RS56507B1 - Penušave tablete koje sadrže visok nivo aspirina - Google Patents

Description

Opis

OBLAST PRONALASKA

[0001] Ovaj pronalazak se odnosi na penušave formulacije koje sadrže velike količine aspirina i na metode izrade i korišćenja ovih formulacija.

POZADINA PRONALASKA

[0002] Aspirin je jedan od najpriznatijih lekova na svetu. Koristi aspirina za bol, zapaljenja i zdravlje srca doveli su do toga da neki pisci sugerišu da je to možda najuspešniji lek koji se ne izdaje na recept u istoriji. Aspirin se nalazi na tržištu u mnogim različitim sistemima isporuke, uključujući komprimirane tablete (npr. Bayer<®>aspirin tablete), prah (BC<®>i Goody's<®>prah) i penušave tablete (Alka-Seltzer<®>tablete).

[0003] Aspirin se kombinuje sa različitim aktivnim sastojcima, uključujući kofein (Anacin<®>tablete) i acetaminofen (Excedrin<®>tablete), a kombinuje se sa različitim puferima (Bufferin<®>, Ascriptin<®>, i Bayer<®>Plus tablete).

[0004] Aspirin se takođe predlaže za upotrebu u kombinaciji s raznim vitaminima i mineralima, kako je navedeno u U.S. patentu br.4,491,574 (vitamin A) i U.S. patentu br. 5,770,215 (multivitamini). Jedna formulacija koja se pokazala kao komercijalno uspešna je kombinacija aspirina i askorbinske kiseline ("vitamin C") u penušavoj tableti (Aspirin<®>Plus C), koja je uvedena u Evropi pre više od trideset godina. Aktuelno doziranje Aspirin<®>Plus C je jedna do dve tablete, pri čemu svaka tableta sadrži 400 mg aspirina i 240 mg vitamina C.

[0005] Uprkos dugačkoj istoriji uspeha aspirina, ona pati od nekih proizvodnih nedostataka. Aspirin je veoma higroskopan i brzo razlaže u vlažnom okruženju.

[0006] Jedna od metoda koji bi stručnjak mogao da iskoristi za smanjenje osetljivosti aspirina na razlaganje je formiranje tablete koja ima dva ili više sloja sa aspirinom u jednom sloju i kiselim ili osnovnim sastojcima u drugom sloju. Ovakve tablete zahtevaju specijalno rukovanje i skuplje su za proizvodnju od tableta sa jednim slojem, te može biti teško osigurati da su posebni aktivni sastojci prisutni na odgovarajućim nivoima u tableti.

[0007] Penušave formulacije obično sadrže, pored jednog ili više aktivnih sastojaka, kiseli izvor i karbonatnu ili hidrogenkarbonatnu so kao glavne komponente penušave veze.

Prethodni napori u formulisanju penušavih tableta koji sadrže aspirin zahtevali su povišenu količinu alkalnih supstanci, kao što je natrijum karbonat, natrijum bikarbonat ili natrijum citrat, kako bi se dobio visoko rastvorljiv sastav u vodi. Ovo dovodi do povećanja nivoa elementarnog natrijuma, što može biti problematično za pojedince koji bi trebali smanjiti unos natrija.

[0008] Već je dugo potrebna jednoslojna penušava tableta koja može da obezbedi visok nivo aspirina i brzo rastvaranje u vodi, bez potrebe za visokim količinama alkalnih supstanci. SAŽETAK PRONALASKA

[0009] Stoga je glavni cilj pronalaska da obezbedi jednoslojnu, penušavu tabletu koja sadrži visok nivo aspirina i smanjenu količinu alkalnih supstanci, koja tableta se brzo rastvara u vodi.

[0010] Uključivanje visokog nivoa aspirina u jednoslojnu tabletu zahteva smanjenje količine alkalnih supstanci i/ili puferskog sredstva u odnosu na dve tablete komercijalno dostupne formulacije kako bi se obezbedila tableta koja je prihvatljiva za potrošače i kako bi se koristila postojeća proizvodna oprema. Verovalo se da će smanjivanje količine jedne komponente penušave veze dovesti do dužeg vremena razgrađivanje tableta. Neočekivano je otkriveno da povećanje odnosa kiselih i baznih komponenti povećava rastvaranje aspirina.

