ES2644218T3 - Composición farmacéutica sin fosfatos para el tratamiento del glaucoma - Google Patents
Composición farmacéutica sin fosfatos para el tratamiento del glaucoma Download PDFInfo
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Description
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DESCRIPCION
Composicion farmaceutica sin fosfatos para el tratamiento del glaucoma
La invencion se refiere a una composicion farmaceutica sin fosfatos que comprende al menos un agonista del receptor de prostanoides FP y/o al menos un agonista del receptor de prostamidas, asi como sales citrato y/o acido citrico, para el uso en un procedimiento de acuerdo con las reivindicaciones. Los glaucomas pueden ocasionar, debido a la elevada presion intraocular, la perdida de celulas ganglionares de la retina y de fibras del nervio optico hasta producir ceguera total. El aumento de presion en el interior del ojo se debe a una alteracion en la evacuacion del humor acuoso de la camara anterior y la camara posterior del ojo. Normalmente, el humor acuoso secretado por el epitelio del cuerpo ciliar abandona el ojo a traves de las vias trabecular y uveoescleral.
Para el tratamiento del glaucoma se usan, por ejemplo, parasimpatomimeticos como, por ejemplo, pilocarpina, o simpatomimeticos como, por ejemplo, dipivefrina.
Para reducir la presion intraocular tambien se usan betabloqueantes, tales como timolol, e inhibidores de la carboanhidrasa, como dorzolamida, que reducen la afluencia o disminuyen la produccion de humor acuoso.
Desde hace algunos anos tambien se usan analogos de prostaglandinas, como latanoprost, tafluprost y travoprost, asi como la prostamida bimatoprost en el tratamiento de los glaucomas.
La terapia del glaucoma es generalmente un tratamiento a largo plazo.
Por el documento DE 102005055275 se conoce el uso de al menos un quelante de calcio y al menos un regulador de viscosidad oftalmologico para la preparacion de una composicion farmaceutica sin fosfatos para el tratamiento y/o la prevencion de defectos epiteliales en la cornea y/o la conjuntiva del ojo.
Se ha observado ahora que el tratamiento prolongado de los pacientes con glaucoma mediante la aplicacion topica de colirios o aerosoles convencionales sobre la superficie ocular puede deteriorar la agudeza visual por enturbiamiento de la cornea. Este enturbiamiento de la cornea puede estar causado por acumulaciones y/o depositos de fosfatos calcicos poco solubles que se acumulan o depositan dentro o sobre la cornea y la conjuntiva del ojo. Esta degeneracion de la cornea del ojo se denomina tambien degeneracion corneal en banda o queratopatia en banda. Incluso pequenas acumulaciones y/o depositos de fosfatos calcicos poco solubles dentro o sobre la cornea del ojo dan lugar a un aumento masivo de la sensibilidad al deslumbramiento que se debe a la dispersion de luz que se produce en las acumulaciones o los depositos de fosfato(s) calcico(s) o de compuestos de calcio poco solubles. Esto afecta sobre todo a la agudeza visual por la noche.
Por consiguiente, existe la demanda de una composicion farmaceutica que permita el tratamiento prolongado del glaucoma sin que aparezcan los efectos secundarios antes mencionados.
El objetivo que se propone la invencion se alcanza proporcionando una composicion farmaceutica sin fosfatos, en la que la composicion farmaceutica sin fosfatos comprende al menos un agonista del receptor de prostanoides FP y/o al menos un agonista del receptor de prostamidas, asi como sales citrato y/o acido citrico, para evitar o prevenir las acumulaciones o los depositos de compuestos de calcio poco solubles sobre o dentro de la cornea y/o la conjuntiva del ojo.
La composicion farmaceutica sin fosfatos impide la formacion de compuestos de calcio, complejos de calcio y fosfato y/o compuestos de calcio y fosfato poco solubles en el ojo. La composicion es adecuada asimismo para prevenir la calcificacion y/o calcinosis de la cornea y/o de la conjuntiva del ojo.
El objetivo que se propone la invencion se alcanza asimismo mediante el uso de la composicion sin fosfatos de acuerdo con la invencion para la preparacion de un medicamento para el tratamiento y/o la prevencion del glaucoma.
En las reivindicaciones secundarias se indican variantes preferidas. Los objetos no incluidos en el alcance de proteccion de las reivindicaciones no forman parte de la invencion reivindicada.
Por un receptor de prostanoides FP se entienden los receptores a los que se unen analogos de prostaglandina F2alfa y/o la prostaglandina F2alfa.
Por la expresion receptor de prostanoides FP tambien se entienden de acuerdo con la invencion los receptores FP a los que se une la prostaglandina F2alfa. En el caso de los receptores FP se trata de receptores acoplados a proteina G cuyo activador fisiologico endogeno es la prostaglandina F2alfa. Cuando se estimula el receptor de prostanoides FP se incrementa la evacuacion del humor acuoso, especialmente a traves de la via uveoescleral.
Ademas de la estimulacion del receptor de prostanoides FP, la evacuacion del humor acuoso desde el interior del
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ojo tambien se puede efectuar estimulando el receptor de prostamidas. En el caso de las prostamidas se trata de prostaglandina-F2aifa-1-amidas. Sin querer vincularse a una teorfa, se parte de la base de que la prostamida se une al receptor de prostamidas y/o al receptor de prostanoides provocando la evacuacion del humor acuoso desde el interior del ojo, especialmente a traves de la vfa uveoescleral.
Los autores han constatado ahora sorprendentemente que la aplicacion topica de al menos un agonista del receptor de prostanoides FP y/o al menos un agonista del receptor de prostamidas en combinacion con sales citrato y/o acido cftrico permite realizar un tratamiento prolongado absolutamente sorprendente del ojo sin que se produzcan los efectos secundarios no deseados de la calcificacion o calcitosis de la cornea y/o de la conjuntiva del ojo.
Los citratos, es decir las sales del acido cftrico, y el acido cftrico actuan entre otras cosas como quelantes de calcio. Por una parte, y puesto que la composicion farmaceutica de acuerdo con la invencion carece de fosfatos, no se aplica fosfato adicional sobre la superficie del ojo. Por otra, los iones calcio, en particular los iones Ca2+, del acido cftrico o de los citratos se complejan, de forma que se contrarresta la formacion de fosfatos calcicos y/o de compuestos de calcio poco solubles o, preferentemente, se impide su formacion.
