PL208258B1 - Nowe zastosowanie 2-[5-(4-fluorofenylo) -3- pirydylometyloaminometylo] -chromanu oraz jego fizjologicznie tolerowanych soli - Google Patents

Description

Opis wynalazku

Przedmiotem wynalazku jest zastosowanie (R/S)-(-/+)-2-[5-(4-fluorofenylo)-3-pirydylometyloaminometylo]-chromanu lub jego fizjologicznie tolerowanych soli lub (S)-(+)-2-[5-(4-fluorofenylo)-3-pirydylometyloaminometylo]-chromanu lub jego fizjologicznie tolerowanych soli do wytwarzania leków do terapii choroby wybranej z grupy obejmującej dyskinezę wywołaną lekami przeciwko chorobie Parkinsona, zespoły dyskinetyczne i zespoły pląsawicze, i pozapiramidowe zaburzenia ruchu wywołane neuroleptykami.

2-[5-(4-fluorofenylo)-3-pirydylometyloaminometylo]-chroman, (S)-(+)-2-[5-(4-fluorofenylo)-3-pirydylometyloaminometylo]-chroman lub jego fizjologicznie tolerowane sole (opis patentowy US 5,767,132, kolumna 9, w. 6 do 32) oraz sposób (opis patentowy US 5,767,132, przykłady 1, 5 i 19), którym mogą być one otrzymane, są znane z opisu patentowego US 5,767,132. Związki te przedstawiono w cytowanym opisie patentowym jako połączenie antagonisty selektywnego receptora dopaminy D2 i agonisty receptora 5-HT1a. Ujawniono zatem zastosowanie 2-[5-(4-fluorofenylo)-3-pirydylometyloaminometylo]-chromanu oraz jego fizjologicznie tolerowanych kwaśnych soli addycyjnych oraz zastosowanie jego enancjomera (S)-(+H2-[5-(4-fluorofenylo)-3-pirydylometyloaminometylo]-chromanu oraz jego fizjologicznie tolerowanych kwaśnych soli addycyjnych do wytwarzania leków do profilaktyki i kontroli następstw udaru mózgu (apoplexia cerebri) takich jak zawał i niedokrwienie mózgu, do profilaktyki i kontroli zaburzeń mózgowych, na przykł ad migreny, zwł aszcza w geriatrii w sposób podobny do pewnych alkaloidów sporyszu, do terapii niepokoju, napięcia oraz stanów depresyjnych, dysfunkcji płciowych wywołanych poprzez centralny układ nerwowy, zaburzeń snu lub przyjmowania pokarmu lub do terapii psychoz (schizofrenii).

Ponadto związki te są odpowiednie do usuwania zaburzeń poznawczych, do poprawy wydajności uczenia się oraz zapamiętywania oraz do terapii choroby Alzheimera. Mogą one ponadto służyć do terapii skutków ubocznych leczenia wysokiego ciśnienia krwi w endokrynologii oraz ginekologii, na przykład w terapii akromegalii, hipogonadyzmu, wtórnego zatrzymania miesiączki, zespołu objawów przedmiesiączkowych lub niepożądanej laktacji w okresie dojrzewania.

Celem wynalazku było dostarczenie nowych zastosowań (R/S)-(-/+)-2-[5-(4-fluorofenylo)-3-pirydylometyloaminometylo]-chromanu, (S)-(+)-2-[5-(4-fluorofenylo)-3-pirydylometyloaminometylo]-chromanu oraz ich fizjologicznie tolerowanych soli.

Okazało się, że (R/S)-(-/+)-2-[5-(4-fluorofenylo)-3-pirydylometyloaminometylo]-chroman lub jego fizjologicznie tolerowane sole i/lub (S)-(+)-2-[5-(4-fluorofenylo)-3-pirydylometyloaminometylo]-chroman lub jego fizjologicznie tolerowane sole wykazują również działanie terapeutyczne przeciw pozapiramidowym zaburzeniom ruchu, takim jak idiopatyczna choroba Parkinsona, objawy choroby Parkinsona, objawy dyskinetyczne, pląsawicze lub dystoniczne, drżenia, zespół objawów Gilles de la Torette, ballizm, kurcze mięśni, zespół objawów niespokojnych nóg lub choroba Wilsons'a, oraz przeciw pozapiramidowym zaburzeniom ruchu [synonimicznym objawom pozapiramidowych (EPS)] wywołanych neuroleptykami.

Ponadto okazało się, że (R/S)-(-/+)-2-[5-(4-fluorofenylo)-3-pirydylometyloaminometylo]-chroman lub jego fizjologicznie tolerowane sole i/lub (S)-(+)-2-[5-(4-fluorofenylo)-3-pirydylometyloaminometylo]chroman lub jego fizjologicznie tolerowane sole wykazują działanie terapeutyczne przeciw skutkom ubocznym leków przeciw chorobie Parkinsona w pozapiramidowych zaburzeniach ruchu, szczególnie przeciw dopaminomimetycznym skutkom ubocznym leków przeciw chorobie Parkinsona w idiopatycznej chorobie Parkinsona lub objawach choroby Parkinsona.

