ES2645038T3 - Preparado transdérmico - Google Patents
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Abstract
Un preparado transdérmico que tiene un soporte y una capa adhesiva, en el que la capa adhesiva está constituida por múltiples capas, donde la capa adhesiva comprende una capa de depósito de fármaco y una capa de adhesión a la piel, y dicha capa de depósito de fármaco comprende bisoprolol como fármaco básico en un 30-60% en masa y un polímero hidrosoluble, donde la relación en peso del fármaco respecto al polímero hidrosoluble en la capa de depósito de fármaco es de 15:85 a 70:30.
Description
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DESCRIPCION
Preparado transdermico [Campo tecnico]
La presente invention se refiere a un preparado transdermico que suministra de forma continua una cierta cantidad de bisoprolol a traves de la piel.
[Antecedentes de la tecnica]
Para obtener efectos farmacologicos a partir de un farmaco mediante su administration, se utiliza generalmente un metodo de administracion oral; sin embargo, los metodos de administracion transdermica presentan numerosas ventajas sobre los metodos de administracion oral. Por ejemplo, en un metodo de administracion oral, el farmaco absorbido en el intestino, antes de que muestre un efecto farmacologico en un lugar deseado, se metaboliza en primer lugar en el hlgado y la mayor parte de su cantidad se descompone; mientras que en un metodo de administracion transdermica, puesto que el farmaco absorbido no pasa en primer lugar a traves del hlgado durante su circulation por el cuerpo, el efecto farmacologico no se reduce de forma significativa mediante el metabolismo en el hlgado. Ademas, los metodos de administracion transdermica presentan las ventajas adicionales de que los efectos farmacologicos son de larga duration y los metodos tienen un cierto tipo de caracterlsticas de liberation de farmacos.
Asimismo, como ventaja de los metodos de administracion transdermica, se espera una mitigation de los efectos secundarios al mantener una concentration sangulnea constante del farmaco mediante su liberacion sostenida. En particular, existe una tendencia a que se prefieran los preparados para administracion transdermica que se pueden administrar durante un periodo de tiempo prolongado (de 1 dla a 7 dlas) desde el punto de vista del cumplimiento de los pacientes. Para fabricar un preparado con una administracion a largo plazo (de 1 dla a 7 dlas) de este tipo, una cantidad eficaz del farmaco se debe absorber transdermicamente durante el periodo de administracion; por consiguiente, se debe retener una gran cantidad del farmaco en el preparado. Teniendo en cuenta el area y espesor viables de los preparados, se requiere que un preparado contenga la concentracion mas elevada posible (al menos un 10% en masa o superior, preferentemente un 20% en masa o superior, y mas preferentemente un 30% en masa o superior) de un farmaco. Sin embargo, debido a que muchos farmacos basicos son poco solubles en adhesivos de goma y adhesivos de silicona, es muy diflcil que estos adhesivos contengan un farmaco basico con un 10% en masa o superior a la vez que mantienen las propiedades de los adhesivos. En cambio, para producir un preparado de administracion transdermica que comprende un farmaco basico con la concentracion elevada de un 10% en masa o superior es conveniente el uso de un adhesivo acrllico que tenga una polaridad elevada en terminos de solubilidad de farmacos; sin embargo, numerosos farmacos basicos reaccionan con un ester alqullico del acido acrllico o con acido acrllico, es decir, un monomero constitutivo de los adhesivos acrllicos, lo que posiblemente deriva en un problema de disminucion del contenido de farmaco, etc.
El bisoprolol es un farmaco basico, el cual es un p bloqueante que bloquea selectivamente los receptores p1 del sistema nervioso simpatico, no presenta un efecto simpaticomimetico intrlnseco y es un farmaco terapeutico de la hipertension esencial.
Actualmente, el bisoprolol solo se utiliza en forma de preparado oral en el ambito cllnico y tiene efectos relativamente menores en los conductos bronquiales debido a su elevada selectividad por los p1. Sin embargo, cuando el bisoprolol se administra oralmente, posiblemente puede inducir slntomas tales como bradicardia, mareos y malestar; desde el punto de vista de la estabilidad de la concentracion sangulnea durante un periodo de tiempo prolongado y la sostenibilidad de efectos, se ha deseado el desarrollo de preparados para administracion transdermica tales como parches adhesivos, en lugar de administracion oral.
La fluvoxamina es un farmaco basico tambien, el cual es un inhibidor selectivo de la recaptacion de serotonina (SSRI, por sus siglas en ingles), que actua sobre la reabsorcion de serotonina en las sinapsis y es un antidepresivo.
Cuando se administra oralmente un SSRI tal como fluvoxamina a un paciente, estan involucrados efectos secundarios tales como nauseas, diarrea y trastornos del tracto gastrointestinal, y tiene lugar un defecto de cumplimiento reducido tal como la suspension de la toma del farmaco. Por lo tanto, en los ultimos anos se investigan metodos de administracion distintos de la administracion oral.
Teniendo en cuenta tal situation actual, se ha propuesto la preparation de un preparado transdermico que comprende bisoprolol, en particular, la preparacion de un parche adhesivo (bibliografla de patentes 1-4). Por ejemplo, la bibliografla de patentes 4 describe un preparado transdermico que puede administrar transdermicamente un farmaco de forma estable durante un periodo de tiempo prolongado, laminando una capa de adhesion a la piel sobre un soporte y una capa de deposito de farmaco que comprende bisoprolol. Sin embargo, puesto que se utiliza un adhesivo acrllico para la capa de deposito de farmaco, el contenido de farmaco tiende a disminuir durante un
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periodo prolongado de almacenamiento.
Ademas, la bibliografla de patentes 5 describe un parche adhesivo que comprende un constituyente selectivo de la inhibicion de recaptacion de serotonina como componente farmacologicamente activo. Sin embargo, en esta bibliografla, no se da el caso de que el parche adhesivo contenga una elevada concentracion de un farmaco basico por medio de la inclusion de un pollmero hidrosoluble y no se proporciona tampoco un medio para lograr esto.
Ademas, en la bibliografla de patentes 6, un dispositivo terapeutico transdermico que tiene al menos tres capas constituidas por una capa de soporte en la que no penetra el farmaco, una capa de deposito de farmaco que comprende un antagonista de receptores de serotonina situada entre la capa de soporte y una capa de liberation de farmaco, y la capa de liberacion de farmaco constituida por una capa adhesiva sensible a la presion que puede controlar la liberacion del farmaco. Sin embargo, esta bibliografla no posibilita la contention de un farmaco basico en una concentracion elevada ni proporciona un medio para lograr esto.
