ES2644942T3 - Métodos y composiciones para el tratamiento del trastorno por déficit de atención - Google Patents

Abstract

Una composición farmacéutica oral, sólida que comprende una pluralidad de partículas, cada una de las cuales comprende: un núcleo que comprende una cantidad terapéutica de un estimulante del sistema nervioso central y al menos un excipiente farmacéuticamente aceptable; una capa de liberación sostenida que encierra el núcleo y que comprende un polímero insoluble en agua y permeable al agua y un polímero soluble en agua; y una capa de liberación retardada que encierra la capa de liberación sostenida, en donde la composición proporciona un periodo de 4 a 12 horas durante el cual no se libera más de aproximadamente el 10% del estimulante del sistema nervioso central cuando se mide por el aparato USP I, en el que la composición se coloca en 700 ml de solución acuosa de HCl 0,1 N pH 1,1, durante un máximo de 2 horas seguido de 2-6 h en regulador de fosfato de sodio a pH 6,0; seguido de 6-20 h en regulador de fosfato de sodio, pH 7,2 a 37°C ± 0.5°C.

Description

DESCRIPCION

Metodos y composiciones para el tratamiento del trastorno por deficit de atencion 5 Antecedentes de la invencion

El trastorno de la atencion trastorno de hiperactividad (TDAH) es un trastorno del desarrollo caracterizado por sfntomas tales como la impulsividad, hiperactividad y/o desatencion. La hiperactividad es comun entre los ninos con TDAH, pero tiende a desaparecer durante la edad adulta. Sin embargo, mas de la mitad de los ninos con TDAH 10 siguen teniendo algunos sfntomas de falta de atencion durante toda su vida.

Los medicamentos estimulantes se usan ampliamente como tratamiento farmacologico para el TDAH. Los estimulantes, a corto plazo, se han encontrado que son seguros en el paciente seleccionado apropiadamente y parecen bien tolerados durante cinco anos de tratamiento. Los agentes farmaceuticos activos aprobados hoy dfa, en 15 los Estados Unidos, para su uso en el tratamiento de TDAH o ADD son principalmente efectores de las vfas neurales de dopamina o norepinefrina. Los agentes aprobados incluyen sales e isomeros de anfetamina y metilfenidato, el profarmaco de dextroanfetamina, dimesilato de lisdexanfetamina y atomoxotina.

Uno de los desaffos para tratar el TDAH y otras afecciones que responden a estimulante del CNS es suministrar y 20 mantener una concentracion efectiva en los pacientes durante todo el dfa y, en particular, en las horas de la manana cuando las capacidades cognitivas y la concentracion se necesitan para la escuela o el trabajo y a altas horas de la noche o noche cuando los estudiantes frecuentemente hacen la tarea. Las formulaciones anteriores se basaron en una administracion dos veces al dfa de una formulacion de liberacion inmediata, que causa problemas con el cumplimiento. Se desarrollaron varias formulaciones de accion prolongada y las que ahora se disponen han 25 mostrado en los ensayos clfnicos que son efectivas desde 8-14 horas (Brams y otros, Current Medical Research and Opinion, vol. 26 num. 8, pags 1809-1825, Agosto 2010).

Resumen

30 Las composiciones y metodos de la presente descripcion proporcionan nuevas formulaciones y metodos para tratar enfermedades o afecciones que responden a estimulantes del sistema nervioso central. Tales afecciones incluyen pero no se limitan a trastorno por deficit de atencion, trastorno por deficit de atencion e hiperactividad, narcolepsia, somnolencia diurna excesiva, trastorno depresivo mayor, depresion bipolar, sfntomas negativos en la esquizofrenia, fatiga cronica, fatiga asociada con quimioterapia o trastorno por atracon. Las composiciones y metodos son efectivos 35 para tratar las poblaciones adultas, pediatricas y adolescentes que necesitan este tratamiento.

Las composiciones y metodos descritos proporcionan un metodo de administracion conveniente en el que una dosis unica puede tomarse tfpicamente por la noche antes de irse a la cama o en cualquier momento del dfa en que se retire durante un perfodo prolongado de sueno y la liberacion del farmaco se retrasa de 4 a 12 horas en algunos 40 ejemplos y despues se libera de una manera controlada o sostenida. En ciertas modalidades, las composiciones son capsulas solubles en agua que contienen partfculas recubiertas tales como perlas o minitabletas. Estas partfculas se recubren con un recubrimiento externo, de liberacion retardada y un recubrimiento interno, de liberacion sostenida sobre un nucleo que contiene el farmaco. La liberacion retardada le permite al sujeto dormir, y como la capa externa de la composicion se disuelve y la capa de liberacion sostenida comienza a perder parte de su integridad, el farmaco 45 empieza a liberarse lentamente. Esto resulta en un nivel bajo, pero terapeutico del farmaco en el suero del paciente cuando ese paciente normalmente se despierta y se prepara para el dfa. Despues de esta liberacion lenta, la velocidad de liberacion de farmaco aumenta durante un periodo de aproximadamente ocho a diez horas o mas, para continuar proporcionando una cantidad terapeutica durante la parte tfpicamente activa del dfa. Las composiciones y metodos descritos en la presente descripcion proporcionan asf una dosis unica que se toma convenientemente antes 50 de dormir y que proporciona un efecto terapeutico desde el momento en que un sujeto normalmente se despierta y durante la parte productiva del dfa.

Aunque las presentes composiciones se describen como efectivas como una dosis una vez al dfa, se entiende que pueden administrarse dosis adicionales segun sea necesario en la indicacion de un medico. La descripcion en la 55 presente descripcion se dirige principalmente al tratamiento de personas con un horario tfpico para dormir desde alrededor de las 9 pm a aproximadamente medianoche, por ejemplo, y que duermen durante 6 a 9 horas. Se entiende, sin embargo, que el uso y la eficacia de las composiciones y metodos no se limitan a un horario de ese tipo, sino que pueden adoptarse para su uso con diferentes horarios diarios, tales como trabajadores nocturnos, o personas con patrones de sueno mas largo, mas corto o mas variable.

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En algunas modalidades, las composiciones descritas en la presente descripcion incluyen, pero no se limitan a, tabletas, minitabletas o perlas contenidas en una capsula soluble en agua. Las minitabletas o perlas pueden incluir un nucleo que contiene el farmaco o un nucleo de perla inerte recubierto con el farmaco en el que el nucleo de farmaco o la capa de farmaco pueden contener ademas, un desintegrante opcional, agente osmotico o agente

formador de poros. En ciertas modalidades, el desintegrante puede ser un superdesintegrante. En ciertas modalidades la capa o nucleo de farmaco se encierra por una capa de liberacion sostenida que puede incluir una capa de polfmero insoluble en agua y permeable al agua que controla la velocidad de absorcion de agua y liberacion del farmaco. La capa de liberacion retardada externa se recubre sobre la capa de liberacion sostenida. La capa de 5 liberacion retardada puede contener un plastificante o la solubilidad es dependiente del pH. La capa de liberacion retardada puede ser asf una capa dependiente del pH que es insoluble en solucion acuosa a un pH por debajo de 5,0 y soluble al pH mas alto en el fleon o colon, o puede ser una capa independiente de pH. En ciertas modalidades, una capa externa dependiente del pH se disuelve en el pH mas alto del fieon o colon. Como la capa de liberacion sostenida despues pierde la integridad, la capa de liberacion sostenida se rompe y libera el farmaco restante en el 10 nucleo.

Los ingredientes activos incluyen estimulantes del sistema nervioso central que son efectivos para tratar ADD y TDAH u otras afecciones asociadas con las vfas neurales de dopamina o norepinefrina. Los ingredientes activos incluyen, pero no se limitan a, los isomeros activos de anfetaminas y sales de anfetamina que incluyen sales de 15 dextroanfetamina y metilfenidato y sus sales activas, todas las cuales pueden usarse como mezclas racemicas o isomeros puros tales como d-treo metilfenidato. Las composiciones descritas pueden incluir ademas uno o mas profarmacos de estimulantes del sistema nervioso central, que incluyen, pero no se limitan a, ingredientes activos conjugados con por ejemplo, aminoacidos tales como l-lisina-d-anfetamina.

20 Las composiciones y metodos de la presente descripcion pueden describirse en ciertas modalidades, por lo tanto, como una composicion farmaceutica oral solida que incluye un nucleo que comprende una cantidad terapeutica de un estimulante del sistema nervioso central, al menos un excipiente farmaceuticamente aceptable y opcionalmente un desintegrante, agente osmotico o un agente formador de poros; una capa de liberacion sostenida que recubre el nucleo; y una capa de liberacion retardada que encierra la capa de liberacion sostenida, en donde la combinacion de 25 las capas de liberacion sostenida y de liberacion retardada proporciona un retardo de tres a ocho, diez o incluso doce a trece horas durante el cual no mas del 10% del estimulante del sistema nervioso central se libera cuando la composicion se coloca en un entorno gastrico simulado. El termino ambiente gastrico simulado pretende que se use en la presente descripcion para transmitir su significado ordinario tal como se entiende en la tecnica y se entiende en sentido amplio como un entorno acuoso de pH bajo, por ejemplo, 1-5 seguido despues de un penodo de hasta 30 aproximadamente 2 horas con inmersion en un entorno acuoso de pH mas alto, tal como pH 6,8, por ejemplo, o un entorno de tres etapas en el que el pH bajo es seguido por un pH intermedio de aproximadamente 6, en donde los entornos se mantienen a aproximadamente 37,0°C. Alternativamente, para ciertas modalidades se describe un ambiente gastrico simulado como el USP Aparato I (Canastillas) con agitacion en el que la composicion se coloca en 700 ml de solucion acuosa de 0. En HCl pH 1,1, v durante hasta 2 horas seguido de 2-6 h en regulador de fosfato de 35 sodio a pH 6,0; seguido de 6-20 h en regulador de fosfato de sodio, pH 7,2; anadiendo NaOH para ajustar el pH a 7,2.

Cualquiera de las composiciones farmaceuticas orales solidas descritas en la presente descripcion puede estar en forma de perlas recubiertas, o pueden comprimirse en forma de tabletas o minitabletas. Las perlas o minitabletas 40 pueden despues repartirse en cantidades de dosis unicas en capsulas de gelatina solubles en agua, o en una suspension lfquida o en gel para la administracion.

Un aspecto de las composiciones y metodos de la presente descripcion puede describirse ademas, como una composicion farmaceutica oral solida que incluye un nucleo que comprende una cantidad terapeutica de un 45 estimulante del sistema nervioso central y al menos un excipiente farmaceuticamente aceptable en el que el nucleo esta sustancialmente libre de un desintegrante, agente osmotico o un agente formador de poros; una capa de liberacion sostenida que recubre el nucleo; y una capa de liberacion retardada que encierra la capa de liberacion sostenida, en donde la combinacion de las capas de liberacion sostenida y de liberacion retardada proporciona un retardo de tres a doce horas durante el cual no se libera mas del 10% del estimulante del sistema nervioso central 50 cuando la composicion se coloca en un ambiente gastrico simulado.

Una composicion farmaceutica oral solida de la descripcion puede describirse como una formulacion en la que la velocidad de disolucion in vitro de la forma de dosificacion cuando se mide por el aparato USP I (Canastillas) con agitacion en la que la composicion se coloca en 700 ml de solucion acuosa de HCl 0,1N pH 1,1, v durante hasta 2 55 horas seguido de 2-6 h en regulador de fosfato de sodio a pH 6,0; seguido de 6-20 h en regulador de fosfato de sodio, pH 7,2, anadiendo NaOH para ajustar el pH a 7,2 a 37°C ± 0,5°C esta entre 0 y aproximadamente 20% de farmaco liberado despues de 8 horas, entre aproximadamente 2 y aproximadamente 30% despues de 10 horas, entre aproximadamente 10 y aproximadamente 65% liberado despues de 12 horas y entre 45% y 95% liberado despues de 15 horas, y en donde la cantidad de ingrediente activo liberado por cada hora aumenta del penodo entre 60 el 20% liberado y el 65% liberado. Las composiciones y metodos de la presente descripcion pueden describirse ademas como una composicion farmaceutica oral solida en la que la velocidad de disolucion in vitro de la forma de dosificacion cuando se mide por el aparato USP I (Canastillas) con agitacion en la que la composicion se coloca en 700 ml de solucion acuosa de HCl 0,1N pH 1,1; v durante hasta 2 horas seguido de 2-6 h en regulador de fosfato de sodio a pH 6,0; seguido de 6-20 h en regulador de fosfato de sodio, pH 7,2; anadiendo NaOH para ajustar el pH a

7,2 a 37°C. ± 0,5°C esta entre 0 y aproximadamente 10% de farmaco liberado despues de 6 horas, entre aproximadamente 15 y aproximadamente 28% liberado despues de 10 horas, entre aproximadamente 40 y aproximadamente 60% liberado despues de 12 horas y entre aproximadamente 80% y aproximadamente 95% despues de 15 horas, y en donde la cantidad de ingrediente activo liberado por cada hora aumenta del perfodo entre 5 el 20% liberado y el 65% liberado, o como una composicion farmaceutica oral solida como la descrita cuando se mide con el USP Aparato I (Canastillas) con agitacion en el que la composicion se coloca 700 ml de solucion acuosa de HCl 0,1 N pH 1,1, durante hasta 2 horas, seguido de 2-6 h en regulador de fosfato de sodio a pH 6,0; seguido de 6-20 h en regulador de fosfato de sodio, pH 7,2, anadiendo NaOH para ajustar el pH a 7,2 a 37°C ± 0,5°C, no mas de aproximadamente 10% del agente se libera en 6 horas y no mas de aproximadamente 50% del agente se libera 10 dentro de 12 horas, y en donde, cuando la composicion se administra a un ser humano, un grafico de la concentracion plasmatica en funcion del tiempo despues de la administracion exhibe un maximo simple entre 12 y 20 horas despues de la administracion.

Las composiciones farmaceuticas orales solidas de la presente descripcion pueden incluir ademas una pluralidad de 15 granulos de nucleo que en ciertas modalidades son perlas esencialmente esfericas. El nucleo puede consistir fundamentalmente en un estimulante del sistema nervioso central y uno o mas excipientes, o el nucleo puede consistir fundamentalmente en el estimulante y uno o mas excipientes recubiertos sobre una perla inerte sin par. Estos nucleos se recubren despues con dos o mas capas de control de liberacion para producir una poblacion de partfculas para la liberacion del farmaco. Sin embargo, es un aspecto de las composiciones y metodos de la 20 presente descripcion que es ventajoso proporcionar un nucleo esferico liso en la medida de lo posible para obtener un recubrimiento mas consistente y un perfil de liberacion reproducible del ingrediente activo a partir de las poblaciones de partfculas.

Las composiciones farmaceuticas orales solidas de la presente descripcion ademas incluyen un estimulante del 25 sistema nervioso central que puede definirse generalmente como una entidad qufmica que afecta a las vfas neuronales de dopamina o norepinefrina. Los ingredientes farmaceuticamente activos preferidos incluyen, pero no se limitan a, anfetamina, dextroanfetamina, los isomeros activos de anfetaminas y sales de anfetamina que incluyen sales de dextroanfetamina, metilfenidato y sus sales activas, o sus combinaciones, las cuales pueden usarse como mezclas racemicas o isomeros puros tales como d-treo metilfenidato, o un profarmaco o sal farmaceutica, o sales 30 farmaceuticas mixtas de cualquiera de estos solos o en combinacion. Las composiciones descritas pueden ademas incluir un profarmaco, que incluye pero no se limita a ingredientes activos conjugados a aminoacidos tales como 1- lisina-d-anfetamina, Los excipientes adecuados en el nucleo de la composicion farmaceutica pueden incluir polivinilpirrolidona, hidroxipropilmetilcelulosa, lactosa, sacarosa, celulosa microcristalina o combinaciones de cualquiera de estas.

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Un aspecto de las composiciones descritas es que la capa de liberacion retardada puede incluir un polfmero o copolfmero dependiente del pH que sea insoluble en medio acuoso a un pH inferior a 5,5. Esta capa de liberacion retardada puede incluir, pero no se limita a, ftalato de acetato de celulosa, trimetilato de acetato de celulosa, ftalato de hidroxipropilmetilcelulosa, acetato ftalato de polivinilo, polfmeros acrflicos, acetato de vinil acetaldietinamida, 40 succinato acetato de hidroxipropilmetilcelulosa, trimelitato de acetato de celulosa, goma laca, copolfmeros de acido, Eudragit L30D, Eudragit L100, Eudragit FS30D, Eudragit S100 o combinaciones de cualquiera de estos. La capa de liberacion retardada ademas puede incluir un plastificante, o en ciertas modalidades la capa de liberacion retardada puede incluir el copolfmero de acido metacrflico Tipo B, mono y digliceridos, sebacato de dibutilo y polisorbato 80.

