ES2642715T3 - Composiciones que comprenden un aril pirazol y un imidazol sustituido, procedimientos y utilizaciones de las mismas - Google Patents

Description

Composiciones que comprenden un aril pirazol y un imidazol sustituido, procedimientos y utilizaciones de las mismas

CAMPO DE LA INVENCIÓN

[0001] La presente invención proporciona composiciones veterinarias que comprenden 1-aril-pirazoles en combinación con otros agentes activos para la erradicación de ectoparásitos o endoparásitos; estas composiciones para su uso en la prevención o el tratamiento de infestaciones parasitarias de animales, que comprende administrar la composición inventiva de la invención al animal. En una realización, la combinación es un 1-arilpirazol con un imidazol sustituido que muestra una estabilidad mejorada.

ANTECEDENTES DE LA INVENCIÓN

[0002] Los animales, tales como mamíferos y aves, son a menudo susceptibles a las infestaciones/infecciones de parásitos. Estos parásitos pueden ser ectoparásitos, tales como insectos, y endoparásitos, tales como filarias y otros gusanos. Los animales domésticos, tales como gatos y perros, a menudo se infestan con una o más de los siguientes ectoparásitos: -pulgas (por ejemplo, Ctenocephalides spp, tal como Ctenocephalides felis y similares), -garrapatas (por ejemplo, Rhipicephalus spp, Ixodes spp, Dermacentor spp., Amblyoma spp., y similares), -ácaros (por ejemplo, Demodex spp., Sarcoptes spp., Otodectes spp., y similares), -piojos (por ejemplo, Trichodectes spp., Cheyletiella spp., Lignonathus spp. y similares), -mosquitos (Aedes spp., Culux spp., Anopheles spp. y similares) y -moscas (Hematobia spp., Musca spp., Stomoxys spp., Dematobia spp., Coclyomia spp. y similares).

[0003] Las pulgas son un problema particular porque no sólo afectan negativamente a la salud del animal o humano, sino que también causan una gran cantidad de estrés psicológico. Por otra parte, las pulgas también son vectores de agentes patógenos en animales, tal como la tenia del perro (Dipylidium caninum), y humanos.

[0004] De manera similar, las garrapatas también son perjudiciales para la salud física y psicológica del animal o humano. Sin embargo, el problema más grave asociado con las garrapatas es que son el vector de agentes patógenos en seres humanos y animales. Las principales enfermedades que son causadas por las garrapatas incluyen la borreliosis (enfermedad de Lyme causada por Borrelia burgdorferi), babesiosis (o piroplasmosis causadas por Babesia spp.) y rickettsiosis (también conocida como fiebre maculosa de las Montañas Rocosas). Las garrapatas también liberan toxinas que causan inflamación o parálisis en el huésped. En ocasiones, estas toxinas son mortales para el huésped.

[0005] Por otra parte, los ácaros y piojos son particularmente difíciles de combatir, ya que hay muy pocas sustancias activas que actúen sobre estos parásitos y requieren un tratamiento frecuente.

[0006] Del mismo modo, los animales de granja también son susceptibles a infestaciones de parásitos. Por ejemplo, el ganado se ve afectado por un gran número de parásitos. Un parásito que es muy frecuente entre los animales de granja es la garrapata del género Boophilus, especialmente los de la especie microplus (garrapata del ganado), decoloratus y annulatus. Las garrapatas, tales como Boophilus microplus, son particularmente difíciles de controlar debido a que viven en el pasto donde pastan los animales de granja. Otros parásitos importantes de ganado vacuno y ovino se indican a continuación: -moscas causantes de miasis, tales como Dermatobia hominis (conocidos como Berna en Brasil) y Cochlyomia hominivorax (mosca verde); moscas causantes de miasis en ovejas, tales como Lucilia sericata, Lucilia cuprina (conocida como “blowfly strike” en Australia, Nueva Zelanda y Sudáfrica). Estas son las moscas cuyas larvas constituye el parásito de animales; -moscas adecuada, es decir, aquellas cuyos adultos constituyen el parásito, tales como Haematobia irritans (mosca de los cuernos); -piojos, tales como Linognathus vitulorum, etc; y -ácaros, tales como Sarcoptes scabiei y Psoroptes ovis.

[0007] Los 1-aril-pirazoles como una clase de productos químicos son bien conocidos en la técnica, y se ha encontrado que ciertos compuestos de esta clase son potentemente activos contra una amplia gama de plagas y parásitos que son dañinos para los animales y las plantas. Por ejemplo, se conoce en la técnica que los derivados de 1-arilpirazol previenen, tratan o controlan infestaciones de ectoparásitos en mamíferos, tales como gatos, perros y ganado. Ciertos 1-aril-pirazoles y su uso contra las plagas se describen en las patentes de Estados Unidos Nos. 4.963.575; 5.122.530; 5.232.940; 5.236.938; 5.246.255; 5.547.974; 5.567.429; 5.576.429; 5.608.077; 5.714.191; 5.814.652; 5.885.607; 5.567.429; 5.817.688; 5.885.607; 5.916.618; 5.922.885; 5.994.386; 6.001.384; 6.010.710; 6.057.355; 6.069.157; 6.083.519; 6.090.751; 6.096.329; 6.124.339; 6.180.798; 6.335.357; 6.350.771; 6.372.774; 6.395.906; 6.413.542; 6.685.954; y 7.468.381, 7.514.561, 7.517.877, 7.759.381 y 7.834.003. Véase también: EP 0 234 119, EP 0 295 117, EP 0 352 944, EP 0 500 209, EP 0 780 378, EP 0 846 686, y EP 0 948 485, todos los cuales se incorporan en el presente documento por referencia en su totalidad.

[0008] Los compuestos de las familias definidas en estas patentes son extremadamente activos y uno de estos compuestos, el 5-amino-3-ciano-1-(2,6-dicloro-4-trifluorometilfenil)-4-trifluorometilsulfinilpirazol, o fipronil, es particularmente eficaz contra las plagas, incluyendo las pulgas y garrapatas.

[0009] El documento US 7.759.381 describe ciertos compuestos de 1-arilpirazol que están sustituidos en la posición 5 del anillo de pirazol con grupos alquilo o haloalquilo C1-C4. También se encontró que estos compuestos eran particularmente eficaces contra pulgas y garrapatas.

[0010] Estos compuestos se proporcionan como poseedores de actividad contra un gran número de parásitos, incluyendo insectos y ácaros en campos tan variados como la agricultura, la salud pública y la medicina veterinaria. La enseñanza general de estos documentos indica que estos compuestos activos se pueden administrar por diferentes vías: oral, parenteral, percutánea y tópica. La administración tópica comprende, en particular, las soluciones de la piel (pour-on o spot-on), aerosoles, pociones, baños, duchas, chorros, polvos, grasas, champús, cremas, etc. Las soluciones de la piel de tipo pour-on pueden diseñarse para la administración percutánea.

[0011] A pesar de la eficacia de ciertos compuestos de arilpirazol en ciertos parásitos, sigue existiendo una necesidad de nuevas formulaciones que comprenden 1-aril-pirazoles en portadores farmacéuticamente aceptables que presentan mejor eficacia contra parásitos.

[0012] Otros compuestos que son conocidos en la técnica para prevenir, tratar o controlar infestaciones de endoparásitos y ectoparásitos incluyen derivados de milbemicina o avermectina, que son compuestos naturales o semisintéticos que contienen un anillo macrocíclico de 16 miembros. La serie de compuestos de avermectina y milbemicina son agentes antihelmínticos y antiparasitarios potentes contra una amplia gama de parásitos internos y externos. Las avermectinas de productos naturales se dan a conocer en la patente US 4.310.519 de Albers-Schonberg, et al., y los compuestos de 22,23-dihidro-avermectina están descritos en Chabala, et al., patente de Estados Unidos 4.199.569. Para una descripción general de las avermectinas, que incluyen una descripción de sus usos en humanos y animales, véase "Ivermectin and Abamectin," W.C. Campbell, ed., Springer-Verlag, Nueva York (1989). Las milbemicinas naturales se describen en Aoki et al., patente de Estados Unidos No. 3.950.360.

[0013] Otra familia de parasiticidas son las formamidinas que incluyen pero no se limitan a amitraz (MITABAN®, Pfizer; POINT-GUARD®, Intervet; PREVENTIC®, Virbac; TAKTIC®, Intervet), clorodimeform, cloromebuform, formetanato y formparanato. Amitraz es un acaricida/insecticida bien conocido de la familia de formamidina reconocido por ser útil como un agente acaricida y para el control de garrapatas. Véase Plumb’s Veterinary Drug Handbook (Quinta edición), ed. Donald C. Plumb, Blackwell Publishing, pág. 34, (2005). La familia de formamidina de compuestos se distingue por un resto característico –N=CR-NR'-. Amitraz difiere de otros miembros de la familia de formamidina en que hay dos de dichos restos en la molécula. Amitraz tiene la siguiente estructura:

[0014] Un problema asociado con las composiciones que comprenden compuestos de formamidina, incluyendo amitraz, es la falta de estabilidad a largo plazo bajo ciertas condiciones. Por ejemplo, se ha demostrado que el amitraz se degrada en soluciones acuosas a ciertos intervalos de pH, tal como se describe, por ejemplo, en E. Corta,

A. Bakkali, L.A. Berrueta, B. Gallo, F. Vicente, "Kinetics and Mechanism of Amitraz Hydrolisis in Aqueous Media by HPLC and GC-MS", Talanta 48 (1999) 189-199. Algunos degradados de amitraz han demostrado además eficacia plaguicida, tal como se describe, por ejemplo, en Osborne, M.P., "Actions of Formamidines, Local Anesthetics, Octopamine and Related compounds Upon the electrical Activity of Neurohaemal Organs of the Stick Insect (Carausius morosus) y Sense Organs of Fly Larvae (Musca demstica, Calliphora erythrocephala)", Pesticide Biochemistry and Physiology 23, 190-204 (1985).

[0015] Por lo tanto, aunque los parasiticidas de formamidina, incluyendo amitraz, tienen una utilidad considerable para tratar y prevenir infestaciones parasitarias, hay varios problemas asociados con el uso de amitraz como parasiticida en un producto farmacéutico veterinario comercial. Estos problemas incluyen: (1) estabilidad insuficiente en ciertos valores de pH: aunque el amitraz es estable a valores de pH más altos, el amitraz tiende a hidrolizarse en el tiempo a intervalos de pH habitualmente asociados con el uso fisiológico (por ejemplo, pH de aproximadamente 5,0 a aproximadamente 6,0); (2) el amitraz no es eficaz para el control de pulgas; y (3) composiciones que comprenden amitraz no pueden proporcionar una vida útil suficiente a largo plazo en mezclas con algunos agentes antiparasitarios y ciertos portadores. Por ejemplo, las composiciones que contienen amitraz pueden no tener

suficiente estabilidad (vida útil) a largo plazo en ciertos sistemas de disolventes que son óptimos para otros agentes antiparasitarios con los que se pueden combinar.

[0016] Una composición que comprende un 1-aril-pirazol con un compuesto de formamidina, por ejemplo fipronil con 5 amitraz, que muestra una eficacia sinérgica contra ectoparásitos se describe en la patente de Estados Unidos Nº

7.531.186 de Boeckh et al.; sin embargo, ciertas realizaciones de la composición, donde un 1-arilpirazol y una formamidina están presentes juntos en ciertos portadores, pueden no tener un tiempo suficientemente largo de vida útil de almacenamiento. Una posible razón de la insuficiencia de vida útil a largo plazo es que el fipronil es estable a un pH de aproximadamente 5,0 a aproximadamente 6,0, mientras que el amitraz se degradará en este intervalo de

10 pH.

[0017] Curiosamente, se ha demostrado que otra familia de compuestos conocidos generalmente como imidazoles sustituidos tienen una actividad insecticida modesta. Esta clase de compuestos también se conoce para la actividad en los receptores alfa-1 y alfa-2 adrenérgicos. Véase, por ejemplo, Whitlock et al., Bioorganic & Medicinal Chemistry

15 Letters, 18, (2008), 2930-2934 y Whitlock et al., Bioorganic & Medicinal Chemistry Letters, 19, (2009), 3118-3121 respecto a actividad agonista parcial de imidazoles sustituidos en los receptores adrenérgicos alfa-1A.

[0018] La patente de Estados Unidos No. 7.417.057 y su patente divisional de Estados Unidos No. 7.767.667 de Dixson et al., describen heterociclos plaguicidas que incluyen derivados de imidazol. Los heterociclos plaguicidas de 20 las patentes '057 y' 667 demostraron ser moderadamente activos contra los áfidos de algodón a alta concentración (300 ppm durante 24 horas).

[0019] La patente de Estados Unidos No. 7.592.362 y su patente divisional de Estados Unidos No. 7.825.149 de Chubb et al., describen cientos de compuestos de imidazol que se han descrito como útiles como paraciticidas 25 aunque no hay datos en las patentes que muestren esto.

[0020] WO 2010/020896 de Chubb et al., da a conocer una combinación de un imidazol sustituido con 2-bencilo alfa sustituido, un 1-arilpirazol (por ejemplo, fipronil), y opcionalmente un regulador del crecimiento de insectos (por ejemplo, s-metopreno). Probados en formulaciones in vivo demostraron cierta eficacia contra C. felis (es decir, las

30 pulgas de gato) a 35 días y en contra de I. ricinus (es decir, garrapata de semilla de ricino) a día 28.

[0021] El documento WO 2011/092604 de Chubb et al., da a conocer una combinación de demiditraz, fipronil, un modificador de ácido, y opcionalmente al menos un antioxidante.

35 [0022] Prullage et al. (2011) Veterinary Parasitology 179: 302-310 describe el efecto del fipronil y amitraz en la motilidad de Rhipicephalus sanguineus adultos.

[0023] A pesar del trabajo realizado hasta la fecha la síntesis para controlar los parásitos sigue siendo una necesidad en la técnica para las formulaciones, métodos de almacenamiento y métodos de administración de 40 parasiticidas en animales en una formulación sinérgicamente activa.

[0024] La cita o identificación de cualquier documento en esta solicitud no es una admisión de que dicho documento está disponible como técnica anterior a la presente invención.

45 DESCRIPCIÓN RESUMIDA DE LA INVENCIÓN

[0025] La presente invención proporciona composiciones que comprenden un compuesto de 1-arilpirazol en combinación con un compuesto de imidazol sustituido, composiciones veterinarias, para usar en el tratamiento o profilaxis de infestaciones parasitarias de animales (ya sea salvajes o domesticados), incluyendo el ganado y

50 animales de compañía, tales como gatos, perros, caballos, pollos, ovejas, cabras, cerdos, pavos y ganado, con el objetivo de liberar estos huéspedes de parásitos habitualmente halladoas en dichos animales.

[0026] Sorprendentemente, se ha encontrado que las composiciones de la invención y formulaciones descritas en este documento presentan una estabilidad superior y una eficacia sinérgica contra parásitos dañinos durante una

55 larga duración en comparación con las composiciones conocidas en la técnica. En particular, la presente invención ha superado sorprendentemente los problemas asociados con la inestabilidad de un formamidina en solución y los problemas asociados con la inestabilidad de una solución que comprende un 1-arilpirazol y una formamidina.

[0027] En particular, en un aspecto de la invención, se proporciona una composición veterinaria para tratar o 60 prevenir una infestación parasitaria en un animal, comprendiendo dicha composición:

(a)

fipronil;

(b)

un compuesto de imidazol sustituido de fórmula (II),

25

en la que X1, X2, X3, X4, X5, X6, X7 y X8 se definen como en la Tabla 1;

Tabla 1:

Compuesto

X1 X2 X3 X4 X5 X6 X7 X8

No.

1

H H H H H H H H

2

H H H H H H H H

3

H H F H H H H H

4

H H OCH3 H H H H H

5

H H OCH3 H H H H H

6

H H OCH3 H H H H H

7

H H OCH3 H H H H H

8

Cl H H H H H H H

9

H H H H H H H H

10

H H Cl H H H H H

11

H H Cl H H H H H

12

CH3 H H H H H H H

13

H H H H H H H H

14

H H H H H H H H

15

H H H CH3 H H H H

16

H H H CH3 H H H H

17

H H H H H H H H

18

H H H H H H H H

19

H H OCH3 H H H H H

20

H H OCH3 H H H H H

21

H H I H H H H H

22

H H Cl H H H H H

23

Cl H H H H H H H

24

H H OCHF3 H H H H H

25

H H OCF3 H H H H H

26

H H NH2 H H H H H

27

H H CH=CH2 H H H H H

28

H H CH=CHCH3 H H H H H

29

H H C≡CH H H H H H

30

H H C≡CCH3 H H H H H

31

H H OCH3 H H H CH3 H

32

H H OCH3 H CH3 H H H

33

H H OCH3 H H CH3 H H

34

H H OCH3 H CH3 CH3 H H

35

H H C2H5 H H H H H

36 Cl HOCH3HHHHH 37 HHCH3HHHHH 38 HHF HHHHH 39 HHOCH3HHHHH 40 CH3HOCH3HHHHH 41 HHH HHHHH

(c)

un portador veterinariamente aceptable; y

(d)

opcionalmente un inhibidor de la cristalización.

5[0028] En un segundo aspecto, la invención proporciona una composición de acuerdo con el primer aspecto para usar en el tratamiento o prevención de una infestación parasitaria en un animal.

[0029] En un tercer aspecto, la invención proporciona una composición veterinaria para tratar o prevenir una infestación parasitaria en un animal, comprendiendo dicha composición:

10 (a) fipronil;

(b) al menos un compuesto de imidazol sustituido de fórmula (III):

40 5

en la que X1, X2, X3, X4, X5, X6, X7 y X8 se definen como en la Tabla 2;

Tabla 2:

45

Compuesto

X1 X2 X3 X4 X5 X6 X7 X8

No.

1

H H H H H H H H

2

H H H H H H H H

3

H H F H H H H H

4

H H OCH3 H H H H H

5

H H OCH3 H H H H H

6

H H OCH3 H H H H H

7

H H OCH3 H H H H H

8

Cl H H H H H H H

9

H H H H H H H H

10

H H Cl H H H H H

11

H H Cl H H H H H

12

CH3 H H H H H H H

13

H H H H H H H H

14

H H H H H H H H

15

H H H CH3 H H H H

16

H H H CH3 H H H H

17

H H H H H H H H

18

H H H H H H H H

19

H H OCH3 H H H H H

20

H H OCH3 H H H H H

21

H H I H H H H H

22

H H Cl H H H H H

23

Cl H H H H H H H

24

H H OCHF3 H H H H H

25

H H OCF3 H H H H H

26

H H NH2 H H H H H

27

H H CH=CH2 H H H H H

28

H H CH=CHCH3 H H H H H

29

H H C≡CH H H H H H

30

H H C≡CCH3 H H H H H

31

H H OCH3 H H H CH3 H

32

H H OCH3 H CH3 H H H

33

H H OCH3 H H CH3 H H

34

H H OCH3 H CH3 CH3 H H

35

H H C2H5 H H H H H

36

Cl H OCH3 H H H H H

37

H H CH3 H H H H H

38

H H F H H H H H

39

H H OCH3 H H H H H

40

CH3 H OCH3 H H H H H

41

H H H H H H H H

(c)

un portador veterinariamente aceptable; y

(d)

opcionalmente un inhibidor de la cristalización.

[0030] En un cuarto aspecto, la invención proporciona una composición de acuerdo con el tercer aspecto para usar en el tratamiento o prevención de una infestación parasitaria en un animal.

[0031] Las composiciones o formulaciones de la invención incluyen formulaciones “spot-on”, “pour-on” o de pulverización y pueden incluir un ectoparasiticida adicional, tal como un regulador del crecimiento de insectos (IGR), un derivado de avermectina o milbemicina, un acaricida, un insecticida piretroide o un antihelmíntico, tales como bencimidazoles o imidazotiazoles.

[0032] Por consiguiente, un objeto de la invención es no abarcar dentro de la invención cualquier producto, el proceso de elaboración del producto, o método de uso del producto conocidos anteriormente de tal manera que los solicitantes se reservan el derecho y por la presente describen un “disclaimer” de cualquier producto, proceso o método previamente conocido. Se observa además que la invención no tiene la intención de abarcar dentro del alcance de la invención cualquier producto, proceso, o fabricación del producto o método de uso del producto, que no cumpla con los requisitos de descripción escrita y capacidad de desarrollo de la USPTO (35 USC Section112, primer párrafo) o la EPO (artículo 83 del CPE), de manera que los solicitantes se reservan el derecho y por la presente describen un un “disclaimer” de cualquier producto, proceso de fabricación del producto o método de utilización del producto previamente conocidos.

[0033] Estas y otras realizaciones se describen o son evidentes a partir de y están abarcadas por la siguiente descripción detallada.

DESCRIPCIÓN DETALLADA

[0034] La presente invención proporciona composiciones y formulaciones nuevas e inventivas que comprenden Fipronil en combinación con uno o más compuestos de imidazol sustituidos y un portador o diluyente veterinariamente aceptable. Se describen en el presente documento para referencia solamente métodos y usos para el tratamiento o profilaxis de infecciones e infestaciones parasitarias de animales, que comprende administrar una cantidad eficaz de una composición de la invención al animal. Sorprendentemente, se ha encontrado que las composiciones y formulaciones de la invención descritas en este documento que comprenden Fipronil en combinación con un compuesto de imidazol sustituido presenta una estabilidad y una eficacia superiores, incluyendo una eficacia sinérgica en algunas realizaciones, contra parásitos dañinos. En particular, la presente invención ha superado sorprendentemente los problemas asociados con otras formulaciones, tales como la falta de estabilidad a largo plazo de una formamidina en solución y los problemas asociados con la insuficiencia de vida útil de una composición que comprende fipronil y una formamidina en ciertos portadores.

[0035] La presente invención incluye por lo menos las siguientes características:

(a)

En una realización, la presente invención proporciona composiciones veterinarias novedosas que comprenden Fipronil, o sales veterinariamente aceptables del mismo, junto con un imidazol sustituido de fórmula (II) o fórmula (III) y un portador o diluyente veterinariamente aceptable, que muestran una actividad superior contra parásitos de los animales y una estabilidad mejorada;

(b)

una composición que comprende Fipronil, o sales veterinariamente aceptables del mismo, y un imidazol sustituido de fórmula (II) o fórmula (III), o sales veterinariamente aceptables del mismo, en un portador o diluyente veterinariamente aceptable, para usar en el tratamiento o prevención de infestaciones parasitarias en un animal;

(c)

una composición que comprende fipronil y al menos un imidazol sustituido de fórmula (II) o fórmula (III), o sales veterinariamente aceptables de los mismos, junto con portadores o diluyentes veterinariamente aceptables para usar en el tratamiento o prevención de una infestación parasitaria en animales, en el que el Fipronil y el compuesto o compuestos de imidazol sustituido son para administración de forma simultánea;

(d)

una composición que comprende fipronil y al menos un imidazol sustituido de fórmula (II) o fórmula (III), o sales veterinariamente aceptables de los mismos, junto con portadores o diluyentes veterinariamente aceptables para usar en el tratamiento o prevención de una infestación parasitaria en animales, en el que el Fipronil y el imidazol o imidazoles sustituidos son para administración de forma simultánea y el fipronil y el imidazol o imidazoles sustituidos están en portadores separados;

(e)

una composición que comprende fipronil y al menos un imidazol sustituido de fórmula (II) o fórmula (III), o sales veterinariamente aceptables de los mismos, junto con portadores o diluyentes veterinariamente aceptables para usar en el tratamiento o prevención de una infestación parasitaria en animales, en el que el Fipronil y el imidazol o imidazoles sustituidos son para administración de forma simultánea utilizando un recipiente que contiene fipronil y el imidazol sustituido en un portador habitual.

