ES2643225T3 - Inmunoconjugados que comprenden anticuerpos anti-CD79b - Google Patents
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Description
"tejidos de células hematopoyéticas" incluyen el timo y la médula ósea y los tejidos linfoides periféricos, tales como el bazo, los nodos linfáticos, los tejidos linfoides asociados a la mucosa, tales como los tejidos linfoides asociados al intestino, las amígdalas, los parches de Peyer y el apéndice y los tejidos linfoides asociados a otras mucosas, por ejemplo, los revestimientos bronquiales. Los ejemplos particulares adicionales de tales cánceres incluyen cáncer de
5 células escamosas, cáncer de pulmón de células microcíticas, Cáncer de pulmón de células no microcíticas, adenocarcinoma del pulmón, carcinoma escamoso del pulmón, cáncer de peritoneo, cáncer hepatocelular, cáncer gastrointestinal, cáncer de páncreas, glioma, cáncer de cuello de útero, cáncer de ovario, cáncer de hígado, cáncer de vejiga, hepatoma, cáncer de mama, cáncer de colon, cáncer colorrectal, carcinoma de endometrio o uterino, carcinoma de las glándulas salivales, cáncer de riñón, cáncer de hígado, cáncer de próstata, cáncer de vulva, cáncer de tiroides, carcinoma hepático, leucemia y otros trastornos linfoproliferativos y diversos tipos de cáncer de cabeza y cuello.
Una "malignidad de linfocitos b" en el presente documento incluye linfoma no hodgkiniano (NHL), incluyendo NHL de bajo grado/folicular, NHL linfocítico pequeño (SL), NHL de grado intermedio/folicular, NHL difuso de grado 15 intermedio, NHL inmunoblástico de alto grado, NHL linfoblástico de alto grado, NHL de células no escindidas pequeñas de alto grado, NHL de enfermedad voluminosa, linfoma de células del manto, linfoma relacionado con SIDA y Macroglobulinemia de Waldenstrom, linfoma no hodgkiniano (NHL), enfermedad de Hodgkin predominante de linfocitos (LPHD), linfoma linfocítico pequeño (SLL), leucemia linfocítica crónica (CLL), NHL indolente incluyendo NHL indolente reincidido y NHL indolente refractario por rituximab; leucemia, incluyendo leucemia linfoblástica aguda (ALL), leucemia linfocítica crónica (CLL), leucemia de células pilosas, leucemia mieloblástica crónica; linfoma de Burkitt; linfoma de células del manto; y otras malignidades hematológicas. Tales malignidades pueden tratarse con anticuerpos dirigidos contra marcadores de la superficie de los linfocitos B, tales como CD79b. Tales enfermedades se contemplan en el presente documento a tratarse mediante la administración de un anticuerpo dirigido contra un marcador de la superficie de los linfocitos B, tal como CD79b e incluye la administración de un anticuerpo sin 25 conjugar ("desnudo") o un anticuerpo conjugado a un agente citotóxico como se desvela en el presente documento. Tales enfermedades también se contemplan en el presente documento a tratarse por terapia de combinación que incluye un anticuerpo anti-CD79b o un conjugado de fármaco y anticuerpo anti-CD79b de la invención en combinación con otro anticuerpo o conjugado fármaco anticuerpo, otro agente citotóxico, radiación u otro tratamiento administrado simultáneamente o en serie. En un método de tratamiento a modo de ejemplo, se administra un inmunoconjugado anti-CD79b en combinación con un anticuerpo anti-CD22, una inmunoglobulina o un fragmento de unión a CD22 de la misma, bien juntos o secuencialmente. El anticuerpo anti-CD22 puede ser un anticuerpo desnudo o un conjugado de fármaco anticuerpo. En otro método de tratamiento a modo de ejemplo, se administra un inmunoconjugado anti-CD79b en combinación con un anticuerpo anti-CD20, una inmunoglobulina o un fragmento de unión a CD20 de la misma, bien juntos o secuencialmente. El anticuerpo anti-CD20 puede ser un anticuerpo
35 desnudo o un conjugado de fármaco anticuerpo. En algunas realizaciones de la terapia de combinación, el inmunoconjugado anti-CD79b se administra con Rituxan® (rituximab).
La frase "linfoma no hodgkiniano" o "NHL", como se usa en el presente documento, se refiere a un cáncer del sistema linfático distinto de los linfomas de Hodgkin. Los linfomas de Hodgkin pueden distinguirse generalmente de los linfomas no hodgkinianos por la presencia de células de Reed-Sternberg en los linfomas de Hodgkin y la ausencia de dichas células en los linfomas no hodgkinianos. Los ejemplos de los linfomas no hodgkinianos abarcados por el término como se usa en el presente documento incluyen cualquiera que se identificaría como tal por un experto en la materia (por ejemplo, un oncólogo o un patólogo) de acuerdo con los esquemas de clasificación conocidos en la técnica, tales como el esquema Revised European-American Lymphoma (REAL) como se describe 45 en Color Atlas of Clinical Hematology (3a edición), A. Victor Hoffbrand y John E. Pettit (eds.) (Harcourt Publishers Ltd., 2000). Véase, en particular, las listas en las Figuras 11,57, 11,58 y 11,59. Los ejemplos más específicos incluyen, pero no se limitan a, NHL reincidido o refractario, NHL de línea frontal o bajo grado, NHL de fase III/IV, NHL resistente a quimioterapia, leucemia linfoblástica de precursores B y/o linfoma, linfoma linfocítico pequeño, leucemia linfocítica crónica de linfocitos b y/o leucemia prolinfocítica y/o linfoma linfocítico pequeño, linfoma prolinfocítico de linfocitos b, inmunocitoma y/o linfoma linfoplasmacítico, linfoma linfoplasmacítico, linfoma de linfocitos b de la zona marginal, linfoma esplénico de la zona marginal, linfoma de la zona marginal extranodal -MALT, linfoma de la zona marginal nodal, leucemia de células pilosas, plasmacitoma y/o mieloma de células plasmáticas, linfoma de grado bajo/folicular, NHL de grado intermedio/folicular, linfoma de células del manto, linfoma del centro del folículo (folicular), NHL difuso de grado intermedio, linfoma de linfocitos b grandes difusos, NHL agresivo (incluyendo NHL de
55 línea frontal agresivo y NHL reincidido agresivo), NHL reincidido después de o refractario a trasplante de células madre autólogas, linfoma de linfocitos b grandes mediastinal primario, linfoma de efusión primario, NHL inmunoblástico de alto grado, NHL linfoblástico de alto grado, NHL de células no escindidas pequeñas de alto grado, NHL de enfermedad voluminosa, linfoma de Burkitt, leucemia de precursor linfocítico granular grande (periférico), micosis fungoide y/o síndrome de Sezary, linfomas de piel (cutáneos), linfoma anaplásico de células grandes, linfoma angiocéntrico.
El término anticuerpo "quimérico" se refiere a un anticuerpo en el que una porción de la cadena pesada y/o ligera deriva de una fuente o especie particular, mientras que el resto de la cadena pesada y/o ligera deriva de una fuente
o especie diferente.
65 La "clase" de anticuerpo se refiere al tipo de dominio constante o región constante poseídos por su cadena pesada.
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disminuir cualquier consecuencia directa o indirecta patológica de la enfermedad, evitar la metástasis, disminuir la velocidad del avance de la enfermedad, aliviar o paliar el estado de la enfermedad y remitir o mejorar la prognosis. En algunas realizaciones, los inmunoconjugados de la invención se usan para retrasar el desarrollo de una enfermedad o para ralentizar el avance de una enfermedad.
5 La frase "región variable" o "dominio variable" se refiere al dominio de una cadena pesada o ligera de un anticuerpo que está implicado en la unión del anticuerpo al antígeno. Los dominios variables de la cadena pesada y la cadena ligera (VH y VL, respectivamente) de un anticuerpo nativo generalmente tienen estructuras similares, comprendiendo cada dominio cuatro regiones marco (FR) conservadas y tres regiones hipervariables (HVR). (Véase, por ejemplo,
10 Kindt et al. Kuby Immunology, 6ª ed., W.H. Freeman y Co., página 91 (2007)). Un único dominio VH o VL puede ser suficiente para conferir especificidad de unión a antígeno. Además, los anticuerpos que unen un antígeno particular pueden aislarse usando un dominio VH o VL de un anticuerpo que une el antígeno para detectar una biblioteca de dominios VL o VH complementarios, respectivamente. Véase, por ejemplo, Portolano et al., J. Immunol. 150:880-887 (1993); Clarkson et al., Nature 352:624-628 (1991).