Ponadto okazało się, że (R/S)-(-/+)-2-[5-(4-fluorofenylo)-3-pirydylometylo-aminometylo]-chroman lub jego fizjologicznie tolerowane sole i/lub (S)-(+)-2-[5-(4-fluorofenylo)-3-pirydylometyloaminometylo]chroman lub jego fizjologicznie tolerowane sole wykazują niezwykle małą podatność do wywoływania pozapiramidowych skutków ubocznych. Pozapiramidowe motoryczne skutki uboczne na u przykład gryzoni mierzy się poprzez zdolność leku do wywoływania katalepsji. Katalepsję definiuje się jako stan, w którym zwierzę ciągle pozostaje w nienormalnej (nie-fizjologicznej niewygodnej) pozycji przez długi czas (na przykład: M.E. Stanley oraz S.D. Glick, Neuropharmacology, 1996; 15: 393-394; C.J.E. Niemegeers oraz P. Janssen, Life Sci., 1979, 201-2216). Przykładowo, gdy tylną łapę szczura umieszcza się na uniesionym poziomie, na przykład na platformie uniesionej 3 cm powyżej poziomu podłoża, normalny szczur natychmiast wycofa tylną łapę z platformy na podłoże. Szczur cierpiący na katalepsję pozostaje w tej nienaturalnej pozycji nawet przez kilka minut.

PL 208 258 B1

Pomimo, że (R/S)-(-/+)-2-[5-(4-fluorofenylo)-3-pirydylometylo-aminometylo]-chroman lub jego fizjologicznie tolerowane sole lub (S)-(+)-2-[5-(4-fluorofenylo)-3-pirydylometyloaminometylo]-chroman lub jego fizjologicznie tolerowane sole wykazują dopaminowy antagonistyczny mechanizm działania, który znany jest z wywoływania pozapiramidowych motorycznych skutków ubocznych (C.J.E. Niemegeers oraz P. Janssen, Life Sci., 1979, 201-2216), nieoczekiwanie (R/S)-(-/+)-2-[5-(4-fluorofenylo)-3-pirydylometyloaminometylo]-chroman lub jego fizjologicznie tolerowane sole i/lub (SH+)-2-[5-(4-fluorofenylo)-3-pirydylometyloaminometylo]-chroman lub jego fizjologicznie tolerowane sole nie wywołują katalepsji u szczurów w dawkach do 500 krotnie wyższych w porównaniu do skutecznych dawek w modelach zwierzę cych wskazujących na wyżej wymienione wskazania terapeutyczne.

Jeszcze bardziej nieoczekiwanie okazało się że, (R/S)-(-/+)-2-[5-(4-fluorofenylo)-3-pirydylometyloaminometylo]-chroman lub jego fizjologicznie tolerowane sole i/lub (S)-(+)-2-[5-(4-fluorofenylo)-3-pirydylometyloaminometylo]-chroman lub jego fizjologicznie tolerowane sole są ponadto zdolne do zapobiegania katalepsji wywołanej tradycyjnymi lekami antydopaminergicznymi, a nawet cofają już istniejącą katalepsję wywołaną tradycyjnymi lekami antydopaminergicznymi takimi jak haloperidol; dawki dla uzyskania takiego antykataleptycznego działania są na tym samym poziomie, jaki był skuteczny w modelach zwierzę cych w wyż ej wymienionych wskazaniach terapeutycznych.

Korzystny wpływ na pozapiramidowy układ motoryczny opisano wcześniej dla innych leków o dział aniu agonistycznym 5-HT1A. Na przykł ad Buspiron, który jest lekiem z natury anksjolitycznym, wykazuje umiarkowane własności przeciw-dyskinetyczne u pacjentów z zaawansowaną chorobą Parkinsona (B. Kleedorfer et al., J Neurol Neurosurg Psychiatry, 1991, 54: 376-377; V. Bonifati et al., Clin Neuropharmacol, 1994, 17: 73-82). Główny mechanizm działania polega na stymulowaniu receptorami 5-HT1A szlaków nigrostriatalnych. W przeciwieństwie do buspironu, (R/S)-(-/+)-2-[5-(4-fluorofenylo)-3-pirydylometylo-aminometylo]-chroman lub jego fizjologicznie tolerowane sole i/lub (S)-(+)-2-[5-(4-fluorofenylo)-3-pirydylometyloaminometylo]-chroman lub jego fizjologicznie tolerowane sole są silniejszymi agonistami do receptora 5-HT1A (IC50 buspironu: 30 nmol/l).

Ponadto, (R/S)-(-/+)-2-[5-(4-fluorofenylo)-3-pirydylometyloaminometylo]-chroman lub jego fizjologicznie tolerowane sole i/lub (S)-(+)-2-[5-(4-fluorofenylo)-3-pirydylometyloaminometyloj-chroman lub jego fizjologicznie tolerowane sole wykazują antagonizm D2 w zwiększonych dawkach, co oznacza dodatkową korzyść w porównaniu do tradycyjnych agonistów 5-HT1A jak buspiron. Z jednej strony, antagonizm D2 zmniejsza ryzyko reakcji psychotycznych spowodowanych stymulacją receptorów serotoniny z drugiej strony, uwydatnia pośrednio właściwości D1 współpodawanego nie-selektywnego agonisty D1/D2 l-dopa. Bardziej selektywna stymulacja receptorów D1 jest znana z korzystnego wpływu na terapię dyskinezy w chorobie Parkinsona (P.J. Blanchet et al., J Neural Transm, 1995, 45 (Suppl.): 103-112). Zarówno właściwości agonistyczne 5-HT1A jak i antagonistyczne D2 związku jakim jest (R/S)-(-/+)-2-[5-(4-fluorofenylo)-3-pirydylometyloaminometylo]-chroman lub jego fizjologicznie tolerowane sole i/lub (S)-(+)-2-[5-(4-fluorofenylo)-3-pirydylometyloaminometylo]-chroman lub jego fizjologicznie tolerowane sole, przyczyniają się do korzystnego wpływu na pozapiramidowy układ motoryczny.