[Lista de citas]
Bibliografla de patentes
Bibliografla de patentes 1: JP A 2007-99759 Bibliografla de patentes 2: JP A 2003-313122 Bibliografla de patentes 3: JP A 2008-247899 Bibliografla de patentes 4: WO 2007/99966 Bibliografla de patentes 5: JP A 2007-284378 Bibliografla de patentes 6: WO 98/25592
Las solicitudes de patente WO 2009/026133 A2, WO 2009/026135 A2 y US 2008/292685 A1 son tecnica anterior relevante adicional.
[Compendio de la invencion]
Problema tecnico
En tales circunstancias, los inventores de la presente se han percatado de que se deben producir preparados transdermicos que se puedan administrar de forma estable durante un largo plazo, a la vez que comprendan el farmaco basico bisoprolol en concentraciones elevadas en el preparado y que tengan propiedades excelentes del preparado y estabilidad del bisoprolol a lo largo del tiempo (estabilidad en el contenido). En concreto, un problema que se ha de resolver mediante la presente invencion es la provision de un preparado transdermico que pueda liberar el farmaco basico bisoprolol de forma continua con una concentracion constante durante un largo plazo (1-7 dlas) y donde su disminucion a lo largo del tiempo en contenido de farmaco sea reducida, aunque el preparado contenga una gran cantidad de bisoprolol, y cuyo proceso de produccion sea sencillo.
Solucion al problema
Los inventores de la presente han investigado intensivamente con el fin de resolver el problema anterior y han descubierto que un preparado transdermico de acuerdo con las reivindicaciones 1-15 que tiene una configuration en la que una capa adhesiva que comprende el farmaco basico bisoprolol y un pollmero hidrosoluble esta en el lado de soporte posibilita contener el farmaco basico en concentraciones elevadas y, por tanto, han completado la presente invencion.
En concreto, la presente invencion se refiere a un preparado transdermico de acuerdo con las reivindicaciones 1-15 que tiene un soporte y una capa adhesiva, donde la capa adhesiva comprende un farmaco basico y un pollmero hidrosoluble.
Ademas, la presente invencion se refiere a dicho preparado transdermico de acuerdo con las reivindicaciones 1-15 en el que la capa adhesiva esta compuesta por multiples capas, donde la capa adhesiva comprende una capa de deposito de farmaco y una capa de adhesion a la piel, y dicha capa de deposito de farmaco comprende un 30-60% en masa de un farmaco basico y un pollmero hidrosoluble.
Asimismo, la presente invencion se refiere a dicho preparado transdermico, donde el pollmero hidrosoluble es de uno o mas tipos seleccionados a partir del grupo constituido por un derivado de celulosa, polivinilpirrolidona y copollmero de (met)acrilato de aminoalquilo.
Ademas, la presente invencion se refiere a dicho preparado transdermico, donde el derivado de celulosa es
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hidroxi propilcelulosa.
Asimismo, la presente invencion se refiere a dicho preparado transdermico, donde la relacion en peso del farmaco respecto al polimero hidrosoluble en la capa de deposito de farmaco es de 15:85 a 70:30.
Ademas, la presente invencion se refiere a dicho preparado transdermico, donde la capa de adhesion a la piel comprende un copolimero de bloque de estireno-isopreno-estireno.
Asimismo, la presente invencion se refiere a dicho preparado transdermico, donde la capa de adhesion a la piel comprende ademas uno o mas tipos seleccionados a partir del grupo constituido por una goma sintetica que no sea un copolimero de bloque de estireno-isopreno-estireno, una resina fijadora y un plastificante.
Ademas, la presente invencion se refiere a dicho preparado transdermico, donde la goma sintetica que no sea un copolimero de bloque de estireno-isopreno-estireno es de uno o mas tipos seleccionados a partir del grupo constituido por poliisobutileno, goma de isopreno, copolimero de estireno-butadieno-estireno y goma de estireno- butadieno.
Asimismo, la presente invencion se refiere a dicho preparado transdermico, donde la resina fijadora es de uno o mas tipos seleccionados a partir del grupo constituido por un derivado de rosina, una resina de hidrocarburo aliciclico saturado, una resina de hidrocarburo alifatico, una resina terpenica y una resina de acido maleico.
Ademas, la presente invencion se refiere a dicho preparado transdermico, donde el plastificante es de uno o mas tipos seleccionados a partir del grupo constituido por aceite de petroleo, escualano, escualeno, aceite vegetal, aceite de silicona, esteres de acidos dibasicos, goma liquida, esteres de acidos grasos liquidos, dietilenglicol, polietilenglicol, salicilato glicolico, propilenglicol, dipropilenglicol, triacetina, citrato de trietilo y crotamiton.
Asimismo, la presente invencion se refiere a dicho preparado transdermico, donde la capa adhesiva comprende ademas uno o mas tipos seleccionados a partir del grupo constituido por un solubilizante, un potenciador de la absorcion transdermica, un antioxidante, un relleno, un agente de reticulacion, un conservante y un absorbente de UV.
Ademas, la presente invencion se refiere a dicho preparado transdermico, donde el solubilizante y/o el potenciador de absorcion es de uno o mas tipos seleccionados a partir del grupo constituido por un acido graso con un numero de 6-20 carbonos en la cadena, alcohol graso, eteres, amida, ester de acido graso, acido organico aromatico, alcohol aromatico, eter y ester de acido organico aromatico (que puede ser saturado o insaturado, ciclico, lineal o ramificado), asi como esteres de acido lactico, esteres de acido acetico, compuestos monoterpenicos, compuestos sesquiterpenicos, Azone, derivados de Azone, pirotiodecano, esteres de acidos grasos y glicerina, esteres de acidos grasos y propilenglicol, esteres de acidos grasos y sorbitan (Span), polisorbato (Tween), esteres de acidos grasos y polietilenglicol, aceites de ricino endurecidos con polioxietileno, eteres alquilicos de polioxietileno, esteres de acidos grasos y sacarosa y aceite vegetal.
Asimismo, la presente invencion se refiere a dicho preparado transdermico, donde la relacion del espesor de la capa de deposito de farmaco respecto al de la capa de adhesion a la piel es de 1:3 a 5:1.
Ademas, la presente invencion se refiere a un metodo de acuerdo con la reivindicacion 16 para producir dicho preparado transdermico laminando la capa de deposito de farmaco con la capa de adhesion a la piel.
Efectos ventajosos de la invencion
En cuanto al preparado transdermico de la presente invencion, su proceso de produccion es sencillo y el farmaco se puede absorber transdermicamente con una tasa de permeacion cutanea estable de forma continua durante un periodo de tiempo prolongado y la estabilidad del farmaco a lo largo del tiempo es buena, y su adhesion a la piel es buena, con solo una ligera irritacion de la piel; por consiguiente, el preparado transdermico de la presente invencion es extremadamente eficaz para el tratamiento de una amplia variedad de trastornos.