Convencionalmente, los colirios o soluciones oftalmicas preferentemente estaban tamponados con fosfato, puesto que el tampon de fosfato es un sistema tampon muy estable con una excelente capacidad de tamponamiento que es especialmente estable durante el almacenamiento.
El acido cftrico o las sales citrato, una vez disueltos en un medio acuoso, preferentemente en agua, tambien constituyen un sistema tampon estable con una capacidad de tamponamiento suficiente, si bien la capacidad de tamponamiento es menor en comparacion con un tampon de fosfato. El pH de la composicion farmaceutica de acuerdo con la invencion se encuentra preferentemente en el intervalo fisiologico, preferentemente en un intervalo de pH 5,5 a 8,5, preferentemente de 5,8 a 7,8 y con mas preferencia de 6,0 a 7,2. El pH se ajusta, dado el caso, mediante la adicion de acido o sosa, preferentemente HCl 0,1 N o NaOH 0,1 N.
Para la preparacion del tampon de citrato se pueden usar tanto el acido cftrico como citratos primarios, secundarios y/o terciarios. Como citratos se usan preferentemente citratos de metales alcalinos, con mas preferencia citratos sodicos. Preferentemente se usan acido cftrico, citrato sodico, citrato disodico y/o citrato trisodico. El tampon de citrato se presenta preferentemente en una concentracion de 5 mmol/l a 100 mmol/l, con mas preferencia de 10 mmol/l a 50 mmol/l.
De acuerdo con una forma de realizacion muy especialmente preferida, la composicion farmaceutica sin fosfatos tambien esta exenta de iones calcio. En el sentido de la invencion, exento de iones calcio significa que la composicion farmaceutica sin fosfatos contiene menos de 0,3 mmol/l de iones calcio, preferentemente menos de 0,1 mmol/l de iones calcio, y con especial preferencia ningun ion calcio.
En el sentido de la invencion se entiende por sin fosfatos que la composicion farmaceutica contiene menos de 7 mmol/l de iones fosfato, preferentemente menos de 3 mmol/l de iones fosfato, con especial preferencia menos de 1 mmol/l de iones fosfato, y con muy especial preferencia que no contiene iones fosfato.
Por la expresion “iones fosfato” se entiende en el sentido de la invencion en particular PO43-, HPO42- y/o H2PO4-.
Gracias a la ausencia de iones fosfato y la presencia de sales citrato y/o de acido cftrico, la composicion farmaceutica sin fosfatos de acuerdo con la invencion impide la formacion de complejos de calcio y fosfato y/o de compuestos de calcio y fosfato y/o de otros compuestos de calcio poco solubles en el ojo que pueden depositarse o acumularse sobre o dentro de la cornea y/o la conjuntiva del ojo y, por tanto, provocar una limitacion considerable de la agudeza visual por dispersion de luz en los complejos de calcio y fosfato y/o los compuestos de calcio y fosfato y/u otros compuestos de calcio poco solubles. Por compuestos de calcio poco solubles se entienden, en particular, compuestos que forman depositos o acumulaciones en la cornea.
Las sales citrato y/o el acido cftrico tambien se complejan en el ojo con iones calcio presentes de forma fisiologica, contrarrestando asf la generacion de compuestos de calcio poco solubles que puedan depositarse o acumularse en la cornea y/o la conjuntiva del ojo.
La composicion farmaceutica sin fosfatos de acuerdo con la invencion evita o reduce la calcificacion en la cornea y/o la conjuntiva del ojo.
Sorprendentemente, las sales citrato y/o el acido cftrico o el tampon preparado a partir de ellos tambien favorecen la curacion de heridas. De este modo, la composicion farmaceutica sin fosfatos de acuerdo con la invencion contribuye a la regeneracion de posibles defectos de la superficie del ojo, en particular de la superficie de la cornea y/o de la conjuntiva del ojo, causados, por ejemplo, por conservantes y/o una pelfcula lagrimal insuficiente.
Se ha observado que el acido cftrico o los citratos, por sus propiedades de complejacion, especialmente por la complejacion de iones calcio, mejoran la penetracion de los prostanoides FP y/o de las prostamidas desde el lado
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epitelial hacia y a traves de la cornea. Se supone que la complejacion de los iones calcio provoca cambios en el material de la matriz intracelular de la cornea. Estos cambios presumiblemente producen un aflojamiento de las uniones estrechas, denominadas tambien zonula occludens. El aflojamiento de las uniones estrechas permite despues que los prostanoides FP y/o las prostamidas relativamente hidrofobos penetren y atraviesen con mas facilidad la cornea hacia el interior del ojo.
El uso de acido citrico o de citratos en combination con prostanoide(s) FP y/o prostamida(s) provoca, pues, un sorprendente efecto sinergico. Por una parte, el acido citrico y/o los citratos contrarrestan, mediante las propiedades favorecedoras de la curacion de heridas, los danos existentes en la cornea debidos, por ejemplo, al sindrome del ojo seco, que aparece con mas frecuencia en pacientes mayores, y/o al uso de colirios con contenido en conservantes. Por otra, el acido citrico y/o los citratos mejoran la absorcion de los prostanoides FP y/o de las prostamidas por el ojo gracias al aflojamiento de las uniones estrechas por complejacion de los iones calcio. De este modo se reduce el tiempo de permanencia de los prostanoides FP y/o de las prostamidas sobre la cornea necesario para la absorcion de los prostanoides FP y/o las prostamidas. De este modo tambien se reduce, en particular, la posibilidad de que los prostanoides FP y/o las prostamidas sean eliminados de la superficie del ojo por lavado con el flujo lagrimal natural del ojo y se aumenta, por tanto, la biodisponibilidad de los prostanoides y/o de las prostamidas en el interior del ojo. La mayor absorcion de los prostanoides FP y/o de las prostamidas permite reducir la concentration de la cantidad de prostanoides FP y/o de prostamidas que se ha de aplicar sobre la cornea.