Farmakologiczny profil (R/S)-(-/+)-2-[5-(4-fluorofenylo)-3-pirydylometylo-aminometylo]-chromanu lub jego fizjologicznie tolerowanych soli i/lub (S)-(+)-2-[5-(4-fluorofenylo)-3-pirydylometyloaminometylo]-chromanu lub jego fizjologicznie tolerowanych soli charakteryzuje się ponadto wysokim powinowactwem do receptora dopaminy D3. Receptor D3 jest oczywiście zaangażowany w patogenezę dyskinezy. Taki związek pomiędzy genetycznym polimorfizmem dopaminy receptora D3, a skłonnością do rozwoju późnej dyskinezy został ostatnio opisany (Segmann et al. 1999, Mol-Psychiatry 4: 247). Ponadto, występuje oczywiście zwiększona gęstość receptorów dopaminy D3 u pacjentów cierpiących na chorobę Parkinsona z dyskinezą wywołaną l-dopą. Zatem, interakcja (R/S)-(-/+)-2-[5-(4-fluorofenylo)-3-pirydylometylo-aminometylo]-chromanu lub jego fizjologicznie tolerowanych soli i/lub (S)-(+)2-[5-(4-fluorofenylo)-3-pirydylometyloaminometylo]-chromanu lub jego fizjologicznie tolerowanych soli z receptorem dopaminy D3 jest dodatkowym waż nym mechanizmem prowadzą cym do korzystnego wpływu na układ pozapiramidowy, szczególnie w terapii dyskinezy.

Nietypowy neuroleptyk klozapina odnosi się do skutków pozapiramidowych, ale nie odnosi się do struktury lub skutków ubocznych zgodnych z (R/S)-(-/+)-2-[5-(4-fluorofenylo)-3-pirydylometyloaminometylo]-chromanem lub jego fizjologicznie tolerowanymi solami i/lub (S)-(+)-2-[5-(4-fluorofenylo)-3-pirydylometyloaminometylo]-chromanem lub jego fizjologicznie tolerowanymi solami szczególnie w zakresie własności przeciwkataleptycznych. Ostatnie badania dowodzą, że klozapina poprawia dyskinezę w chorobie Parkinsona (F. Perelli et al., Acta Neurol Scan, 1998, 97: 295-299; P. Pollak et al., Lancet, 1999, 353: 2041-2041). Poza tym, klozapina jest znana z różnego rodzaju innych korzystnych

PL 208 258 B1 działań na pozapiramidowe zaburzenia ruchu, takie jak późna dyskineza, drżenia, choroba Huntington'a, zespół objawów Tourette, akatyzja oraz dopaminomimetyczne psychozy (C Pfeiffer oraz M. L. Wagner, Am J Hosp Pharm, 1994, 51: 3047-3053). (R/S)-(-/+)-2-[5-(4-fluorofenylo)-3-pirydylometyloaminometylo]-chroman lub jego fizjologicznie tolerowane sole lub (S)-(+)-2-[5-(4-fluorofenylo)-3-pirydylometyloaminometylo]-chroman lub jego fizjologicznie tolerowane sole poprawiają te rodzaje zaburzeń ruchu, nawet bez ponoszenia ryzyka śmiertelnych skutków ubocznych klozapiny, takich jak agranulocytoza oraz ostre zapalenie nerek (J. Alvir et al., N Engl J Med, 1993, 329: 162-167; T. J. Elias et al., Lancet, 1999, 354: 1180-1181).

Istotą wynalazku jest zastosowanie (R/S)-(-/+)-2-[5-(4-fluorofenylo)-3-pirydylometylo-aminometylo]-chromanu lub jego fizjologicznie tolerowanych soli i/lub (S)-(+)-2-[5-(4-fluorofenylo)-3-pirydylometyloaminometylo]-chromanu lub jego fizjologicznie tolerowanych soli, do wytwarzania leków do terapii choroby wybranej z grupy obejmującej dyskinezę wywołaną lekami przeciwko chorobie Parkinsona, zespoły dyskinetyczne i zespoły pląsawicze, i pozapiramidowe zaburzenia ruchu wywołane neuroleptykami.

Korzystną solą (R/S)-(-/+)-2-[5-(4-fluorofenylo)-3-pirydylometylo-aminometylo]-chromanu jest chlorowodorek (R/S)-(-/+)-2-[5-(4-fluorofenylo)-3-pirydylometyloaminometylo]-chromanu, a korzystną solą (S)-(+)-2-[5-(4-fluorofenylo)-3-pirydylometyloaminometylo]-chromanu jest chlorowodorek (S)-(-)-2-[5-(4-fluorofenylo)-3-pirydylometyloaminometylo]-chromanu.

