JPH05507286A

JPH05507286A - 炭酸脱水酵素阻害剤の類縁体、および局所的眼内圧阻害剤としてのその使用

Info

Publication number: JPH05507286A
Application number: JP91517783A
Authority: JP
Inventors: ショーンウォルド，ロナルド　ディ．; バルフクネヒト，チャールズ　エフ．
Original assignee: ユニヴァーシティ　オブ　アイオワ　リサーチ　ファンデェイション
Priority date: 1990-06-11
Filing date: 1991-06-03
Publication date: 1993-10-21
Also published as: WO1992000287A3; US5157044A; AU649080B2; CA2084658A1; EP0539527A1; AU8754691A; WO1992000287A2

Abstract

(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるため要約のデータは記録されません。

Description

【発明の詳細な説明】

７　素　剤の　、および　所　眼　ｒＩ蔓剤りに藏と≦１月鼠１直１旦江二乞こＪ」本出願は、「緑内障に対する局所的治療」と題する、それ自体が同時継続出願中であり、共通に所有される１９８３年２月４日に出願された第４６４．０６３号の一部継続出願である、「炭酸脱水酵素阻害剤のプロドラッグ」と題する１９８９年９月２２日に出願された第４１０，９８２号の一部継続出願である、同時継続出願中であり、共通に所有される１９９０年４月３日に出願された第５０３．８５５号の一部継続出願である。魚五塁！旦４０才以上の成人２００万人が罹患しているとも推定される緑内障は、眼内の過大な液圧によって生起される視力の障害である。緑内障に対する外科的治療は効果的ではあるが、高価であり、かつ外科医によっては、最後の手段としてのみ手術を用いるにすぎないこともあろう。炭酸脱水酵素阻害剤は、経口投与として指示され、この疾病の治療に十分有効であるが、吐き気から腎臓結石までの数多くの副作用を伴う。緑内障は、光を導き入れる窓として働く三１の組織である角膜の背後の流体が過剰であることから派生する。カリウムやグルコースなどの栄養素を運搬する流体は、涙が角膜の外側を洗うのに対して、角膜の内側を絶えず洗ってそれを健全に保つ。中年の成人のうちのある者では、流体は、吸収されて血中に戻り得るよりも速やかに蓄積するが、それは２つの理由のうちの一方、すなわち、毛様体（虹彩の背後の小さな組織）が非常に多くの流体を分泌することがあること、または、流体が正常な速度で排出されないことがあることのいずれかによるのである。いずれにしても、過剰な流体は視神経に損傷を与える。最初、緑内障の犠牲者は、周辺視の微かな欠失を経験するのが常であって、対象が、ある点から側方にかけて消失するように感じるであろう。しかし、緑内障は中年の失明を招くことが多い。不幸にして、緑内障の治療における一般的な薬剤の使用に対する二つの方策、すなわち局所的治療法（点眼）および経口的なものには、それぞれ特有の一群の副作用がある。迂遠な方策を取るならば、経口薬をきわめて高濃度で投与しなければならない。炭酸脱水酵素阻害剤とよばれる一群の薬剤は、毛様体での化学反応を阻害することによって、流体の形成を減速する。それらの十分に試験された有効性とともに、吐き気、手足の指の刺痛及び他の副作用がもたらされる。しかし、一般的には、経口薬は目に副作用を生起することはない。ある種の局所薬は、より全身的でない作用を生起する一方で、ひどい頭痛を生起し、瞳孔を収縮させて、昼間を暗く感じさせることがある。