En el caso de los prostanoides FP antes mencionados se trata, en particular, de latanoprost, travoprost y/o tafluprost, y en el caso de las prostamidas antes mencionadas se trata, en particular, de bimatoprost.
Este efecto sinergico del acido citrico o de los citratos en combinacion con los prostanoides FP y/o las prostamidas es inesperado. De este modo se reduce o evita la irritation de la superficie del ojo.
La invention tambien se refiere al uso de prostanoides FP, en particular de latanoprost, travoprost y/o tafluprost, y/o de prostamidas, en particular de bimatoprost, en combinacion con acido citrico y/o citrato para proporcionar una mayor concentracion del/de los principio(s) activo(s) mencionado(s) en el humor acuoso del ojo, en el iris y/o en el cuerpo ciliar.
Por consiguiente, la composition farmaceutica sin fosfatos de acuerdo con la invencion sorprendentemente ha resultado ser muy bien tolerada por el ojo sin provocar, en particular, una irritacion importante del ojo o de la superficie del ojo.
Los agonistas del receptor de prostanoides FP y/o los agonistas del receptor de prostamidas se usan preferentemente en una concentracion comprendida en el intervalo de 0,00001% en peso a 0,05% en peso, con mas preferencia de 0,00005% en peso a 0,01% en peso, con especial preferencia de 0,0001% en peso a 0,005% en peso, respecto al peso total de la composicion.
La composicion farmaceutica sin fosfatos de acuerdo con la invencion permite reducir la presion intraocular entre un 20 y un 40%, normalmente entre un 20 y un 30%, con respecto a la presion intraocular existente antes de la aplicacion.
La frecuencia de aplicacion de la composicion farmaceutica sin fosfatos de acuerdo con la invencion depende de las necesidades individuales y/o de la gravedad del glaucoma. Asi, en el caso de los colirios pueden ser suficientes 1 a 3 gotas por ojo, preferentemente una vez al dia. En el caso de un glaucoma grave tambien se pueden aplicar mas gotas, por ejemplo hasta 16 gotas por ojo, varias veces al dia.
De acuerdo con otra forma de realization preferida, el al menos un agonista del receptor de prostanoides FP y/o el al menos un agonista del receptor de prostamidas son compuestos con la formula estructural (I) o (II):
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X representa independientemente OR3 o NR1R2, en los que Ri, R2, R3 representan independientemente H, un resto alquilo ramificado o no ramificado con 1 a 8 atomos de carbono, preferentemente 2 a 6 atomos de carbono, un resto alquilo ramificado o no ramificado sustituido con OH con 1 a 8 atomos de carbono, preferentemente 2 a 6 atomos de carbono;
A representa independientemente CHOH, C=O o CF2;
Y independientemente
representa un resto alquilo ramificado o no ramificado con 1 a 10 atomos de carbono, preferentemente 3 a 8 atomos de carbono,
o representa un resto alquilarilo ramificado o no ramificado con 6 a 12 atomos de carbono, preferentemente 7 a 10 atomos de carbono, siendo arilo preferentemente fenilo,
o representa un resto alquilarilo sustituido con trifluorometilo con 7 a 12 atomos de carbono, preferentemente 8 a 9 atomos de carbono, siendo arilo preferentemente fenilo,
o representa
en la que k representa un numero entero de 0 a 9, preferentemente de 2 a 7, o representa
en la que m representa un numero entero de 0 a 6, preferentemente de 2 a 4, y en la que Z representa H o F, o representa
en la que n representa un numero entero de 0 a 4, preferentemente de 1 a 3, y en la que Z representa H o F.
Los agonistas del receptor de prostanoides FP y/o los agonistas del receptor de prostamidas antes indicados tambien pueden estar presentes en forma de sales y/o esteres farmaceuticamente aceptables.
De acuerdo con una forma de realizacion preferida de la invencion, el agonista del receptor de prostanoides FP se selecciona del grupo formado por prostaglandina, un analogo de prostaglandina y mezclas de ellos.
De acuerdo con una variante preferida de la invencion, la prostaglandina es la prostaglandina F2alfa con la formula estructural (III). La prostaglandina F2alfa tambien se denomina dinoprost:
La prostaglandina F2aifa, o dinoprost, tambien puede estar presente en forma de un ester farmaceuticamente aceptable, por ejemplo en forma de ester alquflico con un resto alquilo de 1 a 6 atomos de carbono. El ester alquflico 5 es preferentemente un ester etflico o ester isopropflico. El ester isopropflico ha probado ser muy adecuado.
De acuerdo con otra forma de realizacion preferida, el analogo de prostaglandina es un analogo de prostaglandina
F2alfa.
10 De acuerdo con otra forma de realizacion preferida, el analogo de prostaglandina F2alfa se selecciona del grupo formado por latanoprost (formula estructural (IV)), tafluprost (formula estructural (V)), travoprost (formula estructural (VI)), unoprostona (formula estructural (VII)) y sus mezclas, asf como sus sales y esteres farmaceuticamente aceptables.
5 La unoprostona tambien puede estar presente en forma de ester alquflico. De acuerdo con una forma de realizacion preferida se trata en este caso de un ester etflico o isopropflico.
De acuerdo con otra variante de la invencion, el analogo de prostaglandina F2alfa es un analogo de 15-ceto- prostaglandina F2alfa y se selecciona preferentemente del grupo formado por 15-ceto-latanoprost, 15-ceto-travoprost 10 y sus mezclas, asf como sus sales y esteres farmaceuticamente aceptables. En esta variante, el grupo OH en el C15 del analogo de prostaglandina F2alfa esta sustituido por un grupo ceto.
De acuerdo con una variante de la invencion, la prostaglandina F2alfa puede estar presente en forma de amida o tambien en forma de una sal farmaceuticamente aceptable de la misma. La sal farmaceuticamente aceptable puede 15 ser, por ejemplo, un cloruro, acetato, sulfato o sales mixtas de los mismos, etc. La prostaglandina-F2alfa-amida tambien se denomina prostamida.
De acuerdo con otra forma de realizacion preferida, el agonista del receptor de prostamidas es prostamida o un analogo de prostamida.