45 En algunas modalidades de las composiciones farmaceuticas orales solidas descritas, la capa de liberacion sostenida incluye un polfmero insoluble en agua y permeable al agua y puede incluir ademas un polfmero soluble en agua. En ciertas modalidades, la capa de liberacion sostenida incluye, pero no se limita a, un derivado de eter de celulosa, una resina acrflica, un copolfmero de acido acrflico y esteres de acido metacrflico con grupos de amonio cuaternario, un copolfmero de acido acrflico y esteres de acido metacrflico o un combinacion de cualquiera de estos, 50 o puede incluir etilcelulosa, hidroxipropilcelulosa, sebacato de dibutilo y estearato de magnesio.

En ciertas modalidades el nucleo puede incluir un desintegrante y puede incluir almidon de mafz, almidon de patata, un almidon pregelatinizado, un almidon modificado, un edulcorante, una arcilla, bentonita, celulosa microcristalina, carboximetilcelulosa calcica, croscarmelosa de sodio, acido algfnico, alginato de sodio, celulosa poliacrilina de 55 potasio, un alginato, glicolato de almidon de sodio, una goma, agar, guar, algarroba, karaya, pectina, tragacanto, crospovidona o hidroxipropilcelulosa poco sustituida. Las composiciones pueden incluir ademas un desintegrante, agente osmotico o un agente formador de poros, que puede ser una sal, un acido, una base, un agente quelante, cloruro de sodio, cloruro de litio, cloruro de magnesio, sulfato de magnesio, sulfato de litio, poliol, manitol, sulfatol, xilitol, un carbohidrato, un carbonato, un bicarbonato, electrolito, cloruro de potasio, sulfito de sodio, bicarbonato de 60 calcio, sulfato de sodio, sulfato de calcio, lactato de calcio, d-manitol, urea, acido tartarico, rafinosa, sacarosa, monohidrato de d-lactosa, glucosa, acidos alfahidroxi, acido cftrico, acido ascorbico, o una combinacion de cualquiera de estos. Es un aspecto adicional de la descripcion que las formulaciones descritas pueden incluir un agente disuasorio de abuso que puede ser un irritante nasal tal como un capsaicinoide o lauril sulfato de sodio.

En ciertas modalidades, el desintegrante opcional, agente osmotico, o agente formador de poros constituye de 0 a aproximadamente 75% del nucleo en peso. Las composiciones pueden incluir ademas una capa hinchable o una capa de sellado dispuesta entre el nucleo y la capa de liberacion sostenida. La capa hinchable puede incluir un superdesintegrante, un agente osmotico o una de sus combinaciones y en ciertas modalidades incluye un polfmero 5 hidrofflico tal como oxido de polietileno y un aglutinante y puede incluir ademas una capa que contiene el farmaco entre la capa hinchable y la capa de liberacion sostenida y puede incluir un cierre hermetico entre la capa hinchable y la capa que contiene el farmaco.

En ciertas modalidades las composiciones y metodos de la presente descripcion pueden describirse como un 10 metodo para tratar una afeccion en un sujeto con un trastorno o afeccion que responde a la administracion de un estimulante del sistema nervioso central, que comprende administrar oralmente el solido descrito, composiciones farmaceuticas orales. El metodo de tratamiento puede incluir administrar una forma de dosificacion unica o dos por dfa en dependencia de la necesidad de un paciente particular. Un aspecto de las composiciones y metodos de la presente descripcion es que la administracion de la forma de dosificacion una vez al dfa proporciona una liberacion 15 retardada de aproximadamente 4 a aproximadamente 12 horas, seguida por un perfil de concentracion en plasma creciente, que comenzando durante un periodo de 24 horas con una administracion de la forma de dosificacion resulta en una concentracion serica maxima unica (Cmax) que se produce al menos 12 horas, al menos 14 horas o al menos 15 horas despues de la administracion.

20 Las composiciones y metodos de la presente descripcion pueden describirse ademas en ciertas modalidades como una composicion farmaceutica oral solida que incluye una cantidad terapeutica de un estimulante del sistema nervioso central en donde la composicion, cuando se administra oralmente a un ser humano, proporciona una liberacion retardada de 4 a 12 horas, una concentracion serica ascendente de estimulante del sistema nervioso central durante un periodo de 7 a 12 horas y una concentracion serica maxima (Cmax) de 10 a 16 horas despues de 25 la administracion. En ciertas modalidades, la concentracion en suero exhibe un maximo unico.

Las composiciones y metodos de la presente descripcion pueden describirse ademas en ciertas modalidades como una composicion farmaceutica oral solida que comprende un nucleo que comprende una cantidad terapeutica de un estimulante del sistema nervioso central y al menos un excipiente farmaceuticamente aceptable en donde el nucleo 30 esta esencialmente libre de un desintegrante, agente osmotico o un agente formador de poros; una capa de liberacion sostenida que recubre el nucleo; y una capa de liberacion retardada que encierra la capa de liberacion sostenida, en donde cuando la composicion se coloca en un entorno gastrico simulado, la combinacion de las capas de liberacion sostenida y de liberacion retardada proporciona: un retardo medio de tres a doce horas durante el cual se libera no mas de 10% de estimulante del sistema nervioso central y una liberacion ascendente media del agente 35 del sistema nervioso central de 8 a 16 horas despues de colocarse en el entorno gastrico simulado.

Las afecciones o trastornos que pueden tratarse incluyen, pero no se limitan a, trastorno por deficit de atencion, trastorno por deficit de atencion e hiperactividad, somnolencia diurna excesiva, trastorno depresivo mayor, depresion bipolar, sintomas negativos en la esquizofrenia, fatiga cronica, fatiga asociada con quimioterapia o trastorno por 40 atracon. Los trastornos por deficit de atencion se caracterizan por sintomas hiperactivos, impulsivos o desatentos que causan deterioro en el funcionamiento social, academico u ocupacional, y estan presentes frecuentemente por ejemplo, en dos o mas ambientes, en la escuela (o trabajo) y en el hogar. Para el Tipo de Inatencion, al menos 6 de los siguientes sintomas han persistido durante al menos 6 meses: falta de atencion a los errores detalles/ descuidos; falta de atencion sostenida; oyente malo; incumplimiento de las tareas; mala organizacion; evita tareas que requieren 45 esfuerzo mental sostenido; pierde cosas; distrafdo facilmente; y olvidadizo. Para el tipo hiperactivo impulsivo, al menos 6 de los siguientes sintomas han persistido durante al menos 6 meses: inquietud/escurridizo; dejar el asiento; correr/escalar inapropiado; dificultad con actividades tranquilas; "muy activo;" hablar excesivamente; respuestas borrosas; no puede esperar a su vez, e intrusivo. El tipo combinado incluye comportamientos desatentos e hiperactivos impulsivos.

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Se entiende que el termino tratamiento tal como se usa en la presente descripcion no se limita a la curacion o eliminacion de ninguna afeccion o trastorno, ni tampoco se limita al logro de ciertos hitos o criterios de mejora en un sujeto particular, sino que incluye la administracion de un agente para el proposito de lograr efectos positivos en terminos de funcion cognitiva o conductual, reduccion de sintomas o efectos secundarios. Se consideran que todas 55 estas actividades son tratamiento, independientemente de que se observe o se pueda medir inmediatamente cualquier mejora.

Es bien conocido, por ejemplo, que ciertos efectos secundarios pueden ocurrir junto con la administracion de estimulantes del CNS. Estos efectos secundarios pueden incluir, pero no se limitan a, dolor de cabeza, nauseas, 60 mareos, sofocos, disminucion del apetito, insomnio, malestar abdominal (dolor de estomago), sequedad en la boca, latido cardfaco acelerado, nerviosismo, cambios de humor, irritabilidad, perdida de peso o quejas de simplemente no sentirse bien. Se contempla que el tratamiento con las formulaciones descritas resultara en una incidencia o gravedad reducida de los efectos secundarios en relacion con los tratamientos en los que el agente activo se libera rapidamente en el estomago. Como tal, el tratamiento puede abarcar no solo la reduccion de los sintomas de la

afeccion o trastorno, sino ademas la reduccion de los efectos secundarios.

Las composiciones y agentes activos de esta descripcion se administran en una "cantidad efectiva", "dosis efectiva" o "cantidad o dosis terapeuticamente efectiva". Por una cantidad "efectiva" o una "cantidad terapeuticamente 5 efectiva" o dosis de un farmaco o agente farmacologicamente activo se entiende una cantidad no toxica pero suficiente del farmaco o agente para proporcionar el efecto deseado. En la presente descripcion, una "cantidad efectiva" es la cantidad de dicha composicion o agente activo que es efectiva para mejorar, mejorar o prevenir uno o mas sfntomas de la afeccion que se trata. La cantidad que es "efectiva" variara de sujeto a sujeto, en dependencia de la edad y afeccion general del individuo, o del agente activo particular. Una dosis terapeutica o efectiva se 10 determina por un medico y frecuentemente se basa en datos empfricos obtenidos mediante la administracion de dosis crecientes hasta que se alcanza el mejor equilibrio de beneficio frente a los efectos secundarios.

Una dosis efectiva en las composiciones de la presente descripcion, en particular para el tratamiento de TDAH, incluye dosis que se muestran efectivas en el tratamiento de esas afecciones mediante dosificacion oral, que 15 incluyen, pero no se limitan a 5, 9, 10, 15, 18, 20, 25, 27, 30, 35, 36, 45 o 54 mg una o dos veces al dfa. Se entiende ademas que otros intervalos de dosificacion pueden ser efectivos para afecciones o sfntomas distintos de TDHA y como tal, la concentracion de farmaco terapeuticamente efectiva en las composiciones descritas puede ser de 0,1 a 1000 mg incluyendo cualquier concentracion particular dentro de ese intervalo.

20 Como se usa en la presente descripcion, el termino "sal farmaceuticamente aceptable" se refiere a sales no toxicas farmaceuticamente aceptables como se describe (Ref. Internacional J. Pharm., 1986, 33, 201-217; J. Pharm. Sci., 1997 (Enero), 86, 1, 1). Otras sales bien conocidas por los expertos en la tecnica pueden, sin embargo, ser utiles en la preparacion de composiciones de la descripcion que incluyen, pero no se limitan a, acido clorhfdrico, bromhfdrico, hidriodico, perclorico, sulfurico, nftrico, fosforico, acetico, glicolico, lactico, succfnico, maleico, fumarico, malico, 25 tartarico, cftrico, benzoico, mandelico, metanosulfonico, hidroxietanosulfonico, bencenosulfonico, oxalico, pamoico, 2-naftalensulfonico, p-toluenosulfonico, ciclohexanosulfamico, salicflico, sacarico o trifluoroacetico. Las bases organicas o inorganicas representativas incluyen, pero no se limitan a, sales basicas o cationicas tales como benzatina, cloroprocafna, colina, dietanolamina, etilendiamina, meglumina, procafna, aluminio, calcio, litio, magnesio, potasio, sodio y cinc.

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Las composiciones y metodos de la presente descripcion pueden describirse ademas en ciertas modalidades como una composicion farmaceutica oral solida que comprende una cantidad terapeutica de un estimulante del sistema nervioso central en donde la composicion, cuando se administra oralmente a un ser humano, proporciona una liberacion retardada de 3 a 8 horas, una velocidad ascendente de liberacion de estimulante del sistema nervioso 35 central durante un perfodo de 7 a 12 horas y una concentracion serica Cmax de 10 a 16 horas despues de la administracion, y en donde un grafico de la concentracion serica en funcion del tiempo despues de la liberacion exhibe un unico maximo. El producto farmaceutico oral solido puede definirse ademas como uno en el que no se libera mas de 10% de estimulante del sistema nervioso central dentro de las 6 horas despues de la administracion.

40 En ciertas modalidades las composiciones y metodos de la presente descripcion pueden definirse como una composicion farmaceutica oral solida que comprende: un nucleo que comprende una cantidad terapeutica de un estimulante del sistema nervioso central y al menos un excipiente farmaceuticamente aceptable una capa de liberacion sostenida que recubre el nucleo; y una capa de liberacion retardada que encierra la capa de liberacion sostenida, en donde el nucleo esta esencialmente libre de un desintegrante, agente osmotico o un agente formador 45 de poros; en donde cuando la composicion se administra a un ser humano, la combinacion de las capas de liberacion sostenida y liberacion retardada proporciona: un retraso de tres a ocho horas durante el cual no se libera mas del 10% del estimulante del sistema nervioso central; una concentracion serica ascendente media de agente del sistema nervioso central desde el inicio de la absorbancia hasta un periodo de 12 a 16 horas despues de la administracion y en la que la concentracion serica exhibe un maximo unico.

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Breve descripcion de las figuras

Los siguientes dibujos forman parte de la presente especificacion y se incluyen para demostrar adicionalmente ciertos aspectos de la presente invencion. La descripcion puede comprenderse mejor haciendo referencia a uno o 55 mas de estos dibujos en combinacion con la descripcion detallada de modalidades especfficas presentadas en la presente descripcion.

La Figura 1A es una representacion esquematica de una composicion farmaceutica de la perla con un nucleo que contiene el farmaco rodeado por una capa de liberacion sostenida y una capa de liberacion retardada. La Figura 1B 60 una composicion como en 1A con una capa hinchable anadida dispuesta entre la capa de liberacion sostenida y la capa de liberacion retardada.

La Figura 2A es una representacion esquematica de una composicion farmaceutica de minitableta con un nucleo que contiene el farmaco rodeado por una capa de liberacion sostenida y una capa de liberacion retardada. La Figura 2B

una composicion como en 2A con una capa hinchable anadida dispuesta entre la capa de liberacion sostenida y la capa de liberacion retardada.

La Figura 3 es una representacion esquematica de una composicion farmaceutica de la perla que incluye un nucleo 5 rodeado por 4 capas, un nucleo interno inerte, un polfmero hinchable, una capa de farmaco, una capa de liberacion sostenida y una capa enterica.

La Figura 4 es un grafico de perfiles de disolucion de DOE 1-8.

10 La Figura 5 es un grafico de perfiles de disolucion de DOE 9, 10, 11, 3, 4.

La Figura 6 es un grafico del perfil de disolucion de la estabilidad de DOE 4.

La Figura 7 es un grafico del perfil de disolucion de la estabilidad de DOE 3.

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La Figura 8 es un grafico del recubrimiento enterico en el perfil de disolucion de DOE 3 (3 etapas).

La Figura 9 es un grafico de disolucion de los recubrimientos de DOE 3.

20 La Figura 10 es un grafico del perfil de disolucion del lote 2009-138-45 (30% de ganancia en peso de peso).

La Figura 11 es un grafico del perfil de disolucion de la estabilidad de dos semanas.

La Figura 12 es un grafico del perfil de disolucion de DOE 3 (Lote 2009-138-45) curado a 50°C.

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La Figura 13 es un grafico del perfil de disolucion DOE 3 (Lote 2009-138-45) curado a 55°C.

La Figura 14 es un grafico del perfil de disolucion de DOE 3 (Lote 2009-138-45) curado a 55°C en estabilidad.

30 La Figura 15 es un grafico del perfil de disolucion de DOE 3 (Lote 2009-138-45) 8 meses de estabilidad.

La Figura 16 es un grafico de los perfiles de disolucion de las formulaciones descritas en los Ejemplos 14-18.

La Figura 17 es un grafico de la concentracion serica de voluntarios sanos despues de ingerir las formulaciones de 35 los Ejemplos 14-18.

La Figura 18 es una comparacion de los datos de la Figura 17 con las formulaciones comercialmente disponibles.

Descripcion detallada de la invencion

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La presente descripcion proporciona composiciones terapeuticas y metodos para el tratamiento del trastorno por deficit de atencion (ADD), trastorno por deficit de atencion e hiperactividad (TDAH) u otras afecciones o trastornos que responden a estimulantes del sistema nervioso central proporcionando formas de dosificacion que suministran una cantidad del farmaco activo en un patron de liberacion retardada y controlada para mantener una cantidad 45 terapeutica de farmaco a traves de la porcion activa del dfa. Para los pacientes pediatricos que incluyen los adolescentes y ademas para los adultos, una cantidad terapeutica es deseable al levantarse y durante toda la manana, asf como a traves de las horas de la tarde en que debe hacerse el trabajo o la tarea.

Las formulaciones descritas pueden proporcionar una cantidad terapeutica de farmaco durante perfodos 50 prolongados del dfa con una sola administracion. Las formas de dosificacion proporcionan una liberacion retardada de manera que la forma de dosificacion puede administrarse convenientemente antes del sueno del paciente. Un pequeno porcentaje del farmaco puede liberarse durante las primeras 6 a 8 horas despues de la administracion de manera que el paciente ya ha recibido una dosis terapeutica minima al tiempo normal de despertar. Asf pues, el paciente no necesita que se despierte, recibiendo una pfldora, y despues requiera tener que desayunar y prepararse 55 para su dfa antes de experimentar un efecto terapeutico.

