ES2644049T3 - Régimen de dosificación para inhibidores de COMT - Google Patents
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Abstract
Un compuesto de fórmula I **(Ver fórmula)** donde R1 y R2 son hidrógeno; X significa un grupo metileno; Y representa un átomo de oxígeno o azufre; n representa el número 0, 1, 2 o 3 y m representa el número 0 o 1; R3 significa un grupo N-óxido de piridina de acuerdo con la fórmula A, B, ó C, que está conectado como se indica por el enlace sin marcar: **(Ver fórmula)** donde R4, R5, R6 y R7 son iguales o diferentes, y significan hidrógeno, un grupo alquilo C1-C6, tioalquilo C1-C6, un grupo C1-C6 alcoxi ariloxi o tioarilo, un grupo C1-C6 alcanoilo o aroilo, un grupo arilo opcionalmente sustituido, un grupo amino, alquil(C1-C6)amino, dialquil(C1-C6)amino, cicloalquilamino o heterocicloalquilamino, un grupo alquil(C1- C6)sulfonilo o arilsulfonilo, halógeno, un grupo haloalquilo, trifluorometilo, ciano, nitro o heteroarilo, o tomados juntos significan anillos alifáticos o heteroalifáticos o anillos aromáticos o heteroaromáticos; el término alquilo significa cadenas de carbono, lineales o ramificadas, que contienen de uno a seis átomos de carbono; el término arilo significa un grupo fenilo o naftilo, grupos alcoxi o halógeno opcionalmente sustituidos; el término heterocicloalquilo representa un anillo cíclico de cuatro a ocho miembros que incorpora opcionalmente otros átomos de oxígeno, azufre o nitrógeno; el término heteroarilo representa un anillo de cinco o seis miembros que incorpora un átomo de azufre, oxígeno o nitrógeno; el término halógeno representa flúor, cloro, bromo o yodo; o una sal farmacológicamente aceptable del mismo, para usar en la prevención o tratamiento de trastornos asociados con el sistema nervioso central y periférico, donde dicho compuesto se administra a un ser humano según un régimen de dosificación que tiene una periodicidad de dosificación en el intervalo desde dos veces al día hasta una vez cada dos días con una dosis diaria eficaz de 1 a 1000 mg/día.
Description
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descripcion
Regimen de dosificacion para inhibidores de COMT
Esta invencion se refiere a composiciones farmaceuticas que comprenden nuevos nitrocatecoles sustituidos y a su uso en el tratamiento de trastornos del sistema nervioso central y periferico de acuerdo con un regimen de dosificacion especificado.
El fundamento para el uso de inhibidores de la COMT como adjuntos a la terapia con L-DOPA/AADC se basa en su capacidad para reducir la O-metilacion metabolica de L-DOPA a 3-O-metil-L-DOPA (3-OMD). La duracion de la mejora clmica inducida por L-DOPA es breve como resultado de la corta semivida in vivo de la L-DOPA, que contrasta con la larga semivida de la 3-OMD. Ademas, la 3-OMD compite con la L-DOPA por el transporte a traves de la barrera hematoencefalica (BHE), lo que significa que solo una cantidad muy limitada de una dosis administrada por v^a oral de L-DOPA alcanza en realidad el lugar de accion, es decir, el cerebro. Comunmente, solo unos pocos anos despues de comenzar la terapia con L-DOPA con el regimen de dosificacion habitual, las mejoras clmicas inducidas por L-DOPA disminuyen al final de cada ciclo de dosificacion, dando lugar al patron denominado "deterioro fin de dosis" de las fluctuaciones motoras. Se ha descrito una estrecha relacion entre el fenomeno "deterioro fin de dosis" y la acumulacion de 3-OMD (Tohgi, H., et al., Neurosci. Letters; 132: 19-22, 1992). Se ha especulado que esto puede ser el resultado de problemas de penetracion en el cerebro de la L-DOPA debido a la competencia por el sistema de transporte a traves de la BHE con 3-OMD (Reches, A. et al., Neurology, 32: 887-888, 1982) o mas simplemente que hay menos L-DOPA disponible para alcanzar el cerebro (Nutt, J. G., Fellman, J. H., Clin. Neuropharmacol., 7:35-49, 1984). En efecto, la inhibicion de la COMT protege la L-DOPA de la descomposicion metabolica en la periferia a traves de la O-metilacion, de manera que con dosis repetidas de L-DOPA, se eleva la concentracion de L-DOPA plasmatica media. Ademas de una reduccion de la competencia por el transporte en el cerebro, un porcentaje significativamente mayor de la dosis administrada por via oral de L-DOPA es capaz de alcanzar el lugar de accion. Asf, la inhibicion de la COMT sirve para aumentar la biodisponibilidad de la L-DOPA y la duracion de la accion antiparkinsoniana se prolonga con dosis unicas de L-DOPA (Nutt, J. G., Lancet, 351: 12211222, 1998).
Los inhibidores de la COMT mas potentes referidos hasta ahora son 3,4-dihidroxi-4'-metil-5-nitrobenzofenona (Tolcapona, Patente Australiana. Au-B-69764/87) y (E)-2-ciano-N,N-dietil-3-(3,4-dihidroxi-5-nitrofenil)acrilamida (Entacapona, Patente Alemana. DE 3740383 Al).
Aunque comparten esencialmente el mismo farmacoforo, la tolcapona difiere de la entacapona en que penetra facilmente en el sistema nervioso central (SNC) y es capaz de inhibir la COMT cerebral, asf como la COMT periferica. Sin embargo, poco despues de su lanzamiento, la tolcapona fue retirada del mercado despues de que se refirieran varios casos de hepatotoxicidad incluyendo tres muertes desafortunadas por hepatitis fulminante fatal. Hoy la tolcapona solo se puede utilizar en los pacientes con Parkinson que no responden a otros tratamientos y estrictamente solo con la supervision periodica de la funcion hepatica, que es costosa e inconveniente para el paciente. Aunque las causas mecanicistas reales de la toxicidad del hngado asociada con la tolcapona no se entienden completamente, los estudios in vitro han demostrado que la tolcapona se puede reducir metabolicamente a intermediarios reactivos y se ha especulado que estos pueden formar aductos covalentes con las protemas hepaticas que dan como resultado el dano hepatocelular (Smith, K.S. et al., Chem. Res. Toxicol., 16:123-128, 2003).
La entacapona, por otra parte, a pesar de compartir el mismo farmacoforo nitrocatecol con la tolcapona, no esta asociada con toxicidad hepatica y generalmente es considerada como un medicamento seguro. Sin embargo, desafortunadamente, la entacapona es un inhibidor de la COMT significativamente menos potente que la tolcapona y tiene una semivida mucho mas corta in-vivo. Esto significa que la entacapona tiene una duracion de efecto muy limitada y, como consecuencia, el farmaco debe ser administrado a dosis muy altas con cada dosis de L-DOPA ingerida por el paciente. Como tal, la eficacia clmica de la entacapona se ha cuestionado - de hecho un estudio reciente (Parashos, S.A. et al., Clin. Neuropharmacol, 27 (3): 119-123, 2004) revelo que el principal motivo de la interrupcion del tratamiento con entacapona en pacientes con enfermedad de Parkinson fue una supuesta falta de eficacia.
El documento US 5.476.875, WO 2007/013830 (un documento intermedio) y WO 2007/117165 (un documento intermedio) describen varios compuestos utiles para la inhibicion de COMT.
Por otra parte, la semivida relativamente corta in-vivo de los inhibidores de la COMT conocidos requiere reg^enes de tratamiento continuo que normalmente implican la administracion de varias dosis al d^a, que muchos pacientes consideran engorroso. Por ejemplo, la tolcapona tiene que ser administrada tres veces al dfa. Por tanto, este factor puede interferir en la conformidad y la calidad de vida del paciente.
Por consiguiente, existe todav^a una necesidad de inhibidores de COMT que exhiban propiedades equilibradas de bioactividad, biodisponibilidad y seguridad. En particular, hay una necesidad de inhibidores de COMT que tengan una semivida in-vivo prolongada y, por tanto, una accion prolongada sobre COMT que permita un menor numero de dosis para obtener el efecto terapeutico deseado.
