ES2286028T3

ES2286028T3 - Parches para uso externo.

Info

Publication number: ES2286028T3
Application number: ES00946484T
Authority: ES
Inventors: Hideharu Tsukuba Lab. of Hisamitsu CHONO; Toshiro Tsukuba Lab of Hisamitsu YAMAGUCHI; Hisakazu Tsukuba Lab. of Hisamitsu KURITA; Tetsuro Tsukuba Lab. of Hisamitsu TATEISHI; Naruhito Tsukuba Lab. of Hisamitsu HIGO
Original assignee: Hisamitsu Pharmaceutical Co Inc
Current assignee: Hisamitsu Pharmaceutical Co Inc
Priority date: 1999-07-27
Filing date: 2000-07-25
Publication date: 2007-12-01
Anticipated expiration: 2020-07-25
Also published as: DE60034458D1; CN1222281C; DE60034458T2; CA2378385A1; AU779027B2; JP4703075B2; WO2001007018A1; AU6024000A; CA2378385C; JP5180277B2; EP1201232A4; EP1201232B1; JP2011079855A; PT1201232E; ATE359767T1; CN1372463A; DK1201232T3; EP1201232A1

Abstract

Una formulación de parche para uso externo que comprende un fármaco básico, un ácido orgánico y una sal de ácido orgánico como componentes esenciales, caracterizada porque la formulación de parche es no acuosa

Description

Parches para uso externo.

Campo técnico

La presente invención se refiere a una formulación de parche para uso externo. En Particular, la invención se refiere a una formulación de parche para uso externo que comprende un fármaco básico, un ácido orgánico y una sal de ácido orgánico, que tiene una buena propiedad de absorción percutánea y una buena estabilidad.

Antecedentes de la técnica

Convencionalmente, se han conocido diversos procedimientos para administrar el fármaco, tales como la administración oral, rectal, intracutánea, o intravenosa, y entre ellos se emplea más ampliamente la administración oral. Sin embargo, la administración oral tiene algunos fallos, por ejemplo, que un fármaco es propenso a un primer efecto de paso en el hígado, y que el nivel en sangre de un fármaco se vuelve transitoriamente más alto que el necesario después que se administra por vía oral. De manera adicional, y por tanto, se ha informado de dichas reacciones adversas tales como perturbaciones intestinales, náusea, anorexia después de la administración oral. Además, considerando un aumento en el número de pacientes que tienen dificultades en la deglución en esta sociedad envejecida, se requieren clínicamente formulaciones farmacéuticas más fáciles de tomar. Por tanto, se han desarrollado activamente formulaciones de parche para uso externo y se han comercializado también dichos productos, debido a que pueden eliminar estos fallos de la administración oral y se pueden tomar con más seguridad y de manera más continua por los pacientes como composiciones farmacéuticas fáciles de tomar.

Pero, muchos fármacos tienen baja absorción percutánea de tal manera que sus formulaciones en parche para uso externo son difíciles de desarrollar, dificultando de esta manera el funcionamiento adecuado de dichas formulaciones. En otras palabras, la piel normal tiene de manera inherente una función barrera para evitar la introducción de los cuerpos anteriores en el cuerpo, por lo cual muchos fármacos no se absorben bien percutáneamente cuando se usa una base típica para dichas formulaciones de parche.

Se ha intentado de esta manera elevar la absorción percutánea de los fármacos a través de la capa córnea de la epidermis, generalmente por medio de un así denominado mejorador de la absorción percutánea en la base. Por ejemplo, las composiciones que promueven la absorción comprenden una alquil amida baja, tal como una combinación de dimetil acetamida con alcohol etílico, alcohol isopropílico o palmitato de isopropilo (Patente de los Estados Unidos Nº 3.472.931); una combinación de 2-pirrolidona con un aceite adecuado, o un ácido graso de cadena fuerte con un éster alcohólico (Patente de los Estados Unidos Nº 4.017.641); un alcohol bajo o un alcohol que tenga de 7 a 20 átomos de carbono, un hidrocarburo de ácido alifático que tenga de 5 a 30 átomos de carbono, un éster alcohólico de un ácido carboxílico alifático que tenga de 19 a 26 átomos de carbono, un mono- o di-éter que tenga de 10 a 24 átomos de carbono o una combinación de una cetona que tenga de 11 a 15 átomos de carbono (Patente Japonesa abierta a consulta por el público Nº 61-249934)y se describieron las similares. Sin embargo, estos mejoradores de la absorción convencional y composiciones que promueven la absorción no son suficientemente seguros para la piel. De manera adicional, en una formulación de parche para uso externo que contiene un fármaco básico en forma de una sal de adición de ácido, apenas podría esperarse que el fármaco presentara este efecto.