[0036] En esta descripción y en las reivindicaciones, los términos tales como "comprende", "que comprende", "que contiene" y "que tiene" y similares pueden tener el significado que se les atribuye en la ley de patentes de Estados Unidos y pueden significar "incluye", "que incluye”, y similares; "que consiste esencialmente en" o "consiste esencialmente en" así mismo tienen el significado atribuido en la ley de patentes de Estados Unidos y el término es abierto, permitiendo la presencia de más de lo que se indica siempre que las características básicas o novedosas de lo que se indica no se cambie por la presencia de más de lo que se indica, sino que excluye realizaciones de la técnica anterior.

[0037] También se observa que en esta descripción y en las reivindicaciones y/o párrafos, los compuestos de la invención pretenden incluir todos los estereoisómeros y formas cristalinas (que incluye las formas hidratadas, formas polimórficas y formas amorfas con hasta 15% en peso de la estructura cristalina) de los mismos.

Definiciones

[0038] Los términos utilizados en este documento tienen su significado habitual en la técnica a menos que se especifique lo contrario. Los restos orgánicos mencionados en las definiciones de las variables de la fórmula (I) o (II) son, como el término halógeno, términos colectivos para listados individuales de los miembros individuales del grupo. El prefijo Cn-Cm indica en cada caso el número posible de átomos de carbono en el grupo.

[0039] El término "animal" se utiliza en el presente documento para incluir todos los mamíferos, aves y peces e incluyen también todos los animales vertebrados, incluyendo los seres humanos. Los animales incluyen, pero no se limitan a, seres humanos, gatos, perros, ganado vacuno, pollos, vacas, ciervos, cabras, caballos, llamas, cerdos, ovejas y yaks. También incluye un animal individual en todas las etapas de desarrollo, incluyendo las etapas embrionaria y fetal.

[0040] El término "alquilo" se refiere a hidrocarburos saturados lineales, ramificados, cíclicos, primarios, secundarios

o terciarios, incluyendo los que tienen de 1 a 20 átomos. En algunas realizaciones, los grupos alquilo incluirán grupo alquilo C1-C12, C1-C10, C1-C8, C1-C6 o C1-C4. Ejemplos de alquilo C1-C10 incluyen, pero sin limitación, metilo, etilo, propilo, 1-metiletilo, butilo, 1-metilpropilo, 2-metilpropilo, 1,1-dimetiletilo, pentilo, 1-metilbutilo, 2-metilbutilo, 3metilbutilo, 2,2-dimetilpropilo, 1-etilpropilo, hexilo, 1,1-dimetilpropilo, 1,2-dimetilpropilo, 1-metilpentilo, 2-metilpentilo, 3-metilpentilo, 4-metilpentilo, 1,1-dimetilbutilo, 1,2-dimetilbutilo, 1,3-dimetilbutilo, 2,2-dimetilbutilo, 2,3-dimetilbutilo, 3,3-dimetilbutilo, 1-etilbutilo, 2-etilbutilo, 1,1,2-trimetilpropilo, 1,2,2-trimetilpropilo, 1-etil-1-metilpropilo, 1-etil-2metilpropilo, heptilo, octilo, 2-etilhexilo, nonilo y decilo y sus isómeros. Alquilo C1-C4 significa, por ejemplo, metilo, etilo, propilo, 1-metiletilo, butilo, 1-metilpropilo, 2-metilpropilo o 1,1-dimetiletilo.

[0041] Los grupos alquilo cíclicos, que están abarcados por alquilo, se pueden referir como “cicloalquilo” e incluyen aquellos con 3 a 10 átomos de carbono que tienen anillos condensados individuales o múltiples. En algunas realizaciones, los grupos cicloalquilo incluyen grupos alquilo cíclicos C4-C7 o C3-C4. Los ejemplos de grupos cicloalquilo no limitantes incluyen adamantilo, ciclopropilo, ciclobutilo, ciclopentilo, ciclohexilo, cicloheptilo, ciclooctilo y similares.

[0042] Los grupos alquilo y cicloalquilo descritos en este documento puede estar no sustituidos o sustituidos con uno

o más restos seleccionados del grupo que consiste en alquilo, halo, haloalquilo, hidroxilo, carboxilo, acilo, aciloxi, amino, alquilamino o dialquilamino, amido, arilamino, alcoxi, ariloxi, nitro, ciano, azido, tiol, imino, ácido sulfónico, sulfato, sulfonilo, sulfanilo, sulfinilo, sulfamoílo, éster, fosfonilo, fosfinilo, fosforilo, fosfina, tioéster, tioéter, haluro de ácido, anhídrido, oxima, hidracina, carbamato, ácido fosfónico, fosfato, fosfonato, o cualquier otro grupo funcional viable que no inhiba la actividad biológica de los compuestos de la invención, ya sea sin protección, o protegido según sea necesario, tal como se conoce para los expertos en la técnica, por ejemplo, tal como se enseña en Greene, et al., Protective Groups in Organic Synthesis, John Wiley and Sons, Tercera Edición, 1999, que se incorpora por referencia.

[0043] El término "alquenilo" se refiere a cadenas de carbono lineales y ramificadas que tienen al menos un doble enlace carbono-carbono. En algunas realizaciones, los grupos alquenilo pueden incluir grupos alquenilo C2-C20. En otras realizaciones, alquenilo incluye grupos alquenilo C2-C12, C2-C10, C1-C8, C2-C6 o C2-C4. En una realización de alquenilo, el número de dobles enlaces es 1-3, en otra realización de alquenilo, el número de dobles enlaces es uno

o dos. Otros rangos de dobles enlaces carbono-carbono y números de carbono también se contemplan dependiendo de la ubicación del resto alquenilo en la molécula. Los grupos "alquenilo C2-C10" pueden incluir más de un doble enlace en la cadena. Los ejemplos incluyen, pero sin limitación, etenilo, 1-propenilo, 2-propenilo, 1-metil-etenilo, 1butenilo, 2-butenilo, 3-butenilo, 1-metil-1-propenilo, 2-metil-1-propenilo, 1-metil-2-propenilo, 2-metil-2-propenilo; 1pentenilo, 2-pentenilo, 3-pentenilo, 4-pentenilo, 1-metil-1-butenilo, 2-metil-1-butenilo, 3-metil-1-butenilo, 1-metil-2butenilo, 2-metil-2-butenilo, 3-metil-2-butenilo, 1-metil-3-butenilo, 2-metil-3-butenilo, 3-metil-3-butenilo, 1,1-dimetil-2propenilo, 1,2-dimetil-1-propenilo, 1,2-dimetil-2-propenilo, 1-etil-1-propenilo, 1-etil-2-propenilo, 1-hexenilo, 2-hexenilo, 3-hexenilo, 4-hexenilo, 5-hexenilo, 1-metil-1-pentenilo, 2-metil-1-pentenilo, 3-metil-1-pentenilo, 4-metil-1-pentenilo, 1metil-2-pentenilo, 2-metil-2-pentenilo, 3-metil-2-pentenilo, 4-metil-2-pentenilo, 1-metil-3-pentenilo, 2-metil-3pentenilo, 3-metil-3-pentenilo, 4-metil-3-pentenilo, 1-metil-4-pentenilo, 2-metil-4-pentenilo, 3-metil-4-pentenilo, 4metil-4-pentenilo, 1,1-dimetil-2-butenilo, 1,1-dimetil-3-butenilo, 1,2-dimetil-1-butenilo, 1,2-dimetil-2-butenilo, 1,2dimetil-3-butenilo, 1,3-dimetil-1-butenilo, 1,3-dimetil-2-butenilo, 1,3-dimetil-3-butenilo, 2,2-dimetil-3-butenilo, 2,3dimetil-1-butenilo, 2,3-dimetil-2-butenilo, 2,3-dimetil-3-butenilo, 3,3-dimetil-1-butenilo, 3,3-dimetil-2-butenilo, 1-etil-1butenilo, 1-etil-2-butenilo, 1-etil-3-butenilo, 2-etil-1-butenilo, 2-etil-2-butenilo, 2-etil-3-butenilo, 1,1,2-trimetil-2propenilo, 1-etil-1-metil-2-propenilo, 1-etil-2-metil-1-propenilo y 1-etil-2-metil-2-propenilo.

[0044] "Cicloalquenilo" se refiere a grupos alquenilo cíclicos monovalentes de 4 a 10 átomos de carbono, preferiblemente de 5 a 8 átomos de carbono, que tienen anillos condensados individuales o múltiples, cuyos anillos condensados pueden ser o no cicloalquenilo, siempre que el punto de unión sea un átomo de anillo de cicloalquenilo. Los ejemplos de grupos cicloalquenilo incluyen, a modo de ejemplo, ciclopenten-4-ilo, cicloocten-5-ilo y similares. Los grupos alquenilo y cicloalquenilo pueden estar no sustituidos o sustituidos con uno o más sustituyentes tal como se describe para alquilo anteriormente.

[0045] "Alquinilo" se refiere a cadenas de carbono lineales y ramificadas que tienen al menos un triple enlace carbono-carbono. En una realización de alquinilo, el número de triples enlaces es 1-3; en otra realización de alquinilo, el número de triples enlaces es uno o dos. En algunas realizaciones, los grupos alquinilo incluyen grupos alquinilo C2-C20. En otras realizaciones, los grupos alquinilo pueden incluir grupos alquinilo C2-C12, C2-C10, C2-C8, C2-C6 o C2-C4. Otros rangos de enlaces triples carbono-carbono y el número de carbonos también se contemplan dependiendo de la ubicación del resto alquenilo en la molécula. Por ejemplo, el término "alquinilo C2-C10" tal como se utiliza en este documento se refiere a un grupo hidrocarburo insaturado de cadena lineal o ramificado que tiene de 2 a 10 átomos de carbono y que contiene al menos un triple enlace, tal como etinilo, prop-1-in-1-ilo, prop-2-in-1-ilo, nbut-1-in-1-ilo, n-but-1-in-3-ilo, n-but-1-in-4-ilo, n-but-2-in-1-ilo, n-pent-1-in-1-ilo, n-pent-1-in-3-ilo, n-pent-1-in-4-ilo, npent-1-in-5-ilo, n-pent-2-in-1-ilo, n-pent-2-in-4-ilo, n-pent-2-in-5-ilo, 3-metilbut-1-in-3-ilo, 3-metilbut-1-in-4-ilo, n-hex-1in-1-ilo, n-hex-1-in-3-ilo, n-hex 1-in-4-ilo, n-hex-1-in-5-ilo, n-hex-1-in-6-ilo, n-hex-2-in-1-ilo, n-hex-2-in-4-ilo, n-hex-2in-5-ilo, n-hex-2-in-6-ilo, n-hex-3-in-1-ilo, n-hex-3-in-2-ilo, 3-metilpent-1-in-1-ilo, 3-metilpent-1-in-3-ilo, 3-metilpent-1in-4-ilo, 3-metilpent-1-in-5-ilo, 4-metilpent-1-in-1-ilo, 4-metilpent-2-in-4-ilo o 4-metilpent-2-in-5-ilo y similares.

[0046] El término "haloalquilo" se refiere a un grupo alquilo, tal como se define en el presente documento, que está sustituido por uno o más átomos de halógeno. Por ejemplo haloalquilo C1-C4 incluye, pero no se limita a, clorometilo, bromometilo, diclorometilo, triclorometilo, fluorometilo, difluorometilo, trifluorometilo, clorofluorometilo, diclorofluorometilo, clorodifluorometilo, 1-cloroetilo, 1-bromoetilo, 1-fluoroetilo, 2 -fluoroethyl, 2,2-difluoroetilo, 2,2,2trifluoroetilo, 2-cloro-2-fluoroetilo, 2-cloro-2,2-difluoroetilo, 2,2-dicloro-2-fluoroetilo, 2,2,2-trichloroetilo, pentafluoroetilo y similares.

[0047] El término "fluoroalquilo", tal como se utiliza en el presente documento, se refiere a un alquilo en el que uno o más de los átomos de hidrógeno se sustituyen por átomos de flúor, por ejemplo difluorometilo, trifluorometilo, 1fluoroetilo, 2-fluoroetilo, 2,2-difluoroetilo, 2,2,2-trifluoroetilo, 1,1,2,2-tetrafluoroetilo o pentafluoroetilo.

[0048] El término "haloalquenilo" se refiere a un grupo alquenilo, tal como se define en el presente documento, que está sustituido por uno o más átomos de halógeno.

[0049] El término "haloalquinilo" se refiere a un grupo alquinilo, tal como se define en el presente documento, que está sustituido por uno o más átomos de halógeno.

[0050] "Alcoxi" se refiere a grupos alquilo-O-, en el que alquilo es como se ha definido anteriormente. Del mismo modo, los términos "alqueniloxi", "alquiniloxi", "haloalcoxi", "haloalqueniloxi", "haloalquiniloxi", "cicloalcoxi", "cicloalqueniloxi", "halocicloalcoxi," y "halocicloalqueniloxi" se refieren a los grupos alquenilo-O-, alquinilo-O-, haloalquilo-O-, haloalquenilo-O-, haloalquinilo-O-, cicloalquilo-O-, cicloalquenilo-O-, halocicloalquilo-O-, y halocicloalquenilo-O-, respectivamente, en los que alquenilo, alquinilo, haloalquilo, haloalquenilo, haloalquinilo, cicloalquilo, cicloalquenilo, halocicloalquilo y halocicloalquenilo son como se definen anteriormente. Ejemplos de alcoxi C1-C6 incluyen, pero no se limitan a, metoxi, etoxi, C2H5-CH2O-, (CH3)2CHO-, n-butoxi, C2H5-CH(CH3)O-, (CH3)2CH-CH2O-, (CH3)3CO-, n-pentoxi, 1-metilbutoxi, 2-metilbutoxi, 3-metilbutoxi, 1,1-dimetilpropoxi, 1,2dimetilpropoxi, 2,2-dimetil-propoxi, 1-etilpropoxi, n-hexoxi, 1-metilpentoxi, 2-metilpentoxi, 3-metilpentoxi, 4metilpentoxi, 1,1-dimetilbutoxi, 1,2-dimetilbutoxi, 1,3-dimetilbutoxi, 2,2-dimetilbutoxi, 2,3-dimetilbutoxi, 3,3dimetilbutoxi, 1-etilbutoxi, 2-etilbutoxi, 1,1,2-trimetilpropoxi, 1,2,2-trimetilpropoxi, 1-etil-1-metilpropoxi, 1-etil-2metilpropoxi y similares.

[0051] "Arilo" se refiere a un grupo carbocíclico aromático monovalente de 6 a 14 átomos de carbono que tiene un solo anillo o múltiples anillos condensados. En algunas realizaciones, los grupos arilo incluyen grupos arilo C6-C10. Los grupos arilo incluyen, pero sin limitación, fenilo, bifenilo, naftilo, tetrahidronaftilo, indanilo y fenilciclopropilo. Los grupos arilo pueden estar no sustituidos o sustituidos con uno o más restos seleccionados entre halógeno, ciano, nitro, hidroxi, mercapto, amino, alquilo, alquenilo, alquinilo, cicloalquilo, cicloalquenilo, haloalquilo, haloalquenilo, haloalquinilo, halocicloalquilo, halocicloalquenilo, alcoxi, alqueniloxi, alquiniloxi, haloalcoxi, haloalqueniloxi, haloalquiniloxi, cicloalcoxi, cicloalqueniloxi, halocicloalcoxi, halocicloalqueniloxi, alquiltio, haloalquiltio, cicloalquiltio, halocicloalquiltio, alquilsulfinilo, alquenilsulfinilo, alquinilo-sulfinilo, haloalquilsulfinilo, haloalquenilsulfinilo, haloalquinilsulfinilo, alquilsulfonilo, alquenilsulfonilo, alquinilsulfonilo, haloalquilo-sulfonilo, haloalquenilsulfonilo, haloalquinilsulfonilo, alquilamino, alquenilamino, alquinilamino, di(alquil)amino, di(alquenil)amino, di(alquinil)amino, o trialquilsililo.

[0052] El término "aralquilo" se refiere a un grupo arilo que está unido al compuesto parental a través de un puente de alquileno dirradical, (-CH2-)n, donde n es 1 a 12 y donde "arilo" es como se define anteriormente.

[0053] "Heteroarilo" se refiere a un grupo aromático monovalente de 1 a 15 átomos de carbono, preferiblemente de 1 a 10 átomos de carbono, que tiene uno o más heteroátomos de oxígeno, nitrógeno y azufre dentro del anillo, preferiblemente de 1 a 4 heteroátomos, o de 1 a 3 heteroátomos. Los heteroátomos de nitrógeno y azufre pueden estar opcionalmente oxidados. Dichos grupos heteroarilo pueden tener un solo anillo (por ejemplo, piridilo o furilo) o múltiples anillos condensados, siempre que el punto de unión sea a través de un átomo de anillo heteroarilo. Los heteroarilos preferidos incluyen piridilo, piridazinilo, pirimidinilo, pirazinilo, triazinilo, pirrolilo, indolilo, quinolinilo, isoquinolinilo, quinazolinilo, quinoxalinilo, furanilo, tiofenilo, furilo, pirrolilo, imidazolilo, oxazolilo, isoxazolilo, isotiazolilo, pirazolilo benzofuranilo y benzotiofenilo. Los anillos heteroarilo pueden estar no sustituidos o sustituidos por uno o más restos como se describe para arilo anteriormente.

[0054] "Heterociclilo", "heterocíclico" o "heterociclo" se refieren a grupos cíclicos totalmente saturados o insaturados, por ejemplo, sistemas anulares monocíclico de 3 a 7 miembros o monocíclico de 4 a 7 miembros; bicíclico de 7 a 11

o tricíclico de 10 a 15 miembros, que tienen uno o más heteroátomos de oxígeno, azufre o nitrógeno en el anillo, preferiblemente de 1 a 4 o de 1 a 3 heteroátomos. Los heteroátomos de nitrógeno y azufre pueden estar opcionalmente oxidados y los heteroátomos de nitrógeno pueden estar opcionalmente cuaternizados. El grupo heterocíclico puede estar unido a cualquier heteroátomo o átomo de carbono del anillo o sistema de anillo y puede estar no sustituido o sustituido por uno o más restos tal como se describe para los grupos arilo anteriormente.

[0055] Los ejemplos de grupos heterocíclicos monocíclicos incluyen, pero no se limitan a, pirrolidinilo, pirrolilo, pirazolilo, oxetanilo, pirazolinilo, imidazolilo, imidazolinilo, imidazolidinilo, oxazolilo, oxazolidinilo, isoxazolinilo, isoxazolilo, tiazolilo, tiadiazolilo, tiazolidinilo, isotiazolilo, isotiazolidinilo, furilo , tetrahidrofurilo, tienilo, oxadiazolilo, piperidinilo, piperazinilo, 2-oxopiperazinilo, 2-oxopiperidinilo, 2-oxopirrolodinilo, 2-oxoazepinilo, azepinilo, 4piperidonilo, piridinilo, pirazinilo, pirimidinilo, piridazinilo, tetrahidropiranilo, morfolinilo, tiamorfolinilo, sulfóxido, tiamorfolinil sulfona, 1,3-dioxolano y tetrahidro-1,1-dioxotienilo, triazolilo, triazinilo, y similares.

[0056] Los ejemplos de grupos heterocíclicos bicíclicos incluyen, pero no se limitan a, indolilo, benzotiazolilo, benzoxazolilo, benzodioxolilo, benzotienilo, quinuclidinilo, quinolinilo, tetrahidroisoquinolinilo, isoquinolinilo, bencimidazolilo, benzopiranilo, indolizinilo, benzofurilo, cromonilo, cumarinilo, benzopiranilo, cinolinilo, quinoxalinilo, indazolilo, pirrolopiridilo, furopiridinilo (tal como furo[2,3-c]piridinilo, furo[3,2-b]piridinilo] o furo[2,3-b]piridinilo), dihidroisoindolilo, dihidroquinazolinilo (tal como 3,4 dihidro-4-oxo-quinazolinilo), tetrahidroquinolinilo y similares.

[0057] Los ejemplos de grupos heterocíclicos tricíclicos incluyen carbazolilo, bencidolilo, fenantrolinilo, acridinilo, fenantridinilo, xantenilo, y similares.

[0058] Alcoxicarbonilo se refiere a -C(=O)-O-alquilo, en el que alcoxi es como se define anteriormente;

[0059] Halógeno significa los átomos de flúor, cloro, bromo y yodo. La designación de "halo" (por ejemplo, como se

ilustra en el término haloalquilo) se refiere a todos los grados de sustituciones desde una sola sustitución hasta una sustitución perhalo (por ejemplo, tal como se ilustra con metilo como clorometilo (-CH2Cl), diclorometilo (-CHCl2), triclorometilo (-CCl3)).

Estereoisómeros y formas polimórficas

[0060] Se entenderá por los expertos en la técnica que ciertos compuestos dentro de las composiciones de la invención pueden existir y aislarse como formas ópticamente activas y racémicas. Los compuestos que tienen uno o más centros quirales, incluyendo en un átomo de azufre, pueden estar presentes como enantiómeros o diastereómeros individuales o como mezclas de enantiómeros y/o diastereómeros. Por ejemplo, es bien sabido en la técnica que los compuestos de sulfóxido pueden ser ópticamente activos y pueden existir como enantiómeros individuales o mezclas racémicas. Además, los compuestos dentro de las composiciones de la invención pueden incluir uno o más centros quirales, lo que resulta en un número teórico de isómeros ópticamente activos. Cuando los compuestos dentro de las composiciones de la invención incluyen n centros quirales, los compuestos pueden comprender hasta 2n isómeros ópticos. La presente invención abarca los enantiómeros o diastereómeros específicos de cada compuesto, así como mezclas de diferentes enantiómeros y/o diastereoisómeros de los compuestos de la invención que poseen las propiedades útiles descritas en este documento. Las formas ópticamente activas se pueden preparar mediante, por ejemplo, la separación de las formas racémicas mediante técnicas de cristalización selectiva, mediante síntesis a partir de precursores ópticamente activos, mediante síntesis quiral, mediante separación cromatográfica usando una fase estacionaria quiral o mediante separación enzimática.

[0061] Los compuestos dentro de las composiciones de la presente invención también pueden estar presentes en diferentes formas sólidas, tales como diferentes formas cristalinas o en forma de un sólido amorfo. La presente invención abarca diferentes formas cristalinas, así como formas amorfas de los compuestos de la invención.

[0062] Además, los compuestos dentro de las composiciones de la presente invención pueden existir como hidratos

o solvatos, en los que una cierta cantidad estequiométrica de agua o un disolvente está asociada con la molécula en la forma cristalina. Los hidratos y solvatos de los compuestos de fórmula (I), (II) y (III) también son materia de la descripción.