Los autores de la presente invencion han encontrado ahora sorprendentemente que los compuestos de formula
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general I son inhibidores de COMT muy potentes que tambien estan dotados de una duration de la action excepcionalmente larga en comparacion con los inhibidores de COMT de la tecnica anterior.
Los autores de la presente invention han encontrado ademas, sorprendentemente, que los compuestos de formula general I mejoran considerablemente la biodisponibilidad de la L-DOPA y aumentan el suministro de L-DOPA al 5 cerebro. Los compuestos aumentan significativamente los niveles de dopamina en el cerebro.
Incluso mas sorprendentemente, el aumento de los niveles de L-DOPA se mantiene constante durante un periodo de veinticuatro horas. Estos efectos tanto sobre la actividad de la COMT como sobre la biodisponibilidad de la L-DOPA a las 24 h de la administration de los compuestos de formula general I son notablemente mayores que los
observados con la tolcapona, el unico inhibidor de COMT que se sabe hasta ahora que esta dotado de una duracion
10 razonablemente larga de la accion. En puntos de tiempo mas cortos (2 y 7 h), los compuestos de formula general I
producen aumentos en el suministro de L-DOPA en el cerebro similares a los observados a las 24 h, lo que contrasta con lo observado con la tolcapona. Esto da lugar a un suministro mas constante de L-DOPA en el cerebro despues de la administracion de los compuestos de formula general I, mientras que la tolcapona es propensa a inducir oscilaciones marcadas en el suministro al cerebro de la L-DOPA. As!, es mas probable que los compuestos de 15 formula general I esten dotados de ventajas terapeuticas debido a la elevation constante sostenida de los niveles de L-DOPA, mientras que es probable que el uso de tolcapona induzca efectos secundarios no deseables, tales como la discinesia debida a los incrementos y descensos bruscos de los niveles de L-DOPA.
La presente invencion se define en y mediante las reivindicaciones adjuntas. Se describen en la presente memoria compuestos de formula general I
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donde Ri y R2 son independientemente entre s^ hidrogeno 0 un grupo que es hidrolizable en condiciones fisiologicas, alcanoilo inferior opcionalmente sustituido 0 aroilo; X representa un grupo metileno; Y representa un atomo de oxigeno, nitrogeno 0 azufre; n representa el numero 0, 1, 2 o 3 y m representa el numero 0 0 1; R3 representa un grupo N-oxido de piridina de acuerdo con la formula A, B o C, que esta conectado como se indica por el enlace sin 25 marcar:
donde R4, R5, R6 y R7 son iguales 0 diferentes, y significan hidrogeno, un grupo alquilo inferior, tioalquilo inferior, alcoxi inferior, ariloxi 0 tioarilo, un grupo alcanoilo inferior 0 aroilo, un grupo arilo opcionalmente sustituido, un grupo 30 amino, alquil(inferior)amino, dialquil(inferior)amino cicloalquilamino 0 heterocicloalquilamino, un grupo alquil(inferior)sulfonilo 0 arilsulfonilo, halogeno, un grupo haloalquilo, trifluorometilo, ciano, nitro 0 heteroarilo, 0 tornados juntos significan anillos alifaticos 0 heteroalifaticos 0 anillos aromaticos 0 heteroaromaticos; el termino alquilo significa cadenas de carbono, lineales 0 ramificadas, que contienen de uno a seis atomos de carbono; el termino arilo significa un grupo fenilo 0 naftilo, opcionalmente sustituido con grupos alcoxi 0 halogeno; el termino 35 heterocicloalquilo representa un anillo ticlico de cuatro a ocho miembros que incorpora opcionalmente otros atomos de oxigeno, azufre 0 nitrogeno; el termino heteroarilo representa un anillo de cinco 0 seis miembros que incorpora un atomo de azufre, oxigeno 0 nitrogeno; el termino halogeno representa fluor, cloro, bromo 0 yodo.
Preferiblemente, en la formula anterior, R4, R5, R6 y R7 independientemente entre si representan hidrogeno, un grupo alquilo Ci-C6, tioalquilo Ci-C6, alcoxi Ci-C6, ariloxi C6-C12 0 tioarilo C6-C12, un grupo alcanoilo Ci-C6 0 aroilo C7-C13,
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un grupo amino, alquil(Ci-C6)amino, dialquil(Ci-C6)amino, cicloalquil(C3-Ci2)amino, heterocicloalquil(C3-C12)amino, alquil(Ci-C6)sulfonilo, aril(C6-Ci2)sulfonilo, halogeno, haloalquilo Ci-C6, trifluorometilo, ciano, nitro o heteroarilo; o dos o mas de los residuos R4, R5, R6 y R7 tomados Juntos representan anillos alifaticos 0 heteroalifaticos 0 anillos aromaticos 0 heteroaromaticos.
Preferiblemente, los residuos de alquilo Ci-C6 representan metilo, etilo, n-propilo, isopropilo, n-butilo, sec-butilo, terc- butilo, heptilo 0 hexilo. Preferiblemente, los residuos de tioalquilo Ci-C6 representan tiometilo, tioetilo, tio-n-propilo y tio-isopropilo y tio-n-butilo. Preferiblemente, los residuos de alcoxi Ci-C6 representan metoxi, etoxi, n-propoxi, isopropoxi, n-butoxi, sec-butoxi y terc-butoxi. Preferiblemente, los residuos de ariloxi C6-C12 representan fenoxi 0 naftoxi que pueden estar opcionalmente sustituidos. Preferiblemente, los residuos de tioarilo C6-C12 representan tiofenilo y tionaftilo que pueden estar opcionalmente sustituidos. Preferiblemente, los residuos de alcanoilo C1-C6 representan metanoflo, etanoflo, propanoMo 0 butanoflo. Preferiblemente, los residuos de aroMo C7-C13 representan benzoMo y naftoMo. Preferiblemente, los residuos de alquil(C1-C6)amino representan metilamino, etilamino, n- propilamino, isopropilamino y n-butilamino. Preferiblemente, los residuos de dialquil(C1-C6)-amino representan dimetilamino, dietilamino, di-n-propilamino, di-n-butilamino, di-isopropilamino, metiletilamino, metilpropilamino y etilpropilamino. Preferiblemente, los residuos de cicloalquil(C3-C12)amino representan pirrolidino, piperidino, ciclohexilamino y diciclohexilamino. Preferiblemente, los residuos de heterocicloalquil(C3-C12)amino representan morfolino, 2,6-dimetilmorfolino, 3,5-dimetilmorfolino, piperazino, N-metilpiperazino y N-etilpiperazino. Preferiblemente, los residuos de alquil(C1-C6)sulfonilo 0 aril(C6-C12)sulfonilo representan metilsufonilo, etilsulfonilo, fenilsulfonilo, y tolilsulfonilo. Preferiblemente, los residuos de halogeno representan cloro, bromo, yodo y fluoro. Preferiblemente, haloalquilo C1-C6 representa clorometilo, fluorometilo, diclorometilo, difluorometilo, triclorometilo y trifluorometilo. Preferiblemente, los residuos de heteroarilo representan piridilo, pirimidilo, isoxazolilo, oxazolilo, isoxadiazolilo, oxadiazolilo, triazolilo y tetrazolilo. En los casos en los que dos 0 mas de los residuos R4, R5, R6 y R7 tomados Juntos representan anillos alifaticos 0 heteroalifaticos 0 anillos aromaticos 0 heteroaromaticos, los residuos combinados preferidos son indolizinilo, isoindolilo, indolilo, indazolilo, purinilo, quinolizinilo, naftiridinilo, isoquinolilo y quinolilo. Preferiblemente, n y m significan cada uno el numero 0 o 1, 0 ambos significan 0 o 1.
En la siguiente descripcion las composiciones farmaceuticas que contienen los compuestos de acuerdo con la formula general I de la invencion, el ejemplo mas preferido de un compuesto de acuerdo con la formula general I es 5-[3-(2,5-dicloro-4,6-dimetil-1-oxi-piridin-3-il) -[1,2,4]oxadiazol-5-il]-3-nitrobenceno-1,2-diol, designado en adelante como compuesto A, y sus sales farmacologicamente aceptables.
