ES2645470T3 - Moduladores del receptor cxcr7 - Google Patents

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ES2645470T3 ES14730591.6T ES14730591T ES2645470T3 ES 2645470 T3 ES2645470 T3 ES 2645470T3 ES 14730591 T ES14730591 T ES 14730591T ES 2645470 T3 ES2645470 T3 ES 2645470T3
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Philippe Guerry
Thierry Kimmerlin
Francois LEHEMBRE
Julien Pothier
Hervé SIENDT
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Abstract

Un compuesto de fórmula (I) **Fórmula** en la que -presenta NR5, e Y representa CHRY en la que RY representa hidrógeno, o alquilo (C1-3); y -y R3b junto con el átomo de carbono al cual están unidos para formar un grupo carbonilo, o -de R2a, R2b, R3a y R3b representan independientemente hidrógeno, o alquilo (C1-3); y el resto de R2a, R2b, R3a y R3b representan hidrógeno; o -presenta CHRX en la que RX representa hidrógeno, o alquilo (C1-3), e Y representa NR5; y -y R2b junto con el átomo de carbono al cual están unidos para formar un grupo carbonilo, o -de R2a, R2b, R3a y R3b representan independientemente hidrógeno, o alquilo (C1-3); y el resto de R2a, R2b, R3a y R3b representan hidrógeno; o -presenta NR5 e Y representa un enlace directo; R2a y R2b ambos representan hidrógeno; y R3a y R3b ambos representan hidrógeno; o -presenta NR5, Y representa -C(O)-; y R2a, R2b R3a y R3b todos representan hidrógeno; o -presenta -C(O)-, Y representa NR5; y R2a, R2b R3a y R3b todos representan hidrógeno; R5 representa -ilo (C1-6); -lo (C1-4) mono-sustituido con alcoxi (C1-3), ciano, vinilo; etinilo, o alcoxi (C1-3)-carbonilo; -R10 en la que R10 representa alquilo (C1-5); alcoxi (C1-5); fenilo; fenil-oxi-; fenil-alquil (C1-3)-; fenil-alquil (C1-3)-oxi-; cicloalquil (C3-6)- alquilo (C1-3); alquenoxi (C3-4); alquinoxi (C3-4); fluoroalquilo (C1-3); fluoroalcoxi (C1-3); alcoxi (C1-3)-alcoxi (C2-3); alcoxi (C1-3)-alquilo (C1-3); cicloalquilo (C3-6) que contiene opcionalmente un átomo de oxígeno en el anillo, en la que dicho cicloalquilo está opcionalmente mono- o di-sustituido en el que los sustituyentes independientemente son flúor o fluoroalquilo (C1); heteroarilo de 5 miembros no sustituido; o -25 NR10aR10b en la que R10a y R10b representan independientemente hidrógeno, alquilo (C1-4) o cicloalquilo (C3-6), o R10a y R10b junto con el nitrógeno al que están unidos para formar un anillo saturado de 5 a 7 miembros; --R11 en la que R11 representa alquilo (C1-5) o fenilo; -roalquilo (C2-4); -oalquilo (C3-6) que contiene opcionalmente un átomo de oxígeno en el anillo; -oalquil (C3-6)-alquilo (C1-3), en el que el grupo cicloalquilo (C3-6) contiene opcionalmente un átomo de oxígeno en el anillo; en el que dicho cicloalquilo está opcionalmente sustituido con uno o dos sustituyentes metilo; -l-alquil (C0-3)-, o heteroaril-alquil (C0-3)- de 5 o 6 miembros, en el que el fenilo o heteroarilo de 5 o 6 miembros está independientemente sin sustituir, o mono-, o di-sustituido, en el que los sustituyentes se seleccionan independientemente entre alquilo (C1-4), alcoxi (C1-4), halógeno, fluoroalquilo (C1-3), fluoroalcoxi (C1-3), y ciano; (R1)n representa uno o dos sustituyentes opcionales seleccionados independientemente entre alquilo (C1-4), alcoxi (C1-4), halógeno, fluoroalquilo (C1-3), fluoroalcoxi (C1-3), y ciano; L1 representa un grupo ligante de uno o dos miembros seleccionado entre -NH-CH2-*; -NR16a-CH2-* en la que R16a representa alquilo (C1-3); -NH-CHR16b-* en la que R16b representa alquilo (C1-3); -NH-CR16cR16d-* en la que 40 R16c y R16d junto con el carbono al que están unidos para formar un anillo cicloalquilo (C3-6); -CH2-NH-*; -O-CH2-*; -O-CHR17a-* en la que R17a representa alquilo (C1-3); -O-CR17bR17c-* en la que R17b y R17c junto con el carbono al que están unidos para formar un anillo cicloalquilo (C3-6); -CH2-; -CH2CH2-; -CH>=CH-; y -CH>=C(CH3)-*; en la que los asteriscos indican el enlace con el que el grupo L1 está unido al grupo carbonilo; L2 representa -alquilen (C1-4)- o -alquenilen (C3-4)-; Ar1 representa fenilo, o heteroarilo de 5 o 6 miembros; en el que dicho fenilo o heteroarilo de 5 o 6 miembros está independientemente sin sustituir, mono-, di-, o tri-sustituido, en el que los sustituyentes se seleccionan independientemente entre alquilo (C1-4); alcoxi (C1-4); fluoroalquilo (C1-3); fluoroalcoxi (C1-3); halógeno; ciano; o NR18aR18b en la que R18a y R18b representan independientemente hidrógeno o alquilo (C1-3); y R4 representa -lo (C2-6); -ilo (C2-5) que está mono-sustituido con alcoxi (C1-4), benciloxi, ciano, o hidroxi; o di-sustituido en el que los sustituyentes se seleccionan independientemente entre alcoxi (C1-3), o hidroxi -roalquilo (C2-3) que está opcionalmente sustituido adicionalmente con un hidroxi; -uilen (C2-4)-NR6R7, en el que R6 y R7 representan independientemente hidrógeno; alquilo (C1-4); -CO-alcoxi (C1-4); alquenilo (C3-5); alquinilo (C3-4); bencilo; -SO2-alquilo (C1-3); fluoroalquilo (C2-3); o cicloalquilo (C3-6) o cicloalquil (C3-6)-alquilo (C1-3), en el que en los grupos anteriores el grupo cicloalquilo (C3-6) contiene opcionalmente un átomo de oxígeno en el anillo, y en el que dicho grupo cicloalquilo (C3-6) está opcionalmente sustituido con metilo; - en (C1-3)-CO-R8, en el que R8 representa alcoxi (C1-4); o R8 representa NR81R82 en la que R81 y R82 representan independientemente hidrógeno o alquilo (C1-4), o R81 y R82 junto con el nitrógeno al que están unidos para formar un anillo saturado de 4 a 6 miembros opcionalmente sustituido con dos sustituyentes flúor; -uilen (C1-3)-SO2-R9 en el que R9 representa alquilo (C1-3), o amino; -oalquilo (C3-6) o cicloalquil (C3-6)-alquilo (C1-3), en el que el grupo cicloalquilo está opcionalmente mono-sustituido con -CO-alcoxi (C1-4) o hidroxi; -rociclilo (C4-7) o heterociclil(C4-7)-alquilo (C1-3), en los que en los grupos anteriores, el heterociclilo (C4-7) contiene independientemente uno o dos heteroátomos en el anillo independientemente seleccionados entre nitrógeno, azufre y oxígeno; en los que en los grupos anteriores dicho heterociclilo (C4-7) está 20 independientemente sin sustituir, o mono-, o di-, o tri-sustituido en el que los sustituyentes se seleccionan independientemente entre: -ustituyente oxo unido a un átomo de carbono en el anillo en posición alfa a un nitrógeno del anillo; y o -sustituyentes metilo unidos a un átomo de carbono en el anillo en posición alfa a un átomo de nitrógeno en el anillo; y/o -sustituyentes oxo en un átomo del anillo de azufre en el anillo; y/o -ilo (C1-4) o -CO-alcoxi (C1-4) unidos a un átomo de nitrógeno del anillo que tiene una valencia libre; y/o -sustituyentes flúor unidos a un átomo de carbono en el anillo; y/o -l caso de un grupo heterociclil(C4-7)-alquilo (C1-3), metilo unido a un átomo de carbono en el anillo que está unido al grupo ligante alquilo (C1-3); -o-2,3-dihidropiridin-4-il-alquilo (C1-2); -l-alquil (C1-3)-, o heteroaril-alquil (C1-3)- de 5 o 6 miembros, en los que el fenilo o heteroarilo de 5 o 6 miembros está independientemente sin sustituir, mono-, o di-sustituido, en los que los sustituyentes se seleccionan independientemente entre alquilo (C1-4), alcoxi (C1-4), halógeno, fluoroalquilo (C1-3), fluoroalcoxi (C1-3), y ciano; o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo.

Description

DESCRIPCIÓN
Moduladores del receptor CXCR7
La presente invención se refiere a moduladores del receptor CXCR7 novedosos de fórmula (I) y a su uso como productos farmacéuticos. La invención se refiere además a aspectos relacionados incluyendo procedimientos para la preparación de los compuestos, composiciones farmacéuticas que contienen uno o más compuestos de fórmula (I), 5 y su uso como moduladores del receptor CXCR7. La invención se refiere además a los compuestos de fórmula (I) y su uso como productos farmacéuticos en combinación con uno o más agentes terapéuticos y/o radioterapia en el tratamiento de cánceres, especialmente en el tratamiento de glioma maligno, en particular glioblastoma multiforme.
Los receptores de quimiocina son un grupo de receptores acoplados a proteína G (GPCR, por sus siglas en inglés) que se unen a ligandos de quimiocina peptídicos con elevada afinidad. La función predominante de los receptores 10 de quimiocina consiste en guiar el tráfico de los leucocitos hacia los órganos y tejidos linfoides en condiciones de reposo así como también durante la inflamación, pero también se ha reconocido un papel para ciertos receptores de quimiocina sobre las células no hematopoyéticas y sus progenitores.
Las redes de señalización y perfiles metabólicos de células cancerosas difieren de una manera dependiente del microambiente. Este es un motivo principal de la falta de respuesta terapéutica de los tumores en ciertos sitios de 15 órganos y de metástasis tumoral en comparación con los tumores primarios. CXCL12 (alias factor derivado de células de estromas 1, SDF–1; alias factor estimulador del crecimiento de células Pre–B, PBSF), un quimioatrayente derivado de estroma, ejerce efectos antiapoptóticos, exhibe propiedades proangiogénicas y desempeña un papel clave en la siembra de células tumorales circulantes hacia sitios metastásicos. CXCL12 se une y activa dos receptores, CXCR7 (alias ACKR3, alias RDC1, alias CMKOR1, alias GPR159) y CXCR4 (alias Fusin, alias receptor 20 de dominio de transmembrana siete derivado de leucocitos; LESTR, alias D2S201E, alias receptor de segmento de transmembrana siete, alias HM89, alias proteína asociada a lipopolisacáridos 3; lap3, alias proteína asociada a LPS 3).
La expresión del receptor CXCL12 CXCR7 se correlaciona con el progreso de enfermedades en cáncer (entre otros en cáncer de próstata refractario a hormonas, en carcinoma de células renales, cáncer de cuello uterino, carcinoma 25 de tiroides papilar, cáncer de vejiga, sarcoma de Ewing, cánceres colorrectales, cáncer de pulmón, meningiomas, linfoma de MALT y en tumores en el cerebro). CXCR7 es también expresado en carcinoma hepatocelular, cáncer de mama, osteosarcoma, leucemia, cáncer de vesícula biliar, rabdomiosarcoma alveolar, mieloma, cáncer de pulmón de células no pequeñas, cánceres orales y cáncer de páncreas (para una revisión véase Sun y col.; CXCL12/CXCR4/CXCR7 Chemokine Axis and Cancer Progression; Cancer Metastasis Rev. 2010, 29(4), 709–722). 30
El silenciamiento y direccionamiento de CXCR7 han demostrado reducir el crecimiento tumoral en modelos de enfermedad experimentales como agentes únicos, o en combinación con terapias citotóxicas [Wang y col.; The role of CXCR7/RDC1 as a chemokine Receptor for CXCL12/SDF–1 in prostate cancer; Journal of Biochemical Chemistry 2008, 293(7), 4283–4294; Ebsworth y col.; The effect of the CXCR7 inhibitor CCX662 on survival in the ENU rat model of gliobastoma; J Clin Oncol 2012, 30, (supl; resumen e13580); Zheng y col.; Chemokine receptor CXCR7 35 regulates the invasion, angiogenesis and tumor growth of human hepatocellular carcinoma cells; Journal of Experimental and Clinical Cancer Research. 2010, 29: 31; Miao y col.; CXCR7 (RDC1) promotes breast and lung tumor growth in vivo and is expressed on tumor associated vasculature; PNAS 2007, 104(40), 15735–15740; Burns y col.; A novel chemokine receptor for SDF–1 and I–TAC involved in cell survival, cell adhesion, and tumor development; Journal of Experimental Medicine 2006, 203(9), 2201–2213; Walters y col.; "Inhibition of CXCR7 40 extends survival following irradiation of brain tumours in mice and rats", British Journal of Cancer (2014), 1–10 | doi: 10.1038/bjc.2013.830], incluyendo entre otros carcinoma hepatocelular, sarcoma de Kaposi, leucemia de células T, linfoma, carcinomas pulmonares, cáncer de mama, rabdomiosarcoma, cáncer de próstata, cáncer pancreático y glioblastoma; para alterar vasos sanguíneos asociados a tumores; para reducir la siembra de células tumorales; para reducir los resultados clínicos de artritis reumatoide; para reducir la severidad clínica de encefalomielitis autoinmune 45 experimental; para atenuar la hipertensión pulmonar inducida por hipoxia crónica, para inducir el comportamiento tipo ansiolítico, para activar una respuesta angiocrina para iniciar la regeneración hepática y resolver la fibrosis, y para mejorar los efectos beneficiosos de las terapias a base de células madre mesenquimales para la lesión por reperfusión/isquémica renal [Cruz–Orengo y col.; CXCR7 influences leukocyte entry into the CNS parenchyma by controlling abluminal CXCL12 abundance during autoimmunity; Journal of Experimental Medicine 2011, 208(2), 327–50 339; Sartina y col.; Antagonism of CXCR7 attenuates chronic hypoxia–induced pulmonary hypertension; Pediatric Research 2012, 71(6), 682–688; Watanabe y col.; Pathogenic role of CXCR7 in artritis reumatoide; Arthritis and Rheumatism 2010, 62(11), 3211–3220; Ding y col., Divergent angiocrine signals from vascular niche balance liver regeneration and fibrosis; Nature 2014; 505(7481):97–102; Ikeda y col., Modulation of Circadian Glucocorticoid Oscillation via Adrenal Opioid–CXCR7 Signaling Alters Emotional Behavior; Cell 2013, 155(6):1323–36]. 55
Estudios recientes han proporcionado pruebas en aumento en cuanto a que la activación de la vía de CXCL12 es un mecanismo potencial de resistencia tumoral tanto a terapias convencionales como a los agentes biológicos por medio de acciones complementarias múltiples: (i) promoviendo directamente la supervivencia de células cancerosas, invasión, y el fenotipo de células iniciadoras de tumores y/o madre del cáncer; (ii) reclutando "estroma distal" (es decir, células derivadas de médula ósea mieloide) para facilitar indirectamente la recurrencia y metástasis tumoral; y 60
(iii) promoviendo la angiogénesis directamente o en forma paracrina. Duda DG y col. (Clin Cancer Res; 2011, 17(8); 2074–80) describieron recientemente datos preclínicos y clínicos que respaldan el potencial uso de agentes anti–CXCL12 incluyendo moduladores de CXCR7 como sensibilizadores a terapias actualmente disponibles en tratamientos contra el cáncer. Se describieron moduladores de la vía de CXCL12 para conducir a cambios de propiedades tumorales, alterando el reclutamiento de células infiltrantes inmunes e inflamatorias e inhibiendo la 5 vasculogénesis (Brown BJ, Semin Radiat Oncol; 2013, 23(4); 281–7). Kioi y col. (J clin invest; 2010, 120(3); 694–705) demostraron que la inhibición farmacológica de la vía de CXCL12 evitó que flujo entrante en tumores de algunos monocitos y el desarrollo de postirradiación de vasculatura tumoral funcional dando como resultado la anulación del recrecimiento tumoral.
Específicamente, el potencial papel de CXCR7 en tumores cerebrales, glioma maligno y en glioblastoma multiforme 10 se conoce de la bibliografía técnica. Los moduladores de la vía de CXCL12 incluyendo los moduladores de CXCR7 se han mencionado como potenciales agentes terapéuticos para tratar el cáncer cerebral en combinación con agentes quimioterápicos o radioterapia. Por ejemplo, Hattermann y col. (Cancer research, 2010, 70 (8):3299–3308) enseñan que la "estimulación de CXCL12 evitó la apoptosis inducida por camptotecina y temozolomida y que un antagonista de CXCR7 redujo el efecto antiapoptótico de CXCL12". Los autores concluyeron que "CXCR7 es un 15 receptor funcional para CXCL12 en astrocitomas/glioblastomas e interviene en la resistencia a apoptosis inducida por fármacos". Además, Hattermann y col. (Oncology reports, 27: 1348–1352, 2012) enseñan que "CXCL12 anula el efecto antiproliferativo de temozolomida". Los autores también enseñan que este efecto podría ser anulado casi por completo mediante un antagonista específico de CXCR7, "lo que indica que el efecto antiapoptótico de CXCL12 está mediado principalmente por medio de CXCR7". Ebsworth y col. (Neuro Oncol (2013) 15 (supl 3):iii37–iii61. ET–023) 20 enseñan que un antagonista de CXCR7 prolonga significativamente la supervivencia cuando se administra en combinación con radioterapia en un modelo de rata de glioblastoma. Este hallazgo es respaldado por otro estudio por Ebsworth y col. (J Clin Oncol 30, 2012 (supl; resumen e13580) que desvela que la inhibición in vivo de CXCR7 en conjunto con radioterapia da como resultado una extensión significativa del tiempo de supervivencia en otro modelo de rata de glioblastoma. Por añadidura, Liu SC y col. (Neuro–Oncology 2014; 16(1):21–28) enseñan que la 25 inhibición de CXCL12 después de irradiación inhibe la recurrencia tumoral en tumores cerebrales autóctonos en ratas. Liu SC y col. (Neuro Oncol (2013) 15 (supl 3):iii189–iii190. RB–002. doi: 10.1093/neuonc/not188) también enseñan que la inhibición de CXCL12 en un modelo de metástasis cerebral después de irradiación produjo una marcada inhibición del crecimiento tumoral y prolongación de la vida útil en comparación con la irradiación solamente. Calatozzolo C y col. (Cancer Biology and Therapy 2011, 11:2, 1–12) enseñan en experimentos in vitro 30 que los antagonistas de CXCR7 mostraron una completa inhibición de la proliferación de glioma.
También se ha informado que CXCR7 se expresa en metástasis cerebrales (Salmaggi y col., Cancer Biology and therapy 2009, 8:17, 1–7). Los autores concluyeron que la vía de CXCL12/CXCR4/CXCR7 podría ser un objetivo interesante para posteriores investigaciones que investiguen el papel de esas moléculas en la invasión y proliferación de células metastásicas. 35
Adicionalmente, el agotamiento de CXCL12 sensibiliza a las células cancerosas a la quimioterapia in vivo y el tratamiento de CXCL12 bloquea la metástasis de carcinoma de colon. CXCR7 es también un receptor para CXCL11 (alias subfamilia b de pequeña citocina inducible, miembro 11; scyb11, alias proteína interferón–gamma–inducible 9; ip9, alias subfamilia b pequeña citocina inducible, miembro 9b; scyb9b) y Por tanto los moduladores de la actividad de CXCR7 también pueden utilizarse en indicaciones con patología asociada a CXCL11. CXCR7 funciona también 40 como un receptor para el péptido opioide BAM22 y sus péptidos relacionados (péptido E, péptidos BAM12, BAM14, BAM18) y Por tanto los moduladores de la actividad de CXCR7 posiblemente pueden ser empleados también en indicaciones con patologías asociadas a péptidos opioides (Ikeda y col. Cell 155, 1323–1336, 5 de Diciembre, 2013). CXCR7 también ha demostrado funcionar como un receptor depurador para CXCL12. Por tanto, el direccionamiento hacia CXCR7 ha demostrado alterar la concentración local de CXCL12 lo cual conduce a una desregulación del 45 gradiente de concentración de CXCL12. Las propiedades biológicas de los moduladores de CXCR7 incluyen por tanto, pero no se limitan a, cualquier función fisiológica y/o función celular ligada y/o controlada por CXCL12 (Duda y col.; CXCL12 (SDF1alfa)–CXCR4/CXCR7 pathway inhibition: an emerging sensitizer for anticancer therapies?; Clin. Cancer Res. 2011 17(8) 2074–2080; Naumann y col.; CXCR7 function as a scavenger for CXCL12 and CXCL11; Plos One 2010, 5(2)e9175). 50
La modulación de CXCR7 (usando pequeñas moléculas que antagonizan la unión de CXCL12 sobre CXCR7, o anticuerpos anti–CXCR7, o técnicas de interferencia de ARN para silenciar la expresión de CXCR7), modulación de CXCL12 de actividad/expresión, o expresión de CXCR7 puede asociarse, por tanto, con enfermedades y trastornos que incluyen cáncer, en particular carcinomas, leucemias, adenocarcinomas, gliomas malignos, glioblastoma multiforme, metástasis cerebrales, mielomas múltiples, carcinoma de células claras renales, cáncer de próstata, 55 adenocarcinoma pancreático, melanoma, melanoma metastásico, rabdomiosarcoma, carcinoma hepatocelular, tumores de colon, cáncer de mama, cáncer pulmonar de células no pequeñas, tumores orales, leucemia de células T del adulto, cáncer de vesícula biliar, tumores cerebrales, cáncer de esófago, sarcoma de Ewing, cáncer de vejiga, meningiomas, linfoma, tumores inducidos por virus, linfoma de Burkitt, linfoma de Hodgkin, linfoma de MALT, carcinoma de tiroides papilar, cáncer de cuello uterino, osteosarcoma, enfermedad linfoproliferativa, sarcoma de 60 Kaposi, y coriocarcinoma; linfoma de células B intraocular primario; inflamación; esclerosis múltiple; rechazo de aloinjerto renal; artritis reumatoide; encefalomielitis autoinmune; enfermedades desmielinizantes; lupus sistémico eritematoso; osteoartritis; enfermedades vasculares pulmonares; insuficiencia renal aguda; isquemia; enfermedad
intestinal inflamatoria; lesión del sistema nervioso central; trasplante de HSC; isquemia cerebral; hipertensión pulmonar; Síndrome urémico hemolítico asociada a la toxina Shiga; preeclampsia; rinosinusitis crónica; VIH/SIDA; aterosclerosis; lesión pulmonar aguda; asma; enfermedades que involucran metástasis mediada por CXCR7 y/o CXCL12 y/o CXCL11, quimiotaxis, adhesión celular, migración trans–endotelial, proliferación y/o supervivencia celular. Otros trastornos asociados a la modulación de CXCR7 pueden incluir retinopatía diabética proliferativa, 5 Encefalitis del virus del Nilo Occidental, lesión vascular y fibrosis pulmonar. Aun otros trastornos asociados a la modulación de CXCR7 pueden incluir hipertensión; fibrosis hepática; cirrosis; síndrome coronario agudo; trastornos relacionados con estrés; y enfermedades que involucran péptidos opioides.
El documento WO2009/076404 desvela ciertos compuestos de carboxamida que comprenden un anillo bicíclico, los cuales son antagonistas del receptor CCR2 de quimiocina. Los documentos WO1999/042456 y WO2002/046164 10 desvelan ciertos compuestos de tetrahidroisoquinolina los cuales son activos como moduladores del receptor AMPA positivos, respectivamente, como ligandos del receptor  de estrógeno.
La presente invención proporciona moduladores novedosos del receptor CXCR7 los cuales actúan como agonistas del receptor CXCR7 y/o como antagonistas funcionales, y pueden ser útiles para la prevención o tratamiento de enfermedades que responden a la activación de los receptores CXCL12 y/o receptores CXCL11; incluyendo 15 trastornos autoinmunes (por ejemplo artritis reumatoide, esclerosis múltiple, enfermedad intestinal inflamatoria, lupus sistémico eritematoso, nefritis lúpica, cistitis intersticial, enfermedad celíaca), enfermedades inflamatorias (por ejemplo asma, trastorno pulmonar obstructivo crónico, aterosclerosis, miocarditis, sarcoidosis), rechazo de trasplante, trasplante de células madre hematopoyéticas, fibrosis (por ejemplo cirrosis hepática), y especialmente cáncer. 20
imagen1
1) Un primer aspecto de la invención se refiere a compuestos de fórmula (I)
Fórmula (I)
en la que
 X representa NR5, e Y representa CHRY en la que RY representa hidrógeno, o alquilo (C1–3) (especialmente 25 metilo); y
 R3a y R3b junto con el átomo de carbono al cual están unidos para formar un grupo carbonilo, o
 dos de R2a, R2b, R3a y R3b representan independientemente hidrógeno, o alquilo (C1–3) (especialmente metilo);
y el resto de R2a, R2b, R3a y R3b representan hidrógeno; o
 X representa CHRX en la que RX representa hidrógeno, o alquilo (C1–3) (especialmente metilo), e Y representa 30 NR5; y
 R2a y R2b junto con el átomo de carbono al cual están unidos para formar un grupo carbonilo, o
 dos de R2a, R2b, R3a y R3b representan independientemente hidrógeno, o alquilo (C1–3) (especialmente metilo);
y el resto de R2a, R2b, R3a y R3b representan hidrógeno; o
 X representa NR5 e Y representa un enlace directo; R2a y R2b ambos representan hidrógeno; y R3a y R3b ambos 35 representan hidrógeno; o
 X representa NR5, Y representa –C(O)–; y R2a, R2b R3a y R3b todos representan hidrógeno; o
 X representa –C(O)–, Y representa NR5; y R2a, R2b R3a y R3b todos representan hidrógeno;
R5 representa
 alquilo (C1–6); 40
 alquilo (C1–4) mono sustituido con alcoxi (C1–3), ciano, vinilo; etinilo, o alcoxi (C1–3)–carbonilo;
 –CO–R10 en la que R10 representa alquilo (C1–5); alcoxi (C1–5); fenilo; fenil–oxi–; fenil–alquil (C1–3)–; fenil–alquil (C1–3)–oxi–; cicloalquil (C3–6)–alquilo (C1–3); alquenoxi (C3–4); alquinoxi (C3–4); fluoroalquilo (C1–3); fluoroalcoxi (C1–
3); alcoxi (C1–3)–alcoxi (C2–3); alcoxi (C1–3)–alquilo (C1–3); cicloalquil (C3–6) que contiene opcionalmente un átomo de oxígeno en el anillo, en la que dicho cicloalquilo está opcionalmente mono o di-sustituido en la que los sustituyentes independientemente son flúor o fluoroalquilo (C1); heteroarilo de 5 miembros no sustituido (especialmente furanilo); o –NR10aR10b en la que R10a y R10b representan independientemente hidrógeno, alquilo (C1–4) o cicloalquil (C3–6), o R10a y R10b junto con el nitrógeno al cual están unidos para formar un anillo saturado 5 de 5 a 7 miembros;
 –SO2–R11 en la que R11 representa alquilo (C1–5) o fenilo;
 fluoroalquilo (C2–4);
 cicloalquilo (C3–6) que contiene opcionalmente un átomo de oxígeno en el anillo;
 cicloalquilo (C3–6)–alquilo (C1–3), en el que el grupo cicloalquilo (C3–6) contiene opcionalmente un átomo de 10 oxígeno en el anillo; en el que dicho cicloalquilo está opcionalmente sustituido con uno o dos sustituyentes metilo;
 fenil–alquilo (C0–3)–, o heteroaril–alquilo (C0–3)– de 5 o 6 miembros, en los que el fenilo o heteroarilo de 5 o 6 miembros independientemente está especialmente no sustituido, o mono–, o di–sustituido, en los que los sustituyentes se seleccionan independientemente entre alquilo (C1–4) (especialmente metilo), alcoxi (C1–4) 15 (especialmente metoxi), halógeno, fluoralquilo (C1–3) (especialmente trifluorometilo), fluoroalcoxi (C1–3) (especialmente trifluorometoxi), y ciano;
(R1)n representa uno o dos sustituyentes opcionales (es decir, n representa el número entero 0, 1, o 2) independientemente seleccionado entre alquilo (C1–4) (especialmente metilo), alcoxi (C1–4) (especialmente metoxi), halógeno, fluoroalquilo (C1–3) (especialmente trifluorometilo), fluoroalcoxi (C1–3) (especialmente trifluorometoxi), y 20 ciano;
L1 representa un grupo de engarce de uno o dos miembros seleccionado entre –NH–CH2–*; –NR16a–CH2–* en la que R16a representa alquilo (C1–3) (especialmente metilo o etilo); –NH–CHR16b–* en la que R16b representa alquilo (C1–3) (especialmente metilo); –NH–CR16cR16d–* en la que R16c y R16d junto con el carbono al cual están unidos para formar un anillo cicloalquilo (C3–6) (especialmente un ciclopropilo); –CH2–NH–*; –O–CH2–*; –O–CHR17a–* en las que R17a 25 representa alquilo (C1–3) (especialmente metilo); –O–CR17bR17c–* en la que R17b y R17c junto con el carbono al cual están unidos para formar un anillo cicloalquilo (C3–6) (especialmente un ciclobutilo); –CH2–; –CH2CH2–; –CH=CH–; y –CH=C(CH3)–*; en la que los asteriscos indican el enlace con el cual el grupo L1 está unido al grupo carbonilo;
L2 representa –alquilen (C1–4)– o –alquenilen (C3–4)– (especialmente un grupo de engarce seleccionado entre –CH2–, –CH(CH3)–, –CH2–CH2–, –CH2–CH2–CH2–, *–CH2–CH=CH–, y *–CH2–C(CH3)=CH–, en la que los asteriscos indican 30 el enlace con el cual el grupo L2 está unido al átomo de nitrógeno de la amida);
Ar1 representa fenilo, o heteroarilo (especialmente piridinilo) de 5 o 6 miembros; en el que dicho fenilo o heteroarilo de 5 o 6 miembros está independientemente sin sustituir, mono–, di– o tri–sustituido, en los que los sustituyentes se seleccionan independientemente entre alquilo (C1–4) (especialmente metilo); alcoxi (C1–4) (especialmente metoxi); fluoroalquilo (C1–3) (especialmente trifluorometilo); fluoroalcoxi (C1–3) (especialmente trifluorometoxi); halógeno; 35 ciano; o NR18aR18b en la que R18a y R18b representan independientemente hidrógeno o alquilo (C1–3) (especialmente NR18aR18b representa dimetilamino); y
R4 representa
 alquilo (C2–6);
 alquilo (C2–5) el cual está mono-sustituido con alcoxi (C1–4), benciloxi, ciano, o hidroxi; o di-sustituido en el que los 40 sustituyentes se seleccionan independientemente entre alcoxi (C1–3), o hidroxi
 fluoroalquilo (C2–3) el cual está opcionalmente sustituido además con un hidroxi;
 –alquilen (C2–4)–NR6R7, en el que R6 y R7 representan independientemente hidrógeno; alquilo (C1–4); –CO–alcoxi (C1–4); alquenilo (C3–5); alquinilo (C3–4); bencilo; –SO2–alquilo (C1–3); fluoroalquilo (C2–3); o cicloalquilo (C3–6) o cicloalquil (C3–6)–alquilo (C1–3), en los que en los grupos mencionados anteriormente el grupo cicloalquilo (C3–6) 45 contiene opcionalmente un átomo de oxígeno en el anillo, y en los que dicho grupo cicloalquilo (C3-6) está opcionalmente sustituido con metilo;
 –alquilen (C1–3)–CO–R8, en el que R8 representa alcoxi (C1–4) (especialmente etoxi); o R8 representa NR81R82 en la que R81 y R82 representan independientemente hidrógeno o alquilo (C1–4), o R81 y R82 junto con el nitrógeno al cual están unidos para formar un anillo saturado de 4 a 6 miembros opcionalmente sustituido con dos 50 sustituyentes flúor (especialmente tal como NR81R82 representa amino, 3,3–difluorazetidinilo);
 –alquilen (C1–3)–SO2–R9 en el que R9 representa alquilo (C1–3) (especialmente metilo), o amino;
 cicloalquilo (C3–6) o cicloalquil (C3–6)–alquilo (C1–3), en los que el grupo cicloalquilo está opcionalmente mono-sustituido con –CO–alcoxi (C1–4) o hidroxi;
 heterociclilo (C4–7) o heterociclilo (C4–7)–alquilo (C1–3), en los que en los grupos mencionados anteriormente el 55 heterociclilo (C4–7) contiene independientemente uno o dos heteroátomos en el anillo independientemente seleccionados entre nitrógeno, azufre y oxígeno; en los que en los grupos mencionados anteriormente dicho heterociclilo (C4–7) está independientemente no sustituido, o mono-, di, o tri-sustituido en los que los sustituyentes se seleccionan independientemente entre:
 un sustituyente oxo unido a un átomo de carbono en el anillo en posición alfa a un nitrógeno del anillo 60 formando de ese modo junto con el nitrógeno un grupo amida, o, En el caso en que un oxígeno del anillo esté adicionalmente adyacente, un grupo carbamato, o, en el caso en que un segundo nitrógeno del anillo esté adicionalmente adyacente, un grupo urea); y/o
 dos sustituyentes metilo unidos a un átomo de carbono en el anillo en posición alfa a un átomo de nitrógeno en el anillo (formando así junto con el nitrógeno un grupo –C(CH3)2–N–); y/o
 dos sustituyentes oxo en un átomo de azufre del anillo en el anillo (formando así un grupo –SO2–); y/o
 alquilo (C1–4) (especialmente metilo) o –CO–alcoxi (C1–4) unido a un átomo de nitrógeno del anillo que tiene una valencia libre; y/o 5
 dos sustituyentes flúor unidos a un átomo de carbono en el anillo; y/o
 en el caso de un grupo heterociclilo (C4–7)–alquilo (C1–3), metilo unido a un átomo de carbono en el anillo el cual está unido al grupo de enlace alquilo (C1–3);
 2–oxo–2,3–dihidropiridin–4–il–alquilo (C1–2);
 fenil–alquilo (C1–3)–, o heteroaril–alquilo (C1–3)– de 5 o 6 miembros, en la que el fenilo o heteroarilo de 5 o 6 10 miembros está independientemente sin sustituir, mono-, o di-sustituido, en la que los sustituyentes se seleccionan independientemente entre alquilo (C1–4) (especialmente metilo, etilo), alcoxi (C1–4) (especialmente metoxi), halógeno, fluoroalquilo (C1–3) (especialmente trifluorometil), fluoroalcoxi (C1–3) (especialmente trifluorometoxi), y ciano.
Los compuestos de fórmula (I) pueden contener uno o más centros estereogénicos o asimétricos, tales como uno o 15 más átomos de carbono asimétricos. Los compuestos de fórmula (I) pueden estar así presentes como mezclas de estereoisómeros o preferentemente como estereoisómeros puros. Las mezclas de estereoisómeros pueden separarse en forma conocida por un experto en la técnica.
La presente invención incluye además compuestos de fórmula (I) isotópicamente marcados, especialmente marcados con 2H (deuterio) de acuerdo con las realizaciones 1) a 33), dichos compuestos son idénticos a los 20 compuestos de fórmula (I) excepto que uno o más átomos se han reemplazado cada uno por un átomo que tiene el mismo número atómico pero una masa atómica diferente de la masa atómica generalmente encontrada en la naturaleza. Los compuestos de fórmula (I) isotópicamente marcados, especialmente marcados con 2H (deuterio) y las sales de los mismos están dentro del alcance de la presente invención. La sustitución de hidrógeno con el isótopo más pesado 2H (deuterio) puede conducir a una mayor estabilidad metabólica, dando como resultado por 25 ejemplo, una vida media in–vivo aumentada o requerimientos de dosificación reducidos, o puede conducir a una reducción de la inhibición de las enzimas del citocromo P450, dando como resultado, por ejemplo, un perfil de seguridad mejorado. En una realización de la invención, los compuestos de fórmula (I) no están isotópicamente marcados, o están marcados solamente con uno o más átomos de deuterio. En una sub-realización, los compuestos de fórmula (I) no están isotópicamente marcados para nada. Los compuestos isotópicamente marcados de fórmula 30 (I) pueden prepararse de manera análoga a los procedimientos descritos más adelante, pero usando la variación isotópica apropiada de reactivos adecuados o materiales de partida adecuados.
imagen2
En la presente solicitud de patente, un enlace dibujado como una línea discontinua muestra el punto de unión del radical dibujado. Por ejemplo, el radical dibujado a continuación
35
es el grupo 1–metil–1H–benzoimidazol–2–ilo.
En el que la forma plural se utiliza para los compuestos, sales, composiciones farmacéuticas, enfermedades y similares, tiene el propósito de significar también un único compuesto, sal o similar.
Cualquier referencia a los compuestos de fórmula (I) de acuerdo con las realizaciones 1) a 33) debe entenderse como que se refiere también a las sales (y especialmente a las sales farmacéuticamente aceptables) de dichos 40 compuestos, según lo apropiado y conveniente.
La expresión "sales farmacéuticamente aceptables" se refiere a sales que retienen la actividad biológica deseada del compuesto en cuestión y exhiben efectos toxicológicos no deseados mínimos. Dichas sales incluyen sales de adición de ácido y/o base inorgánicas u orgánicas dependiendo de la presencia de grupos básicos y/o ácidos en el compuesto en cuestión. Para una referencia véase por ejemplo "Handbook of Phramaceutical Salts. Properties, 45 Selection and Use", P. Heinrich Stahl, Camille G. Wermuth (Eds.), Wiley–VCH, 2008; y "Pharmaceutical Salts y Co–crystals", Johan Wouters y Luc Quéré (Eds.), RSC Publishing, 2012.
Las definiciones proporcionadas en el presente documento tienen el propósito de ser aplicables en forma uniforme a los compuestos de fórmula (I), según lo definido en cualquiera de las realizaciones 1) a 31), y, mutatis mutandis, a lo largo de toda la descripción y las reivindicaciones a menos que una definición indique expresamente una definición 50 más amplia o más estrecha. Se entiende bien que una definición o definición preferida de un término define y puede reemplazar al término respectivo en forma independiente de (y en combinación con) cualquier definición o definición preferida de cualquiera o todos los otros términos según lo definido en la presente invención.
El término "halógeno" significa flúor, cloro, o bromo, preferentemente flúor o cloro.
El término "alquilo", utilizado solo o en combinación, se refiere a un grupo hidrocarburo de cadena recta o ramificada saturado que contiene uno a seis átomos de carbono. El término "alquilo (Cx–y)" (x e y son cada uno un número entero), se refiere a un grupo alquilo como se ha definido anteriormente, que contiene x a y átomos de carbono. Por ejemplo un grupo alquilo (C1–6) contiene entre uno y seis átomos de carbono. Son ejemplos de grupos alquilo metilo, 5 etilo, propilo, isopropilo, butilo, isobutilo, terc–butilo, 3–metil–butilo, 2,2–dimetil–propilo y 3,3–dimetil–butilo. Para evitar cualquier tipo de duda, en el caso en que un grupo sea denominado como por ejemplo propilo o butilo, se quiere decir que es n–propilo, respectivamente n–butilo. Se prefieren metilo y etilo. El más preferido es metilo. Son ejemplos de grupos alquilo (C2–6) como se emplean para R4 etilo, 3–metil–butilo y, además, 3,3–dimetil–butilo. Son ejemplos de grupos alquilo (C1–6) como se utilizan para R5 metilo, etilo, isopropilo, isobutilo, 2,2–dimetil–propilo, 3,3–10 dimetil–butilo, y, adicionalmente, propilo, 1–metil–propilo, y 1,2–dimetil–propilo; los grupos alquilo R5 preferidos son etilo, isobutilo y, adicionalmente, propilo. Son ejemplos de grupos alquilo (C1–5) como se utilizan para R10 metilo, etilo, isopropilo, isobutilo, y, adicionalmente, propilo, terc–butilo, y 2,2–dimetil–propilo, se prefieren metilo y etilo.
Son ejemplos de grupos alquilo (C2–5) sustituido como se utilizan para R4 2–metoxi–etilo, 2–hidroxi–etilo, 2–ciano–etilo, 2–benciloxi–etilo, 2–hidroxi–propilo, 2–hidroxi–2–metil–propilo, 3–hidroxi–3–metil–butilo, 2–metoxi–etilo, y 2–15 hidroxi–3–metoxi–propilo; especialmente 2–hidroxi–3–metoxi–propilo y 2–hidroxi–2–metil–propilo. Se prefieren los grupos alquilo (C2–4) mono-sustituido con hidroxi, tales como especialmente 2–hidroxi–2–metil–propilo.
La expresión "–alquilen (Cx–y)–", utilizado solo o en combinación, se refiere a un grupo alquilo bivalentemente unido como se ha definido anteriormente que contiene x a y átomos de carbono. Preferentemente, los puntos de unión de un grupo –alquileno (C1–y) están en la disposición 1,1–diílo, en 1,2–diílo, o en 1,3–diílo. Preferentemente, los puntos 20 de unión de un grupo –alquileno (C2–y) están en disposición 1,2–diílo o en disposición 1,3–diílo. Para el enlace L2, son ejemplos de grupos –alquilen (C1–4)– metileno, etileno, etan–1,1–diílo, y propileno. Para el sustituyente –alquilen (C2–4)–NR6R7 como se utilizan para R4 los ejemplos de grupos –alquilen (C2–4)– son en particular etileno y propileno, se prefiere el etileno.
Son ejemplos de grupos –alquilen (C1–3)–CO–R8 como se utilizan para R4 etoxicarbonil–metilo, 3–amino–3–25 oxopropilo, y, adicionalmente, (3,3–difluorazetidinilo)–3–oxo–propilo.
Son ejemplos de grupos –alquilen (C1–3)–SO2–R9 como se utilizan para R4 2–(metan–sulfonil)–etilo y 2–(sulfamoil)–etilo.
Son ejemplos de grupos –alquilen (C2–4)–NR6R7 como se utilizan para R4 2–amino–etilo, 2–metilamino–etilo, 2–dimetilamino–etilo, 2–dietilamino–etilo, 2–(butilmetilamino)–etilo, 3–dimetilamino–propilo, y 2–[(terc–butoxicarbonil)–30 amino]–etilo. Adicionalmente, son ejemplos adicionales 2–[(terc–butoxicarbonil)–metilamino]–etilo, 2–[(terc–butoxicarbonil)–etilamino]–etilo, 2–etilamino–etilo, 2–(etil–metilamino)–etilo, 2–(isopropil–metilamino)–etilo, 2–(diisopropilamino)–etilo, 2–(alil–metilamino)–etilo, 2–(metil–prop–2–inil–amino)–etilo, 2–[(2–fluoretil)–metilamino]–etilo, 2–[(2,2,2–trifluoretil)–amino]–etilo, 2–[metil–(2,2,2–trifluoretil)–amino]–etilo, 2–[(2–fluor–1–metiletil)–metilamino]–etilo, 2–metansulfonilamino–etilo, 2–[(ciclopropil)–metilamino]–etilo, 2–[(ciclopropilmetil)–metilamino]–35 etilo, 2–[(ciclobutil)–metilamino]–etilo, 2–[(ciclopentil)–metilamino]–etilo, 2–[metil–(tetrahidrofuran–3–il)–amino]–etilo, 2–[etil–(3–metil–oxetan–3–il–metil)–amino]–etilo. Se prefieren 2–metilamino–etilo, 2–dimetilamino–etilo, y 2–etilamino–etilo; especialmente 2–dimetilamino–etilo.
El término "alcoxi", utilizado solo o en combinación, se refiere a un grupo alquilo–O– en el que el grupo alquilo es como se ha definido anteriormente. La expresión "alcoxi (Cx–y)" (x e y cada uno es un número entero) se refiere a un 40 grupo alcoxi como se ha definido anteriormente que contiene x a y átomos de carbono. Por ejemplo un grupo alcoxi (C1–4) significa un grupo de la fórmula alquil (C1–4)–O– en la que la expresión "alquilo (C1–4)" tiene el significado previamente proporcionado. Son ejemplos de grupos alcoxi: metoxi, etoxi, n–propoxi, isopropoxi, n–butoxi, isobutoxi, sec.–butoxi y terc–butoxi. Se prefieren etoxi y especialmente metoxi. Son ejemplos de grupos alcoxi (C1–5) como se utilizan para R10 metoxi, etoxi, isopropoxi, isobutoxi, terc–butoxi, 2,2–dimetil–propoxi, y, adicionalmente, propoxi. 45
El término "alquenilo", utilizado solo o en combinación, se refiere a una cadena de hidrocarburo recta o ramificada que contiene dos a cinco átomos de carbono y un enlace doble carbono-carbono. La expresión "alquenilo (Cx–y)" (x e y cada uno es un número entero), se refiere a un grupo alquenilo como se ha definido anteriormente que contiene x a y átomos de carbono. Por ejemplo un grupo alquenilo (C2–C5) contiene de dos a cinco átomos de carbono. Son ejemplos de grupos alquenilo vinilo, prop–1–en–1–ilo, 2–metilprop–1–en–1–ilo, but–2–en–2–ilo, buta–1,3–dien–1–50 ilo, y especialmente alilo.
El término "alquinilo", utilizado solo o en combinación, se refiere a una cadena de hidrocarburos recta o ramificada que contiene dos a cinco átomos de carbono y un enlace triple carbono-carbono. La expresión "alquinilo (Cx–y)" (x e y es cada uno un número entero), se refiere a un grupo alquinilo como se ha definido anteriormente que contiene de x a y átomos de carbono. Por ejemplo un grupo alquinilo (C2–C5) contiene de dos y cinco átomos de carbono. Un 55 ejemplo de un grupo alquinilo es prop–2–in–1–ilo.
El término "–alquenilen (C3–4)–", utilizado solo o en combinación, se refiere a un grupo alquenilo unido bivalentemente como se ha definido anteriormente que contiene tres o cuatro átomos de carbono. Preferentemente,
los puntos de unión de cualquier grupo alquenilo unido bivalentemente están en la disposición 1,3–diílo. Para el conector L2, son ejemplos de grupos –alquenilen (C1–4)– *–CH2–CH=CH–, y *–CH2–C(CH3)=CH–, en los que los asteriscos indican el enlace con el cual el grupo L2 está unido al átomo de nitrógeno de la amida.
El término "fluoroalquilo" se refiere a un grupo alquilo como se ha definido anteriormente que contiene uno a tres átomos de carbono en el cual uno o más (y posiblemente todos) átomos de hidrógeno se han reemplazado con flúor. 5 La expresión "fluoroalquilo (Cx–y)" (x e y es cada uno un número entero) se refiere a un grupo fluoroalquilo como se ha definido anteriormente que contiene de x a y átomos de carbono. Por ejemplo un grupo fluoroalquilo (C1–3) contiene de uno a tres átomos de carbono en la que uno a siete átomos de hidrógeno se han reemplazado con flúor. Los ejemplos representativos de grupos fluoroalquilo incluyen trifluorometilo, 2–fluoroetilo, 2,2–difluoroetilo y 2,2,2–trifluoroetilo. Se prefieren los grupos fluoroalquilo (C1) tal como trifluorometilo. Son ejemplos de grupos fluoroalquilo 10 (C2–4) como se utilizan para R5 2,2,2–trifluoretilo, y, adicionalmente, 2–fluoretilo y especialmente 3–fluoropropilo. Un ejemplo de fluoroalquilo (C1–3) como se utilizan para el sustituyente R10 es 1,1–difluoroetilo. Son ejemplos de grupos fluoroalquilo (C2–3) opcionalmente sustituidos como se utilizan para R4 3,3,3–trifluoro–propilo y 2–hidroxi–3,3,3–trifluoro–propilo.
El término "fluoroalcoxi" se refiere a un grupo alcoxi como se ha definido anteriormente que contienen de uno a tres 15 átomos de carbono en el que uno o más (y posiblemente todos) átomos de hidrógeno se han reemplazado con flúor. La expresión "fluoroalcoxi (Cx–y)" (x e y es cada uno un número entero) se refiere a un grupo fluoroalcoxi como se ha definido anteriormente que contiene de x a y átomos de carbono. Por ejemplo un grupo fluoroalcoxi (C1–3) contiene entre uno y tres átomos de carbono en el que uno a siete átomos de hidrógeno se han reemplazado con flúor. Los ejemplos representativos de grupos fluoroalcoxi incluyen trifluorometoxi, difluorometoxi, 2–fluoroetoxi, 2,2–20 difluoroetoxi y 2,2,2–trifluoroetoxi. Se prefieren los grupos fluoroalcoxi (C1) tales como trifluorometoxi y difluorometoxi.
El término "ciano" se refiere a un grupo –CN.
El término "cicloalquilo", utilizado solo o en combinación, se refiere a un anillo de hidrocarburo monocíclico saturado que contiene de tres a seis átomos de carbono. La expresión "cicloalquil (Cx–y)" (x e y es cada uno un número 25 entero), se refiere a un grupo cicloalquilo como se ha definido anteriormente que contiene de x a y átomos de carbono. Por ejemplo un grupo cicloalquilo (C3–6) contiene de tres a seis átomos de carbono. Son ejemplos de grupos cicloalquilo ciclopropilo, ciclobutilo, ciclopentilo, ciclohexilo, y cicloheptilo. Se prefieren ciclopropilo, ciclopentilo y ciclohexilo; especialmente ciclopropilo. Son ejemplos de grupos cicloalquilo (C3–6) como se utilizan para el grupo R5 ciclobutilo y ciclopentilo; especialmente ciclobutilo. En el caso en que el grupo cicloalquilo (C3–6) como se 30 utiliza para el grupo R4 sea opcionalmente mono-sustituido con –CO–alcoxi (C1–4) o hidroxi, un ejemplo es 4–hidroxi–ciclohexilo.
La expresión "cicloalquil (Cx–y)–alquilo (Cx–y)" se refiere a un grupo cicloalquilo (Cx–y) como se ha definido anteriormente, el cual está enlazado a través de un grupo alquileno (Cx–y) como se ha definido anteriormente al resto de la molécula. Un ejemplo en particular de dichos grupos es ciclopropil–metilo. Son ejemplos de grupos cicloalquil 35 (C3–6)–alquilo (C1–3) como se utilizan para el grupo R5 ciclopropil–metilo y ciclohexil–metilo; se prefiere ciclopropil–metilo. Un ejemplo de grupos cicloalquil (C3–6)–alquilo (C1–3) como se utilizan para el grupo R10 es ciclohexil–metilo. Un ejemplo de grupos cicloalquil (C3–6)–alquilo (C1–3) como se utilizan para el grupo R4 es ciclopropil–metilo. En el caso en que el cicloalquilo de un grupo cicloalquil (C3–6)–alquilo (C1–3) como se utiliza para el grupo R4 es opcionalmente sustituido una vez con –CO–alcoxi (C1–4) o hidroxi, son ejemplos (2–(etoxicarbonil)ciclopropil)metilo y, 40 especialmente (1–hidroxi–ciclopentil)–metilo.
La expresión "cicloalquilo que contiene opcionalmente un átomo de oxígeno en el anillo", utilizado solo o en combinación, se refiere a un grupo cicloalquilo como se ha definido anteriormente. Adicionalmente, un átomo de carbono en el anillo de dicho cicloalquilo puede ser reemplazado por un átomo de oxígeno. Son ejemplos de dichos grupos especialmente grupos cicloalquilo tales como ciclopropilo, ciclobutilo, ciclopentilo, ciclohexilo, y cicloheptilo; 45 como así también grupos que contienen oxígeno tales como oxetanilo, tetrahidrofuranilo, y tetrahidro–2H–piranilo. Como se utiliza para el sustituyente R5 (es decir, dicho cicloalquilo que contiene opcionalmente un átomo de oxígeno en el anillo está unido a un átomo de nitrógeno) un átomo de oxígeno en el anillo, si está presente, está preferentemente separado de dicho átomo de nitrógeno por al menos dos átomos de carbono en el anillo. Son ejemplos de dichos grupos como se utilizan para el sustituyente R5 especialmente grupos cicloalquilo tales como 50 ciclobutilo y ciclopentilo; como así también oxetan–3–ilo, y tetrahidrofuran–3–ilo. Se prefiere el ciclobutilo. Son ejemplos de cicloalquilo opcionalmente sustituido que contiene opcionalmente un átomo de oxígeno en el anillo como se utiliza para el grupo R10 ciclopropilo, ciclobutilo, 2–fluorciclopropilo, 2,2–difluorciclopropilo, 1–trifluormetil–ciclopropilo, y tetrahidrofuran–3–ilo. Se prefieren 2–fluorciclopropilo, y 2,2–difluorciclopropilo.
Son ejemplos de grupos cicloalquil (C3–6)–alquilo (C1–3) opcionalmente sustituidos que contienen opcionalmente un 55 átomo de oxígeno en el anillo como se utilizan para el sustituyente R5 ciclopropil–metilo, ciclobutilmetilo, ciclohexil–metilo, 1–ciclopropil–etilo, y (3–metil–oxetan–3–il)–metilo; en particular grupos cicloalquil (C3–6)–alquilo (C1–3) no sustituidos según lo definido en la presente anteriormente, tales como especialmente ciclopropil–metilo, y ciclobutilmetilo.
El término "heterociclilo", utilizado solo o en combinación y si no está explícitamente definido en forma más estrecha, se refiere a un anillo de hidrocarburo monocíclico saturado que contiene uno o dos (especialmente uno) heteroátomos en el anillo independientemente seleccionados entre nitrógeno, oxígeno y azufre (especialmente uno o dos átomos de nitrógeno, o un átomo de nitrógeno y un átomo de oxígeno, o un átomo de azufre). El término "heterociclilo (Cx–y)" se refiere a un grupo heterociclilo que contiene de x a y átomos en el anillo. Los grupos 5 heterociclilo están no sustituidos o sustituidos según lo definido explícitamente. Son ejemplos de grupos heterociclilo como se utilizan para el grupo R4 pirrolidin–3–ilo, 1–metil–pirrolidin–3–ilo, 1–(terc–butoxicarbonil)–pirrolidin–3–ilo, piperidin–3–ilo, 1–metil–piperidin–3–ilo, piperidin–4–ilo, 1–metil–piperidin–4–ilo, tetrahidro–piran–4–ilo, y 1,1–dioxo–tetrahidrotiofen–3–ilo, y, adicionalmente, 1–(terc–butoxicarbonil)–piperidin–4–ilo. Se prefieren 1–metil–pirrolidin–3–ilo, 1–metil–piperidin–3–ilo, 1–metil–piperidin–4–ilo, y especialmente pirrolidin–3–ilo. 10
El término "heterociclilo (Cx–y)–alquilo (Cx–y)" se refiere a un grupo heterociclilo (Cx–y) como se ha definido anteriormente, el cual está enlazado a través de un grupo alquileno (Cx–y) como se ha definido anteriormente al resto de la molécula. Para los grupos heterociclilo (C4–6)–alquilo (C1–3) como se utilizan para R4 son ejemplos de grupos –alquilen (C1–3)– especialmente metileno, y etileno. Son ejemplos de grupos heterociclilo parte de dichos grupos heterociclilo (C4–6)–alquilo (C1–3) como se utilizan para el grupo R4 pirrolidin–1–ilo, 1–metil–pirrolidin–2–ilo, 1–metil–15 pirrolidin–3–ilo, 2–oxo–pirrolidin–1–ilo, 1–(terc–butoxicarbonil)–pirrolidin–3–ilo, 3–(terc–butoxicarbonil)–2,2–dimetil–oxazolidin–4–ilo, 2–oxo–imidazolidin–1–ilo, piperidin–1–ilo, 1–metil–piperidin–2–ilo, 1–metil–piperidin–3–ilo, 1–metil–piperidin–4–ilo, morfolin–4–ilo, y, adicionalmente 3–metil–oxetan–3–ilo, pirrolidin–3–ilo, [1,4]dioxan–2–ilo, piperazin–1–ilo, azepan–1–ilo, 3,3–difluorazetidin–1–ilo, 3,3–difluorpirrolidin–1–ilo, 3,3–difluorpiperdin–1–ilo, 4,4–difluorpiperdin–1–ilo, y 1–(terc–butoxicarbonil)–piperazin–4–ilo. Son ejemplos particulares de grupos heterociclilo 20 (C4–6)–alquilo (C1–3) como se utilizan para R4 2–(pirrolidin–1–il)–etilo, 2–(2–oxo–imidazolidin–1–il)–etilo, 2–(1–metil–pirrolidin–2–il)–etilo, 2–(2–oxo–pirrolidin–1–il)–etilo, 2–(morfolin–4–il)–etilo, y (3–(terc–butoxicarbonil)–2,2–dimetil–oxazolidin–4–il)–metilo, y, adicionalmente, 3–metil–oxetan–3–il–metilo, pirrolidin–3–il–metilo, 3–(pirrolidin–1–il)–propilo, [1,4]dioxan–2–il–metilo, 2–(piperazin–1–il)–etilo, 2–(piperidin–1–il)–etilo, 2–(azepan–1–il)–etilo, 2–(3,3–difluorazetidin–1–il)–etilo, 2–(3,3–difluorpirrolidin–1–il)–etilo, 2–(3,3–difluorpiperdin–1–il)–etilo, 2–(4,4–25 difluorpiperdin–1–il)–etilo, (1–(terc–butoxicarbonil)–pirrolidin–3–il)–metilo, 2–(1–(terc–butoxicarbonil)–piperazin–4–il)–etilo. Se prefieren 2–(pirrolidin–1–il)–etilo, 2–(morfolin–4–il)–etilo, [1,4]dioxan–2–il–metilo, 2–(piperazin–1–il)–etilo, y 2–(4,4–difluorpiperdin–1–il)–etilo; especialmente 2–(pirrolidin–1–il)–etilo.
El término "arilo", utilizado solo o en combinación, significa fenilo o naftilo, especialmente fenilo. Los grupos arilo mencionados anteriormente están sin sustituir o sustituidos según lo definido explícitamente. 30
Son ejemplos del sustituyente Ar1 que representa fenilo especialmente aquellos los cuales están sin sustituir o mono–, o di–sustituidos en la que los sustituyentes se seleccionan independientemente entre alquilo (C1–4); alcoxi (C1–4); fluoroalquilo (C1–3); fluoroalcoxi (C1–3); halógeno; y ciano. En una sub-realización, los sustituyentes se seleccionan independientemente entre alquilo (C1–4); alcoxi (C1–4); fluoroalquilo (C1–3); y halógeno. Son ejemplos particulares fenil, 2–fluoro–fenil, 3–fluoro–fenil, 4–fluoro–fenil, 2,4–difluoro–fenil, 2–cloro–fenil, 3–cloro–fenil, 4–35 cloro–fenil, 2–cloro–4–fluoro–fenil, 2–metil–fenil, 3–metil–fenil, 4–metil–fenil, 2,3–dimetil–fenil, 2–metoxi–fenil, 3–metoxi–fenil, 4–metoxi–fenil, 3,4–dimetoxi–fenil, 2–trifluorometil–fenil, 3–trifluorometil–fenil, 4–trifluorometil–fenil, 4–fluoro–2–trifluorometil–fenil, y, adicionalmente, 2–bromo–fenil, 3–bromo–fenil, 4–bromo–fenil, 2,6–difluoro–fenil, 2–trifluorometoxi–fenil, 3–trifluorometoxi–fenil, y 4–trifluorometoxi–fenil. Se prefieren 2–cloro–fenil, 2–trifluorometil–fenil, y 2–bromo–fenil. 40
La expresión "aril–alquil (Cx–y)–" se refiere a un grupo arilo como se ha definido anteriormente; en el caso particular de un grupo "fenil–alquil (Cx–y)–" se refiere a un grupo fenilo, el cual está enlazado al resto de la molécula a través de un grupo alquileno (Cx–y) como se ha definido anteriormente (especialmente a través de un grupo metileno o etileno). El grupo arilo/fenilo parte de aril/fenil–alquil (Cx–y)– está sin sustituir o sustituido según lo definido explícitamente. Son ejemplos de grupos fenil–alquil (C0–3)– como se utilizan para el sustituyente R5 bencilo, y fenil–etilo. Son 45 ejemplos de grupos fenil–alquil (C1–3)– como se utilizan para el sustituyente R4 bencilo, 2–trifluorometil–bencilo, y 2–(4–fluoro–fenil)–etilo.
El término "heteroarilo", utilizado solo o en combinación, significa un anillo aromático monocíclico o bicíclico de 5 a 10 miembros que contiene uno a un máximo de cuatro heteroátomos, cada uno independientemente seleccionado entre oxígeno, nitrógeno y azufre. Son ejemplos de dichos grupos heteroarilo furanilo, oxazolilo, isoxazolilo, 50 oxadiazolilo, tiofenilo, tiazolilo, isotiazolilo, tiadiazolilo, pirrolilo, imidazolilo, pirazolilo, triazolilo, piridinilo, pirimidinilo, piridazinilo, pirazinilo, indolilo, isoindolilo, benzofuranilo, isobenzofuranilo, benzotiofenilo, indazolilo, benzimidazolilo, benzoxazolilo, benzisoxazolilo, benzotiazolilo, benzoisotiazolilo, benzotriazolilo, benzoxadiazolilo, benzotiadiazolilo, quinolinilo, isoquinolinilo, naftiridinilo, cinolinilo, quinazolinilo, quinoxalinilo, ftalazinilo, pirrolopiridinilo, pirazolopiridinilo, pirazolopirimidinilo, pirrolopirazinilo, imidazopiridinilo, imidazopiridazinilo, e imidazotiazolilo. Los 55 grupos heteroarilo mencionados anteriormente están sin sustituir o sustituidos según lo definido explícitamente. En el caso en que Ar1 representa "heteroarilo de 5 o 6 miembros", el término significa los grupos mencionados anteriormente de 5 o 6 miembros. En particular, el término se refiere a heteroarilo de 5 miembros que contiene por lo menos un átomo de nitrógeno y opcionalmente un heteroátomo adicional seleccionado entre nitrógeno, oxígeno o azufre; tales como especialmente pirazolilo, imidazolilo, o tiazolilo; o a heteroarilo de 6 miembros que contiene uno o 60 dos átomos de nitrógeno; tales como pirimidinilo, pirazinilo, o piridinilo; especialmente piridinilo. Para el sustituyente Ar1, tal como grupo heteroarilo de 5 o 6 miembros está no sustituido o mono–, o di–sustituido en el que los
sustituyentes se seleccionan independientemente entre alquilo (C1–4); alcoxi (C1–4); fluoroalquilo (C1–3); fluoroalcoxi (C1–3); halógeno; y ciano. En una sub-realización, los sustituyentes se seleccionan independientemente entre alquilo (C1–4); alcoxi (C1–3); fluoroalquilo (C1–3); y halógeno; especialmente alquilo (C1–4); fluoroalquilo (C1–3); y halógeno. Son ejemplos 1–metil–imidazol–2–ilo, 1–etil–1H–pirazol–3–ilo, 4–metil–tiazol–2–ilo, piridin–2–ilo, 3–cloro–piridin–2–ilo, 3–trifluormetil–piridin–2–ilo, 6–trifluormetil–piridin–2–ilo, y, adicionalmente, tiazol–2–ilo, isoxazol–5–ilo, 5–metil–5 isoxazol–3–ilo, 1–metil–1H–pirazol–5–ilo, pirimidin–2–ilo, pirimidin–4–ilo, piridin–3–ilo, piridin–4–ilo, 3–fluoro–piridin–2–ilo, 5–fluoro–piridin–2–ilo, 3–cloro–piridin–5–ilo, 5–cloro–piridin–2–ilo, 3–bromo–piridin–2–ilo, 3–bromo–piridin–4–ilo, 3–metil–piridin–2–ilo, 5–metil–piridin–2–ilo, 6–metil–piridin–2–ilo, 2–dimetilamino–pirimidin–5–ilo, 5–(4–fluorofenil–amino)–piridin–2–ilo; se prefieren 3–cloro–piridin–2–ilo, 3–trifluorometil–piridin–2–ilo, 6–trifluorometil–piridin–2–ilo, 3–bromo–piridin–2–ilo, 3–metil–piridin–2–ilo, 6–metil–piridin–2–ilo. 10
La expresión "heteroarilo–alquilo (Cx–y)–" se refiere a un grupo heteroarilo como se ha definido anteriormente el cual está enlazado al resto de la molécula a través de un grupo alquileno (Cx–y) como se ha definido anteriormente (especialmente a través de un grupo metileno o etileno). El grupo heteroarilo parte de heteroarilo–alquilo (Cx–y)– está no sustituido o sustituido según lo definido explícitamente. Especialmente está no sustituido o mono-sustituido con alquilo (C1–4). Son ejemplos de grupos heteroarilo–alquilo (C1–3)– como se utilizan para el sustituyente R4 (1–metil–15 imidazol–2–il)–metilo, 1–(1–etil–1H–pirazol–3–il)–etan–1–ilo, (4–metil–tiazol–2–il)–metilo, (piridin–2–il)–metilo y, adicionalmente, isoxazol–5–ilmetilo. Son ejemplos de grupos heteroarilo–alquilo (C0–3)– como se utilizan para el sustituyente R5 furan–2–il–metilo y especialmente los grupos heteroarilo–alquilo (C0)– tiazolilo, piridinilo, pirimidinilo; en particular 5–trifluorometil–tiazol–2–ilo, piridin–2–ilo, y pirimidin–2–ilo.
Se presentan realizaciones adicionales de la invención a continuación: 20
2) Una segunda realización se relaciona con los compuestos de acuerdo con la realización 1), en la que
 X representa NR5, e Y representa CHRY en la que RY representa hidrógeno, o alquilo (C1–3) (especialmente metilo); y
 R3a y R3b junto con el átomo de carbono al cual están unidos para formar un grupo carbonilo, o
 dos de R2a, R2b, R3a y R3b representan independientemente hidrógeno, o alquilo (C1–3) (especialmente metilo); 25
y el resto de R2a, R2b, R3a y R3b representan hidrógeno; o
 X representa CHRX en la que RX representa hidrógeno, o alquilo (C1–3) (especialmente metilo), e Y representa NR5; y
 R2a y R2b junto con el átomo de carbono al cual están unidos para formar un grupo carbonilo, o
 dos de R2a, R2b, R3a y R3b representan independientemente hidrógeno, o alquilo (C1–3) (especialmente metilo); 30
y el resto de R2a, R2b, R3a y R3b representan hidrógeno; o
 X representa NR5, Y representa –C(O)–; y R2a, R2b R3a y R3b todos representan hidrógeno; o
 X representa –C(O)–, Y representa NR5; y R2a, R2b R3a y R3b todos representan hidrógeno;
en la que en una primera sub-realización X representa NR5, y en una segunda sub-realización Y representa NR5, en la que RX, RY, R2a, R2b R3a y R3b son como se ha definido anteriormente. 35
3) Otra realización se relaciona con los compuestos de acuerdo con la realización 1), en la que
 X representa NR5 y:
 Y representa CH2; y R2a, R2b R3a y R3b representan hidrógeno; o
 Y representa CHRY en la que RY representa alquilo (C1–3) (especialmente metilo); y R2a, R2b R3a y R3b representan hidrógeno; o 40
 Y representa CH2; R2a y R2b ambos representan alquilo (C1–3) (especialmente metilo); y R3a y R3b ambos representan hidrógeno; o
 Y representa CH2; R2a y R2b ambos representan hidrógeno; uno de R3a y R3b representa alquilo (C1–3) (especialmente metilo), y el resto de R3a y R3b representa hidrógeno;
 o Y representa NR5 y: 45
 X representa CH2; y R2a, R2b R3a y R3b representan hidrógeno; o
 X representa CHRX en la que RX representa alquilo (C1–3) (especialmente metilo); y R2a, R2b R3a y R3b representan hidrógeno; o
 X representa CH2; R3a y R3b ambos representan alquilo (C1–3) (especialmente metilo); y R2a y R2b ambos representan hidrógeno; o 50
 X representa CH2; R3a y R3b ambos representan hidrógeno; uno de R2a y R2b representa alquilo (C1–3) (especialmente metilo), y el resto de R2a y R2b representa hidrógeno;
en la que en la primera sub-realización X representa NR5, y en una segunda sub-realización Y representa NR5, en la que RX, RY, R2a, R2b R3a y R3b son como se ha definido anteriormente.
4) Otra realización se relaciona con los compuestos de acuerdo con la realización 1), en la que
 X representa NR5 y
 Y representa CH2; y R2a, R2b R3a y R3b representan hidrógeno; o 5
 Y representa CH2; R2a y R2b ambos representan alquilo (C1–3) (especialmente metilo); y R3a y R3b ambos representan hidrógeno; o
 Y representa CH2; R2a y R2b ambos representan hidrógeno; uno de R3a y R3b representa alquilo (C1–3) (especialmente metilo), y el resto de R3a y R3b representa hidrógeno;
 o Y representa NR5 y: 10
 X representa CH2; y R2a, R2b R3a y R3b representan hidrógeno;
en la que en la primera sub-realización X representa NR5, y en una segunda sub-realización Y representa NR5, en la que R2a, R2b R3a y R3b son como se ha definido anteriormente.
