ES2643377T3 - Composición farmacéutica para prevenir o tratar degeneración macular - Google Patents

Composición farmacéutica para prevenir o tratar degeneración macular Download PDF

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ES2643377T3
ES2643377T3 ES12764888.9T ES12764888T ES2643377T3 ES 2643377 T3 ES2643377 T3 ES 2643377T3 ES 12764888 T ES12764888 T ES 12764888T ES 2643377 T3 ES2643377 T3 ES 2643377T3
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benzopyran
dimethoxymethyl
dihydro
imidazol
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Kyu-Yang Yi
Sung-Eun Yoo
Nack-Jeong KIM
Jee-Hee Suh
Choun-Ki Joo
Jun-Sub Choi
Jae-Sik Yang
Geun-Hyeog Lee
Yun-Seok Cho
Jin-Ha Park
Hye-Sung Lee
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Korea Research Institute of Chemical Technology KRICT
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Description

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DESCRIPCION
Composicion farmaceutica para prevenir o tratar degeneracion macular Campo tecnico
La presente invencion se refiere a una composicion farmaceutica para prevenir o tratar degeneracion macular, que comprende derivados de benzopirano sustituidos con aminas secundarias que incluyen imidazol; o sales farmaceuticamente aceptables de los mismos como principio activo.
Tecnica anterior
El tejido nervioso localizado en el centro de la retina del ojo se llama una macula. La macula incluye la mayona de las celulas fotorreceptoras que responden a los estfmulos de la luz; y los aspectos de objetos se enfocan en el centro de la macula. Por tanto, la macula desempena una funcion esencial en el mantenimiento de la vista. La degeneracion macular senil (DMS) es una enfermedad cronica caracterizada por las degeneraciones en el epitelio pigmentario de la retina y la membrana de Bruch en la macula, ademas del capilar coroideo. Anatomicamente, la retina sensorial esta localizada enfrente del epitelio pigmentario de la retina. La nutricion, soporte, reciclaje y tratamiento de residuos de la retina sensorial dependen del epitelio pigmentario de la retina. La membrana de Bruch que tiene una estructura de cinco capas esta intercalada entre el epitelio coroideo y el pigmentario de la retina. La capa mas interna es una membrana basal del epitelio pigmentario de la retina; y la capa mas externa es una membrana basal del epitelio coroideo. Es decir, la degeneracion macular es una enfermedad degenerativa ocurrida en el complejo del epitelio pigmentario de la retina, la membrana de Bruch y el capilar coroideo.
Esta enfermedad, que se produce principalmente en edades de mas de 50 anos, es la causa principal de ceguera en la poblacion de mas de 60 anos de edad en los pafses occidentales; y la tendencia de la misma tambien esta aumentando en Corea. Aunque todavfa no se ha aclarado la causa de la degeneracion macular senil, los factores de riesgo incluyen edad (especialmente, se muestra un aumento brusco despues de la edad de 75 anos), tabaquismo (factor de riesgo medioambiental mas notable), hipertension arterial, obesidad, causa genetica, excesiva exposicion a UV, baja concentracion en sangre de antioxidante, y similares.
En la degeneracion macular, hay dos tipos, es decir, degeneracion macular seca (no exudativa) y degeneracion macular humeda (exudativa). La degeneracion macular seca (DMS seca, DMS no exudativa, o DMS no neovascular) esta asociada con la formacion de residuos de depositos amarillos, conocidos como drusas, bajo la retina. La gran formacion de drusas causa perturbaciones en la circulacion sangumea a la retina, especialmente a la macula, que conduce a vision borrosa, provocando asf alteracion visual. Aunque la degeneracion macular seca no produce una perdida repentina de vision, puede desarrollarse en una degeneracion macular humeda. Bajo la retina, esta el coroide que contiene un conjunto de vasos enterrados dentro del tejido fibroso y el epitelio pigmentario que cubre la capa coroidea. La degeneracion macula humeda (DMS humeda, dMs exudativa, o DMS neovascular) esta asociado con la angiogenesis del area coroide bajo la retina. El estallido de estos neovasos debiles produce hemorragia y exudacion, que conduce a degeneracion en el area macular de la retina, provocando asf alteracion visual. Debido a que la degeneracion macular humeda se desarrolla muy rapidamente, se sabe que la vision puede ser deteriorada en varias semanas; o que la perdida de vision puede producirse entre 2 meses y 3 anos.
Como terapia para la degeneracion macular, estan siendo actualmente usadas una terapia fotodinamica (PDT) y una terapia de inyeccion de anticuerpo contra el factor de crecimiento angiogenico. La terapia fotodinamica es un procedimiento que comprende inyectar un fotosensibilizador, Visudyne, a traves de los vasos sangumeos, seguido de irradiacion del ojo con un laser espedfico reactivo solo al fotosensibilizador en el momento cuando el fotosensibilizador llega a los neovasos de la retina, de manera que destruye selectivamente los neovasos. Sin embargo, la terapia fotodinamica produce muchos casos recurrentes despues del tratamiento, que requiere tratamientos repetitivos. Y, por lo tanto, existe el inconveniente que los tratamientos repetitivos producen dano de la propia retina. La terapia de inyeccion de anticuerpo es un procedimiento que inyecta directamente en la retina un anticuerpo anti-VEGF que inhibe la formacion y proliferacion de neovasos mediante la union selectiva al factor de crecimiento endotelial vascular (VEGF) cntico para la formacion y progresion de neovasos. Como un farmaco de protema usado en la terapia de inyeccion de anticuerpo, existe Lucentis y Avastin. Lucentis ha sido autorizado por la FDA como agente terapeutico de degeneracion macular humeda. Aunque Avastin esta autorizado para tratar cancer, esta siendo clmicamente usado para tratar DMS humeda.
La terapia de inyeccion de anticuerpo tiene algunos inconvenientes: por ejemplo, requiere alto coste terapeutico, administracion local (especialmente administracion directa en el ojo) e inyecciones repetidas. Por tanto, en terminos de cumplimiento terapeutico del paciente con el farmaco, coste terapeutico, etc., existe una necesidad de desarrollar una formulacion de colirio (no inyectable) basada en un compuesto sintetico de bajo peso molecular.
Descripcion detallada de la invencion
PROBLEMA TECNICO
Los presentes inventores realizaron diversas investigaciones para desarrollar compuestos eficaces para prevenir y
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tratar degeneracion macular. Como resultado, los presentes inventores descubrieron que ciertos derivados de benzopirano que tienen efectos terapeuticos para cancer, artritis reumatoide, etc., previamente informados por los presentes inventores pueden prepararse como una formulacion de colirio basada en un material de bajo peso molecular; y aplicarse utilmente para la prevencion y el tratamiento de degeneracion macular, sin inyectar directamente en el sitio afectado como en la terapia de inyeccion de anticuerpo. Derivados de benzopirano se desvelan en Park Shi-Young et al. (2008), documentos EP 1782812 yWO 2004/014898.
Por tanto, es un objeto de la presente invencion proporcionar una composicion farmaceutica para prevenir o tratar degeneracion macular, que comprende un cierto derivado de benzopirano como principio activo.
SOLUCION TECNICA
Segun la presente invencion, se proporciona una composicion farmaceutica que comprende (2R,3R,4S)-6-amino-4- [N-(4-clorofenil)-N-(1H-imidazol-2-ilmetil)amino]-3-hidroxi-2-metil-2-dimetoximetil-3,4-dihidro-2H-1-benzopirano o una sal farmaceuticamente aceptable del mismo como principio activo para su uso en la prevencion o el tratamiento de degeneracion macular, en la que la composicion farmaceutica es una formulacion de colirio para administrar a la cornea de un ojo, para administrar el principio activo a la retina del ojo.
La presente divulgacion se refiere a una composicion farmaceutica para prevenir o tratar degeneracion macular, que comprende un compuesto de formula 1 o una sal farmaceuticamente aceptable del mismo, como principio activo:
<Formula 1>
imagen1
en la que
R1 representa H, CN, NO2 o NH2, R2 representa
CH
/0R
OR
a
a
R3 y R4 son independientes entre sf y representan H, Cl, Br, F, alquilo C1 ~ C3 lineal o ramificado, ORb, CF3, OCF3, NO2 o CO2Rb,
Ra representa alquilo C1 ~ C4 lineal o ramificado,
Rb representa H o alquilo C1 ~ C3, y * representa el centro quiral.
La presente divulgacion se refiere a una composicion farmaceutica para prevenir o tratar degeneracion macular, que comprende (2R,3R,4S)-6-amino-4-[N-(4-clorofenil)-N-(1H-imidazol-2-ilmetil)amino]-3-hidroxi-2-metil-2-dimetoximetil-
3.4- dihidro-2H-1-benzopirano o una sal farmaceuticamente aceptable del mismo como principio activo.
La presente divulgacion se refiere a una formulacion de colirio para prevenir o tratar degeneracion macular, que comprende (2R,3R,4S)-6-amino-4-[N-(4-clorofenil)-N-(1H-imidazol-2-ilmetil)amino]-3-hidroxi-2-metil-2-dimetoximetil-
3.4- dihidro-2H-1-benzopirano o una sal farmaceuticamente aceptable del mismo como principio activo. La formulacion de colirio puede tener una forma de solucion o una forma de suspension.
EFECTOS VENTAJOSOS
Se descubrio recientemente por la presente divulgacion que el compuesto de formula 1 o una sal farmaceuticamente aceptable del mismo puede ser utilmente aplicado a la prevencion y el tratamiento de degeneracion macular, la enfermedad degenerativa del capilar coroideo de la retina. Especialmente, se descubre por la presente invencion que, cuando (2R,3R,4S)-6-amino-4-[N-(4-clorofenil)-N-(1H-imidazol-2-ilmetil)amino]-3-hidroxi-2-metil-2-dimetoximetil-
3.4- dihidro-2H-1-benzopirano o una sal farmaceuticamente aceptable del mismo se administra a la cornea en forma
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de colirios, se administra a la retina sin inhibir la regeneracion normal de celulas epiteliales de la cornea. Por tanto, el compuesto de formula 1, que incluye (2R,3R,4S)-6-amino-4-[N-(4-clorofenil)-N-(1H-imidazol-2-ilmetil)amino]-3- hidroxi-2-metil-2-dimetoximetil-3,4-dihidro-2H-1-benzopirano, o una sal farmaceuticamente aceptable del mismo, puede ser utilmente aplicado para prevenir o tratar degeneracion macular en una formulacion de colirio.
Descripcion de dibujos
La FIG. 1 es los resultados (fotograffas) obtenidos evaluando efectos inhibidores contra la angiogenesis de la cornea en modelos animales con dano de la cornea.
Las FIG. 2 y 3 son los resultados (graficos) obtenidos evaluando efectos inhibidores contra la angiogenesis de la cornea en modelos animales con dano de la cornea.
La FIG. 4 es los resultados obtenidos evaluando efectos inhibidores contra la expresion del receptor 2 de VEGF (FLK-1).
La FIG. 5 es los resultados (fotograffas) obtenidos evaluando efectos sobre la regeneracion normal de las celulas epiteliales de la cornea.
La FIG. 6 es los resultados (graficos) obtenidos evaluando efectos sobre la regeneracion normal de las celulas epiteliales de la cornea.
La FIG. 7 es los resultados (fotograffas) obtenidos evaluando efectos inhibidores contra la angiogenesis de la retina en ratas Brown Norway.
La FIG. 8 es los resultados (graficos) obtenidos evaluando efectos inhibidores contra la angiogenesis de la retina en ratas Brown Norway.
La FIG. 9 es los resultados (fotograffas) obtenidos evaluando efectos inhibidores contra la angiogenesis de la retina en minicerdos.