Otros compuestos preferidos de la formula general (I) anterior en las indicaciones medicas posteriores, tratamientos y regfmenes de dosificacion incluyen 3-(5-(3,4-dihidroxi-5-nitrofenil)-1,2,4-oxadiazol-3-il)-4-(trifluorometil)piridin-1- oxido, 2-cloro-3-(5-(3,4-dihidroxi-5-nitrofenil)-1,2,4-oxadiazol-3-il)-4,6-dimetilpiridin-1-oxido, 3-(5-(3,4-dihidroxi-5- nitrofenil)-1,2,4-oxadiazol-3-il)-2-metil-6-(trifluorometil)piridin-1-oxido, 5-(5-(3,4-dihidroxi-5-nitrofenil)-1,2,4-oxadiazol- 3-il)-2-(trifluorometil)piridin-1-oxido, 5-(5-(3,4-dihidroxi-5-nitrofenil)-1,2,4-oxadiazol-3-il)-2-metil-4-(trifluorometil)piridin- 1-oxido, 3-(5-(3,4-dihidroxi-5-nitrofenil)-1,2,4-oxadiazol-3-il)-2,6-dimetil-4-(trifluorometil)piridin-1-oxido, 3,5-dicloro-4- (5-(3,4-dihidroxi-5-nitrofenil)-1,2,4-oxadiazol-3-il)piridin-1 -oxido, 3-(5-(3,4-dihidroxi-5-nitrofenil)-1,2,4-oxadiazol-3-il)-6- metil-2-fenil-4-(trifluorometil)piridin-1-oxido, 2-bromo-3-(5-(3,4-dihidroxi-5-nitrofenil)-1,2,4-oxadiazol-3-il)-4,5,6-
trimetilpiridin-1 -oxido, 2-cloro-3-(5-(3,4-dihidroxi-5-nitrofenil)-1,2,4-oxadiazol-3-il)-4,5,6-trimetilpiridin-1-oxido, 3-(5- (3,4-dihidroxi-5-nitrofenil)-1,2,4-oxadiazol-3-il)-2-(trifluorometil)piridin-1-oxido, 2-cloro-3-(5-(3,4-dihidroxi-5-nitrofenil)- 1,2,4-oxadiazol-3-il)-6-metilpiridin 1-oxido, 2-bromo-3-(5-(3,4-dihidroxi-5-nitrofenil)-1,2,4-oxadiazol-3-il)-6-metilpiridin- 1-oxido, 2-bromo-5-cloro-3-(5-(3,4-dihidroxi-5-nitrofenil)-1,2,4-oxadiazol-3-il)-4,6-dimetilpiridin-1-oxido, 5-[3-(2-cloro- 1-oxi-piridin-4-il)-[1,2,4]oxadiazol-5-il]-3-nitrobenceno-1,2-diol, 5-[3-(2-morfolin-4-il-1-oxi-piridin-4-il)-[1,2,4]oxadiazol- 5-il]-3-nitro-benceno-1,2-diol, 5-[3-(4-bromo-1-oxi-piridin-3-N)-[1,2,4]oxadiazol-5-N]-3-nitro-benceno-1,2-diol, 5-[3-(2- morfolin-4-il-1-oxi-piridin-3-il)-[1,2,4]oxadiazol-5-il]-3-nitro-benceno-1,2-diol, 5-[3-(2-metil-1-oxi-6-fenil-4-trifluorometil- piridin-3-il)-[1,2,4]oxadiazol-5-il]-3-nitro-benceno-1,2-diol y 5-[3-(2-bromo-4,6-dimetil-1-oxi-piridin-3-il)-[1,2,4]- oxadiazol-5-il]-3-nitro-benceno-1,2-diol y sus sales y esteres farmacologicamente aceptables.
Se describe en la presente memoria el uso de los compuestos de formula general I y sus sales 0 esteres farmaceuticamente aceptables para la prevencion 0 tratamiento de ciertos estados patologicos, especialmente en seres humanos, (p. ej., trastornos del sistema nervioso central y periferico) y para la preparacion de composiciones farmaceuticas que los contienen.
Preferiblemente, los estados patologicos tratados son trastornos asociados al sistema nervioso central y periferico de los seres humanos. Los trastornos preferidos incluyen trastornos del movimiento y trastornos esquizoafectivos. Los trastornos del movimiento se caracterizan por cualquiera de una falta de movimiento 0 movimiento excesivo. Los trastornos del movimiento tratados preferiblemente por compuestos de formula general I incluyen la enfermedad de Parkinson, distoma, discinesia, srndrornes extrapiramidales, marcha, temblor, corea, balismo, acatisia, atetosis, bradicinesia, congelacion, rigidez, inestabilidad postural, mioclono, y tics 0 smdrome de Tourette. El trastorno mas preferido es la enfermedad de Parkinson.
Segun se utiliza en la presente memoria, el termino tratamiento y variaciones tales como "tratar" 0 "tratando" se refieren a cualquier regimen que pueda beneficiar a un ser humano 0 un animal no humano. El tratamiento puede ser con respecto a una afeccion existente 0 puede ser profilactico (tratamiento preventivo). El tratamiento puede incluir efectos curativos, alivio 0 efectos profilacticos. El tratamiento puede prevenir 0 retrasar la aparicion, retardar la
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progresion o mejorar Ios smtomas de la enfermedad o afeccion.
Los compuestos de la formula general I se pueden utilizar para la preparacion de un medicamento para la prevencion o el tratamiento de trastornos asociados al sistema nervioso central y periferico de acuerdo con un regimen de dosificacion especificado.
Los reg^enes de dosificacion adecuados comprenden reg^enes que tienen una periodicidad de dosificacion que vana de aproximadamente dos veces al d^a a aproximadamente una vez cada dos d^as.
Segun se utiliza en la presente memoria, el termino periodicidad de dosificacion se refiere al numero de dosis eficaces de un compuesto de formula general I proporcionado en el intervalo de tiempo especificado.
Preferiblemente, la periodicidad de dosificacion se selecciona entre dos veces al dfa, una vez al dfa y una vez cada dos dfas.
En el caso de una periodicidad de dosificacion de dos veces al dfa, se pueden alcanzar los efectos mediante la administracion una vez cada penodo de 12 horas, incluso cuando el tiempo entre administraciones (o intervalo de dosificacion) no sea de 12 horas. Las dosis se administran preferiblemente en intervalos de dosificacion de 8 a 16 horas, mas preferiblemente 12 horas, en donde se acumulan dos intervalos de dosificacion en aproximadamente 24 horas. Los puntos de partida no limitantes adecuados para los intervalos de dosificacion comprenden manana, alrededor del mediodfa, mediodfa, tarde, noche, y medianoche. Por ejemplo, un regimen de dosificacion dos veces al dfa puede requerir la administracion de una dosis a las 8,00 de la manana y otra dosis a las 17,00 de la tarde (en este caso, los intervalos de dosificacion son 11 horas y 13 horas y suman a aproximadamente 24 horas). Preferiblemente, el intervalo de tiempo entre dos dosis es de aproximadamente 12 h.
En caso de una periodicidad de dosificacion de una vez al dfa, se pueden lograr los efectos mediante la administracion una vez en cada penodo de 24 horas, incluso cuando el tiempo entre las administraciones no sea de 24 horas. Las dosis se administran preferiblemente en intervalos de dosificacion de alrededor de 24 horas. Los puntos de partida no limitantes adecuados para los intervalos de dosificacion comprenden la manana, alrededor del mediodfa, mediodfa, tarde, noche, y medianoche. Por ejemplo, un regimen de dosificacion una vez al dfa puede requerir la administracion de una dosis a las 8.00 de la manana y otra dosis a las 8.00 de la manana del dfa siguiente (en este caso, el intervalo de dosificacion es de aproximadamente 24 h).
En caso de una periodicidad de dosificacion de una vez cada dos dfas, se pueden lograr los efectos mediante la administracion una vez en cada penodo de 48 horas, incluso cuando el tiempo entre las administraciones no sea de 48 horas. Las dosis se administran preferiblemente en intervalos de dosificacion de 36 a 60 horas, en donde los intervalos de dosificacion promedian preferiblemente aproximadamente 48 horas. Los puntos de partida no limitantes adecuados para los intervalos de dosificacion comprenden manana, alrededor de mediodfa, mediodfa, tarde, noche, y medianoche. Por ejemplo, un regimen de dosificacion una vez cada dos dfas puede requerir la administracion de una dosis a las 8.00 de la manana en el primer dfa y otra dosis a las 13.00 horas en la tarde del tercer dfa (en este caso, el intervalo de dosificacion es de 53 horas). Preferiblemente, el tiempo entre cada administracion es de aproximadamente 48 h.