Las formulaciones descritas en la presente descripcion ademas proporcionan una liberacion ascendente del farmaco durante las siguientes 8 a 16 horas aproximadamente despues del perfodo de retardo, o hasta 16 horas despues de la administracion de las formas de dosificacion. Las formas de dosificacion pueden asf proporcionar una liberacion 60 retardada seguida por una curva de liberacion sigmoidal como se muestra en los dibujos adjuntos, Figuras 3 y 5.

Estimulantes del sistema nervioso central

Los medicamentos estimulantes (por ejemplo, metilfenidato y anfetaminas y profarmacos) frecuentemente se recetan

para tratar individuos diagnosticados con trastorno por deficit de atencion e hiperactividad (TDAH). De conformidad con el Instituto Nacional de Salud, todos los estimulantes funcionan aumentando los niveles de dopamina en el cerebro. La dopamina es un qufmico del cerebro (o neurotransmisor) asociado con el placer, el movimiento y la atencion. El efecto terapeutico de los estimulantes se logra mediante aumentos lentos y constantes de la dopamina, 5 que son similares a la produccion natural del cerebro. Las dosis recetadas por los medicos comienzan a un nivel bajo y aumentan gradualmente hasta que se alcanza un efecto terapeutico.

El tratamiento del TDAH con estimulantes, frecuentemente o junto con la psicoterapia, ayuda a mejorar los sfntomas del TDAH, asf como la autoestima, la cognicion y las interacciones sociales y familiares del paciente. Los 10 medicamentos mas recetados incluyen anfetaminas y metilfenidato. Estos medicamentos tienen un efecto calmante y "centrado" paradojicamente en las personas con TDAH. Los investigadores especulan que debido a que el metilfenidato amplifica la liberacion de dopamina, puede mejorar la atencion y el enfoque en individuos que tienen senales de dopamina que son debiles.

15 Las anfetaminas que son utiles en las formulaciones y metodos descritos incluyen anfetamina y sus isomeros tales como dextroanfetamina, d,l anfetaminas y sus sales farmaceuticamente aceptables, tales como por ejemplo, sales de sulfato, sacarato y aspartato. Las anfetaminas no son catecolaminas, aminas simpaticomimeticas con actividad estimulante del CNS. Las acciones perifericas incluyen elevaciones de las presiones arteriales sistolicas y diastolicas y accion broncodilatadora y estimulante respiratoria.

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La dextroanfetamina es el isomero dextro del compuesto d,l sulfato de anfetamina, una amina simpaticomimetica del grupo anfetamfnico. Qufmicamente, la dextroanfetamina es d-alfa-metilfenetilamina. La dextroanfetamina puede usarse en la practica de la presente descripcion, o pueden usarse diversas sales farmaceuticamente aceptables de dextroanfetamina.

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Metilfenidato

El metilfenidato es otro estimulante del sistema nervioso central (CNS) que se ha usado desde los anos 60 en el tratamiento de ADD, TDAH, fatiga y narcolepsia. El metilfenidato puede recetarse en una mezcla racemica de 30 conformaciones dextro y levo o como isomero dextro puro. El metilfenidato tiene dos centros quirales en la molecula y, asf, puede refinarse adicionalmente para enriquecer el isomero d treo. El uso de sales farmaceuticamente aceptables de metilfenidato, tal como hidrocloruro de metilfenidato, ademas se contempla en la presente descripcion.

Se entiende que los ingredientes farmaceuticos activos de la presente descripcion pueden estar presentes como 35 profarmacos que se activan en el cuerpo de un usuario. Una forma de profarmaco tiene un aminoacido conjugado con el ingrediente activo. Cuando el aminoacido se escinde enzimaticamente, se libera el farmaco activo. Los profarmacos que comprenden un conjugado de lisilo, isoleucilo o aspartilo se consideran utiles en la practica de la presente descripcion.

40 Formulaciones

Las formulaciones de la descripcion se disenan para proporcionar nuevos perfiles de liberacion y suero que incluyen una primera fase de retardo seguida por una fase de liberacion sigmoidal. Al proporcionar este perfil, las formas de dosificacion proporcionan un efecto terapeutico cronometrado, prolongado cuando se toman una vez al dfa. 45 Basandose en las caracterfsticas de liberacion, en las que la forma de dosificacion pasa a traves del estomago antes de la liberacion, se espera que las formulaciones descritas en la presente descripcion proporcionen al menos las siguientes ventajas adicionales, baja variabilidad en el vaciado gastrico, baja dependencia del estado nutricional (alimentarse o ayunar), bajo riesgo de absorcion rapida de la dosis y baja variabilidad intra e interindividual.

50 Un primer ejemplo de una forma de dosificacion es una unica poblacion de perlas que puede administrarse en una capsula o una suspension lfquida o en gel que contiene las perlas. Un ejemplo de una estructura de la perla 10 se muestra en forma esquematica en la Figura 1A-B. En la Figura 1A, el cfrculo interior representa un nucleo que contiene el farmaco, que incluye el ingrediente activo o profarmaco, los excipientes apropiados y opcionalmente un superdesintegrante u agente osmotico. Un nucleo puede incluir, por ejemplo, un agente activo, un desintegrante, 55 agente osmotico, o agente formador de poros, y un aglutinante. Un ejemplo de nucleo incluye aproximadamente 2025% de agente activo, aproximadamente 45-60% de celulosa microcristalina, aproximadamente 10-30% de cloruro de potasio y aproximadamente 3-5% de aglutinante tal como por ejemplo, polivinilpirrolidona o hidroxipropilcelulosa. El nucleo que contiene el farmaco puede fabricarse por una diversidad de procedimientos conocidos en la tecnica, que incluyen la granulacion humeda, extrusion y esferonizacion. En esta modalidad, dos capas cubren el nucleo. La 60 primera capa es una capa de liberacion sostenida y la capa externa es una capa de liberacion retardada que es opcionalmente dependiente del pH. En ciertas modalidades, el nucleo, como se muestra en la Figura 1A, puede ser una perla inerte sin par. El nucleo interno es un perla de azucar y almidon o puede estar compuesto de celulosa microcristalina. Puede usarse cualquier perla esferica que sea adecuada para formar la perla del nucleo y sea farmaceuticamente aceptable. En tales modalidades, el farmaco y los excipientes del nucleo se colocan en capas

sobre la perla del nucleo, proporcionando una formulacion de tres capas.

La capa mas externa 14 es una liberacion retardada o un recubrimiento enterico. En ciertas modalidades esta capa comprende un polfmero soluble en agua, un polfmero insoluble en agua, un plastificante y un lubricante. El tiempo de 5 retraso de la liberacion del farmaco se controla mediante la relacion de polfmeros insolubles en agua e insolubles en agua, la concentracion de plastificante, la cantidad de lubricante y la ganancia en peso del recubrimiento, que puede ser de hasta 35-45%. Alternativamente esta capa es un polfmero dependiente del pH que se disuelve a pH por encima de 5,0.

10 Una capa de liberacion sostenida 16 se disena para proporcionar una velocidad de liberacion inicial mas lenta que aumenta durante un periodo de hasta 8-10 horas despues de que la capa se expone a un entorno acuoso. El aumento del perfil de farmaco puede lograrse mediante una membrana que se vuelve mas permeable con el tiempo. Un ejemplo de una capa de liberacion sostenida incluye un polfmero soluble en agua, un polfmero insoluble en agua, un plastificante y un lubricante. La velocidad de liberacion del farmaco puede controlarse o mantenerse variando la 15 relacion de polfmeros solubles en agua e insolubles en agua y variando el espesor de recubrimiento hasta un 1545% de aumento de peso.

Una modalidad alternativa se muestra en la Figura 1B. En esta figura, una capa hinchable 18, que incluye un agente superdesintegrante u osmotico, se dispone entre el nucleo y la capa de liberacion sostenida.

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En algunas modalidades, las composiciones y metodos de la presente descripcion incluyen una formulacion de 4 capas 30 como se muestra en la Figura 3. Esta formulacion puede incluir un nucleo interno 15 de una perla sin par y 4 capas concentricas del interior al exterior descritos como una capa de polfmero hinchable 18, una capa de farmaco 12, una capa de liberacion sostenida 16 y una capa de liberacion retardada dependiente del pH 14, que 25 puede ser una capa dependiente del pH.

En ciertas modalidades, la composicion de 4 capas puede hacerse de una manera escalonada. En la primera etapa, un polfmero hidrofflico suspendido en etanol con un aglutinante se recubre sobre perlas sin par hasta un 30-50% de ganancia en peso. En ciertas modalidades, PolyOx Coagulant SFP (PEO) comercializado por Dow Chemical 30 Company es el polfmero hidrofflico y se anade hidroxipropilcelulosa (HPC LF) como aglutinante. La capa de PolyOx se sella despues con una hidroxipropilcelulosa tal como Klucel® EF hasta un 10% de ganancia en peso. El API se suspende despues en etanol con un aglutinante y se aplica sobre la perla en capas y se aplican los recubrimientos de liberacion sostenida y de liberacion retardada como se describe en la presente descripcion.

35 Las Figuras 2A-B representan modalidades en las que el nucleo es una minitableta 20 en lugar de una perla. El nucleo y las capas en las Figuras 2A y B son funcionalmente iguales que las capas numeradas iguales sobre las perlas en las Figuras 1A-B excepto que no hay un nucleo inerte opcional.

Pueden usarse varios polfmeros solubles en agua en la formulacion descrita. Tales polfmeros incluyen, pero no se 40 limitan a oxido de polietileno (PEO), copolfmeros de oxido de etileno-oxido de propileno, polietilen-polipropilenglicol (por ejemplo poloxamero), carbomero, policarbofilo, quitosano, polivinilpirrolidona (PVP), alcohol polivinflico (PVA), hidroxialquilcelulosas tales como hidroxipropilcelulosa (HPC), hidroxietilcelulosa, hidroximetilcelulosa e

hidroxipropilmetilcelulosa, carboximetilcelulosa de sodio, metilcelulosa, hidroxietilmetilcelulosa, hidroxipropilmetilcelulosa, poliacrilatos tales como carbomero, poliacrilamidas, polimetacrilamidas, polifosacinas, 45 polioxazolidinas, acidos polihidroxialquilcarboxflicos, acido algfnicos y sus derivados tales como alginatos carragenato, alginato amonico y alginato de sodio, almidon y derivados de almidon, polisacaridos, carboxipolimetileno, polietilenglicol, gomas naturales tales como goma guar, goma de acacia, goma de tragacanto, goma karaya y goma de xantano, povidona, gelatina o similares.

50 En ciertas modalidades, al menos la capa de liberacion retardada incluye uno o mas polfmeros tales como un polfmero acrflico, copolfmero acrflico, polfmero metacrflico o copolfmero metacrflico, que incluyen pero no se limita a Eudragit® L100, Eudragit® L100-55, Eudragit® L 30 D-55, Eudragit® S100, Eudragit® 4135F, Eudragit® RS, copolfmeros de acido acrflico y acido metacrflico, metacrilato de metilo, copolfmeros de metacrilato de metilo, metacrilatos de etoxietilo, metacrilato de cianoetilo, copolfmero de metacrilato de aminoalquilo, acido poliacrflico, 55 acido polimetacrflico, copolfmero de alquilamina acido metacrflico, metacrilato de polimetilo, anhfdrido de acido polimetacrflico, polimetacrilato, poliacrilamida, copolfmeros de anhfdrido de acido polimetacrflicos y metacrilato de glicidilo, una alquilcelulosa tal como etilcelulosa, metilcelulosa, carboximetilcelulosa de calcio, ciertos polfmeros de celulosa sustituidos tales como ftalato de hidroxipropil metilcelulosa, y acetato succinato de hidroxipropilmetilcelulosa, butirato de acetato de celulosa, ftalato de acetato de celulosa y acetato trimaleato de 60 acetato de celulosa, ftalato de acetato de polivinilo, poliester, ceras, goma laca, zefna o similares.

Eudragits son polfmeros y copolfmeros bien conocidos utiles para aplicaciones de liberacion controlada. Los grados EUDRAGIT® para recubrimientos entericos se basan en polfmeros anionicos de acido metacrflico y metacrilatos. Ellos contienen -COOH como un grupo funcional. Se disuelven en intervalos de pH 5,5 a pH 7. EUDRAGIT® FS 30 D

es la dispersion acuosa de un copolfmero anionico a base de acrilato de metilo, metacrilato de metilo y acido metacrflico. Es insoluble en medios acidos, pero se disuelve por formacion de sal por encima de pH 7,0. Eudragit L100-55 y L30-55 se disuelven a pH por encima de 5,5. Eudragit L100 y S100 se disuelven a pH por encima de 6,0.

5 Se emplean formulaciones EUDRAGIT® de liberacion sostenida para muchas formas de dosificacion oral para permitir la liberacion controlada en el tiempo de los ingredientes activos. El suministro de farmacos puede controlarse a traves de todo el tracto gastrointestinal para un aumento del efecto terapeutico y la conformidad del paciente. Diferentes combinaciones de polfmeros de grados EUDRAGIT® RL (facilmente permeable) y RS (escasamente permeable) permiten perfiles de liberacion adaptados a la medida y permiten un amplio intervalo de 10 alternativas para lograr el rendimiento de suministro del farmaco deseado. El polfmero EUDRAGIT® NE es una dispersion de ester neutro que no requiere ningun plastificante y es particularmente adecuado para procesos de granulacion en la fabricacion de tabletas de matriz y recubrimientos de liberacion sostenida.

Los agentes osmoticos u osmoagentes incluyen compuestos organicos e inorganicos tales como sales, acidos, 15 bases, agentes quelantes, cloruro de sodio, cloruro de litio, cloruro de magnesio, sulfato de magnesio, sulfato de litio, cloruro de potasio, sulfito de sodio, bicarbonato de calcio, sulfato de sodio, sulfato de calcio, lactato de calcio, d- manitol, urea, acido tartarico, rafinosa, sacarosa, monohidrato de alfa-d-lactosa, glucosa, sus combinaciones y otros materiales similares o equivalentes que son ampliamente conocidos en la tecnica.

20 Como se usa en la presente descripcion, el termino "desintegrante" pretende significar un compuesto usado en formas de dosificacion solidas para promover la interrupcion de una masa solida (capa) en partfculas mas pequenas que se dispersan o disuelven mas facilmente. Los desintegrantes ilustrativos incluyen, a modo de ejemplo y sin limitacion, almidones tales como almidon de mafz, almidon de patata, almidones pregelatinizados y modificados de estos, edulcorantes, arcillas, bentonita, celulosa microcristalina (por ejemplo Avicel™), carboximetilcelulosa de 25 calcio, croscarmelosa de sodio, acido algfnico, alginato de sodio, celulosa poliacrilina de potasio (por ejemplo, Amberlita™), alginatos, glicolato de almidon de sodio, gomas, agar, guar, algarroba, karaya, pectina, tragacanto, crospovidona y otros materiales conocidos por aquellos con experiencia en la tecnica. Un superdesintegrante es un desintegrante de accion rapida. Los superdesintegrantes ilustrativos incluyen crospovidona y HPC poco sustituido.

30 En modalidades preferidas, ademas se incluye un plastificante en la forma de dosificacion oral. Los plastificantes adecuados para su uso en la presente invencion incluyen, pero no se limitan a, polfmeros de bajo peso molecular, oligomeros, copolfmeros, aceites, pequenas moleculas organicas, polioles de bajo peso molecular que tienen hidroxilos alifaticos, plastificantes de tipo ester, eteres de glicol, poli(propilenglicol), polfmeros de multiples bloques, polfmeros de bloque unico, poli(etilenglicol) de bajo peso molecular, plastificantes de tipo ester citrato, triacetina, 35 propilenglicol y glicerina. Tales plastificantes pueden incluir ademas etilenglicol, 1,2 butilenglicol, 2,3butilenglicol, estireno glicol, dietilenglicol, trietilenglicol, tetraetilenglicol y otros compuestos de poli (etilenglicol), monoisopropilenglicol monoisopropileter, propilenglicol eter monoetflico, eter monoetflico de etilenglicol, eter monoetflico de dietilenglicol, lactato de sorbitol, lactato de etilo, lactato de butilo, glicolato de etilo, sebacato de dibutilo, citrato de acetiltrietilo, citrato de trietilo, citrato de tributilo y alilglicolato.

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Un aspecto de las composiciones y metodos de la presente descripcion es que las formulaciones o formas de dosificacion ademas pueden incorporar uno o mas ingredientes que desalientan o previenen el abuso de los ingredientes activos mediante trituracion e inhalacion de una forma en polvo de las formulaciones. Como tal, puede incluirse un irritante nasal, ya sea como una capa separada, o incorporado en una capa externa, una capa de 45 liberacion sostenida o el nucleo de las formas de dosificacion. Los irritantes ilustrativos incluyen, pero no se limitan a, laurilsulfato de sodio, que ademas se denomina dodecilsulfato de sodio o capsaicinoides que incluyen capsaicina y capsaicinas sinteticas. En ciertas modalidades, las formas de dosificacion incluyen de 1 a 10% de laurilsulfato de sodio.