La FIG. 10 es los resultados (graficos) obtenidos evaluando efectos inhibidores contra la angiogenesis de la retina en minicerdos.
La FIG. 11 es los resultados (fotograffas) obtenidos evaluando efectos inhibidores de la solucion de colirio y la suspension de colirio contra la angiogenesis de la retina.
La FIG. 12 es los resultados (graficos) obtenidos evaluando efectos inhibidores de la solucion de colirio y la suspension de colirio contra la angiogenesis de la retina.
MEJOR MODO PARA LLEVAR A CABO LA INVENCION
La presente divulgacion describe una composicion farmaceutica para prevenir o tratar degeneracion macular, que comprende un compuesto de formula 1 o una sal farmaceuticamente aceptable del mismo como principio activo:
<Formula 1>
imagen2
en la que
R1 representa H, CN, NO2 o NH2, R2 representa
CH
/0R
OR
a
a
R3 y R4 son independientes entre sf y representan H, Cl, Br, F, alquilo C1 ~ C3 lineal o ramificado, ORb, CF3, OCF3, NO2 o CO2Rb,
Ra representa alquilo C1 ~ C4 lineal o ramificado,
Rb representa H o alquilo C1-C3, y * representa el centro quiral.
En la composicion farmaceutica de la presente divulgacion, el compuesto de formula 1 puede seleccionarse del grupo que consiste en:
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(2S,3S,4R)-6-nitro-4-[N-(4-clorofenil)-N-(1H-imidazol-2-ilmetil)amino]-3-hidroxi-2-metil-2-dimetoximetil-3,4-
dihidro-2H-1-benzopirano;
(2S,3R,4S)-6-nitro-4-[N-(4-clorofenil)-N-(1H-imidazol-2-ilmetil)amino]-3-hidroxi-2-metil-2-dimetoximetil-3,4-
dihidro-2H-1-benzopirano;
(2R,3R,4S)-6-nitro-4-[N-(4-clorofenil)-N-(1H-imidazol-2-ilmetil)amino]-3-hidroxi-2-metil-2-dimetoximetil-3,4-
dihidro-2H-1-benzopirano;
(2R,3S,4R)-6-nitro-4-[N-(4-clorofenil)-N-(1H-imidazol-2-ilmetil)amino]-3-hidroxi-2-metil-2-dimetoximetil-3,4-
dihidro-2H-1-benzopirano;
(2S,3S,4R)-6-nitro-4-[N-(4-trifluorometilfenil)-N-(1H-imidazol-2-ilmetil)amino]-3-hidroxi-2-metil-2-dimetoximetil-
3.4- dihidro-2H-1-benzopirano;
(2S,3S,4R)-6-nitro-4-[N-(4-metoxifenil)-N-(1H-imidazol-2-ilmetil)amino]-3-hidroxi-2-metil-2-dimetoximetil-3,4-
dihidro-2H-1-benzopirano;
(2S,3S,4R)-6-nitro-4-[N-(4-trifluorometoxifenil)-N-(1H-imidazol-2-ilmetil)amino]-3-hidroxi-2-metil-2-dimetoximetil-
3.4- dihidro-2H-1-benzopirano;
(2S,3S,4R)-6-nitro-4-[N-(4-bromofenil)-N-(1H-imidazol-2-ilmetil)amino]-3-hidroxi-2-metil-2-dimetoximetil-3,4-
dihidro-2H-1-benzopirano;
(2S,3S,4R)-6-nitro-4-[N-(2,4-dimetilfenil)-N-(1H-imidazol-2-ilmetil)amino]-3-hidroxi-2-metil-2-dimetoximetil-3,4-
dihidro-2H-1-benzopirano;
(2S,3S,4R)-6-nitro-4-[N-(2-isopropilfenil)-N-(1H-imidazol-2-ilmetil)amino]-3-hidroxi-2-metil-2-dimetoximetil-3,4-
dihidro-2H-1-benzopirano;
(2S,3S,4R)-6-nitro-4-[N-(2,3-dimetilfenil)-N-(1H-imidazol-2-ilmetil)amino]-3-hidroxi-2-metil-2-dimetoximetil-3,4-
dihidro-2H-1-benzopirano;
(2R,3R,4S)-6-nitro-4-[N-(2,3-dimetilfenil)-N-(1H-imidazol-2-ilmetil)amino]-3-hidroxi-2-metil-2-dimetoximetil-3,4-
dihidro-2H-1-benzopirano;
(2R,3R,4S)-6-nitro-4-[N-(4-bromofenil)-N-(1H-imidazol-2-ilmetil)amino]-3-hidroxi-2-metil-2-dimetoximetil-3,4-
dihidro-2H-1-benzopirano;
(2R,3R,4S)-6-nitro-4-[N-(4-metoxifenil)-N-(1H-imidazol-2-ilmetil)amino]-3-hidroxi-2-metil-2-dimetoximetil-3,4-
dihidro-2H-1-benzopirano;
(2S,3S,4R)-6-nitro-4-[N-(4-fluorofenil)-N-(1H-imidazol-2-ilmetil)amino]-3-hidroxi-2-metil-2-dimetoximetil-3,4-
dihidro-2H-1-benzopirano;
(2S,3S,4R)-6-nitro-4-[N-(2-metoxifenil)-N-(1H-imidazol-2-ilmetil)amino]-3-hidroxi-2-metil-2-dimetoximetil-3,4-
dihidro-2H-1-benzopirano;
(2R,3R,4S)-6-nitro-4-[N-(2-isopropilfenil)-N-(1H-imidazol-2-ilmetil)amino]-3-hidroxi-2-metil-2-dimetoximetil-3,4-
dihidro-2H-1-benzopirano;
(2R,3R,4S)-6-nitro-4-[N-(2-metoxifenil)-N-(1H-imidazol-2-ilmetil)amino]-3-hidroxi-2-metil-2-dimetoximetil-3,4-
dihidro-2H-1-benzopirano;
(2R,3R,4S)-6-nitro-4-[N-(3-clorofenil)-N-(1H-imidazol-2-ilmetil)amino]-3-hidroxi-2-metil-2-dimetoximetil-3,4-
dihidro-2H-1-benzopirano;
(2S,3S,4R)-6-nitro-4-[N-(3-clorofenil)-N-(1H-imidazol-2-ilmetil)amino]-3-hidroxi-2-metil-2-dimetoximetil-3,4-
dihidro-2H-1-benzopirano;
(2R,3R,4S)-6-nitro-4-[N-(4-trifluorometoxifenil)-N-(1H-imidazol-2-ilmetil)amino]-3-hidroxi-2-metil-2-dimetoximetil-
3.4- dihidro-2H-1-benzopirano;
(2S,3S,4R)-6-ciano-4-[N-(4-clorofenil)-N-(1H-imidazol-2-ilmetil)amino]-3-hidroxi-2-metil-2-dimetoximetil-3,4-
dihidro-2H-1-benzopirano;
(2R,3R,4S)-6-amino-4-[N-(4-clorofenil)-N-(1H-imidazol-2-ilmetil)amino]-3-hidroxi-2-metil-2-dimetoximetil-3,4-
dihidro-2H-1-benzopirano;
(2S,3S,4R)-6-amino-4-[N-(4-clorofenil)-N-(1H-imidazol-2-ilmetil)amino]-3-hidroxi-2-metil-2-dimetoximetil-3,4-
dihidro-2H-1-benzopirano;
(2S,3S,4R)-6-amino-4-[N-(4-trifluorometilfenil)-N-(1H-imidazol-2-ilmetil)amino]-3-hidroxi-2-metil-2-dimetoximetil-
3.4- dihidro-2H-1-benzopirano;
(2R,3R,4S)-6-amino-4-[N-(4-trifluorometoxifenil)-N-(1H-imidazol-2-ilmetil)amino]-3-hidroxi-2-metil-2-
dimetoximetil-3,4-dihidro-2H-1-benzopirano;
(2R,3R,4S)-6-amino-4-[N-(2,3-dimetilfenil)-N-(1H-imidazol-2-ilmetil)amino]-3-hidroxi-2-metil-2-dimetoximetil-3,4-
dihidro-2H-1-benzopirano;
(2R,3R,4S)-6-amino-4-[N-(4-metoxifenil)-N-(1H-imidazol-2-ilmetil)amino]-3-hidroxi-2-metil-2-dimetoximetil-3,4-
dihidro-2H-1-benzopirano;
(2R,3R,4S)-6-amino-4-[N-(4-bromofenil)-N-(1H-imidazol-2-ilmetil)amino]-3-hidroxi-2-metil-2-dimetoximetil-3,4-
dihidro-2H-1-benzopirano;
(2S,3S,4R)-6-amino-4-[N-(2,3-dimetilfenil)-N-(1H-imidazol-2-ilmetil)amino]-3-hidroxi-2-metil-2-dimetoximetil-3,4-
dihidro-2H-1-benzopirano;
(2S,3S,4R)-6-amino-4-[N-(2-metoxifenil)-N-(1H-imidazol-2-ilmetil)amino]-3-hidroxi-2-metil-2-dimetoximetil-3,4-
dihidro-2H-1-benzopirano;
(2S,3S,4R)-6-amino-4-[N-(4-metoxifenil)-N-(1H-imidazol-2-ilmetil)amino]-3-hidroxi-2-metil-2-dimetoximetil-3,4-
dihidro-2H-1-benzopirano;
(2S,3S,4R)-6-amino-4-[N-(2,4-dimetilfenil)-N-(1H-imidazol-2-ilmetil)amino]-3-hidroxi-2-metil-2-dimetoximetil-3,4-
dihidro-2H-1-benzopirano;
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(2S,3S,4R)-6-amino-4-[N-(2-isopropilfenil)-N-(1H-imidazol-2-ilmetil)amino]-3-hidroxi-2-metil-2-dimetoximetil-3,4-
dihidro-2H-1-benzopirano;
(2S,3S,4R)-6-amino-4-[N-(4-trifluorometoxifenil)-N-(1H-imidazol-2-ilmetil)amino]-3-hidroxi-2-metil-2-
dimetoximetil-3,4-dihidro-2H-1-benzopirano;
(2S,3S,4R)-6-amino-4-[N-(4-bromofenil)-N-(1H-imidazol-2-ilmetil)amino]-3-hidroxi-2-metil-2-dimetoximetil-3,4-
dihidro-2H-1-benzopirano; y
(2S,3S,4R)-6-amino-4-[N-(4-fluorofenil)-N-(1H-imidazol-2-ilmetil)amino]-3-hidroxi-2-metil-2-dimetoximetil-3,4-
dihidro-2H-1-benzopirano.
Entre los compuestos de formula 1, el compuesto especialmente preferible es (2R,3R,4S)-6-amino-4-[N-(4- clorofenil)-N-(lH-imidazol-2-ilmetil)amino]-3-hidroxi-2-metil-2-dimetoximetil-3,4-dihidro-2H-1-benzopirano o una sal farmaceuticamente aceptable del mismo. Por tanto, la presente divulgacion se refiere a una composicion farmaceutica para prevenir o tratar degeneracion macular, que comprende (2R,3R,4S)-6-amino-4-[N-(4-clorofenil)-N- (1H-imidazol-2-ilmetil)amino]-3-hidroxi-2-metil-2-dimetoximetil-3,4-dihidro-2H-1-benzopirano o una sal farmaceuticamente aceptable del mismo como principio activo.