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La prostamida es preferentemente la prostaglandina-F2alfa-amida y presenta la siguiente formula estructural (VIII):
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en la que Ri y R2 representan independientemente hidrogeno, alquilo o hidroxialquilo con 1 a 8 atomos de carbono, preferentemente 2 a 4 atomos de carbono.
Los sustituyentes Ri y R2 son preferente e independientemente hidrogeno, metilo, etilo, n-propilo, isopropilo, n-butilo, sec.-butilo, n-pentilo, n-hexilo, n-heptilo o n-octilo. De acuerdo con otra forma de realizacion preferida, los grupos alquilo preferidos antes mencionados estan sustituidos con al menos un grupo OH. El grupo OH preferentemente es terminal, es decir que esta dispuesto en el extremo del grupo alquilo mas alejado del nitrogeno.
De acuerdo con otra forma de realizacion preferida, R2 es hidrogeno y Ri es alquilo o hidroxialquilo con 1 a 8 atomos de carbono, preferentemente 2 a 4 atomos de carbono. R1 es entonces preferentemente metilo, etilo, n-propilo, isopropilo, n-butilo, sec.-butilo, n-pentilo, n-hexilo, n-heptilo o n-octilo. De acuerdo con otra forma de realizacion preferida, los grupos alquilo preferidos antes mencionados estan sustituidos con al menos un grupo OH. El grupo OH preferentemente es terminal, es decir que esta dispuesto en el extremo del grupo alquilo R1 mas alejado del nitrogeno.
La amida sustituida tambien puede estar presente en forma de sal o ester farmaceuticamente aceptable de la misma. La sal farmaceuticamente aceptable puede ser, por ejemplo, un cloruro, acetato, sulfato o sales mixtas de los mismos, etc.
De acuerdo con otra forma de realizacion preferida, la prostaglandina-F2alfa-amida es bimatoprost (formula estructural (IX)) o prostaglandina-F2alfa-1-etanolamida (formula estructural (X)) o sus sales o esteres farmaceuticamente aceptables.
De acuerdo con otra variante de la invencion, el analogo de prostaglandina-F2alfa-amida es un analogo de 15-ceto- prostaglandina-F2alfa-amida y se selecciona preferentemente del grupo formado por 15-ceto-bimatoprost, 15-ceto- prostaglandina-F2alfa-1-etanolamida y sus mezclas, asi como sus sales y esteres farmaceuticamente aceptables. En esta variante, el grupo OH en el C15 del analogo de prostaglandina-F2alfa-amida esta sustituido por un grupo ceto.
De acuerdo con una variante preferida, la composicion farmaceutica sin fosfatos de acuerdo con la invencion comprende al menos un regulador de viscosidad oftalmologicamente tolerable.
En el sentido de la invencion se denominan reguladores de viscosidad las sustancias que actuan aumentando la viscosidad.
Por "oftalmologicamente tolerable" se entiende en el sentido de la invencion especialmente que no se produce irritacion del ojo ni, preferentemente, deterioro de la agudeza visual.
El regulador de viscosidad muestra preferentemente un comportamiento viscoelastico. Por comportamiento viscoelastico se entiende de acuerdo con la invencion que la viscosidad se altera bajo la accion de tension de compresion, de traccion, de corte y/o de cizallamiento. Debido al regulador de viscosidad la composicion farmaceutica sin fosfatos de acuerdo con la invencion presenta con especial preferencia el comportamiento de un fluido no newtoniano.
La viscosidad se encuentra preferentemente en el intervalo de 2 a 1000 mPa-s, con mas preferencia en el intervalo de 2 a 500 mPa-s, con especial preferencia en el intervalo de 2 a 100 mPa-s.
La gran ventaja del efecto del aumento de la viscosidad reside en que la composicion farmaceutica sin fosfatos aplicada sobre la superficie del ojo permanece alli mas tiempo y se vuelve a eliminar de la superficie del ojo con
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mayor lentitud. Del comportamiento de flujo no newtoniano del regulador de viscosidad deriva una propiedad excelente para la aplicacion en el ojo, a saber, que la viscosidad disminuye a medida que aumenta la velocidad de cizallamiento. Una vez aplicada la composicion farmaceutica sin fosfatos con el regulador de viscosidad sobre la superficie del ojo, el parpadeo del parpado aplica una tension de cizallamiento a la composicion farmaceutica sin fosfatos que reduce la viscosidad inicialmente mas elevada. La viscosidad disminuye por medio del parpadeo del parpado, formandose una pelicula uniforme sobre la superficie del ojo. La viscosidad aumenta despues del parpadeo, de forma que la pelicula se adhiere firmemente a la superficie del ojo y solo se elimina lentamente, lo que aumenta el tiempo de permanencia de la composicion sin fosfatos de acuerdo con la invencion sobre la superficie del ojo.
Gracias al mayor tiempo de permanencia sobre la superficie del ojo se puede incrementar la biodisponibilidad del al menos un agonista del receptor de prostanoides FP y/o del al menos un agonista del receptor de prostamidas, ya que se evita que el al menos un agonista del receptor de prostanoides FP y/o el al menos un agonista del receptor de prostamidas se elimine rapidamente, y se prolonga el periodo de tiempo disponible para la absorcion de los principios activos.
El regulador de viscosidad preferentemente actua sobre el ojo simultaneamente como lubricante y engrasante. El efecto lubricante y engrasante resulta especialmente ventajoso cuando la superficie del ojo, especialmente la cornea, presenta previamente lesiones, en particular lesiones epiteliales. Asi pues, el uso de un regulador de viscosidad resulta especialmente ventajoso cuando ya se ha producido la lesion epitelial a causa de una terapia prolongada con composiciones farmaceuticas convencionales.
De acuerdo con una forma de realizacion preferida, la cantidad del regulador de viscosidad se encuentra entre aproximadamente 0,005% en peso y aproximadamente 5% en peso, preferentemente entre aproximadamente 0,01% en peso y aproximadamente 1% en peso, con respecto al peso total de la composicion farmaceutica sin fosfatos.
De acuerdo con una variante preferida de la invencion, el regulador de viscosidad oftalmologicamente tolerable se selecciona del grupo formado por sulfato de condroitina, poliacrilamida, poli(acido acrilico), resinas poliacrilicas, polietilenglicol, derivados de celulosa, polisacaridos, polivinilpirrolidona, acido hialuronico, hialuronatos, derivados y mezclas de ellos.
