ES2643835T3 - Anticuerpos de unión a receptor de CGRP humano - Google Patents

Anticuerpos de unión a receptor de CGRP humano Download PDF

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Description

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Communications 334 (2005) 1004-1013. En algunas realizaciones, la proteína de unión a antígeno aislada tiene una Ki de ≤ 100 nM, ≤ 10 nM, ≤ 1 nM, ≤ 0,5 nMo ≤ 0,1 nM en un ensayo de competencia de unión de CGRP. En algunas realizaciones, la proteína de unión a antígeno aislada tiene una Ki de ≤ 100 nM, ≤ 50 nM, ≤ 20 nM, ≤ 10 nM, ≤ 1 nM, ≤ 0,5 nM o ≤ 0,1 nM en un ensayo de competencia de unión de 125I-CGRP radiomarcado a membranas de células que expresan CGRP R humano, por ejemplo, el ensayo descrito en el ejemplo 5 en el presente documento.
En otro aspecto a modo de ejemplo, las proteínas de unión a antígeno aisladas tal como se reivindican pueden competir por la unión a CGRP R humano, por ejemplo, la parte extracelular de CGRP R, con un anticuerpo de referencia que comprende una región variable de cadena pesada que comprende una secuencia seleccionada del grupo que consiste en SEQ ID NO: 158-170 y una región variable de cadena ligera que comprende una secuencia seleccionada del grupo que consiste en SEQ ID NO: 137-153. En algunas realizaciones, se evalúa la competencia por la unión usando ensayos de unión, por ejemplo, usando un análisis mediante Biacore, por ejemplo, tal como se describe en el ejemplo 7 en el presente documento. En algunas realizaciones, la proteína de unión a antígeno aislada tal como se reivindica puede competir por la unión a CGRP R humano con un anticuerpo de referencia, comprendiendo el anticuerpo de referencia (i) una región variable de cadena pesada que comprende una secuencia seleccionada del grupo que consiste en SEQ ID NO: 161, 163, 164, 166 y 168; y (ii) una región variable de cadena ligera que comprende una secuencia seleccionada del grupo que consiste en SEQ ID NO: 140, 143, 146, 148 y 150. En determinadas realizaciones, el anticuerpo de referencia comprende (i) una cadena pesada definida por una secuencia seleccionada del grupo que consiste en SEQ ID NO: 32, 34, 35, 37 y 39; y (ii) una cadena ligera definida por una secuencia seleccionada del grupo que consiste en SEQ ID NO: 15, 18, 21, 23 y 25. En realizaciones más específicas, el anticuerpo de referencia comprende una cadena pesada y una cadena ligera definidas por uno de los siguientes pares de secuencias: (i) SEQ ID NO: 32 y SEQ ID NO: 15; (ii) SEQ ID NO: 34 y SEQ ID NO: 18; (iii) SEQ ID NO: 35 y SEQ ID NO: 21; (iv) SEQ ID NO: 37 y SEQ ID NO: 23; y (v) SEQ ID NO: 39 y SEQ ID NO: 25. En una realización de este tipo, el anticuerpo de referencia comprende una cadena pesada que comprende SEQ ID NO: 32 y una cadena ligera que comprende SEQ ID NO: 15. En otra realización de este tipo, el anticuerpo de referencia comprende una cadena pesada que comprende SEQ ID NO: 34 y una cadena ligera que comprende SEQ ID NO:
18. En otra realización de este tipo, el anticuerpo de referencia comprende una cadena pesada que comprende SEQ ID NO: 35 y una cadena ligera que comprende SEQ ID NO: 21. En otra realización de este tipo, el anticuerpo de referencia comprende una cadena pesada que comprende SEQ ID NO: 37 y una cadena ligera que comprende SEQ ID NO: 23. En otra realización de este tipo, el anticuerpo de referencia comprende una cadena pesada que comprende SEQ ID NO: 39 y una cadena ligera que comprende SEQ ID NO: 25.