本発明者らの最初の原出願では、２−ベンゾチアゾールスルホンアミドの類縁体を炭酸脱水酵素阻害剤として製造している。製造される化合物の多（が炭酸脱水酵素活性を示すが、これらの化合物は、角膜に非常に速やかには浸透せず、および／または活性部位、すなわち目の毛様体に十分に分布しないことがあるために、実際には実用性が限定されているものもある。このことは、ある種の炭酸脱水酵素阻害剤の活性を有する２−ベンゾチアゾールスルホンアミドについて該当するだけでな（、ある種の別の炭酸脱水酵素阻害剤、たとえばメタゾールアミド／アセトアゾールアミド類縁体およびジクロロフェンアミド類縁体についても該当する。本発明者らの「炭酸脱水酵素阻害剤のプロドラッグ」と題する出願では、２−ベンゾチアゾールスルホンアミド、メタゾールアミドおよびジクロロフェンアミドの類縁体のプロドラッグを製造している。この出願は、特にメタゾールアミド類縁体に関して、しかしジクロロフェンアミド類縁体に関しても、類縁体自体に活性があり、速やかに角膜に浸透するであろうから、プロドラッグを製造するという余分な段階を甘受する必要はないとの発見に基づいている。炭酸脱水酵素の積極的な阻害剤であるが、角膜を通して毛様体に至る浸透性に限度がある化合物は、実際問題として、それらが炭酸脱水の活性を生体外で、すなわち試験管内でいかに阻害しようとも、局所用の炭酸脱水酵素阻害剤を開発する際には価値が限られている。換言すれば、その化合物が適正な分布および浸透特性を保有しないならば、患者に薬理的に活性な炭酸脱水酵素阻害剤となる成算は、最良の場合でも少ないという程度である。したがって、局所的に適用できる効果的な炭酸脱水酵素阻害剤を開発中であるならば、その化合物は、炭酸脱水酵素を阻害するのに活性を示すだけでなく、活性部位にも到達するということが重要である。本発明の第一の目的は、炭酸脱水酵素活性に否定的に影響することなく、角膜浸透性および毛様体分布特性が強化された炭酸脱水酵素阻害剤としてのメタゾールアミドおよびジクロロフェンアミドの類縁体を提供することにある。本発明のもう一つの目的は、上記の炭酸脱水酵素阻害剤、特にメタゾールアミド／アセトアゾールアミドおよびジクロロフェンアミドの類縁体を製造することである。この類縁体は、高度の角膜浸透性を有し、目の内部に効果的に到達でき、かつ、薬剤部分と炭酸脱水酵素阻害剤との間の化学結合の、酵素および／または加水分解による減成によって、薬理的に活性な炭酸脱水酵素阻害剤を阻害できる。本発明のさらに別の目的は、メタゾールアミドおよびジクロロフェンアミドから誘導される新規な類縁化合物よりなる局所用の炭酸脱水阻害剤組成物を製造し、かつそれを使用することにある。上記の目的の各々はもとより、その他の目的をも達成する方法および方式は、以下に述べる本発明の詳細な説明から明らかとなるであろう。及五五盟ｌｌ０Ｐ　（眼内圧）を効果的に降下させるために、速やかに浸透する炭酸脱水酵素阻害剤が製造かつ使用される。これらの化合物は、角膜透過性が非常に効果的である。その結果、それらは、角膜を通過する局所的浸透性を向上させ、次いで、炭酸脱水酵素阻害剤を眼内で機能させて眼内圧を降下させる。及駐旦肛良皇凪朋炭酸脱水酵素に対する阻害は、眼房水の産生を眼内に限定できる一つの作用機序である。眼房水の産生を限定できるならば、次に、酵素阻害剤を経口投与して、眼内圧（ＩＯＰ）を降下させることもできるが、この投与経路には、眼内での治療上有用である準位を達成するには大投与量が必要であることから、全身的な副作用が付随する。炭酸脱水酵素阻害剤を直接目に局所的に投与することは、より少ない投与量が要求されることから、全身的な副作用を最小化または排除し、この器官への、より直接的な到達手段を薬剤が有するという利点がある。