak, dodati su acetonitril (8 mL) i natrijum bikarbonat u obliku finog praha (151 mg, 1.0 mmol), a zatim 2-etenilpiridin (63 mg, 0.6 mmol), i dobijena smeša je mešana na sobnoj temperaturi preko noći. Reakciona smeša je koncentrovana pod sniženim pritiskom i pečišćena „flash“ hromatografijom na silika gel (20 g) Varian Bond Elute SI® koloni upotrebom 0 do 75 % etil acetata u heksanima kao eluanta da bi se dobilo 80 mg proizvoda iz naslova kao žuta polu-čvrsta supstanca.
1H NMR (CDCl3): δ 1.47-1.62 (m, 1H), 1.70-1.85 (m, 1H), 2.01-2.18 (m, 2H), 2.49 (s. 3H), 2.82 (t, 1H), 3.20-3.42 (m, 2H), 3.73 (dd, 1H), 3.82 (dd, 1H), 3.98 (d, 1H), 4.38 (d, 1H), 5.26 (m, 2H), 5.80 (dd, 1H), 6.50 (s, 1H), 7.38 (dd, 1H), 7.50 (d, 1H), 7.82 (t, 1H), 8.05 (s, 1H), 8.60 (d, 1H).
REFERENTNI PRIMER 10
Priprema 2-[5-hloro-3-(trifluorometil)-1H-pirazol-1-il]-1-[4-[4-(4,5-dihidro-5-fenil-3-izoksazolil)-2-tiazolil]-1-piperidinil]etanona (Referentno jedinjenje 107)
Korak A: Priprema N,N-dimetil-3-(trifluorometil)-1H-pirazol-1-sulfonamida
[0096] U rastvor 3-trifluorometilpirazola (5.0 g, 36 mmol), trietilamina (7.0 mL, 50 mmol) u dihlorometanu (40 mL) dodat je dimetilsulfamoil hlorid (5.5 mL, 51 mmol), i reakciona smeša je zagrevana na refluksu u trajanju od 2 dana. Dobijena smeša je hlađena do temperature sredine i filtrirana kroz čep od silika gela upotrebom dihlorometan kao eluenta. Filtrat je zatim koncentrovan pod sniženim pritiskom da bi se dobio ćilibarni ostatak.
Rezultujući ostatak je rastvoren u dietil etru. Etarski rastvor je ispran vodom, sušen (MgSO4), i koncentrovan pod sniženim pritiskom da bi se dobilo 8.71 g jedinjenja iz naslova.
1H NMR (CDCl3): δ 3.01 (s, 6H), 6.65 (s, 1H), 8.03 (s, 1H).
Korak B: Priprema 5-hloro-N,N-dimetil-3-(trifluorometil)-1H-pirazol-1-sulfonamida
[0097] Mešani rastvor N,N-dimetil-3-(trifluorometil)-1H-pirazol-1-sulfonamida (tj. proizvoda iz Primera 10, Korak A) (4.0 g, 16 mmol) u tetrahidrofuranu (25 mL) je hlađen do -78°C, i zatim tretiran ukapavanjem 2 M n-butil litijuma u cikloheksanu (8.6 mL, 17.2 mmol). Reakciona smeša je mešana dodatnih 30 minuta, i zatim je ukapavanjem dodavan rastvor heksahloroetana (4.2 g, 18 mmol) u tetrahidrofuranu (15 mL). Reakciona smeša je mešana 1 čas, zagrevana do sobne temperature, i ugašena vodom (50 mL). Dobijeni rastvor je ekstrahovan sa dihlorometanom, sušen (MgSO4), i koncentrovan pod sniženim pritiskom da bi se dobilo 4.38 g jedinjenja iz naslova. Ovo jedinjenje je dovolje čistoće za upotrebu u kasnijim rekcijama.
1H NMR (CDCl3): δ 3.15 (s, 6 H), 6.58 (s, 1 H).
Korak C: Priprema 5-hloro-3-(trifluorometil)-1H-pirazola
[0098] Rastvor 5-hloro-N,N-dimetil-3-(trifluorometil)-1H-pirazol-1-sulfonamida (tj. proizvoda iz Primera 10, Korak B) (4.38 g, 15.8 mmol) i trifluorosirćetne kiseline (2.7 mL, 35 mmol) je mešana na 0°C u trajanju od 1.5 čas. Reakciona smeša je razblažena vodom (15 mL), i dodat je natrijum karbonat da bi se pH povećala do 12. Rastvor je ekstrahovan sa dietil etrom, sušen (MgSO4), i koncentrovan pod sniženim pritiskom da bi se dobilo 2.1 g jedinjenja iz naslova. Ovo jedinjenje je dovoljne čistoće za upotrebu u sledećim reakcijama.
1H NMR (CDCl3): δ 6.57 (m, 1 H).
Korak D: Priprema etil 5-hloro-3-(trifluorometil)-1H-pirazol-1-acetata
[0099] U suspenziju 5-hloro-3-(trifluorometil)-1H-pirazola (tj. proizvoda iz Primera 10, Korak C) (2.1 g, 12.3 mmol) i kalijum karbonata (3.6 g, 26.0 mmol) u 20 mL N,N-dimetilformamida dodat je etil bromoacetat (2.1 mL, 18.8 mmol), i dobijena smeša je mešana na sobnoj temperaturi 12 časova. Dobijena smeša je razblažena etil acetatom, isprana vodom, i sušena (MgSO4). Reakciona smeša je koncentrovana pod sniženim pritiskom i dalje prečišćena pomoću tečne hromatografije pod srednjim pritiskom upotrebom 0-50% etil acetata u heksanima kao eluanta da bi se dobilo 940 mg jedinjenja iz naslova kao ulje.
1H NMR (CDCl3): δ 1.29 (m, 3 H), 4.27 (q, 2 H), 4.96 (m, 2 H), 6.55 (s, 1 H).
Korak D1: Alternativna priprema etil 5-hloro-3-(trifluorometil)-1H-pirazol-1-acetata
[0100] U rastvor aluminijum hlorida (3.0 g, 22.5 mmol) u dihlorometanu (100 mL) ukapavanjem je dodavan rastvor trifluoroacetil hlorida (3 g, 22.6 mmol) u dihlorometanu (5 mL) uz održavanje temperature reakcione smeše ispod -30°C. Reakciona smeša je mešana 15 minuta na -50°C. Zatim je u reakcinu smešu ukapavanjem dodavan rastvor viniliden hlorida (2.2 g, 22.7 mmol) u dihlorometanu (10 mL) tokom 2 časa. Reakciona smeša je mešana dodatna 2 časa na -50°C i zatim je postepeno zagrevana do sobne temperature. Reakciona smeša je razblažena vodom, i vodeni sloj je ekstrahovan sa dihlorometanom. Organski slojevi su spojeni, sušeni (MgSO4), i koncentrovani pod sniženim pritiskom da bi se dobio 4,4-dihloro-1,1,1-trifluoro-3-buten-2-on kao ulje koje je korišćeno za sledeći Korak bez dodatnog prečišćavanja.
1H NMR (CDCl3): δ 5.30 (s, 1H).
19F NMR (CDCl3): δ -63.6.
[0101] U smešu etil hidrazinoacetat hidrohlorida (2.8 g, 18.1 mmol) i trietilamina (9.2 g, 91 mmol) u rastvoru etanola (20 mL) i N,N-dimetilformamida (1 mL), ukapavanjem je dodavan rastvor sirovog 4,4-dihloro-1,1,1-trifluoro-3-buten-2-ona u dihlorometanu (20 mL) uz održavanje temperature reakcione smeše ispod 10°C. Posle mešanja dodatnih 2 časa na ispod 10°C, reakciona smeša je koncentrovana pod sniženim pritiskom. Ostatak je razblažen dietil etrom, i smeša je filtrirana. Dobijeni filtrat je koncentrovan da bi se dobilo 4.34 g jedinjenja iz naslova kao čvrsta supstanca. Ovo je dinjenje je dovoljne čistoće za upotrebu u kasnijim reakcijama.
1H NMR (CDCl3): δ 1.29 (t, 3H), 4.27 (q, 2H), 4.97 (s, 1H), 6.55 (s, 1H).
19F NMR (CDCl3) δ -63.4.
Korak E: Priprema 5-hloro-3-(trifluorometil)-1H-pirazol-1-sirćetne kiseline
[0102] Rastvor etil 5-hloro-3-(trifluorometil)-1H-pirazol-1-acetata (tj. proizvoda iz Primera 10, Korak D ili D1) (218 mg, 0.85 mmol) u tetrahidrofuranu (1 mL) je tretiran sa 50 tež. % vodenog rastvora natrijum hidroksida (0.2 mL) u vodi (0.6 mL). Reakciona smeša je mešana na sobnoj temperaturi u trajanju od 4 časa. Reakciona smeša je treirana koncentrovanim vodenim rastvorom hlorovodonične kiseline da bi se pH snizila do 1 i zatim ekstrahovana sa etil acetatom. Ekstrakt je sušen (MgSO4) i koncentrovan pod pritiskom da bi se dobilo 140 mg jedinjenja iz naslova. Ovo jedinjenje je dovoljne čistoće za upotrebu u kasnijim reakcijama.
1H NMR (DMSO-d6): δ 5.41 (s, 2H), 7.09 (s, 1H).
Korak F: Priprema 2-[5-hloro-3-(trifluorometil)-1H-pirazol-1-il]-1-[4-[4-(4,5-dihidro-5-fenil-3-izoksazolil)-2-tiazolil]-1-piperidinil]etanona
[0103] U rastvor 1,1-dimetiletil 4-[4-(4,5-dihidro-5-fenil-3-izoksazolil)-2-tiazolil]-1-piperidinkarboksilata (tj. proizvoda iz Primera 1, Korak A) (1.026 g, 2.48 mmol) u etanolu (10 mL) dodat je 2 M rastvor hlorovodonika u dietil etru (4.2 mL, 12.6 mmol). Reakciona smeša je mešana na sobnoj temperaturi preko noći. Zatim je reakciona smeša zagrevana na 60°C u trajanju od 2 časa. Reakciona smeša je hlađena do sobne temperature i koncentrovana pod sniženim pritiskom da bi se dobilo 0.710 g 4-[4-(4,5-dihidro-5-fenil-3-izoksazolil)-2-tiazolil]-1-piperidin hidrohlorida kao bela čvrsta supstanca.
[0104] U 5-hloro-3-(trifluorometil)-1H-pirazol-1-sirćetnu kiselinu (tj. proizvod iz Primera 10, Korak E) (0.14 g, 0.61 mmol) u dihlorometanu (5 mL) dodat je N,N-dimetilformamid (1 kap), a zatim oksalil hlorid (0.07 mL, 0.80 mmol) na sobnoj temperaturi. Reakciona smeša je mešana na sobnoj temperaturi 1 čas i zatim koncentrovana pod sniženim pritiskom. Dobijeni sirovi 5-hloro-3-(trifluorometil)-1H-pirazol-1-acetil hlorid je sipan u 5 mL dihlorometana, i dobijeni rastvor je dodavan ukapavanjem u smešu 4-[4-(4,5-dihidro-5-fenil-3-izoksazolil)-2-tiazolil]-1-piperidin hidrohlorida (0.20 g, 0.57 mmol) pripremljenog gore i trietilamina (0.40 mL, 2.85 mmol) u 10 mL dihlorometana na 0°C. Reakciona smeša je mešana preko noći na sobnoj temperaturi i zatim razblažena sa 1 N vodenim rastvorom hlorovodonične kiseline. Organski sloj je odvojen, ispran vodom, sušen (MgSO4), i koncentrovan pod sniženim pritiskom i prečišćen tečnom hromatografijom pod srednjim pritiskom upotrebom etil acetata u heksanima kao eluanta da bi se dobilo 40 mg proizvoda iz naslova kao čvrsta supstanca, koja se topi na 128-131°C.
1H NMR (CDCl3): δ 1.81 (m, 2H), 2.20 (m, 2H), 2.89 (m, 1H), 3.31 (m, 2H), 3.46 (m, 1H), 3.87 (m, 2H), 4.55 (m, 1H), 5.08 (M, 2H), 5.75 (m, 1H), 6.54 (s, 1H), 7.25-7.42 (m, 5H), 7.63 (s, 1H).
REFERENTNI PRIMER 11
Priprema 2-[5-bromo-3-(trifluorometil)-1H-pirazol-1-il]-1-[4-[4-(4,5-dihidro-5-fenil-3-izoksazolil)-2-tiazolil]-1-piperidinil]etanona (Referentno jedinjenje 126)
Korak A: Priprema 5-bromo-N,N-dimetil-3-(trifluorometil)-1H-pirazol-1-sulfonamida
[0105] Mešani rastvor N,N-dimetil-3-(trifluorometil)-1H-pirazol-1-sulfonamida (tj. proizvoda iz Primera 10, Korak A) (4.25 g, 17.5 mmol) u tetrahidrofuranu (50 mL) je hlađen do -78°C, i zatim je ukapavanjem dodavan 2 M n-butil litijum u cikloheksanu (10.0 mL, 20.0 mmol). Reakciona smeša je mešana dodatnih 30 minuta, i zatim je ukapavanjem dodavan brom (1.0 mL, 3.1 g, 18.7 mmol). Reakciona smeša je mešana 10 minuta, zagrevana do sobne temperature, i ugašena fiziološkim rastvorom (50 mL). Dobijena smeša je ekstrahovana sa dietil etrom, i ekstrakt je sušen (MgSO4), i koncentrovan pod sniženim pritiskom da bi se dobilo 6.77 g jedinjenja iz naslova kao svetlo žuto ulje. Ovo jedinjenje je dovoljne čistoće za upotrebu u kasnijim reakcijama.
1H NMR (CDCl3): δ 3.15 (s, 6H), 6.69 (s, 1H).
Korak B: Priprema 5-bromo-3-(trifluorometil)-1H-pirazola
[0106] Rastvor 5-bromo-N,N-dimetil-3-(trifluorometil)-1H-pirazol-1-sulfonamida (tj. proizvoda iz Primera 11, Korak A) (4.50 g, 14.0 mmol) i trifluorosirćetne kiseline (2.0 mL, 26 mmol) je mešan na 25°C u trajanju od 4 časa. Reakciona smeša je razblažena vodom (20 mL), i dodat je natrijum hidroksid da bi se pH povećala do 12. Rastvor je ekstrahovan sa hloroformom, sušen (MgSO4), i koncentrovan pod sniženim pritiskom da bi se dobilo 2.73 g jedinjenja iz naslova kao svetlo žuto ulje. Ovo jedinjenje je dovoljne čistoće za upotrebu u kasnijim reakcijama.
1H NMR (CDCl3): δ 6.63 (m, 1H).
Korak C: Priprema etil 5-bromo-3-(trifluorometil)-1H-pirazol-1-acetata
[0107] Suspenzija 5-bromo-3-(trifluorometil)-1H-pirazola (tj. proizvoda iz Koraka 11, Korak B) (2.73 g, 12.7 mmol) i kalijum karbonata (2.0 g, 14.5 mmol) u N,N-dimetilformamidu (20 mL) je tretirana sa etil jodoacetatom (3.0 ml, 25.3 mmol), i dobijena smeša je mešana na 95°C u trajanju od 3 časa. Dobijena smeša je razblažena etil acetatom, isprana vodom, i sušena (MgSO4). Reakciona smeša je koncentrovana pod sniženim pritiskom i dalje prečišćena tečnom hromatografijom pod srednjim pritiskom upotrebom 0-50 % etil acetata u heksanima kao eluanta da bi se dobilo 2.84 g jedinjenja iz naslova kao braon ulje.
1H NMR (CDCl3): δ 1.29 (m, 3H), 4.26 (q, 2H), 5.00 (m, 2H), 6.64 (s, 1H).
Korak D: Priprema 5-bromo-3-(trifluorometil)-1H-pirazol-1-sirćetne kiseline
[0108] Rastvor etil 5-bromo-3-(trifluorometil)-1H-pirazol-1-acetata (tj. proizvoda iz Primera 11, Korak C) (2.84 g, 9.4 mmol) u tetrahidrofuranu (10 mL) je tretiran sa 50 tež. % vodenim rastvorom natrijum hidroksida (1.0 mL). Reakciona smeša je mešana na sobnoj temperaturi u trajanju od 2 časa. Reakciona smeša je tretirana koncentrovanim vodenim rastvorom hlorovodonične kiseline da bi se pH snizila do 1 i zatim ekstrahovana sa etil acetatom. Ekstrakt je sušen (MgSO4) i koncentrovan pod pritiskom da bi se dobilo 2.26 g jedinjenja iz naslova kao svetlo braon čvrsta supstanca. Rekristalizacija iz 1-hlorobutana (20 mL) dala je 0.68 g jedinjenja iz naslova kao sjajne svetlo roze ploče.
1H NMR (CDCl3): δ 5.08 (s, 2H), 6.65 (s, 1H).
Korak E: Priprema 2-[5-bromo-3-(trifluorometil)-1H-pirazol-1-il]-1-[4-[4-(4,5-dihidro-5-fenil-3-izoksazolil)-2-tiazolil]-1-piperidinil]etanona
[0109] U rastvor 5-bromo-3-(trifluorometil)-1H-pirazol-1-sirćetne kiseline (tj. proizvoda iz Primera 11, Korak D) (0.12 g, 0.61 mmol) u dihlorometanu (5 mL) dodat je N,N-dimetilformamid (1 kap), a zatim oksalil hlorid (0.25 mL, 2.86 mmol). Reakciona smeša je mešana na sobnoj temperaturi 1 čas i zatim koncentrovana pod sniženim pritiskom. Ostatak koji sadrži sirovi kiseli hlorid je sipan u dihlorometan (5 mL), i rastvor je dodavan ukapavanjem u smešu 4-[4-(4,5-dihidro-5-fenil-3-izoksazolil)-2-tiazolil]-1-piperidin hidrohlorida (tj. intermedijera iz Primera 10, Korak F) (0.15 g, 0.43 mmol) i trietilamina (0.25 mL, 1.8 mmol) u dihlorometanu (5 mL) na 0°C. Reakciona smeša je ostavljena da se zagreva do sobne temperature i zatim mešana preko noći na sobnoj temperaturi. Smeša je zatim podeljena između 1.0 N vodenog rastvora hlorovodonične kiseline i dihlorometana. Organski sloj je ispran vodom, sušen (MgSO4), koncentrovan pod sniženim pritiskom, i prečišćen tečnom hromatografijom pod srednjim pritiskom upotrebom etil acetata u heksanima kao eluenta da bi se dobilo 90 mg proizvoda iz naslova kao amorfna čvrsta supstanca.
1H NMR (CDCl3): δ 1.84 (m, 2H), 2.20 (m, 2H), 2.89 (m, 1H), 3.31 (m, 2H), 3.46 (m, 1H), 3.89 (m, 2H), 4.58 (m, 1H), 5.11 (m, 2H), 5.75 (m, 1H), 6.63 (s, 1H), 7.25-7.42 (m, 5H), 7.66 (s, 1H).
REFERENTNI PRIMER 12
Priprema 1-[4-[4-[(5R)-4,5-dihidro-5-fenil-3-izoksazolil]-2-tiazolil]-1-piperidinil]-2-[5-metil-3-(trifluorometil)-1H-pirazol-1-il]etanona (Referentno jedinjenje 3)
Korak A: Priprema 4,5-dihidro-N,N-dimetil-5-fenil-3-izoksazolkarboksamida
[0110] U rastvor 2-(dimetilamino)-N-hidroksi-2-oksoetanimidoil hlorida (pripremljen prema postupku od E. Raleigh, SAD patent 3,557,089) (6.0 g, 40 mmol) i stirena (6.0 g, 60 mmol) u toluenu (15 mL) dodavan je rastvor kalijum hidrogen karbonata (5.0 g, 50 mmol) u vodi (25 mL) tokom 1 časa, uz održavanje reakcione temperature između 7 i 10°C. Reakciona smeša je razblažena sa 10 mL toluena i mešana dodatnih 10 minuta. Organski sloj je odvojen i ispran vodom. Organski sloj je koncentrovan pod sniženim pritiskom sve dok nije ostalo više stirena da bi se dobilo 8.7 g jedinjenja iz naslova kao svetlo žuto ulje. Ovo jedinjenje je dovoljne čistoće za upotrebu u kasnijim reakcijama.
1H NMR (CDCl3): δ 3.08 (s, 3H), 3.32 (s, 3H), 3.35 (dd, 1H), 3.71 (dd, 1H), 5.65 (dd, 1H), 7.35 (m, 5H).
Korak B: Priprema 4,5-dihidro-5-fenil-3-izoksazolkarboksilne kiseline
[0111] U rastvor 4,5-dihidro-N,N-dimetil-5-fenil-3-izoksazolkarboksamida (tj proizvoda iz Primera 12, Korak A) (60.0 g, 275 mmol) u metanolu (300 mL) ukapavanjem je dodavan vodeni rastvor natrijum hidroksida (44 g 50 tež. % vodenog rastvora NaOH u 50 mL vode) tokom 30 minuta uz održavanje temperature reakcione smeše na 45°C. Reakciona smeša je ostavljena da se hladi do sobne temperature i mešana preko noći. Dobijena smeša je koncentrovana pod sniženim pritiskom i tretirana sa 200 mL vode. pH reakcione smeše je podešena upotrebom koncentrovane hlorovodonične kiseline do oko 1.0. Sirovi proizvod je ekstrahovan u etil acetat (200 mL). Etil acetatni rastvor je koncentrovan pod sniženim pritiskom, i ostatak je triturisan sa heksanima. Dobijeni talog je filtriran, ispran heksanima (2 x 20 mL), i sušen pod vakuumom da bi se dobilo 46.5 g jedinjenja iz naslova kao čvrsta supstanca.
1H NMR (CDCl3): δ 3.25 (dd, 1H), 3.75 (dd, 1H), 5.85 (dd, 1H), 7.35 (m, 5H), 8.1 (br s, 1H).
Korak C: Priprema cinhonin soli (5R)-4,5-dihidro-5-fenil-3-izoksazolkarboksilne kiseline