5) Otra realización se relaciona con los compuestos de acuerdo con cualquiera de las realizaciones 1) a 4), en la que R5 representa 15
 alquilo (C1–6); [en particular metilo, etilo, propilo, isopropilo, isobutilo, 1–metil–propilo, 1,2–dimetil–propilo, 2,2–dimetil–propilo, 3,3–dimetil–butilo];
 alquilo (C1–4) mono-sustituido con alcoxi (C1–3), ciano, vinilo; etinilo, o alcoxi (C1–3)–carbonilo; [en particular alilo, prop–2–inilo, cianometilo, 2–metoxi–etilo, 2–metoxi–1–metil–etilo, metoxicarbonil–metilo, etoxicarbonil–metilo];
 –CO–R10 en la que R10 representa alquilo (C1–5); alcoxi (C1–5); fenilo; fenil–oxi–; fenil–alquilo (C1–3)–; fenil–alquilo 20 (C1–3)–oxi–; cicloalquil (C3–6)– alquilo (C1–3); alquenoxi (C3–4); alquinoxi (C3–4); fluoroalquilo (C1–3); fluoroalcoxi (C1–3); alcoxi (C1–3)–alcoxi (C2–3); alcoxi (C1–3)–alquilo (C1–3); cicloalquil (C3–6) que contiene opcionalmente un átomo de oxígeno en el anillo, en los que dicho cicloalquilo está opcionalmente mono o di-sustituido, en los que los sustituyentes independientemente son flúor o fluoroalquilo (C1); heteroarilo de 5 miembros no sustituido (especialmente furanilo); o –NR10aR10b en la que R10a y R10b representan independientemente hidrógeno, alquilo 25 (C1–4) o cicloalquilo (C3–6), o R10a y R10b junto con el nitrógeno al cual están unidos para formar un anillo saturado de 5 a 7 miembros; [en particular dicho –CO–R10 es metil–carbonilo, etil–carbonilo, propil–carbonilo, isopropil–carbonilo, isobutil–carbonilo, terc–butil–carbonilo, (2,2–dimetil–propil)–carbonilo, metoximetil–carbonilo, ciclopropil–carbonilo, ciclobutil–carbonilo, (2–fluorciclopropil)–carbonilo, (ciclohexil–metil)–carbonilo, (2,2–difluorociclopropil)–carbonilo, (1–trifluorometil–ciclopropil)–carbonilo, (tetrahidrofuran–3–il)–carbonilo, (1,1–30 difluoroetil)–carbonilo, carbamoílo, metilcarbamoílo, etilcarbamoílo, isopropilcarbamoílo, butil–carbamoílo, terc–butil–carbamoílo, ciclohexil–carbamoílo, dimetilcarbamoílo, (pirrolidin–1–il)–carbonilo, metoxicarbonilo, etoxicarbonilo, propoxicarbonilo, isopropoxicarbonilo, isobutoxicarbonilo, terc–butoxicarbonilo, (2,2–dimetil–propoxi)–carbonilo, aliloxi–carbonilo, prop–2–iniloxicarbonilo, (2–fluoro–etoxi)–carbonilo, (2–metoxi–etoxi)–carbonilo, furan–2–il–carbonilo, benzoílo, fenoxi–carbonilo, bencil–carbonilo, benciloxi–carbonilo]; 35
 –SO2–R11 en la que R11 representa alquilo (C1–5) o fenilo; [en particular dicho –SO2–R11 es metilsulfonilo, etilsulfonilo, fenilsulfonilo];
 fluoroalquilo (C2–4); [en particular 2–fluoroetilo, 2,2,2–trifluoroetilo, 3–fluoropropilo];
 cicloalquilo (C3–6) que contiene opcionalmente un átomo de oxígeno en el anillo; [en particular ciclobutilo, oxetan–3–ilo, ciclopentilo, tetrahidrofuran–3–ilo]; 40
 cicloalquil (C3–6)–alquilo (C1–3), en el que el grupo cicloalquilo (C3–6) contiene opcionalmente un átomo de oxígeno en el anillo; en el que dicho cicloalquilo está opcionalmente sustituido con un sustituyente metilo; [en particular dicho cicloalquil (C3–6)–alquilo (C1–3) es ciclopropil–metilo, ciclobutilmetilo, ciclohexil–metilo, 1–ciclopropil–etilo, (3–metil–oxetan–3–il)–metilo];
 fenil–alquilo (C0–3)–, o heteroarilo–alquilo (C0–3)– de 5 o 6 miembros, en los que el fenil o heteroarilo de 5 o 6 45 miembros está independientemente no sustituido, o mono- o di-sustituido, en los que los sustituyentes se seleccionan independientemente entre alquilo (C1–4) (especialmente metilo), alcoxi (C1–4) (especialmente metoxi), halógeno, fluoroalquilo (C1–3) (especialmente trifluorometilo), fluoroalcoxi (C1–3) (especialmente trifluorometoxi), y ciano [en particular fenil–alquil (C1–2)– no sustituido; o tiazolilo, piridinilo, o pirimidinilo los cuales están independientemente no sustituido o mono-sustituido con trifluorometilo; especialmente bencilo o fenetilo; o 5–50 trifluorometil–tiazol–2–ilo, piridin–2–ilo, o pirimidin–2–ilo];
6) Otra realización se relaciona con los compuestos de acuerdo con cualquiera de las realizaciones 1) a 4), en la que R5 representa
 alquilo (C1–6); [en particular metilo, etilo, propilo, isopropilo, isobutilo, 1–metil–propilo, 1,2–dimetil–propilo, 2,2–dimetil–propilo, 3,3–dimetil–butilo; especialmente etilo, propilo, o isobutilo]; 55
 alquilo (C1–4) mono-sustituido con alcoxi (C1–3); [en particular 2–metoxi–etilo];
 –CO–R10 en la que R10 representa alquilo (C1–5); alcoxi (C1–5); fenilo; fenil–oxi–; fenil–alquilo (C1–3)–; fenil–alquil
(C1–3)–oxi–; cicloalquil (C3–6)–alquilo (C1–3); alquenoxi (C3–4); alquinoxi (C3–4); fluoroalquilo (C1–3); fluoroalcoxi (C1–3); alcoxi (C1–3)–alcoxi (C2–3); alcoxi–(C1–3)alquilo (C1–3); cicloalquilo (C3–6) que contiene opcionalmente un átomo de oxígeno en el anillo, en los que dicho cicloalquilo está opcionalmente mono- o di-sustituido en los que los sustituyentes independientemente son flúor o fluoroalquilo (C1); o –NR10aR10b en la que R10a y R10b representan independientemente hidrógeno, alquilo (C1–4) o cicloalquilo (C3–6), o R10a y R10b junto con el nitrógeno al cual 5 están unidos para formar un anillo saturado de 5 a 7 miembros; [en particular dicho –CO–R10 es metil–carbonilo, etil–carbonilo, propil–carbonilo, isopropil–carbonilo, isobutil–carbonilo, terc–butil–carbonilo, (2,2–dimetil–propil)–carbonilo, metoximetil–carbonilo, ciclopropil–carbonilo, ciclobutil–carbonilo, (2–fluorociclopropil)–carbonilo, (ciclohexil–metil)–carbonilo, (2,2–difluorociclopropil)–carbonilo, (1–trifluorometil–ciclopropil)–carbonilo, (tetrahidrofuran–3–il)–carbonil (1,1–difluoroetil)–carbonilo, carbamoílo, metilcarbamoílo, etilcarbamoílo, 10 isopropilcarbamoílo, butil–carbamoílo, terc–butil–carbamoílo, ciclohexil–carbamoílo, dimetilcarbamoílo, (pirrolidin–1–il)–carbonilo, metoxicarbonilo, etoxicarbonilo, propoxicarbonilo, isopropoxicarbonilo, isobutoxicarbonilo, terc–butoxicarbonilo, (2,2–dimetil–propoxi)–carbonilo, aliloxi–carbonilo, prop–2–iniloxicarbonilo, (2–fluoro–etoxi)–carbonilo, (2–metoxi–etoxi)–carbonilo, furan–2–il–carbonilo, benzoílo, fenoxi–carbonilo, bencil–carbonilo, benciloxi–carbonilo]; 15
 –SO2–R11 en la que R11 representa alquilo (C1–5) o fenilo; [en particular dicho –SO2–R11 es metilsulfonilo, etilsulfonilo, fenilsulfonilo];
 fluoroalquilo (C2–4); [en particular 2–fluoretilo, 2,2,2–trifluoretilo, 3–fluorpropilo];
 cicloalquilo (C3–6) que contiene opcionalmente un átomo de oxígeno en el anillo; [en particular ciclobutilo, oxetan–3–ilo, ciclopentilo, tetrahidrofuran–3–ilo]; 20
 cicloalquil (C3–6)–alquilo (C1–3), en el que el grupo cicloalquil (C3–6) contiene opcionalmente un átomo de oxígeno en el anillo; en el que dicho cicloalquilo está opcionalmente sustituido con un sustituyente metilo; [en particular dicho cicloalquil (C3–6)–alquilo (C1–3) es ciclopropil–metilo, ciclobutilmetilo, ciclohexil–metilo, 1–ciclopropil–etilo, (3–metil–oxetan–3–il)–metilo];
 fenil–alquilo (C1–3)–, en el que el fenilo está sin sustituir [en particular bencilo o fenetilo]; o 25
 heteroarilo de 5 o 6 miembros (especialmente tiazolilo, piridinilo, pirimidinilo) en el que el heteroarilo de 5 o 6 miembros está sin sustituir, o mono- o di-sustituido, en el que los sustituyentes se seleccionan independientemente entre alquilo (C1–4) (especialmente metilo), alcoxi (C1–4) (especialmente metoxi), halógeno, fluoroalquilo (C1–3) (especialmente trifluorometilo), fluoroalcoxi (C1–3) (especialmente trifluorometoxi), y ciano [en particular tiazolilo, piridinilo, o pirimidinilo los cuales están independientemente sin sustituir o mono-sustituido con 30 trifluorometilo; especialmente 5–trifluorometil–tiazol–2–ilo, piridin–2–ilo, o pirimidin–2–ilo].
7) Otra realización se relaciona con los compuestos de acuerdo con cualquiera de las realizaciones 1) a 4), en la que R5 representa
 alquilo (C1–6); [en particular metilo, etilo, propilo, isopropilo, isobutilo, 1–metil–propilo, 1,2–dimetil–propilo, 2,2–dimetil–propilo, 3,3–dimetil–butilo; especialmente etilo, propilo, o isobutilo]; 35
 alquilo (C1–4) mono-sustituido con alcoxi (C1–3) [en particular 2–metoxi–etilo];
 –CO–R10 en la que R10 representa alquilo (C1–5); alcoxi–(C1–3)alquilo (C1–3); o cicloalquilo (C3–6) que contiene opcionalmente un átomo de oxígeno en el anillo, en la que dicho cicloalquilo está sin sustituir, o está mono- o di-sustituido con flúor; [en particular dicho –CO–R10 es metil–carbonilo, etil–carbonilo, propil–carbonilo, isopropil–carbonilo, isobutil–carbonilo, terc–butil–carbonilo, (2,2–dimetil–propil)–carbonilo, metoximetil–carbonilo, 40 ciclopropil–carbonilo, ciclobutil–carbonilo, (2–fluorociclopropil)–carbonilo, (2,2–difluorociclopropil)–carbonilo, (tetrahidrofuran–3–il)–carbonilo, (1,1–difluoroetil)–carbonilo; especialmente metil–carbonilo, etil–carbonilo, metoximetil–carbonilo, (2–fluorociclopropil)–carbonilo, o (2,2–difluorociclopropil)–carbonilo];
 fluoroalquilo (C2–4); [en particular 2–fluoroetilo, 2,2,2–trifluoretilo, 3–fluoropropilo; especialmente 3–fluoropropilo];
 cicloalquilo (C3–6) que contiene opcionalmente un átomo de oxígeno en el anillo; [en particular ciclobutilo, oxetan–45 3–ilo, ciclopentilo, tetrahidrofuran–3–ilo; especialmente ciclobutilo]; o
 cicloalquil (C3–6)–alquilo (C1–3) [en particular ciclopropil–metilo, ciclobutilmetilo, ciclohexil–metilo, 1–ciclopropil–etilo; especialmente ciclopropil–metilo, o ciclobutilmetilo].
8) Otra realización se relaciona con los compuestos de acuerdo con cualquiera de las realizaciones 1) a 7), en la que (R1)n representa un sustituyente opcional (es decir, n representa el número entero 0, o 1) independientemente 50 seleccionado entre alquilo (C1–4) (especialmente metilo), alcoxi (C1–4) (especialmente metoxi), halógeno, fluoroalquilo (C1–3) (especialmente trifluorometilo), fluoroalcoxi (C1–3) (especialmente trifluorometoxi), y ciano; (especialmente (R1)n está ausente, o representa un sustituyente metilo, metoxi halógeno, o trifluorometilo; preferentemente (R1)n es ausente).
9) Otra realización se relaciona con los compuestos de acuerdo con cualquiera de las realizaciones 1) a 8), en la que 55 L1 representa un grupo conector de dos miembros seleccionados entre –NH–CH2–*, –NR16a–CH2–* en las que R16a representa alquilo (C1–3) (especialmente metilo), –O–CH2–*, –CH2CH2–, –CH=CH–, y –CH=C(CH3)–*; en las que los asteriscos indican el enlace con el cual el grupo L1 está unido al grupo carbonilo.
10) Otra realización se relaciona con los compuestos de acuerdo con cualquiera de las realizaciones 1) a 8), en la que L1 representa un grupo conector de dos miembros seleccionado entre –NH–CH2–*, –O–CH2–*, –CH2CH2–, y –60 CH=CH– (en particular L1 representa –NH–CH2–* o –CH2CH2–); en las que los asteriscos indican el enlace con el
cual el grupo L1 está unido al grupo carbonilo.
11) Otra realización se relaciona con los compuestos de acuerdo con cualquiera de las realizaciones 1) a 8), en la que L1 representa –NH–CH2–* o –CH2CH2–; en las que el asterisco indica el enlace con el cual el grupo L1 está unido al grupo carbonilo.
12) Otra realización se relaciona con los compuestos de acuerdo con cualquiera de las realizaciones 1) a 11), en la 5 que L2 representa un grupo conector seleccionado entre –CH2–, –CH(CH3)–, –CH2–CH2–, –CH2–CH2–CH2–, *–CH2–CH=CH–, y *–CH2–C(CH3)=CH–, en las que los asteriscos indican el enlace con el cual el grupo L2 está unido al átomo de nitrógeno de la amida.
13) Otra realización se relaciona con los compuestos de acuerdo con cualquiera de las realizaciones 1) a 11), en la que L2 representa –alquilen (C1–3)– (en particular un grupo conector seleccionado entre –CH2–, –CH(CH3)–, –CH2–10 CH2–; especialmente –CH2–).
14) Otra realización se relaciona con los compuestos de acuerdo con cualquiera de las realizaciones 1) a 11), en la que L2 representa –CH2–.
15) Otra realización se relaciona con los compuestos de acuerdo con cualquiera de las realizaciones 1) a 14), en la que Ar1 representa fenilo, o heteroarilo (especialmente piridinilo) de 5 o 6 miembros; en el que dicho fenilo o 15 heteroarilo de 5 o 6 miembros está independientemente sin sustituir, mono- o di-sustituido, en la que los sustituyentes se seleccionan independientemente entre alquilo (C1–4) (especialmente metilo); alcoxi (C1–4) (especialmente metoxi); fluoroalquilo (C1–3) (especialmente trifluorometilo); fluoroalcoxi (C1–3) (especialmente trifluorometoxi); halógeno; ciano; o NR18aR18b en la que R18a y R18b representan independientemente alquilo (C1–3) (especialmente NR18aR18b representa dimetilamino); [en particular Ar1 representa fenilo, 2–fluoro–fenilo, 3–fluoro–20 fenilo, 4–fluoro–fenilo, 2,4–difluoro–fenilo, 2–cloro–fenilo, 3–cloro–fenilo, 4–cloro–fenilo, 2–cloro–4–fluoro–fenilo, 2–metil–fenilo, 3–metil–fenilo, 4–metil–fenilo, 2,3–dimetil–fenilo, 2–metoxi–fenilo, 3–metoxi–fenilo, 4–metoxi–fenilo, 3,4–dimetoxi–fenilo, 2–trifluorometil–fenilo, 3–trifluorometil–fenilo, 4–trifluorometil–fenilo, 4–fluoro–2–trifluorometil–fenilo, 2–bromo–fenilo, 3–bromo–fenilo, 4–bromo–fenilo, 2,6–difluoro–fenilo, 2–trifluorometoxi–fenilo, 3–trifluorometoxi–fenilo, 4–trifluorometoxi–fenilo; o Ar1 representa 1–metil–imidazol–2–ilo, 1–etil–1H–pirazol–3–ilo, 4–25 metil–tiazol–2–ilo, piridin–2–ilo, 3–cloro–piridin–2–ilo, 3–trifluorometil–piridin–2–ilo, 6–trifluorometil–piridin–2–ilo, tiazol–2–ilo, isoxazol–5–ilo, 5–metil–isoxazol–3–ilo, 1–metil–1H–pirazol–5–ilo, pirimidin–2–ilo, pirimidin–4–ilo, piridin–3–ilo, piridin–4–ilo, 3–fluor–piridin–2–ilo, 5–fluor–piridin–2–ilo, 3–cloro–piridin–5–ilo, 5–cloro–piridin–2–ilo, 3–bromo–piridin–2–ilo, 3–bromo–piridin–4–ilo, 3–metil–piridin–2–ilo, 5–metil–piridin–2–ilo, 6–metil–piridin–2–ilo, 2–dimetilamino–pirimidin–5–ilo, 5–(4–fluorfenil–amino)–piridin–2–ilo]. 30
16) Otra realización se relaciona con los compuestos de acuerdo con cualquiera de las realizaciones 1) a 14), en la que Ar1 representa
 fenilo el cual está sin sustituir, mono-, o di-sustituido, en el que los sustituyentes se seleccionan independientemente entre alquilo (C1–4); alcoxi (C1–4); fluoroalquilo (C1–3); fluoroalcoxi (C1–3); halógeno; y ciano (especialmente mono-sustituido con metilo; metoxi; trifluorometilo, trifluorometoxi; o halógeno); [en particular tal 35 Ar1 representa fenilo, 2–fluoro–fenilo, 3–fluoro–fenilo, 4–fluoro–fenilo, 2,4–difluoro–fenilo, 2–cloro–fenilo, 3–cloro–fenilo, 4–cloro–fenilo, 2–cloro–4–fluoro–fenilo, 2–metil–fenilo, 3–metil–fenilo, 4–metil–fenilo, 2,3–dimetil–fenilo, 2–metoxi–fenilo, 3–metoxi–fenilo, 4–metoxi–fenilo, 3,4–dimetoxi–fenilo, 2–trifluorometil–fenilo, 3–trifluorometil–fenilo, 4–trifluorometil–fenilo, 4–fluor–2–trifluorometil–fenilo, 2–bromo–fenilo, 3–bromo–fenilo, 4–bromo–fenilo, 2,6–difluoro–fenilo, 2–trifluorometoxi–fenilo, 3–trifluorometoxi–fenilo, 4–trifluorometoxi–fenilo; 40 especialmente 2–cloro–fenilo, 2–bromo–fenilo, 2–trifluorometil–fenilo]; o
 heteroarilo de 6 miembros (en particular piridinilo); el cual está sin sustituir, mono-, o di-sustituido, en el que los sustituyentes se seleccionan independientemente entre alquilo (C1–4); alcoxi (C1–4); fluoroalquilo (C1–3); fluoroalcoxi (C1–3); halógeno; y ciano (especialmente mono-sustituido con metilo, trifluorometilo o halógeno); [en particular dicho Ar1 representa piridin–2–ilo, 3–cloro–piridin–2–ilo, 3–trifluorometil–piridin–2–ilo, 6–trifluorometil–45 piridin–2–ilo, pirimidin–2–ilo, pirimidin–4–ilo, piridin–3–ilo, piridin–4–ilo, 3–fluor–piridin–2–ilo, 5–fluor–piridin–2–ilo, 3–cloro–piridin–5–ilo, 5–cloro–piridin–2–ilo, 3–bromo–piridin–2–ilo, 3–bromo–piridin–4–ilo, 3–metil–piridin–2–ilo, 5–metil–piridin–2–ilo, 6–metil–piridin–2–ilo, 2–dimetilamino–pirimidin–5–ilo, 5–(4–fluorofenil–amino)–piridin–2–ilo; especialmente 3–cloro–piridin–2–ilo, 3–trifluorometil–piridin–2–ilo, 6–trifluorometil–piridin–2–ilo, 3–bromo–piridin–2–ilo, 6–metil–piridin–2–ilo]; o 50
 heteroarilo de 5 miembros (en particular imidazolilo, pirazolilo, tiazolilo o isoxazolilo); el cual está sin sustituir, mono-, o di-sustituido, en el que los sustituyentes se seleccionan independientemente entre alquilo (C1–4); alcoxi (C1–4); fluoroalquilo (C1–3); fluoroalcoxi (C1–3); halógeno; y ciano (especialmente mono-sustituido con alquilo (C1–2)); [en particular dicho Ar1 representa 1–metil–imidazol–2–ilo, 1–etil–1H–pirazol–3–ilo, 4–metil–tiazol–2–ilo, tiazol–2–ilo, isoxazol–5–ilo, 5–metil–isoxazol–3–ilo, 1–metil–1H–pirazol–5–ilo]. 55
17) Otra realización se relaciona con los compuestos de acuerdo con cualquiera de las realizaciones 1) a 15), en la que Ar1 representa
 fenilo el cual está sin sustituir, mono-, o di-sustituido, en el que los sustituyentes se seleccionan
independientemente entre alquilo (C1–4); alcoxi (C1–4); fluoroalquilo (C1–3); fluoroalcoxi (C1–3); halógeno; y ciano (especialmente sustituido una vez con metilo; metoxi; trifluorometilo, trifluorometoxi; o halógeno); [en particular dicho Ar1 representa fenilo, 2–fluoro–fenilo, 3–fluoro–fenilo, 4–fluoro–fenilo, 2,4–difluoro–fenilo, 2–cloro–fenilo, 3–cloro–fenilo, 4–cloro–fenilo, 2–cloro–4–fluoro–fenilo, 2–metil–fenilo, 3–metil–fenilo, 4–metil–fenilo, 2,3–dimetil–fenilo, 2–metoxi–fenilo, 3–metoxi–fenilo, 4–metoxi–fenilo, 3,4–dimetoxi–fenilo, 2–trifluorometil–fenilo, 3–5 trifluorometil–fenilo, 4–trifluorometil–fenilo, 4–fluoro–2–trifluorometil–fenilo, 2–bromo–fenilo, 3–bromo–fenilo, 4–bromo–fenilo, 2,6–difluoro–fenilo, 2–trifluorometoxi–fenilo, 3–trifluorometoxi–fenilo, 4–trifluorometoxi–fenilo; especialmente 2–cloro–fenilo, 2–bromo–fenilo, 2–trifluorometil–fenilo]; o
 heteroarilo de 6 miembros (en particular piridinilo); el cual está sin sustituir, mono-, o di-sustituido, en el que los sustituyentes se seleccionan independientemente entre alquilo (C1–4); alcoxi (C1–4); fluoroalquilo (C1–3); 10 fluoroalcoxi (C1–3); halógeno; y ciano (especialmente sustituido una vez con metilo, trifluorometil o halógeno); [en particular dicho Ar1 representa piridin–2–ilo, 3–cloro–piridin–2–ilo, 3–trifluorometil–piridin–2–ilo, 6–trifluorometil–piridin–2–ilo, pirimidin–2–ilo, pirimidin–4–ilo, piridin–3–ilo, piridin–4–ilo, 3–fluoro–piridin–2–ilo, 5–fluoro–piridin–2–ilo, 3–cloro–piridin–5–ilo, 5–cloro–piridin–2–ilo, 3–bromo–piridin–2–ilo, 3–bromo–piridin–4–ilo, 3–metil–piridin–2–ilo, 5–metil–piridin–2–ilo, 6–metil–piridin–2–ilo, 2–dimetilamino–pirimidin–5–ilo, 5–(4–fluorofenil–amino)–piridin–15 2–ilo; especialmente 3–cloro–piridin–2–ilo, 3–trifluorometil–piridin–2–ilo, 6–trifluorometil–piridin–2–ilo, 3–bromo–piridin–2–ilo, 3–metil–piridin–2–ilo, 6–metil–piridin–2–ilo].
18) Otra realización se relaciona con los compuestos de acuerdo con cualquiera de las realizaciones 1) a 17), en la que R4 representa
 alquilo (C2–5) el cual está mono-sustituido con alcoxi (C1–4), benciloxi, ciano, o hidroxi; o di-sustituido en el que los 20 sustituyentes se seleccionan independientemente entre alcoxi (C1–3) o hidroxi (especialmente mono-sustituido con hidroxi; o di-sustituido en el que los sustituyentes son independientemente metoxi o hidroxi); [en particular dicho alquilo (C2–5) sustituido es 2–metoxi–etilo, 2–hidroxi–etilo, 2–hidroxi–propilo, 2–hidroxi–2–metil–propilo, 3–hidroxi–3–metil–butilo, 2–metoxi–etilo, 2–hidroxi–3–metoxi–propilo];
 –alquilen (C2–4)–NR6R7, en el que R6 y R7 representan independientemente hidrógeno; alquilo (C1–4); fluoroalquilo 25 (C2–3); cicloalquil (C3–6); o cicloalquil (C3–6)–alquilo (C1–3); [en particular dicho –alquilen (C2–4)–NR6R7 es 2–amino–etilo, 2–metilamino–etilo, 2–dimetilamino–etilo, 2–dietilamino–etilo, 3–(dimetilamino)–propilo, 2–(butil–metilamino)–etilo, 2–etilamino–etilo, 2–(etil–metilamino)–etilo, 2–(isopropil–metilamino)–etilo, 2–(diisopropilamino)–etilo, 2–[(2–fluoroetil)–metilamino]–etilo, 2–[(2,2,2–trifluoroetil)–amino]–etilo, 2–[metil–(2,2,2–trifluoroetil)–amino]–etilo, 2–[(2–fluoro–1–metiletil)–metilamino]–etilo, 2–[(ciclopropil)–metilamino]–etilo, 2–30 [(ciclopropilmetil)–metilamino]–etilo, 2–[(ciclobutil)–metilamino]–etilo, 2–[(ciclopentil)–metilamino]–etilo];
 cicloalquil (C3–6) opcionalmente mono-sustituido con hidroxi; [en particular ciclopropilo, o 4–hidroxi–ciclohexilo];
 cicloalquil (C3–6)–alquilo (C1–3), en el que el grupo cicloalquilo está opcionalmente mono-sustituido con –CO–alcoxi (C1–4) o hidroxi; [en particular ciclopropil–metilo, (1–hidroxi–ciclopentil)–metilo, (2–(etoxicarbonil)–ciclopropil)–metilo]; o 35
 heterociclilo (C4–7) o heterociclilo (C4–7)–alquilo (C1–3), en los que en los grupos mencionados anteriormente el heterociclilo (C4–7) contiene independientemente uno o dos heteroátomos en el anillo independientemente seleccionados entre nitrógeno y oxígeno; en los que en los grupos mencionados anteriormente dicho heterociclilo (C4–7) está independientemente no sustituido, o mono-, o di, o tri-sustituido en el que los sustituyentes se seleccionan independientemente entre: 40
 un sustituyente oxo unido a un átomo de carbono en el anillo en posición alfa a un nitrógeno del anillo formando de ese modo junto con el nitrógeno un grupo amida, o, En el caso en que un oxígeno del anillo esté adicionalmente adyacente, un grupo carbamato, o, en el caso en que un segundo nitrógeno del anillo esté adicionalmente adyacente, un grupo urea); y/o
 dos sustituyentes metilo unidos a un átomo de carbono en el anillo en posición alfa a un átomo de nitrógeno 45 en el anillo (formando así junto con el nitrógeno un grupo –C(CH3)2–N–); y/o
 alquilo (C1–4) (especialmente metilo) unido a un átomo de nitrógeno del anillo que tiene una valencia libre; y/o
 dos sustituyentes flúor unidos a un átomo de carbono en el anillo; y/o
 en el caso de un grupo heterociclilo (C4–7)–alquilo (C1–3), metilo unido a un átomo de carbono en el anillo el cual está unido al grupo conector alquilo (C1–3); 50
[en particular dicho heterociclilo (C4–7) es pirrolidin–3–ilo, 1–metil–pirrolidin–3–ilo, piperidin–3–ilo, 1–metil–piperidin–3–ilo, piperidin–4–ilo, 1–metil–piperidin–4–ilo, tetrahidro–piran–4–ilo, ; y dicho heterociclilo (C4–7)–alquilo (C1–3) es 2–(pirrolidin–1–il)–etilo, 2–(2–oxo–imidazolidin–1–il)–etilo, 2–(1–metil–pirrolidin–2–il)–etilo, 2–(2–oxo–pirrolidin–1–il)–etilo, 2–(morfolin–4–il)–etilo, 3–metil–oxetan–3–il–metilo, pirrolidin–3–il–metilo, 3–(pirrolidin–1–il)–propilo, [1,4]dioxan–2–il–metilo, 2–(piperazin–1–il)–etilo, 2–(piperidin–1–il)–etilo, 2–(azepan–1–il)–etilo, 2–(3,3–55 difluoroazetidin–1–il)–etilo, 2–(3,3–difluoropirrolidin–1–il)–etilo, 2–(3,3–difluoropiperdin–1–il)–etilo, 2–(4,4–difluoropiperdin–1–il)–etilo].
19) Otra realización se relaciona con los compuestos de acuerdo con cualquiera de las realizaciones 1) a 17), en la que R4 representa
 alquilo (C2–5) el cual está mono-sustituido con hidroxi; o di-sustituido en el que los sustituyentes son 60
independientemente metoxi o hidroxi; [en particular dicho alquilo (C2–5) sustituido es 2–metoxi–etilo, 2–hidroxi–etilo, 2–hidroxi–propilo, 2–hidroxi–2–metil–propilo, 3–hidroxi–3–metil–butilo, 2–metoxi–etilo, 2–hidroxi–3–metoxi–propilo];
 –alquilen (C2–4)–NR6R7, en el que R6 representa hidrógeno o alquilo (C1–4) (especialmente metilo); y R7 representa alquilo (C1–4); fluoroalquilo (C2–3); cicloalquilo (C3–6); o cicloalquil (C3–6)–alquilo (C1–3); [en particular 5 dicho –alquilen (C2–4)–NR6R7 es 2–amino–etilo, 2–metilamino–etilo, 2–dimetilamino–etilo, 2–dietilamino–etilo, 3–(dimetilamino)–propilo, 2–(butil–metilamino)–etilo, 2–etilamino–etilo, 2–(etil–metilamino)–etilo, 2–(isopropil–metilamino)–etilo, 2–(diisopropilamino)–etilo, 2–[(2–fluoroetil)–metilamino]–etilo, 2–[(2,2,2–trifluoroetil)–amino]–etilo, 2–[metil–(2,2,2–trifluoroetil)–amino]–etilo, 2–[(2–fluoro–1–metiletil)–metilamino]–etilo, 2–[(ciclopropil)–metilamino]–etilo, 2–[(ciclopropilmetil)–metilamino]–etilo, 2–[(ciclobutil)–metilamino]–etilo, 2–[(ciclopentil)–10 metilamino]–etilo];
 cicloalquil (C3–6)–alquilo (C1–3), en el que el grupo cicloalquilo está opcionalmente mono-sustituido con hidroxi; [en particular ciclopropil–metilo, o (1–hidroxi–ciclopentil)–metilo];
 heterociclilo (C4–7) o heterociclilo (C4–7)–alquilo (C1–3), en los que en los grupos mencionados anteriormente el heterociclilo (C4–7) contiene independientemente uno o dos heteroátomos en el anillo independientemente 15 seleccionados entre nitrógeno y oxígeno; en los que en los grupos mencionados anteriormente dicho heterociclilo (C4–7) es independientemente no sustituido, o sustituido una o dos veces en el que los sustituyentes se seleccionan independientemente entre:
 un sustituyente oxo unido a un átomo de carbono en el anillo en posición alfa a un nitrógeno del anillo formando de ese modo junto con el nitrógeno un grupo amida, o, En el caso en que un oxígeno del anillo esté 20 adicionalmente adyacente, un grupo carbamato, o, en el caso en que un segundo nitrógeno del anillo esté adicionalmente adyacente, un grupo urea); y/o
 alquilo (C1–4) (especialmente metilo) unido a un átomo de nitrógeno del anillo que tiene una valencia libre; o
 dos sustituyentes flúor unidos a un átomo de carbono en el anillo;
[en particular dicho heterociclilo (C4–7) es pirrolidin–3–ilo, 1–metil–pirrolidin–3–ilo, piperidin–3–ilo, 1–metil–piperidin–25 3–ilo, piperidin–4–ilo, 1–metil–piperidin–4–ilo, tetrahidro–piran–4–ilo; y dicho heterociclilo (C4–7)–alquilo (C1–3) es 2–(pirrolidin–1–il)–etilo, 2–(2–oxo–imidazolidin–1–il)–etilo, 2–(1–metil–pirrolidin–2–il)–etilo, 2–(2–oxo–pirrolidin–1–il)–etilo, 2–(morfolin–4–il)–etilo, pirrolidin–3–il–metilo, 3–(pirrolidin–1–il)–propilo, [1,4]dioxan–2–il–metilo, 2–(piperazin–1–il)–etilo, 2–(piperidin–1–il)–etilo, 2–(azepan–1–il)–etilo, 2–(3,3–difluoroazetidin–1–il)–etilo, 2–(3,3–difluoropirrolidin–1–il)–etilo, 2–(3,3–difluoropiperdin–1–il)–etilo, 2–(4,4–difluoropiperdin–1–il)–etilo]. 30
20) Otra realización se relaciona con los compuestos de acuerdo con cualquiera de las realizaciones 1) a 17), en la que R4 representa
 alquilo (C2–5) el cual está mono-sustituido con hidroxi (en particular 2–metoxi–etilo, 2–hidroxi–etilo, 2–hidroxi–propilo, 2–hidroxi–2–metil–propilo, 3–hidroxi–3–metil–butilo, 2–metoxi–etilo, especialmente 2–hidroxi–2–metil–propilo]; 35
 alquilo (C2–5) el cual está di-sustituido en el que los sustituyentes son independientemente metoxi o hidroxi; [en particular 2–hidroxi–3–metoxi–propilo];
 –alquilen (C2–4)–NR6R7, en el que R6 representa hidrógeno o alquilo (C1–4) (especialmente metilo); y R7 representa alquilo (C1–4); fluoroalquilo (C2–3); cicloalquil (C3–6); o cicloalquil (C3–6)–alquilo (C1–3); [en particular dicho –alquilen (C2–4)–NR6R7 es 2–amino–etilo, 2–metilamino–etilo, 2–dimetilamino–etilo, 2–dietilamino–etilo, 3–40 (dimetilamino)–propilo, 2–(butil–metilamino)–etilo, 2–etilamino–etilo, 2–(etil–metilamino)–etilo, 2–(isopropil–metilamino)–etilo, 2–(diisopropilamino)–etilo, 2–[(2–fluoroetil)–metilamino]–etilo, 2–[(2,2,2–trifluoroetil)–amino]–etilo, 2–[metil–(2,2,2–trifluoroetil)–amino]–etilo, 2–[(2–fluoro–1–metiletil)–metilamino]–etilo, 2–[(ciclopropil)–metilamino]–etilo, 2–[(ciclopropilmetil)–metilamino]–etilo, 2–[(ciclobutil)–metilamino]–etilo, 2–[(ciclopentil)–metilamino]–etilo; especialmente 2–metilamino–etilo, 2–dimetilamino–etilo, o 2–etilamino–etilo]; 45
 cicloalquil (C3–6)–alquilo (C1–3), en el que el grupo cicloalquilo esta mono-sustituido con hidroxi; [en particular (1–hidroxi–ciclopentil)–metilo];
 heterociclilo (C4–7) en el que el heterociclilo (C4–7) contiene un heteroátomo en el anillo seleccionado entre nitrógeno u oxígeno; en el que en los grupos mencionados anteriormente dicho heterociclilo (C4–7) está independientemente sin sustituir, o mono-sustituido con alquilo (C1–4) (especialmente metilo) unido a un átomo de 50 nitrógeno del anillo que tiene una valencia libre; [en particular pirrolidin–3–ilo, 1–metil–pirrolidin–3–ilo, piperidin–3–ilo, 1–metil–piperidin–3–ilo, piperidin–4–ilo, 1–metil–piperidin–4–ilo, o tetrahidro–piran–4–ilo; especialmente pirrolidin–3–ilo];
 heterociclilo (C4–7)–alquilo (C1–3), en el que el heterociclilo (C4–7) contiene uno o dos heteroátomos en el anillo independientemente seleccionados entre nitrógeno y oxígeno; en el que en los grupos mencionados 55 anteriormente dicho heterociclilo (C4–7) está independientemente no sustituido, o mono-, o di-sustituido en el que los sustituyentes se seleccionan entre:
 alquilo (C1–4) (especialmente metilo) unido a un átomo de nitrógeno del anillo que tiene una valencia libre; o
 dos sustituyentes flúor unidos a un átomo de carbono en el anillo;
[en particular 2–(pirrolidin–1–il)–etilo, 2–(1–metil–pirrolidin–2–il)–etilo, 2–(morfolin–4–il)–etilo, pirrolidin–3–il–metilo, 60
3–(pirrolidin–1–il)–propilo, [1,4]dioxan–2–il–metilo, 2–(piperazin–1–il)–etilo, 2–(piperidin–1–il)–etilo, 2–(azepan–1–il)–etilo, 2–(3,3–difluoroazetidin–1–il)–etilo, 2–(3,3–difluoropirrolidin–1–il)–etilo, 2–(3,3–difluoropiperdin–1–il)–etilo, o 2–(4,4–difluoropiperdin–1–il)–etilo; especialmente 2–(pirrolidin–1–il)–etilo, 2–(morfolin–4–il)–etilo, pirrolidin–3–il–metilo, [1,4]dioxan–2–il–metilo, 2–(piperazin–1–il)–etilo, 2–(4,4–difluoropiperdin–1–il)–etilo].
21) Otra realización se relaciona con los compuestos de acuerdo con cualquiera de las realizaciones 1) a 17), en la 5 que R4 representa
 2–metoxi–etilo, 2–hidroxi–etilo, 2–hidroxi–propilo, 2–hidroxi–2–metil–propilo, 3–hidroxi–3–metil–butilo, o 2–metoxi–etilo (especialmente 2–hidroxi–2–metil–propilo);
 2–hidroxi–3–metoxi–propilo;
 –alquilen (C2–4)–NR6R7 seleccionado entre 2–amino–etilo, 2–metilamino–etilo, 2–dimetilamino–etilo, 2–10 dietilamino–etilo, 3–(dimetilamino)–propilo, 2–(butil–metilamino)–etilo, 2–etilamino–etilo, 2–(etil–metilamino)–etilo, 2–(isopropil–metilamino)–etilo, 2–(diisopropilamino)–etilo, 2–[(2–fluoroetil)–metilamino]–etilo, 2–[(2,2,2–trifluoroetil)–amino]–etilo, 2–[metil–(2,2,2–trifluoroetil)–amino]–etilo, 2–[(2–fluoro–1–metiletil)–metilamino]–etilo, 2–[(ciclopropil)–metilamino]–etilo, 2–[(ciclopropilmetil)–metilamino]–etilo, 2–[(ciclobutil)–metilamino]–etilo, y 2–[(ciclopentil)–metilamino]–etilo; especialmente 2–metilamino–etilo, 2–dimetilamino–etilo, o 2–etilamino–etilo; 15
 (1–hidroxi–ciclopentil)–metilo;
 heterociclilo (C4–7) seleccionado entre pirrolidin–3–ilo, 1–metil–pirrolidin–3–ilo, piperidin–3–ilo, 1–metil–piperidin–3–ilo, piperidin–4–ilo, 1–metil–piperidin–4–ilo, y tetrahidro–piran–4–ilo; especialmente pirrolidin–3–ilo;
 heterociclilo (C4–7)–alquilo (C1–3) seleccionado entre 2–(pirrolidin–1–il)–etilo, 2–(1–metil–pirrolidin–2–il)–etilo, 2–(morfolin–4–il)–etilo, pirrolidin–3–il–metilo, 3–(pirrolidin–1–il)–propilo, [1,4]dioxan–2–il–metilo, 2–(piperazin–1–il)–20 etilo, 2–(piperidin–1–il)–etilo, 2–(azepan–1–il)–etilo, 2–(3,3–difluoroazetidin–1–il)–etilo, 2–(3,3–difluoropirrolidin–1–il)–etilo, 2–(3,3–difluoropiperdin–1–il)–etilo, y 2–(4,4–difluoropiperdin–1–il)–etilo; especialmente 2–(pirrolidin–1–il)–etilo, 2–(morfolin–4–il)–etilo, pirrolidin–3–il–metilo, [1,4]dioxan–2–il–metilo, 2–(piperazin–1–il)–etilo, o 2–(4,4–difluoropiperdin–1–il)–etilo.
22) La invención, por tanto, se relaciona con los compuestos de fórmula (I) según lo definido en la realización 1), o 25 se refiere a dichos compuestos adicionalmente limitados por las características de cualquiera de las realizaciones 2) a 21), bajo consideración de sus respectivas dependencias; a sus sales farmacéuticamente aceptables; y se refiere al uso de dichos compuestos como medicamentos especialmente en el tratamiento de trastornos relacionados con una disfunción del receptor CXCR7 o sus ligandos según lo descrito en la presente invención más adelante. Para evitar cualquier tipo de duda, especialmente las siguientes realizaciones que se relacionan con los compuestos de 30 fórmula (I) son por tanto posibles y se pretende que se desvelen en la presente específicamente en forma individualizada:
1, 3+1, 4+1, 5+1, 5+3+1, 5+4+1, 6+1, 6+3+1, 6+4+1, 7+1, 7+3+1, 7+4+1, 8+1, 8+3+1, 8+4+1, 8+5+1, 8+5+3+1, 8+5+4+1, 8+6+1, 8+6+3+1, 8+6+4+1, 8+7+1, 8+7+3+1, 8+7+4+1, 10+1, 10+3+1, 10+4+1, 10+5+1, 10+5+3+1, 10+5+4+1, 10+6+1, 10+6+3+1, 10+6+4+1, 10+7+1, 10+7+3+1, 10+7+4+1, 10+8+1, 10+8+3+1, 10+8+4+1, 35 10+8+5+1, 10+8+5+3+1, 10+8+5+4+1, 10+8+6+1, 10+8+6+3+1, 10+8+6+4+1, 10+8+7+1, 10+8+7+3+1, 10+8+7+4+1, 13+1, 13+3+1, 13+4+1, 13+5+1, 13+5+3+1, 13+5+4+1, 13+6+1, 13+6+3+1, 13+6+4+1, 13+7+1, 13+7+3+1, 13+7+4+1, 13+8+1, 13+8+3+1, 13+8+4+1, 13+8+5+1, 13+8+5+3+1, 13+8+5+4+1, 13+8+6+1, 13+8+6+3+1, 13+8+6+4+1, 13+8+7+1, 13+8+7+3+1, 13+8+7+4+1, 13+10+1, 13+10+3+1, 13+10+4+1, 13+10+5+1, 13+10+5+3+1, 13+10+5+4+1, 13+10+6+1, 13+10+6+3+1, 13+10+6+4+1, 13+10+7+1, 40 13+10+7+3+1, 13+10+7+4+1, 13+10+8+1, 13+10+8+3+1, 13+10+8+4+1, 13+10+8+5+1, 13+10+8+5+3+1, 13+10+8+5+4+1, 13+10+8+6+1, 13+10+8+6+3+1, 13+10+8+6+4+1, 13+10+8+7+1, 13+10+8+7+3+1, 13+10+8+7+4+1, 17+1, 17+3+1, 17+4+1, 17+5+1, 17+5+3+1, 17+5+4+1, 17+6+1, 17+6+3+1, 17+6+4+1, 17+7+1, 17+7+3+1, 17+7+4+1, 17+8+1, 17+8+3+1, 17+8+4+1, 17+8+5+1, 17+8+5+3+1, 17+8+5+4+1, 17+8+6+1, 17+8+6+3+1, 17+8+6+4+1, 17+8+7+1, 17+8+7+3+1, 17+8+7+4+1, 17+10+1, 17+10+3+1, 45 17+10+4+1, 17+10+5+1, 17+10+5+3+1, 17+10+5+4+1, 17+10+6+1, 17+10+6+3+1, 17+10+6+4+1, 17+10+7+1, 17+10+7+3+1, 17+10+7+4+1, 17+10+8+1, 17+10+8+3+1, 17+10+8+4+1, 17+10+8+5+1, 17+10+8+5+3+1, 17+10+8+5+4+1, 17+10+8+6+1, 17+10+8+6+3+1, 17+10+8+6+4+1, 17+10+8+7+1, 17+10+8+7+3+1, 17+10+8+7+4+1, 17+13+1, 17+13+3+1, 17+13+4+1, 17+13+5+1, 17+13+5+3+1, 17+13+5+4+1, 17+13+6+1, 17+13+6+3+1, 17+13+6+4+1, 17+13+7+1, 17+13+7+3+1, 17+13+7+4+1, 17+13+8+1, 17+13+8+3+1, 50 17+13+8+4+1, 17+13+8+5+1, 17+13+8+5+3+1, 17+13+8+5+4+1, 17+13+8+6+1, 17+13+8+6+3+1, 17+13+8+6+4+1, 17+13+8+7+1, 17+13+8+7+3+1, 17+13+8+7+4+1, 17+13+10+1, 17+13+10+3+1, 17+13+10+4+1, 17+13+10+5+1, 17+13+10+5+3+1, 17+13+10+5+4+1, 17+13+10+6+1, 17+13+10+6+3+1, 17+13+10+6+4+1, 17+13+10+7+1, 17+13+10+7+3+1, 17+13+10+7+4+1, 17+13+10+8+1, 17+13+10+8+3+1, 17+13+10+8+4+1, 17+13+10+8+5+1, 17+13+10+8+5+3+1, 17+13+10+8+5+4+1, 17+13+10+8+6+1, 55 17+13+10+8+6+3+1, 17+13+10+8+6+4+1, 17+13+10+8+7+1, 17+13+10+8+7+3+1, 17+13+10+8+7+4+1, 19+1, 19+3+1, 19+4+1, 19+5+1, 19+5+3+1, 19+5+4+1, 19+6+1, 19+6+3+1, 19+6+4+1, 19+7+1, 19+7+3+1, 19+7+4+1, 19+8+1, 19+8+3+1, 19+8+4+1, 19+8+5+1, 19+8+5+3+1, 19+8+5+4+1, 19+8+6+1, 19+8+6+3+1, 19+8+6+4+1, 19+8+7+1, 19+8+7+3+1, 19+8+7+4+1, 19+10+1, 19+10+3+1, 19+10+4+1, 19+10+5+1, 19+10+5+3+1, 19+10+5+4+1, 19+10+6+1, 19+10+6+3+1, 19+10+6+4+1, 19+10+7+1, 19+10+7+3+1, 19+10+7+4+1, 60 19+10+8+1, 19+10+8+3+1, 19+10+8+4+1, 19+10+8+5+1, 19+10+8+5+3+1, 19+10+8+5+4+1, 19+10+8+6+1, 19+10+8+6+3+1, 19+10+8+6+4+1, 19+10+8+7+1, 19+10+8+7+3+1, 19+10+8+7+4+1, 19+13+1, 19+13+3+1,
19+13+4+1, 19+13+5+1, 19+13+5+3+1, 19+13+5+4+1, 19+13+6+1, 19+13+6+3+1, 19+13+6+4+1, 19+13+7+1, 19+13+7+3+1, 19+13+7+4+1, 19+13+8+1, 19+13+8+3+1, 19+13+8+4+1, 19+13+8+5+1, 19+13+8+5+3+1, 19+13+8+5+4+1, 19+13+8+6+1, 19+13+8+6+3+1, 19+13+8+6+4+1, 19+13+8+7+1, 19+13+8+7+3+1, 19+13+8+7+4+1, 19+13+10+1, 19+13+10+3+1, 19+13+10+4+1, 19+13+10+5+1, 19+13+10+5+3+1, 19+13+10+5+4+1, 19+13+10+6+1, 19+13+10+6+3+1, 19+13+10+6+4+1, 19+13+10+7+1, 19+13+10+7+3+1, 5 19+13+10+7+4+1, 19+13+10+8+1, 19+13+10+8+3+1, 19+13+10+8+4+1, 19+13+10+8+5+1, 19+13+10+8+5+3+1, 19+13+10+8+5+4+1, 19+13+10+8+6+1, 19+13+10+8+6+3+1, 19+13+10+8+6+4+1, 19+13+10+8+7+1, 19+13+10+8+7+3+1, 19+13+10+8+7+4+1, 19+17+1, 19+17+3+1, 19+17+4+1, 19+17+5+1, 19+17+5+3+1, 19+17+5+4+1, 19+17+6+1, 19+17+6+3+1, 19+17+6+4+1, 19+17+7+1, 19+17+7+3+1, 19+17+7+4+1, 19+17+8+1, 19+17+8+3+1, 19+17+8+4+1, 19+17+8+5+1, 19+17+8+5+3+1, 19+17+8+5+4+1, 10 19+17+8+6+1, 19+17+8+6+3+1, 19+17+8+6+4+1, 19+17+8+7+1, 19+17+8+7+3+1, 19+17+8+7+4+1, 19+17+10+1, 19+17+10+3+1, 19+17+10+4+1, 19+17+10+5+1, 19+17+10+5+3+1, 19+17+10+5+4+1, 19+17+10+6+1, 19+17+10+6+3+1, 19+17+10+6+4+1, 19+17+10+7+1, 19+17+10+7+3+1, 19+17+10+7+4+1, 19+17+10+8+1, 19+17+10+8+3+1, 19+17+10+8+4+1, 19+17+10+8+5+1, 19+17+10+8+5+3+1, 19+17+10+8+5+4+1, 19+17+10+8+6+1, 19+17+10+8+6+3+1, 19+17+10+8+6+4+1, 19+17+10+8+7+1, 15 19+17+10+8+7+3+1, 19+17+10+8+7+4+1, 19+17+13+1, 19+17+13+3+1, 19+17+13+4+1, 19+17+13+5+1, 19+17+13+5+3+1, 19+17+13+5+4+1, 19+17+13+6+1, 19+17+13+6+3+1, 19+17+13+6+4+1, 19+17+13+7+1, 19+17+13+7+3+1, 19+17+13+7+4+1, 19+17+13+8+1, 19+17+13+8+3+1, 19+17+13+8+4+1, 19+17+13+8+5+1, 19+17+13+8+5+3+1, 19+17+13+8+5+4+1, 19+17+13+8+6+1, 19+17+13+8+6+3+1, 19+17+13+8+6+4+1, 19+17+13+8+7+1, 19+17+13+8+7+3+1, 19+17+13+8+7+4+1, 19+17+13+10+1, 19+17+13+10+3+1, 20 19+17+13+10+4+1, 19+17+13+10+5+1, 19+17+13+10+5+3+1, 19+17+13+10+5+4+1, 19+17+13+10+6+1, 19+17+13+10+6+3+1, 19+17+13+10+6+4+1, 19+17+13+10+7+1, 19+17+13+10+7+3+1, 19+17+13+10+7+4+1, 19+17+13+10+8+1, 19+17+13+10+8+3+1, 19+17+13+10+8+4+1, 19+17+13+10+8+5+1, 19+17+13+10+8+5+3+1, 19+17+13+10+8+5+4+1, 19+17+13+10+8+6+1, 19+17+13+10+8+6+3+1, 19+17+13+10+8+6+4+1, 19+17+13+10+8+7+1, 19+17+13+10+8+7+3+1, 19+17+13+10+8+7+4+1, 21+1, 25 21+3+1, 21+4+1, 21+5+1, 21+5+3+1, 21+5+4+1, 21+6+1, 21+6+3+1, 21+6+4+1, 21+7+1, 21+7+3+1, 21+7+4+1, 21+8+1, 21+8+3+1, 21+8+4+1, 21+8+5+1, 21+8+5+3+1, 21+8+5+4+1, 21+8+6+1, 21+8+6+3+1, 21+8+6+4+1, 21+8+7+1, 21+8+7+3+1, 21+8+7+4+1, 21+10+1, 21+10+3+1, 21+10+4+1, 21+10+5+1, 21+10+5+3+1, 21+10+5+4+1, 21+10+6+1, 21+10+6+3+1, 21+10+6+4+1, 21+10+7+1, 21+10+7+3+1, 21+10+7+4+1, 21+10+8+1, 21+10+8+3+1, 21+10+8+4+1, 21+10+8+5+1, 21+10+8+5+3+1, 21+10+8+5+4+1, 21+10+8+6+1, 30 21+10+8+6+3+1, 21+10+8+6+4+1, 21+10+8+7+1, 21+10+8+7+3+1, 21+10+8+7+4+1, 21+13+1, 21+13+3+1, 21+13+4+1, 21+13+5+1, 21+13+5+3+1, 21+13+5+4+1, 21+13+6+1, 21+13+6+3+1, 21+13+6+4+1, 21+13+7+1, 21+13+7+3+1, 21+13+7+4+1, 21+13+8+1, 21+13+8+3+1, 21+13+8+4+1, 21+13+8+5+1, 21+13+8+5+3+1, 21+13+8+5+4+1, 21+13+8+6+1, 21+13+8+6+3+1, 21+13+8+6+4+1, 21+13+8+7+1, 21+13+8+7+3+1, 21+13+8+7+4+1, 21+13+10+1, 21+13+10+3+1, 21+13+10+4+1, 21+13+10+5+1, 21+13+10+5+3+1, 35 21+13+10+5+4+1, 21+13+10+6+1, 21+13+10+6+3+1, 21+13+10+6+4+1, 21+13+10+7+1, 21+13+10+7+3+1, 21+13+10+7+4+1, 21+13+10+8+1, 21+13+10+8+3+1, 21+13+10+8+4+1, 21+13+10+8+5+1, 21+13+10+8+5+3+1, 21+13+10+8+5+4+1, 21+13+10+8+6+1, 21+13+10+8+6+3+1, 21+13+10+8+6+4+1, 21+13+10+8+7+1, 21+13+10+8+7+3+1, 21+13+10+8+7+4+1, 21+17+1, 21+17+3+1, 21+17+4+1, 21+17+5+1, 21+17+5+3+1, 21+17+5+4+1, 21+17+6+1, 21+17+6+3+1, 21+17+6+4+1, 21+17+7+1, 21+17+7+3+1, 40 21+17+7+4+1, 21+17+8+1, 21+17+8+3+1, 21+17+8+4+1, 21+17+8+5+1, 21+17+8+5+3+1, 21+17+8+5+4+1, 21+17+8+6+1, 21+17+8+6+3+1, 21+17+8+6+4+1, 21+17+8+7+1, 21+17+8+7+3+1, 21+17+8+7+4+1, 21+17+10+1, 21+17+10+3+1, 21+17+10+4+1, 21+17+10+5+1, 21+17+10+5+3+1, 21+17+10+5+4+1, 21+17+10+6+1, 21+17+10+6+3+1, 21+17+10+6+4+1, 21+17+10+7+1, 21+17+10+7+3+1, 21+17+10+7+4+1, 21+17+10+8+1, 21+17+10+8+3+1, 21+17+10+8+4+1, 21+17+10+8+5+1, 21+17+10+8+5+3+1, 45 21+17+10+8+5+4+1, 21+17+10+8+6+1, 21+17+10+8+6+3+1, 21+17+10+8+6+4+1, 21+17+10+8+7+1, 21+17+10+8+7+3+1, 21+17+10+8+7+4+1, 21+17+13+1, 21+17+13+3+1, 21+17+13+4+1, 21+17+13+5+1, 21+17+13+5+3+1, 21+17+13+5+4+1, 21+17+13+6+1, 21+17+13+6+3+1, 21+17+13+6+4+1, 21+17+13+7+1, 21+17+13+7+3+1, 21+17+13+7+4+1, 21+17+13+8+1, 21+17+13+8+3+1, 21+17+13+8+4+1, 21+17+13+8+5+1, 21+17+13+8+5+3+1, 21+17+13+8+5+4+1, 21+17+13+8+6+1, 21+17+13+8+6+3+1, 21+17+13+8+6+4+1, 50 21+17+13+8+7+1, 21+17+13+8+7+3+1, 21+17+13+8+7+4+1, 21+17+13+10+1, 21+17+13+10+3+1, 21+17+13+10+4+1, 21+17+13+10+5+1, 21+17+13+10+5+3+1, 21+17+13+10+5+4+1, 21+17+13+10+6+1, 21+17+13+10+6+3+1, 21+17+13+10+6+4+1, 21+17+13+10+7+1, 21+17+13+10+7+3+1, 21+17+13+10+7+4+1, 21+17+13+10+8+1, 21+17+13+10+8+3+1, 21+17+13+10+8+4+1, 21+17+13+10+8+5+1, 21+17+13+10+8+5+3+1, 21+17+13+10+8+5+4+1, 21+17+13+10+8+6+1, 21+17+13+10+8+6+3+1, 55 21+17+13+10+8+6+4+1, 21+17+13+10+8+7+1, 21+17+13+10+8+7+3+1, 21+17+13+10+8+7+4+1.
En la lista anterior, los números se refieren a las realizaciones de acuerdo con su numeración proporcionada anteriormente mientras que "+" indica la dependencia de otra realización. Las diferentes realizaciones individualizadas están separadas por comas. En otras palabras, "17+13+4+1" por ejemplo se refiere a la realización 17) que depende de la realización 13), que depende de la realización 4), que depende de la 60 realización 1), es decir la realización "17+13+4+1" corresponde a los compuestos de fórmula (I) de acuerdo con la realización 1) adicionalmente limitada por todas las características de las realizaciones 4), 13), y 17).
23) Un segundo aspecto de la invención se relaciona con los compuestos de fórmula (I) de acuerdo con la realización 1) que son también compuestos de fórmula (II)
imagen3
Fórmula (II)
en la que
 uno de RY1 y RY2 representa hidrógeno, o alquilo (C1–3) (especialmente metilo); y el otro representa hidrógeno; y
 R3a y R3b junto con el átomo de carbono al cual están unidos para formar un grupo carbonilo, o 5
 dos de R2a, R2b, R3a y R3b representan independientemente hidrógeno, o alquilo (C1–3) (especialmente metilo);
y el resto de R2a, R2b, R3a y R3b representan hidrógeno; o
 RY1 y RY2 junto con el carbono al cual están unidos para formar un grupo carbonilo; y R2a, R2b R3a y R3b todos representan hidrógeno;
R5 representa 10
 alquilo (C1–6); [en particular dicho alquilo (C1–6) es metilo, etilo, propilo, isopropilo, isobutilo, 1–metil–propilo, 1,2–dimetil–propilo, 2,2–dimetil–propilo, 3,3–dimetil–butilo];
 alquilo (C1–4) mono-sustituido con alcoxi (C1–3), ciano, vinilo; etinilo, o alcoxi (C1–3)–carbonilo; [en particular dicho alquilo (C1–4) mono-sustituido es alilo, prop–2–inilo, cianometilo, 2–metoxi–etilo, 2–metoxi–1–metil–etilo, metoxicarbonil–metilo, etoxicarbonil–metilo]; 15
 –CO–R10 en la que R10 representa alquilo (C1–5); alcoxi (C1–5); fenilo; fenil–oxi–; fenil–alquil (C1–3)–; fenil–alquilo (C1–3)–oxi–; cicloalquil (C3–6)–alquilo (C1–3); alquenoxi (C3–4); alquinoxi (C3–4); fluoroalquilo (C1–3); fluoroalcoxi (C1–3); alcoxi (C1–3)–alcoxi (C2–3); alcoxi–(C1–3)alquilo (C1–3); cicloalquilo (C3–6) que contiene opcionalmente un átomo de oxígeno en el anillo, en el que dicho cicloalquilo está opcionalmente mono- o di-sustituido en el que los sustituyentes independientemente son flúor o fluoroalquilo (C1); heteroarilo de 5 miembros no sustituido 20 (especialmente furanilo); o –NR10aR10b en la que R10a y R10b representan independientemente hidrógeno, alquilo (C1–4) o cicloalquil (C3–6), o R10a y R10b junto con el nitrógeno al cual están unidos para formar un anillo saturado de 5 a 7 miembros; [en particular dicho –CO–R10 es metil–carbonilo, etil–carbonilo, propil–carbonilo, isopropil–carbonilo, isobutil–carbonilo, terc–butil–carbonilo, (2,2–dimetil–propil)–carbonilo, metoximetil–carbonilo, ciclopropil–carbonilo, ciclobutil–carbonilo, (2–fluorciclopropil)–carbonilo, (ciclohexil–metil)–carbonilo, (2,2–25 difluorciclopropil)–carbonilo, (1–trifluorometil–ciclopropil)–carbonilo, (tetrahidrofuran–3–il)–carbonilo, (1,1–difluoroetil)–carbonilo, carbamoílo, metilcarbamoílo, etilcarbamoílo, isopropilcarbamoílo, butil–carbamoílo, terc–butil–carbamoílo, ciclohexil–carbamoílo, dimetilcarbamoílo, (pirrolidin–1–il)–carbonilo, metoxicarbonilo, etoxicarbonilo, propoxicarbonilo, isopropoxicarbonilo, isobutoxicarbonilo, terc–butoxicarbonilo, (2,2–dimetil–propoxi)–carbonilo, aliloxi–carbonilo, prop–2–iniloxicarbonilo, (2–fluoro–etoxi)–carbonilo, (2–metoxi–etoxi)–30 carbonilo, furan–2–il–carbonilo, benzoílo, fenoxi–carbonilo, bencil–carbonilo, benciloxi–carbonilo];
 –SO2–R11 en la que R11 representa alquilo (C1–5) o fenilo; [en particular dicho –SO2–R11 es metilsulfonilo, etilsulfonilo, fenilsulfonilo];
 fluoroalquilo (C2–4); [en particular dicho fluoroalquilo (C2–4) es 2–fluoretilo, 2,2,2–trifluoretilo, 3–fluorpropilo];
 cicloalquilo (C3–6) que contiene opcionalmente un átomo de oxígeno en el anillo; [en particular dicho cicloalquil 35 (C3–6) es ciclobutilo, oxetan–3–ilo, ciclopentilo, tetrahidrofuran–3–ilo];
 cicloalquil (C3–6)–alquilo (C1–3), en el que el grupo cicloalquilo (C3–6) contiene opcionalmente un átomo de oxígeno en el anillo; en el que dicho cicloalquilo está opcionalmente sustituido con uno o dos sustituyentes metilo; [en particular dicho cicloalquil (C3–6)–alquilo (C1–3) es ciclopropil–metilo, ciclobutilmetilo, ciclohexil–metilo, 1–ciclopropil–etilo, (3–metil–oxetan–3–il)–metilo]; 40
 fenil–alquil (C0–3)–, o heteroaril–alquil (C0–3)– de 5 o 6 miembros, en los que el fenilo o heteroarilo de 5 o 6 miembros independientemente está especialmente no sustituido, o sustituido una o dos veces, en el que los sustituyentes se seleccionan independientemente entre alquilo (C1–4) (especialmente metilo), alcoxi (C1–4) (especialmente metoxi), halógeno, fluoroalquilo (C1–3) (especialmente trifluorometilo), fluoroalcoxi (C1–3) (especialmente trifluorometoxi), y ciano; 45
(R1)n representa uno o dos sustituyentes opcionales (es decir, n representa el número entero 0, 1, o 2) independientemente seleccionado entre alquilo (C1–4) (especialmente metilo), alcoxi (C1–4) (especialmente metoxi), halógeno, fluoroalquilo (C1–3) (especialmente trifluorometilo), fluoroalcoxi (C1–3) (especialmente trifluorometoxi), y ciano;
L1 representa un grupo conector de uno o dos miembros seleccionados entre –NH–CH2–*; –NR16a–CH2–* en las que R16a representa alquilo (C1–3) (especialmente metilo o etilo); –NH–CHR16b–* en la que R16b representa alquilo (C1–3) (especialmente metilo); –NH–CR16cR16d–* en la que R16c y R16d junto con el carbono al cual están unidos para formar un anillo cicloalquilo (C3–6) (especialmente un ciclopropilo); –CH2–NH–*; –O–CH2–*; –O–CHR17a–* en las que R17a representa alquilo (C1–3) (especialmente metilo); –O–CR17bR17c–* en la que R17b y R17c junto con el carbono al cual 5 están unidos para formar un anillo de cicloalquilo (C3–6) (especialmente un anillo de ciclobutilo); –CH2–; –CH2CH2–; –CH=CH–; y –CH=C(CH3)–*; en las que los asteriscos indican el enlace con el cual el grupo L1 está unido al grupo carbonilo;
L2 representa –alquilen (C1–4)– o –alquenilen (C3–4)– (especialmente un grupo ligante seleccionado entre –CH2–, –CH(CH3)–, –CH2–CH2–, –CH2–CH2–CH2–, *–CH2–CH=CH–, y *–CH2–C(CH3)=CH–, en las que los asteriscos indican 10 el enlace con el cual el grupo L2 está unido al átomo de nitrógeno de la amida);
Ar1 representa fenilo, o heteroarilo (especialmente piridinilo) de 5 o 6 miembros; en el que dicho fenilo o heteroarilo de 5 o 6 miembros está independientemente sin sustituir, sustituido una, dos o tres veces, en el que los sustituyentes se seleccionan independientemente entre alquilo (C1–4) (especialmente metilo); alcoxi (C1–4) (especialmente metoxi); fluoroalquilo (C1–3) (especialmente trifluorometilo); fluoroalcoxi (C1–3) (especialmente 15 trifluorometoxi); halógeno; ciano; o NR18aR18b en la que R18a y R18b representan independientemente hidrógeno o alquilo (C1–3) (especialmente NR18aR18b representa dimetilamino); [en particular Ar1 representa fenilo, 2–fluor–fenilo, 3–fluor–fenilo, 4–fluor–fenilo, 2,4–difluor–fenilo, 2–cloro–fenilo, 3–cloro–fenilo, 4–cloro–fenilo, 2–cloro–4–fluor–fenilo, 2–metil–fenilo, 3–metil–fenilo, 4–metil–fenilo, 2,3–dimetil–fenilo, 2–metoxi–fenilo, 3–metoxi–fenilo, 4–metoxi–fenilo, 3,4–dimetoxi–fenilo, 2–trifluormetil–fenilo, 3–trifluormetil–fenilo, 4–trifluormetil–fenilo, 4–fluor–2–trifluormetil–fenilo, 2–20 bromo–fenilo, 3–bromo–fenilo, 4–bromo–fenilo, 2,6–difluor–fenilo, 2–trifluorometoxi–fenilo, 3–trifluorometoxi–fenilo, 4–trifluorometoxi–fenilo; o Ar1 representa 1–metil–imidazol–2–ilo, 1–etil–1H–pirazol–3–ilo, 4–metil–tiazol–2–ilo, piridin–2–ilo, 3–cloro–piridin–2–ilo, 3–trifluormetil–piridin–2–ilo, 6–trifluormetil–piridin–2–ilo, tiazol–2–ilo, isoxazol–5–ilo, 5–metil–isoxazol–3–ilo, 1–metil–1H–pirazol–5–ilo, pirimidin–2–ilo, pirimidin–4–ilo, piridin–3–ilo, piridin–4–ilo, 3–fluor–piridin–2–ilo, 5–fluor–piridin–2–ilo, 3–cloro–piridin–5–ilo, 5–cloro–piridin–2–ilo, 3–bromo–piridin–2–ilo, 3–25 bromo–piridin–4–ilo, 3–metil–piridin–2–ilo, 5–metil–piridin–2–ilo, 6–metil–piridin–2–ilo, 2–dimetilamino–pirimidin–5–ilo, 5–(4–fluorfenil–amino)–piridin–2–ilo]; y
R4 representa
 alquilo (C2–6) [en particular dicho alquilo (C2–6) es etilo, 3–metil–butilo, 3,3–dimetil–butilo];
 alquilo (C2–5) el cual está mono-sustituido con alcoxi (C1–4), benciloxi, ciano, o hidroxi; o di-sustituido en el que los 30 sustituyentes se seleccionan independientemente entre alcoxi (C1–3), o hidroxi; [en particular dicho alquilo (C2–5) sustituido es 2–metoxi–etilo, 2–hidroxi–etilo, 2–ciano–etilo, 2–benciloxi–etilo, 2–hidroxi–propilo, 2–hidroxi–2–metil–propilo, 3–hidroxi–3–metil–butilo, 2–metoxi–etilo, 2–hidroxi–3–metoxi–propilo];
 fluoroalquilo (C2–3) el cual está opcionalmente sustituido además con un hidroxi; [en particular dicho fluoroalquilo (C2–3) es 3,3,3–trifluoro–propilo, 2–hidroxi–3,3,3–trifluoro–propilo]; 35
 –alquilen (C2–4)–NR6R7, en el que R6 y R7 representan independientemente hidrógeno; alquilo (C1–4); –CO–alcoxi (C1–4); alquenilo (C3–5); alquinilo (C3–4); bencilo; –SO2–alquilo (C1–3); fluoroalquilo (C2–3); o cicloalquilo (C3–6) o cicloalquil (C3–6)–alquilo (C1–3), en los que en los grupos mencionados anteriormente el grupo cicloalquilo (C3–6) contiene opcionalmente un átomo de oxígeno en el anillo, y en los que dicho grupo cicloalquilo (C3-6) está opcionalmente sustituido con metilo; [en particular dicho –alquilen (C2–4)–NR6R7 es 2–amino–etilo, 2–metilamino–40 etilo, 2–dimetilamino–etilo, 2–dietilamino–etilo, 3–(dimetilamino)–propilo, 2–(butil–metilamino)–etilo, 2–[(terc–butoxicarbonil)–metilamino]–etilo, 2–[(terc–butoxicarbonil)–amino]–etilo, 2–[(terc–butoxicarbonil)–etilamino]–etilo, 2–etilamino–etilo, 2–(etil–metilamino)–etilo, 2–(isopropil–metilamino)–etilo, 2–(diisopropilamino)–etilo, 2–(alil–metilamino)–etilo, 2–(metil–prop–2–inil–amino)–etilo, 2–[(2–fluoroetil)–metilamino]–etilo, 2–[(2,2,2–trifluoroetil)–amino]–etilo, 2–[metil–(2,2,2–trifluoroetil)–amino]–etilo, 2–[(2–fluoro–1–metiletil)–metilamino]–etilo, 2–45 metansulfonilamino–etilo, 2–[(ciclopropil)–metilamino]–etilo, 2–[(ciclopropilmetil)–metilamino]–etilo, 2–[(ciclobutil)–metilamino]–etilo, 2–[(ciclopentil)–metilamino]–etilo, 2–[metil–(tetrahidrofuran–3–il)–amino]–etilo, 2–[etil–(3–metil–oxetan–3–il–metil)–amino]–etilo];
 –alquilen (C1–3)–CO–R8, en el que R8 representa alcoxi (C1–4) (especialmente etoxi); o R8 representa NR81R82 en la que R81 y R82 representan independientemente hidrógeno o alquilo (C1–4), o R81 y R82 junto con el nitrógeno al 50 cual están unidos para formar un anillo saturado de 4 a 6 miembros opcionalmente sustituido con dos sustituyentes flúor (especialmente dicho NR81R82 representa amino, 3,3–difluorazetidinilo);
 –alquilen (C1–3)–SO2–R9 en el que R9 representa alquilo (C1–3) (especialmente metilo), o amino;
 cicloalquilo (C3–6) o cicloalquil (C3–6)–alquilo (C1–3), en los que el grupo cicloalquilo está opcionalmente mono-sustituido con –CO–alcoxi (C1–4) o hidroxi; [en particular dicho cicloalquilo (C3–6) es ciclopropilo, 4–hidroxi–55 ciclohexilo; y dicho cicloalquil (C3–6)–alquilo (C1–3) es ciclopropil–metilo, (1–hidroxi–ciclopentil)–metilo, (2–(etoxicarbonil)–ciclopropil)–metilo];
 heterociclilo (C4–7) o heterociclil(C4–7)–alquilo (C1–3), en el que en los grupos mencionados anteriormente el heterociclilo (C4–7) contiene independientemente uno o dos heteroátomos en el anillo independientemente seleccionado entre nitrógeno, azufre y oxígeno; en el que en los grupos mencionados anteriormente dicho 60 heterociclilo (C4–7) está independientemente no sustituido, o mono-, di-, o tri-sustituido en el que los sustituyentes se seleccionan independientemente entre:
 un sustituyente oxo unido a un átomo de carbono en el anillo en posición alfa a un nitrógeno del anillo formando de ese modo junto con el nitrógeno un grupo amida, o, En el caso en que un oxígeno del anillo esté
adicionalmente adyacente, un grupo carbamato, o, en el caso en que un segundo nitrógeno del anillo esté adicionalmente adyacente, un grupo urea); y/o
 dos sustituyentes metilo unidos a un átomo de carbono en el anillo en posición alfa a un átomo de nitrógeno en el anillo (formando así junto con el nitrógeno un grupo –C(CH3)2–N–); y/o
 dos sustituyentes oxo en un átomo del anillo de azufre en el anillo (formando así un grupo –SO2–); y/o 5
 alquilo (C1–4) (especialmente metilo) o –CO–alcoxi (C1–4) unido a un átomo de nitrógeno del anillo que tiene una valencia libre; y/o
 dos sustituyentes flúor unidos a un átomo de carbono en el anillo; y/o
 en el caso de un grupo heterociclil(C4–7)–alquilo (C1–3), metilo unido a un átomo de carbono en el anillo el cual está unido al grupo alquilo (C1–3) ligante; 10
[en particular dicho heterociclilo (C4–7) es pirrolidin–3–ilo, 1–metil–pirrolidin–3–ilo, 1–(terc–butoxicarbonil)–pirrolidin–3–ilo, piperidin–3–ilo, 1–metil–piperidin–3–ilo, piperidin–4–ilo, 1–metil–piperidin–4–ilo, tetrahidro–piran–4–ilo, 1,1–dioxo–tetrahidrotiofen–3–ilo, 1–(terc–butoxicarbonil)–piperidin–4–ilo; y dicho heterociclil(C4–7)–alquilo (C1–3) es 2–(pirrolidin–1–il)–etilo, 2–(2–oxo–imidazolidin–1–il)–etilo, 2–(1–metil–pirrolidin–2–il)–etilo, 2–(2–oxo–pirrolidin–1–il)–etilo, 2–(morfolin–4–il)–etilo, (3–(terc–butoxicarbonil)–2,2–dimetil–oxazolidin–4–il)–metilo, 3–15 metil–oxetan–3–il–metilo, pirrolidin–3–il–metilo, 3–(pirrolidin–1–il)–propilo, [1,4]dioxan–2–il–metilo, 2–(piperazin–1–il)–etilo, 2–(piperidin–1–il)–etilo, 2–(azepan–1–il)–etilo, 2–(3,3–difluorazetidin–1–il)–etilo, 2–(3,3–difluorpirrolidin–1–il)–etilo, 2–(3,3–difluorpiperdin–1–il)–etilo, 2–(4,4–difluorpiperdin–1–il)–etilo, (1–(terc–butoxicarbonil)–pirrolidin–3–il)–metilo, 2–(1–(terc–butoxicarbonil)–piperazin–4–il)–etilo];
 2–oxo–2,3–dihidropiridin–4–il–alquilo (C1–2); 20
 fenil–alquil (C1–3)–, o heteroaril–alquil (C1–3)– de 5 o 6 miembros, en los que el fenilo o heteroarilo de 5 o 6 miembros independientemente no está sustituido, mono-, o di-sustituido, en los que los sustituyentes se seleccionan independientemente entre alquilo (C1–4) (especialmente metilo, etilo), alcoxi (C1–4) (especialmente metoxi), halógeno, fluoroalquilo (C1–3) (especialmente trifluorometilo), fluoroalcoxi (C1–3) (especialmente trifluorometoxi), y ciano; 25
en la que las características desveladas en las realizaciones 2) a 22) tienen el propósito de ser aplicables mutatis mutandis también a los compuestos de fórmula (II) de acuerdo con la realización 23); en la que especialmente las siguientes realizaciones son por tanto posibles y son pretendidas y en la presente se desvelan específicamente en forma individualizada:
23, 23+7, 23+10, 23+10+7, 23+13, 23+13+7, 23+13+10, 23+13+10+7, 23+17, 23+17+7, 23+17, 23+17+13, 30 23+17+13+7, 23+17+13+10, 23+17+13+10+7, 23+19, 23+19+7, 23+19, 23+19+13, 23+19+13+7, 23+19+13+10, 23+19+13+10+7, 23+19+17, 23+19+17+7, 23+19+17, 23+19+17+13, 23+19+17+13+7, 23+19+17+13+10, 23+19+17+13+10+7, 23+21, 23+21+7, 23+21, 23+21+13, 23+21+13+7, 23+21+13+10, 23+21+13+10+7, 23+21+17, 23+21+17+7, 23+21+17, 23+21+17+13, 23+21+17+13+7, 23+21+17+13+10, 23+21+17+13+10+7.