[0011] Prema jednom otelotvorenju predmetnog pronalaska penušava tableta sadrži od 600 do 1000 mg aspirina, od 1400 do 2000 mg alkalnih supstanci, pri čemu su aspirin i alkalne supstance sadržane u jednom sloju, i oko 240 do oko 600 mg vitamina C. Jedno poželjno otelotvorenje sadrži oko 800 mg aspirina, oko 1600 mg alkalnih supstanci i oko 480 mg vitamina C. Poželjno, tablete prema ovom pronalasku rastvaraju se u vodi u roku od oko 5 minuta.

[0012] Drugi predmet pronalaska je da obezbedi jednoslojne, penušave tablete aspirina koje sadrže visok nivo aspirina, gde tableta ima kapacitet neutralizacije kiseline ("ANC") od oko 10 mEq do oko 24 mEq. Poželjno, ANC je od oko 13 mEq do oko 18 mEq. Jedno poželjno otelotvorenje ima ANC od oko 15 mEq.

[0013] Stanje tehnike upućuje na to da ANC, ili kapacitet pufera, igra veliku ulogu u apsorpciji aspirina u crevima. Videti Mason, W. D. & Winer, N. (1981). J. Pharm. Sci., 70(3), 262-65; Mason, W. D. (1984). J. Pharm. Sci., 73(9), 1258-61. S toga se očekivalo da bi smanjenje količine puferskog sredstva prisutnog u dve tablete komercijalno dostupne formulacije, a time i smanjenja ANC-a, negativno uticalo na bioraspoloživost. Međutim, na iznenađenje je otkriveno da otelotvorenja predmetnog pronalaska mogu imati smanjeni ANC i još da budu bioekvivalentna dvama tabletama komercijalno dostupne formulacije.

[0014] Treći predmet pronalaska je obezbeđivanje jednoslojne, penušave tablete aspirina koja sadrži visok nivo aspirina, gde tableta ima odnos kiseline prema bazi (isključujući API) od oko 1:1,2 do oko 1:6. Poželjno, odnos kiselina prema bazi je od oko 1:3 do oko 1:4. Jedno poželjno otelotvorenje ima odnos kiseline prema bazi od oko 1:3.

[0015] Četvrti predmet pronalaska je obezbeđivanje jednoslojne, penušave tablete aspirina koja sadrži visok nivo aspirina bez natrijum karbonata. Na iznenađenje je otkriveno da odsustvo natrijum karbonata ima pozitivan uticaj na stabilnost tableta iz ovog pronalaska.

[0016] Poželjno, tablete iz ovog pronalaska imaju težinu manju od oko 3600 mg i debljinu ne više od 4,6 mm. PH tablete u vodenom rastvoru je poželjno od oko 5,8 do 6,8.

[0017] Dodatni predmeti i prednosti ovog pronalaska će biti delimično opisani u opisu koji sledi, a delom će biti očigledni iz ovog opisa ili se mogu naučiti primenom pronalaska.

Predmeti i prednosti pronalaska mogu se realizovati i postići pomoću instrumenata i kombinacija posebno naglašenih u priloženim patentnim zahtevima.

DETALJAN OPIS POŽELJNIH OTELOTVORENJA PRONALASKA

[0018] Reference će se sada detaljno biti objašnjene poželjnim otelotvorenjima pronalaska.

[0019] Kako se ovde koristi, termin "visok nivo aspirina" znači više od 600 mg aspirina u jednoj tableti, poželjno oko 800 mg aspirina u jednoj tableti. Poželjno, količina aspirina u tableti koja sadrži visok nivo aspirina ne sme biti veća od 1000 mg aspirina. Ova granica, međutim, nije tehnološka granica; 1000 mg je maksimalna preporučena doza dozvoljena u mnogim zemljama.

[0020] Kako se ovde koristi, izraz "smanjena količina alkalnih supstanci" znači manje od 2000 mg. Još poželjnije, jedna tableta može sadržati od 1400 do 2000 mg alkalnih supstanci. Na primer, u jednom otelotvorenju, pojedinačna tableta sadrži oko 1600 mg alkalnih supstanci.

[0021] Kako se ovde koristi, "oko" će razumeti stručnjaci i variraće u određenoj meri od konteksta u kojem se koristi. Ako se koriste termini koji nisu obični stručnjacima s obzirom na kontekst u kome se koristi, "oko" će značiti do plus ili minus 5% od navedenog pojma.

[0022] Tableta prema pronalasku može sadržati dodatne aktivne sastojke, kao što su vitamin C, fenilefrin hidrohlorid, pseudoefedrin hidrohlorid, kofein ili druge NSAIDs. Na primer, tableta može sadržati od oko 240 do oko 600 mg vitamina C. Posebno poželjno je dodavanje oko 480 mg vitamina C u jednoj tableti.