しかし、炭酸脱水酵素阻害剤は、最適な治療効果を生じない可能性もあり、活性部位へと適切に吸収もしくは分配されない可能性もあり、あるいは、高められた角膜浸透性および分布を達成するのに必要な炭酸脱水酵素阻害剤の分子における変化の結果として５目に対する刺激性もしくは局所的副作用を生起する可能性もある。したがって、炭酸脱水酵素阻害剤の製造に際しては、眼内でそれを効果的にするために分子に必要とされる変化によって生起され得る局所的副作用を抑える活性、すなわち炭酸脱水酵素を阻害する効果性を絶えず均衡させなければならない。本発明によれば、何よりも、より高い親油性溶解度、ならびに作用部位における分布および蓄積を考慮した、炭酸脱水酵素阻害剤への官能基の結合によって、炭酸脱水酵素阻害剤の異なる二群のうちの特定の類縁体を局所的により効果的にする方法が発見されている。簡潔に述べると、活性を有する阻害剤の最適の角膜浸透性が局所的な刺激なしに達成され、その後、活性を有する炭酸脱水酵素阻害剤へと眼内で転換されたときに、組織における脂質に対する最適の溶解度が達成されるのである。本発明の薬剤の製造に用い得る、炭酸脱水酵素阻害剤（ＣＡＩ）の最高に効果的な送達が達成される程に高度である角膜浸透性を有する炭酸脱水酵素阻害剤は、ＣＡＩの基本的な二群の類縁体、すなわちメタゾールアミド類縁体およびジクロロフェンアミド類縁体を包含する０本発明に用い得るメタゾールアミド類縁体は１式［式中、ｎは１〜５、好ましくは１〜３である１で示されるメタゾールアミドである。やはり有用な炭酸脱水酵素阻害剤の別の一群は式で示されるジクロロフェンアミド類縁体である。メタゾールアミドおよびジクロロフェンアミドに関して与＾らｔた一般式の各々において、ｒＡＪは、炭酸脱水酵素阻害剤に結合させた末端部分であって、依然としてこれに炭酸脱水酵素を阻害する活性を保持させるが、角膜に浸透する能力を増大させる、酵素によって開裂させ得る結合を形成する官能基である。ジクロロフェンアミド類縁体に対しては、クロロ部分をオルトまたばメタの位置でｒＡＪに結合させることができる。本明細書で用いられる限りで、ｒ酵素によって開裂させ得る結合」とは、化合物を点眼した後に、開裂させることができる結合を意味する。開裂は、酵素による開裂および／または加水分解による開裂によることが可能である。その結果、薬理的に活性であるが、不十分に浸透する炭酸脱水酵素阻害剤を、酵素および／または加水分解によって減成させ得る結合であるｒＡ」に共有結合させることによって、新たな化合物が形成されて、有用な類縁体がもたらされる。薬剤は、涙に溶解し、角膜に浸透し、かつ角膜内で減成されて、薬理的に活性な炭酸脱水酵素阻害剤を放出し、これが毛様体に分布かつ蓄積して、炭酸脱水酵素という酵素を阻害する結果、眼房水の産生が低下する。このようにして、眼内圧が下げられる。本発明の重要な局面は次のとおりである。第一に、炭酸脱水酵素を阻害し、それ自体は浸透性および分布が最適値を下回る分子を合成することである。第二に、共有結合、たとえばエステル、カルバメート、カルボネート、グリコシドなどの結合による官能基Ａの結合によって、眼内に存在する酵素および／または生理的ｐＨでの加水分解によって減成され得る炭酸脱水酵素阻害剤の類縁体を製造することである。第三に、類縁体を使用して、生理的ｐＨでイオン化され、それによって刺激性となるアミンの基などの基の存在によって生起される目に対する刺激を全く伴わずに、高められた浸透性をもたらすことである。Ａで表される適当な部分は、ヒドロキシアルコキシ基、好ましくは炭素原子数１〜５のアルキル基、最も好ましくはアルコキシエトキシ基、単なるヒドロキシル基、ヒドロキシアセトアミド基、グリコリルヒドロキシル基およびアミンを包含する。