El acido hialuronico y sus sales, los hialuronatos, han demostrado ser especialmente adecuados.
El acido hialuronico es un componente del cuerpo vitreo del ojo y, en ese sentido, no es un compuesto extrano para el organismo humano. Por esta razon, el acido hialuronico se tolera muy bien desde el punto de vista inmunologico. Ademas, el acido hialuronico o el hialuronato presenta una similitud estructural con la mucina. La mucina forma la capa inferior de la pelicula lagrimal de tres capas y se encarga de la humectacion optima de los epitelios de la cornea y de la conjuntiva.
El acido hialuronico presenta asimismo una propiedad excelente para la aplicacion en el ojo, a saber, que la viscosidad disminuye a medida que aumenta la velocidad de cizallamiento. El acido hialuronico presenta, pues, un comportamiento de flujo no newtoniano.
El acido hialuronico o sus sales, los hialuronatos, y en especial el hialuronato sodico, presenta(n) excelentes propiedades opticas, de forma que no se ve afectada la agudeza visual de los pacientes tratados.
El acido hialuronico o el hialuronato se puede aislar del cuerpo vitreo del ojo bovino o tambien de las crestas de gallo. El acido hialuronico o el hialuronato tambien se pueden producir en calidad farmaceutica en cepas bacterianas. Como sales del acido hialuronico se pueden usar, por ejemplo, hialuronato potasico, sodico y/o de magnesio. Se prefiere especialmente el hialuronato sodico.
Gracias a estas propiedades fisicas las soluciones acuosas de hialuronato sodico y/o el acido hialuronico son muy adecuados como lubricantes y engrasantes, con un buen efecto adherente y un tiempo de permanencia prolongado sobre los epitelios conjuntivales y corneales sin deteriorar el rendimiento visual.
De acuerdo con otra forma de realizacion, el acido hialuronico y/o el hialuronato presenta un peso molecular comprendido en el intervalo de 50.000 a 10.000.000 dalton, preferentemente de aproximadamente 250.000 a 5.000.000. El peso molecular del acido hialuronico o del hialuronato se encuentra con especial preferencia entre 50.000 y 4.000.000 dalton. Con muy especial preferencia, el acido hialuronico o el hialuronato presenta un peso molecular de aproximadamente 1.500.000 a 3.500.000 dalton. El acido hialuronico y/o el hialuronato se usa preferentemente en una concentracion de 0,01 a 1,0% en peso, con mas preferencia de 0,05 a 0,8% en peso, con especial preferencia de 0,08 a 0,4% en peso, con respecto al peso total de la composicion farmaceutica sin fosfatos.
El elevado peso molecular del acido hialuronico o del hialuronato usado, como por ejemplo el hialuronato sodico, genera una alta viscoelasticidad a concentraciones bajas. Las cadenas moleculares se presentan en la solucion
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dispuestas al azar en forma de ovillo. Bajo la influencia de las fuerzas de cizallamiento ejercidas por el movimiento del parpado las macromoleculas se orientan aproximadamente en paralelo. Este cambio en la estructura tridimensional bajo la influencia de fuerzas de cizallamiento podria ser crucial para las excelentes propiedades viscoelasticas.
De acuerdo con otra forma de realizacion preferida, la composicion farmaceutica contiene coadyuvantes farmaceuticos sin fosfatos seleccionados del grupo formado por sustancias tamponantes inorganicas, sustancias tamponantes organicas, sales inorganicas, sales organicas, disolventes, disolventes mediadores, aceleradores de la disolucion, formadores de sales, agentes que influyen en la viscosidad y la consistencia, formadores de gel, emulsionantes, solubilizadores, humectantes, agentes de difusion, antioxidantes, conservantes, cargas y vehiculos, reguladores de osmolaridad, asi como mezclas de los mismos.
Las sustancias tamponantes inorganicas se seleccionan preferentemente del grupo formado por acido borico, hidroxido de sodio, borato sodico, carbonato sodico, acido clorhidrico, hidrogenocarbonato sodico y mezclas de los mismos.
Las sustancias tamponantes organicas se seleccionan preferentemente del grupo formado por acido acetico, acetato sodico, hidrogenoftalato potasico, acido succinico, acido maleico, trometamol y mezclas de los mismos.
Las sales inorganicas se seleccionan preferentemente del grupo formado por cloruro sodico, cloruro potasico, hidroxido de aluminio, hidroxido de amonio, cloruro de amonio, sulfato de amonio, cloruro calcico y mezclas de los mismos.
Las sales organicas se seleccionan preferentemente del grupo formado por sales del acido succinico, sales del acido maleico, sales del acido acetico y mezclas de los mismos.
Los emulsionantes, solubilizadores, humectantes y agentes de difusion se seleccionan preferentemente del grupo formado por poloxamero, fosfolipidos, lecitina, jabones alcalinos como, por ejemplo, palmitato sodico, sulfatos alcalinos como, por ejemplo, laurilsulfato sodico, macrogoles como, por ejemplo, polietilenglicoles, estearatos de macrogoles, polisorbatos, monoestearatos de macrogolglicerol, propilenglicoles, glicerol, ciclodextrinas y mezclas de los mismos.
Los antioxidantes se seleccionan preferentemente del grupo formado por acido ascorbico, butilhidroxitolueno, alfa- tocoferol y sus sales y esteres y mezclas de los mismos.
Los reguladores de osmolaridad se seleccionan preferentemente del grupo formado por sorbitol, glucosa, glicerol, polietilenglicol, fructosa y mezclas de los mismos.
Como disolventes se pueden usar, por ejemplo, agua, alcoholes monovalentes, parafinas, trigliceridos, aceites o mezclas de los mismos.
De acuerdo con una variante, la composicion sin fosfatos de acuerdo con la invencion tambien puede contener solubilizadores, detergentes y/o emulsionantes para mejorar adicionalmente la solubilidad del al menos un agonista del receptor de prostanoides FP y/o agonista del receptor de prostamidas hidrofobos. Para evitar la irritacion no deseada del ojo se anaden, segun una variante preferida, pequenas cantidades de solubilizadores, detergentes y/o emulsionantes.