En determinadas realizaciones, las proteínas de unión a antígeno aisladas tal como se reivindican que compiten por la unión a CGRP R humano también pueden inhibir selectivamente el receptor de CGRP humano, por ejemplo, con una razón de selectividad de 100 o más, 250 o más, 500 o más, 750 o más, 1.000 o más, 2.500 o más, 5.000 o más
o 10.000 o más, y tal selectividad puede determinarse, por ejemplo, usando un ensayo de AMPc tal como se describe en los ejemplos en el presente documento. En realizaciones relacionadas, las proteínas de unión a antígeno aisladas tal como se reivindican que compiten por la unión a CGRP R humano pueden unirse específicamente a CGRP R humano con una KD ≤ 1 µM, ≤ 100 nM, ≤ 10 nM o ≤ 5 nM, por ejemplo, tal como se determina usando un ensayo de unión mediante FACS y se analiza, por ejemplo, usando métodos descritos en Rathanaswami, et al., Biochemical and Biophysical Research Communications 334 (2005) 1004-1013. En realizaciones relacionadas, las proteínas de unión a antígeno aisladas tal como se reivindican que compiten por la unión a CGRP R humano pueden tener una Ki de ≤ 100 nM, ≤ 10 nM, ≤ 1 nM, ≤ 0,5 nMo ≤ 0,1 nM en un ensayo de competencia de unión de CGRP, por ejemplo, en un ensayo de competencia de unión de 125I-CGRP radiomarcado a membranas de células que expresan CGRP R humano, por ejemplo, el ensayo descrito en el ejemplo 5 en el presente documento.
En cualquiera de las realizaciones mencionadas anteriormente, la proteína de unión a antígeno aislada que compite por la unión a CGRP R humano puede ser, por ejemplo, un anticuerpo monoclonal, un anticuerpo policlonal, un anticuerpo recombinante, un anticuerpo humano (por ejemplo, completamente humano), un anticuerpo humanizado, un anticuerpo quimérico, un anticuerpo multiespecífico, o un fragmento de unión a antígeno de los mismos. Además, el fragmento de anticuerpo de la proteína de unión a antígeno aislada que compite por la unión a CGRP R humano puede ser un fragmento Fab, un fragmento Fab’, un fragmento F(ab’)2, un fragmento Fv, un diacuerpo o una molécula de anticuerpo de cadena sencilla; y puede ser, por ejemplo, un anticuerpo monoclonal humano, por ejemplo, un anticuerpo de tipo IgG1, IgG2, IgG3 o IgG4. En determinadas realizaciones, las proteínas de unión a antígeno aisladas que compiten por la unión a CGRP R humano pueden ser proteínas de unión a antígeno neutralizantes.
En cualquiera de las realizaciones definidas por secuencias mencionadas anteriormente, la proteína de unión a antígeno aislada puede ser, por ejemplo, un anticuerpo monoclonal, un anticuerpo policlonal, un anticuerpo recombinante, un anticuerpo humano (por ejemplo, completamente humano), un anticuerpo humanizado, un anticuerpo quimérico, un anticuerpo multiespecífico, o un fragmento de unión a antígeno de los mismos. Además, el fragmento de anticuerpo de las proteínas de unión a antígeno aisladas puede ser un fragmento Fab, un fragmento Fab’, un fragmento F(ab’)2, un fragmento Fv, un diacuerpo o una molécula de anticuerpo de cadena sencilla. Por ejemplo, la proteína de unión a antígeno aislada puede ser un anticuerpo monoclonal humano, y puede ser, por ejemplo, un anticuerpo de tipo IgG1, IgG2, IgG3 o IgG4. Además, las proteínas de unión a antígeno aisladas pueden
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El término “anticuerpo” se refiere a una inmunoglobulina intacta de cualquier isotipo, o un fragmento de unión a antígeno de la misma que puede competir con el anticuerpo intacto por la unión específica al antígeno diana, e incluye, por ejemplo, anticuerpos quiméricos, humanizados, completamente humanos y biespecíficos. Un “anticuerpo” como tal es una especie de proteína de unión a antígeno. Un anticuerpo intacto comprenderá generalmente al menos dos cadenas pesadas de longitud completa y dos cadenas ligeras de longitud completa, pero en algunos casos pueden incluir menos cadenas tales como anticuerpos que se producen de manera natural en camélidos que pueden comprender solo cadenas pesadas. Pueden derivarse anticuerpos solamente de una única fuente, o pueden ser “quiméricos”, es decir, diferentes partes del anticuerpo pueden derivarse de dos anticuerpos diferentes tal como se describe adicionalmente a continuación. Las proteínas de unión a antígeno, anticuerpos o fragmentos de unión pueden producirse en hibridomas, mediante técnicas de ADN recombinante, o mediante escisión enzimática o química de anticuerpos intactos. A menos que se indique de otro modo, el término “anticuerpo” incluye, además de anticuerpos que comprenden dos cadenas pesadas de longitud completa y dos cadenas ligeras de longitud completa, derivados, variantes, fragmentos y mutaciones de los mismos, de los que se describen ejemplos a continuación.