その他は、単糖類、たとえばＤ−およびＬ−グルコース、単糖類の６−カルボン酸誘導体、たとえばＤ−およびＬ−グルクロン酸、ならびにＤ−および［、−グルコン酸その他を包含する。Ａと炭酸脱水酵素阻害剤の環系との間の結合、すなわち共有結合は、活性を有する炭酸脱水酵素阻害剤の分子と末端基Ａとの間の減成可能な共有結合として記述することが可能である。これらの化合物は、生理的ｐＨでのイオン化からの著しい寄与なしに、重量／容積ベースで０．２５％を上回る溶解度を有する。したがって、最小限の、または皆無である刺激作用が予測される。また、この炭酸脱水酵素阻害剤は、炭酸脱水酵素という酵素の強力な阻害剤であり、Ａという基を結合させる前の化合物と比較すると、顕著な浸透性を確かに有する。また、ＡとＣＡＩとの結合は、眼内に存在する酵素、たとえばアセチルコリンエステラーゼ、血清コリンエステラーゼ、グリコラーゼなどによって減成されることが可能であり、あるいは、生理的ｐＨでの加水分解／分解によって減成されて、活性を宵する炭酸脱水酵素阻害剤を遊離させることが可能である。メタゾールアミド、すなわちＮ−［５−（アミノスルホニル）＝３−メチル−１，３，４−トリアジアゾール−２（３Ｈ）−イリデン］アセトアミド、および用い得るその類縁体は下記のとおりである。ヒドロキシメタゾールアミド、Ｎ−［５−（アミノスルホニル）−３−メチル− １，３，４−トリアジアゾール−２（３Ｈ）−イリデン］ヒドロキシアセトアミドおよびヒドロキシエトキシメタゾールアミド、Ｎ−（５−（アミノスルホニル）−３−メチル−１゜３．４−トリアジアゾール−２（３Ｈ）−イリデン］ヒドロキシエトキシアセトアミド、ならびにＮ−［５−（アミノスルホニル）−３− メチル−１，３，４−チアゾール−２（３Ｈ）−イリデンゴー２−［グリコリルヒドロキシ］アセトアミド。親分子であるメタゾールアミドおよびアセトアゾールアミドから修飾されたその他の化合物も製造することができる。製造かつ使用できるジクロロフェンアミド、すなわち４．５−ジクロロ−ニーベンゼンジスルホンアミドの例は下記のとおりである。４−ヒドロキシ−５−クロロ−ｍ−ベンゼンジスルホンアミド、４−ヒドロキシエトキシ−５−クロロ−ｍ−ベンゼンジスルホンジスルホンアミド、４−ヒドロキシアセトアミド−５−クロロ−ｍ−ベンゼンジスルホンアミド、４−ヒドロキシエトキシアセトアミド−５−クロロ−ｍ−ベンゼンジスルホンアミド。その他の４−アミノ−６−クロロ−ニーベンゼンジスルホンアミド；４−ヒドロキシアセトアミド−６−クロロ−ニーベンゼンジスルホンアミド；４−ヒドロキシ−６−クロロ−ニーベンゼンジスルホンアミド：４−ヒドロキシエトキシ−６ −クロロ一エーベンゼンジスルホンアミド；４−クロロ−５−ヒドロキシ−ニーベンゼンジスルホンアミド；４−クロロ−５−ヒドロキシエトキシ−ｍ−ベンゼンジスルホンアミド；４−アミノ−５−クロロ−ｍ−ベンゼンジスルホンアミド：および４−クロロ−５−ヒドロキシアセミド−ｍ−ベンゼンジスルホンアミドも用いることができる。原型となる炭酸脱水酵素阻害剤のうち一つの類縁体（エトキサゾールアミド、メタゾールアミド、アセトアゾールアミドまたはジクロロフェンアミド）が、全合成、または商業的に入手可能な中間体からの転換のいずれかによって設計かつ合成される。この類縁体は、炭酸脱水酵素を阻害するその活性、および官能基Ａの存在によって特徴づけられる。好適な構成形態においては、Ａは、末端のヒドロキシル基またはアミノ基を有し５生理的ｐＨで、および／または正常な目の酵素の存在下で減成できる結合によって活性ＣＡＩと共有結合されるであろう。下記の実施例は、本発明の方法をさらに詳しく説明するために提示するものであって、本発明を限定するものではない。夾施■ユ６−［−グルコピラノシル）オキシエトキシ］−２−ベンゾチアゾールスルホンアミドの合成アセトブロモグルコース（４，９３ｇ　；　１２．