(R/S)-(-/+)-2-[5-(4-fluorofenylo)-3-pirydylometylo-aminometylo]-chroman i/lub (S)-(+)-2-[5-(4-fluorofenylo)-3-pirydylometyloaminometylo]-chroman lub jego fizjologicznie tolerowane sole, korzystnie stosuje się do terapii choroby wybranej z grupy obejmującej dyskinezę wywołaną lekami przeciwko chorobie Parkinsona, zespoły dyskinetyczne i zespoły pląsawicze, i pozapiramidowe zaburzenia ruchu wywołane neuroleptykami. Kompozycje farmaceutyczne zdefiniowane poniżej, korzystnie podaje się je w dawkach od 0.1 do 100 mg, korzystnie pomiędzy około 1 i 20 mg. Kompozycja ta może być podawana raz lub więcej razy dziennie, na przykład 2, 3, lub 4 razy dziennie. Dawki specyficzne dla każdego pacjenta zależą od wielu czynników, na przykład od aktywności stosowanego związku, od wieku, wagi ciała, ogólnego stanu zdrowia, płci, diety, czasu oraz drogi podania, od stopnia wydzielania, kombinacji substancji farmaceutycznych oraz od charakteru choroby, której terapia dotyczy. Korzystne jest podawanie doustne, ale stosować można również pozajelitowe drogi podawania (na przykład dożylnie lub przezskórnie).

Lekami przeciw chorobie Parkinsona są tradycyjne leki takie jak l-dopa (levodopa) oraz l-dopa połączona z benserazydem lub karbidopą, agonistami dopaminy jak bromokryptyną apomorfiną kabergoliną pramipeksolem, ropinirolem, pergolidem, dihydroergokryptyną lub lizurydem oraz wszystkie leki działające poprzez stymulację receptorów dopaminy, inhibitory katechol-O-metylotransferazy (COMT) takie jak entakapon lub tolkapon, inhibitory monoaminooksydazy (MAO) takie jak selegilina oraz antagoniści receptorów N-metylo-D-aspartanu (NMDA) jak amantadyna lub budipina.

Skutkami ubocznymi wymienionych leków przeciw chorobie Parkinsona są wszelkiego typu dyskinezy, takie jak dyskineza pląsawicza, dystoniczna, ballistyczna oraz mioklonalna, jak również fluktuacje motoryczne (reakcje) lub stany psychotyczne.

Terapie skutków ubocznych wywołanych tradycyjnymi lekami przeciw chorobie Parkinsona jak zdefiniowano powyżej, są wyznaczane modyfikcją modelu zwierzęcego małpy cynomolgus cierpiącej na chorobę Parkinsona według P.J. Blanchet et al., Exp. Neurology 1998; 153: 214-222. Chorobę Parkinsona wywołuje się u małp poprzez powtarzane wstrzykiwanie 1-metylo-4-fenylo-1,2,3,6-tetrahydropirydyny (MPTP). Małpy cierpiące na chorobę Parkinsona są w sposób ciągły poddawane standardowej terapii l-dopą według P. J. Blanchet et al., Mov. Disord., 1998; 13: 798-802. Długoterminowa terapia z l-dopą wywołuje pozapiramidowe motoryczne skutki uboczne oraz stany psychotyczne, które są oceniane zarówno jakościowo jak i ilościowo za pomocą skali zaburzonego ruchu mimowolnego (ang. The Abnormal lnvoluntary Movement Scale) (P.J. Blanchet et al., Mov. Disord. 1998; 13: 798-802) dla różnych części ciała (twarz, szyja, tułów, kończyny) oraz poprzez ocenę stanów psychotycznych na podstawie obserwacji uwagi małpy, reaktywności oraz mobilności. (R/S)-(-/+)-2-[5-(4-fluoro-fenylo)3-pirydylometyloaminometylo]-chroman i/lub (S)-(+)-2-[5-(4-fluorofenylo)-3-pirydylometyloamino-metylo]chroman redukują całkowicie dyskinezy pląsawicze oraz dyskinezy dystoniczne jak również stany psychotyczne.