Sales

[0063] También se contemplan dentro del alcance de la invención sales de ácido o base, cuando sea aplicable, de los compuestos de la invención proporcionados en el presente documento.

[0064] El término "ácido" contempla todos los ácidos inorgánicos u orgánicos farmacéuticamente aceptables. Los ácidos inorgánicos incluyen ácidos minerales, tales como hidrácidos halogenados, tales como ácidos bromhídrico y clorhídrico, ácidos sulfúricos, ácidos fosfóricos y ácidos nítricos. Los ácidos orgánicos incluyen todos los ácidos carboxílicos alifáticos, alicíclicos y aromáticos farmacéuticamente aceptables, ácidos dicarboxílicos ácidos tricarboxílicos y ácidos grasos. En una realización de los ácidos, los ácidos carboxílicos alifáticos C1-C20 de cadena lineal o ramificada, saturados o insaturados, que están opcionalmente sustituidos por halógeno o por grupos hidroxilo, o ácidos carboxílicos aromáticos C6-C12. Los ejemplos de dichos ácidos son ácido carbónico, ácido fórmico, ácido fumárico, ácido acético,

[0065] ácido propiónico, ácido isopropiónico, ácido valérico, ácidos α-hidroxiácidos, tales como ácido glicólico y ácido láctico, ácido cloroacético, ácido benzoico, ácido metanosulfónico, y ácido salicílico. Los ejemplos de ácidos dicarboxílicos incluyen ácido oxálico, ácido málico, ácido succínico, ácido tartárico y ácido maleico. Un ejemplo de un ácido tricarboxílico es el ácido cítrico. Los ácidos grasos incluyen todos los ácidos carboxílicos, alifáticos o aromáticos, saturados o insaturados, farmacéutica o veterinariamente aceptables que tienen de 4 a 24 átomos de carbono. Los ejemplos incluyen ácido butírico, ácido isobutírico, ácido sec-butírico, ácido láurico, ácido palmítico, ácido esteárico, ácido oleico, ácido linoleico, ácido linolénico, y ácido fenilestérico. Otros ácidos incluyen ácido glucónico, ácido glicoheptónico, y ácido lactobiónico.

[0066] El término "base" contempla todas las bases inorgánicos u orgánicos farmacéutica o veterinariamente aceptables, que incluyen hidróxidos, carbonatos o bicarbonatos de metales alcalinos o de metales alcalinotérreos. Las sales formadas con tales bases incluyen, por ejemplo, las sales de metales alcalinos y de metales alcalinotérreos, que incluyen, pero no limitados a, sales de litio, sodio, potasio, magnesio o calcio. Las sales formadas con bases orgánicas incluyen las sales de aminas de hidrocarburos y heterocíclicas habituales, que incluyen, por ejemplo, sales de amonio (NH4+), las sales de alquilamonio y dialquilamonio, y sales de aminas cíclicas, tales como las sales de morfolina y piperidina.

[0067] Un aspecto de la invención proporciona una formulación con una mayor estabilidad o eficacia para tratar o prevenir una infestación de un animal con ectoparásitos o endoparásitos que comprende: una composición veterinaria que comprende:

(a) Fipronil,

(b) al menos un compuesto de imidazol sustituido de la fórmula general (II) o una sal veterinariamente aceptable del mismo:

en la que X1, X2, X3, X4, X5, X6, X7 y X8 son como se detalla anteriormente en la Tabla 2

(c) un portador veterinariamente aceptable; y 30 (d) opcionalmente, un inhibidor de la cristalización.

[0068] Otro aspecto de la invención es proporcionar formulaciones que comprenden Fipronil que exhiben eficacia y/o estabilidad mejorada. Sorprendentemente, se ha descubierto que las formulaciones de “spot-on”, “pour-on” o “sprayon” de compuestos de 1-arilpirazol en ciertos portadores presentan una mayor estabilidad y/o eficacia contra

35 ectoparásitos o endoparásitos en comparación con formulaciones de 1-aril-pirazoles de la técnica anterior.

[0069] En una realización, el portador farmacéutica o veterinariamente comprende acetona, acetonitrilo, alcohol bencílico, etanol, isopropanol, adipato de diisobutilo, adipato de diisopropilo (también conocido como CERAPHYL 230), butildiglicol, éter n-butílico de dipropilenglicol, éter monoetílico de etilenglicol, éter monometílico de etilenglicol,

40 éter monometílico de dipropilenglicol, polioxietilenglicoles líquidos, éter monometílico de propilenglicol, éter monoetílico de propilenglicol, 2-pirrolidona incluyendo N-metilpirrolidona, éter monoetílico de dietilenglicol, triacetina, acetato de butilo, acetato de octilo, carbonato de propileno, carbonato de butileno, sulfóxido de dimetilo, amidas incluyendo dimetilformamida y dimetilacetamida, o cualquier combinación de los mismos.

45 [0070] En una realización de la invención, el portador farmacéutica o veterinariamente aceptable de la formulación incluye alcoholes C1-C10 o ésteres de los mismos (incluyendo acetatos, tales como acetato de etilo, acetato de butilo y similares), ácidos grasos saturados C10-C18 o ésteres de los mismos, ácidos grasos monoinsaturados C10-C18 o ésteres de los mismos, monoésteres o diésteres de diácidos alifáticos, monoésteres de glicerol (por ejemplo, monoglicéridos), diésteres de glicerol (por ejemplo diglicéridos), triésteres de glicerol (por ejemplo, triglicéridos, tales

50 como triacetina), glicoles, éteres de glicol, ésteres de glicol o carbonatos de glicol, polietilenglicoles de diversos grados (PEG) o monoéteres, diéteres, monoésteres o diésteres de los mismos (por ejemplo, éter monoetílico de dietilenglicol), o mezclas de los mismos.

[0071] En otra realización de la invención, el portador puede incluir adipato de diisopropilo, éter monometílico de

55 dipropilenglicol, éter monometílico de propilenglicol, 2-pirrolidona incluyendo N-metilpirrolidona, éter monoetílico de dietilenglicol, triacetina, acetato de butilo, acetato de octilo, carbonato de propileno, ácido oleico, o una mezcla de al menos dos de estos disolventes.

[0072] En aún otra realización de la invención, el portador puede incluir triacetina o éter monoetílico de dietilenglicol.

60 [0073] Un aspecto adicional de la invención es proporcionar formulaciones con mayor eficacia contra ectoparásitos, tales como pulgas, garrapatas, ácaros, mosquitos, moscas y piojos. La invención también puede ser eficaz contra endoparásitos, cestodos, nematodos, tales como filarias, y ascárides del tracto digestivo de los animales y los seres humanos.

[0074] En otra realización de la invención, el portador farmacéutica o veterinariamente aceptable es un disolvente orgánico usado habitualmente en la técnica de formulación. Estos disolventes orgánicos pueden encontrarse, por ejemplo, en Remington Pharmaceutical Sciences, 16a edición (1986). Estos disolventes incluyen, por ejemplo, acetona, acetato de etilo, metanol, etanol, isopropanol, dimetilformamida, diclorometano o éter monoetílico de 5 dietilenglicol (TRANSCUTOL), adipato de diisobutilo, adipato de diisopropilo (CERAPHYL 230), butildiglicol, éter nbutílico de dipropilenglicol, éter monoetílico de etilenglicol, éter monometílico de etilenglicol, éter monometílico de dipropilenglicol, polioxietilenglicoles líquidos, éter monometílico de propilenglicol, éter monoetílico de propilenglicol, 2-pirrolidona incluyendo N-metilpirrolidona, éter monoetílico de dietilenglicol, triacetina, acetatos de alcoholes C1-C10, ácidos grasos monoinsaturados C10-C18 o ésteres de los mismos, carbonato de propileno, carbonato de butileno, o

10 cualquier combinación de los mismos. Estos disolventes pueden complementarse con diversos excipientes de acuerdo con la naturaleza de las fases deseadas, tales como triglicérido caprílico/cáprico C8-C10 (ESTASAN o MIGLYOL 812), ácido oleico o propilenglicol.

[0075] Se presenta en el presente documento que los compuestos de 1-aril-5-alquil o 5-haloalquil pirazol son

15 altamente eficaces contra ectoparásitos y proporcionan una protección de larga duración contra ectoparásitos durante al menos 30, al menos 40 o al menos 60 días. Por lo tanto, 1-aril-5-alquil o 5-haloalquil pirazoles de fórmula (IA) son extremadamente útiles y ofrecen ventajas sustanciales a otros compuestos parasiticidas. Además, se ha descubierto que compuestos de 1-aril-5-alquil o 5-haloalquil pirazol de fórmula (IA) son capaces de erradicar parásitos, particularmente pulgas y garrapatas, de animales más rápidamente que otros parasiticidas.

20 [0076] Otro aspecto de la invención proporciona una composición que comprende uno o más compuestos de imidazol sustituidos de fórmula (II) o fórmula (III) que exhiben una estabilidad mejorada. Ejemplos del imidazol sustituido de la presente invención pueden ser los siguientes:

50

Tabla 1 Compuestos de ejemplo de fórmula (II):

Compuesto

X1 X2 X3 X4 X5 X6 X7 X8

No.

1

H H H H H H H H

2

H H H H H H H H

3

H H F H H H H H

4

H H OCH3 H H H H H

5

H H OCH3 H H H H H

6

H H OCH3 H H H H H

7

H H OCH3 H H H H H

8

Cl H H H H H H H

9

H H H H H H H H

10

H H Cl H H H H H

11

H H Cl H H H H H

12

CH3 H H H H H H H

13

H H H H H H H H

14

H H H H H H H H

15

H H H CH3 H H H H

16

H H H CH3 H H H H

17

H H H H H H H H

18

H H H H H H H H

19

H H OCH3 H H H H H

20

H H OCH3 H H H H H

21

H H I H H H H H

22

H H Cl H H H H H

23

Cl H H H H H H H

24

H H OCHF3 H H H H H

25

H H OCF3 H H H H H

26

H H NH2 H H H H H

27

H H CH=CH2 H H H H H

28

H H CH=CHCH3 H H H H H

29

H H C≡CH H H H H H

30

H H C≡CCH3 H H H H H

31

H H OCH3 H H H CH3 H

32

H H OCH3 H CH3 H H H

33

H H OCH3 H H CH3 H H

34

H H OCH3 H CH3 CH3 H H

35

H H C2H5 H H H H H

36

Cl H OCH3 H H H H H

37

H H CH3 H H H H H

38

H H F H H H H H

39

H H OCH3 H H H H H

40

CH3 H OCH3 H H H H H

41

H H H H H H H H

25 5

30

Tabla 2: Compuestos de ejemplo de fórmula (III):

Compuesto No. 1 2 3

X1 H H H X2 H H H X3 H H F X4 H H H X5 H H H X6 H H H X7 H H H X8 H H H

4

H H OCH3 H H H H H

5

H H OCH3 H H H H H

6

H H OCH3 H H H H H

7

H H OCH3 H H H H H

8

Cl H H H H H H H

9

H H H H H H H H

10

H H Cl H H H H H

11

H H Cl H H H H H

12

CH3 H H H H H H H

13

H H H H H H H H

14

H H H H H H H H

15

H H H CH3 H H H H

16

H H H CH3 H H H H

17

H H H H H H H H

18

H H H H H H H H

19

H H OCH3 H H H H H

20

H H OCH3 H H H H H

21

H H I H H H H H

22

H H Cl H H H H H

23

Cl H H H H H H H

24

H H OCHF3 H H H H H

25

H H OCF3 H H H H H

26

H H NH2 H H H H H

27

H H CH=CH2 H H H H H

28

H H CH=CHCH3 H H H H H

29

H H C≡CH H H H H H

30

H H C≡CCH3 H H H H H

31

H H OCH3 H H H CH3 H

32

H H OCH3 H CH3 H H H

33

H H OCH3 H H CH3 H H

34

H H OCH3 H CH3 CH3 H H

35

H H C2H5 H H H H H

36

Cl H OCH3 H H H H H

37

H H CH3 H H H H H

38

H H F H H H H H

39

H H OCH3 H H H H H

40

CH3 H OCH3 H H H H H

41

H H H H H H H H

[0077] En algunas realizaciones, las composiciones comprenden una cantidad veterinariamente eficaz de un imidazol sustituido en combinación con un disolvente polar aprótico. Los disolventes apróticos y disolventes apróticos polares son bien conocidos en la técnica, y la invención proporciona composiciones que comprenden cualquier disolvente aprótico o polar aprótico veterinariamente aceptable que proporciona solubilidad suficiente para que pueda ser utilizado el compuesto de imidazol sustituido. Los disolventes polares apróticos incluyen ésteres de ácidos carboxílicos, cetonas y éteres de arilo.

[0078] En otras realizaciones, las composiciones de imidazol sustituido estables de la invención comprenden una cantidad veterinariamente eficaz de uno o más compuestos de imidazol sustituidos y disolvente con una constante dieléctrica de aproximadamente 2 a aproximadamente 30. En algunas realizaciones, las composiciones de imidazol sustituido estables de la invención comprenden disolventes apróticos que tienen una constante dieléctrica de aproximadamente 2 a aproximadamente 30. En todavía otras realizaciones, las composiciones de imidazol sustituido estables comprenden disolventes polares apróticos que tienen una constante dieléctrica de aproximadamente 2 a aproximadamente 30.

[0079] En otras realizaciones de la invención, el portador comprende un disolvente con una constante dieléctrica de aproximadamente 2 a aproximadamente 40, 2 a aproximadamente 20, 5 a aproximadamente 30, o 10 a aproximadamente 30. El disolvente con constantes dieléctricas de aproximadamente 2 a aproximadamente 40 es un disolvente aprótico o un disolvente polar aprótico.

[0080] En otras realizaciones, el portador comprende uno o más disolventes con una constante dieléctrica de aproximadamente 2 a aproximadamente 15 o de aproximadamente 3 a aproximadamente 10. En otra realización, la constante dieléctrica de los uno o más disolventes es de aproximadamente 3,5 a aproximadamente 10. En otra realización, la constante dieléctrica de dicho uno o más disolventes es de aproximadamente 4 a aproximadamente 6,5.

[0081] En otras realizaciones de la invención, el portador comprende uno o más disolventes apróticos con constantes dieléctricas de aproximadamente 2 a aproximadamente 40, de 2 a aproximadamente 20, de 5 a aproximadamente 30, o de 10 a aproximadamente 30.

[0082] En otras realizaciones, el portador comprende uno o más disolventes apróticos con constantes dieléctricas de aproximadamente 2 a aproximadamente 15 o de aproximadamente 3 a aproximadamente 10. En otra realización, la constante dieléctrica de dicho uno o más disolventes apróticos es de aproximadamente 3,5 a aproximadamente 10. En otra realización, la constante dieléctrica de dicho uno o más disolventes apróticos es de aproximadamente 4 a aproximadamente 6,5.

[0083] En otras realizaciones de la invención, el portador comprende uno o más disolventes polares apróticos con constantes dieléctricas de aproximadamente 2 a aproximadamente 40, de 2 a aproximadamente 20, de 5 a aproximadamente 30, o de 10 a aproximadamente 30.

[0084] En otras realizaciones, el portador comprende uno o más disolventes polares apróticos con constantes dieléctricas de aproximadamente 2 a aproximadamente 15 o de aproximadamente 3 a aproximadamente 10. En otra realización, la constante dieléctrica de dicho uno o más disolventes polares apróticos es de aproximadamente 3,5 a aproximadamente 10. En otra realización, la constante dieléctrica de dicho uno o más disolventes polares apróticos es de aproximadamente 4 a aproximadamente 6,5.

[0085] En una realización, el portador comprende un único disolvente con una constante dieléctrica de aproximadamente 2 a aproximadamente 30. En otra realización, el portador comprende una mezcla de dos o más disolventes con una constante dieléctrica de aproximadamente 2 a aproximadamente 30, que pueden ser preferiblemente apróticos o polares apróticos.

[0086] En otra realización, el portador comprende un disolvente con una constante dieléctrica de aproximadamente 2 a aproximadamente 30 en combinación con uno o más disolventes que no tienen una constante dieléctrica de aproximadamente 2 a aproximadamente 30.

[0087] Como se discutió anteriormente, se ha descubierto que los compuestos de formamidina, y amitraz en particular, no pueden tener suficiente estabilidad a largo plazo en ciertos sistemas de disolventes. Por ejemplo, en ciertos sistemas de disolventes, el amitraz no puede proporcionar una vida útil suficiente para su uso como un producto farmacéutico veterinario comercial. Por lo tanto, son muy deseadas composiciones de imidazoles sustituidos en portadores que muestren una estabilidad superior.

[0088] En una realización, la invención proporciona una composición que comprende un imidazol sustituido en combinación con un portador adecuado que es estable durante hasta aproximadamente 2 meses a aproximadamente 50ºC. Se entenderá por los expertos en la técnica que una composición estable que comprende un imidazol sustituido, tal como se describe en el presente documento, mostrará menos de aproximadamente 5% de degradación del compuesto de imidazol sustituido en las condiciones indicadas (temperatura y humedad relativa) con respecto a la medida inicial de pureza o concentración, según las pruebas realizadas por un método indicador de la estabilidad adecuado durante un periodo de tiempo determinado. Preferiblemente, la estabilidad de una formulación se evalúa por HPLC midiendo el cambio en la concentración de la sustancia activa en la formulación con el tiempo frente a un patrón de referencia.

[0089] En otra realización, la invención proporciona una composición que comprende un imidazol sustituido que es estable durante al menos aproximadamente 3 meses a aproximadamente 50°C. En todavía otras realizaciones, la invención proporciona una composición que comprende un imidazol sustituido que es estable durante al menos aproximadamente 4 meses, al menos aproximadamente 5 meses o al menos aproximadamente 6 meses a aproximadamente 50ºC.

[0090] En otra realización, la invención proporciona una composición que comprende un compuesto de imidazol sustituido que es estable durante al menos 3 meses a aproximadamente 40ºC y aproximadamente 75% de humedad relativa (RH). En todavía otra realización, la composición que comprende un compuesto de imidazol sustituido será estable durante al menos 6 meses a aproximadamente 40ºC y 75% de HR. En todavía otra realización, la composición que comprende un imidazol sustituido será estable durante al menos 9 meses a aproximadamente 40ºC y 75% de HR.

[0091] En otra realización, la invención proporciona una composición que comprende un imidazol sustituido que es estable durante al menos aproximadamente 12 meses a aproximadamente 25ºC y aproximadamente 60% de HR. En otras realizaciones, la invención proporciona una composición que comprende un imidazol sustituido que es estable durante al menos aproximadamente 18 meses, aproximadamente 24 meses o aproximadamente 36 meses a aproximadamente 25°C y aproximadamente 60% de HR.

[0092] En algunas realizaciones, la invención proporciona composiciones estables que comprenden un imidazol sustituido en combinación con una o más de amidas que incluyen dimetilformamida, dimetilacetamida, N

metilpirrolidona y similares; uno o más sulfóxidos incluyendo sulfóxido de dimetilo y similares; y combinaciones de los mismos.

[0093] En una realización, el disolvente incluye éteres de arilo incluyendo compuestos de alcoxibenceno; ésteres de ácidos carboxílicos, incluyendo ácidos carboxílicos alifáticos y aromáticos, tales como ésteres de ácido benzoico, y compuestos con múltiples grupos carboxilato y; cetonas alifáticas, cetonas alifáticas saturadas, cetonas cíclicas, o mezclas de los mismos.

[0094] En otra realización, el disolvente incluye ésteres de ácidos carboxílicos C1-C10, ésteres de ácidos fenil carboxílicos, ésteres bencílicos de ácido carboxílico, ésteres alquílicos C1-C4 de ácido benzoico, cetonas alifáticas saturadas C1-C6 , y mezclas de los mismos.

[0095] Los ejemplos de ésteres de ácidos carboxílicos incluyen, pero no se limitan a ésteres alquílicos C1-C20 de ácidos alcanoicos. En una realización, el disolvente incluye ésteres alquílicos C1-C20 de ácidos alcanoicos C1-C12. En otras realizaciones, el disolvente incluye ésteres alquílicos C1-C12 de ácidos alcanoicos C1-C12, ésteres alquílicos C1-C12 de ácidos alcanoicos C1-C10, ésteres alquílicos C1-C12 de ácidos alcanoicos C1-C8, ésteres alquílicos C1-C12 de ácidos alcanoicos C1-C6 o ésteres alquílicos C1-C12 de ácidos alcanoicos C1-C4. En diversas realizaciones, el disolvente incluye ésteres alquílicos C1-C12 de ácido fórmico, ácido acético, ácido propiónico, ácido butanoico, ácido pentanoico, ácido isobutanoico, ácido hexanoico, ácido heptanoico, ácido octanoico, ácido nonanoico, ácido decanoico, y similares.

[0096] También se incluyen en la invención son ésteres fenílicos y bencílicos de ácidos alquilcarboxílicos. Otros ésteres de ácidos carboxílicos incluyen ésteres alquílicos C1-C20 de ácidos dicarboxílicos y tricarboxílicos, incluyendo, pero no limitado a, ácido malónico, ácido succínico, ácido glutárico, ácido adípico, ácido cítrico, y similares.

[0097] También se contemplan ésteres de ácidos carboxílicos aromáticos, incluyendo ésteres alquílcos C1-C20 de ácidos carboxílicos aromáticos, así como ésteres bencílicos de ácidos carboxílicos aromáticos. Ejemplos no limitantes de ácidos carboxílicos aromáticos incluyen, pero no se limitan a, ácido benzoico, ácido fenilacético, ácido salicílico, ácido mandélico, ácido ftálico, ácido cinámico y similares.

[0098] Las cetonas alifáticas que pueden usarse como disolventes para formulaciones veterinarias son bien conocidas en la técnica e incluyen, pero no se limitan a, acetona, metil etil cetona, metil isobutil cetona, metil isopropil cetona, 2-butanona, 2-pentanona, 3-pentanona, 2-hexanona, 3-hexanona, y similares.

[0099] Los éteres de arilo que pueden usarse incluyen, pero no están limitados a, alquil C1-C12 aril éteres, tales como anisol y derivados de anisol, etil fenil éter (fenetol), propil fenil éter, butil fenil éter y similares.

[0100] En todavía otra realización de la invención, el disolvente de las composiciones de imidazol sustituido incluye alcoxi C1-C4 benceno, ésteres de ácidos carboxílicos C1-C10, ésteres de ácidos fenilcarboxílicos, ésteres bencílicos de ácido carboxílico, cetonas alifáticas saturadas C1-C6, ésteres C1-C4 de ácido benzoico o mezclas de los mismos.

[0101] En otras realizaciones, el disolvente incluye metoxibenceno (4,33), acetato de butilo (5,0), acetato de bencilo (5,0), metil isobutil cetona (13,1), benzoato de etilo (6,02), benzoato de bencilo (4,8), acetato de octilo o mezclas de los mismos. Las constantes dieléctricas se indican entre paréntesis.

[0102] En una realización, el disolvente es una mezcla de acetato de butilo y anisol o una mezcla de acetato de butilo y metil isobutil cetona.