El compuesto de formula 1 puede usarse como una sal farmaceuticamente aceptable, que incluye, por ejemplo, una sal de adicion de acido derivada de acidos libres farmaceuticamente aceptables, una sal de metal alcalino (sal de sodio, sal de potasio, etc.), y una sal de metal alcalinoterreo (sal de calcio, sal de magnesio, etc.). El acido libre incluye un acido inorganico y un acido organico. El acido inorganico incluye acido clortndrico, acido bromlddrico, acido mtrico, acido sulfurico, acido perclorico, acido fosforico, etc. El acido organico incluye acido cftrico, acido acetico, acido lactico, acido maleico, acido fumarico, acido gluconico, acido metanosulfonico, acido glicolico, acido succmico, acido tartarico, acido galacturonico, acido embonico, acido glutamico, acido aspartico, acido oxalico, acido (D) o (L) malico, acido maleico, acido metanosulfonico, acido etanosulfonico, acido 4-toluenosulfonico, acido salidlico, acido dtrico, acido benzoico, acido malonico, etc. Ejemplos de las sales farmaceuticamente aceptables del compuesto de formula 1 incluyen acetato, aspartato, benzoato, besilato, bicarbonato/carbonato, bisulfato/sulfato, borato, camsilato, citrato, edicilato, ecilato, formiato, fumarato, gluceptato, gluconato, glucuronato, hexafluorofosfato, hibenzato, clorhidrato/cloruro, bromhidrato/bromuro, yodhidrato/yoduro, isetionato, lactato, malato, maleato, malonato, mesilato, metilsulfato, naftilato, 2-napsilato, nicotinato, nitrato, orotato, oxalato, palmitato, famoato, fosfato/hidrogenofosfato/dihidrogenofosfato, sacarato, estearato, succinato, tartrato, tosilato, trifluoroacetato, sal de aluminio, sal de arginina, sal de benzatina, sal de calcio, sal de colina, sal de dietilamina, sal de diolamina, sal de glicina, sal de lisina, sal de magnesio, sal de meglumina, sal de olamina, sal de potasio, sal de sodio, sal de trometamina, sal de cinc, etc. Entre ellos, se prefieren clorhidrato y/o trifluoroacetato.
Las sales farmaceuticamente aceptables del compuesto de formula 1 pueden prepararse segun procedimientos convencionales. Por ejemplo, la sal de adicion de acido puede prepararse disolviendo el compuesto de formula 1 en un disolvente organico miscible en agua, tal como acetona, metanol, etanol o acetonitrilo; y entonces anadiendo un acido organico en exceso o una solucion acuosa de un acido inorganico, para precipitar o cristalizar la sal resultante. Posteriormente, la sal de adicion de acido puede aislarse evaporando el disolvente o el exceso de acido y entonces secando el residuo resultante; o por filtracion por aspiracion de la sal precipitada.
Y, por tanto, el compuesto de formula 1 o una sal farmaceuticamente aceptable del mismo incluye sus isomeros, hidratos y solvatos.
El compuesto de formula 1 o una sal farmaceuticamente aceptable del mismo muestra una actividad inhibitoria contra la angiogenesis de la cornea y actividad inhibitoria contra la expresion del marcador de angiogenesis de la cornea, FLK-1 (veanse las FIG. 1 a 4). La capacidad de curacion normal (capacidad de regeneracion) de celulas epiteliales de la cornea no es inhibida por la composicion farmaceutica de la presente invencion (veanse las FIG. 5 y 6). Y, por tanto, el compuesto de formula 1 o una sal farmaceuticamente aceptable del mismo muestra excelente actividad para prevenir o tratar degeneracion macular, una enfermedad inducida por degeneracion del capilar coroideo de la retina (veanse las FIG. 7 a 10). Especialmente, se encuentra que el compuesto de formula 1 o una sal farmaceuticamente aceptable del mismo puede prepararse en una forma de formulacion de colirio externa administrable por via topica, que muestra excelente actividad para prevenir o tratar degeneracion macular sin inyectar en el sitio afectado (veanse las FIG. 11 y 12). Ademas, se encuentra por la presente invencion que, cuando la formulacion de colirio se administra a la cornea, el principio activo es eficazmente administrado a la retina, mientras que solo una cantidad despreciable es absorbida absorbed en la sangre (vease la Tabla 1).
Por tanto, la presente divulgacion se refiere a una formulacion de colirio para prevenir o tratar degeneracion macular, que comprende un compuesto de formula 1 o una sal farmaceuticamente aceptable del mismo como principio activo. En particular, la presente divulgacion se refiere a una formulacion de colirio para prevenir o tratar degeneracion macular, que comprende (2R,3R,4S)-6-amino-4-[N-(4-clorofenil)-N-(1H-imidazol-2-ilmetil)amino]-3-hidroxi-2-metil-2- dimetoximetil-3,4-dihidro-2H-1-benzopirano o una sal farmaceuticamente aceptable del mismo como principio activo. La formulacion de colirio puede tener una forma de solucion o una forma de suspension.
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formula 1 o una sal farmaceuticamente aceptable del mismo (por ejemplo, (2R,3R,4S)-6-amino-4-[N-(4-clorofenil)-N- (1H-imidazol-2-ilmetil)amino]-3-hidroxi-2-metil-2-dimetoximetil-3,4-dihidro-2H-1-benzopirano o su sal). Y, por tanto, una formulacion de colirio en una forma de suspension puede comprender un agente de control de la viscosidad tal como polivinilpirrolidona reticulada (por ejemplo, povidona K-25) etc.; un agente isotonico tal como cloruro sodico, etc.; un estabilizador tal como EDTA etc.; un agente de tamponamiento tal como acido borico, borax, etc.; un agente de control del pH tal como acido clorhudrico, hidroxido sodico, etc., ademas del compuesto de formula 1 o una sal farmaceuticamente aceptable del mismo (por ejemplo, (2R,3R,4S)-6-amino-4-[N-(4-clorofenil)-N-(1H-imidazol-2- ilmetil)amino]-3-hidroxi-2-metil-2-dimetoximetil-3,4-dihidro-2H-1-benzopirano o su sal). Si fuera necesario, la composicion farmaceutica en la forma de formulacion de colirio puede esterilizarse segun procedimientos convencionales; o comprender ademas un agente suplementario tal como un conservante, un agente hidratante, un emulsionante, un agente solubilizante, una sal para controlar la presion osmotica y/o un agente de tamponamiento.
En la composicion farmaceutica de la presente divulgacion, el compuesto de formula 1 o una sal farmaceuticamente aceptable del mismo puede administrarse en una cantidad de normalmente aproximadamente 0,01 a aproximadamente 100 mgMa, preferentemente 0,03 a 80 mg/dfa basado en adultos que tienen 70 kg de peso corporal, aunque la cantidad puede cambiarse segun la edad del paciente, peso corporal, sexo, forma de dosificacion, condicion de salud, gravedad de la enfermedad, etc. La administracion puede llevarse a cabo en un intervalo apropiado, por ejemplo, en una dosis unica o en dosis divididas por dfa, segun las instrucciones del medico o farmaceutico.
La presente divulgacion se refiere al uso de un compuesto de formula 1 o una sal farmaceuticamente aceptable del mismo para la fabricacion de un medicamento para prevenir o tratar degeneracion macular:
<Formula 1>
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en la que R1, R2, R3 y R4 son los mismos como se definio anteriormente; y * representa el centro quiral.
En la presente divulgacion, el compuesto de formula 1 puede ser preferentemente (2R,3R,4S)-6-amino-4-[N-(4- clorofenil)-N-(1H-imidazol-2-ilmetil)amino]-3-hidroxi-2-metil-2-dimetoximetil-3,4-dihidro-2H-1-benzopirano. El
medicamento puede tener una forma de solucion o una forma de suspension. En la presente divulgacion, el compuesto de formula 1 o una sal farmaceuticamente aceptable del mismo puede administrarse en una cantidad de normalmente aproximadamente 0,01 a aproximadamente 100 mg/dfa, preferentemente 0,03 a 80 mg/dfa basado en adultos que tienen 70 kg de peso corporal, aunque la cantidad puede cambiarse segun la edad del paciente, peso corporal, sexo, forma de dosificacion, condicion de salud, gravedad de la enfermedad, etc. La administracion puede llevarse a cabo en un intervalo apropiado, por ejemplo, en una dosis unica o en dosis divididas por dfa, segun las instrucciones del medico o farmaceutico.
La presente divulgacion se refiere a un procedimiento para prevenir o tratar degeneracion macular en un paciente, que comprende administrar una cantidad terapeuticamente eficaz del compuesto de formula 1 o una sal farmaceuticamente aceptable del mismo al paciente en necesidad del mismo:
<Formula 1>
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O "R*
en la que R1, R2, R3 y R4 son los mismos como se definio anteriormente; y * representa el centro quiral.
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En el procedimiento para prevenir o tratar degeneracion macular de la presente divulgacion, el compuesto de formula 1 puede ser preferentemente (2R,3R,4S)-6-amino-4-[N-(4-clorofenil)-N-(1H-imidazol-2-ilmetil)amino]-3- hidroxi-2-metil-2-dimetoximetil-3,4-dihidro-2H-1-benzopirano. El compuesto puede administrate en una formulacion de colirio que tiene una forma de solucion o una forma de suspension. En el procedimiento para prevenir o tratar degeneracion macular de la presente divulgacion, el compuesto de formula 1 o una sal farmaceuticamente aceptable del mismo puede administrarse en una cantidad de normalmente aproximadamente 0,01 a aproximadamente 100 mg/dfa, preferentemente 0,03 a 80 mg/dfa basado en adultos con 70 kg de peso corporal, aunque la cantidad puede cambiarse segun la edad del paciente, peso corporal, sexo, forma de dosificacion, condicion de salud, gravedad de la enfermedad, etc. La administracion puede llevarse a cabo en un intervalo apropiado, por ejemplo, en una dosis unica o en dosis divididas por dfa, segun las instrucciones del medico o farmaceutico.
La presente divulgacion se describira en mas detalle con referencia a los siguientes ejemplos de preparacion y ejemplos. Estos ejemplos de preparacion y ejemplos son para fines ilustrativos solo y no pretenden limitar el alcance de la presente invencion.
Ejemplo de preparacion 1: Preparacion de (2S,3S,4R)-6-nitro-4-[N-(4-clorofenN)-N-(1H-imidazol-2- ilmetil)amino]-3-hidroxi-2-metil-2-dimetoximetil-3,4-dihidro-2H-1-benzopirano
Se disolvieron el compuesto de epoxido (2S,3S,4S)-6-nitro-2-metil-2-dimetoximetil-3,4-epoxi-3,4-dihidro-2H-1- benzopirano (437 mg, 1,55 mmoles) y (4-clorofenil)(1H-imidazol-2-ilmetil)amina (323 mg, 1,55 mmoles) en acetonitrilo (2 ml). A la solucion resultante se anadio anhidro cloruro de cobalto (CoCh) (202 mg, 1,55 mmoles). La mezcla de reaccion se agito a 60 °C durante 10 horas; y entonces se anadio una solucion acuosa saturada de NaHCO3 (5 ml) a la mezcla, que se extrajo con acetato de etilo (30 ml). La fase organica se lavo con salmuera, se seco sobre Na2SO4 anhidro, y entonces se concentro a presion reducida. El residuo resultante se purifico con cromatograffa en columna de gel de sflice (hexano:acetato de etilo=2:1) dando el compuesto del tftulo (304 mg, 40 %).
RMN 1H (200 MHz, CDCls) 8 1,49 (s, 3H), 3,60 (s, 3H), 3,63 (s, 3H), 4,32 (m,1 H), 4,57 (s, 1H), 5,14 (s a, 1H), 6,75 (s a, 2H), 6,97 (m, 4H), 7,27 (m, 2H), 7,93 (s, 1H), 8,08 (d, 1H).
