ES2644373T3 - Comprimido efervescente que contiene elevado nivel de aspirina - Google Patents

Comprimido efervescente que contiene elevado nivel de aspirina Download PDF

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Description

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DESCRIPCION
Comprimido efervescente que contiene elevado nivel de aspirina Campo de la invencion
La presente invencion se refiere a formulaciones efervescentes que contienen cantidades elevadas de aspirina, y a procedimientos de preparacion y uso de estas formulaciones.
Antecedentes de la invencion
Aspirina es uno de los medicamentos mas reconocidos en el mundo. Las ventajas de aspirina para el dolor, inflamacion y salud cardlaca han provocado que algunos escritores sugieran que puede ser el medicamento sin receta mas exitoso de la historia. Aspirina se ha comercializado en muchos sistemas de administracion diferentes, incluyendo comprimidos prensados (por ejemplo, comprimidos de aspirina Bayer®), polvos (polvos BC® y Goody®) comprimidos efervescentes (comprimidos Alka-Seltzer®).
Aspirina se ha combinado con diferentes principios activos, incluyendo cafelna (comprimidos Anacin®) y acetaminofeno (comprimidos Excedrin®), y se ha combinado con diversos tampones (Bufferin®, Ascriptin® y comprimidos Bayer® Plus).
Aspirina tambien se ha propuesto para su uso en combinacion con diversas vitaminas y minerales, tales como en la patente de Estados Unidos N°. 4.491.574 (vitamina A) y la patente de Estados Unidos N.° 5.770.215 (multivitaminas). Una formulacion que se ha demostrado que resulta comercialmente exitosa es la combinacion de aspirina y acido ascorbico (vitamina C) en un comprimido efervescente (Aspirin® Plus C), que se introdujo en Europa aproximadamente hace treinta anos. La dosificacion real de Aspirin® Plus C es de uno a dos comprimidos, conteniendo cada comprimido 400 mg de aspirina y 240 mg de vitamina C.
A pesar del largo historial de exito de aspirina, presenta diversos inconvenientes de fabricacion. Aspirina es muy higroscopica y se degrada rapidamente en un entorno humedo.
Un procedimiento que el experto en la tecnica podrla emplear para reducir la vulnerabilidad de aspirina frente a la degradation es la formation de un comprimido que tenga dos o mas capas, estando la aspirina en una capa y los ingredientes acidos o basicos en la otra capa. Estos comprimidos requieren la manipulation especial y son mas costosos de preparar que los comprimidos de capa individual, y puede resultar diflcil garantizar que los principios activos por separado se encuentran presentes en los niveles apropiados en el comprimido.
Las formulaciones efervescentes tlpicamente contienen, ademas de uno o mas principios activos, una fuente de acido y una sal de carbonato o hidrogeno carbonato como componentes principales de un par efervescente. Los esfuerzos anteriores de formulacion de comprimidos efervescentes que contienen aspirina han precisado cantidades en exceso de sustancias alcalinas, tales como carbonato de sodio, bicarbonato de sodio o citrato de sodio para proporcionar una composition altamente soluble en agua. Esto tiene como resultado mayores niveles de sodio elemental, lo cual puede resultar problematico para individuos que deberlan reducir su ingesta de sodio.
Durante tiempo, se ha necesitado, un comprimido efervescente de capa individual que pueda proporcionar un nivel elevado de aspirina y se disuelva rapidamente en agua, sin precisar cantidades en exceso de sustancias alcalinas.
Sumario de la invencion
El principal objetivo de la invencion, por tanto, es proporcionar un comprimido, efervescente de capa individual que comprende un nivel elevado de aspirina y una cantidad reducida de sustancias alcalinas, en el que el comprimido se disuelve de forma rapida en agua.
La incorporation de un nivel elevado de aspirina a un comprimido de capa individual requiere la disminucion de la cantidad de sustancias alcalinas y/o agente regulador, con respecto a dos comprimidos de formulacion comercialmente disponible, con el fin de proporcionar un comprimido que sea aceptable para los consumidores y pueda utilizar el equipo existente. Se piensa que la reduccion de la cantidad de un componente del par efervescente tendrla como resultado un tiempo de desintegracion del comprimido mas prolongado. Inesperadamente, se descubrio que el aumento de la relation de componentes acidos con respecto a basico mejoro la disolucion de la aspirina.
De acuerdo con una realization de la presente invencion, el comprimido efervescente contiene de 600 a 1000 mg de aspirina, de 1400 a 2000 mg de sustancias alcalinas, en el que la aspirina y las sustancias alcalinas estan presentes en una capa individual, y aproximadamente de 240 a aproximadamente 600 mg de vitamina C. Una realizacion preferida contiene aproximadamente 800 mg de aspirina, aproximadamente 1600 mg de sustancias alcalinas, y aproximadamente 480 mg de vitamina C. Preferentemente, los comprimidos de la presente invencion se disuelven en agua en aproximadamente 5 minutos.