[0112] Smeša racemske 4,5-dihidro-5-fenil-3-izoksazolkarboksilne kiseline (tj. proizvoda iz Primera 12, Korak B) (9.5 g, 50 mmol) u metanolu (70 mL) je zagrevana do 55°C, i cinhonin (koji sadrži oko 15 % dihidrocinhonina, 14.5 g, 50 mmol) je dodavan tokom 20 minuta uz održavanje temperature reakcione smeše između 53 i 57°C. Reakciona smeša je ostavljena da se hladi do sobne temperature tokom 60 minuta, i zatim je ukapavanjem dodavana voda (35 mL) tokom 30 minuta. Dobijena suspenzija je hlađena do 10°C i filtrirana. Filter kolač je ispran dva puta sa 10 mL 25 % metanola u vodi, i sušen na vazduhu da bi se dobilo 8.52 g jedinjenja iz naslova kao čvrsta supstanca. Diastereomerni odnos proizvoda je određen upotrebom analize hiralne tečne hromatografije visokog učinka (HPLC) na Daicel Chiralcel® OD HPLC koloni da je oko 99:1.
1H NMR (CDCl3): δ 3.25 (dd, 1H), 3.75 (dd, 1H), 5.85 (dd, 1H), 7.35 (m, 5H), 8.1 (br s, 1H).
Korak D: Priprema (5R)-4,5-dihidro-N,N-dimetil-5-fenil-3-izoksazol-karboksamida
[0113] Cinhonin so (5R)-4,5-dihidro-5-fenil-3-izoksazolkarboksilne kiseline (tj. proizvoda iz Primera 12, Korak C) (98 % diastereomerni višak, 16.5 g, 34.3 mmol) je suspendovana u smešu 1 N hlorovodonične kiseline (90 mL), cikloheksana (100 mL) i etil acetata (40 mL). Pošto su sve čvrste supstance rastvorene, faze su odvijene i organski sloj je ispran fiziološkim rastvorom (20 mL) i koncentrovane pod sniženim pritiskom da bi se dobilo 5.6 g bele čvrste supstance. U rastvor rezultujuće slobodne kiseline (5.0 g, 26.2 mmol) u etil acetatu (100 mL) na sobnoj temperaturi dodat je N,N-dimetilformamid (1 kap), a zatim tionil hlorid (4.25 g, 35.7 mmol). Reakciona smeša je zatim zagrevana pod refluksom u trajanju od 3 časa. Dobijena smeša je hlađena i koncentrovana pod sniženim pritiskom. Ostatak koji sadrži sirovi kiseli hlorid je rastvoren u etil acetatu (25 mL), i ovaj rastvor je dodat u porcijama u prethodno ohlađenu (5°C) smešu dimetilamina u tetrahidrofuranu (29 mL 2.0 M rastvora), uz održavanje temperature smeše na 5-10°C. Kada je dodavanje završeno, reakciona smeša je koncentrovana pod sniženim pritiskom, i razblažena vodom (50 mL). Dobijeni talog je filtriran, ispran vodom i osušen usisavanjem preko noći da bi se dobilo 4.1 g jedinjenja iz naslova kao svetlo smeđa čvrsta supstanca, koja se topi na 59-61°C. Ovo jedinjenje je dovoljne čistoće za upotrebu u kasnijim reakcijama.
Korak E: Priprema 2-bromo-1-[(5R)-4,5-dihidro-5-fenil-3-izoksazolil]etanona
[0114] Rastvor (5R)-4,5-dihidro-N,N-dimetil-5-fenil-3-izoksazol-karboksamida (tj. jedinjenja iz Primera 12, Korak D) (3.5 g, 16.0 mmol) u smeši tetrahidrofurana (5 mL) i toluena (10 mL) je hlađen do -15°C, i dodavan je metil magnezijum bromid (3.0 M rastvor u tetrahidrofuranu, 8.8 mL, 26.4 mmol) tokom 1 časa na -15°C. Zatim je reakciona smeša sipana preko smeše od 20 g koncentrovane hlorovodonične kiseline i 80 g leda, i organska faza je odvojena. Vodena faza je ekstrahovana etil acetatom (100 mL), i kombinovani ekstrakt je ispran fiziološkim rastvorom (40 mL) i koncentrovan pod sniženim pritiskom da bi se dobilo 3.2 g 1-[(5R)-4,5-dihidro-5-fenil-3-izoksazolil]etanona.
1H NMR (CDCl3): δ 2.55 (s, 3H), 3.17 (dd, 1H), 3.54 (dd, 1H), 5.75 (dd, 1H), 7.35 (m, 5H).
[0115] 1-[(SR)-4,5-dihidro-5-fenil-3-izoksazolil]etanon (3.2 g, 16.7 mmol) je rastvoren u 1,2-dihloroetanu (15 mL), i rastvor broma (2.13 g, 13.3 mmol) u dihloroetanu (5 mL) je dodavan tokom 30 minuta uz održavanje temperature reakcione smeše na oko 30°C. Reakciona smeša je razblažena vodom (10 mL), i organski sloj je koncentrovan pod sniženim pritiskom i prečišćen tečnom hromatografijom pod srednjim pritiskom upotrebom 35 % dihlorometana u heksanima kao eluanta da bi se dobilo 2.6 g jedinjenja iz naslova kao bela čvrsta supstanca, koja se topi na 31-33°C.
1H NMR (CDCl3): δ 3.20 (dd, 1H), 3.60 (dd, 1H), 4.49 (s, 2H), 5.80 (dd, 1H), 7.35 (m, 5H).
Korak E1: Priprema 2-bromo-1-(4,5-dihidro-5-fenil-3-izoksazolil)etanona (racemat)
[0116] U rastvor 4,5-dihidro-N,N dimetil-5-fenil-3-izoksazolkarboksamida (tj. proizvoda iz Primera 12, Korak A) (17 g, 78.0 mmol) u smeši tetrahidrofurana (20 mL) i toluena (80 mL) dodat je metil magnezijum bromid (3.0 M rastvor u tetrahidrofuranu, 28 mL, 84 mmol) tokom 1 časa, uz održavanje reakcione temperature između -10 i -15°C. Reakciona smeša je sipana preko smeše koncentrovane hlorovodonične kiseline (20 g) i leda (80 g), i organska faza je odvojena. Vodena faza je ekstrahovana sa etil acetatom (100 mL), i kombinovani organski ekstrakti su isprani fiziološkim rastvorom (40 mL) i koncentrovani pod sniženim pritiskom da bi se dobilo 14.4 g 1-(4,5-dihidro-5-fenil-3-izoksazoil)etanona kao svetlo žutog ulja.
1H NMR (CDCl3): δ 2.55 (s, 3H), 3.17 (dd, 1H), 3.54 (dd, 1H), 5.75 (dd, 1H), 7.35 (m, 5H).
[0117] 1-(4,5-Dihidro-5-fenil-3-izoksazoil)etanon (11.5 g, 60 mmol) je rastvoren u etil acetatu (45 mL), i rastvor broma (9.6 g, 60.0 mmol) u etil acetatu (30 mL) je dodavan tokom 30 minuta uz održavanje temperature reakcione smeše na oko 30°C. Posle 1 časa, reakciona smeša je razblažena vodom (10 mL), i organski sloj je koncentrovan pod sniženim pritiskom da bi se dobilo 16.7 g crvenkastog ulja koje je sadržalo oko 10 % početnog metil ketona i ~10 % dibromiranog ketona.
1H NMR (CDCl3) δ 3.20 (dd, 1H), 3.60 (dd, 1H), 4.49 (s, 2H), 5.80 (dd, 1H), 7.35 (m, 5H).
Korak F: Priprema 1-[4-[4-[(5R)-4,5-dihidro-5-fenil-3-izoksazolil]-2-tiazolil]-1-piperidinil]-2-[5-metil-3-(trifluorometil)-1H-pirazol-1-il]etanona
[0118] Smeša 1-[2-[5-metil-3-(trifluorometil)-1H-pirazol-1-il]acetil]-4-piperidinkarbotioamida (tj. proizvoda iz Primera 8, Korak C) (1.7 g, 5.0 mmol) i 2-bromo-1-[(5R)-4,5-dihidro-5-fenil-3-izoksazolil]etanona (tj. proizvoda iz Primera 12, Korak E) (1.35 g, 5 mmol) u etanolu (15 mL) je zagrevana na 50°C u trajanju od 30 minuta. Reakciona smeša je razblažena vodom i ekstrahovana sa dihlorometanom. Ekstrakt je ispran fiziološkim rastvorom, sušen (MgSO4) i koncentrovan pod sniženim pritiskom da bi se dobio proizvod iz naslova kao svetlo žuta guma. Analiza tečne hromatografije visokog učinka (HPLC) pokazala je da je proizvod iz naslova bio oko 95 % čist i da je sadržao (R)-enantiomer u oko 98 % enantiomernom višku.
1H NMR (CDCl3): δ 1.8 (m, 2H), 2.2 (m, 2H), 2.32 (s, 3H), 2.9 (m, 1H), 3.3 (m, 2H), 3.42 (dd, 1H), 3.82 (dd, 1H), 4.05 (m, 1H), 4.6 (m, 1H), 5.0 (q, 2H), 5.78 (dd, 1H), 6.35 (s, 1H), 7.4 (m, 5H), 7.62 (s, 1H).
REFERENTNI PRIMER 13
Priprema 1-[4-[4-(4,5-dihidro-5-fenil-3-izoksazolil)-2-tiazolil]-3,6-dihidro-1(2H)-piridinil]-2-[5-metil-3-(trifluorometil)-1H-pirazol-1-il]etanona (Referentno jedinjenje 217)
Korak A: Priprema 4-[4-(4,5-dihidro-5-fenil-3-izoksazolil)-2-tiazolil]piridina
[0119] U rastvor tioizonikotinamida (0.5 g, 3.6 mmol) u 1-metil-2-pirolidinonu (25 mL) dodat je 2-hloro-1-(4,5-dihidro-5-fenil-3-izoksazolil)etanon (0.807 g, 3.6 mmol), na sobnoj temperaturi. Reakciona smeša je zatim zagrevana do 100°C u trajanju od 3 časa. Zatim je reakciona smeša hlađena do sobne temperature, ugašena vodom (100 mL) i ekstrahovana sa etil acetatom (50 mL x 2). Reakciona smeša je razblažena vodom (50 mL) i fiziološkim rastvorom (50 mL), i organski sloj je koncentrovan pod sniženim pritiskom i prečišćen tečnom hromatohgrafijom pod srednjim pritiskom upotrebom 2 % metanola u hloroformu kao eluanta da bi se dobilo 0.7 g jedinjenja iz naslova kao braon čvrsta supstanca.
1H NMR (CDCl3): δ 3.5 (m, 1H), 3.9 (m, 1H), 5.8 (m, 1H), 7.35 (m, 5H), 8.16 (s, 1H), 8.3 (d, 2H), 8.8 (d, 2H).
Korak B: Priprema 4-[4-(4,5-dihidro-5-fenil-3-izoksazolil)-2-tiazolil]-1,2,3,6-tetrahidro-1-(fenilmetil)piridina
[0120] U rastvor 4-[4-(4,5-dihidro-5-fenil-3-izoksazolil)-2-tiazolil]piridina (tj. proizvoda iz Primera 13, Korak A) (0.60 g, 1.95 mmol) u toluenu (10 mL) dodat je benzil bromid (0.670 g, 3.90 mmol), i reakciona smeša je zagrevana do 100°C u trajanju od 12 časova. Zatim je reakciona smeša hlađena do sobne temperature. Čvrsta supstanca koja je istaložena je filtrirana i sušena. Čvrsta supstanca je rastvorena u metanolu (10 mL), i natrijum borohidrid (0.072 g, 1.95 mmol) je dodavan u porcijama. Reakciona smeša je mešana na sobnoj temperaturi u trajanju od 2 časa, razblažena vodom (50 mL), neutralizovana sa 1.5 N vodenim rastvorom hlorovodonične kiseline i ekstrahovan sa etil acetatom (50 mL). Organski sloj je odvojen, ispran fiziološkim rastvorom (25 mL), i koncentrovan pod sniženim pritiskom. Ostatak je prečišćen tečnom hromatografijom pod srednjim pritiskom upotrebom 3 % metanola u hloroformu kao eluanta da bi se dobilo 0.4 g jedinjenja iz naslova kao bela čvrsta supstanca.
1H NMR (CDCl3): δ 3.03-3.1 (m, 2H), 3.4-3.6 (m, 4H), 3.8-4.0 (m, 2H), 4.25-4.32 (m, 2H), 5.76-5.79 (m, 1H), 6.47 (s, 1H), 7.34-7.48 (m, 10H), 7.72 (s, 1H).
Korak C: Priprema 4-[4-(4,5-dihidro-5-fenil-3-izoksazolil)-2-tiazolil]-1,2,3,6-tetrahidropiridin Hidrohlorida
[0121] U rastvor 4-[4-(4,5-dihidro-5-fenil-3-izoksazolil)-2-tiazolil]-1,2,3,6-tetrahidro-1-(fenilmetil)piridina (tj. proizvoda iz Primera 13, Korak B) (0.400 g, 0.99 mmol) u dihloroetanu (10 mL) dodat je 1-hloroetil hloroformat (0.286 g, 1.99 mmol), i reakciona smeša je zagrevana do 80°C u trajanju od 5 časova. Reakciona smeša je hlađena do sobne temperature i koncentrovana pod sniženim pritiskom. Metanol (10 mL) je dodat u ostatak, i dobijena smeša je zagrevana do 60°C u trajanju od 1 časa, hlađena do sobne temperature, i koncentrovana pod sniženim pritiskom. Ostatak je triturisan sa 50 % petrol etra u etil acetatu, i formirana čvrsta supstance je filtrirana i sušena da bi se dobilo 0.25 g jedinjenja iz naslova kao bela čvrsta supstanca.
1H NMR (DMSO-d6): δ 2.50-2.55 (m, 2H), 3.31-3.39 (m, 3H), 3.86-3.91 (m, 3H), 5.73-5.78 (m, 1H), 6.67 (s, 1H), 7.34-7.39 (m, 5H), 7.68 (s, 1H), 9.47 (s, 2H).
Korak D: Priprema 1-[4-[4-(4,5-dihidro-5-fenil-3-izoksazolil)-2-tiazolil]-3,6-dihidro-1(2H)-piridinil]-2-[5-metil-3-(trifluorometil)-1H-pirazol-1-il]etanona
[0122] U rastvor 4-[4-(-4,5-dihidro-5-fenil-3-izoksazolil)-2-tiazolil]-1,2,3,6 tetrahidropiridin hidrohlorida (tj. proizvoda iz Primera 13, Korak C) (0.250 g, 0.720 mmol) i 5-metil-3-(trifluorometil)-1H-pirazol-1-sirćetne kiseline (0.150 g, 0.720 mmol) u dihlorometanu (10 mL) dodat je N-(3-dimetilaminopropil)-N’-etilkarbodiimid (0.138 g, 0.720 mmol), 1-hidroksibenzotriazol (0.024 g, 0.177 mmol) i trietilamin (0.145 g, 1.44 mmol) na sobnoj temperaturi. Reakciona smeša je mešana na sobnoj temperaturi 24 časa. Reakciona smeša je razblažena sa dihlorometanom (30 mL) i isprana vodom (20 mL) i fiziološkim rastvorom (20 mL). Organski sloj je odvojen, ispran vodom, sušen (Na2SO4), i koncentrovan pod sniženim pritiskom i prečišćen tečnom hromatografijom pod srednjim pritiskom upotrebom 3 % metanola u hloroformu kao eluanta da bi se dobilo 200 mg proizvoda iz naslova kao bela čvrsta supstanca.
1H NMR (CDCl3): δ 2.3 (s, 3H), 2.71-2.75 (m, 2H), 3.42-3.46 (m, 1H), 3.74-3.88 (m, 3H), 4.24-4.27 (m, 2H), 5.02 (s, 2H), 5.71-5.76 (m, 1H), 6.32 (s, 1H), 6.57 (s, 1H), 7.3-7.38 (m, 5H), 7.64 (s, 1H).
REFERENTNI PRIMER 14
Priprema 1-[4-[4-[(5R)-4,5-dihidro-5-fenil-3-izoksazolil]-2-tiazolil]-1-piperidinil]-N-[2,5-dimetilfenil]karboksamida (Referentno jedinjenje 343)
Korak A: Priprema 4-cijano-N-(2,5-dimetilfenil)piperidinkarboksamida
[0123] Rastvor 4-cijanopiperidina (11.0 g, 100 mmol) u dietil etru (350 mL) je hlađen do 0°C sa kupatilom sa ledenom vodom. Rastvor 2,5-dimetilfenil izocijanata (14.7 g, 100 mmol) u dietil etru (50 mL) je dodavan u reakcionu smešu tokom 30 minuta da bi se dobio gusti talog. Reakciona smeša je zagrevana do sobne temperature, i dobijene čvrste supstance su filtrirane, isprane dietil etrom i sušene na vazduhu da bi se dobilo 25.3 g jedinjenja iz naslova kao beli prah, koji se topi na 187-190°C.
1H NMR (CDCl3): δ 1.95 (m, 4H), 2.19 (s, 3H), 2.30 (s, 3H), 2.90 (m, 1H), 3.45 (m, 2H), 3.70 (m, 2H), 6.10 (br s, 1H), 6.85 (m, 1H), 7.04 (m, 1H), 7.37 (m, 1H).
Korak B: Priprema N-(2,5-dimetilfenil)-4-tiokarbamoilpiperidin-karboksamida
[0124] Smeša 4-cijano-N-(2,5-dimetilfenil)piperidinkarboksamida (tj. proizvoda iz Primera 14, Korak A) (12.75 g, 49.6 mmol), natrijum hidrosulfid hidrata (11.1 g, 150 mmol) i dietilamin hidrohlorida (10.9 g, 100 mmol) u N,N-dimetilformamidu (50 mL) je mešana na sobnoj temperaturi 3 dana. Dobijena gusta, zelena suspenzija je dodavana ukapavanjem u ledenu vodu (600 mL). Dobijena čvrsta supstanca je filtrirana, isprana vodom i sušena na vazduhu da bi se dobilo 12.5 g jedinjenja iz naslova kao smeđa čvrsta supstanca koja se razlaže na 155-156°C.
1H NMR (DMSO-d6): δ 1.67 (m, 4H), 2.10 (s, 3H), 2.23 (s, 3H), 2.75 (m, 3H), 4.15 (m, 2H), 6.85 (m, 1H), 7.0 (m, 1H), 7.05 (m, 1H), 7.95 (br s, 1H), 9.15 (br s, 1H), 9.22 (br s, 1H).
Korak C: Priprema 1-[4-[4-[(5R)-4,5-dihidro-5-fenil-3-izoksazolil]-2-tiazolil]-1-piperidinil]-N-[2,5-dimetilfenil]karboksamida
[0125] Smeša N-(2,5-dimetilfenil)-4-tiokarbamoilpiperidin karboksamida (tj. proizvoda iz Primera 14, Korak B) (291 mg, 1.0 mmol) i 409 (tj. proizvoda iz Primera 12, Korak E) (268 mg, 1.0 mmol) u acetonu (10 mL) je vorteksovana u trajanju od 16 časova i zatim zagrevana na 45°C u trajanju od 1 časa. Reakciona smeša je ostavljena da se hladi do sobne temperature, tretirana čvrstim natrijum bikarbonatom (168 mg, 2.0 mmol), i mešana u trajanju od 1 časa. Reakciona smeša je zatim koncentrovana pod sniženim pritiskom, razblažena etil acetatom, isprana vodom i fiziološkim rastvorom, sušena (MgSO4), i koncentrovana pod sniženim pritiskom da bi se dobio proizvod iz naslova kao svetlo žuta pena. Uzorak je rastvoren u metil acetatu (2 mL) i ostavljen da se odstoji na sobnoj temperaturi i zatim na 0°C da bi se dobilo 220 mg bezbojnih kristala koji se tope na 120-125°C. Drugi preparat je kristalizovan iz metanola da bi se dobile velike prizme koje se tope na 121-124°C.
1H NMR (CDCl3): δ 1.85 (m, 2H), 1.99 (m, 2H), 2.21 (s, 3H), 2.31 (s, 3H), 3.08 (m, 2H), 3.25 (m, 1H), 3.42 (dd, 1H), 3.82 (dd, 1H), 4.15 (m, 2H), 5.78 (dd, 1H), 6.12 (br s, 1H), 6.82 (m, 1H), 7.02 (m, 1H), 7.2 - 7.4 (m, 5H), 7.46 (m, 1H), 7.62 (s, 1H).
REFERENTNI PRIMER 15
Priprema 2-(3,5-dibromo-1H-1,2,4-triazol-1-il)-1-[4-[4-[5-(2,6-difluorofenil)-4,5-dihidro-3-izoksazolil]-2-tiazolil]-1-piperidinil]etanona (Referentno jedinjenje 409)
Korak A: Priprema 3,5-dibromo-1H-1,2,4-triazola
[0126] U rastvor 13.8 g (200 mmol) 1,2,4-triazola u smeši vode (150 mL) i dihlorometana (20 mL) dodat je istovremeno natrijum hidroksid (48 g 50 % vodenog rastvora, 600 mmol) u vodi (50 mL) i broma (65.0 g, 406 mmol) u dihlorometanu (20 mL) ohlađenom sa ledenim kupatilom tokom perioda od 30 minuta. Reakciona smeša je ostavljena da se zagreva do sobne temperature i mešana preko noći. Dobijena gusta bela suspenzija je zakišeljena sa 6 N hlorovodoničnom kiselinom (40 mL, 240 mmol) uz hlađenje u ledenom kupatilu, i mešanje je nastavljeno 1 čas. Reakciona smeša je filtrirana na Buchner-ovom levku, i sakupljena čvrsta supstanca je sušena na vazduhu u trajanju od 5 dana da bi se dobilo 41.92 g jedinjenja iz naslova kao čista bela čvrsta supstanca koja se topi na 213-217°C.
Korak B: Priprema 3,5-dibromo-1H-1,2,4-triazol-1-sirćetne kiseline
[0127] Rastvor 3,5-dibromo-1H-1,2,4-triazola (tj. proizvoda iz Primera 15, Korak A) (4.54 g, 20.0 mmol) u acetonitrilu (20 mL) je tretiran kalijum karbonatom (5.0 g) i etil bromoacetatom (4.52 g, 27.0 mmol). Reakciona smeša je zagrevana na refluksu u trajanju od 4 časa i zatim hlađena do sobne temperature. Reakciona smeša je razblažena etil acetatom (150 mL), filtrirana, isprana vodom, 1 N hlorovodoničnom kiselinom i zasićenim vodenim rastvorom natrijum bikarbonata, i sušena (MgSO4). Dobijena smeša je filtrirana i koncentrovana pod sniženim pritiskom da bi se dobilo 6.19 g estarskog jedinjenja kao svetlo žuto ulje. Estarsko jedinjenje u tetrahidrofuranu (40 mL) je tretirano sa 2 N vodenim rastvorom natrijum hidroksida (20 mL) i mešano na sobnoj temperaturi 3 časa. Reakciona smeša je hlađena u ledenom kupatilu i zakišeljena sa 6 N hlorovodoničnom kiselinom (10 mL). Dobijena smeša je ekstrahovana sa etrom (200 mL), i odvojeni organski sloj je ispran zasićenim vodenim rastvorom natrijum hlorida, sušen (MgSO4), filtriran i koncentrovan da bi se dobilo 6.38 g jedinjenja iz naslova kao svetlo žuto ulje. Sirovi proizvod je triturisan sa vrelim n-butil hloridom (100 mL). Smeša je hlađena do sobne temperature i filtrirana da bi se dobilo 3.77 g jedinjenja iz naslova kao bela čvrsta supstanca koja se topi na 147-152°C.