15 El término "vector", como se usa en el presente documento, se refiere a una molécula de ácido nucleico capaz de propagar otro ácido nucleico al que se conecta. El término incluye el vector como una estructura de ácido nucleico auto-replicante así como el vector incorporado en el genoma de una célula hospedadora en la que se ha introducido. Ciertos vectores son capaces de dirigir la expresión de los ácidos nucleicos a los que están unidos operativamente.
20 Tales vectores se denominan en el presente documento "vectores de expresión".
La frase "opcionalmente sustituido" como se usa en el presente documento, pertenece a un grupo parental que puede no estar sustituido o que puede estar sustituido.
25 Salvo que se especifique de otra manera, el término "sustituido" como se usa en el presente documento, pertenece a un grupo parental que lleva uno o más sustituyentes. El término "sustituyente" se usa en el presente documento en el sentido convencional y se refiere a un resto químico que está covalentemente fijado a, o si es apropiado, condensado a, un grupo parental. Se conoce una amplia diversidad de sustituyentes y también se conocen los métodos para su formación y su introducción en diversos grupos parentales.
30 En algunas realizaciones, los sustituyentes descritos en el presente documento (que incluyen sustituyentes opcionales) se limitan a aquellos grupos que no son reactivos al anticuerpo. En algunas realizaciones, el conector al anticuerpo está formado desde la posición N10 del compuesto PBD hasta el conector (L). En algunos casos, los grupos funcionales reactivos localizados en otras partes de la estructura PBD pueden ser capaces de formar enlaces
35 adicionales al anticuerpo (esto puede denominarse reticulado). Tales enlaces adicionales, en algunos casos, pueden alterar el transporte y la actividad biológica del conjugado. Por lo tanto, en algunas realizaciones, los sustituyentes adicionales se limitan a aquellos que carecen de funcionalidad reactiva.
En algunas realizaciones, los sustituyentes se seleccionan de R, OR, SR, NRR’, NO2, halo, CO2R, COR, CONH2,
40 CONHR y CONRR’. En algunas realizaciones, los sustituyentes se seleccionan de R, OR, SR, NRR’, NO2, CO2R, COR, CONH2, CONHR y CONRR’. En algunas realizaciones, los sustituyentes se seleccionan de R, OR, SR, NRR’, NO2 y halo. En algunas realizaciones, los sustituyentes se seleccionan del grupo que consiste en R, OR, SR, NRR’ y NO2.
45 Cualquiera de las realizaciones analizadas anteriormente puede aplicarse a cualquiera de los sustituyentes descritos en el presente documento. Como alternativa, los sustituyentes pueden seleccionarse de una o más de los grupos analizados a continuación.
La frase "alquilo C1-12" como se usa en el presente documento, pertenece a un resto monovalente obtenido retirando
50 un átomo de hidrógeno de un átomo de carbono de un compuesto hidrocarburo que tiene de 1 a 12 átomos de carbono, que es alifático y que puede ser cíclico o acíclico y que puede estar saturado o insaturado (por ejemplo, parcialmente insaturado, completamente insaturado). Por lo tanto, el término "alquilo" incluye las sub-clases alquenilo, alquinilo, cicloalquilo, etc., analizadas más adelante.
55 Los ejemplos de grupos alquilo saturados incluyen, pero no se limitan a, metilo (C1), etilo (C2), propilo (C3), butilo (C4), pentilo (C5), hexilo (C6) y heptilo (C7).
Los ejemplos de grupos alquilo lineales saturados incluyen, pero no se limitan a, metilo (C1), etilo (C2), n-propilo (C3), n-butilo (C4), n-pentilo (amilo) (C5), n-hexilo (C6) y n-heptilo (C7).
60 Los ejemplos de grupos alquilo ramificados saturados incluyen, iso-propilo (C3), iso-butilo (C4), sec-butilo (C4), tercbutilo (C4), iso-pentilo (C5) y neo-pentilo (C5).
Un grupo alquilo puede interrumpirse opcionalmente por uno o más heteroátomos seleccionados de O, N(H) y S. 65 Tales grupos pueden denominarse "heteroalquilo".
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(x) O1S1: oxatiol (C5) y oxatiano (tioxano) (C6); y,
(xi) N1O1S1: oxatiazina (C6). Los ejemplos de grupos heterociclilo monocíclico sustituido incluyen, aquellos derivados de sacáridos, en forma cíclica, por ejemplo, furanosas (C5), tales como arabinofuranosa, lixofuranosa, ribofuranosa y xilofuranosa y
5 piranosas (C6),tales como alopiranosa, altropiranosa, glucopiranosa, manopiranosa, gulopiranosa, idopiranosa, galactopiranosa y talopiranosa.
El término "arilo C5-20”, como se usa en el presente documento, pertenece a un resto monovalente obtenido retirando un átomo de hidrógeno de un átomo de anillo aromático de un compuesto aromático, cuyo resto tiene de 3 a 20 átomos en el anillo. En algunas realizaciones, cada anillo tiene de 5 a 7 átomos en el anillo.
En algunas realizaciones, los átomos del anillo son todos átomos de carbono, como en los "grupos carboarilo". Los ejemplos de grupos carboarilo incluyen, pero no se limitan a, aquellos derivados de benceno (es decir fenilo) (C6), naftaleno (C10), azuleno (C10), antraceno (C14), fenantreno (C14), naftaceno (C18) y pireno (C16).
15 Los ejemplos de grupos arilo que comprenden anillos condensados, al menos uno de los cuales es un anillo aromático, incluyen, grupos derivados de indano (por ejemplo 2,3-dihidro-1H-indeno) (C9), indeno (C9), isoindeno (C9), tetralina (1,2,3,4-tetrahidronaftaleno (C10), acenafteno (C12), fluoreno (C13), fenaleno (C13), acefenantreno (C15) y aceantreno (C16).
En algunas realizaciones, los átomos del anillo pueden incluir uno o más heteroátomos, como en "grupos heteroarilo". Los ejemplos de grupos heteroarilo monocíclico incluyen, aquellos derivados de:
(i) N1: pirrol (azol) (C5), piridina (azina) (C6); 25 (ii) O1: furano (oxol) (C5);
(iii) S1: tiofeno (tiol) (C5);
- (iv)
- N1O1: oxazol (C5), isoxazol (C5), isoxazina (C6);
- (v)
- N2O1: oxadiazol (furazano) (C5);
- (vi)
- N3O1: oxatriazol (C5);
(vii) N1S1: tiazol (C5), isotiazol (C5);
(viii) N2: imidazol (1,3-diazol) (C5), pirazol (1,2-diazol) (C5), piridazina (1,2-diazina) (C6), pirimidina (1,3-diazina) (C6) (por ejemplo, citosina, timina, uracilo), pirazina (1,4-diazina) (C6);
- (ix)
- N3: triazol (C5), triazina (C6); y,
- (x)
- N4: tetrazol (C5).
35 Los ejemplos de heteroarilo que comprenden anillos condensados, incluyen:
- (i)
- C9 (con 2 anillos condensados) derivado de benzofurano (O1), isobenzofurano (O1), indol (N1), isoindol (N1), indolizina (N1), indolina (N1), isoindolina (N1), purina (N4) (por ejemplo, adenina, guanina), benzimidazol (N2), indazol (N2), benzoxazol (N1O1), benzisoxazol (N1O1), benzodioxol (O2), benzofurazano (N2O1), benzotriazol (N3), benzotiofurano (S1), benzotiazol (N1S1), benzotiadiazol (N2S);
- (ii)
- C10 (con 2 anillos condensados) derivados de cromeno (O1), isocromeno (O1), cromano (O1), isocromano (O1), benzodioxano (O2), quinolina (N1), isoquinolina (N1), quinolizina (N1), benzoxazina (N1O1), benzodiazina (N2), piridopiridina (N2), quinoxalina (N2), quinazolina (N2), cinolina (N2), ftalazina (N2), naftiridina (N2), pteridina (N4);
45 (iii) C11 (con 2 anillos condensados) derivados de benzodiazepina (N2);
- (iv)
- C13 (con 3 anillos condensados) derivados de carbazol (N1), dibenzofurano (O1), dibenzotiofeno (S1), carbolina (N2), perimidina (N2), piridoindol (N2); y,
- (v)
- C14 (con 3 anillos condensados) derivados de acridina (N1), xanteno (O1), tioxanteno (S1), oxantreno (O2), fenoxatiina (O1S1), fenazina (N2), fenoxazina (N1O1), fenotiazina (N1S1), tiantreno (S2), fenantridina (N1), fenantrolina (N2), fenazina (N2).
Los grupos anteriores, ya sean solos o parte de otro sustituyente, pueden estar en sí mismos opcionalmente sustituidos con uno o más grupos seleccionados de ellos mismos y los sustituyentes adicionales listados a continuación.
55 Halo: -F, -Cl, -Br e -I.
Hidroxi: -OH.