El término “cadena ligera” incluye una cadena ligera de longitud completa y fragmentos de la misma que tienen suficiente secuencia de región variable para conferir especificidad de unión. Una cadena ligera de longitud completa incluye un dominio de región variable, VL, y un dominio de región constante, CL. El dominio de región variable de la cadena ligera está en el extremo amino-terminal del polipéptido. Las cadenas ligeras incluyen cadenas kappa y cadenas lambda.
El término “cadena pesada” incluye una cadena pesada de longitud completa y fragmentos de la misma que tienen suficiente secuencia de región variable para conferir especificidad de unión. Una cadena pesada de longitud completa incluye un dominio de región variable, VH, y tres dominios región de constante, CH1, CH2 y CH3. El dominio VH dominio está en el extremo amino-terminal del polipéptido, y los dominios CH están en el extremo carboxiterminal, siendo el CH3 el más próximo al extremo carboxi-terminal del polipéptido. Las cadenas pesadas pueden ser de cualquier isotipo, incluyendo IgG (incluyendo los subtipos IgG1, lgG2, IgG3 e IgG4), IgA (incluyendo los subtipos IgA1 e IgA2), IgM e IgE.
El término “secuencia señal”, “secuencia líder” o “péptido señal” se refiere a una cadena peptídica corta (3-60 aminoácidos de largo) que dirige el transporte de una proteína. Los péptidos señal también pueden denominarse señales de direccionamiento, secuencias señal, péptidos de tránsito o señales de localización. Algunos péptidos señal se escinden de la proteína por una peptidasa señal después de transportarse las proteínas, de tal manera que la forma biológicamente activa de la proteína (por ejemplo, una proteína de unión a antígeno tal como se describe en el presente documento) es la forma más corta, escindida. Por consiguiente, términos tales como “anticuerpo que comprende una cadena pesada... “, “anticuerpo que comprende una cadena ligera... “, etc., en los el anticuerpo se caracteriza como que tiene una cadena pesada y/o ligera con una secuencia identificada particular, se entienden que incluyen anticuerpos que tienen las secuencias identificadas específicas excepto porque las secuencias señal se reemplazan pos secuencias señal diferentes, así como anticuerpos que tienen las secuencias identificadas, menos cualquier secuencia señal.