Las dosis diarias eficaces de los compuestos de formula general I estan en el intervalo de 1 a 1000 mg/dfa, mas preferiblemente de 2 a 500 mg/dfa, aun mas preferiblemente de 3 a 250 mg/dfa, y Io mas preferiblemente de 5-100 mg/dfa.
Es preferible que las unidades de dosificacion individuales de compuestos de formula general I esten en el intervalo de 1 a 500 mg, mas preferiblemente de 2 a 300 mg/dfa, aun mas preferiblemente de 3 a 100 mg/dfa, y Io mas preferiblemente de 5 a 50 mg, en donde la dosis diaria puede variar dependiendo del tiempo de administracion. Por ejemplo, en un regimen de dosificacion dos veces al dfa, es posible administrar una dosis que contiene 11/24 de la dosis diaria de un compuesto de formula general I a las 8.00 de la manana y otra dosis que contiene 13/24 de la dosis diaria de un compuesto de formula general I, a las 17.00 horas de la tarde.
Segun se utiliza en la presente memoria, el termino "unidad de dosificacion" se refiere a la formulacion farmaceutica individual, p. ej., un comprimido, que contiene el compuesto de formula general I que se va a administrar a un paciente en ese momento del regimen de dosificacion.
Preferiblemente, el sujeto que esta siendo tratado con el compuesto de formula general I tambien esta recibiendo terapia con L-DOPAy/o un inhibidor de la L-aminoacido aromatico descarboxilasa (AADC).
La AADC adecuada incluye carbidopa y benserazida.
Los compuestos de formula general I, L-DOPA y AADC se pueden administrar por separado o en cualquier combinacion. Se pueden administrar de forma concomitante (por ejemplo, simultaneamente) o sucesivamente y con la misma o diferente periodicidad de dosificacion. Por ejemplo, los compuestos de la formula general I se pueden administrar de forma concomitante o secuencial con L-DOPA. En el caso de la administracion concomitante tambien es posible combinar ambos ingredientes activos en una formulacion farmaceutica.
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Se describe un metodo de tratamiento de al menos una afeccion o enfermedad en un paciente que Io necesite que comprende la administration al paciente de aproximadamente dos veces por dia a aproximadamente una vez cada dos d^as de una dosis farmacologicamente eficaz de un compuesto de formula general I como se define anteriormente.
Preferiblemente, la administracion es una vez pordia.
Preferiblemente, en todos Ios metodos descritos el sujeto que esta siendo tratado con el compuesto de formula general I tambien esta recibiendo terapia con L-DOPA y/o un inhibidor de L-aminoacido aromatico descarboxilasa
(aadc).
Tambien se describe un metodo para reducir la inhibition de COMT en un sujeto durante 24 a 48 horas, que comprende administrar al sujeto, de aproximadamente dos veces al dia a aproximadamente una vez cada dos dias, una dosis eficaz de un compuesto de formula general I como se ha definido anteriormente.
Tambien se describe un metodo para aumentar Ios niveles de L-DOPA en el cerebro de un sujeto durante 24 a 48 horas, que comprende administrar al sujeto, de aproximadamente dos veces al dia a aproximadamente una vez cada dos dias, una dosis eficaz de un compuesto de formula general I como se ha definido anteriormente.
Tambien se describe un metodo para aumentar Ios niveles de L-DOPA en el plasma de un sujeto durante 24 a 48 horas, que comprende administrar al sujeto, de aproximadamente dos veces al dia a aproximadamente una vez cada dos dias, una dosis eficaz de un compuesto de formula general I como se ha definido anteriormente.
Tambien se describe un metodo para disminuir Ios niveles de 3-O-metil-L-DOPA (3-OMD) en el cerebro de un sujeto durante 24 a 48 horas, que comprende administrar al sujeto, de aproximadamente dos veces al dia a aproximadamente una vez cada dos dias, una dosis eficaz de un compuesto de formula general I como se define anteriormente.
Tambien se describe un metodo para disminuir Ios niveles de 3-OMD en el plasma de un sujeto durante 24 a 48 horas, que comprende administrar al sujeto, de aproximadamente dos veces al dia a aproximadamente una vez cada dos dias, una dosis eficaz de un compuesto de formula general I como se ha definido anteriormente.
Tambien se describe un metodo para aumentar la biodisponibilidad de L-DOPA en el cerebro de un sujeto durante 24 a 48 horas, que comprende administrar al sujeto, de aproximadamente dos veces al dia a aproximadamente una vez cada dos dias, una dosis eficaz de un compuesto de formula general I como se ha definido anteriormente.
Tambien se describe un metodo para aumentar la biodisponibilidad de L-DOPA en el plasma de un sujeto durante 24 a 48 horas, que comprende administrar al sujeto, de aproximadamente dos veces al dia a aproximadamente una vez cada dos dias, una dosis eficaz de un compuesto de formula general I como se ha definido anteriormente.
Tambien se describe una composition farmaceutica adaptada para la administracion de un compuesto de formula general I de aproximadamente dos veces por dia a aproximadamente una vez cada dos dias.
Tambien se describe un envase que comprende una composicion farmaceutica de un compuesto de formula general I combinado con instrucciones para administrar dicha formulation con un regimen de dosificacion que tiene una periodicidad de dosificacion que va de dos veces al dia a aproximadamente una vez cada dos dias.
Los compuestos de la formula general I se pueden preparar por medio de un procedimiento en donde un compuesto de formula general IIA, IIB o IIC,
en donde R4, R5, R6 y R7 se definen como en la formula general I, se somete a una reaction de delation que comprende la condensation y deshidratacion con un compuesto de la formula general Ill,
en donde R8 y R9 independientemente entre s^ representan hidrogeno o grupos protectores adecuados para grupos hidroxilo aromaticos, en condiciones adecuadas para producir derivados de oxadiazol de formula IVA, IVB o IVC,
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seguido, si fuera necesario, de la eliminacion de los grupos protectores de hidroxilo para proporcionar los compuestos de formula general I.
Los compuestos de la formula general I se pueden preparar por un procedimiento en donde un compuesto de la formula general VA, VB o VC,
en donde R4, R5, R6 y R7 se definen como en la formula general I, se somete a una reaction de delation que comprende la condensation y deshidratacion con un compuesto de formula general Ill en condiciones adecuadas para producir derivados de oxadiazol de formula VIA, VlB o VIC,
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seguido de oxidation del atomo de nitrogeno del piridilo para dar un compuesto de acuerdo con la formula IVA, IVB o IVC como se muestra arriba y, si se requiere, la eliminacion de los grupos protectores de hidroxilo para proporcionar los compuestos de formula general l.
Los grupos protectores adecuados para los grupos hidroxilo aromaticos son bien conocidos en la tecnica. Los 20 ejemplos de los grupos protectores adecuados para los grupos hidroxilo aromaticos incluyen metilo, etilo, isopropilo, bencilo, 4-metoxibencilo, metoximetilo, benciloximetilo, metoxietoximetilo, tetrahidropiranilo, fenacilo, alilo, trimetilsililo, terc-butildimetilsililo, benciloxicarbonilo, terc-butoxicarbonilo, derivados ester, sulfonato, carbamato, fosfinato, acetal y cetal.
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En un caso preferido, uno de Ios grupos R8 y Rg es hidrogeno y el otro es metilo. En una realizacion particularmente preferida, R8 representa metilo y Rg representa hidrogeno.
En un caso alternativo preferido, Ios grupos protectores R8 y Rg se sustituyen por hidrogeno o un grupo que es hidrolizable en condiciones fisiologicas. Los grupos protectores R8 y Rg pueden ser eliminados de forma independiente el uno del otro en etapas de reaccion separadas o pueden ser retirados en la misma etapa de reaccion. Del mismo modo, la insercion de un grupo que es hidrolizable en condiciones fisiologicas puede tener lugar ya sea en la misma etapa o en una etapa de reaccion subsiguiente.