En la lista anterior los números se refieren a las realizaciones de acuerdo con su numeración proporcionada 35 anteriormente en la presente mientras que "+" indica las limitaciones como se ha esbozado anteriormente.
imagen4
24) Un tercer aspecto de la invención se relaciona con los compuestos de fórmula (I) de acuerdo con la realización 1) que también son compuestos de fórmula (III)
Fórmula (III) 40
en la que
 uno de RX1 y RX2 representa hidrógeno, o alquilo (C1–3) (especialmente metilo); y el otro representa hidrógeno; y
 R3a y R3b junto con el átomo de carbono al cual están unidos para formar un grupo carbonilo, o
 dos de R2a, R2b, R3a y R3b representan independientemente hidrógeno, o alquilo (C1–3) (especialmente metilo);
y el resto de R2a, R2b, R3a y R3b representan hidrógeno; o 45
 RX1 y RX2 junto con el carbono al cual están unidos para formar un grupo carbonilo; y R2a, R2b R3a y R3b todos representan hidrógeno;
R5 representa
 alquilo (C1–6); [en particular dicho alquilo (C1–6) es metilo, etilo, propilo, isopropilo, isobutilo, 1–metil–propilo, 1,2–dimetil–propilo, 2,2–dimetil–propilo, 3,3–dimetil–butilo];
 alquilo (C1–4) mono-sustituido con alcoxi (C1–3), ciano, vinilo; etinilo, o alcoxi (C1–3)–carbonilo; [en particular dicho alquilo (C1–4) mono-sustituido es alilo, prop–2–inilo, cianometilo, 2–metoxi–etilo, 2–metoxi–1–metil–etilo, 5 metoxicarbonil–metilo, etoxicarbonil–metilo];
 –CO–R10 en la que R10 representa alquilo (C1–5); alcoxi (C1–5); fenilo; fenil–oxi–; fenil–alquil (C1–3)–; fenil–alquil (C1–3)–oxi–; cicloalquil (C3–6)–alquilo (C1–3); alquenoxi (C3–4); alquinoxi (C3–4); fluoroalquilo (C1–3); fluoroalcoxi (C1–3); alcoxi (C1–3)–alcoxi (C2–3); alcoxi–(C1–3)alquilo (C1–3); cicloalquilo (C3–6) que contiene opcionalmente un átomo de oxígeno en el anillo, en los que dicho cicloalquilo está opcionalmente mono- o di-sustituido en el que los 10 sustituyentes independientemente son flúor o fluoroalquilo (C1); heteroarilo de 5 miembros no sustituido (especialmente furanilo); o –NR10aR10b en la que R10a y R10b representan independientemente hidrógeno, alquilo (C1–4) o cicloalquilo (C3–6), o R10a y R10b junto con el nitrógeno al cual están unidos para formar un anillo saturado de 5 a 7 miembros; [en particular dicho –CO–R10 es metil–carbonilo, etil–carbonilo, propil–carbonilo, isopropil–carbonilo, isobutil–carbonilo, terc–butil–carbonilo, (2,2–dimetil–propil)–carbonilo, metoximetil–carbonilo, 15 ciclopropil–carbonilo, ciclobutil–carbonilo, (2–fluorociclopropil)–carbonilo, (ciclohexil–metil)–carbonilo, (2,2–difluorociclopropil)–carbonilo, (1–trifluorometil–ciclopropil)–carbonilo, (tetrahidrofuran–3–il)–carbonilo, (1,1–difluoroetil)–carbonilo, carbamoílo, metilcarbamoílo, etilcarbamoílo, isopropilcarbamoílo, butil–carbamoílo, terc–butil–carbamoílo, ciclohexil–carbamoílo, dimetilcarbamoílo, (pirrolidin–1–il)–carbonilo, metoxicarbonilo, etoxicarbonilo, propoxicarbonilo, isopropoxicarbonilo, isobutoxicarbonilo, terc–butoxicarbonilo, (2,2–dimetil–20 propoxi)–carbonilo, aliloxi–carbonilo, prop–2–iniloxicarbonilo, (2–fluor–etoxi)–carbonilo, (2–metoxi–etoxi)–carbonilo, furan–2–il–carbonilo, benzoílo, fenoxi–carbonilo, bencil–carbonilo, benciloxi–carbonilo];
 –SO2–R11 en la que R11 representa alquilo (C1–5) o fenilo; [en particular dicho –SO2–R11 es metilsulfonilo, etilsulfonilo, fenilsulfonilo];
 fluoroalquilo (C2–4); [en particular dicho fluoroalquilo (C2–4) es 2–fluoroetilo, 2,2,2–trifluoroetilo, 3–fluoropropilo]; 25
 cicloalquilo (C3–6) que contiene opcionalmente un átomo de oxígeno en el anillo; [en particular dicho cicloalquilo (C3–6) es ciclobutilo, oxetan–3–ilo, ciclopentilo, tetrahidrofuran–3–ilo];
 cicloalquil (C3–6)–alquilo (C1–3), en el que el grupo cicloalquilo (C3–6) contiene opcionalmente un átomo de oxígeno en el anillo; en el que dicho cicloalquilo está opcionalmente sustituido con uno o dos sustituyentes metilo; [en particular dicho cicloalquil (C3–6)–alquilo (C1–3) es ciclopropil–metilo, ciclobutilmetilo, ciclohexil–metilo, 1–30 ciclopropil–etilo, (3–metil–oxetan–3–il)–metilo];
 fenil–alquil (C0–3)–, o heteroaril–alquil (C0–3)– de 5 o 6 miembros, en los que el fenilo o heteroarilo de 5 o 6 miembros independientemente está especialmente no sustituido, o mono-, o di-sustituido, en los que los sustituyentes se seleccionan independientemente entre alquilo (C1–4) (especialmente metilo), alcoxi (C1–4) (especialmente metoxi), halógeno, fluoroalquilo (C1–3) (especialmente trifluorometilo), fluoroalcoxi (C1–3) 35 (especialmente trifluorometoxi), y ciano;
(R1)n representa uno o dos sustituyentes opcionales (es decir, n representa el número entero 0, 1, o 2) independientemente seleccionado entre alquilo (C1–4) (especialmente metilo), alcoxi (C1–4) (especialmente metoxi), halógeno, fluoroalquilo (C1–3) (especialmente trifluorometilo), fluoroalcoxi (C1–3) (especialmente trifluorometoxi), y ciano; 40
L1 representa un grupo de engarce de uno o dos miembros seleccionado entre –NH–CH2–*; –NR16a–CH2–* en la que R16a representa alquilo (C1–3) (especialmente metilo o etilo); –NH–CHR16b–* en la que R16b representa alquilo (C1–3) (especialmente metilo); –NH–CR16cR16d–* en la que R16c y R16d junto con el carbono al cual están unidos para formar un anillo cicloalquilo (C3–6) (especialmente un anillo ciclopropilo); –CH2–NH–*; –O–CH2–*; –O–CHR17a–* en la que R17a representa alquilo (C1–3) (especialmente metilo); –O–CR17bR17c–* en la que R17b y R17c junto con el carbono al 45 cual están unidos para formar un anillo cicloalquilo (C3–6) (especialmente un anillo ciclobutilo); –CH2–; –CH2CH2–; –CH=CH–; y –CH=C(CH3)–*; en la que los asteriscos indican el enlace con el cual el grupo L1 está unido al grupo carbonilo;
L2 representa –alquileno (C1–4)– o –alquenileno (C3–4)– (especialmente un grupo ligante seleccionado entre –CH2–, –CH(CH3)–, –CH2–CH2–, –CH2–CH2–CH2–, *–CH2–CH=CH–, y *–CH2–C(CH3)=CH–, en la que los asteriscos indican 50 el enlace con el cual el grupo L2 está unido al átomo de nitrógeno de la amida);
Ar1 representa fenilo, o heteroarilo (especialmente piridinilo) de 5 o 6 miembros; en la que dicho fenilo o heteroarilo de 5 o 6 miembros está independientemente sin sustituir, mono-, di-, o tri-sustituido, en la que los sustituyentes se seleccionan independientemente entre alquilo (C1–4) (especialmente metilo); alcoxi (C1–4) (especialmente metoxi); fluoroalquilo (C1–3) (especialmente trifluorometilo); fluoroalcoxi (C1–3) (especialmente trifluorometoxi); halógeno; 55 ciano; o NR18aR18b en la que R18a y R18b representan independientemente hidrógeno o alquilo (C1–3) (especialmente NR18aR18b representa dimetilamino); [en particular Ar1 representa fenilo, 2–fluor–fenilo, 3–fluor–fenilo, 4–fluor–fenilo, 2,4–difluor–fenilo, 2–cloro–fenilo, 3–cloro–fenilo, 4–cloro–fenilo, 2–cloro–4–fluor–fenilo, 2–metil–fenilo, 3–metil–fenilo, 4–metil–fenilo, 2,3–dimetil–fenilo, 2–metoxi–fenilo, 3–metoxi–fenilo, 4–metoxi–fenilo, 3,4–dimetoxi–fenilo, 2–trifluorometil–fenilo, 3–trifluorometil–fenilo, 4–trifluorometil–fenilo, 4–fluor–2–trifluorometil–fenilo, 2–bromo–fenilo, 3–60 bromo–fenilo, 4–bromo–fenilo, 2,6–difluor–fenilo, 2–trifluorometoxi–fenilo, 3–trifluorometoxi–fenilo, 4–trifluorometoxi–fenilo; o Ar1 representa 1–metil–imidazol–2–ilo, 1–etil–1H–pirazol–3–ilo, 4–metil–tiazol–2–ilo, piridin–2–ilo, 3–cloro–piridin–2–ilo, 3–trifluorometil–piridin–2–ilo, 6–trifluorometil–piridin–2–ilo, tiazol–2–ilo, isoxazol–5–ilo, 5–metil–isoxazol–3–ilo, 1–metil–1H–pirazol–5–ilo, pirimidin–2–ilo, pirimidin–4–ilo, piridin–3–ilo, piridin–4–ilo, 3–fluor–piridin–
2–ilo, 5–fluor–piridin–2–ilo, 3–cloro–piridin–5–ilo, 5–cloro–piridin–2–ilo, 3–bromo–piridin–2–ilo, 3–bromo–piridin–4–ilo, 3–metil–piridin–2–ilo, 5–metil–piridin–2–ilo, 6–metil–piridin–2–ilo, 2–dimetilamino–pirimidin–5–ilo, 5–(4–fluorfenil–amino)–piridin–2–ilo]; y
R4 representa
 alquilo (C2–6) [en particular dicho alquilo (C2–6) es etilo, 3–metil–butilo, 3,3–dimetil–butilo]; 5
 alquilo (C2–5) el cual está mono-sustituido con alcoxi (C1–4), benciloxi, ciano, o hidroxi; o di-sustituido en los que los sustituyentes se seleccionan independientemente entre alcoxi (C1–3), o hidroxi; [en particular dicho alquilo (C2–5) es 2–metoxi–etilo, 2–hidroxi–etilo, 2–ciano–etilo, 2–benciloxi–etilo, 2–hidroxi–propilo, 2–hidroxi–2–metil–propilo, 3–hidroxi–3–metil–butilo, 2–metoxi–etilo, 2–hidroxi–3–metoxi–propilo];
 fluoroalquilo (C2–3) el cual está opcionalmente sustituido además con un hidroxi; [en particular dicho fluoroalquilo 10 (C2–3) es 3,3,3–trifluoro–propilo, 2–hidroxi–3,3,3–trifluoro–propilo];
 –alquilen (C2–4)–NR6R7, en el que R6 y R7 representan independientemente hidrógeno; alquilo (C1–4); –CO–alcoxi (C1–4); alquenilo (C3–5); alquinilo (C3–4); bencilo; –SO2–alquilo (C1–3); fluoroalquilo (C2–3); o cicloalquilo (C3–6) o cicloalquil (C3–6)–alquilo (C1–3), en los que en los grupos mencionados anteriormente el grupo cicloalquilo (C3–6) contiene opcionalmente un átomo de oxígeno en el anillo, y en el que dicho grupo cicloalquilo (C3-6) está 15 opcionalmente sustituido con metilo; [en particular dicho –alquilen (C2–4)–NR6R7 es 2–amino–etilo, 2–metilamino–etilo, 2–dimetilamino–etilo, 2–dietilamino–etilo, 3–(dimetilamino)–propilo, 2–(butil–metilamino)–etilo, 2–[(terc–butoxicarbonil)–metilamino]–etilo, 2–[(terc–butoxicarbonil)–amino]–etilo, 2–[(terc–butoxicarbonil)–etilamino]–etilo, 2–etilamino–etilo, 2–(etil–metilamino)–etilo, 2–(isopropil–metilamino)–etilo, 2–(diisopropilamino)–etilo, 2–(alil–metilamino)–etilo, 2–(metil–prop–2–inil–amino)–etilo, 2–[(2–fluoroetil)–metilamino]–etilo, 2–[(2,2,2–trifluoroetil)–20 amino]–etilo, 2–[metil–(2,2,2–trifluoroetil)–amino]–etilo, 2–[(2–fluor–1–metiletil)–metilamino]–etilo, 2–metansulfonilamino–etilo, 2–[(ciclopropil)–metilamino]–etilo, 2–[(ciclopropilmetil)–metilamino]–etilo, 2–[(ciclobutil)–metilamino]–etilo, 2–[(ciclopentil)–metilamino]–etilo, 2–[metil–(tetrahidrofuran–3–il)–amino]–etilo, 2–[etil–(3–metil–oxetan–3–il–metil)–amino]–etilo];
 –alquilen (C1–3)–CO–R8, en el que R8 representa alcoxi (C1–4) (especialmente etoxi); o R8 representa NR81R82 en 25 la que R81 y R82 representan independientemente hidrógeno o alquilo (C1–4), o R81 y R82 junto con el nitrógeno al cual están unidos para formar un anillo saturado de 4 a 6 miembros opcionalmente sustituido con dos sustituyentes flúor (especialmente dicho NR81R82 representa amino, 3,3–difluoroazetidinilo);
 –alquilen (C1–3)–SO2–R9 en el que R9 representa alquilo (C1–3) (especialmente metilo), o amino;
 cicloalquilo (C3–6) o cicloalquil (C3–6)–alquilo (C1–3), en los que el grupo cicloalquilo está opcionalmente mono-30 sustituido con –CO–alcoxi (C1–4) o hidroxi; [en particular dicho cicloalquilo (C3–6) es ciclopropilo, 4–hidroxi–ciclohexilo; y dicho cicloalquil (C3–6)–alquilo (C1–3) es ciclopropil–metilo, (1–hidroxi–ciclopentil)–metilo, (2–(etoxicarbonil)–ciclopropil)–metilo];
 heterociclilo (C4–7) o heterociclil(C4–7)–alquilo (C1–3), en los que en los grupos mencionados anteriormente el heterociclilo (C4–7) contiene independientemente uno o dos heteroátomos en el anillo independientemente 35 seleccionados entre nitrógeno, azufre y oxígeno; en los que en los grupos mencionados anteriormente dicho heterociclilo (C4–7) está independientemente no sustituido, o está mono-, di, o tri-sustituido en el que los sustituyentes se seleccionan independientemente entre:
 un sustituyente oxo unido a un átomo de carbono en el anillo en posición alfa a un nitrógeno del anillo (formando de ese modo junto con el nitrógeno un grupo amida, o, En el caso en que un oxígeno del anillo 40 esté adicionalmente adyacente, un grupo carbamato, o, en el caso en que un segundo nitrógeno del anillo esté adicionalmente adyacente, un grupo urea); y/o
 dos sustituyentes metilo unidos a un átomo de carbono en el anillo en posición alfa a un átomo de nitrógeno en el anillo (formando así junto con el nitrógeno un grupo –C(CH3)2–N–); y/o
 dos sustituyentes oxo en un átomo del anillo de azufre en el anillo (formando así un grupo –SO2–); y/o 45
 alquilo (C1–4) (especialmente metilo) o –CO–alcoxi (C1–4) unido a un átomo de nitrógeno del anillo que tiene una valencia libre; y/o
 dos sustituyentes flúor unidos a un átomo de carbono en el anillo; y/o
 en el caso de un grupo heterociclil(C4–7)– alquilo (C1–3), metilo unido a un átomo de carbono en el anillo el cual está unido al grupo alquilo (C1–3) de engarce; 50
[en particular dicho heterociclilo (C4–7) es pirrolidin–3–ilo, 1–metil–pirrolidin–3–ilo, 1–(terc–butoxicarbonil)–pirrolidin–3–ilo, piperidin–3–ilo, 1–metil–piperidin–3–ilo, piperidin–4–ilo, 1–metil–piperidin–4–ilo, tetrahidro–piran–4–ilo, 1,1–dioxo–tetrahidrotiofen–3–ilo, 1–(terc–butoxicarbonil)–piperidin–4–ilo; y dicho heterociclil(C4–7)–alquilo (C1–3) es 2–(pirrolidin–1–il)–etilo, 2–(2–oxo–imidazolidin–1–il)–etilo, 2–(1–metil–pirrolidin–2–il)–etilo, 2–(2–oxo–pirrolidin–1–il)–etilo, 2–(morfolin–4–il)–etilo, (3–(terc–butoxicarbonil)–2,2–dimetil–oxazolidin–4–il)–metilo, 3–55 metil–oxetan–3–il–metilo, pirrolidin–3–il–metilo, 3–(pirrolidin–1–il)–propilo, [1,4]dioxan–2–il–metilo, 2–(piperazin–1–il)–etilo, 2–(piperidin–1–il)–etilo, 2–(azepan–1–il)–etilo, 2–(3,3–difluorazetidin–1–il)–etilo, 2–(3,3–difluorpirrolidin–1–il)–etilo, 2–(3,3–difluorpiperdin–1–il)–etilo, 2–(4,4–difluorpiperdin–1–il)–etilo, (1–(terc–butoxicarbonil)–pirrolidin–3–il)–metilo, 2–(1–(terc–butoxicarbonil)–piperazin–4–il)–etilo];
 2–oxo–2,3–dihidropiridin–4–il–alquilo (C1–2); 60
 fenil–alquil (C1–3)–, o heteroaril–alquil (C1–3)– de 5 o 6 miembros, en los que el fenilo o heteroarilo de 5 o 6 miembros está independientemente sin sustituir, mono, o di-sustituido, en los que los sustituyentes se seleccionan independientemente entre alquilo (C1–4) (especialmente metilo, etilo), alcoxi (C1–4) (especialmente
metoxi), halógeno, fluoroalquilo (C1–3) (especialmente trifluorometilo), fluoroalcoxi (C1–3) (especialmente trifluorometoxi), y ciano;
en la que las características desveladas en las realizaciones 2) a 21) se pretende que sean aplicables mutatis mutandis también a los compuestos de fórmula (III) de acuerdo con la realización 24); en la que especialmente las siguientes realizaciones son por tanto posibles y son pretendidas y en la presente se desvelan específicamente en 5 forma individualizada:
24, 24+7, 24+10, 24+10+7, 24+13, 24+13+7, 24+13+10, 24+13+10+7, 24+17, 24+17+7, 24+17, 24+17+13, 24+17+13+7, 24+17+13+10, 24+17+13+10+7, 24+19, 24+19+7, 24+19, 24+19+13, 24+19+13+7, 24+19+13+10, 24+19+13+10+7, 24+19+17, 24+19+17+7, 24+19+17, 24+19+17+13, 24+19+17+13+7, 24+19+17+13+10, 24+19+17+13+10+7, 24+21, 24+21+7, 24+21, 24+21+13, 24+21+13+7, 24+21+13+10, 24+21+13+10+7, 10 24+21+17, 24+21+17+7, 24+21+17, 24+21+17+13, 24+21+17+13+7, 24+21+17+13+10, 24+21+17+13+10+7.
En la lista anterior los números se refieren a las realizaciones de acuerdo con su numeración proporcionada anteriormente en la presente mientras que "+" indica las limitaciones como se ha esbozado anteriormente.
25) Un aspecto adicional de la invención se relaciona con los compuestos de fórmula (I) que son también compuestos de fórmula (IP), 15
Fórmula (IP)
en la que
 X representa NR5, e Y representa CHRY en la que RY representa hidrógeno, o alquilo (C1–3) (especialmente metilo); y 20
 R3a y R3b junto con el átomo de carbono al cual están unidos para formar un grupo carbonilo, o
 dos de R2a, R2b R3a y R3b representan independientemente hidrógeno, o alquilo (C1–3) (especialmente metilo);
y el resto de R2a, R2b R3a y R3b representan hidrógeno; o
 X representa CHRX en la que RX representa hidrógeno, o alquilo (C1–3) (especialmente metilo), y Y representa NR5; y 25
 R2a y R2b junto con el átomo de carbono al cual están unidos para formar un grupo carbonilo, o
 dos de R2a, R2b R3a y R3b representan independientemente hidrógeno, o alquilo (C1–3) (especialmente metilo);
y el resto de R2a, R2b R3a y R3b representan hidrógeno; o
 X representa NR5 e Y representa un enlace directo; R2a y R2b ambos representan hidrógeno; y R3a y R3b ambos representan hidrógeno; 30
R5 representa
 alquilo (C1–6);
 –CO–R10 en la que R10 representa alquilo (C1–5), alcoxi (C1–5), fenilo, fenil–oxi–, fenil–alquil (C1–3)–, fenil–alquil (C1–3)–oxi–, o cicloalquil (C3–6)–alquilo (C1–3),
 –SO2–R11 en la que R11 representa alquilo (C1–5); 35
 fluoroalquilo (C2–4);
 cicloalquilo (C3–6) que contiene opcionalmente un átomo de oxígeno en el anillo;
 cicloalquil (C3–6)–alquilo (C1–3), en el que el grupo cicloalquilo (C3–6) contiene opcionalmente un átomo de oxígeno en el anillo;
 fenil–alquil (C1–3)–, o heteroaril–alquil (C1–3)– de 5 o 6 miembros, en los que el fenilo o heteroarilo de 5 o 6 40 miembros independientemente está especialmente no sustituido, o mono-, o di-sustituido, en los que los sustituyentes se seleccionan independientemente entre alquilo (C1–4) (especialmente metilo), alcoxi (C1–4) (especialmente metoxi), halógeno, fluoroalquilo (C1–3) (especialmente trifluorometilo), fluoroalcoxi (C1–3) (especialmente trifluorometoxi), y ciano;
(R1)n representa uno o dos sustituyentes opcionales (es decir, n representa el número entero 0, 1, o 2) independientemente seleccionado entre alquilo (C1–4) (especialmente metilo), alcoxi (C1–4) (especialmente metoxi), halógeno, fluoroalquilo (C1–3) (especialmente trifluorometilo), fluoroalcoxi (C1–3) (especialmente trifluorometoxi), y ciano;
L1 representa un grupo ligante de uno o dos miembros seleccionado entre –NH–CH2–*, –NR6–CH2–* en las que R6 5 representa alquilo (C1–3), –O–CH2–*, –CH2–, –CH2CH2–, –CH=CH–, y –CH=C(CH3)–*; en las que los asteriscos indican el enlace con el cual el grupo L1 está unido al grupo carbonilo;
L2 representa –alquilen (C1–4)– o –alquenilen (C3–4)– (especialmente un grupo ligante seleccionado entre –CH2–, –CH(CH3)–, –CH2–CH2–, –CH2–CH2–CH2–, *–CH2–CH=CH–, y *–CH2–C(CH3)=CH–, en las que los asteriscos indican el enlace con el cual el grupo L2 está unido al átomo de nitrógeno de la amida); 10
Ar1 representa fenilo o heteroarilo de 5 o 6 miembros; en el que dicho fenilo o heteroarilo de 5 o 6 miembros está independientemente sin sustituir, mono-, di- o sustituido, en los que los sustituyentes se seleccionan independientemente entre alquilo (C1–4); alcoxi (C1–4); fluoroalquilo (C1–3); fluoroalcoxi (C1–3); halógeno; y ciano; y
R4 representa
 alquilo (C2–6); 15
 alquilo (C2–4) el cual está sustituido una vez con alcoxi (C1–4), benciloxi, ciano, o hidroxi;
 –alquilen (C2–4)–NR6R7, en el que R6 y R7 representan independientemente hidrógeno, alquilo (C1–4), o –CO–alcoxi (C1–4);
 –alquilen (C1–3)–CO–R8, en el que R8 representa alcoxi (C1–4) o amino;
 cicloalquilo (C3–6); o cicloalquil (C3–6)–alquilo (C1–3), en los que el grupo cicloalquilo está opcionalmente mono-20 sustituido con –CO–alcoxi (C1–4);
 heterociclilo (C4–6) o heterociclil(C4–6)–alquilo (C1–3), en los que en los grupos mencionados anteriormente el heterociclilo (C4–6) contiene independientemente uno o dos heteroátomos en el anillo independientemente seleccionados entre nitrógeno, azufre y oxígeno; en los que en los grupos mencionados anteriormente dicho heterociclilo (C4–6) está independientemente no sustituido, o mono-, di-, o tri-sustituido en el que los sustituyentes 25 se seleccionan independientemente entre:
 un sustituyente oxo unido a un átomo de carbono en el anillo en posición alfa a un nitrógeno del anillo formando de ese modo junto con el nitrógeno un grupo amida, o, En el caso en que un oxígeno del anillo esté adicionalmente adyacente, un grupo carbamato, o, en el caso en que un segundo nitrógeno del anillo esté adicionalmente adyacente, un grupo urea); y/o 30
 dos sustituyentes metilo unidos a un átomo de carbono en el anillo en posición alfa a un átomo de nitrógeno en el anillo (formando así junto con el nitrógeno un grupo –C(CH3)2–N–); y/o
 dos sustituyentes oxo en un átomo del anillo de azufre en el anillo (formando así un grupo –SO2–); y/o
 alquilo (C1–4) o –CO–alcoxi (C1–4) unido a un átomo de nitrógeno del anillo que tiene una valencia libre;
 2–oxo–2,3–dihidropiridin–4–il–alquilo (C1–2); 35
 fenil–alquil (C1–3)–, o heteroaril–alquil (C1–3)– de 5 o 6 miembros, en los que el fenilo o heteroarilo de 5 o 6 miembros independientemente no está sustituido, mono-, o di-sustituido, en los que los sustituyentes se seleccionan independientemente entre alquilo (C1–4) (especialmente metilo, etilo), alcoxi (C1–4) (especialmente metoxi), halógeno, fluoroalquilo (C1–3) (especialmente trifluorometilo), fluoroalcoxi (C1–3) (especialmente trifluorometoxi), y ciano; 40
en la que las características desveladas en las realizaciones 2) a 21) se pretende que sean aplicables mutatis mutandis también a los compuestos de fórmula (IP) de acuerdo con la realización 25).
Se describen además compuestos de fórmula (IP) en la que R1, R2a, R2b, R3a, R3b, L1, X, Y y Ar1 son según lo definido en la realización 25), y en la que R4 y L2, junto con el nitrógeno al cual están unidos, forman un anillo piperazin–1–ilo el cual está sustituido en posición 2 con Ar1, y sustituido en posición 4 con alquilo (C1–4) (especialmente metilo). 45
26) Otra realización se relaciona con los compuestos de acuerdo con la realización 25), y, mutatis mutandis, con cualquiera de las realizaciones 1) a 4) y 8) a 21), en la que R5 representa
 alquilo (C1–6) (en particular metilo, etilo, isopropilo, isobutilo, 2,2–dimetil–propilo o 3,3–dimetil–butilo; especialmente etilo o isobutilo);
 cicloalquilo (C3–6) (especialmente ciclopentilo); o 50
 cicloalquil (C3–6)–alquilo (C1–3) (especialmente ciclopropil–metilo).
27) Otra realización se relaciona con los compuestos de acuerdo con las realizaciones 25) y 26), y, mutatis mutandis, con cualquiera de las realizaciones 1) a 17), en la que R4 representa
 alquilo (C2–6);
 alquilo (C2–4) el cual está mono-sustituido con alcoxi (C1–4), benciloxi, ciano, o hidroxi; 55
 –alquilen (C2–4)–NR6R7, en el que R6 y R7 representan independientemente hidrógeno, alquilo (C1–4), o –CO–alcoxi (C1–4) (en particular R6 y R7 representan independientemente alquilo (C1–3), especialmente ambos representan metilo);
 –alquilen (C1–3)–CO–R8, en el que R8 representa alcoxi (C1–4) o amino;
 cicloalquilo (C3–6) (especialmente ciclopropilo);
 cicloalquil (C3–6)–CH2– (especialmente ciclopropil–metilo);
 heterociclilo (C4–6) en el que el heterociclilo (C4–6) contiene independientemente un heteroátomo en el anillo independientemente seleccionado entre nitrógeno, azufre y oxígeno; en el que dicho heterociclilo (C4–6) está no 5 sustituido, o mono-, o di-sustituido en el que los sustituyentes se seleccionan independientemente entre:
 dos sustituyentes oxo en un átomo del anillo de azufre en el anillo (formando así un grupo –SO2–); o
 alquilo (C1–4) unido a un átomo de nitrógeno del anillo que tiene una valencia libre;
(especialmente dicho heterociclilo (C4–6) es pirrolidin–3–ilo, 1–metil–pirrolidin–3–ilo, 1–metil–piperidin–3–ilo, 1–metil–piperidin–4–ilo, tetrahidro–piran–4–ilo, o 1,1–dioxo–tetrahidrotiofen–3–ilo) 10
 heterociclil(C4–6)–alquilo (C2–3), en el que el heterociclilo (C4–6) contiene un átomo de nitrógeno en el anillo y opcionalmente un átomo de nitrógeno u oxígeno adicional; en el que dicho heterociclilo (C4–6) está preferentemente unido al grupo alquilo (C2–3) en un átomo de nitrógeno en el anillo; en el que dicho heterociclilo (C4–6) está sin sustituir, o mono-, o di-sustituido en el que los sustituyentes se seleccionan independientemente entre: 15
 un sustituyente oxo unido a un átomo de carbono en el anillo en posición alfa a un nitrógeno del anillo; y/o
 alquilo (C1–4) unido a un átomo de nitrógeno del anillo que tiene una valencia libre;
(especialmente el heterociclilo (C4–6) en un grupo heterociclil(C4–6)– alquilo (C2–3) es pirrolidin–1–ilo, pirrolidin–2–ilo, 1–metil–pirrolidin–3–ilo, 1–metil–pirrolidin–2–ilo, 2–oxo–pirrolidin–1–ilo, 2–oxo–imidazolidin–1–ilo, piperidin–3–ilo, 1–metil–piperidin–3–ilo, piperidin–4–ilo, 1–metil–piperidin–4–ilo, o morfolin–4–ilo; en el que el grupo alquilo 20 (C1–3) para los grupos anteriores es especialmente etileno);
 fenil–alquil (C1–3)– en el que el fenilo está sin sustituir, o mono-sustituido, en la que los sustituyentes se seleccionan independientemente entre alquilo (C1–4) (especialmente metilo), alcoxi (C1–4) (especialmente metoxi), halógeno, fluoroalquilo (C1–3) (especialmente trifluorometilo), fluoroalcoxi (C1–3) (especialmente trifluorometoxi), y ciano; o 25
 heteroaril–alquil (C1–3)– de 5 o 6 miembros, en el que el heteroarilo de 5 o 6 miembros está independientemente sin sustituir, o mono-sustituido, en el que los sustituyentes se seleccionan independientemente entre alquilo (C1–4) (especialmente metilo, etilo), alcoxi (C1–4) (especialmente metoxi), halógeno, fluoroalquilo (C1–3) (especialmente trifluorometilo), fluoroalcoxi (C1–3) (especialmente trifluorometoxi), y ciano.
28) Otra realización se relaciona con compuestos de acuerdo con las realizaciones 25) y 26), y, mutatis mutandis, 30 con cualquiera de las realizaciones 1) a 17), en la que R4 representa
 –alquilen (C2–4)–NR6R7, en el que R6 y R7 representan independientemente alquilo (C1–3) (especialmente dimetilamino–etilo); o
 heterociclil(C4–6)–CH2–CH2–, en el que el heterociclilo (C4–6) es un grupo seleccionado entre pirrolidin–1–ilo, pirrolidin–2–ilo, 1–metil–pirrolidin–3–ilo, 1–metil–pirrolidin–2–ilo, 2–oxo–pirrolidin–1–ilo, 2–oxo–imidazolidin–35 1–ilo, y morfolin–4–ilo (especialmente 2–(pirrolidin–1–il)–etilo).
29) La invención, por tanto, se relaciona adicionalmente con los compuestos de fórmula (IP) según lo definido en la realización 25), o con dichos compuestos limitados adicionalmente por las características de cualquiera de las realizaciones 26), 27) y/o 28), y/o, mutatis mutandis, limitados por las características de cualquiera de las realizaciones 2) a 21), bajo consideración de sus respectivas dependencias; con sus sales farmacéuticamente 40 aceptables; y con el uso de dichos compuestos como medicamentos especialmente en el tratamiento de trastornos relacionados con una disfunción del receptor CXCR7 o sus ligandos según lo descrito en la presente invención a continuación. Para evitar cualquier tipo de duda, especialmente las siguientes realizaciones que se relacionan con los compuestos de fórmula (IP) son por tanto posibles y son pretendidas y en la presente se desvelan específicamente en forma individualizada: 45
25+3, 25+4, 25+8+3, 25+8+4, 25+8, 25+8+26+3, 25+8+26+4, 25+8+26, 25+10+3, 25+10+4, 25+10+8+3, 25+10+8+4, 25+10+8, 25+10+8+26+3, 25+10+8+26+4, 25+10+8+26, 25+10, 25+10+26+3, 25+10+26+4, 25+10+26, 25+13+3, 25+13+4, 25+13+8+3, 25+13+8+4, 25+13+8, 25+13+8+26+3, 25+13+8+26+4, 25+13+8+26, 25+13+10+3, 25+13+10+4, 25+13+10+8+3, 25+13+10+8+4, 25+13+10+8, 25+13+10+8+26+3, 25+13+10+8+26+4, 25+13+10+8+26, 25+13+10, 25+13+10+26+3, 25+13+10+26+4, 25+13+10+26, 25+13, 50 25+13+26+3, 25+13+26+4, 25+13+26, 25+17+3, 25+17+4, 25+17+8+3, 25+17+8+4, 25+17+8, 25+17+8+26+3, 25+17+8+26+4, 25+17+8+26, 25+17+10+3, 25+17+10+4, 25+17+10+8+3, 25+17+10+8+4, 25+17+10+8, 25+17+10+8+26+3, 25+17+10+8+26+4, 25+17+10+8+26, 25+17+10, 25+17+10+26+3, 25+17+10+26+4, 25+17+10+26, 25+17+13+3, 25+17+13+4, 25+17+13+8+3, 25+17+13+8+4, 25+17+13+8, 25+17+13+8+26+3, 25+17+13+8+26+4, 25+17+13+8+26, 25+17+13+10+3, 25+17+13+10+4, 25+17+13+10+8+3, 55 25+17+13+10+8+4, 25+17+13+10+8, 25+17+13+10+8+26+3, 25+17+13+10+8+26+4, 25+17+13+10+8+26, 25+17+13+10, 25+17+13+10+26+3, 25+17+13+10+26+4, 25+17+13+10+26, 25+17+13, 25+17+13+26+3, 25+17+13+26+4, 25+17+13+26, 25+17, 25+17+26+3, 25+17+26+4, 25+17+26, 1+25, 25+26+3, 25+26+4, 25+26, 25+27+3, 25+27+4, 25+27+8+3, 25+27+8+4, 25+27+8, 25+27+8+26+3, 25+27+8+26+4, 25+27+8+26,
25+27+10+3, 25+27+10+4, 25+27+10+8+3, 25+27+10+8+4, 25+27+10+8, 25+27+10+8+26+3, 25+27+10+8+26+4, 25+27+10+8+26, 25+27+10, 25+27+10+26+3, 25+27+10+26+4, 25+27+10+26, 25+27+13+3, 25+27+13+4, 25+27+13+8+3, 25+27+13+8+4, 25+27+13+8, 25+27+13+8+26+3, 25+27+13+8+26+4, 25+27+13+8+26, 25+27+13+10+3, 25+27+13+10+4, 25+27+13+10+8+3, 25+27+13+10+8+4, 25+27+13+10+8, 25+27+13+10+8+26+3, 25+27+13+10+8+26+4, 25+27+13+10+8+26, 5 25+27+13+10, 25+27+13+10+26+3, 25+27+13+10+26+4, 25+27+13+10+26, 25+27+13, 25+27+13+26+3, 25+27+13+26+4, 25+27+13+26, 25+27+17+3, 25+27+17+4, 25+27+17+8+3, 25+27+17+8+4, 25+27+17+8, 25+27+17+8+26+3, 25+27+17+8+26+4, 25+27+17+8+26, 25+27+17+10+3, 25+27+17+10+4, 25+27+17+10+8+3, 25+27+17+10+8+4, 25+27+17+10+8, 25+27+17+10+8+26+3, 25+27+17+10+8+26+4, 25+27+17+10+8+26, 25+27+17+10, 25+27+17+10+26+3, 25+27+17+10+26+4, 25+27+17+10+26, 10 25+27+17+13+3, 25+27+17+13+4, 25+27+17+13+8+3, 25+27+17+13+8+4, 25+27+17+13+8, 25+27+17+13+8+26+3, 25+27+17+13+8+26+4, 25+27+17+13+8+26, 25+27+17+13+10+3, 25+27+17+13+10+4, 25+27+17+13+10+8+3, 25+27+17+13+10+8+4, 25+27+17+13+10+8, 25+27+17+13+10+8+26+3, 25+27+17+13+10+8+26+4, 25+27+17+13+10+8+26, 25+27+17+13+10, 25+27+17+13+10+26+3, 25+27+17+13+10+26+4, 25+27+17+13+10+26, 25+27+17+13, 25+27+17+13+26+3, 25+27+17+13+26+4, 15 25+27+17+13+26, 25+27+17, 25+27+17+26+3, 25+27+17+26+4, 25+27+17+26, 25+27, 25+27+26+3, 25+27+26+4, 25+27+26, 25+28+3, 25+28+4, 25+28+8+3, 25+28+8+4, 25+28+8, 25+28+8+26+3, 25+28+8+26+4, 25+28+8+26, 25+28+10+3, 25+28+10+4, 25+28+10+8+3, 25+28+10+8+4, 25+28+10+8, 25+28+10+8+26+3, 25+28+10+8+26+4, 25+28+10+8+26, 25+28+10, 25+28+10+26+3, 25+28+10+26+4, 25+28+10+26, 25+28+13+3, 25+28+13+4, 25+28+13+8+3, 25+28+13+8+4, 25+28+13+8, 25+28+13+8+26+3, 20 25+28+13+8+26+4, 25+28+13+8+26, 25+28+13+10+3, 25+28+13+10+4, 25+28+13+10+8+3, 25+28+13+10+8+4, 25+28+13+10+8, 25+28+13+10+8+26+3, 25+28+13+10+8+26+4, 25+28+13+10+8+26, 25+28+13+10, 25+28+13+10+26+3, 25+28+13+10+26+4, 25+28+13+10+26, 25+28+13, 25+28+13+26+3, 25+28+13+26+4, 25+28+13+26, 25+28+17+3, 25+28+17+4, 25+28+17+8+3, 25+28+17+8+4, 25+28+17+8, 25+28+17+8+26+3, 25+28+17+8+26+4, 25+28+17+8+26, 25+28+17+10+3, 25+28+17+10+4, 25 25+28+17+10+8+3, 25+28+17+10+8+4, 25+28+17+10+8, 25+28+17+10+8+26+3, 25+28+17+10+8+26+4, 25+28+17+10+8+26, 25+28+17+10, 25+28+17+10+26+3, 25+28+17+10+26+4, 25+28+17+10+26, 25+28+17+13+3, 25+28+17+13+4, 25+28+17+13+8+3, 25+28+17+13+8+4, 25+28+17+13+8, 25+28+17+13+8+26+3, 25+28+17+13+8+26+4, 25+28+17+13+8+26, 25+28+17+13+10+3, 25+28+17+13+10+4, 25+28+17+13+10+8+3, 25+28+17+13+10+8+4, 25+28+17+13+10+8, 25+28+17+13+10+8+26+3, 30 25+28+17+13+10+8+26+4, 25+28+17+13+10+8+26, 25+28+17+13+10, 25+28+17+13+10+26+3, 25+28+17+13+10+26+4, 25+28+17+13+10+26, 25+28+17+13, 25+28+17+13+26+3, 25+28+17+13+26+4, 25+28+17+13+26, 25+28+17, 25+28+17+26+3, 25+28+17+26+4, 25+28+17+26, 25+28, 25+28+26+3, 25+28+26+4, 25+28+26.
En la lista anterior los números se refieren a las realizaciones de acuerdo con su numeración proporcionada 35 anteriormente en la presente mientras que "+" indica la dependencia de otra realización. Las diferentes realizaciones individualizadas están separadas por comas. En otras palabras, "25+17" por ejemplo se refiere a la realización 17) que depende de la realización 25) (en la que se entiende que los compuestos de la realización 25) son también compuestos de fórmula (I) de acuerdo con la realización 1)), es decir la realización "25+17" corresponde a los compuestos de fórmula (I) de acuerdo con la realización 1) limitados adicionalmente por todas 40 las características que definen los compuestos de fórmula (IP) de acuerdo con la realización 25), y limitados adicionalmente por todas las características de la realización 17).
30) Un aspecto adicional de la invención se relaciona con los compuestos de fórmula (I) de acuerdo con la realización 1) los cuales son también compuestos de fórmula (IIP)
45
Fórmula (IIP)
en la que
RY representa hidrógeno, o alquilo (C1–3) (especialmente metilo); y
 dos de R2a, R2b R3a y R3b representan independientemente hidrógeno, o alquilo (C1–3) (especialmente metilo); y el resto de R2a, R2b R3a y R3b representan hidrógeno; 50
R5 representa
 alquilo (C1–6);
 –CO–R10 en la que R10 representa alquilo (C1–5), alcoxi (C1–5), fenilo, fenil–oxi–, fenil–alquil (C1–3)–, fenil–alquil (C1–3)–oxi–, o cicloalquil (C3–6)– alquilo (C1–3),
 –SO2–R11 en la que R11 representa alquilo (C1–5);
 fluoroalquilo (C2–4); 5
 cicloalquilo (C3–6) que contiene opcionalmente un átomo de oxígeno en el anillo;
 cicloalquil (C3–6)–alquilo (C1–3), en el que el grupo cicloalquilo (C3–6) contiene opcionalmente un átomo de oxígeno en el anillo;
 fenil–alquil (C1–3)–, en el que el fenil–alquil (C1–3)– está sin sustituir;
L1 representa un grupo ligante de dos miembros seleccionado entre –NH–CH2–*, –NR6–CH2–* en las que R6 10 representa alquilo (C1–3), –O–CH2–*, –CH2CH2–, –CH=CH–, y –CH=C(CH3)–*; en las que los asteriscos indican el enlace con el cual el grupo L1 está unido al grupo carbonilo;
L2 representa –alquilen (C1–4)– o –alquenilen (C3–4)– (especialmente un grupo ligante seleccionado entre –CH2–, –CH(CH3)–, –CH2–CH2–, –CH2–CH2–CH2–, *–CH2–CH=CH–, y *–CH2–C(CH3)=CH–, en las que los asteriscos indican el enlace con el cual el grupo L2 está unido al átomo de nitrógeno de la amida); 15
Ar1 representa fenilo o heteroarilo de 5 o 6 miembros; en el que dicho fenilo o heteroarilo de 5 o 6 miembros está independientemente sin sustituir, mono-, di-, o tri-sustituido en los que los sustituyentes se seleccionan independientemente entre alquilo (C1–4); alcoxi (C1–4); fluoroalquilo (C1–3); fluoroalcoxi (C1–3); halógeno; y ciano; y
R4 representa
 alquilo (C2–6); 20
 alquilo (C2–4) el cual está mono-sustituido con alcoxi (C1–4), benciloxi, ciano, o hidroxi;
 –alquilen (C2–4)–NR6R7, en el que R6 y R7 representan independientemente hidrógeno, alquilo (C1–4), o –CO–alcoxi (C1–4);
 –alquilen (C1–3)–CO–R8, en el que R8 representa alcoxi (C1–4) o amino;
 cicloalquilo (C3–6); o cicloalquil (C3–6)–alquilo (C1–3), en el que el grupo cicloalquilo está opcionalmente mono-25 sustituido con –CO–alcoxi (C1–4);
 heterociclilo (C4–6) o heterociclil(C4–6)–alquilo (C1–3), en el que en los grupos mencionados anteriormente el heterociclilo (C4–6) contiene independientemente uno o dos heteroátomos en el anillo independientemente seleccionado entre nitrógeno, azufre y oxígeno; en el que en los grupos mencionados anteriormente dicho heterociclilo (C4–6) está independientemente no sustituido, o mono-, di, o tri-sustituido en el que los 30 sustituyentes se seleccionan independientemente entre:
 un sustituyente oxo unido a un átomo de carbono en el anillo en posición alfa a un nitrógeno del anillo (formando de ese modo junto con el nitrógeno un grupo amida, o, En el caso en que un oxígeno del anillo esté adicionalmente adyacente, un grupo carbamato, o, en el caso en que un segundo nitrógeno del anillo esté adicionalmente adyacente, un grupo urea); y/o 35
 dos sustituyentes metilo unidos a un átomo de carbono en el anillo en posición alfa a un átomo de nitrógeno en el anillo (formando así junto con el nitrógeno un grupo –C(CH3)2–N–); y/o
 dos sustituyentes oxo en un átomo del anillo de azufre en el anillo (formando así un grupo –SO2–); y/o
 alquilo (C1–4) o –CO–alcoxi (C1–4) unido a un átomo de nitrógeno del anillo que tiene una valencia libre;
 fenil–alquil (C1–3)–, o heteroaril–alquil (C1–3)– de 5 o 6 miembros, en el que el fenilo o heteroarilo de 5 o 6 40 miembros está independientemente sin sustituir, mono-, o di-sustituido, en el que los sustituyentes se seleccionan independientemente entre alquilo (C1–4) (especialmente metilo, etilo), alcoxi (C1–4) (especialmente metoxi), halógeno, fluoroalquilo (C1–3) (especialmente trifluorometilo), fluoroalcoxi (C1–3) (especialmente trifluorometoxi), y ciano;
en la que las características descritas en cualquiera de las realizaciones 2) a 29) se pretende que sean aplicables 45 mutatis mutandis también a los compuestos de fórmula (IIP) de acuerdo con la realización 30); en la que especialmente las siguientes realizaciones son por tanto posibles y son pretendidas y en la presente se desvelan específicamente en forma individualizada:
30+10+26, 30+1+10, 30+13+10+26, 30+13+10, 30+13+26, 30+13, 30+17+10+26, 30+17+10, 30+17+13+10+26, 30+17+13+10, 30+17+13+26, 30+17+13, 30+17+26, 30+17, 30+26, 30+27+10+26, 30+27+10, 30+27+13+10+26, 50 30+27+13+10, 30+27+13+26, 30+27+13, 30+27+17+10+26, 30+27+17+10, 30+27+17+13+10+26, 30+27+17+13+10, 30+27+17+13+26, 30+27+17+13, 30+27+17+26, 30+27+17, 30+27+26, 30+27, 30+28+10+26, 30+28+10, 30+28+13+10+26, 30+28+13+10, 30+28+13+26, 30+28+13, 30+28+17+10+26, 30+28+17+10, 30+28+17+13+10+26, 30+28+17+13+10, 30+28+17+13+26, 30+28+17+13, 30+28+17+26, 30+28+17, 30+28+26, 30+28, 30. 55
En la lista anterior los números se refieren a las realizaciones de acuerdo con su numeración proporcionada anteriormente en la presente mientras que "+" indica las limitaciones como se ha esbozado anteriormente.
31) Un aspecto adicional de la invención se relaciona con los compuestos de fórmula (I) de acuerdo con la realización 1) que son también compuestos de fórmula (IIIP)
Fórmula (IIIP)
en la que 5
RX representa hidrógeno, o alquilo (C1–3) (especialmente metilo); y
 R2a y R2b junto con el átomo de carbono al cual están unidos para formar un grupo carbonilo, o
 dos de R2a, R2b R3a y R3b representan independientemente hidrógeno, o alquilo (C1–3) (especialmente metilo); y el resto de R2a, R2b R3a y R3b representan hidrógeno; o
R5 representa 10
 alquilo (C1–6);
 –CO–R10 en la que R10 representa alquilo (C1–5), alcoxi (C1–5), fenilo, fenil–oxi–, fenil–alquil (C1–3)–, fenil–alquil (C1–3)–oxi–, o cicloalquil (C3–6)–alquilo (C1–3),
 –SO2–R11 en la que R11 representa alquilo (C1–5);
 fluoroalquilo (C2–4); 15
 cicloalquilo (C3–6) que contiene opcionalmente un átomo de oxígeno en el anillo;
 cicloalquil (C3–6)–alquilo (C1–3), en el que el grupo cicloalquilo (C3–6) contiene opcionalmente un átomo de oxígeno en el anillo;
 fenil–alquil (C1–3)–, en el que el fenil–alquil (C1–3)– está sin sustituir;
L1 representa un grupo ligante de dos miembros seleccionado entre –NH–CH2–*, –NR6–CH2–* en las que R6 20 representa alquilo (C1–3), –O–CH2–*, –CH2CH2–, –CH=CH–, y –CH=C(CH3)–*; en las que los asteriscos indican el enlace con el cual el grupo L1 está unido al grupo carbonilo;
L2 representa –alquilen (C1–4)– o –alquenilen (C3–4)– (especialmente un grupo ligante seleccionado entre –CH2–, –CH(CH3)–, –CH2–CH2–, –CH2–CH2–CH2–, *–CH2–CH=CH–, y *–CH2–C(CH3)=CH–, en las que los asteriscos indican el enlace con el cual el grupo L2 está unido al átomo de nitrógeno de la amida); 25
Ar1 representa fenilo o heteroarilo de 5 o 6 miembros; en la que dicho fenilo o heteroarilo de 5 o 6 miembros está independientemente sin sustituir, mono-, di-, o tri-sustituido, en la que los sustituyentes se seleccionan independientemente entre alquilo (C1–4); alcoxi (C1–4); fluoroalquilo (C1–3); fluoroalcoxi (C1–3); halógeno; y ciano; y
R4 representa
 alquilo (C2–6); 30
 alquilo (C2–4) el cual está mono-sustituido con alcoxi (C1–4), benciloxi, ciano, o hidroxi;
 –alquilen (C2–4)–NR6R7, en el que R6 y R7 representan independientemente hidrógeno, alquilo (C1–4), o –CO–alcoxi (C1–4);
 –alquilen (C1–3)–CO–R8, en el que R8 representa alcoxi (C1–4) o amino;
 cicloalquilo (C3–6); o cicloalquil (C3–6)–alquilo (C1–3), en el que el grupo cicloalquilo está opcionalmente mono-35 sustituido con –CO–alcoxi (C1–4);
 heterociclilo (C4–6) o heterociclil(C4–6)–alquilo (C1–3), en los que en los grupos mencionados anteriormente el heterociclilo (C4–6) contiene independientemente uno o dos heteroátomos en el anillo independientemente seleccionado entre nitrógeno, azufre y oxígeno; en los que en los grupos mencionados anteriormente dicho heterociclilo (C4–6) está independientemente no sustituido, o mono-, di-, o tri-sustituido en el que los 40 sustituyentes se seleccionan independientemente entre:
 un sustituyente oxo unido a un átomo de carbono en el anillo en posición alfa a un nitrógeno del anillo (formando de ese modo junto con el nitrógeno un grupo amida, o, En el caso en que un oxígeno del anillo esté adicionalmente adyacente, un grupo carbamato, o, en el caso en que un segundo nitrógeno del anillo esté adicionalmente adyacente, un grupo urea); y/o 45
 dos sustituyentes metilo unidos a un átomo de carbono en el anillo en posición alfa a un átomo de
nitrógeno en el anillo (formando así junto con el nitrógeno un grupo –C(CH3)2–N–); y/o
 dos sustituyentes oxo en un átomo del anillo de azufre en el anillo (formando así un grupo –SO2–); y/o
 alquilo (C1–4) o –CO–alcoxi (C1–4) unido a un átomo de nitrógeno del anillo que tiene una valencia libre;
 fenil–alquil (C1–3)–, o heteroaril–alquil (C1–3)– de 5 o 6 miembros, en el que el fenilo o heteroarilo de 5 o 6 miembros independientemente no está sustituido, mono-, o di-sustituido, en los que los sustituyentes se 5 seleccionan independientemente entre alquilo (C1–4) (especialmente metilo, etilo), alcoxi (C1–4) (especialmente metoxi), halógeno, fluoroalquilo (C1–3) (especialmente trifluorometilo), fluoroalcoxi (C1–3) (especialmente trifluorometoxi), y ciano;
en la que las características descritas en cualquiera de las realizaciones 2) a 29) se pretende que sean aplicables mutatis mutandis también a los compuestos de fórmula (IIIP) de acuerdo con la realización 31); en la que 10 especialmente las siguientes realizaciones son por tanto posibles y son pretendidas y en la presente se desvelan específicamente en forma individualizada:
31+10+26, 31+1+10, 31+13+10+26, 31+13+10, 31+13+26, 31+13, 31+17+10+26, 31+17+10, 31+17+13+10+26, 31+17+13+10, 31+17+13+26, 31+17+13, 31+17+26, 31+17, 31+26, 31+27+10+26, 31+27+10, 31+27+13+10+26, 31+27+13+10, 31+27+13+26, 31+27+13, 31+27+17+10+26, 31+27+17+10, 31+27+17+13+10+26, 15 31+27+17+13+10, 31+27+17+13+26, 31+27+17+13, 31+27+17+26, 31+27+17, 31+27+26, 31+27, 31+28+10+26, 31+28+10, 31+28+13+10+26, 31+28+13+10, 31+28+13+26, 31+28+13, 31+28+17+10+26, 31+28+17+10, 31+28+17+13+10+26, 31+28+17+13+10, 31+28+17+13+26, 31+28+17+13, 31+28+17+26, 31+28+17, 31+28+26, 31+28, 31.
En la lista anterior los números se refieren a las realizaciones de acuerdo con su numeración proporcionada 20 anteriormente en la presente mientras que "+" indica las limitaciones como se ha esbozado anteriormente.
32) Otra realización se relaciona con los compuestos de acuerdo con la realización 1) los cuales se seleccionan entre los siguientes compuestos:
N–Bencil–2–(2–ciclopropilmetil–1,2,3,4–tetrahidro–isoquinolin–5–il)–N–(2–pirrolidin–1–il–etil)–acetamida;
N–Bencil–2–(2–ciclopropilmetil–1,2,3,4–tetrahidro–isoquinolin–5–il)–N–[2–(1–metil–pirrolidin–2–il)–etil]–25 acetamida;
2–(2–Ciclopropilmetil–1,2,3,4–tetrahidro–isoquinolin–5–il)–N–(2–pirrolidin–1–il–etil)–N–(2–trifluorometil–bencil)–acetamida;
N–Bencil–N–(3–dimetilamino–propil)–2–(2–propionil–1,2,3,4–tetrahidro–isoquinolin–5–ilamino)–acetamida;
N–(2–Dimetilamino–etil)–N–(2–metil–bencil)–2–(2–propionil–1,2,3,4–tetrahidro–isoquinolin–5–ilamino)–30 acetamida;
N–(2–Cloro–bencil)–N–(2–dimetilamino–etil)–2–(2–propionil–1,2,3,4–tetrahidro–isoquinolin–5–ilamino)–acetamida;
N–(2–Dimetilamino–etil)–N–(3–fluoro–bencil)–2–(2–propionil–1,2,3,4–tetrahidro–isoquinolin–5–ilamino)–acetamida; 35
N–(2–Dimetilamino–etil)–N–(2–fluoro–bencil)–2–(2–propionil–1,2,3,4–tetrahidro–isoquinolin–5–ilamino)–acetamida;
N–Bencil–2–(2–propionil–1,2,3,4–tetrahidro–isoquinolin–5–ilamino)–N–(2–pirrolidin–1–il–etil)–acetamida;
N–Bencil–N–(2–dietilamino–etil)–2–(2–propionil–1,2,3,4–tetrahidro–isoquinolin–5–ilamino)–acetamida;
N–Bencil–N–[2–(butil–metil–amino)–etil]–2–(2–propionil–1,2,3,4–tetrahidro–isoquinolin–5–ilamino)–acetamida; 40
N–Bencil–N–[2–(1–metil–pirrolidin–2–il)–etil]–2–(2–propionil–1,2,3,4–tetrahidro–isoquinolin–5–ilamino)–acetamida;
N–(2–Dimetilamino–etil)–2–(2–propionil–1,2,3,4–tetrahidro–isoquinolin–5–ilamino)–N–(3–trifluorometil–bencil)–acetamida;
N–(2–Dimetilamino–etil)–2–(2–propionil–1,2,3,4–tetrahidro–isoquinolin–5–ilamino)–N–(2–trifluormetil–bencil)–45 acetamida;
2–(2–Ciclopropilmetil–1,2,3,4–tetrahidro–isoquinolin–5–ilamino)–N–(2–dimetilamino–etil)–N–fenetil–acetamida;
N–Bencil–2–(2–ciclopropilmetil–1,2,3,4–tetrahidro–isoquinolin–5–ilamino)–N–(3–dimetilamino–propil)–acetamida;
2–(2–Ciclopropilmetil–1,2,3,4–tetrahidro–isoquinolin–5–ilamino)–N–(2–dimetilamino–etil)–N–(2–fluor–bencil)–acetamida; 50
N–(3–Cloro–piridin–2–ilmetil)–2–(2–ciclopropilmetil–1,2,3,4–tetrahidro–isoquinolin–5–ilamino)–N–(2–dimetilamino–etil)–acetamida;
2–(2–Ciclopropilmetil–1,2,3,4–tetrahidro–isoquinolin–5–ilamino)–N–(2–dimetilamino–etil)–N–(2–o–tolil–etil)–acetamida;
N–Bencil–2–(2–ciclopropilmetil–1,2,3,4–tetrahidro–isoquinolin–5–ilamino)–N–(2–pirrolidin–1–il–etil)–acetamida; 55
N–Bencil–2–(2–ciclopropilmetil–1,2,3,4–tetrahidro–isoquinolin–5–ilamino)–N–[2–(1–metil–pirrolidin–2–il)–etil]–acetamida;
N–(2–Cloro–bencil)–2–(2–ciclopropilmetil–1,2,3,4–tetrahidro–isoquinolin–5–ilamino)–N–(2–pirrolidin–1–il–etil)–acetamida;
2–(2–Ciclopropilmetil–1,2,3,4–tetrahidro–isoquinolin–5–ilamino)–N–(2–fluor–bencil)–N–(2–pirrolidin–1–il–etil)–60 acetamida;
2–(2–Ciclopropilmetil–1,2,3,4–tetrahidro–isoquinolin–5–ilamino)–N–(2–dimetilamino–etil)–N–((E)–2–metil–3–fenil–alil)–acetamida;
2–(2–Ciclopropilmetil–1,2,3,4–tetrahidro–isoquinolin–5–ilamino)–N–(2–dimetilamino–etil)–N–(6–trifluorometil–piridin–2–ilmetil)–acetamida;
2–(2–Ciclopropilmetil–1,2,3,4–tetrahidro–isoquinolin–5–ilamino)–N–(2–dimetilamino–etil)–N–(3–trifluorometil–5 piridin–2–ilmetil)–acetamida;
2–(2–Ciclopropilmetil–1,2,3,4–tetrahidro–isoquinolin–5–ilamino)–N–[2–(1–metil–pirrolidin–2–il)–etil]–N–fenetil–acetamida;
N–(2–Cloro–4–fluor–bencil)–2–(2–ciclopropilmetil–1,2,3,4–tetrahidro–isoquinolin–5–ilamino)–N–(2–pirrolidin–1–il–etil)–acetamida; 10
2–(2–Ciclopropilmetil–1,2,3,4–tetrahidro–isoquinolin–5–ilamino)–N–(2,4–difluor–bencil)–N–(2–pirrolidin–1–il–etil)–acetamida;
2–(2–Ciclopropilmetil–1,2,3,4–tetrahidro–isoquinolin–5–ilamino)–N–[2–(1–metil–pirrolidin–2–il)–etil]–N–(3–fenil–propil)–acetamida;
2–(2–Ciclopropilmetil–1,2,3,4–tetrahidro–isoquinolin–5–ilamino)–N–[2–(1–metil–pirrolidin–2–il)–etil]–N–((E)–3–15 fenil–alil)–acetamida;
2–(2–Ciclopropilmetil–1,2,3,4–tetrahidro–isoquinolin–5–ilamino)–N–(2–dimetilamino–etil)–N–(4–fluor–2–trifluorometil–bencil)–acetamida;
2–(2–Ciclopropilmetil–1,2,3,4–tetrahidro–isoquinolin–5–ilamino)–N–(2–dimetilamino–etil)–N–[2–(3–trifluorometil–fenil)–etil]–acetamida; 20
2–(2–Ciclopropilmetil–1,2,3,4–tetrahidro–isoquinolin–5–ilamino)–N–(2–dimetilamino–etil)–N–[2–(2–trifluoroimetil–fenil)–etil]–acetamida;
2–(2–Ciclopropilmetil–1,2,3,4–tetrahidro–isoquinolin–5–ilamino)–N–(2–dimetilamino–etil)–N–[1–(2–trifluorometil–fenil)–etil]–acetamida;
2–(2–Ciclopropilmetil–1,2,3,4–tetrahidro–isoquinolin–5–ilamino)–N–(2–dietilamino–etil)–N–(2–trifluorometil–25 bencil)–acetamida;
2–(2–Ciclopropilmetil–1,2,3,4–tetrahidro–isoquinolin–5–ilamino)–N–((E)–2–metil–3–fenil–alil)–N–[2–(1–metil–pirrolidin–2–il)–etil]–acetamida;
2–(2–Ciclopropilmetil–1,2,3,4–tetrahidro–isoquinolin–5–ilamino)–N–(2–pirrolidin–1–il–etil)–N–(2–trifluorometil–bencil)–acetamida; 30
2–(2–Ciclopropilmetil–1,2,3,4–tetrahidro–isoquinolin–5–ilamino)–N–[2–(2–oxo–pirrolidin–1–il)–etil]–N–(2–trifluorometil–bencil)–acetamida;
2–(2–Ciclopropilmetil–1,2,3,4–tetrahidro–isoquinolin–5–ilamino)–N–(2–morfolin–4–il–etil)–N–(2–trifluorometil–bencil)–acetamida;
N–(2–Ciano–etil)–2–(2–ciclopropilmetil–1,2,3,4–tetrahidro–isoquinolin–5–ilamino)–N–(2–trifluorometil–bencil)–35 acetamida;
2–(2–Ciclopropilmetil–1,2,3,4–tetrahidro–isoquinolin–5–ilamino)–N–(tetrahidro–piran–4–il)–N–(2–trifluorometil–bencil)–acetamida;
2–(2–Ciclopropilmetil–1,2,3,4–tetrahidro–isoquinolin–5–ilamino)–N–(2–dimetilamino–etil)–N–(2–trifluorometil–bencil)–acetamida; 40
2–(2–Ciclopropilmetil–1,2,3,4–tetrahidro–isoquinolin–5–ilamino)–N–(4–metil–tiazol–2–ilmetil)–N–(2–trifluorometil–bencil)–acetamida;
2–(2–Ciclopropilmetil–1,2,3,4–tetrahidro–isoquinolin–5–ilamino)–N–[1–(1–etil–1H–pirazol–3–il)–etil]–N–(2–trifluorometil–bencil)–acetamida;
N–(2–Dimetilamino–etil)–2–[2–(2,2,2–trifluoro–etil)–1,2,3,4–tetrahidro–isoquinolin–5–ilamino]–N–(2–45 trifluorometil–bencil)–acetamida;
2–[(2–Ciclopropilmetil–1,2,3,4–tetrahidro–isoquinolin–5–il)–metil–amino]–N–(2–dimetilamino–etil)–N–(2–trifluorometil–bencil)–acetamida;
2–(6–Cloro–2–ciclopropilmetil–1,2,3,4–tetrahidro–isoquinolin–5–ilamino)–N–(2–dimetilamino–etil)–N–(2–trifluorometil–bencil)–acetamida; 50
2–(2–Ciclopropilmetil–6–metoxi–1,2,3,4–tetrahidro–isoquinolin–5–ilamino)–N–(2–dimetilamino–etil)–N–(2–trifluorometil–bencil)–acetamida;
Éster terc-butílico del ácido 5–({[(2–Dimetilamino–etil)–(2–trifluorometil–bencil)–carbamoil]–metil}–amino)–4,4–dimetil–3,4–dihidro–1H–isoquinolin–2–carboxílico;
2–(2–Ciclopropilmetil–4,4–dimetil–1,2,3,4–tetrahidro–isoquinolin–5–ilamino)–N–(2–dimetilamino–etil)–N–(2–55 trifluorometil–bencil)–acetamida;
2–(2–Ciclopropilmetil–1,2,3,4–tetrahidro–isoquinolin–5–ilamino)–N–(1–metil–piperidin–4–il)–N–(2–trifluorometil–bencil)–acetamida;
N–Bencil–N–(2–dimetilamino–etil)–2–(2–etil–1,2,3,4–tetrahidro–isoquinolin–5–ilamino)–acetamida;
N–Bencil–2–(2–ciclopropilmetil–1,2,3,4–tetrahidro–isoquinolin–5–ilamino)–N–(2–dimetilamino–etil)–acetamida; 60
N–Bencil–N–(2–dimetilamino–etil)–2–(2–propionil–1,2,3,4–tetrahidro–isoquinolin–5–ilamino)–acetamida;
N–Bencil–N–(2–dimetilamino–etil)–2–(2–isobutil–1,2,3,4–tetrahidro–isoquinolin–5–ilamino)–acetamida;
Éster metílico del ácido 5–({[Bencil–(2–dimetilamino–etil)–carbamoil]–metil}–amino)–3,4–dihidro–1H–isoquinolin–2–carboxílico;
N–Bencil–2–(2–butiril–1,2,3,4–tetrahidro–isoquinolin–5–ilamino)–N–(2–dimetilamino–etil)–acetamida; 65
N–(2–Cloro–bencil)–N–(2–dimetilamino–etil)–2–(2–etil–1,2,3,4–tetrahidro–isoquinolin–5–ilamino)–acetamida;
N–(2–Cloro–bencil)–2–(2–ciclopropilmetil–1,2,3,4–tetrahidro–isoquinolin–5–ilamino)–N–(2–dimetilamino–etil)–acetamida;
N–(2–Dimetilamino–etil)–2–(2–etil–1,2,3,4–tetrahidro–isoquinolin–5–ilamino)–N–(2–trifluorometil–bencil)–acetamida;
2–(2–Ciclopropilmetil–1,2,3,4–tetrahidro–isoquinolin–5–ilamino)–N–(1–metil–piperidin–3–il)–N–(2–trifluorometil–5 bencil)–acetamida;
2–(2–Etil–1,2,3,4–tetrahidro–isoquinolin–5–ilamino)–N–(1–metil–piperidin–4–il)–N–(2–trifluorometil–bencil)–acetamida;
(E)–N–Bencil–N–(2–dimetilamino–etil)–3–(2–metil–1,2,3,4–tetrahidro–isoquinolin–5–il)–acrilamida;
(E)–N–Bencil–3–(2–ciclopropilmetil–1,2,3,4–tetrahidro–isoquinolin–5–il)–N–(2–dimetilamino–etil)–acrilamida; 10
Éster etílico del ácido {Bencil–[(E)–3–(2–ciclopropilmetil–1,2,3,4–tetrahidro–isoquinolin–5–il)–acriloil]–amino}–acético;
(E)–N–(2–Cloro–bencil)–N–(2–dimetilamino–etil)–3–(2–etil–1,2,3,4–tetrahidro–isoquinolin–5–il)–acrilamida;
(E)–N–(2–Cloro–bencil)–3–(2–ciclopropilmetil–1,2,3,4–tetrahidro–isoquinolin–5–il)–N–(2–dimetilamino–etil)–acrilamida; 15
(E)–N–Bencil–3–(2–ciclopropilmetil–1,2,3,4–tetrahidro–isoquinolin–5–il)–N–(1,1–dioxo–tetrahidro–1l6–tiofen–3–il)–acrilamida;
(E)–N–(2–Dimetilamino–etil)–3–(2–etil–1,2,3,4–tetrahidro–isoquinolin–5–il)–N–(2–trifluorometil–bencil)–acrilamida;
(E)–3–(2–Ciclopropilmetil–1,2,3,4–tetrahidro–isoquinolin–5–il)–N–(2–dimetilamino–etil)–N–(2–trifluorometil–20 bencil)–acrilamida;
(E)–3–(2–Etil–1,2,3,4–tetrahidro–isoquinolin–5–il)–N–(1–metil–piperidin–4–il)–N–(2–trifluorometil–bencil)–acrilamida;
(E)–3–(2–Ciclopropilmetil–1,2,3,4–tetrahidro–isoquinolin–5–il)–N–(1–metil–piperidin–4–il)–N–(2–trifluorometil–bencil)–acrilamida; 25
(E)–3–(2–Ciclopropilmetil–1,2,3,4–tetrahidro–isoquinolin–5–il)–N–(2–dimetilamino–etil)–2–metil–N–(2–trifluorometil–bencil)–acrilamida;
N–(2–Cloro–bencil)–N–(2–dimetilamino–etil)–3–(2–etil–1,2,3,4–tetrahidro–isoquinolin–5–il)–propionamida;
N–(2–Cloro–bencil)–3–(2–ciclopropilmetil–1,2,3,4–tetrahidro–isoquinolin–5–il)–N–(2–dimetilamino–etil)–propionamida; 30
N–(2–Dimetilamino–etil)–3–(2–etil–1,2,3,4–tetrahidro–isoquinolin–5–il)–N–(2–trifluorometil–bencil)–propionamida;
3–(2–Ciclopropilmetil–1,2,3,4–tetrahidro–isoquinolin–5–il)–N–(2–dimetilamino–etil)–N–(2–trifluorometil–bencil)–propionamida;
3–(2–Ciclopropilmetil–1,2,3,4–tetrahidro–isoquinolin–5–il)–N–(1–metil–piperidin–4–il)–N–(2–trifluorometil–bencil)–propionamida; 35
N–Bencil–3–(2–ciclopropilmetil–1,2,3,4–tetrahidro–isoquinolin–5–il)–N–(2–dimetilamino–etil)–propionamida;
N–Bencil–N–(2–dimetilamino–etil)–3–(2–propionil–1,2,3,4–tetrahidro–isoquinolin–5–il)–propionamida;
N–Bencil–2–(2–ciclopropilmetil–1,2,3,4–tetrahidro–isoquinolin–5–iloxi)–N–(3–metil–butil)–acetamida;
N–Bencil–2–(2–ciclopropilmetil–1,2,3,4–tetrahidro–isoquinolin–5–iloxi)–N–(2–dimetilamino–etil)–acetamida;
Éster metílico del ácido 5–{[Bencil–(2–dimetilamino–etil)–carbamoil]–metoxi}–3,4–dihidro–1H–isoquinolin–2–40 carboxílico;
N–Bencil–N–(2–dimetilamino–etil)–2–(2–isobutil–1,2,3,4–tetrahidro–isoquinolin–5–iloxi)–acetamida;
N–Bencil–N–(2–dimetilamino–etil)–2–(2–propionil–1,2,3,4–tetrahidro–isoquinolin–5–iloxi)–acetamida;
N–(2–Cloro–bencil)–N–(2–dimetilamino–etil)–2–(2–etil–1,2,3,4–tetrahidro–isoquinolin–5–iloxi)–acetamida;
N–(2–Cloro–bencil)–2–(2–ciclopropilmetil–1,2,3,4–tetrahidro–isoquinolin–5–iloxi)–N–(2–dimetilamino–etil)–45 acetamida;
N–(2–Dimetilamino–etil)–2–(2–etil–1,2,3,4–tetrahidro–isoquinolin–5–iloxi)–N–(2–trifluorometil–bencil)–acetamida;
2–(2–Ciclopropilmetil–1,2,3,4–tetrahidro–isoquinolin–5–iloxi)–N–(2–dimetilamino–etil)–N–(2–trifluorometil–bencil)–acetamida;
N–(2–Dimetilamino–etil)–N–(2–fluoro–bencil)–2–(2–metil–1,2,3,4–tetrahidro–isoquinolin–5–ilamino)–acetamida; 50
N–(2–Metilamino–etil)–2–(2–propionil–1,2,3,4–tetrahidro–isoquinolin–5–ilamino)–N–(2–trifluorometil–bencil)–acetamida;
N–Bencil–2–(2–ciclopropilmetil–1,2,3,4–tetrahidro–isoquinolin–5–ilamino)–N–pirrolidin–3–il–acetamida;
2–(2–Ciclopropilmetil–1,2,3,4–tetrahidro–isoquinolin–5–ilamino)–N–(2–metilamino–etil)–N–(2–trifluorometil–bencil)–acetamida; 55
N–Bencil–2–(2–ciclopropilmetil–1,2,3,4–tetrahidro–isoquinolin–5–ilamino)–N–(1–metil–pirrolidin–3–il)–acetamida;
N–Bencil–2–(2–ciclopropilmetil–1,2,3,4–tetrahidro–isoquinolin–8–ilamino)–N–(2–dimetilamino–etil)–acetamida;
N–Bencil–N–(2–dimetilamino–etil)–2–(2–isobutil–1,2,3,4–tetrahidro–isoquinolin–8–ilamino)–acetamida;
Éster isopropílico del ácido 8–({[Bencil–(2–dimetilamino–etil)–carbamoil]–metil}–amino)–3,4–dihidro–1H–isoquinolin–2–carboxílico; 60
N–Bencil–2–(2–bencil–1,2,3,4–tetrahidro–isoquinolin–8–ilamino)–N–(2–dimetilamino–etil)–acetamida;
N–Bencil–2–(2–ciclohexilmetil–1,2,3,4–tetrahidro–isoquinolin–8–ilamino)–N–(2–dimetilamino–etil)–acetamida;
2–(2–Benzoil–1,2,3,4–tetrahidro–isoquinolin–8–ilamino)–N–bencil–N–(2–dimetilamino–etil)–acetamida;
N–Bencil–N–(2–dimetilamino–etil)–2–(2–metil–1,2,3,4–tetrahidro–isoquinolin–8–iloxi)–acetamida;
N–Bencil–N–(2–dimetilamino–etil)–2–(2–etil–1,2,3,4–tetrahidro–isoquinolin–8–iloxi)–acetamida; 65
N–Bencil–2–(2–ciclopropilmetil–1,2,3,4–tetrahidro–isoquinolin–8–iloxi)–N–(2–dimetilamino–etil)–acetamida;
Éster metílico del ácido 8–{[Bencil–(2–dimetilamino–etil)–carbamoil]–metoxi}–3,4–dihidro–1H–isoquinolin–2–carboxílico;
N–Bencil–N–(2–dimetilamino–etil)–2–(2–isobutil–1,2,3,4–tetrahidro–isoquinolin–8–iloxi)–acetamida;
N–Bencil–N–(2–dimetilamino–etil)–2–(2–propionil–1,2,3,4–tetrahidro–isoquinolin–8–iloxi)–acetamida;
2–(2–Benzoil–1,2,3,4–tetrahidro–isoquinolin–8–iloxi)–N–bencil–N–(2–dimetilamino–etil)–acetamida; 5
2–((2–Ciclopentil–1,2,3,4–tetrahidroisoquinolin–5–il)amino)–N–(2–(dimetilamino)etil)–N–(2–(trifluorometil)bencil)acetamida;
2–((2–(Ciclopropilmetil)–1–metil–1,2,3,4–tetrahidroisoquinolin–5–il)amino)–N–(2–(dimetilamino)etil)–N–(2–(trifluorometil)bencil)acetamida; y
2–((2–(Ciclopropilmetil)–3–metil–1,2,3,4–tetrahidroisoquinolin–5–il)amino)–N–(2–(dimetilamino)etil)–N–(2–10 (trifluorometil)bencil)acetamida.