[Breve descripcion de los dibujos]
[Fig. 1] La Figura 1 es un grafico que muestra los resultados de la prueba de permeacion cutanea de ratones lampinos. (Ejemplo de prueba 3)
[Fig. 2] La Figura 2 es un grafico que muestra los resultados de la prueba de permeacion cutanea de pieles humanas. (Ejemplo de prueba 4)
[Descripcion de las realizaciones]
El preparado transdermico de acuerdo con las reivindicaciones 1-15 es un parche adhesivo que esta constituido por
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un soporte y una capa adhesiva, donde la capa adhesiva comprende un farmaco basico y un pollmero hidrosoluble.
Ademas, en el preparado transdermico de acuerdo con las reivindicaciones 1-15, la capa adhesiva esta dividida en dos o mas, una pluralidad de capas y hay presente una capa de adhesion a la piel como una capa para adherirse a la piel que se situa en la parte mas alejada del soporte y hay presente una capa de deposito de farmaco entre el soporte y la capa de adhesion a la piel; se prefiere esta configuracion en terminos de liberacion sostenida de farmacos.
El soporte del preparado transdermico de la presente invention no esta particularmente limitado siempre que pueda retener la capa adhesiva; se puede utilizar cualquier soporte que se pueda estirar o que no se pueda estirar. Los ejemplos no estan limitados de forma particular y se pueden seleccionar entre tela tejida, tela entrelazada, tela no tejida, poliuretano, poliester, acetato de polivinilo, cloruro de polivinilideno, polietileno, tereftalato de polietileno, lamina de aluminio, etc., o un material complejo de estos o un laminado de estos.
En particular, se prefiere una lamina que se pueda estirar o que no se pueda estirar a base de tereftalato de polietileno.
La capa adhesiva del preparado transdermico de la presente invencion comprende bisoprolol y un pollmero hidrosoluble. El pollmero hidrosoluble no esta limitado de forma particular y algunos ejemplos incluyen derivados de celulosa (hidroxipropilcelulosa, hidroxipropilmetilcelulosa, hidroxietilcelulosa, carboximetilcelulosa, metilcelulosa, etc.), polivinilpirrolidona, alcohol polivinllico y copollmero de (met)acrilato de aminoalquilo.
Entre estos, desde el punto de vista de que se pueda retener una gran cantidad (concentration elevada) de bisoprolol y que sea excelente en la estabilidad del contenido de farmaco, y excelente en las propiedades de la capa adhesiva (buenas caracterlsticas de cohesion sin sangrado ni flujo en frlo), se utilizan preferentemente hidroxipropilcelulosa, polivinilpirrolidona y copollmero de (met)acrilato de aminoalquilo.
La capa adhesiva que comprende un pollmero hidrosoluble de este tipo puede comprender bisoprolol a concentraciones elevadas de manera estable, y presenta buenas propiedades de capa adhesiva.
La capa adhesiva de la presente invencion preferentemente no comprende agua ni alquilos inferiores que tengan un numero de carbonos de 1-6, con el fin de garantizar unas buenas propiedades (buenas caracterlsticas de cohesion sin sangrado ni flujo en frlo).
El peso molecular (viscosidad nominal) del pollmero hidrosoluble afecta a propiedades tales como la cohesion y dureza de la capa adhesiva. En particular, el peso molecular de la hidroxipropilcelulosa (viscosidad real) es preferentemente 1.0 mPAs - 4000 mPAs, mas preferentemente 1.0 mPAs - 400 mPAs.
El farmaco utilizado en el preparado transdermico de la presente invencion es bisoprolol. Asimismo, el bisoprolol se utiliza como una base libre o una sal farmacologicamente aceptable.
Las sales farmacologicamente aceptables no estan limitadas de forma particular y algunos ejemplos incluyen clorhidrato, bromhidrato, nitrato, sulfato, fosfato, formiato, acetato, trifluoroacetato, propionato, lactato, tartrato, oxalato, fumarato, maleato, citrato, malonato, metanosulfonato y similares.
El contenido de bisoprolol mezclado en el preparado transdermico de la presente invencion es, a fin de lograr la administration transdermica del farmaco en una cantidad terapeuticamente eficaz durante un periodo de aplicacion a largo plazo (1-7 dlas), de un 30-60% en masa, mas preferentemente de un 30-50% en masa, basado en la cantidad total de la capa adhesiva o de la capa de deposito de farmaco. El bisoprolol puede estar contenido en la capa de deposito de farmaco en un estado disuelto, estado cristalino supersaturado o estado dispersado.
Cuando el contenido de bisoprolol mezclado en el preparado transdermico es de un 10% en masa o inferior en relation a la cantidad total de la capa adhesiva o la capa de deposito de farmaco, puede que no sea preferible ya que no se puede obtener suficiente permeation cutanea durante el periodo de administracion del preparado; cuando el contenido es de un 60% en masa o superior, en ocasiones no se puede mantener suficiente cohesion como parche adhesivo o se puede reducir la estabilidad del contenido. Puesto que el preparado transdermico de la presente invencion comprende un pollmero hidrosoluble, este puede retener una gran cantidad de bisoprolol con elevada polaridad o sales farmacologicamente aceptables de este; y de forma simultanea, presenta un bajo grado de disminucion del contenido.
En el preparado transdermico de la presente invencion, la relacion del contenido de bisoprolol respecto al de pollmero hidrosoluble en la capa adhesiva o en la capa de deposito de farmaco es preferentemente de 15:85 a 70:30, mas preferentemente de 25:75 a 55:45 y aun mas preferentemente de 35:65 a 55:45, desde el punto de vista de garantizar la estabilidad del farmaco a lo largo del tiempo y las propiedades de la capa adhesiva (garantizar cohesion, prevention de sangrado y flujo en frlo).
En el preparado transdermico de acuerdo con las reivindicaciones 1-15, es preferible que la capa adhesiva tenga
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una configuracion en la que cuente con una capa de deposito de farmaco y una capa de adhesion a la piel, donde la capa de deposito de farmaco comprende un farmaco basico y un polimero hidrosoluble y la capa de adhesion a la piel esta laminada sobre la capa de deposito de farmaco y ha de estar en contacto con la piel. Asimismo, el preparado transdermico de la presente invencion puede estar ademas provisto de multiples capas entre el soporte y la capa de deposito de farmaco o entre la capa de deposito de farmaco y la capa de adhesion a la piel, siempre que se pueda lograr el objeto de la presente invencion.
Los ejemplos de agente base de la capa de adhesion a la piel no estan limitados de forma particular e incluyen, por ejemplo, adhesivos de goma, adhesivos de silicona y adhesivos acrilicos; preferentemente se incluye un adhesivo de goma como constituyente adhesivo. Como constituyente adhesivo de goma, se utiliza preferentemente en particular copolimero de bloque de estireno-isopreno-estireno.