KRATAK OPIS CRTEŽA

[0023]

Slika 1 je grafikon koji prikazuje srednju koncentraciju acetilsalicilne kiseline u plazmi nakon primene penušave tablete prema ovom pronalasku ("T") u poređenju sa komercijalno dostupnom kombinacijom aspirina i vitamina C (Aspirin<®>Plus C) ("R"). Slika 2 je grafikon koji prikazuje srednju koncentraciju salicilne kiseline u plazmi nakon primene penušave tablete prema ovom pronalasku ("T") u poređenju sa komercijalno dostupnom kombinacijom aspirina i vitamina C (Aspirin<®>Plus C) ("R"). Slika 3 je grafikon koji prikazuje srednju koncentraciju vitamina C u plazmi nakon primene penušave tablete prema ovom pronalasku ("T") u poređenju sa komercijalno dostupnom kombinacijom aspirina i vitamina C (Aspirin<®>Plus C) ("R") .

Primeri

[0024] Praškaste mešavine su proizvedene bilo mešanjem u V-mešalici ili ručnim mešanjem tokom razvoja. Priprema uzoraka je sprovedena u zoni kontrolisane temperature i niske relativne vlažnosti kako bi se eliminisalo preuranjeno iniciranje penušavih reakcija zbog unošenja vlage u sirovine.

Aspirin

[0025] Korišćen je Aspirin (ASA) koji ima specifikaciju veličine čestica ((D5010-25 mikrona). API je u skladu sa Ph. Eur, Ph. Jap. i USP specifikacijama.

Askorbinska kiselina

[0026] Askorbinska kiselina je korišćena kakva je nabavljena od prodavca, odnosno bez mlevenja. U skladu je sa Ph. Eur i USP specifikacijama.

Natrijum bikarbonat

[0027] Natrijum bikarbonat je toplotno tretiran kako bi se površina spoljne čestice pretvorila u natrijum karbonat (proces kalcinacije).

[0028] Prednost toplotnog tretmana je da se spreči rana reakcija penušanja ako proizvod bude izložen vlazi u atmosferi. Pored toga, posmatrano je merenje debljine tableta koje koriste kalcinisan natrijum bikarbonat umjesto kombinacije običnog natrijum bikarbonata sa minimalizovanom debljinom tableta natrijum karbonata.

Povidon

[0029] Mikronizacija ASA čestica rezultira višom površinom i tendencijom agregiranja kako bi se smanjila površina bez energije. Hidrofilni polimer kao što je povidon prijanja na površinu čestica što minimizira agregaciju usled hidrofobne interakcije. Stabilizacija čestica mlevenog ASA viđena je tokom testova razgrađivanja, u kojima je na površini vode zabeleženo manje agregacije čestica sa prototipovima napravljenim sa povidonom u odnosu na prototipe bez ovog polimera.

Preliminarne studije

[0030] Svaka tableta komercijalnog proizvoda Aspirin<®>Plus C sadrži 400 mg aspirina i 240 mg vitamina C, kao i penušave komponente koje uključuju natrijum hidrogen karbonat, bezvodni natrijum karbonat i limunsku kiselinu.

[0031] Uzorci su pripremljeni udvostručavanjem količine sastojaka u Aspirin<®>Plus C, kako bi se dobila jedinstvena tableta koja ima punu, efikasnu dozu od 800 mg aspirina. Ove tablete, međutim, pokazale su se neprihvatljivim za komercijalnu proizvodnju jer su tablete previše guste. Generalno, težina tablete od oko 3.000 mg do oko 3.500 mg je poželjna za postojeću proizvodnu opremu.

[0032] Uzorci su potom pripremljeni kao što je prikazano u Tabeli 1 da bi se procenio uticaj eliminisanja ili smanjenja penušavih komponenti, natrijum citrata i natrijum karbonata iz tableta a kako bi se smanjila veličine tableta. Kapacitet neutralizacije kiseline (ANC) tableta je meren i upoređen sa ANC komercijalnom formulacijom da bi se utvrdilo da li nove tablete mogu pružiti iste pogodnosti kao i komercijalne formulacije i da li je ANC od najmanje 15 mEq dobijen, što je približna vrednost koja je potrebna da se obezbedi da se pH želudačne tečnosti poveća dovoljno nakon ingestije kako bi se obezbedilo rastvaranje aspirina u stomačnom okruženju.