33) Otra realización se relaciona con los compuestos de acuerdo con la realización 1) los cuales se seleccionan entre los siguientes compuestos:
2–(2–Ciclopropilmetil–1,2,3,4–tetrahidro–isoquinolin–5–ilamino)–N–[2–(1–metil–pirrolidin–2–il)–etil]–N–(2–trifluorometil–bencil)–acetamida; 15
2–(2–Ciclopropilmetil–1,2,3,4–tetrahidro–isoquinolin–5–ilamino)–N–(3–pirrolidin–1–il–propil)–N–(2–trifluorometil–bencil)–acetamida;
Éster terc-butílico del ácido 4–{2–[[2–(2–Ciclopropilmetil–1,2,3,4–tetrahidro–isoquinolin–5–ilamino)–acetil]–(2–trifluorometil–bencil)–amino]–etil}–piperazin–1–carboxílico;
2–(2–Ciclopropilmetil–1,2,3,4–tetrahidro–isoquinolin–5–ilamino)–N–(2–piperidin–1–il–etil)–N–(2–trifluorometil–20 bencil)–acetamida;
N–(2–Azepan–1–il–etil)–2–(2–ciclopropilmetil–1,2,3,4–tetrahidro–isoquinolin–5–ilamino)–N–(2–trifluorometil–bencil)–acetamida;
2–(2–Ciclopropilmetil–1,2,3,4–tetrahidro–isoquinolin–5–ilamino)–N–(2–diisopropilamino–etil)–N–(2–trifluorometil–bencil)–acetamida; 25
N–[2–(Ciclopropil–metil–amino)–etil]–2–(2–ciclopropilmetil–1,2,3,4–tetrahidro–isoquinolin–5–ilamino)–N–(2–trifluorometil–bencil)–acetamida;
2–(2–Ciclopropilmetil–1,2,3,4–tetrahidro–isoquinolin–5–ilamino)–N–(2–dimetilamino–etil)–N–(3–trifluorometoxi–bencil)–acetamida;
2–(2–Ciclopropilmetil–1,2,3,4–tetrahidro–isoquinolin–5–ilamino)–N–(4–hidroxi–ciclohexil)–N–(2–trifluorometil–30 bencil)–acetamida;
2–(2–Ciclopropilmetil–1,2,3,4–tetrahidro–isoquinolin–5–ilamino)–N–(2–hidroxi–3–metoxi–propil)–N–(2–trifluorometil–bencil)–acetamida;
2–(2–Ciclopropilmetil–1,2,3,4–tetrahidro–isoquinolin–5–ilamino)–N–(2–metoxi–etil)–N–(2–trifluorometil–bencil)–acetamida; 35
2–(2–Ciclopropilmetil–1,2,3,4–tetrahidro–isoquinolin–5–ilamino)–N–[1,4]dioxan–2–ilmetil–N–(2–trifluorometil–bencil)–acetamida;
2–(2–Ciclopropilmetil–1,2,3,4–tetrahidro–isoquinolin–5–ilamino)–N–(2–dimetilamino–etil)–N–(2–trifluorometoxi–bencil)–acetamida;
2–(2–Ciclopropilmetil–1,2,3,4–tetrahidro–isoquinolin–5–ilamino)–N–(2–metansulfonil–etil)–N–(2–trifluorometil–40 bencil)–acetamida;
2–(2–Ciclopropilmetil–1,2,3,4–tetrahidro–isoquinolin–5–ilamino)–N–[2–(etil–metil–amino)–etil]–N–(2–trifluorometil–bencil)–acetamida;
N–(2–Bromo–bencil)–2–(2–ciclopropilmetil–1,2,3,4–tetrahidro–isoquinolin–5–ilamino)–N–(2–dimetilamino–etil)–acetamida; 45
N–(3–Bromo–piridin–2–ilmetil)–2–(2–ciclopropilmetil–1,2,3,4–tetrahidro–isoquinolin–5–ilamino)–N–(2–dimetilamino–etil)–acetamida;
N–(3–Bromo–bencil)–2–(2–ciclopropilmetil–1,2,3,4–tetrahidro–isoquinolin–5–ilamino)–N–(2–dimetilamino–etil)–acetamida;
N–(4–Bromo–bencil)–2–(2–ciclopropilmetil–1,2,3,4–tetrahidro–isoquinolin–5–ilamino)–N–(2–dimetilamino–etil)–50 acetamida;
N–(3–Bromo–piridin–4–ilmetil)–2–(2–ciclopropilmetil–1,2,3,4–tetrahidro–isoquinolin–5–ilamino)–N–(2–dimetilamino–etil)–acetamida;
2–(2–Ciclopropilmetil–1,2,3,4–tetrahidro–isoquinolin–5–ilamino)–N–(2–hidroxi–propil)–N–(2–trifluorometil–bencil)–acetamida; 55
2–(2–Ciclopropilmetil–1,2,3,4–tetrahidro–isoquinolin–5–ilamino)–N–(2–hidroxi–2–metil–propil)–N–(2–trifluorometil–bencil)–acetamida;
2–(2–Ciclopropilmetil–1,2,3,4–tetrahidro–isoquinolin–5–ilamino)–N–(3,3,3–trifluor–2–hidroxi–propil)–N–(2–trifluorometil–bencil)–acetamida;
2–(2–Ciclopropilmetil–1,2,3,4–tetrahidro–isoquinolin–5–ilamino)–N–(1–hidroxi–ciclopentilmetil)–N–(2–60 trifluorometil–bencil)–acetamida;
2–(2–Ciclopropilmetil–1,2,3,4–tetrahidro–isoquinolin–5–ilamino)–N–{2–[(2–fluoro–etil)–metil–amino]–etil}–N–(2–trifluorometil–bencil)–acetamida;
N–[2–(Alil–metil–amino)–etil]–2–(2–ciclopropilmetil–1,2,3,4–tetrahidro–isoquinolin–5–ilamino)–N–(2–
trifluorometil–bencil)–acetamida;
2–(2–Ciclopropilmetil–1,2,3,4–tetrahidro–isoquinolin–5–ilamino)–N–[2–(metil–prop–2–inil–amino)–etil]–N–(2–trifluorometil–bencil)–acetamida;
2–(2–Ciclopropilmetil–1,2,3,4–tetrahidro–isoquinolin–5–ilamino)–N–tiazol–5–ilmetil–N–(2–trifluorometil–bencil)–acetamida; 5
N–(2–Cloro–bencil)–2–(2–ciclopropilmetil–1,2,3,4–tetrahidro–isoquinolin–5–ilamino)–N–[2–(4,4–difluor–piperidin–1–il)–etil]–acetamida;
N–(3–Cloro–piridin–2–ilmetil)–2–(2–ciclopropilmetil–1,2,3,4–tetrahidro–isoquinolin–5–ilamino)–N–[2–(4,4–difluoro–piperidin–1–il)–etil]–acetamida;
2–(2–Ciclopropilmetil–1,2,3,4–tetrahidro–isoquinolin–5–ilamino)–N–isoxazol–5–ilmetil–N–(2–trifluorometil–10 bencil)–acetamida;
N–(3–Cloro–piridin–2–ilmetil)–2–(2–ciclopropilmetil–1,2,3,4–tetrahidro–isoquinolin–5–ilamino)–N–(2–hidroxi–2–metil–propil)–acetamida;
Éster terc-butílico del ácido 3–{[[2–(2–Ciclopropilmetil–1,2,3,4–tetrahidro–isoquinolin–5–ilamino)–acetil]–(2–trifluorometil–bencil)–amino]–metil}–pirrolidin–1–carboxílico; 15
2–(2–Ciclopropilmetil–1,2,3,4–tetrahidro–isoquinolin–5–ilamino)–N–(2–dimetilamino–etil)–N–(3–metil–piridin–2–ilmetil)–acetamida;
2–(2–Ciclopropilmetil–1,2,3,4–tetrahidro–isoquinolin–5–ilamino)–N–(2–dimetilamino–etil)–N–piridin–2–ilmetil–acetamida;
2–(2–Ciclopropilmetil–1,2,3,4–tetrahidro–isoquinolin–5–ilamino)–N–(2–dimetilamino–etil)–N–(5–metil–piridin–2–20 ilmetil)–acetamida;
2–(2–Ciclopropilmetil–1,2,3,4–tetrahidro–isoquinolin–5–ilamino)–N–(2–dimetilamino–etil)–N–(6–metil–piridin–2–ilmetil)–acetamida;
N–(5–Cloro–piridin–2–ilmetil)–2–(2–ciclopropilmetil–1,2,3,4–tetrahidro–isoquinolin–5–ilamino)–N–(2–dimetilamino–etil)–acetamida; 25
2–(2–Ciclopropilmetil–1,2,3,4–tetrahidro–isoquinolin–5–ilamino)–N–(2–dimetilamino–etil)–N–tiazol–2–ilmetil–acetamida;
2–(2–Ciclopropilmetil–1,2,3,4–tetrahidro–isoquinolin–5–ilamino)–N–(2–dimetilamino–etil)–N–(4–metil–tiazol–2–ilmetil)–acetamida;
2–(2–Ciclopropilmetil–1,2,3,4–tetrahidro–isoquinolin–5–ilamino)–N–(2–dimetilamino–etil)–N–(5–fluoro–piridin–2–30 ilmetil)–acetamida;
2–(2–Ciclopropilmetil–1,2,3,4–tetrahidro–isoquinolin–5–ilamino)–N–(2,6–difluoro–bencil)–N–(2–dimetilamino–etil)–acetamida;
2–(2–Ciclopropilmetil–1,2,3,4–tetrahidro–isoquinolin–5–ilamino)–N–(2–dimetilamino–etil)–N–(3–fluoro–piridin–2–ilmetil)–acetamida; 35
2–(2–Ciclopropilmetil–1,2,3,4–tetrahidro–isoquinolin–5–ilamino)–N–(3,3–dimetil–butil)–N–(3–trifluorometil–piridin–2–ilmetil)–acetamida;
2–(2–Ciclopropilmetil–1,2,3,4–tetrahidro–isoquinolin–5–ilamino)–N–(3,3–dimetil–butil)–N–(3–metil–piridin–2–ilmetil)–acetamida;
2–(2–Ciclopropilmetil–1,2,3,4–tetrahidro–isoquinolin–5–ilamino)–N–[2–(4,4–difluoro–piperidin–1–il)–etil]–N–(2–40 trifluorometil–bencil)–acetamida;
2–(2–Ciclopropilmetil–1,2,3,4–tetrahidro–isoquinolin–5–ilamino)–N–[2–(4,4–difluoro–piperidin–1–il)–etil]–N–(3–trifluorometil–piridin–2–ilmetil)–acetamida;
2–(2–Ciclopropilmetil–1,2,3,4–tetrahidro–isoquinolin–5–ilamino)–N–{2–[metil–(2,2,2–trifluoro–etil)–amino]–etil}–N–(3–trifluorometil–piridin–2–ilmetil)–acetamida; 45
2–(2–Ciclopropilmetil–1,2,3,4–tetrahidro–isoquinolin–5–ilamino)–N–[2–(3,3–difluoro–piperidin–1–il)–etil]–N–(2–trifluorometil–bencil)–acetamida;
2–(2–Ciclopropilmetil–1,2,3,4–tetrahidro–isoquinolin–5–ilamino)–N–[2–(3,3–difluoro–pirrolidin–1–il)–etil]–N–(2–trifluorometil–bencil)–acetamida;
2–(2–Ciclopropilmetil–1,2,3,4–tetrahidro–isoquinolin–5–ilamino)–N–[2–(3,3–difluoro–piperidin–1–il)–etil]–N–(3–50 trifluorometil–piridin–2–ilmetil)–acetamida;
2–(2–Ciclopropilmetil–1,2,3,4–tetrahidro–isoquinolin–5–ilamino)–N–[2–(3,3–difluoro–pirrolidin–1–il)–etil]–N–(3–trifluorometil–piridin–2–ilmetil)–acetamida;
N–(2–Dimetilamino–etil)–2–[2–(2–fluoro–etil)–1,2,3,4–tetrahidro–isoquinolin–5–ilamino]–N–(2–trifluorometil–bencil)–acetamida; 55
2–(2–Ciclopropilmetil–8–fluoro–1,2,3,4–tetrahidro–isoquinolin–5–ilamino)–N–(2–dimetilamino–etil)–N–(2–trifluorometil–bencil)–acetamida;
2–(2–Ciclopropilmetil–8–fluoro–1,2,3,4–tetrahidro–isoquinolin–5–ilamino)–N–(2–dimetilamino–etil)–N–(3–trifluorometil–piridin–2–ilmetil)–acetamida;
2–(2–Ciclopropilmetil–6–metil–1,2,3,4–tetrahidro–isoquinolin–5–ilamino)–N–(2–dimetilamino–etil)–N–(2–60 trifluorometil–bencil)–acetamida;
N–(3–Cloro–piridin–2–ilmetil)–N–(2–dimetilamino–etil)–2–[2–((1S*,2S*)–2–fluoro–ciclopropanocarbonil)–1,2,3,4–tetrahidro–isoquinolin–5–ilamino]–acetamida;
N–{2–[(2–Fluoro–etil)–metil–amino]–etil}–2–[2–(2–metoxi–etil)–1,2,3,4–tetrahidro–isoquinolin–5–ilamino]–N–(2–trifluorometil–bencil)–acetamida; 65
N–(3–Cloro–piridin–2–ilmetil)–N–(2–dimetilamino–etil)–2–[2–(2–metoxi–etil)–1,2,3,4–tetrahidro–isoquinolin–5–
ilamino]–acetamida;
N–(2–Dimetilamino–etil)–2–(2–prop–2–inil–1,2,3,4–tetrahidro–isoquinolin–5–ilamino)–N–(2–trifluorometil–bencil)–acetamida;
N–(2–Dimetilamino–etil)–2–(2–etil–3–oxo–1,2,3,4–tetrahidro–isoquinolin–5–ilamino)–N–(2–trifluorometil–bencil)–acetamida; 5
2–(2–Etil–3–oxo–1,2,3,4–tetrahidro–isoquinolin–5–ilamino)–N–(2–pirrolidin–1–il–etil)–N–(2–trifluorometil–bencil)–acetamida;
N–(2–Dimetilamino–etil)–2–(2–isobutil–3–oxo–1,2,3,4–tetrahidro–isoquinolin–5–ilamino)–N–(2–trifluorometil–bencil)–acetamida;
N–(2–Dimetilamino–etil)–2–(2–isobutil–3–oxo–1,2,3,4–tetrahidro–isoquinolin–5–ilamino)–N–(3–trifluorometil–10 piridin–2–ilmetil)–acetamida;
2–(2–Isobutil–3–oxo–1,2,3,4–tetrahidro–isoquinolin–5–ilamino)–N–(2–pirrolidin–1–il–etil)–N–(2–trifluorometil–bencil)–acetamida;
2–(2–Ciclopropilmetil–1–oxo–1,2,3,4–tetrahidro–isoquinolin–5–ilamino)–N–(2–dimetilamino–etil)–N–(2–trifluorometil–bencil)–acetamida; 15
(E)–N–(2–Dimetilamino–etil)–3–[2–(2–metoxi–etil)–1,2,3,4–tetrahidro–isoquinolin–5–il]–N–(2–trifluorometil–bencil)–acrilamida;
(E)–N–(2–Dimetilamino–etil)–3–[2–(2–metoxi–etil)–1,2,3,4–tetrahidro–isoquinolin–5–il]–N–(3–trifluorometil–piridin–2–ilmetil)–acrilamida;
(E)–N–(3–Cloro–piridin–2–ilmetil)–N–(2–dimetilamino–etil)–3–[2–(2–metoxi–etil)–1,2,3,4–tetrahidro–isoquinolin–20 5–il]–acrilamida;
(E)–N–(3–Cloro–piridin–2–ilmetil)–3–(2–ciclopropilmetil–1,2,3,4–tetrahidro–isoquinolin–5–il)–N–(2–hidroxi–2–metil–propil)–acrilamida;
(E)–N–(3–Cloro–piridin–2–ilmetil)–N–(2–dimetilamino–etil)–3–[2–((1R*,2R*)–2–fluoro–ciclopropanocarbonil)–1,2,3,4–tetrahidro–isoquinolin–5–il]–acrilamida; 25
(E)–N–(3–Cloro–piridin–2–ilmetil)–3–(2–ciclopropilmetil–1,2,3,4–tetrahidro–isoquinolin–5–il)–N–(2–dimetilamino–etil)–acrilamida;
(E)–N–(3–Cloro–piridin–2–ilmetil)–3–(2–ciclopropilmetil–1,2,3,4–tetrahidro–isoquinolin–5–il)–N–[2–(4,4–difluoro–piperidin–1–il)–etil]–acrilamida;
N–(2–Dimetilamino–etil)–3–[2–(2–metoxi–etil)–1,2,3,4–tetrahidro–isoquinolin–5–il]–N–(2–trifluorometil–bencil)–30 propionamida;
N–(2–Dimetilamino–etil)–3–[2–(2–metoxi–etil)–1,2,3,4–tetrahidro–isoquinolin–5–il]–N–(3–trifluorometil–piridin–2–ilmetil)–propionamida;
N–[2–(Alil–metil–amino)–etil]–3–(2–alil–1,2,3,4–tetrahidro–isoquinolin–5–il)–N–(2–trifluorometil–bencil)–propionamida; 35
3–(2–Alil–1,2,3,4–tetrahidro–isoquinolin–5–il)–N–(2–dimetilamino–etil)–N–(2–trifluorometil–bencil)–propionamida;
2–(2–Ciclopropilmetil–1,2,3,4–tetrahidro–isoquinolin–5–iloxi)–N–(2–dimetilamino–etil)–N–(2–trifluorometil–bencil)–propionamida;
N–(2–Dimetilamino–etil)–2–[2–(tetrahidro–furan–3–il)–1,2,3,4–tetrahidro–isoquinolin–5–ilamino]–N–(2–trifluorometil–bencil)–acetamida; 40
2–(2–Ciclobutil–1,2,3,4–tetrahidro–isoquinolin–5–ilamino)–N–(2–dimetilamino–etil)–N–(2–trifluorometil–bencil)–acetamida;
N–(2–Dimetilamino–etil)–2–[2–(2–metoxi–1–metil–etil)–1,2,3,4–tetrahidro–isoquinolin–5–ilamino]–N–(2–trifluorometil–bencil)–acetamida;
N–(2–Dimetilamino–etil)–2–[2–(1,2–dimetil–propil)–1,2,3,4–tetrahidro–isoquinolin–5–ilamino]–N–(2–trifluorometil–45 bencil)–acetamida;
2–(2–sec–Butil–1,2,3,4–tetrahidro–isoquinolin–5–ilamino)–N–(2–dimetilamino–etil)–N–(2–trifluorometil–bencil)–acetamida;
2–[2–(1–Ciclopropil–etil)–1,2,3,4–tetrahidro–isoquinolin–5–ilamino]–N–(2–dimetilamino–etil)–N–(2–trifluorometil–bencil)–acetamida; 50
N–(2–Dimetilamino–etil)–2–[2–(3–metil–oxetan–3–ilmetil)–1,2,3,4–tetrahidro–isoquinolin–5–ilamino]–N–(2–trifluorometil–bencil)–acetamida;
N–(2–Dimetilamino–etil)–2–[2–(2–metoxi–etil)–1,2,3,4–tetrahidro–isoquinolin–5–ilamino]–N–(2–trifluorometil–bencil)–acetamida;
Éster metílico del ácido [5–({[(2–Dimetilamino–etil)–(2–trifluorometil–bencil)–carbamoil]–metil}–amino)–3,4–55 dihidro–1H–isoquinolin–2–il]–acético;
2–(2–Ciclobutilmetil–1,2,3,4–tetrahidro–isoquinolin–5–ilamino)–N–(2–dimetilamino–etil)–N–(2–trifluorometil–bencil)–acetamida;
2–[2–(2,2–Difluoro–propionil)–1,2,3,4–tetrahidro–isoquinolin–5–ilamino]–N–(2–dimetilamino–etil)–N–(2–trifluorometil–bencil)–acetamida; 60
N–(2–Dimetilamino–etil)–2–[2–((1R*,2R*)–2–fluoro–ciclopropanocarbonil)–1,2,3,4–tetrahidro–isoquinolin–5–ilamino]–N–(2–trifluorometil–bencil)–acetamida;
2–(2–Cianometil–1,2,3,4–tetrahidro–isoquinolin–5–ilamino)–N–(2–dimetilamino–etil)–N–(2–trifluorometil–bencil)–acetamida;
N–(2–Dimetilamino–etil)–2–[2–(tetrahidro–furan–3–il)–1,2,3,4–tetrahidro–isoquinolin–5–ilamino]–N–(3–65 trifluorometil–piridin–2–ilmetil)–acetamida;
2–(2–Ciclobutil–1,2,3,4–tetrahidro–isoquinolin–5–ilamino)–N–(2–dimetilamino–etil)–N–(3–trifluorometil–piridin–2–ilmetil)–acetamida;
2–(2–Ciclobutilmetil–1,2,3,4–tetrahidro–isoquinolin–5–ilamino)–N–(2–dimetilamino–etil)–N–(3–trifluorometil–piridin–2–ilmetil)–acetamida;
Éster metílico del ácido [5–({[(2–Dimetilamino–etil)–(3–trifluorometil–piridin–2–ilmetil)–carbamoil]–metil}–amino)–5 3,4–dihidro–1H–isoquinolin–2–il]–acético;
N–(2–Dimetilamino–etil)–2–[2–(2–metoxi–etil)–1,2,3,4–tetrahidro–isoquinolin–5–ilamino]–N–(3–trifluorometil–piridin–2–ilmetil)–acetamida;
N–(2–Dimetilamino–etil)–2–(2–piridin–2–il–1,2,3,4–tetrahidro–isoquinolin–5–ilamino)–N–(2–trifluorometil–bencil)–acetamida; 10
N–(2–Dimetilamino–etil)–2–(2–pirimidin–2–il–1,2,3,4–tetrahidro–isoquinolin–5–ilamino)–N–(2–trifluorometil–bencil)–acetamida;
N–(2–Dimetilamino–etil)–N–(2–trifluorometil–bencil)–2–[2–(4–trifluorometil–tiazol–2–il)–1,2,3,4–tetrahidro–isoquinolin–5–ilamino]–acetamida;
2–(2–Ciclopropilmetil–1,2,3,4–tetrahidro–isoquinolin–5–ilamino)–N–(R)–1–pirrolidin–3–ilmetil–N–(2–trifluorometil–15 bencil)–acetamida;
2–(2–Ciclopropilmetil–1,2,3,4–tetrahidro–isoquinolin–5–ilamino)–N–(S)–1–pirrolidin–3–ilmetil–N–(2–trifluorometil–bencil)–acetamida;
2–(2–Ciclopropilmetil–1,2,3,4–tetrahidro–isoquinolin–5–ilamino)–N–pirrolidin–3–il–N–(2–trifluorometil–bencil)–acetamida; 20
2–(2–Ciclopropilmetil–1–metil–1,2,3,4–tetrahidro–isoquinolin–5–ilamino)–N–(2–metilamino–etil)–N–(2–trifluorometil–bencil)–acetamida;
2–(2–Ciclopropilmetil–1,2,3,4–tetrahidro–isoquinolin–8–ilamino)–N–(2–metilamino–etil)–N–(2–trifluorometil–bencil)–acetamida;
2–(2–Ciclopropanocarbonil–1,2,3,4–tetrahidro–isoquinolin–5–ilamino)–N–(2–metilamino–etil)–N–(2–trifluorometil–25 bencil)–acetamida;
2–(2–Butiril–1,2,3,4–tetrahidro–isoquinolin–5–ilamino)–N–(2–metilamino–etil)–N–(2–trifluorometil–bencil)–acetamida;
2–(2–Isobutiril–1,2,3,4–tetrahidro–isoquinolin–5–ilamino)–N–(2–metilamino–etil)–N–(2–trifluorometil–bencil)–acetamida; 30
2–[2–(2–Metoxi–acetil)–1,2,3,4–tetrahidro–isoquinolin–5–ilamino]–N–(2–metilamino–etil)–N–(2–trifluorometil–bencil)–acetamida;
2–(2–Ciclobutanocarbonil–1,2,3,4–tetrahidro–isoquinolin–5–ilamino)–N–(2–metilamino–etil)–N–(2–trifluorometil–bencil)–acetamida;
N–(2–Metilamino–etil)–2–[2–(3–metil–butiril)–1,2,3,4–tetrahidro–isoquinolin–5–ilamino]–N–(2–trifluorometil–35 bencil)–acetamida;
N–(2–Metilamino–etil)–2–[2–(tetrahidro–furan–3–carbonil)–1,2,3,4–tetrahidro–isoquinolin–5–ilamino]–N–(2–trifluorometil–bencil)–acetamida;
Éster metílico del ácido 5–({[(2–Metilamino–etil)–(2–trifluorometil–bencil)–carbamoil]–metil}–amino)–3,4–dihidro–1H–isoquinolin–2–carboxílico; 40
Éster etílico del ácido 5–({[(2–Metilamino–etil)–(2–trifluorometil–bencil)–carbamoil]–metil}–amino)–3,4–dihidro–1H–isoquinolin–2–carboxílico;
Éster prop-2-inilo del ácido 5–({[(2–Metilamino–etil)–(2–trifluorometil–bencil)–carbamoil]–metil}–amino)–3,4–dihidro–1H–isoquinolin–2–carboxílico;
Éster alílico del ácido 5–({[(2–Metilamino–etil)–(2–trifluorometil–bencil)–carbamoil]–metil}–amino)–3,4–dihidro–45 1H–isoquinolin–2–carboxílico;
Éster 2–fluoro–etílico del ácido 5–({[(2–Metilamino–etil)–(2–trifluorometil–bencil)–carbamoil]–metil}–amino)–3,4–dihidro–1H–isoquinolin–2–carboxílico;
Etilamida del ácido 5–({[(2–Metilamino–etil)–(2–trifluorometil–bencil)–carbamoil]–metil}–amino)–3,4–dihidro–1H–isoquinolin–2–carboxílico; 50
2–(2–Acetil–1,2,3,4–tetrahidro–isoquinolin–5–ilamino)–N–(2–metilamino–etil)–N–(3–trifluorometil–piridin–2–ilmetil)–acetamida;
N–(2–Metilamino–etil)–2–(2–propionil–1,2,3,4–tetrahidro–isoquinolin–5–ilamino)–N–(3–trifluorometil–piridin–2–ilmetil)–acetamida;
2–(2–Ciclopropanocarbonil–1,2,3,4–tetrahidro–isoquinolin–5–ilamino)–N–(2–metilamino–etil)–N–(3–trifluorometil–55 piridin–2–ilmetil)–acetamida;
2–(2–Butiril–1,2,3,4–tetrahidro–isoquinolin–5–ilamino)–N–(2–metilamino–etil)–N–(3–trifluorometil–piridin–2–ilmetil)–acetamida;
2–(2–Isobutiril–1,2,3,4–tetrahidro–isoquinolin–5–ilamino)–N–(2–metilamino–etil)–N–(3–trifluorometil–piridin–2–ilmetil)–acetamida; 60
2–[2–(2–Metoxi–acetil)–1,2,3,4–tetrahidro–isoquinolin–5–ilamino]–N–(2–metilamino–etil)–N–(3–trifluorometil–piridin–2–ilmetil)–acetamida;
2–(2–Ciclobutanocarbonil–1,2,3,4–tetrahidro–isoquinolin–5–ilamino)–N–(2–metilamino–etil)–N–(3–trifluorometil–piridin–2–ilmetil)–acetamida;
N–(2–Metilamino–etil)–2–[2–(tetrahidro–furan–3–carbonil)–1,2,3,4–tetrahidro–isoquinolin–5–ilamino]–N–(3–65 trifluorometil–piridin–2–ilmetil)–acetamida;
Éster metílico del ácido 5–({[(2–Metilamino–etil)–(3–trifluorometil–piridin–2–ilmetil)–carbamoil]–metil}–amino)–3,4–dihidro–1H–isoquinolin–2–carboxílico;
Éster etílico del ácido 5–({[(2–Metilamino–etil)–(3–trifluorometil–piridin–2–ilmetil)–carbamoil]–metil}–amino)–3,4–dihidro–1H–isoquinolin–2–carboxílico;
Éster prop–2–inílico del ácido 5–({[(2–Metilamino–etil)–(3–trifluorometil–piridin–2–ilmetil)–carbamoil]–metil}–5 amino)–3,4–dihidro–1H–isoquinolin–2–carboxílico;
Éster alílico del ácido 5–({[(2–Metilamino–etil)–(3–trifluorometil–piridin–2–ilmetil)–carbamoil]–metil}–amino)–3,4–dihidro–1H–isoquinolin–2–carboxílico;
Éster 2–fluoro–etílico del ácido 5–({[(2–Metilamino–etil)–(3–trifluorometil–piridin–2–ilmetil)–carbamoil]–metil}–amino)–3,4–dihidro–1H–isoquinolin–2–carboxílico; 10
Etilamida del ácido 5–({[(2–Metilamino–etil)–(3–trifluorometil–piridin–2–ilmetil)–carbamoil]–metil}–amino)–3,4–dihidro–1H–isoquinolin–2–carboxílico;
isopropilamina del ácido 5–({[(2–Metilamino–etil)–(3–trifluorometil–piridin–2–ilmetil)–carbamoil]–metil}–amino)–3,4–dihidro–1H–isoquinolin–2–carboxílico;
terc-Butilamida del ácido 5–({[(2–Metilamino–etil)–(3–trifluorometil–piridin–2–ilmetil)–carbamoil]–metil}–amino)–15 3,4–dihidro–1H–isoquinolin–2–carboxílico;
2–(2–Ciclopropilmetil–1,2,3,4–tetrahidro–isoquinolin–5–ilamino)–N–[2–(2,2,2–trifluoro–etilamino)–etil]–N–(2–trifluorometil–bencil)–acetamida;
N–(2–Bromo–bencil)–2–(2–ciclopropilmetil–1,2,3,4–tetrahidro–isoquinolin–5–ilamino)–N–(2–metilamino–etil)–acetamida; 20
N–(3–Cloro–piridin–2–ilmetil)–2–(2–ciclopropilmetil–1,2,3,4–tetrahidro–isoquinolin–5–ilamino)–N–(2–metilamino–etil)–acetamida;
2–(2–Ciclopropilmetil–1,2,3,4–tetrahidro–isoquinolin–5–ilamino)–N–(2–metilamino–etil)–N–(3–trifluorometil–piridin–2–ilmetil)–acetamida;
2–(2–Ciclopropilmetil–1,2,3,4–tetrahidro–isoquinolin–5–ilamino)–N–(2–piperazin–1–il–etil)–N–(2–trifluorometil–25 bencil)–acetamida;
2–(2–Ciclopropilmetil–1,2,3,4–tetrahidro–isoquinolin–5–ilamino)–N–(2–etilamino–etil)–N–(2–trifluorometil–bencil)–acetamida;
2–(2–Ciclopropilmetil–1,2,3,4–tetrahidro–isoquinolin–5–ilamino)–N–piperidin–4–il–N–(2–trifluorometil–bencil)–acetamida; 30
2–(2–Ciclopropilmetil–1,2,3,4–tetrahidro–isoquinolin–5–ilamino)–N–pirrolidin–3–ilmetil–N–(2–trifluorometil–bencil)–acetamida;
N–(2–Amino–etil)–2–(2–ciclopropilmetil–1,2,3,4–tetrahidro–isoquinolin–5–ilamino)–N–(2–trifluorometil–bencil)–acetamida;
2–(2–Etil–1,2,3,4–tetrahidro–isoquinolin–8–ilamino)–N–(2–metilamino–etil)–N–(2–trifluorometil–bencil)–35 acetamida;
2–(2–Acetil–1,2,3,4–tetrahidro–isoquinolin–5–ilamino)–N–(2–metilamino–etil)–N–(2–trifluorometil–bencil)–acetamida;
N–(2–Cloro–bencil)–2–(2–ciclopropilmetil–1,2,3,4–tetrahidro–isoquinolin–5–ilamino)–N–(2–metilamino–etil)–acetamida; 40
N–[2–(Ciclobutil–metil–amino)–etil]–2–(2–ciclopropilmetil–1,2,3,4–tetrahidro–isoquinolin–5–ilamino)–N–(2–trifluorometil–bencil)–acetamida;
2–(2–Ciclopropilmetil–1,2,3,4–tetrahidro–isoquinolin–5–ilamino)–N–{2–[metil–(tetrahidro–furan–3–il)–amino]–etil}–N–(2–trifluorometil–bencil)–acetamida;
2–(2–Ciclopropilmetil–1,2,3,4–tetrahidro–isoquinolin–5–ilamino)–N–[2–(isopropil–metil–amino)–etil]–N–(2–45 trifluorometil–bencil)–acetamida;
N–[2–(Ciclopropilmetil–metil–amino)–etil]–2–(2–ciclopropilmetil–1,2,3,4–tetrahidro–isoquinolin–5–ilamino)–N–(2–trifluorometil–bencil)–acetamida;
N–[2–(Ciclopentil–metil–amino)–etil]–2–(2–ciclopropilmetil–1,2,3,4–tetrahidro–isoquinolin–5–ilamino)–N–(2–trifluorometil–bencil)–acetamida; 50
2–(2–Ciclopropilmetil–1,2,3,4–tetrahidro–isoquinolin–5–ilamino)–N–{2–[(2–fluoro–1–metil–etil)–metil–amino]–etil}–N–(2–trifluorometil–bencil)–acetamida;
2–(2–Ciclopropilmetil–1,2,3,4–tetrahidro–isoquinolin–5–ilamino)–N–{2–[etil–(3–metil–oxetan–3–ilmetil)–amino]–etil}–N–(2–trifluorometil–bencil)–acetamida;
3–(2–Ciclopropilmetil–1,2,3,4–tetrahidro–isoquinolin–8–il)–N–(2–dimetilamino–etil)–N–(2–trifluorometil–bencil)–55 propionamida;
N–(3–Cloro–piridin–2–ilmetil)–2–(2–ciclobutil–1,2,3,4–tetrahidro–isoquinolin–8–ilamino)–N–(2–dimetilamino–etil)–acetamida;
N–(3–Bromo–piridin–2–ilmetil)–2–(2–ciclobutil–1,2,3,4–tetrahidro–isoquinolin–8–ilamino)–N–(2–dimetilamino–etil)–acetamida; 60
N–[2–(Alil–metil–amino)–etil]–2–(2–alil–1,2,3,4–tetrahidro–isoquinolin–8–ilamino)–N–(2–trifluorometil–bencil)–acetamida;
2–(2–Alil–1,2,3,4–tetrahidro–isoquinolin–8–ilamino)–N–(2–dimetilamino–etil)–N–(2–trifluorometoxi–bencil)–acetamida;
2–(2–Alil–1,2,3,4–tetrahidro–isoquinolin–8–ilamino)–N–{2–[(2–fluoro–etil)–metil–amino]–etil}–N–(2–trifluorometil–65 bencil)–acetamida;
2–(2–Alil–1,2,3,4–tetrahidro–isoquinolin–8–ilamino)–N–(2–dimetilamino–etil)–N–(2–trifluorometil–bencil)–acetamida;
N–[2–(Alil–metil–amino)–etil]–3–(2–alil–1,2,3,4–tetrahidro–isoquinolin–8–il)–N–(2–trifluorometil–bencil)–propionamida;
3–(2–Alil–1,2,3,4–tetrahidro–isoquinolin–8–il)–N–(2–dimetilamino–etil)–N–(2–trifluorometil–bencil)–propionamida; 5
2–(2–Ciclopropilmetil–1,2,3,4–tetrahidro–isoquinolin–8–ilamino)–N–(2–dimetilamino–etil)–N–(2–trifluorometil–bencil)–acetamida;
N–[2–(Ciclopropil–metil–amino)–etil]–2–(2–ciclopropilmetil–1,2,3,4–tetrahidro–isoquinolin–8–ilamino)–N–(2–trifluorometil–bencil)–acetamida;
2–(2–Ciclopropilmetil–1,2,3,4–tetrahidro–isoquinolin–8–ilamino)–N–(2–dimetilamino–etil)–N–(3–trifluorometoxi–10 bencil)–acetamida;
2–(2–Ciclopropilmetil–1,2,3,4–tetrahidro–isoquinolin–8–ilamino)–N–(2–dimetilamino–etil)–N–(2–trifluorometoxi–bencil)–acetamida;
2–(2–Ciclopropilmetil–1,2,3,4–tetrahidro–isoquinolin–8–ilamino)–N–[2–(4,4–difluoro–piperidin–1–il)–etil]–N–(2–trifluorometil–bencil)–acetamida; 15
2–(2–Ciclopropilmetil–1,2,3,4–tetrahidro–isoquinolin–8–ilamino)–N–[2–(4,4–difluoro–piperidin–1–il)–etil]–N–(3–trifluorometil–piridin–2–ilmetil)–acetamida;
2–(2–Ciclopropilmetil–1,2,3,4–tetrahidro–isoquinolin–8–ilamino)–N–[2–(3,3–difluoro–piperidin–1–il)–etil]–N–(3–trifluorometil–piridin–2–ilmetil)–acetamida;
2–(2–Ciclopropilmetil–1,2,3,4–tetrahidro–isoquinolin–8–ilamino)–N–[2–(3,3–difluoro–pirrolidin–1–il)–etil]–N–(3–20 trifluorometil–piridin–2–ilmetil)–acetamida;
2–(2–Ciclopropilmetil–1,2,3,4–tetrahidro–isoquinolin–8–ilamino)–N–[2–(3,3–difluoro–azetidin–1–il)–2–oxo–etil]–N–(2–trifluorometil–bencil)–acetamida;
2–(2–Ciclopropilmetil–1,2,3,4–tetrahidro–isoquinolin–8–ilamino)–N–[2–(3,3–difluoro–azetidin–1–il)–2–oxo–etil]–N–(3–trifluorometil–piridin–2–ilmetil)–acetamida; 25
N–(3–Cloro–piridin–2–ilmetil)–2–(2–ciclopropilmetil–1,2,3,4–tetrahidro–isoquinolin–8–ilamino)–N–(2–dimetilamino–etil)–acetamida;
N–(3–Bromo–piridin–2–ilmetil)–2–(2–ciclopropilmetil–1,2,3,4–tetrahidro–isoquinolin–8–ilamino)–N–(2–dimetilamino–etil)–acetamida;
2–(2–Etil–1,2,3,4–tetrahidro–isoquinolin–8–ilamino)–N–(2–pirrolidin–1–il–etil)–N–(2–trifluorometil–bencil)–30 acetamida;
N–Bencil–N–(2–dietilamino–etil)–2–(2–etil–1,2,3,4–tetrahidro–isoquinolin–8–ilamino)–acetamida;
N–(2–Dimetilamino–etil)–2–(2–etil–1,2,3,4–tetrahidro–isoquinolin–8–ilamino)–N–(2–fluoro–bencil)–acetamida;
2–(2–Etil–1,2,3,4–tetrahidro–isoquinolin–8–ilamino)–N–(1–metil–piperidin–4–il)–N–(2–trifluorometil–bencil)–acetamida; 35
N–(2–Dimetilamino–etil)–2–(2–etil–1,2,3,4–tetrahidro–isoquinolin–8–ilamino)–N–(2–metil–bencil)–acetamida;
N–(2–Cloro–bencil)–N–(2–dimetilamino–etil)–2–(2–etil–1,2,3,4–tetrahidro–isoquinolin–8–ilamino)–acetamida;
N–(2–Dimetilamino–etil)–2–(2–etil–1,2,3,4–tetrahidro–isoquinolin–8–ilamino)–N–(3–trifluorometil–bencil)–acetamida;
N–Bencil–2–(2–etil–1,2,3,4–tetrahidro–isoquinolin–8–ilamino)–N–[2–(1–metil–pirrolidin–2–il)–etil]–acetamida; 40
N–Bencil–2–(2–etil–1,2,3,4–tetrahidro–isoquinolin–8–ilamino)–N–(2–pirrolidin–1–il–etil)–acetamida;
N–(3–Cloro–piridin–2–ilmetil)–N–(2–dimetilamino–etil)–2–(2–etil–1,2,3,4–tetrahidro–isoquinolin–8–ilamino)–acetamida;
N–(2–Dietilamino–etil)–2–(2–etil–1,2,3,4–tetrahidro–isoquinolin–8–ilamino)–N–(2–trifluorometil–bencil)–acetamida; 45
2–(2–Etil–1,2,3,4–tetrahidro–isoquinolin–8–ilamino)–N–(1–metil–piperidin–3–il)–N–(2–trifluorometil–bencil)–acetamida;
N–(2,6–Difluoro–bencil)–N–(2–dimetilamino–etil)–2–(2–etil–1,2,3,4–tetrahidro–isoquinolin–8–ilamino)–acetamida;
N–(2–Dimetilamino–etil)–2–(2–etil–1,2,3,4–tetrahidro–isoquinolin–8–ilamino)–N–(3–metil–piridin–2–ilmetil)–acetamida; 50
N–(2–Dimetilamino–etil)–2–(2–etil–1,2,3,4–tetrahidro–isoquinolin–8–ilamino)–N–(6–metil–piridin–2–ilmetil)–acetamida;
N–(2–Dimetilamino–etil)–2–(2–etil–1,2,3,4–tetrahidro–isoquinolin–8–ilamino)–N–(3–fluoro–piridin–2–ilmetil)–acetamida;
N–(2–Dimetilamino–etil)–2–(2–etil–1,2,3,4–tetrahidro–isoquinolin–8–ilamino)–N–(3–trifluorometil–piridin–2–55 ilmetil)–acetamida;
N–(2–Dimetilamino–etil)–2–(2–etil–1,2,3,4–tetrahidro–isoquinolin–8–ilamino)–N–(6–trifluorometil–piridin–2–ilmetil)–acetamida;
N–(2–Dimetilamino–etil)–2–(2–metansulfonil–1,2,3,4–tetrahidro–isoquinolin–8–ilamino)–N–(2–trifluorometil–bencil)–acetamida; 60
Dimetilamida del ácido 8–({[(2–Dimetilamino–etil)–(2–trifluorometil–bencil)–carbamoil]–metil}–amino)–3,4–dihidro–1H–isoquinolin–2–carboxílico;
Metilamida del ácido 8–({[(2–Dimetilamino–etil)–(2–trifluorometil–bencil)–carbamoil]–metil}–amino)–3,4–dihidro–1H–isoquinolin–2–carboxílico;
(E)–N–(2–Dimetilamino–etil)–3–(2–etil–1,2,3,4–tetrahidro–isoquinolin–8–il)–N–(2–trifluorometil–bencil)–65 acrilamida;
N–(2–Dimetilamino–etil)–2–[2–(2,2–dimetil–propionil)–1,2,3,4–tetrahidro–isoquinolin–8–ilamino]–N–(2–trifluorometil–bencil)–acetamida;
2–(2–Benzoil–1,2,3,4–tetrahidro–isoquinolin–8–ilamino)–N–(2–dimetilamino–etil)–N–(2–trifluorometil–bencil)–acetamida;
Éster isopropílico del ácido 8–({[(2–Dimetilamino–etil)–(2–trifluorometil–bencil)–carbamoil]–metil}–amino)–3,4–5 dihidro–1H–isoquinolin–2–carboxílico;
2–(2–Ciclohexilmetil–1,2,3,4–tetrahidro–isoquinolin–8–ilamino)–N–(2–dimetilamino–etil)–N–(2–trifluorometil–bencil)–acetamida;
N–(2–Dimetilamino–etil)–2–(2–etil–1,2,3,4–tetrahidro–isoquinolin–8–ilamino)–N–(2–trifluorometil–bencil)–acetamida; 10
N–(2–Dimetilamino–etil)–2–(2–propil–1,2,3,4–tetrahidro–isoquinolin–8–ilamino)–N–(2–trifluorometil–bencil)–acetamida;
N–(2–Dimetilamino–etil)–2–(2–isobutil–1,2,3,4–tetrahidro–isoquinolin–8–ilamino)–N–(2–trifluorometil–bencil)–acetamida;
N–(2–Dimetilamino–etil)–2–(2–propionil–1,2,3,4–tetrahidro–isoquinolin–8–ilamino)–N–(2–trifluorometil–bencil)–15 acetamida;
2–(2–Ciclopropanocarbonil–1,2,3,4–tetrahidro–isoquinolin–8–ilamino)–N–(2–dimetilamino–etil)–N–(2–trifluorometil–bencil)–acetamida;
N–(2–Dimetilamino–etil)–2–[2–(pirrolidin–1–carbonil)–1,2,3,4–tetrahidro–isoquinolin–8–ilamino]–N–(2–trifluorometil–bencil)–acetamida; 20
N–(2–Dimetilamino–etil)–2–[2–(2,2–dimetil–propil)–1,2,3,4–tetrahidro–isoquinolin–8–ilamino]–N–(2–trifluorometil–bencil)–acetamida;
N–(2–Dimetilamino–etil)–2–(2–metil–1,2,3,4–tetrahidro–isoquinolin–8–ilamino)–N–(2–trifluorometil–bencil)–acetamida;
2–(2–Ciclopropilmetil–1,2,3,4–tetrahidro–isoquinolin–8–ilamino)–N–(2–pirrolidin–1–il–etil)–N–(2–trifluorometil–25 bencil)–acetamida;
2–(2–Ciclopropilmetil–1,2,3,4–tetrahidro–isoquinolin–8–ilamino)–N–(2–dimetilamino–etil)–N–(3–trifluorometil–piridin–2–ilmetil)–acetamida;
N–(2–Dimetilamino–etil)–2–(2–etil–1,2,3,4–tetrahidro–isoquinolin–8–iloxi)–N–(2–trifluorometil–bencil)–acetamida;
2–((R)–2–Ciclopropilmetil–1–metil–1,2,3,4–tetrahidro–isoquinolin–5–ilamino)–N–(2–dimetilamino–etil)–N–(2–30 trifluorometil–bencil)–acetamida;
2–((S)–2–Ciclopropilmetil–1–metil–1,2,3,4–tetrahidro–isoquinolin–5–ilamino)–N–(2–dimetilamino–etil)–N–(2–trifluorometil–bencil)–acetamida;
N–(2–Dimetilamino–etil)–2–[2–((1R,2R)–2–fluoro–ciclopropanocarbonil)–1,2,3,4–tetrahidro–isoquinolin–5–ilamino]–N–(2–trifluorometil–bencil)–acetamida; 35
N–(2–Dimetilamino–etil)–2–[2–((1S,2S)–2–fluoro–ciclopropanocarbonil)–1,2,3,4–tetrahidro–isoquinolin–5–ilamino]–N–(2–trifluorometil–bencil)–acetamida;
3–(2–Ciclopropilmetil–1,2,3,4–tetrahidro–isoquinolin–5–ilmetil)–1–(2–dimetilamino–etil)–1–(2–trifluorometil–bencil)–urea;
2–[2–(2,2–Difluoro–ciclopropanocarbonil)–1,2,3,4–tetrahidro–isoquinolin–5–ilamino]–N–(2–dimetilamino–etil)–N–40 (2–trifluorometil–bencil)–acetamida;
N–(2–Dimetilamino–etil)–2–[2–(furan–2–carbonil)–1,2,3,4–tetrahidro–isoquinolin–5–ilamino]–N–(2–trifluorometil–bencil)–acetamida;
N–(2–Dimetilamino–etil)–2–(2–propil–1,2,3,4–tetrahidro–isoquinolin–5–ilamino)–N–(2–trifluorometil–bencil)–acetamida. 45
Los compuestos de fórmula (I) de acuerdo con las realizaciones 1) a 33) y sus sales farmacéuticamente aceptables pueden emplearse como medicamentos, por ejemplo en la forma de composiciones farmacéuticas para la administración enteral (tal como especialmente oral) o parenteral (incluyendo la aplicación tópica o inhalación).
La producción de las composiciones farmacéuticas puede efectuarse en una manera que será conocida por cualquier persona versada en la materia (véase por ejemplo Remington, The Science and Practice of Pharmacy, 21ª 50 Edición (2005), Parte 5, "Pharmaceutical Manufacturing" [publicada por Lippincott Williams & Wilkins]) combinando los compuestos descritos de fórmula (I) o sus sales farmacéuticamente aceptables, opcionalmente en combinación con otras sustancias terapéuticamente valiosas, en una forma de administración galénica con materiales de vehículo sólidos o líquidos terapéuticamente compatibles, adecuados, no tóxicos y, si se desea, adyuvantes farmacéuticos habituales. 55
La presente invención se relaciona además con un procedimiento para la prevención o tratamiento de una enfermedad o trastorno mencionado en la presente invención que comprende administrar a un sujeto una cantidad farmacéuticamente activa de un compuesto de fórmula (I) de acuerdo con las realizaciones 1) a 33).
En una realización preferida de la invención, la cantidad administrada está comprendida entre 1 mg y 1000 mg por día, particularmente entre 5 mg y 500 mg por día, más particularmente entre 25 mg y 400 mg por día, especialmente 60 entre 50 mg y 200 mg por día.
Siempre que se utilice la palabra "entre" para describir un intervalo numérico, se entiende que los puntos de
referencia del intervalo indicado son explícitamente incluidos en el intervalo. Por ejemplo: si un intervalo de temperatura se describe como entre 40 ºC y 80 ºC, esto significa que los puntos de referencia 40 ºC y 80 ºC están incluidos en el intervalo; o si una variable se define como un número entero entre 1 y 4, esto significa que la variable es el número entero 1, 2, 3, o 4.
A menos que se utilice con respecto a las temperaturas, el término "aproximadamente" colocado antes de un valor 5 numérico "X" se refiere en la presente solicitud a un intervalo que se extiende entre X menos 10% de X a X más 10% de X, y preferentemente a un intervalo que se extiende entre X menos 5% de X a X más 5% de X. En el caso particular de las temperaturas, el término "aproximadamente" colocado antes de una temperatura "Y" se refiere en la presente solicitud a un intervalo que se extiende entre la temperatura Y menos 10 ºC a Y más 10 ºC, y preferentemente hasta un intervalo que se extiende entre Y menos 5 ºC a Y más 5 ºC. 10
Para evitar cualquier tipo de duda, si los compuestos se describen como útiles para la prevención o tratamiento de ciertas enfermedades, dichos compuestos son igualmente adecuados para utilizar en la preparación de un medicamento para la prevención o tratamiento de dichas enfermedades.
Los compuestos de fórmula (I) de acuerdo con las realizaciones 1) a 33) son útiles para la prevención o tratamiento de trastornos relacionados con una disfunción del receptor CXCR7 o sus ligandos, es decir, con relación a una 15 disfunción del receptor CXCR7, o disfunción de ligandos de señalización a través de CXCR7, o disfunción de ligandos de CXCR7 (CXCL12 y CXCL11) de señalización a través de sus otros receptores (CXCR4 y CXCR3).
Las enfermedades o trastornos relacionados con el receptor CXCR7 o sus ligandos se seleccionan especialmente entre:
 cánceres (en particular carcinomas, leucemias, adenocarcinomas, glioma maligno, glioblastoma multiforme, 20 metástasis cerebrales, mielomas múltiples, carcinoma de células claras renales, cáncer de próstata, adenocarcinoma pancreático, melanoma, melanoma metastásico, carcinoma hepatocelular, tumores de colon, cáncer de mama, cáncer de pulmón de células no pequeñas, cáncer colorrectal, tumores cerebrales, sarcoma de Ewing, linfoma, linfoma de Burkitt, Linfoma de Hodgkin, leucemia de células T del adulto, enfermedad linfoproliferativa, y Sarcoma de Kaposi; como así también coriocarcinoma; especialmente glioma maligno, 25 glioblastoma multiforme, metástasis cerebrales, adenocarcinoma pancreático, linfoma, Linfoma de Burkitt, y linfoma de Hodgkin);
 enfermedades inflamatorias (en particular asma, trastorno pulmonar obstructivo crónico, aterosclerosis, miocarditis, y sarcoidosis; como así también rinosinusitis crónica; especialmente rinosinusitis crónica, asma, y aterosclerosis); 30
 trastornos autoinmunes (en particular esclerosis múltiple, artritis reumatoide, enfermedad intestinal inflamatoria, lupus sistémico eritematoso, nefritis lúpica, cistitis intersticial, y enfermedad celíaca; como así también encefalomielitis autoinmune, enfermedades desmielinizantes, osteoartritis, y diabetes tipo I; especialmente esclerosis múltiple, artritis reumatoide, enfermedad intestinal inflamatoria, y encefalomielitis autoinmune);
 rechazo de trasplante (en particular rechazo de aloinjerto renal, rechazo de aloinjerto cardíaco, y enfermedades 35 de injerto contra huésped causadas por trasplante de células madre hematopoyéticas); y
 fibrosis (en particular fibrosis hepática, cirrosis hepática, y fibrosis pulmonar idiopática; especialmente cirrosis hepática).
En particular dichas enfermedades o trastornos relacionados con el receptor CXCR7 o sus ligandos son cánceres y trastornos autoinmunes. 40
Adicionalmente, otras enfermedades o trastornos relacionados con el receptor CXCR7 o sus ligandos son enfermedades que involucran metástasis mediada por CXCR7 y/o CXCL12 y/o CXCL11, quimiotaxis, adhesión celular, migración transendotelial, proliferación y/o supervivencia celular.
Adicionalmente, otras enfermedades o trastornos relacionados con el receptor CXCR7 o sus ligandos son enfermedades vasculares pulmonares; insuficiencia renal aguda; isquemia incluyendo isquemia cerebral; lesión del 45 sistema nervioso central; trasplante de HSC; hipertensión pulmonar; síndrome urémico hemolítico asociado a la toxina Shiga; preeclampsia; y VIH/SIDA. Son otras enfermedades y trastornos relacionados con el receptor CXCR7 o sus ligandos retinopatía diabética proliferativa; encefalitis del virus del Nilo Occidental; síndrome coronario agudo; hipertensión; lesión vascular; angiogénesis; y disfunciones cerebrales y neuronales (tales como componentes inflamatorios de la enfermedad de Alzheimer); trastornos relacionados con estrés (tales como ansiedad, depresión, y 50 trastorno de estrés postraumático); y enfermedades que involucran receptores opioides. En una sub-realización, dicha enfermedad o trastorno particular adicional relacionado con el receptor CXCR7 o sus ligandos es especialmente la hipertensión pulmonar.
Adicionalmente, se seleccionan enfermedades o trastornos particulares adicionales relacionados con una disfunción del receptor CXCR7 o sus ligandos entre el grupo que consiste en disfunción renal; poliposis nasal; rechazo de 55 aloinjerto cardíaco; disfunción cardíaca; aterosclerosis; asma; glomerulonefritis; dermatitis por contacto; enfermedad intestinal inflamatoria; colitis; psoriasis; y lesión por reperfusión.
Adicionalmente, las enfermedades o trastornos particulares adicionales relacionados con una disfunción del receptor CXCR7 o sus ligandos son movilizaciones de células madre hematopoyéticas.
El término "cáncer" se refiere a todos los tipos de cánceres tales como carcinomas, leucemias, adenocarcinomas, glioma maligno, glioblastoma multiforme, metástasis cerebrales, mielomas múltiples, carcinoma de células claras renales, cáncer de próstata, adenocarcinoma pancreático, melanoma, melanoma metastásico, rabdomiosarcoma, 5 carcinoma hepatocelular, tumores de colon, cáncer de mama, cáncer de pulmón de células no pequeñas, tumores orales, cáncer colorrectal, cáncer de vesícula biliar, tumores cerebrales, sarcoma de Ewing, cáncer de vejiga, meningioma, linfoma, tumores inducidos por virus, linfoma de Burkitt, linfoma de Hodgkin, leucemia de células T del adulto, enfermedad linfoproliferativa, sarcoma de Kaposi, linfoma de MALT, carcinoma de tiroides papilar, cáncer de cuello uterino, y osteosarcoma; linfoma de células B intraocular primario; y enfermedades que involucran metástasis 10 mediada por CXCR7 y/o CXCL12 y/o CXCL11. Adicionalmente, el cáncer comprende adicionalmente mesoteliomas, cáncer de ovario, cáncer de cabeza y cuello, cáncer de pulmón de células pequeñas, cáncer de esófago, cáncer de estómago, cáncer hepatobiliar, cáncer del intestino delgado, cáncer rectal, cáncer de riñón, cáncer de pene, cáncer de uretra, cáncer testicular, cáncer vaginal, cáncer uterino, cáncer de tiroides, cáncer de paratiroides, cáncer adrenal, cáncer endocrino pancreático, cáncer carcinoide, cáncer óseo, cáncer de piel, retinoblastomas, linfoma no 15 de Hodgkin, enfermedad de Castleman multicéntrica o cáncer asociado al SIDA, linfoma de efusión primaria, y tumores neuroectodérmicos. El término comprende además coriocarcinoma. Preferentemente el término se refiere a carcinomas, leucemias, adenocarcinomas, glioma maligno, glioblastoma multiforme, metástasis cerebrales, mielomas múltiples, carcinoma de células claras renales, cáncer de próstata, adenocarcinoma pancreático, melanoma, melanoma metastásico, carcinoma hepatocelular, tumores de colon, cáncer de mama, cáncer de pulmón 20 de células no pequeñas, cáncer colorrectal, tumores cerebrales, sarcoma de Ewing, linfoma, linfoma de Burkitt, linfoma de Hodgkin, leucemia de células T del adulto, enfermedad linfoproliferativa, y sarcoma de Kaposi; especialmente a glioma maligno, glioblastoma multiforme, metástasis cerebral, adenocarcinoma pancreático, linfoma, linfoma de Burkitt, y linfoma de Hodgkin.
La expresión "trastornos autoinmunes" se refiere a enfermedades y trastornos que comprenden artritis reumatoide 25 (AR); esclerosis múltiple (EM); encefalomielitis autoinmune; y enfermedad intestinal inflamatoria (EEI, especialmente que comprende enfermedad de Crohn y colitis ulcerativa). Adicionalmente, las enfermedades autoinmunes comprenden además trastornos tales como lupus sistémico eritematoso (LES); psoriasis; artritis soriásica; nefritis lúpica; cistitis intersticial; enfermedad celíaca; síndrome antifosfolipídico; tiroiditis tales como tiroiditis de Hashimoto; tiroiditis linfocítica; miastenia grave; diabetes tipo I; uveítis; episcleritis; escleritis; enfermedad de Kawasaki; uveo–30 retinitis; uveítis posterior; uveítis asociada a la enfermedad de Behcet; síndrome de uveomeningitis; encefalomielitis alérgica; enfermedades atópicas tales como rinitis, conjuntivitis, dermatitis; y enfermedades autoinmunes posinfecciosas incluyendo fiebre reumática y glomerulonefritis posinfecciosa. El término comprende además encefalomielitis autoinmune; enfermedades desmielinizantes; osteoartritis. En una sub-realización, los trastornos autoinmunes incluyen especialmente artritis reumatoide (AR); esclerosis múltiple (EM); y enfermedad intestinal 35 inflamatoria (que comprende la enfermedad de Crohn y colitis ulcerativa); como así también lupus sistémico eritematoso (LES); nefritis lúpica; cistitis intersticial; enfermedad celíaca; y diabetes tipo I; como así también adicionalmente encefalomielitis autoinmune; enfermedades desmielinizantes; y osteoartritis.
La expresión "enfermedades inflamatorias" se refiere a enfermedades y trastornos que comprenden especialmente sinusitis crónica como así también asma, trastorno pulmonar obstructivo crónico (COPD), aterosclerosis, miocarditis, 40 enfermedad de sequedad ocular, sarcoidosis, y miopatías inflamatorias, como así también lesión pulmonar aguda.
La expresión "rechazo de trasplante" se refiere a enfermedades y trastornos que comprenden el rechazo de órganos trasplantados tales como riñón, hígado, corazón, pulmón, páncreas, córnea y piel; enfermedades de injerto contra huésped causadas por trasplante de células madre (hematopoyéticas); rechazo de aloinjerto crónico y vasculopatía de aloinjerto crónico. 45
La fibrosis puede ser definida como comprendiendo especialmente cirrosis hepática, como así también fibrosis pulmonar idiopática, fibrosis renal, fibrosis endomiocardíaca, y artrofibrosis. El término comprende además fibrosis hepática.
Los compuestos de fórmula (I) según lo definido en las realizaciones 1) a 33) son en particular útiles como agentes terapéuticos para la prevención o tratamiento de un cáncer. Se pueden utilizar como agentes terapéuticos únicos o 50 en combinación con uno o más agentes quimioterápicos y/o radioterapia y/o terapia direccionada. En una sub-realización, cuando un compuesto de fórmula (I) se emplea para la prevención o tratamiento de un cáncer en combinación con uno o más agentes quimioterápicos y/o radioterapia, dicho cáncer es especialmente un glioma maligno, en particular un glioblastoma multiforme. Dicho tratamiento combinado puede ser efectuado en forma simultánea, separada o durante un período de tiempo. 55
Por tanto, la invención se relaciona también con composiciones farmacéuticas que comprende un material de vehículo farmacéuticamente aceptable, y:
 un compuesto de fórmula (I) según lo definido en las realizaciones 1) a 33);
 y uno o más agentes quimioterápicos citotóxicos.
La invención, por tanto, se relaciona además con un kit que comprende
 una composición farmacéutica, dicha composición comprende un material de vehículo farmacéuticamente aceptable, y:
 un compuesto de fórmula (I) según lo definido en las realizaciones 1) a 33);
 e instrucciones de cómo utilizar dicha composición farmacéutica para la prevención o el tratamiento de un cáncer 5 (especialmente de un glioma maligno, en particular de un glioblastoma multiforme), en combinación con quimioterapia y/o radioterapia y/o terapia dirigida.
Las expresiones "radioterapia" o "terapia de radiación" u "oncología de radiación", se refieren al uso médico de radiación ionizante en la prevención (terapia adyuvante) y/o tratamiento de cáncer; incluyendo radioterapia externa e interna. 10
La expresión "terapia dirigida" se refiere a la prevención (terapia adyuvante) y/o tratamiento de cáncer con uno o más agentes antineoplásicos tales como pequeñas moléculas o anticuerpos los cuales atacan tipos específicos de células cancerosas con menos daño a las células normales. Algunas terapias dirigidas bloquean la acción de ciertas enzimas, proteínas, u otras moléculas involucradas en el crecimiento y propagación de células cancerosas. Otros tipos de terapias dirigidas ayudan a que el sistema inmune mate a las células cancerosas (inmunoterapias); o 15 entregan sustancias tóxicas directamente a las células cancerosas y las mata.
El término "quimioterapia" se refiere al tratamiento del cáncer con uno o más agentes antineoplásicos citotóxicos ("agentes quimioterápicos citotóxicos"). La quimioterapia es a menudo empleada en conjunto con otros tratamientos contra el cáncer, tales como terapia de radiación o cirugía. El término especialmente se refiere a agentes quimioterápicos convencionales los cuales actúan matando las células que se dividen rápidamente, una de las 20 propiedades principales de la mayoría de las células cancerosas. La quimioterapia puede emplear un fármaco a la vez (quimioterapia de un solo agente) o diversos fármacos a la vez (quimioterapia combinada o poliquimioterapia). La quimioterapia que emplea fármacos que se convierten en actividad citotóxica solamente frente a la exposición a la luz se denomina fotoquimioterapia o terapia fotodinámica.
La expresión "agente quimioterapéutico citotóxico" o "agente quimioterapéutico" en el presente contexto se refiere a 25 un agente antineoplásico activo que induce apoptosis o muerte celular necrótica. Cuando se emplea en combinación con los compuestos de fórmula (I), la expresión especialmente se refiere a agentes quimioterápicos citotóxicos convencionales tales como:
a) agentes alquilantes (por ejemplo mecloretamina, clorambucilo, ciclofosfamida, ifosfamida, estreptozocina, carmustina, lomustina, melfalán, busulfán, dacarbazina, temozolomida, tiotepa o altretamina); 30
b) fármacos de platino (por ejemplo cisplatino, carboplatino o oxaliplatino);
c) fármacos antimetabolitos (por ejemplo 5–fluorouracilo, capecitabina, 6–mercaptopurina, metotrexato, gemcitabina, citarabina, fludarabina o pemetrexed);
d) antibióticos antitumorales (por ejemplo daunorubicina, doxorubicina, epirubicina, idarubicina, actinomicina–D, bleomicina, mitomicina–C o mitoxantrona); 35
e) inhibidores mitóticos (por ejemplo paclitaxel, docetaxel, ixabepilona, vinblastina, vincristina, vinorelbina, vindesina o estramustina); o
f) inhibidores de la topoisomerasa (por ejemplo etopósido, tenipósido, topotecán, irinotecán, diflomotecán o elomotecán).
Cuando se utilizan en combinación con los compuestos de fórmula (I), los agentes quimioterápicos citotóxicos 40 preferidos son los agentes alquilantes mencionados anteriormente (en particular mecloretamina, clorambucilo, ciclofosfamida, ifosfamida, estreptozocina, carmustina, lomustina, melfalán, busulfán, dacarbazina, 3–metil–(triazen–1–il)imidazol–4–carboxamida (MTIC) y sus profármacos tales como especialmente temozolomida, tiotepa, altretamina; o las sales farmacéuticamente aceptables de estos compuestos; en particular temozolomida); e inhibidores mitóticos (en particular paclitaxel, docetaxel, ixabepilona, vinblastina, vincristina, vinorelbina, vindesina, 45 estramustina; o las sales farmacéuticamente aceptables de estos compuestos; en particular paclitaxel). Los agentes quimioterápicos citotóxicos más preferidos para ser utilizados en combinación con los compuestos de fórmula (I) o (II) son aquellos rutinariamente empleados en el tratamiento de glioblastoma multiforme, en particular temozolomida. Igualmente preferida es la radioterapia.