[0103] En otra realización de la invención, el disolvente es acetato de octilo. En otra realización, el portador comprende una mezcla de acetato de octilo con otro disolvente aprótico o con un disolvente que tiene una constante dieléctrica de aproximadamente 2 a aproximadamente 30. En una realización, el disolvente será un disolvente polar aprótico con una constante dieléctrica de aproximadamente 2 a aproximadamente 30. En otra realización, el portador comprende una mezcla de acetato de octilo con uno o más de acetato de butilo, metil isobutil cetona o anisol.

[0104] En una realización de la invención, la solubilidad en % [peso/volumen] de imidazol sustituido a temperatura ambiente en el disolvente es de aproximadamente 20% a aproximadamente 50%. En otra realización, la solubilidad en % [peso/volumen] de imidazol sustituido a temperatura ambiente es de aproximadamente 24% a aproximadamente 46%. En todavía otras realizaciones, la solubilidad en % [peso/volumen] de imidazol sustituido a temperatura ambiente en el disolvente es de aproximadamente 10% a aproximadamente 60%, de aproximadamente 20% a aproximadamente 60%, o de aproximadamente 10% a aproximadamente 50%.

[0105] Aún otro aspecto de la invención proporciona una composición para el tratamiento o la prevención de una infestación parasitaria en un animal que comprende fipronil y al menos un compuesto o compuestos de imidazol sustituido en combinación con uno o más portadores farmacéutica o veterinariamente aceptables y opcionalmente

un inhibidor de la cristalización, en el que el fipronil y el compuesto o compuestos de imidazol sustituido están en el mismo portador.

[0106] En una realización de la invención, el compuesto de fórmula (II) anterior se combina con Fipronil

[0107] En otra realización de la invención, la formulación comprende al menos un compuesto de imidazol sustituido y Fipronil, uno o más portadores farmacéuticamente aceptables, y opcionalmente uno o más inhibidores de la cristalización.

[0108] En otra realización de la invención, la formulación comprende al menos un compuesto de imidazol sustituido de fórmula (II) descrito anteriormente y Fipronil, uno o más portadores farmacéuticamente aceptables, y opcionalmente uno o más inhibidores de la cristalización.

[0109] En otra realización de la invención, el compuesto de imidazol sustituido en la formulación es:

1H-imidazol, 2-(2,3-dihidro-4-metil-1H-inden-1-ilo).

[0110] En una realización de la invención, el compuesto 1-arilpirazol es fipronil y el compuesto de imidazol sustituido es 1H-imidazol, 2-(2,3-dihidro-4-metil-1H-inden-1-ilo).

[0111] En aún otra realización de la invención, el compuesto 1-arilpirazol es fipronil y el compuesto de imidazol 45 sustituido es el siguiente:

65 1H-imidazol, 2-(2,3-dihidro-7-metil-1H-inden-1-ilo).

[0112] Otro aspecto de la invención proporciona una composición para el tratamiento y prevención de parásitos en un animal en necesidad de la misma que comprende:

(a) fipronil;

(b) al menos un compuesto de imidazol sustituido de fórmula (III): 5 15

en la que:

X1, X2, X3, X4, X5, X6, X7 y X8 son como se detallan anteriormente en la Tabla 2; 35 (c) un portador veterinariamente aceptable; y

(d) opcionalmente uno o más inhibidores de cristalización.

[0113] En otro aspecto, una realización de la invención combina fipronil con un compuesto de fórmula (III) siguiente:

65 [0114] 2-(5,6-dimetil-1,2,3,4-tetrahidronaftalen-1-il)-1H-imidazol junto con un portador veterinariamente aceptable y, opcionalmente, uno o más inhibidores de la cristalización.

Procedimientos de preparación de los compuestos.

[0115] Se conocen procedimientos para Fipronil y se pueden encontrar en las referencias citadas anteriormente con respecto a los compuestos de 1-arilpirazol. Con respecto a los imidazoles sustituidos de compuesto (II) se utilizaron los siguientes procedimientos.

[0116] La siguiente ruta sintética se utilizó para 1H-imidazol, 2-(2,3-dihidro-4-metil-1H-inden-1-il):

30 [0117] Resumidamente, en un matraz de base redonda de 250 ml, se colocó una solución de 2-metilbenzaldehído (8 g, 66,58 mmol, 1,00 equiv) en etanol (80 ml), ácido malónico (7,6 g, 73,03 mmol, 1,10 equiv), piridina (5 ml). La solución resultante se calentó a reflujo durante 48 horas y se dejó enfriar hasta temperatura ambiente. La masa cristalina que se formó se recogió mediante filtración y se lavó con etanol. Esto dio lugar a 6 g (55%) de ácido (E)-3o-tolilacrílico como un sólido blanco. A continuación, en un matraz de fondo redondo de 250 ml se colocó una

35 solución de ácido (E)-3-o-tolilacrílico (12 g, 73,99 mmol, 1,00 equiv) en metanol (80 ml), paladio-carbono (2 g, 10 %). Se burbujeó hidrógeno en la solución y la solución resultante se agitó durante la noche a temperatura ambiente. Los sólidos se separaron por filtración y el residuo se concentró al vacío. Esto dio lugar a 12 g (98%) de ácido 3-o-tolilpropanoico como un aceite incoloro. A continuación, una solución de ácido 3-o-tolilpropanoico (12 g, 73,08 mmol, 1,00 equiv) en TfOH (70 ml) se colocó en un matraz de fondo redondo de 250 mL. La solución

40 resultante se agitó durante la noche a temperatura ambiente. A continuación, se añadió hielo-agua y se extrajo con DCM. Las fases orgánicas combinadas se secaron sobre Na2SO4 anhidro.

[0118] Después de la filtración y concentración, el residuo se aplicó en una columna de gel de sílice con EA/PE= 1/100 a 1/50. Esto dio lugar a 10,6 g (98%) de 4-metil-2,3-dihidroinden-1-ona como un sólido blanco. A continuación, 45 se colocó una solución de 1-((2-(trimetilsilil)etoxi)metil)-1H-imidazol (270 mg, 1,36 mmol, 1,00 equiv) en tetrahidrofurano (15 ml) en un matraz de base redonda de 3 bocas de 100 ml. Esto fue seguido por la adición de n-BuLi (0,55 ml, 2,5 M) gota a gota en atmósfera de N2 y se agitó durante 1 h a -70ºC. A esto se añadió gota a gota 4metil-2,3-dihidroinden-1-ona (200 mg, 1,37 mmol, 1,00 equiv) en tetrahidrofurano (5 ml). La mezcla de reacción se calentó a temperatura ambiente durante un periodo de 1 h y la mezcla se continuó agitando durante la noche a 50 temperatura ambiente. A continuación, se añadió agua y se extrajo con EA. Las fases orgánicas combinadas se secaron sobre Na2SO4 anhidro. Después de la filtración y concentración, el residuo se purificó por MPLC. Esto dio lugar a 250 mg (53%) de 4-metil-1-(1-((2-(trimetilsilil)etoxi)metil)-1H-imidazol-2-il)-2,3-dihidro-1H-inden-1-ol en forma de aceite incoloro. Por último, una solución de 4-metil-1-(1-((2-(trimetilsilil)etoxi)metil)-1H-imidazol-2-il)-2,3-dihidro1H-inden-1-ol (100 mg, 0,29 mmol, 1,00 equiv) en HCOOH (10 ml), carbono sobre paladio (10 mg) se colocó en un 55 matraz de 100 ml de base redonda. La solución resultante se calentó a reflujo durante una noche. El valor de pH de la solución se ajustó a 8 con solución acuosa de bicarbonato sódico y se extrajo con EA. Las fases orgánicas combinadas se secaron sobre Na2SO4 anhidro. Después de la filtración y concentración, el residuo se purificó por MPLC. Esto dio lugar a 40 mg (67%) de 2-(4-metil-2,3-dihidro-1H-inden-1-il)-1H-imidazol en forma de un sólido blanco. LCMS (m/e) 199 (M+H); RMN 1H (300 MHz, CDCl3) δ ppm 6,96-7,18 (m, 3H), 6,93 (s, 2H), 4,59 (t, 8,1 Hz,

60 1H), 2,80-3,00 (m, 2H), 2,50-2,62 (m, 1H), 2,29 (s, 3H), 2,45-2,29 (s, 1H).

[0119] La misma ruta de síntesis se utilizó para 1H-imidazol, 2-(2,3-dihidro-7-metil-1H-inden-1-il) con la excepción de usar 3-metilbenzaldehído como material de partida en lugar de 2-metilbenzaldehído.

65 [0120] La siguiente ruta sintética se utilizó para los imidazoles sustituidos de compuesto (III):

[0121] Brevemente, a una solución de 2,3-dimetilbenzaldehído (4 g, 29,81 mmol, 1,00 equiv) y cloruro de (2carboxietil)trifenilfosfonio (12,2 g, 32,90 mmol, 1,10 equiv) en una mezcla 1:1 de THF seco/DMSO se añadió hidruro de sodio (100 ml) (2,2 g, 64,17 mmol, 2,10 equiv, 70%) a 0ºC. La solución resultante se dejó en agitación durante la noche a temperatura ambiente. Se añadió agua y la capa acuosa se acidificó hasta pH 1-2 con solución acuosa de HCl concentrado, y se extrajo con acetato de etilo. Las fases orgánicas combinadas se secaron sobre Na2SO4 anhidro. Después de la filtración y concentración, el residuo se aplicó sobre una columna de gel de sílice con acetato de etilo/éter de petróleo = 1/8 a 1/2. Esto dio lugar a 2,2 g (38%) de ácido (E)-4-(2,3-dimetilfenil)but-3-enoico como un sólido incoloro. A continuación, una solución de ácido (E)-4-(2,3-dimetilfenil)but-3-enoico (3,3 g, 17,35 mmol, 1,00 equiv) en metanol (30 ml), paladio sobre carbono (0,5 g) se colocó en un matraz de base redonda de 100 ml. Se burbujeó hidrógeno en la mezcla y la solución resultante se agitó durante la noche a temperatura ambiente. Los sólidos se separaron por filtración y el filtrado se concentró a presión reducida. Esto dio lugar a 3,2 g (95%) de ácido 4-(2,3-dimetil-fenil)butanoico en forma de un sólido blanco. Después de esto, se colocó una solución de 4-(2,3dimetil-fenil)butanoico (3,2 g, 16,64 mmol, 1,00 equiv) en TfOH (50 ml) en un matraz de base redonda de 100 ml. La solución resultante se agitó durante la noche a temperatura ambiente. A continuación, se añadió hielo-agua y se extrajo con DCM. Las fases orgánicas combinadas se secaron sobre Na2SO4 anhidro. Después de la filtración y concentración, el residuo se aplicó sobre una columna de gel de sílice con acetato de etilo/éter de petróleo = 1/6. Esto dio lugar a 2,4 g (82%) de 5,6-dimetil-3,4-dihidronaftalen-1(2H)-ona como un sólido de color amarillo claro. A continuación, se colocó una solución de 1-((2-(trimetilsilil)etoxi)metil)-1H-imidazol (1,14 g, 5,75 mmol, 1,00 equiv.) en tetrahidrofurano (30 ml) en un matraz de base redondo de 3 bocas de 100 ml. Esto fue seguido por la adición de n-BuLi (2,3 ml, 2,5 M) y la mezcla de reacción se agitó durante 1 h a -70ºC. A ésta se añadió 5,6-dimetil3,4-dihidronaftalen-1(2H)-ona (1 g, 5,74 mmol, 1,00 equiv) a -70ºC. La mezcla de reacción se calentó hasta temperatura ambiente durante un periodo de 2 horas. A continuación, se añadió agua y se extrajo con EtOAc. Las fases orgánicas combinadas se secaron sobre Na2SO4 anhidro. Después de la filtración y concentración, el residuo se purificó por MPLC. Esto dio lugar a 1,5 g (69%) de 5,6-dimetil-1-(1-((2-(trimetilsilil)etoxi)metil)-1H-imidazol-2-il)1,2,3,4-tetrahidronaftalen-1-ol como un sólido blanco. LCMS (m/e) 373 (M+H); RMN 1H (300 MHz, CDCl3) δ ppm 7,00-7,03 (m, 2H), 6,92 (d, 7,8 Hz, 1H), 6,66 (d, 7,8 Hz, 1H), 4,93 (s, 1H), 4,67-4,75 (m, 2H), 3,30-3,40 (m, 1H), 3,83,15 (m, 1H), 2,88-2,98 (m, 1H), 2,52-2,68 (m, 1H), 2,27 (s, 3H) , 2,20 (s, 3H), 2,2-2,20 (m, 3H), 1,85-2,00 (m, 1H), 0,78-0,85 (m, 2H), -0,02 (s, 9H). Después de esto, se colocó una solución de 5,6-dimetil-1-(1-((2(trimetilsilil)etoxi)metil)-1H-imidazol-2-il)-1,2,3,4-tetrahidronaftalen-1-ol (250 mg, 0,67 mmol, 1,00 equiv) en diclorometano (5 ml), ácido trifluoroacético (5 ml) en un matraz de 100 ml de base redonda. La solución resultante se agitó durante 3 h a temperatura ambiente. El valor de pH de la solución se ajustó a 8 con bicarbonato de sodio. La solución resultante se extrajo con diclorometano y las capas orgánicas combinadas y se secó sobre sulfato de sodio anhidro. Después de la filtración y concentración, el residuo se purificó por MPLC. Esto dio lugar a 30 mg (18%) de 1-(1H-imidazol-2-il)-5,6-dimetil-1,2,3,4-tetrahidronaftalen-1-ol como un sólido amarillo. LCMS (m/e) 359 (M+H); RMN 1H (400 MHz, CDCl3) δ ppm 7,11 (d, 7,6 Hz, 1H), 7,2-7,12 (m, 3H), 6,78 (d, 7,6 Hz, 1H), 5,10 (s, 1H), 4,62 -4,72 (m, 2H), 3,30-3,42 (m, 1H), 3,7-3,18 (m, 1H), 2,84-2,95 (m, 1H), 2,54-2,68 (m, 1H), 2,31 (s, 3H), 2,11-2,26 (m, 3H), 1,922,01 (m, 1H), 0,83 (t, 8,4 Hz, 2H), -0,02 (s, 9H). Por último, se colocó una solución de 2-(5,6-dimetil-3,4dihidronaftalen-1-il)-1H-imidazol (100 mg, 0,45 mmol, 1,00 equiv) en metanol (10 ml), carbono sobre paladio (20 mg, 10%) en un matraz de base redonda de 100 ml. Se burbujeó hidrógeno en la solución y la mezcla resultante se agitó

durante 1 noche a temperatura ambiente. Los sólidos se separaron por filtración y el residuo se purificó por MPLC. Esto dio lugar a 80 mg (78%) de 2-(5,6-dimetil-1,2,3,4-tetrahidronaftalen-1-il)-1H-imidazol en forma de un sólido blanco. LCMS (m/e) 213 (M+H); RMN 1H (300 MHz, CDCl3) δ ppm 7,2-7,15 (m, 2H), 6,86-6,95 (m, 3H), 4,39 (t, 5,1 Hz, 1H), 2,62-2,75 (m, 2H), 2,20-2,32 (m, 1H), 2,26 (s, 3H), 2,1-2,17 (m, 1H), 1,82-1,98 (m, 1H), 1,62-1,78 (m,

5 1H).

Usos médicos

[0122] En aún otro aspecto, la invención proporciona una composición que comprende una cantidad eficaz de

10 Fipronil junto con un compuesto de imidazol sustituido de fórmula (II) o fórmula (III), junto con un portador farmacéutica o veterinariamente aceptable y, opcionalmente, un inhibidor de la cristalización para usar en la prevención o el tratamiento de una infección/infestación por parásito en un animal. Las composiciones o formulaciones de la invención tienen una eficacia de larga duración contra las pulgas y garrapatas y también son capaces de erradicar rápidamente infestaciones de pulgas y garrapatas.

15 [0123] Aún otro aspecto de la invención proporciona una composición de la invención que comprende Fipronil, al menos un compuesto de imidazol sustituido de fórmula (II) o (III), y opcionalmente al menos un inhibidor de la cristalización para usar en la prevención o el tratamiento de una infección/infestación por parásito en un animal; en la que el fipronil y los compuestos de imidazol sustituidos son para la administración en un portador habitual.

20 [0124] Por "tratar" o "que trata" o "tratamiento" se entiende la aplicación o administración de una composición de la invención a un animal que tiene una infestación parasitaria para la erradicación del parásito o la reducción del número de parásitos que infestan el animal sometido a tratamiento. Se observa que las composiciones de la invención pueden utilizarse para prevenir dicha infestación parasitaria.

25 [0125] Se entenderá por los expertos en la técnica que la invención abarca Fipronil para la administración por separado del compuesto de imidazol sustituido, así como junto con el compuesto o compuestos de imidazol sustituido, aunque los dos compuestos pueden estar en portadores separados. Por ejemplo, el Fipronil puede ser para administración en el mismo lugar en el animal que el compuesto o compuestos de imidazol sustituido o en una

30 ubicación diferente en el animal. Además, el Fipronil puede ser para la administración mediante un modo de administración (por ejemplo tópica, oral, parenteral, etc.) mientras que el compuesto o compuestos de imidazol sustituido puede ser para la administración mediante un modo diferente de administración. La invención también abarca Fipronil para la administración simultánea con el compuesto o compuestos de imidazol sustituido o secuencial con el compuesto o compuestos de imidazol sustituido (es decir, en diferentes momentos).

35 [0126] El siguiente protocolo es a modo de ejemplo del método de tratamiento utilizado para probar las formulaciones de la invención que comprenden fipronil y un compuesto de imidazol sustituido de fórmula (II) para su eficacia contra una infestación de garrapatas (Rhipicephalus sanguineus).

40 [0127] El perro individual es la unidad experimental del estudio (Beagle; más o igual a 12 semanas de vida en buen estado de salud general). Los sucesos necesarios para este estudio comenzarán a más tardar el día -7. La fase en vida del estudio finalizará el día 44.

Tabla 3. Programación de las operaciones 45

Día de estudio aproximado

Suceso

Antes de o en el día -7

Champú a todos los perros. Inicio de la aclimatación a las instalaciones el estudio

Antes de o en el día -4

Pretratamiento de la inestación de garrapatas con ∼ 50 garrapatas

Antes de o en el día -3

Recuento de garrapatas tras a extracción de todos los perros disponibles para el estudio

Antes de o en el día -1

Peso de los animales para el cálculo de la dosis y asignación de los grupos de tratamiento mediante el recuento de garrapatas antes del tratamiento

Día -1

Infestación de los perros con ∼50 perros

Al menos una vez diariamente desde el día 0 hasta el final de la prueba

Observación de los perros para observar la salud

Día 0

Administrar tratamiento a los perros en los grupos de tratamiento 2 y 3

Día 0 (8 horas ± 1 hora después del tratamiento)

Recuento manual de las garrapatas peso sin extracción de las mismas

Día 1 (24 horas ± 2 horas después del tratamiento)

Recuento manual de las garrapatas peso sin extracción de las mismas

Día 2 (48 horas ± 2 horas después del tratamiento)

Recuento de garrapatas tras la extracción

Día 7, 14, 21, 28, 35 y 42

Infestación de los perros con ∼ 50 garrapatas en jaulas de infestación

Día 7, 14, 21, 28, 35 y 42 (1 hora ± 30 minutos después de la infestación con garrapatas)

Extracción de los perros de las jaulas de infestación y recuento de las garrapatas vivas y muertas en las jaulas de infestación

Día 7, 14, 21, 28, 35 y 42 (8 horas ± 1 hora después de la infestación con garrapatas)

Recuento manual de las garrapatas peso sin extracción de las mismas

Día 8, 15, 22, 29, 36 y 43 (24 ± 2 horas después de la infestación con garrapatas)

Recuento manual de las garrapatas peso sin extracción de las mismas

Día 9, 16, 23, 30, 37 y 44 (48 ± 1 hora después de la infestación con garrapatas)

Recuento de las garrapatas tras la extracción

[0128] Los perros fueron lavados con un champú no insecticida antes de o en el día -7. Los perros se infestaron con aproximadamente 50 R. sanguineus en el día -4 o antes del mismo a efectos de asignación. Los perros se infestarán con aproximadamente 50 R. sanguineus en los días -1, 7, 14, 21, 28, 35 y 42. Los perros se mantendrán en jaulas de infestación desde el momento de la infestación con garrapatas hasta 1 hora (± 30 minutos) después de la infestación. El recuento de garrapatas a las 8 horas (± 1 hora) y 24 horas (± 2 horas) después del tratamiento o la infestación se hará mediante el tacto a través del cabello con las manos enguantadas y separando el cabello para encontrar e identificar las garrapatas que contarán sin su extracción (contador manual) de acuerdo con la programación de operaciones. Las garrapatas se contarán después de la extracción 48 (± 2 horas) después del tratamiento o la infestación de acuerdo con la programación de peraciones. Tanto las garrapatas vivas como muertas que quedan en las jaulas se contarán, así como de acuerdo con la programación de operaciones. El equipo de protección personal y el equipo utilizado para los recuentos de garrapatas serán asignados a un grupo de tratamiento, o serán desechables, y cambiados entre los grupos de tratamiento.

[0129] Los perros se clasificarán por el recuento de garrapatas antes del tratamiento en sentido descendente. Los perros se formarán en 5 réplicas de 3 perros cada una. Los 3 perros con el recuento de garrapatas más alto formarán la Réplica 1; los siguientes formarán la Réplica 2 y así sucesivamente. Dentro de las réplicas, un perro se asignará aleatoriamente a cada uno de los 3 grupos de tratamiento. Esto se repetirá con las réplicas 2 a 5. Los materiales de investigación se aplicarán mediante la separación del pelo y la aplicación directa a la piel en un solo punto en la línea media del cuello entre la base del cráneo y el omóplato.

Recuento de garrapatas

[0130] Las garrapatas se cuentan manualmente a las 8 horas (± 1 hora) y 24 horas (± 2 horas) después del tratamiento o la infestación de acuerdo con la programación de operaciones. Las garrapatas se contarán y se extraerán a las 48 horas (± 2 horas) después del tratamiento o infestación como en la programación de operaciones (Tabla 3). El recuento de garrapatas se transformará al logaritmo natural del (recuento + 1) para el cálculo de medias geométricas por grupo de tratamiento en cada punto de tiempo. El porcentaje de reducción de la media de control correspondiente se calculatá usando la fórmula [(C -T)/C] x 100, donde C = media geométrica para el grupo control y T = media geométrica para el grupo tratado. Se construirá un gráfico del porcentaje de reducción para el grupo tratado sobre el estudio.

Resultados del estudio comparativo con una combinación de fipronil y amitraz

[0131] Una formulación de un 1-arilpirazol (es decir, fipronil) en combinación con un imidazol sustituido de fórmula

(II) (es decir, 1H-imidazol, 2-(2,3-dihidro-4-metil-1H-inden-1-il), también referido como ML-449) se comparó para la eficacia contra garrapatas con los perros no tratados y con fipronil combinado con amitraz como se describe anteriormente.