1H NMR (CDCl3): δ 5.00 (s, 2 H).
Korak C: Priprema 2-(3,5-dibromo-1H-1,2,4-triazol-1-il)-1-[4-[4-[5-(2,6-difluorofenil)-4,5-dihidro-3-izoksazolil]-2-tiazolil]-1-piperidinil] etanona
[0128] Smeša 3,5-dibromo-1H-1,2,4-triazol-1-sirćetne kiseline (tj. proizvoda iz Primera 15, Korak B) (430 mg, 1.51 mmol) u tionil hloridu (10 mL) je zagrevana na refluksu u trajanju od 1 časa. Reakciona smeša je zatim hlađena do sobne temperature i koncentrovana pod sniženim pritiskom. Dobijeni sirovi kiseli hlorid je rastvoren u dihlorometanu (5 mL) i dodat u rastvor 4-[4-[4,5-dihidro-5-(2,6-difluorofenil)-3-izoksazolil]-2-tiazolil]piperidin hidrohlorida (pripremljen pomoću postupka analognog Primeru 10, Korak F) (585 mg, 1.52 mmol) i trietilamina (1 mL) u dihlorometanu (10 mL). Reakciona smeša je mešana na sobnoj temperaturi 2 časa, razblažena dihlorometanom, isprana sa 1 N hlorovodoničnom kiselinom, vodenim rastvorom natrijum hlorida i sušena (MgSO4). Reakciona smeša je koncentrovana pod sniženim pritiskom i dalje prečišćena tečnom hromatografijom pod srednjim pritiskom da bi se dobilo 338 mg proizvoda iz naslova kao bela čvrsta supstanca koja se topi na 185-189°C.
1H NMR (CDCl3): δ 1.90 (m, 2H), 2.27 (m, 2H), 2.97 (m, 1H), 3.33 (m, 2H), 3.64 (m, 1H), 3.81 (m, 2H), 4.57 (m, 1H), 5.03 (s, 2H), 6.09 (m, 1H), 6.92 (m, 2H), 7.31 (m, 1H), 7.68 (s, 1H).
REFERENTNI PRIMER 16
Priprema 2-(3,5-dihloro-1H-1,2,4-triazol-1-il)-1-[4-[4-[5-(2,6-difluorofenil)-4,5-dihidro-3-izoksazolil]-2-tiazolil]-1-piperidinil]etanona (Referentno jedinjenje 410)
Korak A: Priprema 3,5-dihloro-1H-1,2,4-triazola
[0129] U rastvor koncentrovanog vodenog rastvora hlorovodonične kiseline (50 mL) u ledu (50 mL) dodat je 3,5-diamino-1,2,4-triazol (2.10 g, 21.2 mmol) i natrijum nitrit (4.4 g, 63.7 mmol) uzastopno tokom perioda od 15 minuta. Reakciona smeša je mešana 1 čas i zagrevana do sobne temperature. Reakciona smeša je ekstrahovana sa etrom (300 mL). Kombinovani organski slojevi su isprani zasićenim vodenim rastvorom natrijum hlorida, sušeni (MgSO4), filtrirani i koncentrovani da bi se dobilo 2.75 g jedinjenja iz naslova kao svetlo žuta čvrsta supstanca pogodna za upotrebu u kasnijim reakcijama.
Korak B: Priprema 3,5-dihloro-1H-1,2,4-triazol-1-sirćetne kiseline
[0130] Rastvor 3,5-dihloro-1H-1,2,4-triazola (tj. proizvoda iz Primera 16, Korak A), (2.75 g, 19.6 mmol) u etanolu (25 mL) je tretiran kalijum karbonatom (2.0 g) i etil bromoacetatom (4.52 g, 27.0 mmol). Reakciona smeša je zagrevana na refluksu u trajanju od 1 časa i zatim hlađena do sobne temperature. Reakciona smeša je razblažena vodom (100 mL) i ekstrahovana sa etrom (150 mL). Kombinovani organski slojevi su isprani zasićenim vodenim rastvorom natrijum hlorida i sušeni (MgSO4). Dobijena smeša je filtrirana i koncentrovana pod sniženim pritiskom da bi se dobilo 3.69 g estarskog jedinjenja kao svetlo žuto ulje. Estarsko jedinjenje u tetrahidrofuranu (75 mL) je tretirano sa 2 N vodenim rastvorom natrijum hidroksida (20 mL) i mešano na sobnoj temperaturi 2 časa. Reakciona smeša je hlađena u ledenom kupatilu i zakišeljena sa 1 N hlorovodoničnom kiselinom (35 mL). Dobijena smeša je ekstrahovana sa etrom (200 mL), i odvojeni organski sloj je ispran zasićenim vodenim rastvorom natrijum hlorida, sušen (MgSO4), filtriran i koncentrovan da bi se dobilo 2.51 g jedinjenja iz naslova kao bezbojno ulje.
1H NMR (CDCl3): δ 4.96 (s, 2 H).
Korak C: Priprema 2-(3,5-dihloro-1H-1,2,4-triazol-1-il)-1-[4-[4-[5-(2,6-difluorofenil)-4,5-dihidro-3-izoksazolil]-2-tiazolil]-1-piperidinil]-etanona
[0131] Smeša 3,5-dihloro-1H-1,2,4-triazol-1-sirćetne kiseline (tj. proizvoda iz Primera 16, Korak B), (114 mg, 0.58 mmol) u tionil hloridu (5 mL) je zagrevana na refluksu u trajanju od 1 časa. Reakciona smeša je zatim hlađena do sobne temperature i koncentrovana pod sniženim pritiskom. Dobijeni sirovi kiseli hlorid je rastvoren u dihlorometanu (5 mL) i dodat u rastvor 4-[4-[4,5-dihidro-5-(2,6-difluorofenil)-3-izoksazolil]-2-tiazolil]piperidin hidrohlorida (196 mg, 0.51 mmol) i trietilamina (0.5 mL) u dihlorometanu (5 mL). Reakciona smeša je mešana na sobnoj temperaturi 3 časa, razblažena dihlorometanom, isprana sa 1 N hlorovodoničnom kiselinom, vodenim rastvorom natrijum hlorida, i sušena (MgSO4).
Reakciona smeša je koncentrovan pod sniženim pritiskom i dalje prečišćena tečnom hromatografijom pod srednjim pritiskom da bi se dobilo 80 mg proizvoda iz naslova kao bela čvrsta supstanca koja se topi na 147-150°C.
1H NMR (CDCl3): δ 1.89 (m, 2H), 2.26 (m, 2H), 2.95 (m, 1H), 3.34 (m, 2H), 3.62 (m, 1H), 3.80 (m, 2H), 4.57 (m, 1H), 4.98 (s, 2H), 6.08 (m, 1H), 6.92 (m, 2H), 7.32 (m, 1H), 7.67 (s, 1H).
[0132] Pomoću postupaka koji su ovde opisani, zajedno sa postupcima poznatim u tehnici, mogu biti pripremljena sledeća jedinjenja.
[0133] Pronalazak obuhvata sledeće jedinjenje komponentu (a).
TABELA 1A
__________________________________________________________________________
5-metil-3-(trifluorometil)pirazol-1-il
TABELA 5
R1 je 5-metil-3-(trifluorometil)pirazol-1-il; A je CH 1
2; X je X ; G je G-1**.
**R3a supstituent u G-1 je H. J-29-9 je
Formulacija/upotreba
[0134] Smeša ili jedinjenje prema ovom pronalasku će se generalno koristiti kao fungicidno aktivno jedinjenje u kompozicijama, tj. formulacijama, sa najmanje jednom dodatnom komponentom izabranom iz grupe koja se sastoji od surfaktanata, čvrstih razblaživača i tečnih razblaživača, koja služi kao nosač. Sastojci formulacije ili kompozicije su izabrani tako da budu u skladu sa fizičkim svojstvima aktivnog sastojka, načinom primene i sredinskim faktorima kao što su tip zemljišta, vlaga i temperature.
[0135] Smeše komponente (a) (1-[4-[4-[(5R)-5-(2,6-difluorofenil)-4,5-dihidro-3-izoksazolil]-2-tiazolil]-1-piperidinil]-2-[5-metil-3-(trifluorometil)-1H-pirazol-1-il]etanona, njegovih N-oksida ili soli) sa komponentom (b) (npr., izabranom od (b1) do (b46) i njihovih soli kao što su opisane u prethodnom tekstu) i/ili jednog ili više drugih biološki aktivnih jedinjenja ili sredstava (tj. insekticida, drugih fungicida, nematocida, akaricida, herbicida i drugih bioloških sredstava) mogu biti formulisane na određeni broj načina, uključujući:
(i) komponenta (a), komponenta (b) i/ili jedan ili više drugih biološki aktivnih jedinjenja ili sredstava mogu biti formulisani posebno i primenjeni posebno ili primenjeni istovremeno u odgovarajućem težinskom odnosu, npr., kao mešavina u rezervoaru; ili
(ii) komponenta (a), komponenta (b) i/ili jedan ili više drugih biološki aktivnih jedinjenja ili sredstava mogu biti formulisani zajedno u pogodnom težinskom odnosu.
[0136] Korisne formulacije obuhvataju i tečne i čvrste kompozicije. Tečne kompozicije obuhvataju rastvore (uključujući koncentrate za emulziju), suspenzije, emulzije (uključujući mikroemulzije i/ili suspo-emulzije) i slično, koje izborno mogu biti zgusnute u gelove. Opšti tipovi vodenih tečnih kompozicija su rastvorljivi koncentrat, koncentrat za suspenziju, kapsula za suspenziju, koncentrovana emulzija, mikroemulzija i suspo-emulzija. Opšti tipovi nevodenih tečnih kompozicija su koncentrat za emulziju, koncetrat za mikroemulziju, disperzibilni koncentrat i uljana disperzija.
[0137] Opšti tipovi čvrstih kompozicija su prahovi, praškovi, granule, peleti, globule, pastile, tablete, punjeni filmovi (uključujući omotač za seme) i slično, koji mogu biti disperzibilni u vodi ("kvašljivi") ili rastvorljivi u vodi. Filmovi i omotači formirani od rastvora koji formiraju film ili tečne suspenzije su naročito korisni za tretman semena. Akivni sastojak može biti (mikro)inkapsuliran i dalje formiran u suspenziju ili čvrstu formulaciju; alternativno cela formulacija aktivnog sastojka može biti inkapsulirana (ili "obložena"). Inkapsulacija može da kontroliše ili odloži oslobađanje aktivnog sastojka. Granula za emulziju kombinuje prednosti kako formulacije koncentrata za emulziju tako i suve granularne formulacije. Kompozicije visoke jačine se primarno koriste kao intermedijeri za dalju formulaciju.
[0138] Formulacije za prskanje se tipično dodaju pogodnom medijumu pre prskanja. Takve tečne i čvrste formulacije su formulisane tako da budu lako rastvorene u medijumu za sprej, obično vodi. Zapremine spreja mogu biti u opsegu od oko jedan do nekoliko hiljada litara po hektaru, ali tipičnije su u opsegu od oko deset do nekoliko stotina litara po hektaru. Formulacije za prskanje mogu biti mešane u rezervoaru sa vodom ili drugim pogodnim medijumom za folijarni tretman putem primene iz vazduha ili sa zemlje, ili za primenu na medijum za rast biljke. Tečne i suve formulacije mogu biti izmerene direktno u sistemima za navodnjavanje kapanjem ili izmerene u brazdi u toku sađenja. Tečne i čvrste formulacije mogu biti primenjene na semena kultura i druge željene vegetacije kao tretmani za seme pre sađenja da bi se zaštitili razvijajući korenovi i drugi podzemni delovi biljaka i/ili listovi preko sistemskog unosa.
[0139] Formulacije će tipično sadržati efikasne količine aktivnog sastojka, razblaživač i surfaktant unutar sledećih približnih opsega koji su u ukupnom zbiru 100 procenata prema težini.
[0140] Čvrsti razblaživači obuhvataju, na primer, gline kao što su bentonit, montmorilonit, atapulgit i kaolin, gips, celulozu, titanijum dioksid, cink oksid, skrob, dekstrin, šećere (npr., laktozu, saharozu), silicijum dioksid, talk, liskun, diatomejsku zemlju, ureu, kalcijum karbonat, natrijum karbonat i bikarbonat, i natrijum sulfat. Tipični čvrsti razblaživači su opisani u Watkins et al., Handbook of Insecticide Dust Diluents and Carriers, 2nd Ed., Dorland Books, Caldwell, New Jersey.
[0141] Tečni razblaživači obuhvataju, na primer, vodu, N,N-dimetilalkanamide (npr., N,N-dimetilformamid), limonen, dimetil sulfoksid, N-alkilpirolidone (npr., N-metilpirolidinon), etilen glikol, trietilen glikol, propilen glikol, dipropilen glikol, polipropilen glikol, propilen karbonat, butilen karbonat, parafine (npr., bela mineralna ulja, normalne parafine, izoparafine), alkilbenzene, alkilnaftalene, glicerin, glicerol triacetat, sorbitol, triacetin, aromatične ugljovodonike, dearomatizovane alifatike, alkilbenzene, alkilnaftalene, ketone kao što je cikloheksanon, 2-heptanon, izoforon i 4-hidroksi-4-metil-2-pentanon, acetate kao što je izoamil acetat, heksil acetat, heptil acetat, oktil acetat, nonil acetat, tridecil acetat i izobornil acetat, druge estre kao što su alkilovani laktatni estri, dvobazni estri i γ-butirolakton i alkohole, koji mogu biti linearni, granati, zasićeni ili nezasićeni, kao što su metanol, etanol, npropanol, izopropil alkohol, n-butanol, izobutil alkohol, n-heksanol, 2-etilheksanol, n-oktanol, dekanol, izodecil alkohol, izooktadekanol, cetil alkohol, lauril alkohol, tridecil alkohol, oleil alkohol, cikloheksanol, tetrahidrofurfuril alkohol, diaceton alkohol i benzil alkohol. Tečni razblaživači takođe obuhvataju glicerol estre zasićenih i nezasićenih masnih kiselina (tipično C6-C22), kao što su ulja od biljnog semena ili voća (npr, ulja masline, ricinusa, semena lana, susama, kukuruza, kikirikija, suncokreta, semena grožđa, suncokreta, semena pamuka, soje, uljane repice, kokosa i semena palme), masti životinjskog porekla (npr., goveđi loj, svinjski loj, mast, ulje jetre bakalara, riblje ulje) i njhiove smeše. Tečni razblaživač takođe obuhvataju alkilovane masne kiseline (npr., metilovane, etilovane, butiovane) gde masne kiseline mogu biti dobijene hidrolizom glicerol estara iz biljnih ili životinjskih izvora, i mogu biti prečišćene destilacijom. Tipični tečni razblaživači su opisani u Marsden, Solvents Guide, 2nd Ed., Interscience, New York, 1950.
[0142] Čvrste i tečne kompozicije prema predstavljenom pronalasku često obuhvataju jedan ili više surfaktanata. Kada su dodati u tečnost, surfaktanti (takođe poznato kao "površinski aktivne supstance") generalno modifikuju, najčešće smanjuju, površinski pritisak tečnosti. U zavisnosti od prirode hidrofilnih i lipofilnih grupa u molekulu surfaktanta, surfaktanti mogu biti korisni kao sredstva za vlaženje, disperzanti, emulgatori ili sredstva protiv penušanja.
[0143] Surfaktanti mogu biti klasifikovani kao nejonski, anjonski ili katjonski. Nejonski surfaktanti korisni za predstavljene kompozicije obuhvataju, ali bez ograničenja na: alkoholne alkoksilate kao što su alkoholni alkoksilati na bazi prirodnih i sintetičkih alkohola (koji mogu biti granati ili linearni) i pripremljeni od alkohla i etilen oksida, propilen oksida, butilen oksida ili njihovih smeša, amin etoksilate, alkanolamide i etoksilovane alkanolamide; alkoksilovane trigliceride kao što su etoksilovana ulja soje, ricinusa i uljane repice; alkilfenol alkoksilate kao što su oktilfenol etoksilati, nonilfenol etoksilati, dinonil fenol etoksilati i dodecil fenol etoksilati (pripremljeni od fenola i etilen oksida, propilen oksida, butilen oksida ili njihovih smeša); blok polimere pripremljene od etilen oksida ili propilen oksida i reverzne blok polimere gde su terminalni blokovi pripremljeni od propilen oksida; etoksilovane masne kiseline; etoksilovane masne estre i ulja; etoksilovane metil estre; etoksilovani tristirilfenol (uključujući one pripremljene od etilen okida, propilen oksida, butilen oksida ili njihovih smeša); estre masnih kiselinan, glicerol estre, derivate na bazi lanolina, polietoksilat estre kao što su polietoksilovani sorbitan estri masne kiseline, olietoksilovani sorbitol estri masne kiseline i polietoksilovani glicerol estri masnih kiselina; druge derivate sorbitana kao što su sorbitan estri; polimerne surfktante kao što su slučajni kopolimeri, blok kopolimeri, „alkyd peg“ (polietilen glikol) smole, graft ili komb polimeri i star polimeri; polietilen glikole (peg); polietilen glikol estre masnih kiselina; surfaktante na bazi silikona; i derivate šećera kao što u estri saharoze, alkil poliglikozidi i alkil poliaharidi.
[0144] Korisni anjonski surfaktanti obuhvataju, ali bez ograničenja na: alkilaril sulfonske kiseline i njihove soli; karboksilovani alkohol ili alkilfenol etoksilate; derivate difenil sulfonata; lignin i derivate lignina kao što su lignosulfonati; maleinska ili ćilibarna kiselina ili njihovi anhidridi; olefin sulfonate; fosfatne stre kao što su fosfatni estri alkoholnih alkoksilata, fosfonatni estri alkilfenol alkoksilata i fosfatni estri stiril fenol etoksilata; surfaktanti na bazi proteina; derivati sarkozina; stiril fenol etar sulfat; sulfati i sulfonati ulja i masnih kiselina; sulfati i sulfonati etoksilovanih alkilfenola; sulfati alkohola; sulfati etoksilovanih alkohola; sulfonati amina i amida kao što su N,N-alkiltaurati; sulfonati benzena, kumena, toluena, ksilena i dodecil i tridecilbenzena; sulfonati kondenzovanih naftalena; sulfonati naftalena i alkil naftalena; sulfonati frakcionisanog petroleja; sulfosukcinamati; i sulfosukcinati i njihovi derivati kao što su dialkil sulfosukcinatne soli.
[0145] Korisni katjonski surfaktanti obuhataju, ali bez ograničenja na: amide i etoksilovane amide; amine kao što su N-alkil propandiamini, tripropilenetriamini i dipropilentetramini, i etoksilovani amini, etoksilovane diamine i propoksilovane amine (pripremljeni od amina i etilen oksida, propilen oksida, butilen oksida ili njihovih smeša); soli amina ko što su amin acetati i diamin soli; kvaternarne amonijum soli kao što su kvaternarne soli, etoksilovane kvaternarne soli i dikvaternarne soli; i amin okside kao što su alkildimetilamin oksidi i bis-(2-hidroksietil)-alkilamin oksidi.