La quimioterapia puede ser administrada con una intención curativa o puede apuntar a prolongar la vida o a paliar 50 los síntomas.
a) La quimioterapia de modalidad combinada es el uso de fármacos con otros tratamientos contra el cáncer, tales como terapia de radiación o cirugía.
b) Quimioterapia de inducción es el tratamiento de primera línea de cáncer con un fármaco quimioterapéutica. Este tipo de quimioterapia se emplea con intención curativa. 55
c) La quimioterapia de consolidación es la administrada después de la remisión a fin de prolongar el tiempo libre de enfermedad total y mejorar la supervivencia total. El fármaco que se administra el mismo que el fármaco que
logró la remisión.
d) Quimioterapia de Intensificación es idéntica a la quimioterapia de consolidación pero se emplea un fármaco diferente al de la quimioterapia de inducción.
e) La quimioterapia combinada involucra tratar a un paciente con una cantidad de fármacos diferentes en forma simultánea. Los fármacos difieren en su mecanismo y efectos secundarios. La ventaja más grande es la 5 minimización de las posibilidades de desarrollo de resistencia a cualquiera de los agentes. Asimismo, los fármacos a menudo pueden utilizarse en dosis más bajas, reduciendo la toxicidad.
f) La quimioterapia neoadyuvante se administra con anterioridad a un tratamiento local tal como cirugía, y está diseñada para encoger el tumor primario. También se administra a cánceres con un alto riesgo de enfermedad micrometastásica. 10
g) La quimioterapia adyuvante se administra después de un tratamiento local (radioterapia o cirugía). Se puede emplear cuando hay poca evidencia de cáncer presente, pero existe el riesgo de recurrencia. También es útil para matar cualquier célula cancerígena que se ha esparcido a otras partes del cuerpo. Estas micrometástasis pueden ser tratadas con quimioterapia adyuvante y puede reducir las tasas de recaída causadas por estas células diseminadas. 15
h) La quimioterapia de mantenimiento es un tratamiento repetido de dosis bajas para prolongar la remisión.
i) Quimioterapia de rescate o quimioterapia paliativa se proporciona sin intención de curar, pero simplemente para disminuir la carga tumoral y aumentar la expectativa de vida. Para estos regímenes, se espera en general un mejor perfil de toxicidad.
Cuando se combinan con los compuestos de fórmula (I), las formas preventivas o curativas de quimioterapia (o 20 mutatis mutandis: radioterapia) tales como aquellas enumeradas en a), b) c), d), e), y especialmente g) y/o h) anteriormente son preferidas.
"Simultáneamente" o "simultáneo", cuando se hace referencia a un tipo de administración, significa en la presente solicitud que el tipo de administración en cuestión consiste en la administración de dos o más ingredientes activos por la misma vía y al mismo tiempo. 25
"Por separado" o "separado", cuando se hace referencia a un tipo de administración, significa en la presente solicitud que el tipo de administración en cuestión consiste en la administración de dos o más ingredientes activos aproximadamente al mismo tiempo por al menos dos vías diferentes. Por ejemplo cuando se usa en combinación con radioterapia, los presentes moduladores de CXCR7 serían empleados "por separado".
Mediante la administración "durante un período de tiempo" queremos decir en la presente solicitud la administración 30 de dos o más ingredientes activos o de uno o más ingredientes activos en combinación con tratamiento de radioterapia, en diferentes tiempos. En una sub-realización, el término se refiere a un procedimiento de administración de acuerdo con el cual la administración entera de uno de los ingredientes activos y/o del tratamiento de radioterapia, se completa antes de que comience la administración del otro/los otros. De este modo, es posible administrar uno de los ingredientes activos/utilizar radioterapia, durante varios meses antes de administrar el otro 35 ingrediente o ingredientes activos. La administración "durante un período de tiempo" abarca situaciones en las que los ingredientes activos no se administran con la misma periodicidad (por ejemplo en la que un ingrediente activo se proporciona una vez al día y el otro se proporciona una vez a la semana).
La administración "durante un período de tiempo" también abarca situaciones en las cuales los moduladores de CXCR7 de fórmula (I) serían empleados en un tratamiento que comienza después de un tratamiento inicial 40 quimioterapéutico o radioterapéutico (por ejemplo una quimioterapia de inducción), opcionalmente en combinación con otro tratamiento quimioterapéutico o radioterapéutico en marcha (por ejemplo en combinación con una quimioterapia de consolidación, una quimioterapia de intensificación, una quimioterapia adyuvante, o una quimioterapia de mantenimiento; o sus equivalentes radioterapéuticos); en la que dicho tratamiento quimioterapéutico o radioterapéutico adicional/en marcha sería simultáneo, separado, o durante un período de 45 tiempo en el sentido de que "no se administra con la misma periodicidad".
Los compuestos de fórmula (I) según lo definido en las realizaciones 1) a 33) son también útiles en un procedimiento de tratamiento de tumores que comprende administrar una cantidad eficaz del compuesto de fórmula (I) en el que dicha administración conduce a un cambio de propiedades del tumor, y en el que dicha modificación se logra modulando la vía del receptor CXCL12; en el que dicho tratamiento puede ser efectuado opcionalmente en 50 combinación con un tratamiento quimioterapéutico o radioterapéutico convencional (en cuyo caso el tumor es en particular un glioma maligno, en particular un glioblastoma multiforme). Dicho tratamiento combinado puede efectuarse en forma simultánea, por separado o durante un período de tiempo.
Los compuestos de fórmula (I) según lo definido en las realizaciones 1) a 33) son también útiles en un procedimiento de modulación de una respuesta inmune que comprende la administración de una cantidad eficaz del compuesto de 55 fórmula (I) en el que dicha cantidad eficaz modula una enfermedad inflamatoria y en el que dicha respuesta es mediada por la vía del receptor CXCL12.
Por otra parte, cualesquier preferencias y realizaciones o subrealizaciones indicadas para los compuestos de fórmula (I) (ya sea para los compuestos mismos, sus sales, composiciones que contienen los compuestos o sus
sales, o usos de los compuestos o sus sales, etc.) es aplicable mutatis mutandis a los compuestos de fórmula (II), (III), (IP), (IIP), y (IIIP).
Preparación de los compuestos de fórmula (I)
Un aspecto adicional de la invención es un procedimiento para la preparación de los compuestos de fórmula (I). Los compuestos de acuerdo con la Fórmula (I) de la presente invención pueden prepararse a partir de materiales de 5 partida bien conocidos o disponibles en el mercado de acuerdo con los procedimientos descritos en la parte experimental, mediante procedimientos análogos; o de acuerdo con la secuencia general de reacciones expuesta más adelante, en la que R1, R2a, R2b, R3a, R3b, R4, L1, L2, X, Y y Ar1 son según lo definido para la Fórmula (I). Otras abreviaturas empleadas en la presente invención son definidas en forma explícita, o son según lo definido en la sección experimental. En algunos casos, los grupos genéricos R1, R2a, R2b, R3a, R3b, R4, L1, L2, X, Y y Ar1 podrían ser 10 incompatibles con el conjunto ilustrado en los esquemas que aparecen más adelante y por tanto requerirán el uso de grupos protectores (GP). El uso de grupos protectores es bien conocido en la técnica (véase por ejemplo "Protective Groups in Organic Synthesis", T.W. Greene, P.G.M. Wuts, Wiley–Interscience, 1999). Para los propósitos de esta descripción, se presumirá que dichos grupos protectores según son necesarios están en su lugar. Los compuestos obtenidos también pueden ser convertidos en sales, especialmente sales farmacéuticamente aceptables de los 15 mismos en una forma conocida en sí.
Acoplamiento de amida como última etapa
En general los ejemplos de fórmula (I) se obtienen a partir de un precursor de ácido carboxílico de la Estructura 1 y una amina de Estructura 2 usando HATU u otro reactivo de acoplamiento de amida en un disolvente tal como DCM o DMF a temperatura ambiente o 0 ºC en presencia de una base tal como TEA o DIPEA. 20
imagen5
Preparación de compuestos de Estructura 1
imagen6
Los compuestos de Estructura 1 se preparan mediante escisión de éster de un compuesto de Estructura 3 en la que R representa un grupo terc–butilo, etilo, metilo o similar. En una reacción típica un compuesto de Estructura 3 se agita con una base tal como solución acuosa de NaOH o solución acuosa de LiOH en un disolvente tal como EtOH, 25 MeOH o THF a temperatura ambiente de reflujo. En un procedimiento alternativo, en particular si R es un grupo terc–butilo un compuesto de Estructura 3 se agita en DCM a temperatura ambiente en presencia de TFA para proporcionar un compuesto de Estructura 1.
Los compuestos de Estructura 4 los cuales representan un caso particular de compuestos de Estructura 1 se pueden 30 preparar mediante reacción de un compuesto de Estructura 5 con ácido glioxílico monohidratado en presencia de NaBH3CN en un disolvente tal como MeOH o similar.
En un caso particular en el que R2a, R2b, R3a y R3b representan H, los compuestos de Estructura 5 pueden ser sintetizados a partir de los derivados de 5– u 8–aminoisoquinolina correspondientes por medio de una secuencia de dos etapas. Por tanto una 5– u 8–aminoisoquinolina se hace después reaccionar con un reactivo de tipo R5GS en el que GS representa un grupo saliente tal como Cl, Br, I, OMs o grupo similar en una reacción de alquilación bien 5 conocida por un experto en la técnica. En ese tipo de reacción se disuelve una 5– u 8–aminoisoquinolina en un disolvente tal como MeCN, dioxano, DMF o similar en presencia de un reactivo de tipo R5GS y una base tal como TEA, DIPEA, K2CO3 o similar a temperatura ambiente, o a temperatura elevada hasta reflujo para proporcionar un compuesto de Estructura 6a o un compuesto de Estructura 6b respectivamente. En la siguiente etapa se reduce un compuesto de Estructura 6a o un compuesto de Estructura 6b mediante NaBH4 o Pd/C o similares en un disolvente 10 tal como MeOH, EtOH que contiene o no agua y AcOH para proporcionar un compuesto de Estructura 5. En algunos casos la transformación a partir de un compuesto de Estructura 6a o 6b en un compuesto de Estructura 4 puede realizarse en una secuencia de reacción de un recipiente – dos etapas usando paladio sobre carbón como un catalizador bajo una presión de gas hidrógeno de 1 a 10 bar (0,1 MPa).
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En un caso en particular, los compuestos de Estructura 5 en la que X=NR5 y ya sea uno de R3a o R3b pero no ambos representan un grupo alquilo y respectivamente en la que Y=NR5 y ya sea uno de R2a o R2b pero no ambos representan un grupo alquilo, un compuesto de Estructura 6a o 6b respectivamente puede hacerse reaccionar con un reactivo Grignard del tipo R12MgCl o R12MgBr en un disolvente tal como éter o THF para proporcionar un compuesto de Estructura 7a y 7b respectivamente. Estos compuestos pueden después reducirse en un disolvente 20 tal como MeOH o EtOH con un agente reductor tal como NaBH4 a temperatura ambiente para proporcionar casos especiales de compuestos de Estructura 5. En este caso en particular R12 representa uno de R3a, R3b, R2a o R2b.
En un caso en particular un compuesto de Estructura 5 puede prepararse a partir de un compuesto de Estructura 8. En un experimento típico un compuesto de Estructura 8 se reduce con Pd/C en un disolvente tal como EtOH, THF, 25 EtOAc o similar a TA (temperatura ambiente) en presencia de H2 o con la ayuda de un generador de hidrógeno H–Cube®. Alternativamente un compuesto de Estructura 5 puede obtenerse a partir de un compuesto de Estructura 8 mediante reacción con SnCl2 en un disolvente tal como DMF o EtOH bien conocido por un experto en la técnica.
Un compuesto de Estructura 8 está disponible en el mercado o se puede obtener a partir de un compuesto de Estructura 9 mediante aminación reductiva usando un aldehído o una cetona del tipo R13R14CO y un agente reductor tal como NaBH(OAc)3, NaBH4 o NaBH3CN o similar en un disolvente tal como MeOH, EtOH, DCM, o similar. En este caso R5 corresponde a R13R14CH. En el caso en que X represente NBoc, un compuesto de Estructura 8 puede 5 obtenerse a partir de un compuesto de Estructura 9 mediante reacción con anhídrido Boc en THF, DCM o agua en presencia o ausencia de una base.
Los compuestos de Estructura 10 los cuales representan un caso en particular de compuestos de Estructura 1 se pueden preparar por secuencia de condensación/descarboxilación Knoevenagel de un material de partida de Estructura 11 con ácido malónico en una mezcla de piridina y piperidina empleada como disolventes en una reacción 10 bien conocida por un experto en la técnica. Similarmente los compuestos de Estructura 12 los cuales representan un caso en particular de compuestos de Estructura 1 se puede preparar mediante condensación Perkin de un material de partida de Estructura 11 usando anhídrido propiónico y NaOAc sin ningún disolvente a temperatura entre 150 y 200 ºC. Los compuestos de Estructura 13 los cuales representan un caso en particular de compuestos de Estructura 1 se pueden preparar mediante hidrogenación catalítica de los compuestos de Estructura 10. En un experimento 15 típico bien conocido por un experto en la técnica un compuesto de Estructura 10 se disuelve en MeOH, EtOH o similar en presencia o ausencia de AcOH, después se añade Pd/C y la suspensión resultante se agita vigorosamente en una atmósfera de H2.
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Preparación de compuestos de Estructura 3
En el caso de que R5 represente un grupo (GP) tal como un grupo Boc o un grupo Cbz entonces los compuestos de Estructura 14 los cuales son un caso en particular de compuestos de Estructura 3 se pueden preparar a partir de los compuestos de Estructura 15 los cuales son un caso en particular de compuestos de Estructura 5 y se describen en la bibliografía técnica o están disponibles en el mercado. Por tanto un compuesto de Estructura 15 se hace 25 reaccionar con un alquilbromoacetato tal como etilbromoacetato en un disolvente tal como acetonitrilo, en presencia de una base tal como TEA o DIPEA a temperatura ambiente.
El compuesto de Estructura 14 puede sustituirse para formar el compuesto correspondiente de Estructura 16 es cual es también un particular de compuestos de Estructura 3 mediante reacción con un aldehído del tipo R15CHO en un disolvente tal como DCM en presencia de AcOH y un agente reductor tal como NaBH(OAc)3. En este caso R16a corresponde al grupo R15CH2. 5
En caso que R5 represente un grupo alquilo, halogenoalquilo, cicloalquilo o cicloalquilalquilo entonces un compuesto de Estructura 17 el cual es un caso en particular de compuestos de Estructura 3 se puede preparar en un procedimiento de dos etapas a partir de un compuesto de Estructura 16. Por tanto un compuesto de Estructura 16 disuelto en un disolvente tal como DCM o similar se hace reaccionar con TFA o con una solución de HCl en dioxano a temperatura ambiente para proporcionar un compuesto de Estructura 18 o su correspondiente sal HCl o TFA. El 10 compuesto de Estructura 18 después se hace reaccionar con un reactivo del tipo R5GS en el que GS representa un grupo saliente tal como Cl, Br, I, OMs, OTf o similar en una reacción de alquilación bien conocida por un experto en la técnica. En ese tipo de reacción, se disuelve un compuesto de Estructura 18 en un disolvente tal como MeCN, dioxano, DMF o disolvente similar en presencia de un reactivo del tipo R5GS y una base tal como TEA, DIPEA, K2CO3 o similar a temperatura ambiente, o a temperatura elevada hasta reflujo. Un compuesto de Estructura 18 15 también puede hacerse reaccionar con un aldehído o una cetona de tipo R13R14C=O en un disolvente tal como MeOH, EtOH y un agente reductor tal como NaBH4, NaBH(OAc)3, NaBH3CN o similar a temperatura ambiente. En este caso se obtiene un compuesto de Estructura 17 en la que R5 corresponde a R13R14CH.
Un compuesto de Estructura 19 el cual es un caso en particular de compuestos de Estructura 3 puede prepararse a 20 partir de un compuesto de Estructura 18. En un procedimiento de reacción típico, un compuesto de Estructura 18 se disuelve en un disolvente tal como DCM, THF o agua y se hace reaccionar con cloruro ácido o cloroformiato R10COCl y una base tal como NaOH, K2CO3, TEA o DIPEA a 0 ºC hasta temperatura ambiente, de acuerdo con un procedimiento conocido por un experto en la técnica. Los compuestos de Estructura 17 en la que R16a representa H también pueden prepararse a partir de los compuestos de Estructura 20 siguiendo una reacción del tipo Buchwald–25 Hartwig en la que se hace reaccionar un compuesto de Estructura 20 con una sal de clorhidrato del éster de alquilo de glicina en presencia de una base tal como K2CO3, Cs2CO3, tBuOK y ligando tal como BINAP o similar y un reactivo de paladio tal como Pd2(dba)3, Pd(PPh3)4 o similar en un disolvente tal como tolueno, dioxano o DMF a una temperatura entre 60 y 120 ºC.
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Los compuestos de Estructura 20 pueden obtenerse mediante reacción de un material de partida de Estructura 21 disuelto en un disolvente tal como DCM, THF o agua con un cloruro ácido o cloroformiato R10COCl y una base tal como NaOH, K2CO3, TEA o DIPEA a 0 ºC hasta temperatura ambiente, de acuerdo con un procedimiento conocido por un experto en la técnica.
Siguiendo otro procedimiento, los compuestos de Estructura 22, los cuales son un caso en particular de compuestos de Estructura 3, pueden prepararse a partir de los compuestos de Estructura 23a o 23b. En ese tipo de procedimiento un compuesto de Estructura 23a o 23b se deja reaccionar con un reactivo del tipo R5GS en la que GS representa un grupo saliente tal como Cl, Br, I, OMs o grupo similar en una reacción de alquilación bien conocida por un experto en la técnica. En ese tipo de reacción un compuesto de Estructura 23a o 23b se disuelve en un 5 disolvente tal como MeCN, dioxano, DMF o similar en presencia de un reactivo del tipo R5GS y una base tal como TEA, DIPEA, K2CO3 o similar a temperatura ambiente, o a temperatura elevada hasta reflujo para proporcionar un compuesto de Estructura 24a o 24b. Después un compuesto de Estructura 24a o 24b se reduce mediante NaBH4 en un disolvente tal como MeOH o EtOH en presencia o ausencia de agua. Alternativamente esta última etapa puede realizarse en presencia de H2 con un catalizador metálico, especialmente con Pd/C. 10
Siguiendo otro procedimiento más, las dos etapas descritas para la síntesis de un compuesto de Estructura 22 a partir de un compuesto de Estructura 23a o 23b pueden ser invertidos. En una primera etapa un compuesto de Estructura 23a o 23b puede reducirse mediante el uso de PtO2 en un disolvente tal como AcOH o EtOH en presencia de un ácido en condiciones de hidrogenación catalítica para proporcionar un compuesto de Estructura 25a o 25b respectivamente. Después un compuesto de Estructura 25a o 25b puede hacerse reaccionar con: 15
 un aldehído o una cetona de tipo R13R14CO y un agente reductor tal como NaBH(OAc)3, NaBH4 o NaBH3CN o similar en un disolvente tal como MeOH, EtOH, DCM, o similar. En este caso R5 corresponde a R13R14CH
 un ácido carboxílico del tipo R10C(O)OH en un disolvente tal como DMF o DCM o una mezcla de ambos con un reactivo de acoplamiento tal como HATU o similar con o sin una base tal como DIPEA o TEA a una temperatura entre 0 ºC y TA. En este caso se obtiene un compuesto de Estructura 22 en la que R5 corresponde a R10CO. 20
Los compuestos de Estructura 23a o 23b son fácilmente accesibles a partir de procedimientos conocidos o están 25 disponibles en el mercado. En un caso en particular en el que L1 representa –NHCH2–, –NHCHR16a– o –NHCR16bR16C–, los compuestos de Estructura 23a o 23b pueden obtenerse mediante reacción de un compuesto de Estructura 26a o 26b respectivamente siguiendo una reacción del tipo Buchwald–Hartwig en la que se hace reaccionar un material de partida de Estructura 27 con una sal de clorhidrato de éster de glicina alquilo en presencia
de una base tal como K2CO3, Cs2CO3, tBuOK y ligando tal como BINAP o similar y un reactivo de paladio tal como Pd2(dba)3, Pd(PPh3)4 o similar en un disolvente tal como tolueno, dioxano o DMF a una temperatura entre 60 y 120 ºC.
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Los compuestos de Estructura 27a y 27b los cuales son un caso en particular de compuestos de Estructura 3 5 pueden obtenerse a partir de los compuestos disponibles en el mercado de Estructura 28. En una reacción de alquilación bien conocida por un experto en la técnica, un material de partida de Estructura 28 se disuelve en acetona, MeCN, THF o similar y se hace reaccionar a una temperatura entre 40 y 80 ºC con un reactivo del tipo R17aCH(Br)CO2R o R17bR17cC(Br)CO2R respectivamente en presencia de una base tal como TEA, DIPEA, o K2CO3 o similar para proporcionar un compuesto de Estructura 27. 10
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Los compuestos de Estructura 29 los cuales son un caso particular de compuestos de Estructura 22 y como tales un caso particular de compuestos de Estructura 3 pueden prepararse a partir de los compuestos de Estructura 30. En general, un compuesto de Estructura 30 se disuelve en DCM o THF y se hace reaccionar con: 15
 un equivalente de un aldehído o una cetona del tipo R13R14C=O en un disolvente tal como MeOH, EtOH con adición de agua y un agente reductor tal como NaBH4, NaBH(OAc)3, NaBH3CN o agente similar a temperatura ambiente con o sin adición de un agente deshidratante tal como ZnCl2. En este caso se obtiene un compuesto de Estructura 29 en la que R5 corresponde a R13R14CH.
 un cloruro de acetilo o un cloroformiato del tipo R10C(O)Cl, alternativamente un anhídrido del tipo 20 R10C(O)OC(O)R10 en un disolvente tal como DCM o THF o similar con una base tal como TEA o DIPEA a una temperatura entre 0 ºC y temperatura ambiente. O alternativamente un ácido carboxílico del tipo R10C(O)OH en un disolvente tal como DMF, DCM o una mezcla de ambos con un reactivo de acoplamiento tal como HATU y similar y una base tal como TEA o DIPEA. En este caso se obtiene un compuesto de Estructura 29 en la que R5 corresponde a R10CO. 25
 un reactivo del tipo R5GS en la que GS representa un grupo saliente tal como un átomo de Br o Cl, un grupo metanosulfonato o un grupo trifluorometanosulfonato en un disolvente tal como DMF, MeCN o THF con una base tal como TEA o DIPEA o similar.
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Los compuestos de Estructura 30 pueden prepararse a partir de los compuestos de Estructura 31 mediante una reacción de reducción siguiendo un procedimiento ya descrito para la síntesis de los compuestos de Estructura 25a y 25b a partir de los compuestos de Estructura 23a o 23b respectivamente. Los compuestos de Estructura 31 son un caso particular de compuestos de Estructura 23a y 23b y se preparan siguiendo el procedimiento descrito para sus síntesis. Alternativamente los compuestos de Estructura 30 o sus sales pueden prepararse a partir de los 5 correspondientes compuestos de Estructura 32 de acuerdo con una reacción de escisión de Boc en la que un compuesto de Estructura 32 se disuelve en DCM y se hace reaccionar con solución de TFA o HCl en dioxano. Los compuestos de Estructura 32 son un caso particular de compuestos de Estructura 29.
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Los Compuestos de Estructura 29 pueden prepararse alternativamente a partir de los compuestos de Estructura 32 10 en 4 etapas. En primer lugar, un compuesto de Estructura 32 es protegido en el átomo de N anilínico mediante una formación de amida de TFA después de una reacción en la que un compuesto de Estructura 32 se disuelve en DCM junto con una base tal como TEA o DIPEA seguido de anhídrido trifluoroacético a 0 ºC hasta temperatura ambiente para proporcionar un compuesto de Estructura 35. El grupo protector Boc de un compuesto de Estructura 35 después se retira en DCM o dioxano o una mezcla de ambos mediante reacción con TFA o solución de HCl en 15 dioxano para proporcionar un compuesto de Estructura 34 o su sal. Un compuesto de Estructura 33 después se obtiene a partir de un compuesto de Estructura 34 mediante una reacción análoga a la formación de un compuesto de Estructura 29 a partir de un compuesto de Estructura 30. En la última etapa, el compuesto de Estructura 33 obtenido se hace reaccionar en una mezcla de MeOH o EtOH y agua con una base tal como K2CO3, Na2CO3 o similar a temperatura elevada entre 50 y 100 ºC para proporcionar un compuesto de Estructura 29 siguiendo un 20 procedimiento de desprotección de trifluoroacetamida bien conocido por un experto en la técnica.
Los compuestos de Estructura 36 los cuales son casos particulares de compuestos de Estructura 3 pueden prepararse a partir de los compuestos de Estructura 39 (los cuales son un caso particular de compuestos de 25 Estructura 10) en tres etapas. Por tanto un compuesto de Estructura 39 puede esterificarse para proporcionar un compuesto de Estructura 38 mediante reacción con yoduro de etilo en un disolvente tal como MeCN con una base tal como Cs2CO3 o similar a una temperatura por encima de TA por ejemplo 55 ºC. Un compuesto de Estructura 37 puede obtenerse a partir de un compuesto de Estructura 38 mediante una reacción de escisión de Boc clásica bien conocida por un experto en la técnica. Finalmente se obtiene un compuesto de Estructura 36 después de reacción 30 con:
 un reactivo del tipo R5GS en el que GS representa un grupo saliente tal como un átomo de Br o Cl, un grupo metanosulfonato o a trifluormetanosulfonato en un disolvente tal como DMF, MeCN o THF con una base tal como TEA o DIPEA o similar.
 un equivalente de un aldehído o una cetona del tipo R13R14C=O en un disolvente tal como MeOH, EtOH con 35 adición de agua y un agente reductor tal como NaBH4, NaBH(OAc)3, NaBH3CN o similar a temperatura ambiente con o sin la adición de un agente deshidratante tal como ZnCl2. En este caso se obtiene un compuesto de Estructura 36 respectivamente en la que R5 corresponde a R13R14CH.
 un ácido carboxílico del tipo R10C(O)OH en un disolvente tal como DMF, DCM o una mezcla de ambos con un
reactivo de acoplamiento tal como HATU y similares y una base tal como TEA o DIPEA. En este caso se obtiene un compuesto de Estructura 36 respectivamente en la que R5 corresponde a R10CO.
En analogía, los compuestos de Estructura 40 los cuales son casos particulares de compuestos de Estructura 3 5 pueden prepararse a partir de los compuestos de Estructura 38. Por tanto un compuesto de Estructura 38 puede reducirse con paladio sobre carbón en un procedimiento de reacción de hidrogenación catalítica bien conocido por un experto en la técnica para proporcionar un compuesto de Estructura 42. Un compuesto de Estructura 41 puede obtenerse a partir de un compuesto de Estructura 42 mediante una reacción clásica de escisión de Boc con solución de TFA o HCl en dioxano en un disolvente tal como DCM o dioxano. Finalmente se obtiene un compuesto de 10 Estructura 40 después de reacción con un reactivo del tipo R5GS en el que GS representa un grupo saliente tal como un átomo de Br o Cl, un grupo metanosulfonato o un grupo trifluorometanosulfonato en un disolvente tal como DMF, MeCN o THF con una base tal como TEA o DIPEA o similar.
15
Síntesis de los compuestos de Estructura 2
Los compuestos de Estructura 2 están disponibles en el mercado o se preparan mediante condensación de una amina primaria de Estructura 43 con un aldehído de Estructura 44 en una reacción de aminación reductiva típica con un agente reductor tal como NaBH(OAc)3, NaBH3CN o NaBH4 en un disolvente tal como THF, DCM, MeOH, agua o 20 similar a temperaturas entre 0 ºC y reflujo, preferentemente a temperatura ambiente. En este caso L2 corresponde a
–CH2–L3.
Estructura 45
Los compuestos de Estructura 2 también pueden obtenerse mediante condensación de una amina de Estructura 43 y un compuesto de Estructura 45 con GS = halógeno tal como Cl, Br o I en un disolvente tal como EtOH, MeOH, 5 THF, o dioxano a temperaturas entre 0 ºC y reflujo, preferentemente a temperatura de reflujo en presencia de NaI en el caso de GS = halógeno tal como Cl o Br.
Los compuestos de Estructura 51 que representa un caso en particular de compuestos de Estructura 2 pueden prepararse alternativamente según lo ilustrado en el Esquema de Reacción A. Un aminoéster de Estructura 46 es 10 alquilado mediante tratamiento con un aldehído de Estructura 44 en una reacción típica de aminación reductiva con un agente reductor tal como NaBH(OAc)3, NaBH3CN o NaBH4 en un disolvente tal como THF, DCM, MeOH, agua o similar a temperaturas entre 0 ºC y reflujo, preferentemente a temperatura ambiente. El aminoéster de Estructura 47 puede ser protegido mediante tratamiento con di–terc–butil dicarbonato en presencia de una base tal como DIPEA o TEA en un disolvente tal como DCM, AcOEt, dioxano o THF para proporcionar la amina N protegida de Estructura 15 48. La transformación del éster de Estructura 48 en la amida de Estructura 49 involucra el tratamiento de la amina N-protegida de Estructura 48 con la amida de dimetilaluminio preparada in situ como resultado de la reacción de un compuesto de trialquil aluminio tal como trimetil aluminio con una amina HNR6R7 en un disolvente tal como tolueno, DCM o DCE a temperaturas entre TA y reflujo. Durante esta reacción el grupo N-protector puede escindirse espontáneamente o debe ser removido por tratamiento con un ácido tal como ácido clorhídrico o ácido 20 trifluoroacético en un disolvente tal como MeOH o dioxano. Una amina de Estructura 50 puede utilizarse directamente para la preparación de los compuestos de Estructura 1 ya que representa un caso particular de compuestos de Estructura 2. De otro modo, la reducción del grupo amida de un compuesto de Estructura 50 mediante tratamiento con un agente reductor tal como diborano en THF a temperaturas entre TA y reflujo proporciona los compuestos de Estructura 51. 25
Los compuestos de Estructura 54 los cuales son compuestos particulares de Estructura 2 también pueden obtenerse según lo ilustrado en el Esquema de Reacción B. Por tanto, por condensación de una amina de Estructura 52 y un epóxido sustituido una o dos veces de Estructura 53 en un disolvente aprótico polar tal como MeCN en presencia de trifluorometanosulfonato de calcio a temperatura ambiente. 30
Los compuestos de Estructura 59 los cuales son ejemplos particulares de compuestos de Estructura 2 pueden prepararse alternativamente según lo ilustrado en el Esquema de Reacción C. Una amina de Estructura 52 es alquilada mediante tratamiento con un éster acrílico de Estructura 55 en una reacción típica de adición de Michael en un disolvente tal como MeOH o EtOH o similar a temperaturas entre 0 ºC y reflujo, preferentemente a temperatura 5 ambiente. El aminoéster de Estructura 56 puede ser protegido mediante tratamiento con di–terc–butil dicarbonato en presencia de una base tal como DIPEA o TEA en un disolvente tal como DCM, AcOEt, dioxano o THF para proporcionar el amino éster N-protegido de Estructura 57. La transformación del amino éster protegido de Estructura 57 en el amino alcohol de Estructura 58 involucra el tratamiento de la amina N-protegida de Estructura 57 con una especie organometálica tal como un halogenuro de alquil magnesio o alquil litio tal como metil litio en un disolvente 10 tal como éter dietílico, THF o dioxano a temperaturas entre –78 ºC y temperatura ambiente. La amida protegida de Estructura 58 después se desprotege del Boc mediante tratamiento con un ácido, preferentemente HCl 4M en dioxano o con TFA en DCM para proporcionar la correspondiente amina de Estructura 59.
Alquilación, acilación, formación de urea, carbamoilación (evento– escisión de TFA amida) como última etapa 15
Los Compuestos de Estructura 60a o 60b los cuales representan casos particulares de compuestos de fórmula (I) pueden obtenerse directamente a partir de los compuestos de Estructura 61a o 61b respectivamente.
Por tanto un compuesto de Estructura 61a o 61b se hace reaccionar en la primera etapa con ya sea:
 un equivalente de un aldehído o una cetona del tipo R13R14C=O en un disolvente tal como MeOH, EtOH con adición de agua y un agente reductor tal como NaBH4, NaBH(OAc)3, NaBH3CN o similar a temperatura ambiente 20 con o sin la adición de un agente deshidratante tal como ZnCl2. En este caso se obtiene un compuesto de Estructura 60a o 60b respectivamente en la que R5 corresponde a R13R14CH.
 un cloruro de acetilo o un cloroformiato del tipo R10C(O)Cl en un disolvente tal como DCM o THF o similar con una base tal como TEA o DIPEA a una temperatura entre 0 ºC y temperatura ambiente. O alternativamente un ácido carboxílico del tipo R10C(O)OH en un disolvente tal como DMF, DCM o una mezcla de ambos con un 25 reactivo de acoplamiento tal como HATU y similares y una base tal como TEA o DIPEA. En este caso se obtiene un compuesto de Estructura 60a o 60b respectivamente en la que R5 corresponde a R10CO.
 un isocianato del tipo R24NCO en la que R24 representa un grupo alquilo tal como etilo, en un disolvente tal como DCM con una base tal como TEA o DIPEA a una temperatura entre 0 ºC y temperatura ambiente. En este caso se obtiene un compuesto de Estructura 60a o 60b respectivamente en la que R5 corresponde a R10CO, en la que 30 R10 representa R10aR10bN en la que R10a representa R24 y R10b representa H.
 un cloruro de sulfonilo del tipo R11SO2Cl en un disolvente tal como DCM con una base tal como TEA o DIPEA se obtiene un compuesto de Estructura 60a o 60b respectivamente con R5 correspondiente a R11SO2.
 un reactivo del tipo R5GS en la que GS representa un grupo saliente tal como un átomo de Br o Cl, un metanosulfonato o un grupo trifluorometanosulfonato en un disolvente tal como DMF, MeCN o THF con una base 35 tal como TEA o DIPEA o similar.
En el caso en que R16a no es H, los compuestos de Estructura 62a o 62b los cuales son un caso particular de compuestos de fórmula (I) pueden prepararse a partir de los compuestos de Estructura 63a y 63b respectivamente los cuales son casos particulares de compuestos de Estructura 61a y 61b respectivamente. Siguiendo un 5 procedimiento típico, un compuesto de Estructura 62a o 62b puede obtenerse mediante reacción de un compuesto de Estructura 63a o 63b respectivamente con diversos equivalentes de un aldehído o una cetona del tipo R13R14C=O en un disolvente tal como MeOH, EtOH con adición de agua y un agente reductor tal como NaBH4, NaBH(OAc)3, NaBH3CN o similar a temperatura ambiente. En este caso se obtiene un compuesto de Estructura 62a o 62b en la que R5 es igual a R16a correspondiendo a R13R14CH. 10
En el caso en que R16a es igual a H, se puede obtener un compuesto de Estructura 62a o 62b en un procedimiento de dos etapas a partir de un compuesto de Estructura 65a o 65b respectivamente.
Por tanto un compuesto de Estructura 65a o 65b se hace reaccionar en la primera etapa con ya sea:
 un aldehído o una cetona del tipo R13R14C=O en un disolvente tal como MeOH, EtOH con adición de agua y un agente reductor tal como NaBH4, NaBH(OAc)3, NaBH3CN o similar a temperatura ambiente, añadiendo o no 5 ZnCl2 como un agente deshidratante. En este caso se obtiene un compuesto de Estructura 64a o 64b respectivamente en la que R5 corresponde a R13R14CH.
 un cloruro de acetilo o un cloroformiato del tipo R10C(O)Cl en un disolvente tal como DCM o THF o similar con una base tal como TEA o DIPEA a una temperatura entre 0 ºC y temperatura ambiente. O alternativamente un ácido carboxílico del tipo R10C(O)OH en un disolvente tal como DMF, DCM o una mezcla de ambos con un 10 reactivo de acoplamiento tal como HATU y similares y una base tal como TEA o DIPEA. En este caso se obtiene un compuesto de Estructura 64a o 64b respectivamente en la que R5 corresponde a R10CO
 un cloruro de sulfonilo del tipo R11SO2Cl en un disolvente tal como DCM con una base tal como TEA o DIPEA se obtiene un compuesto de Estructura 64a o 64b respectivamente con R5 que corresponde a R11SO2.
 un reactivo del tipo R10aR10bNC(O)Cl en un disolvente tal como DCM con una base tal como TEA o DIPEA o 15 alternativamente un reactivo del tipo R17R18NC(O)O(pNO2Ph) preparado in situ a partir de la reacción de un clorhidrato de amina del tipo R10aR10bNH HCl y 4–nitrofenilcloroformiato en DCM en presencia de una base tal como Na2CO3 o NaHCO3, un compuesto de Estructura 64a o 64b respectivamente se obtiene con R5 que corresponde a R10CO en la que R10 corresponde a R10aR10bN
 un reactivo del tipo R5GS en la que GS representa un grupo saliente tal como un átomo de I, Br o Cl, un grupo 20 metanosulfonato o trifluormetanosulfonato y R5 un residuo de alquilo en un disolvente tal como DMF, tolueno, MeCN o THF con una base tal como TEA o DIPEA o similar.
 un reactivo del tipo R5GS en la que GS representa un grupo saliente tal como un átomo de I, Br o Cl, un grupo metanosulfonato o trifluormetanosulfonato y R5 un residuo aromático o heteroaromático en un disolvente tal como tolueno, dioxano o DMF, un catalizador de paladio tal como Pd2(dba)3 y un ligando tal como DavePhos o 25 similar con una base tal como terc-butóxido de sodio o similar
En la segunda etapa, el compuesto de Estructura 64a o 64b obtenido de la primera etapa se hace reaccionar en una mezcla de MeOH o EtOH y agua con una base tal como K2CO3, Na2CO3 o similar a temperatura elevada entre 50 y 100 ºC para proporcionar un compuesto de Estructura 62a o 62b respectivamente en las que R16a representa H, siguiendo un procedimiento de desprotección de trifluoroacetamida bien conocido por un experto en la técnica. 30
Preparación de los compuestos de Estructura 61a y 61b (y compuestos de Estructura 63a y 63b)
Los Compuestos de Estructura 61a y 61b y las sales de los mismos y los compuestos de Estructura 63a y 63b y la sal de los mismos los cuales son casos particulares de compuestos de Estructura 61a y 61b se preparan a partir de los compuestos de Estructura 66a y 66b respectivamente en la que GP representa un grupo Boc o un grupo benciloxicarbonilo. En el caso de que GP represente un grupo Boc, en un experimento típico, un compuesto de 35 Estructura 66a o 66b se diluye en un disolvente tal como DCM y se añade TFA. La mezcla resultante se deja en agitación a una temperatura entre 0 ºC y 40 ºC. Alternativamente un compuesto de Estructura 66a o 66b se diluye en dioxano, THF o similar y solución de HCl en dioxano, se añade THF o éter para formar un compuesto de Estructura
61a o 61b respectivamente. En el caso de que GP represente un grupo benciloxicarbonilo y L1 no represente –C=C–, un compuesto de Estructura 66a o 66b respectivamente se disuelve en EtOAc y se reduce catalíticamente por hidrógeno en presencia de paladio sobre carbón para proporcionar un compuesto de Estructura 61a o 61b respectivamente siguiendo la condición de reacción de desprotección bien conocida por un experto en la técnica.
5
Los compuestos de Estructura 66a o 66b pueden ser, aunque no necesariamente, casos especiales de compuestos de fórmula (I) y pueden obtenerse a partir de los compuestos de Estructura 1 en la que X = NBoc o Y = NBoc respectivamente o X=NCbz o Y=NCbz respectivamente siguiendo un experimento de acoplamiento de amida descrito para la preparación de los compuestos de fórmula (I) a partir de los compuestos de Estructura 1.
Preparación de los compuestos de Estructura 65a y 65b 10
Los compuestos de Estructura 65a y 65b se preparan a partir de los compuestos de Estructura 67a y 67b respectivamente los cuales son un caso particular de compuestos de Estructura 42a y 42b respectivamente siguiendo una reacción típica de desprotección de Boc ya descrita para la preparación de los compuestos de Estructura 61a y 61b respectivamente a partir de los compuestos de Estructura 66a o 66b respectivamente.
15
Los compuestos de Estructura 67a y 67b pueden obtenerse a partir de los compuestos de Estructura 68a o 68b respectivamente. En un experimento típico, muy conocido por un experto en la técnica, un compuesto de Estructura 68a o 68b se disuelve en DCM junto con una base tal como TEA o DIPEA seguido de anhídrido trifluoroacético a 0 ºC hasta temperatura ambiente. Los compuestos de Estructura 68a o 68b son casos especiales de compuestos de Estructura 66a y 66b respectivamente y como tales pueden ser, aunque no necesariamente, casos especiales de 20 compuestos de fórmula (I), y pueden obtenerse a partir de los compuestos de Estructura 1 en la que X = NBoc o Y = NBoc respectivamente siguiendo un experimento de acoplamiento de amida descrito para la preparación de los compuestos de fórmula (I) a partir de los compuestos de Estructura 1.
Últimas dos etapas: alquilación de quinolina seguido de una reducción
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Los compuestos de fórmula (I) también pueden obtenerse a partir de los compuestos de fórmula 69a y 69b. En un procedimiento típico, se agita un compuesto de Estructura 69a o 69b en MeOH o EtOH con NaBH4 a temperatura ambiente para proporcionar el correspondiente compuesto de fórmula (I). 5
Los compuestos de Estructura 69a y 69b pueden prepararse a partir de los compuestos de Estructura 70a y 70b respectivamente. En dicho procedimiento, los compuestos de Estructura 70a y 70b respectivamente se hacen reaccionar con un reactivo del tipo R5GS en la que GS representa un grupo saliente tal como Cl, Br, I, OMs en un disolvente tal como MeCN, dioxano, DMF o similar en presencia de un reactivo del tipo R5GS y una base tal como 10 TEA, DIPEA, K2CO3 o similar a temperatura ambiente, o una temperatura elevada hasta reflujo.
Los compuestos de Estructura 70a y 70b pueden obtenerse a partir de los compuestos de Estructura 71a y 71b mediante reacción con una amina de Estructura 2 usando HATU u otro reactivo de acoplamiento de amida en un disolvente tal como DCM o DMF a temperatura ambiente o 0 ºC en presencia de una base tal como TEA o DIPEA. 15
Los compuestos de Estructura 71a y 71b se preparan por reacción de una 5–amino u 8–aminoisoquinolina disponible en el mercado respectivamente con ácido glioxílico hidratado en un disolvente tal como MeCN o similar con un agente reductor tal como NaBH3CN o similar a temperatura ambiente.
Casos especiales modificación de cadena lateral
En ciertos casos en particular se puede obtener un compuesto de Estructura 72 el cual es un caso particular de los compuestos de fórmula (I) a partir de un compuesto de Estructura 73 el cual puede ser aunque no necesariamente un caso en particular de compuesto de fórmula (I). En un experimento típico un compuesto de Estructura 73 se disuelve en DCM o dioxano y solución de HCl en dioxano o EtOAc o TFA o similar se añade a una temperatura entre 5 0 ºC y temperatura ambiente. Los compuestos de Estructura 73 se preparan de acuerdo con procedimientos descritos para la síntesis de los compuestos de fórmula (I). Similarmente se puede obtener un compuesto de Estructura 74 en la que W representa N o CH, m es 0 o 1 y p es 1 o 2 a partir de un compuesto de Estructura 75 en la que W representa N o CH, m es 0 o 1 y p es 1 o 2 el cual puede ser aunque no necesariamente un caso en particular de compuestos de fórmula (I) mediante el mismo procedimiento de reacción. 10
Los compuestos de Estructura 75 pueden prepararse de acuerdo con los procedimientos descritos para la síntesis de los compuestos de fórmula (I). Finalmente un compuesto de Estructura 76 o un compuesto de Estructura 77 los cuales son casos particulares de los compuestos de fórmula (I) se pueden preparar comenzando a partir de un 15 compuesto de Estructura 74 o un compuesto de Estructura 72 respectivamente mediante un procedimiento de reacción de aminación reductiva típico en la que un compuesto de Estructura 74 se disuelve en MeOH, EtOH o similar y se hace reaccionar con formaldehído (en este caso R25 representa un grupo metilo), un aldehído o una cetona del tipo R26R27CO (en este caso R25 representa R26R27CH–) y un agente reductor tal como NaBH4, NaBH3CN o NaBH(OAc)3 o similar con o sin la adición de un ácido tal como ácido acético y con o sin la adición de un agente 20 deshidratante tal como ZnCl2 o tamiz molecular.
Preparación alternativa de los compuestos de fórmula (I)
En un caso en particular en el que R2a, R2b, R3a y R3b representan H, los compuestos de Estructura 79 que es un caso particular de los compuestos de fórmula (I) pueden prepararse alternativamente según lo ilustrado en el 5 Esquema de Reacción D a partir de los derivados 5– u 8–aminoisoquinolina correspondientes por medio de una secuencia de dos etapas. Por tanto una amina de Estructura 2 se hace reaccionar con cloruro de diacetoxiacetilo (McCaully, R., J. Patentes de los Estados Unidos de América 3.896.170, 1975) en DCM en presencia de una base tal como KHCO3, K2CO3, NEt3 o DIPEA a temperaturas entre –10 ºC y temperatura ambiente para proporcionar la diacetoxi amida de Estructura 78 como un derivado enmascarado de glioxamida. Este intermediario en bruto de 10 Estructura 78 se condensa con una anilina de Estructura 5 en un disolvente tal como DCM, THF, MeOH o EtOH a temperaturas entre TA y temperatura de reflujo en presencia de una cantidad catalítica de un ácido tal como TFA o AcOH para proporcionar la imina intermediaria que es tratada directamente con un agente reductor tal como NaBH(OAc)3, NaBH3CN o NaBH4 a temperaturas entre 0 ºC y reflujo, preferentemente a temperatura ambiente para proporcionar los compuestos de Estructura 70 los cuales son un caso particular de compuestos de fórmula (I). 15
Caso especial siendo L1C(O)N una función de urea
En un caso en particular los compuestos de Estructura 80 los cuales son casos particulares de compuestos de fórmula (I) se preparan a partir de los compuestos de Estructura 81a u Estructura 81b respectivamente. En un procedimiento típico un compuesto de Estructura 81a u 81b respectivamente se disuelve en DCM o dioxano o una mezcla de ambos y se hace reaccionar con solución de HCl en dioxano o TFA en un procedimiento de reacción de 20 escisión de Boc bien conocido por un experto en la técnica. Esto proporciona un compuesto de Estructura 82a u 82b respectivamente o una sal del mismo.
Después un compuesto de Estructura 82a u 82b respectivamente se hace reaccionar con un equivalente de un aldehído o una cetona del tipo R13R14C=O en un disolvente tal como MeOH, EtOH y un agente reductor tal como 5 NaBH4, NaBH(OAc)3, NaBH3CN o similar a temperatura ambiente con o sin la adición de un agente deshidratante tal como ZnCl2. En este caso se obtiene un compuesto de Estructura 80 respectivamente en la que R5 corresponde a R13R14CH.
Los Compuestos de Estructura 81a u 81b respectivamente se preparan mediante reacción de un compuesto de Estructura 82a u 82b respectivamente en agua en presencia de carbonildiimidazol a 0 ºC hasta temperatura 10 ambiente con una amina de Estructura 2.
Los compuestos de Estructura 83a y 83b están disponibles en el mercado o se preparan de acuerdo con procedimientos bien conocidos por un experto en la técnica.
Los compuestos de Estructura 80 también pueden prepararse directamente a partir de los compuestos de Estructura 15 84 por medio del procedimiento descrito para la síntesis de los compuestos de Estructura 81a y 81b a partir de los compuestos de Estructura 83a y 83b. Los compuestos de Estructura 84 pueden prepararse a partir de los compuestos de Estructura 85 mediante una reducción en la que el procedimiento utiliza CoCl2 en presencia de NaBH4 u otro agente reductor en un disolvente tal como metanol a una temperatura entre TA y reflujo.
Los compuestos de Estructura 85 pueden prepararse a partir de un compuesto de Estructura 86a u 86b los cuales están disponibles en el mercado o son fácilmente accesibles por medio de un procedimiento de alquilación bien conocido por un experto en la técnica.
5
Parte Experimental
I. Química
Todas las temperaturas están indicadas en ºC. Los materiales de partida disponibles en el mercado se utilizaron como se recibieron sin purificación adicional. A menos que se especifique lo contrario, todas las reacciones se realizaron en un utensilio de vidrio secado en horno en una atmósfera de nitrógeno. Todos los compuestos se 10 purificaron mediante un procedimiento que se describe a continuación: cromatografía en columna ultrarrápida sobre gel de sílice o HPLC preparativa. Los compuestos descritos en la invención se caracterizan por datos de CL-EM (el tiempo de retención tR se proporciona en min; se proporciona el peso molecular obtenido a partir del espectro de masas en g/mol) usando las condiciones que se enumeran a continuación. En los casos en los cuales los compuestos de la presente invención aparecen como una mezcla de isómeros conformacionales, particularmente 15 visibles en sus espectros de CL-EM, se proporciona el tiempo de retención del confórmero más abundante.
En el caso de que un compuesto de Ejemplo o nombre del Precursor esté precedido con la mención rac– esto significa que este compuesto de Ejemplo o Precursor se obtiene como una mezcla racémica de dos enantiómeros.
Condiciones de CL-EM
Procedimiento CL–A: serie Agilent 1100 con detección de espectrometría de masas (EM: cuadrúpolo único 20 Finnigan). Columna: Zorbax SB–aq (3,5 µm, 4,6 x 50 mm). Condiciones: MeCN [eluyente A]; agua + 0,04 % TFA [eluyente B]. Gradiente: 95 % B  5 % B durante 1,5 min (flujo: 4,5 ml/min). Detección: UV/Vis + EM.
Procedimiento CL–B: Serie Agilent 1100 con detección de espectrometría de masas (EM: cuadrúpolo único Finnigan). Columna: Waters Atlantis T3 (5 µm, 4,6 x 30 mm). Condiciones: MeCN [eluyente A]; agua + 0,04 % TFA [eluyente B]. Gradiente: 95 % B  5 % B durante 1,5 min (flujo: 4,5 ml/min). Detección: UV/Vis + EM. 25
Procedimiento CL–C: Waters Acquity Binary, Solvent Manager, EM: Detector Waters SQ, DDS: Detector Acquity UPLC PDA, ELSD: Acquity UPLC ELSD. Columna: Acquity UPLC BEH C18 1,7 um 2,1x50 mm de Waters, con termostato en el Acquity UPLC Column Manager a 60 ºC. Condiciones: MeCN+0,045 % TFA [eluyente A]; agua + 0,05 % TFA [eluyente B]. Procedimiento: Gradiente: 98 % B  2 % B durante 2,0 min. Flujo: 1,2 ml/min.
Detección: UV 214 nm y ELSD, y EM, tR se proporciona en min. 30
Procedimiento CL–F: Waters Acquity Binary, Solvent Manager, EM: Detector Waters SQ, DDS: Detector Acquity UPLC PDA, ELSD: Acquity UPLC ELSD. Columna: Acquity UPLC BEH C18 1,7 um 2,1x50 mm de Waters, con termostato en el Acquity UPLC Column Manager a 60 ºC. Condiciones: MeCN+0,045 % de ácido fórmico [eluyente A]; agua + 0,05 % de ácido fórmico [eluyente B]. Procedimiento: Gradiente: 98 % B  2 % B durante 2,0 min. Flujo: 1,0 ml/min. 35
Detección: UV 214 nm y ELSD, y EM, tR se proporciona en min.
Procedimiento CL–F1: Waters Acquity Binary, Solvent Manager, EM: Detector Waters SQ, DDS: Detector Acquity UPLC PDA, ELSD: Acquity UPLC ELSD. Columna: ACQUITY UPLC HSS T3 C18 1,8um 2,1x50 mm de Waters, con termostato en el Acquity UPLC Column Manager a 60 ºC. Condiciones: MeCN+0,045 % de ácido fórmico [eluyente A]; agua + 0,05 % de ácido fórmico [eluyente B]. Procedimiento: Gradiente: 98 % B  2 % B durante 2,0 min. Flujo: 40
1,0 ml/min.
Detección: UV 214nm y ELSD, y EM, tR se proporciona en min.
Procedimientos CL–G y CL–H: sistema Dionex ultimate 3000, EM: Thermo EMQ EM, DDS: Dionex 3000 Ultimate, ELSD: PolymerLab ELS 2100, Columna: Accucore C18 2,6 µm 2,1x50 mm, con termostato en compartimiento de columna TCC–3000 a 40 ºC. Condiciones: MeCN [eluyente A]; agua + 0,05 % NH4OH + 2 % MeCN [eluyente B]. 5 Procedimiento: Gradiente: 95 % B  5 % B durante 1,2 min (CL–G) o 2 min (CL–H). Flujo: 1,2 ml/min.
Detección: UV 214 nm y ELSD, y EM, tR se proporciona en min.
HPCL preparativa con condiciones básicas
Procedimiento CL–D: Columna: Waters XBridge (10 µm, 75 x 30 mm). Condiciones: MeCN [eluyente A]; agua + 0,5 % NH4OH (25 % ac.) [eluyente B]; Gradiente véase la Tabla 1 (flujo: 75 ml/min), el porcentaje de partida del 10 Eluyente A (x) se determina dependiendo de la polaridad del compuesto para purificar. Detección: UV/Vis + EM
Tabla 1
t (min)
0 0,01 4,0 6,0 6,2 6,6
Eluyente A (%)
x x 95 95 x x
Eluyente B (%)
100-x 100-x 5 5 100-x 100-x
HPCL Preparativa con condiciones ácidas
Procedimiento CL–E: Columna: Waters Atlantis T3 (10 µm, 75 x 30 mm). Condiciones: MeCN [eluyente A]; agua + 0,5 % de ácido fórmico [eluyente B]; Gradiente véase Tabla 2 (flujo: 75 ml/min), el porcentaje de partida del Eluyente 15 A (x) se determina dependiendo de la polaridad del compuesto para purificar. Detección: UV/Vis + EM
Tabla 2
t (min)
0 0,01 4,0 6,0 6,2 6,6
Eluyente A (%)
x x 95 95 x x
Eluyente B (%)
100-x 100-x 5 5 100-x 100-x
Condiciones de HPCL preparativa y analítica quiral
Procedimiento CL–K: Bomba Binaria, Dionex HPG–3200SD, Automuestreador: Dionex WPS–3000, Compartimiento de columna: Dionex TCC–3200, Detector de diodos en serie: Dionex DDS–3000, Desgasificador: 20 Dionex SRD–3400, Columna: ChiralPak AD–H 250 x 4,6 mm ID, 5 µm. Condiciones: Isocráticas, Eluyente (heptano / EtOH / DIPEA 80:20:0,5); flujo: 0,8 ml/min. Detección: UV/Vis
Procedimiento CL–L: Bomba Binaria, Dionex HPG–3200SD, Automuestreador: Dionex WPS–3000, Compartimiento de columna: Dionex TCC–3200, Detector de diodos en serie: Dionex DDS–3000, Desgasificador: Dionex SRD–3400, Columna: Columna: ChiralPak IA–H 250 x 20 mm ID, 5 µm. Condiciones: Isocráticas, Eluyente 25 (EtOH / MeCN / DIPEA 90:10:0,1); flujo: 1 ml/min. Detección: UV/Vis
Abreviaturas (como se han utilizado anteriormente y en los sucesivo en el presente documento):
AcOH ácido acético
ac. acuoso
Ar argón 30
BINAP 2,2'–bis(difenilfosfino)–1,1'–binaftilo racémico
BSA albúmina sérica bovina
DABCO 1,4–diazabiciclo[2,2.2]octano
DCC N,N’–diciclohexilcarbodiimida
DCE 1,2–dicloroetano 35
DCM diclorometano
desion. desionizada
DIPEA diisopropil–etilamina, base de Hünig, etil–diisopropilamina
dioxano 1,4–dioxano
DMAP 4–dimetilaminopiridina 40
DMF dimetilformamida
DMSO sulfóxido de dimetilo
eq. equivalente o equivalentes
Éter éter dietílico
EtOAc acetato de etilo 45
EtOH etanol
g gramo o gramos
h hora u horas
HATU hexafluorofosfato de 2–(7–aza–1H–benzotriazol–1–il)–1,1,3,3–tetrametiluronio
HPLC cromatografía líquida de alto rendimiento 5
HV condiciones de alto vacío
CL-EM cromatografía líquida – espectrometría de masas
MeCN acetonitrilo
MeI yoduro de metilo
MeOH metanol 10
mg miligramo(s)
mL mililitro(s)
mmol milimole(s)
min minuto(s)
N normalidad de una solución 15
EM espectroscopia de masas
NaBH(OAc)3 triacetoxiborohidruro de sodio
NaOAc acetato de sodio
RMN espectroscopia de resonancia magnética nuclear
OAc acetato 20
Pd2(dba)3 tris(dibencilidenacetona)dipaladio(0)
prep. preparativa
rac racémico
TA temperatura ambiente
s segundo(s) 25
sat. saturado
sol. solución
T temperatura
TBME terc–butil metil éter
TEA trietilamina 30
TFA ácido trifluoroacético
TFAA anhídrido del ácido trifluoroacético
THF tetrahidrofurano
tR tiempo de retención
X–Phos 2–diciclohexilfosfino–2′,4′,6′–triisopropilbifenilo 35
Ejemplo 1:
N–Bencil–2–(2–ciclopropilmetil–1,2,3,4–tetrahidro–isoquinolin–5–il)–N–(2–dimetilamino–etil)–acetamida
A una solución de ácido (2–ciclopropilmetil–1,2,3,4–tetrahidro–isoquinolin–5–il)–acético Precursor A1 (44 mg, 0,143 mmol), N–bencil–N’,N’–dimetiletan–1,2–diamina Amina 7 (30,7 mg, 0,172 mmol) y HATU (55 mg, 0,145 mmol) en 1 ml de DCM enfriado hasta 0 ºC se le añade DIPEA (22,7 mg, 0,145 mmol). La mezcla de reacción se deja en 40 agitación a TA durante 1 h. Se añade agua y la fase orgánica resultante se lava con sol. ac. de NaHCO3 sat. y salmuera y después se seca sobre MgSO4, se filtra y evapora a presión reducida. El residuo en bruto se purifica por HPLC prep. (Procedimiento D) para proporcionar el compuesto del título en forma de un sólido de color amarillo. CL–C: tR = 0,55 min; [M+H]+ = 406,4; RMN–1H (CDCl3), 60:40 mezcla de dos rotámeros, δ: 7,38 (m, 1 H), 7,31 (m, 3 H), 7,20 (d, J = 7,1 Hz, 1 H), 7,12 (m, 1 H), 7,05 (m, 1 H), 6,98 (d, J = 7,4 Hz, 1 H), 4,69 (s, 0,8 H), 4,55 (s, 1,2 H), 3,75 45 (m, 2,8 H), 3,63 (s, 1,2 H), 3,55 (t, J = 6,8 Hz, 1,2 H), 3,31 (t, J = 7,2 Hz, 0,8 H), 2,88 (m, 0,8 H), 2,83 (m, 2 H), 2,68 (m, 1,2 H), 2,53 (t, J = 6,9 Hz, 1,2 H), 2,44 (m, 2 H), 2,37 (t, J = 7,3 Hz, 0,8 H), 2,27 (m, 3,6 H), 2,19 (s, 2,4 H), 0,99 (m, 1 H), 0,59 (m, 2 H), 0,20 (m, 2 H)
Los Ejemplos 2–7 enumerados en la Tabla 3 se preparan aplicando el procedimiento descrito para el Ejemplo 1 usando el correspondiente Precursor y Amina respectivamente. 50
Tabla 3: Ejemplos 2–7
Ejemplo
Compuesto tR [min] (CL-C) Datos de EM m/z [M+H]+
2
2-(2-Ciclopropilmetil-1,2,3,4-tetrahidro-isoquinolin-5-il)-N-(2-dimetilamino-etil)-N-fenetil-acetamida 0,58 420,4
3
N-Bencil-2-(2-ciclopropilmetil-1,2,3,4-tetrahidro-isoquinolin-5-il)-N-(2-pirrolidin-1-il-etil)-acetamida 0,56 432,4
(continuación)
Ejemplo
Compuesto tR [min] (CL-C) Datos de EM m/z [M+H]+
4
rac-N-Bencil-2-(2-ciclopropilmetil-1,2,3,4-tetrahidro-isoquinolin-5-il)-N-[2-(1-metil-pirrolidin-2-il)-etil]-acetamida 0,58 446,4
5
2-(2-Ciclopropilmetil--1,2,3,4-tetrahidro-isoquinolin-5-il)-N-(2-dimetilamino-etil)-N-(3-trifluorometil-piridin-2-ilmetil)-acetamida 0,56 475,4
6
2-(2-Ciclopropilmetil-1,2,3,4-tetrahidro-isoquinolin-5-il)-N-(2-dimetilamino-etil)-N-(2-trifluorometil-bencil)-acetamida 0,63 474,4
7
2-(2-Ciclopropilmetil-1,2,3,4-tetrahidro-isoquinolin-5-il)-N-(2-pirrolidin-1-il-etil)-N-(2-trifluorometil-bencil)-acetamida 0,65 500,4
Ejemplo 8:
Éster terc-butílico del ácido 5–({[bencil–(2–dimetilamino–etil)–carbamoil]–metil}–amino)–3,4–dihidro–1H–isoquinolin–2–carboxílico
A una solución de éster terc-butílico del ácido 5–(carboximetil–amino)–3,4–dihidro–1H–isoquinolin–2–carboxílico 5 Precursor B1 (1,4 g, 4,57 mmol), N–bencil–N’,N’–dimetiletan–1,2–diamina Amina 7 (0,81 g, 4,57 mmol) y HATU (2,09 g, 5,49 mmol) en 15 ml de DCM enfriado hasta 0 ºC se le añade DIPEA (1,18 g, 9,14 mmol). La mezcla de reacción se deja en agitación a TA durante 1 h. Se añade agua y la fase orgánica resultante se lava con sol. ac. de NaHCO3 sat. y salmuera y después se seca sobre MgSO4, se filtra y evapora a presión reducida. La cromatografía ultrarrápida sobre gel de sílice (Eluyente: EtOAc 100 % después EtOAc/MeOH 80:20) proporciona el compuesto del 10 título en forma de un aceite de color amarillo.
CL–B: tR = 0,72 min; [M+H]+ = 467,1
Los Ejemplos 9 – 65, 90, 211–251, 295–308 y 315 enumerados en la Tabla 4 se preparan aplicando el procedimiento descrito para el Ejemplo 8 usando el correspondiente Precursor y Amina respectivamente.
15
Ejemplos 211a
(S)– o (R)–2–((2–(Ciclopropilmetil)–1–metil–1,2,3,4–tetrahidroisoquinolin–5–il)amino)–N–(2–(dimetilamino)etil)–N–(2–(trifluorometil)bencil)acetamida
CL–K: tR = 6,95 min, 1H RMN (400 MHz, DMSO, 2:1 mezcla de rotámeros) δ: 7,76 (m, 1 H), 7,65 (m, 1 H), 7,50 (m, 1 H), 7,35 (m, 1 H), 6,99 (m, 0,66 H), 6,90 (t, J = 7,8 Hz, 0,33 H), 6,42 (m, 1,66 H), 6,20 (m, 0,33 H), 4,96 (m, 1 H), 5 4,89 (s, 0,66 H), 4,79 (s, 1,33 H), 4,19 (m, 1,33 H), 3,86 (m, 1,66 H), 3,50 (m, 1,33 H), 3,41 (t, J = 6,7 Hz, 0,66 H), 3,03 (m, 1 H), 2,90 (m, 1 H), 2,23–2,49 (m, 5 H), 2,16 (m, 6 H), 1,21 (m, 3 H), 0,87 (m, 1 H), 0,47 (dd, J1 = 1,7 Hz, J2 = 8,0 Hz, 2 H), 0,10 (m, 2 H) ,
y Ejemplo 211b
(R)– o (S)–2–((2–(Ciclopropilmetil)–1–metil–1,2,3,4–tetrahidroisoquinolin–5–il)amino)–N–(2–10 (dimetilamino)etil)–N–(2–(trifluorometil)bencil)acetamida
CL–K: tR = 9,01 min; se obtienen usando condiciones de HPLC prep. quiral (CL–K) para el Ejemplo 211 racémico.
Precursor A1
Ácido 2–(2–(ciclopropilmetil)–1,2,3,4–tetrahidroisoquinolin–5–il)acético
A una solución de éster terc-butílico del ácido (2–ciclopropilmetil–1,2,3,4–tetrahidro–isoquinolin–5–il)–acético 15 Precursor A2 (0,34 g, 1,13 mmol) en 8 ml DCM se le añade TFA (0,97 ml, 12,6 mmol). La mezcla de reacción se deja en agitación a TA durante 24 h y se diluye con 1 ml de tolueno. Los disolventes se evaporan a presión reducida para proporcionar 0,276 g (99 %) del compuesto del título en forma de un sólido de color amarillo el cual se utiliza sin purificación adicional.
CL–A: tR = 0,48 min; [M+H]+ = 246,12 20
Precursor A2
Éster terc-butílico del ácido (2–ciclopropilmetil–1,2,3,4–tetrahidro–isoquinolin–5–il)–acético
Una solución de bromuro de 5–terc–butoxicarbonilmetil–2–ciclopropilmetil–isoquinolinio Precursor A3 (450 mg, 1,19 mmol) en 5 ml de MeOH y 0,5 ml de agua desion. enfriada hasta 0 ºC se trata en porciones con NaBH4 (60 mg, 1,59 mmol) durante 15 min. La mezcla de reacción se agita a 0 ºC durante 1 h y a TA durante 1 h. El disolvente se 25 evapora a presión reducida. El residuo se reparte entre 20 ml de DCM y 20 ml de NaHCO3 ac. sat. La fase acuosa se extrae dos veces con 10 ml de DCM. Las fases orgánicas combinadas se secan sobre MgSO4 y se evaporan a presión reducida. El residuo se seca en HV durante toda la noche para proporcionar 344 mg (96 %) del compuesto del título en forma de un aceite de color naranja. CL–A: tR = 0,69 min; [M+H]+ = 302,21
Precursor A3 30
Bromuro de 5–terc–Butoxicarbonilmetil–2–ciclopropilmetil–isoquinolinio
A una solución de éster terc-butílico del ácido isoquinolin–5–il–acético [Bioorg. and Med. Chem. Letters, 2011, 21, 1838–1843] (0,313 g, 1,29 mmol) en 2 ml de MeCN se le añade bromometil–ciclopropano (0,21 g, 1,56 mmol). La mezcla de reacción se calienta a reflujo durante 8 h. La mezcla se deja enfriar hasta TA y el disolvente se evapora a presión reducida. El residuo oleoso se tritura con 5 ml de éter. El sólido resultante se filtra sobre un embudo 35 sinterizado y después se lava con éter y se seca en HV. Esto proporciona 0,457 g (94 %) del compuesto del subtítulo en forma de un sólido de color amarillo claro. CL–A: tR = 0,69 min; [M+H]+ = 297,98
Precursor B1
Éster terc-butílico del ácido 5–(carboximetil–amino)–3,4–dihidro–1H–isoquinolin–2–carboxílico
A una solución de éster terc-butílico del ácido 5–(etoxicarbonilmetil–amino)–3,4–dihidro–1H–isoquinolin–2–40 carboxílico Precursor D1 (6,9 g, 20,8 mmol) en 150 ml de THF se le añade sol. ac.de LiOH 1M (125 ml, 125 mmol). La mezcla de reacción se deja en agitación a TA durante 2 h y se acidifica con sol. ac. de HCl 2N hasta pH=4. La fase ac. resultante se extrae dos veces con EtOAc. La fase orgánica combinada se lava con salmuera, se seca sobre MgSO4, se filtra y evapora a presión reducida para proporcionar 5,6 g (88 %) del compuesto del título en forma de un sólido de color blanco el cual se utiliza sin purificación adicional. 45
CL–B: tR = 0,78 min; [M+H]+ = 467,1; RMN–1H (d6–DMSO) δ: 11,52–13,03 (sa, 1 H), 6,98 (t, J = 7,8 Hz, 1 H), 6,43 (d, J = 7,6 Hz, 1 H), 6,25 (d, J = 7,9 Hz, 1 H), 4,42 (sa, 2 H), 3,83 (s, 2 H), 3,59 (t, J = 5,4 Hz, 2 H), 2,47 (t, J = 5,9 Hz, 2 H), 1,43 (s, 9 H).
Precursor B2 ácido (2–Propionil–1,2,3,4–tetrahidro–isoquinolin–5–ilamino)–acético CL–B: tR = 0,55 min; [M+H]+ = 263,2, Precursor B8 éster terc-butílico del ácido 5–(carboximetil–amino)–4,4–dimetil–3,4–dihidro–50
1H–isoquinolin–2–carboxílico CL–A: tR = 0,88 min; [M+H]+ = 335,2 y Precursor B18 ácido rac–[2–((1S*,2S*)–2–Fluoro–ciclopropanocarbonil)–1,2,3,4–tetrahidro–isoquinolin–5–ilamino]–acético CL–A: tR = 0,62 min; [M+H]+ = 293,2 se preparan aplicando el procedimiento descrito para el Precursor B1 a partir del Precursor C2, Precursor C8 y Precursor C18 respectivamente.
Precursor B3 5
Ácido (2–Ciclopropilmetil–1,2,3,4–tetrahidro–isoquinolin–5–ilamino)–acético
a) Bromuro de 5–amino–2–ciclopropilmetil–isoquinolinio
5–Aminoisoquinolina (6 g, 41,6 mmol) se suspende en 30 ml de MeCN y se añade bromometilciclopropano (5,6 g, 41,6 mmol). La mezcla de reacción se calienta a 85 ºC durante 2,5 h y después se agita a TA durante toda la noche. Después, se añade bromometilciclopropano (1 g, 7,4 mmol) y la mezcla se calienta a 85 ºC 10 durante 5 h. La mezcla se deja enfriar hasta TA y el sólido resultante se filtra sobre un embudo sinterizado y después se lava con éter y se seca en HV. Esto proporciona 10,58 g (91 %) del compuesto del subtítulo en forma de un sólido de color amarillo.
CL–A: tR = 0,49 min; [M]+ = 199,2 (Masa de catión)
b) 2–Ciclopropilmetil–1,2,3,4–tetrahidro–isoquinolin–5–ilamina 15
A una solución de bromuro de 5–amino–2–ciclopropilmetil–isoquinolinio (500 mg, 1,79 mmol) en una mezcla de 30 ml de MeOH y 2 ml de agua enfriada hasta 0 ºC se le añade en porciones NaBH4 (339 mg, 8,95 mmol) durante 10 min. La mezcla resultante se deja en agitación a 0 ºC durante 1 h y después a TA durante toda la noche. El disolvente se evapora a presión reducida. El residuo se reparte entre DCM y sol. ac. de NaHCO3 sat. La capa ac. resultante se extrae dos veces con DCM. Las fases orgánicas combinadas se secan sobre MgSO4, 20 se filtran y evaporan a presión reducida. Esto proporciona 316 mg (100 %) del compuesto del subtítulo en forma de una goma de color rojo que se utiliza sin purificación adicional.