En la presente invencion, si bien el polimero hidrosoluble utilizado en la capa de deposito de farmaco presenta una polaridad elevada, puesto que el constituyente adhesivo de goma consta de un constituyente monomerico que no posee un grupo funcional de este tipo, este presenta una polaridad baja y propiedades fisicas y quimicas significativamente diferentes. Puesto que se utiliza bisoprolol como farmaco en la presente invencion, laminando la capa de adhesion a la piel que posee un constituyente adhesivo de goma sobre la capa de deposito de farmaco que comprende un polimero hidrosoluble, se puede controlar de forma eficaz el suministro de bisoprolol, que posee una elevada polaridad, desde la capa de deposito de farmaco hacia la capa de adhesion a la piel, de modo que se pueda lograr una absorcion transdermica de bisoprolol sostenida y estable a largo plazo.
El contenido de copolimero de bloque de estireno-isopreno-estireno en la capa de adhesion a la piel es preferentemente de un 5 a un 30% en masa; esto se debe a que cuando el contenido es de un 5% en masa o inferior, existe una tendencia a que no se pueda mantener suficiente permeacion y cohesion en forma de parche adhesivo, mientras que cuando el contenido es de un 30% en masa o superior, no se puede mantener suficiente fuerza adhesiva en forma de parche adhesivo.
La capa de adhesion a la piel del preparado transdermico de la presente invencion puede comprender asimismo gomas sinteticas ademas del copolimero de bloque de estireno-isopreno-estireno mencionado anteriormente y en cuanto a las gomas sinteticas, se pueden utilizar preferentemente, sin caracter limitante, poliisobutileno, goma de isopreno, copolimero de estireno-butadieno-estireno, goma de estireno-butadieno, polisiloxano, etc. Cada una de estas gomas sinteticas se puede utilizar por separado o en una combinacion de dos o mas tipos. Entre ellas, es especialmente preferible el poliisobutileno y es mas preferible que se utilicen dos o mas poliisobutilenos que tengan diferentes pesos moleculares combinados. En cuanto al contenido de goma sintetica que no sea un copolimero de bloque de esitreno-isopreno-estireno en la capa de adhesion a la piel, es preferible un 1-30% en masa y es mas preferible un 5-20% en masa.
Asimismo, en caso de que se utilicen copolimero de bloque de estireno-isopreno-estireno (SIS, por sus siglas en ingles) y poliisobutileno (PIB) para la capa de adhesion a la piel del preparado transdermico de la presente invencion, el grado de adherencia a la piel se puede variar arbitrariamente variando la relacion de composicion de estos. Por ejemplo, si se aumenta la relacion de mezcla del copolimero de bloque de estireno-isopreno-estireno, se puede reducir la fuerza adhesiva y, por el contrario, si se aumenta la relacion de mezcla del poliisobutileno, se puede aumentar la fuerza adhesiva. La relacion de mezcla preferible de SIS respecto a PIB en la capa de adhesion a la piel para que se mantenga la fuerza adhesiva que se pueda adherir durante un periodo prolongado y para evitar que quede residuo adhesivo en la piel despues de que se desprenda es SIS/PIB = 70/30 a 40/60.
Asismismo, la capa de adhesion a la piel de la presente invencion preferentemente contiene una resina fijadora en caso de que la fuerza adhesiva no sea suficiente para mantener la aplicacion durante al menos 12 horas y, como resinas fijadoras que se pueden utilizar, los ejemplos no estan limitados de forma particular e incluyen derivados de rosina (p. ej., rosina, esteres glicericos de rosina, rosina hidrogenada, esteres glicericos de rosina hidrogenada, esteres pentaeritritolicos de rosina, etc.), resinas de hidrocarburos aliciclicos saturados (p. ej., Arkon (marca registrada) P-100, Arakawa Chemical Industries, Ltd.), resinas de hidrocarburos alifaticos (p. ej., Quintone (marca registrada) B170, Zeon Corporation), resinas terpenicas (p. ej., Clearon (marca registrada) P-125, Yasuhara Chemical, Co., Ltd.), resinas de acido maleico y similares. En particular, son preferibles los esteres glicericos de rosina hidrogenada, resinas de hidrocarburos aliciclicos saturados y resinas terpenicas.
Estas resinas fijadoras se pueden utilizar por separado o en una combinacion de dos o mas tipos. La cantidad de mezcla no esta limitada de forma particular, si bien es preferible un 10-60% en masa en la capa de adhesion a la piel, es mas preferible un 20-60% en masa y es particularmente preferible un 30-50% en masa.
Ademas, la capa de adhesion a la piel del preparado transdermico de la presente invencion puede contener un plastificante. Los plastificantes no estan limitados de forma particular y algunos ejemplos incluyen aceites de petroleo (p. ej., aceite de proceso parafinico, aceite de proceso naftenico, aceite de proceso aromatico, etc.), escualano, escualeno, aceites vegetales (p. ej., aceite de oliva, aceite de camelia, aceite de ricino, aceite de pino, aceite de cacahuete), aceite de silicona, esteres de acidos dibasicos (p. ej., ftalato de dibutilo, ftalato de dioctilo,
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etc.), goma llquida (p. ej., polibuteno, goma de isopreno llquida), esteres de acidos grasos llquidos (miristato de isopropilo, laurato de hexilo, sebacato de dietilo, sebacato de diisopropilo), dietilenglicol, polietilenglicol, salicilato glicolico, propilenglicol, dipropilenglicol, triacetina, citrato de trietilo, crotamiton y similares. En particular, son preferibles la parafina llquida, polibuteno llquido, miristato de isorpopilo, sebacato de dietilo y laurato de hexilo.
Estos plastificantes se pueden utilizar por separado o en una combination de dos o mas tipos. La cantidad de mezcla de estos plastificantes no esta limitada de forma particular, si bien es preferible un 5-50% en masa en la capa de adhesion a la piel, es mas preferible un 10-40% en masa y es particularmente preferible un 20-30% en masa.
Ademas, en la presente invention, si se requiere, se pueden mezclar solubilizantes, potenciadores de absorcion transdermica, antioxidantes, rellenos, agentes de reticulation, conservantes o absorbentes de UV, y similares en la capa de deposito de farmaco y/o en la capa de adhesion a la piel.
Como solubilizante, se pueden utilizar cualesquiera compuestos que tengan un efecto disolvente para los farmacos. Ademas, como potenciador de absorcion, se pueden utilizar cualesquiera compuestos de los que se haya confirmado de forma convencional que poseen un efecto potenciador de absorcion en la piel.