Ejemplo de preparacion 2: Preparacion de (2S,3R,4S)-6-nitro-4-[N-(4-clorofenN)-N-(1H-imidazol-2- ilmetil)amino]-3-hidroxi-2-metil-2-dimetoximetil-3,4-dihidro-2H-1-benzopirano
Se preparo el compuesto del tftulo (76 mg, 34 %) segun los mismos procedimientos que en el Ejemplo de preparacion 1, usando el compuesto de epoxido (2S,3R,4R)-6-nitro-2-metil-2-dimetoximetil-3,4-epoxi-3,4-dihidro-2H- 1-benzopirano (129 mg, 0,46 mmoles) y (4-clorofenil)(1H-imidazol-2-ilmetil)amina (95 mg, 0,46 mmoles).
RMN 1H (200 MHz, CDCla) 8 1,66 (s, 3H), 3,60 (s, 3H), 3,69 (s, 3H), 3,87 (s a, 1H), 4,13 (m, 1H), 4,29 (d, 1H), 4,43 (d, 1H), 4,64 (s, 1H), 5,64 (d, 1H), 6,83 (d, 2H), 6,95 (m, 4H), 7,15 (d, 2H), 7,86 (s, 1H), 8,06 (m, 2H), 8,41 (s, 1H).
Ejemplo de preparacion 3: Preparacion de (2R,3R,4S)-6-nitro-4-[N-(4-clorofenil)-N-(1H-imidazol-2-
ilmetil)amino]-3-hidroxi-2-metil-2-dimetoximetil-3,4-dihidro-2H-1-benzopirano
Se preparo el compuesto del tftulo (2,13 g, 64%) segun los mismos procedimientos que en el Ejemplo de preparacion 1, usando el compuesto de epoxido (2R,3R,4R)-6-nitro-2-metil-2-dimetoximetil-3,4-epoxi-3,4-dihidro-2H- 1-benzopirano (1,038 g, 3,7 mmoles) y (4-clorofenil)(1H-imidazol-2-ilmetil)amina (766 mg, 3,7 mmoles).
RMN 1H (200 MHz, CDCls) 8 1,49 (s, 3H), 3,60 (s, 3H), 4,32 (m, 1H), 4,57 (s, 1H), 5,14 (s a, 1H), 6,75 (s a, 2H), 6,97 (m, 4H), 7,27 (m, 2H), 7,93 (s, 1H), 8,08 (d, 1H).
Ejemplo de preparacion 4: Preparacion de (2R,3S,4R)-6-nitro-4-[N-(4-clorofenil)-N-(1H-imidazol-2-
ilmetil)amino]-3-hidroxi-2-metil-2-dimetoximetil-3,4-dihidro-2H-1-benzopirano
Se preparo el compuesto del tftulo (269 mg, 63 %) segun los mismos procedimientos que en el Ejemplo de preparacion 1, usando el compuesto de epoxido (2R,3S,4S)-6-nitro-2-metil-2-dimetoximetil-3,4-epoxi-3,4-dihidro-2H- 1-benzopirano (250 mg, 0,88 mmoles) y (4-clorofenil)(1H-imidazol-2-ilmetil)amina (183 mg, 0,88 mmoles).
RMN 1H (200 MHz, CDCls) 8 1,66 (s, 3H), 3,60 (s, 3H), 3,69 (s, 3H), 3,87 (s a, 1H), 4,13 (m, 1H), 4,29 (d, 1H), 4,43 (d, 1H), 4,64 (s, 1H), 5,64 (d, 1H), 6,83 (d, 2H), 6,95 (m, 4H), 7,15 (d, 2H), 7,86 (s, 1H), 8,06 (m, 2H), 8,41 (s, 1H).
Ejemplo de preparacion 5: Preparacion de (2S,3S,4R)-6-nitro-4-[N-(4-trifluorometilfenil)-N-(1H-imidazol-2- ilmetil)amino]-3-hidroxi-2-metil-2-dimetoximetil-3,4-dihidro-2H-1-benzopirano
Se preparo el compuesto del tftulo (146 mg, 22%) segun los mismos procedimientos que en el Ejemplo de preparacion 1, usando el compuesto de epoxido (2S,3S,4S)-6-nitro-2-metil-2-dimetoximetil-3,4-epoxi-3,4-dihidro-2H- 1-benzopirano (356 mg, 1,26 mmoles) y (4-trifluorometilfenil)(1H-imidazol-2-ilmetil)amina (305 mg, 1,26 mmoles).
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Se preparo el compuesto del tttulo (280 mg, 28 %) segun los mismos procedimientos que en el Ejemplo de preparacion 1, usando el compuesto de epoxido (2S,3S,4S)-6-nitro-2-metil-2-dimetoximetil-3,4-epoxi-3,4-dihidro-2H- 1-benzopirano (591 mg, 2,10 mmoles) y (4-metoxifenil)(1H-imidazol-2-ilmetil)amina (427 mg, 2,10 mmoles).
RMN 1H (200 MHz, CDCls) 8 1,47 (s, 3H), 3,59 (d, 6H), 3,68 (s, 3H), 4,30 (m, 2H), 4,54 (m, 2H), 5,02 (d, 1H), 6,676,78 (m, 4H), 6,89-7,26 (m, 3H), 8,04 (m, 2H).
Ejemplo de preparacion 7: Preparacion de (2S,3S,4R)-6-nitro-4-[N-(4-trifluorometoxifenM)-N-(1H-imidazol-2- ilmetil)amino]-3-hidroxi-2-metil-2-dimetoximetil-3,4-dihidro-2H-1-benzopirano
Se preparo el compuesto del tttulo (181 mg, 47%) segun los mismos procedimientos que en el Ejemplo de preparacion 1, usando el compuesto de epoxido (2S,3S,4S)-6-nitro-2-metil-2-dimetoximetil-3,4-epoxi-3,4-dihidro-2H- 1-benzopirano (200 mg, 0,71 mmoles) y (4-trifluorometoxifenil)(1H-imidazol-2-ilmetil)amina (183 mg, 0,71 mmoles).
RMN 1H (200 MHz, CDCla) 8 1,50 (s, 3H), 3,60 (d, 6H), 4,2-4,50 (m, 2H), 4,58-5,65 (m, 2H), 5,18 (s, 1H), 6,91-6,95 (m, 7H), 8,00 (s, 1H), 8,05 (dd, 1H).
Ejemplo de preparacion 8: Preparacion de (2S,3S,4R)-6-nitro-4-[N-(4-bromofenN)-N-(1H-imidazol-2- ilmetil)amino]-3-hidroxi-2-metil-2-dimetoximetil-3,4-dihidro-2H-1-benzopirano
Se preparo el compuesto del tttulo (310 mg, 41 %) segun los mismos procedimientos que en el Ejemplo de preparacion 1, usando el compuesto de epoxido (2S,3S,4S)-6-nitro-2-metil-2-dimetoximetil-3,4-epoxi-3,4-dihidro-2H- 1-benzopirano (400 mg, 1,42 mmoles) y (4-bromofenil)(1H-imidazol-2-ilmetil)amina (359 mg, 1,42 mmoles).
RMN 1H (200 MHz, CDCh) 8 1,48 (s, 3H), 3,61 (d, 6H), 4,10-4,19 (m, 2H), 4,20-4,40 (m, 2H), 5,13 (s, 1H), 6,70-7,01 (m, 6H), 7,21 (s, 1H), 7,94 (s, 1H), 8,06 (dd, 1H).
Ejemplo de preparacion 9: Preparacion de (2S,3S,4R)-6-nitro-4-[N-(2,4-dimetilfenil)-N-(1H-imidazol-2- ilmetil)amino]-3-hidroxi-2-metil-2-dimetoximetil-3,4-dihidro-2H-1-benzopirano
Se preparo el compuesto del tttulo (231 mg, 33 %) segun los mismos procedimientos que en el Ejemplo de preparacion 1, usando el compuesto de epoxido (2S,3S,4S)-6-nitro-2-metil-2-dimetoximetil-3,4-epoxi-3,4-dihidro-2H- 1-benzopirano (400 mg, 1,42 mmoles) y (2,4-dimetilfenil)(1H-imidazol-2-ilmetil)amina (287 mg, 1,42 mmoles).
RMN 1H (200 MHz, CDCh) 8 1,39 (s, 3H), 2,19 (s, 3H), 2,47 (s, 3H), 3,59 (d, 6H), 4,15-4,82 (m, 5H), 6,80-6,89 (m, 5H), 7,58 (d, 1H), 7,94-7,99 (dd, 1H), 8,62 (m, 1H).
Ejemplo de preparacion 10: Preparacion de (2S,3S,4R)-6-nitro-4-[N-(2-isopropilfenil)-N-(1H-imidazol-2- ilmetil)amino]-3-hidroxi-2-metil-2-dimetoximetil-3,4-dihidro-2H-1-benzopirano
Se preparo el compuesto del tttulo (140 mg, 20%) segun los mismos procedimientos que en el Ejemplo de preparacion 1, usando el compuesto de epoxido (2S,3S,4S)-6-nitro-2-metil-2-dimetoximetil-3,4-epoxi-3,4-dihidro-2H- 1-benzopirano (400 mg, 1,42 mmoles) y (2-isopropilfenil)(1H-imidazol-2-ilmetil)amina (306 mg, 1,42 mmoles).
RMN 1H (200 MHz, CDCh) 8 1,22-1,29 (m, 10H), 3,60 (d, 6H), 4,07-4,63 (m, 5H), 6,79-7,35 (m, 6H), 7,78 (m, 1H), 7,99 (dd, 1H), 8,61 (m, 1H)
Ejemplo de preparacion 11: Preparacion de (2S,3S,4R)-6-nitro-4-[N-(2,3-dimetilfenil)-N-(1H-imidazol-2-
ilmetil)amino]-3-hidroxi-2-metil-2-dimetoximetil-3,4-dihidro-2H-1-benzopirano
Se preparo el compuesto del tttulo (253 mg, 37 %) segun los mismos procedimientos que en el Ejemplo de preparacion 1, usando el compuesto de epoxido (2S,3S,4S)-6-nitro-2-metil-2-dimetoximetil-3,4-epoxi-3,4-dihidro-2H- 1-benzopirano (400 mg, 1,42 mmoles) y (2,3-dimetilfenil)(1H-imidazol-2-ilmetil)amina (287 mg, 1,42 mmoles).
RMN 1H (200 MHz, CDCh) 8 1,39 (s, 3H), 2,17 (s, 3H), 2,41 (s, 3H), 3,61 (d, 6H), 4,26-4,74 (m, 5H), 6,76-6,95 (m, 4H), 6,98 (m, 1H), 7,58 (d, 1H), 7,95 (dd, 1H), 8,63 (d, 1H).
Ejemplo de preparacion 12: Preparacion de (2R,3R,4S)-6-nitro-4-[N-(2,3-dimetilfenil)-N-(1H-imidazol-2-
ilmetil)amino]-3-hidroxi-2-metil-2-dimetoximetil-3,4-dihidro-2H-1-benzopirano
Se preparo el compuesto del tttulo (416 mg, 49%) segun los mismos procedimientos que en el Ejemplo de preparacion 1, usando el compuesto de epoxido (2R,3R,4R)-6-nitro-2-metil-2-dimetoximetil-3,4-epoxi-3,4-dihidro-2H- 1-benzopirano (500 mg, 1,77 mmoles) y (2,3-dimetilfenil)(1H-imidazol-2-ilmetil)amina (358 mg, 1,77 mmoles).