50 Las composiciones de la presente descripcion pueden incluir ademas uno o mas excipientes funcionales tales como lubricantes, lubricantes termicos, antioxidantes, agentes reguladoras, agentes alcalinizantes, aglutinantes, diluyentes, edulcorantes, agentes quelantes, colorantes, saborizantes, surfactantes, solubilizantes, agentes humectantes, estabilizadores, polfmeros hidrofflicos, polfmeros hidrofobicos, ceras, materiales lipofflicos, mejoradores de la absorcion, conservantes, absorbentes, agentes de reticulacion, polfmeros bioadhesivos, 55 retardantes, formadores de poros y fragancia.

Los lubricantes o lubricantes termicos utiles en la presente invencion incluyen, pero no se limitan a esteres grasos, monooleato de glicerilo, monoestearato de glicerilo, cera, cera de carnauba, cera de abejas, succinato de vitamina E y una de sus combinaciones.

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Como se usa en la presente descripcion, el termino "antioxidante" pretende significar un agente que inhibe la oxidacion y se usa asf para prevenir el deterioro de las preparaciones por oxidacion debido a la presencia de radicales libres de oxfgeno o metales libres en la composicion. Estos compuestos incluyen, a modo de ejemplo y sin limitacion, acido ascorbico, palmitato de ascorbilo, hidroxianisol butilado (BHA), hidroxitolueno butilado (BHT), acido

hipofoforo, monotioglicerol, ascorbato de sodio, formaldehfdo sulfoxilato de sodio y metabisulfito de sodio y otros conocidos por aquellos con experiencia en la tecnica. Otros antioxidantes adecuados incluyen, por ejemplo, vitamina C, bisulfito de sodio, vitamina E y sus derivados, galato de propilo o un derivado de sulfito.

5 Los aglutinantes adecuados para su uso en la presente invencion incluyen cera de abejas, cera de carnauba, palmitato de cetilo, behenato de glicerol, monoestearato de glicerilo, palmitoestearato de glicerilo, estearato de glicerilo, aceite de ricino hidrogenado, cera microcristalina, cera de parafina, acido estearico, alcohol estearico 6000 WL1644, gelucire 50/13, poloxamero 188 y polietilenglicol (PEG) 20O0, 3000, 6000, 8000, 10000 o 20000.

10 Se usa un agente regulador para resistir el cambio en el pH despues de la dilucion o adicion de acido o alcali. Tales compuestos incluyen, a modo de ejemplo y sin limitacion, metafosfato de potasio, fosfato de potasio, acetato de sodio monobasico y citrato de sodio anhidro y dihidratado, sales de acidos inorganicos u organicos, sales de bases inorganicas u organicas, y otros conocidos por aquellos con experiencia en la tecnica,

15 Como se usa en la presente descripcion, el termino "agente alcalinizante" pretende significar un compuesto usado para proporcionar medio alcalino para la estabilidad del producto. Estos compuestos incluyen, a modo de ejemplo y sin limitacion, solucion de amoniaco, carbonato de amonio, dietanolamina, monoetanolamina, hidroxido de potasio, borato de sodio, carbonato de sodio, bicarbonato de sodio, hidroxido de sodio, trietanolamina y trolamina y otros conocidos por aquellos con experiencia en la tecnica.

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Los ejemplos de aglutinantes incluyen: oxido de polietileno; oxido de polipropileno; polivinilpirrolidona: copolfmeros de polivinilpirrolidona covinilacetato: acrilato y metacrilato: polietileno; policaprolactona: polietileno copolipropileno; alquilcelulosas y derivados celulosicos tales como HPC poco sustituido (L-HPC), metilcelulosa; hidroxialquilcelulosas tales como hidroximetilcelulosa, hidroxietilcelulosa, hidroxipropilcelulosa e hidroxibutilcelulosa; hidroxialquil 25 alquilcelulosas tales como hidroxietilmetilcelulosa e hidroxipropilmetilcelulosa; almidones, pectinas; PLA y PLGA, poliesteres (goma laca), cera tal como cera de carnauba, cera de abejas; polisacaridos tales como celulosa, tragacanto, goma arabiga, goma de guar y goma de xantano.

Los agentes quelantes ilustrativos incluyen EDTA y sus sales, acidos alfahidroxi tales como el acido cftrico, acidos 30 policarboxflicos, poliaminas, derivados de estos, y otros conocidos por aquellos con experiencia en la tecnica.

Como se usa en la presente descripcion, el termino "colorante" pretende significar un compuesto usado para impartir color a las preparaciones farmaceuticas solidas (por ejemplo, tabletas). Tales compuestos incluyen, a modo de ejemplo y sin limitacion, FD&C Rojo num. 3, FD&C Rojo num. 20, FD&C Amarillo num. 6, FD&C AZul num. 2, D&C 35 Verde num. 5, D&C Naranja num. 5, D&C Rojo num. 8, caramelo, y oxido ferrico, rojo, otros F.D. & C. colorantes naturales y colorantes naturales tales como extracto de piel de uva, polvo de remolacha roja, betacaroteno, annato, carmfn, curcuma, pimenton y otros materiales conocidos por aquellos con experiencia en la tecnica. La cantidad de agente colorante usado variara segun se desee.

40 Como se usa en la presente descripcion, el termino "saborizante" pretende significar un compuesto usado para impartir un sabor agradable y, frecuentemente, olor a una preparacion farmaceutica. Agentes saborizantes ilustrativos o saborizantes incluyen aceites saborizantes sinteticos y aromaticos saborizantes y/o aceites naturales, extractos de plantas, hojas, flores, frutos, etc., y sus combinaciones. Estos pueden incluir ademas aceite de canela, aceite de girasol, aceites de menta, aceite de clavo, malagueta, aceite de anfs, eucalipto, aceite de tomillo, aceite de 45 cedro, aceite de nuez moscada, aceite de salvia, aceite de almendras amargas y aceite de casia. Otros sabores utiles incluyen la vainilla, el aceite de cftricos, que incluyen limon, naranja, uva, lima y pomelo, y las esencias de frutas, que incluyen manzana, pera, melocoton, fresa, frambuesa, cereza, ciruela, pina, albaricoque etc. Los aromas que se ha encontrado que son particularmente utiles incluyen sabores de naranja, uva, cereza y goma de mascar disponibles comercialmente y sus mezclas. La cantidad de saborizante puede depender de una serie de factores, 50 que incluyen el efecto organoleptico deseado. Los sabores estaran presentes en cualquier cantidad que se desee por aquellos con experiencia en la tecnica. Los sabores particulares son los sabores de uva y cereza y sabores cftricos tal como naranja.

Los surfactantes adecuados incluyen polisorbato 80, monooleato de sorbitan, polioxfmero, lauril sulfato sodico u 55 otros conocidos en la tecnica. Pueden emplearse jabones y detergentes sinteticos como surfactantes. Los jabones adecuados incluyen las sales de acidos grasos de metal alcalino, amonio y trietanolamina. Los detergentes adecuados incluyen los detergentes cationicos, por ejemplo, haluros de dimetildialquilamonio, haluros de alquilpiridinio y acetatos de alquilamina; detergentes anionicos, por ejemplo, sulfonatos de alquilo, arilo y olefina, sulfatos de alquilo, olefina, eter y monoglicerido y sulfosuccinatos; detergentes no ionicos, por ejemplo, oxidos de 60 amina grasa, alcanolamidas de acidos grasos y copolfmeros de poli(oxietileno)-b/ogue-poli(oxipropileno); y detergentes anfoteros, por ejemplo, p-aminopropionatos de alquilo y sales de amonio cuaternario de 2- alquilimidazolina; y sus mezclas.

Un agente humectante es un agente que disminuye la tension superficial de un lfquido. Los agentes humectantes

pueden incluir alcoholes, glicerina, protefnas, disolventes de peptidos miscibles en agua tales como glicoles, polfmeros hidrofilos Polisorbato 80, monooleato de sorbitan, laurilsulfato sodico, sales de acido graso de metal alcalino, amonio y trietanolamina, haluros de dimetildialquilamonio, haluros de alquilpiridinio, y acetatos de alquilamina; detergentes anionicos, por ejemplo, sulfonatos de alquilo, arilo y olefina, sulfatos de alquilo, olefina, eter 5 y monoglicerido y sulfosuccinatos; detergentes no ionicos, por ejemplo, oxidos de amina grasa, alcanolamidas de acidos grasos y copolfmeros de poli(oxietileno)-Wogue-poli(oxipropileno); y detergentes anfoteros, por ejemplo, p- aminopropionatos de alquilo y sales de amonio cuaternario de 2-alquilimidazolina; y sus mezclas.

Los solubilizantes incluyen ciclodextrinas, povidona, sus combinaciones, y otros conocidos por aquellos con 10 experiencia en la tecnica.

Las ceras ilustrativas incluyen la cera de carnauba, cera de abejas, cera microcristalina y otras conocidas por aquellos con experiencia en la tecnica.

15 Los potenciadores de la absorcion ilustrativos incluyen dimetilsulfoxido, Vitamina E PGS. colato de sodio y otros conocidos por aquellos con experiencia en la tecnica.

Los conservantes incluyen compuestos usados para prevenir el crecimiento de microorganismos. Los conservantes adecuados incluyen, a modo de ejemplo y sin limitacion, cloruro de benzalconio, cloruro de bencetonio, alcohol 20 bencflico, cloruro de cetilpiridinio, clorobutanol, fenol, alcohol feniletflico, nitrato fenilmercurico y timerosal y otros conocidos por aquellos con experiencia en la tecnica.

Los ejemplos de absorbentes incluyen glicolato de almidon sodico (Explotab™, Primojel™) y croscarmelosa sodica (Ac-Di-Sol™), PVP reticulado (Polyplasdone™ XL 10), veegum, arcillas, alginatos, PVP, acido algfnico, 25 carboximetilcelulosa calcica, celulosa microcristalina (por ejemplo, Avicel™), polacrilina potasica (por ejemplo, Amberlite™), alginato sodico, almidon de mafz, almidon de patata, almidon pregelatinizado, almidon modificado, agentes celulosicos, arcillas de montmorrilonita (por ejemplo, bentonita), gomas, agar, goma de algarroba, goma de karaya, pectina, tragacanto y otros desintegrantes conocidos por aquellos con experiencia en la tecnica.

30 Un agente de reticulacion se define como cualquier compuesto que formara entrecruzamientos entre las porciones del polfmero. Un agente reticulante puede incluir, a modo de ejemplo y sin limitacion, un acido organico, un acido alfa-hidroxi, un acido beta-hidroxi. Los agentes de reticulacion adecuados incluyen acido tartarico, acido cftrico, acido fumarico, acido succfnico y otros conocidos por aquellos con experiencia en la tecnica.

35 Los polfmeros bioadherentes incluyen oxido de polietileno, KLUCEL (hidroxipropilcelulosa), CARBOPOL, policarbofil, GANTREZ, poloxamero y sus combinaciones, y otros conocidos por aquellos con experiencia en la tecnica.

Los retardantes son agentes que son polfmeros insolubles o ligeramente solubles con una temperatura de transicion vftrea (Tg) por encima de 45°C o por encima de 50°C antes de ser plastificados por otros agentes en la formulacion 40 que incluyen otros polfmeros y otros excipientes necesarios para el procesamiento. Los excipientes incluyen ceras, acrflicos, celulosicos, lfpidos, protefnas, glicoles y similares.

Los formadores de poros ilustrativos incluyen polfmeros solubles en agua tales como polietilenglicol, propilenglicol, polaxamero y povidona; aglutinantes tales como lactosa, sulfato calcico, fosfato calcico y similares; sales tales como 45 cloruro sodico, cloruro magnesico y similares; sus combinaciones y otros materiales similares o equivalentes que son ampliamente conocidos en la tecnica.

Como se usa en la presente descripcion, la expresion "agente edulcorante" significara un compuesto usado para impartir dulzor a una preparacion. Tales compuestos incluyen, a modo de ejemplo y sin limitacion, aspartamo, 50 dextrosa, glicerina, manitol, sacarina sodica, sorbitol, sacarosa, fructosa y otros materiales conocidos por aquellos con experiencia en la tecnica.

Debe entenderse que los compuestos usados en la tecnica de la formulacion farmaceutica, generalmente, sirven para una variedad de funciones o propositos. Asf, si un compuesto denominado en la presente descripcion se 55 menciona solo una vez o se usa para definir mas de un termino en la presente descripcion, su proposito o funcion no debe interpretarse que esta limitado unicamente a esos proposito(s) o funcion(es).

Un aspecto de las composiciones y metodos de la presente descripcion es que las formulaciones farmaceuticas descritas proporcionen nuevos perfiles de liberacion in vivo y al administrarse oralmente a un ser humano. Las 60 formulaciones proporcionan un tiempo de retardo de 4-12 horas en ciertas modalidades seguido por la liberacion del 85% del farmaco durante las siguientes 9 horas en una dosis ascendente.

El perfil de disolucion se realiza en condiciones disenadas para imitar el ambiente gastrico o el ambiente en que se encuentra una composicion oral que se ingiere por un ser humano. Aunque el tiempo de permanencia en el

estomago varfa, una prueba tfpica coloca la composicion en una solucion de bajo pH de HCl 0,1 N durante dos horas para imitar el tiempo de permanencia en acido estomacal. Despues, la composicion se coloca en una solucion acuosa de pH mas alto, aproximadamente el pH 6 durante 2-6 horas seguido por un pH tfpico de 6,8 para imitar el entorno del fleo y del colon. Como se usa en la presente descripcion, las condiciones gastricas simuladas abarcan 5 tanto la primera etapa acida como las etapas subsiguientes de pH superiores de un tracto gastrointestinal humano normal.

Despues del perfodo de retraso, la concentracion serica aumenta durante aproximadamente 9 a 10 horas hasta alcanzar una concentracion serica maxima (Cmax). Basandose en el perfil de liberacion, una dosis tomada a las 9:00 10 P.M con un retraso de 6 horas comienza a liberar el farmaco a aproximadamente las 3 A.M. y la concentracion serica maxima se alcanza aproximadamente 16 horas mas tarde. En ese punto, esencialmente, el farmaco se elimina del sistema a la misma velocidad que se absorbe.

Un aspecto adicional de las composiciones y metodos de la presente descripcion es que el farmaco pueda comenzar 15 a liberarse lentamente durante el tiempo de retardo. Esta liberacion esta determinada por la composicion de la capa de liberacion retardada como se describe en la presente descripcion. Algunos ejemplos de una liberacion pequena durante el tiempo de retraso son aquellos en los que no se libera mas del 10% del farmaco durante el intervalo de tiempo de 3 a 12 horas. Se entiende ademas, que puede liberarse un porcentaje mayor, 12%, 15%, 18% o incluso 20%, a medida que la capa de liberacion retardada se torna mas permeable.

20

Por lo tanto, se describen en la presente descripcion preparaciones farmaceuticas para una administracion una vez por dfa de un estimulante del sistema nervioso central para el tratamiento de afecciones que responden a tales farmacos, tales como ADD, ADHD, depresion bipolar, narcolepsia, trastornos del sueno y fatiga. La dosificacion se formula para ser tomada antes de ir a la cama y comienza a liberarse despues de un intervalo de tiempo de varias 25 horas, de manera que el paciente ha absorbido una cantidad suficiente de medicamento para tener un efecto terapeutico al despertar y se prepara para irse al trabajo o la escuela. Un aspecto adicional de las formulaciones es que el farmaco se libera en una dosis ascendente durante el dfa para superar cualquier efecto de tolerancia aguda y mantener un nivel terapeutico de farmaco.

30 Una modalidad de las composiciones y metodos de la presente descripcion es una forma de dosificacion que incluye una capsula que encierra una poblacion unica de perlas o minitabletas que incluyen un nucleo y 2 o mas recubrimientos que rodean al nucleo. El nucleo interno es una perla o minitableta que contiene un ingrediente farmaceutico activo (API) y uno o mas excipientes. El nucleo esta encerrado en una capa de liberacion sostenida, y una capa externa de liberacion retardada.