CL–A: tR = 0,36 min; [M+H]+ = 203,2
c) Una solución de 2–ciclopropilmetil–1,2,3,4–tetrahidro–isoquinolin–5–ilamina (300 mg, 1,48 mmol) en 15 ml de MeOH se enfría hasta 0 ºC en un baño de hielo. Se añaden ácido glioxílico monohidratado (320 mg, 3,48 mmol), 25 TEA (299 mg, 2,97 mmol) seguido de NaBH3CN (103 mg, 1,63 mmol). La mezcla resultante se deja en agitación a 0 ºC durante 30 min después a TA durante 4 h. Se añade lentamente agua y los volátiles se retiran a presión reducida. El sólido en bruto se suspende en acetona, se somete a ultrasonidos, se tritura y después se filtra sobre un embudo sinterizado. El filtrado de acetona se evapora a presión reducida y se seca en HV para proporcionar 405 mg (100 %) del compuesto del título en forma de un sólido de color amarillo el cual se utiliza sin 30 purificación adicional.
CL–A: tR = 0,50 min; [M+H]+ = 261,3
Alternativamente a las etapas b) y c):
d) A una solución de bromuro de 5–amino–2–ciclopropilmetil–isoquinolinio (35 g, 0,125 mol) y ácido glioxílico monohidratado (13,8 g, 0,15 mol) en 500 ml de MeOH en una autoclave se le añade catalizador de Pearlman 35 (3,34 g, 6,27 mmol). La mezcla resultante se pone bajo 10 bar (0,1 MPa) de H2 y se deja en agitación a TA durante toda la noche. La mezcla en bruto de disolvente se filtra y el líquido filtrado se aclara con MeOH. La fase orgánica se evapora a presión reducida. El residuo se recristaliza a partir de TBME para proporcionar 32 g (100 %) del compuesto del título en forma de un sólido de color beige. Precursor B20 ácido ((2–(2–Metoxietil)–1,2,3,4–tetrahidroisoquinolin–5–il)amino)acético, CL–A: tR = 0,65 min; [M+H]+ = 265,4 se prepara aplicando el 40 procedimiento descrito para el Precursor B3 usando bromuro de 2–metoxietilo siguiendo los Etapas a) para proporcionar bromuro de 5–amino–2–(2–metoxietil) isoquinolin–2–io CL–A: tR = 0,44 min; [M]+ = 203,3 (Masa de catión) y después la etapa d). Precursor B21 ácido ((2–Propargil–1,2,3,4–tetrahidroisoquinolin–5–il)amino)acético, CL–A: tR = 0,45 min; [M+H]+ = 245,2 se prepara aplicando el procedimiento descrito para el Precursor B3 usando bromuro de propargilo siguiendo los Etapas a) para proporcionar bromuro de 5–amino–2–45 (prop–2–in–1–il)isoquinolin–2–io CL–A: tR = 0,41 min; [M]+ = 183,2 (Masa de catión) después la etapa b) para proporcionar 2–(prop–2–in–1–il)–1,2,3,4–tetrahidroisoquinolin–5–amina CL–A: tR = 0,28 min; [M+H]+ = 187,3 y después la etapa c).
Precursor B24
Ácido (2–Ciclopropilmetil–1–oxo–1,2,3,4–tetrahidro–isoquinolin–5–ilamino)–acético 50
A una solución de clorhidrato de 5–amino–2–ciclopropilmetil–3,4–dihidro–2H–isoquinolin–1–ona Precursor C24 (92mg, 0,425 mmol) en 3 ml de MeOH se le añade ácido glioxílico (12,6 mg, 0,17 mmol), NaBH3CN (32,1 mg, 0,51 mmol), AcOH (102 mg, 1,7 mmol) y NaOAc (70 mg, 0,851 mmol). La mezcla de reacción se deja en agitación a TA durante toda la noche. Después se añade ácido glioxílico (12,6 mg, 0,17 mmol) cada 2 horas, tres veces. Después se añade agua y los volátiles se retiran a presión reducida. El residuo en bruto (120 mg) se utiliza tal cual 55 en la siguiente etapa.
CL–A: tR = 0,64 min; [M+H]+ = 275,2
Precursor B10
Ácido rac–2–((2–(Ciclopropilmetil)–1–metil–1,2,3,4–tetrahidroisoquinolin–5–il)amino)acético
a) rac–2–(Ciclopropilmetil)–1–metil–1,2–dihidroisoquinolin–5–amina
A una solución del bromuro de 5–amino–2–ciclopropilmetil–isoquinolinio mencionado anteriormente (500 mg, 2,38 mmol) en 5 ml de THF enfriado hasta 0 ºC se le añade sol. de MeMgCl 3M en THF (1,5 ml, 4,5 mmol). La solución marrón resultante se deja calentar hasta TA y se agita a esta temperatura durante 2 h. Después, la 5 solución se vierte sobre sol. ac. de NH4Cl sat. y la fase ac. resultante se extrae tres veces con éter. La fase orgánica combinada se seca sobre MgSO4 y el disolvente se retira a presión reducida. Esto proporciona 410 mg (80 %) de un aceite de color naranja en bruto el cual se utiliza sin purificación adicional en la siguiente etapa.
CL–A: tR = 0,48 min; [M+H]+ = 215,1
b) rac–2–(Ciclopropilmetil)–1–metil–1,2,3,4–tetrahidroisoquinolin–5–amina 10
Una solución de la rac–2–(ciclopropilmetil)–1–metil–1,2–dihidroisoquinolin–5–amina antes mencionada (410 mg, 1,53 mmol) en 6 ml de MeOH se enfría hasta 0 ºC y se añade NaBH4 (64 mg, 1,68 mmol). La suspensión resultante se deja en agitación a 0 ºC durante 30 min. Los disolventes se retiran a presión reducida y el residuo se reparte entre sol. ac. de NaHCO3 sat. y DCM. La fase ac. resultante se extrae dos veces con DCM. La fase orgánica combinada se seca sobre MgSO4 y el disolvente es eliminado a presión reducida. Esto proporciona 15 cuantitativamente 354 mg del compuesto del subtítulo en forma de un aceite de color marrón claro el cual se utiliza tal cual en la siguiente etapa.
CL–A: tR = 0,43 min; [M+H]+ = 217,1
c) Una solución de rac–2–(ciclopropilmetil)–1–metil–1,2,3,4–tetrahidroisoquinolin–5–amina (354 mg, 1,46 mmol) en 10 ml de MeOH se enfría hasta 0 ºC en un baño de hielo. Se añaden ácido glioxílico monohidratado (268 mg, 20 2,91 mmol), TEA (295 mg, 2,91 mmol) seguido de NaBH3CN (229 mg, 3,64 mmol). La mezcla resultante se deja en agitación a 0 ºC durante 1 h después a TA durante 2 h. Se añade agua lentamente y los volátiles se retiran a presión reducida. El sólido en bruto se suspende en acetona, se somete a ultrasonidos y se tritura y después se filtra sobre un embudo sinterizado. La evaporación de la solución de acetona proporciona 554 mg del compuesto del título en forma de un sólido de color amarillo el cual se utiliza sin purificación adicional. 25
CL–A: tR = 0,53 min; [M+H]+ = 275,1
Precursor B11
Ácido rac–2–((2–(Ciclopropilmetil)–3–metil–1,2,3,4–tetrahidroisoquinolin–5–il)amino)acético
a) rac–2–(ciclopropilmetil)–3–metil–5–nitro–1,2,3,4–tetrahidroisoquinolina
A una solución de rac–3–metil–5–nitro–1,2,3,4–tetrahidroisoquinolina (624 mg, 3,18 mmol) en 8 ml de DCM se 30 añaden carboxaldehído de ciclopropano (245 mg, 3,5 mmol) y DIPEA (617 mg, 4,77 mmol) y la mezcla de reacción se agita a TA durante 1 h. Después se añade NaBH(OAc)3 (1011 mg, 4,77 mmol) y la mezcla resultante se deja en agitación a TA durante 1 h. La mezcla se diluye con agua y DCM. La fase ac. resultante se extrae dos veces con DCM. La fase orgánica combinada se lava con salmuera y se seca sobre MgSO4. El disolvente se evapora a presión reducida para proporcionar 708 mg (90 %) del compuesto del subtítulo en forma de un aceite 35 de color marrón el cual se utiliza tal cual en la siguiente etapa.
CL–A: tR = 0,56 min; [M+H]+ = 247,1
b) rac–2–(Ciclopropilmetil)–3–metil–1,2,3,4–tetrahidroisoquinolin–5–amina
A una solución desgasificada de rac–2–(ciclopropilmetil)–3–metil–5–nitro–1,2,3,4–tetrahidroisoquinolina (705 mg, 2,66 mmol) en 50 ml de MeOH se le añade mezcla de Pd/C 10 % (70 mg, 0,066 mmol) y la suspensión bien 40 agitada se coloca bajo una presión atmosférica de H2 durante 3 h. La mezcla se filtra sobre Celite y se lava tres veces con MeOH. El disolvente se retira a presión reducida. La cromatografía Ultrarrápida sobre gel de sílice (Eluyente: DCM/MeOH 100:0 hasta 90:10) proporciona 483 mg (84 %) del compuesto del subtítulo en forma de un aceite de color amarillo.
CL–A: tR = 0,42 min; [M+H]+ = 217,3 45
c) Una solución de rac–2–(ciclopropilmetil)–3–metil–1,2,3,4–tetrahidroisoquinolin–5–amina (483 mg, 1,92 mmol) en 10 ml de MeOH se enfría hasta 0 ºC en un baño de hielo. Se añaden ácido glioxílico monohidratado (353 mg, 3,84 mmol), TEA (389 mg, 3,84 mmol) seguido de NaBH3CN (302 mg, 4,8 mmol). La mezcla resultante se deja en agitación a 0 ºC durante 30 min después a TA durante 2,5 h. Se añade agua lentamente y los volátiles se retiran a presión reducida. El sólido en bruto se suspende en acetona, se somete a ultrasonidos y se tritura y 50 después se filtra sobre un embudo sinterizado. El líquido filtrado de acetona se evapora a presión reducida para proporcionar 410 mg (78 %) del compuesto del título en forma de un aceite de color amarillo el cual se utiliza sin purificación adicional.
CL–A: tR = 0,52 min; [M+H]+ = 275,2
Precursor B19 55
Ácido ((2–(Ciclopropilmetil)–7–(trifluormetil)–1,2,3,4–tetrahidroisoquinolin–5–il)amino)acético
a) 2–(Ciclopropilmetil)–5–nitro–7–(trifluormetil)–1,2,3,4–tetrahidroisoquinolina
A una solución de clorhidrato de 7–(trifluormetil)–1,2,3,4–tetrahidro–5–nitroisoquinolina (300 mg, 1,06 mmol) en 3 ml de DCM a TA se añaden ciclopropancarboxaldehído (0,095 ml, 1,27 mmol) y DIPEA (0,273 ml, 1,59 mmol). La mezcla de reacción se agita durante 1 h después se añade NaBH(OAc)3 (337 mg, 1,59 mmol). La mezcla de reacción se deja en agitación durante 2 h a TA y se diluye con agua y DCM. La fase ac. resultante se extrae dos veces con DCM. La fase orgánica combinada se lava con salmuera y se seca sobre MgSO4. El disolvente se 5 evapora a presión reducida para proporcionar cuantitativamente 331 mg del compuesto del subtítulo en forma de un aceite de color marrón el cual se utiliza tal cual en la siguiente etapa.
CL–A: tR = 0,65 min; [M+H]+ = 301,5
b) 2–(Ciclopropilmetil)–7–(trifluormetil)–1,2,3,4–tetrahidroisoquinolin–5–amina
A una solución desgasificada de 2–(ciclopropilmetil)–5–nitro–7–(trifluormetil) –1,2,3,4–tetrahidroisoquinolina 10 (319 mg, 1,06 mmol) en 30 ml de MeOH se le añade mezcla de Pd/C al 10 % (32 mg) y la suspensión bien agitada se coloca a presión atmosférica de H2 durante 5 h. La mezcla se filtra sobre Celite y se lava tres veces con MeOH. El disolvente se retira a presión reducida para proporcionar cuantitativamente 289 mg del compuesto del subtítulo en bruto en forma de un sólido de color marrón el cual se utiliza tal cual en la siguiente etapa.
CL–A: tR = 0,61 min; [M+H]+ = 217,2 15
c) Una solución de 2–(ciclopropilmetil)–7–(trifluormetil)–1,2,3,4–tetrahidroisoquinolin–5–amina (285 mg, 0,84 mmol) en 5 ml de MeOH se enfría hasta 0 ºC en un baño de hielo. Se añaden ácido glioxílico monohidratado (332 mg, 3,61 mmol), TEA (171 mg, 1,69 mmol) seguido de NaBH3CN (151 mg, 2,4 mmol). La mezcla resultante se deja en agitación a 0 ºC durante 30 min después a TA durante 2 h. Se añaden ácido glioxílico monohidratado (100 mg) y NaBH3CN (30 mg) y la mezcla resultante se deja en agitación a TA durante 20 4 h. Se añade ácido glioxílico monohidratado (50 mg) y la mezcla resultante se deja en agitación a TA durante 2 h. Se añade agua lentamente y los volátiles se retiran a presión reducida. El sólido en bruto se suspende en acetona, se somete a ultrasonidos y se tritura y después se filtra sobre un embudo sinterizado. El líquido filtrado de acetona se evapora a presión reducida para proporcionar 664 mg del compuesto del título en bruto en forma de un aceite de color naranja el cual se utiliza sin purificación adicional en la siguiente etapa. 25
CL–A: tR = 0,61 min; [M+H]+ = 329,3
Precursor B25
Ácido (2–((Benciloxi)carbonil)–1,2,3,4–tetrahidroisoquinolin–5–il) aminoacético
A una solución de éster bencílico del ácido 5–amino–3,4–dihidroisoquinolina–2(1H)–carboxílico [J. Med. Chem. 1990, 33(2), 596–600] (517 mg, 1,1 mmol) en 5 ml de MeOH enfriada hasta 0 ºC se le añade ácido glioxílico 50 % en 30 sol. de agua (0,151 ml, 1,1 mmol) después NaBH3CN (104 mg, 1,65 mmol) y la mezcla de reacción resultante se deja en agitación a TA durante 1 h. Después se vierte en agua y la fase ac. resultante se extrae tres veces con DCM. La fase orgánica combinada se lava con salmuera, se seca sobre MgSO4, se filtra y se concentra a presión reducida para proporcionar el compuesto del título en forma de un aceite de color amarillo.
CL–A: tR = 0,81 min; [M+H]+ = 381,1 35
Precursor D1
Éster terc-butílico del ácido 5–(Etoxicarbonilmetil–amino)–3,4–dihidro–1H–isoquinolin–2–carboxílico
A una solución de éster terc-butílico del ácido 5–amino–3,4–dihidro–1H–isoquinolin–2–carboxílico (6 g, 0,0242 mol) en 60 ml de MeCN se le añade DIPEA (3,07 g, 24,2 mmol). La mezcla se agita durante 10 min a TA y después se le añade etilbromoacetato (4,04 g, 24,2 mmol). La reacción se agita durante 6 h a reflujo. Después del enfriamiento, la 40 mezcla se vierte en agua y la fase ac. resultante se extrae dos veces con DCM. La fase orgánica combinada se lava con sol. ac. de NaHCO3 sat. y salmuera y después se seca sobre MgSO4, se filtra y se evapora a presión reducida. La cromatografía Ultrarrápida sobre gel de sílice (gradiente de EtOAc/heptano de 5:95 a 40:60) proporciona 6,9 g (86 %) del compuesto del título en forma de un aceite de color amarillo claro.
CL–B: tR = 0,96 min; [M+H]+ = 335,1; RMN–1H (d6–DMSO) δ: 7,12 (d, J = 7,5 Hz, J = 8,0 Hz , 1 H), 6,60 (d, J = 45 7,5 Hz, 1 H), 6,41 (d, J = 8,0 Hz, 1 H), 4,57 (s, 2 H), 4,28 (c, J = 7,1 Hz, 2 H), 3,95 (s, 2 H), 3,74 (t, J = 5,9 Hz, 2 H), 2,62 (t, J = 5,9 Hz, 2 H), 1,50 (s, 9 H), 1,33 (t, J = 7,1 Hz, 3 H)
Precursor C8
Éster terc-butílico del ácido 5–(etoxicarbonilmetil–amino)–4,4–dimetil–3,4–dihidro–1H–isoquinolin–2–carboxílico CL–A: tR = 1,00 min; [M+H]+ = 363,2 se prepara aplicando el procedimiento descrito para el Precursor 50 D1 a partir del éster terc-butílico del ácido 5–amino–4,4–dimetil–3,4–dihidroisoquinolina –2(1H)–carboxílico disponible en el mercado.
Precursor C2
Éster etílico del ácido (2–Propionil–1,2,3,4–tetrahidro–isoquinolin–5–ilamino)–acético
a) 1–(5–Bromo–3,4–dihidro–1H–isoquinolin–2–il)–propan–1–ona
A una solución de 5–bromo–1,2,3,4–tetrahidroisoquinolina [J. Med. Chem., 2012, 55(17), 7746 – 7758] (8,4 g, 39,4 mmol) en 250 ml de DCM se le añade TEA (3,98 g, 39,4 mmol). La solución resultante se deja en agitación durante 10 min a TA. Se añade por goteo cloruro de propionilo (3,62 g, 39,4 mmol) y la solución resultante se deja en agitación a TA durante 1,5 h. Después, la mezcla se vierte en agua. Las fases se separan y la fase 5 orgánica se lava con sol. ac. de NaHCO3 sat. y salmuera y después se seca sobre MgSO4, se filtra y el disolvente se retira a presión reducida. La cromatografía Ultrarrápida sobre gel de sílice (Eluyente: EtOAc/heptano/DCM 1:5:5) proporciona 7,15 g (68 %) del compuesto del subtítulo en forma de un aceite de color naranja claro.
CL–B: tR = 0,80 min; [M+H]+ = 267,9 10
b) Una mezcla de 1–(5–bromo–3,4–dihidro–1H–isoquinolin–2–il)–propan–1–ona (4 g, 13,4 mmol), clorhidrato de éster de glicina (2,5 g 16,1 mmol), Cs2CO3 (10,5 g, 32,2 mmol), rac–BINAP (0,67 g, 1,08 mmol) y Pd2(dba)3 (0,49 g, 0,54 mmol) en 80 ml de tolueno se agita a 90 ºC durante 24 h y después a 100 ºC durante 29 h. Después de enfriamiento el disolvente se retira a presión reducida. El residuo es absorbido en EtOAc. Se añaden agua y sol. ac. de NaHCO3 sat. y las fases se separan. La fase ac. resultante se extrae dos veces con EtOAc. La fase 15 orgánica combinada se lava con agua y salmuera y después se seca sobre Na2SO4, se filtra y se evapora a presión reducida. La cromatografía Ultrarrápida sobre gel de sílice (gradiente de EtOAc/DCM/heptano 4:5:5 a 5:5:5) proporciona 1,8 g (46 %) del compuesto del título en forma de un aceite de color naranja amarillento.
CL–B: tR = 0,96 min; [M+H]+ = 335,1; 1H RMN (d6–DMSO) δ: 7,12 (d, J = 7,5 Hz, J = 8,0 Hz , 1 H), 6,60 (d, J = 7,5 Hz, 1 H), 6,41 (d, J = 8,0 Hz, 1 H), 4,57 (s, 2 H), 4,28 (c, J = 7,1 Hz, 2 H), 3,95 (s, 2 H), 3,74 (t, J = 5,9 Hz, 2 20 H), 2,62 (t, J = 5,9 Hz, 2 H), 1,50 (s, 9 H), 1,33 (t, J = 7,1 Hz, 3 H)
Precursor C24
Clorhidrato de 5–amino–2–ciclopropilmetil–3,4–dihidro–2H–isoquinolin–1–ona
a) 5–Bromo–2–ciclopropilmetil–3,4–dihidro–2H–isoquinolin–1–ona
A una solución de 5–bromo–1,2,3,4–tetrahidroisoquinolin–1–ona [CASn.º : 1109230–25–2] (500 mg, 2,21 mmol) en 25 20 ml de DMF enfriada hasta 0 ºC se le añade dispersión al 60 % de NaH en aceite mineral (79,6 mg, 3,32 mmol). Después del cese de la evolución de gas se añade bromometilciclopropano (299 mg, 2,21 mmol) y la suspensión resultante se deja en agitación durante toda la noche a TA. Después, se añaden otra dispersión de NaH al 60 % en aceite mineral (79,6 mg, 3,32 mmol) y bromometilciclopropano (299 mg, 2,21 mmol) y la mezcla se deja en agitación a TA durante 3 h. La mezcla se filtra y el sólido remanente se aclara con DMF. La DMF se retira a presión reducida y 30 HV. La purificación del residuo en bruto por (Procedimiento D) proporciona 209 mg (34 %) del compuesto del subtítulo en forma de un sólido de color amarillo. CL–A: tR = 0,86 min; [M+H]+ = 282,0
b) Éster terc-butílico del ácido (2–ciclopropilmetil–1–oxo–1,2,3,4–tetrahidro–isoquinolin–5–il)–carbámico
A una solución de 5–bromo–2–ciclopropilmetil–3,4–dihidro–2H–isoquinolin–1–ona (30 mg, 0,107 mmol) en 4 ml de dioxano se le añaden terc–butil carbamato (12,5 mg, 0,107 mmol), Pd2(dba)3 (7,4 mg, 0,00803 mmol), X–Phos 35 (7,7 mg, 0,0161 mmol) y terc–butóxido de sodio (15,4 mg, 0,161 mmol). La mezcla de reacción resultante se deja calentar a 100 ºC durante 3 h. Después del enfriamiento, la mezcla se diluye en DCM y la fase orgánica resultante se lava dos veces con agua, se seca sobre MgSO4, se filtra y se evapora. La purificación del residuo por HPLC preparativa (Procedimiento D) proporciona 23 mg (68 %) del compuesto del subtítulo en forma de un sólido de color amarillo. CL–A: tR = 0,83 min; [M+H]+ = 317,2 40
c) A una solución de éster terc-butílico del ácido (2–ciclopropilmetil–1–oxo–1,2,3,4–tetrahidro–isoquinolin–5–il)–carbámico (23 mg, 0,0727 mmol, 1 eq) en 3 ml de MeOH se le añade sol. de HCL 1,25M en MeOH (0,23 ml, 0,291 mmol) a 0 ºC. La mezcla de reacción se agita durante toda la noche a 50 ºC. El disolvente se retira a presión reducida para proporcionar cuantitativamente el compuesto del título en forma de un sólido de color amarillo claro.
CL–A: tR = 0,53 min; [M+H]+ = 217,2 45
Ejemplo 70:
rac–N–Bencil–2–(2–ciclopropilmetil–1,2,3,4–tetrahidro–isoquinolin–5–ilamino)–N–(1,1–dioxo–tetrahidro–1l6–tiofen–3–il)–acetamida
A una solución de ácido (2–ciclopropilmetil–1,2,3,4–tetrahidro–isoquinolin–5–ilamino)–acético en bruto Precursor B3 (preparado a partir del Precursor C3 según lo descrito más adelante) (100 mg, 0,297 mmol), N–bencil–N–(1,1–50 dioxidotetrahidrotien–3–il)amina la Amina 31 (78 g, 0,297 mmol) en 2 ml de DMF se le añaden HATU (136 mg, 0,357 mmol) y DIPEA (94,2 mg, 0,743 mmol). La mezcla de reacción se deja en agitación a TA durante 1 h. Se añade agua y la fase ac. se extrae dos veces con DCM. La fase orgánica resultante se lava con sol. ac. de NaHCO3 sat. y salmuera y después se seca sobre MgSO4, se filtra y se evapora a presión reducida. El residuo en bruto se purifica por HPLC prep. (Procedimiento E) para proporcionar el compuesto del título en forma de un sólido de color 55 amarillo.
CL–A: tR = 0,68 min; [M+H]+ = 468,0; RMN–1H (d6–DMSO) T = 80 ºC δ: 9,63 (m, 1 H), 7,38 (m, 2 H), 7,30 (m, 3 H), 7,11 (m, 1 H), 6,52 (m, 2 H), 4,74 (m, 3 H), 4,48 (m, 1 H), 4,32 (m, 1 H), 4,09 (m, 2 H), 3,84 (m, 1 H), 3,41 (m, 1 H), 3,31 (m, 1 H), 3,00–3,16 (m, 5 H), 2,83 (m, 2 H), 2,31 (m, 2 H), 1,20 (m, 1 H), 0,72 (m, 2 H), 0,45 (m, 2 H).
Clorhidrato de rac–N–Bencil–2–(2–ciclopropilmetil–1,2,3,4–tetrahidro–isoquinolin–5–ilamino)–N–(1,1–dioxo–tetrahidro–1l6–tiofen–3–il)–acetamida 5
El ejemplo 70 puro se disuelve en EtOH. Después se añade sol. de HCl 1,25M en EtOH (2 eq.) y la sol. resultante se deja en agitación a TA durante 10 min. Los volátiles después se eliminan a presión reducida y el clorhidrato en bruto resultante se seca en HV para proporcionar el compuesto del título.
Los Ejemplos 66–69 / 71–72 / 74–89 / 91 / 252–294 / 309–314 / 575–577 enumerados en la Tabla 5 se preparan aplicando el procedimiento descrito para el Ejemplo 70 usando los correspondientes Precursor y Amina 10 respectivamente.
Tabla 5: Ejemplos 66–69 / 71–72 / 74–89 / 91 / 252–294 / 309–314 / 575–577
Ejemplo N.º
Nombre del ejemplo tR [min] (CL-C) Datos de EM m/z [M+H]+
66
N-(2-Cloro-bencil)-2-(2-ciclopropilmetil-1,2,3,4-tetrahidro-isoquinolin-5-ilamino)-N-etil-acetamida 0,89 412,4
67
N-Bencil-N-(2-ciano-etil)-2-(2-ciclopropilmetil-1,2,3,4-tetrahidro-isoquinolin-5-ilamino)-acetamida 0,75 403,4
68
3-{Bencil-[2-(2-ciclopropilmetil-1,2,3,4-tetrahidro-isoquinolin-5-ilamino)-acetil]-amino}-propionamida 0,65 421,4
69
N-Ciclopropil-2-(2-ciclopropilmetil-1,2,3,4-tetrahidro-isoquinolin-5-ilamino)-N-(2,3-dimetilbencil)-acetamida 0,95 418,4
71
Éster etílico del ácido {Bencil-[2-(2-ciclopropilmetil-1,2,3,4-tetrahidro-isoquinolin-5-ilamino)-acetil]-amino}-acético 0,84 436,4
72
N-(2-Ciano-etil)-2-(2-ciclopropilmetil-1,2,3,4-tetrahidro-isoquinolin-5-ilamino)-N-(2-trifluorometilbencil)-acetamida 0,85 471,4
74
2-(2-Ciclopropilmetil-1,2,3,4-tetrahidro-isoquinolin-5-ilamino)-N-(tetrahidro-piran-4-il)-N-(2-trifluorometilbencil)-acetamida 0,89 502,4
75
N-Bencil-2-(2-ciclopropilmetil-1,2,3,4-tetrahidro-isoquinolin-5-ilamino)-N-[2-(4-fluoro-fenil)-etil]-acetamida 0,99 472,4
76
2-(2-Ciclopropilmetil-1,2,3,4-tetrahidro-isoquinolin-5-ilamino)-N-(2-dimetilamino-etil)-N-(2-trifluorometilbencil)-acetamida 0,65 489,4
77
2-(2-Ciclopropilmetil-1,2,3,4-tetrahidro-isoquinolin-5-ilamino)-N-(4-metil-tiazol-2-ilmetil)-N-(2-trifluorometil-bencil)-acetamida 0,95 529,3
78
2-(2-Ciclopropilmetil-1,2,3,4-tetrahidro-isoquinolin-5-ilamino)-N-(2-oxo-2,3-dihidro-piridin-4-ilmetil)-N-(2-trifluorometil-bencil)-acetamida 0,76 525,4
79
2-(2-Ciclopropilmetil-1,2,3,4-tetrahidro-isoquinolin-5-ilamino)-N-[2-(2-oxo-imidazolidin-1-il)-etil]-N-(2-trifluorometil-bencil)-acetamida 0,78 530,4
80
rac-2-(2-Ciclopropilmetil-1,2,3,4-tetrahidro-isoquinolin-5-ilamino)-N-[1-(1-etil-1H-pyrazol-3-il)-etil]-N-(2-trifluorometil-bencil)-acetamida 0,97 540,4
(continuación)
Ejemplo N.º
Nombre del ejemplo tR [min] (CL-C) Datos de EM m/z [M+H]+
81
Éster etílico del ácido rac-trans-2-{[[2-(2-ciclopropilmetil-1,2,3,4-tetrahidro-isoquinolin-5-ilamino)-acetil]-(2-trifluorometil-bencil)-amino]-metil}-ciclopropanocarboxílico 0,98 544,4
82
N-(2-Benciloxi-etil)-2-(2-ciclopropilmetil-1,2,3,4-tetrahidro-isoquinolin-5-ilamino)-N-(2-trifluorometilbencil)-acetamida 1,06 552,4
83
Éster terc-butílico del ácido {2-[[2-(2-ciclopropilmetil-1,2,3,4-tetrahidro-isoquinolin-5-ilamino)-acetil]-(2-trifluorometil-bencil)-amino]-etil}-metil-carbámico 1,03 575,5
84
Éster terc-butílico del ácido (R)-4-{[[2-(2-ciclopropilmetil-1,2,3,4-tetrahidro-isoquinolin-5-ilamino)-acetil]-(2-trifluorometil-bencil)-amino]-metil}-2,2-dimetil-oxazolidina-3-carboxílico 1,11 631,6
85
N-Bencil-N-(2-dimetilamino-etil)-2-[2-(2,2,2-trifluoroetil)-1,2,3,4-tetrahidro-isoquinolin-5-ilamino]-acetamida 0,76 449,4
86
N-(2-Dimetilamino-etil)-2-[2-(2,2,2-trifluoro-etil)-1,2,3,4-tetrahidro-isoquinolin-5-ilamino]-N-(2-trifluorometil-bencil)-acetamida 0,85 517,4
87
2-[(2-Ciclopropilmetil-1,2,3,4-tetrahidro-isoquinolin-5-il)-metil-amino]-N-(2-dimetilamino-etil)-N-(2-trifluorometil-bencil)-acetamida 0,66 503,4
88
2-(6-Cloro-2-ciclopropilmetil-1,2,3,4-tetrahidro-isoquinolin-5-ilamino)-N-(2-dimetilamino-etil)-N-(2-trifluorometil-bencil)-acetamida 0,68 523,4
89
2-(2-Ciclopropilmetil-6-metoxi-1,2,3,4-tetrahidro-isoquinolin-5-ilamino)-N-(2-dimetilamino-etil)-N-(2-trifluorometil-bencil)-acetamida 0,65 519,5
91
2-(2-Ciclopropilmetil-4,4-dimetil-1,2,3,4-tetrahidro-isoquinolin-5-ilamino)-N-(2-dimetilamino-etil)-N-(2-trifluorometil-bencil)-acetamida 0,7 517,5
Ejemplo N.º
Nombre del ejemplo tR [min] (CL-F) a menos que se indique lo contrario Datos de EM m/z [M+H]+
252
Éster terc-butílico del ácido 4-[[2-(2-ciclopropilmetil-1,2,3,4-tetrahidro-isoquinolin-5-ilamino)-acetil]-(2-trifluorometil-bencil)-amino]-piperidine-1-carboxílico 0,96 601,4
253
Éster terc-butílico del ácido 3-{[[2-(2-ciclopropilmetil-1,2,3,4-tetrahidro-isoquinolin-5-ilamino)-acetil]-(2-trifluorometil-bencil)-amino]-metil}-pirrolidina-1-carboxílico 0,95 601,4
254
Éster terc-butílico del ácido 3-[[2-(2-ciclopropilmetil-1,2,3,4-tetrahidro-isoquinolin-5-ilamino)-acetil]-(2-trifluorometil-bencil)-amino]-pirrolidina-1-carboxílico 0,93 587,4
255
2-(2-Ciclopropilmetil-1,2,3,4-tetrahidro-isoquinolin-5-ilamino)-N-(2-dimetilamino-etil)-N-pirimidin-4-ilmetil-acetamida 0,61 (CL-F1) 423,3
(continuación)
Ejemplo N.º
Nombre del ejemplo tR [min] (CL-F) a menos que se indique lo contrario Datos de EM m/z [M+H]+
256
2-(2-Ciclopropilmetil-1,2,3,4-tetrahidro-isoquinolin-5-ilamino)-N-(2-dimetilamino-etil)-N-(3-metil-piridin-2-ilmetil)-acetamida 0,38 436,4
257
2-(2-Ciclopropilmetil-1,2,3,4-tetrahidro-isoquinolin-5-ilamino)-N-(2-dimetilamino-etil)-N-piridin-2-ilmetil-acetamida 0,35 422,4
258
2-(2-Ciclopropilmetil-1,2,3,4-tetrahidro-isoquinolin-5-ilamino)-N-(2-dimetilamino-etil)-N-(5-metil-piridin-2-ilmetil)-acetamida 0,39 436,4
259
2-(2-Ciclopropilmetil-1,2,3,4-tetrahidro-isoquinolin-5-ilamino)-N-(2-dimetilamino-etil)-N-(6-metil-piridin-2-ilmetil)-acetamida 0,38 436,4
260
2-(2-Ciclopropilmetil-1,2,3,4-tetrahidro-isoquinolin-5-ilamino)-N-(2-dimetilamino-etil)-N-pirimidin-2-ilmetil-acetamida 0,39 (CL-F1) 423,4
261
N-(5-Cloro-piridin-2-ilmetil)-2-(2-ciclopropilmetil-1,2,3,4-tetrahidro-isoquinolin-5-ilamino)-N-(2-dimetilamino-etil)-acetamida 0,42 456,3
262
N-(5-Cloro-piridin-3-ilmetil)-2-(2-ciclopropilmetil-1,2,3,4-tetrahidro-isoquinolin-5-ilamino)-N-(2-dimetilamino-etil)-acetamida 0,38 456,3
263
2-(2-Ciclopropilmetil-1,2,3,4-tetrahidro-isoquinolin-5-ilamino)-N-(2-dimetilamino-etil)-N-piridin-3-ilmetil-acetamida 0,61 (CL-F1) 423,3
264
2-(2-Ciclopropilmetil-1,2,3,4-tetrahidro-isoquinolin-5-ilamino)-N-(2-dimetilamino-etil)-N-(2-metil-2H-pyrazol-3-ilmetil)-acetamida 0,40 (CL-F1) 425,4
265
2-(2-Ciclopropilmetil-1,2,3,4-tetrahidro-isoquinolin-5-ilamino)-N-(2-dimetilamino-etil)-N-tiazol-2-ilmetil-acetamida 0,34 428,3
266
2-(2-Ciclopropilmetil-1,2,3,4-tetrahidro-isoquinolin-5-ilamino)-N-(2-dimetilamino-etil)-N-(4-metil-tiazol-2-ilmetil)-acetamida 0,38 442,3
267
2-(2-Ciclopropilmetil-1,2,3,4-tetrahidro-isoquinolin-5-ilamino)-N-(2-dimetilamino-etil)-N-(5-fluoro-piridin-2-ilmetil)-acetamida 0,37 440,4
268
2-(2-Ciclopropilmetil-1,2,3,4-tetrahidro-isoquinolin-5-ilamino)-N-(2-dimetilamino-etil)-N-piridin-4-ilmetil-acetamida 0,46 (CL-F1) 422,3
269
2-(2-Ciclopropilmetil-1,2,3,4-tetrahidro-isoquinolin-5-ilamino)-N-(2-dimetilamino-etil)-N-(5-metil-isoxazol-3-ilmetil)-acetamida 0,36 426,3
270
2-(2-Ciclopropilmetil-1,2,3,4-tetrahidro-isoquinolin-5-ilamino)-N-(2,6-difluoro-bencil)-N-(2-dimetilaminoetil)-acetamida 0,43 457,3
271
2-(2-Ciclopropilmetil-1,2,3,4-tetrahidro-isoquinolin-5-ilamino)-N-(2-dimetilamino-etil)-N-(3-fluoro-piridin-2-ilmetil)-acetamida 0,36 440,4
272
2-(2-Ciclopropilmetil-1,2,3,4-tetrahidro-isoquinolin-5-ilamino)-N-(2-dimetilamino-etil)-N-(2-dimetilamino-pirimidin-5-ilmetil)-acetamida 0,66 (CL-F1) 466,4
(continuación)
Ejemplo N.º
Nombre del ejemplo tR [min] (CL-F) a menos que se indique lo contrario Datos de EM m/z [M+H]+
273
Éster terc-butílico del ácido {2-[[2-(2-ciclopropilmetil-1,2,3,4-tetrahidro-isoquinolin-5-ilamino)-acetil]-(2-trifluorometil-bencil)-amino]-etil}-carbámico 0,89 561,3
274
2-(2-Ciclopropilmetil-1,2,3,4-tetrahidro-isoquinolin-5-ilamino)-N-(3,3-dimetil-butil)-N-(2-trifluorometilbencil)-acetamida 1,00 502,4
275
2-(2-Ciclopropilmetil-1,2,3,4-tetrahidro-isoquinolin-5-ilamino)-N-(3,3-dimetil-butil)-N-(3-trifluorometil-piridin-2-ilmetil)-acetamida 0,93 503,4
276
2-(2-Ciclopropilmetil-1,2,3,4-tetrahidro-isoquinolin-5-ilamino)-N-(3,3-dimetil-butil)-N-(3-metil-piridin-2-ilmetil)-acetamida 0,77 449,4
277
2-(2-Ciclopropilmetil-1,2,3,4-tetrahidro-isoquinolin-5-ilamino)-N-[2-(4,4-difluoro-piperidin-1-il)-etil]-N-(2-trifluorometil-bencil)-acetamida 0,64 565,3
278
2-(2-Ciclopropilmetil-1,2,3,4-tetrahidro-isoquinolin-5-ilamino)-N-{2-[metil-(2,2,2-trifluoro-etil)-amino]-etil}-N-(2-trifluorometil-bencil)-acetamida 0,92 557,3
279
2-(2-Ciclopropilmetil-1,2,3,4-tetrahidro-isoquinolin-5-ilamino)-N-[2-(4,4-difluoro-piperidin-1-il)-etil]-N-(3-trifluorometil-piridin-2-ilmetil)-acetamida 0,52 566,4
280
2-(2-Ciclopropilmetil-1,2,3,4-tetrahidro-isoquinolin-5-ilamino)-N-{2-[metil-(2,2,2-trifluoro-etil)-amino]-etil}-N-(3-trifluorometil-piridin-2-ilmetil)-acetamida 0,85 558,3
281
2-(2-Ciclopropilmetil-1,2,3,4-tetrahidro-isoquinolin-5-ilamino)-N-[2-(3,3-difluoro-piperidin-1-il)-etil]-N-(2-trifluorometil-bencil)-acetamida 0,79 565,4
282
2-(2-Ciclopropilmetil-1,2,3,4-tetrahidro-isoquinolin-5-ilamino)-N-[2-(3,3-difluoro-pirrolidin-1-il)-etil]-N-(2-trifluorometil-bencil)-acetamida 0,76 551,3
283
2-(2-Ciclopropilmetil-1,2,3,4-tetrahidro-isoquinolin-5-ilamino)-N-[2-(3,3-difluoro-piperidin-1-il)-etil]-N-(3-trifluorometil-piridin-2-ilmetil)-acetamida 0,61 566,4
284
2-(2-Ciclopropilmetil-1,2,3,4-tetrahidro-isoquinolin-5-ilamino)-N-[2-(3,3-difluoro-pirrolidin-1-il)-etil]-N-(3-trifluorometil-piridin-2-ilmetil)-acetamida 0,60 552,3
285
2-(2-Ciclopropilmetil-1,2,3,4-tetrahidro-isoquinolin-5-ilamino)-N-(2-dimetilamino-etil)-N-[5-(4-fluoro-fenilamino)-piridin-2-ilmetil]-acetamida 0,51 531,4
286
N-(2-Dimetilamino-etil)-2-[2-(2-fluoro-etil)-1,2,3,4-tetrahidro-isoquinolin-5-ilamino]-N-(2-trifluorometilbencil)-acetamida 0,45 481,3
287
2-(8-Cloro-2-ciclopropilmetil-1,2,3,4-tetrahidro-isoquinolin-5-ilamino)-N-(2-dimetilamino-etil)-N-(2-trifluorometil-bencil)-acetamida 0,56 523,3
(continuación)
Ejemplo N.º
Nombre del ejemplo tR [min] (CL-F) a menos que se indique lo contrario Datos de EM m/z [M+H]+
288
2-(2-Ciclopropilmetil-8-fluoro-1,2,3,4-tetrahidro-isoquinolin-5-ilamino)-N-(2-dimetilamino-etil)-N-(2-trifluorometil-bencil)-acetamida 0,51 507,3
289
2-(2-Ciclopropilmetil-8-fluoro-1,2,3,4-tetrahidro-isoquinolin-5-ilamino)-N-(2-dimetilamino-etil)-N-(3-trifluorometil-piridin-2-ilmetil)-acetamida 0,45 508,3
290
2-(2-Ciclopropilmetil-6-metil-1,2,3,4-tetrahidro-isoquinolin-5-ilamino)-N-(2-dimetilamino-etil)-N-(2-trifluorometil-bencil)-acetamida 0,51 503,4
291
(S)-2-(2-Ciclopropilmetil-1,2,3,4-tetrahidro-isoquinolin-5-ilamino)-N-(2-dimetilamino-etil)-N-(2-trifluorometil-bencil)-propionamida 0,51 503,4
292
(2-Dimetilaminoetil)-(2-trifluorometil-bencil)-amida del ácido 1-(2-ciclopropilmetil-1,2,3,4-tetrahidro-isoquinolin-5-ilamino)-ciclopropanocarboxílico 0,42 515,3
293
rac-N-(3-Cloro-piridin-2-ilmetil)-N-(2-dimetilaminoetil)-2-[2-((1S*,2S*)-2-fluoro-ciclopropanocarbonil)-1,2,3,4-tetrahidro-isoquinolin-5-ilamino]-acetamida 0,60 488,3
294
rac-N-(3-Cloro-piridin-2-ilmetil)-N-[2-(4,4-difluoro-piperidin-1-il)-etil]-2-[2-((1S*,2S*)-2-fluoro-ciclopropanocarbonil)-1,2,3,4-tetrahidro-isoquinolin-5-ilamino]-acetamida 0,68 564,3
309
N-(2-Dimetilamino-etil)-2-(2-etil-3-oxo-1,2,3,4-tetrahidro-isoquinolin-5-ilamino)-N-(2-trifluorometilbencil)-acetamida 0,72 477,3
310
N-(2-Dimetilamino-etil)-2-(2-etil-3-oxo-1,2,3,4-tetrahidro-isoquinolin-5-ilamino)-N-(3-trifluorometil-piridin-2-ilmetil)-acetamida 0,65 478,3
311
2-(2-Etil-3-oxo-1,2,3,4-tetrahidro-isoquinolin-5-ilamino)-N-(2-pirrolidin-1-il-etil)-N-(2-trifluorometilbencil)-acetamida 0,74 503,3
312
N-(2-Dimetilamino-etil)-2-(2-isobutil-3-oxo-1,2,3,4-tetrahidro-isoquinolin-5-ilamino)-N-(2-trifluorometilbencil)-acetamida 0,83 505,4
313
N-(2-Dimetilamino-etil)-2-(2-isobutil-3-oxo-1,2,3,4-tetrahidro-isoquinolin-5-ilamino)-N-(3-trifluorometil-piridin-2-ilmetil)-acetamida 0,76 506,3
314
2-(2-lsobutil-3-oxo-1,2,3,4-tetrahidro-isoquinolin-5-ilamino)-N-(2-pirrolidin-1-il-etil)-N-(2-trifluorometilbencil)-acetamida 0,85 531,4
Ejemplo N.º
Nombre del ejemplo tR [min] (CL-A) Datos de EM m/z [M+H]+
575
N-(3-Bromo-piridin-2-ilmetil)-2-(2-ciclopropilmetil-4,4-dimetil-1,2,3,4-tetrahidro-isoquinolin-5-ilamino)-N-(2-dimetilamino-etil)-acetamida 0,58 530,1
576
N-(3-Bromo-piridin-2-ilmetil)-2-(2-ciclopropilmetil-4,4-dimetil-1,2,3,4-tetrahidro-isoquinolin-5-ilamino)-N-(2-hidroxi-2-metil-propil)-acetamida 0,72 531,2
(continuación)
Ejemplo N.º
Nombre del ejemplo tR [min] (CL-A) Datos de EM m/z [M+H]+
577
N-(2-Cloro-bencil)-2-(2-ciclopropilmetil-4,4-dimetil-1,2,3,4-tetrahidro-isoquinolin-5-ilamino)-N-(2-dimetilamino-etil)-acetamida 0,62 483,2
Ejemplo 73
Se prepara N–(2–Amino–etil)–2–(2–ciclopropilmetil–1,2,3,4–tetrahidro–isoquinolin–5–ilamino)–N–(4–trifluorometil–bencil)–acetamida aplicando el procedimiento descrito para el Ejemplo 70 usando el 5 correspondiente Precursor B3 y la Amina 71 respectivamente. El sólido obtenido se disuelve en EtOH. Después se añade sol. de HCl 1,25M en EtOH (2 eq.) y la sol. resultante se deja en agitación a TA durante 10 min. Los volátiles después se eliminan a presión reducida y el diclorhidrato en bruto resultante se seca en HV para proporcionar el compuesto del título. CL–A: tR = 0,60 min; [M+H]+ = 461,1
Precursor B3’ 10
Ácido (2–Ciclopropilmetil–1,2,3,4–tetrahidro–isoquinolin–5–ilamino)–acético
A una solución del éster etílico del ácido (2–ciclopropilmetil–1,2,3,4–tetrahidro–isoquinolin–5–ilamino)–acético Precursor C3 (2,65 g, 8,27 mmol) en 10 ml de THF se le añade sol. ac. de LiOH 1M (14,3 ml, 14,3 mmol). La mezcla de reacción se deja en agitación a TA durante toda la noche. La sol. amarilla resultante se acidifica añadiendo 7 ml de sol. ac. de HCl 2N. Los volátiles se evaporan a presión reducida después en HV para 15 proporcionar el compuesto del título en forma del clorhidrato en forma de un sólido de color amarillo el cual contiene 1,6 equivalente de LiCl. Esta mezcla se utiliza sin purificación adicional en la siguiente etapa.
CL–A: tR = 0,50 min; [M+H]+ = 261,1. RMN–1H (d6–DMSO) δ: 7,04 (t, J = 7,8 Hz, 1 H), 6,46 (d, J = 7,6 Hz, 1 H), 6,32 (d, J = 8,1 Hz, 1 H), 4,27 (s, 2 H), 3,84 (s, 3 H), 3,46 (s, 3 H), 3,01 (d, J = 7,0 Hz, 2 H), 2,79 (s, 2 H), 1,22 (m, 1 H), 0,65 (m, 2 H), 0,42 (d, J = 4,6 Hz, 2 H) 20
Los Precursores B4’–B7’ / B9’ / B12’–B17’ / B22’–B23’ enumerados en la Tabla 6 se preparan aplicando el procedimiento mencionado anteriormente descrito para el Precursor B3’ usando el correspondiente Precursor como material de partida. Como para el caso del Precursor B3’, los Precursores B4’–B7’ / B9’ / B12’–B17’ / B22’–B23’ se obtienen en forma de una mezcla con LiCl y se obtienen en forma de su sal de clorhidrato si los mismos llevan un átomo de nitrógeno básico 25
Tabla 6: Precursor B4’–B7’ / B9’ / B12’–B17’ / B22’–B23’
Precursor
Nombre del ejemplo tR [min] (CL·A) Datos de EM m/z [M+H]+
B4'
Ácido [2-(2,2,2-Trifluoro-etil)-1,2,3,4-tetrahidro-isoquinolin-5-ilamino]-acético 0,57 289,1
B5'
Ácido (2-ciclopropilmetil-1,2,3,4-tetrahidro-isoquinolin-5-il(metil)amino)-acético 0,47 275,1
B6'
Ácido (2-ciclopropilmetil-6-cloro-1,2,3,4-tetrahidro-isoquinolin-5-ilamino)-acético 0,54 295,11
B7'
Ácido (2-ciclopropilmetil-6-metoxi-1,2,3,4-tetrahidro-isoquinolin-5-ilamino)-acético 0,47 291,1
B9'
Ácido (2-ciclopropilmetil-4,4-dimetil-1,2,3,4-tetrahidro-isoquinolin-5-ilamino)-acético 0,56 289,3
B12'
Ácido (2-(2-fluoroetil)-1,2,3,4-tetrahidroisoquinolin-5-ilamino)-acético 0,42 253,2
B13'
Ácido (8-cloro-2-(ciclopropilmetil)-1,2,3,4-tetrahidroisoquinolin-5-ilamino)acético 0,57 295,2
B14'
Ácido 8-fluoro-2-(ciclopropilmetil)-1,2,3,4-tetrahidroisoquinolin-5-ilamino)acético 0,51 279,3
(continuación)
Precursor
Nombre del ejemplo tR [min] (CL·A) Datos de EM m/z [M+H]+
B15'
Ácido (2-(Ciclopropilmetil)-6-metil-1,2,3,4-tetrahidroisoquinolin-5-ilamino)-acético 0,51 275,1
B16'
Ácido (S)-2-(2-(Ciclopropilmetil)-1,2,3,4-tetrahidroisoquinolin-5-ilamino)-propiónico 0,53 275,2
B17'
Ácido 1-((2-(Ciclopropilmetil)-1,2,3,4-tetrahidroisoquinolin-5-il)amino)ciclopropano-1-carboxílico 0,56 287,3
B22'
Ácido (2-etil-3-oxo-1,2,3,4-tetrahidroisoquinolin-5-il)aminoacético 0,59 249,2
B23'
Ácido (2-isobutil-3-oxo-1,2,3,4-tetrahidroisoquinolin-5-il)aminoacético nd nd
Precursor C3
Éster etílico del ácido (2–ciclopropilmetil–1,2,3,4–tetrahidro–isoquinolin –5–ilamino)–acético
a) Clorhidrato del éster etílico del ácido (1,2,3,4–Tetrahidro–isoquinolin–5–ilamino)–acético
A una solución del éster terc-butílico del ácido 5–(etoxicarbonilmetil–amino)–3,4–dihidro–1H–isoquinolin–2–5 carboxílico Precursor D1 (20 g, 51,4 mmol) en 150 ml de dioxano se le añade por goteo 77 ml de sol. de HCl 4N en dioxano. La mezcla resultante se deja en agitación a TA durante toda la noche. El disolvente se evapora dos veces junto con DCM a presión reducida. El residuo sólido se tritura en éter, se filtra y se seca en HV. Esto proporciona cuantitativamente el compuesto del subtítulo en forma de un sólido de color beige.
CL–A: tR = 0,52 min; [M+H]+ = 235,1 10
b) A una solución de clorhidrato del éster etílico del ácido (1,2,3,4–tetrahidro–isoquinolin–5–ilamino)–acético (12,7 g, 42,2 mmol) en 100 ml de DCM se le añade a TA ciclopropancarboxaldehído (3,66 g, 3,9 ml) y DIPEA (10,9 g, 84,4 mmol). La solución de color amarillo resultante se deja en agitación durante 1 h a TA. Después se añade NaBH(OAc)3 (13,4 g, 63,3 mmol) en porciones pequeñas y la mezcla resultante se deja en agitación a TA durante 1 h. Se añade lentamente sol. ac. de NaHCO3 sat. y la fase ac. resultante se extrae tres veces con DCM. 15 La fase orgánica combinada se lava con sol. ac. de NaHCO3 sat. y con salmuera y después se seca sobre MgSO4, se filtra y el disolvente se retira a presión reducida. La cromatografía Ultrarrápida sobre gel de sílice (Eluyente: gradiente de EtOAc/heptano/MeOH 50:50:0 a 100:0:0 a 90:0:10) proporciona 7,1 g (58 %) del compuesto del título en forma de un sólido de color amarillo.
CL–A: tR = 0,62 min; [M+H]+ = 289,2. RMN–1H (CDCl3) δ: 7,07 (t, J = 7,7 Hz, 1 H), 6,54 (d, J = 7,6 Hz, 1 H), 6,36 20 (d, J = 7,9 Hz, 1 H), 4,28 (c, J = 7,1 Hz, 2 H), 4,19 (t, J = 5,0 Hz, 1 H), 3,95 (d, J = 5,2 Hz, 2 H), 3,71 (s, 2 H), 2,91 (t, J = 6,1 Hz, 2 H), 2,67 (t, J = 6,0 Hz, 2 H), 2,45 (d, J = 6,6 Hz, 2 H), 1,33 (t, J = 7,1 Hz, 3 H), 1,01 (m, 1 H), 0,59 (m, 2 H), 0,21 (m, 2 H)
Precursor C4
Éster etílico del ácido [2–(2,2,2–Trifluoro–etil)–1,2,3,4–tetrahidro–isoquinolin–5–ilamino]–acético 25
A una solución de clorhidrato del éster etílico del ácido (1,2,3,4–tetrahidro–isoquinolin–5–ilamino)–acético (Precursor C3 etapa a) (200 mg, 0,739 mmol) en 3 ml de tolueno se le añade TEA (149,5 mg, 2,95 mmol). La solución resultante se deja en agitación durante 10 min a TA. Después se añade 2,2,2–trifluoroetiltrifluorometanosulfonato (171 mg, 0,739 mmol) y la mezcla resultante se deja en agitación a TA durante 2 h después a reflujo durante 2 h. Se añaden TEA (149,5 mg, 2,95 mmol) y 2,2,2–trifluoroetiltrifluorometanosulfonato 30 (171 mg, 0,739 mmol) nuevamente y la suspensión resultante se deja en agitación a reflujo durante 2 h después a TA durante toda la noche. Después del enfriamiento, la mezcla de reacción se vierte en agua. La fase ac. resultante se extrae dos veces con DCM. La fase orgánica combinada se lava con sol. ac. de NaHCO3 sat. y con salmuera y después se seca sobre MgSO4, se filtra y el disolvente se retira a presión reducida. La cromatografía Ultrarrápida sobre gel de sílice (gradiente de EtOAc / heptano 5:95 a 100:0) proporciona 114 mg (49 %) del compuesto del título 35 en forma de un aceite de color amarillo.
CL–A: tR = 0,77 min; [M+H]+ = 317,1
Precursor C12
Éster etílico del ácido (2–(2–Fluoroetil)–1,2,3,4–tetrahidroisoquinolin–5–ilamino)–acético
A una solución de clorhidrato del éster etílico del ácido (1,2,3,4–tetrahidro–isoquinolin–5–ilamino)–acético 40 (Precursor C3 etapa a) (100 mg, 0,32 mmol) en 1 ml de DMF se le añade DIPEA (62 mg, 0,48 mmol). La solución resultante se deja en agitación durante 10 min a TA. Después se añade 1–bromo–2–fluoretano (41 mg, 0,32 mmol) y
la mezcla resultante se deja en agitación a TA durante toda la noche. La mezcla de reacción se vierte sobre agua y la fase ac. resultante se extrae tres veces con EtOAc. La fase orgánica combinada se lava con sol. ac. de NaHCO3 sat. y con salmuera y después se seca sobre MgSO4, se filtra y el disolvente se retira a presión reducida para proporcionar 64 mg (71 %) del compuesto del título en forma de un aceite de color marrón el cual se utiliza sin purificación en la siguiente etapa. 5
CL–A: tR = 0,56 min; [M+H]+ = 281,3
Precursor C18
Éster etílico del ácido rac–[2–((1S*,2S*)–2–Fluoro–ciclopropanocarbonil)–1,2,3,4–tetrahidro–isoquinolin–5–ilamino]–acético
A una solución de clorhidrato del éster etílico del ácido (1,2,3,4–tetrahidro–isoquinolin–5–ilamino)–acético 10 (Precursor C3 etapa a) (1 g, 3,69 mmol) y ácido cis–2–fluoro–ciclopropancarboxílico (384 mg, 3,69 mmol) en 20 ml de DMF se le añade HATU (1,69 g, 4,43 mmol) después DIPEA (1,19g, 9,23 mmol). La solución marrón se agita durante toda la noche a TA. Se añade sol. ac. de NaHCO3 sat. y la fase ac. resultante se extrae dos veces con EtOAc. La fase orgánica combinada se lava con salmuera, se seca sobre MgSO4, se filtra y el disolvente se evapora a presión reducida. La cromatografía Ultrarrápida sobre gel de sílice (gradiente de EtOAc / heptano 50:50 a 100:0) 15 proporciona 747 mg (63 %) del compuesto del título en forma de un aceite de color amarillo.
CL–A: tR = 0,77 min; [M+H]+ = 321,2
Precursor C5
Éster etílico del ácido (2–ciclopropilmetil–1,2,3,4–tetrahidro–isoquinolin –5–il(metil)amino)–acético
a) 5–((2–etoxi–2–oxoetil)(metil)amino)–3,4–dihidroisoquinolina–2(1H)–carboxilato de terc-butilo 20
Una solución de éster terc-butílico del ácido 5–(etoxicarbonilmetil–amino)–3,4–dihidro–1H–isoquinolin–2–carboxílico Precursor D1 (100 g, 0,3 mmol), formaldehído (49,9 mg, 0,59 mmol) y AcOH (36 mg, 0,59 mmol) en 2 ml de DCM se agita a TA durante 1 h. Después se añade NaBH(OAc)3 (190 mg, 0,897 mmol) y la mezcla resultante se deja en agitación a TA durante 1 h. Después, se vierte en agua y la fase ac. resultante se extrae dos veces con DCM. La fase orgánica combinada se lava con salmuera, se seca sobre MgSO4, se filtra y se 25 evapora a presión reducida. Esto proporciona 100 mg (96 %) del compuesto del subtítulo el cual se utiliza tal cual en la siguiente etapa.
CL–A: tR = 0,56 min; [M+H]+ = 249,1; RMN–1H (CDCl3) δ: 7,17 (t, J = 7,8 Hz, 1 H), 7,01 (d, J = 8,0 Hz, 1 H), 6,84 (m, 1 H), 4,58 (s, 2 H), 4,20 (c, J = 7,2 Hz, 2 H), 3,72 (s, 2 H), 3,60 (d, J = 0,8 Hz, 2 H), 2,81–2,92 (m, 5 H), 1,52 (s, 9 H), 1,28 (t, J = 7,1 Hz, 3 H) 30
b) Éster etílico del ácido 2–(metil(1,2,3,4–tetrahidroisoquinolin–5–il)amino)acético
A una solución de 5–((2–etoxi–2–oxoetil)(metil)amino)–3,4–dihidroisoquinolina–2(1H)–carboxilato de terc–butilo (100 mg, 0,248 mmol) en 2 ml de DCM se le añade 0,5 ml de TFA. La solución amarillenta resultante se agita a TA durante 1,5 h y después se vierte en agua. La fase ac. resultante se basifica con sol. ac. de NaHCO3 sat. y después se extrae dos veces con DCM. La fase orgánica se lava con salmuera y después se seca sobre MgSO4, 35 se filtra y el disolvente se retira a presión reducida para proporcionar 61 mg (99 %) del compuesto del subtítulo el cual se utiliza tal cual en la siguiente etapa.
CL–A: tR = 0,95 min; [M+H]+ = 349,2
c) A una solución del éster etílico del ácido 2–(metil(1,2,3,4–tetrahidroisoquinolin–5–il)amino)acético (61 mg, 0,214 mmol) en 2 ml de DMF se le añade K2CO3 (29,5 mg, 0,214 mmol). La mezcla resultante se deja en 40 agitación durante 20 min a TA. Después se añade bromometilciclopropano (28,9 mg, 0,214 mmol) y la mezcla amarilla resultante se deja en agitación a TA durante 2 h. La mezcla se vierte en agua y la fase ac. resultante se extrae tres veces con EtOAc. La fase orgánica combinada se lava con sol. ac. de NaHCO3 sat., con salmuera y después se seca sobre MgSO4, se filtra y el disolvente se retira a presión reducida. El secado en HV proporciona 59 mg (91 %) del compuesto del título en forma de un aceite de color amarillo. 45
CL–A: tR = 0,64 min; [M+H]+ = 303,2
Precursor C6
Éster etílico del ácido (6–Cloro–2–ciclopropilmetil–1,2,3,4–tetrahidro–isoquinolin–5–ilamino)–acético
a) Ester etílico del ácido (6–cloro–1,2,3,4–tetrahidro–isoquinolin–5–ilamino)–acético
A una solución del éster terc-butílico del ácido 6–cloro–5–(etoxicarbonilmetil–amino)–3,4–dihidro–1H–50 isoquinolin–2–carboxílico Precursor D6 (215 mg, 0,583 mmol) en 4 ml de DCM se le añade 1 ml de TFA. La solución amarillenta resultante se agita a TA durante 1 h y después se vierte en agua. La fase ac. resultante se basifica con sol. ac. de NaHCO3 sat. y después se extrae dos veces DCM. La fase orgánica se lava con salmuera y después se seca sobre MgSO4, se filtra y el disolvente se retira a presión reducida para proporcionar 149 mg (95 %) del compuesto del subtítulo utilizado tal cual en la siguiente etapa. 55
CL–A: tR = 0,58 min; [M+H]+ = 269,1
b) A una solución del éster etílico del ácido (6–cloro–1,2,3,4–tetrahidro–isoquinolin–5–ilamino)–acético (145 mg,
0,54 mmol) en 4 ml de DMF se le añade K2CO3 (74,6 mg, 0,54 mmol). La mezcla resultante se deja en agitación durante 20 min a TA. Después se añade bromometilciclopropano (72,8 mg, 0,54 mmol) y la mezcla amarilla resultante se deja en agitación a TA durante 4,5 h. La mezcla se vierte en agua y la fase ac. resultante se extrae tres veces con DCM. La fase orgánica combinada se lava con sol. ac. de NaHCO3 sat. y con salmuera y después se seca sobre MgSO4, se filtra y el disolvente se retira a presión reducida. La cromatografía Ultrarrápida sobre 5 gel de sílice (Eluyente: gradiente de EtOAc / heptano 5:95 a 100:0) proporciona 145 mg (83 %) del compuesto del título en forma de un aceite de color amarillo.
CL–A: tR = 0,65 min; [M+H]+ = 323,1
Los Precursores C7 / C9 y C13–C15 enumerados en la Tabla 7 se preparan aplicando el procedimiento mencionado anteriormente descrito para el Precursor C6 usando los correspondientes Precursores D7 / C8 y D13–10 D15 respectivamente como material de partida.
Tabla 7: Precursor C7 / C9 y C13–C15
Precursor
Nombre del ejemplo tR [min] (CL-A) MS 0ata m/z[M+H]+
C7
Éster etílico del ácido (2-ciclopropilmetil-6-metoxi-1,2,3,4-tetrahidro-isoquinolin-5-ilamino)-acético 0,61 319,2
C9
Éster etílico del ácido (2-ciclopropilmetil-4,4-dimetil-1,2,3,4-tetrahidro-isoquinolin-5-ilamino)-acético etílico 0,68 317,2
C13
Éster etílico del ácido (8-cloro-2-(ciclopropilmetil)-1,2,3,4-tetrahidroisoquinolin-5-ilamino)acético 0,67 323,2
C14
Éster etílico del ácido (8-fluoro-2-(ciclopropilmetil)-1,2,3,4-tetrahidroisoquinolin-5-ilamino)acético 0,62 307,3
C15
Éster etílico del ácido (6-metil-2-(ciclopropilmetil)-1,2,3,4-tetrahidroisoquinolin-5-ilamino)acético 0,64 303,2
Se preparan Precursor D6 Éster terc-butílico del ácido 6–cloro–5–(etoxicarbonilmetil–amino)–3,4–dihidro–1H–isoquinolin–2–carboxílico, CL–A: tR = 0,97 min; [M+H]+ = 369,0, Precursor D7 Éster terc-butílico del ácido 6–Metoxi–5–(etoxicarbonilmetil–amino)–3,4–dihidro–1H–isoquinolin–2–carboxílico, CL–A: tR = 0.,91 min; [M+H]+ 15 = 365,1 y Precursor D15 Éster terc-butílico del ácido 6–Metil–5–(etoxicarbonilmetil–amino)–3,4–dihidro–1H–isoquinolin–2–carboxílico, CL–A: tR = 0,95 min; [M+H]+ = 349,2 de acuerdo con el procedimiento descrito para la síntesis del Precursor D1 usando los materiales de partida apropiados.
Precursor D13
Éster terc-butílico del ácido 8–cloro–5–(etoxicarbonilmetil–amino)–3,4–dihidro–1H–isoquinolin–2–carboxílico 20
a) 8–cloro–5–nitro–1,2,3,4–tetrahidroisoquinolina
A una solución de 8–cloro–5–nitroisoquinolina (630 mg, 3,02 mmol) en 7 ml de AcOH enfriada hasta 0 ºC en un baño de hielo se le añade NaBH4 (685 mg, 18,1 mmol). La mezcla resultante se agita a 0 ºC durante 30 min y después se vierte en agua enfriada con hielo. Se añade sol. ac. de NH3 sat. y la fase ac. resultante se extrae dos veces con DCM. La fase orgánica se lava con salmuera y después se seca sobre MgSO4, se filtra y el disolvente 25 se retira a presión reducida para proporcionar 520 mg (81 %) del compuesto del subtítulo utilizado tal cual en la siguiente etapa.
CL–A: tR = 0,45 min; [M+H]+ = 213,1
b) 8–Cloro–5–nitro–3,4–dihidroisoquinolina–2(1H)–carboxilato de terc-butilo
A una solución de 8–cloro–5–nitro–1,2,3,4–tetrahidroisoquinolina (520 mg, 2,23 mmol) en una mezcla de 5 ml de 30 THF y 10 ml se le añade NaOH (356 mg, 8,9 mmol) y Boc2O (729 mg, 3,34 mmol). La mezcla resultante se agita a TA 2 h y después se vierte en agua. La fase ac. resultante se extrae dos veces con EtOAc. La fase orgánica se lava con salmuera y después se seca sobre MgSO4, se filtra y el disolvente se retira a presión reducida. La cromatografía Ultrarrápida sobre gel de sílice: (Eluyente: Hept./EtOAc 95:5 a 60:40) proporciona 503 mg (72 %) del compuesto del subtítulo en forma de un sólido de color amarillo. 35
CL–A: tR = 0,97 min; [M+H]+ = n.d.; 1H RMN (CDCl3), δ: 7,84 (d, J = 8,7 Hz, 1 H), 7,43 (d, J = 8,7 Hz, 1 H), 4,68 (sa, 2 H), 3,66 (t, J = 5,8 Hz, 2 H), 3,13 (t, J = 5,8 Hz, 2 H), 1,54 (m, 9 H)
c) 5–Amino–8–cloro–3,4–dihidroisoquinolina–2(1H)–carboxilato de terc-butilo
A una solución de 8–cloro–5–nitro–3,4–dihidroisoquinolina–2(1H)–carboxilato de terc–butilo (300 mg, 0,873 mmol) en 15 ml de EtOH se le añade SnCl2,2H2O (591 mg, 2,62 mmol). La mezcla resultante se calienta a 40 70 ºC durante 2 h y después se agita a TA durante toda la noche. La mezcla se vierte en agua y después se coloca hasta pH=8–9 con sol. ac. de NaHCO3 sat. y se extrae tres veces con DCM. La fase orgánica combinada se lava con agua y salmuera y después se seca sobre MgSO4 y se concentra al vacío. La cromatografía
Ultrarrápida sobre gel de sílice: (Eluyente: Hept. /EtOAc 95:5 hasta 60:40) proporciona 198 mg (80 %) del compuesto del subtítulo en forma de un sólido de color naranja.
CL–A: tR = 0,92 min; [M–tBu+MeCN]+ = 268,0,; RMN–1H (400 MHz, CDCl3) δ: 7,06 (d, J = 8,4 Hz, 1 H), 6,56 (d, J = 8,4 Hz, 1 H), 4,56 (s, 2 H), 3,71 (t, J = 5,8 Hz, 2 H), 3,63 (sa, 2 H), 2,56 (t, J = 5,8 Hz, 2 H), 1,52 (s, 9 H).
d) A una solución de 5–amino–8–cloro–3,4–dihidroisoquinolina–2(1H)–carboxilato de terc–butilo (198 mg, 5 0,7 mmol) en 3 ml de MeCN se le añade DIPEA (109 mg, 0,84 mmol). La mezcla se agita a TA durante 10 min y se añade bromoacetato de etilo (170 mg, 1,02 mmol). La solución se agita a reflujo durante 1 h y después se deja enfriar hasta TA. La mezcla se vierte en agua y se extrae dos veces con DCM. La fase orgánica combinada se lava con sol. ac. de NaHCO3 sat. y salmuera y después se seca sobre MgSO4 y se concentra al vacío.
La cromatografía Ultrarrápida sobre gel de sílice: (Eluyente: Hept. / EtOAc 95:5 a 60:40) proporciona 90 mg (35 %) 10 del compuesto del título en forma de un aceite de color amarillo.
CL–A: tR = 0,98 min; [M–tBu+MeCN]+ = 354,0
Precursor D14
Se prepara Éster terc-butílico del ácido 8–fluoro–5–(etoxicarbonilmetil–amino)–3,4–dihidro–1H–isoquinolin–2–carboxílico de acuerdo con el procedimiento descrito para la síntesis del Precursor D13 comenzando a partir de 15 8–fluoro–5–nitro–1,2,3,4–tetrahidroisoquinolina y siguiendo las etapas b), c) y d) citadas anteriormente.
CL–A: tR = 0,95 min; [M+H]+ = 353,1,; RMN–1H (400 MHz, d6–DMSO) δ: 6,86 (dd, J1 = J2 = 9,0 Hz, 1 H), 6,25 (dd, J1 = 4,6 Hz, J2 = 9,0 Hz, 1 H), 5,30 (m, 1 H), 4,45 (s, 2 H), 4,11 (c, J = 7,1 Hz, 2 H), 3,91 (d, J = 6,3 Hz, 2 H), 3,60 (t, J = 5,4 Hz, 2 H), 1,43 (m, 11 H), 1,19 (t, J = 7,1 Hz, 4 H)
Precursor C16 20
Éster etílico del ácido 2–(S)–(2–(Ciclopropilmetil)–1,2,3,4–tetrahidroisoquinolin–5–ilamino)–propiónico
a) Éster etílico del ácido 2–(S)–isoquinolin–5–ilaminopropiónico
A una solución de 5–bromoisoquinolina (300 mg, 1,41 mmol), clorhidrato de L–etil 2–aminopropanoato (217 mg, 1,41 mmol), Cs2CO3 (1105 mg, 3,39 mmol), Brettphos (75,9 mg, 0,141 mmol) y Pd2(dba)3 (65 mg, 0,0707 mmol) en un tubo de microondas se añade en atmósfera inerte 3 ml de tolueno desgasificado. La mezcla se irradia con 25 microondas a 140 ºC durante 30 min y después a 150 ºC durante 30 min. Posteriormente se añaden Cs2CO3 (460 mg), Brettphos (30 mg) y Pd2(dba)3 (30 mg) nuevamente y la mezcla resultante se irradia a 150 ºC durante 30 min. La suspensión amarronada es diluida en EtOAc y se añade sol. ac. de NaHCO3 sat. La fase orgánica se separa y la capa ac. se extrae dos veces con EtOAc. Las fases orgánicas combinadas se lavan con agua y salmuera, se secan sobre MgSO4, se filtran y se evaporan. La cromatografía Ultrarrápida sobre gel de sílice: 30 (Eluyente: Hept. / EtOAc 95:5 hasta 20:80 hasta 0:100) proporciona 137 mg (40 %) del compuesto del subtítulo en forma de un aceite de color amarillo.