０ミリモル）、６−［２゜− ヒドロキシエトキシ］−２−ベンゾチアゾールスルホンアミド（２，７４ｇ　；　１０．０ミリモル）および２，４．６−コリジン（１，０９ｇ　：９．００ミリモル）を乾性テトラヒドロフラン（５０＋＊１）に溶かした溶液を、銀トリフラート（３，６０ｇ　、　１４．０ミリモル）を乾性テトラヒドロフランに懸濁させた懸濁液に一２５℃で３０分間にわたって加えた。この反応混合物を室温で一晩撹拌した。コリジン（２＋＋＋１）を加え、混合物を濾紙を通して濾過した。濾液をチオ硫酸ナトリウムの水溶液で洗浄し、有機層を分離させて、減圧下で蒸発乾固した。固体残渣をシリカゲルカラム（３００）のクロマトグラフィーにかけ、クロロホルムで溶出した。生成物分画（紫外線およびチャーリングに陽性）を合せ、減圧下で蒸発乾固した。未精製の６−〔２°−（２”、３”、４”、６”−テトラ−０−アセチルグルコピラノシル）オキシエトキシ］−２−ベンゾチアゾールスルホンアミド（３，０２ｇ　、　５．００ミリモル）を無水ジエチルエーテル（１００ｍｌ　）に溶解し、アンモニアの冷（０℃）飽和メタノール溶液（１００ａ＋１　）と合せて一晩撹拌し、この際、温度は６時間で室温まで上昇した。この溶液を減圧下で蒸発乾固して、シリカゲルカラム（１５０ｇ）のクロマトグラフィーにかけて、クロロホルム／メタノール（９：１）で溶出した。生成物分画（紫外線およびチャーリングに陽性）を合せ、減圧下で蒸発乾固し、凍結乾燥すると、６−［−グルコピラノシル）オキシエトキシ］−２−ベンゾチアゾールスルホンアミドが得られた。生成物は、許容された純度規格、および標準的分光分析法（質量分析法、” Ｃおよび’Ｈ核磁気共鳴法）によって確認されるその構造的指定要件に合致した。１血丞ユタッチベルト種のウサギの目に対する実施例１の化合物の局所的適用後のＩＯＰの低下実験操作に馴化させた生後２〜３力月、体重約１．４〜１．８ｋｇ（３〜４ボンド）の健康なタッチベルト種のウサギの雌および雄を拘束箱に入れた。気体眼圧計（Ｄｉｇｉｌａｂｓ　Ｍｏｄｅｌ　３０Ｄ、米国マサチューセッツ州ケンブリッジ）、および麻酔用に１〜２１１１ｉの０．５％塩酸ブロバラ力インを用いて眼内圧（ＩＯＰ）を測定した。ＴＯＰは両眼について測定する。実施例１の薬剤を３％のカーボマー（ｃａｒｂｏｍｅｒ）　９４０　Ｍ形態（Ｃａｒｂｏｐｏｌ　９４０　；　Ｂ、Ｆ、　Ｇｏｏｄｒｉｅｈ　、米国オハイオ州クリーブランド）に溶解し、右眼にのみ下部結１摸嚢に点眼（５０μｍ）する。ＶａｒｅｉｌｌｅｓおよびＬｏｔｔｉ　［Ｏｐｈｔｈａｌｍｉｃ　Ｒｅｓ、　、第１３巻７２〜７９ページ、１９８１年］によって報告されたとおりにして、ｒＩＯＰ回復速度検定」を用いる。この検定では、２０％の塩化ナトリウム溶液を１　ｍｉ／分の速度で１０分間１周縁耳静脈内に注入する。この操作は、１０％塩化ナトリウム溶液の１＠ｌ／分の速度での１５分間の注入に変えて、血管の損傷を最小化した。注入開始の直前、ならびに１５．２５．３５．４５．６０．７５．９０．１２０．１５０．１８０および２１０分後に再度、ＩＯＰを測定する。高張塩化ナトリウム溶液は、ＩＯＰの低下を生起し、次いで、１０Ｐは、炭酸脱水酵素の活性に応じた速度で回復する。ＩＯＰは一定の速度で徐々に常態に復帰するが、炭酸脱水酵素阻害剤が十分な濃度で眼内に存在する場合は、はるかに遅く復帰する。常態への復帰は、注入開始の約４５〜６０分後に始まる正の直線的勾配から測定される。試験薬（カーボマー賦形剤に溶カルで３％とする）は、塩化ナトリウム溶液の注入開始の６０分前に投与する。対照動物には、薬剤を含まぬ賦形剤を与える。結果をＩＯＰの回復を示す勾配の平均値＋標準偏差（ｍｍ８ｇ７分）０．０６８　＋０．０３２　０．