Typowe badanie, w celu wykazania skuteczności związków według wynalazku wobec skutków ubocznych w chorobie Parkinsona opisano w następujący sposób: 40 pacjentów obu płci z zaawansowaną idiopatyczną chorobą Parkinsona skomplikowaną „skrajną dyskineza bierze udział w poPL 208 258 B1 dwójnie-ślepym, teście krzyżowym. Głównym kryterium „włączenia są stopnie Hoehn & Yahr > 2,5 (lit.: Hoehn H.M. et al, Neurology 1967; 17: 427-442), wiek 40-75 lat, czas trwania objawów co najmniej 5 lat, oraz terapia l-dopą trwająca co najmniej 3 lata. Podaje się chlorowodorek (R/S)-(-/+)-2-[5(4-fluorofenylo)-3-pirydylometyloaminometylo]-chromanu lub chlorowodorek (S)-(+)-2-[5-(4-fluorofenylo)-3-pirydylometyloaminometylo]-chromanu lub placebo jako „dodatek do tradycyjnej terapii choroby Parkinsona, która jest niezmienna podczas całego badania. Dawka leku „ślepego jest miareczkowana przez okres 3 tygodni w zakresie od 2.5 do 10 mg b.i.d. Następnie lek utrzymuje się na niezmienionym poziomie przez 1 tydzień. Przed rozpoczęciem miareczkowania oraz pod koniec terapii l-dopą wykonuje się badanie /obciążenie/ według P. Damier et al. (Movement Disord,1999, 14 (Suppl. 1), 54-59) za pomocą zapisu wideo. Głównym mierzonym rezultatem w protokole jest średnia punktacja dyskinezy podczas pierwszej godziny w stanie „włączony po podaniu 1-dopy. Dzięki temu badający ocenia co minutę charakter dyskinezy (0 = nieobecna, 4 = ciężkie mimowolne zaburzenia ruchu) od 0 do 4 w siedmiu częściach ciała (kończyny górne i dolne, twarz, tułowie, szyja). Po 2-tygodniowym okresie warunki badania krzyżuje się i powtarza protokół. Analiza statystyczna średnich punktacji dyskinezy wykazuje znaczną kliniczną poprawę w wyniku działania chlorowodorkiem (R/S)-(-/+)-2-[5-(4-fluorofenylo)-3-pirydylometylo-aminometylo]-chromanu lub chlorowodorkiem (S)-(+)-2-[5-(4-fluorofenylo)-3-pirydylometyloaminometylo]-chromanu.

Czynnikiem ograniczającym terapię choroby Parkinsona z l-dopą i/lub agonistami dopaminy jest często wystąpienie psychoz lub dyskinez oraz innych fluktuacji motorycznych.

Okazało się, że (R/S)-(-/+)-2-[5-(4-fluorofenylo)-3-pirydylometylo-aminometylo]-chroman lub jego fizjologicznie tolerowane sole i/lub (S)-(+)-2-[5-(4-fluorofenylo)-3-pirydylometyloaminometylo]-chroman lub jego fizjologicznie tolerowane sole poprawiają działanie leków przeciw chorobie Parkinsona, jak zdefiniowano powyżej, bez wywoływania pozapiramidowych skutków ubocznych.

Dzięki temu dodatkowa terapia (R/S)-(-/+)-2-[5-(4-fluorofenylo)-3-pirydylometylo-aminometylojchromanu lub jego fizjologicznie tolerowanych soli i/lub terapia „dodania (S)-(+)-2-[5-(4-fluorofenylo)3-pirydylometyloaminometylo]-chromanu lub jego fizjologicznie tolerowanych soli, zwłaszcza ich chlorowodorków, daje możliwości zwiększenia dawek l-dopy i/lub agonistów dopaminy i/lub wszystkich innych leków przeciw chorobie Parkinsona, jak zdefiniowano powyżej, aby przeciwdziałać okresom niewydolności poruszania się (fazy „off) bez prowokowania wyżej wymienionych skutków ubocznych. Oznacza to zupełnie nowe podejście do terapii choroby Parkinsona i powoduje znaczące korzyści dla pacjentów.

Objawami dyskinetycznymi i/lub pląsawiczymi są na przykład choroba Huntingtona, pląsawica mniejsza lub pląsawica ciążowa.

(R/S)-(-/+)-2-[5-(4-fluorofenylo)-3-pirydylometylo-aminometylo]-chroman lub jego fizjologicznie tolerowane sole lub (S)-(+)-2-[5-(4-fluorofenylo)-3-pirydylometyloaminometylo]-chroman lub jego fizjologicznie tolerowane sole są szczególnie użyteczne do terapii choroby Huntington'a.

Typowym modelem zwierzęcym jest systemowy model kwasu 3-nitropropionowego (3-NP) u szczurów według CV. Borlongan et al., Brain Res., 1995; 697: 254-257. Szczury poddaje się terapii wstrzykiwania selektywnej neurotoksyny striatalnej 3-NP i.p. co cztery dni (CV. Borlongan et al., Brain Res. Protocols, 1997; 1: 253-257). Po dwóch zastrzykach 3-NP, szczury wykazują nadkatywność (hyperactivity) nocną z objawami wczesnej choroby Huntingtona, podczas gdy szczury, którym podano 4 zastrzyki 3-NP wykazują nocną akinezję (hypoactivity) z objawami późnej choroby Huntingtona. Nocna aktywność jest automatycznie mierzona w tradycyjnych klatkach aktywności za pomocą promieni podczerwonych. (R/S)-(-/+)-2-[5-(4-fluorofenylo)-3-pirydylometylo-aminometylo]-chroman lub jego fizjologicznie tolerowane sole lub (S)-(+)-2-[5-(4-fluorofenylo)-3-pirydylometyloaminometylo]-chroman lub jego fizjologicznie tolerowane sole redukują zarówno nocną nadkatywność jak i akinezję.