CL–A: tR = 0,58 min; [M+H]+ = 246,3
b) Éster etílico del ácido 2–(S)–(1,2,3,4–Tetrahidroisoquinolin–5–ilamino) –propiónico
Una solución de éster etílico del ácido 2–(S)–isoquinolin–5–ilaminopropiónico (136 mg, 0,418 mmol) en 8 ml de 35 AcOH se purga tres veces con Argón y después se añade cuidadosamente PtO2 (28,4 mg, 0,125 mmol) y la mezcla oscura resultante se agita en atmósfera de H2 a TA durante 5 h. Después, se filtra sobre Celite, y la torta del filtro se aclara con AcOH. La evaporación del disolvente al vacío proporciona 198 mg del compuesto del subtítulo en forma de un aceite de color marrón el cual se utiliza tal cual en la siguiente etapa.
c) A una solución de 198 mg de ácido 2–(S)–(1,2,3,4–tetrahidroisoquinolin–5–ilamino)–propiónico de la etapa b) 40 disuelto en 4 ml de DMF se le añade K2CO3 (132 mg, 0,96 mmol). La suspensión de color amarillo resultante se deja en agitación a TA durante 10 min. Después se añade (bromometil)ciclopropano (64 mg, 0,474 mmol) y la mezcla de reacción se deja en agitación a TA durante toda la noche. Después se vierte en agua y la fase ac. resultante se extrae tres veces con DCM. La fase orgánica combinada se lava con sol. ac. de NaHCO3 sat., después con salmuera, se seca sobre MgSO4, se filtra y se evapora a presión reducida. La cromatografía 45 Ultrarrápida sobre gel de sílice: (Eluyente: Hept. /EtOAc 95:5 a 20:80 a 0:100) proporciona 118 mg (58 %) del compuesto del título en forma de un aceite de color amarillo.
CL–A: tR = 0,64 min; [M+H]+ = 303,3; RMN–1H (400 MHz, CDCl3) δ: 7,04 (t, J = 7,8 Hz, 1 H), 6,52 (d, J = 7,8 Hz, 1 H), 6,41 (d, J = 7,8 Hz, 1 H), 4,20 (m, 3 H), 4,06 (d, J = 8,1 Hz, 1 H), 3,71 (s, 2 H), 2,91 (t, J = 6,0 Hz, 2 H), 2,66 (m, 2 H), 2,45 (d, J = 6,5 Hz, 2 H), 1,51 (d, J = 6,8 Hz, 3 H), 1,28 (t, J = 7,1 Hz, 4 H), 1,01 (m, 2 H), 0,59 (m, 2 H), 50 0,21 (m, 2 H).
Precursor C17
Se prepara Éster etílico del ácido 1–((2–(ciclopropilmetil)–1,2,3,4–tetrahidroisoquinolin–5–il)amino)ciclopropan–1–carboxílico de acuerdo con el procedimiento descrito para la síntesis del Precursor C16 usando clorhidrato del éster etílico del ácido 1–amino–ciclopropil–1–carboxílico en lugar del clorhidrato de L–etil 2–55 aminopropanoato de la etapa a)
CL–A: tR = 0,67 min; [M+H]+ = 315,3
Precursor C22
Éster etílico del ácido (2–etil–3–oxo–1,2,3,4–tetrahidro–isoquinolin–5–ilamino)–acético
a) 5–bromo–2–etil–1,4–dihidro–2H–isoquinolin–3–ona
[Org. Process R&D 2010, 14, 1, 227] A una solución de 2–bromofenilacetamida de etilo [1150114–52–1] 5 (10,85 g, 44,8 mmol) en 46,1 ml de reactivo de Eaton se le añade paraformaldehído (1,7 g, 53,8 mmol) y la mezcla resultante se calienta hasta 80 ºC durante 2,5 h. Después del enfriamiento la mezcla de reacción se diluye con agua y se basifica con sol. ac. de NaOH al 50 % hasta pH=8. La fase ac. resultante se extrae tres veces con EtOAc. La fase orgánica combinada se lava con salmuera, después se seca sobre MgSO4, se filtra y el disolvente se retira a presión reducida. La cromatografía Ultrarrápida sobre gel de sílice: (Eluyente: Hept. 10 /EtOAc 90:10 a 50:50) proporciona 3,475 g (31 %) del compuesto del subtítulo en forma de un sólido de color blanco.
CL–A: tR = 0,75 min; [M+H]+ = 254,0; RMN–1H (400 MHz, CDCl3) δ: 7,53 (dd, J1 = 2,5 Hz, J2 = 6,5 Hz, 1 H), 7,15 (m, 2 H), 4,54 (s, 2 H), 3,71 (t, J = 1,6 Hz, 2 H), 3,62 (c, J = 7,2 Hz, 2 H), 1,24 (t, J = 7,2 Hz, 3 H)
b) 5–(Benzhidriliden–amino)–2–etil–1,4–dihidro–2H–isoquinolin–3–ona 15
A una solución de 5–bromo–2–etil–1,4–dihidro–2H–isoquinolin–3–ona (3475 mg, 13,7 mmol) en 50 ml de tolueno desgasificado se le añaden Pd2(dba)3 (977 mg, 1,07 mmol), BINAP (1873 mg, 3,01 mmol) y sol. de KHMDS 0,5M en tolueno (54,6 ml, 27,3 mmol) seguido de imina de benzofenona (7665 mg, 41 mmol) y la mezcla de reacción resultante se deja en agitación a 120 ºC durante 1,25 h. Después del enfriamiento, se añaden sol. ac. de NH4Cl sat. y agua (1:1) y la fase ac. resultante se extrae con DCM. La fase orgánica combinada se lava con sol. ac. de 20 NaHCO3 sat. y salmuera y después se seca sobre MgSO4, se filtra y el disolvente se retira a presión reducida. La cromatografía Ultrarrápida sobre gel de sílice: (Eluyente: Hept./EtOAc 95:5 hasta 70:30 después se cambian los eluyentes: Hept./EtOAc/TEA 9:1:0,1 hasta 70:30:0,1) proporciona 762 mg (16 %) del compuesto del subtítulo en forma de un sólido de color naranja.
CL–A: tR = 0,92 min; [M+H]+ = 355,2 25
c) 5–Amino–2–etil–1,4–dihidro–2H–isoquinolin–3–ona
A una solución de 5–(benzhidriliden–amino)–2–etil–1,4–dihidro–2H–isoquinolin–3–ona (762 mg, 2,15 mmol) en 20 ml de MeOH se le añade acetato de sodio (423 mg, 5,16 mmol) y clorhidrato de hidroxilamina (270 mg, 3,89 mmol). La mezcla de reacción resultante se agita a TA durante 45 min. Se añade sol. ac. de NaOH 1N y la fase ac. resultante se extrae dos veces con DCM. La fase orgánica combinada se lava con salmuera, se seca 30 sobre MgSO4, se filtra y el disolvente se retira a presión reducida. El compuesto del subtítulo en bruto resultante (500 mg) se utiliza tal cual en la siguiente etapa.
CL–A: tR = 0,61 min; [M+H]+ = 191,34
d) A una solución de 5–amino–2–etil–1,4–dihidro–2H–isoquinolin–3–ona (409 mg, 2,15 mmol) y DIPEA (556 mg, 4,3 mmol) en 8 ml dioxano anhidro se calienta a 60 ºC. Se añade lentamente bromoacetato de etilo (395 mg, 35 2,36 mmol). La mezcla de reacción resultante se agita a 60 ºC durante 3,5 h. Después se añade nuevamente bromoacetato de etilo (72,6 mg, 0,436 mmol) y se agita adicionalmente a 60 ºC. Después de 5 h se añade nuevamente bromoacetato de etilo (36 mg, 0,218 mmol) y la mezcla resultante se agita a 60 ºC durante toda la noche. Después del enfriamiento, la mezcla se concentra hasta sequedad y después se reparte entre EtOAc y agua. La fase orgánica resultante se lava con salmuera, se seca sobre MgSO4, se filtra y se concentra hasta 40 sequedad. El residuo en bruto se purifica por HPLC prep. (Procedimiento D) para proporcionar 285 mg (48 %) del compuesto del título en forma de un sólido de color amarillo.
CL–A: tR = 0,74 min; [M+H]+ = 277,16; RMN–1H (400 MHz, CDCl3) δ: 7,17 (t, J = 7,9 Hz, 1 H), 6,63 (d, J = 7,6 Hz, 1 H), 6,44 (d, J = 8,1 Hz, 1 H), 4,53 (s, 2 H), 4,29 (c, J = 7,1 Hz, 2 H), 3,95 (s, 2 H), 3,61 (c, J = 7,1 Hz, 2 H), 3,45 (s, 2 H), 1,33 (t, J = 7,1 Hz, 3 H), 1,24 (t, J = 7,1 Hz, 3 H) 45
Precursor C23
Se prepara Éster etílico del ácido (2–isobutil–3–oxo–1,2,3,4–tetrahidro–isoquinolin–5–ilamino)–acético de acuerdo con el procedimiento descrito para la síntesis del Precursor C22 usando el correspondiente material de partida. CL–B: tR = 0,75 min; [M+H]+ = 305,1; RMN–1H (400 MHz, CDCl3) δ: 7,16 (t, J1 = 7,6 Hz, J2 = 8,1 Hz 1 H), 6,61 (d, J = 7,6 Hz, 1 H), 6,44 (d, J = 8,1 Hz, 1 H), 4,49 (s, 2 H), 4,29 (c, J = 7,1 Hz, 2 H), 3,95 (s, 2 H), 3,47 (s, 2 H), 50 3,39 (d, J = 7,6 Hz, 2 H), 2,10 (m, 1 H), 1,33 (t, J = 7,1 Hz, 3 H), 0,96 (d, J = 6,7 Hz, 6 H)
Ejemplo 92:
Éster terc-butílico del ácido 5–{(E)–2–[(2–cloro–bencil)–etil–carbamoil]–vinil}–3,4–dihidro–1H–isoquinolin–2–carboxílico
A una solución del éster terc-butílico del ácido 5–((E)–2–carboxi–vinil)–3,4–dihidro–1H–isoquinolin–2–carboxílico 55 Precursor E1 (50 mg, 0,165 mmol), (2–cloro–bencil)–etil–amina Amina 1 (27,8 mg, 0,165 mmol) y HATU (75,2 mg, 0,412 mmol) en 1 ml de DCM se le añade DIPEA (53,3 mg, 0,412 mmol). La mezcla de reacción se deja en agitación a TA durante 1 h. Se añade agua y la fase orgánica resultante se lava con sol. ac. de NaHCO3 sat. y salmuera y después se seca sobre MgSO4, se filtra y se evapora a presión reducida. El residuo en bruto se purifica por HPLC
prep. (Procedimiento E) para proporcionar el compuesto del título en forma de un aceite de color amarillo.
CL–A: tR = 1,03 min; [M+H]+ = 455,3; RMN–1H (d6–DMSO): 60:40 mezcla de rotámeros δ 7,82–7,68 (m, 1,6 H), 7,45 (m, 1,4H), 7,31–7,08 (m, 5,6 H), 6,83 (d, J=14,0 Hz), 4,84 (s, 0,8 H), 4,68 (s, 1,2 H), 4,50 (m, 2H), 2,84 (sa, 1,2H), 2,74 (sa, 0,8 H), 1,41 (s, 9H), 1,14 (sa, 1,8H), 1,06 (sa, 1,2). Faltan algunos picos debido a la irradiación del pico de agua residual. 5
Los Ejemplos 93–101 / 316–350 enumerados en la Tabla 8 se preparan aplicando el procedimiento descrito para el Ejemplo 92 usando el correspondiente Precursor y Amina respectivamente.
Tabla 8: Ejemplos 93–101 / 316–350
Ejemplo N.º
Nombre del ejemplo tR [min] (CL-C) Datos de EM m/z [M+H]+
93
Éster terc-butílico del ácido 5-{(E)-2-[bencil-(2-dimetilamino-etil)-carbamoil]-vinil}-3,4-dihidro-1H-isoquinolina-2-carboxílico 0,96 464,4
94
Éster terc-butílico del ácido 5-[(E)-2-(bencil-ethoxicarbonilmetil-carbamoil)-vinil]-3,4-dihidro-1H-isoquinolina-2-carboxílico 1,28 479,4
95
Éster terc-butílico del ácido 5-{(E)-2-[bencil-(1,1-dioxo-tetrahidro-1l6-tiofen-3-il)-carbamoil]-vinil}-3,4-dihidro-1H-isoquinolina-2-carboxílico 1,18 511,3
96
Éster terc-butílico del ácido 5-{(E)-2-[(1-metil-piperidin-4-il)-(2-trifluorometil-bencil)-carbamoil]-vinil}-3,4-dihidro-1H-isoquinolina-2-carboxílico 1,02 558,5
97
Éster terc-butílico del ácido 5-{(E)-2-[(2-dimetilamino-etil)-(2-trifluorometil-bencil)-carbamoil]-propenil}-3,4-dihidro-1H-isoquinolina-2-carboxílico 1,03 546,5
98
Éster terc-butílico del ácido 5-{2-[(2-cloro-bencil)-(2-dimetilamino-etil)-carbamoil]-etil}-3,4-dihidro-1H-isoquinolina-2-carboxílico 0,99 500,4
99
Éster terc-butílico del ácido 5-{2-[(2-dimetilamino-etil)-(2-trifluorometil-bencil)-carbamoil]-etil}-3,4-dihidro-1H-isoquinolina-2-carboxílico 1,02 534,4
100
Éster terc-butílico del ácido 5-{2-[(1-metil-piperidin-4-il)-(2-trifluorometil-bencil)-carbamoil]-etil}-3,4-dihidro-1H-isoquinolina-2-carboxílico 1,01 560,4
101
Éster terc-butílico del ácido 5-{[bencil-(2-dimetilamino-etil)-carbamoil]-metoxi}-3,4-dihidro-1H-isoquinolina-2-carboxílico 0,93 468,4
Ejemplo N.º
Nombre del ejemplo tR [min] (CL-F) Datos de EM m/z [M+H]+
316
(E)-N-bencil-N-(1,1-dioxo-tetrahidro-1l6-tiofen-3-il)-3-[2-(2-metoxi-etil)-1,2,3,4-tetrahidro-isoquinolin-5-il]-acrilamida 0,61 469,3
317
(E)-N-(2-Dimetilamino-etil)-3-[2-(2-metoxi-etil)-1,2,3,4-tetrahidro-isoquinolin-5-il]-N-(2-trifluorometil-bencil)-acrilamida 0,47 490,3
318
(E)-N-(2-Dimetilamino-etil)-3-[2-(2-metoxi-etil)-1,2,3,4-tetrahidro-isoquinolin-5-il]-N-(3-trifluorometil-piridin-2-ilmetil)-acrilamida 0,4 491,3
319
Éster terc-butílico del ácido {2-[{(E)-3-[2-(2-Metoxi-etil)-1,2,3,4-tetrahidro-isoquinolin-5-il]-acriloil}-(2-trifluorometil-bencil)-amino]-etil}-metil-carbámico 0,9 576,3
320
(E)-N-(3,3-Dimetil-butil)-3-[2-(2-metoxi-etil)-1,2,3,4-tetrahidro-isoquinolin-5-il]-N-(3-metil-piridin-2-ilmetil)-acrilamida 0,71 450,4
321
(E)-N-(2-Hidroxi-3-metoxi-propil)-3-[2-(2-metoxi-etil)-1,2,3,4-tetrahidro-isoquinolin-5-il]-N-(2-trifluorometil-bencil)-acrilamida 0,71 507,3
322
(E)-N-[2-(4,4-Difluoro-piperidin-1-il)-etil]-3-[2-(2-metoxi-etil)-1,2,3,4-tetrahidro-isoquinolin-5-il]-N-(3-trifluorometil-piridin-2-ilmetil)-acrilamida 0,49 567,3
(continuación)
Ejemplo N.º
Nombre del ejemplo tR [min] (CL-F) Datos de EM m/z [M+H]+
323
(E)-N-(2-Hidroxi-2-metil-propil)-3-[2-(2-metoxi-etil)-1,2,3,4-tetrahidro-isoquinolin-5-il]-N-(2-trifluorometil-bencil)-acrilamida 0,74 491,3
324
(E)-3-[2-(2-Metoxi-etil)-1,2,3,4-tetrahidro-isoquinolin-5-il]-N-(3-metil-oxetan-3-ilmetil)-N-(2-trifluorometil-bencil)-acrilamida 0,75 503,3
325
(E)-N-(3-Hidroxi-3-metil-butil)-3-[2-(2-metoxi-etil)-1,2,3,4-tetrahidro-isoquinolin-5-il]-N-(2-trifluorometil-bencil)-acrilamida 0,76 505,3
326
(E)-N-(3-Cloro-piridin-2-ilmetil)-N-[2-(4,4-difluoro-piperidin-1-il)-etil]-3-[2-(2-metoxi-etil)-1,2,3,4-tetrahidro-isoquinolin-5-il]-acrilamida 0,44 533,3
327
(E)-N-(3-Cloro-piridin-2-ilmetil)-N-(2-dimetilamino-etil)-3-[2-(2-metoxi-etil)-1,2,3,4-tetrahidro-isoquinolin-5-il]-acrilamida 0,37 457,3
328
(E)-N-(3-Cloro-piridin-2-ilmetil)-N-(2-hidroxi-2-metil-propil)-3-[2-(2-metoxi-etil)-1,2,3,4-tetrahidro-isoquinolin-5-il]-acrilamida 0,6 458,3
329
(E)-N-(3-Cloro-piridin-2-ilmetil)-3-(2-ciclopropilmetil-1,2,3,4-tetrahidro-isoquinolin-5-il)-N-(2-hidroxi-2-metil-propil)-acrilamida 0,63 454,3
330
rac-(E)-N-(3-Cloro-piridin-2-ilmetil)-N-(2-dimetilamino-etil)-3-[2-((1R*,2R*)-2-fluoro-ciclopropanocarbonil)-1,2,3,4-tetrahidro-isoquinolin-5-il]-acrilamida 0,62 485,3
331
rac-(E)-N-(3-Cloro-piridin-2-ilmetil)-3-[2-((1R*,2R*)-2-fluoro-ciclopropanocarbonil)-1,2,3,4-tetrahidro-isoquinolin-5-il]-N-(2-hidroxi-2-metil-propil)-acrilamida 0,97 486,3
332
rac-(E)-N-(3-Cloro-piridin-2-ilmetil)-N-[2-(4,4-difluoro-piperidin-1-il)-etil]-3-[2-((1R*,2R*)-2-fluoro-ciclopropanocarbonil)-1,2,3,4-tetrahidro-isoquinolin-5-il]-acrilamida 0,69 561,3
333
(E)-N-(3-Cloro-piridin-2-ilmetil)-3-(2-ciclopropilmetil-1,2,3,4-tetrahidro-isoquinolin-5-il)-N-(2-dimetilamino-etil)-acrilamida 0,39 453,3
334
(E)-N-(3-Cloro-piridin-2-ilmetil)-3-(2-ciclopropilmetil-1,2,3,4-tetrahidro-isoquinolin-5-il)-N-[2-(4,4-difluoro-piperidin-1-il)-etil]-acrilamida 0,47 529,3
335
N-(2-Dimetilamino-etil)-3-[2-(2-metoxi-etil)-1,2,3,4-tetrahidro-isoquinolin-5-il]-N-(2-trifluorometil-bencil)-propionamida 0,46 492,3
336
N-(2-Dimetilamino-etil)-3-[2-(2-metoxi-etil)-1,2,3,4-tetrahidro-isoquinolin-5-il]-N-(3-trifluorometil-piridin-2-ilmetil)-propionamida 0,4 493,4
337
Éster terc-butílico del ácido {2-[{3-[2-(2-Metoxi-etil)-1,2,3,4-tetrahidro-isoquinolin-5-il]-propionil}-(2-trifluorometil-bencil)-amino]-etil}-metil-carbámico 0,9 578,4
338
N-(3,3-Dimetil-butil)-3-[2-(2-metoxi-etil)-1,2,3,4-tetrahidro-isoquinolin-5-il]-N-(3-metil-piridin-2-ilmetil)-propionamida 0,69 452,4
339
N-(2-Hidroxi-3-metoxi-propil)-3-[2-(2-metoxi-etil)-1,2,3,4-tetrahidro-isoquinolin-5-il]-N-(2-trifluorometil-bencil)-propionamida 0,7 509,4
340
N-[2-(4,4-Difluoro-piperidin-1-il)-etil]-3-[2-(2-metoxi-etil)-1,2,3,4-tetrahidro-isoquinolin-5-il]-N-(3-trifluorometil-piridin-2-ilmetil)-propionamida 0,48 569,4
341
N-(2-Hidroxi-2-metil-propil)-3-[2-(2-metoxi-etil)-1,2,3,4-tetrahidro-isoquinolin-5-il]-N-(2-trifluorometil-bencil)-propionamida 0,73 493,4
342
N-{2-[(2-Fluoro-etil)-metil-amino]-etil}-3-[2-(2-metoxi-etil)-1,2,3,4-tetrahidro-isoquinolin-5-il]-N-(2-trifluorometil-bencil)-propionamida 0,48 524,3
343
3-[2-(2-Metoxi-etil)-1,2,3,4-tetrahidro-isoquinolin-5-il]-N-(3-metil-oxetan-3-ilmetil)-N-(2-trifluorometil-bencil)-propionamida 0,75 505,3
(continuación)
Ejemplo N.º
Nombre del ejemplo tR [min] (CL-F) Datos de EM m/z [M+H]+
344
N-(3-Hidroxi-3-metil-butil)-3-[2-(2-metoxi-etil)-1,2,3,4-tetrahidro-isoquinolin-5-il]-N-(2-trifluorometil-bencil)-propionamida 0,75 507,4
345
N-(3-Cloro-piridin-2-ilmetil)-N-[2-(4,4-difluoro-piperidin-1-il)-etil]-3-[2-(2-metoxi-etil)-1,2,3,4-tetrahidro-isoquinolin-5-il]-propionamida 0,44 535,3
346
N-(3-Cloro-piridin-2-ilmetil)-N-(2-dimetilamino-etil)-3-[2-(2-metoxi-etil)-1,2,3,4-tetrahidro-isoquinolin-5-il]-propionamida 0,37 459,3
347
N-(3-Cloro-piridin-2-ilmetil)-N-(2-hidroxi-2-metil-propil)-3-[2-(2-metoxi-etil)-1,2,3,4-tetrahidro-isoquinolin-5-il]-propionamida 0,6 460,3
348
N-[2-(Alil-metil-amino)-etil]-3-(2-alil-1,2,3,4-tetrahidro-isoquinolin-5-il)-N-(2-trifluorometil-bencil)-propionamida 0,5 500,3
349
3-(2-Alil-1,2,3,4-tetrahidro-isoquinolin-5-il)-N-(2-dimetilaminoetil)-N-(2-trifluorometil-bencil)-propionamida 0,47 474,4
350
rac-2-(2-Ciclopropilmetil-1,2,3,4-tetrahidro-isoquinolin-5-iloxi)-N-(2-dimetilamino-etil)-N-(2-trifluorometil-bencil)-propionamida 0,49 504,4
Precursor E1
Éster terc-butílico del ácido 5–((E)–2–carboxi–vinil)–3,4–dihidro–1H–isoquinolin–2–carboxílico
A una solución de ácido malónico (104 mg, 0,995 mmol) en una mezcla de 0,02 ml de piperidina y 2 ml de piridina se le añade éster terc-butílico del ácido 5–formil–3,4–dihidro–1H–isoquinolin–2–carboxílico (100 mg, 0,383 mmol) la 5 solución de color amarillo resultante se deja en agitación a reflujo durante 2,5 h. Después del enfriamiento, la mezcla de reacción se vierte sobre DCM y la fase orgánica resultante se lava con agua, sol. ac. de HCl 1M y después con salmuera. A continuación, se seca sobre MgSO4, se filtra y se evapora a presión reducida para proporcionar 115 mg (99 %) del compuesto del título en forma de un sólido de color amarillo el cual se utiliza tal cual en la siguiente etapa.
CL–B: tR = 0,84 min; [M +H]+ = 304,2; RMN–1H (CDCl3): δ 8,07 (d, J = 15,8 Hz, 1 H), 7,51 (d, J = 7,6 Hz, 1 H), 7,25 10 (m, 1 H), 7,19 (m, 1 H), 6,41 (d, J = 15,8 Hz, 1 H), 4,62 (s, 2 H), 3,71 (t, J = 6,0 Hz, 2 H), 2,98 (t, J = 6,0 Hz, 2 H), 1,52 (s, 9 H)
Precursor E2
Éster terc-butílico del ácido 5–((E)–2–carboxi–propenil)–3,4–dihidro–1H–isoquinolin–2–carboxílico
Una solución del éster terc-butílico del ácido 5–formil–3,4–dihidro–1H–isoquinolin–2–carboxílico (400 mg, 15 1,53 mmol), anhídrido propiónico (4040 mg, 31 mmol) y NaOAc (126 mg, 1,53 mmol) se calienta bajo irradiación de microondas a 180 ºC durante 5 h. Después del enfriamiento, la mezcla de reacción se vierte sobre DCM y la fase orgánica resultante se lava con agua, sol. ac. de HCl 1M y después con salmuera. A continuación, se seca sobre MgSO4, se filtra y se evapora a presión reducida. El residuo en bruto se purifica por HPLC prep. (Procedimiento E) para proporcionar 14 mg (3 %) del compuesto del título en forma de un aceite de color amarillo. 20
CL–A: tR = 1,00 min; [M+H]+ = n.d.
Precursor E3
Ácido (E)–3–(2–(2–metoxietil)–1,2,3,4–tetrahidroisoquinolin–5–il)acrílico
a) Ester terc-butílico del ácido (E)–5–(3–etoxi–3–oxoprop–1–en–1–il)–3,4–dihidroisoquinolina–2(1H)–carboxílico
A una solución de éster terc-butílico del ácido 5–((E)–2–carboxi–vinil)–3,4–dihidro–1H–isoquinolin–2–carboxílico 25 Precursor E1 (5,32 g, 17,5 mmol) disuelto en 100 ml de MeCN se añaden Cs2CO3 (5,71 g, 17,5 mmol) y yoduro de etilo (2,74 g, 17,5 mmol). La suspensión resultante se deja en agitación a 55 ºC durante 5 h. Se deja enfriar hasta temperatura ambiente y se vierte en agua. La fase ac. resultante se extrae tres veces con DCM. La fase orgánica combinada se lava con agua y salmuera y después se seca sobre MgSO4, se filtra y el disolvente se evapora a presión reducida para proporcionar 5,39 g (93 %) del compuesto del subtítulo en forma de un aceite de 30 color amarillo. CL–A: tR = 0,82 min; [M+H]+ = n.d. RMN–1H (400 MHz, d6–DMSO) δ: 7,86 (d, J = 15,9 Hz, 1 H), 7,62 (t, J = 4,8 Hz, 1 H), 7,24 (m, 2 H), 6,51 (d, J = 15,9 Hz, 1 H), 4,51 (s, 2 H), 4,20 (c, J = 7,1 Hz, 2 H), 3,58 (t, J = 5,8 Hz, 2 H), 2,87 (t, J = 5,9 Hz, 2 H), 1,43 (s, 9 H), 1,27 (t, J = 7,1 Hz, 3 H)
b) Clorhidrato del éster etílico del ácido (E)–3–(1,2,3,4–Tetrahidroisoquinolin–5–il)acrílico
A una solución del éster terc-butílico del ácido (E)–5–(3–etoxi–3–oxoprop–1–en–1–il)–3,4–dihidroisoquinolina–2(1H)–carboxílico (2,9 g, 8,75 mmol) en 20 ml de DCM se le añade por goteo sol. de HCl 4N en dioxano (6,6 ml, 26,3 mmol). La solución resultante se deja en agitación a TA durante 2 h. El disolvente se retira a presión reducida, el residuo es absorbido en DCM y se evapora nuevamente a presión reducida, después en HV para 5 proporcionar cuantitativamente 2,38 g del compuesto del subtítulo en forma de un sólido de color amarillo.
CL–A: tR = 0,57 min; [M+H]+ = 232,3
c) Éster etílico del ácido (E)–3–(2–(2–Metoxietil)–1,2,3,4–tetrahidroisoquinolin–5–il)acrílico
A una solución del clorhidrato del éster etílico del ácido (E)–3–(1,2,3,4–tetrahidroisoquinolin–5–il)acrílico (2,38 g, 8,89 mmol) en 30 ml de DMF se le añade K2CO3 (2,46 g, 17,6 mmol) y 2–bromoetilmetiléter (1,24 g, 8,89 mmol) y 10 la suspensión resultante se deja en agitación a 65 ºC durante 5 h. Después del enfriamiento, se añade agua y la fase ac. resultante se extrae dos veces con EtOAc. La fase orgánica combinada se lava con sol. ac. de NaHCO3 sat. y salmuera y después se seca sobre MgSO4, se filtra y el disolvente se evapora a presión reducida. La cromatografía Ultrarrápida sobre gel de sílice: (Eluyente: Hept. /EtOAc 70:30 hasta 40:60) proporciona 1,6 g (62 %) del compuesto del subtítulo en forma de un aceite de color amarillo. 15
CL–A: tR = 0,61 min; [M+H]+ = 290,0; RMN–1H (400 MHz, d6–DMSO) δ: 7,83 (d, J = 15,9 Hz, 1 H), 7,58 (d, J = 7,4 Hz, 1 H), 7,15 (m, 2 H), 6,50 (d, J = 15,9 Hz, 1 H), 4,20 (c, J = 7,1 Hz, 2 H), 3,60 (s, 2 H), 3,52 (t, J = 5,8 Hz, 2 H), 3,26 (s, 3 H), 2,87 (t, J = 5,8 Hz, 2 H), 2,74 (t, J = 5,7 Hz, 2 H), 2,64 (t, J = 5,8 Hz, 2 H), 1,26 (t, J = 7,1 Hz, 3 H)
d) A una solución de éster etílico del ácido (E)–3–(2–(2–metoxietil)–1,2,3,4–tetrahidroisoquinolin–5–il)acrílico 20 (1,6 g, 5,5 mmol) en 20 ml de THF se le añade una sol. ac. de LiOH 1M a TA (11,1 ml, 11,1 mmol). La mezcla de reacción se agita durante toda la noche a TA. y después se acidifica hasta pH = 4 con sol. ac. de HCl 1M para proporcionar 1,77 g del compuesto del título (93 %) después de la evaporación de los volátiles seguido de una segunda evaporación después de la adición de DCM y secado en HV.
CL–A: tR = 0,48 min; [M+H]+ = 262,4; RMN–1H (400 MHz, d6–DMSO) δ: 7,75 (d, J = 15,8 Hz, 1 H), 7,63 (d, J = 25 7,6 Hz, 1 H), 7,23 (m, 2 H), 6,47 (d, J = 15,8 Hz, 1 H), 4,12 (s, 2 H), 3,71 (d, J = 4,3 Hz, 2 H), 3,30 (s, 3 H), 3,25 (m, 2 H), 3,09 (m, 4 H).
Precursor E4
Ácido rac–(E)–3–[2–((1S*,2S*)–2–Fluoro–ciclopropanocarbonil)–1,2,3,4–tetrahidro–isoquinolin–5–il]–acrílico
a) Éster etílico del ácido rac–(E)–3–[2–((1S*,2S*)–2–Fluoro–ciclopropanocarbonil)–1,2,3,4–tetrahidro–30 isoquinolin–5–il]–acrílico
A una solución de clorhidrato del éster etílico del ácido (E)–3–(1,2,3,4–tetrahidroisoquinolin–5–il)acrílico (800 mg, 2,99 mmol) y ácido cis–2–fluoro–ciclopropancarboxílico (311 mg, 2,99 mmol) en 8 ml de DMF se le añaden HATU (1363 mg, 3,59 mmol) después DIPEA (965 mg, 7,47 mmol). La solución de color amarillo se agita durante 1,5 h a TA. Después se añade agua y la fase ac. resultante se extrae dos veces con DCM. La fase orgánica 35 combinada se lava con sol. ac. de NaHCO3 sat. y salmuera y después se seca sobre MgSO4 y el disolvente se retira a presión reducida. La cromatografía Ultrarrápida sobre gel de sílice: (Eluyente: Hept. /EtOAc 70:30 hasta 20:80) proporciona 864 mg (91 %) del compuesto del subtítulo en forma de un aceite de color amarillo.
CL–A: tR = 0,83 min; [M+H]+ = 318,1
b) El compuesto del título se obtiene en forma de una espuma de color blanco con un rendimiento del 80 % 40 siguiendo el procedimiento descrito para el Precursor E3 etapa d) comenzando a partir del éster etílico del ácido (E)–3–(2–(cis–2–fluorociclopropan–1–carbonil)–1,2,3,4–tetrahidroisoquinolin–5–il)acrílico.
CL–A: tR = 0,68 min; [M+H]+ = 290,0
Precursor E5
Ácido (E)–3–(2–(ciclopropilmetil)–1,2,3,4–tetrahidroisoquinolin–5–il) acrílico 45
a) Éster etílico del ácido (E)–3–(2–(Ciclopropilmetil)–1,2,3,4–tetrahidroisoquinolin–5–il)acrílico
A una solución de clorhidrato del éster etílico del ácido (E)–3–(1,2,3,4–tetrahidroisoquinolin–5–il)acrílico (800 mg, 2,99 mmol) disuelto en 8 ml de DCM (Precursor E3 etapa b) se le añade ciclopropancarboxaldehído (419 mg, 5,98 mmol) y DIPEA (772 mg, 5,98 mmol). La suspensión de color amarillo se deja en agitación durante 10 min a TA, después se añade NaBH(OAc)3 y la mezcla resultante se deja en agitación a TA durante 1,5 h. Después se 50 añade agua y la fase ac. resultante se extrae tres veces con DCM. La fase orgánica combinada se lava con sol. ac. de NaHCO3 sat. y salmuera y después se seca sobre MgSO4 y el disolvente se retira a presión reducida. La cromatografía Ultrarrápida sobre gel de sílice: (Eluyente: Hept. / EtOAc 70:30 hasta 20:80) proporciona 593 mg (70 %) del compuesto del subtítulo en forma de un sólido de color amarillo.
CL–A: tR = 0,63 min; [M+H]+ = 286,1; RMN–1H (400 MHz, d6–DMSO) δ: 8,02 (d, J = 15,9 Hz, 1 H), 7,76 (d, J = 55 7,2 Hz, 1 H), 7,35 (m, 2 H), 6,68 (d, J = 15,9 Hz, 1 H), 4,38 (c, J = 7,1 Hz, 2 H), 3,81 (s, 2 H), 3,07 (t, J = 5,8 Hz, 2 H), 2,93 (t, J = 5,8 Hz, 2 H), 2,53 (d, J = 6,6 Hz, 2 H), 1,45 (t, J = 7,1 Hz, 3 H), 1,10 (m, 1 H), 0,69 (m, 2 H), 0,33 (m, 2 H).
b) El compuesto del título se obtiene en forma de una espuma de color blanco con un rendimiento del 91 %
siguiendo el procedimiento descrito para el Precursor E3 etapa d) comenzando a partir de éster etílico del ácido (E)–3–(2–(ciclopropilmetil)–1,2,3,4–tetrahidroisoquinolin–5–il)acrílico.
CL–A: tR = 0,52 min; [M+H]+ = 258,1
Precursor F1
Éster terc-butílico del ácido 5–(2–carboxi–etil)–3,4–dihidro–1H–isoquinolin–2–carboxílico 5
A una solución del éster terc-butílico del ácido 5–((E)–2–carboxi–vinil)–3,4–dihidro–1H–isoquinolin–2–carboxílico Precursor E1 (500 mg, 1,52 mmol) en 15 ml de MeOH y paladio sobre carbón 10 % (80,7 mg, 0,076 mmol) se agita en una atmósfera positiva de H2 durante 2 h. La mezcla se coloca en atmósfera de Ar inerte y después se filtra sobre célite. La torta de célite sólida se lava dos veces con MeOH. La evaporación del disolvente a presión reducida proporciona 459 mg (91 %) del compuesto del título en forma de un sólido de color blanco. 10
CL–A: tR = 0,83 min; [M +H]+ = 306,1; RMN–1H (CDCl3): δ 7,17 (t, J = 7,5 Hz, 1 H), 7,09 (m, 1 H), 7,02 (d, J = 7,5 Hz, 1 H), 4,60 (s, 2 H), 3,69 (t, J = 5,8 Hz, 2 H), 3,50 (s, 1 H), 2,96 (m, 2 H), 2,83 (t, J = 5,8 Hz, 2 H), 2,66 (m, 2 H), 1,51 (s, 9 H)
Precursor F2
Ácido 3–(2–(2–metoxietil)–1,2,3,4–tetrahidroisoquinolin–5–il)propanoico 15
a) Éster terc-butílico del ácido 5–(3–Etoxi–3–oxopropil)–3,4–dihidroisoquinolina–2(1H)–carboxílico
A una solución del éster terc-butílico del ácido (E)–5–(3–etoxi–3–oxoprop–1–en–1–il)–3,4–dihidroisoquinolina–2(1H)–carboxílico (Precursor E3 etapa a) (3 g, 9,05 mmol) disuelto en 40 ml de MeOH desgasificado se le añade Pd/C al 10 % (482 mg, 0,45 mmol). La suspensión resultante se deja en agitación en hidrógeno a TA durante 3 h. La suspensión en bruto se filtra sobre Celite y la torta del filtro se aclara dos veces con MeOH. La 20 evaporación del disolvente a presión reducida proporciona 2,86 g (95 %) del compuesto del subtítulo en forma de un aceite de color amarillo.
CL–A: tR = 0,97 min; [M+H]+ = n.d.; RMN–1H (400 MHz, d6–DMSO) δ: 7,11 (m, 1 H), 7,03 (m, 2 H), 4,48 (s, 2 H), 4,05 (c, J = 7,1 Hz, 2 H), 3,56 (t, J = 5,9 Hz, 2 H), 2,82 (t, J = 7,7 Hz, 2 H), 2,74 (t, J = 5,9 Hz, 2 H), 2,55 (t, J = 7,7 Hz, 2 H), 1,43 (s, 9 H), 1,16 (t, J = 7,1 Hz, 3 H) 25
b) Clorhidrato del éster etílico del ácido 3–(1,2,3,4–tetrahidroisoquinolin–5–il)propiónico
A una solución del éster terc-butílico del ácido (E)–5–(3–etoxi–3–oxopropil)–3,4–dihidroisoquinolina–2(1H)–carboxílico (2,86 g, 8,58 mmol) en 20 ml de DCM se le añade por goteo sol. de HCl 4N en dioxano (6,4 ml, 25,7 mmol). La solución resultante se deja en agitación a TA durante 2 h. El disolvente se retira a presión reducida, el residuo es absorbido en DCM y evaporado nuevamente a presión reducida, después en HV para 30 proporcionar cuantitativamente 2,30 g del compuesto del subtítulo en forma de un sólido de color amarillo.
CL–A: tR = 0,55 min; [M+H]+ = 234,2
c) Éster etílico del ácido 3–(2–(2–metoxietil)–1,2,3,4–tetrahidroisoquinolin–5–il)propiónico
A una solución de clorhidrato del éster etílico del ácido (E)–3–(1,2,3,4–tetrahidroisoquinolin–5–il)propiónico (2,30 g, 8,53 mmol) en 30 ml de DMF se le añade K2CO3 (2,36 g, 17,1 mmol) y 2–bromoetilmetiléter (1,194 g, 35 8,53 mmol) y la suspensión resultante se deja en agitación a 65 ºC durante 5 h. Después del enfriamiento, se añade agua y la fase ac. resultante se extrae dos veces con EtOAc. La fase orgánica combinada se lava con sol. ac. de NaHCO3 sat. y salmuera y después se seca sobre MgSO4, se filtra y el disolvente se evapora a presión reducida. La cromatografía Ultrarrápida sobre gel de sílice: (Eluyente: Hept. /EtOAc 70:30 hasta 40:60 hasta 0:100) proporciona 1,13 g (46 %) del compuesto del subtítulo en forma de un aceite de color amarillo. 40
CL–A: tR = 0,60 min; [M+H]+ = 292,3; RMN–1H (400 MHz, d6–DMSO) δ: 7,04 (m, 1 H), 6,98 (m, 1 H), 6,89 (d, J = 7,2 Hz, 1 H), 4,05 (c, J = 7,1 Hz, 2 H), 3,57 (s, 2 H), 3,52 (t, J = 5,9 Hz, 2 H), 3,26 (s, 3 H), 2,77 (d, J = 8,0 Hz, 2 H), 2,72 (m, 4 H), 2,62 (t, J = 5,8 Hz, 2 H), 2,55 (t, J = 8,0 Hz, 2 H), 1,17 (t, J = 7,1 Hz, 3 H)
d) A una solución de éster etílico del ácido 3–(2–(2–metoxietil)–1,2,3,4–tetrahidroisoquinolin–5–il)propiónico (1,13 g, 3,88 mmol) en 20 ml de THF se le añade una solución ac. de LiOH 1M a TA (7,8 ml, 7,8 mmol). La 45 mezcla de reacción se agita durante toda la noche a TA y después se acidifica hasta pH = 4 con sol. ac. de HCl 1M para proporcionar los 1,38 g del compuesto del título en forma del clorhidrato que contiene 1 equivalente de LiCl (100 %) después de la evaporación de los volátiles seguido de una segunda evaporación después de la adición de DCM y secado en HV.
CL–A: tR = 0,48 min; [M+H]+ = 264,4 50
Precursor F3
Se prepara Ácido 3–(2–alil–1,2,3,4–tetrahidroisoquinolin–5–il)propanoico de acuerdo con el procedimiento descrito para el ácido 3–(2–(2–metoxietil)–1,2,3,4–tetrahidroisoquinolin–5–il)propanoico Precursor F2 (etapas c y d) comenzando a partir del clorhidrato del éster etílico del ácido 3–(1,2,3,4–tetrahidroisoquinolin–5–il)propiónico usando bromuro de alilo en lugar de 2–bromoetilmetiléter y MeCN en lugar de DMF. 55
CL–A: tR = 0,48 min; [M+H]+ = 246,2
Precursor G1
Éster terc-butílico del ácido 5–carboximetoxi–3,4–dihidro–1H–isoquinolin–2–carboxílico
A una solución del éster terc-butílico del ácido 5–etoxicarbonilmetoxi–3,4–dihidro–1H–isoquinolin–2–carboxílico Precursor H1 (640 mg, 1,72 mmol) en 8 ml de THF se le añade sol. ac. de LiOH 1M (6,43 ml, 6,43 mmol). La mezcla de reacción se deja en agitación a TA durante 1 h y se acidifica con sol. ac. de HCl 1N. La fase ac. resultante se extrae dos veces con DCM. La fase orgánica combinada se lava con salmuera y después se seca sobre MgSO4, 5 se filtra y se evapora a presión reducida para proporcionar cuantitativamente el compuesto del título en forma de un sólido de color amarillo claro el cual se utiliza sin purificación adicional.
CL–B: tR = 0,80 min; [M+H]+ = 308,0. RMN–1H (CDCl3) δ: 7,15 (t, J = 7,9 Hz, 1 H), 6,79 (d, J = 7,7 Hz, 1 H), 6,63 (d, J = 8,1 Hz, 1 H), 4,69 (s, 2 H), 4,58 (s, 2 H), 3,66 (t, J = 5,8 Hz, 2 H), 2,86 (t, J = 5,8 Hz, 2 H), 1,51 (s, 9 H)
Precursor G2 10
Ácido rac–2–((2–(terc–Butoxicarbonil)–1,2,3,4–tetrahidroisoquinolin–5–il)oxi)propanoico, CL–B: tR = 0,84 min; [M+H]+ = 307,3, RMN–1H (400 MHz, d6–DMSO) δ: 13,00 (m, 1 H), 7,11 (dd, J1 = 8,1 Hz, J2 = 7,7 Hz, 1 H), 6,76 (d, J = 7,7 Hz, 1 H), 6,65 (d, J = 8,1 Hz, 1 H), 4,82 (c, J = 6,7 Hz, 1 H), 4,48 (s, 2 H), 3,55 (m, 2 H), 2,68 (m, 2 H), 1,52 (d, J = 6,8 Hz, 3 H), 1,43 (s, 9 H), se prepara aplicando el procedimiento descrito para el Precursor G1 usando NaOH en lugar de LiOH. 15
Precursor H1
Éster terc-butílico del ácido 5–etoxicarbonilmetoxi–3,4–dihidro–1H–isoquinolin–2–carboxílico
A una solución del éster terc-butílico del ácido 5–hidroxi–3,4–dihidro–1H–isoquinolin–2–carboxílico [Tetrahedron 2006, 62(29), 6869 – 6875] (500 mg, 2,01 mmol) en 8 ml de acetona se le añaden K2CO3 (416 mg, 3,01 mmol) y bromoacetato de etilo (335 mg, 2,01 mmol). La mezcla de reacción se deja en agitación a 80 ºC durante 1 h. 20 Después del enfriamiento, la mezcla se vierte sobre agua. La fase ac. resultante se extrae dos veces con DCM. La fase orgánica combinada se lava con salmuera y se seca sobre MgSO4, se filtra y se evapora a presión reducida para proporcionar 640 mg (95 %) del compuesto del título en forma de un aceite de color amarillo el cual se utiliza sin purificación adicional.
CL–B: tR = 0,98 min; [M +H]+= 336,0. RMN–1H (CDCl3) δ: 7,13 (t, J = 7,9 Hz, 1 H), 6,78 (d, J = 7,7 Hz, 1 H), 6,59 (d, J 25 = 8,1 Hz, 1 H), 4,65 (s, 2 H), 4,58 (s, 2 H), 4,28 (c, J = 7,1 Hz, 2 H), 3,66 (t, J = 5,8 Hz, 2 H), 2,87 (t, J = 5,8 Hz, 2 H), 1,51 (s, 9 H), 1,32 (t, J = 7,1 Hz, 3 H)
Precursor H2
Se prepara Éster terc-butílico del ácido rac–5–((1–etoxi–1–oxopropan–2–il)oxi)–3,4–dihidroisoquinolina–2(1H)–carboxílico, CL–A: tR = 0,98 min; [M–tBu+ MeCN]+= 335,1, RMN–1H (400 MHz, d6–DMSO) δ: 7,11 (dd, J1 = 30 8,2 Hz, J2 = 7,6 Hz, 1 H), 6,78 (d, J = 7,6 Hz, 1 H), 6,67 (d, J = 8,2 Hz, 1 H), 4,94 (c, J = 6,8 Hz, 1 H), 4,48 (sa, 2 H), 4,13 (c, J = 7,2 Hz, 2 H), 3,50–3,61 (m, 2 H), 2,69 (m, 2 H), 1,52 (d, J = 6,7 Hz, 3 H), 1,35 (s, 9 H), 1,17 (t, J = 7,2 Hz, 3 H), aplicando el procedimiento descrito para el Precursor H1 usando 2–bromopropionato de etilo en lugar de etilbromacetato.
Ejemplo 102 35
N–Bencil–N–(2–dimetilamino–etil)–2–[etil–(2–etil–1,2,3,4–tetrahidro–isoquinolin–5–il)–amino]–acetamida
A una solución de diclorhidrato de N–bencil–N–(2–(dimetilamino)etil)–2–((1,2,3,4–tetrahidroisoquinolin–5–il)amino)acetamida Precursor J1 (27 mg, 0,063 mmol) en 0,2 ml de MeOH y 0,1 ml de agua se le añade acetaldehído (3,3 mg, 0,076 mmol) y NaBH3CN (11,9 mg, 0,19 mmol). La mezcla resultante se deja en agitación a TA durante 1 h. Después, se vierte sobre sol. ac. de NaHCO3 sat. y la fase ac. resultante se extrae tres veces con 40 DCM. La fase orgánica combinada se lava con salmuera, se seca sobre MgSO4, se filtra y se evapora a presión reducida. El residuo en bruto se purifica por HPLC prep. (Procedimiento E) para proporcionar el compuesto del título en forma de un aceite incoloro.
CL–B: tR = 0,46 min; [M+H]+ = 423,1
Ejemplo 210 45
2–((2–Ciclopentil–1,2,3,4–tetrahidroisoquinolin–5–il)amino)–N–(2–(dimetilamino)etil)–N–(2–(trifluorometil)bencil)acetamida
A una solución de diclorhidrato de N–(2–trifluorometil)bencil–N–(2–(dimetilamino)etil)–2–((1,2,3,4–tetrahidroisoquinolin–5–il)amino)acetamida Precursor J2 (100 mg, 0,181 mmol) en 2 ml de MeOH se añade sucesivamente ciclopentanona (90 mg, 5,9 mmol) , NaBH3CN (39,9 mg, 3,5 mmol) y ZnCl2 (144 mg, 1,06 mmol) y la 50 mezcla resultante se deja en agitación a TA durante toda la noche. Se añade agua y la fase ac. resultante se extrae dos veces con DCM. La fase orgánica combinada se lava con sol. ac. de NaHCO3 sat. y salmuera, se seca sobre
MgSO4 se filtra y se evapora a presión reducida. El residuo en bruto se purifica por HPLC prep. (Procedimiento D) para proporcionar el compuesto del título en forma de un aceite incoloro.
CL–B: tR = 0,61 min; [M+H]+ = 503,1
Los Ejemplos 351–356 / 365–367 enumerados en la Tabla 9 se preparan aplicando uno de los procedimientos descritos para el ejemplo 210, usando el correspondiente Precursor y la correspondiente cetona respectivamente. 5
Tabla 9: Ejemplos 351–356 / 365–367
Ejemplo N.º
Nombre del ejemplo tR [min] (CL-F) a menos que se indique lo contrario Datos de EM m/z [M+H]+
351
rac-N-(2-Dimetilamino-etil)-2-[2-(tetrahidro-furan-3-il)-1,2,3,4-tetrahidro-isoquinolin-5-ilamino]-N-(2-trifluorometil-bencil)-acetamida 0,45 505,3
352
2-(2-Ciclobutil-1,2,3,4-tetrahidro-isoquinolin-5-ilamino)-N-(2-dimetilamino-etil)-N-(2-trifluorometil-bencil)-acetamida 0,49 489,4
353
N-(2-Dimetilamino-etil)-2-(2-oxetan-3-il-1,2,3,4-tetrahidro-isoquinolin-5-ilamino)-N-(2-trifluorometil-bencil)-acetamida 0,47 491,3
354
rac-N-(2-Dimetilamino-etil)-2-[2-(2-metoxi-1-metil-etil)-1,2,3,4-tetrahidro-isoquinolin-5-ilamino]-N-(2-trifluorometil-bencil)-acetamida 0,49 507,4
355
rac-N-(2-Dimetilamino-etil)-2-[2-(1,2-dimetil-propil)-1,2,3,4-tetrahidro-isoquinolin-5-ilamino]-N-(2-trifluorometil-bencil)-acetamida 0,63 (CL-A) 505,3
356
rac-2-(2-sec-Butil-1,2,3,4-tetrahidro-isoquinolin-5-ilamino)-N-(2-dimetilamino-etil)-N-(2-trifluorometil-bencil)-acetamida 0,5 491,4
365
rac-N-(2-Dimetilamino-etil)-2-[2-(tetrahidro-furan-3-il)-1,2,3,4-tetrahidro-isoquinolin-5-ilamino]-N-(3-trifluorometil-piridin-2-ilmetil)-acetamida 0,39 506,3
366
2-(2-Ciclobutil-1,2,3,4-tetrahidro-isoquinolin-5-ilamino)-N-(2-dimetilamino-etil)-N-(3-trifluorometil-piridin-2-ilmetil)-acetamida 0,42 490,3
367
N-(2-Dimetilamino-etil)-2-(2-oxetan-3-il-1,2,3,4-tetrahidro-isoquinolin-5-ilamino)-N-(3-trifluorometil-piridin-2-ilmetil)-acetamida 0,4 492,3
Ejemplo 105 2–(2–Ciclopropilmetil–1,2,3,4–tetrahidro–isoquinolin–5–ilamino)–N–(1–metil–piperidin–4–il)–N–(2–trifluorometil–bencil)–acetamida
A una solución de diclorhidrato de N–(1–metil–piperidin–4–il)–2–(1,2,3,4–tetrahidro–isoquinolin–5–ilamino)–N–(2–trifluorometil–bencil)–acetamida Precursor J4 (33 mg, 0,058 mmol) en 0,5 ml de MeOH se añaden 10 ciclopropancarboxaldehído (4,9 mg, 0,071 mmol) y NaBH3CN (9,3 mg, 0,147 mmol) y 0,5 ml de agua. La mezcla resultante se deja en agitación a TA durante 3 h. Después, se diluyen con DCM, sol. ac. de NaHCO3 sat. y agua. Las fases se separan y la fase ac. resultante se extrae dos veces con DCM. La fase orgánica combinada se seca sobre MgSO4, se filtra y se evapora a presión reducida. El residuo en bruto se purifica por HPLC prep. (Procedimiento D) para proporcionar el compuesto del título en forma de un aceite de color amarillo. 15
CL–A: tR = 0,62 min; [M+H]+ = 515,1
Los Ejemplos 91 / 357–358 enumerados en la Tabla 10 se preparan aplicando uno de los procedimientos descritos para el ejemplo 105, usando el correspondiente Precursor y el correspondiente aldehído o cetona respectivamente.
Tabla 10: Ejemplos 91 / 357–358
Ejemplo N.º
Nombre del ejemplo tR [min] (Procedimiento) Datos de EM m/z [M+H]+
91
2-(2-Ciclopropilmetil-4,4-dimetil-1,2,3,4-tetrahidro-isoquinolin-5-ilamino)-N-(2-dimetilamino-etil)-N-(2-trifluorometil-bencil)-acetamida 0,63 (A) 517,2
357
2-[2-(1-Ciclopropil-etil)-1,2,3,4-tetrahidro-isoquinolin-5-ilamino]-N-(2-dimetilamino-etil)-N-(2-trifluorometil-bencil)-acetamida 0,52 (G) 503,4
358
N-(2-Dimetilamino-etil)-2-[2-(3-metil-oxetan-3-ilmetil)-1,2,3,4-tetrahidro-isoquinolin-5-ilamino]-N-(2-trifluorometil-bencil)-acetamida 0,46 (G) 519,4
Ejemplo 103
N–(2–Dimetilamino–etil)–2–(2–etansulfonil–1,2,3,4–tetrahidro–isoquinolin–5–ilamino)–N–(2–trifluorometil–bencil)–acetamida
A una solución del diclorhidrato de N–(2–trifluorometil)bencil–N–(2–(dimetilamino)etil)–2–((1,2,3,4–5 tetrahidroisoquinolin–5–il)amino)acetamida Precursor J2 (145 mg, 0,197 mmol) en 3 ml de DCM se le añaden DIPEA (25,4 mg, 0,197 mmol) y cloruro de etansulfonilo (25,3 mg, 0,197 mmol). La mezcla resultante se deja en agitación a TA durante 1 h y después se vierte sobre agua. La fase ac. resultante se extrae dos veces con DCM. La fase orgánica combinada se lava con sol. ac. de NaHCO3 sat. y salmuera, se seca sobre MgSO4, se filtra y se evapora a presión reducida. El residuo en bruto se purifica por HPLC prep. (Procedimiento E) para proporcionar el 10 compuesto del título sal del ácido fórmico en forma de una espuma de color marrón.
CL–A: tR = 0,74 min; [M+H]+ = 527,2
Ejemplo 359
N–(2–(dimetilamino)etil)–2–((2–(2–metoxietil)–1,2,3,4–tetrahidroisoquinolin–5–il)amino)–N–(2–(trifluorometil)bencil)acetamida 15
A una solución de diclorhidrato de N–(2–trifluorometil)bencil–N–(2–(dimetilamino)etil)–2–((1,2,3,4–tetrahidroisoquinolin–5–il)amino)acetamida Precursor J2 (500 mg, 0,907 mmol) en 10 ml de DMF se le añaden K2CO3 (251 mg, 1,81 mmol) y 2–bromoetilmetiléter (126 mg, 0,907 mmol). La mezcla resultante se deja en agitación a TA durante toda la noche y después a 65 ºC durante 5 h. A continuación se vierte sobre agua. La fase ac. resultante se extrae dos veces con DCM. La fase orgánica combinada se lava con sol. ac. de NaHCO3 sat. y 20 salmuera, se seca sobre MgSO4, se filtra y se evapora a presión reducida. El residuo en bruto se purifica por HPLC prep. (Procedimiento D) para proporcionar el compuesto del título en forma de un aceite de color amarillo.
CL–A: tR = 0,58 min; [M+H]+ = 493,2
Los Ejemplos 360–361 / 368–371 enumerados en la Tabla 11 se preparan aplicando uno de los procedimientos descritos por el ejemplo 359 usando el correspondiente Precursor y el correspondiente bromuro de alquilo 25 respectivamente.
Tabla 11: Ejemplos 360–361 / 368–371
Ejemplo N.º
Nombre del ejemplo tR [min] (CL-F) a menos que se indique lo contrario Datos de EM m/z [M+H]+
360
Éster etílico del ácido [5-({[(2-dimetilamino-etil)-(2-trifluorometil-bencil)-carbamoil]-metil}-amino)-3,4-dihidro-1H-isoquinolin-2-il]-acético 0,5 507,3
361
2-(2-Ciclobutilmetil-1,2,3,4-tetrahidro-isoquinolin-5-ilamino)-N-(2-dimetilamino-etil)-N-(2-trifluorometil-bencil)-acetamida 0,54 503,4
(continuación)
Ejemplo N.º
Nombre del ejemplo tR [min] (CL-F) a menos que se indique lo contrario Datos de EM m/z [M+H]+
368
2-(2-Ciclobutilmetil-1,2,3,4-tetrahidro-isoquinolin-5-ilamino)-N-(2-dimetilamino-etil)-N-(3-trifluorometil-piridin-2-ilmetil)-acetamida 0,47 504,4
369
Éster etílico del ácido [5-({[(2-Dimetilamino-etil)-(3-trifluorometil-piridin-2-ilmetil)-carbamoil]-metil}-amino)-3,4-dihidro-1H-isoquinolin-2-il]-acético 0,47 522,3
370
Éster etílico del ácido [5-({[(2-dimetilamino-etil)-(3-trifluorometil-piridin-2-ilmetil)-carbamoil]-metil}-amino)-3,4-dihidro-1H-isoquinolin-2-il]-acético 0,74 (CL-F1) 508,3
371
N-(2-Dimetilamino-etil)-2-[2-(2-metoxi-etil)-1,2,3,4-tetrahidro-isoquinolin-5-ilamino]-N-(3-trifluorometil-piridin-2-ilmetil)-acetamida 0,4 494,3
Ejemplo 362
2–[2–(2,2–Difluoro–propionil)–1,2,3,4–tetrahidro–isoquinolin–5–ilamino]–N–(2–dimetilamino–etil)–N–(2–trifluorometil–bencil)–acetamida
A una solución del diclorhidrato de N–(2–trifluorometil)bencil–N–(2–(dimetilamino)etil)–2–((1,2,3,4–5 tetrahidroisoquinolin–5–il)amino)acetamida Precursor J2 (104 mg, 0,178 mmol) en 2 ml DMF se le añaden ácido 2,2–difluorpropiónico (19,6 mg, 0,178 mmol), HATU (81,4 mg, 0,214 mmol) y DIPEA (57 mg, 0,446 mmol). La mezcla resultante se deja en agitación a TA durante 2 h. Se añade agua y la fase ac. resultante se extrae dos veces con EtOAc. La fase orgánica combinada se lava con sol. ac. de NaHCO3 sat. y salmuera, se seca sobre MgSO4, se filtra y se evapora a presión reducida. El residuo en bruto se purifica por HPLC prep. (Procedimiento D) para proporcionar 10 el compuesto del título en forma de un aceite de color amarillo.
CL–A: tR = 0,78 min; [M+H]+ = 527,3
Los Ejemplos 363 / 372 / 570–572 enumerados en la Tabla 12 se preparan aplicando uno de los procedimientos descritos por el ejemplo 362 usando el correspondiente Precursor y el correspondiente ácido carboxílico respectivamente. 15
Tabla 12: Ejemplos 363 / 372 / 570–572
Ejemplo N.º
Nombre del ejemplo tR [min] (CL-A) Datos de EM m/z [M+H]+
363
rac-N-(2-Dimetilamino-etil)-2-[2-((1R*,2R*)-2-fluoro-ciclopropanocarbonil)-1,2,3,4-tetrahidro-isoquinolin-5-ilamino]-N-(2-trifluorometil-bencil)-acetamida 0,71 521,4
372
rac-2-[2-((1S*,2S*)-2-Fluoro-ciclopropanocarbonil)-1,2,3,4-tetrahidro-isoquinolin-5-ilamino]-N-(1-hidroxi-ciclopentilmetil)-N-(2-trifluorometil-bencil)-acetamida 0,93 548,2
570
rac-2-[2-(2,2-Difluoro-ciclopropanocarbonil)-1,2,3,4-tetrahidro-isoquinolin-5-ilamino]-N-(2-dimetilamino-etil)-N-(2-trifluorometilbencil)-acetamida 0,75 539,4
571
N-(2-Dimetilamino-etil)-N-(2-trifluorometil-bencil)-2-[2-(1-trifluorometil-ciclopropanocarbonil)-1,2,3,4-tetrahidro-isoquinolin-5-ilamino]-acetamida 0,78 571,4
572
N-(2-Dimetilamino-etil)-2-[2-(furan-2-carbonil)-1,2,3,4-tetrahidro-isoquinolin-5-ilamino]-N-(2-trifluorometil-bencil)-acetamida 0,74 529,2
Ejemplos 363a
N–(2–Dimetilamino–etil)–2–[2–((1R*,2R*)–2–fluoro–ciclopropanocarbonil)–1,2,3,4–tetrahidro–isoquinolin–5–
ilamino]–N–(2–trifluorometil–bencil)–acetamida
CL–L: tR = 4,71 min
Ejemplo 363b
N–(2–Dimetilamino–etil)–2–[2–((1S*,2S*)–2–fluoro–ciclopropanocarbonil)–1,2,3,4–tetrahidro–isoquinolin–5–ilamino]–N–(2–trifluorometil–bencil)–acetamida 5
CL–L: tR = 6,47 min
Se obtienen por separación usando condiciones de HPLC preparativa (Procedimiento–L) del Ejemplo 363 racémico.
Ejemplo de referencia 104
rac–2–(2–Ciclopropilmetil–1,2,3,4–tetrahidro–isoquinolin–5–ilamino)–1–(4–metil–2–fenil–piperazin–1–il)–etanona 10
a) N–(2–Ciclopropilmetil–1,2,3,4–tetrahidro–isoquinolin–5–il)–2,2,2–trifluoro–N–[2–(4–metil–2–fenil–piperazin–1–il)–2–oxo–etil]–acetamida
A una solución de diclorhidrato de rac–2,2,2–trifluoro–N–[2–(4–metil–2–fenil–piperazin–1–il)–2–oxo–etil]–N–(1,2,3,4–tetrahidro–isoquinolin–5–il)–acetamida Precursor J3 (167 mg, 0,311 mmol) y ciclopropancarboxaldehído (21,8 mg, 0,311 mmol) en 1,5 ml de MeOH y 0,75 ml de agua se añade NaBH3CN 15 (48,9 mg, 0,778 mmol) y la mezcla resultante se agita a TA durante toda la noche. Se añade sol. ac. de NaHCO3 sat. y la fase ac. resultante se extrae dos veces con DCM. La fase orgánica combinada se evapora a presión reducida y se seca en HV. El producto del subtítulo en bruto se utiliza tal cual en la siguiente etapa.
b) A una solución de N–(2–ciclopropilmetil–1,2,3,4–tetrahidro–isoquinolin–5–il)–2,2,2–trifluoro–N–[2–(4–metil–2–fenil–piperazin–1–il)–2–oxo–etil]–acetamida (160 mg, 0,283 mmol) en 1,5 ml de MeOH y 0,5 ml de agua se le 20 añade K2CO3 (235 mg, 1,7 mmol) y la solución de color amarillo resultante se agita a 60 ºC durante 2 h. Se añade sol. ac. de NaHCO3 sat. y la fase ac. resultante se extrae dos veces con DCM. La fase orgánica combinada se evapora a presión reducida. El producto en bruto se purifica por HPLC prep. (Procedimiento E).
CL–A: tR = 0,50 min; [M+H]+ = 419,2
Ejemplo 108 25
2–(2–Acetil–1,2,3,4–tetrahidro–isoquinolin–5–ilamino)–N–bencil–N–(2–dimetilamino–etil)–acetamida
a) N–(2–Acetil–1,2,3,4–tetrahidroisoquinolin–5–il)–N–(2–(bencil(2–dimetilamino)etil)amino)–2–oxoetil)–2,2,2–trifluoroacetamida
A una solución de diclorhidrato de N–{[bencil–(2–dimetilamino–etil)–carbamoil]–metil}–2,2,2–trifluoro–N–(1,2,3,4–tetrahidro–isoquinolin–5–il)–acetamida Precursor J5 (120 mg, 0,179 mmol) en 2 ml de DCM se le añade TEA 30 (72,6 mg, 0,717 mmol) y la mezcla resultante se agita a TA durante 10 min. Después se añade cloruro de acetilo (15,5 mg, 0,197 mmol) y la solución resultante se deja en agitación a TA durante toda la noche. Se añaden sol. ac. de NaHCO3 sat. y agua y la fase ac. resultante se extrae dos veces con DCM. La fase orgánica combinada se evapora a presión reducida y se seca en HV. El producto del subtítulo en bruto se utiliza tal cual en la siguiente etapa. 35
CL–B: tR = 0,57 min; [M+H]+ = 505,0
b) A una solución de N–(2–acetil–1,2,3,4–tetrahidroisoquinolin–5–il)–N–(2–(bencil(2–(dimetilamino)etil)amino)–2–oxoetil)–2,2,2–trifluoroacetamida (90,2 mg, 0,179 mmol) en 1,5 ml de MeOH y 0,5 ml de agua se le añade K2CO3 (99 mg, 0,72 mmol) y la solución de color amarillo resultante se agita a 65 ºC durante 4 h después a TA durante toda la noche. Se añaden sol. ac. de NaHCO3 sat. y agua y la fase ac. resultante se extrae dos veces con DCM. 40 La fase orgánica combinada se evapora a presión reducida. El producto en bruto se purifica por HPLC prep. (Procedimiento E). Esto proporciona el compuesto del título en forma de un aceite incoloro.
CL–B: tR = 0,55 min; [M+H]+ = 409,1
Ejemplo 113
Éster metílico del ácido 5–({[bencil–(2–dimetilamino–etil)–carbamoil]–metil}–amino)–3,4–dihidro–1H–45 isoquinolin–2–carboxílico
a) Éster metílico del ácido 5–[{[bencil–(2–dimetilamino–etil)–carbamoil]–metil}–(2,2,2–trifluoro–acetil)–amino]–3,4–dihidro–1H–isoquinolin–2–carboxílico
A una solución de diclorhidrato de N–{[bencil–(2–dimetilamino–etil)–carbamoil]–metil}–2,2,2–trifluoro–N–(1,2,3,4–tetrahidro–isoquinolin–5–il)–acetamida Precursor J5 (120 mg, 0,179 mmol) en 2 ml de DCM se le añade TEA 50 (72,6 mg, 0,717 mmol) y la mezcla resultante se agita a TA durante 10 min. Después se añade metilcloroformiato (18,6 mg, 0,197 mmol) y la solución resultante se deja en agitación a TA durante toda la noche. Después del enfriamiento, se añaden sol. ac. de NaHCO3 sat. y agua y la fase ac. resultante se extrae dos veces con DCM. La fase orgánica combinada se evapora a presión reducida y se seca en HV. El producto del subtítulo en bruto
se utiliza tal cual en la siguiente etapa.
CL–B: tR = 0,64 min; [M+H]+ = 521,2
b) A una solución de éster metílico del ácido 5–[{[bencil–(2–dimetilamino–etil)–carbamoil]–metil}–(2,2,2–trifluoro–acetil)–amino]–3,4–dihidro–1H–isoquinolin–2–carboxílico de metilo (93,2 mg, 0,179 mmol) en 1,5 ml de MeOH y 0,75 ml de agua se le añade K2CO3 (99 mg, 0,72 mmol) y la solución de color amarillo resultante se agita a 65 ºC 5 durante toda la noche. Después del enfriamiento, se añade agua y la fase ac. resultante se extrae dos veces con DCM. La fase orgánica combinada se evapora a presión reducida. El residuo en bruto se purifica por HPLC prep. (Procedimiento E). Esto proporciona el compuesto del título en forma de un aceite incoloro.
CL–B: tR = 0,61 min; [M+H]+ = 425,1
Los Ejemplos 105–107 / 109–112 / 114–138 enumerados en la Tabla 13 se preparan aplicando uno de los 10 procedimientos descritos para el Ejemplo de referencia 104, Ejemplo 108 o Ejemplo 113, usando el correspondiente Precursor y el correspondiente aldehído, cetona, cloruro de ácido carboxílico o cloroformiato respectivamente.