[0033] Eliminisanje natrijum citrata iz kombinovane formulacije imalo je mali uticaj na ANC, ali odsustvo natrijum citrata nije uticalo na pH vodenog rastvora nakon razgrađivanja. PH se povećao sa 5,4 na 6,7, što ukazuje na to da natrijum citrat funkcioniše kao puferni agens. Uklanjanje natrijum karbonata uticalo je na ANC, što je smanjeno na 18,6 mEq. PH rastvora za razgrađivanje je određen na 6.3. Oba prototipa su izračunata da imaju odnos između kiseline i baze (isključujući API) od 1:4,6 i 1:3,8. Za poređenje, odnos kiselina prema bazama (isključujući API) komercijalnog proizvoda je 1,3:1.

Primeri 3-14

[0034] Dodatni primeri su pripremljeni kako je prikazano u Tabeli 2 kako bi se procenio efekat nižih odnosa kiselina i baza, usmeravajući se na odnos Aspirin<®>Plus C (1,3:1). Ovi primeri pokazuju produženo vreme razgrađivanja (DT), iako je opseg pH (5.1-5.4) sličan komercijalnom proizvodu. Takođe je primećeno da su prototipi niske kiselinske i bazne veze prevedeni na niže vrednosti ANC i pH.

Natrijum karbonat je doprineo većoj ANC i višoj pH vrednosti od natrijum bikarbonata na ekvivalentnoj težinskoj osnovi.

[0035] Malo veće tablete sa višim nivoom penušave veze dale su bolji DT od manjih tableta sa sličnim pH vrednostima povećavajući odnosa kiseline i bazne od 1:1,3 do 1:1,5 poboljšane DT i povećane ANC veoma malo.

[0036] Tablete koje sadrže surfaktant, natrijum dokusat, pokazuju produženo razgrađivanje uz znatno penušanje.

[0037] Sve u svemu, prototipovi sa niskim odnosima kiseline i bazne stanice sa nižim pH-om nisu doveli do potpunog razgrađivanja i rastvaranja ASA. Nedostupne čestice ili aglomerati ostaju nakon raspadanja tablete u nekim slučajevima.

Primeri 15-31

[0038] Primeri (Tabela 3) sa višim odnosima kiseline i baze (1:2,05 do 1:5,9) pokazali su relativno kraće vreme razgrađivanja i veće pH vrednosti (> pH 6,4) od onih sa nižim odnosima kiseline i baze. Veruje se da je viša pH poboljšava rastvaranje u odsustvu dodatnih natrijumovih jona za efekat stvaranja soli ASA.

Vrednosti ANC primera su relativno veće u poređenju sa primerima sa nižim odnosima kiseline i baze. Natrijum karbonat doprinosi većem ANCu više od natrijum bikarbonata na ekvivalentnoj težini. Natrijum karbonat je takođe doprineo većoj pH vrednosti od natrijum bikarbonata na ekvivalentnoj težini.

[0039] Dodavanje surfaktanta, dokusat natrijuma, prouzrokovalo je znatno penušanje čak i na niskim nivoima.

[0040] Sve u svemu, prototipovi visokog odnosa kiseline i baze sa višim pH-om uticali su na potpuno razgrađivanje i rastvaranje ASA u roku od 5 min.

Simulirani testovi želudačne tečnosti

[0041] Primeri 32-35 su pripremljeni sa sastavima prikazanim u Tabeli 4. Kapacitet neutralizacije kiseline (ANC) kreće se od 13,2 do 18,2 mEq. Vreme razgrađivanja bilo je u roku od 2 minuta ± 30 sekundi. PH medijuma za razgrađivanje varira od 6,1 do 6,5. U simuliranom testu želudačne tečnosti, jedna tableta u svakom primeru je rastvorena u 120 mL HCL i određeni su izgled i pH. PH se kretao od 4,16 do 5,10, u poređenju sa 2 tableta Aspirin<®>Plus C, koji je pokazao pH od 4,4 u simuliranom medijumu želuca.

Priprema serije

[0042] Komadi tableta koji odgovaraju kompozicijama prikazanim u Tabeli 4 su pripremljeni sledećim procesima:

Vaganje, skrining i mešanje

[0043] Povidon i koloidni silicijum dioksid ("CSD") dodati su ASA, prosejani i mešani 30 minuta u dvostrukoj mešalici sa 1 kubnom stopom (brzina mešanja 24 o/min) pre dodavanja askorbinske kiseline, limunske kiseline, toplotno obrađenog natrijum bikarbonata i natrijum karbonata. Smješa se meša još 20 minuta. Alternativno, redosled dodavanja je bio natrijum karbonat, kalcinisan natrijum bikarbonat, pročišćeni ASA/povidon/CSD smješa, askorbinska kiselina, limunska kiselina i trinatrijum citrat.