35

En ciertas modalidades la capa de liberacion sostenida incluye una combinacion de polfmeros solubles en agua y polfmeros insolubles en agua. El recubrimiento de liberacion sostenida puede contener una combinacion de oxido de polietileno y una etilcelulosa, por ejemplo, o una hidroxipropilmetilcelulosa y etilcelulosa. Un producto de etilcelulosa que puede usarse en las formas de dosificacion descritas es Ethocel™, comercializado bajo una marca registrada de 40 The Dow Chemical Company. La velocidad de disolucion de la capa de liberacion sostenida puede controlarse ajustando la relacion de polfmero soluble en agua para el polfmero insoluble en agua en el recubrimiento o capa. La relacion en peso de polfmeros insolubles en agua para polfmeros solubles en agua puede ajustarse, por ejemplo, de 90:10 a 10:90, de 80:20 a 20:80, de 75:25 a 25:75, de 70:30 a 30:70, de 67,5:33,5 a 33,5:67,5 de 60:40 a 40:60, de 56:44 a 44:56, o a 50:50.

45

El recubrimiento de liberacion sostenida puede contener plastificantes tambien tal como citrato de trietilo (TEC) a niveles de 3% a 50% del peso combinado de los polfmeros. Otros aditivos para el recubrimiento pueden incluir dioxido de titanio, talco, dioxido de silicona coloidal o acido cftrico.

50 En la siguiente tabla se muestran algunos ejemplos de capas de liberacion sostenida. Las diversas formulaciones incluyen aquellas en las que se varfan las relaciones de polfmeros insolubles en agua para solubles en agua y una en la que las relaciones se invierten. Se anadio el acido cftrico a una formula para mantener el pH del microambiente en la pelfcula inferior para inhibir la disolucion de HPMCAS-LF, que se disuelve a > pH5,5 creando asf, un retraso al comienzo de la curva de disolucion. En ciertas modalidades, el ingrediente activo o API puede incluirse en la capa de 55 liberacion sostenida. En las pruebas iniciales, un farmaco modelo, el metronidazol se micronizo y se anadio a la formulacion como una suspension. Sin embargo, cualquiera de los API descritas apropiadas puede anadirse a la capa de liberacion sostenida.

Tabla 1 Capas de liberacion sostenida ilustrativas

10

15

20

Se sintetizo un nucleo ilustrativo como se muestra en la Tabla 2. En este ejemplo, se anade un agente osmotico al 25 nucleo.

Tabla 2

Componente

Granulos de nucleo (% p/p)

API

20.0

Avicell PH101

47.0

Cloruro de potasio

30.0

Klucell EF

3.0

Totales

100.0

30 Se sintetizo una capa de liberacion sostenida con la formula mostrada en la columna a la derecha (F) de sobre una perla que contenfa API. La formula se designo como 2009-043-10A cuando la capa de sostenida proporciono una ganancia de 25% en peso y 2009-043-10 cuando la capa de liberacion proporciono una ganancia del 35%. Se sintetizaron capas adicionales como se muestra en las columnas A y B de la Tabla 1. En la columna B, se modifico la formula de la columna A de manera que se elimino el dioxido de silicio 35 coloidal y se aumento el plastificante hasta el 50% p/p del nivel de polfmero. Se mantuvieron todas las demas relaciones indicadas en la columna A.

La formula de la columna A se modifico tambien para producir la capa de liberacion sostenida de la columna C de la Tabla 1. En esta formula, se elimino el dioxido de silicio coloidal y se anadio el acido cftrico. La proporcion de 40 Ethocel:HPMCAS se redujo de 75:25 a 56:44. Se espero que esta formula proporcionara un pH mas bajo en el microambiente para aumentar el tiempo de retardo. Una muestra recubierta con capas para producir una ganancia de 25% en peso y otra muestra con una ganancia de 45% en peso se sometieron al ensayo de disolucion.

Se produjo otra modalidad de una capa de liberacion sostenida, en la que se incluyo el farmaco o API en la capa de 45 liberacion sostenida. Esta capa se describe en la columna D de la Tabla 1. En esta formula, la relacion entre Ethocel y HPMCAS fue de 75:25. Se anadio un farmaco micronizado a la formula como una suspension. Una muestra con una ganancia de 25% en peso se sometio al ensayo de disolucion.

Las tabletas con nucleo como se describe en la Tabla 2 se recubrieron con una capa de liberacion sostenida 50 formulada como en la columna A de la Tabla 1. Esta formulacion exhibio una liberacion inicial de farmaco lenta (3% en las primeras 3 horas).

Se diseno otra modalidad de un revestimiento de liberacion sostenida con una relacion de oxido de polietileno (PEO) para etilcelulosa de 37,5:62,5. El talco se anadio tambien a una muestra al 10% para mejorar el proceso de

la Tabla 1 liberacion sostenida

Componente

A (% p/p) B (% p/p) C (% p/p) D (% p/p) E (% p/p) F (% p/p)

Ethocel

51.0 34.9 34.5 34.4 60.2 36.1

API

47.2

PEO

36.1 60.2

HPMC E5 P

17.0 13.1

HPMCAS-LF

27.6 11.5

Talco

3.6 2.8 3.6 2.4

Dioxido de titanio

24.0 18.5 24.0

Acido cftrico

6.9

Dioxido de silicio coloidal

0.4

TEC

4.0 26.2 3.4 4.6 3.6 3.6

Totales

100.0 100.0 100.0 100.0 100.0

recubrimiento. La presencia de talco no afecto la liberacion del farmaco. Se determinaron ademas los perfiles de liberacion para estas formulaciones procesadas con una ganancia del 25% en peso y una ganancia del 40% en peso. Las formulaciones mostraron un retraso de 1 hora y sustancialmente, el farmaco se libero completamente en el transcurso de 9 horas.

5

Mientras que las composiciones descritas de una capsula que contiene una poblacion unica de perlas o minitabletas con una capa de liberacion sostenida y una capa externa de liberacion retardada se muestran en la presente como un sistema de suministro eficaz con caracterfsticas de liberacion novedosas y sorprendentemente, baja variabilidad en la absorbancia cuando se administra a los seres humanos, se entiende que a la luz de la presente descripcion 10 pueden usarse composiciones alternativas.

En algunas modalidades, se recubre un farmaco que contiene una perla o minitableta de nucleo con una capa de liberacion retardada que incluye uno o mas polfmeros insolubles en agua, uno o mas polfmeros solubles en agua y un aceite de silicona para lograr un retraso o tiempo de retardo deseado antes de liberarse como en la presente 15 descripcion. El tiempo de retardo y la liberacion retardada se controlan mediante la proporcion de los dos tipos de polfmeros y el grosor de la capa. En tales modalidades, puede incluirse la capa de liberacion retardada, pero no se limita a ftalato de acetato de celulosa, trimetilato de acetato de celulosa, ftalato de hidroxipropilmetilcelulosa, ftalato de acetato de polivinilo, acetato de polivinilacetaldietinilamino, succinato de acetato de hidroxipropilmetilcelulosa, trimelitato de acetato de celulosa, goma laca, copolfmeros de acido metacrflico, Eudragit L30d, Eudragit L100, 20 Eudragit FS30D, Eudragit S100 o combinaciones de cualquiera de estos. La capa de liberacion retardada ademas puede incluir un plastificante, o en ciertas modalidades la capa de liberacion retardada puede incluir el copolfmero de acido metacrflico Tipo B, mono y digliceridos, sebacato de dibutilo y polisorbato 80. La capa de liberacion retardada puede incluir tambien un derivado de eter de celulosa, una resina acrflica, un copolfmero de acido acrflico y esteres de acido metacrflico con grupos de amonio cuaternario, un copolfmero de acido acrflico y esteres de acido 25 metacrflico o una combinacion de cualquiera de estos. La capa puede incluir ademas un componente en polvo tal como talco como un portador para el aceite de silicona.

En ciertas modalidades de la invencion, un estimulante del sistema nervioso central puede estar contenido en una capsula de liberacion retardada y/o controlada. En tales modalidades, una capsula insoluble en agua contiene uno o 30 mas compartimentos en los que se mantiene el farmaco o agente activo. Adicionalmente uno o mas absorbentes, superabsorbentes o agentes osmoticos se incluyen en los compartimentos que contienen el farmaco. Las capsulas incluyen tambien una o mas aberturas taponadas con un polfmero soluble en agua, al menos una en la comunicacion de fluido con cada compartimento y una capa de liberacion retardada que encierra la capsula completa.

35

En tales modalidades la longitud del retardo inicial puede controlarse por la composicion y el grosor de la capa externa de liberacion retardada. Esta capa puede ser una capa dependiente del pH o una capa independiente del pH como se describe en la presente descripcion. Cuando la capsula se administra a un ser humano, la capa de liberacion retardada comienza a perder integridad a medida que la capsula pasa a traves del tracto GI. Cuando los 40 tapones solubles en agua se exponen y se disuelven, el fluido acuoso entra al(os) compartimento(s) que contiene(n) el farmaco y se absorbe por el absorbente o agente osmotico, conduciendo asf el agente activo de la capsula a traves de la abertura. El perfil de liberacion puede controlarse por las caracterfsticas de la concentracion y absorbancia del absorbente o agente osmotico para obtener el perfil deseado.

45 Recubrimientos de liberacion sostenida sobre granulos de sulfato de dextroanfetamina

Se preparan formulaciones de la descripcion en las que se introducen excipientes hidrofobos para proporcionar un retraso adicional en la liberacion del farmaco. El nivel de plastificante se mantiene en 7,26 % del nivel Ethocel™. Estas formulaciones se describen en la Tabla 3.

50

Tabla 3:Korimilacinncs de liberation soslcnida

3 O' (N O©

■3

v*> K r-

2 a G* 9

N© l £ £ 5 3

<o

o O o I O o

•3

Cr 8 i i i i § i i

f"l

r i ri n Cn| n n n

Campnnenlr

% p/p

EthocelSul. 10

35.8 35.8 38.5 43.0 45.4 55-9 1 53.2 50.7 45.4

Klucel'" (EF)

X.o X.‘> 6. ] 1.3 u.v BBS 1 2.0 5*6 11*2

imagen1

( ilruin dc trielilo

52

lalco Imperial 500

Srbacalo dc dihutllo

52

52

52

40

40

40

bstereato de magwinlo

Estas formulaciones se recubrieron hasta un nivel de ganancia en peso del 30% y las muestras se sometieron a prueba en dosis de 10 mg de capsula base libre. La prueba de disolucion se llevo a cabo en regulador de pH 7,0 con 5 una velocidad de paletas de 75 rpm.

El lote 2009-066-51 tiene una relacion insoluble en agua para soluble en agua de 80:20. Este resulta en un perfil de liberacion significativamente mas rapido. El API libera un 25% en la primera hora. En otras formulaciones, el talco se elimino y se sustituyo por estearato de magnesio.

10

En el lote 2009-066-53, que contenfa estearato de magnesio, la liberacion inicial fue significativamente mas lenta. Otros cambios incluyeron el aumento del nivel de Ethocel™ en el Lote -59 y -64 al disminuir el nivel de Klucel®. La relacion de Ethocel™ para Klucel® en el lote -59 y -64 respectivamente es 86:14 y 97:3. Se espero que este cambio retrasara la liberacion del Lote 53, pero el tiempo de liberacion de disolucion realmente aumento. El lote -67 incluyo 15 una disminucion del estearato de magnesio y una disminucion de la relacion Ethocel™ para Klucel® (de nuevo de 80:20). Esto resulto en una liberacion mas rapida que el perfil del modelo.

El reemplazo del plastificante hidrofilo TEC con sebacato de dibutilo (DBS), un plastificante hidrofobo resulto en un retraso significativamente mas largo antes de la liberacion inicial. El lote 2009-066-69 fue el primer lote que utilizo 20 DBS como plastificante. Con la adicion de DBS y la eliminacion de Klucel®, la liberacion inicial del farmaco fue inferior al 2% durante 8 horas.

Klucel® se anadio de nuevo a la formulacion en el lote 2009-066-72. La relacion de Ethocel™ para Klucel® fue de 95:5. El perfil de disolucion fue similar al Lote 2009-066-69. En el Lote 2009-066-75, la relacion de Ethocel™ para 25 Klucel® disminuyo de 95:5 para 90:10. Este cambio no resulto en un perfil de liberacion diferente en comparacion con las dos formulaciones anteriores.

Para el lote 2009-066-78, la relacion de Ethocel™ para Klucel® se redujo a 80:20, para un nivel mas alto de polfmero soluble en agua. La formulacion 2009-066-78 exhibio una liberacion de farmaco del 20% durante 4 horas seguido de 30 una liberacion creciente hasta mas de 80% de liberacion.

Recubrimientos de liberacion sostenida DOE

Se establecio un diseno de experimento (DOE) con tres proporciones de relaciones de Ethocel™ para Klucel® : 35 70:30, 75:25, y 80:20. Los revestimientos se aplicaron en el GPCG2 con una boquilla de pulverizacion de 1,0 mm. Para un recubrimiento DOE se usaron 650,0 g de granulos. Los granulos consistieron en 80 % p/p de granulos de placebo y 20 % de granulos de sulfato de dextroanfetamina. Los granulos se diluyeron para conservar los granulos de sulfato de D-anfetamina. Las formulaciones DOE se describen en la Tabla 4. Cada formulacion de recubrimiento contenfa 12% de solidos p/p. Los disolventes consistieron en etanol en agua DI a una relacion de 95:5.

Tabla 4:Formulaciones DOE

■iu •O £ * L V 3 e J ‘S z.

i 3 § rj ( TT [ Z s Q I 3 i Q ri 'j-i Z & o <N i I o yr-x i A, s r* i TJ- o 1 O'. o o (N i t 4C 1 Tf 1 O d o o n fN i DO r^i i On CN ■ Qti ii tN

DOE corrida

i 2 3 4 s 6 7 8 9 10 ii

Components

% r,r '

ktliocet™

41, 36,6 49,1 39.2 34,8 43,3 41,5 46.4 41.8 57,5 44,0

Std. IP

18 4 5 9 4 0 9 3 6 8 8

Klucel*{EF)

n, 15,7 12,2 9,82 14,9 18,5 10,4 H,6 13,9 14,3 11,0

65 0 9 3 6 0 1 5 9 2

Sibociltfr

6,1 2,66 3.56 5,89 5,23 3,14 3,02 6.% 4,19 3,,03 4,91

<k dibulilo :

8

Estcrcato dc

45,0 35,0 45.0 45.0 35,0 45,0 35,0 40,0 25,0 40,0

mizncski

no 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0

Cada una de las formulaciones DOE se recubrio hasta una ganancia del 30% en peso, despues se cargaron las muestras en capsulas a una dosis de 13,6 mg (equivalente a 10,0 mg de la dosis libre de base) y se sometieron a la 5 prueba de disolucion en regulador fosfato pH 7,2 con una velocidad de paleta de 75 rpm (esta fue la velocidad de la paleta para todas las pruebas de disolucion).

Se desarrollo un procedimiento de mezcla estandar para las preparaciones de recubrimiento de liberacion sostenida como sigue. Cargue el etanol en un vaso de precipitados de tamano adecuado. Coloque el vaso de precipitados bajo 10 un mezclador de laboratorio con una cuchilla Cowles unida. Cree una agitacion por vortice aumentando la velocidad de la mezcla y cargue Ethocel™, Klucel®, y DBS en el etanol. La velocidad del mezclador se disminuye de manera que no haya agitacion por vortice y los excipientes se mezclan hasta disolverse. Una vez que los excipientes se disuelven, puede crearse una agitacion por vortice para la adicion del estearato de magnesio. El estearato de magnesio se mezcla durante un mfnimo de 30 minutos o hasta que no haya aglomerados presentes. La adicion del 15 agua DI a la mezcla de dispersion es la ultima etapa del proceso. Los primeros ocho perfiles de disolucion DOE se muestran en la Figura 4.

Como se muestra en la Figura 5, DOE 9 tuvo una relacion de Ethocel™ para Klucel® de 75:25 y produjo una liberacion de disolucion mas rapida. En DOE 10 la relacion de Ethocel™ para Klucel® fue 80:20 y el nivel de 20 estearato de magnesio disminuyo de 40 % p/p/ a 25 % p/p. Al hacer estos cambios, el perfil de disolucion se desplaza hacia la derecha mucho mas alla del perfil del modelo. La formulacion de DOE 11 es similar al Lote 2009066-78 (ver Tabla 3 y Tabla 4 para las formulaciones). DOE 11,3 y 4 tienen perfiles de liberacion que estan cerca del perfil del modelo. Los tres tienen una relacion de Ethocel™ para Klucel® de 80:20, pero difieren en el por ciento p/p de los excipientes hidrofobos. El recubrimiento DOE 3 fue el mas cercano al perfil del modelo.

25

Estabilidad de DOE 3 y DOE 4

Para un estudio de estabilidad, se cargaron capsulas de dosis de 13,6 mg (equivalente a 10,0 mg de dosis libre de base) en botellas de HDPE y se cargaron en las siguientes camaras de estabilidad para el estudio: 40°C/75 % RH, 30 25°c/60 % RH, y 30°C/65 % RH. Los granulos se cargaron tambien en botellas de HdPE sin capsulas a 40°C/75% de HR para un estudio de contenedor abierto. Despues de 2 y 4 semanas para el estudio de contenedor abierto a 40°C/75% de HR, se llevo a cabo la prueba de disolucion de los granulos en regulador de fosfato a pH 7,2. Los resultados de la disolucion se muestran en las Figura 6 y Figura 7.