Las condiciones adecuadas para producir derivados de oxadiazol comprenden condiciones que proporcionan el derivado de oxadiazol con un alto rendimiento y pureza. Preferiblemente, el rendimiento del derivado de oxadiazol deseado es de al menos 70%, mas preferiblemente de 75 a 99%, incluso mas preferiblemente de 80 a 97%, y Io mas preferiblemente de 85 a 95%. Preferiblemente, la pureza del derivado de oxadiazol deseado es de al menos 90%, mas preferiblemente al menos 95%, incluso mas preferiblemente de al menos 99%, y Io mas preferiblemente de al menos 99,5%. Siguiendo las ensenanzas anteriores, el experto en la tecnica puede determinar de manera rutinaria las condiciones de reaccion mas adecuadas con el fin de optimizar el rendimiento y la pureza del oxadiazol. Los parametros a tener en cuenta por el experto incluyen, pero no se limitan a, Ios reactivos que afectan a Ios agentes de condensacion y deshidratacion, la eleccion de Ios grupos protectores R8 y R9, el sistema disolvente, la temperatura de reaccion y el tiempo de reaccion y la solubilidad de Ios reactivos.
El compuesto de formula general Ill requiere la activacion antes de la reaccion de condensacion con un compuesto de formula llA-llC o VA-VC. Los reactivos adecuados para la activacion del compuesto de formula Ill incluyen 1,1- carbonildiimidazol, cloruro de tionilo, cloruro de sulfonilo, N,N'-diciclohexilcarbodiimida, 1-hidroxibenzotriazol y N-(3- dimetilaminopropil)-N'-etilcarbodiimida, fosgeno, PCI3, POCI3, PCI5, anhndridos, triclorotriazina y clorodimetoxitriazina y similares. Son particularmente preferibles 1,1-carbonildiimidazol y cloruro de tionilo. En algunos casos, se pueden emplear Ios mismos reactivos para llevar a cabo la etapa de ciclacion, que consiste en la condensacion y la deshidratacion. Los reactivos alternativos para llevar a cabo la condensacion y/o deshidratacion incluyen piridina y fluoruro de tetrabutilamonio.
Preferiblemente, la deshidratacion se puede efectuar por calentamiento termico de la mezcla de reaccion Junto con Ios reactivos anteriormente mencionados.
El compuesto de formula general Ill se puede activar con un exceso de reactivo tal como cloruro de tionilo en un disolvente adecuado 0 sin la necesidad de un disolvente adicional. Si se prefiere, el exceso de reactivo se puede eliminar, p. eJ., por destilacion, y reemplazar con un disolvente y otro reactivo tal como piridina para efectuar las etapas de condensacion y deshidratacion. Los sistemas disolventes preferidos para la activacion del compuesto de formula general Ill, y la ciclacion con Ios compuestos de formulas generales llA-llC 0 VA-VC son disolventes aproticos dipolares, incluyendo dimetilformamida, dimetilsulfoxido, dimetilacetamida y N-metilpirrolidinona. Particularmente preferible son dimetilsulfoxido y dimetilacetamida.
Las temperaturas de reaccion y Ios tiempos de reaccion adecuados dependen de la reactividad de Ios reactivos utilizados para efectuar la condensacion y deshidratacion. Preferiblemente, la temperatura de reaccion esta en el intervalo de 0°C al punto de ebullicion del sistema disolvente utilizado, mas preferiblemente en el intervalo de 20 a 150°C, y Io mas preferiblemente en el intervalo de 25 a 120°C. Preferiblemente, el tiempo de reaccion esta en el intervalo de 30 minutos a 24 horas, mas preferiblemente en el intervalo de 1 hora a 18 horas, y Io mas preferiblemente de 2 a 6 horas.
En un caso preferido alternativo, la reaccion de condensacion y deshidratacion se lleva a cabo en presencia de una base organica 0 inorganica. Las bases preferidas adecuadas incluyen trietilamina, tributilamina, 2,6-lutidina, N- metilmorfolina, piridina, imidazol, N-metilimidazol y 4-dimetilaminopiridina. Las bases particularmente preferidas incluyen piridina, N-metilimidazol y 4-dimetilaminopiridina.
En un caso preferido, la condensacion y la deshidratacion se llevan a cabo en dos etapas de reaccion separadas. En esta realizacion particular, Ios diferentes agentes de condensacion y deshidratacion y Ios sistemas disolventes se pueden utilizar para optimizar el rendimiento y la pureza del producto obtenido.
En un caso preferido alternativo, la condensacion y la deshidratacion se llevan a cabo secuencialmente en el mismo recipiente sin aislamiento de Ios intermedios O-acilados. En este caso particular, Ios reactivos que llevan a cabo la condensacion y deshidratacion pueden ser iguales 0 diferentes pero preferiblemente son identicos.
La cantidad de reactivos que llevan a cabo la condensacion y la deshidratacion no son cnticos. Las cantidades tfpicas de reactivos que llevan a cabo la condensacion y la deshidratacion incluyen al menos una cantidad de 1 mol, preferiblemente de 2,1 moles a 5 moles, mas preferiblemente de 2,2 a 4 moles, y Io mas preferiblemente de 2,3 moles a 3 moles, por mol de derivado de piridina. En Ios casos en Ios que Ios reactivos que llevan a cabo la condensacion y la deshidratacion tambien sirven como disolvente 0 co-disolvente, la cantidad en exceso puede ser mucho mayor.
Como se menciono anteriormente, en el caso preferido la invencion incluye una etapa en la que el atomo de
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nitrogeno del radical de piridilo VIA, VIB o VIC se oxida en condiciones adecuadas al correspondiente derivado de piridil-N-oxido IVA, IVB o IVC despues de la reaction de delation.
Las condiciones oxidantes adecuadas para producir el piridil-N-oxido comprenden condiciones que proporciona el derivado de piridil-N-oxido con un alto rendimiento y pureza. Preferiblemente, el rendimiento del derivado de piridil-N- oxido deseado es de al menos 90%, mas preferiblemente de 92 a 99%, incluso mas preferiblemente de 94 a 98%, y lo mas preferiblemente de 95 a 97%. Preferiblemente, la pureza del derivado de piridil-N-oxido deseado es de al menos 90%, mas preferiblemente al menos 95%, incluso mas preferiblemente al menos 99%, y lo mas preferiblemente al menos 99,5%. Siguiendo las ensenanzas de la presente invention, el experto en la tecnica puede determinar de manera rutinaria las condiciones de reaccion mas adecuadas con el fin de optimizar el rendimiento y la pureza del piridil-N-oxido. Los parametros a tener en cuenta por el experto incluyen, pero no se limitan a, el agente oxidante, la cantidad de agente oxidante, la election de los grupos protectores, el sistema disolvente, la temperatura de reaccion y el tiempo de reaccion y la solubilidad de los reactivos.
Los agentes oxidantes preferidos incluyen peroxido de hidrogeno, Mn02, acido peracetico, acido trifluoroperacetico, hidroperoxido de t-butilo, acido m-cloroperoxibenzoico, acidos persulfuricos, Oxone®, complejo de urea-peroxido de hidrogeno y anhidrido trifluoroacetico, clorocromato de piridinio e iones permanganato. Es particularmente preferido el complejo de urea-peroxido de hidrogeno y el anhidrido trifluoroacetico.
La cantidad preferida de agente oxidante esta en el intervalo de cantidades equimolares a un exceso de 20 veces con respecto al derivado de piridina. Preferiblemente, la cantidad de agente oxidante esta en el intervalo de un exceso molar de 1,2 veces a 10 veces, mas preferiblemente un exceso de 1,5 veces a 8 veces y lo mas preferiblemente un exceso de 2 veces a 5 veces.
Los sistemas disolventes preferidos para llevar a cabo la oxidation son los disolventes que son inertes al agente oxidante. Son particularmente preferidos los disolventes halogenados, tales como diclorometano, cloroformo, clorobenceno y tetracloruro de carbono, disolventes aromaticos tales como benceno y tolueno, alcanos tales como ciclohexano y hexano, y eteres tales como THF, 1,4-dioxano y terc-butilmetileter.