Grupos de tratamiento

[0132] Los perros en el grupo de tratamiento 1 no fueron tratados. El grupo de tratamiento 2 recibió fipronil de acuerdo con el cálculo: peso del perro (kg) x 0,067 ml/kg = dosis calculada. El grupo de tratamiento 2 también recibió amitraz de acuerdo con el cálculo: peso del perro (kg) x 0,040 ml/kg = dosis calculada. El grupo de tratamiento 3 recibió fipronil según lo calculado anteriormente. El grupo de tratamiento 3 también recibió ML-449 (es decir, 1Himidazol, 2-(2,3-dihidro-4-metil-1H-inden-1-ilo) de acuerdo con el cálculo: peso del perro (kg) x 0,067 ml/kg = dosis calculada.

[0133] Los materiales de investigación se aplicarán mediante la separación del pelo y la aplicación directa a la piel en un solo punto en la línea media del cuello entre la base del cráneo y el omóplato. El fipronil y el amitraz se aplicarán en jeringas separadas con las puntas de las jeringas mantenidas estrechamente juntos para que el material de ambas jeringas se apliquen en un solo punto.

[0134] Tabla 4. Recuento manual de garrapatas para perros no tratados (grupo de tratamiento 1), perros tratados con fipronil y amitraz (grupo de tratamiento 2) y perros tratados con fipronil y ML-449 (grupo de tratamiento 3, es decir, fipronil combinado con 1H-imidazol, 2-(2,3-dihidro-4-metil-1H-inden-1-ilo)).

5 [0135] Los datos de la Tabla 4 indican que ML-449 en combinación con fipronil (grupo de tratamiento 3) reduce el número de garrapatas contadas manualmente, así como fipronil y amitraz (grupo de tratamiento 2). Por otra parte, el número de garrapatas contadas manualmente para el grupo ML-449 permanece sustancialmente más bajo que el número de garrapatas contadas manualmente para el grupo de fipronil y amitraz al menos 43 días (por ejemplo, una reducción del 93,6% en las garrapatas contadas manualmente para ML-449 frente a una reducción del 56,3% en las

10 garrapatas contadas manualmente para el grupo tratado con fipronil y amitraz).

[0136] Otro procedimiento de cribado utilizado para probar los compuestos de la presente invención es el ensayo de comportamiento de contacto de garrapata (TCBA). Los compuestos que provocan la actividad excitatoria en las garrapatas deben aumentar su movilidad, lo que aumenta así las posibilidades de que el parásito se encuentre con

15 fipronil si el fipronil está presente.

[0137] El TCBA se realizó en Rhipicephalus sanguineus en viales de vidrio. Brevemente, se trata un disco de papel con la cantidad deseada de compuesto de ensayo y se coloca en el vial con aproximadamente diez garrapatas. Las garrapatas se observan para la respuesta excitatoria pero no se estimulan de otra manera para su evaluación.

20 [0138] A partir de estas observaciones, se establece una EC50 para la respuesta excitatoria. Se hicieron observaciones a las 4h y 24h después del tratamiento. Los compuestos que demostraron una baja EC50 para el TCBA se ensayaron además para el aumento de la mortalidad en combinación con fipronil. Resultados de los ensayos son los siguientes.

[0139] Tabla 5. TCBA y los resultados de fipronil combinado para amitraz, demiditraz, y los compuestos seleccionados de la invención a partir del compuesto (II) (por ejemplo, ML-449) y el compuesto (III) (por ejemplo, 2(5-metil-1,2,3,4-tetrahidronaftalen-1-il)-1H-imidazol).

45 [0140] Los valores de EC50 de TCBA para ML-449 (6 ppm) y 2-(5-metil-1,2,3,4-tetrahidronaftalen-1-il)-1H-imidazol (6 ppm) fueron comparables a los de amitraz (1,6 ppm) y demiditraz (5 ppm). Los compuestos se combinaron a continuación con fipronil (25 ppm) y se ensayaron para una mortalidad del 100% a las 6 horas. Aunque 12,5 ppm de amitraz y demiditraz combinados con fipronil produjo una mortalidad del 100% en 6 horas, ML-449 y 2-(5-metil

50 1,2,3,4-tetrahidronaftalen-1-il)-1H-imidazol requirieron 25 ppm para producir el mismo efecto. Otro compuesto de fórmula (II) de la invención, 1H-imidazol, 2-(2,3-dihidro-7-metil-1H-inden-1-ilo), produjo un valor EC50 de TCBA de 6 ppm (datos no mostrados). Todavía no ha sido probado en combinación con fipronil.

[0141] Se describe en el presente documento un kit para el tratamiento o la prevención de una infestación parasitaria

55 en un animal, que comprende uno o más compuestos de 1-arilpirazol en combinación con uno o más compuestos de imidazol sustituido en un portador veterinariamente aceptable habitual.

[0142] Además, ciertas composiciones sinérgicas de 1-aril-pirazoles y los imidazoles sustituidos de cualquiera de las fórmulas (II) o fórmula (III) pueden ser almacenadas y administradas usando el kit sin degradación durante largos

60 períodos de tiempo, lo que permite el control superior de los parásitos en animales.

Animales.

[0143] El kit puede incluir cualquiera de las composiciones de 1-arilpirazol descritas anteriormente en una o más de 65 las cavidades, incluyendo cualquiera de los portadores veterinariamente aceptables descritos anteriormente.

[0144] En una realización, el portador veterinariamente aceptable que se combina con el compuesto o compuestos de 1-arilpirazol incluye, pero no se limita a, alcoholes C1-C10 o ésteres de los mismos (incluyendo acetatos, tales como acetato de etilo, acetato de butilo y similares), ácidos grasos saturados C10-C18 o ésteres de los mismos, ácidos grasos monoinsaturados C10-C18 o ésteres de los mismos, monoésteres o diésteres de diácidos alifáticos, monoésteres de glicerol (por ejemplo, monoglicéridos), diésteres de glicerol (por ejemplo diglicéridos), triésteres de glicerol (por ejemplo, triglicéridos, tales como triacetina), glicoles, éteres de glicol, ésteres de glicol o carbonatos de glicol, polietilenglicoles de diversos grados (PEG) o monoéteres, diéteres, monoésteres o diésteres de los mismos (por ejemplo, éter monoetílico de dietilenglicol), o mezclas de los mismos.

[0145] En otra realización, el portador veterinariamente aceptable incluye, pero no se limita a, acetona, acetonitrilo, alcohol bencílico, etanol, isopropanol, adipato de diisobutilo, adipato de diisopropilo (también conocido como CERAPHYL 230), butildiglicol, éter n-butílico de dipropilenglicol, éter monoetílico de etilenglicol, éter monometílico de etilenglicol, éter monometílico de dipropilenglicol, polioxietilenglicoles líquidos, éter monometílico de propilenglicol, éter monoetílico de propilenglicol, 2-pirrolidona incluyendo N-metilpirrolidona, éter monoetílico de dietilenglicol, triacetina, acetato de butilo, acetato de octilo, carbonato de propileno, carbonato de butileno, sulfóxido de dimetilo, amidas incluyendo dimetilformamida y dimetilacetamida, o cualquier combinación de los mismos.

[0146] En otra realización, el portador veterinariamente aceptable incluye, pero no se limita a, éteres de arilo incluyendo compuestos de alcoxibenceno; ésteres de ácidos carboxílicos, incluyendo ácidos carboxílicos alifáticos y aromáticos, tales como ésteres de ácido benzoico, y compuestos con múltiples grupos carboxilato; cetonas alifáticas, cetonas alifáticas saturadas, cetonas cíclicas, o mezclas de los mismos.

[0147] En aún otra realización, el portador veterinariamente aceptable incluye, pero no se limita a, ésteres de ácidos carboxílicos C1-C10, ésteres de ácidos fenil carboxílicos, ésteres bencílicos de ácido carboxílico, ésteres alquílicos C1-C4 de ácido benzoico, cetonas alifáticas saturadas C1-C6 , y mezclas de los mismos.

[0148] En todavía otra realización, el portador veterinariamente aceptable incluye, pero no se limita a, metoxibenceno, acetato de butilo, acetato de bencilo, metil isobutil cetona, benzoato de etilo, benzoato de bencilo, acetato de octilo o mezclas de los mismos.

[0149] En otra realización, el portador veterinariamente aceptable incluye uno o más disolventes con una constante dieléctrica de aproximadamente 2 a aproximadamente 30. En otras realizaciones de la invención, el portador veterinariamente aceptable comprende un disolvente con una constante dieléctrica de aproximadamente 2 a aproximadamente 40, de 2 a aproximadamente 20, de 5 a aproximadamente 30, o de 10 a aproximadamente 30.

[0150] En todavía otras realizaciones, el portador veterinariamente aceptable comprende uno o más disolventes con una constante dieléctrica de aproximadamente 2 a aproximadamente 15 o de aproximadamente 3 a aproximadamente 10. En otra realización, la constante dieléctrica de dicho uno o más disolventes es de aproximadamente 3,5 a aproximadamente 10. En otra realización, la constante dieléctrica de dicho uno o más disolventes es de aproximadamente 4 a aproximadamente 6,5.

[0151] En otra realización, el portador veterinariamente aceptable incluye uno o más disolventes apróticos, preferiblemente disolventes polares apróticos, con constantes dieléctricas de aproximadamente 2 a aproximadamente 30. En otras realizaciones de la invención, el portador veterinariamente aceptable comprende uno

o más disolventes apróticos con una constante dieléctrica de aproximadamente 2 a aproximadamente 40, de 2 a aproximadamente 20, de 5 a aproximadamente 30, o de 10 a aproximadamente 30.

[0152] En todavía otras realizaciones, el portador veterinariamente aceptable comprende uno o más disolventes apróticos con una constante dieléctrica de aproximadamente 2 a aproximadamente 15 o de aproximadamente 3 a aproximadamente 10. En otra realización, la constante dieléctrica de dicho uno o más disolventes apróticos es de aproximadamente 3,5 a aproximadamente 10. En otra realización, la constante dieléctrica de dicho uno o más disolventes apróticos es de aproximadamente 4 a aproximadamente 6,5. En algunas realizaciones, los disolventes serán disolventes polares apróticos con constantes dieléctricas en los intervalos descritos anteriormente.

[0153] La composición de la invención también puede estar en una variedad de formas que incluyen, pero no se limitan a, formulaciones orales, formulaciones inyectables, y formulaciones tópicas, dérmicas o subdérmicas.

[0154] Las composiciones de la invención puede estar en una forma adecuada para uso oral, por ejemplo, como cebos (véase, por ejemplo, la Patente de Estados Unidos No. 4.564.631), suplementos dietéticos, trociscos, pastillas, masticables, comprimidos, cápsulas duras o blandas, emulsiones, suspensiones acuosas u oleosas, soluciones acuosas u oleosas, formulaciones por goteo oral, polvos o gránulos dispersables, premezclas, jarabes o elixires, formulaciones entéricas o pastas. Las composiciones destinadas para uso oral pueden prepararse de acuerdo con cualquier procedimiento conocido en la técnica para la fabricación de composiciones farmacéuticas y tales composiciones pueden contener uno o más agentes seleccionados del grupo que consiste en agentes edulcorantes, agentes amargantes, agentes aromatizantes, agentes colorantes y agentes conservantes con el fin de proporcionar preparaciones farmacéuticamente elegantes y agradables al paladar. Los comprimidos pueden

contener el principio activo en mezcla con excipientes farmacéuticamente aceptables, no tóxicos, que son adecuados para la fabricación de comprimidos. Estos excipientes pueden ser, por ejemplo, diluyentes inertes, tales como carbonato de calcio, carbonato de sodio, lactosa, fosfato de calcio o fosfato de sodio; agentes de granulación y disgregantes, por ejemplo, almidón de maíz, o ácido algínico; agentes aglutinantes, por ejemplo almidón, gelatina o acacia, y agentes lubricantes, por ejemplo, estearato de magnesio, ácido esteárico o talco, los comprimidos pueden estar sin recubrir o pueden recubrirse mediante técnicas conocidas para retrasar la disgregración y absorción en el tracto gastrointestinal y, por lo tanto, proporcionar una acción sostenida durante un período más largo. Por ejemplo, puede emplearse un material de retardo temporal, tal como monoestearato de glicerilo o diestearato de glicerilo. También pueden recubrirse mediante la técnica descrita en las patentes de Estados Unidos No. 4.256.108; 4.166.452; y 4.265.874 para formar comprimidos terapéuticos osmóticos para liberación controlada.

[0155] Las formulaciones para uso oral pueden ser cápsulas de gelatina dura, en las que el principio activo se mezcla con un diluyente sólido inerte, por ejemplo, carbonato de calcio, fosfato de calcio o caolín. Las cápsulas también pueden ser cápsulas de gelatina blanda, en las que el principio activo se mezcla con agua o disolventes miscibles, tales como propilenglicol, PEG y etanol, o un medio oleoso, por ejemplo aceite de cacahuete, parafina líquida, o aceite de oliva.

[0156] Las composiciones de la invención también pueden estar en forma de emulsiones de aceite-en-agua o aguaen-aceite. La fase oleosa puede ser un aceite vegetal, por ejemplo, aceite de oliva o aceite de cacahuete, o un aceite mineral, por ejemplo, parafina líquida o mezclas de los mismos. Los agentes emulsionantes adecuados pueden ser fosfátidos naturales, por ejemplo, soja, lecitina y ésteres o ésteres parciales derivados de ácidos grasos y anhídridos de hexitol, por ejemplo, monooleato de sorbitán, y productos de condensación de dichos ésteres parciales con óxido de etileno, por ejemplo, monooleato de sorbitán de polioxietileno. Las emulsiones también pueden contener agentes edulcorantes, agentes amargantes, agentes aromatizantes, y/o conservantes.

[0157] En una realización de la formulación, la composición de la invención está en forma de una microemulsión. Las microemulsiones son adecuadas como vehículo portador líquido. Las microemulsiones son sistemas cuaternarios que comprenden una fase acuosa, una fase oleosa, un tensioactivo y un cotensioactivo. Son líquidos translúcidos e isotrópicos. Las microemulsiones se componen de dispersiones estables de microgotas de la fase acuosa en la fase aceitosa o, por el contrario, de microgotas de la fase oleosa en la fase acuosa. El tamaño de estas microgotas es menor de 200 nm (1000 a 100.000 nm para emulsiones). La película interfacial está compuesta por una alternancia de moléculas activas de superficie (SA) y coactivas de superficie que, mediante la reducción de la tensión interfacial, permite que la microemulsión se forme espontáneamente.

[0158] En una realización de la fase oleosa, la fase oleosa puede estar formada de aceites minerales o vegetales, de glicéridos poliglicosilados insaturados o de triglicéridos, o, alternativamente, de mezclas de tales compuestos. En una realización de la fase oleosa, la fase oleosa comprende triglicéridos; en otra realización de la fase oleosa, los triglicéridos son triglicéridos de cadena media, por ejemplo triglicérido caprílico/cáprico C8-C10. En otra realización, la fase oleosa representará un intervalo de % v/v seleccionado del grupo que consiste de aproximadamente 2 a aproximadamente 15%; de aproximadamente 7 a aproximadamente 10%; y de aproximadamente 8 a aproximadamente 9% v/v de la microemulsión.

[0159] La fase acuosa incluye, por ejemplo, derivados de agua o glicol, tales como propilenglicol, éteres de glicol, polietilenglicoles o glicerol. En una realización de los derivados de glicol, el glicol se selecciona del grupo que consiste en propilenglicol, dietilenglicol monoetil éter, dipropilenglicol monoetil éter y mezclas de los mismos. Generalmente, la fase acuosa representará una proporción de aproximadamente 1 a aproximadamente 4% v/v en la microemulsión.

[0160] Los tensioactivos para la microemulsión incluyen dietilenglicol monoetil éter, dipropilenglicol monometil éter, glicéridos C8-C10 poliglicolizados o poliglicerilo-6 dioleato. Además de estos tensioactivos, los cotensioactivos incluyen alcoholes de cadena corta, tales como etanol y propanol.

[0161] Algunos compuestos son comunes a los tres componentes mencionados anteriormente, es decir, fase acuosa, agente tensioactivo y cotensioactivo. Sin embargo, está dentro de la capacidad del técnico usar diferentes compuestos para cada componente de la misma formulación. En una realización para la cantidad de tensioactivo/cotensioactivo, la proporción de cotensioactivo con respecto a tensioactivo será de aproximadamente 1/7 a aproximadamente 1/2. En otra realización para la cantidad de cotensioactivo, la proporción será de aproximadamente 25 a aproximadamente 75% v/v de agente tensioactivo y de aproximadamente 10 a aproximadamente 55% v/v de cotensioactivo en la microemulsión.

[0162] Las suspensiones oleosas se pueden formular suspendiendo el principio activo en un aceite vegetal, por ejemplo, aceite de cacahuete, aceite de oliva, aceite de sésamo o aceite de coco, o en aceite mineral, tal como parafina líquida. Las suspensiones oleosas pueden contener un agente espesante, por ejemplo, cera de abejas, parafina dura o alcohol cetílico. Se pueden añadir agentes edulcorantes, tales como sacarosa, sacarina o aspartamo, agentes amargantes, y agentes aromatizantes, para proporcionar una preparación oral agradable al

paladar. Estas composiciones se pueden conservar mediante la adición de un antioxidante, tal como ácido ascórbico, u otros conservantes conocidos.

[0163] Las suspensiones acuosas pueden contener el material activo en mezcla con excipientes adecuados para la fabricación de suspensiones acuosas. Tales excipientes son agentes de suspensión,

[0164] por ejemplo, carboximetilcelulosa sódica, metilcelulosa, hidroxipropilmetilcelulosa, alginato de sodio, polivinilpirrolidona, goma tragacanto y goma arábiga; los agentes dispersantes o humectantes pueden ser un fosfátido de origen natural, por ejemplo lecitina, o productos de condensación de un óxido de alquileno con ácidos grasos, por ejemplo estearato de polioxietileno, o productos de condensación de óxido de etileno con alcoholes alifáticos de cadena larga, por ejemplo, heptadecaetilenoxicetanol, o productos de condensación de óxido de etileno con ésteres parciales derivados de ácidos grasos y un hexitol, tal como monooleato de sorbitol de polioxietileno, o productos de condensación de óxido de etileno con ésteres parciales derivados de ácidos grasos y anhídridos de hexitol, por ejemplo, monooleato de sorbitán de polietileno. Las suspensiones acuosas también pueden contener uno o más conservantes, por ejemplo etil o N-propil, p-hidroxibenzoato, uno o más agentes colorantes, uno o más agentes aromatizantes, y uno o más agentes edulcorantes y/o agentes amargantes, tales como los expuestos anteriormente.

[0165] Los polvos dispersables y gránulos adecuados para preparación de una suspensión acuosa mediante la adición de agua proporcionan el principio activo en mezcla con un agente dispersante o humectante, agente de suspensión y uno o más conservantes. Los agentes dispersantes o humectantes y los agentes de suspensión se ejemplifican por los ya mencionados anteriormente. También pueden estar presentes excipientes adicionales, por ejemplo, agentes edulcorantes, amargantes, aromatizantes y colorantes.

[0166] Los jarabes y elixires se pueden formular con agentes edulcorantes, por ejemplo, glicerol, propilenglicol, sorbitol o sacarosa. Tales formulaciones también pueden contener un demulcente, un conservante, un agente o agentes aromatizantes y/o un agente o agentes colorantes.

[0167] En otra realización de la invención, la composición puede estar en forma de pasta. Los ejemplos de realizaciones en forma de pasta incluyen, pero sin limitación, los descritos en las patentes de Estados Unidos Nos.

6.787.342 y 7.001.889. Además del agente activo de la invención, la pasta también puede contener sílice de pirólisis; un modificador de viscosidad; un portador; opcionalmente, un absorbente; y, opcionalmente, un colorante, estabilizador, agente tensioactivo, o conservante.

[0168] El procedimiento para preparar una formulación en pasta comprende las etapas de:

(a)

disolver o dispersar el agente activo en el portador mediante mezcla;

(b)

añadir la sílice de pirólisis al portador que contiene el compuesto de agente activo disuelto y mezclar hasta que la sílice se dispersa en el portador;

(c)

permitir que el producto intermedio formado en (b) se estabilice durante un tiempo suficiente con el fin de permitir que el aire atrapado durante la etapa (b) se escape; y

(d)

añadir el modificador de la viscosidad al intermedio con mezclado para producir una pasta uniforme.

[0169] Las etapas anteriores son ilustrativas, pero no limitantes. Por ejemplo, la etapa (a) puede ser la última etapa.

[0170] En una realización de la formulación, la formulación es una pasta que contiene el compuesto de agente activo, sílice de pirólisis, un modificador de viscosidad, un absorbente, un colorante; y un portador hidrófilo que es triacetina, un monoglicérido, un diglicérido, o un triglicérido. La pasta también puede incluir, pero sin limitación, un modificador de la viscosidad seleccionado del grupo que consiste en PEG 200, PEG 300, PEG 400, PEG 600, monoetanolamna, trietanolamina, glicerol, propilenglicol, monooleato de sorbitán polioxietilenado (20) (polisorbato 80

o Tween 80), y polioxámeros (por ejemplo, Pluronic L 81); un absorbente que incluye, pero no se limita a, carbonato de magnesio, carbonato de calcio, almidón, o celulosa y sus derivados.

[0171] Los colorantes se pueden añadir a las formulaciones de la invención. Los colorantes contemplados por la presente invención son aquellos conocidos habitualmente en la técnica. Los colorantes específicos incluyen, por ejemplo, colorantes FD&C Blue#1 Aluminum Lake, caramel, colorante basado en óxido de hierro o una mezcla de cualquiera de los anteriores. Especialmente preferidos son los colorantes orgánicos y el dióxido de titanio. Los intervalos preferidos incluyen de aproximadamente el 0,5% a aproximadamente el 25%.

[0172] Las composiciones pueden estar en forma de una solución inyectable estéril o suspensiones acuosas u oleaginosas. Esta suspensión se puede formular según la técnica conocida que utiliza agentes dispersantes o humectantes y agentes de suspensión que se han mencionado anteriormente. La preparación inyectable estéril puede ser también una solución o suspensión inyectable estéril en un diluyente o disolvente parenteralmente aceptable no tóxico, por ejemplo, como una solución en 1,3-butanodiol. Entre los vehículos y disolventes aceptables que pueden emplearse están el agua, la solución de Ringer y una solución isotónica de cloruro sódico. También se pueden usar codisolventes, tales como etanol, también se pueden utilizar propilenglicol, glicerol formal o polietilenglicoles. Pueden utilizarse conservantes, tales como fenol o alcohol bencílico.

[0173] Además, los aceites fijos estériles se emplean convencionalmente como un medio disolvente o de suspensión. Para este propósito se puede utilizar cualquier aceite fijo blando, monoglicéridos o diglicéridos sintéticos. Además, se pueden usar ácidos grasos, tales como ácido oleico, en la preparación de inyectables.