De manera adicional, se describe también una técnica para usar una combinación de un fármaco y un ácido orgánico para formulaciones de parche para uso externo. Por ejemplo, una formulación de cinta adhesiva en la que se combinan valerato de betametasona y un ácido orgánico junto con un adhesivo basado en caucho natural (patente Japonesa abierta a consulta por el público Nº 56-61312, una formulación de cinta adhesiva en la que se combinan un analgésico antiinflamatorio no esteroideo y un ácido orgánico junto con un adhesivo acrílico (Patente Japonesa abierta a consulta por el público Nº 62-126119), también una formulación de tipo cataplasma en la que se combinan metil salicilato como un componente del fármaco, un emulsificante, un ácido orgánico, un plastificante, una resina pegajosa y agua junto con un copolímero en bloque de estireno-isopreno-estireno (Patente Japonesa abierta a consulta por el público Nº 63-159315) y se describieron similares. Sin embargo, en cualquiera de estas especificaciones no se usa una sal de ácido orgánico, y se usa el ácido orgánico para mejorar la estabilidad, elevar la solubilidad y ajustar el pH, pero no para elevar la absorción percutánea del fármaco. Además, ningún fármaco de estas especificaciones es ácido o neutro, y no se pretende que el uso del ácido orgánico del anterior eleve la permeación de la piel o la estabilidad de un fármaco básico mediante la formación del par iónico tal como en la presente invención.

También, se intenta que otra técnica eleve la permeación de la piel de una sustancia básica fisiológicamente activa. También se describieron, por ejemplo, una formulación de cinta adhesiva en la que se combinan ácido cítrico y clorhidrato de isoproterenol junto con un adhesivo acrílico (Patente Japonesa abierta a consulta por el público Nº 63-79820), y una formulación de cinta adhesiva en la que se combinan un ácido orgánico y vinpocetina junto con adhesivo acrílico (Patente Japonesa abierta a consulta por el público Nº 5-25039). Sin embargo, estas formulaciones tienen un problema de irritabilidad, y no pueden dosificar una cantidad suficiente de un fármaco para terapia.

También, se describe otra técnica más para combinar un fármaco y un ácido orgánico tal como una formulación de dosificación percutánea. Por ejemplo, una formulación que contiene un ácido orgánico y un glicol junto con una sal de un analgésico antiinflamatorio no esteroideo (Patente Japonesa abierta a consulta por el público Nº 62-181226), y se describió una formulación de parche que comprende una sal de metal alcalino de un analgésico antiinflamatorio no esteroideo y un ácido orgánico más ácido que la forma libre del analgésico antiinflamatorio no esteroideo (Patente Japonesa abierta a consulta por el público Nº 7-47535). Estas descripciones, sin embargo, no se refieren a fármacos básicos sino a fármacos ácidos. También se describe una formulación en la que se combinan un fármaco básico o su sal, un alcohol que tiene de 2 a 5 átomos de carbono, un ácido orgánico que tiene de 2 a 5 átomos de carbono y un éster de ácido carboxílico que tiene de 16 a 20 átomos de carbono, aunque la aplicación de una sal de ácido orgánico no describe la anterior.

En el Documento WO 96/16642 se describe otra técnica más para formular una formulación de parche, en la que una sal de ácido orgánico está contenida con la forma de sal de un fármaco básico, pero no se describe que una combinación de un ácido orgánico con una sal de ácido orgánico puede elevar la permeabilidad de la piel al fármaco, ni la estabilidad física de la formulación de parche para uso externo, tal como la adhesividad o la apariencia.

El Documento WO 99/24032 describe un sistema de dosificación transdérmica que comprende un 3,4.diarilcromano, de manera preferible fumarato de levormeloxifeno y un vehículo constituido de aproximadamente un 4% de ácido oleico, aproximadamente un 20% de propilén glicol, aproximadamente un 50% de etanol y aproximadamente un 26% de tampón de acetato.

El Documento US 4.940.456 describe una composición química para el transporte transdérmico de una proteína en la corriente sanguínea del paciente que comprende una proteína, un cosolvente con las constantes de Sestchenow negativas y agua.

El Documento EP 0 621 263 describe de cataplasma analgésico que comprende entre otros diclofenaco hidroxietilpirrolidina, poliacrilato de sodio, ácido tartárico y agua purificada.

El Documento EP 1 170 020 describe un parche externo para la piel obtenido recubriendo una base que contiene un fármaco sobre un sustrato, en el que la base que contiene el fármaco comprende una base de gel adhesivo que contiene material polimérico soluble en agua, un agente entrecruzador, agua y un humectante como componentes esenciales.

De acuerdo con esto, no se ha conocido todavía formulación de parche para uso externo que contenga un fármaco básico en forma de una sal de adición de ácido, en el que la formulación de parche sea no acuosa, poseyendo por tanto excelente estabilidad y también una propiedad deseable de absorción percutánea del fármaco de la anterior.

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Descripción de la invención

Los objetivos de la presente invención son disolver los problemas anteriormente mencionados de la técnica anterior y proporcionar una formulación de parche para uso externo que comprenda un fármaco básico, que tenga una buena propiedad de absorción percutánea del fármaco y una buena estabilidad.

Después de muchos esfuerzos para disolver los problemas anteriormente mencionados, los inventores han encontrado que, incluyendo cantidades concretas de una sal de ácido orgánico en una formulación de parche que contiene un fármaco básico en forma de una sal de adición de ácido, se formaron pares de iones más estables que los anteriores que en un parche que incluye únicamente la sal de ácido orgánico, y un estado cuasi estable, capaz de elevar la permeabilidad de la piel al fármaco anterior, se puede mantener constantemente, y el hallazgo ha dado como resultado la consecución de la presente invención.