Los solubilizantes y/o potenciadores de absorcion no estan limitados de forma particular e incluyen, por ejemplo, un acido graso con un numero de 6-20 carbonos en la cadena, alcohol graso, eter, amida o ester de acido graso, acido organico aromatico, alcohol aromatico, eter o ester organico aromatico (que puede ser saturado o insaturado, clclico, lineal o ramificado), as! como tambien esteres del acido lactico, esteres del acido acetico, compuestos monoterpenicos, compuestos sesquiterpenicos, Azone, derivados de Azone, pirotiodecano, esteres de acidos grasos y glicerina, esteres de acidos grasos y propilenglicol, esteres de acidos grasos y sorbitan (Span), polisorbato (Tween), esteres de acidos grasos y polietilenglicol, aceites de ricino endurecidos con polioxietileno (HCO, por sus siglas en ingles), eteres alqullicos de polioxietileno, esteres de acidos grasos y sacarosa, y aceites vegetales, etc.
Los antioxidantes no estan limitados de forma particular y algunos ejemplos preferibles incluyen tocoferol y sus derivados de tipo ester, acido ascorbico, estearato de ascorbilo, acido nordihidroguayaretico, dibutilhidroxitolueno (BHT), butilhidroxianisol; los rellenos no estan limitados de forma particular, y algunos ejemplos preferibles incluyen carbonato calcico, carbonato magnesico, silicato (p. ej., silicato de alumnio, silicato de magnesio, betonita, caolln, etc.), acido sillcico, sulfato de bario, sulfato de calcio, zincato de calcio, oxido de zinc, oxido de titanio; los agentes de reticulacion no estan limitados de forma particular y algunos ejemplos deseables incluyen resinas de termofijado tales como resinas amlnicas, resinas fenolicas, resinas epoxi, resinas alquldicas, poliester insaturado y otros, compuestos de isocianato, compuestos de bloque de isocianato, agentes de reticulacion organicos y agentes de reticulacion inorganicos tales como un metal o compuesto metalico. Asimismo, los conservantes no estan limitados de forma particular y algunos ejemplos preferibles incluyen p-hidroxibenzoato de etilo, p-hidroxibenzoato de propilo y p-hidroxibenzoato de butilo; los absorbentes de UV no estan limitados de forma particular y algunos ejemplos preferibles incluyen derivados del acido p-aminobenzoico, derivados del acido antranllico, derivados del acido salicllico, derivados de cumarina, compuestos aminoacldicos, derivados imidazollnicos, derivados pirimidlnicos y derivados de dioxano.
La cantidad de mezcla de cada uno de los solubilizantes, potenciadores de absorcion transdermica, antioxidantes, rellenos, agentes de reticulacion, conservantes y absorbentes de UV anteriores no esta limitada de forma particular, si bien la cantidad total del solubilizante, potenciador de absorcion transdermica, antioxidante, relleno, agente de reticulacion, conservante y absorbente de Uv, en funcion de la cantidad total de todos los constituyentes de la capa adhesiva o en funcion de la cantidad total de todos los constituyentes contenidos en cada una de entre la capa de deposito de farmaco y la capa de adhesion a la piel calculada separadamente para cada capa, es preferentemente un 0.01-20% en masa, mas preferentemente un 0.1-10% en masa y preferentemente en particular un 0.1-5% en masa.
Ademas, el preparado transdermico de la presente invencion puede estar provisto de capas adicionales entre el soporte y la capa de deposito de farmaco, o entre la capa de deposito de farmaco y la capa de adhesion a la piel, tales como, sin caracter limitante, capas de adhesivo acrllico, adhesivo de goma, pollmero hidrosoluble y membrana de control de la liberacion.
El espesor de la capa de deposito de farmaco no esta limitado siempre que este contenida y retenida una cantidad suficiente de modo que la cantidad terapeutica del farmaco se pueda administrar durante un periodo predeterminado (1-7 dlas); el espesor es preferentemente de 25-400 pm y mas preferentemente de 50-300 pm.
El espesor de la capa de adhesion a la piel no esta limitado de forma particular siempre que el preparado se pueda adherir firmemente durante el periodo de aplicacion y que tambien se pueda controlar la tasa de liberation de farmaco; el espesor es preferentemente de 10-200 pm y mas preferentemente de 20-150 pm.
El espesor de la capa adhesiva completa que combina la capa de deposito de farmaco y la capa de adhesion a la piel no esta limitado de forma particular; en materia de sensation de confort en la adhesion sin sensation
5
10
15
20
25
30
35
desagradable, es preferentemente de 35-600 pm y mas preferentemente de 70-450 pm.
Ademas, la relacion del espesor de la capa de deposito de farmaco respecto al de la capa de adhesion a la piel se puede determinar arbitrariamente teniendo en cuenta la estabilidad, control de liberation de farmaco y adhesion caracterlsticos del preparado; en general, la relacion se encuentra preferentemente en el intervalo de 1:5 a 5:1 y mas preferentemente de 1:3 a 5:1.
La capa adhesiva del preparado adhesivo de la presente invention se puede proporcionar con una lamina despegable en el lado en contacto con la piel, que esta opuesto al soporte. La lamina despegable no esta limitada de forma particular y algunos ejemplos incluyen una pellcula tal como de poliesteres tales como tereftalato de polietileno, cloruro de polivinilo y cloruro de polivinilideno; y una pellcula laminada de poliolefina y papel de alta calidad. Estas laminas despegables estan preferentemente siliconizadas en la superficie del lado en contacto con la capa adhesiva. La siliconizacion posibilita que la lamina despegable se despegue facilmente de la capa adhesiva en el momento del uso.
El proceso para producir el preparado transdermico de acuerdo con la revindication 16 no esta limitado de forma particular; como una realization de este, por ejemplo, se puede producir de la siguiente manera: se disuelven un pollmero hidrosoluble y bisoprolol en un disolvente tal como agua y etanol, etc., y tras aplicar la disolucion obtenida sobre una pellcula de liberacion y secar, se adhiere un soporte a la capa de deposito de farmaco; mientras tanto se recubre una lamina despegable con una disolucion de copollmero de bloque de estireno-isopreno-estireno, una goma sintetica, una resina fijadora y un plastificante disueltos en un disolvente organico, y se seca para preparar una capa de adhesion a la piel; a continuation, la capa de adhesion a la piel y la capa de deposito de farmaco previamente obtenida, de la cual se despega la pellcula de liberacion, se laminan juntas para producir un preparado.
Utilizando el preparado transdermico de la presente invencion, se puede administrar bisoprolol de forma estable durante un periodo prolongado (de 1 dla a 7 dlas). En concreto, los preparados transdermicos que poseen la configuration de la realizacion ilustrativa de la presente invencion pueden mantener una tasa de permeation cutanea elevada (valor de flujo) con una variation baja a lo largo del tiempo tras el inicio de la adherencia y pueden mantener la concentration sangulnea de forma estable durante un periodo prolongado, de modo que es excelente en materia de cumplimiento del tratamiento de la hipertension y la depresion. Ademas, el preparado se puede producir mediante un proceso de production sencillo en el que, segun se ha mencionado anteriormente, se forman dos capas separadamente por medio de un metodo de recubrimiento con disolvente habitual y, a continuacion, se laminan juntas y, ademas, posee una excelente fuerza adhesiva y una baja estimulacion de la piel, y no se desprende incluso durante un tiempo prolongado despues de que se haya adherido, sin irritacion de la piel, y el grado de disminucion de contenido del farmaco a lo largo del tiempo es reducido; por consiguiente, es util como preparado transdermico.