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Se preparo el compuesto del tttulo (570 mg, 60 %) segun los mismos procedimientos que en el Ejemplo de preparacion 1, usando el compuesto de epoxido (2R,3R,4R)-6-nitro-2-metil-2-dimetoximetil-3,4-epoxi-3,4-dihidro-2H- 1-benzopirano (500 mg, 1,78 mmoles) y (4-bromofenil)(1H-imidazol-2-ilmetil)amina (450 mg, 1,78 mmoles).
RMN 1H (200 MHz, CDCls) 8 1,48 (s, 3H), 3,61 (d, 6H), 4,10-4,19 (m, 2H), 4,20-4,40 (m, 2H), 5,13 (s, 1H), 6,70-7,01 (m, 6H), 7,21 (s, 1H), 7,94 (s, 1H), 8,06 (dd, 1H).
Ejemplo de preparacion 14: Preparacion de (2R,3R,4S)-6-nitro-4-[N-(4-metoxifenM)-N-(1H-imidazol-2-
ilmetil)amino]-3-hidroxi-2-metil-2-dimetoximetil-3,4-dihidro-2H-1-benzopirano
Se preparo el compuesto del tttulo (446 mg, 86 %) segun los mismos procedimientos que en el Ejemplo de preparacion 1, usando el compuesto de epoxido (2R,3R,4R)-6-nitro-2-metil-2-dimetoximetil-3,4-epoxi-3,4-dihidro-2H- 1-benzopirano (300 mg, 1,06 mmoles) y (4-metoxifenil)(1H-imidazol-2-ilmetil)amina (216 mg, 1,06 mmoles).
RMN 1H (200 MHz, CDCla) 8 1,47 (s, 3H), 3,59 (d, 6H), 3,68 (s, 3H), 4,30 (m, 2H), 4,54 (m, 2H), 5,02 (d, 1H), 6,676,78 (m, 4H), 6,89-7,26 (m, 3H), 8,04 (m, 2H).
Ejemplo de preparacion 15: Preparacion de (2S,3S,4R)-6-nitro-4-[N-(4-fluorofenil)-N-(1H-imidazol-2-
ilmetil)amino]-3-hidroxi-2-metil-2-dimetoximetil-3,4-dihidro-2H-1-benzopirano
Se preparo el compuesto del tttulo (650 mg, 48 %) segun los mismos procedimientos que en el Ejemplo de preparacion 1, usando el compuesto de epoxido (2S,3S,4S)-6-nitro-2-metil-2-dimetoximetil-3,4-epoxi-3,4-dihidro-2H- 1-benzopirano (800 mg, 2,84 mmoles) y (4-fluorofenil)(1H-imidazol-2-ilmetil)amina (380 mg, 1,8 mmoles).
RMN 1H (200 MHz, CDCh) 8 1,49 (s, 3H), 3,60 (d, 6H), 4,30 (m, 2H), 4,60 (m, 2H), 5,05 (m, 1H), 6,76-6,97 (m, 7H), 7,95 (s, 1H), 8,03 (dd, 1H)
Ejemplo de preparacion 16: Preparacion de (2S,3S,4R)-6-nitro-4-[N-(2-metoxifenil)-N-(1H-imidazol-2-
ilmetil)amino]-3-hidroxi-2-metil-2-dimetoximetil-3,4-dihidro-2H-1-benzopirano
Se preparo el compuesto del tttulo (500 mg, 58 %) segun los mismos procedimientos que en el Ejemplo de preparacion 1, usando el compuesto de epoxido (2S,3S,4S)-6-nitro-2-metil-2-dimetoximetil-3,4-epoxi-3,4-dihidro-2H- 1-benzopirano (500 mg, 1,78 mmoles) y (2-metoxifenil)(1H-imidazol-2-ilmetil)amina (253 mg, 1,25 mmoles).
RMN 1H (200 MHz, CDCh) 8 1,38 (s, 3H), 3,60 (d, 6H), 3,91 (s, 3H), 3,97 (m, 1H), 4,74 (d, 1H), 4,60-4,84 (m, 3H),
6.80- 7,03 (m, 6H), 7,58 (m, 1H), 7,99 (dd, 1H), 8,86 (m, 1H)
Ejemplo de preparacion 17: Preparacion de (2R,3R,4S)-6-nitro-4-[N-(2-isopropilfenil)-N-(1H-imidazol-2- ilmetil)amino]-3-hidroxi-2-metil-2-dimetoximetil-3,4-dihidro-2H-1-benzopirano
Se preparo el compuesto del tftulo (72 mg, 42 %) segun los mismos procedimientos que en el Ejemplo de preparacion 1, usando el compuesto de epoxido (2R,3R,4R)-6-nitro-2-metil-2-dimetoximetil-3,4-epoxi-3,4-dihidro-2H- 1-benzopirano (100 mg, 0,35 mmoles) y (2-isopropilfenil)(1H-imidazol-2-ilmetil)amina (75 mg, 0,35 mmoles).
RMN 1H (200 MHz, CDCh) 8 1,22-1,29 (m, 10H), 3,60 (d, 6H), 4,07-4,63 (m, 5H), 6,79-7,35 (m, 6H), 7,78 (m, 1H), 7,99 (dd, 1H), 8,61 (m, 1H).
Ejemplo de preparacion 18: Preparacion de (2R,3R,4S)-6-nitro-4-[N-(2-metoxifenil)-N-(1H-imidazol-2- ilmetil)amino]-3-hidroxi-2-metil-2-dimetoximetil-3,4-dihidro-2H-1-benzopirano
Se preparo el compuesto del tftulo (580 mg, 67 %) segun los mismos procedimientos que en el Ejemplo de preparacion 1, usando el compuesto de epoxido (2R,3R,4R)-6-nitro-2-metil-2-dimetoximetil-3,4-epoxi-3,4-dihidro-2H- 1-benzopirano (500 mg, 1,78 mmoles) y (2-metoxifenil)(1H-imidazol-2-ilmetil)amina (231 mg, 1,78 mmoles).
RMN 1H (200 MHz, CDCh) 8 1,38 (s, 3H), 3,60 (d, 6H), 3,91 (s, 3H), 3,97 (m, 1H), 4,74 (d, 1H), 4,60-4,84 (m, 3H),
6.80- 7,03 (m, 6H), 7,58 (m, 1H), 7,99 (dd, 1H), 8,86 (m, 1H).
Ejemplo de preparacion 19: Preparacion de (2R,3R,4S)-6-nitro-4-[N-(3-clorofenil)-N-(1H-imidazol-2- ilmetil)amino]-3-hidroxi-2-metil-2-dimetoximetil-3,4-dihidro-2H-1-benzopirano
Se preparo el compuesto del tftulo (337 mg, 39 %) segun los mismos procedimientos que en el Ejemplo de preparacion 1, usando el compuesto de epoxido (2R,3R,4R)-6-nitro-2-metil-2-dimetoximetil-3,4-epoxi-3,4-dihidro-2H- 1-benzopirano (500 mg, 1,77 mmoles) y (3-clorofenil)(1H-imidazol-2-ilmetil)amina (366 mg, 1,77 mmoles).
5
10
15
20
25
30
35
40
45
50
Se preparo el compuesto del tftulo (280 mg, 35 %) segun los mismos procedimientos que en el Ejemplo de preparacion 1, usando el compuesto de epoxido (2S,3S,4S)-6-nitro-2-metil-2-dimetoximetil-3,4-epoxi-3,4-dihidro-2H- 1-benzopirano (450 mg, 1,6 mmoles) y (3-clorofenil)(1H-imidazol-2-ilmetil)amina (232 mg, 1,1 mmoles).
RMN 1H (200 MHz, CDCla) 8 1,51 (s, 3H), 3,61 (d, 6H), 4,20-4,57 (m, 2H), 4,57-4,59 (m, 2H), 5,17 (s, 1H), 6,69-6,73 (m, 3H), 6,94-7,01 (m, 4H), 7,89 (m, 1H), 8,04 (dd, 1H).
Ejemplo de preparacion 21: Preparacion de (2R,3R,4S)-6-nitro-4-[N-(4-trifluorometoxifenM)-N-(1H-imidazol-2- ilmetil)amino]-3-hidroxi-2-metil-2-dimetoximetil-3,4-dihidro-2H-1-benzopirano
Se preparo el compuesto del tftulo (155 mg, 40%) segun los mismos procedimientos que en el Ejemplo de preparacion 1, usando el compuesto de epoxido (2R,3R,4R)-6-nitro-2-metil-2-dimetoximetil-3,4-epoxi-3,4-dihidro-2H- 1-benzopirano (200 mg, 0,71 mmoles) y (4-trifluorometoxifenil)(1H-imidazol-2-ilmetil)amina 183 mg (0,71 mmoles).
RMN 1H (200 MHz, CDCla) 8 1,49 (s, 3H), 3,60 (d, 6H), 4,20-4,50 (m, 2H), 4,58-5,65 (m, 2H), 5,18 (s, 1H), 6,91-6,95 (m, 7H), 7,99 (s, 1H), 8,04 (dd, 1H).
Ejemplo de preparacion 22: Preparacion de (2S,3S,4R)-6-ciano-4-[N-(4-clorofenil)-N-(1H-imidazol-2- ilmetil)amino]-3-hidroxi-2-metil-2-dimetoximetil-3,4-dihidro-2H-1-benzopirano
Se preparo el compuesto del tftulo (106 mg, 28%) segun los mismos procedimientos que en el Ejemplo de preparacion 1, usando el compuesto de epoxido (2S,3S,4S)-6-ciano-2-metil-2-dimetoximetil-3,4-epoxi-3,4-dihidro- 2H-1-benzopirano (210 mg, 0,8 mmoles) y (4-clorofenil)(1H-imidazol-2-ilmetil)amina (167 mg, 0,8 mmoles).
RMN 1H (200 MHz, CDCh) 8 1,47 (s, 3H), 3,58 (s, 3H), 3,62 (s, 3H), 4,35 (m, 1H), 4,57 (s, 1H), 5,16 (s a, 1H), 6,816,93 (m, 3H), 7,17 (d, 1H), 7,38 (s, 1H), 7,51 (dd, 1H).
Ejemplo de preparacion 23: Preparacion de (2R,3R,4S)-6-amino-4-[N-(4-clorofenil)-N-(1H-imidazol-2-
ilmetil)amino]-3-hidroxi-2-metil-2-dimetoximetil-3,4-dihidro-2H-1-benzopirano
Se disolvio el compuesto de nitro (521 mg, 1,07 mmoles) preparado a partir del Ejemplo de preparacion 3 en
metanol (3 ml); y entonces se anadio 10 % de Pd/C (50 mg) al mismo. La mezcla se hidrogeno bajo presion de H2 de
3 atmosferas durante 12 horas. La mezcla de reaccion se filtro a traves de una almohadilla de Celite para eliminar un solido; y el filtrado se concentro. El residuo resultante se purifico con cromatograffa en columna de gel de sflice (metanol:diclorometano = 5:95) dando el compuesto del tftulo (368 mg, 75 %).
RMN 1H (200 MHz, CDCh) 8 1,42 (s, 3H), 3,61 (s, 6H), 4,27 (m, 2H), 4,42 (s, 1H), 4,52 (d, 1H), 5,24 (m, 1H), 6,29 (s, 1H), 6,58 (d, 2H), 6,70 (d, 2H), 6,98 (m, 3H), 7,41 (m, 2H).