La composicion farmaceutica de acuerdo con la invencion preferentemente se formula sin conservantes. Para evitar la irritacion no deseada del ojo no se anaden, segun una variante preferida, conservantes, en particular cloruro de benzalconio, a la composicion farmaceutica de acuerdo con la invencion.
Asimismo se prefiere de acuerdo con la invencion que la composicion farmaceutica sin fosfatos se presente en forma de solucion, gotas, aerosol, suspension, emulsion, gel, pomada, pasta, polvo, sustancia pulverulenta, granulado o comprimido.
La composicion farmaceutica sin fosfatos es con preferencia un producto oftalmico, con mas preferencia un producto oftalmico de aplicacion topica.
Cuando la composicion farmaceutica sin fosfatos se proporciona en forma de pomadas orftalmicas o geles oftalmicos, se proporciona, por ejemplo, en vaselina o parafina con o sin adicion de emulsionantes como, por ejemplo, colesterol, cera de lana, alcoholes de cera de lana, cetanol, etc.
De acuerdo con una forma de realizacion preferida, la composicion farmaceutica sin fosfatos se presenta en forma de una solucion, preferentemente acuosa, de manera que se pueda aplicar sobre la superficie del ojo en forma de, por ejemplo, colirio o aerosol oftalmico.
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En una forma de realizacion, la osmolaridad de la composicion farmaceutica sin fosfatos de acuerdo con la invencion se encuentra entre 100 y 900 mOsm/l.
De acuerdo con una forma de realizacion preferida, las soluciones preferentemente acuosas son soluciones isotonicas con respecto al liquido lagrimal. Las soluciones isotonicas presentan una osmolaridad de, preferentemente, 200 a 350 mOsm/l, preferentemente de 300 mOsm/l. De acuerdo con otra forma de realizacion preferida, la composicion farmaceutica sin fosfatos de acuerdo con la invencion es hipoosmolar. En este caso, la osmolaridad puede ser, por ejemplo, de 160-180 mOsm/l. Una solucion hipoosmolar se usa, en particular, cuando se ha de compensar una osmolaridad anormalmente elevada de la pelicula lagrimal en un paciente con ojos secos. Dependiendo del cuadro clinico que se ha de tratar, tambien puede resultar ventajoso usar una solucion hipertonica. La composicion farmaceutica tambien puede presentar una osmolaridad especialmente alta de 700 a 900 mOsm/l.
Para isotonizar la solucion acuosa se usan preferentemente cloruro sodico, acido borico, sorbitol, glicerol, etc.
La composicion sin fosfatos de acuerdo con la invencion tambien es adecuada para la produccion de un preparado combinado en el que el/los prostanoide(s) FP y/o la/las prostamida(s) estan presentes junto con uno o mas principios activos adicionales. Asi, la presente invencion tambien se refiere a una composicion farmaceutica en forma de un preparado combinado en el que, ademas del prostanoide FP y/o la prostamida, esta presente al menos un principio activo adicional o al menos dos principios activos adicionales.
De acuerdo con una variante preferida de la invencion, la composicion farmaceutica de acuerdo con la invencion tambien puede contener, ademas de prostanoide(s) FP (agonista(s) del receptor de prostanoides FP) y/o prostamida(s) (agonista(s) del receptor de prostamidas), betabloqueantes, inhibidores de la carboanhidrasa, simpatomimeticos, parasimpatomimeticos o mezclas de ellos.
En el caso de los prostanoides FP antes mencionados se trata, en particular, de latanoprost, travoprost y/o tafluprost, y en el caso de las prostamidas antes mencionadas se trata, en particular, de bimatoprost, que pueden estar presentes como combinacion de principios activos de acuerdo con la invencion con los principios activos mencionados a continuacion.
Como betabloqueantes han resultado especialmente adecuados timolol, betaxolol, carteolol, levobunolol, asi como sus sales y/o esteres o mezclas de los mismos.
El timolol se usa preferentemente en forma de hidrogenomaleato de timolol.
Como inhibidores de la carboanhidrasa han resultado especialmente adecuados dorzolamida, brinzolamida, acetazolamida, asi como sus sales y/o esteres o mezclas de los mismos.
La dorzolamida se usa preferentemente en forma del hidrocloruro (dorzolamida-HCl).
Como simpatomimeticos han resultado especialmente adecuados brimonidina, apraclonidina (iopidina), acetazolamida, asi como sus sales y/o esteres o mezclas de los mismos.
La brimonidina se usa preferentemente en forma de sal tartato ([(R,R)-tartrato] de brimonidina), por ejemplo Alphagan.
Como parasimpatomimetico ha resultado especialmente adecuada la pilocarpina, asi como sus sales y/o esteres o mezclas de los mismos.
La pilocarpina se usa preferentemente en forma de nitrato de pilocarpina.
De acuerdo con una variante preferida de la invencion, la combinacion de principios activos comprende prostanoide FP y timolol o prostamida y timolol:
• latanoprost y timolol
• travoprost y timolol
• tafluprost y timolol
• bimatoprost y timolol
De acuerdo con una variante preferida de la invencion, la combinacion de principios activos comprende prostanoide FP y timolol o prostamida y dorzolamida:
• latanoprost y dorzolamida
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• travoprost y dorzolamida
• tafluprost y dorzolamida
• bimatoprost y dorzolamida
Las combinaciones de principios activos antes indicadas naturalmente pueden contener coadyuvantes como, por ejemplo, sustancias tamponantes inorganicas, sustancias tamponantes organicas, sales inorganicas, sales organicas, emulsionantes, solubilizadores, humectantes, agentes de difusion, antioxidantes, reguladores de osmolaridad etc., o mezclas de los mismos.
La composicion farmaceutica sin fosfatos de acuerdo con la invencion se puede usar en la terapia y/o prevencion del glaucoma.
La composicion farmaceutica sin fosfatos de acuerdo con la invencion es especialmente adecuada para la preparacion de un medicamento para la terapia y/o prevencion del glaucoma.