Éter: -OR, en el que R es un sustituyente éter, por ejemplo, un grupo alquilo C1-7 (también denominado un grupo alcoxi C1-7, analizado a continuación), un grupo heterociclilo C3-20 (también denominado un grupo heterocicliloxi C3-20)
o un grupo arilo C5-20 (también denominado un grupo ariloxi C5-20). En algunas realizaciones, R es un grupo alquilo C1-7.
65 Alcoxi: -OR, en el que R es un grupo alquilo, por ejemplo, un grupo alquilo C1-7. Los ejemplos de grupos alcoxi C1-7 incluyen, -OMe (metoxi), -OEt (etoxi), -O(nPr) (n-propoxi), -O(iPr) (isopropoxi), -O(nBu) (n-butoxi), -O(sBu) (sec
15
C5-20. En algunas realizaciones, R1 y R2 son independientemente H o un grupo alquilo C1-7. En algunas realizaciones, en el caso de un grupo amino "cíclico", R1 y R2, tomados junto con el átomo de nitrógeno al que están unidos, forman un anillo heterocíclico que tiene de 4 a 8 átomos del anillo. Los grupos amino pueden ser primarios (-NH2), secundarios (-NHR1), o terciarios (-NHR1R2) y, en forma catiónica, pueden ser cuaternarios (-+NR1R2R3). Los
5 ejemplos de grupos amino incluyen, -NH2, -NHCH3, -NHC(CH3)2, -N(CH3)2, -N(CH2CH3)2 y -NHPh. Los ejemplos de grupos amino cíclicos incluyen, aziridino, azetidino, pirrolidino, piperidino, piperazino, morfolino y tiomorfolino.
Amido (carbamoilo, carbamilo, aminocarbonilo, carboxamida): -C(=O)NR1R2, en el que R1 y R2 son independientemente sustituyentes amino, como se define para los grupos amino. Los ejemplos de grupos amido
10 incluyen, -C(=O)NH2, -C(=O)NHCH3, -C(=O)N(CH3)2, -C(=O)NHCH2CH3 y -C(=O)N(CH2CH3)2, así como grupos amido en los que R1 y R2, junto con el átomo de nitrógeno al que están unidos, forman una estructura heterocíclica como en, por ejemplo, piperidinocarbonilo, morfolinocarbonilo, tiomorfolinocarbonilo y piperazinocarbonilo.
Tioamido (tiocarbamilo): -C(=S)NR1R2, en el que R1 y R2 son independientemente sustituyentes amino, como se
15 define para los grupos amino. Los ejemplos de grupos tioamido incluyen, -C(=S)NH2, -C(=S)NHCH3, -C(=S)N(CH3)2 y -C(=S)NHCH2CH3.
Acilamido (acilamino): -NR1C(=O)R2, en el que R1 es un sustituyente amida, por ejemplo, hidrógeno, un grupo alquilo C1-7, un grupo heterociclilo C3-20 o un grupo arilo C5-20 y R2 es un sustituyente acilo, por ejemplo, un grupo alquilo C1
20 7, un grupo heterociclilo C3-20 o un grupo arilo C5-20. En algunas realizaciones, R1 y/o R2 es hidrógeno o un grupo alquilo C1-7. Los ejemplos de grupos acilamida incluyen, -NHC(=O)CH3, -NHC(=O)CH2CH3 y -NHC(=O)Ph. R1 y R2 pueden formar juntos una estructura cíclica, como en, por ejemplo, succinimidilo, maleimidilo y ftalimidilo:
25 Aminocarboniloxi: -OC(=O)NR1R2, en el que R1 y R2 son independientemente sustituyentes amino, como se define para los grupos amino. Los ejemplos de grupos aminocarboniloxi incluyen, -OC(=O)NH2, -OC(=O)NHMe, OC(=O)NMe2 y -OC(=O)NEt2.
30 Ureido: -N(R1)CONR2R3 en el que R2 y R3 son independientemente sustituyentes amino, como se define para los grupos amino y R1 es un sustituyente ureido, por ejemplo, hidrógeno, un grupo alquilo C1-7, un grupo heterociclilo C320 o un grupo arilo C5-20. En algunas realizaciones, R1 es hidrógeno o un grupo alquilo C1-7. Los ejemplos de grupos ureido incluyen, -NHCONH2, -NHCONHMe, -NHCONHEt, -NHCONMe2, -NHCONEt2, -NMeCONH2, -NMeCONHMe, -NMeCONHEt, -NMeCONMe2 y -NMeCONEt2.
35 Guanidino: -NH-C(=NH)NH2.
Tetrazolilo: un anillo aromático de cinco miembros que tiene cuatro átomos de nitrógeno y un átomo de carbono,
40
Amidina (amidino): -C(=NR)NR2, en el que cada R es un sustituyente amidina, por ejemplo, hidrógeno, un grupo alquilo C1-7, un grupo heterociclilo C3-20 o un grupo arilo C5-20. En algunas realizaciones, cada R es H o un grupo alquilo C1-7. Los ejemplos de grupos amidina incluyen, -C(=NH)NH2, -C(=NH)NMe2 y -C(=NMe)NMe2.
45 Nitro: -NO2. Nitroso: -NO. 50 Azido: -N3. Ciano (nitrilo, carbonitrilo): -CN. Isociano: -NC.
55
Cianato: -OCN.
17
Isocianato: -NCO. Tiociano (tiocianato): -SCN.
5 Isotiociano (isotiocianato): -NCS.
Sulfhidrilo (tiol, mercapto): -SH.
Tioéter (sulfuro): -SR, en el que R es un sustituyente tioéter, por ejemplo, un grupo alquilo C1-7 (también denominado 10 un grupo alquiltio C1-7), un grupo heterociclilo C3-20 o un grupo arilo C5-20. En algunas realizaciones, R es un grupo alquilo C1-7. Los ejemplos de grupos tioéter incluyen, -SCH3 y -SCH2CH3.
Disulfuro: -SS-R, en el que R es un sustituyente disulfuro, por ejemplo, un grupo alquilo C1-7, un grupo heterociclilo C3-20 o un grupo arilo C5-20. En algunas realizaciones, R es un grupo alquilo C1-7 (también denominado en el presente 15 documento un grupo alquil disulfuro C1-7). Los ejemplos de grupos disulfuro incluyen, -SSCH3 y -SSCH2CH3.
Sulfina (sulfinilo, sulfóxido): -S(=O)R, en el que R es un sustituyente sulfina, por ejemplo, un grupo alquilo C1-7, un grupo heterociclilo C3-20 o un grupo arilo C5-20. En algunas realizaciones, R es un grupo alquilo C1-7. Los ejemplos de grupos sulfina incluyen, -S(=O)CH3 y -S(=O)CH2CH3.
20 Sulfona (sulfonilo): -S(=O)2R, en el que R es un sustituyente sulfona, por ejemplo, un grupo alquilo C1-7, un grupo heterociclilo C3-20 o un grupo arilo C5-20. En algunas realizaciones, R es un grupo alquilo C1-7, incluyendo, por ejemplo, un grupo alquilo C1-7 fluorado o perfluorado. Los ejemplos de grupos sulfona incluyen, -S(=O)2CH3 (metansulfonilo, mesilo), -S(=O)2CF3 (triflilo), -S(=O)2CH2CH3 (esilo), -S(=O)2C4F9 (nonaflilo), -S(=O)2CH2CF3
25 (tresilo), -S(=O)2CH2CH2NH2 (taurilo), -S(=O)2Ph (fenilsulfonilo, besilo), 4-metilfenilsulfonilo (tosilo), 4clorofenilsulfonilo (closilo), 4-bromofenilsulfonilo (brosilo), 4-nitrofenilo (nosilo), 2-naftalensulfonato (napsilo) y 5dimetilamino-naftalen-1-ilsulfonato (dansilo).
Ácido sulfínico (sulfino): -S(=O)OH, -SO2H. 30 Ácido sulfónico (sulfo): -S(=O)2OH, -SO3H.
Sulfinato (éster de ácido sulfínico): -S(=O)OR; en el que R es un sustituyente sulfinato, por ejemplo, un grupo alquilo C1-7, un grupo heterociclilo C3-20 o un grupo arilo C5-20. En algunas realizaciones, R es un grupo alquilo C1-7. Los 35 ejemplos de grupos sulfinato incluyen, -S(=O)OCH3 (metoxisulfinilo; sulfinato de metilo) y -S(=O)OCH2CH3 (etoxisulfinilo; sulfinato de etilo).