Ejemplo de preparacion 24: Preparacion de (2S,3S,4R)-6-amino-4-[N-(4-clorofenil)-N-(1H-imidazol-2-
ilmetil)amino]-3-hidroxi-2-metil-2-dimetoximetil-3,4-dihidro-2H-1-benzopirano
Se disolvio el compuesto de nitro (177 mg, 0,36 mmoles) preparado a partir del Ejemplo de preparacion 1 en metanol (2 ml); y entonces se anadio una solucion acuosa 0,4 M de Cu(OAc)2 (0,38 ml, 0,15 mmoles) al mismo. Se anadio lentamente borohidruro de sodio (113 mg, 3,0 mmoles) a temperatura ambiente durante 10 minutos a la mezcla de reaccion. La mezcla de reaccion se agito durante una hora; y entonces se anadio acetato de etilo (5 ml) a la misma. Los precipitados negros se eliminaron por filtracion; y entonces se anadio una solucion acuosa saturada de NaHCO3 (5 ml) al filtrado. La mezcla se extrajo con acetato de etilo (30 ml). La fase organica se lavo con salmuera, se seco sobre sulfato de sodio anhidro, y entonces se concentro a vacfo para eliminar el disolvente. El residuo resultante se purifico con cromatograffa en columna de gel de sflice (n-hexano:acetato de etilo = 1:4) dando el compuesto del tftulo (58 mg, 35 %).
RMN 1H (200 MHz, CDCh) 8 1,42 (s, 3H), 3,61 (s, 6H), 4,27 (m, 2H), 4,52 (d, 1H), 4,42 (s, 1H), 5,24 (m, 1H), 6,29 (s, 1H), 6,58 (d, 2H), 6,70 (d, 2H), 6,98 (m, 3H), 7,41 (m, 2H).
Ejemplo de preparacion 25: Preparacion de (2S,3S,4R)-6-amino-4-[N-(4-trifluorometilfenil)-N-(1H-imidazol-2- ilmetil)amino]-3-hidroxi-2-metil-2-dimetoximetil-3,4-dihidro-2H-1-benzopirano
Se preparo el compuesto del tftulo (34 mg, 57 %) segun los mismos procedimientos que en el Ejemplo de preparacion 24, usando el compuesto de nitro (65 mg, 0,12 mmoles) preparado a partir del Ejemplo de preparacion
5.
RMN 1H (200 MHz, CDCh) 8 1,38 (s, 3H), 3,60 (s, 3H), 4,06-4,85 (m, 3H), 4,41 (s, 1H), 5,06 (s a, 2H), 6,31 (s, 1H), 6,57 (d, 2H), 6,80-7,18 (m, 7H)
5
10
15
20
25
30
35
40
45
Se preparo el compuesto del tftulo (23 mg, 24 %) segun los mismos procedimientos que en el Ejemplo de preparacion 23, usando el compuesto de nitro (100 mg, 0,19 mmoles) preparado a partir del Ejemplo de preparacion 21.
RMN 1H (200 MHz, CDCls) 8 1,50 (s, 3H), 3,60 (d, 6H), 4,20-4,50 (m, 2H), 4,59 (s, 2H), 5,18 (s, 1H), 6,30 (s, 1H), 6,60 (dd, 2H), 6,70-6,96 (m, 6H)
Ejemplo de preparacion 27: Preparacion de (2R,3R,4S)-6-amino-4-[N-(2,3-dimetilfenN)-N-(1H-imidazol-2- ilmetil)amino]-3-hidroxi-2-metil-2-dimetoximetil-3,4-dihidro-2H-1-benzopirano
Se preparo el compuesto del tftulo (19 mg, 15%) segun los mismos procedimientos que en el Ejemplo de preparacion 23, usando el compuesto de nitro (135 mg, 0,28 mmoles) preparado a partir del Ejemplo de preparacion 12.
RMN 1H (200 MHz, CDCla) 8 1,29 (s, 3H), 2,27 (s, 3H), 2,43 (s, 3H), 3,60 (s, 6H), 4,41-4,63 (m, 5H), 6,57 (dd, 1H),
6.70- 7,19 (m, 6H), 7,40 (d, 1H)
Ejemplo de preparacion 28: Preparacion de (2R,3R,4S)-6-amino-4-[N-(4-metoxifenil)-N-(1H-imidazol-2-
ilmetil)amino]-3-hidroxi-2-metil-2-dimetoximetil-3,4-dihidro-2H-1-benzopirano
Se preparo el compuesto del tftulo (21 mg, 23 %) segun los mismos procedimientos que en el Ejemplo de preparacion 23, usando el compuesto de nitro (100 mg, 0,21 mmoles) preparado a partir del Ejemplo de preparacion 14.
RMN 1H (200 MHz, CDCh) 8 1,36 (s, 3H), 3,60 (d, 6H), 3,64 (s, 3H), 4,20-4,60 (m, 3H), 4,45 (s, 1H), 4,70-4,90 (m, 2H), 6,50 (m, 1H), 6,70 (dd, 1H), 6,80-7,00 (m, 6H), 7,40 (d, 1H).
Ejemplo de preparacion 29: Preparacion de (2R,3R,4S)-6-amino-4-[N-(4-bromofenil)-N-(1H-imidazol-2-
ilmetil)amino]-3-hidroxi-2-metil-2-dimetoximetil-3,4-dihidro-2H-1-benzopirano
Se preparo el compuesto del tftulo (50 mg, 53 %) segun los mismos procedimientos que en el Ejemplo de preparacion 23, usando el compuesto de nitro (100 mg, 0,19 mmoles) preparado a partir del Ejemplo de preparacion 13.
RMN 1H (200 MHz, CDCh) 8 1,48 (s, 3H), 3,61 (d, 6H), 4,10-4,19 (m, 2H), 4,22 (s, 2H), 5,13 (s, 1H), 6,33-7,15 (m, 9H).
Ejemplo de preparacion 30: Preparacion de (2S,3S,4R)-6-amino-4-[N-(2,3-dimetilfenil)-N-(1H-imidazol-2- ilmetil)amino]-3-hidroxi-2-metil-2-dimetoximetil-3,4-dihidro-2H-1-benzopirano
Se preparo el compuesto del tftulo (35 mg, 54 %) segun los mismos procedimientos que en el Ejemplo de preparacion 23, usando el compuesto de nitro (70 mg, 0,14 mmoles) preparado a partir del Ejemplo de preparacion 11.
RMN 1H (200 MHz, CDCh) 8 1,29 (s, 3H), 2,27 (s, 3H), 2,43 (s, 3H), 3,60 (s, 6H), 4,41-4,63 (m, 5H), 6,57 (dd, 1H),
6.70- 7,19 (m, 6H), 7,40 (d, 1H).
Ejemplo de preparacion 31: Preparacion de (2S,3S,4R)-6-amino-4-[N-(2-metoxifenil)-N-(1H-imidazol-2-
ilmetil)amino]-3-hidroxi-2-metil-2-dimetoximetil-3,4-dihidro-2H-1-benzopirano
Se preparo el compuesto del tftulo (74 mg, 66 %) segun los mismos procedimientos que en el Ejemplo de preparacion 23, usando el compuesto de nitro (80 mg, 0,16 mmoles) preparado a partir del Ejemplo de preparacion 16.
RMN 1H (200 MHz, CDCh) 8 1,30 (s, 3H), 3,60 (d, 6H), 3,80 (s, 3H), 4,10-4,30 (m, 2H), 4,45 (s, 1H), 4,70-4,90 (m, 2H), 6,50 (dd, 1H), 6,70-7,00 (m, 7H), 7,40 (d, 1H).
Ejemplo de preparacion 32: Preparacion de (2S,3S,4R)-6-amino-4-[N-(4-metoxifenil)-N-(1H-imidazol-2-
ilmetil)amino]-3-hidroxi-2-metil-2-dimetoximetil-3,4-dihidro-2H-1-benzopirano
Se preparo el compuesto del tftulo (74 mg, 77 %) segun los mismos procedimientos que en el Ejemplo de
preparacion 23, usando el compuesto de nitro (103 mg, 0,21 mmoles) preparado a partir del Ejemplo de preparacion
6.
5
10
15
20
25
30
35
40
45
50
Se preparo el compuesto del tftulo (54 mg, 67 %) segun los mismos procedimientos que en el Ejemplo de preparacion 23, usando el compuesto de nitro (86 mg, 0,18 mmoles) preparado a partir del Ejemplo de preparacion
9.
RMN 1H (200 MHz, CDCl3) 8 1,26 (s, 3H), 2,20 (s, 3H), 2,43 (s, 3H), 3,58 (s, 6H), 4,36-4,54 (m, 3H), 4,60 (m, 2H), 6,56 (dd, 1H), 6,70 (dd, 1H), 6,80-7,15 (m, 6H), 7,36 (d, 1H).
Ejemplo de preparacion 34: Preparacion de (2S,3S,4R)-6-amino-4-[N-(2-isopropilfenil)-N-(1H-imidazol-2- ilmetil)amino]-3-hidroxi-2-metil-2-dimetoximetil-3,4-dihidro-2H-1-benzopirano
Se preparo el compuesto del tftulo (30 mg, 73 %) segun los mismos procedimientos que en el Ejemplo de
preparacion 23, usando el compuesto de nitro (45 mg, 0,09 mmoles) preparado a partir del Ejemplo de preparacion
10.
RMN 1H (200 MHz, CDCla) 8 1,22-1,29 (m, 9H), 3,60 (d, 6H), 4,10-4,62 (m, 5H), 6,50-6,77 (m, 2H), 6,85-7,30 (m, 6H), 7,60 (m, 1H).
Ejemplo de preparacion 35: Preparacion de (2S,3S,4R)-6-amino-4-[N-(4-trifluorometoxifenil)-N-(1H-imidazol-2- ilmetil)amino]-3-hidroxi-2-metil-2-dimetoximetil-3,4-dihidro-2H-1-benzopirano
Se preparo el compuesto del tftulo (34 mg, 72 %) segun los mismos procedimientos que en el Ejemplo de
preparacion 23, usando el compuesto de nitro (50 mg, 0,10 mmoles) preparado a partir del Ejemplo de preparacion
7.
RMN 1H (200 MHz, CDCla) 8 1,50 (s, 3H), 3,60 (d, 6H), 4,20-4,50 (m, 2H), 4,59 (s, 2H), 5,18 (s, 1H), 6,30 (s, 1H), 6,60 (dd, 2H), 6,70-6,96 (m, 6H).
Ejemplo de preparacion 36: Preparacion de (2S,3S,4R)-6-amino-4-[N-(4-bromofenil)-N-(1H-imidazol-2- ilmetil)amino]-3-hidroxi-2-metil-2-dimetoximetil-3,4-dihidro-2H-1-benzopirano
Se preparo el compuesto del tftulo (41 mg, 88 %) segun los mismos procedimientos que en el Ejemplo de
preparacion 23, usando el compuesto de nitro (50 mg, 0,10 mmoles) preparado a partir del Ejemplo de preparacion
8.
RMN 1H (200 MHz, CDCh) 8 1,48 (s, 3H), 3,61 (d, 6H), 4,10-4,19 (m, 2H), 4,22 (s, 2H), 5,13 (s, 1H), 6,33-7,15 (m, 9H).
Ejemplo de preparacion 37: Preparacion de (2S,3S,4R)-6-amino-4-[N-(4-fluorofenil)-N-(1H-imidazol-2- ilmetil)amino]-3-hidroxi-2-metil-2-dimetoximetil-3,4-dihidro-2H-1-benzopirano
Se preparo el compuesto del tftulo (44 mg, 95 %) segun los mismos procedimientos que en el Ejemplo de
preparacion 23, usando el compuesto de nitro (50 mg, 0,10 mmoles) preparado a partir del Ejemplo de preparacion
15.
RMN 1H (200 MHz, CDCh) 8 1,49 (s, 3H), 3,60 (d, 6H), 4,30 (m, 4H), 4,98 (s, 1H), 6,33 (s, 1H), 6,55 (dd, 2H), 6,606,92 (m, 6H).