El término “fragmento de unión a antígeno” (o simplemente “fragmento”) de un anticuerpo o cadena de inmunoglobulina (cadena pesada o ligera), tal como se usa en el presente documento, comprende una parte (independientemente de cómo se obtenga o sintetice esa parte) de un anticuerpo que carece de al menos algunos de los aminoácidos presentes en una cadena de longitud completa pero que puede unirse específicamente a un antígeno. Tales fragmentos son biológicamente activos porque se unen específicamente al antígeno diana y pueden competir con otras proteínas de unión a antígeno, incluyendo anticuerpos intactos, para la unión específica a un epítopo dado. En un aspecto, un fragmento de este tipo conservará al menos una CDR presente en la cadena ligera
o pesada de longitud completa, y en algunas realizaciones comprenderá una única cadena pesada y/o cadena ligera
o parte de las mismas. Estos fragmentos biológicamente activos pueden producirse mediante técnicas de ADN recombinante, o pueden producirse mediante la escisión enzimática o química de proteínas de unión a antígeno, incluyendo anticuerpos intactos. Los fragmentos de inmunoglobulina inmunológicamente funcionales incluyen, pero no se limitan a, Fab, Fab’, F(ab’)z, Fv, anticuerpos de dominio y anticuerpos de cadena sencilla, y pueden derivarse de cualquier fuente de mamíferos, incluyendo pero sin limitarse a ser humano, ratón, rata, camélido o conejo. Se contempla además que una parte funcional de las proteínas de unión a antígeno dadas a conocer en el presente documento, por ejemplo, una o más CDR, podría unirse covalentemente a una segunda proteína o a una molécula pequeña para crear un agente terapéutico dirigido a una diana particular en el organismo, que presenta propiedades terapéuticas bifuncionales, o que tienen una semivida en suero prolongada.
Un “fragmento Fab” se compone de una cadena ligera y las regiones CH1 y variable de una cadena pesada. La cadena pesada de una molécula de Fab no puede formar un enlace disulfuro con otra molécula de cadena pesada.
Una región “Fc” contiene dos fragmentos de cadena pesada que comprenden los dominios CH1 y CH2 de un anticuerpo. Los dos fragmentos de cadena pesada se mantienen juntos mediante dos o más enlace disulfuro y mediante interacciones hidrófobas de los dominios CH3.
Un “fragmento Fab’” contiene una cadena ligera y una parte de una cadena pesada que contiene el dominio VH y el
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193 203 225 243
9F5
194 201 233 251
3B6
195 196 227 245
32H7
182 210 240 258
32H7 CS
183 210 241 258
32H8
185 198
33B5
177 199
33E4
184 211
34E3
190 212
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30
Pueden aislarse ácidos nucleicos que codifican para determinadas proteínas de unión a antígeno, o partes de las mismas (por ejemplo, anticuerpo de longitud completa, cadena pesada o ligera, dominio variable, o CDRH1, CDRH2, CDRH3, CDRL1, CDRL2, o CDRL3) de células B de ratones que se han inmunizado con CGRP R o componentes inmunógenos del mismo, por ejemplo, inmunizando con CGRP R de longitud completa (que comprende tanto CRLR como RAMP1), con el dominio extracelular de CGRP R (que comprende dominios extracelulares de CRLR y RAMP1), con células completas que expresan CGRP R, con membranas preparadas a partir de células que expresan CGRP R, con proteínas de fusión, por ejemplo, fusiones con Fc, que comprenden CRLR, RAMP1 (o dominios extracelulares de los mismos) fusionados a Fc, y otros métodos conocidos en la técnica, por ejemplo, tal como se describe en los ejemplos 1-3 en el presente documento. El ácido nucleico puede aislarse mediante procedimientos convencionales tales como reacción en cadena de la polimerasa (PCR). La presentación en fagos es otro ejemplo de una técnica conocida mediante la cual pueden prepararse derivados de anticuerpos y otras proteínas de unión a antígeno. En un enfoque, se expresan polipéptidos que son componentes de una proteína de unión a antígeno de interés en cualquier sistema de expresión recombinante adecuado, y se permite que los polipéptidos expresados se ensamblen para formar moléculas de proteína de unión a antígeno.