Sulfonato (éster de ácido sulfónico): -S(=O)2OR, en el que R es un sustituyente sulfonato, por ejemplo, un grupo alquilo C1-7, un grupo heterociclilo C3-20 o un grupo arilo C5-20. En algunas realizaciones, R es un grupo alquilo C1-7. 40 Los ejemplos de grupos sulfonato incluyen, -S(=O)2OCH3 (metoxisulfonilo; sulfonato de metilo) y -S(=O)2OCH2CH3 (etoxisulfonilo; sulfonato de etilo).
Sulfiniloxi: -OS(=O)R, en el que R es un sustituyente sulfiniloxi, por ejemplo, un grupo alquilo C1-7, un grupo heterociclilo C3-20 o un grupo arilo C5-20. En algunas realizaciones, R es un grupo alquilo C1-7. Los ejemplos de 45 grupos sulfiniloxi incluyen, -OS(=O)CH3 y -OS(=O)CH2CH3.
Sulfoniloxi: -OS(=O)2R, en el que R es un sustituyente sulfoniloxi, por ejemplo, un grupo alquilo C1-7, un grupo heterociclilo C3-20 o un grupo arilo C5-20. En algunas realizaciones, R es un grupo alquilo C1-7. Los ejemplos de grupos sulfoniloxi incluyen, -OS(=O)2CH3 (mesilato) y-OS(=O)2CH2CH3 (esilato).
50 Sulfato: -OS(=O)2OR; en el que R es un sustituyente sulfato, por ejemplo, un grupo alquilo C1-7, un grupo heterociclilo C3-20 o un grupo arilo C5-20. En algunas realizaciones, R es un grupo alquilo C1-7. Los ejemplos de grupos sulfato incluyen, -OS(=O)2OCH3 y -SO(=O)2OCH2CH3.
55 Sulfamilo (sulfamoilo; amida de ácido sulfínico; sulfinamida): -S(=O)NR1R2, en el que R1 y R2 son independientemente sustituyentes amino, como se define para los grupos amino. Los ejemplos de grupos sulfamilo incluyen, -S(=O)NH2, -S(=O)NH(CH3), -S(=O)N(CH3)2, -S(=O)NH(CH2CH3), -S(=O)N(CH2CH3)2 y -S(=O)NHPh.
Sulfonamido (sulfinamoilo; amida de ácido sulfónico; sulfonamida): -S(=O)2NR1R2 en el que R1 y R2 son
60 independientemente sustituyentes amino, como se define para los grupos amino. Los ejemplos de grupos sulfonamido incluyen, -S(=O)2NH2, -S(=O)2NH(CH3), -S(=O)2N(CH3)2, -S(=O)2NH(CH2CH3), -S(=O)2N(CH2CH 3)2 y S(=O)2NHPh.
Sulfamino: -NR1S(=O)2OH, en el que R1 es un sustituyente amino, como se define para los grupos amino. Los 65 ejemplos de grupos sulfamino incluyen, -NHS(=O)2OH y -N(CH3)S(=O)2OH.
18
incluyen, -CH=CH-CH2-, -CH2-CH=CH2-, -CH=CH-CH2-CH2-, -CH=CH-CH2-CH2-CH2-, -CH=CH-CH=CH-, -CH=CH-CH=CH-CH2-, -CH=CH-CH=CH-CH2-Ch2-, -CH=CH-CH2-CH=CH-, -CH=CH-CH2-CH2-CH=CH-y -CH2-C≡C-CH2-. Los ejemplos de grupos alquileno C3-12 parcialmente insaturados ramificados (grupos alquenileno y alquinileno C3-12) incluyen, -C(CH3)=CH-, -C(CH3)=CH-CH2-, -CH=CH-CH(CH3)-y -C≡C-CH(CH3)-.
5 Los ejemplos de grupos alquileno C3-12 (cicloalquilenos C3-12) saturados alicíclicos incluyen, ciclopentileno (por ejemplo ciclopent-1,3-ileno) y ciclohexileno (por ejemplo ciclohex-1,4-ileno).
Los ejemplos de grupos alquileno C3-12 (cicloalquilenos C3-12) parcialmente insaturados alicíclicos incluyen, 10 ciclopentenileno (por ejemplo 4-ciclopenten-1,3-ileno), ciclohexenileno (por ejemplo 2-ciclohexen-1,4-ileno; 3ciclohexen-1,2-ileno; 2,5-ciclohexadien-1,4-ileno).
"Conector" se refiere a un resto químico que comprende un enlace covalente o una cadena de átomos que une covalentemente un anticuerpo a un resto de fármaco. Los conectores a modo de ejemplo se describen en el 15 presente documento.
El término "quiral" se refiere a moléculas que tienen la propiedad de no superposición del compañero de imagen especular, mientras que el término "aquiral" se refiere a moléculas que pueden superponerse sobre sus compañeros de imagen especular.
20 El término "estereoisómeros" se refiere a compuestos que tienen una constitución química idéntica, pero se diferencian con respecto a la disposición de los átomos o grupos en el espacio.
"Diastereómero" se refiere a un estereoisómero con dos o más centros de quiralidad y cuyas moléculas no son
25 imágenes especulares entre sí. Los diastereómeros tienen propiedades físicas diferentes, por ejemplo puntos de fusión, puntos de ebullición, propiedades espectrales y reactividades. Las mezclas de diastereómeros pueden separarse en procedimientos analíticos de alta resolución tales como electroforesis y cromatografía.
"Enantiómeros" se refiere a estereoisómeros de un compuesto que no son imágenes especulares superponibles 30 entre sí.
Las definiciones estereoquímicas y convenciones usadas en el presente documento siguen generalmente S. P. Parker, Ed., McGraw-Hill Dictionary of Chemical Terms (1984) McGraw-Hill Book Company, Nueva York; y Eliel, E. y Wilen, S., Stereochemistry of Organic Compounds (1994) John Wiley & Sons, Inc., Nueva York. Muchos de los 35 compuestos orgánicos existen en formas ópticamente activas, es decir, tienen la capacidad de rotar el plano de luz polarizada. En la descripción de un compuesto ópticamente activo, los prefijos D y L, o R y S, se usan para indicar la configuración absoluta de la molécula en torno a su centro o centros quirales. Los prefijos d y 1 o (+) y (-) se emplean para designar el sentido de rotación del plano de luz polarizada por el compuesto, significando (-) o 1 que el compuesto es levógiro. Un compuesto con el prefijo (+) o d es dextrógiro. Para una estructura química dada, estos 40 estereoisómeros son idénticos excepto porque son imágenes especulares entre sí. Un estereoisómero específico también puede denominarse enantiómero y una mezcla de dchos isómeros se denomina, a menudo, mezcla enantiomérica. Una mezcla 50:50 de enantiómeros se denomina como una mezcla racémica o racemato, que puede aparecer cuando no ha habido estereoselección ni estereoespecificidad en un proceso o reacción química. Las expresiones "mezcla racémica" y "racemato" se refieren a una mezcla equimolar de dos especies enantioméricas,
45 sin actividad óptica.
"Grupo saliente" se refiere a un grupo funcional que puede estar sustituido con otro grupo funcional. Ciertos grupos salientes se conocen bien en la técnica y los ejemplos incluyen, un haluro (por ejemplo, cloruro, bromuro, yoduro), metansulfonilo (mesilo), p-toluensulfonilo (tosilo), trifluorometilsulfonilo (triflato) y trifluorometilsulfonato.
50 La frase "grupo protector" se refiere a un sustituyente que se emplea comúnmente para bloquear o proteger una funcionalidad particular mientras que reaccionan otros grupos funcionales en el compuesto. Por ejemplo, un "grupo protector de amino" es un sustituyente unido a un grupo amino que bloquea o protege la funcionalidad amino en el compuesto. Los grupos protectores de amino adecuados incluyen, pero no se limitan a, acetilo, trifluoroacetilo, t
55 butoxicarbonilo (BOC), benciloxicarbonilo (CBZ) y 9-fluorenilmetilenoxicarbonilo (Fmoc). Para una descripción general de grupos protectores y su uso, véase T. W. Greene, Protective Groups in Organic Synthesis, John Wiley & Sons, Nueva York, 1991, o una edición posterior.
60 En un aspecto, la invención se basa, en parte, en los anticuerpos que se unen a CD79b e inmunoconjugados que comprenden tales anticuerpos. Los anticuerpos y los inmunoconjugados de la invención son útiles, por ejemplo, para el diagnóstico o el tratamiento de cánceres CD79b positivos.
65 A. Anticuerpos anti-CD79b a modo de ejemplo
20
Se proporcionan anticuerpos aislados que se unen a CD79b. CD79b heterodimeriza con CD79a para formar CD79, un receptor restringido a linfocitos B. CD79b se expresa en diversos trastornos y cánceres relacionados con los linfocitos B, incluyendo diversos linfomas, tales como el linfoma no hodgkiniano.