35 Todos los perfiles de disolucion de los diferentes intervalos de estabilidad tuvieron perfiles de liberacion de farmaco similares, lo que demuestra que los recubrimientos de liberacion sostenida son estables. La siguiente etapa en el desarrollo fue anadir un recubrimiento dependiente del pH sobre el recubrimiento de liberacion sostenida.

Recubrimientos dependientes del pH 40

Para los estudios de recubrimientos dependientes del pH, se usaron los granulos DOE 3. Se cargaron en capsulas muestras de dosis de 13,6 mg (10,0 mg de dosis libre de base). La prueba de disolucion tuvo lugar durante 2 horas

(T=0-2 horas) en HCl 0,1 N, despues en regulador fosfato pH 6,0 durante 4 horas (T=2-6 horas) y finalmente en regulador fosfato pH 7,0 para el tiempo restante. Las formulaciones DOE se muestran en la Tabla 5.

Tabla 5: Formulaciones dependientes del pH 5

Numero de Lote

2009-104-76 2009-104-78 2009-104-921 2009-138-22 2009-138-25

Componente

% p/p

Eudragit® S 100

60.6 60.0 76.9 80.6

Eudragit® FS 30 D

64.5

Citrato de trietilo

9.1 3.2 9.1

Sebacato de dibutilo

7.7 8.1

Estearato magnesico

15.4

Talco Imperial 500

30.3 32.3 30.3

Imwitor® 900 K

8.1

Tween® 80

3.2

1La misma formulacion que el Lote 2009-104-76, pero recubierta a una temperatura del producto 4°C mas alta.

Los recubrimientos S 100 se preparan con alcohol/agua DI como disolvente a 94,4% p/p para 5,6% p/p y el 10 recubrimiento FS 30 D es solo acuoso. Los perfiles de disolucion se muestran en la Figura 8.

El lote 2009-104-78 exhibio un retraso de 6 horas seguido de una liberacion rapida. La formulacion S 100 con GMS (Imwitor 900 K) a 10% p/p se recubrio despues sobre los granulos de DOE 3. El lote 2009-138-25B presenta un retraso al comienzo de la liberacion del farmaco seguido por una curva de liberacion que es similar al perfil del 15 modelo.

Granulos de DOE 3 recubiertos con SR/ dependientes del pH

El estudio con un recubrimiento dependiente del pH en el recubrimiento DOE 3 SR se repitio con un lote de granulos 20 de nucleo activo al 100% (sin granulos de placebo). Los parametros de recubrimiento se muestran en la Tabla 6.

Tabla 6: Parametros de recubrimiento del lote 2009-138-32

Parametros

Intervalos

Temperatura del producto

32,0-33,0°C

Temperatura de entrada

48,4-54,1°C

Temperatura de escape

29,3-30°C

Aire del proceso

40-53 m3/h

Aire de atomizacion

2,0 Bar

Tiempo de pulverizacion

126,75 min

Velocidad de pulverizacion

12,8 g/min

25 Los perfiles de disolucion de los granulos activos y placebo diluidos de los recubrimientos de DOE 3 se muestran en la Figura 9.

El recubrimiento dependiente del pH (Lote 2009-138-45) que contiene GMS se recubrio despues, sobre el recubrimiento de DOE 3 de liberacion sostenida. Los granulos se recubrieron hasta una ganancia del 30% en peso 30 con una muestra extrafda al 25% de ganancia en peso. Los granulos se dosificaron en capsulas de 13,6 mg (10,0 mg de base libre) y se probaron en el estudio de disolucion de 3 etapas. Los parametros de recubrimiento se encuentran en la Tabla 7 y los perfiles de disolucion se muestran en la Figura 10.

Tabla 7: Parametros de recubrimiento del lote 2009-138-45

Parametros

Intervalos

Temperatura del producto

32,0-33,0°C

Temperatura de entrada

48,4-54,1°C

Temperatura de escape

29,3-30°C

Aire del proceso

40-53 m3/h

Aire de atomizacion

2,0 Bar

Tiempo de pulverizacion

126,75 min

Velocidad de pulverizacion

12,8 g/min

En el intervalo de tiempo de 10 horas, el DOE 3 libero el 20 % del farmaco, ajustandose estrechamente al perfil 5 objetivo. Una porcion de los granulos del DOE 3 (Lote 2009-138-45) se encapsularon a una dosis de 13,6 mg (equivalente a 10 mg de la dosis libre de base) en capsulas de gelatina y se colocaron en estabilidad. Las botellas se llenaron con 16 capsulas y colocaron en las siguientes condiciones: 4 botellas a 40°C/75 % de humedad relativa, 4 botellas a 30°C/65 % de humedad relativa, 1 botella a 25°C/60 % de humedad relativa. Dos botellas que contienen solo granulos equivalentes a 16 capsulas se colocaron a 40°C/75 % de humedad relativa para un estudio acelerado 10 de caja abierta. Despues de estar en estabilidad durante dos semanas, las muestras se extrajeron del contenedor abierto, 30°C/65% de humedad relativa y 40°C/75% de humedad relativa. Los perfiles de disolucion de estas muestras se muestran en la Figura 11.

Los granulos en contenedores abiertos de dos semanas comenzaron a liberar el farmaco en el intervalo de tiempo 15 de 4 horas. Los granulos iniciales y las otras muestras de contenedores cerrados no iniciaron la liberacion del farmaco hasta despues del intervalo de tiempo de 6 horas. Las dos muestras de contenedores cerrados liberaron el farmaco mas lentamente que la liberacion inicial. Se suponfa que los granulos absorbfan la humedad haciendo que el GMS (Imwitor®) se volviera inestable y liberase el farmaco mas rapidamente en el estudio de contenedor abierto. Para tratar de estabilizar el GMS, las muestras del Lote 2009-138-45 se colocaron en un horno y se curaron durante 20 12 horas, 24 horas y 48 horas a 50°C. Los resultados de la disolucion se localizan en la Figura 12.

A 50°C, el tiempo de curado no afecto la liberacion del farmaco. Se establecio otro estudio de curado con el horno ajustado a 55°C. Las muestras del lote 2009-138-45 (DOE 3) se curaron durante 24, 48 y 108 horas (4,5 dfas). Los perfiles de disolucion se muestran en la Figura 13.

25

La liberacion del farmaco despues de curar los granulos a 55°C no dependio directamente del tiempo. Para las muestras curadas a 55°C, los granulos se dosificaron (13,6 mg/10,0 mg de dosis libre de base) en capsulas de gelatina y HPMC. Las capsulas de HPMC contienen un material secante de un gramo en cada botella para absorber el exceso de humedad. Las muestras se curaron a 50°C dosificadas solo en las capsulas de HPMC con el material 30 secante de un gramo en cada botella. Se cargaron dieciseis capsulas en cada botella. Las condiciones de estabilidad se muestran en la Tabla 8.

Tabla 8: Condiciones de estabilidad para los granulos curados

8 * O -3 'Z ** £ e ™ T R a c

u : = 1 9 *■ V? a 2 $ S ■? s' 2 £ 9 “ ff} i i w 5 ir, = N — * 3 a . i * i „ i : i = e { pillil ? z x « g i

Tipo dc (apsula

Numcro dc frasco* por condlciun

HPMC a 55°C

4 4 1

(.clailna a 55T

4 4 1 i

HPMC a 50°C

4 4 1 2

35 Despues de 2 y 4 semanas, las muestras curadas a 55°C se retiraron y se les realizaron pruebas de disolucion. Los resultados de disolucion para las muestras de estabilidad se muestran en la Figura 14.

Para los granulos curados a 55°C cargados en las capsulas de HPMC, el perfil de disolucion para las muestras iniciales, de 2 semanas y de 4 semanas dio resultados similares. Esto demuestra la estabilidad del producto en esas

condiciones. Las capsulas cargadas con gelatina produjeron un perfil de disolucion un poco mas lento que la liberacion inicial en las muestras de 2 y 4 semanas.

El lote 2009-138-45 (DOE 3, SR y pH recubierto) que contenfa capsulas de HPMC con material secante se dejo en 5 estabilidad 40°C/75% RH (contenedor cerrado) durante 8 meses. Se extrajeron muestras a los 2, 3 y 8 meses para las pruebas de disolucion. Los perfiles de disolucion para las capsulas de HPMC que contienen los granulos de sulfato de D-anfetamina se muestran en la Figura 15.

Despues de 8 meses en estabilidad acelerada, el sulfato de D-anfetamina tiene un perfil similar al perfil de liberacion 10 inicial (T=0). La unica diferencia es una liberacion mas lenta entre las horas 7-10.

Ejemplo 1

Un ejemplo de un granulo de nucleo tal como se describe en la presente descripcion contiene los siguientes 15 componentes producidos en un lote de 5 kg.

Tamano de lote 5.000 gramos

Solidos de medio de granulacion 6%

20

Componente

mg/1mg de granulo % p/p g/lote

Sulfato de Dextroanfetamina, USP

22.0 22.0 1100.0

Avicel PH-101

65.0 65.0 3250.0

Almidon 1500

10.0 10.0 500.0

Methocel E5 P LV1

3.0 3.0 150.0

Total

10.0 100.0 5000.0

Agua DI

eliminado durante el procesamiento 2356.0

En el procesamiento, el agua extra se anade al medio de granulacion. El agua es 47,12% del tamano del lote mezclado en seco. El medio de granulacion es de 2506,0 gramos y la velocidad de pulverizacion es de 418 ± 20 g/min.

25

Ejemplo 2

Se prepara un ejemplo de un recubrimiento de liberacion sostenida para aplicarse al granulo de nucleo con los siguientes componentes.

30

Tamano del lote de nucleo: 1100,0 g Ganancia del recubrimiento en peso - 30%

Solidos - 12,0 %

Componente

mg/1g de granulo Relacion disolvente % p/p g/lote

Ethocel S 10

14.75 49.15 162.2

Klucel EF

3.69 12.29 40.6

Sebacato de dibutilo

1.07 3.56 11.7

Estearato magnesico 2257

10.50 35.00 115.5

100.00 330.0

Etanol

95 2299.0

Agua DI

5 121.0

Cantidad teorica de granulos recubiertos (g)

1430

35

Ejemplo 3

Un recubrimiento dependiente del pH, S100, formulado para un 30% de ganancia en peso se formula con los

siguientes componentes.

Ganancia del recubrimiento en peso - 30% Solidos - 10,0 %

5 Tamano del lote - 715 g

Cantidad de granulo de nucleo - 550 g

Componente

mg/1g de granulo Relacion del disolvente % p/p g/lote

Eudragit S100

24.18 80.6 133.0

Imwitor 900K

2.43 8.1 13.4

Sebacato de dibutilo

2.43 8.1 13.4

Tween 80

0.96 3.2 5.3

Etanol

94.4 1402.5

Agua DI

5.6 82.5

100.0 1650.0

Cantidad teorica de granulos recubiertos (g)

880.0

Ejemplo 4

10

Un recubrimiento dependiente del pH, S100, formulado para un 50% de ganancia en peso contiene los siguientes componentes.

Ganancia del recubrimiento en peso - 50.0%

15 Solidos - 10,0 %

Tamano del lote - 715 g

Cantidad de granulo de nucleo - 550 g

Componente

mg/1g de granulo Relacion disolvente % p/p g/lote

Eudragit S100

40.30 80.6 221.7

Imwitor 900K

4.05 8.1 22.3

Sebacato de dibutilo

4.05 8.1 22.3

Tween 80

1.60 3.2 8.8

Etanol

94.4 2337.5

Agua DI

5.6 137.5

100.0 2750.0

Cantidad teorica de granulos recubiertos (g)

990.0

20 Ejemplo 5

Componente

mg/1g de granulo % p/p

Sulfato de Dextroanfetamina, USP

22.00 13.75

Avicel PH-101

65.00 40.63

Almidon 1500

10.00 6.25

Methocel E5 P LV1

3.00 1.88

Ethocel Std 10

14.75 9.22

Klucel EF

3.69 2.30

Sebacato de dibutilo

1.07 0.67

Estearato magnesico 2257

10.50 6.56

Eudragit S100

24.18 15.11

Imwitor 900K

2.43 1.52

Sebacato de dibutilo

2.43 1.52

Tween 80

0.96 0.60

160.00 100.00

Ejemplo 6

5 Se preparo una formulacion con un granulo de nucleo como en el Ejemplo 1, un recubrimiento de liberacion sostenida como en el Ejemplo 2 y un recubrimiento dependiente del pH con un 50% de ganancia en peso como en el Ejemplo 3.

Componente

mg/1g de granulo % p/p

Sulfato de Dextroanfetamina, USP

22.00 12.22

Avicel PH-101

65.00 36.11

Almidon 1500

10.00 5.56

Methocel E5 P LV1

3.00 1.67

Ethocel Std 10

14.75 8.19

Klucel EF

3.69 2.05

Sebacato de dibutilo

1.07 0.59

Estearato magnesico 2257

10.50 5.83

Eudragit S100

40.30 22.39

Imwitor 900K

4.05 2.25

Sebacato de dibutilo

4.05 2.25

Tween 80

1.60 0.89

180.00 100.00

10 Ejemplo 7

Un ejemplo de recubrimiento de liberacion sostenida con una relacion alternativa de polfmero soluble en agua (Klucel) para polfmero insoluble en agua (Ethocel) se prepara con los siguientes componentes para obtener un perfil de liberacion mas rapido.

15

Tamano del lote de nucleo: 1100,0 g Ganancia del recubrimiento en peso - 30%

Solidos - 12,0 %

Componente

mg/1g de granulo Relacion del disolvente % p/p g/lote

Ethocel Std 10

12.48 41.59 137.2

Klucel EF

3.12 10.40 34.3

Sebacato de dibutilo

0.90 3.01 9.9

Estearato magnesico 2257

13.50 45.00 148.5

330.0

Etanol

95 2299.0

agua DI

5 121.0

100.00 2750.0

Cantidad teorica de granulos recubiertos (g)

1430

Ejemplo 8

5 Se preparo una formulacion con un granulo de nucleo como en el Ejemplo 1, un recubrimiento de liberacion sostenida como en el Ejemplo 7 y un recubrimiento dependiente del pH con un 30% de ganancia en peso como en el Ejemplo 3.

Componente

mg/1g de granulo % p/p

Sulfato de Dextroanfetamina, USP

22.00 13.75

Avicel PH-101

65.00 40.63

Almidon 1500

10.00 6.25

Methocel E5 P LV1

3.00 1.88

Ethocel Std 10

12.48 7.80

Klucel EF

3.12 1.95

Sebacato de dibutilo

0.90 0.56

Estearato magnesico 2257

13.50 8.44

Eudragit S100

24.18 15.11

Imwitor 900K

2.43 1.52

Sebacato de dibutilo

2.43 1.52

Tween 80

0.96 0.60

160.00 100.00

10 Ejemplo 9

Componente

mg/1g de granulo % p/p

Sulfato de Dextroanfetamina, USP

22.00 12.22

Avicel PH-101

65.00 36.11

Almidon 1500

10.00 5.56

Methocel E5 P LV1

3.00 1.67

Ethocel Std 10

12.48 6.93

Klucel EF

3.12 1.73

Sebacato de dibutilo

0.90 0.50

Estearato magnesico 2257

13.50 7.50

Eudragit S100

40.30 22.39

Imwitor 900K

4.05 2.25

Sebacato de dibutilo

4.05 2.25

Tween 80

1.60 0.89

180.00 100.00

Ejemplo 10

5 Se prepara otro ejemplo de un recubrimiento de liberacion sostenida de conformidad con la descripcion con los siguientes componentes.

Tamano del lote de nucleo: 1100,0 g Ganancia del recubrimiento en peso - 30%

10 Solidos - 12,0 %

Componente

mg/1g de granulo Relacion disolvente % p/p g/lote

Ethocel Std 10

13.22 44.08 145.5

Klucel EF

3.1 11.02 36.4

Sebacato de dibutilo

1.47 4.90 16.2

Estearato magnesico 2257

12.00 40.00 132.0

Etanol

95 2299.0

Agua DI

5 121.0

100.00 2750.0

Cantidad teorica de granulos recubiertos (g)

1430

Ejemplo 11

Componente

mg/1g de granulo % p/p

Sulfato de Dextroanfetamina, USP

22.00 13.75

Avicel PH-101

65.00 40.63

Almidon 1500

10.00 6.25

Methocel E5 P LV1

3.00 1.88

Ethocel Std 10

13.22 8.27

Klucel EF

3.31 2.07

Sebacato de dibutilo

1.47 0.92

Estearato magnesico 2257

12.00 7.50

Eudragit S100

24.18 15.11

Imwitor 900K

2.43 1.52

Sebacato de dibutilo

2.43 1.52

Tween 80

0.96 0.60

160.00 100.00

Ejemplo 12

5 Un ejemplo de un granulo de nucleo libre de almidon o agente osmotico como se describe en la presente descripcion contiene los siguientes componentes producidos en un lote de 2 kg. Estos granulos de nucleo se usan en los Ejemplos 17-21.