Los ácidos nucleicos proporcionados en las tablas 7-9 son solo a modo de ejemplo. Debido a la degeneración del código genético, cada una de las secuencias de polipéptido indicadas en las tablas 2-5 o representadas de otro modo en el presente documento también se codifican por un gran número de otras secuencias de ácido nucleico además de las proporcionadas. Por tanto, un experto habitual en la técnica apreciará que la presente solicitud proporciona descripción escrita adecuada y facilitación para cada secuencia de nucleótidos degenerada que codifica para cada proteína de unión a antígeno.
Un aspecto proporciona además ácidos nucleicos que se hibridan con otros ácidos nucleicos (por ejemplo, ácidos nucleicos que comprenden una secuencia de nucleótidos indicada en la tabla 7, tabla 8, tabla 9 y/o SEQ ID NO: 224258) en condiciones de hibridación particulares. En la técnica se conocen bien métodos para hibridar ácidos nucleicos. Véase, por ejemplo, Current Protocols in Molecular Biology, John Wiley & Sons, N.Y. (1989), 6.3.1-6.3.6. Tal como se define en el presente documento, una condición de hibridación moderadamente rigurosa usa una disolución de prelavado que contiene 5x cloruro de sodio/citrato de sodio (SSC), SDS al 0,5%, EDTA 1,0 mM (pH 8,0), tampón de hibridación de formamida a aproximadamente el 50%, 6x SSC, y una temperatura de hibridación de 55ºC (u otras disoluciones de hibridación similares, tales como una que contiene formamida a aproximadamente el 50%, con una temperatura de hibridación de 42ºC), y condiciones de lavado de 60ºC, en 0,5x SSC, SDS al 0,1%. Una condición de hibridación rigurosa hibrida en 6x SSC a 45ºC, seguido por uno o más lavados en 0,1x SSC, SDS al 0,2% a 68ºC. Además, un experto en la técnica puede manipular las condiciones de hibridación y/o lavado para aumentar o reducir la rigurosidad de hibridación de manera que ácidos nucleicos que comprenden secuencias de nucleótidos que son idénticas en al menos el 65%, 70%, 75%, 80%, 85%, 90%, 95%, 98% o 99% entre sí permanecen normalmente hibridadas entre sí.
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los anticuerpos bloqueantes anti-receptor de huCGRP sometidos a prueba reconocen epítopo(s) igual(es) o muy similar(es) y fuertemente solapante(s).
En cambio, tal como se muestra en parte en las figuras 9B, 9C y 9D, ninguno de los cuatro anticuerpos específicos de receptor de CGRP no bloqueantes sometidos a prueba 32H8, 33B5, 33E4 y 34E3 logró competir con 11D11 (datos no mostrados), 3B6 (figura 9B), 12G8 (figura 9C) y 9F5 (datos no mostrados) aunque 34E3 pudo competir con 4H6 (figura 9D) y débilmente con 32H7 (datos no mostrados). 32H8 no pudo competir con 3B6, 4H6, 12G8, 9F5
o el anticuerpo no bloqueante 34E3, pero 33B5 y 33E4 pudieron competir con el anticuerpo no bloqueante 34E3. Los datos para todos los anticuerpos no bloqueantes y bloqueantes se resumen en la tabla 13, a continuación. “NB” indica ausencia de unión; “+” indica unión significativa; y “Débil” indica unión débil.
Tabla 13
Anticuerpos inmovilizados
Ac en disolución
11D11 3B6 4H6 12G8 9F5 34E3
1E11
NB NB NB NB NB +
1H7
NB NB NB NB NB +
2E7
NB NB NB NB NB +
3B6
NB NB NB NB NB +
3C8
NB NB NB NB NB +
4E4
NB NB NB NB NB +
4H6
NB NB NB NB NB NB
5F5
NB NB NB NB NB +
9D4
NB NB NB NB NB +
9F5
NB NB NB NB NB +
10E4
NB NB NB NB NB +
11D11
NB NB NB NB NB +
11H9
NB NB NB NB NB +
12E8
NB NB NB NB NB +
12G8
NB NB NB NB NB +
13H2
NB NB NB NB NB +
32H7
NB NB NB NB NB Débil
32H8
+ + + + + +
33B5
+ + + + + NB
33E4
+ + + + + NB
Tal como puede apreciarse a partir de los datos, todos los anticuerpos bloqueantes o neutralizantes sometidos a prueba se unen a la misma región que los cinco anticuerpos bloqueantes inmovilizados; es decir, todos los anticuerpos neutralizantes sometidos a prueba se unen a la misma región de la molécula de CGRP R. Por otro lado, los anticuerpos no bloqueantes no compitieron generalmente con los anticuerpos bloqueantes inmovilizados, lo que indica que los anticuerpos no bloqueantes se unen principalmente a una región diferente de CGRP R.