１１２　＋０．００７３対照と比較した、薬剤による勾配活性の低下の百分率は３９％である。局所的に投与されたウサギの目は、賦形剤のみ受けた対照筒と比較した場合、正常なＩＯＰ値への、より統計的に遅い（ｐ＜ｏ。０５）復帰速度を示す。このことは、この薬剤は、目に局所的に適用した場合に効果的であることを示している。実施例１および２の２−ベンゾチアゾールスルホンアミドという炭酸脱水酵素阻害剤をメタゾールアミド／アセトアゾールアミド類縁体およびジクロロフェンアミド類縁体で置き換えた場合には、浸透性は増大し、炭酸脱水酵素の阻害は眼内で効果的な準位に依然として保たれるという点で、その他の満足すべき結果も達成することが可能である。このことは、水溶性の担体と炭酸脱水酵素阻害剤との間の結合は、眼内の酵素によって、炭酸脱水酵素阻害剤がＣＡＩ活性を示し続けるように減成されることを示している。これらおよびその他の実施例で、よ、この親出願である出願番号第４６４、０６３号におけるとおり、この組成物に用いられる活性を有する炭酸脱水酵素阻害剤の量は、点眼試験組成物の約０．２５重量％〜約５重量％、好ましくは約０．５重量％〜約２．０重量％でなければならない６重要な点は、投与量ではなく、単に、それは炭酸脱水酵素を阻害する有効量でなければならないが、副作用が生起されるような大量であってはならないということである。一般的には、指定された範囲内の量で十分である。点眼組成物に用いる希釈剤は、約４．０〜約８．０のｐＨに緩衝化した等張の点眼用担体であることができ、典型的には、少量の慣用の温・　潤剤および抗菌剤を含有することができる。好ましいｐＨは、約６．８〜約７．８の範囲内である。抗菌剤は、含有させる場合は、組成物の約０．００４重量％〜約０．０２重量％の範囲内であることができる。下記の実施例は、官能基「Ａ」を有するＣＡＩ類縁体の製造、および効果的な局所的ＣＡＩ阻害剤としてのそれらの使用を例示している。医鳳烈旦Ｎ−［５−（アミノスルホニル）−３−メチル−１，３，４−チアジアゾール− ２（３Ｈ）−イリデン］　−２−［グリコリルヒドロキシ〕アセトアミドの製造カトリツキーの操作［Ｔ、Ｈ，Ｍａｒｅｎ、　Ａ、　Ｂａｒ−１１ａｎ　、に、Ｃ，Ｃ：ａｓｔｅｒおよびＡ、Ｒ，Ｋａｔｒｉｔｚｋｙ、　Ｊ、　Ｐｈａｒｍａｃｏｌ、　Ｅｘｐ、　Ｔｈｅｒ、、第２４巻５６〜６３ページ（１９８７年）コを経由するメタゾールアミドの脱アシル化によって得られた２−イミノ−３−メチル−２（３Ｈ）−１，３゜４−チアジアゾリン−５−スルホンアミド（３，８８ｇ　、　２０．０ミリモル）およびグリコリド（１，４−ジオキサン−２，５ −ジオン：ＰＱｌｙｓｃｉｅｎｃｅｓ、　Ｉｎｃ、　；　２．３２ｇ　；　２０．０ミリモル）の懸濁液を乾性ピリジン（２５ｍｌ）中で室温で１０日間撹拌した。２４時間後には懸、１１液は溶液となった。この溶液を、メタノールを用いてシリカゲル（２５ｇ）に吸着させ、有毒ガス排気装置中で室温で蒸発させることによって、ピリジンを除去した。ピリジンを含まないシリカゲル／反応混合物をシリカゲル２００ｇのカラムにかけた。クロロホルム／メタノール混合物（４０：１）を用いて溶出を行った。紫外線に陽性である分画を集め（粗服率は５０％）、メタノールから再結晶させた。融点：　１５６〜１５７℃：Ｃｔ　ＨＩＯＮ４０ＩＬ　Ｓａ　；ＭＳ／ＣＩ　ｍ／ｅ：３１１　（ＭＨ”　”）　；　ＰＭＲ（アセトン）　：　４．００　［ｓ、　ＣＨｓ　］　、　４゜２０［Ｓ、ＣＨｓ　］　、４．９０［Ｓ、ＣＨ２］　、７．５０［ｂｒ、ＨＮａ　］亙亘皿１Ｎ−［５−（アミノスルホニル）−３−メチル−１，３，４−チアジアゾール− ２（３Ｈ）−イリデン］−２−ヒト、ロキシブロバンアミドの製造本実施例における合成は、（実施例３に用いたグリコリドの代りに）アシル化剤としてプロピオラクトンを使用した以外は上記の実施例３の製造に従って行われ、収率は１０％であった。