5 Una secuencia precursora de CD79b humana de origen natural a modo de ejemplo, con secuencia señal (aminoácidos 1-28) se proporciona en SEQ ID NO: 40 y la secuencia CD79b madura correspondiente se muestra en SEQ ID NO: 41 (que corresponde a los aminoácidos 29 a 229 de SEQ ID NO: 40).
En algunas realizaciones, un anticuerpo anti-CD79b une CD79b humano. En algunas realizaciones, un anticuerpo anti-CD79b une CD79b humano con una afinidad de ≤ 10 nM, o ≤ 5 nM, o ≤ 4 nM, o ≤3 nM, o ≤ 2 nM y opcionalmente ≥ 0,0001 nM, o ≥ 0,001 nM, o ≥ 0,01 nM. Tales anticuerpos a modo de ejemplo incluyen huMA79bv28 y huMA79bv32, que se unen a CD79b humano con una afinidad de 0,44 nM y 0,24 nM, respectivamente. Véase, por ejemplo, el documento US 8.088.378 B2.
15 Ensayos
Si un anticuerpo anti-CD79b "se une con una afinidad de" ≤ 10 nM, o ≤ 5 nM, o ≤ 4 nM, o ≤ 3 nM, o ≤ 2 nM, se determina usando análisis de Scatchard, como se describe, por ejemplo, en el documento US 8.088.378 B2. Brevemente, un anticuerpo marcado con I125 se compite contra diluciones seriadas de anticuerpo sin marcar en presencia de células BJAB que expresan CD79b humano. Después de la incubación, las células se lavan y los recuentos del sedimento celular se leen con un contador gamma. Véase, por ejemplo, el documento US 8.088.378 B2. La afinidad de unión, KD, de los anticuerpos puede determinarse de acuerdo con el análisis de Scatchard realizado utilizando un programa de ajuste de curva no lineal (véase, por ejemplo, Munson et al., Anal Biochem, 107: 220-239, 1980).
25 Anticuerpo MA79b y otras realizaciones
La invención desvela un anticuerpo anti-CD79b o un inmunoconjugado que comprende al menos uno, dos, tres, cuatro, cinco o seis HVR seleccionados de (a) HVR-H1 que comprende la secuencia de aminoácidos de SEQ ID NO: 21; (b) HVR-H2 que comprende la secuencia de aminoácidos de SEQ ID NO: 22; (c) HVR-H3 que comprende la secuencia de aminoácidos de SEQ ID NO: 17 o la SEQ ID NO: 23; (d) HVR-L1 que comprende una secuencia de aminoácidos seleccionada de SEQ ID NO: 18, 24 y 35; (e) HVR-L2 que comprende la secuencia de aminoácidos de SEQ ID NO: 25; y (f) HVR-L3 que comprende la secuencia de aminoácidos de SEQ ID NO: 26. En algunas de dichas realizaciones, el anticuerpo o el inmunoconjugado comprende al menos uno de: (i) HVR-H3 que comprende la
35 secuencia de aminoácidos de SEQ ID NO: 23 y/o (ii) HVR-L1 que comprende una secuencia de aminoácidos seleccionada de SEQ ID NO: 24 y 35.
La invención desvela un anticuerpo anti-CD79b o un inmunoconjugado que comprende al menos uno, dos, tres, cuatro, cinco o seis HVR seleccionados de (a) HVR-H1 que comprende la secuencia de aminoácidos de SEQ ID NO: 21; (b) HVR-H2 que comprende la secuencia de aminoácidos de SEQ ID NO: 22; (c) HVR-H3 que comprende la secuencia de aminoácidos de SEQ ID NO: 23; (d) HVR-L1 que comprende una secuencia de aminoácidos de SEQ ID NO: 24; (e) HVR-L2 que comprende la secuencia de aminoácidos de SEQ ID NO: 25; y (f) HVR-L3 que comprende la secuencia de aminoácidos de SEQ ID NO: 26. En algunas de dichas realizaciones, el anticuerpo o el inmunoconjugado comprende al menos uno de: (i) HVR-H3 que comprende la secuencia de aminoácidos de SEQ ID
45 NO: 23 y/o (ii) HVR-L1 que comprende la secuencia de aminoácidos de SEQ ID NO: 24.
La invención desvela un anticuerpo o un inmunoconjugado que comprende al menos una, al menos dos o las tres secuencias VH HVR seleccionadas de (a) HVR-H1 que comprende la secuencia de aminoácidos de SEQ ID NO: 21;
(b) HVR-H2 que comprende la secuencia de aminoácidos de SEQ ID NO: 22; y (c) HVR-H3 que comprende la secuencia de aminoácidos de SEQ ID NO: 23. En algunas realizaciones, el anticuerpo comprende HVR-H3 que comprende la secuencia de aminoácidos de SEQ ID NO: 23. En otra realización, el anticuerpo comprende HVR-H3 que comprende la secuencia de aminoácidos de SEQ ID NO: 23 y HVR-L3 que comprende la secuencia de aminoácidos de SEQ ID NO: 26. En una realización adicional, el anticuerpo comprende HVR-H3 que comprende la secuencia de aminoácidos de SEQ ID NO: 23, HVR-L3 que comprende la secuencia de aminoácidos de SEQ ID NO:
55 26 y HVR-H2 que comprende la secuencia de aminoácidos de SEQ ID NO: 22. En una realización adicional, el anticuerpo comprende (a) HVR-H1 que comprende la secuencia de aminoácidos de SEQ ID NO: 21; (b) HVR-H2 que comprende la secuencia de aminoácidos de SEQ ID NO: 22; y (c) HVR-H3 que comprende la secuencia de aminoácidos de SEQ ID NO: 23.
En otro aspecto, la invención proporciona un anticuerpo o un inmunoconjugado que comprende al menos una, al menos dos o las tres secuencias VL HVR seleccionadas de (a) HVR-L1 que comprende la secuencia de aminoácidos seleccionada de SEQ ID NO: 18, 24 y 35; (b) HVR-L2 que comprende la secuencia de aminoácidos de SEQ ID NO: 25; y (c) HVR-L3 que comprende la secuencia de aminoácidos de SEQ ID NO: 26. En otro aspecto, la invención proporciona un anticuerpo o un inmunoconjugado que comprende al menos una, al menos dos o las tres 65 secuencias VL HVR seleccionadas de (a) HVR-L1 que comprende la secuencia de aminoácidos de SEQ ID NO: 24;
(b) HVR-L2 que comprende la secuencia de aminoácidos de SEQ ID NO: 25; y (c) HVR-L3 que comprende la
21
Los fragmentos de anticuerpo pueden fabricarse por diversas técnicas, incluyendo pero no limitado a la digestión proteolítica de un anticuerpo intacto así como la producción por células hospedadoras recombinantes (por ejemplo
E. coli o fagos), como se describe en el presente documento.
En ciertas realizaciones, un anticuerpo proporcionado en el presente documento es un anticuerpo quimérico. Se describen ciertos anticuerpos quiméricos, por ejemplo, en la patente de EE.UU. n.º 4.816.567; y Morrison et al., Proc. Natl. Acad. Sci. EE.UU., 81:6851-6855 (1984)). En un ejemplo, un anticuerpo quimérico comprende una región variable no humana (por ejemplo, una región variable derivada de un ratón, rata, hámster, conejo o primate no humano, tal como un mono) y una región constante humana. En un ejemplo adicional, un anticuerpo quimérico es un anticuerpo de "clase cambiada" en el que la clase o la subclase se ha cambiado de aquella del anticuerpo parental. Los anticuerpos quiméricos incluyen fragmentos de unión a antígeno de los mismos.
15 En ciertas realizaciones, un anticuerpo quimérico es un anticuerpo humanizado. Normalmente, un anticuerpo no humano se humaniza para reducir la inmunogenicidad a humanos, reteniendo la especificidad y la afinidad del anticuerpo no humano parental. Generalmente, un anticuerpo humanizado comprende uno o más dominios variables en los que las HVR, por ejemplo, CDR, (o porciones de las mismas) derivan de un anticuerpo no humano y los FR (o porciones de los mismos) derivan de secuencias de anticuerpos humanos. Un anticuerpo humanizado opcionalmente comprenderá además al menos una porción de una región constante humana. En algunas realizaciones, algunos restos de FR en un anticuerpo humano se sustituyen con correspondientes restos de un anticuerpo no humano (por ejemplo, el anticuerpo del que derivan las HVR), por ejemplo, para restaurar o mejorar la especificidad o la afinidad del anticuerpo.