Sušenje

[0044] Smeše su prebačene u posudu za sušenje. Smeše su osušene do niske relativne vlažnosti vazduha provodeći komprimovani vazduh kroz šipke postavljene u mešalici preko noći.

Kompresija

[0045] Nakon sušenja, mešavine su komprimirane pomoću Fette 1200i (20-staničnoj presi za tablete) opremljenom gornjim udaračem prečnika 1 inč i donjim udaračem.

[0046] Ciljana težina tablete ± 5%; Ciljna tvrdoća tablete: 60 do 90 N; Brzina tableta 20.000/25.000 tableta/čas; Brzina popunjavanja: 30 - 45 RPM; Dozvoljena opterećenja: 80 kN; Glavna sila pritiska MV kN: 30 - 55 kN; Dubina punjenja tableta: 6.40, 7.00 mm; Visina cilindra glavne kompresije tableta: 3,0 - 3,6 mm; Predkompresija visine cilindra tableta: 3,00 - 5,10 mm

Pakovanje

[0047] Pakovanje je obavljeno korišćenjem mašine za vrećice (Siebler Pouch Machine (HM 1/90). Tablete su pakovane u vrećice od aluminijumske folije.

Stabilnost

[0048] Uočeno je iz studija stabilnosti Eks.32-35 da je pad nivoa ASA testa na 40 °C/75% RH bio u korelaciji sa povećanjem količine natrijum karbonata u tabletama. Takođe se pokazalo da stopa i nivo slobodne salicilne kiseline bez razlaganja koreliraju sa povećanjem količine natrijum karbonata. Stoga je utvrđeno da je stabilnost poboljšana u odsustvu natrijum karbonata.

Studije vremena razgrađivanja

[0049] Serija eksperimenata (Tabela 5) izvedena je sa komercijalno dostupnim APC-om kompresijom do dvostruke težine/dvostruke doze (6,4 g tablete koja sadrži 800 mg aspirina i 480 mg vitamina C) i komprimovanje dodatnih tableta sa smanjenom količinom penušave veze EC). Uočeno je da je DT (vreme razgrađivanja) produženo od trenutnih 3 min na 4 min i > 30 min (nije potpuno razgrađen, velika masa čestica je i dalje prisutna) za 25 i 50% redukcije EC na 15 °C. Ovi rezultati pokazuju da EK ne samo da pruža efektivnost oblika doziranja, već́ je od ključnog značaja za razgrađivanje tablete i rastvora ASA.

[0050] Pored toga, kada su modifikovane APC formulacije poređene sa otelotvorenjem predmetnog pronalaska (Tabela 6) koja ima manju količinu težine EK i tableta, tableta iz ovog pronalaska ima DT koji je uporediv sa mnogo većom tablom koja ima samo 25% smanjenja u EC, pokazujući potpunu razgradnju u roku od 5 minuta na 15 °C i 4 minuta na > 20 °C, što je tipična temperatura tokom rutinskog testiranja u proizvodnji. Značaj predmetnog pronalaska posebno je istaknut u poređenju sa tabletom koja ima 50% redukciju u EC, koja ima težinu veće tablete (3,8 g) i veću količinu EK od otelotvorenja ovog pronalaska, a modifikovana APC tableta nije se potpuno razgradila u roku od 30 minuta.

Studije bioekvivalencije

[0051] Da bi se izmerili farmakokinetički (PK) parametri penušanja tablete prema ovom izumu i potvrdili njegovu bioekvivalentnost s dve tablete, komercijalno dostupne kombinacije aspirina i vitamina C (Aspirin<®>Plus C), provedena je PK studija primenom Primera 36 (videti Tabelu 6).

[0052] Standardizovani unos vitamina C je potreban da bi se smanjila varijabilnost koja se ne odnosi na razlike između proizvoda i samim tim optimizuje mogućnost da se otkriju razlike između testa i referentnog proizvoda. Važno je minimizirati razlike u ishrani u osnovnim koncentracijama vitamina C zbog sledećeg:

Vitamin C se čuva u najmanje dva dela tela, labilni deo tela koji je se brzo puni i prazni, i stabilan deo tela koji se sporije puni i prazni. Ova, kao i zasićena gastrointestinalna apsorpcija i od bubrežne koncentracije zavisna uzrokuju ne-linearnu farmakokinetiku vitamina C, i eliminaciju zavisnu od polu-života doze.