亙立丞二Ｎ−［５−（アミノスルホニル）−３−メチル−１，３，４−チアジアゾール− ２（３Ｈ）−イリデン］　−２−Ｄ−グルクロンアミドの製造本実施例の合成は、（実施例４に用いたグリコリドの代りに）アシル化剤としてＤ−グルクロノ−６，３−ラクトンを使用した以外は上記の実施例４の製造に従って行われ、収率は１０％未満であった。Ｘ五ヨｌニューシーラント種のウサギの目に対する化合物ＳＣ−１，５Ｃ−２および５Ｃ −３の局所的適用後のＩＯＰの低下実験操作に馴化させた生後２〜３力月、体重約１．４〜１．８ｋｇ（３〜４ボンド）の健康なニューシーラント種のウサギの雌および雄を拘束箱に入れた。気体眼圧計（Ｄｉｇｉｌａｂｓ　Ｍｏｄｅｌ　３０Ｄ、米国マサチューセッツ州ケンブリッジ）、およびそれに続く、麻酔用の１〜２滴の０．５％塩塩酸プロバラゼイン両眼への点眼を用いて眼内圧（ＩＯＰ）を測定した。実施例２．３および４の薬剤をｐＨ６，８〜７゜２のリン酸緩衝液に溶かし、両眼の角膜に点眼（５０μｍ）した。ＶａｒｅｉＨｅｓおよびＬｏｔｔｉ　［Ｏｐｈｔｈａｌｍｉｃ　Ｒｅｓ、　、第１３巻７２〜７９ページ、１９８１年１によって報告されたとおりにして、ｒＩＯＰ回復速度検定」を用いた。注入（２０％の塩化ナトリウム溶液を１　ｍｌ／分の速度で１０分間）開始の直前、ならびに１０．２５．４０、Ｓ５．７０．１００．１３０．１６０および１９０分後に再度、ＩＯＰを測定した。高張塩化ナトリウム溶液は、ＩＯＰの低下を生起し、次いで、ＩＯＰは、炭酸脱水酵素の活性に応じた速度で回復する。１０Ｐは、一定の速度で徐々に常態に復帰するが、炭酸脱水酵素阻害剤が十分な濃度で眼内に存在する場合は、はるかに遅（復帰する。常態への復帰は、注入開始の約３０〜４５分後に始まる正の直線的勾配から測定される。試験薬（実施例３．４および５）は、塩化ナトリウムの注入開始の６０分前に投与した。対照動物には、薬剤とともに賦形剤を与える。薬剤が活性を有するならば、局所的に投与されたウサギの目は、当初のＩＯＰ値への、より緩慢な回復を示す。回復速度は、直線的であるのが正しく、対照ウサギの目および投与されたウサギの目について勾配が測定される。結果を、対照眼と比較した投与眼についての勾配の減少の百分率として、確率とともに表に表す。者１呈１　沃土り豆立！　嬢！実施例３　０．５％（Ｎ　＝　１１）　４４　＜０．ｆＨ実施例３　０．２５％（Ｎ＝１７）　３７　＜０．０５実施例３　０．０１２５％（Ｎ＝１２）　１２　＜０．０５実施例４　１％（Ｎ　＝　１４）　２６　＜０．０５実施例４　３％（Ｎ＝９）　２５　＜０．０５実施例５　０．５％（Ｎ＝９）　３４　＜０．０５

【要約書】

炭酸脱水酵素阻害剤であるメタゾールアミドおよびジクロロフェンアミドの類縁体を製造する。該類縁体は、開裂させ得る官能基を、薬理的に活性な炭酸脱水酵素阻害剤と結合させたものであって１．その結果、目に対して非刺激性であり、かつ眼内圧を局所的に抑制するのに有効である、角膜に対する透過性が改善された化合物が得られる。国際調査報告宜−一費電場−ｅｅｌ峠−−電一−酪、ＰＣＴ／ＵＳ９１１０３９２Ｂ＋＋ｌｅ＋＊ｔｌ。ｓ＋　ｌｉｅｌｉｍＮａａ　ＨａにＴハＪ５９１１０３９２Ｂ：ｌ　＝＝；；：ｒｚ；’：＝＝＝ｌ′：：フー”９＝−＝＝二＝；＝ｍｃｔ−Ｉｌｌｓｍ７Ｔｄｆｆ”””°１１ｎｍＭ−−ｅ−Ｆ−剣一一１＊１ａ−１町１１−軸 −１−一一一一軸ｔ＊　−ｋｈ　ｗｍ■−轢呻−ｋｍ−−リ帥ｍ　ｍ　ｌａ−賞一錬鴫

Claims

【特許請求の範囲】

１．式 ▲数式、化学式、表等があります▼ ［式中、ｎは１〜５であり、Ａは、該メタゾールアミドと結合した場合に、角膜に対するその浸透性を増大させるが、依然としてＣＡＩ活性を保持させ、かつ酵素または加水分解によって開裂させ得る結合をも形成する部分である］を有するメタゾールアミド系炭酸脱水酵素阻害剤（ＣＡＩ）の類縁体。