25 Los anticuerpos humanizados y los métodos para fabricarlos se revisan, por ejemplo, en Almagro y Fransson, Front. Biosci. 13:1619-1633 (2008) y se describen además, por ejemplo, en Riechmann et al., Nature 332:323-329 (1988); Queen et al., Proc. Nat’l Acad. Sci. EE.UU. 86:10029-10033 (1989); patentes de EE.UU. n.º 5 y 821.337, 7.527.791,
6.982.321 y 7.087.409; Kashmiri et al., Methods 36:25-34 (2005) (que describen injertos de SDR (a-CDR)); Padlan, Mol. Immunol. 28:489-498 (1991) (que describen "la re-formación de superficie"); Dall’Acqua et al., Methods 36:4360 (2005) (que describen "arrastre de FR"); y Osbourn et al., Methods 36:61-68 (2005) y Klimka et al., Br. J. Cancer, 83:252-260 (2000) (que describen el enfoque de "selección guiada" al arrastre de FR).
Las regiones marco humanas que pueden usarse para la humanización incluyen pero no se limitan a: regiones marco seleccionadas usando el método de "mejor ajuste" (véase, por ejemplo, Sims et al. J. Immunol. 151:2296
35 (1993)); regiones marco derivadas de la secuencia consenso de anticuerpos humanos de un subgrupo particular de regiones variables de cadena ligera o pesada (véase, por ejemplo, Carter et al. Proc. Natl. Acad. Sci. EE.UU., 89:4285 (1992); y Presta et al. J. Immunol., 151:2623 (1993)); regiones marco maduras humanas (somáticamente mutadas) o regiones marco de línea germinal humana (véase, por ejemplo, Almagro y Fransson, Front. Biosci. 13:1619-1633 (2008)); y regiones marco derivadas de bibliotecas de FR de detección (véase, por ejemplo, Baca et al., J. Biol. Chem. 272:10678-10684 (1997) y Rosok et al., J. Biol. Chem. 271:22611-22618 (1996)).
En ciertas realizaciones, un anticuerpo proporcionado en el presente documento es un anticuerpo humano. Los
45 anticuerpos humanos pueden producirse usando diversas técnicas conocidas en la técnica. Los anticuerpos humanos se describen generalmente en van Dijk y van de Winkel, Curr. Opin. Pharmacol. 5: 368-74 (2001) y Lonberg, Curr. Opin. Immunol. 20:450-459 (2008).
Los anticuerpos humanos pueden prepararse administrando un inmunógeno a un animal transgénico que se ha modificado para producir anticuerpos humanos intactos o anticuerpos intactos con regiones variables humanas en respuesta a desafío antigénico. Tales animales contienen normalmente todos o una porción de los loci de inmunoglobulinas humanas, que reemplazan los loci de inmunoglobulinas endógenas, o que están presentes extracromosómicamente o integradas aleatoriamente en los cromosomas del animal. En tales ratones transgénicos, los loci de inmunoglobulinas endógenas generalmente se han inactivado. Para una revisión de los métodos para 55 obtener anticuerpos humanos de animales transgénicos, véase Lonberg, Nat. Biotech. 23:1117-1125 (2005). Véase también, por ejemplo, las patentes de EE.UU. n.º 6.075.181 y 6.150.584 que describen la tecnología XENOMOUSE™; la patente de EE.UU. n.º 5.770.429 que describe la tecnología HUMAB®; la patente de EE.UU. n.º
7.041.870 que describe la tecnología K-M MOUSE® y la publicación de solicitud de patente de EE.UU. n.º US 2007/0061900, que describe la tecnología VELOCIMOUSE®). Las regiones variables humanas de anticuerpos intactos generados por tales animales pueden modificarse adicionalmente, por ejemplo, combinando con una región constante humana diferente.
Los anticuerpos humanos también pueden fabricarse por métodos basados en hibridoma. Se han descrito las líneas celulares de mieloma humano y de heteromieloma ratón-humano para la producción de anticuerpos monoclonales 65 humanos. (Véase, por ejemplo, Kozbor J. Immunol., 133: 3001 (1984); Brodeur et al., Monoclonal Antibody Production Techniques and Applications, pp. 51-63 (Marcel Dekker, Inc., Nueva York, 1987); y Boerner et al., J.
25
(1994)); y preparando anticuerpos triespecíficos como se describe, por ejemplo, en Tutt et al. J. Immunol. 147: 60 (1991). Los anticuerpos diseñados por ingeniería con tres o más sitios de unión a antígeno funcionales, incluyendo los "anticuerpos pulpo", también se incluyen en el presente documento (véase, por ejemplo el documento US
El anticuerpo o el fragmento en el presente documento también incluye un "FAb de actuación dual" o "DAF" que comprende un sitio de unión a antígeno que se une a CD79b así como a otro antígeno diferente (véase, el documento US 2008/0069820, por ejemplo).
10
Se contemplan las variantes de secuencias de aminoácidos de los anticuerpos proporcionados en el presente documento. Por ejemplo, puede ser deseable mejorar la afinidad de unión y/u otras propiedades biológicas del
15 anticuerpo. Las variantes de secuencia de aminoácidos de un anticuerpo pueden prepararse introduciendo modificaciones apropiadas en la secuencia de nucleótidos que codifica el anticuerpo o por síntesis de péptidos. Tales modificaciones incluyen, por ejemplo, deleciones de y/o inserciones en y/o sustituciones de restos dentro de las secuencias de aminoácidos del anticuerpo. Cualquier combinación de deleción, inserción y sustitución puede realizarse para llegar a la construcción final, con la condición de que la construcción final posea las características
20 deseadas, por ejemplo, unión a antígeno.
Se proporcionan variantes de anticuerpo que tienen una o más sustituciones de aminoácidos. Los sitios de interés
25 para mutagénesis sustitucional incluyen las HVR y los FR. Las sustituciones conservativas se muestran en la Tabla 1 bajo el encabezado de "sustituciones preferidas". Los cambios más sustanciales se proporcionan en la Tabla 1 bajo el encabezado de "sustituciones a modo de ejemplo", y como se describe además a continuación con referencia a las clases de cadena lateral de aminoácidos. Las sustituciones de aminoácidos pueden introducirse en un anticuerpo de interés y los productos detectaos para una actividad deseada, por ejemplo, unión a antígeno
30 retenida/mejorada, inmunogenicidad disminuida o ADCC o CDC mejorados.
TABLA 1
- Resto original
- Sustituciones a modo de ejemplo Sustituciones preferidas
- Ala (A)
- Val; Leu; Ile Val
- Arg (R)
- Lys; Gln; Asn Lys
- Asn (N)
- Gln; His; Asp, Lys; Arg Gln
- Asp (D)
- Glu; Asn Glu
- Cys (C)
- Ser; Ala Ser
- Gln (Q)
- Asn; Glu Asn
- Glu (E)
- Asp; Gln Asp
- Gly (G)
- Ala Ala
- His (H)
- Asn; Gln; Lys; Arg Arg
- Ile (I)
- Leu; Val; Met; Ala; Phe; Norleucina Leu
- Leu (L)
- Norleucina; Ile; Val; Met; Ala; Phe Ile
- Lys (K)
- Arg; Gln; Asn Arg
- Met (M)
- Leu; Phe; Ile Leu
- Phe (F)
- Trp; Leu; Val; Ile; Ala; Tyr Tyr
- Pro (P)
- Ala Ala
- Ser (S)
- Thr Thr
- Thr (T)
- Val; Ser Ser
- Trp (W)
- Tyr; Phe Tyr
- Tyr (Y)
- Trp; Phe; Thr; Ser Phe
- Val (V)
- Ile; Leu; Met; Phe; Ala; Norleucina Leu
Los aminoácidos pueden agruparse de acuerdo a las propiedades comunes de las cadenas laterales: 35
- (1)
- hidrófobos: Norleucina, Met, Ala, Val, Leu, Ile;
- (2)
- hidrófilos neutros: Cys, Ser, Thr, Asn, Gln;
- (3)
- ácidos: Asp, Glu;
(4) básicos: His, Lys, Arg; 40 (5) restos que influyen en la orientación de la cadena: Gly, Pro;
(6) aromáticos: Trp, Tyr, Phe.
Las sustituciones no conservativas implicarán el intercambio de un miembro de una de estas clases por otra clase.
27
103:2738-2743 (2004)). También pueden realizarse determinaciones de unión a FcRn y aclaramiento in vivo/vida media usando métodos conocidos en la técnica (véase, por ejemplo, Petkova, S.B. et al., Int'l. Immunol. 18(12):17591769 (2006)).
5 Los anticuerpos con función efectora reducida incluyen aquellos con sustitución de uno o más de los restos de la región Fc 238, 265, 269, 270, 297, 327 y 329 (Patente de EE.UU. n.º 6.737.056). Tales mutantes Fc incluyen mutantes Fc con sustituciones en dos o más de las posiciones de aminoácidos 265, 269, 270, 297 y 327, incluyendo el denominado mutante Fc "DANA" con sustitución de los restos 265 y 297 a alanina (Patente de EE.UU. n.º 7.332.581).