La composicion farmaceutica de acuerdo con la invencion se presenta preferentemente en un sistema de almacenamiento y dosificacion. Preferentemente se trata de un recipiente de dosis multiples o de un sistema de dosis multiples. Para ello ha resultado muy adecuado el sistema COMOD® de la empresa Ursapharm, Saarbrucken, Alemania. De acuerdo con una variante preferida, el recipiente en el que se almacena la composicion farmaceutica de acuerdo con la invencion se compone de al menos 75% en peso de polietileno, preferentemente de aproximadamente 78 a 94% en peso de polietileno, con respecto al peso total del recipiente. El resto hasta el 100% en peso es preferentemente un alqueno o polialqueno distinto de polietileno.
De acuerdo con una variante mas preferida, el recipiente en el que se almacena la composicion farmaceutica de acuerdo con la invencion se compone de al menos 75% en peso de polipropileno, preferentemente de aproximadamente 78 a 94% en peso de polipropileno, con respecto al peso total del recipiente. El resto hasta el 100% en peso es preferentemente un alqueno o polialqueno distinto de polipropileno.
De acuerdo con otra variante preferida, el recipiente se compone de vidrio.
La invencion se explica a continuacion mediante ejemplos, sin estar limitada a ellos.
Ejemplos
Ejemplo 1)
Bimatoprost
Polivinilpirrolidona (Kollidon) Acido citrico Citrato sodico x 2 H2O Sorbitol
Agua para inyeccion (p.i.)
0,3 mg 20,0 mg 0,05 mg 8,5 mg 33 mg
hasta 1,0 ml
ajustado a pH 7,4 con NaOH 0,1 N
Ejemplo 2)
Bimatoprost
Acido hialuronico, sal sodica (PM: 2-3 • 106 Da)
Acido citrico
Citrato sodico x 2 H2O
Sorbitol
Agua p.i.
0,3 mg 0,1 mg 0,05 mg 8,5 mg 33 mg
hasta 1,0 ml
ajustado a pH 7,4 con NaOH 0,1 N
Ejemplo 3) Travoprost
Acido hialuronico, sal sodica (PM: 2-3 • 106 Da) 0,1 mg
Sorbitol 30 mg
Citrato sodico x 2 H2O 15 mg
Acido citrico 0,65 mg
Agua p.i. hasta 1,0 ml
ajustado a pH 6,0 con HCl 0,1 N Ejemplo 4)
Latanoprost 0,05 mg
Acido hialuronico, sal sodica (PM: 2-3 • 106 Da) 0,1 mg
Sorbitol 30 mg
Citrato sodico x 2 H2O 15 mg
Acido citrico 0,65 mg
Agua p.i. hasta 1,0 ml
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ajustado a pH 6,0 con HCl 0,1 N
Ejemplo 5)
Latanoprost
Polivinilpirrolidona (Kollidon) Citrato sodico x 2 H2O Acido citrico Cloruro sodico Agua p.i.
10 ajustado a pH 6,0 con HCl 0,1 N
Ejemplo 6)
Tafluprost
Polivinilpirrolidona (Kollidon) Citrato sodico x 2 H2O Acido citrico Cloruro sodico Agua p.i.
ajustado a pH 6,0 con HCl 0,1 N 15
Ejemplo 7)
Tafluprost 0,05 mg
Acido hialuronico, sal sodica (PM: 2-3 • 106 Da) 1,0 mg
Citrato sodico x 2 H2O 7,5 mg
Acido citrico 0,2 mg
Cloruro sodico 6,0 mg
Agua p.i. hasta 1,0 ml
ajustado a pH 6 con HCl 0,1 N 20 Ejemplo 8)
0,05 mg
20.0 mg 7,5 mg 0,2 mg
6.0 mg hasta 1,0 ml
0,015 mg
20.0 mg 7,5 mg 0,2 mg
6.0 mg hasta 1,0 ml
Latanoprost Cloruro sodico Citrato sodico x 2 H2O Acido citrico Agua p.i.
0,05 mg
6.0 mg
10.0 mg 0,2 mg hasta 1,0 ml
ajustado a pH 6,0 con HCl 0,1 N Ejemplo 9)
Latanoprost 0,05 mg
Cloruro sodico 6,0 mg
Citrato sodico x 2 H2O 10,0 mg
Acido citrico 0,2 mg
Agua p.i. hasta 1,0 ml
5
ajustado a pH 6,0 con HCl 0,1 N
Ejemplo 10) Latanoprost Cloruro sodico Citrato sodico x 2 H2O Acido citrico Agua p.i.
0,05 mg
6.0 mg
10.0 mg 0,2 mg hasta 1,0 ml
10 ajustado a pH 6,0 con HCl 0,1 N
Ejemplo 11)
Bimatoprost
Timolol
Acido hialuronico, sal sodica (PM: 2-3 • 106 Da)
Acido citrico
Citrato sodico x 2 H2O
Sorbitol
Agua p.i.
ajustado a pH 7,4 con NaOH 0,1 N 15
Ejemplo 12)
Bimatoprost
Dorzolamida
Acido hialuronico, sal sodica (PM: 2-3 • 106 Da)
Acido citrico
Citrato sodico x 2 H2O
Sorbitol
Agua p.i.
ajustado a pH 7,4 con NaOH 0,1 N 20 Ejemplo 13)
0,3 mg
2.5 mg 0,1 mg 0,05 mg
8.5 mg 33 mg hasta 1,0 ml
0,3mg 10 mg 0,1 mg 0,05 mg 8,5 mg 33 mg hasta 1,0 ml
Travoprost
Timolol
Acido hialuronico, sal sodica (PM: 2-3 Sorbitol
Citrato sodico x 2 H2O Acido citrico Agua p.i.
ajustado a pH 6,0 con HCl 0,1 N
Ejemplo 14)
Travoprost
Dorzolamida
Acido hialuronico, sal sodica (PM: 2-3 Sorbitol
Citrato sodico x 2 H2O Acido citrico Agua p.i.
5
ajustado a pH 6,0 con HCl 0,1 N
Ejemplo 15)
Latanoprost
Timolol
Acido hialuronico, sal sodica (PM: 2-3 Sorbitol
Citrato sodico x 2 H2O Acido citrico Agua p.i.