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Otro objetivo de la invencion es proporcionar un comprimido efervescente, de capa individual que comprende un nivel elevado de aspirina, en el que el comprimido tiene una capacidad neutralizadora de acido ("ANC") de aproximadamente 10 mEq a aproximadamente 24 mEq. Preferentemente, el ANC es de aproximadamente 13 mEq a aproximadamente 18 mEq. Una realizacion preferida tiene un ANC de aproximadamente 15 mEq.
La tecnica anterior sugiere que ANC, o la capacidad reguladora, juegan un papel importante en la absorcion intestinal de aspirina. Vease Mason, W. D. & Winer, N. (1981). J. Pharm. Sci., 70(3), 262-65; Mason, W. D. (1984). J. Pharm. Sci., 73(9), 1258-61. Por lo tanto, cabe esperar que la disminucion de la cantidad de agente regulador presente en dos comprimidos de la formulacion comercialmente disponible, y de este modo la reduccion de ANC, afecte de manera negativa a la bio-disponibilidad. Sin embargo, se descubrio sorprendentemente que las realizaciones de la presente invencion podrlan tener un ANC menor y aun serlan bio-equivalentes a dos comprimidos de la formulacion comercialmente disponible.
Un tercer objetivo de la invencion es proporcionar un comprimido efervescente, de capa individual que comprende un nivel elevado de aspirina, en el que el comprimido tiene una relacion de acido con respecto a base (excluyendo APIs) de aproximadamente 1:1,2 a aproximadamente 1:6. Preferentemente, la relacion de acido con respecto a base es de aproximadamente 1:3 a aproximadamente 1:4. Una realizacion preferida tiene una relacion de acido con respecto a base de aproximadamente 1:3.
Un cuarto objetivo de la invencion es proporcionar un comprimido efervescente, de capa individual que comprende un nivel elevado de aspirina y se encuentra libre de carbonato de sodio. Resulto sorprendente encontrar que la ausencia de carbonato de sodio tiene un impacto positivo sobre la estabilidad de los comprimidos de la presente invencion.
Preferentemente, los comprimidos de la presente invencion tienen un peso menor de aproximadamente 3600 mg y un espesor no mayor de 4,6 mm. El pH de los comprimidos en solucion acuosa es preferentemente de aproximadamente 5,8 a 6,8.
Los objetivos adicionales y las ventajas de la invencion se explican a parte en la descripcion siguiente, y en parte resultaran obvios a partir de la presente descripcion, o se pueden aprender por medio de la practica de la invencion. Los objetivos y ventajas de la invencion se pueden llevar a cabo y se pueden lograr por medio de los instrumentos y combinaciones particularmente senaladas en las reivindicaciones adjuntas.
Descripcion detallada de las realizaciones preferidas de la invencion
Ahora se hace referencia con detalle a realizaciones preferidas de la invencion.
Tal como se usa en el presente documento, la expresion "nivel elevado de aspirina" significa mas de 600 mg de aspirina en un comprimido individual, y preferentemente de aproximadamente 800 mg de aspirina en un comprimido individual. Preferentemente, la cantidad de aspirina en un comprimido que contiene un nivel elevado de aspirina no deberla ser mayor de 1000 mg de aspirina. Este llmite, sin embargo, no es un llmite tecnologico; 1000 mg es la dosificacion maxima recomendada permitida en muchos palses.
Tal como se usa en el presente documento, la expresion "cantidad reducida de sustancias alcalinas" significa menos de 2000 mg. Mas preferentemente, un comprimido individual puede contener de 1400 a 2000 mg de sustancias alcalinas. Por ejemplo, en una realizacion, un comprimido individual contiene aproximadamente 1600 mg de sustancias alcalinas.
Tal como se usa en el presente documento, "aproximadamente" se comprende por parte de las personas expertas en la tecnica y variara en cierto modo con el contexto en el que se use. Si existen usos del termino que no estan claros para las personas expertas en la tecnica dado el contexto en el que se usen, "aproximadamente" significa mas o menos un 5 % del termino particular.
El comprimido de la invencion puede comprender principios activos, tales como vitamina C, clorhidrato de fenilefrina, clorhidrato de seudoefedrina, cafelna u otros NSAID. Por ejemplo, el comprimido puede contener de aproximadamente 240 a aproximadamente 600 mg de vitamina C. Se prefiere de forma particular la adicion de aproximadamente 480 mg de vitamina C en un comprimido individual.