Se describen ciertas variantes de anticuerpo con unión a FcR mejorada o disminuida. (Véase, por ejemplo, patente de EE.UU. n.º 6.737.056; documento WO 2004/056312 y Shields et al., J. Biol. Chem. 9(2): 6591-6604 (2001)).
En ciertas realizaciones, una variante de anticuerpo comprende una región Fc con una o más sustituciones de
15 aminoácidos que mejoran ADCC, por ejemplo, sustituciones en las posiciones 298, 333 y/o 334 de la región Fc (numeración Eu de restos).
En algunas realizaciones, las alteraciones se realizan en la región Fc que resultan en unión a Clq y/o Citotoxicidad Dependiente del Complemento (CDC) alteradas (es decir, bien mejoradas o disminuidas), por ejemplo, como se describe en la Patente de EE.UU. n.º 6.194.551, en el documento WO 99/51642 y en Idusogie et al. J. Immunol. 164: 4178-4184 (2000).
Los anticuerpos con vidas medias aumentadas y unión mejorada al receptor Fc neonatal (FcRn), que es responsable de la transferencia de las IgG maternas al feto (Guyer et al., J. Immunol. 117:587 (1976) y Kim et al., J. Immunol.
25 24:249 (1994)), se describen en el documento US2005/0014934A1 (Hinton et al.). Aquellos anticuerpos comprenden una región Fc con una o más sustituciones en los mismos que mejoran la unión de la región Fc al FcRn. Tales variantes Fc incluyen aquellas con sustituciones en uno o más de los restos de la región Fc: 238, 256, 265, 272, 286, 303, 305, 307, 311, 312, 317, 340, 356, 360, 362, 376, 378, 380, 382, 413, 424 o 434, por ejemplo, sustitución del resto de la región Fc 434 (Patente de EE.UU. n.º 7.371.826).
Véase también Duncan & Winter, Nature 322:738-40 (1988); patente de EE.UU. n.º 5.648.260; patente de EE.UU. n.º 5.624.821; y el documento WO 94/29351 que se refieren a otros ejemplos de variantes de la región Fc.
35 En ciertas realizaciones, puede ser deseable crear anticuerpos diseñados por ingeniería con cisteína, por ejemplo, "tioMAb", en los que uno o más restos de un anticuerpo se sustituyen con restos cisteína. En realizaciones particulares, los restos sustituidos se dan en sitios accesibles del anticuerpo. Sustituyendo estos restos con cisteína, los grupos tiol reactivos se posicionan de esta manera en sitios accesibles del anticuerpo y pueden usarse para conjugar el anticuerpo a otros restos, tales como restos de fármacos o restos de conector-fármaco, para crear un inmunoconjugado, como se describe adicionalmente en el presente documento. En ciertas realizaciones, uno cualquiera o más de los siguientes restos puede sustituirse con cisteína: V205 (numeración Kabat) de la cadena ligera; A118 (numeración EU) de la cadena pesada; y S400 (numeración EU) de la región Fc de la cadena pesada. Los ejemplos no limitantes de cadenas pesadas y cadenas ligeras diseñadas por ingeniería con cisteína de un
45 anticuerpo huMA79bv28 se muestran en la Figura 4 (SEQ ID NO: 39, 54 y 55). Los anticuerpos diseñados por ingeniería con cisteína pueden generarse como se describe, por ejemplo, en la patente de EE.UU. n.º 7.521.541.
En ciertas realizaciones, un anticuerpo proporcionado en el presente documento puede modificarse adicionalmente para contener restos no proteicos adicionales que se conocen en la técnica y están fácilmente disponibles. Los restos adecuados para la derivatización del anticuerpo incluyen pero no se limitan a polímeros hidrosolubles. Los ejemplos no limitantes de polímeros hidrosolubles incluyen, pero no se limitan a, polietilenglicol (PEG), copolímeros de etilenglicol/propilenglicol, carboximetilcelulosa, dextrano, alcohol polivinílico, polivinilpirrolidona, poli-1,3
55 dioxolano, poli-1,3,6-trioxano, copolímero de etileno/anhídrido maleico, poliaminoácidos (bien homopolímeros o copolímeros aleatorios) y dextrano o poli(n-vinil pirrolidona)polietilenglicol, homopolímeros de propilenglicol, copolímeros de óxido de polipropileno/óxido de etileno, polioles polioxietilados (por ejemplo, glicerol), alcohol polivinílico y mezclas de los mismos. El propionaldehído de polietilenglicol puede tener ventajas en la fabricación debido a su estabilidad en agua. El polímero puede ser de cualquier peso molecular y puede estar ramificado o no ramificado. El número de polímeros unidos al anticuerpo puede variar y, si está unido más de un polímero, pueden ser moléculas iguales o diferentes. En general, el número y/o tipo de polímeros usados para la derivatización pueden determinarse basándose en consideraciones que incluyen, pero no se limitan a, las propiedades particulares o funciones del anticuerpo a mejorarse, si el derivado de anticuerpo se usará en una terapia en condiciones definidas, etc.
65 En otra realización, se proporcionan conjugados de un anticuerpo y un resto no proteico que puede calentarse
30
unidad espaciadora de un conector comprende una unidad p-aminobencilo. En algunas de dichas realizaciones, un alcohol p-aminobencílico se une a una unidad de aminoácidos a través de un enlace amida y se produce un carbamato, un metilcarbamato o un carbonato entre el alcohol bencílico y el fármaco (Hamann et al. (2005) Expert Opin. Ther. Patents (2005) 15:1087-1103). En algunas realizaciones, la unidad espaciadora comprende paminobenciloxicarbonilo (PAB). En algunas realizaciones, un ADC que comprende un conector auto-inmolativo tiene la estructura:
10 en la que Q es alquilo C1-C8, -O-(alquilo C1-C8), -halógeno, -nitro o -ciano; m es un número entero que varía de 0 a 4; X puede ser una o más unidades espaciadoras adicionales o puede estar ausente; y p varía de 1 a aproximadamente 20. En algunas realizaciones, p varía de 1 a 10, de 1 a 7, de 1 a 5 o de 1 a 4. Las unidades espaciadoras X a modo de ejemplo incluyen:
15
en las que R1 y R2 se seleccionan independientemente de H y alquilo C1-C6. En algunas realizaciones, R1 y R2 son cada uno -CH3.
20 Otros ejemplos de espaciadores auto-inmolativos incluyen, compuestos aromáticos que son electrónicamente similares al grupo PAB, tales como derivados de 2-aminoimidazol-5-metanol (Patente de EE.UU. n.º 7.375.078; Hay et al. (1999) Bioorg. Med. Chem. Lett. 9:2237) y orto-o para-aminobencilacetales. En algunas realizaciones, pueden usarse espaciadores que se someten a ciclación tras la hidrólisis del enlace amida, tales como las amidas del ácido 4-aminobutírico sustituidas y no sustituidas (Rodrigues et al (1995) Chemistry Biology 2:223), sistemas de anillos
25 biciclo[2.2.1] y biciclo[2.2.2] (Storm et al (1972) J. Amer. Chem. Soc. 94:5815) y amidas del ácido 2aminofenilpropiónico (Amsberry, et al (1990) J. Org. Chem. 55:5867). La unión de un fármaco al carbono α de un resto glicina es otro ejemplo de un espaciador auto-inmolativo que puede ser útil en ADC (Kingsbury et al (1984) J. Med. Chem. 27:1447).
30 En algunas realizaciones, el conector L puede ser un conector tipo dendrítico para la unión covalente de más de un resto farmacológico a un anticuerpo a través de una ramificación de un resto conector multifuncional (Sun et al (2002) Bioorganic & Medicinal Chemistry Letters 12:2213-2215; Sun et al (2003) Bioorganic & Medicinal Chemistry 11:1761-1768). Los conectores dendríticos pueden aumentar la relación molar de fármaco a anticuerpo, es decir la carga, que está relacionada con la potencia del ADC. Por lo tanto, donde un anticuerpo lleva solamente un grupo tiol
35 cisteína reactivo, puede unirse una multitud de restos farmacológicos a través de un conector dendrítico.
Los conectores a modo de ejemplo se muestran a continuación en el contexto de un ADC de Fórmula I:
35
en la que R1 y R2 se seleccionan independientemente de H y alquilo C1-C6. En algunas realizaciones, R1 y R2 son cada uno -CH3.
en la que n es 0 a 12. En algunas realizaciones, n es 2 a 10. En algunas realizaciones, n es 4 a 8.