Typowa próba ustalenia skuteczności związków stosowanych według wynalazku na pląsawice, dobrowolne działanie motoryczne, oraz niezdolność funkcjonalną u pacjentów cierpiących na chorobę Huntingtona obejmuje 32 genetycznie zdiagnozowanych pacjentów. Podaje się im chlorowodorek (R/S)-(-/+)-2-[5-(4-fluorofenylo)-3-pirydylometylo-aminometylo]-chromanu lub chlorowodorek (S)-(+)-2[5-(4-fluorofe-nylo)-3-pirydylometyloaminometylo]-chromanu lub placebo jako „dodatek do tradycyjnej terapii, którą utrzymuje się na niezmienionym poziomie przez całe badanie. Dawka „ślepego leku miareczkowana jest w okresie 3-tygodniowym w zakresie od 2.5 do 20 mg b.i.d. Następnie lek utrzymuje się na stałym poziomie przez tydzień. Oceny dokonuje się na tydzień przed oraz w ostatnim dniu próby. Pląsawicę ocenia się za pomocą skali zaburzonego ruchu mimowolnego (ang. the abnormal involuntary movement scale-AIMS, W. Guy, w: ECDEU assessment manual. Rockville MD: US dept.

PL 208 258 B1 of health, education and welfare, 1976: 534-537), zunifikowanej skali choroby Huntingtona (ang. The unified Huntington's disease rating scale-UHDRS, Huntington study group, 1996, Movement Disord, 11:136-42), oraz oceny nagrań wideo. Dobrowolne działania motoryczne ocenia się za pomocą skali motorycznej UHDRS. Pacjenci oraz ich partnerzy wypełniają kwestionariusz dotyczący niezdolności funkcjonalnej. Analiza statystyczna wskazuje znaczną poprawę dobrowolnych oraz mimowolnych działań motorycznych u pacjentów cierpiących na chorobę Huntingtona podczas terapii z (R/S)-(-/+)-2[5-(4-fluorofenylo)-3-pirydylometylo-aminometylo]-chromanem lub jego fizjologicznie tolerowanymi solami lub (S)-(+)-2-[5-(4-fluorofenylo)-3-pirydylometyloaminometylo]-chromanem lub jego fizjologicznie tolerowanymi solami.

Pozapiramidowymi zaburzeniami ruchu wywołanymi neuroleptykami są na przykład wczesna dyskineza, dystonia, akatyzja, parkinsonoidy, szczególnie bradykinezja, lub późna dyskineza.

(R/S)-(-/+)-2-[5-(4-fluorofenylo)-3-pirydylometylo-aminometylo]-chroman lub jego fizjologicznie tolerowane sole lub (S)-(+)-2-[5-(4-fluorofenylo)-3-pirydylometyloaminometylo]-chroman lub jego fizjologicznie tolerowane sole są szczególnie korzystne w terapii akatyzji i/lub późnej dyskinezy i/lub parkinsonoidach.

Typowym modelem zwierzęcym jest wywołana neuroleptykami sztywność mięśni u szczurów według S. Wolfarth et al., Arch. Pharmacol. 1992; 345: 209-212. Szczury są obciążane tradycyjnym neuroleptykiem: haloperidolem, który zwiększa napięcie mięśni. Napięcie mięśni mierzy się elektromechanicznie jako oporność na bierne zginanie oraz prostowanie tylnej kończyny. (R/S)-(-/+)-2-[5-(4-fluorofenylo)-3-pirydylometylo-aminometyloj-chroman lub jego fizjologicznie tolerowane sole lub (S)-(+)-2-[5-(4-fluorofenylo)-3-pirydylometyloaminometylo]-chroman lub jego fizjologicznie tolerowane sole zmniejszają napięcie mięśni zmniejszone przez haloperidol.

Innym typowym modelem zwierzęcym jest małpa uwrażliwiana neuroleptykami według D.E. Casey, Psychopharmacology, 1996; 124: 134-140. Małpy poddawane powtarzanemu działaniu tradycyjnych neuroleptyków są wysoce wrażliwe na kolejne dawki obciążeniowe neuroleptyków. Po obciążeniu, małpy natychmiast wykazują pozapiramidowe motoryczne skutki uboczne takie jak dystonia, dyskineza, akatyzja, oraz bradykinezja, które są zliczane za pomocą układu punktującego. Jako obciążenie podaje się tradycyjny neuroleptyk haloperidol. W przypadku wystąpienia wymienionych wcześniej pozapiramidowych (notorycznych skutków ubocznych, podaje się (R/S)-(-/+)-2-[5-(4-fluoro-fenylo)-3-pirydylometylo-aminometylo]-chroman lub jego fizjologicznie tolerowane sole lub (S)-(+)-2-[5-(4-fluorofenylo)-3-pirydylometyloaminometyloj-chroman lub jego fizjologicznie tolerowane sole; (R/S)3(-/+)-2-[5-(4-fluorofenylo)-3-pirydylometylo-aminometylo]-chroman lub (S)-(+)-2-[5-(4-fluorofe-nylo)-3-pirydylometyloaminometylo]-chroman, które w zależności od dawki redukują pozapiramidowe motoryczne skutki uboczne.