De acuerdo con esto, la presente invención se refiere a una formulación de parche para uso externo que comprende un fármaco básico, un ácido orgánico y una sal de ácido orgánico como componentes esenciales, caracterizado porque la formulación de parche es no acuosa.

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Mejor manera para llevar a cabo la invención

Se describirá en detalle la invención a continuación.

Una composición de parche para uso externo de acuerdo con la presente invención comprende de manera preferible una capa adhesiva, y puede comprender de manera adicional, por ejemplo, una capa de apoyo para soportar la capa adhesiva y un recubrimiento establecido que se puede despegar sobre la capa adhesiva. De manera preferible, la formulación de parche de acuerdo con la presente invención comprende un fármaco básico, un ácido orgánico y una sal de ácido orgánico en la capa adhesiva.

En la formulación de parche de acuerdo con la presente invención, el fármaco básico usado en la capa adhesiva es de manera preferible tal como una sal de adición de ácido del fármaco básico. Las sales de adición de ácido del fármaco básico no están limitadas en concreto, pero incluyen, por ejemplo, hipnóticos/sedantes (por ejemplo, clorhidrato de flurazepam, clorhidrato de rilmazafona), analgésicos antiinflamatorios antipiréticos (por ejemplo, tartrato de butorfanol, citrato de perisoxal), agentes antimigraña (por ejemplo, tartrato de ergotamina, mesilato de ergotamina), estimulantes/antihipnóticos (por ejemplo, clorhidratote metamfetamina, clorhidrato de metil fenidato), antipsiconeuróticos (por ejemplo, clorhidrato de clorpromazina, clorhidrato de imipramina), anestésicos locales (por ejemplo, clorhidrato de lidocaína, clorhidrato de procaína), agentes para órganos urinarios (por ejemplo, clorhidrato de oxibutina), relajantes del músculo esquelético (por ejemplo, clorhidrato de tizanidina, clorhidrato de eperizona, mesilato de piridinol), agentes para los nervios autónomos (por ejemplo, cloruro de carpronio, bromuro de neostigmina), agentes anti-Parkinsonianos (por ejemplo, mesilato de pergolida, mesilato de bromocriptina, clorhidrato de trihexifenidilo, clorhidrato de amantadita), antihistamínicos (por ejemplo, fumarato de clemastina, tannato de difenhidramina), broncodilatadores (por ejemplo, clorhidrato de tulobuterol, clorhidrato de procaterol), cardiotónicos (por ejemplo, clorhidrato de isoprenalina, clorhidrato de dopamina), vasodilatadores coronarios (por ejemplo, clorhidrato de diltiazem, clorhidrato de verapamil), vasodilatadores periféricos (por ejemplo, citrato de nicametato, clorhidrato de tolazolina), agentes para órganos circulatorios (por ejemplo, clorhidrato de flunarizina, clorhidrato de nicardipina, tartrato de metoprolol), antiarrítmicos (por ejemplo, clorhidrato de propanolol, clorhidrato de alprenolol), antialérgicos (por ejemplo, fumarato de ketotifen, clorhidrato de azelastina), agentes antivértigo (por ejemplo, mesilato de betahistina, clorhidrato de difenidol), antieméticos receptores de la antiserotonina (por ejemplo, clorhidrato de ondansetron, clorhidrato de granisetron) y analgésicos narcóticos (por ejemplo, clorhidrato de morfina, citrato de fentanilo).

Se pueden usar estos fármacos básicos solos o en combinación, y en cualquier forma de sales orgánicas o inorgánicas. Se puede añadir el fármaco básico de manera preferible en el intervalo entre 0,1 y 20% en peso del peso total de la composición de la capa adhesiva, considerando la permeación suficiente de la piel como una formulación de parche y el efecto sobre la propiedad adhesiva. La adición de menos de un 0,1% en peso del fármaco da como resultado una potencia insuficiente, mientras que la adición de más de un 20% en peso da como resultado una propiedad física mala como formulación de parche.

En la formulación de parche para uso externo de acuerdo con la presente invención, el ácido orgánico usado en la capa adhesiva no está limitado en particular, sino de manera preferible a un ácido carboxílico que tiene de 2 a 7 átomos de carbono. Dichos ácidos orgánicos que tienen de 2 a 7 átomos de carbono incluyen ácidos mono-, di- p tricarboxílicos (por ejemplo ácidos acético, propiónico, isobutírico, láctico, maleico, fumárico, pirúvico, oxálico, succínico y tartárico), y ácidos carboxílicos aromáticos (por ejemplo, ácidos salicílico y benzoico). En concreto son preferibles entre éstos los ácidos acético, láctico, tartárico, cítrico, málico, benzoico y salicílico.

Se pueden usar estos ácidos orgánicos sólos o en combinación. Se pueden añadir estos ácidos orgánicos de manera preferible en el intervalo entre 0,01 y 20% en peso del peso total de la composición de la capa adhesiva, de manera más preferible entre 0,1 y 15% en peso, lo más preferible entre 0,1 y 10% en peso, considerando la estabilidad y la irritación de la piel a la formulación del parche. La adición de menos de un 0,01% en peso del ácido orgánico en la capa adhesiva da como resultado una mala estabilidad, mientras que la adición de más de un 20% en peso da como resultado la irritación de la piel.