Ejemplo 1. Evaluacion de efectos inhibidores contra la angiogenesis en modelos animales que tienen dano de la cornea
Las pruebas se realizaron usando ratas Sprague Dawley (8 semanas de edad, macho) como animales que tienen dano de la cornea (15 ratas para el grupo de experimento; y 1 rata para el grupo normal, respectivamente). El dano de la cornea se indujo aplicando una torunda de algodon recubierta con nitrato de plata a la superficie de las corneas de la rata, como para inducir un dano que tiene un diametro de 2 mm en la cornea central. En el tercer dfa despues de inducir el dano de las corneas, los presentes inventores confirmaron el establecimiento de modelos de induccion de angiogenesis de la cornea y entonces inyectaron por via subconjuntival una solucion (20 pl) preparada disolviendo el compuesto del Ejemplo de preparacion 23, es decir, (2R,3R,4S)-6-amino-4-[N-(4-clorofenil)-N-(1H- imidazol-2-ilmetil)amino]-3-hidroxi-2-metil-2-dimetoximetil-3,4-dihidro-2H-1-benzopirano (KR-31831) en solucion salina tamponada con fosfato (PBS) que contema 10 % de PEG 400, a la concentracion de 0,3 mg/ml. En caso del grupo de control, la PBS (20 pl) que contema 10 % de PEG 400 se inyecto por via subconjuntival. Como control positivo, se inyecto por via subconjuntival una solucion (20 pl) preparada disolviendo Avastin (usado como inhibidor de la angiogenesis) en PBS en la concentracion de 10 mg/ml. 1 semana despues de las administraciones de farmaco, las fotograffas de la angiogenesis de la cornea se mostraron en la FIG. 1. Se realizaron las evaluaciones que cuantifican las fotograffas de la FIG. 1 usando el programa Imagen J (NIH, EE.UU.) y los resultados de las mismas se mostraron en la FIG. 2.
5
10
15
20
25
30
35
40
45
50
55
Como se muestra en la FIG. 1, los modelos animales inyectados con el compuesto de la presente invencion mostraron la angiogenesis de la cornea mas baja que el grupo de control inyectado con PBS y el grupo positivo inyectado con Avastin. Y, por tanto, como se muestra en la FIG. 2, el grupo administrado con el compuesto de la presente invencion (KR) y el grupo administrado con Avastin (Ava), respectivamente, mostraron 52,6 ±10% y 66,4 ± 10,6 % de angiogenesis de la cornea, en comparacion con la angiogenesis de la cornea (100 %) del grupo de control (Cont). Por tanto, puede observarse que, incluso cuando el compuesto de la presente invencion se administro a concentracion mas baja que Avastin, tiene efecto inhibidor superior contra la angiogenesis de la cornea (FIG. 2).
Ejemplo 2. Evaluacion de los efectos inhibidores contra la angiogenesis en modelos animales que tienen dano de la cornea
Excepto por la realizacion de tanto la inyeccion por via subconjuntival como la administracion de colirio de (2R,3R,4S)-6-amino-4-[N-(4-clorofenil)-N-(1H-imidazol-2-ilmetil)amino]-3-hidroxi-2-metil-2-dimetoximetil-3,4-dihidro- 2H-1-benzopirano y Avastin, los efectos inhibidores contra la angiogenesis se evaluaron segun los mismos modos que en el Ejemplo 1. Para la inyeccion por via subconjuntival, los presentes inventores usaron una solucion (20 jl) preparada disolviendo (2R,3R,4S)-6-amino-4-[N-(4-clorofenil)-N-(1H-imidazol-2-ilmetil)amino]-3-hidroxi-2-metil-2- dimetoximetil-3,4-dihidro-2H-1-benzopirano en pBs que contema 10% de PEG 400, a la concentracion de 0,3 mg/ml; y una solucion (20 jl) preparada disolviendo Avastin en PBS a la concentracion de 10 mg/ml. Y, por tanto, para la administracion de colirio, los presentes inventores usaron cada solucion (50 jl, una gota) preparada disolviendo cada farmaco en PBS que contema 30% en peso de PEG (polietilenglicol 400) y 10% en peso de DMSO (dimetilsulfoxido) a las mismas concentraciones del mismo modo como se menciono anteriormente; y entonces ajustando el pH de la solucion resultante a pH 7 con acido clorlmdrico. Los resultados del mismo se muestran en la FIG. 3.
Como se muestra en la FIG. 3, en comparacion con la angiogenesis (100 %) del grupo de control (Cont), se mostro 29,3 ±8,6% de angiogenesis en caso del grupo administrado con Avastin (Ava); y se mostro 25,1 ± 10,8% de angiogenesis en caso del grupo administrado con el compuesto de la presente invencion (KR). Puede observarse que, incluso cuando el compuesto de la presente invencion se uso a concentracion mas baja que Avastin, tiene efecto inhibidor superior contra la angiogenesis (FIG. 3), que es el mismo que en el Ejemplo 1.
Ejemplo 3. Medicion de la expresion de un receptor 2 de VEGF (FLK-1)
Las pruebas se realizaron para confirmar la angiogenesis de la cornea como marcador. A una solucion de Trizole™ (200 jl) se anadieron cada tejido de la cornea obtenido de las ratas del Ejemplo 1. Se aislaron ARN totales y entonces se prepararon ADNc usando una transcriptasa inversa. Cada ADNc (5 jl) se mezclo con el primer conjunto de FLK-1 y luego se realizo amplificacion por PCR en un ciclador termico bajo las siguientes condiciones; desnaturalizacion a 94 °C durante 5 minutos, y entonces 35 ciclos de desnaturalizacion a 94 °C durante 20 segundos, hibridacion a 58 °C durante 1 minuto, y extension a 72 °C durante 25 segundos. Cada producto de PCR se cargo en 1 % de gel de agarosa; y se identificaron las bandas fluorescentes de bromuro de etidio resultantes. Los resultados del mismo se mostraron en la FIG. 4.
Como se muestra en la FIG. 4, puede observarse que el grupo (KR) inyectado por via subconjuntival con una solucion (20 jl) del compuesto de la presente invencion, es decir, (2R,3R,4S)-6-amino-4-[N-(4-clorofenil)-N-(1H- imidazol-2-ilmetil)amino]-3-hidroxi-2-metil-2-dimetoximetil-3,4-dihidro-2H-1-benzopirano en la concentracion de 0,3 mg/ml, mostro sorprendentemente baja expresion de FLK-1 (aproximadamente del 30 %) en la cornea, en comparacion con la expresion de FLK-1 en la cornea (100 %) en caso del grupo de control (No) inyectado con PBS (20 jl) y la expresion de FLK-1 en la cornea (aproximadamente el 59 %) en caso del grupo (Avastin) inyectado con Avastin (20 jl) a la concentracion de 10 mg/ml.
Ejemplo 4. Evaluacion de efectos sobre la regeneracion normal de celulas epiteliales de la cornea en modelos animales
Se establecieron modelos animales que teman dano en las celulas epiteliales de la cornea anestesiando ratas (8 semanas de edad, 200 g a 250 g) con una solucion mixta de rompun y zoletil (1 ml/kg) y luego raspando las celulas epiteliales de la cornea en el centro de la cornea en una forma circular que tema 2 mm de diametro con un bistun quirurgico. La eliminacion de celulas epiteliales de la cornea se confirmo con una solucion al 1 % de fluorescema. La formulacion de colirio (50 jl) usada en el Ejemplo 2 se administro dos veces al dfa, es decir, cada 12 horas. Se mostraron las corneas 0 horas, 18 horas, 36 horas despues de la administracion en la FIG. 5. Se realizaron evaluaciones que cuantifican las fotograffas de la FIG. 5 usando el programa Imagen J (NIH, EE.UU.) y los resultados de las mismas se mostraron en la FIG. 6.
Como se muestra en las FIG. 5 y 6, cuando cada tamano de dano epitelial de la cornea se comparo con la cornea completa, el grupo de control (Control) mostro 51 ± 9 % de tasa de curacion 0 horas despues de la administracion, 54 ± 10 % de tasa de curacion 18 horas despues de la administracion y 92 ± 6 % de tasa de curacion 36 horas despues de la administracion, respectivamente; y el grupo (colirio de KR) administrado con la formulacion de colirio que contema el compuesto de la presente invencion, es decir, (2R,3R,4S)-6-amino-4-[N-(4-clorofenil)-N-(1H-
5
10
15
20
25
30
35
40
45
50
55
60
imidazol-2-ilmetil)amino]-3-hidroxi-2-metil-2-dimetoximetil-3,4-dihidro-2H-1-benzopirano, mostro 52 ± 9 % de tasa de curacion 0 horas despues de la administracion, 55 ±9 % de tasa de curacion 18 horas despues de la administracion y 94 ± 8 % de tasa de curacion 36 horas despues de la administracion, respectivamente. Por tanto, puede observarse que la tasa de curacion normal de celulas epiteliales de la cornea no es inhibida por la formulacion de colirio que contiene el compuesto de la presente invencion.
Ejemplo 5. Observacion de efectos terapeuticos de degeneracion macular en modelos animales que tienen dano de la retina
Las pruebas se realizaron usando ratas Brown Norway (8 semanas de edad, macho) como animales que tienen dano de la retina (15 ratas para el grupo de experimento; y 1 rata para el grupo normal, respectivamente). La membrana de Bruch de la retina de cada rata Brown Norway se dano usando un laser Zeiss 532s a la intensidad de 200 mV, 30 ms. En el tercer dfa despues del dano por laser, el farmaco se administro en el humor vftreo con el fin de observar los vasos de la retina. El compuesto de la presente invencion, es decir, (2R,3R,4S)-6-amino-4-[N-(4- clorofenil)-N-(1H-imidazol-2-ilmetil)amino]-3-hidroxi-2-metil-2-dimetoximetil-3,4-dihidro-2H-1-benzopirano, se
administro con las soluciones (10 pl de cada solucion) obtenidas disolviendo en PBS que contema 30 % de PEG 400 y 10 % de DMSO, a las concentraciones de 0,1 mg/ml y 0,3 mg/ml. Se administro Avastin con la solucion (10 pl) obtenida disolviendo en PBS a la concentracion de 2,5 mg/ml. En caso del grupo de control, se administro PBS (10 pl). Ademas, se administro por via intraperitoneal (2R,3R,4S)-6-amino-4-[N-(4-clorofenil)-N-(1H-imidazol-2- ilmetil)amino]-3-hidroxi-2-metil-2-dimetoximetil-3,4-dihidro-2H-1-benzopirano con la solucion obtenida disolviendo en PBS que contema 30% de PEG 400 y 10% de DMSO, a la dosis de 25 mg/kg. 2 semanas despues de las administraciones de farmaco, se inyecto dextrano-FITC en el ventnculo izquierdo a la dosis de 25 mg/kg, seguido de enucleacion del ojo despues de 5 minutos; y entonces fijando en una solucion al 10 % de formalina. La cornea y el cristalino del ojo se extrajeron del ojo fijado, que entonces se observo bajo un microscopio de fluorescencia. La angiogenesis se identifico por la intensidad y la fuga de dextrano-FITC en el sitio del dano inducido por laser; y los resultados del mismo se mostraron en la FIG. 7. Las evaluaciones que cuantifican las fotograffas de la FIG. 7 se realizaron usando el programa Imagen J (NIH, USA) y los resultados del mismo se mostraron en la FIG. 8.
Como se muestra en FIG. 7, se observo una forma reticulada de los vasos de la retina normales (Normal) por la tincion por dextrano-FITC, mientras que la fuga de dextrano-FITC en el sitio del dano inducido por laser se observo en el caso del grupo de control (Control). Sin embargo, puede observarse que, en caso del grupo administrado con el compuesto de la presente invencion, el area de fuga de dextrano-FITC en el sitio del dano inducido por laser se redujo en comparacion con el grupo de control y el grupo administrado con Avastin.