Las temperaturas de reaccion y los tiempos de reaccion adecuados dependen de la reactividad del agente oxidante utilizado. Preferiblemente, la temperatura de reaccion esta en el intervalo de 0°C al punto de ebullition del sistema disolvente utilizado, mas preferiblemente en el intervalo de 20 a 100°C, y lo mas preferiblemente en el intervalo de 40 a 80°C. Preferiblemente, el tiempo de reaccion esta en el intervalo de 30 minutos a 24 horas, mas preferiblemente en el intervalo de 1 hora a 18 horas, y lo mas preferiblemente de 2 a 6 horas.
La oxidacion del atomo de nitrogeno del piridilo se puede llevar a cabo en cualquier fase del procedimiento de preparation de compuestos de acuerdo con la formula general I. Preferiblemente, la oxidacion se lleva a cabo antes de la formation de los compuestos de formulas IIA-IIC, o, alternativamente, despues de la formation del anillo de oxadiazol como en los compuestos de formulas VIA-VIC.
En otro caso, los compuestos de formula IIA, IIB o IIC se preparan haciendo reaccionar compuestos de formula general VIIA, VIIBo VII C,
con hidroxilamina en presencia de un agente quelante, en condiciones de reaccion adecuadas.
En otro caso, los compuestos de formula VA, VB o VC se preparan haciendo reaccionar compuestos de formula general VIIIA, VIIIBoVIIIC,
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con hidroxilamina en presencia de un agente quelante, en condiciones de reaccion adecuadas.
Las condiciones de reaccion adecuadas de las reacciones anteriores comprenden condiciones que proporcionan el derivado de amidoxima con un alto rendimiento y pureza. Preferiblemente, el rendimiento del derivado de amidoxima deseado es de al menos 70%, mas preferiblemente de 72 a 95%, incluso mas preferiblemente de 75 a 90%, y lo mas preferiblemente de 78 a 85%. Preferiblemente, la pureza del derivado de amidoxima deseado es de al menos 90%, mas preferiblemente de al menos 95%, incluso mas preferiblemente de al menos 96%, y lo mas preferiblemente al menos 97%. Siguiendo las ensenanzas anteriores, el experto en la tecnica puede determinar de manera rutinaria las condiciones de reaccion mas adecuadas con el fin de optimizar el rendimiento y la pureza de la amidoxima. Los parametros a tener en cuenta por la persona experta incluyen, pero no se limitan a, la cantidad de hidroxilamina, la eleccion del catalizador, la naturaleza de los sustituyentes R4-R7, el sistema disolvente, la temperatura de reaccion y el tiempo de reaccion y la solubilidad de los reactivos.
La cantidad preferida de hidroxilamina esta en el intervalo de cantidades equimolares a un exceso de 50 veces con respecto al derivado de piridina. Preferiblemente, la cantidad de hidroxilamina esta en el intervalo de un exceso de 1,2- veces a 20 veces, mas preferiblemente un exceso de 1,5 veces a 10 veces y lo mas preferiblemente un exceso de 3 veces a 5 veces.
Los agentes quelantes preferidos incluyen 8-hidroxiquinolina, orto-fenantrolina y sus hidratos y derivados. La cantidad preferida de agente quelante esta en el intervalo de 0,1 a 10% en moles, mas preferiblemente de 0,5 a 5% en moles, mas preferiblemente de 0,75 a 3% en moles y lo mas preferiblemente de 1 a 1,5 % en moles.
El sistema disolvente no esta particularmente limitado e incluye agua, alcoholes tales como metanol, etanol 0 isopropanol, eteres tales como THF 0 1,4-dioxano, y disolventes aproticos dipolares, tales como sulfoxido de dimetilo y similares, 0 mezclas de estos disolventes.
Preferiblemente, la temperatura de reaccion esta en el intervalo de 0°C al punto de ebullicion del sistema disolvente utilizado, mas preferiblemente en el intervalo de 20 a 100°C, y mas preferiblemente en el intervalo de 40 a 80°C. Preferiblemente, el tiempo de reaccion esta en el intervalo de 30 minutos a 24 horas, mas preferiblemente en el intervalo de 1 hora a 18 horas, y lo mas preferiblemente 2 a 8 horas.
La biodisponibilidad, bioactividad, perfil de seguridad y otras propiedades relacionadas conocidas en la tecnica (p. ej., la permeabilidad frente a la barrera hematoencefalica) de los compuestos de formula general I se pueden optimizar de forma rutinaria por el experto en la tecnica basandose en la ensenanza de la presente solicitud mediante la variacion de los sustituyentes R1-R7 de la formula general I anterior, con el fin de obtener una mezcla equilibrada deseable de propiedades.
Los compuestos de formula general I tambien pueden estar presentes en forma de sales farmacologicamente aceptables de los mismos. Los contraiones farmaceuticamente aceptables adecuados son conocidos en la tecnica.
Tambien es posible utilizar profarmacos de compuestos de formula general I con el fin de alterar el perfil terapeutico del compuesto activo.
Materiales y metodos
Analisis de la actividad de COMT
Se utilizaron tngados de ratas Wistar macho de 60 d^as con un peso de 240-260 g (Harlan-lnterfauna Iberica, Barcelona, Espana), mantenidas dos por jaula en condiciones ambientales controladas (ciclo de 12 h de luz/oscuridad y temperatura ambiente de 24°C) en todos experimentos. Despues de la decapitacion, los organos se retiraron inmediatamente y se homogeneizaron en tampon fosfato 5 mM de pH 7,8. Se evaluo la actividad de COMT por la capacidad para metilar la adrenalina a metanefrina. Las alfcuotas de 0,5 ml de producto homogeneizado de tngado se preincubaron durante 20 min con 0,4 ml de tampon fosfato (5 mM); despues de eso, la mezcla de reaccion se incubo durante 15 min con epinefrina (2000 pM; 0,1 ml) en presencia de una concentracion de saturacion de S- adenosil-L-metionina (500 mM), el donador de metilo; el medio de incubacion tambien contema pargilina (100 pM), MgCl2 (100 pM) y EGTA (1 mM). La preincubacion e incubacion se llevaron a cabo a 37°C en condiciones de proteccion contra la luz con agitacion continua y sin oxigenacion.
En experimentos disenados para evaluar la biodisponibilidad oral de las sustancias de ensayo, los compuestos se administraron por medio de una sonda gastrica a ratas mantenidas en ayunas durante la noche. Despues de eso, a intervalos definidos, los animales se sacrificaron por decapitacion y los tngados se retiraron y se utilizaron para determinar la actividad de COMT como se describio anteriormente. Al final del penodo de incubacion (5 min) los tubos se transfirieron a hielo y la reaccion se detuvo mediante la adicion de 200 pl de acido perclorico 2 M. Las muestras se centrifugaron despues (200xg, 4 min, 4°C), y se utilizaron alfcuotas de 500 pl del sobrenadante, filtradas sobre tubos de filtro de 0,22 micras de poro Spin-X (Costar) para el analisis de metanefrina. El analisis de metanefrina se llevo a cabo por medio de cromatograffa Ifquida de alta presion con deteccion electroqmmica. Los
Ifmites inferiores para la deteccion de metanefrina oscilaron de 350 a 500 fmoles (0,5 a 1,0 pmoles/mg protema/h).
Niveles de L-DOPA y sus derivados en cerebro completo y plasma
A ratas mantenidas en ayunas durante la noche se les administraron por v^a oral tolcapona y compuestos de formula 5 general I (3 mg/kg) o veldculo (carboximetilcelulosa al 0,5%, 4 ml/kg). Una, 6 o 23 h despues, se les administro a las ratas por v^a oral L-DOPA (12 mg/kg) mas benserazida (3 mg/kg) o con veldculo (carboximetilcelulosa al 0,5%, 4 ml/kg). Una hora mas tarde las ratas se anestesiaron con pentobarbital sodico (60 mg/kg, i.p.), se recogio sangre a traves de la vena cava y se retiro rapidamente todo el cerebro. Los cerebros se almacenaron en acido perclorico 0,2 M para el posterior analisis de L-DOPA, 3-O-metiI-L-DOPA, dopamina, DOPAC y HVA. Las muestras de sangre se 10 centrifugaron durante 15 min a 3000 g (4°C) y las muestras de plasma se almacenaron a -80°C hasta el analisis de L-DOPA y 3-O-metiI-L-DOPA. Todas las intervenciones en animales se realizaron de acuerdo con la Directiva Europea numero 86/609, y las normas de la "Gma para el Cuidado y Uso de Animales de Laboratorio", 7a edicion, 1996, Instituto de Investigacion Animal de Laboratorio (ILAR), Washington, DC.