La relación de la sal de adición de ácido del fármaco básico al ácido orgánico, cuando se componen, oscila de manera preferible en intervalos entre 5:1 y 1:5 (por relación equivalente). Si la relación de la sal de adición de ácido del fármaco básico al ácido orgánico está fuera del intervalo entre 5:1 y 1:5, se reducirán la estabilidad y la permeabilidad de la piel.

En la formulación de parche para uso externo de acuerdo con la presente invención, la sal de ácido orgánico usada en la capa adhesiva no está limitada en concreto, se pueden poner como ejemplo las respectivas a las sales inorgánicas solubles en agua de ácidos mono-, di-, o tricarboxílicos (por ejemplo, ácidos acético, propiónico, isobutírico, caproico, caprílico, láctico, maleico, pirúvico, oxálico, succínico y tartárico), ácidos carboxílicos aromáticos (por ejemplo, ácidos ftálico, salicílico, benzoico y acetil salicílico), ácidos alquil sulfónicos (por ejemplo, ácido etano sulfónico, ácido propil sulfónico, ácido butano sulfónico y ácido polioxietilén alquil éter sulfónico), derivados del ácido alquil sulfónico (por ejemplo, ácido N-2-hidroxietilpiperidina-N'-2 etano sulfónico (abreviado como HEPES a continuación)) y los derivados del ácido cólico (por ejemplo, ácido dehidrocólico). Entre estos, son preferibles los carboxilatos metálicos, y es especialmente preferible el acetato de sodio. Aunque se pueden deshidratar o hidratar estas sales de ácido orgánico, son de manera preferible un deshidratado cuando se usan en una capa adhesiva hidrófoba.

Se pueden usar estas sales de ácido orgánico solas o en combinación. Se pueden añadir estas sales de ácido orgánico de manera preferible en un intervalo entre un 0,01 y un 20% en peso del peso total de la composición de la capa adhesiva, de manera más preferible entre un 0,1 y un 10% en peso, considerando la permeabilidad de la piel y la irritación de la piel a la formulación del parche. La adición de menos de un 0,01% en peso de la sal de ácido orgánico da como resultado una mala permeabilidad de la piel, mientras que la adición de más de un 20% en peso da como resultado la irritación de la piel.

La relación de la sal de ácido orgánico del fármaco básico a la sal de ácido orgánico oscila de manera preferible entre 5:1 y 1:5 (por relación equivalente). Si la relación de la sal de adición de ácido del fármaco básico a la sal de ácido orgánico está fuera del intervalo entre 5:1 y 1:5, se deteriorarán la permeabilidad de la piel y la propiedad física.

Además, la relación del ácido orgánico a la sal de ácido orgánico, oscila de manera preferible entre 3:1 y 1:20 (por relación equivalente), de manera más preferible entre 2:1 y 1:15 (por relación equivalente), y lo más preferible entre 1:1 y 1:10 (por relación equivalente). Si la relación del ácido orgánico a la sal del ácido orgánico está fuera del intervalo entre 3:1 y 1:20, disminuirán la permeabilidad y la estabilidad de la piel.

En la formulación de parche para uso externo de acuerdo con la presente invención, la capa adhesiva puede comprender no solo el fármaco básico, el ácido orgánico y la sal de ácido orgánico como componentes esenciales descritos anteriormente, sino también un mejorador de la absorción, un plastificante, un polímero lipófilo/hidrófobo, una resina pegajosa y otros aditivos, si se requieren.

Cualquier compuesto que sea conocido por promover la absorción de un fármaco por la piel puede ser adecuado como mejorador de la absorción, tal como un ácido graso, un alcohol alifático, un éster o éter de ácido graso, teniendo cada uno de 6 a 20 átomos de carbono; un ácido orgánico aromático, un alcohol aromático, un éster o éter de ácido orgánico aromático (los anteriores compuestos pueden ser saturados o insaturados, y cíclicos, lineales o ramificados); de manera adicional, un éster de lactato, un éster de acetato, un compuesto de tipo monoterpeno, un compuesto de tipo sesquiterpeno, Azona, un derivado de Azona, un éster de ácido graso de glicerol, un éster de ácido graso de sorbitán (tipo Span), un polisorbato (tipo Tween), un éster de ácido graso de polietilén glicol, un aceite de ricino endurecido con polioxietileno (tipo HCO) o un éster de ácido graso de sacarosa.

Los ejemplos preferibles del mejorador de la absorción anteriormente descrito son el ácido caprílico, ácido capricho, ácido caproico, ácido láurico, ácido mirístico, ácido palmítico, ácido esteárico, ácido oleico, ácido linoleico, ácido linolénico, alcohol de laurilo, alcohol de miristilo, alcohol de oleílo, alcohol cetílico, laurato de metilo, miristato de isopropilo, miristato de miristilo, miristato de octildodecilo, palmitato de cetilo, ácido salicílico, salicilato de metilo, salicilato de etilén glicol, ácido cinnámico, cinnamato de metilo, cresol, lactato de cetilo, acetato de etilo, dl-alcanfor, monolaurato de glicerol, monooleato de glicerol, monolaurato de sorbitán, monolaurato de sacarosa, polisorbato 20, propilén glicol, monolaurato de polietilén glicol, monoestearato de polietilén glicol, HCO-60, pirotiodecano y otros, y los ejemplos especialmente preferibles son alcohol de laurilo, 1-mentol, propilén glicol y pirotiodecano.