36
y las sales y solvatos de la misma, en la que:
5 la línea ondulada indica el sitio de unión covalente al conector; las líneas de puntos indican la presencia opcional de un doble enlace entre C1 y C2 o C2 y C3; R2 se selecciona independientemente de H, OH, =O, =CH2, CN, R, OR, =CH-RD, =C(RD)2, O-SO2-R, CO2R y COR y opcionalmente además seleccionado de halo o dihalo, en la que RD se selecciona independientemente de R, CO2R, COR, CHO, CO2H y halo;
10 R6 y R9 se seleccionan independientemente de H, R, OH, OR, SH, SR, NH2, NHR, NRR’, NO2, Me3Sn y halo; R7 se selecciona independientemente de H, R, OH, OR, SH, SR, NH2, NHR, NRR’, NO2, Me3Sn y halo; Q se selecciona independientemente de O, S y NH; R11 es bien H o R o, donde Q es O, SO3M, donde M es un catión metálico; cada uno de R y R’ se seleccionan independientemente de alquilo C1-12 opcionalmente sustituido, grupos
15 heterociclilo C3-20 y arilo C5-20 y opcionalmente en relación al grupo NRR', R y R' junto con el átomo de nitrógeno al que están unidos forman un anillo heterocíclico de 4, 5, 6 o 7 miembros opcionalmente sustituido; R12, R16, R19 y R17 son como se definen para R2, R6, R9 y R7 respectivamente; R'' es un grupo alquileno C3-12, cuya cadena puede interrumpirse por uno o más heteroátomos, por ejemplo O, S, N(H), NMe y/o anillos aromáticos, por ejemplo benceno o piridina, cuyos anillos están opcionalmente sustituidos;
20 y X y X' se seleccionan independientemente de O, S y N(H).
En algunas realizaciones, R9 y R19 son H.
25 En algunas realizaciones, R6 y R16 son H.
En algunas realizaciones, R7 y R17 son ambos OR7A, donde R7A es alquilo C1-4 opcionalmente sustituido. En algunas realizaciones, R7A es Me. En algunas realizaciones, R7A es CH2Ph, donde Ph es un grupo fenilo.
30 En algunas realizaciones, X es O.
En algunas realizaciones, R11 es H.
En algunas realizaciones, hay un doble enlace entre C2 y C3 en cada unidad monomérica.
35 En algunas realizaciones, R2 y R12 se seleccionan independientemente de H y R. En algunas realizaciones, R2 y R12 son independientemente H. En algunas realizaciones, R2 y R12 son independientemente arilo C5-20 o arilo C5-7 o arilo C8-10 opcionalmente sustituidos. En algunas realizaciones, R2 y R12 son independientemente fenilo, tienilo, naftilo piridilo, quinolinilo o isoquinolinilo opcionalmente sustituidos. En algunas realizaciones, R2 y R12 se seleccionan
40 independientemente de =O, =CH2, =CH-RD y =C(RD)2. En algunas realizaciones, R2 y R12 son cada uno =CH2. En algunas realizaciones, R2 y R12 son cada uno H. En algunas realizaciones, R2 y R12 son cada uno =O. En algunas realizaciones, R2 y R12 son cada uno =CF2. En algunas realizaciones, R2 y/o R12 son independientemente =C(RD)2. En algunas realizaciones, R2 y/o R12 son independientemente =CH-RD.
45 En algunas realizaciones, cuando R2 y/o R12 es =CH-RD, cada grupo puede tener independientemente cualquier configuración mostrada a continuación:
39
- Vehículo*
- 8/8 0 0 n/a n/a n/a
- huMA79bv28-MMAE
- 8/8 0 0 1,77 0,1 3,7
- huMA79bv28-MMAE
- 8/8 0 0 8,86 0,5 3,7
- huMA79bv28-MMAE
- 8/8 4 0 17,71 1 3,7
- huMA79bv28-MMAE
- 1/8 1 7 35,42 2 3,7
- huMA79bv28-MMAE
- 0/8 0 8 70,84 4 3,7
- Control-MMAE
- 8/8 0 0 57,37 4 2,9
- huMA79bv28
- 8/8 0 0 n/a 4 n/a
- * Vehículo = acetato de histidina 20 mM, pH 5,5, sacarosa 240 mM, PS20 al 0,02 %; n/a = no aplicable.
En un transcurso de tiempo de 42 días con conjugados de fármacos y dosis como se muestra en la Tabla 8, huMA79bv28-MMAE mostró inhibición dependiente de dosis del crecimiento tumoral en ratones SCID con tumores BJAB-luc. En contraste a huMA79bv28-PBD, que mostró inhibición completa a 0,2 mg de ADC/kg, huMA79bv28
5 MMAE no mostró inhibición completa hasta una dosis de 2 mg de ADC/kg.
En este estudio, el cambio del peso corporal en porcentaje se determinó en cada grupo de dosificación. Los resultados indicaron que la administración de huMA79bv28-MMAE no provocó una disminución significativa en el peso corporal durante el estudio.
10
Tabla de secuencias
- SEQ ID NO
- Descripción Secuencia
- 1
-
secuencia de región variable humIII
imagen52
- 2
- secuencia de región variable humκ 1
- 3
-
región variable de cadena pesada MA79b
imagen53
- 4
- región variable de cadena ligera MA79b
- 5
- región variable de cadena pesada de injerto huMA79b
- 6
- región variable de cadena ligera de injerto huMA79b
- 7
- región variable de cadena pesada huMA79bv17
- 8
- región variable de cadena ligera huMA79bv17
- 9
-
región variable de cadena pesada huMA79bv18
imagen54
- 10
- región variable de cadena ligera huMA79bv18
- 11
- región variable de cadena pesada huMA79bv28
58
- 12
- región variable de cadena ligera huMA79bv28
- 13
-
región variable de cadena pesada huMA79bv32
imagen55
- 14
- región variable de cadena ligera huMA79bv32
- 15
- MA79b HVR H1
- 16
-
MA79b HVR H2
imagen56
- 17
- MA79b HVR H3
- 18
- MA79b HVR L1
- 19
- MA79b HVR L2
- 20
- MA79b HVR L3
- 21
- huMA79bv28 HVR H1
- 22
- huMA79bv28 HVR H2
- 23
- huMA79bv28 HVR H3
- 24
- huMA79bv28 HVR L1
- 25
- huMA79bv28 HVR L2
- 26
- huMA79bv28 HVR L3
- 27
- región marco (FR) 1 de cadena pesada (HC) huMA79bv28
- 28
- huMA79bv28 HC FR2
- 29
- huMA79bv28 HC FR3
- 30
- huMA79bv28 HC FR4
- 31
-
FR1 de la cadena pesada (LC) huMA79bv28
imagen57
- 32
- huMA79bv28 LC FR2
- 33
- huMA79bv28 LC FR3
- 34
- huMA79bv28 LC FR4
- 35
- huMA79bv32 HVR L1
59
- 36
- huMA79bv32 LC FR2
- 37
-
cadena ligera (Igκ) huMA79bv28
imagen58
- 38
- cadena pesada (IgG1) huMA79bv28
- 39
- cadena pesada (IgG1) diseñada por ingeniería con cisteína huMA79bv28 A118C
- 40
-
precursor de CD79b humano; N.º de Acc. NP_000617,1; secuencia señal = aminoácidos 1 a 28
imagen59
- 41
-
CD79b maduro humano, sin secuencia señal; aminoácidos 29 a 229
imagen60
- 42
-
Anti-CD22 10F4v3 HVR H1
imagen61
- 43
- Anti-CD22 10F4v3 HVR H2
- 44
- Anti-CD22 10F4v3 HVR H3
- 45
- Anti-CD22 10F4v3 HVR L1
- 46
- Anti-CD22 10F4v3 HVR L2
- 47
- Anti-CD22 10F4v3 HVR L3
- 48
- región variable de cadena pesada Anti-CD22 hu10F4v3
60
- 49
- región variable de cadena ligera Anti-CD22 hu10F4v3
- 50
- cadena pesada (IgG1) diseñada por ingeniería con cisteína Anti-CD22 hu10F4v3 A118C
- 51
- cadena ligera (Igκ) Anti-CD22 hu10F4v3
- 52
- región Fc de la cadena pesada (IgG1) diseñada por ingeniería con cisteína Anti-CD22 hu10F4v3 S400C
- 53
-
cadena ligera (Igκ) diseñada por ingeniería con cisteína Anti-CD22 hu10F4v3 V205C
imagen62
- 56
- región Fc de la cadena pesada (IgG1) Anti-CD22 hu10F4v3
- 54
-
cadena ligera (Igκ) diseñada por ingeniería con cisteína huMA79bv28 V205C
imagen63
- 55
- cadena pesada (IgG1) diseñada por ingeniería con cisteína huMA79bv28 S400C
61
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-
imagen1 imagen2 imagen3
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