[0174] Las formulaciones tópica, dérmica y subdérmica pueden incluir emulsiones, cremas, pomadas, geles, pastas, polvos, champús, formulaciones pour-on, formulaciones listas para su uso, soluciones spot-on y suspensiones. La aplicación tópica de un compuesto de la invención o de una composición que incluye al menos un compuesto de la invención entre los agentes activos en la misma, una composición spot-on, puede permitir que el compuesto de la invención se distribuya a través de las glándulas (por ejemplo, glándulas sebáceas) del animal o permitan que el agente o agentes activos consigan un efecto sistémico (concentración de plasma) o por todo el pelaje. Cuando el compuesto se distribuye por todas las glándulas, las glándulas pueden actuar como un depósito, por lo que no puede haber un efecto de larga duración, por ejemplo, de 1-2 meses o más. Cotchet y colaboradores describieron la distribución de fipronil, un compuesto de 1-arilpirazol, al estrato córneo, la epidermis viable y las glándulas sebáceas y las capas epiteliales de perros beagle después de administración spot-on (ver Cochet et al., Eur. J. Drug Metab. Pharmacokinet., 1997, 22 (3), 211-216). Usando un fármaco radiomarcado con 14C, la publicación demostró que el fipronil se desplaza desde el punto de aplicación y se distribuye a toda la piel, donde se detectó persistentemente hasta 56 días después del tratamiento. Las formulaciones spot-on se aplican típicamente en una región localizada que se refiere a un área que no es todo el animal. En una realización de una región localizada, la ubicación es entre los hombros. En otra realización, la región localizada es una tira, por ejemplo, una tira de la cabeza a la cola del animal.

[0175] Se describen formulaciones pour-on, por ejemplo, en la patente de Estados Unidos Nº 6.010.710. Las formulaciones pour-on son ventajosamente oleosas, y generalmente comprenden un diluyente o vehículo y también un disolvente (por ejemplo, un disolvente orgánico) para el principio activo si éste no es soluble en el diluyente. La formulación pour-on se puede administrar a animales de ganado, tales como ganado y ovejas. En una realización, el proceso comprende la aplicación de la solución a animales de ganado antes de que lleguen al lote de alimentación, siendo posible para esta aplicación que sea la última antes de que los animales sean sacrificados.

[0176] Las composiciones de la invención también se pueden formar en un collar, tal como los descritos en la patente US 5.885.607. Dentro del alcance de la invención, pueden utilizarse matrices generalmente utilizadas para hacer los collares. En una realización de los collares que se pueden mencionar son las matrices a base de PVC (cloruro de polivinilo), tal como se describe en las patentes de Estados Unidos Nº 3.318.769; 3.852.416; 4.150.109 y 5.437.869, y otros polímeros de vinilo.

[0177] Los plastificantes pueden elegirse en particular entre adipatos, ftalatos, fosfatos y citratos. En otra realización del collar, también se añaden uno o más plastificantes al PVC, siendo estos plastificantes elegidos en particular entre los compuestos siguientes: ftalato de dietilo, sebacato de dioctilo, adipato de dioctilo, ftalato de diisodecilo, citrato de acetil tributilo, ftalato de dietil hexilo, ftalato de di-n-butilo, ftalato de bencil butilo, citrato de acetil tributilo, fosfato de tricresilo y fosfato de 2-etilhexil difenilo.

[0178] En otra realización del collar, una matriz de PVC se utilizará en presencia de un plastificante remanente primario y un plastificante secundario, en particular según EP 0 539 295 y EP 0 537 998.

[0179] Entre los plastificantes secundarios, se pueden citar los siguientes productos: citrato de acetil trietilo, citrato de trietilo, triacetina, éter monoetílico de dietilenglicol, fosfato de trifenilo. Un estabilizador habitual también puede ser añadido a la misma.

[0180] Para los fines de la presente invención, el término dispositivo externo debe entenderse para referirse a cualquier dispositivo que pueda ser acoplado externamente a los animales con el fin de proporcionar la misma función que un collar.

[0181] En una realización de la invención, la combinación de 1-arilpirazol e imidazol sustituido está presente en la formulación a una concentración de aproximadamente 2% a aproximadamente 55% (p/v); de aproximadamente 10% a aproximadamente 35% p/v; o de aproximadamente 18% a aproximadamente 27% p/v. En otra realización de la invención, la cantidad de 1-arilpirazol está presente en la formulación como una concentración de aproximadamente 1% a aproximadamente 25% (p/v); de aproximadamente 5% a aproximadamente 15% (p/v); o de aproximadamente 8% a aproximadamente 12% (p/v).

[0182] En otra realización de la invención, la cantidad de imidazol sustituido en las formulaciones es de aproximadamente 1% a aproximadamente 30 (p/v); de aproximadamente 5% a aproximadamente 20% (p/v); o de aproximadamente 10% a aproximadamente 15% (p/v).

[0183] El portador veterinariamente aceptable generalmente comprenderá un diluyente o vehículo y también un disolvente (por ejemplo, un disolvente orgánico) para el principio activo si éste no es soluble, no es estable o se degrada en el diluyente.

[0184] Los disolventes orgánicos que se pueden utilizar en la invención incluyen los descritos anteriormente, e incluyen, pero sin limitación: citrato de acetiltributilo, ácido oleico, ésteres de ácidos grasos, tales como el éster de dimetilo, adipato de diisobutilo, adipato de diisopropilo (también conocido como CERAPHYL 230), cetonas que incluyen acetona, metil isobutil cetona (MIK) y metil etil cetona y similares, acetonitrilo, alcohol bencílico, metanol, alcohol etílico, isopropanol, butanol, éteres aromáticos, tales como anisol, butil diglicol, amidas, incluyendo dimetilacetamida y dimetilformamida, dimetil sulfóxido, éter monometílico de propilenglicol, éter monoetílico de propilenglicol, éter n-butílico de dipropilenglicol, éter monoetílico de etilenglicol, éter monometílico de etilenglicol, monometilacetamida, éter monometílico de dipropilenglicol, polioxietilenglicoles líquidos, propilenglicol, 2-pirrolidona incluyendo N-metilpirrolidona, éter monoetílico de dietilenglicol, etilenglicol, triacetina, ésteres C1-C10 de ácidos carboxílicos, tales como acetato de butilo u octilo, acetato de bencilo, ésteres de arilo, incluyendo benzoato de bencilo, benzoato de etilo y similares, carbonato de propileno, carbonato de butileno, y ftalato de dietilo, o una mezcla de al menos dos de estos disolventes.

[0185] En una realización de la invención, el portador farmacéutica o veterinariamente aceptable de la formulación comprende alcoholes C1-C10 o ésteres de los mismos (incluyendo acetatos, tales como acetato de etilo y similares), ácidos grasos saturados C10-C18 o ésteres de los mismos, ácidos grasos monoinsaturados C10-C18 o ésteres de los mismos, monoésteres o diésteres de diácidos alifáticos, monoésteres de glicerol (por ejemplo, monoglicéridos), diésteres de glicerol (por ejemplo diglicéridos), triésteres de glicerol (por ejemplo, triglicéridos, tales como triacetina), glicoles, éteres de glicol, ésteres de glicol o carbonatos de glicol, polietilenglicoles de diversos grados (PEG) o monoéteres, diéteres, monoésteres o diésteres de los mismos (por ejemplo, éter monoetílico de dietilenglicol), o mezclas de los mismos.

[0186] En otra realización de la invención, los disolventes orgánicos pueden comprender adipato de diisopropilo, éter monometílico de dipropilenglicol, éter monometílico de propilenglicol, 2-pirrolidona incluyendo N-metilpirrolidona, éter monoetílico de dietilenglicol, triacetina, acetato de butilo, acetato de octilo, carbonato de propileno, ácido oleico, o una mezcla de al menos dos de estos disolventes.

[0187] En una realización, los disolventes incluyen ésteres C1-C10 de ácidos carboxílicos, tales como acetato de butilo u octilo.

[0188] Otros disolventes incluyen éter monoetílico de dietilenglicol, triacetina, acetato de butilo y acetato de octilo y mezclas de los mismos.

[0189] En algunas realizaciones, el disolvente orgánico tendrá una constante dieléctrica de aproximadamente 2 a aproximadamente 35, de aproximadamente 10 a aproximadamente 35, o de aproximadamente 20 a aproximadamente 30. En otras realizaciones, el disolvente tendrá una constante dieléctrica de aproximadamente 2 a aproximadamente 20, o de aproximadamente 2 a aproximadamente 10. El contenido de este disolvente orgánico en la composición general representará el complemento al 100% de la composición. Como se discutió anteriormente, los disolventes orgánicos con constantes dieléctricas dentro de estos intervalos serán típicamente disolventes apróticos, tales como disolventes polares apróticos.

[0190] El portador puede comprender una mezcla de disolventes. En una realización, las formulaciones comprenden un disolvente orgánico y un codisolvente orgánico. En algunas realizaciones, las formulaciones comprenden un codisolvente que tiene un punto de ebullición por debajo de aproximadamente 300°C o por debajo de aproximadamente 250°C. En otras realizaciones, el codisolvente tiene un punto de ebullición por debajo de aproximadamente 200°C o por debajo de aproximadamente 130°C. En otras realizaciones, el codisolvente tiene una constante dieléctrica de entre aproximadamente 2 y aproximadamente 40, o entre aproximadamente 10 y aproximadamente 40. En otras realizaciones, el codisolvente tiene una constante dieléctrica de entre aproximadamente 20 y aproximadamente 30. En todavía en otra realización de la invención, el codisolvente tiene una constante dieléctrica de entre aproximadamente 2 y aproximadamente 10.

[0191] Cuando las formulaciones comprenden un disolvente orgánico y un codisolvente, en algunas realizaciones, el codisolvente puede estar presente en la composición en una proporción peso/peso de codisolvente orgánico/disolvente orgánico de entre aproximadamente 1/15 a aproximadamente 1/2. En algunas realizaciones, el codisolvente es volátil a fin de actuar como promotor de secado, y es miscible con el disolvente orgánico y puede o puede no ser miscible con agua.

[0192] El disolvente se utilizará en proporción con la concentración del compuesto de agente activo y su solubilidad en este disolvente. Se buscará que el volumen sea el más bajo posible. El vehículo es la diferencia hasta 100%.

[0193] Un vehículo o diluyente puede ser dimetilsulfóxido (DMSO), derivados de glicol, tales como, por ejemplo, propilenglicol, éteres de glicol, polietilenglicoles o glicerol. Como vehículo o diluyente, mención también pueden mencionarse aceites vegetales, tales como, pero no limitado a, aceite de soja, aceite de cacahuete, aceite de ricino, aceite de maíz, aceite de algodón, aceite de oliva, aceite de semilla de uva, aceite de girasol, etc.; aceites minerales,

tales como, pero no limitado a, vaselina, parafina, silicona, etc.; hidrocarburos alifáticos o cíclicos o alternativamente, por ejemplo, triglicéridos de cadena media (tal como de C8 a C12).

[0194] En otra realización de la invención, se añadirá un emoliente o agente de difusión o agente formador de películas. Una realización de los emolientes o agentes de difusión o agentes formadores de películas son aquellos agentes seleccionados del grupo que consiste en:

(a)

polivinilpirrolidona, alcoholes de polivinilo, copolímeros de acetato de vinilo y vinilpirrolidona, polietilenglicoles, alcohol bencílico, manitol, glicerol, sorbitol, ésteres de sorbitán polioxietilenados; lecitina, carboximetilcelulosa de sodio, aceites de silicona, aceites de polidiorganosiloxano (tales como, aceites de polidimetilsiloxano (PDMS)), por ejemplo, aquellos que contienen funcionalidades silanol, o un aceite 45V2,

(b)

tensioactivos aniónicos, tales como estearatos alcalinos, estearatos de sodio, potasio o amonio; estearato de calcio, estearato de trietanolamina; abietato de sodio; sulfatos de alquilo (por ejemplo, lauril sulfato de sodio y cetilsulfato de sodio); dodecilbencenosulfonato de sodio, dioctilsulfosuccinato de sodio; ácidos grasos (por ejemplo, los derivados de aceite de coco),

(c)

tensioactivos catiónicos, tales como sales de amonio cuaternario solubles en agua de fórmula N+R'R"R"'R"" Y-, en la que los radicales R son radicales hidrocarbonados opcionalmente hidroxilados e Y-es un anión de un ácido fuerte, tal como los aniones haluro, sulfato y sulfonato; bromuro de cetiltrimetilamonio es uno de los tensioactivos catiónicos que se pueden utilizar,

(d)

sales de amina de fórmula N+HR'R"R"', en la que los radicales R son radicales hidrocarbonados opcionalmente hidroxilados; clorhidrato de octadecilamina es uno de los tensioactivos catiónicos que se pueden utilizar,

(e)

agentes tensioactivos no iónicos, tales como ésteres de sorbitán, que están opcionalmente polioxietilenados (por ejemplo, polisorbato 80), éteres de alquilo polioxietilenados; alcoholes grasos polioxipropilado, tales como el polioxipropilen-estirol éter; estearato de polietilenglicol, derivados polioxietilenados de aceite de ricino, ésteres de poliglicerol, alcoholes grasos polioxietilenados, ácidos grasos polioxietilenados, copolímeros de óxido de etileno y óxido de propileno,

(f)

agentes tensioactivos anfóteros, tales como los compuestos de betaína sustituidos con laurilo; o

(g)

una mezcla de al menos dos de estos agentes.

[0195] En una realización de la cantidad de emoliente, el emoliente se utiliza en una proporción seleccionada del grupo que consiste en de aproximadamente 0,1 a aproximadamente 10% y de aproximadamente 0,25 a aproximadamente 5%, en volumen.

[0196] En otra realización de la invención, la composición puede estar en forma de solución lista para su uso como se describe en la patente US No. 6.395.765. Además del compuesto de agente activo, la solución lista para su uso puede contener un inhibidor de la cristalización, un disolvente orgánico y un codisolvente orgánico.

[0197] En algunas realizaciones, el inhibidor de la cristalización puede estar presente en una proporción de aproximadamente 1 a aproximadamente 30% (p/v). Típicamente, el inhibidor de la cristalización puede estar presente en una proporción de aproximadamente 1% a aproximadamente 20% (p/v) o de aproximadamente 5% a aproximadamente 15% (p/v). Los inhibidores aceptables son aquellos cuya adición a la formulación inhibe la formación de cristales cuando se aplica la formulación. En algunas realizaciones, las formulaciones pueden incluir compuestos que funcionan como inhibidores de la cristalización distintos de los listados en este documento. En estas realizaciones, la idoneidad de un inhibidor de la cristalización puede ser determinada mediante pruebas si será suficientemente inhibir la formación de cristales de manera que una muestra que contiene 10% (p/v) del 1-arilpirazol en un disolvente como se describió anteriormente con 10% (p/v) del inhibidor de la cristalización dará lugar a menos de 20, preferiblemente menos de 10 cristales cuando se coloca sobre un portaobjetos de vidrio a 20ºC durante 24 horas.

[0198] Los inhibidores de la cristalización que son útiles para la invención incluyen, pero sin limitación:

(a)

polivinilpirrolidona, alcoholes de polivinilo, copolímeros de acetato de vinilo y de vinilpirrolidona, 2-pirrolidona que incluye N-metilpirrolidona, dimetilsulfóxido, polietilenglicoles, alcohol bencílico, manitol, glicerol, sorbitol o ésteres de sorbitán polioxietilenados; lecitina o carboximetilcelulosa de sodio; o derivados acrílicos, tales como metacrilatos y polímeros derivados de monómeros acrílicos, un disolvente tal como se describe en el presente documento que inhibe la cristalización del agente activo, y otros;

(b)

tensioactivos aniónicos, tales como estearatos alcalinos (por ejemplo, estearato de sodio, potasio o amonio); estearato de calcio o estearato de trietanolamina; abietato de sodio; sulfatos de alquilo, que incluyen, pero sin limitación, lauril sulfato de sodio y cetilsulfato de sodio; dodecilbencenosulfonato sódico o dioctil sulfosuccinato de sodio; o ácidos grasos (por ejemplo, aceite de coco);

(c)

tensioactivos catiónicos, tales como sales de amonio cuaternario solubles en agua de fórmula N+R'R"R"'R"" Y-, en la que los radicales R son radicales hidrocarbonados opcionalmente hidroxilados idénticos o diferentes e Y-es un anión de un ácido fuerte, tal como los aniones haluro, sulfato y sulfonato; bromuro de cetiltrimetilamonio es uno de los tensioactivos catiónicos que se pueden utilizar,

(d)

sales de amina de fórmula N+HR'R"R"', en la que los radicales R son radicales hidrocarbonados opcionalmente hidroxilados idénticos o diferentes; clorhidrato de octadecilamina es uno de los tensioactivos catiónicos que se pueden utilizar,

(e)

agentes tensioactivos no iónicos, tales como ésteres de sorbitán opcionalmente polioxietilenados, por ejemplo,

polisorbato 80, o éteres de alquilo polioxietilenados; estearato de polietilenglicol, derivados polioxietilenados de aceite de ricino, ésteres de poliglicerol, alcoholes grasos polioxietilenados, ácidos grasos polioxietilenados, o copolímeros de óxido de etileno y óxido de propileno,

(f)

agentes tensioactivos anfóteros, tales como los compuestos de betaína sustituidos con laurilo; o

(g)

una mezcla de al menos dos de los compuestos indicados en (a)-(f) anteriores.

[0199] En una realización del inhibidor de la cristalización, se utilizará un par de inhibidores de la cristalización. Tales pares incluyen, por ejemplo, la combinación de un agente formador de películas de tipo polimérico y de un agente activo de superficie. Estos agentes se pueden seleccionar entre los compuestos mencionados anteriormente como inhibidores de la cristalización.

[0200] En una realización de la agente formador de películas, los agentes son del tipo polimérico, que incluyen, pero sin limitación, los diversos grados de polivinilpirrolidona, alcoholes de polivinilo, y copolímeros de acetato de vinilo y de vinilpirrolidona.

[0201] En una realización de los agentes activos de superficie, los agentes incluyen, pero sin limitación, los producidos a partir de tensioactivos no iónicos. En otra realización de los agentes activos de superficie, el agente es un éster de sorbitán polioxietilenado. En otra realización del agente activo de superficie, los agentes incluyen los diversos grados de polisorbato, por ejemplo, polisorbato 80.

[0202] En otra realización de la invención, el agente formador de películas y el agente activo de superficie pueden incorporarse en cantidades similares o idénticas dentro del límite de las cantidades totales de inhibidor de la cristalización mencionadas anteriormente.

[0203] El par así constituido asegura, de una manera destacada, los objetivos de la ausencia de cristalización en el recubrimiento y del mantenimiento de la apariencia estética de la piel humana o de la piel de animal, es decir sin tendencia a la adherencia o hacia un aspecto pegajoso, a pesar de la alta concentración de material activo.

[0204] La formulación también puede comprender un agente antioxidante destinado a inhibir la oxidación en el aire, estando este agente presente en una proporción seleccionada de un intervalo que consiste en de aproximadamente 0,005 a aproximadamente 1% (p/v), y de aproximadamente 0,01 a aproximadamente 0,05% (p/v).

[0205] En una realización de los agentes antioxidantes, los agentes son los convencionales en la técnica e incluyen, pero sin limitación, hidroxianisol butilado, hidroxitolueno butilado, ácido ascórbico, metabisulfito de sodio, galato de propilo, tiosulfato de sodio o una mezcla de no más de dos de los mismos.

[0206] Los adyuvantes de formulación son bien conocidos por el técnico en la materia y se pueden obtener comercialmente o por medio de técnicas conocidas. Estas composiciones concentradas se preparan generalmente mediante la simple mezcla de los constituyentes definidos anteriormente. Ventajosamente, el punto de partida es mezclar el material activo en el disolvente principal y a continuación se agregan los otros ingredientes o adyuvantes.

[0207] El volumen aplicado no está restringido, siempre y cuando se muestre que la cantidad de sustancia administrada sea segura y eficaz. Típicamente, el volumen aplicado depende del tamaño y el peso del animal, así como la concentración de activo, el grado de infestación por parásitos y el tipo de administración. El volumen aplicado es típicamente del orden de aproximadamente 0,3 a aproximadamente 1 ml, o de aproximadamente 0,3 ml a aproximadamente 5 ml, o de aproximadamente 0,3 ml a aproximadamente 10 ml. En otras realizaciones, el volumen puede ser de aproximadamente 4 ml a aproximadamente 7 ml. Para animales más grandes, el volumen puede ser mayor, incluyendo, pero no limitado a, hasta 10 ml, hasta 20 ml o hasta 30 ml, o superior. En una realización del volumen, el volumen está en el orden de aproximadamente 0,5 ml a aproximadamente 1 ml para los gatos, y del orden de aproximadamente 0,3 a aproximadamente 3 ml o 4 ml para perros, en función del peso del animal.

[0208] En otra realización de la invención, la aplicación de una formulación spot-on de acuerdo con la presente invención también puede proporcionar una eficacia de larga duración y de amplio espectro cuando se aplica la solución al mamífero o ave. Las formulaciones spot-on se proporcionan para la administración tópica de una solución concentrada, suspensión, microemulsión o emulsión para aplicación intermitente en un lugar localizado en el animal, por lo general entre los dos hombros (solución del tipo Spot-On).

[0209] Las formulaciones Spot-On son técnicas bien conocidas para la liberación por vía tópica de un agente antiparasitario a un área limitada del huésped. Por ejemplo, las patentes de Estados Unidos Nº 5.045.536; 6.426.333; 6.482.425; 6.962.713; y 6.998.131 describen formulaciones de Spot-On. WO 01/957715 describe un método para controlar ectoparásitos en pequeños roedores, así como para interrumpir o prevenir las enfermedades causadas por artrópodos o pequeños roedores, que comprenden la aplicación de formulaciones tópicas, tales como composiciones spot-on, a la piel o el cabello de los roedores .

[0210] Para formulaciones spot-on, el portador puede ser un vehículo portador líquido tal como se describe, por ejemplo, en la patente de Estados Unidos Nº 6.426.333. Los portadores líquidos para formulaciones spot-on incluyen los disolventes orgánicos y codisolventes descritos anteriormente, entre otros disolventes conocidos en la técnica.

[0211] El vehículo portador líquido puede contener opcionalmente un inhibidor de la cristalización, tal como los inhibidores de la cristalización descritos anteriormente, o mezclas de los mismos.

[0212] Las formulaciones spot-on, que se describen por ejemplo en la patente de Estados Unidos No. 7.262.214, se pueden preparar por disolución de los principios activos en el vehículo farmacéuticamente o veterinariamente aceptable. Alternativamente, la formulación spot-on se puede preparar mediante la encapsulación del principio activo para dejar un residuo del agente terapéutico en la superficie del animal. Estas formulaciones variarán con respecto al peso del agente terapéutico en la combinación dependiendo de la especie de animal huésped a tratar, la gravedad y tipo de infección y el peso corporal del huésped.

[0213] Las formas de dosificación pueden contener de aproximadamente 0,5 mg a aproximadamente 5 g de un agente activo. En una realización de la forma de dosificación, la dosificación es de aproximadamente 1 mg a aproximadamente 500 mg de un agente activo, típicamente aproximadamente 25 mg, aproximadamente 50 mg, aproximadamente 100 mg, aproximadamente 200 mg, aproximadamente 300 mg, aproximadamente 400 mg, aproximadamente 500 mg, aproximadamente 600 mg, aproximadamente 800 mg, o aproximadamente 1.000 mg.