10 ajustado a pH 6,0 con HCl 0,1 N
Ejemplo 16)
Latanoprost
Dorzolamida
Acido hialuronico, sal sodica (PM: 2-3 Sorbitol
Citrato sodico x 2 H2O Acido citrico Agua p.i.
ajustado a pH 6,0 con HCl 0,1 N 15
Ejemplo 17)
Tafluprost
Timolol
Acido hialuronico, sal sodica (PM: 2-3 Citrato sodico x 2 H2O
0,04 mg 2,5 mg
• 106 Da) 0,1 mg
30 mg 15 mg 0,65 mg hasta 1,0 ml
0,04 mg 10 mg
• 106 Da) 0,1 mg
30 mg 15 mg 0,65 mg hasta 1,0 ml
0,05 mg 2,5 mg
• 106 Da) 0,1 mg
30 mg 15 mg 0,65 mg hasta 1,0 ml
0,05 mg 10 mg
• 106 Da) 0,1 mg
30 mg 15 mg 0,65 mg hasta 1,0 ml
0,05 mg
2.5 mg
• 106 Da) 1,0 mg
7.5 mg
Acido citrico Cloruro sodico Agua p.i.
ajustado a pH 6 con HCl 0,1 N
Ejemplo 18)
Tafluprost
Dorzolamida
Acido hialuronico, sal sodica (PM: 2-3 • 106 Da)
Citrato sodico x 2 H2O
Acido citrico
Cloruro sodico
Agua p.i.
5
ajustado a pH 6 con HCl 0,1 N
0,2 mg 6,0 mg hasta 1,0 ml
0,05 mg 10 mg
1.0 mg 7,5 mg 0,2 mg
6.0 mg hasta 1,0 ml
Claims (9)
- 510152025303540455055REIVINDICACIONES1. Composicion farmaceutica sin fosfatos que contiene al menosa) un agonista del receptor de prostanoides FP seleccionado del grupo formado por prostaglandina F2alfa, as^ como por los analogos de prostaglandina F2alfa latanoprost, tafluprost, travoprost, unoprostona, el analogo 15-ceto de latanoprost, el analogo 15-ceto de travoprost y mezclas de los mismos, asf como sus sales y esteres aceptables, y/ob) un agonista del receptor de prostamidas seleccionado del grupo formado por prostamida, prostraglandina-F2alfa- amida, un analogo de 15-ceto-prostaglandina-F2alfa-amida o una sal farmaceuticamente aceptable de los mismos o un ester farmaceuticamente aceptable de los mismos,asf como sales citrato y/o acido cftrico, para el uso en un procedimiento paraa) evitar o prevenir los depositos o las acumulaciones de compuestos de calcio poco solubles sobre o dentro de la cornea y/o la conjuntiva del ojo,b) prevenir la calcificacion y/o calcinosis de la cornea y/o de la conjuntiva del ojo, en el tratamiento del glaucoma.
- 2. Composicion farmaceutica sin fosfatos para el uso segun la reivindicacion 1, caracterizada porque se impide la formacion de compuestos de calcio, complejos de calcio y fosfato y/o compuestos de calcio y fosfato poco solubles.
- 3. Composicion farmaceutica sin fosfatos para el uso segun una de las reivindicaciones precedentes, caracterizada porque la prostaglandina-F2alfa-amida presenta la formula qrnmica estructural
imagen1 en la que R1 y R2 representan independientemente hidrogeno, alquilo o hidroxialquilo con 1 a 8 atomos de carbono, preferentemente 2 a 4 atomos de carbono. - 4. Composicion farmaceutica sin fosfatos para el uso segun la reivindicacion 3, caracterizada porque R1 representa alquilo o hidroxialquilo con 1 a 8 atomos de carbono, preferentemente 2 a 4 atomos de carbono, y R2 representa hidrogeno.
- 5. Composicion farmaceutica sin fosfatos para el uso segun una de las reivindicaciones precedentes, caracterizada porque la prostaglandina-F2alfa-amida es prostaglandina-F2alfa-1 -etanolamida o bimatoprost.
- 6. Composicion farmaceutica sin fosfatos para el uso segun una de las reivindicaciones precedentes, caracterizada porque la composicion farmaceutica comprende al menos un regulador de viscosidad oftalmologicamente tolerable preferentemente seleccionado del grupo formado por sulfato de condroitina, poliacrilamida, poli(acido acrflico), resinas poliacrflicas, polietilenglicol, derivados de celulosa, polisacaridos, polivinilpirrolidona, acido hialuronico, hialuronatos, derivados de los mismos, en la que el acido hialuronico, el hialuronato y/o sus derivados presentan en especial un peso molecular comprendido en el intervalo de aproximadamente 50.000 a aproximadamente 10.000.000 dalton, preferentemente de aproximadamente 250.000 a aproximadamente 5.000.000 dalton.
- 7. Composicion farmaceutica sin fosfatos para el uso segun una de las reivindicaciones precedentes, caracterizada porque la composicion farmaceutica contiene coadyuvantes farmaceuticos sin fosfatos seleccionados del grupo formado por sustancias tamponantes inorganicas, sustancias tamponantes organicas, sales inorganicas, sales organicas, disolventes, disolventes mediadores, aceleradores de la disolucion, formadores de sales, agentes que influyen en la viscosidad y la consistencia, formadores de gel, emulsionantes, solubilizadores, humectantes, agentes de difusion, antioxidantes, conservantes, cargas y vehfculos, reguladores de osmolaridad, asf como mezclas de los mismos, en la que la composicion farmaceutica tambien se puede configurar sin conservantes.
- 8. Composicion farmaceutica sin fosfatos para el uso segun una de las reivindicaciones precedentes, caracterizadaporque la composicion farmaceutica sin fosfatos se presenta en forma de solucion, gotas, aerosol, suspension, emulsion, gel, pomada, pasta, polvo, sustancia pulverulenta, granulado o comprimido.
- 9. Composicion farmaceutica sin fosfatos para el uso segun una de las reivindicaciones precedentes, caracterizada 5 porque esta contenida en un sistema de almacenamiento y/o de dosificacion, en particular en forma de un recipiente multidosis o un sistema multidosis.
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