EJEMPLO 8
UNIÓN DE ANTICUERPOS CONTRA RECEPTOR DE CGRP A RECEPTOR DE CGRP SOLUBLE EN
INMUNOTRANSFERENCIA DE TIPO WESTERN
Se sometieron a prueba tres anticuerpos bloqueantes contra receptor de CGRP representativos usando inmunotransferencias de tipo Western para determinar la unión a una proteína de fusión de receptor de CGRP soluble-muFc.
Se diluyeron 100 ng de CGRP R-muFc purificado (producido y purificado tal como se describió anteriormente para CGRP R-huFc excepto porque se usó Fc de ratón y se cambió el ligador entre ECD de CRLR o RAMP1 y muFc por “GGGGGVDGGGGGV” (SEQ ID NO: 213)) en PBS con tampón de muestra de PAGE con (reducida) o sin (no reducida) beta-mercaptoetanol (βME) a una concentración del 13,3%. Después se sometió a ebullición la muestra que contenía βME durante 4 min. Se cargaron las muestras reducida y no reducida en geles de Tris al 4-20%-glicina separados (Invitrogen) con carriles alternantes de proteína CGRP R-Fc y marcadores de peso molecular (Invitrogen). Se sometieron los geles a electrotransferencia sobre filtros de nitrocelulosa de 0,2 µm (Invitrogen). Se lavaron las transferencias con solución salina tamponada con Tris + Tween 20 al 1% (TBST) y después se bloquearon con TBST + leche desnatada en polvo al 5% durante 30 min. Se cortaron las transferencias en tiras a lo largo de los carriles de marcador de peso molecular. Se incubó una tira con cada uno de CGRP R-muFc reducido y no reducido con anticuerpos contra huCGRP R purificados 4E4, 9F5 ó 3B6 (dilución 1:500 en TBST + leche al 5%), anticuerpo de cabra anti-huRAMP1 N-20 (1:500; Santa Cruz Biotechnology, Inc), anticuerpo de conejo anti-IgG de ratón-Fc-HRP (1:10.000) (Pierce), o anticuerpo de cabra anti-IgG humana-Fc-HRP (1:10.000) (Pierce). Se incubaron las transferencias con los anticuerpos durante una hora seguido por 3 lavados de 10 min con TBST + leche al 1%.
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Los análisis de masa y secuencia mostraron que R-x contiene una única cadena de polipéptido correspondiente a la secuencia de RAMP1 entre Cys1 y Arg86. Estos experimentos indican que un anticuerpo neutralizante contra CGRP R puede proteger una región significativa de RAMP1 frente a digestión proteolítica con AspN.
Para evaluar si el efecto protector frente a proteólisis con AspN de CGRP R es específico para anticuerpos neutralizantes (bloqueantes) contra CGRP R (en comparación con anticuerpos no neutralizantes anti-CGRP R), se realizó una digestión con AspN de CGRP R en presencia de un anticuerpo monoclonal de control no relacionado que no neutraliza la actividad de CGRP R. Los resultados se muestran en la figura 15, en el cromatograma D. El anticuerpo no neutralizante no muestra ningún efecto de bloqueo significativo sobre la proteólisis con AspN de CGRP R; de hecho, el perfil de mapa peptídico (cromatograma D) casi no puede distinguirse en los aspectos relevantes del perfil derivado de la digestión de CGRP R solo (cromatograma A).