[0146] Takođe korisne za predstavljene kompozicije su smeše nejonskh i anjonskih surfaktanata ili smeše nejonskih i katjonskih surfaktanata. Nejonski, anjonski i katjonski surfaktanti i njihove preporučene upotrebe su navedeni u različitim objavljenim referencma uključujući McCutcheon's Emulsifiers and Detergents, annual American and International Editions published by McCutcheon's Division, The Manufacturing Confectioner Publishing Co.; Sisely and Wood, Enciklopedia of Surface Active Agents, Chemical Publ. Co., Inc., New York, 1964; i A. S. Davidson and B. Milwidsky, Synthetic Detergents, Seventh Edition, John Wiley and Sons, New York, 1987.
[0147] Kompozicije prema ovom pronalasku takođe mogu da sadrže pomoćna sredsva za formulaciju i aditive, poznate stručnjacima iz date oblasti tehnike kao formulaciona pomoćna sredstva (od kojih se neka mogu smatrati da takođe funkcionišu kao čvrsti razblaživači, tečni razblaživači ili surfaktanti). Takva formulaciona pomoćna sredstva i aditivi mogu da vrše kontrolu: pH (puferi), penušanja tokom obrade (sredstva protiv penušanja kao što su poliorganosiloksani), taloženja aktivnih sastojaka (suspendujući agensi), viskoznosti (tiksotropna sredstva za zgušnjavanje, mikrobijalnog rasta u spremniku (antimikrobna sredstva), zamrzavanja proizvoda (sredstva protiv zamrzavanja), boje (boje/pigmentne disperzije), ispiranja (sredstva za formiranje filma ili stikeri), isparavanja (retardanti isparavanja), i drugih osobina formulacije. Sredstva za formiranje filma obuhvataju, na primer, polivinil acetate, polivinil acetat kopolimere, polivinilpirolidon-vinil acetat kopolimer, polivinil alkohole, polivinil alkohol kopolimere i voskove. Primeri formulacionih pomoćnih sredstava i aditiva obuhvataju one navedene u McCutcheon's Volume 2: Functional Materials, annual International and North American editions published by McCutcheon's Division, The Manufacturing Confectioner Publishing Co.; i PCT objavi WO 03/024222.
[0148] Jedinjenje (a) i svi drugi aktivni sastoji su tipično ugrađeni u predstavljene kompozicije rastvaranjem aktivnog sastojka u rastvaraču ili mlevenjem u tečnom ili suvom razblaživaču. Rastvori, uključujući koncentrate za emulziju, mogu biti pripremljeni jednostavnim mešanjem sastojaka. Ako se rastvarač tečne kompozicije namenjen za upotrebu kao koncentrat za emulziju meša sa vodom, emulgator se tipično dodaje da bi se emulgovao rastvarač koji adrži aktivni astojak posle razblaženja sa vodom. Guste suspenzije aktivnog sastojka, sa prečnicima čestica do 2,000 µm mogu biti vlažne mlevene upotebom mlinova da bi se dobile čestice sa prosečnim prečnicima ispod 3 µm. Vodene guste suspenzije mogu biti pripemljene u gotove koncentrate za suspenzije (videti, na primer, U.S. 3,060,084) ili dalje obrađene sušenjem putem raspršivanja da bi se formirale granule koje su disperzibilne u vodi. Suve formulacije obično zahtevaju postupke suvog mlevenja, koji proizvode prosečne prečnike česica u opsegu od 2 do 10 µm. Prahovi i praškovi mogu biti pripremljeni mešanjem i obično mlevenjem (kao što je sa mlinom čekićarom ili mlinom sa fluidnom energijom). Granule i peleti mogu biti pripremljeni prskanjem aktivnog materijala prethodno formiranim granularnim nosačima ili pomoću tehnika aglomeracije. Videti Browning, "Agglomeration", Chemical Engineering, December 4, 1967, pp 147-48, Perry's Chemical Engineer's Handbook, 4th Ed., McGraw-Hill, New York, 1963, pages 8-57 i sledeće, i WO 91/13546. Peleti mogu biti pripremljeni kao što je opisano u U.S. 4,172,714. Granule koje su disperzibilne u vodi i granule koje su rastvorljive u vodi mogu biti pripremljene kao što navedeno u U.S. 4,144,050, U.S. 3,920,442 i DE 3,246,493. Tabelete mogu biti pripremljene kao što je navedeno u U.S. 5,180,587, U.S. 5,232,701 i U.S. 5,208,030. Filmovi mogu biti pripremljeni kao što je navedeno u GB 2,095,558 i U.S.3,299,566.
[0149] Za dodatne informacije u vezi sa stanjem tehnike formulacije, videti T. S. Woods, "The Formulator's Toolbox - Product Forms for Modern Agriculture" in Pesticide Chemistry and Bioscience, The Food-Environment Challenge, T. Brooks and T. R. Roberts, Eds., Proceedings of the 9th International Congress on Pesticide Chemistry, The Royal Society of Chemistry, Cambridge, 1999, pp. 120-133. Videti takođe U.S. 3,235,361, kol. 6, red 16 do kol. 7, red 19 i primere 10-41; U.S.3,309,192, kol.5, red 43 do kol. 7, red 62 i primere 8, 12, 15, 39, 41, 52, 53, 58, 132, 138-140, 162-164, 166, 167 i 169-182; U.S. 2,891,855, kol.3, red 66 do kol. 5, red 17 i primere 1-4; Klingman, Weed Control as a Science, John Wiley and Sons, Inc., New York, 1961, pp 81-96; Hance et al., Weed Control Handbook, 8th Ed., Blackwell Scientific Publications, Oxford, 1989; i Developments in formulation technology, PJB Publications, Richmond, UK, 2000.
[0150] U sledećim primerima, svi procenti su prema težini i sve formulacije su pripremljene na konvencionalne načine. Brojevi jedinjenja označavaju jedinjenja u indeksnoj tabeli A. Bez dalje elaboracije, veruje se da stručnjak iz date oblasti tehnike upotrebom prethodnog opisa može da koristi predstavljeni pronalazak do njegovog najšireg stepena. Sledeće Primere, prema tome, treba tumačiti samo kao ilustrativne, a ne kao ograničavajuće za opis ni na koji način. Procenti su prema težini osim gde je drugačije naznačeno.
Referentni primer A
[0151]
Koncentrat visoke jačine
Referentni primer B
[0152]
Kvašljivi prašak
Referentni primer C
[0153]
Granula
Referentni primer D
[0154]
Ekstrudirani pelet
Referentni primer E
[0155]
Koncentrat za emulziju
Referentni primer F
[0156]
Mikroemulzija
Referentni primer G
[0157]
Tretman semena
[0158] Komponenta (b) fungicidi su izabrani od amisulbroma, azoksistrobina, bentiavalikarba, boskalida, hlorotalonila, bakar hidroksida, bakar oksihlorida, bakar sulfata, ciazofamida, cimoksanila, ciprokonazola, ditianona, difenokonazola, dimetomorfa, etaboksama, epoksikonazola, famoksadona, fenamidona, fluazinama, fluopikolida, flusilazola, folpeta, fosetil-aluminijuma, iprovalikarba, kresoksim-metila, mankozeba, mandipropamida, metalaksila, metalaksila-M, metkonazola, metirama, pentiopirada, fosforne kiseline i soli, pikoksistrobina, propamakarba, propikonazola, propineba, prohinazida, piraklostrobina, hinoksifena, tebukonazola, triadimenola, trifloksistrobina, valifenala i zoksamida.
[0159] Specifično poželjne smeše (brojevi jedinjenja odgovaraju jedinjenjima u indeksnoj Tabeli A) su izabrane iz grupe: jedinjenje 214 i amisulbrom, jedinjenje 214 i azoksistrobin, jedinjenje 214 i bentiavalikarb, jedinjenje 214 i boskalid, jedinjenje 214 i hlorotalonil, jedinjenje 214 i bakar oksihlorid, jedinjenje 214 i soli bakra kao što je bakar sulfat i bakar hidroksid, jedinjenje 214 i ciazofamid, jedinjenje 214 i cimoksanil, jedinjenje 214 i ciprokonazol, jedinjenje 214 i difenokonazol, jedinjenje 214 i dimetomorf, jedinjenje 214 i ditianon, jedinjenje 214 i epoksikonazol, jedinjenje 214 i etaboksam, jedinjenje 214 i famoksadon, jedinjenje 214 i fenamidon, jedinjenje 214 i fluazinam, jedinjenje 214 i fluopikolid, jedinjenje 214 i flusilazol, jedinjenje 214 i folpet, jedinjenje 214 i fosetilaluminijum, jedinjenje 214 i kresoksim-metil, jedinjenje 214 i mankozeb, jedinjenje 214 i mandipropamid, jedinjenje 214 i metalaksil, jedinjenje 214 i metalaksil-M, jedinjenje 214 i metkonazol, jedinjenje 214 i metiram, jedinjenje 214 i pentiopirad, jedinjenje 214 i fosforna kiselina i soli, jedinjenje 214 i pikoksistrobin, jedinjenje 214 i propamokarb, jedinjenje 214 i propikonazol, jedinjenje 214 i propineb, jedinjenje 214 i prohinazid, jedinjenje 214 i piraklostrobin, jedinjenje 214 i hinoksifen, jedinjenje 214 i tebukonazol, jedinjenje 214 i triadimenol, jedinjenje 214 i trifloksistrobin, jedinjenje 214 i valifenal, jedinjenje 214 i zoksamid.
[0160] Jedinjenje komponenta (a) i njegove kombinacije sa jedinjenjima komponente (b) i/ili jednim ili više drugih bioloških aktivnih jedinjenja ili sredstava mogu biti primenjeni na biljke genetički transformisane da eksprimiraju proteine toksične za beskičmenjake štetočine (kao što su delta-endotoksini Bacillus thuringiensis). Efekat egzogeno primenjenih jedinjenja za kontrolu beskičmenjaka štetočina prema ovom pronalasku može biti sinergistički sa eksprimiranim toksičnim proteinima.
[0161] Opšte reference za poljoprivredne protektante (tj. insekticide, fungicide, nematocide, akaricide, herbicide i biološka sredstva) obuhvataju The Pesticide Manual, 13th Edition, C. D. S. Tomlin, Ed., British Crop Protection Council, Farnham, Surrey, U.K., 2003 i The BioPesticide Manual, 2nd Edition, L. G. Copping, Ed., British Crop Protection Council, Farnham, Surrey, U.K., 2001.
[0162] Tabela A1 navodi specifične kombinacije jedinjenja komponente (b) sa komponentom (a) ilustrativne za smeše, kompozicije i postupke prema predmetnom pronalasku. Prva kolona Tabele A1 navodi specifično jedinjenje komponentu (b) (npr., "amisulbrom" u prvom redu). Druga, treća i četvrta kolona Tabele A1 navode opsege težinskih odnosa za stope na kojima je jedinjenje komponenta (b) tipično primenjeno u odnosu na komponentu (a) (npr., "60:1 do 1:6" amisulbroma u odnosu na komponentu (a) prema težini). Na taj način, na primer, prvi red Tabele A1 koji specifično navodi kombinaciju amisulbroma sa komponentom (a) je tipično primenjen u težinskom odnosu između 60:1 do 1:6. Preostali redovi Tabele A1 trebalo bi da se tumače slično.
Tabela A1
[0163] Kompozicije komponente (a) sa komponentom (b) mogu biti dalje mešane sa jednim ili više drugih biološki aktivnih jedinjenja ili sredstava uključujući insekticide, nematocide, baktericide, akaricide, herbicide, agense za povećanje bezbednosti herbicida, regulatore rasta kao što su inhibitori presvlačenja insekata i stimulansi stvaranja korenova, hemosterilanti, semiohemikalije, repelenti, atraktanti, feromoni, stimulansi ishrane, biljni nutrijenti, druga biološki aktivna jedinjenja ili entomopatogene bakterije, virus ili gljive da bi se formirao pesticid od više komponenata dajući čak širi spektar poljoprivredne zaštite. Prema tome predstavljeni pronalazak se takođe odnosi na kompoziciju koja sadrži fungicidno efikasnu količinu smeše komponente (a) sa komponentom (b) i biološki efikasnu količinu najmanje jednog dodatnog biološki aktivnog jedinjenja ili sredstva i može dalje da sadrži najmanje jedan surfaktant, čvrsti razblaživač ili tečni razblaživač. Druga biološki aktivna jedinjenja ili sredstva takođe mogu biti posebno formulisana u kompozicijama koje sadrže najmanje jedan surfaktant, čvrsti ili tečni razblaživač. Za kompozicije prema predstavljenom pronalasku, jedan ili više drugih biološki aktivnih jedinjenja ili sredstava mogu biti formulisani zajedno sa jednom ili obe komponente (a) i (b) da bi se formirala prethodna smeša, ili jedan ili više drugih biološki aktivnih jedinjenja ili sredstava mogu biti formulisani odvojeno od komponenti (a) i (b), i formulacije mogu biti kombinovane zajedno pre primene (npr., u rezervoaru za sprej) ili, alternativno, primenjene uzastopno.
[0164] Primeri drugih biološki aktivnih jedinjenja ili sredstava sa kojima se kompozicije komponente (a) sa komponentom (b) mogu formulisati su: insekticidi kao što je abamektin, acefat, acetamiprid, acetoprol, aldikarb, amidoflumet, amitraz, avermektin, azadirahtin, azinfos-metil, bifentrin, bifenazat, bistrifluron, buprofezin, karbofuran, kartap, hinometionat, hlorfenapir, hlorfluazuron, hlorantraniliprol, 3-bromo-1-(3-hloro-2-piridinil)-N-[4-cijano-2-metil-6-[[(1-metiletil)amino]karbonil]fenil]-1H-pirazol-5-karboksamid, 3-bromo-1-(3-hloro2-piridinil)-N-[4-cijano-2-metil-6-[(metilamino)karbonil]fenil]-1H-pirazol-5-karboksamid, 3-hloro-1-(3-hloro-2-piridinil)-N-[4-cijano-2-metil-6-[(metilamino)karbonil]fenil]-1H-pirazol-5-karboksamid, 3-hloro-1-(3-hloro-2-piridinil)-N-[4-cijano-2-metil-6-[[(1-metiletil)amino]karbonil]fenil]-1H-pirazol-5-karboksamid, hlorpirifos, hlorpirifos-metil, hlorobenzilat, hromafenozid, klotianidin, ciflumetofen, ciflutrin, beta-ciflutrin, cihalotrin, gama-cihalotrin, lambda-cihalotrin, ciheksatin, cipermetrin, ciromazin, deltametrin, diafentiuron, diazinon, dikofol, dieldrin, dienohlor, diflubenzuron, dimeflutrin, dimetoat, dinotefuran, diofenolan, emamektin, endosulfan, esfenvalerat, etiprol, etoksazol, fenamifos, fenazakvin, fenbutatin oksid, fenotiokarb, fenoksikarb, fenpropatrin, fenpiroksimat, fenvalerat, fipronil, flonikamid, flubendiamid, flucitrinat, tau-fluvalinat, flufenerim, flufenoksuron, fonofos, halofenozid, heksaflumuron, heksitiazoks, hidrametilnon, imiciafos, imidakloprid, indoksakarb, izofenfos, lufenuron, malation, metaflumizon, metaldehid, metamidofos, metidation, metomil, metopren, metoksihlor, metoksifenozid, metoflutrin, monokrotofos, nitenpiram, nitiazin, novaluron, noviflumuron, oksamil, paration, parationmetil, permetrin, forat, fosalon, fosmet, fosfamidon, pirimikarb, profenofos, proflutrin, propargit, protrifenbut, pimetrozin, pirafluprol, piretrin, piridaben, piridalil, piriflukvinazon, piriprol, piriproksifen, rotenon, rijanodin, spinetoram, spinosad, spiridiklofen, spiromesifen, spirotetramat, sulprofos, tebufenozid, tebufenpirad, teflubenzuron, teflutrin, terbufos, tetrahlorvinfos, tiakloprid, tiametoksam, tiodikarb, tiosultap-natrijum, tolfenpirad, tralometrin, triazamat, trihlorfon, triflumuron; nematocidi kao što je aldikarb, imiciafos, oksamil i fenamifos; baktericidi kao što je streptomicin; akaricidi kao što je amitraz, hinometionat, hlorobenzilat, cienopirafen, ciheksatin, dikofol, dienohlor, etoksazol, fenazakvin, fenbutatin oksid, fenpropatrin, fenpiroksimat, heksitiazoks, propargit, piridaben i tebufenpirad; i biološka sredstva uključujući entomopatogene bakterije, kao što je Bacillus thuringiensis subsp. aizawai, Bacillus thuringiensis subsp. kurstaki, i inkapsulirane delta-endotoksine Bacillus thuringiensis (npr., Cellcap, MPV, MPVII); entomopatogene gljive, kao što je zelena muskardin gljiva; i entomopatogene viruse uključujući bakulovirus, nukleopolihedro virus (NPV) kao što je HzNPV, AfNPV; i virus granuloze (GV) kao što je CpGV.
[0165] Smeše prema ovom pronalasku i njihove kompozicije mogu se primenjivati na biljke koje su genetički tranformisane tako da eksprimiraju proteine koji su toksični za beskičmenjačke štetočine (kao što su delta-endotoksini Bacillus thuringiensis). Efekat egzogeno primenjenih fungicidnih jedinjenja prema ovom pronalasku može biti sinergistički sa eksprimiranim proteinima toksina.
[0166] Opšte reference za poljoprivredne protektante (tj. insekticide, fungicide, nematocide, akaricide, herbicide i biološka sredstva) obuhvataju The Pesticide Manual, 13th Edition, C. D. S. Tomlin, Ed., British Crop Protection Council, Farnham, Surrey, U.K., 2003 i The BioPesticide Manual, 2nd Edition, L. G. Copping, Ed., British Crop Protection Council, Farnham, Surrey, U.K., 2001.
[0167] Za primere izvođenja gde su jedan ili više ovih različitih partnera za mešanje korišćeni, težinski odnos ovih različitih partnera za mešanje (ukupno) prema smeši komponente (a) sa komponentom (b) je tipično između 1:100 i 3000:1. Potrebno je navesti težinske odnose između 1:30 i 300:1 (na primer odnose između 1:1 i 30:1). Biće očigledno da uključivanje ovih dodatnih komponenti može da proširi spektar bolesti koje se kontrolišu preko spektra kontrolisanog smešom komponente (a) sa komponentom (b).