Se pueden usar estos mejoradores de la absorción solos o en combinación. Se pueden añadir estos mejoradores de la absorción de manera preferible en el intervalo entre 0,01 y 20% en peso del peso total de la composición de la capa adhesiva, de manera más preferible entre 0,05 y 10% en peso, lo más preferible entre 0,1 y 5% en peso, considerando la permeabilidad de la piel y la irritación de la piel, tal como eritema o edema, de la formulación de parche.

En la formulación de parche para uso externo de acuerdo con la presente invención, el plastificante usado en la capa adhesiva es un aceite basado en petróleo (por ejemplo, aceite de proceso parafínico, aceite de proceso nafténico o aceite de proceso aromático) , escualeno, escualeno, un aceite vegetal (por ejemplo, aceite de oliva, aceite de camelia, aceite de ricino, aceite de Tolú o aceite de cacahuete), aceite de silicona, un éster de ácido dibásico (por ejemplo ftalato de dibutilo, o ftalato de dioctilo), un caucho líquido (por ejemplo, polibuteno o caucho de isopreno líquido), dietilén glicol, polietilén glicol, salicilato de glicol, propilén glicol, diropilén glicol, triacetin, citrato de trietilo, crotamiton o sebacato de dietilo. Entre éstos, son preferibles de manera especial la parafina líquida, el polibuteno líquido, el salicilato de glicol y el crotamiton.

Se pueden usar estos plastificantes solos o en combinación. Se pueden añadir estos plastificantes en total, de manera preferible en el intervalo entre 10 y 70% en peso del peso total de la composición de la capa adhesiva, de manera más preferible entre un 10 y un 60% en peso, lo más preferible entre un 10 y un 50% en peso, de forma que tenga buena permeabilidad de la piel y mantenga buena cohesión como parche de formulación.

En la formulación de parche para uso externo de acuerdo con la presente invención, el polímero lipófilo/hidrófobo usado en la capa adhesiva es un copolímero en bloque de estireno-isopreno-estireno (abreviado como "SIS" a continuación, caucho de isopreno, poliisobutileno (abreviado como "PIB" a continuación), copolímero en bloque de estirenobutadieno-estireno (abreviado como "SBS" a continuación), caucho de estireno-butadieno (abreviado como "SBR" a continuación) o un polímero acrílico (un copolímero de al menos dos monómeros seleccionados entre el grupo constituido por acrilato de 2-etilhexilo, acetato de vinilo, metacrilatos, acrilato de metoxietilo y ácido acrílico): Entre estos, son preferibles especialmente SIS, PIB, las mezclas de SIS y PIB, y los polímeros acrílicos.

Se pueden usar estos polímeros hidrófobos solos o en combinación. Se puede añadir un polímero hidrófobo tal como SIS, PIB o similar de manera preferible en el intervalo entre 10 y 60% en peso del peso total de la composición de la capa adhesiva, de manera más preferible entre un 15 y un 50% en peso, y lo más preferible entre un 18 y un 40% en peso, de manera que se forme la capa adhesiva y tenga buena permeabilidad de la piel como formulación de parche. Se puede añadir un polímero acrílico, de manera preferible en el intervalo entre un 10 y un 98% en peso, de manera más preferible entre un 20 y un 98% en peso, y lo más preferible entre un 30 y un 98% en peso en la misma base.

En la formulación de parche para uso externo de acuerdo con la presente invención, la resina pegajosa usada en la capa adhesiva es un derivado de rosina (por ejemplo, rosina, éster de glicerol de rosina, rosina hidrogenada, éster de glicerol de rosina hidrogenada, o éster de rosina de pentaeritritol), resina alicíclica de hidrocarburo saturado, resina de hidrocarburo alifático, resina de terpeno o resina de maleato. Entre éstas, son especialmente preferibles, el éster de glicerol de rosina hidrogenada, la resina alicíclica de hidrocarburo saturado, la resina de hidrocarburo alifático y la resina de terpeno.

Se pueden usar estas resinas pegajosas solas o en combinación. Se pueden añadir estas resinas pegajosas de manera preferible en el intervalo entre 10 y 70% del peso total de la composición de la capa adhesiva, de manera más preferible entre un 15 y un 60% en peso, y lo más preferible entre un 20 y un 50% en peso, considerando la fuerza adhesiva y la irritación de la piel tras el despegue de la formulación de parche.

En la formulación de parche para uso externo de acuerdo con la presente invención, la capa adhesiva puede contener aditivos tales como antioxidantes, cargas, entrecruzantes, conservantes y asorbentes UV, si se requiere.

Los ejemplos de antioxidantes incluyen tocoferoles y los derivados de los mismos, ácido ascórbico, ascorbato de estearoílo, ácido norhidroguaiarético, dibutil-hidroxitolueno (BHT) y butil-hidroxianisol.