Późna dyskineza jest zwykłym skutkiem ubocznym długotrwałej terapii neuroleptykami. Typowe badanie w celu określenia skuteczności związków według wynalazku wobec późnej dyskinezy opisano w następujący sposób. W badaniu uczestniczy 32 pacjentów cierpiących na schizofrenię (DSM-III-R) w wieku 25-60 lat, poddanych długotrwałej stabilnej terapii antypsychotycznej (trwającej co najmniej 5 lat). Podaje się chlorowodorek (R/S)-(-/+)-2-[5-(4-fluorofenylo)-3-pirydylometylo-aminometylo]-chromanu lub chlorowodorek (S)-(+)-2-[5-(4-fluorofenylo)-3-pirydylometyloaminometylo]-chromanu lub placebo jako „dodatek do terapii antypsychotycznej, która utrzymywana jest na stałym poziomie podczas całego badania. Dawki „ślepego leku miareczkowane są przez okres 3 tygodni w zakresie od 2.5 do 20 mg b.i.d. Następnie lek utrzymuje się w warunkach podwójnie-ślepej próby przez 2 tygodnie. Po 2-tygodniach testowane leki krzyżuje się. Ocena późnej dyskinezy za pomocą skali zaburzonego mimowolnego ruchu (AIMS, patrz powyżej) oraz pozapiramidowych skutków ubocznych choroby Parkinsona (UPDRS, patrz powyżej) dokonywana jest przed i po terapii. AIMS zliczane podczas terapii chlorowodorkiem (R/S)-(-/+)-2-[5-(4-fluorofenylo)-3-pirydylometylo-aminometylo]-chromanu lub chlorowodorkiem (S)-(+)-2-[5-(4-fluorofenylo)-3-pirydylometyloaminometylo]-chromanu są znacznie niższe niż podczas okresu placebo.

Wszystkie preparaty farmaceutyczne stosowane do terapii pozapiramidowych zaburzeń ruchu i/lub do terapii skutków ubocznych leków przeciw chorobie Parkinsona w pozapiramidowych zaburzeniach ruchu, włączając kombinacje farmaceutyczne, mogą być stosowane jako farmaceutyki w medycynie lub weterynarii.

Kompozycje stosowane według wynalazku korzystnie podaje się pozajelitowo, lub bardziej korzystnie doustnie, mimo, że inne drogi podawania, na przykład takie jak podawanie rektalne, nie są wykluczone.

PL 208 258 B1

Odpowiednimi rozczynnikami są organiczne lub nieorganiczne substancje, które są odpowiednie do podawania wewnętrznego (na przykład doustnie), pozajelitowo lub miejscowo, a które nie reagują z (R/S)-(-/+)-2-[5-(4-fluorofenylo)-3-pirydylometylo-aminometylo]-chromanem lub jego fizjologicznie tolerowanymi solami lub (S)-(+)-2-[5-(4-fluorofenylo)-3-pirydylometyloaminometylo]-chromanem lub jego fizjologicznie tolerowanymi solami, są to na przykład woda, oleje roślinne, alkohole benzylowe, alkilenoglikole, polietylenoglikole, trioctan gliceryny, żelatyna, węglowodany jak laktoza lub skrobia, stearynian magnezu, talk, wazelina. Formami stosowanymi do podawania doustnego są szczególnie tabletki, pigułki, tabletki powlekane, kapsułki, proszki, granulki, syropy, płyny lub krople, formami do podawania rektalnie są, szczególnie czopki, formami do podawania pozajelitowego są, szczególnie, roztwory, korzystnie na bazie oleju lub wody, ponadto zawiesiny, emulsje lub implanty, oraz formami do podawania miejscowego są plastry przezskórne, maści, kremy lub pudry. (R/S)-(-/+)-2-[5-(4-fluorofenylo)-3-pirydylometylo-aminometylo]-chroman lub jego fizjologicznie tolerowane sole lub (S)-(+)-2-[5-(4-fluorofenylo)-3-pirydylometyloaminometylo]-chroman lub jego fizjologicznie tolerowane sole mogą być również liofilizowane, liofilizację stosuje się na przykład do wytwarzania zastrzyków. Powyższe preparaty mogą być sterylizowane i/lub mogą zawierać substancje pomocnicze takie jak substancje smarujące, konserwanty, stabilizatory i/lub substancje nawilżające, emulgujące, sole modyfikujące ciśnienie osmotyczne, substancje buforujące, barwniki, substancje smakowe i/lub inne substancje aktywne, na przykład jedną lub więcej witamin.

Preparaty mogą, jeśli właściwe, być zaprojektowane w ten sposób, aby powoli uwalniać (R/S)(-/+)-2-[5-(4-fluorofenylo)-3-pirydylometylo-aminometylo]-chroman lub jego fizjologicznie tolerowane sole lub (S)-(+)-2-[5-(4-fluorofenylo)-3-pirydylometyloaminometylo]-chroman lub jego fizjologicznie tolerowane sole.

Poniższe przykłady dotyczą wytwarzania produktów farmaceutycznych:

Przykład A: Ampułki iniekcyjne

Roztwór 100 g (R/S)-(-/+)-2-[5-(4-fluorofenylo)-3-pirydylometylo-aminometylo]-chromanu lub jego fizjologicznie tolerowanych soli oraz 5 g disodowego wodorofosforanu w 3 I dwukrotnie destylowanej wody doprowadza się do pH 6.5 za pomocą 2N kwasu solnego, przeprowadza się sterylną filtrację, umieszcza się w ampułkach, poddaje liofilizacji w sterylnych warunkach i zamyka aseptycznie. Każda ampułka zawiera 5 mg związku aktywnego.