La FIG. 8 muestra los resultados de evaluacion mediante la cuantificacion de las intensidades de fluorescencia en las fotograffas de la FIG. 7. Cuando la intensidad de fluorescencia de los vasos circundantes fue 100, el grupo de control (Control) administrado con una solucion salina esteril mostro 67 ± 3 de intensidad de fluorescencia; y el grupo administrado con Avastin (Ava) mostro 46 ± 3 de intensidad de fluorescencia. A diferencia, entre los grupos administrados con un compuesto de la presente divulgacion, el grupo administrado en el humor vftreo con 0,1 mg (0,1 mg/ml, VI) mostro 53 ± 2,8 de intensidad de fluorescencia; el grupo administrado en el humor vftreo con 0,3 mg (0,3 mg/ml, VI) mostro 45 ± 3,1 de intensidad de fluorescencia; y el grupo administrado por via intraperitoneal (25 mg/kg, IP) mostro 51 ± 5 de intensidad de fluorescencia. Por tanto, puede observarse que los grupos administrados con el compuesto de la presente divulgacion mostraron sorprendentemente baja intensidad de fluorescencia; y que, incluso cuando el compuesto de la presente divulgacion se inyecto a concentracion mas baja que Avastin conocido como un inhibidor de la angiogenesis, tiene efectos equivalentes o mas. Ademas, a partir de los resultados que la administracion intraperitoneal tambien mostro los efectos terapeuticos, puede observarse que la eficiencia en terminos del procedimiento de administracion es mas alta en comparacion con el agente terapeutico convencional.
Ejemplo 6. Medicion de efectos terapeuticos de degeneracion macular en modelos animales que tienen dano de la retina
Las pruebas se realizaron usando minicerdos de Yucatan (3 kg, macho) como modelos animales que tienen dano de la retina (15 cerdos para el grupo de experimento). Se establecieron los modelos de degeneracion macular de la retina segun los mismos procedimientos que en las ratas Brown Norway del Ejemplo 5. La formulacion de colirio (100 pl, 0,9 mg/ml) preparada segun los mismos procedimientos que en el Ejemplo 2 se administro cuatro veces por dfa durante 2 semanas. Para la inyeccion vftrea, la solucion del mismo compuesto (20 pl, 0,3 mg/ml) se inyecto en el humor vftreo una vez. 2 semanas despues de las administraciones, se inyecto por via intravenosa 1 % de fluorescema para observar el sitio del dano inducido por laser; y los efectos del compuesto de la presente divulgacion, es decir, (2R,3R,4S)-6-amino-4-[N-(4-clorofenil)-N-(1H-imidazol-2-ilmetil)amino]-3-hidroxi-2-metil-2- dimetoximetil-3,4-dihidro-2H-1-benzopirano. Los resultados se mostraron en la FIG. 9. Las evaluaciones que cuantifican las fotograffas de la FIG. 9 se realizaron usando el programa Imagen J (NIH, USA) y los resultados del mismo se mostraron en la FIG. 10.
Como se muestra en las FIG. 9 y 10, cuando la intensidad del grupo de control no administrado con farmaco fue 1, el grupo administrado con la formulacion de colirio (4 veces por dfa, 2 semanas) (Colirio) mostro 0,46 ±0,17 de intensidad; y el grupo administrado por via vftrea (Iny. vftrea) mostro 0,36 ±0,14 de intensidad. Por tanto, el compuesto de la presente invencion es eficaz para el tratamiento de degeneracion macular. Puede observarse que
el compuesto de la presente invencion muestra un excelente efecto terapeutico de degeneracion macular.
Ejemplo 7. Medicion de la administracion en la retina de la formulacion de colirio en modelos animales
Los presentes inventores evaluaron si la formulacion de colirio que contema (2R,3R,4S)-6-amino-4-[N-(4-clorofenil)- N-(1H-imidazol-2-ilmetil)amino]-3-hidroxi-2-metil-2-dimetoximetil-3,4-dihidro-2H-1-benzopirano penetraba a traves de 5 la cornea y entonces se administraba a la retina. Se usaron ratas Brown Norway (8 semanas de edad) en la prueba; y se establecieron los modelos animales segun los mismos procedimientos que en el Ejemplo 5. Las formulaciones de colirio (100 pl de cada formulacion) de los siguientes Ejemplos de formulacion 1 a 3 (es decir, las formulaciones de colirio en la forma de solucion de los Ejemplos de formulacion 1 y 2; y la formulacion de colirio en la forma de suspension del Ejemplo de formulacion 3) se administraron cuatro veces por dfa durante 2 semanas, 10 respectivamente. 2 semanas despues de las administraciones, se administro por via intravenosa 1 % de fluorescema para observar el sitio del dano inducido por laser; y los efectos del compuesto de la presente invencion, es decir, (2R,3R,4S)-6-amino-4-[N-(4-clorofenil)-N-(1H-imidazol-2-ilmetil)amino]-3-hidroxi-2-metil-2-dimetoximetil-3,4- dihidro-2H-1-benzopirano. Los resultados se mostraron en la FIG. 11. Se realizaron evaluaciones que cuantificaban las fotograffas de FIG. 11 usando el programa Imagen J (NIH, EE.UU.) y los resultados de las mismas se mostraron 15 en la FIG. 12.
Como se muestra en las FIG. 11 y 12, cuando la intensidad del grupo de control no administrado con farmaco fue el 100%, el grupo administrado con la formulacion de colirio en la forma de solucion que tiene la concentracion de 0,9 mg/ml (Colirio 0,9 mg/ml) mostro 64,3 ± 9,7 % de intensidad; el grupo administrado con la formulacion de colirio en la forma de solucion que tiene la concentracion de 0,6 mg/ml (Colirio 0,6 mg/ml) mostro 75,8 ± 11,6% de 20 intensidad; y el grupo administrado con la formulacion de colirio en la forma de suspension que tiene la concentracion de 0,6 mg/ml (Suspension 0,6 mg/ml) mostro 71,57 ±11,58% de intensidad. Por tanto, puede observarse que las formulaciones de colirio preparadas segun la presente divulgacion se administraron externamente y por via topica, aquellas muestran excelentes efectos terapeuticos de degeneracion macular.
Ejemplo 8. Medicion de la administracion en la retina de la formulacion de colirio en modelos animales
25 Los presentes inventores evaluaron si la formulacion de colirio que contiene (2R,3R,4S)-6-amino-4-[N-(4-clorofenil)- N-(1H-imidazol-2-ilmetil)amino]-3-hidroxi-2-metil-2-dimetoximetil-3,4-dihidro-2H-1-benzopirano penetraba a traves de la cornea y entonces se administraba a la retina. Se usaron ratas (8 semanas de edad) en la prueba; y la formulacion de colirio (50 pl) preparada en el siguiente Ejemplo de formulacion 1 se anadio gota a gota a cada ojo de la rata. Se midio el nivel de administracion del compuesto a la retina; y los resultados del mismo se muestran en la 30 siguiente tabla 1.
[Tabla 1]
Tiempo
Humor acuoso Humor vftreo Retina Plasma
30 minutos
1250 ng/ml 195 ng/ml 846 ng/ml N.D.
120 minutos
827 ng/ml 194 ng/ml 225 ng/ml 0,9 ng/ml
N.D.: no detectado
Como se muestra en la Tabla 1 anterior, el compuesto se detecto a los niveles de 1250 ng/ml en el humor acuoso, 195 ng/ml en el humor vftreo y 846 ng/ml en la retina, respectivamente, 30 minutos despues de la administracion.
35 120 minutos despues de la administracion, el compuesto se detecto a los niveles de 827 ng/ml en el humor acuoso,
194 ng/ml en el humor vftreo y 225 ng/ml en la retina, respectivamente. En el plasma, el compuesto no se detecto 30 minutos despues de la administracion; y se detecto al nivel de 0,9 ng/ml, 120 minutos despues de la administracion. Por tanto, puede observarse que, cuando el compuesto de la presente invencion se anadio gota a gota al ojo, se administra a la retina; y que solo se absorbe una cantidad despreciable en la sangre.
40 El compuesto de formula 1 o su sal segun la presente divulgacion pueden formularse en diversas formas de dosificacion segun los fines, preferentemente en una forma de formulacion de colirio. La formulacion de colirio puede estar en una forma de solucion o en una forma de suspension. Los siguientes ejemplos de formulacion ilustran ejemplos representativos de las formulaciones de colirio en una solucion o forma de suspension, pero la presente invencion no se limita a esto.
45 Ejemplos de formulacion 1 y 2: Preparacion de formulaciones de colirio en forma de solucion
Se prepararon las formulaciones de colirio en la forma de solucion segun los componentes y cantidades mostrados en la Tabla 2. Cada cantidad de la Tabla 2 representa la cantidad del mismo por 1 ml de volumen total. Se disolvieron el compuesto del Ejemplo de preparacion 23, polietilenglicol 400, glicerina, EDTA y acido borico en agua esteril. El pH se ajusto a 6,5 ± 0,5 con acido clorhudrico diluido; y entonces se anadio agua esteril a la solucion, para
ajustar el volumen total.
[Tabla 3]
Componente
Ejemplo de formulacion 1 Ejemplo de formulacion 2
El compuesto de formula 1 (Ejemplo de preparacion 23)
0,9 mg 0,6 mg
Polietilenglicol 400
150 mg 150 mg
Glicerina
120 mg 120 mg
EDTA
0,5 mg 0,5 mg
Acido borico
10 mg 10 mg
Acido clorhndrico diluido
c.s.p. c.s.p.
Ejemplo de formulacion 3: Preparacion de formulacion de colirio en la forma de suspension
5 Se preparo la formulacion de colirio en la forma de suspension segun los componentes y cantidades mostrados en la Tabla 3. Cada cantidad de la Tabla 3 representa la cantidad del mismo por 1 ml de volumen total. Se dispersaron el compuesto del Ejemplo de preparacion 23, povidona K-25, EDTA, acido borico, borax y cloruro sodico en agua esteril. El pH se ajusto a 7,0 ± 0,5 con acido clorhndrico diluido; y entonces se anadio agua esteril a la suspension, para ajustar el volumen total.
10 [Tabla 3]
Componente
Ejemplo de formulacion 3
El compuesto de formula 1 (Ejemplo de preparacion 23)
0,6 mg
Povidona K-25
20 mg
EDTA
0,5 mg
Acido borico
10 mg
Borax
1 mg
Cloruro sodico
2 mg
Acido clorhndrico diluido
c.s.p.

Claims (3)

  1. REIVINDICACIONES
    1. Una composicion farmaceutica que comprende (2R,3R,4S)-6-amino-4-[N-(4-clorofenil)-N-(1H-imidazol-2- ilmetil)amino]-3-hidroxi-2-metil-2-dimetoximetil-3,4-dihidro-2H-1-benzopirano o una sal farmaceuticamente aceptable del mismo como principio activo para su uso en la prevencion o el tratamiento de degeneracion macular, en la que la
    5 composicion farmaceutica es una formulacion de colirio para administrar a la cornea de un ojo, para aplicar el principio activo a la retina del ojo.
  2. 2. La composicion farmaceutica para su uso segun la reivindicacion 1, en la que la formulacion de colirio tiene una forma de solucion o una forma de suspension.
  3. 3. La composicion farmaceutica para su uso segun la reivindicacion 1, en la que no se inhibe la regeneracion normal 10 de celulas epiteliales de la cornea.
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