[Ejemplos]
En lo que sigue, la presente invencion se explica en mas detalle mediante ejemplos. Sin embargo, la presente invencion no se limita a estos ejemplos. Ademas, "%” se refiere a "% en masa” a menos que se indique expresamente lo contrario.
[Evaluation de la capa de deposito de farmaco]
[Tabla 1]
Tabla 1
- Ej. 1 Ej . 2 Ej . 3 Ej . 4 E j . 5 Ej . 6 Ej. 7
- Polivinil- pirrolidona (bajo peso molecular)
- 60% 55% 50%
- Polivinil- pirrolidona (alto peso molecular)
- 60% 55% 50%
- Hidroxipropil- celulosa
- — — — — 60%
- Eudragit(R)EPO
- - - - - - - -
- Adhesivo acrilico (del tipo que contiene grupos -COOH)
- Bisoprolol
- 40% 45% 50% 40% 45% 50% 40%
- E j . 8 E j . 9 Ej . 10 Ej . 11 Ej . 12 Ej. comp. 1 Ej. comp. 2 Ej. comp. 3
- Polivinil- pirrolidona (bajo peso molecular)
- Polivinil- pirrolidona (alto peso molecular)
- Hidroxipropil- celulosa
- 55% 50% — — — —
- Eudragit(R)EPO
- - - 60% 55% 50% - - -
- Adhesivo acrilico (del tipo que contiene grupos -COOH)
- 60% 55% 50%
- Bisoprolol
- 45% 50% 40% 45% 50% 40% 45% 50%
Ejemplos 1-12
De acuerdo con la relacion de mezcla recogida en la tabla de formulation anterior, se anadio y se disolvio etanol en cada polimero, y se anadio bisoprolol y se agito lo suficiente para proporcionar una disolucion de recubrimiento. A 5 continuation, se recubrio una pelicula de liberation de tereftalato de polietileno con la disolucion de recubrimiento
obtenida, el etanol a modo de disolvente se elimino mediante secado para formar una capa adhesiva. Tras obtener un espesor predeterminado (200 pm), la capa adhesiva se lamino con un soporte de tereftalato de polietileno, lo que proporciono un preparado transdermico (Ejemplos 1-12) de la presente invention.
Ejemplos comparativos 1-3
10 Se anadio bisoprolol a una disolucion de adhesivo acnlico (del tipo que contiene grupos -COOH o del tipo que contiene grupos -OH, disolvente: acetato de etilo/tolueno) y se agito bien para proporcionar una disolucion de recubrimiento. A continuacion, se recubrio una pelicula de liberacion de tereftalato de polietileno con la disolucion de recubrimiento obtenida, el acetato de etilo y tolueno a modo de disolventes se eliminaron mediante secado para formar una capa adhesiva. Tras obtener un espesor predeterminado (200 pm), la capa adhesiva se lamino con un 15 soporte de tereftalato de polietileno, lo que proporciono los preparados transdermicos de los Ejemplos comparativos 1-3.
[Tabla 2]
Tabla 2.
- Ej. comp. 6 Ej. comp. 7 Ej. comp. 8
- Copolimero de bloque de estireno-isopreno-estireno
- 19.0% 13.5% -
- Poliisobutileno (bajo peso molecular)
- 5.5% 9.5% 73.0%
- Poliisobutileno (alto peso molecular)
- 2.5% 4.0% 12.0%
- Resina de hidrocarburo alicfclico saturado
- 41.0% 41.0% -
- Parafina liquida
- 22.0% 22.0% 5.0%
5
10
15
20
25
- Ej. comp. 6 Ej. comp. 7 Ej. comp. 8
- Bisoprolol
- 10.0% 10.0% 10.0%
Ejemplos comparativos 6-8
De acuerdo con la relacion de mezcla mostrada en la tabla de formulation anterior, se disolvieron el copolfmero de bloque de estireno-isopreno-estireno, poliisobutileno (alto peso molecular), poliisobutileno (bajo peso molecular), resina de hidrocarburos alicfclicos saturados y parafina lfquida en tolueno, a continuation, se anadio bisoprolol y se agito bien para proporcionar una disolucion de recubrimiento. A continuacion, se recubrio una pelfcula de liberation de tereftalato de polietileno con la disolucion de recubrimiento obtenida, se elimino el disolvente mediante secado para formar una capa adhesiva. Tras obtener un espesor predeterminado (100 pm), se lamino la capa adhesiva con un soporte de tereftalato de polietileno, lo que proporciono los preparados transdermicos de los Ejemplos comparativos 6-8.
Ejemplo de prueba 1
[Prueba de estabilidad del contenido de farmaco]
Los preparados transdermicos producidos en los Ejemplos 1, 4, 7 y 10, y en el Ejemplo comparativo 1 se cortaron con un tamano de 10 cm2 para proporcionar las muestras utilizadas para la prueba. Cada muestra se almaceno en una camara termohigrostatica a la temperatura de 60 °C y humedad de un 75% durante 2 semanas o 1 mes, a continuacion, se midieron los contenidos de bisoprolol (Ni); estos valores y los contenidos de bisoprolol en la medicion de la muestra inicial (N0) se sustituyeron en la siguiente ecuacion relacional (1) para obtener los valores de (Ri), los cuales se designaron como el porcentaje (%) de bisoprolol posterior al almacenaje respecto al valor inicial en cada muestra en cada condicion.
(Metodo de extraction)
Se introdujo una capa adhesiva, tetrahidrofurano (10 mL) en un tubo de centrifugation y se agito durante 1 h. Se anadio una sustancia patron interno (disolucion de 4-amino benzoato de isopropilo/metanol), a continuacion, el volumen se ajusto a 50 mL anadiendo metanol y se agito durante 1 h adicional. A continuacion, se cuantifico el contenido de bisoprolol en cada muestra de prueba mediante cromatograffa lfquida de alta resolution.