Los ejemplos de cargas incluyen carbonato de calcio, carbonato de magnesio, silicatos (por ejemplo, silicato de aluminio y silicato de magnesio), ácido silícico, sulfato de bario, sulfato de calcio, zincato de calcio, óxido de zinc y dióxido de titanio.

Los ejemplos de entrecruzantes incluyen resina de termoset, tal como amino resina, resina de fenol, resina epoxi, resina alquid y poliéster insaturado, compuestos de isocianato, compuestos de isocianato bloqueado, entrecruzantes orgánicos y entrecruzantes inorgánicos, tales como metales o compuestos metálicos.

Los ejemplos de conservantes incluyen p-hidroxibenzoato de etilo, p-hidroxibenzoato de propilo y p-hidroxibenzoato de butilo.

Los ejemplos de absorbentes UV incluyen los derivados del ácido p-aminobenzoico, los derivados del ácido antranílico, los derivados del ácido salicílico, los derivados d coumarina, los compuestos basados en aminoácidos, los derivados de la imidazolina, los derivados de pirimidina y los derivados de dioxano.

En la formulación de parche para uso externo de acuerdo con la presente invención, se pueden añadir de manera preferible estos aditivos, tales como antioxidantes, rellenos, entrecruzantes, conservantes y absorbentes UV en un 10% en peso o menos en total del peso total de la composición de la capa adhesiva, de manera preferible en un 5% en peso o menos, y lo más preferible en un 2% en peso o menos.

Un procedimiento para producir una formulación de parche de acuerdo con la presente invención, que tenga una composición descrita anteriormente y para uso externo, puede no estar limitado por su aplicación. Como ejemplo, tras fundir térmicamente una composición de matriz que contiene un fármaco y a continuación recubrir éste sobre un trozo de papel antiadhesivo o un sustrato, se puede ligar el recubrimiento al sustrato o a un trozo de papel antiadhesivo con el fin de preparar la formulación de parche. De manera adicional, tras disolver la composición de matriz que contiene el fármaco en un solvente, tal como tolueno, hexano o acetato de etilo, moldeando a continuación la solución sobre un trozo de papel antiadhesivo o el sustrato, y secando de manera adicional el recubrimiento mediante evaporación del solvente, se puede ligar el recubrimiento al sustrato o a un trozo de papel antiadhesivo con el fin de preparar la formulación de parche.

La formulación de parche para uso externo de acuerdo con la presente invención es de manera preferible un sistema no soluble en agua, que no contiene agua.

De manera adicional, proporcionando que la formulación de parche para uso externo de acuerdo con la presente invención comprenda un fármaco básico, una sal de ácido orgánico y un ácido orgánico, la otra composición o el material de cualquier otro componente puede ser de cualquier tipo o cualquier clase.

La capa de apoyo, que se puede establecer para soportar la capa adhesiva, se puede formar a partir de un sustrato elástico o no elástico. Se puede seleccionar el sustrato entre, por ejemplo, paño, paño no tejido, poliuretano, poliéster, acetato de polivinilo, cloruro de polivinilideno, polietileno, tereftalato de polietileno, lámina de aluminio y materiales compuestos de los mismos.

Se puede formar el recubrimiento despegable, que se puede establecer sobre la capa adhesiva usando película hecha de, por ejemplo, tereftalato de polietileno, poliéster, cloruro de polivinilo, o cloruro de polivinilideno, o película laminada de calidad papel o similar con poliolefina, estando cada película siliconizada en el lado que contacta con la capa adhesiva.

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Ejemplos

Se describirá con más detalle la presente invención por medio de los siguientes ejemplos. En los Ejemplos, Ejemplos Comparativos y Ejemplos de Ensayo, se pretende que "%" signifique "% en peso".

Ejemplo 1

100

Se añadieron desde a partir de estos componentes, ácido tartárico, acetato de sodio, pirotiodecano y clorhidrato de tizanidina a acetato de etilo y a continuación se agitaron a temperatura ambiente para disolverlos. A continuación se añadió una solución de polímero adhesivo acrílico en acetato de etilo y el entrecruzante de isocianato y se agitaron, y se moldeó la solución obtenida de esta manera en una película de tereftalato de polietileno (PET: 30 \mum). Se entrecruzó térmicamente el recubrimiento a 90ºC durante 15 minutos para formar una capa adhesiva de 50 \mum de espesor, y a partir de ahí se preparó una formulación de parche de acuerdo con la presente invención.

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Ejemplo 2

101

Se disolvieron desde a partir de éstos, los componentes, excepto el acetato de sodio, el ácido láctico y el clorhidrato de oxibutina, y se mezclaron en tolueno. A continuación, se añadieron y dispersaron los componentes restantes hasta que se volvió homogénea la mezcla, y a continuación se moldeó ésta en una película de PET (30 \mum) con el fin de formar una capa adhesiva de 50 \mum de espesor. A partir de ahí, se preparó una formulación de parche de acuerdo con la presente invención.