Analisis de derivados de L-dopa y catecol
15 Se analizaron L-DOPA, 3-O-metiI-L-DOPA, dopamina y metabolitos (DOPAC y HVA) en muestras de producto dializado por medio de HPLC con deteccion electroqmmica, como se ha descrito anteriormente (Soares-da-Silva et al., Brain Res. 2000; 863: 293-297). En resumen, se inyectaron akcuotas de 20 |jI en el cromatografo. El sistema cromatografico consistfa en una bomba (Gilson 307) y una columna ODS2 de acero inoxidable de 5 jm (Biophase; Bioanalytical Systems, West Lafayette, IN) de 25 cm de longitud y 4,6 mm de diametro; las muestras se inyectaron 20 mediante un inyector automatico de muestras (Gilson 231) conectado a un aparato de dilucion Gilson (Gilson 401). La fase movil fue una disolucion desgasificada de acido dtrico 0,1 mM; octilsulfato de sodio 0,5 mM; acetato de sodio 0,1 M; Na2EDTA 0,17 mM; dibutilamina 1 mM y metanol (10% v/v), ajustado a pH 3,5 con PCA 2 M y bombeado a una velocidad de 1,0 ml min-1. La deteccion se llevo a cabo electroqmmicamente con un electrodo de carbono vftreo, un electrodo de referenda Ag/AgCI y un detector amperometrico (Gilson 142); la celda del detector 25 se hizo funcionar a 0,75 V. La corriente producida se controlo utilizando el soporte logico Gilson Unipoint HPLC. El Ifmite inferior de deteccion de dopamina, DOPAC y HVA vario de 350 a 1.000 fmoles.
Descripcion de las Figuras
Figura 1. Efecto del compuesto A y la tolcapona (3 mg/kg) sobre la actividad de COMT hepatica a las 0,5, 1, 3, 6, 9, 24 y 48 h de la administracion del inhibidor de COMT. Los s^bolos representan las medias ± ETM de 5 30 experimentos por grupo. Significativamente diferentes de los valores de los correspondientes controles (* P <0,05).
Figura 2. Efecto del compuesto A y la tolcapona (3 mg/kg) sobre los niveles plasmaticos de L-DOPA y 3-O-metiI-L- DOPA en ratas tratadas con L-DOPa (12 mg/kg) mas benserazida (3 mg/kg), a las 2, 7 y 24 h de la administracion del inhibidor de COMT. Las columnas representan las medias ± ETM de 5 experimentos por grupo. Significativamente diferentes de los valores de los correspondientes controles (* P <0,05).
35 Figura 3. Efecto del compuesto A y la tolcapona (3 mg/kg) sobre los niveles cerebrales de L-DOPA, 3-O-metiI-L- DOPA, dopamina, DOPaC y HVA en ratas tratadas con L-DOPA (12 mg/kg) mas benserazida (3 mg/kg), a las 2, 7 y 24 h de la administracion del inhibidor de COMT. Las columnas representan las medias ± ETM de 5 experimentos por grupo. Significativamente diferentes de los valores de los correspondientes controles (* P <0,05).
Resultados
40 Se encontro que los compuestos de formula general I, p. ej. el compuesto A, eran potentes inhibidores de la COMT hepatica, lograndose el efecto inhibidor maximo en el plazo de 60 min despues de su administracion oral (Figura 1). Se observo el efecto inhibidor maximo de la tolcapona en el plazo de 30 min despues de la administracion (Figura 1). Nueve horas despues de la administracion, la tolcapona produce efectos inhibidores mmimos, mientras que los compuestos de formula general I, p. ej., el compuesto A, continua inhibiendo la actividad de COMT un 90% de los 45 niveles de control (Figura 1). Como se muestra en la Figura 1, incluso 24 horas despues de la administracion, los compuestos de formula general I, p. ej., el compuesto A, son capaces de inhibir la COMT hepatica un 60% de los niveles de los controles, mientras que la tolcapona estaba de nuevo casi desprovista de propiedades inhibidoras de
comt.
La Figura 2 muestra los niveles de L-DOPA y 3-O-metiI-L-DOPA en plasma de ratas tratadas con L-DOPA mas 50 benserazida a los 2, 7 y 24 h despues de la administracion de la tolcapona y compuestos de formula general I, p. ej., compuesto A, (3 mg/kg). Se administraron L-DOPA mas benserazida 1 h antes de la recogida de muestras de sangre. Se escogio este punto de tiempo porque representaba Tmax para la L-DOPA. Como se puede observar, los compuestos de formula general I, p. ej., un compuesto A, produjo aumentos significativos en la L-DOPA en plasma acompanados de una marcada disminucion en la circulacion de 3-O-metiI-L-DOPA, siendo esta identica en todos los 55 momentos del pretratamiento con compuestos de formula general I, p. ej., compuesto A, (1, 7 y 24 h). Los niveles plasmaticos de L-DOPA y 3-O-metiI-L-DOPA no se vefan afectados cuando la tolcapona se administraba con 24 h
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de antelacion. Solamente se observaron cambios significativos en Ios niveles plasmaticos de L-DOPA y 3-O-metil-L- DOPA portolcapona en Ios puntos detiempo mas cortos de 2 y 7 h despues de la administracion del compuesto.
La Figura 3 muestra Ios niveles de L-DOPA, 3-O-metil-L-DOPA, DOPAC, dopamina y HVA en el cerebro de ratas tratadas con L-DOPA mas benserazida a las 2, 7 y 24 h de la administracion de la tolcapona y compuestos de formula general I, p. ej., compuesto A, (3 mg/kg). Se administraron L-DOPA mas benserazida 1 h antes de la recogida de muestras de cerebro. Se escogio este punto de tiempo porque representaba Tmax para la L-DOPA. Como se puede observar, Ios compuestos de formula general I, p. ej., compuesto A, produjeron aumentos significativos en la L-DOPA, dopamina y DOPAC en el cerebro acompanados por una marcada disminucion de la 3- O-metil-L-DOPA en el cerebro, siendo esta identica en todos Ios momentos antes del tratamiento con compuestos de formula general I, p. ej., compuesto A, (1, 7 y 24 h). Los niveles cerebrales de L-DOPA, dopamina, DOPaC y 3-O- metil-L-DOPA no resultaron afectados cuando se administraba la tolcapona con 24 h de antelacion. Solamente se observaron cambios significativos en Ios niveles cerebrales de L-DOPA, dopamina, DOPAC y 3-O-metil-L-DOPA de tolcapona a las 2 y 7 h de la administracion del compuesto.
La invencion se describira ahora con referenda al siguiente ejemplo de preparacion, que no se pretende que limite la invencion en modo alguno.