Tabla 3. Estabilidad del contenido de farmaco
- Valor inicial O 0 O CD
- 2 semanas
- 1 mes
- Ej. 1 Bisoprolol en polivinilpirrolidona (bajo peso molecular)
- Media 103.5 103.2 102.4
- Relativo al valor inicial
- 100.0 99.7 98.9
- Ej. 4 Bisoprolol en polivinilpirrolidona (alto peso molecular)
- Media 106.3 105.7 105.2
- Relativo al valor inicial
- 100.0 99.4 99.0
- Ej. 7 Bisoprolol en hidroxipropilcelulosa
- Media 102.5 102.2 101.7
- Relativo al valor inicial
- 100.0 99.7 99.2
- Valor inicial O o O CD
- 2 semanas
- 1 mes
- Ej. 10 Bisoprolol en Eudragit (RT) EPO
- Media 103.4 102.8 101.7
- Relativo al valor inicial
- 100.0 99.4 98.4
- Ej. comp. 1 Bisoprolol en adhesivo acrllico (del tipo que contiene grupos -COOH)
- Media 101.6 99.1 96.5
- Relativo al valor inicial
- 100.0 97.5 95.0
- Ej. 13 Fluvoxamina en hidroxipropilcelulosa
- Media 82.7 56.0 -
- Relativo al valor inicial
- 100.0 67.7 -
- Ej. comp. 4 Fluvoxamina en adhesivo acrllico (del tipo que contiene grupos -OH)
- Media 55.8 18.4 -
- Relativo al valor inicial
- 100.0 33.0 -
(El Ejemplo 13 y el Ejemplo comparative 4 no pertenecen a la presente invencion)
Segun se muestra en la Tabla 3, se observa una gran disminucion en el contenido de farmaco con el tiempo en la capa adhesiva que tiene un adhesivo acrllico como agente base (Ejemplo comparativo 1); por el contrario, la capa 5 adhesiva que tiene un pollmero hidrosoluble como agente base (Ejemplos 1, 4, 7 y 10) tiene una excelente estabilidad del contenido de farmaco.
Ejemplo de prueba 2
[Evaluacion de propiedades flsicas]
Las propiedades flsicas de los preparados transdermicos que comprendlan la capa adhesiva que contenla bisoprolol 10 de los Ejemplos 1, 4, 5, 7, 8 y 10, y de los Ejemplos comparativos 1, 2, 6, 7 y 8 se evaluaron en terminos de fuerza de cohesion y presencia/ausencia de sangrado.
[Tabla 4]
Tabla 4. Evaluacion de las propiedades flsicas
- Cohesion Sangrado
- Ej. 1
- A O
- Ej. 4
- O O
- Ej. 5
- O O
- Ej. 7
- O O
- Ej. 8
- O O
- Cohesion Sangrado
- Ej. 10
- X o
- Ej. comp. 1
- o o
- Ej. comp. 2
- o o
- Ej. comp. 6
- X X
- Ej. comp. 7
- X X
- Ej. comp. 8
- X X
- Cohesion o; Sin adhesivo filamentoso, sin exudado A: Exudado a 60°C, pero no a temperatura normal X: Adhesivo filamentoso y exudado a temperatura normal Sangrado o; Sin sangrado X: Sangrado
A partir de los resultados de la Tabla 4, tuvo lugar sangrado de farmaco y disminuyo la cohesion con los preparados transdermicos que comprendian la capa adhesiva que tenia un adhesivo de goma como agente base (Ejemplos comparativos 6-8); por lo tanto, no se pudo contener una concentracion de farmaco elevada. Por el contrario, los 5 preparados transdermicos que tenian la capa adhesiva que comprendia un adhesivo acrilico como agente base (Ejemplos comparativos 1 y 2) mostraron buenas propiedades. Ademas, los preparados transdermicos que tenian la capa adhesiva que comprendia un polimero hidrosoluble, es decir, polivinilpirrolidona (Ejemplos 1, 4 y 5) o hidroxipropilcelulosa (Ejemplos 7 y 8) mostraron una cohesion fuerte sin sangrado y buenas propiedades.
Los resultados del ejemplo de prueba 1 mostraron que la capa de deposito de farmaco que comprende un polimero 10 hidrosoluble y un farmaco tiene mejor estabilidad del contenido de farmaco en comparacion con la capa de deposito de farmaco de los ejemplos comparativos y los resultados del ejemplo de prueba 2 mostraron que la hidroxipropilcelulosa y la polivinilpirrolidona presentan buenas propiedades tales como cohesion y sangrado.
[Evaluacion de los preparados transdermicos]
Ejemplos 15 y 16, Ejemplo comparativo 9
15 [Formulacion de la capa de adhesion a la piel]
[Tabla 5]
Tabla 5.
Copolimero de bloque de estireno-isopreno-estireno 18%
Poliisobutileno (alto peso molecular) 6%
Poliisobutileno (bajo peso molecular) 12%
Resina de hidrocarburo alidclico saturado 42%
Parafina hquida 22%
De acuerdo con la relacion de mezcla mostrada en la formulacion anterior, se disolvieron copolimero de bloque de 20 estireno-isopreno-estireno, poliisobutileno (alto peso molecular), poliisobutileno (bajo peso molecular), resina de hidrocarburo alidclico saturado y parafina hquida en tolueno para proporcionar una disolucion de recubrimiento, con la cual se recubrio una pelicula de liberacion de tereftalato de polietileno, y se elimino el disolvente mediante secado para formar una capa de adhesion a la piel del preparado transdermico de la presente invencion que tenia un
5
10
15
20
25
30
35
espesor del emplasto predeterminado (50 pm).
A continuacion, las capas adhesivas obtenidas en los Ejemplos 4 y 7, y en el Ejemplo comparativo 1 como capa de deposito de farmaco se unieron a la capa de adhesion a la piel, lo que proporciono los preparados transdermicos de los Ejemplos 15 y 16, y del Ejemplo comparativo 9.
Ejemplo de prueba 3
[Prueba de permeacion cutanea de ratones lampinos]
Se adhirio el preparado transdermico (3 cm2) obtenido en los Ejemplos 15, 16 o en el Ejemplo comparativo 9 al lado del estrato corneo de la piel (lado del cuerpo) extralda a partir de un raton lampino de 7-10 semanas de edad y la muestra se coloco sobre una celda de difusion de tipo flujo continuo con su lado de la dermis situado en el lado de la capa receptora. Se hizo circular solucion salina tamponada con fosfato de pH 7.4 en el lado de la capa receptora de modo que la temperatura en la superficie de la piel alcanzase 32 ± 1 °C. En la condicion de tasa de flujo del llquido receptor: 4 mL/h y muestreo: cada 4 h, se midio la concentracion de bisoprolol mediante cromatografla llquida de alta resolution.
La Figura 1 muestra la tasa de permeacion por 1 h para los Ejemplos 15, 16 y el Ejemplo comparativo 9, obtenida a partir de las mediciones de tasa de flujo y concentracion de bisoprolol.