Breve descripcion de los dibujos
La Figura 1 es un diagrama que muestra la concentracion media en plasma de acido acetilsalicllico tras la administracion de un comprimido efervescente de acuerdo con la presente invencion ("T") en comparacion con la combinacion comercialmente disponible de aspirina y vitamina C (Aspirin® Plus C) ("R").
La Figura 2 es un diagrama que muestra la concentracion media en plasma de acido salicllico tras la administracion de un comprimido efervescente de acuerdo con la presente invencion ("T") en comparacion con la combinacion comercialmente disponible de aspirina y vitamina C (Aspirin® Plus C) ("R").
La Figura 3 es un diagrama que muestra la concentracion media en plasma de vitamina C tras la administracion
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de un comprimido efervescente de acuerdo con la presente invencion ("T") en comparacion con la combinacion comercialmente disponible de aspirina y vitamina C (Aspirin® Plus C) ("R").
Ejemplos
Las mezclas en forma de polvo bien se producen por medio de mezcla en un mezclador-V o bien se mezclan manualmente durante el desarrollo. La preparacion de las muestras se llevo a cabo en un area ambiental de temperatura controlada y baja humedad relativa, para eliminar el inicio prematura de una reaccion efervescente, debido a la captacion de humedad por medio de las materias primas.
Aspirina
Se uso aspirina (ASA) que tenia una especificacion de tamano de partlcula de )(D50 1 0-25 micrometros). El API cumple con el Ph. Eur, Ph. Jap. y las especificaciones USP.
Acido ascorbico
Se uso acido ascorbico tal y como fue suministrado por el proveedor, es decir, sin molienda. Cumple con las especificaciones Ph. Eur y USP.
Bicarbonato de sodio
Se trato termicamente bicarbonato de sodio para convertir la superficie de partlcula externa en carbonato de sodio (procedimiento de calcinacion)
La ventaja del tratamiento termico es que se evita la reaccion efervescente temprana al exponer el producto a la humedad de la atmosfera. Ademas, se observo a traves de las mediciones de espesor del comprimido que usando el bicarbonato de sodio calcinado en lugar de una combinacion de bicarbonato de sodio normal con carbonato de sodio minimizo el espesor del comprimido.
Povidona
La micronizacion de las partlculas ASA tiene como resultado una mayor area superficial y una tendencia a la formacion de agregados para minimizar la energla libre superficial. Un pollmero hidrofilo tal como povidona se adhiere a la superficie de la partlcula minimizando la agregacion debida a la interaccion hidrofoba. La estabilizacion de las particulas del ASA molido se aprecia durante los ensayos de desintegracion en los cuales se observo menos agregacion de las particulas sobre la superficie del agua con prototipos preparados con povidona, en comparacion con prototipos sin este polimero.
Estudios preliminares
Cada comprimido del producto comercial Aspirin® Plus C contiene 400 mg de aspirina y 240 mg de vitamina C, asi como tambien componentes efervescentes que incluye hidrogeno carbonato de sodio, carbonato de sodio anhidro y acido citrico.
Se prepararon las muestras doblando las cantidades de los ingredientes en Aspirin® Plus C para producir un comprimido individual que tenia una dosis completa, eficaz de 800 mg de aspirina. Se comprobo que estos comprimidos, sin embargo, eran inaceptables para la produccion comercial ya que los comprimidos fueron demasiado gruesos. En general, un peso de comprimido de aproximadamente 3.000 mg a aproximadamente 3.500 mg resulta deseable para el equipo de fabricacion existente.
A continuacion, se prepararon muestras como se muestra en la Tabla 1 para evaluar el impacto de la eliminacion o reduccion de los componentes efervescente, citrato de sodio carbonato de sodio, de los comprimidos con el fin de reducir el tamano del comprimido. La capacidad de neutralizacion de acidos (ANC) de los comprimidos se midio y se comparo con el ANC de la formulacion comercial para ver si los nuevos comprimidos eran capaces de proporcionar la misma ventaja que la formulacion comercial y para ver si se obtenia un ANC de menos de 15 mEq, que es el valor aproximado requerido para garantizar que el pH del fluido del estomago aumento lo suficiente tras la ingestion como para garantizar la disolucion de aspirina en el entorno del estomago.