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Ejemplo 3

102

Se disolvieron desde a partir de éstos, los componentes, excepto el acetato de sodio, el ácido cítrico y el clorhidrato de oxibutina y se mezclaron en tolueno. A continuación, se añadieron y dispersaron los componentes restantes hasta que se volvió homogénea la mezcla, y a continuación se moldeó ésta en una película de PET (30 \mum) con el fin de formar una capa adhesiva de 50 \mum de espesor. A partir de ahí, se preparó una formulación de parche de acuerdo con la presente invención.

Ejemplo 4

103

Se disolvieron desde a partir de éstos, los componentes, excepto el acetato de sodio, el ácido málico y el clorhidrato de tizanidina y se mezclaron en ciclohexano. A continuación, se añadieron y dispersaron los componentes restantes hasta que se volvió homogénea la mezcla, y a continuación se moldeó ésta en una película de PET (30 \mum) con el fin de formar una capa adhesiva de 50 \mum de espesor. A partir de ahí, se preparó una formulación de parche de acuerdo con la presente invención.

Ejemplo 5

105

Se disolvieron desde a partir de éstos, los componentes, excepto el acetato de sodio, el ácido benzoico y el clorhidrato de tizanidina y se mezclaron en ciclohexano. A continuación, se añadieron y dispersaron los componentes restantes hasta que se volvió homogénea la mezcla, y a continuación se moldeó ésta en una película de PET (30 \mum) con el fin de formar una capa adhesiva de 50 \mum de espesor. A partir de ahí, se preparó una formulación de parche de acuerdo con la presente invención.

Ejemplo 6

106

Se disolvieron desde a partir de éstos, los componentes, excepto el acetato de sodio, el ácido salicílico y el clorhidrato de tizanidina y se mezclaron en ciclohexano. A continuación, se añadieron y dispersaron los componentes restantes hasta que se volvió homogénea la mezcla, y a continuación se moldeó ésta en una película de PET (30 \mum) con el fin de formar una capa adhesiva de 50 \mum de espesor. A partir de ahí, se preparó una formulación de parche de acuerdo con la presente invención.

Ejemplos comparativos 1 a 6

Los Ejemplos comparativos 1 a 6 corresponden a los Ejemplos 1 a 6, de manera respectiva, y estos procedimientos siguieron a aquellos de los Ejemplos 1 a 6, de manera respectiva, excepto en que no se añadió el acetato de sodio usado en los Ejemplos 1 a 6, para preparar una formulación de parche de acuerdo con la presente invención.

Ejemplos comparativos 7 a 9

Los Ejemplos comparativos 7 a 9 corresponden a los Ejemplos 1 a 3, de manera respectiva, y estos procedimientos siguieron a aquellos de los Ejemplos 1 a 3, de manera respectiva, excepto en que no se añadieron los respectivos ácidos orgánicos usados en los Ejemplos 1 a 3, para preparar una formulación de parche de acuerdo con la presente invención.

Ejemplo comparativo 10

El Ejemplo comparativo 10 corresponde al Ejemplo 4, y este procedimiento siguió al del Ejemplo 4, excepto en que no se añadió el ácido orgánico usado en el Ejemplo 4, para preparar un parche de formulación de acuerdo con la presente invención.

Ejemplo de ensayo 1

Ensayo in vitro de absorción percutánea

Se escindieron las porciones dorsales de la piel en ratones sin pelo (de entre 6 a 9 semanas de edad). Después que se retiró cuidadosamente cada porción del grueso de la cara dérmica, se ajustó el flujo a través de la célula de tal manera que la cara dérmica pudiera entrar en contacto con la fase receptora. De manera adicional, en el flujo a través de la célula, el agua que se mantuvo a 37ºC se hizo circular hacia el exterior de la fase receptora. Se ligó cada parche (con un área de 5 cm^{2}, en la que se aplicó la formulación del fármaco) que se preparó en los Ejemplos 1 a 6 y en los Ejemplos comparativos 1 a 10 sobre la capa córnea de cada porción de la piel dorsal aislada, y a continuación se hizo fluir la fase receptora, es decir, la solución salina fisiológica a la velocidad de aproximadamente 5 ml por hora. Se muestreó una pequeña fracción de la solución salina cada 2 horas hasta 24 horas pasadas desde el comienzo, a la vez que se monitorizaba de manera precisa el caudal de la fase receptora. A partir de ahí, se analizó cada muestra de la fase receptora con respecto a la concentración del fármaco mediante cromatografía líquida de alta resolución con el fin de calcular la permeación acumulativa de la piel, la Q del fármaco de acuerdo con la siguiente ecuación.

\text{Permeación acumulada de la piel} \ [Q] \ (\mu g \ / \ cm^{2}) = [\text{concentración del fármaco}\ (\mu g \ / \ ml) \ x \ flujo \ (ml)] / \text{área aplicada de la formulación del fármaco} \ (cm^{2})

Se define el flujo de permeación de la piel como un cambio en la permeación por unidad de tiempo, y se expresa usando el tiempo, t, como sigue

Flujo \ (\mu g \ / \ cm^{2} \ / \ h) = \Delta Q \ (\mu g \ / \ cm^{2}) \ / \ \Delta t \ (h)

El valor mayor del flujo para una formulación, la mejor absorción percutánea derivada de él. En la Tabla 1 se muestran los resultados.