Segun se muestra en la Fig. 1, la tasa de permeacion cutanea para el Ejemplo 15 (polivinilpirrolidona) aumento temporalmente, despues disminuyo, lo que indica que no se pueden mantener tasas de permeacion cutanea suficientes; mientras que en el Ejemplo 16 (hidroxipropilcelulosa), igual que en el Ejemplo comparativo 9 (adhesivo acrllico), se exhibe una tasa de permeacion cutanea suficiente y, lo que es mas, la tasa de permeacion cutanea se puede mantener de forma continua.
Ejemplo de prueba 4
[Prueba de permeacion cutanea de seres humanos]
Utilizando piel humana (abdomen) para la prueba que tenia un espesor de aproximadamente 500 pm procedente del estrato corneo, se adhirio el preparado transdermico obtenido en el Ejemplo 16 o el Ejemplo comparativo 9, que se coloco en una celda de difusion de tipo flujo continuo con el lado de la dermis situado en el lado de la capa receptora. Se hizo circular solucion salina tamponada con fosfato de pH 7.4 en el lado de la capa receptora de modo que la temperatura en la superficie de la piel alcanzase 32 ± 1 °C. En la condicion de tasa de flujo del llquido receptor: 4 mL/h y muestreo: cada 4 h, se midio la concentracion de bisoprolol mediante cromatografla llquida de alta resolucion.
Segun se muestra en la Fig. 2, el preparado del Ejemplo 16 exhibio sostenibilidad de la permeacion cutanea durante 1 semana, de forma similar al preparado del Ejemplo comparativo 9.
Segun se ha descrito anteriormente, el preparado transdermico de la presente invention muestra unicamente una ligera disminucion del contenido de farmaco con el tiempo incluso cuando la capa de deposito de farmaco contiene una concentracion elevada de bisoprolol y tiene buena cohesion, sin provocar sangrado ni flujo en frio, y tambien presenta excelentes propiedades. Asimismo, puede efectuar la absorcion transdermica de bisoprolol de forma continua durante 1 semana con una tasa estable; por lo tanto, el preparado inventivo es extremadamente util para el tratamiento de trastornos para los que el bisoprolol es un agente terapeutico eficaz.
Claims (16)
- 5101520253035404550REIVINDICACIONES1. Un preparado transdermico que tiene un soporte y una capa adhesiva, en el que la capa adhesiva esta constituida por multiples capas, donde la capa adhesiva comprende una capa de deposito de farmaco y una capa de adhesion a la piel, y dicha capa de deposito de farmaco comprende bisoprolol como farmaco basico en un 30-60% en masa y un pollmero hidrosoluble, donde la relacion en peso del farmaco respecto al pollmero hidrosoluble en la capa de deposito de farmaco es de 15:85 a 70:30.
- 2. El preparado transdermico de acuerdo con la reivindicacion 1, donde dicha capa de deposito de farmaco comprende el pollmero hidrosoluble en un 50-60% en masa.
- 3. El preparado transdermico de acuerdo con la reivindicacion 1 o 2, donde dicha capa de deposito de farmaco esta constituida por bisoprolol como farmaco basico y un pollmero hidrosoluble.
- 4. El preparado transdermico de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 3, donde el pollmero hidrosoluble es de uno o mas tipos seleccionados a partir del grupo constituido por un derivado de celulosa, polivinilpirrolidona y copollmero de (met)acrilato de aminoalquilo.
- 5. El preparado transdermico de acuerdo con la reivindicacion 4, donde el derivado de celulosa es hidroxipropilcelulosa.
- 6. El preparado transdermico de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 5, donde la relacion en peso del farmaco respecto al pollmero hidrosoluble en la capa de deposito de farmaco es de 25:75 a 55:45.
- 7. El preparado transdermico de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 6, donde la capa de adhesion a la piel comprende un copollmero de bloque de estireno-isopreno-estireno.
- 8. El preparado transdermico de acuerdo con la reivindicacion 7, donde la capa de adhesion a la piel comprende un 5-30% en masa de copollmero de bloque de estireno-isopreno-estireno.
- 9. El preparado transdermico de acuerdo con la reivindicacion 7 u 8, donde la capa de adhesion a la piel comprende ademas uno o mas tipos seleccionados del grupo constituido por una goma sintetica que no sea un copollmero de bloque de estireno-isopreno-estireno, una resina fijadora y un plastificante.
- 10. El preparado transdermico de acuerdo con la reivindicacion 9, donde la goma sintetica que no sea un copollmero de bloque de estireno-isopreno-estireno es de uno o mas tipos seleccionados a partir del grupo constituido por poliisobutileno, goma de isopreno, copollmero de estireno-butadieno-estireno y goma de estireno-butadieno.
- 11. El preparado transdermico de acuerdo con la reivindicacion 9 o 10, donde la resina fijadora es de uno o mas tipos seleccionados del grupo constituido por un derivado de rosina, una resina de hidrocarburo aliclclico saturado, una resina de hidrocarburo alifatico, una resina terpenica y una resina de acido maleico.
- 12. El preparado transdermico de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones 9 a 11, donde el plastificante es de uno o mas tipos seleccionados a partir del grupo constituido por aceite de petroleo, escualano, escualeno, aceite vegetal, aceite de silicona, esteres de acidos dibasicos, goma llquida, esteres de acidos grasos llquidos, dietilenglicol, polietilenglicol, salicilato glicolico, propilenglicol, dipropilenglicol, triacetina, citrato de trietilo y crotamiton.
- 13. El preparado transdermico de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 12, donde la capa adhesiva comprende ademas uno o mas tipos seleccionados a partir del grupo constituido por un solubilizante, un potenciador de absorcion transdermica, un antioxidante, un relleno, un agente de reticulacion, un conservante y un absorbente de UV.
- 14. El preparado transdermico de acuerdo con la reivindicacion 13, donde el solubilizante y/o el potenciador de absorcion es de uno o mas tipos seleccionados a partir del grupo constituido por un acido graso con un numero de 6-20 carbonos en la cadena, alcohol graso, eteres, amida, ester de acido graso, acido organico aromatico, alcohol aromatico, eter y ester de acido organico aromatico (que puede ser saturado o insaturado, clclico, lineal o ramificado); as! como tambien esteres del acido lactico, esteres del acido acetico, compuestos monoterpenicos, compuestos sesquiterpenicos, Azone, derivados de Azone, pirotiodecano, esteres de acidos grasos y glicerina, esteres de acidos grasos y propilenglicol, esteres de acidos grasos y sorbitan (Span), polisorbato (Tween), esteres de acidos grasos y polietilenglicol, aceites de ricino endurecidos con polioxietileno, eteres alqullicos de polioxietileno, esteres de acidos grasos y sacarosa, y aceite vegetal.
- 15. El preparado transdermico de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 14, donde la relacion del espesor de la capa de deposito de farmaco respecto al de la capa de adhesion a la piel es de 1:3 a 5:1.
- 16. Un metodo para producir el parche transdermico de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 15 laminando la capa de deposito de farmaco con la capa de adhesion a la piel.
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