[0053] Kada se istovremeno primenjuju vitamin C i ASA, lučenje vitamina C se povećava. Utvrđeno je da ASA smanjuje apsorpciju vitamina C za oko trećinu. Salicilat teži ka vitaminu C u receptorima kiseline u membrani leukocita i zbog toga sprečava njegov unos u leukocite.

[0054] Subjekti su ušli u 7-dnevni period dopune (dani -9 do -3) sa dnevnim unosom 400 mg vitamina C. Uveče 3. dana, subjekti su stigli na položaj i ušli se u period od 2 dana (dani -2 do -1) dnevnog unosa 200 mg vitamina C. Tokom 48-časovnog perioda uzimanja uzoraka PK, unošenje vitamina C u ishranu je bilo ograničeno na vitamin C koji se primenjuje u istraživačkim proizvodima. Svaka sekvenca lečenja odvojena je dvodnevnim ispiranjem s dnevnim unosom vitamina C od oko 200 mg.

[0055] Slike 1-3 ilustruju srednju koncentraciju plazme u analizama ASA, salicilnom kiselinom i vitaminu C, nakon primene Primera 36 ("Test") u poređenju sa dve tablete komercijalno dostupne kombinacije aspirina i vitamina C (Aspirin<®>Plus C) ("Referenca"). Cmax, AUC i Tmaxsu mereni kako sledi u Tabeli 8.

[0056] Poređenje pokazuje da je Primer 36 bioekvivalentan dvema tabletama komercijalno dostupne kombinacije aspirina i vitamina C (Aspirin<®>Plus C) sa visokim stepenom pouzdanosti (vidi Tabelu 9).

[0057] Svrha gornjeg opisa je da ilustruje neka otelotvorenja predmetnog pronalaska bez ikakvih ograničenja. Stručnjaku će biti očigledno da se različite modifikacije i varijacije mogu napraviti u aparatu ili postupku prema pronalasku bez odstupanja od obima ili duha pronalaska.

Claims (14)

Patentni zahtevi

1. Penušava tableta koja se sastoji

(a) od 600 do 1000 mg aspirina; i

(b) od 1400 do 2000 mg alkalne supstance,

gde su aspirin i alkalna supstanca sadržane u jednom sloju.

2. Tableta prema patentnom zahtevu 1, koja dalje sadrži askorbinsku kiselinu.

3. Tableta prema patentnom zahtevu 2, gde je askorbinska kiselina prisutna u količini od oko 240 do oko 600 mg po tableti.

4. Tableta prema patentnom zahtevu 2, gde je askorbinska kiselina prisutna u količini od oko 480 mg po tableti.

5. Tableta prema patentnom zahtevu 2, koja sadrži oko 800 mg aspirina, 1400 do 2000 mg alkalnih supstanci i oko 240 do oko 600 mg askorbinske kiseline.

6. Tableta prema patentnom zahtevu 2, koja sadrži oko 800 mg aspirina, oko 1600 mg alkalnih supstanci i oko 480 mg askorbinske kiseline.

7. Tableta prema bilo kom od prethodnih patentnih zahteva, gde se tableta rastvara u vodi za manje od oko 5 minuta.

8. Tableta prema bilo kom od prethodnih patentnih zahteva, gde tableta ima kapacitet neutralizacije kiseline od oko 10 mEq do oko 24 mEq.

9. Tableta prema bilo kom od prethodnih patentnih zahteva, gde tableta ima kapacitet neutralizacije kiseline od oko 13 mEq do oko 18 mEq.

10. Tableta prema bilo kom od prethodnih patentnih zahteva, gde tableta ima kapacitet neutralizacije kiseline od oko 15 mEq.

11. Tableta prema bilo kom od prethodnih patentnih zahteva, gde tableta ima odnos kiseline prema bazi bez aktivnih sastojaka od oko 1:1,2 do oko 1:6.

12. Tableta prema bilo kom od prethodnih patentnih zahteva, gde tableta ima odnos kiseline prema bazi bez aktivnih sastojaka od oko 1:3 do oko 1:4.

13. Tableta prema bilo kom od prethodnih patentnih zahteva, gde tableta ima odnos kiseline prema bazi isključujući aktivne sastojke od oko 1:3.

14. Tableta prema bilo kom od prethodnih patentnih zahteva, gde tableta ne sadrži natrijum karbonat.