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Ejemplo de ensayo 2

Ensayo de estabilidad de la formulación

Se almacenó cada parche para uso externo que se preparó en los Ejemplos 1 a 6 y en los Ejemplos comparativos 1 a 10 a 25ºC durante 3 meses, y a continuación se observó directamente para ver si se había producido o no la cristalización del anterior. En caso de que se produzca la cristalización con el lapso de tiempo, la apariencia del parche que cambia es el punto de control de su calidad, y de esta manera no se considera estable como formulación farmacéutica. Además, la cristalización altera la característica de dosificación y la propiedad adhesiva de la formulación, razonándose de manera adicional que es inestable. En la Tabla 1 se muestran también los resultados.

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Evaluación global de la absorción percutánea y estabilidad de la formulación

Con respecto a los Ejemplos 1 a 6 y a los Ejemplos comparativos 1 a 10, un ejemplo en el que se consideraron buenas la absorción percutánea y la estabilidad de la formulación se marcó con un círculo abierto, mientras que un ejemplo en el que únicamente una o ninguna de estas propiedades fue buena se marcó con aspa, basándose en los resultados de los Ejemplos de ensayo 1 y 2 anteriores. En la Tabla 1 se muestran también los resultados.

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TABLA 1

1

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Como resulta evidente a partir de los resultados que se muestran en la Tabla 1, los parches para uso externo de los Ejemplos 1 a 6 en los que se combinaron un fármaco básico, un ácido orgánico y una sal de ácido orgánico fueron buenos en la absorción percutánea y la estabilidad. Por el contrario, los parches para uso externo de los Ejemplos Comparativos 1 a 6 en los que únicamente se combinaron un fármaco básico y un ácido orgánico fueron buenos en la estabilidad pero muy bajos en la absorción percutánea. De manera adicional, los parches para uso externo de los Ejemplos comparativos 7 a 10 en los que únicamente se combinaron un fármaco básico y un ácido orgánico fueron buenos en la absorción percutánea pero muy malos en la estabilidad.

Aplicabilidad industrial

La presente invención proporciona una formulación de parche que comprende un fármaco básico, y que tiene una buena propiedad de absorción percutánea del fármaco de la anterior y una buena estabilidad.

Claims

1. Una formulación de parche para uso externo que comprende un fármaco básico, un ácido orgánico y una sal de ácido orgánico como componentes esenciales, caracterizada porque la formulación de parche es no acuosa

2. La formulación de parche para uso externo de acuerdo con la reivindicación 1, caracterizada porque el fármaco básico es una sal de adición de ácido del mismo.

3. La formulación de parche para uso externo de acuerdo con la reivindicación 1, caracterizada porque el ácido orgánico es un ácido carboxílico que tiene de 2 a 7 átomos de carbono.

4. La formulación de parche para uso externo de acuerdo con la reivindicación 1 ó 3, caracterizada porque el ácido orgánico es al menos un ácido seleccionado entre el grupo constituido por los ácidos acético, láctico, tartárico, cítrico, málico, benzoico y salicílico.

5. La formulación de parche para uso externo de acuerdo con la reivindicación 1, caracterizada porque la sal de ácido orgánico es una sal metálica de un ácido carboxílico.

6. La formulación de parche para uso externo de acuerdo con la reivindicación 1 ó 5, caracterizada porque la sal de ácido orgánico es acetato de sodio.

7. La formulación de parche para uso externo de acuerdo con la reivindicación 1, caracterizada por comprender 0,1 a 20% en peso del fármaco básico, 0,01 a 20% en peso del ácido orgánico y 0,01 a 20% en peso de la sal de ácido orgánico, en base al del peso total de la composición de la capa adhesiva.

8. La formulación de parche para uso externo de acuerdo con la reivindicación 2, caracterizada porque la relación de la sal de adición de ácido del fármaco básico a la sal del ácido orgánico, oscila entre 5:1 y 1:5 (por relación equivalente).

9. La formulación de parche para uso externo de acuerdo con la reivindicación 2, caracterizada porque la relación de la sal de adición de ácido del fármaco básico al ácido orgánico, oscila entre 5:1 y 1:5 (por relación equivalente).

10. La formulación de parche para uso externo de acuerdo con la reivindicación 1, caracterizada porque la relación de la sal de adición de ácido del fármaco básico a la sal de ácido orgánico, oscila entre 3:1 y 1:20 (por relación equivalente).

11. La formulación de parche para uso externo de acuerdo con la reivindicación 2, caracterizada porque la sal de adición de ácido del fármaco básico es al menos un agente seleccionado entre el grupo constituido por hipnóticos/sedantes, analgésicos antiinflamatorios antipiréticos, agentes antimigraña, estimulantes/antihipnóticos, antipsiconeuróticos, anestésicos locales, agentes para los órganos urinarios, relajantes del músculo esquelético, agentes para los nervios autónomos, agentes anti-Parkinsonianos, antihistamínicos, broncodilatadores, cardiotónicos, vasodilatadores coronarios, vasodilatadores periféricos, agentes para los órganos circulatorios, antiarrítmicos, antialérgicos, agentes antivértigo, antieméticos del receptor de la anti-serotonina y analgésicos narcóticos.