Componente

mg/1g de granulo % p/p g/lote

Sulfato de Dextroanfetamina, USP

220 22.0 440

Celulosa microcristalina, NF

780 78.0 1560

Total

1000 100.0 2000

Agua DI

eliminado durante el procesamiento 1440

10 Ejemplo 13

Un ejemplo de recubrimiento de liberacion sostenida lenta como se describe en la presente descripcion para su uso en formulacion de liberacion lenta (1 y 2) 25%SR + 20% o 30% de recubrimiento dependiente de pH.

15 Recubrimiento SR de liberacion lenta (1 y 2)

Ganancia del recubrimiento en peso:

25.0

Solidos %:

12.0

Componente

mg/g Relacion del disolvente % p/p g/lote

Etilcelulosa, NF

81.5 8.15 123

Hidroxipropilcelulosa, NF

20.4 2.04 31

Sebacato de dibutilo, NF

5.9 0.59 9

Estearato magnesico, NF

58.0 5.80 88

________

Etanol (desnaturalizado)

95 1742

Agua DI

5 92

Cantidad teorica de granulos recubiertos (g)

1250

Ejemplo 14

5 Un ejemplo de unos recubrimientos entericos lentos como se describe en la presente descripcion para su uso en la formulacion de liberacion lenta (1 y 2) 25%SR + 20% o 30% de recubrimiento dependiente de pH.

Recubrimiento S100 de liberacion lenta (1) dependiente del pH

Ganancia del recubrimiento en peso:

20%

Solidos %:

10%

Tamano del lote (g)

1500

Cantidad de granulo de nucleo (g)

1250

10

Componente

mg/g Relacion del disolvente % p/p g/lote

Copolfmero de acido metacrflico tipo B

133.7 13.37 202

Mono y digliceridos, NF

13.4 1.34 20

Sebacato de dibutilo, NF

13.4 1.34 20

Polisorbato 80, NF

5.3 0.53 8

Etanol (desnaturalizado)

94.4 2138

Agua DI

5.6 113

Cantidad teorica de granulos recubiertos (g)

1500

Recubrimiento S100 de liberacion lenta (2) dependiente del pH

Ganancia del recubrimiento en peso:

30%

Solidos %:

10%

Tamano del lote (g)

1625

Cantidad de granulo de nucleo (g)

1250

Componente

mg/g Relacion disolvente % p/p g/lote

Copolfmero de acido metacrflico tipo B

185.1 18.51 302

Mono y di-gliceridos, NF

18.6 1.86 30

Sebacato de dibutilo, NF

18.6 1.86 30

Polisorbato 80, NF

7.4 0.74 12

Etanol (desnaturalizado)

94.4 3206

Agua DI

5.6 169

_____

Cantidad teorica de granulos recubiertos (g)

1625

15

Ejemplo 15

Un ejemplo de un recubrimiento de liberacion sostenida media como se describe en la presente descripcion para su uso en la formulacion de liberacion media (1 y 2) 20%SR + 20% o 30% de recubrimiento dependiente de pH.

Recubrimiento SR de liberacion media (1 y 2)

Ganancia del recubrimiento en peso:

20%

Solidos %:

12%

Componente

ma/a Relacion del disolvente % p/p a/lote

Etilcelulosa, NF

134.0 13.40 98

Hidroxipropilcelulosa, NF

33.5 3.35 25

Sebacato de dibutilo, NF

9.7 0.97 7

Estearato maanesico, NF

95.5 9.55 70

Etanol (desnaturalizado)

95 1393

Agua DI

5 73

Cantidad de aranulos recubiertos (a)

1200 _

10 Recubrimiento S100 de liberacion media (1) dependiente del pH

Ganancia del recubrimiento en peso:

20.0

Solidos %:

10.0

Tamano del lote (g)

1440

Cantidad de granulo de nucleo (g)

1000

Componente

ma/a Relacion del disolvente % p/p a/lote

Copolfmero de acido metacrflico tipo B

120.3 12.03 193

Mono y digliceridos, NF

13.6 1.36 19

Sebacato de dibutilo, NF

13.6 1.36 19

Polisorbato 80, NF

5.4 0.54 8

Etanol (desnaturalizado)

94.4 2077

Agua DI

5.6 123

_____

Cantidad de granulos recubiertos (g)

1440

Recubrimiento S100 de liberacion media (2) dependiente del pH 15

Ganancia del recubrimiento en peso:

30%

Solidos %:

10%

Tamano del lote (g)

1560

Cantidad de granulo de nucleo (g)

1200

Componente

ma/a Relacion disolvente % p/p a/lote

Copolfmero de acido metacrflico tipo B

185.1 18.51 290

Mono y digliceridos, NF

18.6 1.86 29

Componente

mg/g Relacion disolvente % p/p g/lote

Sebacato de dibutilo, NF

18.6 1.86 29

Polisorbato 80, NF

7.3 0.73 12

Etanol (desnaturalizado)

94.4 3210

Agua DI

5.6 190

_____

Cantidad de granulos recubiertos (g)

1560

Ejemplo 16

Un ejemplo de recubrimientos de liberacion rapida para la formulacion de liberacion rapida 20%SR + 20% de 5 recubrimiento dependiente de pH.

Recubrimiento de liberacion rapida SR

Ganancia del recubrimiento en peso:

20.0

Solidos %:

12

Componente

mg/g Relacion del disolvente % p/p g/lote

Etilcelulosa, NF

57.5 5.75 83

Hidroxipropilcelulosa, NF

14.4 1.44 21

Sebacato de dibutilo, NF

4.2 0.42 6

Estearato magnesico, NF

6.22 6.22 90

Etanol (desnaturalizado)

95 1393

Agua DI

5 73

______

Cantidad de granulos recubiertos (g)

1200

10

Recubrimiento S100 de liberacion rapida dependiente del pH

Ganancia del recubrimiento en peso:

20%

Solidos %:

10%

Tamano del lote (g)

1440

Cantidad de granulo de nucleo (g)

1200

ComDonente

ma/a Relacion disolvente % D/D a/lote

CoDolimero de acido metacrflico tipo B

133.7 13.37 193

Mono v dialiceridos. NF

13.4 1.34 19

Sebacato de dibutilo, NF

13.4 1.34 19

Polisorbato 80, NF

53 0.53 8

Etanol (desnaturalizado)

94.4 2077

Agua DI

56 123

Cantidad de aranulos recubiertos (a)

1440 _

Ejemplo 17

5 Un ejemplo de una composicion de sulfato de dextroanfetamina, capsulas de 30 mg (formulacion de liberacion lenta 1) con un nucleo como se describio en el ejemplo 12, 25% de ganancia en peso de recubrimiento de liberacion sostenida, +20% de ganancia en peso de recubrimiento (enterico) de liberacion retardada.

Componente y estandar de calidad (y arado, si corresponde)

Funcion Dosis Farmaceutica (valor nominal)

30 mg

Cantidad por unidad (ma) %

Sulfato de dextroanfetamina, USP

Ingrediente activo 30.00 14.59

Celulosa microcristalina, NF (Avicel PH-101)

Aglutinante 106.36 51.74

Etilcelulosa, NF (Ethocel Standard 10 Premium)

Formador de pelfcula 16.76 8.15

Hidroxipropilcelulosa, NF (Klucel EF Pharm)

Formador de pelfcula 4.19 2.04

Sebacato de dibutilo, NF

Plastificante de pelfcula 1.21 0.59

Estearato magnesico, NF

Componente de pelfcula hidrofoba 11.93 5.80

Copolfmero de acido metacrflico tipo B (Eudragit S 100)

Formador de pelfcula 27.48 13.37

Mono y digliceridos, NF (Imwitor 900K)

Plastificante de pelfcula 2.76 1.34

Sebacato de dibutilo, NF

Plastificante de pelfcula 2.76 1.34

Polisorbato 80, NF

Solubilizador 1.09 0.53

Talco USP, EP

1.02 0.50

Total

205.56 100.0

10 Ejemplo 18

Un ejemplo de una composicion de sulfato de dextroanfetamina, capsulas de 30 mg (formulacion de liberacion lenta 2) con un nucleo como se describio en el ejemplo 12, 25% de ganancia en peso de recubrimiento de liberacion sostenida, +30% de ganancia en peso de recubrimiento (enterico) de liberacion retardada.

15

Componente y estandar de calidad (y grado, si corresponde)

Funcion Dosis Farmaceutica (valor nominal)

30 mg

Cantidad por unidad (mg)

%

Sulfato de dextroanfetamina, USP

Ingrediente activo 30.00 13.47

Celulosa microcristalina, NF (Avicel PH-101)

Aglutinante 106.36 47.76

Etilcelulosa, NF (Ethocel Standard 10 Premium)

Formador de pelfcula 16.76 7.53

Hidroxipropilcelulosa, NF (Klucel EF Pharm)

Formador de pelfcula 4.19 1.88

Sebacato de dibutilo, NF

Plastificante de pelfcula 1.21 0.54

Estearato magnesico, NF

Componente de pelfcula hidrofoba 11.93 5.36

Copolfmero de acido metacrflico tipo B (Eudragit S 100)

Formador de pelfcula 41.22 18.51

Mono y digliceridos, NF (Imwitor 900K)

Plastificante de pelfcula 4.14 1.86

Sebacato de dibutilo, NF

Plastificante de pelfcula 4.14 1.86

Polisorbato 80, NF

Solubilizador 1.64 0.74

Talco USP, EP

1.11 0.50

Total

222.7 100.0

Ejemplo 19

5 Un ejemplo de una composicion de sulfato de dextroanfetamina, capsulas de 30 mg (formulacion de liberacion media 1) con un nucleo como se describio en el ejemplo 12, 20% de ganancia en peso de recubrimiento de liberacion sostenida, +20% de ganancia en peso de recubrimiento (enterico) de liberacion retardada.

Componente y estandar de calidad (y grado, si corresponde)

Funcion Dosis Farmaceutica (valor nominal)

30 mg

Cantidad por unidad (mg)

%

Sulfato de dextroanfetamina, USP

Ingrediente activo 30.00 15.44

Celulosa microcristalina, NF (Avicel PH-101)

Aglutinante 106.36 54.73

Etilcelulosa, NF (Ethocel Standard 10 Premium)

Formador de pelfcula 13.40 6.90

Hidroxipropilcelulosa, NF (Klucel EF Pharm)

Formador de pelfcula 3.35 1.72

Sebacato de dibutilo, NF

Plastificante de pelfcula 0.97 0.50

Estearato magnesico, NF

Componente de pelfcula hidrofoba 9.55 4.91

Copolfmero de acido metacrflico tipo B (Eudragit S 100)

Formador de pelfcula 26.38 12.03

Mono y digliceridos, NF (Imwitor 900K)

Plastificante de pelfcula 2.65 1.36

Sebacato de dibutilo, NF

Plastificante de pelfcula 2.65 1.36

Polisorbato 80, NF

Solubilizador 1.05 0.54

Talco USP, EP

0.98 0.50

Componente y estandar de calidad (y grado, si corresponde)

Funcion Dosis Farmaceutica (valor nominal)

30 mg

Cantidad por unidad (mg)

%

Total

194.34 100.0

Ejemplo 20

Un ejemplo de una composicion de sulfato de dextroanfetamina, capsulas de 30 mg (formulacion de liberacion media 5 2) con un nucleo como se describio en el ejemplo 12, 20% de ganancia en peso de recubrimiento de liberacion sostenida, +30% de ganancia en peso de recubrimiento (enterico) de liberacion retardada.

Componente y estandar de calidad (y grado, si corresponde)

Funcion Dosis Farmaceutica (valor nominal)

30 mg

Cantidad por unidad (mg)

%

Sulfato de dextroanfetamina, USP

Ingrediente activo 30.00 14.03

Celulosa microcristalina, NF (Avicel PH-101)

Aglutinante 106.36 49.75

Etilcelulosa, NF (Ethocel Standard 10 Premium)

Formador de pelfcula 13.40 6.27

Hidroxipropilcelulosa, NF (Klucel EF Pharm)

Formador de pelfcula 3.35 1.57

Sebacato de dibutilo, NF

Plastificante de pelfcula 0.97 0.45

Estearato magnesico, NF

Componente de pelfcula hidrofoba 9.55 4.47

Copolfmero de acido metacrflico tipo B (Eudragit S 100)

Formador de pelfcula 39.57 18.51

Mono y digliceridos, NF (Imwitor 900K)

Plastificante de pelfcula 3.98 1.86

Sebacato de dibutilo, NF

Plastificante de pelfcula 3.98 1.86

Polisorbato 80, NF

Solubilizador 1.57 0.73

Talco USP, EP

1.06 0.50

Total

213.79 100.0

Ejemplo 21

10

Un ejemplo de una composicion de sulfato de dextroanfetamina, capsulas de 30 mg (formulacion de liberacion rapida) con un nucleo como se describio en el ejemplo 12, 20% de ganancia en peso de recubrimiento de liberacion sostenida, +20% de ganancia en peso de recubrimiento (enterico) de liberacion retardada.

Componente y estandar de calidad (y grado, si corresponde)

Funcion Dosis Farmaceutica (valor nominal)

30 mg

Cantidad por unidad (mg)

%

Sulfato de Dextroanfetamina, USP

Ingrediente activo 30.00 15.20

Componente y estandar de calidad (y grado, si corresponde)

Funcion Dosis Farmaceutica (valor nominal)

30 mg

Cantidad por unidad (mg)

%

Celulosa microcristalina, NF (Avicel PH-101)

Aglutinante 106.36 53.90

Etilcelulosa, NF (Ethocel Standard 10 Premium)

Formador de pelfcula 11.34 5.75

Hidroxipropilcelulosa, NF (Klucel EF Pharm)

Formador de pelfcula 2.84 1.44

Sebacato de dibutilo, NF

Plastificante de pelfcula 0.82 0.42

Estearato magnesico, NF

Componente de pelfcula hidrofoba 12.27 6.22

Copolfmero de acido metacrflico tipo B (Eudragit S 100)

Formador de pelfcula 26.38 13.37

Mono y di-gliceridos, NF (Imwitor 900K)

Plastificante de pelfcula 2.65 1.34

Sebacato de dibutilo, NF

Plastificante de pelfcula 2.65 1.34

Polisorbato 80, NF

Solubilizador 1.05 0.53

Talco USP, EP

0.98 0.50

Total

197.34 100.0

Ejemplo 22

5 Las cinco formulaciones descritas en los Ejemplos 17-21 se sometieron a pruebas de disolucion como se describio. Los datos de disolucion se muestran en la siguiente tabla.

Tiempo (horas)

Rapido (446604) 20%SR, 20%EC Medio (446603) 20%SR; 30%EC Medio (446605) 20%SR; 20%EC Lento (446602) 25% SR; 20%EC Lento (446606) 25%SR; 30% EC

0.

0.0 0.0 0.0 0.0 0.0

2.

1.6 2.9 0.2 0.0 0.5

4.

2.4 5.7 0.6 0.0 1.3

6.

4.0 9.9 1.4 0.0 2.1

7.

6.6 13.1 2.5 1.1 2.7

8.

9.7 16.3 5.0 3.0 3.1

9.

15.0 19.6 11.9 7.9 3.3

10.

25.8 23.0 25.7 18.0 4.4

12.

57.7 39.1 60.6 47.6 14.4

14.

81.5 64.0 81.4 71.9 41.7

16.

91.7 79.7 90.5 85.1 66.4

20.

97.7 89.8 96.2 94.8 85.7

Un grafico de los datos de disolucion se muestra en la Figura 16. Como puede verse en el grafico, las formulaciones 10 proporcionaron una liberacion retardada de 6-10 horas seguido por una liberacion creciente sostenida durante las siguientes 10 horas.

Ejemplo 23

15 Durante cada ensayo se realizo un estudio paralelo, de cinco brazos, abierto, de dosis unica en ayunas con capsulas de 30 mg de dextroanfetamina que se administran a 56 voluntarios varones sanos de 18 a 45 anos, sujetos no fumadores, las cinco formulaciones descritas en los Ejemplos 13-17.