[0168] Potrebno je navesti primer izvođenja kompozicije u kome se granule čvrste kompozicije koja sadrži jedinjenje (a) mešaju sa granulama čvrste kompozicije koja sadrži komponentu (b). Ove smeše mogu biti dalje mešane sa granulama koje sadrže dodatne poljopriovredne protektante. Alternativno, dva ili više poljoprivrednih protektanata (npr., jedinjenje komponenta (a), jedinjenje komponenta (b), poljoprivredni protektant osim komponente (a) ili (b)) mogu biti kombinovani u čvrstoj kompoziciji jedne grupe granula, koja se zatim meša sa jednim ili više grupa granula čvrstih kompozicija koje sadrže jedan ili više dodatnih poljoprivrednih protektanata. Ove smeše granula mogu biti u skladu sa opštim opisom smeše granula iz PCT patentne objave WO 94/24861 ili poželjnije homogenom smešom granula opisanom u SAD patentu 6,022,552.
[0169] Kompozicije prema ovom pronalasku su korisne kao sredstva za kontrolu biljnih bolesti. Predmetni pronalazak prema tome dalje sadrži postupak za kontrolu biljnih bolesti uzrokovanih gljivičnim biljnim patogenima koji sadrži nanošenje na biljku ili njen deo koji se štiti, ili na biljno seme ili jedinicu za vegetativno razmnožavanje koja se štiti, efikasne količine smeše prema pronalasku ili fungicidne kompozicije koja sadrži navedenu smešu.
[0170] Kontrola biljnih bolesti se obično postiže primenom efikasne količine smeše prema ovom pronalasku, tipično kao formulisana kompozicija, bilo pre ili posle infekcije, na deo biljke koji se štiti kao što su korenovi, stabla, listovi, plodovi, semena, krtole ili lukovice, ili na medijum (zemljište ili pesak) u kome rastu biljke koje se štite. Smeše se takođe mogu primenjivati na semena za zaštitu semena i klijanaca koje se razvijaju iz semena. Smeše se takođe mogu primenjivati preko navodnjavanja vodom, biljaka koje se tretiraju.
[0171] Na stope primene ovih smeša i kompozicija prema ovom pronalsku mogu da utiču mnogi faktori životne sredine i trebalo bi ih odrediti pod stvarnim uslovima primene. Listovi normalno mogu biti zaštićeni kada se tretiraju pri stopi od manje od oko 1 g/ha do oko 5,000 g/ha aktivnih sastojaka. Seme i klijanci normalno mogu biti zaštićeni kada se seme tretira pri stopi od oko 0.1 do oko 10 g po kilogramu semena; i jedinica za vegetativno razmnožavanje (npr., reznica i krtola) može normalno biti zaštićena kada je jedinica razmnožavanja tretirana pri stopi od oko 0.1 do oko 10g po kilogramu jedinice razmnožavanja.
[0172] Smeše i/ili kompozicije ovog pronalaska daju kontrolu bolesti uzrokovanih širokim spektrom gljivičnih biljnih patogena u klasama Basidiomycete, Ascomycete, Oomycete i Deuteromycete. One su efikasne u kontroli širokog spektra biljnih bolesti, folijarnih patogena kulturnih biljaka uključujući: kulture zrna žitarica kao što su pšenica, ječam, zob, raž, tritikale, pirinač, kukuruz, sorgum i proso; kulture vinove loze kao što su stono i vinsko grožđe; poljske kulture kao što su uljana repica (kanola), suncokret; šećerna repa, šećerna trska, soja, kikiriki, duvan, alfafa, detelina, lespedeza, smiljkita i grahorica; jabučasto voće kao što su jabuka, kruška, „crabapple“, japanska mušmula, „mayhaw“ i dunja; koštičavo voće kao što su breskve, trešnje, šljive, kajsije, nektarine i bademi; citrusno voće kao što su limuni, limete, narandže, grejpfrut, mandarina (tangerina) i kumkuat; povrće u obliku korena i krtole i poljski usevi (i njihovi listovi) kao što su artičoka, vrtna i šećerna repa, šargarepa, kasava, đumbir, ginseng, ren, paškanat, krompir, rotkvica, bela repa, sladak krompir, repa i jam; povrće u obliku lukovice kao što su beli luk, praziluk, crni luk i vlašac; lisnato povrće kao što je rukola, celer, kres salata, endivija, komorač, glavičasta zelena salata i lisnata zelena salata, peršun, radič (crvena cikorija), rabarbara, spanać i blitva; lisnato povrće Brassica kao što su brokoli, brokoli rab (rapini), briselski kupus, kupus, „bok choy“, karfiol, raštika, kale, keleraba, slačica i smeđa gorušica; povrće mahunarke (sukulentno ili suvo) kao što su lupin, pasulj (Phaseolus spp.) (uključujući stočni bob, pasuljevina, lima pasulj, beli pasulj, pasulj pinto, pasulj punocvetni, boranija, tepari pasulj i žuta boranija), pasulj (Vigna spp.) (uključujući adzuki pasulj, kineska boranija, pasulj, katjang, Vigna unguiculata, kravlji grašak, „crowder pea“, Vigna aconitifolia, zlatni mungo pasulj, Vigna umbellata, „southern pea“, „urd bean“ i Vigna unguiculata ssp sesquipedalis), bob, leblebija, guar, Canavalia ensiformis, ukrasni pasulj, sočivo i grašak (Pisum spp.) (uključujući patuljasti grašak, grašak sa jestivim mahunama, engleski grašak, poljski grašak, vrtni grašak, zeleni grašak, snežni grašak, šećerni grašak, golubji grašak i soja); plodno povrće kao što je plavi patlidžan, peruanska jagoda (Physalis spp.), pepino i paprika (uključujući baburu, ljutu papriku, papriku za kuvanje, pimento, slatka paprika; tomatilo i paradajz); povrće kukurbite kao što su meksički krastavac (plod), voskasta tikva (kineska tikva za konzervisanje), divlja lubenica, krastavac, gherkin, jestiva tikva (uključujući hyotan, tikvu sudovnjaču, japansku tikvu i kinesku okru), Momordica spp. (uključujući balsam jabuku, balsam krušku, gorku dinju i kineski krastavac), muškatna dinja (uključujući dinju kantalupe i bundevu), letnja i zimska krupnoplodna tikva (uključujući muškatnu dinju, kalabaš, Cucurbita maxima, žir bundevu, špageti bundevu) i lubenica; bobice kao što je kupina (uključujući „bingleberry“, Rubus ursinus, crvenu kupinu, „lowberry“, „marionberry“, „olallieberry“ i „youngberry“), borovnica, brusnica, ribizla, crna zova, ogrozd, borovnica, crvena kupina, malina i jagoda; drvenasti orasi kao što su badem, bukvin orah, Brazilski orah, sivi orah, indijski orah, kesten, niskorasni kesten, filbert (lešnik), hikori orah, makadamia orah, pekan i orah; tropsko voće i druge kulture kao što su banane, plantain, mango, kokosov orah, papaja, guava, avokado, liči, agava, kafa, kakao, šećerna trska, palmino ulje, susam, guma i začini; vlaknaste kulture kao što su pamuk, lan i konoplja; trave travnjaka (uključujući trave travnjaka tople- i hladnesezone) kao što je slakoperka, plava trava iz Kentakija, Avgustinova trava, vlasulja barska i bermudska trava.
[0173] Ovi patogeni obuhvataju: Oomycetes, uključujući Phytophthora bolesti kao što je Phytophthora infestans, Phytophthora megasperma, Phytophthora parasitica, Phytophthora cinnamonii i Phytophthora capsici, Pythium bolesti kao što je Pythium aphanidermatum, i bolesti u familiji Peronosporaceae kao što je Plasmopara viticola, Peronospora spp. (uključujući Peronospora tabacina i Peronospora parasitica), Pseudoperonospora spp. (uključujući Pseudoperonospora cubensis) i Bremia lactucae; Ascomycetes, uključujući Alternaria bolesti kao što je Alternaria solani i Alternaria brassicae, Guignardia bolest kao što je Guignardia bidwell, Venturia bolesti kao što je Venturia inaequalis, Septoria bolesti kao što je Septoria nodorum i Septoria tritici, bolesti pepelnice kao što je Erysiphe spp. (uključujući Erysiphe graminis i Erysiphe polygoni), Uncinula necatur, Sphaerotheca fuligena i Podosphaera leucotricha, Pseudocercosporella herpotrichoides, Botrytis bolesti kao što je Botrytis cinerea, Monilinia fructicola, Sclerotinia bolesti kao što je Sclerotinia sclerotiorum, Magnaporthe grisea, Phomopsis viticola, Helminthosporium bolesti kao što je Helminthosporium tritici repentis, Pyrenophora teres, bolesti antraknoze kao što je Glomerella ili Colletotrichum spp. (kao što je Colletotrichum graminicola i Colletotrichum orbiculare), i Gaeumannomyces graminis; Basidiomycetes, uključujući bolesti rđe izazvane sa Puccinia spp. (kao što je Puccinia recondita, Puccinia striiformis, Puccinia hordei, Puccinia graminis i Puccinia arachidis), Hemileia vastatrix i Phakopsora pachyrhizi; druge patogene uključujući Rutstroemia floccosum (takođe poznat kao Sclerontina homoeocarpa); Rhizoctonia spp. (kao što je Rhizoctonia solani); Fusarium bolesti kao što je Fusarium roseum, Fusarium graminearum i Fusarium oksisporum; Verticillium dahliae; Sclerotium rolfsii; Rynchosporium secalis; Cercosporidium personatum, Cercospora arachidicola i Cercospora beticola; Rutstroemia floccosum (takođe poznata kao Sclerontina homoeocarpa); i druge rodove i vrste blisko srodne sa ovim patogenima. Pored njihove fungicidne aktivnosti, kompozicije ili kombinacije takođe imaju aktivnost protiv bakterija kao što su Erwinia amylovora, Xanthomonas campestris, Pseudomonas syringae, i druge srodne vrste.
[0174] Smeše fungicida mogu da obezbede značajno bolju kontrolu bolesti nego što bi se moglo predvideti na osnovu aktivnosti pojedinačnih komponenti. Ovaj sinergizam je opisan kao "kooperativna aktivnost dve komponente smeše, tako da je ukupni efekat veći ili produženiji od zbira efekata te dve (ili više) uzetih nezavisno" (videti Tames, P. M. L., Neth. J. Plant Pathology, (1964), 70, 73-80).
[0175] Kompozicije su obezbeđene u skladu sa ovim pronalaskom koje sadrže proporcije komponente (a) i komponente (b) koje su naročito korisne za kontrolu određenih gljivičnih bolesti. Ove kompozicije se smatraju naročito korisnim za kontrolu Oomycetes (kao što su Phytophthora infestans, Phytophthora megasperma, Phytophthora parasitica, Phytophthora cinnamomi, Phytophthora capsici, Pythium aphanidermatum, Plasmopara viticola, Peronospora tabacina, Peronospora parasitica, Pseudoperonospora cubensis i Bremia lactucae).
[0176] Sledeći testovi pokazuju efikasnost kontrole smeša prema ovom pronalasku na specifične patogene. Kontrola bolesti obezbeđena smešama nije ograničena, međutim, na ilustrovane vrste patogenih gljiva. Videti Indeksnu Tabelu A za opise jedinjenja Formule 1. stereocentri su obeleženi kao R (rectus) i S (sinister) na osnovu Cahn-Ingold-Prelog sistema. Indeksna Tabela A navodi molekulsku težinu matičnog jona najveće abundance izotopa (M+1) formirane dodavanjem H+ (molekulska težina od 1) molekulu, zabeleženo pomoću masene spektrometrije upotrebom hemijske jonizacije pod atmosferskim pritiskom (AP+).
INDEKSNA TABELA A
[0177]
L grupe su definisane kao što je ilustrovano u daljem tekstu.
[Napomena 22]: T.t. jedinjenja 214 je bila 125-128°C kada je jedinjenje pripremljeno pomoću postupka iz Primera 12, Korak F, sa izuzetkom da je metanol korišćen umesto etanola kao reakcioni rastvarač i posle razblaženja reakcione smeše vodom, jedinjenje 214 istaloženo iz reakcione smeše, je sakupljeno i ostavljeno da suši.
[Note 23]: T.t. jedinjenja 214 je bila 130-135°C kada je jedinjenje pripremljeno pomoću postupaka opisanih ovde i zatim rekristalizovano iz postupka.
[Note 24]: Stručnjak iz date oblasti tehnike zna da je "4,5-dihidro-5-(2,6-difluorofenil)-3-izoksazolil" ekvivalentan "5-(2,6-difluorofenil)-4,5-dihidro-3-izoksazoli".
BIOLOŠKI PRIMERI PRONALASKA
[0178] Opšti protokol za pripremu test suspenzija za testove A-B: 5-hloro-6-(2,4,6-trifluorofenil)-7-(4-metilpiperidin-1-il)[1,2,4]triazolo[1,5-a]pirimidin (BAS600), fenamidon, fluopikolid, pentiopirad i hinoksifen su dobijeni kao neformulisani materijali tehničkog kvaliteta. Azoksistrobin, bentiovalikarb, boskalid, hlorotalonil, bakar hidroksid, ciazofamid, cimoksanil, dimetomorf, etaboksam, famoksadon, fluazinam, folpet, fosetil-aluminijum, iprovalikarb, kresoksim-metil, mankozeb, mandipropamid, mefenoksam, propamokarb, prohinazid, piraklostrobin i trifloksistrobin dobijeni su kao formulisani proizvodi koji se prodaju pod žigovima Amistar®, Bentiovalicard®, Endura®, Bravo®, Weatherstik®, Kocide®, Ranman®, Curzate®, Acrobat®, Guardian®, Famoxate®, Shirlan®, Phaltan®, Aliette®, Melody®, kresoxim-metil®, Manzate®, Revus®, Ridomil Gold®, Previcur®, Talius®, Headline® i Flint®, respektivno. Jedinjenje 214 je formulisano kao uljana disperzija koja sadrži smešu POE (polioksietilen) 40 sorbitol heksaoleata, POE 20 sorbitan trioleata i alkil-peg smole surfaktanata u tečnom nosaču koji se sastoji od destilovanog metil estra C18 masne kiseline. Neformulisani materijali su prvo rastvoreni u acetonu i zatim suspendovani na željenoj koncentraciji (u ppm) u acetonu i prečišćenoj vodi (50/50 mešavina prema zapremini) koja sadrži 250 ppm surfaktanta Trem® 014 (estri višebaznih alkohola). Formulisani materijali su dispergovani u dovoljno vode da bi se dobila željena koncentracija, i u suspenziju nisu dodati ni organski rastvarač ni surfaktant. Dobijene test smeše su zatim korišćene u testovima A-B. Prskanje 200 ppm test smeše do trošenja na test biljke bilo je ekvivalentno stopi od 500 g/ha. Testovi su ponavljani tri puta i rezultati su prikazani kao srednja vrednost tri ponavljanja.
[0179] Prisustvo sinergističkog efekta između dva aktivna sastojka je ustanovljeno uz pomoć u Colby jednačine (videti Colby, S. R. "Calculating Synergistic and Antagonistic Responses of Herbicide Combinations", Weeds, (1967), 15, 20-22):
[0180] Upotrebom postupka Colby-a, prisustvo sinergističke interakcije između dva aktivna sastojka je ustanovljeno prvo izračunavanjem predviđene aktivnosti, p, smeše na osnovu aktivnosti dve komponente primenjene pojedinačno. Ako je p niža od eksperimentalno ustanovljenog efekta, javlja se sinergizam. U gornjoj jednačini, A je fungicidna aktivnost u procentima kontrole jedne komponente primenjene pojedinačno na stopi x. B termin je fungicidna aktivnost u procentima kontrole druge komponente primenjene na stopi y. Jednačina procenjuje p, očekivanu fungicidnu aktivnost smeše A na stopi x sa B na stopi y ako su njihovi efekti strogo aditivni i nije se javila interakcija.
TEST A
[0181] Test smeša je prskana do trošenja na klijance paradajza. Sledećeg dana klijanci su inokulisani sa suspenzijom spora Phytophthora infestans (uzorčni agens kasne crne pegavosti paradajza) i inkubirane u zasićenoj atmosferi na 20°C u trajanju od 24 časa, i zatim pomerene u komoru za rast na 20°C tokom 4 dana, nakon čega su određivane ocene bolesti.
TEST B
[0182] Test smeša je prskana do trošenja na klijance krastavca. Sledećeg dana klijanci su inokulisani sa suspenzijom spora Pseudoperonospora cubensis (uzorčni agens plamenjače krastavca) i inkubirane u zasićenoj atmosferi na 20°C u trajanju od 24 časa, i zatim pomerene u komoru za rast na 20°C tokom 6 dana, nakon čega su određivane ocene bolesti.
[0183] Rezultati za testove A do B su dati u Tabelama A-P. Svaka tabela odgovara grupi procena izvedenih zajedno u isto vreme. U svakoj tabeli, ocena 100 označava 100 % kontrolu bolesti i ocena 0 označava da nema kontrole bolesti (u odnosu na kontrole). Kolone obeležene "zabel." označavaju srednju vrednost rezultata zabeleženih iz tri ponavljanja. Kolone obeležene "Eksp." Označavaju očekivanu vrednost za svaku smešu za tretman upotrebom Colby-eve jednačine.
Tabela M
Tabela N
Tabela O
Tabela P
[0184] Tabele M-P prikazuju kompozicije prema predmetnom pronalasku koje sadrže smeše (a) jedinjenja sa različitim jedinjenjima komponente (b) koje pokazuju sinergističku kontrolu kasne crne pegavosti paradajza i plamenjače krastavca. Kako kontrola ne može da pređe 100 %, povećanje iznad očekivane fungicidne aktivnosti može biti najveće kada su posebne komponente aktivnog sastojka pri stopama primene koje obezbeđuju značajno manju od 100 % kontrole. Sinergija ne mora biti očigledna na niskim stopama primene gde pojedinačne komponente aktivnog sastojka same imaju malu aktivnost. Međutim, u nekim slučajevima visoka aktivnost je zabeležena za kombinacije u kojima pojedinačni sami aktivni sastojci na istim stopama primene uglavnom nisu imali aktivnost. Kao što je pokazano u prethodnom tekstu, ovaj pronalazak daje koristan postupak borbe protiv bolesti kasne crne pegavosti paradajza (Phytophthora infestans) i plamenjače krastavca (Pseudoperonospora cubensis).