２．Ａが、ヒドロキシエトキシ基、ヒドロキシル基、グリコリルヒドロキシル基、ヒドロキシアセトアミド基、アミノ基、ならびに単糖類および単糖類の６−カルボン酸誘導体よりなる群から選ばれる請求項１記載の化合物。
３．ｎが１〜３である請求項２記載の化合物。
４．ｎが１である請求項１記載の化合物。
５．ｎが１であって、Ａがヒドロキシル基である請求項１記載の化合物。
６．式 ▲数式、化学式、表等があります▼ ［式中、Ａは、該類縁体に結合した場合に、角膜に対するその浸透性を増大させるが、依然としてＣＡＩ活性を保持させ、かつ酵素または加水分解によって開裂させ得る結合をも形成する部分である］を有するジクロロフェンアミド系炭酸脱水酵素阻害剤（ＣＡＩ）の類縁体。
７．Ａが、ヒドロキシエトキシ基、ヒドロキシル基、ヒドロキシアセトアミド基およびアミノ基、ならびに単糖類および単糖類の６−カルボン酸誘導体よりなる群から選ばれる請求項６記載の類縁体。
８．Ａが、ヒドロキシル基およびヒドロキシエトキシ基よりなる群から選ばれる請求項７記載の化合物。
９．Ａがヒドロキシル基である請求項８記載の化合物。
１０．クロロ部分がＡの基に対してオルト位にある請求項７記載の化合物。
１１．クロロ部分がＡの基に対してメタ位にある請求項７記載の化合物。
１２．眼内圧を降下させる方法において、（ａ）少量ではあるが、眼内圧を降下させる治療上有効な量のメタゾールアミド系炭酸脱水酵素阻害剤の類縁体であって、式▲数式、化学式、表等があります▼ ［式中、ｎは１〜５であり、Ａは、該メタゾールアミドと結合した場合に、角膜に対するその浸透性を増大させるが、依然としてＣＡＩ活性を保持させ、かつ酵素または加水分解によって開裂させ得る結合をも形成する部分である］を有する類縁体を目に局所的に適用することを含む方法。
１３．眼内圧を降下させる方法において、（ａ）少量ではあるが、眼内圧を降下させる治療上有効な量のジクロロフェンアミド系炭酸脱水酵素阻害剤の類縁体であって、式▲数式、化学式、表等があります▼ ［式中、Ａは、該ジクロロフェンアミドと結合した場合に、角膜に対するその透過性を増大させるが、依然としてＣＡＩ活性を保持させ、かつ酵素または加水分解によって開裂させ得る結合をも形成する部分である］を有する類縁体を目に局所的に適用することを含む方法。
１４．点眼による治療のための局所用組成物において、少量ではあるが、眼内圧を降下させる治療上有効な量のメタゾールアミド系炭酸脱水酵素阻害剤の類縁体であって、式▲数式、化学式、表等があります▼ ［式中、ｎは１〜５であり、Ａは、該メタゾールアミドと結合した場合に、角膜に対するその透過性を増大させるが、依然としてＣＡＩ活性を保持させ、かつ酵素または加水分解によって開裂させ得る結合をも形成する部分である］を有する類縁体を含む組成物。
１５．点眼による治療のための局所用組成物において、少量ではあるが、眼内圧を降下させる治療上有効な量のジクロロフェンアミド系炭酸脱水酵素阻害剤の類縁体であって、式▲数式、化学式、表等があります▼ ［式中、Ａは、該ジクロロフェンアミドと結合した場合に、角膜に対するその透過性を増大させるが、依然としてＣＡＩ活性を保持させ、かつ酵素または加水分解によって開裂させ得る結合をも形成する部分である］を有する類縁体を含む組成物。
１６．Ｎ−［５−（アミノスルホニル）−３−メチル−１，３，４−チアジアゾール−２（３Ｈ）−イリデン］−２−ヒドロキシアセトアミド。
１７．Ｎ−［５−（アミノスルホニル）−３−メチル−１，３，４−チアジアゾール−２（３Ｈ）−イリデン］−２−［グリコリルヒドロキシ］アセトアミド。