Tabla 1: Prototipos
Aspirina Plus C Ej. 1 Ej. 2
Componentes retirados
N/A Citrato de sodio Citrato de sodio; Carbonato de sodio
ANC
23,6 mEq 25,5 mEq 18,6 mEq
Relacion de acido con respecto a base
1,3:1 1:4,6 1:3,8
pH de la solucion acuosa
5,4 6,7 6,4
La eliminacion de citrato de sodio de la formulacion combinada tuvo escaso impacto en ANC, pero la ausencia de citrato de sodio afecto al pH de la solucion acuosa tras la desintegracion. El pH aumento de 5,4 a 6,7, lo que indica que el citrato de sodio funciona como agente regulador. La retirada de carbonato de sodio afecto a ANC, que disminuyo hasta 18,6 mEq. El pH de la solucion de desintegracion se determino que era 6,3. Se calcularon dos 5 prototipos que tenlan relaciones de acido con respecto a base (excluyendo APIs) de 1:4,6 y 1:3,8, respectivamente. En comparacion, la relacion de acido con respecto a base (excluyendo APIs) del producto comercial es de 1,3:1.
Ejemplos 3-14
Se prepararon ejemplos adicionales como se muestra en la Tabla 2 para evaluar el efecto de rebajar las relaciones de acido con respecto a base, con el objetivo de obtener la relacion de Aspirin® Plus C (1,3:1). Estos ejemplos 10 mostraron un tiempo de desintegracion prolongado (DT) incluso aunque el intervalo de pH (5,1-5,4) fuese similar al del producto comercial. Tambien se observo que los prototipos de relacion baja de acido con respecto a base se tradujeron en valores menores de ANC y pH.

Claims (14)

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    REIVINDICACIONES
    1. Un comprimido efervescente que comprende
    (a) de 600 a 1000 mg de aspirina; y
    (b) de 1400 a 2000 mg de sustancias alcalinas,
    en el que aspirina y las sustancias alcalinas estan presente en una sola capa.
  2. 2. El comprimido de la reivindicacion 1, que ademas comprende acido ascorbico.
  3. 3. El comprimido de la reivindicacion 2, en el que acido ascorbico esta presente en una cantidad de
    aproximadamente 240 a aproximadamente 600 mg por comprimido.
  4. 4. El comprimido de la reivindicacion 2, en el que acido ascorbico esta presente en una cantidad de
    aproximadamente 480 mg por comprimido.
  5. 5. El comprimido de la reivindicacion 2, que comprende aproximadamente 800 mg de aspirina, de 1400 a 2000 mg de sustancias alcalinas y de aproximadamente 240 a aproximadamente 600 mg de acido ascorbico.
  6. 6. El comprimido de la reivindicacion 2, que comprende aproximadamente 800 mg de aspirina, aproximadamente 1600 mg de sustancias alcalinas, y aproximadamente 480 mg de acido ascorbico.
  7. 7. El comprimido de acuerdo con cualquiera las reivindicaciones anteriores, en el que el comprimido se disuelve en agua en menos de aproximadamente 5 minutos.
  8. 8. El comprimido de acuerdo con cualquiera las reivindicaciones anteriores, en el que el comprimido tiene una capacidad de neutralizacion de acido de aproximadamente 10 mEq a aproximadamente 24 mEq.
  9. 9. El comprimido de acuerdo con cualquiera las reivindicaciones anteriores, en el que el comprimido tiene una capacidad de neutralizacion de acido de aproximadamente 13 mEq a aproximadamente 18 mEq.
  10. 10. El comprimido de acuerdo con cualquiera las reivindicaciones anteriores, en el que el comprimido tiene una capacidad de neutralizacion de acido de aproximadamente 15 mEq.
  11. 11. El comprimido de acuerdo con cualquiera las reivindicaciones anteriores, en el que el comprimido tiene una relacion de acido con respecto a base excluyendo los principios activos de aproximadamente 1:1,2 a aproximadamente 1:6.
  12. 12. El comprimido de acuerdo con cualquiera las reivindicaciones anteriores, en el que el comprimido tiene una relacion de acido con respecto a base excluyendo los principios activos de aproximadamente 1:3 a aproximadamente 1:4.
  13. 13. El comprimido de acuerdo con cualquiera las reivindicaciones anteriores, en el que el comprimido tiene una relacion de acido con respecto a base excluyendo principios activos de aproximadamente 1:3.
  14. 14. El comprimido de acuerdo con cualquiera las reivindicaciones anteriores, en el que el comprimido carece de carbonato de sodio.
    Acido acetilsalicilico (ug/ml)
    Figura 1
    imagen1
    T: comprimido 800 mg AAS / 480 mg AA (ensayos)
    R: comprimidos 400 mg AAS / 240 mg AA (referencia)
    imagen2
    R: comprimidos 400 mg AAS / 240 mg AA (referencia)
    Corr. Acido ascorbico (ug/ml)
    Figura 3
    imagen3
    Tiempo (h)
    T: comprimido 800 mg AAS / 480 mg AA (ensayos)
    R: comprimidos 400 mg AAS / 240 mg AA (referencia)
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