Claims (7)

Patentni zahtevi
1. Fungicidna kompozicija koja sadrži:
(a) najmanje jedno jedinjenje izabrano od 1-[4-[4-[(5R)-5-(2,6-difluorofenil)-4,5-dihidro-3-izoksazolil]-2-tiazolil]-1-piperidinil]-2-[5-metil-3-(trifluorometil)-1H-pirazol-1-il]etanona, njegovog enantiomera ili njihove smeše, njihovih N-oksida i soli; i
(b) najmanje jedno dodatno fungicidno jedinjenje izabrano od amisulbroma, azoksistrobina, bentiavalikarba, boskalida, hlorotalonila, bakar hidroksida, bakar oksihlorida, bakar sulfata, ciazofamida, cimoksanila, ciprokonazola, ditianona, difenokonazola, dimetomorfa, etaboksama, epoksikonazola, famoksadona, fenamidona, fluazinama, fluopikolida, flusilazola, folpeta, fosetil-aluminijuma, iprovalikarba, kresoksim-metila, mankozeba, mandipropamida, metalaksila, metalaksila-M, metkonazola, metirama, pentiopirada, fosforne kiseline i soli, pikoksistrobina, propamakarba, propikonazola, propineba, prohinazida, piraklostrobina, hinoksifena, tebukonazola, triadimenola, trifloksistrobina, valifenala i zoksamida.
2. Fungicidna kompozicija prema patentnom zahtevu 1, naznačena time što komponenta (b) je izabrana od azoksistrobina, bentiovalikarba, hlorotalonila, dimetomorfa, ditianona, difenokonazola, famoksadona, folpeta, fluazinama, fosetil-aluminijuma, mankozeba, mandipropamida, metalaksila, metalaksila-M, fosforne kiseline i soli i zoksamida.
3. Fungicidna kompozicija prema patentnom zahtevu 1 ili patentnom zahtevu 2, naznačena time što komponenta (a) je 1-[4-[4-[(5R)-5-(2,6-difluorofenil)-4,5-dihidro-3-izoksazolil]-2-tiazolil]-1-piperidinil]-2-[5-metil-3-(trifluorometil)-1H-pirazol-1-il]etanon.
4. Fungicidna kompozicija prema patentnom zahtevu 1 ili patentnom zahtevu 2, naznačena time što komponenta (a) je racemska smeša 1-[4-[4-[(5R)-5-(2,6-difluorofenil)-4,5-dihidro-3-izoksazolil]-2-tiazolil]-1-piperidinil]-2-[5-metil-3-(trifluorometil)-1H-pirazol-1-il]etanona i njegovog enantiomera.
5. Kompozicija prema bilo kom od patentnih zahteva 1-4 koja dalje sadrži najmanje jednu dodatnu komponentu izabranu iz grupe koja se sastoji od surfaktanta, čvrstog razblaživača i tečnog razblaživača.
6. Kompozicija prema bilo kom od patentnih zahteva 1-5 naznačena time što je težinski odnos komponente (a) prema komponenti (b) od 125:1 do 1:125.
7. Postupak za kontrolu biljne bolesti uzrokovane gljivičnim biljnim patogenom koji sadrži nanošenje na biljku ili njen deo, ili na biljno seme, fungicidno efikasne količine kompozicije prema bilo kom od patentnih zahteva 1 do 6.
RS20170969A 2007-10-23 2008-10-23 Fungicidna jedinjenja i smeše RS56355B1 (sr)