[0214] Se pueden utilizar principios activos veterinarios/farmacéuticos adicionales con las composiciones de la invención. En algunas realizaciones, los agentes activos adicionales pueden incluir, pero no se limitan a, acaricidas, antihelmínticos, agentes anti-parásitos e insecticidas. Los agentes anti-parasitarios pueden incluir agentes tanto ectoparasiticidas como endoparasiticidas.

[0215] Los agentes farmacéuticos veterinarios que se puedne incluir en las composiciones de la invención son muy conocidos en la técnica (véase, por ejemplo, Plumb' Veterinary Drug Handbook, 5ª edición, ed. Donald C. Plumb, Blackwell Publishing, (2005) o The Merck Veterinary Manual, 9ª edición, (enero de 2005)) e incluyen, pero no se limitan a, acarbosa, maleato de acepromazina, acetaminofeno, acetazolamida, acetazolamida sodio, ácido acético, ácido acetohidroxámico, acetilcisteína, acitretina, aciclovir, albendazol, sulfato de albuterol, alfentanilo, alopurinol, alprazolam, altrenogest, amantadina, sulfato de amikacina, ácido aminocaproico, hidrogenosulfato de aminopentamida, aminofilina/teofilina, amiodarona, amitraz, amitriptilina, besilato de amlodipina, cloruro de amonio, molibdenato de amonio, amoxicilina, amoxicilina, clavulanato de potasio, desoxicolato de anfotericina B, anfotericina B basada en lípidos, ampicilina, amprolio, antiácidos (orales), antídoto, apomorfiona, sulfato de apramicina, ácido ascórbico, asparaginasa, aspirina, atenolol, atipamezol, besilato de atracurio, atropina, auranofina, aurotioglucosa, azaperona, azatioprina, azitromicina, baclofeno, barbitúricos, benazeprilo, betametasona, cloruro de betanecol, bisacodilo, subsalicilato de bismuto, sulfato de bleomicina, undecilenato de boldenona, bromuros, mesilato de bromocriptina, budenosida, buprenorfina, buspirona, busulfano, tartrato de butorfanol, cabergolina, calcitonina de salmón, calcitrol, sales de calcio, captoprilo, carbenicilina indanil sódica, carbimazol, carboplatino, carnitina, carprofeno, carvedilol, cefadroxilo, cefazolina sódica, cefixima, cefoperazona sodica, cefotaxima sódica, cefotetan disódico, cefoxitina sódica, cefpodoxima proxetilo, ceftazidima, ceftiofur sódico, ceftiofur, ceftiaxona sódica, cefalexina, cefalosporinas, cefapirina, carbón (activado), clorambucilo, cloranfenicol, clordiazepóxido, clordiazepóxido +/-bromuro de clidinio, clorotiazida, maleato de clorfeniramina, clorpromazina, clorpropamida, clortetraciclina, gonadotropina coriónica (HCG), cromo, cimetidina, ciprofloxacina, cisaprida, cisplatino, sales de citrato, claritromicina, fumarato de clemastina, clembuterol, clindamicina, clofazimina, clomipramina, claonazepam, clonidina, cloprostenol sódico, clorazepato dipotásico, clorsulon, cloxacilina, fosfato de codeína, colchicina, corticotropina (ACTH), cosintropina, ciclofosfamida, ciclosporina, ciproheptadina, citarabina, dacarbazina, dactinomicina/actinomicina D, dalteparina sódica, danazol, dantroleno sódico, dapsona, decoquinato, mesilato de deferoxamina, deracoxib, acetato de deslorelina, acetato de desmopresina, pivalato de desoxicorticosterona, detomidina, dexametasona, dexpantenol, dexrazoxano, dextrano, diazepam, diazóxido (oral), diclorfenamida, diclorvos, diclofenac sódico, dicloxacilina, citrato de dietilcarbamazina, dietilestilbestrol (DES), difloxacina, digoxina, dihidrotaquisterol (DHT), diltiazem, dimenhidrinato, dimercaprol/BAL, sulfóxido de dimetilo, trometamina de dinoprost, difenilhidramina, fosfato de disopiramida, dobutamina, docusato/DSS, mesilato de dolasetron, domperidona, dopamina, doramectina, doxapram, doxepina, doxorubicina, doxiciclina, edetato de calcio disódico, EDTA cálcico, cloruro de edrofonio, enalaprilo/enalaprilato, enoxaparina sódica, enrofloxacina, sulfato de efedrina, epinefrina, epoetina/eritropoyetina, eprinomectina, epsiprantel, eritromicina, esmolol, cipionato de estradiol, ácido etacrínico/etacrinato sódico, etanol (alcohol), etidronato sódico, etodolac, etomidato, agentes de eutanasia con pentobarbital, famotidina, ácidos grasos (esenciales/omega), felbamato, fenbendazol, fentanilo, sulfato ferroso, filgrastim, finasterida, fipronilo, florfenicol, fluconazol, flucitosina, acetato de fludrocortisona, flumazenilo, flumetasona, meglumina de flunixin, fluorouracilo (5-FU), fluoxetina, propionato de fluticasona, maleato de fluvoxamina, fomepizol (4-MP), furazolidona, furosemida, gabapentina, gemcitabina, sulfato de gentamicina, glimepirida, glipizida, glucagón, agentes de glucocorticoides, glucosamina/sulfato de condroitina, glutamina, gliburida, glicerina (oral), glicopirrolato, gonadorelina, griseofulvina, guaifenesina, halotano, hemoglobina glutamer200 (Oxyglobin®), heparina, hetastarch, hialuronato sódico, hidrazalina, hidroclorotiazida, bitartrato de hidrocodona, hidrocortisona, hidromorfona, hidroxiurea, hidroxizina, ifosfamida, imidacloprid, dipropinato de imidocarb, impenemcilastatina sódica, imipramina, lactato de inaminona, insulina, interferón alfa-2a (recombinante humano), yoduro

(sodio/potasio), ipecac (jarabe), ipodato sódico, dextrano de hierro, isoflurano, isoproterenol, isotretinoína, isoxsuprina, itraconazol, ivermectina, caolín/pectina, ketamina, ketoconazol, ketoprofeno, trometamina de ketorolac, lactulosa, leuprolida, levamisol, levetiracetam, levotiroxina sódica, lidocaína, lincomicina, liotironina sódica, lisinoprilo, lomustina (CCNU), lufenuron, lisina, magnesio, manitol, marbofloxacina, mecloretamina, meclizina, ácido meclofenámico, medetomidina, triglicéridos de cadena media, acetato de medroxiprogesterona, acetato de megestrol, melarsomina, la melatonina, meloxican, melfalan, meperidina, mercaptopurina, meropenem, metformina, metadona, metazolamida, mandelato/hipurato de metenamina, metimazol, metionina, metocarbamol, metohexital sódico, metotrexato, metoxiflurano, azul de metileno, metilfenidato, metilprednisolona, metoclopramida, metoprolol, metronidaxol, mexiletina, mibolerlona, midazolam, milbemicina oxima, aceite mineral, minociclina, misoprostol, mitotano, mitoxantrona, tartrato de morantel, sulfato de morfina, moxidectina, naloxona, decanoato de mandrolona, naproxeno, analgésicos de agonistas narcóticos (opiáceos), sulfato de neomicina, neostigmina, niacinamida, nitazoxanida, nitenpiram, nitrofurantoína, nitroglicerina, nitroprusiato sódico, nizatidina, novobiocina sódica, nistatina, acetato de octreotida, olsalazina sódica, omeprozol, ondansetron, antidiarréicos opiáceos, orbifloxacina, oxacilina sódica, oxazepam, oxfendazol, cloruro de oxibutinina, oximorfona, oxitretraciclina, oxitocina, pamidronato disódico, pancreolipasa, bromuro de pancuronio, sulfato de paromomicina, parozetina, pencilamina, penicilinas de información general, penicilina G, penicilina V potásica, pentazocina, pentobarbital sódico, pentosano polisulfato sódico, pentoxifilina, mesilato de pergolida, fenobarbital, fenoxibenzamina, fenilbutazona, fenilefrina, fenilpropanolamina, fenitoína sódica, feromonas, fosfato parenteral, fitonadiona/vitamina K-1, pimobendan, piperazina, pirlimicina, piroxicam, glicosaminoglicano polisulfatado, ponazuril, cloruro de potasio, cloruro de pralidoxima, praziquantel, prazosina, prednisolona/prednisona, primidona, procainamida, procarbazina, proclorperazina, bromuro de propantelina, inyección de Propionibacterium acnes, propofol, propranolol, sulfato de protamina, pseudoefedrina, muciloide hidrófilo de psilio, pamoato de pirantel, bromuro de piridostigmina, maleato de pirilamina, pirimetamina, quinacrina, quinidina, ranitidina, rifampicina, s-adenosil-metionina (SAMe), laxante salino/hiperosmótico, selamectina, selegilina/1-deprenilo, sertralina, sevelamer, sevoflurano, silimarina/cardo mariano, bicarbonato sódico, poliestireno sulfonato sódico, estibogluconato sódico, sulfato sódico, tiosulfato sódico, somatotropina, sotalol, espectinomicina, espironolactona, estanozolol, estreptocinasa, estreptozocina, succimero, cloruro de succinilcolina, sucralfato, citrato de sufentanilo, sulfacloropiridazina sódica, sulfadiazina/trimetroprim, sulfametoxazol/trimetoprim, sulfadimentoxina, sulfadimetoxina/ormetoprim, sulfasalazina, taurina, tepoxalina, terbinaflina, sulfato de terbutalina, testosterona, tetraciclina, tiabendazol, tiacetarsamida sódica, tiamina, tioguanina, tiopental sódico, tiotepa, tirotropina, tiamulina, ticarcilina disódica, tiletamina/zolazepam, tilmicosina, tiopronina, sulfato de tobramicina, tocainida, tolazolina, ácido telfenámico, topiramato, tramadol, triamcinolona acetónido, trientina, trilostano, tartrato de trimepraxina con prednisolona, tripelennamina, tilosina, urdosiol, ácido valproico, vanadio, vancomicina, vasopresina, bromuro de vecuronio, verapamilo, sulfato de vinblastina, sulfato de vincristina, vitamina E/selenio, warfarina sódica, xilazina, yohimbina, zafirlukast, zidovudina (AZT), acetato de cinc/sulfato de cinc, zonisamida y mezclas de los mismos.

[0216] En una realización de la invención, otros compuestos de arilpirazol, tales como fenilpirazoles descritos anteriormente en la sección de Antecedentes, son conocidos en la técnica y son adecuados para la combinación con el fipronil. Ejemplos de tales compuestos de arilpirazol incluyen, pero no se limitan a, los descritos en las patentes de Estados Unidos Nº 6.001.384.; 6.010.710; 6.083.519; 6.096.329; 6.174.540; 6.685.954 y 6.998.131.

[0217] En otra realización de la invención, una o más lactonas macrocíclicas o lactamas, que actúan como un acaricida, agente antihelmíntico o insecticida, se pueden añadir a las composiciones de la invención.

[0218] Las lactonas macrocíclicas incluyen, pero no se limitan a, avermectinas, tales como abamectina, dimadectina, doramectina, emamectina, eprinomectina, ivermectina, latidectina, lepimectina, selamectina, ML-1.694.554 y milbemicinas, tales como milbemectina, milbemicina D, moxidectina y nemadectina. También se incluyen los derivados 5-oxo y 5-oxima de dichas avermectinas y milbemicinas. Ejemplos de combinaciones de compuestos de arilpirazol con lactonas macrocíclicas incluyen, pero no se limitan a, los descritos en las patentes de Estados Unidos Nº 6.426.333; 6.482.425; 6.962.713 y 6.998.131.

[0219] Los compuestos de lactona macrocíclicas son conocidos en la técnica y se pueden obtener fácilmente en el mercado o a través de técnicas de síntesis conocidas en el sector. Se hace referencia a la literatura técnica y comercial ampliamente disponible. Para avermectinas, ivermectina y abamectina, se puede hacer referencia, por ejemplo, al trabajo "Ivermectin and Abamectin", 1989, por M.H. Fischer y H. Mrozik, William C. Campbell, publicado por Springer Verlag., o Albers-Schonberg et al. (1981), "Avermectins Structure Determination", J. Am. Chem. Soc., 103, 4216-4221. Para doramectina, se puede consultar "Veterinary Parasitology", vol. 49, Nº 1, julio de 1993, 5

15. Para milbemicinas, se pueden hacer referencia, entre otros, a Davies HG et al., 1986, "Avermectins and Milbemycins”, Nat. Prod. Rep., 3, 87-121, Mrozik H. et al., 1983, Synthesis of milbemycins from avermectins, Tetrahedron Lett., 24, 5333-5336, la patente de Estados Unidos Nº 4.134.973 y EP 0 677 054.

[0220] Las lactonas macrocíclicas son productos naturales o derivados semisintéticos de los mismos. Las estructuras de las avermectinas y milbemicinas están estrechamente relacionadas, por ejemplo, compartiendo un anillo complejo de lactona macrocíclica de 16 miembros. Los productos naturales de avermectinas se describen en la patente de Estados Unidos nº 4.310.519 y los compuestos de 22,23-dihidroavermectina se describen en la patente de Estados Unidos nº 4.199.569. También se hace mención a la patente de Estados Unidos nº 4.468.390, 5.824.653, EP 0 007 812 A1, memoria descriptiva de patente del Reino Unido 1 390 336, EP 0 002 916, y la patente

de Nueva Zelanda nº 237 086, entre otras. Las milbemicinas que se producen naturalmente se describen en la patente de Estados Unidos nº 3.950.360, además de en las diversas referencias citadas en “The Merck Index” 12ª ed., S. Budavari, Ed., Merck & Co., Inc. Whitehouse Station, New Jersey (1996). La latidectina se describe en “International Nonproprietary Names for Pharmaceutical Substances (INN)”, WHO Drug Information, vol. 17, nº 4, pág. 263-286 (2003). Los derivados semisintéticos de estas clases de compuestos son muy conocidos en la técnica y se describen, por ejemplo, en las patentes de Estados Unidos nº 5.077.308, 4.859.657, 4.963.582, 4.855.317, 4.871.719, 4.874.749, 4.427.663, 4.310.519, 4.199.569, 5.055.596, 4.973.711, 4.978.677, 4.920.148 y EP 0 667 054.

[0221] En otra realización de la invención, la clase de acaricidas o insecticidas conocidos como reguladores del crecimiento de insectos (IGR) también se pueden añadir a las composiciones de la invención. Los compuestos que pertenecen a este grupo son bien conocidos para el experto y representan un amplio rango de diferentes clases químicas. Estos compuestos actúan todos interfiriendo con el desarrollo o crecimiento de las plagas de insectos. Los reguladores del crecimiento de insectos se describen, por ejemplo, en las patentes de Estados Unidos Nos. 3.748.356, 3.818.047, 4.225.598, 4.798.837, 4.751.225, EP 0 179 022 o UK 2 140 010, así como las patentes de Estados Unidos Nos. 6.096.329 y 6.685.954

[0222]. Ejemplos de IGR adecuados para su uso incluyen, pero no se limitan a, metopreno, piriproxifeno, hidropreno, ciromazina, fluazurón, lufenurón, novalurón, piretroides, formamidinas, tales como amitraz, 1-(2,6-difluorobenzoil)-3(2-fluoro-4-(trifluorometil)fenilurea y novalurón.

[0223] En otra realización de la invención, también se pueden añadir a la composición de la invención insecticidas y acaricidas adulticidas. Éstos incluyen piretrinas (que incluyen cinerina I, cinerina II, jasmolina I, jasmolina II, piretrina I, piretrina II y mezclas de los mismos) y piretroides y carbamatos (que incluyen, pero no se limitan a, benomilo, carbanolato, carbaril, carbofuran, mettiocarb, metolcarb, promacil, propoxur, aldicarb, butocarboxim, oxamil, tiocarboxima y tiofanox).

[0224] En algunas realizaciones, las composiciones de la invención pueden incluir uno o más agentes antinematodos incluyendo, pero no limitado a, agentes activos en la clase de compuestos de bencimidazoles, imidazotiazoles, tetrahidropirimidinas, organofosfatos. En algunas realizaciones, pueden incluirse en las composiciones bencimidazoles que incluyen, pero no limitado a, tiabendazol, cambendazol, parbendazol, oxibendazol, mebendazol, flubendazol, fenbendazol, oxfendazol, albendazol, ciclobendazol, febantel, tiofanato y su análogo de o,o-dimetilo.

[0225] En otras realizaciones, las composiciones pueden incluir un compuesto de imidazotiazol incluyendo, pero no limitado a, tetramisol, levamisol y butamisol. En todavía otras realizaciones, las composiciones de la invención pueden incluir agentes activos de tetrahidropirimidina incluyendo, pero no limitado a, pirantel, oxantel, y morantel. Los agentes activos de organofosfato adecuados incluyen, pero no se limitan a, cumafos, triclorfón, haloxon, naftalofos y diclorvos, heptenofos, mevinfos, monocrotofos, TEPP y tetraclorvinfos.

[0226] En otras realizaciones, las composiciones pueden incluir los compuestos antinematodos de fenotiazina, piperazina como el compuesto neutro y en diversas formas de sal, dietilcarbamazina, fenoles, tales como disofenol, arsenicales, tales como arsenamida, etanolaminas, tales como befenio, closilato de tenio, y metiridina; colorantes de cianina, incluyendo cloruro de pirvinio, pamoato de pirvinio y yoduro de ditiazanina; isotiocianatos, que incluyen bitoscanato, suramina de sodio, ftalofina, y varios productos naturales, incluyendo, pero no limitado a, higromicina B, α-santonina y ácido kaínico.

[0227] En otras realizaciones, las composiciones de la invención pueden incluir agentes antitremátodos. Los agentes antitremátodos adecuados incluyen, pero no se limitan a, los miracils tales como miracil D y mirasan; praziquantel, clonazepam y su derivado 3-metilo, oltipraz, lucantona, hicantona, oxamniquina, amoscanato, niridazol, nitroxinil, diversos compuestos de bisfenol conocidos en la técnica, incluyendo hexaclorofeno, bitionol, sulfóxido de bitionol y meniclofolan; diversos compuestos de salicilanilida, incluyendo tribromsalan, oxiclozanida, clioxanida, rafoxanida, brotianida, bromoxanida y closantel; triclabendazol, diamfenetida, clorsulón, hetolín y emetina.

[0228] Los compuestos anticéstodos también pueden usarse ventajosamente en las composiciones de la invención incluyendo, pero no limitados a, arecolina en diversas formas de sal, bunamidine, niclosamida, nitroscanato, paromomicina y paromomicina II.

[0229] En otras realizaciones, las composiciones de la invención pueden incluir otros agentes activos que son eficaces contra parásitos artrópodos. Los agentes activos adecuados incluyen, pero no se limitan a, bromocicleno, clordano, DDT, endosulfán, lindano, metoxicloro, toxafeno, bromofos, bromofos-etilo, carbofenotión, clorfenvinfos, clorpirifos, crotoxifos, citioato, diazinón, diclorentión, diemtoato, dioxatión, etión, famfur, fenitrotión, fentión, fospirato, yodofenfos, malatión, naled, fosalona, fosmet, foxim, pilpropetamfos, ronnel, stirofos, aletrina, cihalotrina, cipermetrina, deltametrina, fenvalerato, flucitrinato, permetrina, fenotrina, piretrinas, resmetrina, benzoato de bencilo, disulfuro de carbono, crotamitón, diflubenzurón, difenilamina, disulfiram, tiocianato acetato de isobornilo, metropreno, monosulfiram, pirenonilbutóxido, rotenona, acetato de trifenilestaño, hidróxido de trifenilestaño, deet, ftalato de dimetilo, y los compuestos, 1,5a,6,9,9a,9b-hexahidro-4a(4H)-dibenzofurancarboxaldehído (MGK-11), 2-(2-etilhexil)

3a,4,7,7a-tetrahidro-4,7-metano-1H-isoindol-1,3(2H) diona (MGK-264), dipropil-2,5-piridindicarboxilato (MGK-326) y 2-(octiltio)etanol (MGK-874).

[0230] Un agente antiparasitario que se puede combinar con el compuesto de la invención para formar una composición puede ser un péptido o proteína biológicamente activo, incluyendo, pero no limitado a, depsipéptidos, que actúan en la unión neuromuscular por estimulación de los receptores presinápticos que pertenecen a la familia de receptores de secretina que da lugar a la parálisis y la muerte de los parásitos. En una realización del depsipéptido, el depsipéptido es emodépsido (véase Willson et al, Parasitology, enero de 2003, 126 (Pt 1): 79-86).

[0231] Un agente insecticida que se puede combinar con el compuesto de la invención para formar una composición puede ser un compuesto derivado de piridilmetil sustituido tal como imidacloprid. Los agentes de esta clase se describen anteriormente, y por ejemplo, en la patente de Estados Unidos Nº 4.742.060 o en el documento EP 0 892

060. Estaría dentro del nivel de capacidad del experto decidir qué compuesto individual se puede usar en la formulación de la invención para tratar una infección particular de un insecto.

[0232] En ciertas realizaciones, un agente insecticida que se puede combinar con las composiciones de la invención es una semicarbazona, tal como metaflumizona.

[0233] En otra realización, las composiciones de la invención pueden incluir ventajosamente uno o más compuestos de la clase de compuestos de isoxazolina. Estos agentes activos se describen en los documentos WO 2007/079162, WO 2007/075459 y US 2009/0133319, WO 2007/070606 y US 2009/0143410, WO 2009/003075, WO 2009/002809, WO 2009/024541, WO 2005/085216 y US 2007/0066617 y WO 2008/122375.

[0234] En otra realización de la invención, el ácido nodulispórico y sus derivados (una clase de agentes acaricidas, antihelmínticos, antiparasitarios e insecticidas conocidos) se pueden añadir a las composiciones de la invención. Estos compuestos se usan para tratar o prevenir infecciones en humanos y animales y se describen, por ejemplo, en las patentes de Estados Unidos Nº 5.399.582, 5.962.499, 6.221.894 y 6.399.786. Las composiciones pueden incluir uno o más de los derivados de ácido nodulispórico conocidos en la técnica, incluyendo todos los estereoisómeros, tales como los descritos en la literatura citada anteriormente.

[0235] En otra realización, los compuestos antihelmínticos de la clase de compuestos de amino acetonitrilo (AAD), tales como monepantel (ZOLVIX) y similares se pueden añadir a las composiciones de la invención. Estos compuestos se describen, por ejemplo, en el documento WO 2004/024704; Sager et al, Veterinary Parasitology, 2009, 159, 49-54.; Kaminsky et al., Nature vol. 452 13 de marzo de 2008, 176-181. Las composiciones de la invención también pueden incluir compuestos ariloazol-2-il cianoetilamino, tales como los descritos en el documento US 2008/0312272 de Soll et al., y derivados de tioamida de estos compuestos, tal como se describe en la solicitud de patente de Estados Unidos Nº 12/582.486, presentada el 20 de octubre de 2009.