Przykład B: Czopki

Mieszaninę 20 g (R/S)-(-/+)-2-[5-(4-fluorofenylo)-3-pirydylometylo-aminometylo]-chromanu lub jego fizjologicznie tolerowanych soli stapia się ze 100 g lecytyny sojowej i 1400 g masła kakaowego, mieszaninę wlewa do formy i pozostawia do ostygnięcia. Każdy z czopków zawiera 20 mg związku aktywnego.

Przykład C: Roztwór

Roztwór przygotowywany jest z 1 g (S)-(+)-2-[5-(4-fluorofenylo)-3-pirydylometylo-aminometylo]chromanu lub jego fizjologicznie tolerowanych soli, 9.38 g NaH2PO4 · 2 H2O, 28.48 g Na2HPO4 · 12 H2O i 0.1 g chlorku benzalkonium w 940 ml dwukrotnie destylowanej wody. Doprowadza się go do pH 6.8, dopełnia do 1 I i sterylizuje przez napromieniowanie. Roztwór może być stosowany jako krople do oczu.

Przykład D: Maść

500 mg (S)-(+)-2-[5-(4-fluorofenylo)-3-pirydylometylo-aminometylo]-chromanu lub jego fizjologicznie tolerowanych soli miesza się z 99.5 g wazeliny w aseptycznych warunkach.

Przykład E-1: Tabletki

Mieszaninę 1 kg (R/S)-(-/+)-2-[5-(4-fluorofenylo)-3-pirydylometylo-aminometylo]-chromanu lub jego fizjologicznie tolerowanych soli, 4 kg laktozy, 1.2 kg skrobi ziemniaczanej, 0.2 kg talku i 0.1 kg stearynianu magnezu prasuje się w zwykły sposób, aby otrzymać tabletki, z których każda zawiera 10 mg związku aktywnego.

Przykład E-2: Tabletki

Mieszaninę 20 kg chlorowodorku (R/S)-(-/+)-2-[5-(4-fluorofenylo)-3-pirydylometylo-aminometylo]chromanu, 1 kg l-dopy, 250 g benserazydu, 4 kg laktozy, 1.6 kg skrobi ziemniaczanej, 0.2 kg talku i 0.1 kg stearynianu magnezu prasuje się w zwykły sposób, aby otrzymać tabletki, z których każda zawiera 0.2 mg (R/S)-(-/+)-2-[5-(4-5 fluorofenylo)-3-pirydylometylo-aminometylo]-chromanu, 10 mg l-dopy oraz 2.5 mg benserazydu.

Przykład F: Tabletki powlekane

Analogicznie jak w przykładzie E, tabletki są prasowane i powlekane znanym sposobem sacharozą, skrobią ziemniaczaną, talkiem, tragakantem i barwnikiem.

PL 208 258 B1

Przykład G: Kapsułki kg (R/S)-(-/+)-2-[5-(4-fluorofenylo)-3-pirydylometylo-aminometylo]-chromanu lub jego fizjologicznie tolerowanych soli umieszcza się w twardych kapsułkach z żelatyny w zwykły sposób tak, aby każda kapsułka zawierała 20 mg związku aktywnego.

Przykład H: Ampułki

Roztwór 1 kg (R/S)-(-/+)-2-[5-(4-fluorofenylo)-3-pirydylometylo-aminometylo]-chromanu lub jego fizjologicznie tolerowanych soli w 60 I dwukrotnie destylowanej wody filtruje się sterylnie, umieszcza się w ampułkach, liofilizuje w sterylnych warunkach i zamyka aseptycznie. Każda ampułka zawiera mg związku aktywnego.

Przykład I:-Spray do inhalacji g (R/S)-(-/+)-2-[5-(4-fluorofenylo)-3-pirydylometyloaminometylo]-chromanu lub jego fizjologicznie tolerowanych soli rozpuszcza się w 10 I izotonicznego roztworu NaCI, roztworem napełnia się dostępne na rynku opakowania z pompką. Roztwór można rozpylać do ust lub nosa. Jedna aplikacja (około 0.1 ml) odpowiada dawce około 0.14 mg.

Claims (4)

1. Zastosowanie (R/S)-(-/+)-2-[5-(4-fluorofenylo)-3-pirydylometyloaminometylo]-chromanu lub (S)-(+)-2-[5-(4-fluorofenylo)-3-pirydylometyloaminometylo]-chromanu lub ich fizjologicznie tolerowanych soli do wytwarzania leku do terapii choroby wybranej z grupy obejmującej dyskinezę wywołaną lekami przeciwko chorobie Parkinsona, zespoły dyskinetyczne i zespoły pląsawicze, i pozapiramidowe zaburzenia ruchu wywołane neuroleptykami.

2. Zastosowanie według zastrz. 1, znamienne tym, że rzeczonym lekiem przeciwko chorobie Parkinsona jest L-dopa.

3. Zastosowanie według zastrz. 1, znamienne tym, że rzeczonym zespołem pląsawiczym jest choroba Huntingtona.

4. Zastosowanie według zastrz. 1, znamienne tym, że rzeczonym pozapiramidowym zaburzeniem ruchu wywołanym neuroleptykami jest późna dyskineza.