Applications Claiming Priority (4)

Application Number Priority Date Filing Date Title
US207P 2007-10-23 2007-10-23
US6240008P 2008-01-25 2008-01-25
EP08842127.6A EP2187748B1 (en) 2007-10-23 2008-10-23 Fungicidal compounds and mixtures
PCT/US2008/080850 WO2009055514A2 (en) 2007-10-23 2008-10-23 Fungicidal mixtures

Publications (1)

Publication Number Publication Date
RS56355B1 true RS56355B1 (sr) 2017-12-29

Family

ID=40032517

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
RS20170969A RS56355B1 (sr) 2007-10-23 2008-10-23 Fungicidna jedinjenja i smeše

Country Status (39)

Country Link
US (1) US8449898B2 (sr)
EP (1) EP2187748B1 (sr)
JP (1) JP5364712B2 (sr)
KR (1) KR20100083179A (sr)
CN (2) CN104663674B (sr)
AR (1) AR069368A1 (sr)
AU (1) AU2008316880B2 (sr)
BR (1) BRPI0819802B1 (sr)
CA (1) CA2699933C (sr)
CL (1) CL2008003118A1 (sr)
CO (1) CO6382166A2 (sr)
CY (1) CY1119569T1 (sr)
DK (1) DK2187748T3 (sr)
ES (1) ES2642573T3 (sr)
GE (1) GEP20135758B (sr)
GT (1) GT201000114A (sr)
HR (1) HRP20171461T1 (sr)
HU (5) HUE034986T2 (sr)
IL (2) IL204634A (sr)
LT (2) LT2187748T (sr)
LU (2) LUC00316I2 (sr)
ME (1) ME02983B (sr)
MX (1) MX2010004393A (sr)
MY (1) MY150537A (sr)
NL (1) NL350110I2 (sr)
NO (1) NO2025009I1 (sr)
PE (2) PE20130315A1 (sr)
PH (1) PH12010500904A1 (sr)
PL (1) PL2187748T3 (sr)
PT (1) PT2187748T (sr)
RS (1) RS56355B1 (sr)
RU (1) RU2478287C2 (sr)
SI (1) SI2187748T1 (sr)
TW (1) TWI428091B (sr)
UA (1) UA101481C2 (sr)
UY (1) UY31416A1 (sr)
VN (1) VN24622A1 (sr)
WO (1) WO2009055514A2 (sr)
ZA (1) ZA201001829B (sr)

Families Citing this family (158)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US9090604B2 (en) 2006-07-27 2015-07-28 E I Du Pont De Nemours And Company Fungicidal azocyclic amides
WO2008013622A2 (en) 2006-07-27 2008-01-31 E. I. Du Pont De Nemours And Company Fungicidal azocyclic amides
EP2070413A1 (en) 2007-12-11 2009-06-17 Bayer CropScience AG Active compound combinations
BRPI0905759A2 (pt) 2008-01-25 2015-07-14 Du Pont Composto selecionado a partir dos compostos de fórmula 1 e n óxidos e sais dos mesmos, método para controlar doenças de planta causadas por patógenos de planta fúngicos oomycota e composição fungicida
MX2010007974A (es) * 2008-01-25 2010-08-04 Du Pont Amidas fungicidas.
DE102008001932A1 (de) * 2008-05-21 2009-11-26 Bayer Cropscience Ag Substiuierte Spiroisoxazoline
CA2733554A1 (en) * 2008-08-18 2010-02-25 Yale University Mif modulators
US9540322B2 (en) 2008-08-18 2017-01-10 Yale University MIF modulators
US9643922B2 (en) 2008-08-18 2017-05-09 Yale University MIF modulators
CN102216296B (zh) 2008-10-01 2015-03-18 拜耳作物科学公司 作为作物保护剂的杂环取代的噻唑类
UY32285A (es) 2008-12-02 2010-06-30 Du Pont Compuestos heterocíclicos fungicidas
WO2010066353A1 (de) * 2008-12-11 2010-06-17 Bayer Cropscience Ag Thiazolyoximether und -hydrazone asl pflanzenschutzmittel
TWI508962B (zh) 2009-04-22 2015-11-21 Du Pont 氮雜環醯胺之固體形態
US9149465B2 (en) 2009-05-18 2015-10-06 Infinity Pharmaceuticals, Inc. Isoxazolines as inhibitors of fatty acid amide hydrolase
US8765735B2 (en) 2009-05-18 2014-07-01 Infinity Pharmaceuticals, Inc. Isoxazolines as inhibitors of fatty acid amide hydrolase
US8927551B2 (en) 2009-05-18 2015-01-06 Infinity Pharmaceuticals, Inc. Isoxazolines as inhibitors of fatty acid amide hydrolase
CN102448300B (zh) 2009-05-25 2014-10-08 住友化学株式会社 防治植物病害的组合物和方法
BRPI1008143A2 (pt) * 2009-06-05 2015-08-25 Basf Se Mistura composição agroquimica metodo para o combatre de fungos novicios fitopatogenicos e material de propagação de planta
EP2272846A1 (de) * 2009-06-23 2011-01-12 Bayer CropScience AG Thiazolylpiperidin Derivate als Fungizide
JP5584532B2 (ja) * 2009-07-06 2014-09-03 石原産業株式会社 農園芸用殺菌剤組成物及び植物病害の防除方法
UA107938C2 (en) 2009-08-12 2015-03-10 Syngenta Participations Ag Heterocycles with microbicidal properties
JP2013501744A (ja) 2009-08-12 2013-01-17 シンジェンタ パーティシペーションズ アクチェンゲゼルシャフト 殺微生物複素環
BR112012010242B1 (pt) 2009-10-30 2018-03-20 Bayer Intellectual Property Gmbh Derivados de heteroarilpiperidina e heteroarilpiperazina
PL2516426T3 (pl) 2009-12-21 2016-03-31 Bayer Cropscience Ag Bis(difluorometylo)pirazole jako fungicydy
US8629286B2 (en) 2009-12-22 2014-01-14 Syngenta Crop Protection, Llc Pyrazole derivatives
AU2011217466B2 (en) * 2010-02-22 2015-02-26 Syngenta Participations Ag Dihydrofuran derivatives as insecticidal compounds
ES2613066T3 (es) 2010-04-28 2017-05-22 Bayer Intellectual Property Gmbh Derivados de cetoheteroarilpiperidina y -piperazina como fungicidas
US8815775B2 (en) 2010-05-18 2014-08-26 Bayer Cropscience Ag Bis(difluoromethyl)pyrazoles as fungicides
JP5769799B2 (ja) * 2010-05-20 2015-08-26 イー・アイ・デュポン・ドウ・ヌムール・アンド・カンパニーＥ．Ｉ．Ｄｕ Ｐｏｎｔ Ｄｅ Ｎｅｍｏｕｒｓ Ａｎｄ Ｃｏｍｐａｎｙ 殺菌・殺カビオキシムおよびヒドラゾン
CN103025723A (zh) 2010-05-27 2013-04-03 拜尔农作物科学股份公司 作为杀真菌剂的吡啶基羧酸衍生物
US20120122928A1 (en) * 2010-08-11 2012-05-17 Bayer Cropscience Ag Heteroarylpiperidine and -Piperazine Derivatives as Fungicides
AU2015205864B2 (en) * 2010-08-11 2016-04-21 Bayer Intellectual Property Gmbh Heteroarylpiperidine and -piperazine derivatives as fungicides
US8759527B2 (en) 2010-08-25 2014-06-24 Bayer Cropscience Ag Heteroarylpiperidine and -piperazine derivatives as fungicides
EP2423210A1 (de) 2010-08-25 2012-02-29 Bayer CropScience AG Heteroarylpiperidin- und -piperazinderivate als Fungizide
US9408391B2 (en) 2010-10-07 2016-08-09 Bayer Intellectual Property Gmbh Fungicide composition comprising a tetrazolyloxime derivative and a thiazolylpiperidine derivative
BR112013010497B1 (pt) * 2010-10-27 2018-07-17 Bayer Intellectual Property Gmbh derivados de heteroaril - piperidina e - piperazina enquanto fungicidas, composição os compreendendo, bem como processo para a produção de composições para controle de fungos fitopatogênicos nocivos e método para controle de fungos fitopatogênicos nocivos
BR112013012621A2 (pt) 2010-11-25 2016-07-12 Syngenta Participations Ag heterociclos microbicidas
CA2821391A1 (en) * 2010-12-16 2012-06-21 Dow Agrosciences Llc Synergistic fungicidal interactions of aminopyrimidines and other fungicides
CN103384470A (zh) * 2010-12-17 2013-11-06 纳幕尔杜邦公司 杀真菌偶氮环酰胺
GB201101209D0 (en) * 2011-01-24 2011-03-09 Syngenta Ltd Formulation component
BR112013019667B1 (pt) 2011-02-01 2019-07-02 Bayer Intellectual Property Gmbh Compostos derivados de heteroaril-piperidina e -piperazina, seus usos, composição, processos de produção de compostos e de composições, método para o controle de fungos fitopatogênicos prejudiciais
EP2673272A1 (en) 2011-02-10 2013-12-18 Syngenta Participations AG Microbiocidal pyrazole derivatives
CN103402985A (zh) * 2011-02-10 2013-11-20 先正达参股股份有限公司 杀微生物的吡唑衍生物
UA112539C2 (uk) 2011-03-03 2016-09-26 Новартіс Аг Спосіб одержання похідних 2-карбоксамідциклоаміносечовини
EP2532233A1 (en) 2011-06-07 2012-12-12 Bayer CropScience AG Active compound combinations
CN102308832A (zh) * 2011-06-26 2012-01-11 青岛奥迪斯生物科技有限公司 一种新型环保的杀菌组合物
CN102318627A (zh) * 2011-06-26 2012-01-18 青岛奥迪斯生物科技有限公司 一种创新型的高效杀菌组合物
ES2661849T3 (es) 2011-09-15 2018-04-04 Bayer Intellectual Property Gmbh Piperidinpirazoles como fungicidas
CN102993100B (zh) * 2011-09-19 2014-10-22 中国中化股份有限公司 取代吡唑(硫)酮类化合物及其用途
US20140228372A1 (en) 2011-10-18 2014-08-14 Syngenta Participations Ag Microbiocidal pyrazole derivatives
WO2013056911A1 (en) 2011-10-18 2013-04-25 Syngenta Participations Ag Microbiocidal pyrazole derivatives
ES2647442T3 (es) 2011-12-27 2017-12-21 Bayer Intellectual Property Gmbh Compuestos intermedios para la preparación de derivados de heteroarilpiperidina y de heteroarilpiperazina como fungicidas
PL2809668T3 (pl) * 2012-02-02 2018-02-28 Idorsia Pharmaceuticals Ltd Związki 4-(benzimidazol-2-ilo)tiazolowowe i pokrewne aza-pochodne
PE20190342A1 (es) * 2012-02-27 2019-03-07 Bayer Ip Gmbh Combinaciones de compuestos activos
IN2012DE00621A (sr) 2012-03-02 2015-07-17 Syngenta Participations Ag
US20160007606A1 (en) 2012-03-02 2016-01-14 Syngenta Participations Ag Microbiocidal pyrazole derivatives
WO2013127789A1 (en) 2012-03-02 2013-09-06 Syngenta Participations Ag Microbiocidal pyrazole derivatives
BR112015004097B1 (pt) 2012-08-30 2020-02-18 Bayer Cropscience Ag Procedimento para a descarboxilação de derivados do ácido 3,5-bis (haloalquil) -pirazol-4-carboxílico
WO2014060176A1 (en) 2012-10-16 2014-04-24 Syngenta Participations Ag Microbiocidal pyrazole derivatives
CN102977052B (zh) * 2012-12-19 2014-08-13 河南省新乡市农业科学院 2-巯基苯并噻唑锰锌及其制备方法、应用
CA2894264C (en) 2012-12-20 2023-03-07 BASF Agro B.V. Compositions comprising a triazole compound
EP2943476B1 (en) 2013-01-09 2019-05-15 BASF Agro B.V. Process for the preparation of substituted oxiranes and triazoles
WO2014118142A1 (en) 2013-02-01 2014-08-07 Syngenta Participations Ag Microbiocidal pyrazole derivatives
WO2014118143A1 (en) 2013-02-04 2014-08-07 Syngenta Participations Ag Microbiocidal pyrazole derivatives
EP2956453B1 (en) 2013-02-15 2019-10-02 Monsanto Technology LLC 3,5-disubstituted-4,5-dihydro-1,2,4-oxadiazoles for controlling nematode pests
WO2014154530A1 (en) 2013-03-25 2014-10-02 Syngenta Participations Ag Microbiocidal pyrazole derivatives
EP2801575A1 (en) 2013-05-07 2014-11-12 Bayer CropScience AG Heteroaryldihydropyridine derivatives as fungicides
WO2014206896A1 (en) * 2013-06-24 2014-12-31 Bayer Cropscience Ag Piperidinecarboxylic acid derivatives as fungicides
BR112016000299B8 (pt) 2013-07-08 2021-04-20 Basf Agro Bv composições, uso de uma composição, método para o combate dos fungos fitopatogênicos e uso dos componentes
WO2015005305A1 (ja) * 2013-07-09 2015-01-15 小野薬品工業株式会社 Ａｌｘｒ作動化合物
EA030067B1 (ru) 2013-07-22 2018-06-29 Идорсиа Фармасьютиклз Лтд Производные 1-(пиперазин-1-ил)-2-([1,2,4]триазол-1-ил)этанона
CN104336040A (zh) * 2013-07-31 2015-02-11 陕西美邦农药有限公司 一种含氟噻唑吡乙酮的高效杀菌组合物
CN104336079A (zh) * 2013-08-01 2015-02-11 陕西美邦农药有限公司 一种含氟噻唑吡乙酮的复配杀菌组合物
CN104336033A (zh) * 2013-08-01 2015-02-11 陕西美邦农药有限公司 一种含氟噻唑吡乙酮与硫代氨基甲酸酯类的杀菌组合物
CN104336048A (zh) * 2013-08-08 2015-02-11 陕西美邦农药有限公司 一种含氟噻唑吡乙酮与三唑类的杀菌组合物
CN104336024A (zh) * 2013-08-08 2015-02-11 陕西美邦农药有限公司 一种含氟噻唑吡乙酮与酰胺类的杀菌组合物
CN104336023A (zh) * 2013-08-08 2015-02-11 陕西美邦农药有限公司 一种含氟噻唑吡乙酮的杀菌组合物
CN104336038A (zh) * 2013-08-08 2015-02-11 陕西美邦农药有限公司 一种含氟噻唑吡乙酮的复配杀菌组合物
CN104336027B (zh) * 2013-08-09 2018-07-10 陕西美邦农药有限公司 一种含氟噻唑吡乙酮的农药组合物
WO2015028457A1 (en) * 2013-08-28 2015-03-05 Bayer Cropscience Ag Malonic ester derivatives of heteroarylpiperidines and -piperazines as fungicides
CN105829306B (zh) * 2013-10-17 2019-07-23 拜耳作物科学股份公司 化合物的晶形、其制备方法、包含其的组合物及其用途
CN107125247A (zh) * 2013-11-19 2017-09-05 陕西汤普森生物科技有限公司 一种含氟噻唑吡乙酮和甲氧基丙烯酸酯类的杀菌组合物
CN104642336A (zh) * 2013-11-19 2015-05-27 陕西汤普森生物科技有限公司 一种含氟噻唑吡乙酮的高效杀菌组合物
WO2015140071A1 (en) * 2014-03-18 2015-09-24 Bayer Cropscience Ag Active compound combinations
AR099789A1 (es) 2014-03-24 2016-08-17 Actelion Pharmaceuticals Ltd Derivados de 8-(piperazin-1-il)-1,2,3,4-tetrahidro-isoquinolina
PL3122746T3 (pl) 2014-03-24 2018-11-30 Bayer Cropscience Aktiengesellschaft Pochodne fenylopiperydynokarboksyamidowe jako fungicydy
JP6546936B2 (ja) * 2014-05-28 2019-07-17 バイエル・クロップサイエンス・アクチェンゲゼルシャフト チアゾール誘導体を調製する方法
DK3154924T3 (en) 2014-06-11 2018-11-12 Bayer Cropscience Ag PROCEDURE FOR THE PREPARATION OF 3-CHLOR-2-VINYLPHENOL
CN106458898B (zh) 2014-06-11 2019-11-12 拜耳作物科学股份公司 哌啶-4-硫代酰胺的制备
EP3272217A1 (en) 2014-06-25 2018-01-24 BASF Agro B.V. Pesticidal compositions
WO2016024350A1 (ja) 2014-08-13 2016-02-18 株式会社エス・ディー・エス バイオテック 縮合１１員環化合物及びそれらを含有する農園芸用殺菌剤
WO2016071167A1 (en) 2014-11-07 2016-05-12 Basf Se Pesticidal mixtures
AR103399A1 (es) 2015-01-15 2017-05-10 Actelion Pharmaceuticals Ltd Derivados de (r)-2-metil-piperazina como moduladores del receptor cxcr3
RS58349B1 (sr) 2015-01-15 2019-03-29 Idorsia Pharmaceuticals Ltd Hidroksialkil-piperazinski derivati kao modulatori cxcr3 receptora
KR102566593B1 (ko) 2015-03-05 2023-08-11 바이엘 크롭사이언스 악티엔게젤샤프트 피페리딘-4-카보티오아미드 하이드로클로라이드의 제조 방법
MX2017015261A (es) * 2015-06-01 2018-02-19 Ishihara Sangyo Kaisha Composicion fungicida y procedimiento de control de enfermedades de las plantas.
WO2016202761A1 (en) 2015-06-17 2016-12-22 Bayer Cropscience Aktiengesellschaft Active compound combinations
CN105154102A (zh) * 2015-09-07 2015-12-16 龚灿锋 一种农林土壤修复杀虫剂
CN105052945A (zh) * 2015-09-09 2015-11-18 江苏省绿盾植保农药实验有限公司 一种含有氟吡菌胺和氟噻唑吡乙酮的杀菌剂组合物
MY185974A (en) 2015-12-01 2021-06-14 Sumitomo Chemical Co Plant disease control composition, and plant disease control method
CN105541830B (zh) * 2015-12-14 2018-04-27 北京迪尔乐农业高新技术研发中心 一种杀菌化合物、制备方法及其应用
KR102605762B1 (ko) 2016-02-08 2023-11-27 고완 크롭 프로텍션 리미티드 살균성 조성물
WO2017138068A1 (ja) 2016-02-08 2017-08-17 株式会社エス・ディー・エス バイオテック １，２－ベンゼンジメタノール化合物の製造方法
CA3015456C (en) 2016-03-16 2024-09-17 Basf Se USE OF TETRAZOLINONES TO CONTROL RESISTANT PLANT PATHOGENIC FUNGI ON FRUIT
WO2017157916A1 (en) 2016-03-16 2017-09-21 Basf Se Use of tetrazolinones for combating resistant phytopathogenic fungi on soybean
WO2017157910A1 (en) 2016-03-16 2017-09-21 Basf Se Use of tetrazolinones for combating resistant phytopathogenic fungi on cereals
CN106070241A (zh) * 2016-06-21 2016-11-09 广东中迅农科股份有限公司 一种含有二氯恶菌唑和氟噻唑吡乙酮的杀菌组合物
CN106212477A (zh) * 2016-07-22 2016-12-14 深圳诺普信农化股份有限公司 杀菌组合物及其应用
CN106172433A (zh) * 2016-07-25 2016-12-07 李祥英 一种含氟噻唑吡乙酮和氨基寡糖素的农药组合物
CN105941426B (zh) * 2016-07-25 2018-11-02 泉州市诗展文化发展有限公司 一种含氟噻唑吡乙酮和琥胶肥酸铜的农药组合物
CN106035346A (zh) * 2016-08-02 2016-10-26 李祥英 一种含氟噻唑吡乙酮和乙蒜素的杀菌组合物
CN106234377B (zh) * 2016-08-03 2018-10-09 陈军明 一种含氟噻唑吡乙酮和丁子香酚的复配组合物
CN106234389B (zh) * 2016-08-03 2018-10-12 陈军明 一种含氟噻唑吡乙酮和小檗碱的农药组合物
CN106212476A (zh) * 2016-08-03 2016-12-14 田文华 一种含氟噻唑吡乙酮和松脂酸铜的杀菌组合物
CN106305741A (zh) * 2016-08-15 2017-01-11 青岛瀚生生物科技股份有限公司 农用复配杀菌剂及其应用
CN107751213A (zh) * 2016-08-17 2018-03-06 浙江中山化工集团股份有限公司 一种杀菌农药组合物
CN108522519A (zh) * 2017-03-02 2018-09-14 江苏龙灯化学有限公司 一种杀菌组合物
CN106937637A (zh) * 2017-04-22 2017-07-11 北京科发伟业农药技术中心 含氟烯线砜的组合物
CN111362933A (zh) * 2017-05-16 2020-07-03 南开大学 一种α-氨基丙烯酸类杀微生物剂及其制备方法和用途
CN109221163A (zh) * 2017-07-10 2019-01-18 江苏龙灯化学有限公司 一种杀菌组合物
US11304380B2 (en) 2017-07-20 2022-04-19 Brett Evan Patrick Method and apparatus for airborne dissemination and implantation of seeds
CN109380240B (zh) * 2017-08-03 2020-12-08 沈阳中化农药化工研发有限公司 一种含有氟噻唑吡乙酮的农药组合物及其应用
CN109380241A (zh) * 2017-08-07 2019-02-26 江苏龙灯化学有限公司 一种杀菌组合物
KR20200105652A (ko) * 2017-09-08 2020-09-08 피아이 인더스트리스 엘티디. 새로운 살균성 헤테로시클릭 화합물
CN109691453A (zh) * 2017-10-24 2019-04-30 佛山市盈辉作物科学有限公司 含有丙硫菌唑、异噻菌胺、氟噻唑吡乙酮的复配悬浮种衣剂
CN109691455A (zh) * 2017-10-24 2019-04-30 佛山市盈辉作物科学有限公司 含有噻菌灵、咯菌腈、氟噻唑吡乙酮的复配种子处理剂
CN109699655A (zh) * 2017-10-26 2019-05-03 佛山市盈辉作物科学有限公司 一种含氟噻唑吡乙酮和噻霉酮的农药组合物
CN109699654A (zh) * 2017-10-26 2019-05-03 佛山市盈辉作物科学有限公司 一种含氟噻唑吡乙酮和申嗪霉素的农药组合物
CN109717194A (zh) * 2017-10-31 2019-05-07 江苏龙灯化学有限公司 一种杀菌组合物
CN107950543A (zh) * 2017-12-10 2018-04-24 广东中迅农科股份有限公司 一种含有噻霉酮和氟噻唑吡乙酮的杀菌组合物
CN108184866A (zh) * 2018-01-16 2018-06-22 安徽省农业科学院植物保护与农产品质量安全研究所 一种含氟噻唑吡乙酮和粉唑醇的杀菌组合物
CN108174857A (zh) * 2018-02-02 2018-06-19 深圳诺普信农化股份有限公司 一种杀菌组合物及其应用
CN108402055A (zh) * 2018-02-08 2018-08-17 河北赛丰生物科技有限公司 一种杀菌组合物及其应用
CN108294017A (zh) * 2018-02-08 2018-07-20 河北赛丰生物科技有限公司 一种含氟噻唑吡乙酮的杀菌剂组合物及其应用
CN108207969A (zh) * 2018-02-08 2018-06-29 河北赛丰生物科技有限公司 一种杀菌剂组合物及其应用
CN108142424A (zh) * 2018-02-11 2018-06-12 河北省农林科学院植物保护研究所 一种氟噻唑吡乙酮和咯菌腈的杀菌组合物与制剂及其应用
WO2020034992A1 (zh) * 2018-08-14 2020-02-20 华中师范大学 含稠杂环结构的化合物及其制备方法和应用以及杀菌剤
CN111848612B (zh) * 2019-07-31 2021-09-14 华中师范大学 含稠杂环结构的化合物及其制备方法和应用以及杀菌剂
CN110879209A (zh) * 2019-12-09 2020-03-13 济南大学 一种γ-氨基丁酸的快速检测方法
CN111357751A (zh) * 2020-04-24 2020-07-03 青岛科技大学 一种含氟噻唑吡乙酮和丙氧喹啉的杀菌组合物
CN111357746A (zh) * 2020-04-24 2020-07-03 青岛科技大学 一种含氟噻唑吡乙酮和苯氧喹啉的杀菌组合物
CN111387185A (zh) * 2020-05-08 2020-07-10 兰州大学 一种萘替芬类似物在防治农业植物病害中的用途
CN111587889A (zh) * 2020-07-01 2020-08-28 安徽省农业科学院植物保护与农产品质量安全研究所 一种含氟噻唑吡乙酮和萎锈灵的杀菌组合物
TW202236965A (zh) 2020-12-15 2022-10-01 印度商皮埃企業有限公司 包含哌啶噻唑化合物之新穎農業化學組成物
UY39763A (es) 2021-05-15 2022-11-30 Pi Industries Ltd Composición agroquímica novedosa que comprende compuestos de piperidin-tiazol
CN115594670B (zh) * 2021-06-28 2025-07-04 浙江省化工研究院有限公司 一类含三氟甲基噁二唑类衍生物、其制备方法及应用
US20240368187A1 (en) * 2021-07-12 2024-11-07 Toyobo Co., Ltd. Method for producing aromatic dihalogen compound
CN113444108B (zh) * 2021-07-19 2022-03-25 成都大学 含二氢苯并呋喃结构的1,4-硫桥多环化合物、其制备方法及用途
CN116199683A (zh) * 2021-11-30 2023-06-02 江苏中旗科技股份有限公司 一种含有噁二唑结构的化合物及其制备方法和应用以及一种杀菌剂
CN114213352B (zh) * 2021-12-09 2023-05-05 苏州汉德创宏生化科技有限公司 一种1-氧代-1-(2-氧代恶唑烷-3-基)丙-2-基4-甲基苯磺酸酯的制备方法
CN114651825A (zh) * 2022-03-01 2022-06-24 广西壮族自治区亚热带作物研究所（广西亚热带农产品加工研究所） 一种基于分子抗病途径的澳洲坚果茎溃疡病抑制剂
EP4578854A4 (en) * 2022-08-26 2025-12-03 Jiangsu Flag Chem Ind Co Ltd COMPOUND CONTAINING A CHAIN-FORMED CARBOXYLIC ACID AMIDE STRUCTURE, ITS PREPARATION PROCESS, ITS USE AND BACTERICIDAL ACTION
CN115474607A (zh) * 2022-09-30 2022-12-16 青岛海利尔生物科技有限公司 一种含fluoxapiprolin的杀菌组合物及其应用
WO2024094628A2 (en) * 2022-11-02 2024-05-10 Syngenta Crop Protection Ag Method of controlling, limiting or preventing oomycetes
CN116195591B (zh) * 2023-02-07 2024-04-30 广西壮族自治区农业科学院 一种防治瓜类蔓枯病的杀菌剂组合物
CN116210705B (zh) * 2023-03-06 2025-06-13 青岛滕润翔检测评价有限公司 一种杀菌组合物及其应用
CN116746585A (zh) * 2023-07-13 2023-09-15 北京辉胜农业科技有限公司 一种含有吡唑醚菌酯的杀菌组合物
EP4509511A1 (en) 2023-08-17 2025-02-19 Bayer Aktiengesellschaft Substituted spiro-isoxazolinyl lactams, salts thereof and their use as herbicidally active substances