El efecto de protección frente a proteólisis fue dependiente de la concentración añadida a la muestra de digestión. Tal como se observa en la figura 16, se llevó a cabo una cantidad de CGRP R fijada en la muestra (100 µg) con cantidades variables de anticuerpo neutralizante anti-CGRP R 4E4 (razón de CGRP R:anticuerpo en microgramos, 100:2; 100:7; 100:20, peso en peso, respectivamente) para la proteólisis con Aspen. Puede observarse el perfil de protección y la protección depende de la concentración de anticuerpo.
Tomados en conjunto, estos datos demuestran que anticuerpos bloqueantes o neutralizantes anti-CGRP R dados a conocer en el presente documento pueden bloquear CGRP R (en componentes tanto CRLR como RAMP1) frente a la proteólisis con AspN, lo que sugiere que los anticuerpos bloqueantes se unen tanto a CRLR como a RAMP1 cuando se unen estos anticuerpos al receptor de CGRP. Además, el efecto de protección depende de la concentración de anticuerpo. Estos resultados también indican que anticuerpos neutralizantes contra CGRP R se unen a regiones comunes en CGRP R humano que están cerca de los sitios de escisión de Asp N.
EJEMPLO 11
ANTICUERPOS ANTI-RAMP1 Y ANTI-CRLR DISPONIBLES COMERCIALMENTE EN UN ENSAYO FUNCIONAL DE AMPc
Se examinaron anticuerpos disponibles comercialmente dirigidos contra uno u otro de los componentes (RAMP1 o CRLR) del receptor de CGRP humano en el ensayo de AMPc mediado por receptor de CGRP usando células HTB10 tal como se describió en el ejemplo 4, anteriormente, para determinar si los anticuerpos tenían actividad biológica. Los datos se presentan en la tabla 15 a continuación. Los anticuerpos tenían actividad biológica no detectable (“ND”), muy débil (“VW”) o débil (“W”) a lo largo de un intervalo de concentración en el que los anticuerpos a modo de ejemplo dados a conocer en el presente documento tenían fuerte actividad biológica.

Tabla 15: Actividad de anticuerpos disponibles comercialmente
Nombre
Fuente Antígeno o epítopo Proveedor Actividad HTB10
Anticuerpo contra
Ac policlonal de ECD N-terminal de Abcam Inc., ND
CRLR (ab13164)
conejo hCRLR Cambridge, MA
Anticuerpo contra
Ac policlonal de ECD N-terminal de GenWay Biotech, ND
CALCRL
conejo hCRLR Inc., San Diego, CA
CRLR (N-18)
Ac policlonal de Mapeo epitópico Santa Cruz Biotech VW
cabra
cerca del extremo N
terminal de hCRLR
CRLR (H-42)
Ac policlonal de conejo aa23-64 de hCRLR Santa Cruz Biotech ND
Anticuerpo contra
Ac policlonal de aa23-133 de hCRLR Novus Biologicals, VW
CALCRL (A01)
ratón Inc.
RAMP1 (N-20)
Ac policlonal de Mapeo epitópico en Santa Cruz Biotech ND
cabra
el extremo N
terminal de hCRLR
Anticuerpo contra
Ac policlonal de aa27-118 de Novus Biologicals, W
RAMP1 (M01)
ratón hRAMP1 Inc., Littleton, CO
Anticuerpo contra
Ac policlonal de aa27-118 de Novus Biologicals, ND
RAMP1 (1F1)
ratón hRAMP1 Inc.
Anticuerpo contra
Ac policlonal de Longitud completa Abcam, Inc. W
RAMP1 (ab67151)
ratón de hRAMP1
RAMP1 (FL-148)
Ac policlonal de Longitud completa Santa Cruz Biotech, ND
conejo
de hRAMP1 Santa Cruz, CA
EJEMPLO 12 Tinción inmunohistoquímica de células que expresan diferentes componentes de receptor
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    imagen2
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