Ejemplo 1- Preparacion del compuesto A
(5-[3-(2,5-Dicloro-4,6-dimetil-1-oxi-piridin-3-il)-[1,2,4]oxadiazol-5-il]-3-nitrobenceno-1,2-diol)
a) A una solucion agitada de acido 3,4-dibenciloxi-5-nitrobenzoico (0,50 g, 1,318 mmoles) en dimetilformamida (5 mL) a temperatura ambiente se le anadio 1,1-carbonildiimidazol (0,24 g, 1,48 mmoles) en una porcion. Despues de agitar durante noventa minutos, se anadio 2,5-dicloro-N'-hidroxi-4,6-dimetilnicotinimidamida (0,40 g, 1,71 mmoles) en una porcion. La mezcla resultante se agito a 135°C durante cinco horas y luego a temperatura ambiente durante la noche. La mezcla de reaccion se vertio en hielo-HCl 2N (100 mL) y el producto precipitado resultante se separo por filtracion, se lavo con agua y se seco en aire. La recristalizacion en isopropanol proporciono un solido de color amarillo palido (0,55 g, 72%).
b) A una solucion agitada del solido obtenido anteriormente (0,50 g, 0,866 mmoles) en diclorometano (20 mL) se le anadio complejo de adicion de urea-peroxido de hidrogeno (0,41 g, 4,36 mmoles) en una porcion. La mezcla se enfrio en un lote de hielo-agua y se anadio gota a gota anlddrido trifluoroacetico (0,73 g, 3,48 mmoles). La mezcla de reaccion se dejo en agitacion a temperatura ambiente durante la noche despues de Io cual el material insoluble se separo por filtracion. El producto filtrado se lavo con agua y salmuera, se seco sobre sulfato de magnesio anhidro, se filtro y se evaporo. El residuo se cristalizo en isopropanol para dar un solido de color amarillo palido (0,35 g, 68%).
c) A una solucion agitada del solido obtenido anteriormente (0,30 g, 0,5 mmoles) en diclorometano (10 mL) a -78°C en atmosfera de argon se le anadio tribromuro de boro (0,38 g, 1,5 mmoles) gota a gota. La suspension de color purpura resultante se dejo en agitacion a temperatura ambiente durante una hora, despues se enfrio de nuevo a -78°C y se inactivo cuidadosamente mediante la adicion de agua. Despues de agitar a temperatura ambiente durante una hora, el producto precipitado se separo por filtracion, se lavo con agua y se seco a 50°C a vado para proporcionar el compuesto deseado en forma de cristales de color amarillo (0,18 g, 86%) con un p.f. 237-240°C.
Ejemplo 2 - Formulacion farmaceutica
Se preparan formulaciones farmaceuticas ilustrativas adecuadas de acuerdo con las siguientes especificaciones: Capsula:
- Compuesto A
- 15,0%
- Monohidrato de lactosa
- 43,0%
- Celulosa microcristalina
- 30,0%
- Povidona
- 4,0%
- Croscarmelosa sodica
- 5,0%
- Talco
- 2,0%
- Estearato de magnesio
- 1,0%
Capsula:
- Compuesto A
- 15,0%
- Celulosa microcristalina
- 72,5%
- Etilcelulosa
- 5,0%
- Sal de sodio de glicolato de almidon
- 6,0%
- Dioxido de silicio coloidal
- 0,5%
- Estearato de magnesio
- 1,0%
Comprimido:
- Compuesto A
- 20,0%
- Celulosa microcristalina
- 25,0%
- Fosfato de calcio, dibasico dihidratado
- 40,0%
- Povidona
- 6,0%
- Croscarmelosa sodica
- 6,0%
- Talco
- 2,0%
- Estearato de magnesio
- 1,0%
5
Ejemplo 3 - Regimen de dosificacion
Los pacientes que padecen un trastorno del movimiento y que estan en terapia con L-DOPA se tratan con comprimidos que contienen 50 mg de compuesto de la formula general I. Es evidente una mejora significativa en el cuadro clfnico,
10
Claims (16)
- reivindicaciones1. Un compuesto de formula I
imagen1 5donde Ri y R2 son hidrogeno; X significa un grupo metileno; Y representa un atomo de oxigeno 0 azufre; n representa el numero 0, 1,2o3ym representa el numero 0 0 1; R3 significa un grupo N-oxido de piridina de acuerdo con la formula A, B, o C, que esta conectado como se indica por el enlace sin marcar:10imagen2 donde R4, Rs, R6 y R7 son iguales o diferentes, y significan hidrogeno, un grupo alquilo C1-C6, tioalquilo C1-C6, un grupo C1-C6 alcoxi ariloxi o tioarilo, un grupo C1-C6 alcanoilo o aroilo, un grupo arilo opcionalmente sustituido, un grupo amino, alquil(C1-C6)amino, dialquil(C1-C6)amino, cicloalquilamino o heterocicloalquilamino, un grupo alquil(C1- 15 C6)sulfonilo o arilsulfonilo, halogeno, un grupo haloalquilo, trifluorometilo, ciano, nitro o heteroarilo, o tomados juntossignifican anillos alifaticos o heteroalifaticos o anillos aromaticos o heteroaromaticos; el termino alquilo significa cadenas de carbono, lineales o ramificadas, que contienen de uno a seis atomos de carbono; el termino arilo significa un grupo fenilo o naftilo, grupos alcoxi o halogeno opcionalmente sustituidos; el termino heterocicloalquilo representa un anillo dclico de cuatro a ocho miembros que incorpora opcionalmente otros atomos de oxigeno, 20 azufre o nitrogeno; el termino heteroarilo representa un anillo de cinco o seis miembros que incorpora un atomo de azufre, oxigeno o nitrogeno; el termino halogeno representa fluor, cloro, bromo o yodo; o una sal farmacologicamente aceptable del mismo, para usar en la prevention o tratamiento de trastornos asociados con el sistema nervioso central y periferico, donde dicho compuesto se administra a un ser humano segun un regimen de dosificacion que tiene una periodicidad de dosificacion en el intervalo desde dos veces al dia hasta una vez cada dos 25 d^as con una dosis diaria eficaz de 1 a 1000 mgMa. - 2. Un compuesto para uso segun la reivindicacion 1, en el que la dosis diaria eficaz es de 2 a 500 mgMa.
- 3. Un compuesto para uso segun la reivindicacion 2, en el que la dosis diaria eficaz es de 3 a 250 mg/dia.
- 4. Un compuesto para uso segun la reivindicacion 3, en el que la dosis diaria eficaz es de 5 a 100 mg/dia.
- 5. Un compuesto para uso segun la reivindicacion 1, en el que la dosis diaria eficaz es de 1,2, 3, 5, 100, 250, 500 o30 1000 mgMa.
- 6. Un compuesto para uso segun cualquier reivindicacion anterior, en el que el compuesto de formula I es 5-[3-(2,5- dicloro-4,6-dimetil-1-oxi-piridin-3-il)-[1,2,4]oxadiazol-5-il]-3-nitrobenceno-1,2-diol.
- 7. Un compuesto para uso segun cualquier reivindicacion anterior, en el que regimen de dosificacion es una vez al dia.35 8. Un compuesto para uso segun cualquier reivindicacion anterior, en el que el trastorno asociado con el sistema510152025nervioso central y periferico se puede tratar con terapia con L-DOPA.
- 9. Un compuesto para uso segun la reivindicacion 8, en el que el trastorno asociado con el sistema nervioso central y periferico es un trastorno del movimiento.
- 10. Un compuesto para uso segun la reivindicacion 9, en el que el trastorno del movimiento es la enfermedad de Parkinson.
- 11. Un compuesto para uso segun cualquier reivindicacion anterior, en el que el punto de partida para los intervalos de dosificacion comprende manana, alrededor del mediodfa, mediod^a, tarde, noche, y medianoche.
- 12. Un compuesto para uso segun cualquier reivindicacion anterior, en el que el compuesto se administra por separado o en combinacion con L-DOPA y/o un inhibidor de L-aminoacido aromatico descarboxilasa.
- 13. El compuesto para uso segun la reivindicacion 6, para usar en el tratamiento de la enfermedad de Parkinson en el que se administra una dosis de 5 a 100 mg del compuesto una vez al d^a, a un sujeto que tambien esta siendo tratado con L-DOPA y un inhibidor de L-aminoacido aromatico descarboxilasa.
- 14. El compuesto para uso segun la reivindicacion 13, en el que el inhibidor de L-aminoacido aromatico descarboxilasa es carbidopa.
- 15. Una composicion farmaceutica para uso segun cualquier reivindicacion anterior, que comprende un compuesto definido en las reivindicaciones 1 o 6.
- 16. Un compuesto de formula I segun se define en la reivindicacion 1 o una sal del mismo farmaceuticamente aceptable para usar en la fabricacion de un medicamento para usar tal como se establece en las reivindicaciones 1 a 5 o 7 a 12.
- 17. Un compuesto para usar en la fabricacion de un medicamento segun la reivindicacion 16 en donde el compuesto es 5-[3-(2,5-dicloro-4,6-dimetil-1-oxi-piridin-3-il)-[1,2,4]oxadiazol-5-il]-3-nitrobenceno-1,2-diol.
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