Family Cites Families (24)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US5001115A (en) * 1989-05-17 1991-03-19 University Of Florida Prodrugs of biologically active hydroxyaromatic compounds
GB9000130D0 (en) * 1990-01-04 1990-03-07 Ici Plc Fungicides
DE4309272A1 (de) * 1993-03-23 1994-09-29 Basf Ag Fungizide Mischung
AU1596101A (en) * 1999-11-12 2001-06-06 Merck & Co., Inc. Aliphatic amine substituted piperidyl diaryl pyrrole derivatives as antiprotozoal agents
DE60221883T2 (de) * 2001-10-22 2008-04-30 Daiichi Sankyo Co., Ltd. Screeningverfahren für einen auf die zellwand wirkenden arzneistoff
GB0230162D0 (en) 2002-12-24 2003-02-05 Metris Therapeutics Ltd Compounds useful in inhibiting angiogenesis
FR2856685B1 (fr) 2003-06-25 2005-09-23 Merck Sante Sas Derives de thiazolylpiperidine, leurs procedes de preparation et les compositions pharmaceutiques qui les contiennent
FR2865733B1 (fr) 2004-02-04 2007-10-12 Merck Sante Sas Derives de thiazolylimidazole, leurs procedes de preparation, les compositions pharmaceutiques qui les contiennent et leurs applications en medecine
WO2005087765A1 (en) 2004-03-04 2005-09-22 Arena Pharmaceuticals, Inc. Ligands of follicle stimulating hormone receptor and methods of use thereof
EP1735622A2 (en) 2004-04-13 2006-12-27 Arena Pharmaceuticals, Inc. Modulators of human g protein-coupled receptors for the treatment of hyperglycemia and related disorders
WO2005115336A2 (en) * 2004-05-15 2005-12-08 Collegium Pharmaceutical, Inc. Sprayable formulations for the treatment of acute inflammatory skin conditions
JP2008513386A (ja) 2004-09-20 2008-05-01 ４エスシー アーゲー 新規な複素環式ＮＦ−κＢ阻害剤
TW200626138A (en) 2004-09-20 2006-08-01 Xenon Pharmaceuticals Inc Heterocyclic derivatives and their use as therapeutic agents
TW200633990A (en) * 2004-11-18 2006-10-01 Takeda Pharmaceuticals Co Amide compound
US7754724B2 (en) * 2005-06-30 2010-07-13 Dow Agrosciences Llc N-substituted piperazines
TW200738701A (en) * 2005-07-26 2007-10-16 Du Pont Fungicidal carboxamides
CN1331855C (zh) * 2005-11-03 2007-08-15 上海人类基因组研究中心 一种抗真菌化合物在制药中的应用
EP1957076A2 (en) 2005-11-29 2008-08-20 Merck & Co., Inc. Thiazole derivatives as cxcr3 receptor modulators
WO2007070433A2 (en) 2005-12-12 2007-06-21 Merck & Co., Inc. 2-arylthiazole derivatives as cxcr3 receptor modulators
WO2008013622A2 (en) 2006-07-27 2008-01-31 E. I. Du Pont De Nemours And Company Fungicidal azocyclic amides
WO2008091594A2 (en) 2007-01-24 2008-07-31 E. I. Du Pont De Nemours And Company Fungicidal mixtures
US8420673B2 (en) * 2007-01-25 2013-04-16 E I Du Pont De Nemours And Company Fungicidal amides
MX2010007974A (es) 2008-01-25 2010-08-04 Du Pont Amidas fungicidas.
CN102216296B (zh) * 2008-10-01 2015-03-18 拜耳作物科学公司 作为作物保护剂的杂环取代的噻唑类

Also Published As

Publication number Publication date
NL350110I2 (nl) 2023-10-04
GEP20135758B (en) 2013-02-25
JP2011500826A (ja) 2011-01-06
HUS2300015I1 (hu) 2023-05-28
HUE034986T2 (en) 2018-05-02
LT2187748T (lt) 2017-10-10
CN101969781A (zh) 2011-02-09
LTPA2025518I1 (sr) 2025-05-26
WO2009055514A2 (en) 2009-04-30
CN104663674B (zh) 2017-11-03
JP5364712B2 (ja) 2013-12-11
LUC00337I2 (sr) 2026-03-04
US8449898B2 (en) 2013-05-28
AU2008316880B2 (en) 2014-01-30
ES2642573T3 (es) 2017-11-16
TWI428091B (zh) 2014-03-01
CN101969781B (zh) 2015-01-28
TW200917963A (en) 2009-05-01
NO2025009I1 (no) 2025-02-12
ME02983B (me) 2018-10-20
HUS2500020I1 (hu) 2025-05-28
HUS2300029I1 (hu) 2023-10-28
VN24622A1 (en) 2010-12-27
EP2187748B1 (en) 2017-07-05
BRPI0819802B1 (pt) 2022-05-10
PH12010500904A1 (en) 2009-04-30
GT201000114A (es) 2012-04-16
IL238893A0 (en) 2015-06-30
HRP20171461T1 (hr) 2017-12-29
UA101481C2 (xx) 2013-04-10
RU2010120684A (ru) 2011-11-27
KR20100083179A (ko) 2010-07-21
UY31416A1 (es) 2009-05-29
CL2008003118A1 (es) 2010-06-04
IL204634A0 (en) 2010-11-30
AU2008316880A1 (en) 2009-04-30
SI2187748T1 (sl) 2017-12-29
CA2699933C (en) 2014-06-17
WO2009055514A3 (en) 2010-03-25
CA2699933A1 (en) 2009-04-30
US20100240619A1 (en) 2010-09-23
CO6382166A2 (es) 2012-02-15
PE20130315A1 (es) 2013-03-26
EP2187748A2 (en) 2010-05-26
HUS2300028I1 (hu) 2023-10-28
RU2478287C2 (ru) 2013-04-10
PE20090974A1 (es) 2009-08-13
MY150537A (en) 2014-01-30
LUC00316I2 (sr) 2026-02-02
BRPI0819802A2 (pt) 2015-05-26
DK2187748T3 (en) 2017-10-16
IL204634A (en) 2015-06-30
PT2187748T (pt) 2017-10-16
CN104663674A (zh) 2015-06-03
MX2010004393A (es) 2010-05-03
PL2187748T3 (pl) 2017-10-31
CY1119569T1 (el) 2018-03-07
AR069368A1 (es) 2010-01-20
ZA201001829B (en) 2011-05-25

Similar Documents

Publication Publication Date Title
EP2187748B1 (en) Fungicidal compounds and mixtures
CA3204598A1 (en) Fungicidal oxadiazoles and their mixtures
DK2809157T3 (en) FUNGICIDE PYRAZOL MIXTURES
CN103140136B (zh) 杀真菌吡唑以及它们的混合物
BR112019020948A2 (pt) composto, composição fungicida, e, método para controle de doenças vegetais causadas por patógenos fúngicos
JP2016505511A (ja) 置換トリル殺菌・殺カビ剤
BR102017027466B1 (pt) Composto e composição fungicida
CA3181219A1 (en) Substituted tolyl fungicides and their mixtures
AU2014202324B2 (en) Fungicidal compounds and mixtures
TW202200012A (zh) 殺真菌劑混合物