[0236] Las composiciones de la invención también se pueden combinar con compuestos de parahercuamida y derivados de estos compuestos, incluyendo derquantel (ver Östlind et al, Research in Veterinary Science, 1990, 48, 260-61; y Östlind et al, Medical and Veterinary Entomology, 1997, 11, 407-408). La familia de compuestos de parahercuamida son una clase conocida de compuestos que incluyen un núcleo de espirodioxepino indol con actividad contra ciertos parásitos (véase Tet Lett 1981, 22, 135; J. Antibiotics 1990, 43, 1380, y J. Antibiotics 1991, 44, 492). Además, la familia de compuestos de marcfortina estructuralmente relacionada, tales como marcfortinas A-C, también es conocida y se puede combinar con las formulaciones de la invención (véase J. Chem Soc-Chem Comm 1980, 601 y Tet Lett.. 1981, 22, 1977). Otras referencias a los derivados de parahercuamida se pueden encontrar, por ejemplo, en el documento WO 91/09961, WO 92/22555, WO 97/03988, WO 01/076370, WO 09/004432, patente de Estados Unidos 5.703.078 y patente de Estados Unidos 5.750.695.

[0237] En general, el agente activo adicional se incluye en una dosis entre aproximadamente 0,1 µgy aproximadamente 1000 mg. Más habitualmente, el agente activo adicional se puede incluir en una dosis de aproximadamente 10 µg a aproximadamente 500 mg, de aproximadamente 1 mg a aproximadamente 300 mg, de aproximadamente 10 mg a aproximadamente 200 mg o de aproximadamente 10 mg a aproximadamente 100 mg. En una realización de la invención, el agente activo adicional se incluye en una dosis de entre aproximadamente 1 µgy aproximadamente 10 mg. En otras realizaciones de la invención, el agente activo adicional se puede incluir en una dosis de aproximadamente 5 µg/kg a aproximadamente 50 mg/kg por peso del animal. En otras realizaciones, el agente activo adicional puede estar presente en una dosis de aproximadamente 0,01 mg/kg a aproximadamente 30 mg/kg, de aproximadamente 0,1 mg/kg a aproximadamente 20 mg/kg, o de aproximadamente 0,1 mg/kg a aproximadamente 10 mg/kg de peso del animal. En otras realizaciones, el agente activo adicional puede estar presente en una dosis de aproximadamente 5 µg/kg a aproximadamente 200 µg/kg o de aproximadamente 0,1 mg/kg a aproximadamente 1 mg/kg de peso del animal. En aún otra realización de la invención, el agente activo adicional se incluye en una dosis entre aproximadamente 0,5 mg/kg y aproximadamente 50 mg/kg.

[0238] Las proporciones, en peso, de las combinaciones de compuesto N-aril-pirazol/compuesto de formamidina y el agente activo adicional son, por ejemplo entre aproximadamente 1/10.000 y aproximadamente 10.000/1. Más

típicamente, las proporciones son en una proporción en peso de aproximadamente 1/100 a aproximadamente 10.000/1, de aproximadamente 1/1 a aproximadamente 1.000/1, o de aproximadamente 5/1 a aproximadamente 10.000/1, o de aproximadamente 5/1 a aproximadamente 1000/1. Sin embargo, un experto ordinario en la técnica sería capaz de seleccionar la proporción apropiada de compuesto de N-aril-pirazol/compuesto de imidazol sustituido y el agente activo adicional para el huésped pretendido y el uso de los mismos.

[0239] Opcionalmente, se puede añadir una fragancia a cualquiera de las composiciones de la invención. Las fragancias que son útiles para la invención incluyen, pero no se limitan a:

(i)

ésteres de ácidos carboxílicos, tales como acetato de octilo, acetato de isoamilo, acetato de isopropilo y acetato de isobutilo;

(ii)

aceites fragantes, tales como el aceite de lavanda.

[0240] Las composiciones de la invención se preparan mezclando la cantidad apropiada de compuesto N-aril-pirazol y compuesto de imidazol sustituido, disolvente veterinariamente aceptable y opcionalmente un inhibidor de la cristalización, formador de películas, potenciador de la disipación del olor, etc. para formar una composición de la invención. Diversas formas (por ejemplo, comprimidos, pastas, pour-on, spot-on, collares, etc.) de la composición pueden obtenerse siguiendo el procedimiento de fabricación de estas formas descritas anteriormente mediante la descripción de la fabricación de estas formas que se encuentran en el texto general de formulación conocido para los expertos en la materia, por ejemplo Remington – The Science and Practice of Pharmacy (21ª Edición) (2005), Goodman & Gilman’s The Pharmacological Basis of Therapeutics (11ª edición) (2005) y Ausel’s Pharmaceutical Dosage Forms and Drug Delivery Systems (8ª Edición), editado por Allen et al., Lippincott Williams & Wilkins, (2005).

[0241] Las formulaciones de la invención pueden contener otros ingredientes inertes, tales como antioxidantes, conservantes, o estabilizadores de pH. Estos compuestos son bien conocidos en la técnica de formulación. A la presente invención se puede añadir un antioxidante, tal como alfa tocoferol, ácido ascórbico, palmitato de ascorbilo, ácido fumárico, ácido málico, ascorbato de sodio, metabisulfito de sodio, galato de n-propilo, BHA (hidroxianisol butilado), monotioglicerol de BHT (hidroxitolueno butilado) y similares. Los antioxidantes se añaden generalmente a la formulación en cantidades de aproximadamente 0,01 a aproximadamente 2,0%, basado en el peso total de la formulación, siendo especialmente preferido de aproximadamente 0,05 a aproximadamente 1,0%. Los conservantes, tales como los parabenos (metilparabeno o propilparabeno), se usan adecuadamente en la formulación en cantidades que varían de aproximadamente 0,01 a aproximadamente 2,0%, siendo especialmente preferido de aproximadamente 0,05 a aproximadamente 1,0%. Otros conservantes incluyen cloruro de benzalconio, cloruro de bencetonio, ácido benzoico, alcohol bencílico, bronopol, butilparabeno, cetrimida, clorhexidina, clorobutanol, clorocresol, cresol, etilparabeno, imidurea, metilparabeno, fenol, fenoxietanol, alcohol feniletílico, acetato fenilmercúrico, borato fenilmercúrico, nitrato fenilmercúrico, sorbato de potasio, benzoato de sodio, propionato de sodio, ácido sórbico, timerosal, y similares. Los intervalos para estos compuestos incluyen de aproximadamente 0,01 a aproximadamente 5%.

[0242] También se contemplan compuestos que estabilizan el pH de la formulación. Una vez más, dichos compuestos son bien conocidos para un técnico, así como cómo usar estos compuestos. Los sistemas tampón incluyen, por ejemplo, los sistemas seleccionados del grupo que consiste en ácido acético/acetato, ácido málico/malato, ácido cítrico/citrato, ácido tartárico/tartrato, ácido láctico/lactato, ácido fosfórico/fosfato, glicina/glicimato, tris, ácido glutámico/glutamatos y carbonato de sodio.

[0243] Las composiciones de la invención se administran en cantidades efectivas antiparasiticidas que están determinadas por la ruta de administración, por ejemplo oral, parenteral, tópica, etc. En una realización de la invención, las composiciones de la invención se aplican como una formulación de pour-on o spot-on.

[0244] En cada aspecto de la invención, los compuestos y composiciones de la invención se pueden aplicar contra una única plaga o combinaciones de las mismas.

[0245] Las composiciones de la invención contienen Fipronil en combinación con un compuesto de imidazol sustituido de fórmula (II) o (III) y pueden administrarse de forma continua, para el tratamiento o la prevención, mediante métodos conocidos. De esta manera, una cantidad eficaz de los compuestos se administra al animal en necesidad del mismo. Por "cantidad eficaz" se entiende una cantidad suficiente de una composición de la invención para erradicar o reducir el número de parásitos que infestan al animal. Generalmente, una dosis de aproximadamente 0,001 a aproximadamente 100 mg por kg de peso corporal administrada como una dosis única o en dosis divididas durante un período de 1 a 5 días será satisfactoria pero, por supuesto, puede haber casos en los que se indican intervalos de dosificación más altos o más bajos y éstos están dentro del alcance de esta invención. Está dentro de la experiencia rutinaria del experto determinar un régimen de dosificación particular para un huésped y parásito específicos.

[0246] El tratamiento se lleva a cabo con el fin de administrar al animal, en una única ocasión, una dosis que contiene entre aproximadamente 0,001 y aproximadamente 100 mg/kg de fipronil y un compuesto de imidazol sustituido de fórmula (II) o (III). En otra realización de tratamiento, el tratamiento es a través de una administración tópica directa, tal como formulación de tipo pour-on, listos para usar, spot-on, pulverización etc. Se pueden

proporcionar cantidades más altas para la liberación muy prolongada en o sobre el cuerpo del animal. La cantidad de Fipronil y compuestos de imidazol sustituidos de fórmula (II) o (III) para las aves y otros animales que son de pequeño tamaño es mayor de aproximadamente 0,01 mg/kg, y para el tratamiento de aves de pequeño tamaño y otros animales, la cantidad de fipronil es de aproximadamente 1 a aproximadamente 100 mg/kg de peso del animal.

[0247] Las soluciones según la invención se pueden aplicar usando cualquier medio conocido per se, por ejemplo, utilizando una pistola de aplicación o un matraz de medición.

[0248] Para la forma pour-on de la composición, el volumen aplicado puede ser del orden de aproximadamente 0,3 a aproximadamente 100 mL. En otras realizaciones, el volumen aplicado de la formulaciones pour-on puede ser de aproximadamente 1 ml a aproximadamente 100 ml o de aproximadamente 1 ml a aproximadamente 50 ml. En todavía otras realizaciones, el volumen puede ser de de aproximadamente 5 ml a aproximadamente 50 ml o de aproximadamente 10 ml a aproximadamente 100 ml.

[0249] La aplicación de un formulación spot-on de acuerdo con la presente invención también puede proporcionar una eficacia de espectro amplio y de larga duración cuando la solución se aplica al mamífero o ave. Las formulaciones spot-on proporcionan la administración tópica de una solución concentrada, suspensión, microemulsión o emulsión para aplicación intermitente a un punto en el animal, generalmente entre los dos hombros (solución de tipo spot-on).

[0250] En otra realización más, el fipronil y un compuesto de imidazol sustituido de fórmula (II) o (III) se pueden combinar en el mismo sistema disolvente.

[0251] Podría esperarse que la aplicación de Fipronil y un compuesto de imidazol sustituido de fórmula (II) o (III) tuviera eficacia contra una amplia gama de parásitos incluyendo las pulgas, garrapatas y ácaros. Fue sorprendente que la aplicación de Fipronil y un compuesto de imidazol sustituido de fórmula (II) o (III) dio como resultado efectos sinérgicos con respecto a la eficacia contra las garrapatas.

[0252] En una realización, una composición que comprende un Fipronil y un compuesto de imidazol sustituido de fórmula (II) o (III) tiene una eficacia contra las garrapatas de aproximadamente el 80,0% o más durante al menos aproximadamente 43 días. En otra realización, una composición que comprende un Fipronil y un compuesto de imidazol sustituido de fórmula (II) o (III) tiene una eficacia contra las garrapatas de aproximadamente el 90,0% o más durante al menos aproximadamente 43 días. En aún otra realización de la invención, una composición que comprende fipronil y un compuesto de imidazol sustituido de fórmula (II) o (III) tiene una eficacia de aproximadamente el 95% o más durante al menos aproximadamente 43 días o más. En todavía otra realización de la invención, una composición que comprende fipronil y un compuesto de imidazol sustituido de fórmula (II) o (III) tiene una eficacia de aproximadamente el 96% o más durante al menos aproximadamente 43 días o más. En cada una de estas realizaciones de uso contra las garrapatas, una realización adicional de la invención es donde el compuesto de imidazol sustituido es 1H-imidazol, 2-(2,3-dihidro-4-metil-1H-inden-1-ilo).

[0253] Los efectos sinérgicos y de larga duración de las composiciones de las realizaciones del mismo sistema disolvente para Fipronil y para un imidazol sustituido de fórmula (II) o (III) los hace adecuados para una aplicación de una vez al mes (30 días o un mes de calendario) o una vez cada dos meses (60 días o dos meses de calendario) de la composición en su forma administrable.

[0254] Los animales que pueden tratarse con las composiciones de la invención incluyen, pero no están limitados a, aves y mamíferos (ya sean salvajes o domesticados), por ejemplo, animales de granja y animales de compañía, tales como gatos, perros, caballos, pollos, ovejas, cabras, cerdos, pavos y ganado vacuno. En una realización de la invención, el mamífero es un gato o un perro.

[0255] En una realización, una única formulación que contiene el agente activo en un portador sustancialmente líquido y en una forma que hace posible una única aplicación o una aplicación repetida un pequeño número de veces, es para la administración al animal sobre una región localizada del animal, por ejemplo, entre los dos hombros. En una realización de la invención, la región localizada tiene un área superficial de aproximadamente 10 cm2 o más. En otra realización de la invención, la región localizada tiene un área superficial de entre aproximadamente 5 y aproximadamente 10 cm2 de área.

Claims (19)

1. REIVINDICACIONES

   1. Composición veterinaria para el tratamiento o la prevención de una infestación parasitaria en un animal, comprendiendo dicha composición:

   (a)

   fipronil;

   (b)

   un compuesto de imidazol sustituido de fórmula (II),

   30 5

   en la que X1, X2, X3, X4, X5, X6, X7 y X8 se definen como en la Tabla 1;

   Tabla 1:

   35

   Compuesto

   X1 X2 X3 X4 X5 X6 X7 X8

   No.

   1

   H H H H H H H H

   2

   H H H H H H H H

   3

   H H F H H H H H

   4

   H H OCH3 H H H H H

   5

   H H OCH3 H H H H H

   6

   H H OCH3 H H H H H

   7

   H H OCH3 H H H H H

   8

   Cl H H H H H H H

   9

   H H H H H H H H

   10

   H H Cl H H H H H

   11

   H H Cl H H H H H

   12

   CH3 H H H H H H H

   13

   H H H H H H H H

   14

   H H H H H H H H

   15

   H H H CH3 H H H H

   16

   H H H CH3 H H H H

   17

   H H H H H H H H

   18

   H H H H H H H H

   19

   H H OCH3 H H H H H

   20

   H H OCH3 H H H H H

   21

   H H I H H H H H

   22

   H H Cl H H H H H

   23

   Cl H H H H H H H

   24

   H H OCHF3 H H H H H

   25

   H H OCF3 H H H H H

   26

   H H NH2 H H H H H

   27

   H H CH=CH2 H H H H H

   28

   H H CH=CHCH3 H H H H H

   29

   H H C≡CH H H H H H

   30

   H H C≡CCH3 H H H H H

   31

   H H OCH3 H H H CH3 H

   32

   H H OCH3 H CH3 H H H

   33

   H H OCH3 H H CH3 H H

   34

   H H OCH3 H CH3 CH3 H H

   35

   H H C2H5 H H H H H

   36

   Cl H OCH3 H H H H H

   37

   H H CH3 H H H H H

   38

   H H F H H H H H

   39

   H H OCH3 H H H H H

   40

   CH3 H OCH3 H H H H H

   41

   H H H H H H H H

   (c)

   un portador veterinariamente aceptable; y

   (d)

   opcionalmente un inhibidor de la cristalización.

2. 2. Composición, según la reivindicación 1, en la que el portador veterinariamente aceptable comprende acetona, acetonitrilo, alcohol bencílico, etanol, isopropanol, adipato de diisobutilo, adipato de diisopropilo, butildiglicol, éter nbutílico de dipropilenglicol, éter monoetílico de etilenglicol, éter monometílico de etilenglicol, éter monometílico de dipropilenglicol, polioxietilenglicoles líquidos, éter monometílico de propilenglicol, éter monoetílico de propilenglicol, 2-pirrolidona, N-metilpirrolidona, éter monoetílico de dietilenglicol, triacetina, acetato de butilo, acetato de octilo, carbonato de propileno, carbonato de butileno, sulfóxido de dimetilo, una amida, dimetilformamida, dimetilacetamida,

   o cualquier combinación de los mismos.

3. 3.

   Composición, según la reivindicación 1, en la que el portador veterinariamente aceptable comprende éteres de arilo, compuestos de alcoxibenceno; ésteres de ácidos carboxílicos alifáticos, ésteres de ácidos carboxílicos aromáticos, cetonas alifáticas, cetonas cíclicas, o mezclas de los mismos.

4. 4.

   Composición, según la reivindicación 1, en la que el portador veterinariamente aceptable comprende metoxibenceno, acetato de butilo, acetato de bencilo, metil isobutil cetona, benzoato de etilo, benzoato de bencilo, acetato de octilo o mezclas de los mismos.

5. 5.

   Composición, según la reivindicación 1, en la que el portador veterinariamente aceptable comprende un disolvente aprótico con una constante dielétrica de aproximadamente 2 a aproximadamente 30.

6. 6.

   Composición, según la reivindicación 5, en la que al menos un disolvente o disolventes apróticos con una constante dielétrica de aproximadamente 2 a aproximadamente 30 es un éster de ácidos carboxílicos C1-C10, éster de ácidos fenil carboxílicos, éster bencílico de ácidos carboxílicos, éster alquílico C1-C4 de ácido benzoico, una cetona alifática saturada C1-C6 , o una mezcla de los mismos.

7. 7.

   Composición, según la reivindicación 1, que comprende el compuesto 1-arilpirazol fipronil, el compuesto de imidazol sustituido 1H-imidazol, 2-(2,3-dihidro-4-metil-1H-inden-1-ilo); al menos un portador veterinariamente aceptable, y opcionalmente un inhibidor de la cristalización.

8. 8.

   Composición, según la reivindicación 1, que comprende el compuesto 1-arilpirazol fipronil, el compuesto de imidazol sustituido 1H-imidazol, 2-(2,3-dihidro-7-metil-1H-inden-1-ilo); al menos un portador veterinariamente aceptable, y opcionalmente un inhibidor de la cristalización.

9. 9.

   Composición, según cualquiera de las reivindicaciones 1 a 8, para utilizar en el tratamiento o la prevención de una infestación parasitaria en un animal.

10. 10.

    Composición para utilizar, según la reivindicación 9, en la que el compuesto o compuestos de 1-arilpirazol y el compuesto o compuestos de imidazol sustituido son para administración simultánea.

11. 11.

    Composición veterinaria para el tratamiento o la prevención de una infestación parasitaria en un animal, comprendiendo dicha composición:

    (a)

    fipronil;

    (b)

    al menos un compuesto de imidazol sustituido de fórmula (III),

    25 5

    30

    en la que X1, X2, X3, X4, X5, X6, X7 y X8 se definen como en la Tabla 2;

    Tabla 2:

    Compuesto

    X1 X2 X3 X4 X5 X6 X7 X8

    No.

    1

    H H H H H H H H

    2

    H H H H H H H H

    3

    H H F H H H H H

    4

    H H OCH3 H H H H H

    5

    H H OCH3 H H H H H

    6

    H H OCH3 H H H H H

    7

    H H OCH3 H H H H H

    8

    Cl H H H H H H H

    9

    H H H H H H H H

    10

    H H Cl H H H H H

    11

    H H Cl H H H H H

    12

    CH3 H H H H H H H

    13

    H H H H H H H H

    14

    H H H H H H H H

    15

    H H H CH3 H H H H

    16

    H H H CH3 H H H H

    17

    H H H H H H H H

    18

    H H H H H H H H

    19

    H H OCH3 H H H H H

    20

    H H OCH3 H H H H H

    21

    H H I H H H H H

    22

    H H Cl H H H H H

    23

    Cl H H H H H H H

    24

    H H OCHF3 H H H H H

    25

    H H OCF3 H H H H H

    26

    H H NH2 H H H H H

    27

    H H CH=CH2 H H H H H

    28

    H H CH=CHCH3 H H H H H

    29

    H H C≡CH H H H H H

    30

    H H C≡CCH3 H H H H H

    31

    H H OCH3 H H H CH3 H

    32

    H H OCH3 H CH3 H H H

    33

    H H OCH3 H H CH3 H H

    34

    H H OCH3 H CH3 CH3 H H

    35

    H H C2H5 H H H H H

    36

    Cl H OCH3 H H H H H

    37

    H H CH3 H H H H H

    38

    H H F H H H H H

    39

    H H OCH3 H H H H H

    40

    CH3 H OCH3 H H H H H

    41

    H H H H H H H H

    (c)

    un portador veterinariamente aceptable; y

    (d)

    opcionalmente uno o más inhibidores de la cristalización.

12. 12. Composición, según la reivindicación 11, en la que el portador veterinariamente aceptable comprende acetona, acetonitrilo, alcohol bencílico, etanol, isopropanol, adipato de diisobutilo, adipato de diisopropilo, butildiglicol, éter nbutílico de dipropilenglicol, éter monoetílico de etilenglicol, éter monometílico de etilenglicol, éter monometílico de dipropilenglicol, polioxietilenglicoles líquidos, éter monometílico de propilenglicol, éter monoetílico de propilenglicol, 2-pirrolidona, N-metilpirrolidona, éter monoetílico de dietilenglicol, triacetina, acetato de butilo, acetato de octilo, carbonato de propileno, carbonato de butileno, sulfóxido de dimetilo, una amida, dimetilformamida, dimetilacetamida,

    o cualquier combinación de los mismos.

13. 13.

    Composición, según la reivindicación 11, en la que el portador veterinariamente aceptable comprende éteres de arilo, compuestos de alcoxibenceno; ésteres de ácidos carboxílicos alifáticos, ésteres de ácidos carboxílicos aromáticos, cetonas alifáticas, cetonas cíclicas, o mezclas de los mismos.

14. 14.

    Composición, según la reivindicación 11, en la que el portador veterinariamente aceptable comprende metoxibenceno, acetato de butilo, acetato de bencilo, metil isobutil cetona, benzoato de etilo, benzoato de bencilo, acetato de octilo o mezclas de los mismos.

15. 15.

    Composición, según la reivindicación 11, en la que el portador veterinariamente aceptable comprende un disolvente aprótico con una constante dielétrica de aproximadamente 2 a aproximadamente 30.

16. 16.

    Composición, según la reivindicación 15, en la que al menos un disolvente o disolventes apróticos con una constante dielétrica de aproximadamente 2 a aproximadamente 30 es un éster de ácidos carboxílicos C1-C10, éster de ácidos fenil carboxílicos, éster bencílico de ácidos carboxílicos, éster alquílico C1-C4 de ácido benzoico, una cetona alifática saturada C1-C6, o una mezcla de los mismos.

17. 17.

    Composición, según la reivindicación 11, que comprende el compuesto 1-arilpirazol fipronil, el compuesto de imidazol sustituido 2-(5,6-dimetil-1,2,3,4-tetrahidronaftalen-1-il)-1H-imidazol; al menos un portador veterinariamente aceptable, y opcionalmente un inhibidor de la cristalización.

18. 18.

    Composición, según cualquiera de las reivindicaciones 11 a 17, para utilizar en el tratamiento o la prevención de una infestación parasitaria en un animal.

19. 19.

    Composición para utilizar, según la reivindicación 18, en la que el compuesto o compuestos de 1-arilpirazol y el compuesto o compuestos de imidazol sustituido son para administración simultánea.