Cinco formulaciones se administraron oralmente durante el ensayo:

Tratamiento A: 1 capsula de sulfato de dextroanfetamina, 30 mg, CII (20% SR, 30% de recubrimiento ER, liberacion 5 media);

Tratamiento B: 1 capsula de sulfato de dextroanfetamina, 30 mg, CII (25% SR, 20% de recubrimiento ER, liberacion lenta);

Tratamiento C: 1 capsula de sulfato de dextroanfetamina, 30 mg, CII (20% SR, 20% de recubrimiento ER, liberacion rapida),

10 Tratamiento D: 1 capsula de sulfato de dextroanfetamina, 30 mg, CII (25% SR, 30% de recubrimiento ER, liberacion lenta);

Tratamiento E: 1 capsula de sulfato de dextroanfetamina, 30 mg, CII (20% SR, 20% de recubrimiento ER, liberacion media).

15 Los productos farmaceuticos se administraron diariamente a las 8 AM y se determinaron las concentraciones sericas de anfetamina por hora durante 20 horas. Con el uso del metodo validado (D24 Version 00), la dextroanfetamina y el patron interno, anfetamina-d5, se extrajeron del plasma humano (200,0 pL), con acido etilendiaminotetraacetico de potasio (K2EDTA) como un anticoagulante, mediante la extraccion lfquido-lfquido, evaporacion bajo nitrogeno y reconstitucion en 200,0 pL de fase movil (0,05% de acido trifluoroacetico : acetonitrilo, 80 : 20, v/v). Se inyecto una 20 alfcuota de este extracto en un sistema de cromatograffa lfquida de alta resolucion (HPLC), detectado usando un API 3000 acoplado con espectrometro de masas en tandem HSID, y se cuantifico usando el metodo de relacion de area de pico.

La sensibilidad y la selectividad del metodo se lograron detectando distintas transiciones de masa de iones de 25 precursor a producto para dextroanfetamina (136,2—»119,1) y el patron interno, anfetamina-d5 (141,2—124,1), a tiempos de retencion definidos en condiciones de cromatograffa inversa.

La evaluacion del ensayo, usando criterios de aceptacion definidos, se llevo a cabo mediante la construccion de una curva de calibracion de ocho (8) puntos (excluyendo la concentracion cero) que cubriera el intervalo de 0,200 ng/mL 30 a 51,200 ng/mL para la dextroanfetamina en plasma humano. La pendiente y la interseccion de las curvas de calibracion se determinaron a traves del analisis de regresion lineal ponderado (1/conc.2). Se analizaron dos curvas de calibracion y muestras de QC duplicadas (a tres niveles de concentracion) junto con cada lote de las muestras de estudio. Se usaron las relaciones de area de pico para determinar la concentracion de los patrones, muestras de control de calidad y las muestras de estudio desconocidas a partir de las curvas de calibracion.

35

Las concentraciones sericas se muestran en la Figura 17, en la que la hora de inicio del dfa se establece en las 9 PM. Una superposicion de los datos farmacocineticos de tres formulaciones comerciales, Dexedrina, Adderall XR y Vyvanse se superponen con los datos de la Figura 17 en la Figura 18.

40 Como se muestra en la tabla mas abajo, la exposicion temprana 0-6 horas y 0-10 horas fue mas alta para el tratamiento A y esto se correlaciono con la disolucion temprana observada para esta formulacion. La exposicion de 0 a Tmax fue marginalmente superior para el tratamiento A que los otros tratamientos, pero fue mas variable que los tratamientos B y C. El tratamiento C fue superior que B pero fue mas variable. Para el tratamiento D, la exposicion de 0 a Tmax fue relativamente alta (considerando la AUC0-inftotal), pero los valores de Tmax del tratamiento D 45 ocurrieron mas tarde que los otros tratamientos.

AUC0-6 (nghr/mL) AUC0-10 (nghr/mL) AUC 0-Tmax (nghr/mL) AUC0-inf (ng/mL)

Tratamiento

Media (N) CV (%) Media (N) CV (%) Media CV (%) Media CV (%)

A

16,7 (10) 29.9 63.8 23.9 286.0 60.2 991.5 42.6

B

2,1 (12) 78.8 32.9 41.2 234.6 20.6 1142.4 16.7

C

6,5 (10) 38.1 30.7 40.5 278.5 37.4 1250.3 20.7

D

1,6 (12) 44.7 7.3 41.3 266.0 50.7 869.9 27.7

E

2,1 (12) 33.3 27.3 34.0 264.2 60.2 1069.5 35.8

Los valores medios de Tmax para los tratamientos A, B, C, D y E fueron 17,9; 16,4; 17,7; 22,6 y 17,8 horas, respectivamente.

La exposicion temprana (0-6 y 0-10) proporcionada por estas formulaciones fue muy baja con relacion a AUC0-inf y se muestra en la Tabla mas abajo, junto con AUC 0-Tmax en terminos de porcentajes de los valores medios de estas metricas de exposicion parcial con relacion a los valores medios de AUCg-inf para cada uno de los cinco tratamientos

Tratamiento

AUC0-6 AUC0-10 AUC 0-Tmax

A

1.7 6.4 28.8

B

0.1 2.9 20.5

C

0.5 2.5 22.3

D

0.2 0.8 30.6

E

0.2 2.6 24.7

La exposicion fue inferior al 2% para todos los tratamientos (0-6 horas) y menos del 5% para la AUC (0-10 horas) excepto para el tratamiento A (6,4%).

5

Diecisiete sujetos experimentaron un total de 25 eventos adversos ("EA") durante el estudio. Los EA mas frecuentes se expresan como fracciones, con relacion al numero total de EA experimentados despues de cada tratamiento.

Ningun EA se informo mas de una vez despues de la administracion del Tratamiento A [capsula de sulfato de 10 dextroanfetamina, 30 mg, CII (20% SR, 30% recubrimiento dependiente de pH, liberacion media)], Tratamiento C [capsula de sulfato de dextroanfetamina, 30 mg, CII (20% SR, 20% recubrimiento dependiente de pH, liberacion rapida)] y Tratamiento D [capsula de sulfato de dextroanfetamina, 30 mg, CII (25% SR, 30% recubrimiento dependiente de pH, liberacion lenta)].

15 Despues de la administracion del Tratamiento B (capsula de sulfato de dextroanfetamina, 30 mg, CII (25% SR, 20% recubrimiento dependiente de pH, liberacion lenta), los EA mas frecuentes fueron cefalea (2/7) y somnolencia (2/7).

Despues de la administracion del tratamiento E [(capsula de sulfato de dextroanfetamina, 30 mg, CII (20% de SR, 20% de recubrimiento dependiente de pH, liberacion media)], el EA mas frecuente fue resequedad bucal (2/8).

20

Ningun EA se informo despues del examen de fin de estudio.

Cinco EA se relacionaron "probablemente" con el farmaco de estudio, y 12 EA se refirieron "posiblemente" al farmaco de estudio. Todos los sujetos que experimentaron las EA durante este estudio, se recuperaron 25 completamente.

No se informaron eventos adversos graves (SAE).

Ejemplo 24 30

Composicion de metilfenidato, capsulas de 54 mg (formulacion de liberacion lenta, 25% de ganancia en peso de SR + 30% de ganancia en peso dependiente del pH)

Componente y estandar de calidad (y grado, si corresponde)

Funcion Dosis Farmaceutica (valor nominal)

54 mg

Cantidad por unidad (mg)

%

Clorhidrato de metilfenidato, USP, CII

Ingrediente activo 54.00 13.54

Celulosa microcristalina, NF (Avicel PH-101)

Aglutinante 191.45 48.00

Etilcelulosa, NF (Ethocel Standard 10 Premium)

Formador de pelfcula 30.16 7.56

Hidroxipropilcelulosa, NF (Klucel EF Pharm)

Formador de pelfcula 7.54 1.89

Sebacato de dibutilo, NF

Plastificante de pelfcula 2.18 0.55

Estearato magnesico, NF

Componente de pelfcula hidrofoba 21.48 5.39

Copolfmero de acido metacrflico tipo B (Eudragit S 100)

Formador de pelfcula 74.19 18.60

Mono y di-gliceridos, NF (Imwitor 900K)

Plastificante de pelfcula 7.46 1.87

Componente y estandar de calidad (y grado, si corresponde)

Funcion Dosis Farmaceutica (valor nominal)

54 mg

Cantidad por unidad (mg)

%

Sebacato de dibutilo, NF

Plastificante de pelfcula 7.46 1.87

Polisorbato 80, NF

Solubilizador 2.95 0.74

Total

398.87 100.0

Ejemplo 25

Composicion de metilfenidato, capsulas de 54 mg (formulacion de liberacion lenta, 20% de ganancia en peso de SR 5 + 20% de ganancia en peso dependiente del pH).

Componente y estandar de calidad (y grado, si corresponde)

Funcion Dosis Farmaceutica (valor nominal)

54 mg

Cantidad por unidad (mg)

%

Clorhidrato de metilfenidato, USP, CII

Ingrediente activo 54.00 15.28

Celulosa microcristalina, NF (Avicel PH-101)

Aglutinante 191.45 54.16

Etilcelulosa, NF (Ethocel Standard 10 Premium)

Formador de pelfcula 20.42 5.78

Hidroxipropilcelulosa, NF (Klucel EF Pharm)

Formador de pelfcula 5.1 1.45

Sebacato de dibutilo, NF

Plastificante de pelfcula 1.48 0.42

Estearato magnesico, NF

Componente de pelfcula hidrofoba 22.09 6.25

Copolfmero de acido metacrflico tipo B (Eudragit S 100)

Formador de pelfcula 47.48 13.43

Mono y di-gliceridos, NF (Imwitor 900K)

Plastificante de pelfcula 4.77 1.35

Sebacato de dibutilo, NF

Plastificante de pelfcula 4.77 1.35

Polisorbato 80, NF

Solubilizador 1.89 0.53

Total

353.46 100.0

Claims (13)

1. REIVINDICACIONES

   1. Una composicion farmaceutica oral, solida que comprende una pluralidad de partfculas, cada una de

   las cuales comprende:

   un nucleo que comprende una cantidad terapeutica de un estimulante del sistema nervioso central y al menos un excipiente farmaceuticamente aceptable;

   una capa de liberacion sostenida que encierra el nucleo y que comprende un polfmero insoluble en agua y 10 permeable al agua y un polfmero soluble en agua; y

   una capa de liberacion retardada que encierra la capa de liberacion sostenida,

   en donde la composicion proporciona un periodo de 4 a 12 horas durante el cual no se libera mas de 15 aproximadamente el 10% del estimulante del sistema nervioso central cuando se mide por el aparato USP I, en el que la composicion se coloca en 700 ml de solucion acuosa de HCl 0,1 N pH 1,1, durante un maximo de 2 horas seguido de 2-6 h en regulador de fosfato de sodio a pH 6,0; seguido de 6-20 h en regulador de fosfato de sodio, pH 7,2 a 37°C ± 0.5°C.

   20 2. La composicion farmaceutica oral, solida de la reivindicacion 1, en donde la velocidad de disolucion in

   vitro de la forma de dosificacion se encuentra entre 0 y 10% del farmaco liberado despues de 8 horas, entre 2 y 30% liberado despues de 10 horas, entre 15 y 60% liberado despues de 12 horas y entre 45% y 95% liberado despues de 15 horas, y en donde la cantidad de farmaco liberado cada hora aumenta a partir del periodo entre el 20% liberado y el 65% liberado cuando se mide por el metodo USP Paddle a 75 rpm en 750 ml de solucion acuosa de HCl 0,1 N 25 durante dos horas seguido por una solucion tamponada con fosfato a pH 6,8 y 37°C ± 0.5°C.
2. 3. La composicion farmaceutica oral, solida de la reivindicacion 1, en donde la velocidad de disolucion in

   vitro de la forma de dosificacion se encuentra entre 0 y 10% de farmaco liberado despues de 6 horas, entre 15 y 28% liberado despues de 10 horas, entre 40 y 60% liberado despues de 12 horas y entre un 80% y 95% liberado 30 despues de 15 horas, y en donde la cantidad de ingrediente activo liberado por cada hora aumenta a partir del periodo entre el 20% liberado y el 65% liberado, cuando se mide por el Aparato USP I en el que la composicion se coloca en 700 ml de solucion acuosa de HCl 0,1 N, pH 1,1, durante 2 horas, seguido de 2-6 horas en regulador de fosfato sodico a pH 6,0; seguido de 6-20 h en regulador de fosfato sodico, pH 7,2 a 37°C ± 0,5°C.

   35 4. La composicion farmaceutica solida, oral de cualquiera de las reivindicaciones 1-3, en donde no se

   libera mas del 10% del agente en 6 horas y no se libera mas del 50% del agente en 12 horas cuando se coloca en solucion acuosa de HCl 0,1 N durante dos horas, seguido por una solucion tamponada de fosfato a pH 6,8 y 37°CC ± 0,5°C, y en donde, cuando la composicion se administra a un ser humano, un grafico de la concentracion plasmatica frente al tiempo despues de la administracion muestra un maximo entre 12 y 20 horas despues de la 40 administracion.
3. 5. La composicion farmaceutica oral, solida de cualquiera de las reivindicaciones 1-4, en donde el nucleo comprende anfetamina, dextroanfetamina, metilfenidato, o un isomero, mezcla racemica, profarmaco o sal farmaceutica de cualquiera de estos.

   45
4. 6. La composicion farmaceutica oral, solida de cualquiera de las reivindicaciones 1-5, en donde el nucleo comprende uno o mas excipientes seleccionados entre polivinilpirrolidona, hidroxipropilmetilcelulosa, lactosa, sacarosa, celulosa microcristalina y combinaciones de cualquiera de estos.

   50 7. La composicion farmaceutica oral, solida de las reivindicaciones 1-6, en donde la capa de liberacion

   retardada comprende ftalato de acetato de celulosa, trimaletato de acetato de celulosa, ftalato de hidroxipropilmetilcelulosa, ftalato de acetato de polivinilo, polfmeros acrflicos, acetato de polivinilacetaldietilamino, succinato de acetato de hidroxipropilmetilcelulosa, trimelitato de acetato de celulosa, goma laca, copolfmeros de acido metacrflico, Eudragit L30D, Eudragit L100, Eudragit FS30D, Eudragit S100 o combinaciones de cualquiera de 55 estos.
5. 8. La composicion farmaceutica oral, solida de cualquiera de las reivindicaciones 1-7, en donde la capa de liberacion retardada comprende un plastificante seleccionado de sebacato de dibutilo (DBS), citrato de tributilo, citrato de acetiltributilo, citrato de acetiltrietilo, aceite mineral, aceite de ricino o un aceite de fijacion.

   60
6. 9. La composicion farmaceutica oral, solida de cualquiera de las reivindicaciones 1-8, en donde la capa de liberacion retardada comprende el copolfmero de acido metacrflico tipo B, mono- y digliceridos, sebacato de dibutilo y polisorbato 80.
7. 10. La composicion farmaceutica oral, solida de cualquiera de las reivindicaciones 1-9, en donde la capa de liberacion sostenida comprende un derivado de eter de celulosa, una resina acrflica, un copolfmero de acido acrflico y esteres de acido metacrflico con grupos de amonio cuaternario, un copolfmero de acido acrflico y esteres de acido metacrflico o una combinacion de cualquiera de estos.

   5
8. 11. La composicion farmaceutica oral, solida de cualquiera de las reivindicaciones 1-10, en donde la capa de liberacion sostenida comprende etilcelulosa, hidroxipropilcelulosa y estearato magnesico.
9. 12. La composicion farmaceutica oral, solida de cualquiera de las reivindicaciones 1-11, contenida en una 10 capsula soluble en agua que proporciona una dosis unica de la composicion farmaceutica oral solida.
10. 13. Una composicion farmaceutica oral, solida de cualquiera de las reivindicaciones 1-12, que comprende una cantidad terapeutica de un estimulante del sistema nervioso central en donde la composicion, cuando se administra oralmente a un ser humano, proporciona una liberacion retardada del estimulante del sistema nervioso

    15 central de 4 a 12 horas y una concentracion serica maxima (Cmax) de 10 a 16 horas despues de la administracion.
11. 14. La composicion farmaceutica oral, solida de la reivindicacion 13, en donde el area serica bajo la curva a las 6 horas (AUC0-6) despues de la administracion es menor que aproximadamente el 2% del AUC0-~ total.

    20 15. La composicion farmaceutica oral, solida de la reivindicacion 13 o 14, en donde el area serica bajo la

    curva a las 10 horas (AUC0-10) despues de la administracion es menor que aproximadamente el 7% del AUC0-~ total.
12. 16. El uso de una composicion de cualquier reivindicacion precedente para la fabricacion de un medicamento para el tratamiento de una afeccion en un sujeto con un trastorno o afeccion que responde a la

    25 administracion de un estimulante del sistema nervioso central.
13. 17. El uso de la reivindicacion 16, en donde el trastorno o afeccion es trastorno por deficit de atencion, trastorno por deficit de atencion e hiperactividad, somnolencia diurna excesiva, trastorno depresivo mayor, depresion bipolar, sfntomas negativos en la esquizofrenia, fatiga cronica, fatiga asociada con quimioterapia o trastorno por

    30 atracon.