Tabla 13: Ejemplos 105–107 / 109–112 / 114–138
Ejemplo N.º
Nombre del ejemplo tR [min] (CL-C) Datos de EM m/z [M+H]+
105
2-(2-Ciclopropilmetil-1,2,3,4-tetrahidro-isoquinolin-5-ilamino)-N-(1-metil-piperidin-4-il)-N-(2-trifluorometil-bencil)-acetamida 0,65 515,4
106
N-Bencil-N-(2-dimetilamino-etil)-2-(2-metil-1,2,3,4-tetrahidro-isoquinolin-5-ilamino)-acetamida 0,51 381,4
107
N-Bencil-N-(2-dimetilamino-etil)-2-(2-etil-1,2,3,4-tetrahidro-isoquinolin-5-ilamino)-acetamida 0,53 395,4
109
N-Bencil-N-(2-dimetilamino-etil)-2-(2-isopropil-1,2,3,4-tetrahidro-isoquinolin-5-ilamino)-acetamida 0,55 409,5
110
N-Bencil-2-(2-ciclopropilmetil-1,2,3,4-tetrahidro-isoquinolin-5-ilamino)-N-(2-dimetilamino-etil)-acetamida 0,58 421,4
111
N-Bencil-N-(2-dimetilamino-etil)-2-(2-propionil-1,2,3,4-tetrahidro-isoquinolin-5-ilamino)-acetamida 0,73 423,4
112
N-Bencil-N-(2-dimetilamino-etil)-2-(2-isobutil-1,2,3,4-tetrahidro-isoquinolin-5-ilamino)-acetamida 0,6 423,5
114
N-Bencil-2-(2-butiril-1,2,3,4-tetrahidro-isoquinolin-5-ilamino)-N-(2-dimetilamino-etil)-acetamida 0,78 437,4
115
N-Bencil-N-(2-dimetilamino-etil)-2-(2-isobutiril-1,2,3,4-tetrahidro-isoquinolin-5-ilamino)-acetamida 0,78 437,5
116
N-Bencil-N-(2-dimetilamino-etil)-2-[2-(2,2-dimetil-propil)-1,2,3,4-tetrahidro-isoquinolin-5-ilamino]-acetamida 0,62 437,5
117
Éster etílico del ácido 5-({[bencil-(2-dimetilamino-etil)-carbamoil]-metil}-amino)-3,4-dihidro-1H-isoquinolina-2- carboxílico 0,83 439,4
118
N-Bencil-N-(2-dimetilamino-etil)-2-(2-furan-2-ilmetil-1,2,3,4-tetrahidro-isoquinolin-5-ilamino)-acetamida 0,59 447,4
119
N-Bencil-N-(2-dimetilamino-etil)-2-[2-(3-metil-butiril)-1,2,3,4-tetrahidro-isoquinolin-5-ilamino]-acetamida 0,83 451,4
120
N-Bencil-N-(2-dimetilamino-etil)-2-[2-(3,3-dimetil-butil)-1,2,3,4-tetrahidro-isoquinolin-5-ilamino]-acetamida 0,69 451,5
121
Éster isopropílico del ácido 5-({[bencil-(2-dimetilamino-etil)-carbamoil]-metil}-amino)-3,4-dihidro-1H-isoquinolina-2-carboxílico 0,89 453,4
122
Éster isobutílico del ácido 5-({[bencil-(2-dimetilamino-etil)-carbamoil]-metil}-amino)-3,4-dihidro-1H-isoquinolina-2-carboxílico 0,95 467,4
(continuación)
Ejemplo N.º
Nombre del ejemplo tR [min] (CL-C) Datos de EM m/z [M+H]+
123
N-Bencil-2-(2-bencil-1,2,3,4-tetrahidro-isoquinolin-5-ilamino)-N-(2-dimetilamino-etil)-acetamida 0,64 457,4
124
N-Bencil-2-(2-ciclohexilmetil-1,2,3,4-tetrahidro-isoquinolin-5-ilamino)-N-(2-dimetilamino-etil)-acetamida 0,7 463,5
125
2-(2-Benzoil-1,2,3,4-tetrahidro-isoquinolin-5-ilamino)-N-bencil-N-(2-dimetilamino-etil)-acetamida 0,82 471,4
126
N-Bencil-N-(2-dimetilamino-etil)-2-(2-fenetil-1,2,3,4-tetrahidro-isoquinolin-5-ilamino)-acetamida nd nd
127
Éster 2,2-dimetil-propílico del ácido 5-({[bencil-(2-dimetilamino-etil)-carbamoil]-metil}-amino)-3,4-dihidro-1H-isoquinolina-2-carboxílico 0,99 481,5
128
N-Bencil-N-(2-dimetilamino-etil)-2-(2-fenilacetil-1,2,3,4-tetrahidro-isoquinolin-5-ilamino)-acetamida 0,84 485,4
129
N-Bencil-2-[2-(2-ciclohexil-acetil)-1,2,3,4-tetrahidro-isoquinolin-5-ilamino]-N-(2-dimetilamino-etil)-acetamida 0,95 491,5
130
Éster fenílico del ácido 5-({[bencil-(2-dimetilamino-etil)-carbamoil]-metil}-amino)-3,4-dihidro-1H-isoquinolina-2-carboxílico 0,92 487,4
131
Éster bencílico del ácido 5-({[bencil-(2-dimetilamino-etil)-carbamoil]-metil}-amino)-3,4-dihidro-1H-isoquinolina-2-carboxílico 0,95 501,4
132
N-Bencil-N-(3-metil-butil)-2-(2-metil-1,2,3,4-tetrahidro-isoquinolin-5-ilamino)-acetamida 0,87 380,4
133
N-(2-Cloro-bencil)-N-(2-dimetilamino-etil)-2-(2-etil-1,2,3,4-tetrahidro-isoquinolin-5-ilamino)-acetamida 0,57 429,4
134
N-(2-Cloro-bencil)-2-(2-ciclopropilmetil-1,2,3,4-tetrahidro-isoquinolin-5-ilamino)-N-(2-dimetilamino-etil)-acetamida 0,62 455,4
135
N-(2-Dimetilamino-etil)-2-(2-etil-1,2,3,4-tetrahidro-isoquinolin-5-ilamino)-N-(2-trifluorometil-bencil)-acetamida 0,61 463,4
136
rac-2-(2-Ciclopropilmetil-1,2,3,4-tetrahidro-isoquinolin-5-ilamino)-N-(1-metil-piperidin-3-il)-N-(2-trifluorometil-bencil)-acetamida 0,68 515,5
137
2-(2-Etil-1,2,3,4-tetrahidro-isoquinolin-5-ilamino)-N-(1-metil-piperidin-4-il)-N-(2-trifluorometil-bencil)-acetamida 0,61 489,4
Ejemplo 364
2–(2–Cianometil–1,2,3,4–tetrahidro–isoquinolin–5–ilamino)–N–(2–dimetilamino–etil)–N–(2–trifluormetil–bencil)–acetamida
A una solución de diclorhidrato de N–{[(2–dimetilamino–etil)–(2–trifluormetil–bencil)–carbamoil]–metil}–2,2,2–5 trifluoro–N–(1,2,3,4–tetrahidro–isoquinolin–5–il)–acetamida Precursor J8 (100 mg, 0,143 mmol) disuelto en 2 ml de MeCN se le añade cloroacetonitrilo (11 mg, 0,143 mmol) y terc–butóxido de sodio (27,4 mg, 0,285 mmol) y la mezcla resultante se deja en agitación a TA durante 5 h. El disolvente se evapora a presión reducida y el residuo es absorbido en DCM y solución ac. de NaHCO3 sat. La fase ac. resultante se extrae dos veces con DCM. La fase orgánica combinada se evapora hasta sequedad. El residuo en bruto se purifica por HPLC prep. (Procedimiento D). 10 Esto proporciona el compuesto del título en forma de un aceite incoloro.
CL–A: tR = 0,68 min; [M+H]+ = 474,0
Ejemplo 373
N–(2–Dimetilamino–etil)–2–(2–fenil–1,2,3,4–tetrahidro–isoquinolin–5–ilamino)–N–(2–trifluorometil–bencil)–
acetamida
A una solución del diclorhidrato de N–{[(2–dimetilamino–etil)–(2–trifluorometil–bencil)–carbamoil]–metil}–2,2,2–trifluoro–N–(1,2,3,4–tetrahidro –isoquinolin–5–il)–acetamida Precursor J8 (100 mg, 0,143 mmol) disuelto en 2 ml de tolueno se le añade yodobenceno (35,6 mg, 0,171 mmol), Pd2(dba)3 (3,92 mg, 0,0043 mmol) DavePhos (5,05 mg, 0,0128 mmol) y terc–butóxido de sodio (27,4 mg, 0,285 mmol) y la mezcla resultante se deja en agitación a 80 ºC 5 durante toda la noche. El disolvente se evapora a presión reducida y el residuo es absorbido en DCM y solución ac. de NaHCO3 sat. La fase ac. resultante se extrae dos veces con DCM. La fase orgánica combinada se evapora hasta sequedad. El residuo en bruto se purifica por HPLC prep. (Procedimiento D). Esto proporciona el compuesto del título en forma de un aceite incoloro.
CL–A: tR = 0,90 min; [M+H]+ = 511,3 10
Los Ejemplos 374–376 enumerados en la Tabla 14 se preparan aplicando uno de los procedimientos descritos por el ejemplo 373, usando el correspondiente yoduro de heteroarilo respectivamente.
Tabla 14: Ejemplos 374–376
Ejemplo N.º
Nombre del ejemplo tR [min] (CL-F) Datos de EM m/z [M+H]+
374
N-(2-Dimetilamino-etil)-2-(2-piridin-2-il-1,2,3,4-tetrahidro-isoquinolin-5-ilamino)-N-(2-trifluorometil-bencil)-acetamida 0,58 512,3
375
N-(2-Dimetilamino-etil)-2-(2-pirimidin-2-il-1,2,3,4-tetrahidro-isoquinolin-5-ilamino)-N-(2-trifluorometil-bencil)-acetamida 0,81 513,3
376
N-(2-Dimetilamino-etil)-N-(2-trifluorometil-bencil)-2-[2-(4-trifluorometil-tiazol-2-il)-1,2,3,4-tetrahidro-isoquinolin-5-ilamino]-acetamida 0,96 586,3
Precursor J1
Diclorhidrato de N–Bencil–N–(2–dimetilamino–etil)–2–(1,2,3,4–tetrahidro–isoquinolin–5–ilamino)–acetamida 15
A una solución de éster terc-butílico del ácido 5–({[bencil–(2–dimetilamino–etil)–carbamoil]–metil}–amino)–3,4–dihidro–1H–isoquinolin–2–carboxílico Ejemplo 8 (580 mg, 1,24 mmol) en 4 ml de DCM se le añade 0,62 ml de HCl 4N en sol. de dioxano. La mezcla resultante se deja en agitación a TA durante 1,5 h en cuyo momento se ha formado un precipitado de color blanco. El sólido se filtra y se seca en HV. (Es sensible a la humedad y se convierte en un aceite de color amarillo rápidamente después de abrir el frasco al aire). Esto proporciona 390 mg (71 %) del 20 compuesto del título en forma de un aceite de color amarillo.
CL–B: tR = 0,43 min; [M+H]+ = 367,2
Los Precursores J4 / J11–J13 enumerados en la Tabla 15 se preparan aplicando el procedimiento mencionado anteriormente descrito para el Precursor J1 usando los correspondientes precursores (Ejemplo 10, Ejemplo 90, Precursor K12, Precursor K13) respectivamente como material de partida. 25
Tabla 15: Precursor J4 / J11–J13
Precursor
Nombre del precursor tR [min] (CL-A) Datos de EM m/z+
J4
Diclorhidrato de N-(1-Metil-piperidin-4-il)-2-(1,2,3,4-tetrahidro-isoquinolin-5-ilamino)-N-(2-trifluorometil-bencil)-acetamida 0,56 461,0
J11
Diclorhidrato de N-(2-Dimetilamino-etil)-2-(4,4-dimetil-1,2,3,4-tetrahidro-isoquinolin-5-ilamino)-N-(2-trifluorometil-bencil)-acetamida 0,58 463,1
J12
Diclorhidrato de N-(2-Dimetilamino-etil)-2-(1,2,3,4-tetrahidro-isoquinolin-5-ilamino)-N-(2-trifluorometil-piridin-3-ilmetil)-acetamida 0,52 436,1
J13
Clorhidrato de N-((1-hidroxiciclopentil)metil)-2-((1,2,3,4-tetrahidroisoquinolin-5-il)amino)-N-(2-(trifluorometil)bencil)acetamida 0,73 462,2
Precursor J2
Diclorhidrato de N–(2–trifluorometil)bencil–N–(2–(dimetilamino)etil)–2–((1,2,3,4–tetrahidroisoquinolin–5–il)amino)acetamida
A una solución de éster terc-butílico del ácido 5–({[(2–dimetilamino–etil)–(2–trifluorometil–bencil)–carbamoil]–metil}–amino)–3,4–dihidro–1H–isoquinolin–2–carboxílico Precursor K2 (150 mg, 0,236 mmol) en 2 ml de DCM es 0,5 ml 5 TFA. La solución de color amarillo resultante se deja en agitación a TA durante 1,5 h. La mezcla se vierte sobre agua y se basifica con sol. ac. de NaHCO3 sat. La fase ac. resultante se extrae dos veces con EtOAc. La fase orgánica combinada se lava con salmuera, se seca sobre MgSO4, se filtra y se evapora a presión reducida. Esto proporciona el compuesto del título en forma de un aceite de color marrón el cual se utiliza tal cual en la siguiente etapa. 10
CL–B: tR = 0,56 min; [M+H]+ = 435,1
Precursor J3
Diclorhidrato de rac–2,2,2–Trifluoro–N–[2–(4–metil–2–fenil–piperazin–1–il)–2–oxo–etil]–N–(1,2,3,4–tetrahidro–isoquinolin–5–il)–acetamida
a) éster terc-butílico del ácido 5–[[2–(4–Metil–2–fenil–piperazin–1–il)–2–oxo–etil]–(2,2,2–trifluoro–acetil)–amino]–15 3,4–dihidro–1H–isoquinolin–2–carboxílico
A una solución de éster terc-butílico del ácido rac–5–[2–(4–metil–2–fenil–piperazin–1–il)–2–oxo–etilamino]–3,4–dihidro–1H–isoquinolin–2–carboxílico Precursor K3 (100 mg, 0,202 mmol) en 4 ml de DCM se le añade TEA (123 mg, 1,21 mmol) y la solución se deja en agitación a TA durante 10 min. Después se añade por goteo lentamente TFAA (170 mg, 0,809 mmol) y la solución de color amarillo resultante se deja en agitación a TA 20 durante 45 min. Se añade sol. ac. de NaHCO3 sat. y la fase ac. resultante se extrae dos veces con DCM. La fase orgánica combinada se evapora a presión reducida para proporcionar 151 mg del compuesto del subtítulo en bruto en forma de un aceite de color amarillo.
CL–A: tR = 0,79 min; [M+H]+ = 561,0
b) A una solución de éster terc-butílico del ácido 5–[[2–(4–metil–2–fenil–piperazin–1–il)–2–oxo–etil]–(2,2,2–25 trifluoro–acetil)–amino]–3,4–dihidro–1H–isoquinolin–2–carboxílico (151 mg de crudo, 0,202 mmol) en 3 ml de dioxano se añade sol. de HCl 4N en 1,5 ml de dioxano y se deja agitar a TA durante toda la noche. El disolvente se evapora a presión reducida, el resto de dioxano se coevapora dos veces con DCM. Después del secado en HV esto proporciona 159 mg del compuesto del título el cual se utiliza tal cual en la siguiente etapa.
CL–B: tR = 0,48 min; [M+H]+ = 496,98 30
Los Precursores J5–J10 enumerados en la Tabla 16 se preparan aplicando el procedimiento descrito para el Precursor J3 usando el correspondiente Precursor o Ejemplo como material de partida.
Tabla 16: Precursor J5–J10
Precursor
Nombre del precursor tR [min] (Procedimiento) Datos de EM m/z [M+H]+
J5
Diclorhidrato de N-{[Bencil-(2-dimetilamino-etil)-carbamoil]-metil}-2,2,2-trifluoro-N-(1,2,3,4-tetrahidro-isoquinolin-5-il)-acetamida 0,44 (B) 463,1
J6
Clorhidrato de N-{[bencil-(3-metil-butil)-carbamoil]-metil}-2,2,2-trifluoro-N-(1,2,3,4-tetrahidro-isoquinolin-5-il)-acetamida 0,72 (8) 463,2
J7
Diclorhidrato de N-{[(2-Cloro-bencil)-(2-dimetilamino-etil)-carbamoil]-metil}-2,2,2-trifluoro-N-(1,2,3,4-tetrahidro-isoquinolin-5-il)-acetamida 0,48 (8) 496,98
J8
Diclorhidrato de N-{[(2-Dimetilamino-etil)-(2-trifluorometil-bencil)-carbamoil]-metil}-2,2,2-trifluoro-N-(1,2,3,4-tetrahidro-isoquinolin-5-il)-acetamida 0,51 (8) 530,99
J9
Diclorhidrato de rac-2,2,2-Trifluoro-N-{[(1-metil-piperidin-3-il)-(2-trifluorometilbencil)-carbamoil]-metil}-N-(1,2,3,4-tetrahidro-isoquinolin-5-il)-acetamida 0,59 (A) 557,2
J10
Diclorhidrato de 2,2,2-Trifluoro-N-{[(1-metil-piperidin-4-il)-(2-trifluorometilbencil)-carbamoil]-metil}-N-(1,2,3,4-tetrahidro-isoquinolin-5-il)-acetamida 0,59 (A) 557,1
Precursor J14
Éster terc-butílico del ácido metil–{2–[[2–(1,2,3,4–tetrahidro–isoquinolin–5–ilamino)–acetil]–(2–trifluorometil–bencil)–amino]–etil}–carbámico
A una solución de éster bencílico del ácido 5–((2–((2–((terc–butoxicarbonil)(metil)amino)etil)(2–(trifluormetil)bencil)amino)–2–oxoetil) amino)–3,4–dihidroisoquinolina–2(1H)–carboxílico Precursor K14 (56 % de 5 pureza, 2,24 g, 1,92 mmol) en 20 ml de EtOAc desgasificado se añade 0,5 g de Pd/C al 10 % y la suspensión resultante se deja en agitación a TA en una atmósfera de H2 durante toda la noche. Después se añaden 0,2 g de Pd/C 10 % y la suspensión resultante se deja en agitación a TA en una atmósfera de H2 durante 4 días. La mezcla después se filtra sobre Celite, la torta del filtro se aclara tres veces con EtOAc. La fase orgánica combinada se concentra al vacío para proporcionar cuantitativamente 1,07 g del compuesto del título en forma de un aceite de 10 color amarillo.
CL–A: tR = 0,78 min; [M+H]+ = 521,4
Precursor J15
Se prepara Éster terc-butílico del ácido metil–{2–[[2–(1,2,3,4–tetrahidro–isoquinolin–5–ilamino)–acetil]–(3–trifluorometil–piridin–2–ilmetil)–amino]–etil}–carbámico, CL–A: tR = 0,74 min; [M+H]+ = 522,3, de acuerdo con el 15 procedimiento descrito para el Precursor J14 usando el Precursor K15 como material de partida.
Los Precursores K2–K3 / K7 / K12–K15 enumerados en la Tabla 17 se preparan aplicando el procedimiento descrito para la síntesis del Ejemplo 8 a partir del precursor B1 usando el correspondiente Precursor B1, B8 o B25 y la correspondiente Amina.
20
Ejemplo 138
(E)–N–Bencil–3–(2–ciclopropilmetil–1,2,3,4–tetrahidro–isoquinolin–5–il)–N–(2–hidroxi–etil)–acrilamida
A una solución de clorhidrato de (E)–N–bencil–N–(2–hidroxietil)–3–(1,2,3,4–tetrahidroisoquinolin–5–il)acrilamida Precursor L1 (45 mg, 0,136 mmol) y ciclopropancarboxaldehído (9,6 mg, 0,136 mmol) en 0,5 ml de agua y 1 ml de MeOH se le añade NaBH3CN (21,4 mg, 0,34 mmol). La mezcla resultante se deja en agitación a TA durante 1 h. Se 5 añade sol. ac. de NaHCO3 sat. y la fase ac. resultante se extrae dos veces con DCM. El disolvente se evapora a presión reducida. El producto en bruto se purifica por HPLC prep. (Procedimiento E). El sólido obtenido se disuelve en un gran exceso de 1,25 sol. de HCl en EtOH y la solución resultante se deja en agitación a TA durante 10 min. Después, el disolvente se retira a presión reducida y el producto en bruto se seca en HV. Esto proporciona el compuesto del título clorhidrato en forma de un aceite de color amarillo. 10
CL–A: tR = 0,64 min; [M+H]+ = 391,4
Ejemplo 162
N–Bencil–N–(2–dimetilamino–etil)–3–(2–propionil–1,2,3,4–tetrahidro–isoquinolin–5–il)–propionamida
A una solución de diclorhidrato de N–bencil–N–(2–dimetilamino–etil)–3–(1,2,3,4–tetrahidro–isoquinolin–5–il)–propionamida Precursor O4 (40 mg, 0,082 mmol) en 2 ml de DCM se le añade TEA (33,2 mg, 0,328 mmol) seguido 15 de cloruro de propionilo (8,36 mg, 0,09 mmol). La mezcla amarilla resultante se deja en agitación a TA durante 1,5 h. Se añade sol. ac. de NaHCO3 sat. y la fase ac. resultante se extrae dos veces con DCM. El disolvente se evapora a presión reducida. El residuo en bruto se purifica por HPLC prep. (Procedimiento D). Esto proporciona el compuesto del título en forma de un aceite incoloro.
CL–B: tR = 0,58 min; [M+H]+ = 422,0 20
Ejemplo 167
Éster metílico del ácido 5–{[bencil–(2–dimetilamino–etil)–carbamoil]–metoxi}–3,4–dihidro–1H–isoquinolin–2–carboxílico
A una solución de diclorhidrato de N–bencil–N–(2–dimetilamino–etil)–2–(1,2,3,4–tetrahidro–isoquinolin–5–iloxi)–acetamida Precursor Q2 (50 mg, 0,09 mmol) en 0,5 ml de DCM se le añade TEA (36,8 mg, 0,36 mmol) seguido de 25 metilcloroformiato (9,44 mg, 0,1 mmol). La mezcla amarilla resultante se deja en agitación a TA durante 1 h. Se añade sol. ac. de NaHCO3 sat. y la fase ac. resultante se extrae dos veces con DCM. El disolvente se evapora a presión reducida. El producto en bruto se purifica por HPLC prep. (Procedimiento E). Esto proporciona el compuesto del título en forma de un aceite de color amarillo.
CL–B: tR = 0,61 min; [M+H]+ = 426,2 30
Los Ejemplos 139–161 / 163–166 / 168–174 / 454 enumerados en la Tabla 18 se preparan aplicando uno de los procedimientos descritos por el ejemplo 138, Ejemplo 162 o Ejemplo 167 respectivamente usando el correspondiente Precursor y el correspondiente aldehído, cetona, cloruro de ácido carboxílico o cloroformiato respectivamente.
Tabla 18: Ejemplos 139–161 / 163–166 / 168–174 / 454 35
Ejemplo N.º
Nombre del ejemplo tR [min] (CL-C) a menos que se indique lo contrario Datos de EM m/z [M+H]+
139
(E)-N-(2-Cloro-bencil)-3-(2-ciclopropilmetil-1,2,3,4-tetrahidro-isoquinolin-5-il)-N-etil-acrilamida 0,89 409,3
141
(E)-N-Ciclopropil-3-(2-ciclopropilmetil-1,2,3,4-tetrahidro-isoquinolin-5-il)-N-(2,3-dimetil-bencil)-acrilamida 0,94 415,4
142
(E)-N-Bencil-N-(2-dimetilamino-etil)-3-(2-metil-1,2,3,4-tetrahidro-isoquinolin-5-il)-acrilamida 0,52 378,3
143
(E)-N-Bencil-3-(2-ciclopropilmetil-1,2,3,4-tetrahidro-isoquinolin-5-il)-N-(2-dimetilamino-etil)-acrilamida 0,58 418,5
144
Éster etílico del ácido {Bencil-[(E)-3-(2-ciclopropilmetil-1,2,3,4-tetrahidro-isoquinolin-5-il)-acriloil]-amino}-acético 0,84 433,4
(continuación)
Ejemplo N.º
Nombre del ejemplo tR [min] (CL-C) a menos que se indique lo contrario Datos de EM m/z [M+H]+
145
(E)-N-(2-Cloro-bencil)-N-(2-dimetilamino-etil)-3-(2-etil-1,2,3,4-tetrahidro-isoquinolin-5-il)-acrilamida 0,57 426,4
146
(E)-N-(2-Cloro-bencil)-3-(2-ciclopropilmetil-1,2,3,4-tetrahidro-isoquinolin-5-il)-N-(2-dimetilamino-etil)-acrilamida 0,61 452,4
147
(E)-N-Bencil-3-(2-ciclopropilmetil-1,2,3,4-tetrahidro-isoquinolin-5-il)-N-(1,1-dioxo-tetrahidro-1l6-tiofen-3-il)-acrilamida 0,72 465,4
148
(E)-N-Bencil-3-(2-ciclopropilmetil-1,2,3,4-tetrahidro-isoquinolin-5-il)-N-[2-(4-fluoro-fenil)-etil]-acrilamida 0,97 469,4
149
(E)-N-(2-Dimetilamino-etil)-3-(2-etil-1,2,3,4-tetrahidro-isoquinolin-5-il)-N-(2-trifluorometil-bencil)-acrilamida 0,62 460,4
150
(E)-3-(2-Ciclopropilmetil-1,2,3,4-tetrahidro-isoquinolin-5-il)-N-(2-dimetilamino-etil)-N-(2-trifluorometil-bencil)-acrilamida 0,65 486,4
151
(E)-3-(2-Etil-1,2,3,4-tetrahidro-isoquinolin-5-il)-N-(1-metil-piperidin-4-il)-N-(2-trifluorometil-bencil)-acrilamida 0,6 486,4
152
(E)-3-(2-Ciclopropilmetil-1,2,3,4-tetrahidro-isoquinolin-5-il)-N-(1-metil-piperidin-4-il)-N-(2-trifluorometil-bencil)-acrilamida 0,65 512,4
Ejemplo de referencia 153
rac-(E)-3-(2-Ciclopropilmetil-1,2,3,4-tetrahidro-isoquinolin-5-il)-1-(4-metil-2-fenil-piperazin-1-il)-propenona 0,51 416,4
154
(E)-3-(2-Ciclopropilmetil-1,2,3,4-tetrahidro-isoquinolin-5-il)-N-(2-dimetilamino-etil)-2-metil-N-(2-trifluorometil-bencil)-acrilamida 0,65 500,3
155
N-(2-Cloro-bencil)-N-(2-dimetilamino-etil)-3-(2-etil-1,2,3,4-tetrahidro-isoquinolin-5-il)-propionamida 0,57 428,4
156
N-(2-Cloro-bencil)-3-(2-ciclopropilmetil-1,2,3,4-tetrahidro-isoquinolin-5-il)-N-(2-dimetilamino-etil)-propionamida 0,62 454,3
157
N-(2-Dimetilamino-etil)-3-(2-etil-1,2,3,4-tetrahidro-isoquinolin-5-il)-N-(2-trifluorometil-bencil)-propionamida 0,61 462,4
158
3-(2-Ciclopropilmetil-1,2,3,4-tetrahidro-isoquinolin-5-il)-N-(2-dimetilamino-etil)-N-(2-trifluorometil-bencil)-propionamida 0,65 488,4
159
3-(2-Etil-1,2,3,4-tetrahidro-isoquinolin-5-il)-N-(1-metil-piperidin-4-il)-N-(2-trifluorometil-bencil)-propionamida 0,6 488,4
160
3-(2-Ciclopropilmetil-1,2,3,4-tetrahidro-isoquinolin-5-il)-N-(1-metil-piperidin-4-il)-N-(2-trifluorometil-bencil)-propionamida 0,64 514,4
161
N-Bencil-3-(2-ciclopropilmetil-1,2,3,4-tetrahidro-isoquinolin-5-il)-N-(2-dimetilamino-etil)-propionamida 0,57 420,5
(continuación)
Ejemplo N.º
Nombre del ejemplo tR [min] (CL-C) a menos que se indique lo contrario Datos de EM m/z [M+H]+
163
N-Bencil-2-(2-ciclopropilmetil-1,2,3,4-tetrahidro-isoquinolin-5-iloxi)-N-(3-metil-butil)-acetamida 0,97 421,4
164
N-Bencil-N-(2-dimetilamino-etil)-2-(2-metil-1,2,3,4-tetrahidro-isoquinolin-5-iloxi)-acetamida 0,49 382,4
165
N-Bencil-N-(2-dimetilamino-etil)-2-(2-etil-1,2,3,4-tetrahidro-isoquinolin-5-iloxi)-acetamida 0,51 396,4
166
N-Bencil-2-(2-ciclopropilmetil-1,2,3,4-tetrahidro-isoquinolin-5-iloxi)-N-(2-dimetilamino-etil)-acetamida 0,56 422,4
168
N-Bencil-N-(2-dimetilamino-etil)-2-(2-isobutil-1,2,3,4-tetrahidro-isoquinolin-5-iloxi)-acetamida 0,57 424,4
169
N-Bencil-N-(2-dimetilamino-etil)-2-(2-propionil-1,2,3,4-tetrahidro-isoquinolin-5-iloxi)-acetamida 0,71 424,4
170
N-Bencil-N-(2-dimetilamino-etil)-2-(2-isobutiril-1,2,3,4-tetrahidro-isoquinolin-5-iloxi)-acetamida 0,76 438,5
171
N-(2-Cloro-bencil)-N-(2-dimetilamino-etil)-2-(2-etil-1,2,3,4-tetrahidro-isoquinolin-5-iloxi)-acetamida 0,55 430,3
172
N-(2-Cloro-bencil)-2-(2-ciclopropilmetil-1,2,3,4-tetrahidro-isoquinolin-5-iloxi)-N-(2-dimetilamino-etil)-acetamida 0,59 456,4
173
N-(2-Dimetilamino-etil)-2-(2-etil-1,2,3,4-tetrahidro-isoquinolin-5-iloxi)-N-(2-trifluorometil-bencil)-acetamida 0,59 464,4
174
2-(2-Ciclopropilmetil-1,2,3,4-tetrahidro-isoquinolin-5-iloxi)-N-(2-dimetilamino-etil)-N-(2-trifluorometil-bencil)-acetamida 0,63 490,4
454
3-(2-Ciclopropilmetil-1,2,3,4-tetrahidro-isoquinolin-8-il)-N-(2-dimetilamino-etil)-N-(2-trifluorometil-bencil)-propionamida 0,49 (CL-A) 488,0
Ejemplo 140
Se prepara Diclorhidrato de (E)–N–Bencil–N–(2–carbamoil–etil)–3–(2–ciclopropilmetil–1,2,3,4–tetrahidro–isoquinolin–5–il)–acrilamida aplicando el procedimiento descrito para el Ejemplo 138, usando el correspondiente Precursor L3 y ciclopropancarboxaldehído. El sólido obtenido se disuelve en un gran exceso de sol. de HCl 1,25 en 5 EtOH y la solución resultante se deja en agitación a TA durante 10 min. Después, el disolvente se retira a presión reducida y el producto en bruto se seca en HV. Esto proporciona el compuesto del título en forma de un aceite de color amarillo.
CL–A: tR = 0,62 min; [M+H]+ = 418,1.
Precursor L1 10
(E)–N–Bencil–N–(2–dimetilamino–etil)–3–(1,2,3,4–tetrahidro–isoquinolin–5–il)–acrilamida
A una solución de éster terc-butílico del ácido 5–{(E)–2–[bencil–(2–hidroxi–etil)–carbamoil]–vinil}–3,4–dihidro–1H–isoquinolin–2–carboxílico Precursor M1 (43 mg, 0,098 mmol) en 2 ml de dioxano se le añade 0,34 ml de sol. de HCl 4M en dioxano. La sol. resultante se deja en agitación a TA durante toda la noche. La evaporación de los volátiles a presión reducida proporciona cuantitativamente el compuesto del título en bruto en forma de un sólido de color 15 blanco el cual se utiliza tal cual en la siguiente etapa.
CL–B: tR = 0,49 min; [M+H]+ = 337,3
Los Precursores L2–L13 enumerados en la Tabla 19 se preparan aplicando el procedimiento descrito para el
Precursor L1 usando el correspondiente Precursor o Ejemplo como material de partida.
Tabla 19: Precursor L2–L13
Precursor
Nombre del precursor tR [min] (Procedimiento) Datos de EM m/z [M+H]+
L2
Clorhidrato de (E)-N-(2-Clorobencil)-N-etil-3-(1,2,3,4-tetrahidroisoquinolin-5-il)acrilamida 0,69 (A) 355,2
L3
Clorhidrato de (E)-N-Bencil-N-(2-cianoetil)-3-(1,2,3,4-tetrahidroisoquinolin-5-il)acrilamida 0,63 (A) 346,3
L4
Clorhidrato de (E)-N-Ciclopropil-N-(2,3-dimetilbencil)-3-(1,2,3,4-tetrahidroisoquinolin-5-il)acrilamida 0,73 (A) 461,4
L5
Clorhidrato de (E)-N-Bencil-N-(2-(dimetilamino)etil)-3-(1,2,3,4-tetrahidroisoquinolin-5-il)acrilamida 0,44 (B) 364,1
L6
Clorhidrato de (E)-Etil 2-(N-bencil-3-(1,2,3,4-tetrahidroisoquinolin-5-il)acrilamido)acetato 0,68 (A) 379,3
L7
Diclorhidrato de (E)-N-(2-Clorobencil)-N-(2-(dimetilamino)etil)-3-(1,2,3,4-tetrahidroisoquinolin-5-il)acrilamida 0,47 (B) 398
L8
Clorhidrato de (E)-N-Bencil-N-(1,1-dioxidotetrahidrotiofen-3-il)-3-(1,2,3,4-tetrahidroisoquinolin-5-il)acrilamida 0,62 (A) 411,3
L9
Clorhidrato de (E)-N-Bencil-N-(4-fluorofenetil)-3-(1,2,3,4-tetrahidroisoquinolin-5-il)acrilamida 0,76 (A) 415,4
L10
Diclorhidrato de (E)-N-(2-(Dimetilamino)etil)-3-(1,2,3,4-tetrahidroisoquinolin-5-il)-N-(2-(trifluorometil)bencil)acrilamida 0,49 (B) 432
L11
Diclorhidrato de (E)-N-(1-Metilpiperidin-4-il)-3-(1,2,3,4-tetrahidroisoquinolin-5-il)-N-(2-(trifluorometil)bencil)acrilamida 0,55 (A) 458,1
L12
Diclorhidrato de rac-(E)-1-(4-Metil-2-fenilpiperazin-1-il)-3-(1,2,3,4-tetrahidroisoquinolin-5-il)prop-2-en-1-ona 0,44 (A) 362,2
L13
Diclorhidrato de (E)-N-(2-(Dimetilamino)etil)-2-metil-3-(1,2,3,4-tetrahidroisoquinolin-5-il)-N-(2-(trifluorometil)bencil)acrilamida 0,55 (A) 446,1
Precursor O1
Diclorhidrato de N–(2–Cloro–bencil)–N–(2–dimetilamino–etil)–3–(1,2,3,4–tetrahidro–isoquinolin–5–il)–propionamida 5
A una solución de éster terc-butílico del ácido 5–{2–[(2–cloro–bencil)–(2–dimetilamino–etil)–carbamoil]–etil}–3,4–dihidro–1H–isoquinolin–2–carboxílico Ejemplo 98 (85 mg, 0,161 mmol) en 2 ml de dioxano se le añade 0,141 ml de sol. HCl 4M en dioxano. La sol. resultante se deja en agitación a TA durante toda la noche. La evaporación de los volátiles a presión reducida proporciona 78 mg (100 %) del compuesto en forma de un sólido de color amarillo el cual se utiliza tal cual en la siguiente etapa. 10
CL–A: tR = 0,52 min; [M+H]+ = 400,2
Los Precursores O2–O4 enumerados en la Tabla 20 se preparan aplicando el procedimiento descrito para el Precursor O1 usando el correspondiente Precursor o Ejemplo como material de partida.
Tabla 20: Precursor O2–O4
Precursor
Nombre del precursor tR [min] (Procedimiento) Datos de EM m/z [M+H]+
O2
Diclorhidrato de N-(2-Dimetilamino-etil)-3-(1,2,3,4-tetrahidro-isoquinolin-5-il)-N-(2-trifluorometil-bencil)-propionamida 0,54 (A) 433,9
(continuación)
Precursor
Nombre del precursor tR [min] (Procedimiento) Datos de EM m/z [M+H]+
O3
Diclorhidrato de N-(1-Metil-piperidin-4-il)-3-(1,2,3,4-tetrahidro-isoquinolin-5-il)-N-(2-trifluorometil-bencil)-propionamida 0,54 (A) 460,2
O4
Diclorhidrato de N-bencil-N-(2-dimetilamino-etil)-3-(1,2,3,4-tetrahidro-isoquinolin-5-il)-propionamida 0,43 (8) 366,1
Precursor Q1
Clorhidrato de N–Bencil–N–(3–metil–butil)–2–(1,2,3,4–tetrahidro–isoquinolin–5–iloxi)–acetamida
A una solución de éster terc-butílico del ácido 5–{[bencil–(3–metil–butil)–carbamoil]–metoxi}–3,4–dihidro–1H–isoquinolin–2–carboxílico Precursor R1 (90 mg, 0,187 mmol) en 2 ml de dioxano se le añade 0,655 ml de sol. de 5 HCl 4M en dioxano. La sol. resultante se deja en agitación 5 h a TA. La evaporación de los volátiles a presión reducida proporciona 78 mg (100 %) del compuesto en forma de un sólido de color blanco el cual se utiliza tal cual en la siguiente etapa.
CL–B: tR = 0,69 min; [M+H]+ = 367,1
Los Precursores Q2–Q4 enumerados en la Tabla 21 se preparan aplicando el procedimiento descrito para el 10 Precursor Q1 usando el correspondiente Precursor o Ejemplo como material de partida.
Tabla 21: Precursor Q2–Q4
Precursor
Nombre del precursor tR [min] (Procedimiento) Datos de EM m/z [M+H]+
Q2
Diclorhidrato de N-bencil-N-(2-dimetilamino-etil)-2-(1,2,3,4-tetrahidro-isoquinolin-5-iloxi)-acetamida 0,41 (8) 368,1
Q3
Diclorhidrato de N-(2-Cloro-bencil)-N-(2-dimetilamino-etil)-2-(1,2,3,4-tetrahidro-isoquinolin-5-iloxi)-acetamida 0,45 (8) 401,7
Q4
Diclorhidrato de N-(2-Dimetilamino-etil)-2-(1,2,3,4-tetrahidro-isoquinolin-5-iloxi)-N-(2-trifluorometil-bencil)-acetamida 0,47 (8) 436
Los Precursores M1–R4 enumerados en la Tabla 22 se preparan aplicando el procedimiento descrito para la síntesis del Ejemplo 92 a partir del precursor E1 usando el correspondiente Precursor y la correspondiente Amina. 15
Tabla 22: Precursor M1–R4
Precursor
Nombre del precursor tR [min] (Procedimiento) Datos de EM m/z [M+H]+
M1
Éster terc-butílico del ácido 5-{(E)-2-[bencil-(2-hidroxi-etil)-carbamoil]-vinil}-3,4-dihidro-1H-isoquinolina-2-carboxílico 0,90 (A) 437,3
M3
Éster terc-butílico del ácido 5-{(E)-2-[bencil-(2-ciano-etil)-carbamoil]-vinil}-3,4-dihidro-1H-isoquinolina-2-carboxílico 0,96 (A) 446,1
M4
Éster terc-butílico del ácido 5-{(E)-2-[Ciclopropil-(2,3-dimetil-bencil)-carbamoil]-vinil}-3,4-dihidro-1H-isoquinolina-2-carboxílico 1,06 (A) 461,4
M7
Éster terc-butílico del ácido 5-{(E)-2-[(2-Cloro-bencil)-(2-dimetilamino-etil)-carbamoil]-vinil}-3,4-dihidro-1H-isoquinolina-2-carboxílico 0,75 (8) 497,8
M9
Éster terc-butílico del ácido 5-((E)-2-{bencil-[2-(4-fluoro-fenil)-etil]-carbamoil}-vinil)-3,4-dihidro-1H-isoquinolina-2-carboxílico 1,06 (A) 515,4
M10
Éster terc-butílico del ácido 5-{(E)-2-[(2-Dimetilamino-etil)-(2-trifluorometil-bencil)-carbamoil]-vinil}-3,4-dihidro-1H-isoquinolina-2-carboxílico 0,76 (8) 532,1
(continuación)
Precursor
Nombre del precursor tR [min] (Procedimiento) Datos de EM m/z [M+H]+
M12
Éster terc-butílico del ácido rac-5-[(E)-3-(4-Metil-2-fenil-piperazin-1-il)-3-oxo-propenil]-3,4-dihidro-1H-isoquinolina-2-carboxílico 0,74 (A) 462,3
P4
Éster terc-butílico del ácido 5-{2-[bencil-(2-dimetilamino-etil)-carbamoil]-etil}-3,4-dihidro-1H-isoquinolina-2-carboxílico 0,72 (8) 465,8
R1
Éster terc-butílico del ácido 5-{[bencil-(3-metil-butil)-carbamoil]-metoxi}-3,4-dihidro-1H-isoquinolina-2-carboxílico 1,14 (8) 467
R3
Éster terc-butílico del ácido 5-{[(2-Cloro-bencil)-(2-dimetilamino-etil)-carbamoil]-metoxi}-3,4-dihidro-1H-isoquinolina-2-carboxílico 0,73 (8) 502,3
R4
Éster terc-butílico del ácido 5-{[(2-Dimetilamino-etil)-(2-trifluorometil-bencil)-carbamoil]-metoxi}-3,4-dihidro-1H-isoquinolina-2-carboxílico 0,75 (8) 536,1
Ejemplo 175
N–Bencil–N–ciclopropilmetil–2–(2–metil–1,2,3,4–tetrahidro–isoquinolin–5–ilamino)–acetamida
A una solución de N–bencil–N–(ciclopropilmetil)–2–(isoquinolin–5–ilamino)acetamida Precursor S1 (226 mg, 0,65 mmol) en 1 ml MeCN se le añade yodometano (95 mg, 0,67 mmol). La mezcla se deja en agitación a TA 5 durante 3 h. Los volátiles se evaporan a presión reducida y el producto en bruto se disuelve en 2 ml de MeOH antes del agregado de NaBH4 (49 mg, 1,3 mmol). Los cambios de color del amarillo al incoloro y la solución resultante se deja en agitación a TA durante 1 h. Se añaden NaHCO3 ac. sat. y agua y la fase ac. resultante se extrae tres veces con DCM con un separador de fases. Las fases orgánicas se combinan y el disolvente se retira a presión reducida. El residuo en bruto se disuelve en 2 ml de EtOH y se añade DABCO (875 mg, 7,8 mmol). La solución resultante se 10 calienta a reflujo durante 1 h. Después de la evaporación de los volátiles a presión reducida, el residuo en bruto se purifica por HPLC prep. (Procedimiento E).
CL–C: tR = 0,83 min; [M+H]+ = 364,4
Ejemplo 177
Se prepara N–(2–Dimetilamino–etil)–N–(2–fluoro–bencil)–2–(2–metil–1,2,3,4–tetrahidro–isoquinolin–5–15 ilamino)–acetamida CL–C: tR = 0,52 min; [M+H]+ = 399,4 a partir de N–(2–(dimetilamino)etil)–N–(2–fluorobencil)–2–(isoquinolin–5–ilamino)acetamida Precursor S2 de acuerdo con el procedimiento descrito para la síntesis del Ejemplo 175.
Precursor S1
N–Bencil–N–(ciclopropilmetil)–2–(isoquinolin–5–ilamino)acetamida 20
A una solución del ácido 2–(isoquinolin–5–ilamino)acético Precursor T1 (202 mg, 1 mmol) disuelto en 2 ml de DMF se le añade bencil–ciclopropilmetil–amina Amina 4 (161 mg, 1 mmol), DIPEA (388 mg, 3 mmol) y HATU (380 mg, 1 mmol). La solución resultante se deja en agitación a TA durante toda la noche. Se añaden NaHCO3 ac. sat. y agua y la fase ac. resultante se extrae tres veces con DCM con un separador de fases. Las fases orgánicas se combinan y el disolvente se retira a presión reducida. La cromatografía Ultrarrápida sobre gel de sílice: (Eluyente: 25 (DCM/MeOH) 95:5 + sol. de NH3 ac. al 2 %) proporciona 226 mg (65 %) del compuesto del título.
RMN–1H (CD3OD), 50:50 mezcla de dos rotámeros, δ: 9,07 (m, 1 H), 8,36 (d, J = 6,1 Hz, 0,5 H), 8,33 (d, J = 6,1 Hz, 1 H), 7,96 (d, J = 6,1 Hz, 0,5 H), 7,89 (d, J = 6,1 Hz, 0,5 H), 7,52 (t, J = 8,0 Hz, 0,5 H), 7,44 (t, J = 8,0 Hz, 1 H), 7,37 (m, 2 H), 7,29 (m, 4 H), 6,82 (d, J = 7,6 Hz, 0,5 H), 6,62 (d, J = 7,6 Hz, 0,5 H), 4,86 (s, 1 H), 4,82 (s, 1 H), 4,31 (s, 1 H), 4,18 (s, 1 H), 3,39 (d, J = 7,0 Hz, 1 H), 3,34 (m, 1 H), 2,82 (s), 1,06 (m, 1 H), 0,58 (m, 1 H), 0,50 (m, 1 H), 0,26 30 (m, 2 H)
Precursor S2
Se prepara N–(2–(Dimetilamino)etil)–N–(2–fluorbencil)–2–(isoquinolin–5–ilamino)acetamida de acuerdo con el procedimiento descrito para la síntesis de Precursor S1 usando el Precursor T1 y la Amina 20 como materiales de partidas. 35
Precursor T1
Ácido 2–(Isoquinolin–5–ilamino)acético
A una solución de 5–isoquinolina (1g, 6,94 mmol) en 15 ml de MeCN enfriada hasta 0 ºC se le añade 1,54 ml de sol. de ácido glioxílico al 50 % en agua y NaBH3CN (872 mg, 13,9 mmol). La mezcla se deja calentar hasta TA y se agita a esta temperatura durante toda la noche. Después el MeCN se evapora a presión reducida, el residuo es absorbido en agua (pH=9). La fase ac. resultante se extrae con éter. Después, la fase ac. se acidifica con sol. de HCl 1N y el 5 disolvente se evapora a presión reducida. El residuo se disuelve con MeOH y se eluye en una columna de ácido SiliaBond® SCX. Se libera con amoníaco. Después de la evaporación, el producto en bruto se disuelve en sol. ac. de HCl 1N y se calienta a 85 ºC durante 2 h. La evaporación de los volátiles hasta sequedad y en HV proporciona 820 mg (58 %) del compuesto del título en forma de un sólido de color blanco.
RMN–1H (d6–DMSO) δ: 9,59 (s, 1 H), 8,64 (d, J = 6,8 Hz, 1 H), 8,48 (dd, J1 = 6,9 Hz, J2 = 0,6 Hz, 1 H), 7,86 (t, J = 10 8,1 Hz, 1 H), 7,75 (m, 1 H), 7,13 (d, J = 7,8 Hz, 1 H), 4,23 (s, 2 H)
Ejemplo 179
2–(2–Ciclopropilmetil–1,2,3,4–tetrahidro–isoquinolin–5–ilamino)–N–(2–metilamino–etil)–N–(2–trifluorometil–bencil)–acetamida
A una solución de éster terc-butílico del ácido {2–[[2–(2–ciclopropilmetil–1,2,3,4–tetrahidro–isoquinolin–5–ilamino)–15 acetil]–(2–trifluorometil–bencil)–amino]–etil}–metil–carbámico Ejemplo 83 (30 mg, 0,052 mmol) en 1 ml de DCM se le añade 0,15 ml de TFA. La solución de color amarillo resultante se deja en agitación a TA durante 30 min y después se vierte en agua. La fase ac. resultante se basifica hasta pH=8–9 con sol. ac. de NaHCO3 sat. y después se extrae dos veces con DCM. La fase orgánica combinada se lava con salmuera y después se seca sobre MgSO4, se filtra y se evapora a presión reducida. Después del secado en HV, se obtiene el compuesto del título en forma de 20 una espuma de color amarillo.
CL–A: tR = 0,60 min; [M+H]+ = 475,2
Se preparan Ejemplo 177 N–(2–Metilamino–etil)–2–(2–propionil–1,2,3,4–tetrahidro–isoquinolin–5–ilamino)–N–(2–trifluorometil–bencil)–acetamida, CL–A: tR = 0,70 min; [M+H]+ = 477,2 y Ejemplo 178 rac–N–Bencil–2–(2–ciclopropilmetil–1,2,3,4–tetrahidro–isoquinolin–5–ilamino)–N–pirrolidin–3–il–acetamida, CL–A: tR = 0,55 min; 25 [M+H]+ = 419,1 aplicando el procedimiento descrito para el Ejemplo 179 a partir del Precursor U1 y del Ejemplo 65 respectivamente.
Ejemplo 385
2–(2–Ciclopropanocarbonil–1,2,3,4–tetrahidro–isoquinolin–5–ilamino)–N–(2–metilamino–etil)–N–(2–trifluorometil–bencil)–acetamida 30
A una solución de (2–(2–((2–(ciclopropanocarbonil)–1,2,3,4–tetrahidroisoquinolin–5–il)amino)–N–(2–(trifluormetil)bencil)acetamido)etil) (metil)carbamato de terc–butilo Precursor U11 (58,9 mg, 0,1 mmol) en 1 ml de DCM y 0,5 ml de MeOH se le añade 0,5 ml de sol. de HCl 4N en dioxano (2 mmol). La solución de color amarillo resultante se deja en agitación a TA durante 30 min y después los volátiles se retiran a presión reducida y el residuo se seca en HV. El residuo en bruto se purifica por HPLC prep. (Procedimiento D). 35
CL–F: tR = 0,74 min; [M+H]+ = 489,3
En algún caso, la sal de clorhidrato del compuesto del título obtenida después de la evaporación de los volátiles no necesita purificación adicional alguna. En algunos otros casos se añade HCl 4M en MeOH a las fracciones de HPLC preparativa a fin de obtener después del secado, el compuesto del título en forma de una sal de clorhidrato.
Los Ejemplos 377–384 / 386–433 / 435–446 enumerados en la Tabla 23 se preparan aplicando uno de los 40 procedimientos descritos para le Ejemplo 179 o en el Ejemplo 385 respectivamente usando el correspondiente Precursor o compuesto Ejemplo.
Tabla 23: Ejemplos 377–384 / 386–433 / 435–446
Ejemplo N.º
Nombre del ejemplo tR [min] (CL-FF) a menos que se indique lo contrario Datos de EM m/z [M+H]+
377
N-Bencil-2-(2-etil-1,2,3,4-tetrahidro-isoquinolin-8-ilamino)-N-piperidin-4-il-acetamida 0,39 407,3
45
(continuación)
Ejemplo N.º
Nombre del ejemplo tR [min] (CL-FF) a menos que se indique lo contrario Datos de EM m/z [M+H]+
378
rac-N-Bencil-2-(2-etil-1,2,3,4-tetrahidro-isoquinolin-8-ilamino)-N-pirrolidin-3-il-acetamida 0,39 393,3
379
2-(2-Ciclopropilmetil-1,2,3,4-tetrahidro-isoquinolin-5-ilamino)-N-(R)-1-pirrolidin-3-ilmetil-N-(2-trifluorometil-bencil)-acetamida 0,52 501,4
380
2-(2-Ciclopropilmetil-1,2,3,4-tetrahidro-isoquinolin-5-ilamino)-N-(S)-1-pirrolidin-3-ilmetil-N-(2-trifluorometil-bencil)-acetamida 0,52 501,4
381
rac-2-(2-Ciclopropilmetil-1,2,3,4-tetrahidro-isoquinolin-5-ilamino)-N-pirrolidin-3-il-N-(2-trifluorometil-bencil)-acetamida 0,5 487,3
382
rac-2-(2-Ciclopropilmetil-1-metil-1,2,3,4-tetrahidro-isoquinolin-5-ilamino)-N-(2-metilamino-etil)-N-(2-trifluorometil-bencil)-acetamida 0,52 489,4
383
2-(2-lsobutil-3-oxo-1,2,3,4-tetrahidro-isoquinolin-5-ilamino)-N-(2-metilamino-etil)-N-(2-trifluorometil-bencil)-acetamida 0,83 491,3
384
2-(2-Ciclopropilmetil-1,2,3,4-tetrahidro-isoquinolin-8-ilamino)-N-(2-metilamino-etil)-N-(2-trifluorometil-bencil)-acetamida 0,49 475,3
386
2-(2-Butiril-1,2,3,4-tetrahidro-isoquinolin-5-ilamino)-N-(2-metilamino-etil)-N-(2-trifluorometil-bencil)-acetamida 0,76 491,3
387
2-(2-lsobutiril-1,2,3,4-tetrahidro-isoquinolin-5-ilamino)-N-(2-metilamino-etil)-N-(2-trifluorometil-bencil)-acetamida 0,76 491,4
3388
2-[2-(2-Metoxi-acetil)-1,2,3,4-tetrahidro-isoquinolin-5-ilamino]-N-(2-metilamino-etil)-N-(2-trifluorometil-bencil)-acetamida 0,67 493,3
389
2-(2-Ciclobutanocarbonil-1,2,3,4-tetrahidro-isoquinolin-5-ilamino)-N-(2-metilamino-etil)-N-(2-trifluorometil-bencil)-acetamida 0,79 503,3
390
2-[2-(2,2-Dimetil-propionil)-1,2,3,4-tetrahidro-isoquinolin-5-ilamino]-N-(2-metilamino-etil)-N-(2-trifluorometil-bencil)-acetamida 0,82 505,3
391
N-(2-Metilamino-etil)-2-[2-(3-metil-butiril)-1,2,3,4-tetrahidro-isoquinolin-5-ilamino]-N-(2-trifluorometil-bencil)-acetamida 0,81 505,3
392
rac-N-(2-Metilamino-etil)-2-[2-(tetrahidro-furan-3-carbonil)-1,2,3,4-tetrahidro-isoquinolin-5-ilamino]-N-(2-trifluorometil-bencil)-acetamida 0,69 519,3
393
2-[2-(3,3-Dimetil-butiril)-1,2,3,4-tetrahidro-isoquinolin-5-ilamino]-N-(2-metilamino-etil)-N-(2-trifluorometil-bencil)-acetamida 0,85 519,4
394
Éster etílico del ácido 5-({[(2-Metilamino-etil)-(2-trifluorometil-bencil)-carbamoil]-metil}-amino)-3,4-dihidro-1H-isoquinolina-2-carboxílico 0,76 479,3
395
Éster etílico del ácido 5-({[(2-Metilamino-etil)-(2-trifluorometil-bencil)-carbamoil]-metil}-amino)-3,4-dihidro-1H-isoquinolina-2- carboxílico 0,81 493,3
(continuación)
Ejemplo N.º
Nombre del ejemplo tR [min] (CL-FF) a menos que se indique lo contrario Datos de EM m/z [M+H]+
396
Éster prop-2-inílico del ácido 5-({[(2-Metilamino-etil)-(2-trifluorometil-bencil)-carbamoil]-metil}-amino)-3,4-dihidro-1H-isoquinolina-2-carboxílico 0,8 503,3
397
Éster alílico del ácido 5-({[(2-Metilamino-etil)-(2-trifluorometil-bencil)-carbamoil]-metil}-amino)-3,4-dihidro-1H-isoquinolina-2-carboxílico 0,84 505,3
398
Éster propílico del ácido 5-({[(2-Metilamino-etil)-(2-trifluorometil-bencil)-carbamoil]-metil}-amino)-3,4-dihidro-1H-isoquinolina-2-carboxílico 0,87 507,3
399
Éster isopropílico del ácido 5-({[(2-Metilamino-etil)-(2-trifluorometil-bencil)-carbamoil]-metil}-amino)-3,4-dihidro-1H-isoquinolina-2-carboxílico 0,86 507,3
400
Éster 2-fluoro-etílico del ácido 5-({[(2-Metilamino-etil)-(2-trifluorometil-bencil)-carbamoil]-metil}-amino)-3,4-dihidro-1H-isoquinolina-2-carboxílico 0,78 511,3
401
Éster isobutílico del ácido 5-({[(2-Metilamino-etil)-(2-trifluorometil-bencil)-carbamoil]-metil}-amino)-3,4-dihidro-1H-isoquinolina-2-carboxílico 0,91 521,4
402
Éster 2,2-dimetil-propílico del ácido 5-({[(2-Metilamino-etil)-(2-trifluorometil-bencil)-carbamoil]-metil}-amino)-3,4-dihidro-1H-isoquinolina-2-carboxílico 0,94 535,4
403
Etilamida del ácido 5-({[(2-Metilamino-etil)-(2-trifluorometil-bencil)-carbamoil]-metil}-amino)-3,4-dihidro-1H-isoquinolina-2-carboxílico 0,69 492,3
404
Isopropilamida del ácido 5-({[(2-Metilamino-etil)-(2-trifluorometil-bencil)-carbamoil]-metil}-amino)-3,4-dihidro-1H-isoquinolina-2-carboxílico 0,74 506,4
405
Butilamida del ácido 5-({[(2-Metilamino-etil)-(2-trifluorometil-bencil)-carbamoil]-metil}-amino)-3,4-dihidro-1H-isoquinolina-2-carboxílico 0,8 520,4
406
terc-butilamida del ácido 5-({[(2-Metilamino-etil)-(2-trifluorometil-bencil)-carbamoil]-metil}-amino)-3,4-dihidro-1H-isoquinolina-2-carboxílico 0,81 520,4
407
Ciclohexilamida del ácido 5-({[(2-Metilamino-etil)-(2-trifluorometil-bencil)-carbamoil]-metil}-amino)-3,4-dihidro-1H-isoquinolina-2-carboxílico 0,85 546,4
408
2-(2-Acetil-1,2,3,4-tetrahidro-isoquinolin-5-ilamino)-N-(2-metilamino-etil)-N-(3-trifluorometil-piridin-2-ilmetil)-acetamida 0,6 464,3
409
N-(2-Metilamino-etil)-2-(2-propionil-1,2,3,4-tetrahidro-isoquinolin-5-ilamino)-N-(3-trifluorometil-piridin-2-ilmetil)-acetamida 0,65 478,3
410
2-(2-Ciclopropanocarbonil-1,2,3,4-tetrahidro-isoquinolin-5-ilamino)-N-(2-metilamino-etil)-N-(3-trifluorometil-piridin-2-ilmetil)-acetamida 0,67 490,3
(continuación)
Ejemplo N.º
Nombre del ejemplo tR [min] (CL-FF) a menos que se indique lo contrario Datos de EM m/z [M+H]+
411
2-(2-Butiril-1,2,3,4-tetrahidro-isoquinolin-5-ilamino)-N-(2-metilamino-etil)-N-(3-trifluorometil-piridin-2-ilmetil)-acetamida 0,69 492,3
412
2-(2-lsobutiril-1,2,3,4-tetrahidro-isoquinolin-5-ilamino)-N-(2-metilamino-etil)-N-(3-trifluorometil-piridin-2-ilmetil)-acetamida 0,69 492,4
413
2-[2-(2-Metoxi-acetil)-1,2,3,4-tetrahidro-isoquinolin-5-ilamino]-N-(2-metilamino-etil)-N-(3-trifluorometil-piridin-2-ilmetil)-acetamida 0,97 (CL-F1) 494,3
414
2-(2-Ciclobutanocarbonil-1,2,3,4-tetrahidro-isoquinolin-5-ilamino)-N-(2-metilamino-etil)-N-(3-trifluorometil-piridin-2-ilmetil)-acetamida 0,72 504,3
415
2-[2-(2,2-Dimetil-propionil)-1,2,3,4-tetrahidro-isoquinolin-5-ilamino]-N-(2-metilamino-etil)-N-(3-trifluorometil-piridin-2-ilmetil)-acetamida 0,75 506,4
416
N-(2-Metilamino-etil)-2-[2-(3-metil-butiril)-1,2,3,4-tetrahidro-isoquinolin-5-ilamino]-N-(3-trifluorometil-piridin-2-ilmetil)-acetamida 0,74 506,4
417
rac-N-(2-Metilamino-etil)-2-[2-(tetrahidro-furan-3-carbonil)-1,2,3,4-tetrahidro-isoquinolin-5-ilamino]-N-(3-trifluorometil-piridin-2-ilmetil)-acetamida 0,63 520,3
418
2-[2-(3,3-Dimetil-butiril)-1,2,3,4-tetrahidro-isoquinolin-5-ilamino]-N-(2-metilamino-etil)-N-(3-trifluorometil-piridin-2-ilmetil)-acetamida 0,79 520,4
419
Éster etílico del ácido 5-({[(2-Metilamino-etil)-(3-trifluorometil-piridin-2-ilmetil)-carbamoil]-metil}-amino)-3,4-dihidro-1H-isoquinolina-2-carboxílico 0,69 480,3
420
Éster etílico del ácido 5-({[(2-Metilamino-etil)-(3-trifluorometil-piridin-2-ilmetil)-carbamoil]-metil}-amino)-3,4-dihidro-1H-isoquinolina-2- carboxílico 0,74 494,3
421
Éster prop-2-inílico del ácido 5-({[(2-Metilamino-etil)-(3-trifluorometil-piridin-2-ilmetil)-carbamoil]-metil}-amino)-3,4-dihidro-1H-isoquinolina-2-carboxílico 0,73 504,3
422
Éster alílico del ácido 5-({[(2-Metilamino-etil)-(3-trifluorometil-piridin-2-ilmetil)-carbamoil]-metil}-amino)-3,4-dihidro-1H-isoquinolina-2-carboxílico 0,77 506,3
423
Éster propílico del ácido 5-({[(2-Metilamino-etil)-(3-trifluorometil-piridin-2-ilmetil)-carbamoil]-metil}-amino)-3,4-dihidro-1H-isoquinolina-2-carboxílico 0,8 508,3
424
Éster isopropílico del ácido 5-({[(2-Metilamino-etil)-(3-trifluorometil-piridin-2-ilmetil)-carbamoil]-metil}-amino)-3,4-dihidro-1H-isoquinolina-2-carboxílico 0,8 508,3
425
Éster 2-fluoro-etílico del ácido 5-({[(2-Metilamino-etil)-(3-trifluorometil-piridin-2-ilmetil)-carbamoil]-metil}-amino)-3,4-dihidro-1H-isoquinolina-2-carboxílico 0,7 512,3
(continuación)
Ejemplo N.º
Nombre del ejemplo tR [min] (CL-FF) a menos que se indique lo contrario Datos de EM m/z [M+H]+
426
Éster isobutílico del ácido 5-({[(2-Metilamino-etil)-(3-trifluorometil-piridin-2-ilmetil)-carbamoil]-metil}-amino)-3,4-dihidro-1H-isoquinolina-2-carboxílico 0,85 522,4
427
Éster 2-metoxietílico del ácido 5-({[(2-Metilamino-etil)-(3-trifluorometil-piridin-2-ilmetil)-carbamoil]-metil}-amino)-3,4-dihidro-1H-isoquinolina-2-carboxílico 0,69 524,3
428
Éster 2,2-dimetil-propílico del ácido 5-({[(2-Metilamino-etil)-(3-trifluorometil-piridin-2-ilmetil)-carbamoil]-metil}-amino)-3,4-dihidro-1H-isoquinolina-2-carboxílico 0,89 536,4
429
Etilamida del ácido 5-({[(2-Metilamino-etil)-(3-trifluorometil-piridin-2-ilmetil)-carbamoil]-metil}-amino)-3,4-dihidro-1H-isoquinolina-2-carboxílico 0,62 493,3
430
Isopropilamida del ácido 5-({[(2-Metilamino-etil)-(3-trifluorometil-piridin-2-ilmetil)-carbamoil]-metil}-amino)-3,4-dihidro-1H-isoquinolina-2-carboxílico 0,67 507,3
431
Butilamida del ácido 5-({[(2-Metilamino-etil)-(3-trifluorometil-piridin-2-ilmetil)-carbamoil]-metil}-amino)-3,4-dihidro-1H-isoquinolina-2-carboxílico 0,73 521,4
432
terc-butilamida del ácido 5-({[(2-Metilamino-etil)-(3-trifluorometil-piridin-2-ilmetil)-carbamoil]-metil}-amino)-3,4-dihidro-1H-isoquinolina-2-carboxílico 0,74 521,4
433
Ciclohexilamida del ácido 5-({[(2-Metilamino-etil)-(3-trifluorometil-piridin-2-ilmetil)-carbamoil]-metil}-amino)-3,4-dihidro-1H-isoquinolina-2-carboxílico 0,78 547,4
435
N-(2-Bromo-bencil)-2-(2-ciclopropilmetil-1,2,3,4-tetrahidro-isoquinolin-5-ilamino)-N-(2-metilamino-etil)-acetamida 0,47 485,3
436
N-(3-Cloro-piridin-2-ilmetil)-2-(2-ciclopropilmetil-1,2,3,4-tetrahidro-isoquinolin-5-ilamino)-N-(2-metilamino-etil)-acetamida 0,39 442,3
437
2-(2-Ciclopropilmetil-1,2,3,4-tetrahidro-isoquinolin-5-ilamino)-N-(2-metilamino-etil)-N-(3-trifluorometil-piridin-2-ilmetil)-acetamida 0,43 476,3
438
2-(2-Ciclopropilmetil-1,2,3,4-tetrahidro-isoquinolin-5-ilamino)-N-(2-piperazin-1-il-etil)-N-(2-trifluorometil-bencil)-acetamida 0,51 530,4
439
2-(2-Ciclopropilmetil-1,2,3,4-tetrahidro-isoquinolin-5-ilamino)-N-(2-etilamino-etil)-N-(2-trifluorometil-bencil)-acetamida 0,5 489,4
440
2-(2-Ciclopropilmetil-1,2,3,4-tetrahidro-isoquinolin-5-ilamino)-N-piperidin-4-il-N-(2-trifluorometil-bencil)-acetamida 0,49 501,3
441
rac-2-(2-Ciclopropilmetil-1,2,3,4-tetrahidro-isoquinolin-5-ilamino)-N-pirrolidin-3-ilmetil-N-(2-trifluorometil-bencil)-acetamida 0,52 501,4
442
N-(2-Amino-etil)-2-(2-ciclopropilmetil-1,2,3,4-tetrahidro-isoquinolin-5-ilamino)-N-(2-trifluorometil-bencil)-acetamida 0,49 461,4
(continuación)
Ejemplo N.º
Nombre del ejemplo tR [min] (CL-FF) a menos que se indique lo contrario Datos de EM m/z [M+H]+
443
N-Bencil-2-(2-etil-1,2,3,4-tetrahidro-isoquinolin-8-ilamino)-N-(2-metilamino-etil)-acetamida 0,38 381,2
444
2-(2-Etil-1,2,3,4-tetrahidro-isoquinolin-8-ilamino)-N-(2-metilamino-etil)-N-(2-trifluorometil-bencil)-acetamida 0,46 449,3
445
2-(2-Acetil-1,2,3,4-tetrahidro-isoquinolin-5-ilamino)-N-(2-metilamino-etil)-N-(2-trifluorometil-bencil)-acetamida 0,67 463,3
446
N-(2-Cloro-bencil)-2-(2-ciclopropilmetil-1,2,3,4-tetrahidro-isoquinolin-5-ilamino)-N-(2-metilamino-etil)-acetamida 0,46 441,3
Ejemplo 434
2–(2–Ciclopropilmetil–1,2,3,4–tetrahidro–isoquinolin–5–ilamino)–N–[2–(2,2,2–trifluoro–etilamino)–etil]–N–(2–trifluorometil–bencil)–acetamida
A una solución de 2–((2–(ciclopropilmetil)–1,2,3,4–tetrahidroisoquinolin–5–il)amino)–N–(2–((4–metoxibencil)(2,2,2–5 trifluoroetil)amino)etil)–N–(2–(trifluorometil)bencil)acetamida Precursor U60 (164 mg, 0,247 mmol) y 0,5 ml de AcOH en 5 ml de MeOH se le añade Pd/C al 10 % (26,3 mg, 0,0247 mmol). La suspensión se agita en atmósfera de H2 durante 8 h. Después, la mezcla en bruto se filtra y se concentra a presión reducida. El residuo en bruto se purifica por HPLC prep. (Procedimiento D). CL–F: tR = 0,84 min; [M+H]+ = 543,3
Precursor U1 10
Se prepara Éster terc-butílico del ácido metil–{2–[[2–(2–propionil–1,2,3,4–tetrahidro –isoquinolin–5–ilamino)–acetil]–(2–trifluorometil–bencil)–amino]–etil}–carbámico CL–A: tR = 1,00 min; [M+H]+ = 576,8 de acuerdo con el procedimiento descrito para la síntesis del Ejemplo 8 usando el Precursor B2 y la Amina 73 como materiales de partidas.
Precursor U10 15
(2–(2–((2–acetil–1,2,3,4–tetrahidroisoquinolin–5–il)amino)–N–(2–(trifluormetil)bencil)acetamido)etil)(metil)carbamato de terc–butilo
A una solución de cloruro de acetilo (7,85 mg, 0,1 mmol) en 1 ml de DCM se le añade TEA (10,1 mg, 0,1 mmol) y éster terc-butílico del ácido metil–{2–[[2–(1,2,3,4–tetrahidro–isoquinolin–5–ilamino)–acetil]–(2–trifluorometil–bencil)–amino]–etil}–carbámico Precursor J14 (54,2 mg, 0,1 mmol). La mezcla resultante se deja en agitación a TA durante 20 1,5 h. La solución obtenida del compuesto del título, CL–G: tR = 1,11 min; [M+H]+ = 563,2, se utiliza tal cual en la siguiente etapa.
Precursor U20
5–((2–((2–((terc–butoxicarbonil)(metil)amino)etil)(2–(trifluorometil) bencil)amino)–2–oxoetil)amino)–3,4–dihidroisoquinolina–2(1H)–carboxilato de metilo 25
A una solución de cloroformiato de metilo (10,5 mg, 0,11 mmol) en 1 ml de DCM se le añade TEA (10,1 mg, 0,1 mmol) y éster terc-butílico del ácido metil–{2–[[2–(1,2,3,4–tetrahidro–isoquinolin–5–ilamino)–acetil]–(2–trifluormetil–bencil)–amino]–etil}–carbámico Precursor J14 (54,2 mg, 0,1 mmol). La mezcla resultante se deja en agitación a TA durante 1,5 h. La solución obtenida del compuesto del título, CL–G: tR = 1,21 min; [M+H]+ = 519,2, se utiliza tal cual en la siguiente etapa. 30
Precursor U29
(2–(2–((2–(EtiCLarbamoil)–1,2,3,4–tetrahidroisoquinolin–5–il)amino)–N–(2–(trifluorometil)bencil)acetamido)etil)(metil)carbamato de terc–butilo
A una solución de isocianato de etilo (8,2 mg, 0,11 mmol) en 1 ml de DCM se le añade TEA (10,1 mg, 0,1 mmol) y éster terc-butílico del ácido metil–{2–[[2–(1,2,3,4–tetrahidro–isoquinolin–5–ilamino)–acetil]–(2–trifluormetil–bencil)–35 amino]–etil}–carbámico Precursor J14 (54,2 mg, 0,1 mmol). La mezcla resultante se deja en agitación a TA durante 1,5 h. La solución obtenida del compuesto del título, CL–G: tR = 1,11 min; [M+H]+ = 592,2, se utiliza tal cual en la siguiente etapa.
Los Precursores U2–U9 / U11–U19 / U21–U28 / U30–U63 enumerados en la Tabla 24 se preparan aplicando uno de los procedimientos descritos para la síntesis del Precursor U1 a partir del precursor B2 y la amina 73 o Precursor U10, Precursor U20 y Precursor U29 a partir del Precursor J14 usando los reactivos correspondientes.
5
Ejemplo 180
rac–N–Bencil–2–(2–ciclopropilmetil–1,2,3,4–tetrahidro–isoquinolin–5–ilamino)–N–(1–metil–pirrolidin–3–il)–acetamida
A una solución de N–bencil–2–(2–ciclopropilmetil–1,2,3,4–tetrahidro–isoquinolin–5–ilamino)–N–pirrolidin–3–il–acetamida Ejemplo 178 (12 mg, 0,0287 mmol) en 0,5 ml de MeOH se le añade una gota de sol. de formaldehído 5 36,5 % en agua (20 mg, 0,243 mmol) después NaBH4 (2 mg, 0,0529 mmol) y la sol. resultante se deja en agitación a TA durante 1 h. El disolvente se retira a presión reducida, el residuo se reparte entre sol. ac. de NaHCO3 sat. y DCM. La fase ac. resultante se extrae dos veces con DCM. La fase orgánica combinada se seca sobre MgSO4, se filtra y el disolvente se retira a presión reducida. La purificación del residuo en bruto por HPLC prep. (Procedimiento D) proporciona el compuesto del título en forma de un sólido de color blanco. 10
CL–A: tR = 0,56 min; [M+H]+ = 433,1
Ejemplo 447
N–[2–(Ciclobutil–metil–amino)–etil]–2–(2–ciclopropilmetil–1,2,3,4–tetrahidro–isoquinolin–5–ilamino)–N–(2–trifluorometil–bencil)–acetamida
A una solución de la sal diclorhidrato de N–[2–(ciclobutil–metil–amino)–etil]–2–(2–ciclopropilmetil–1,2,3,4–tetrahidro–15 isoquinolin–5–ilamino)–N–(2–trifluorometil–bencil)–acetamida Ejemplo 179 (50 mg, 0,089 mmol) en 1 ml de MeOH se le añade ciclobutanona (31 mg, 0,443 mmol), ZnCl2 (24,1 mg, 0,177 mmol) y NaBH3CN (19,5 mg, 0,31 mmol). La mezcla amarilla resultante se deja en agitación a TA durante toda la noche. Se añade agua y la fase orgánica resultante se extrae tres veces con DCM. La fase orgánica combinada se lava con sol. ac. de NaHCO3 sat. y se seca sobre MgSO4, se filtra y el disolvente se retira a presión reducida. La purificación del residuo en bruto por HPLC 20 prep. (Procedimiento D) proporciona el compuesto del título en forma de un aceite de color amarillo.
CL–A: tR = 0,63 min; [M+H]+ = 529,1
Los Ejemplos 448–453 enumerados en la Tabla 25 se preparan aplicando el procedimiento descrito para el Ejemplo 447 usando el correspondiente Compuesto Ejemplo y cetona respectivamente.
Tabla 25: Ejemplos 448–453 25
Ejemplo N.º
Nombre del ejemplo tR [min] (CL-F) Datos de EM m/z [M+H]+
448
rac-2-(2-Ciclopropilmetil-1,2,3,4-tetrahidro-isoquinolin-5-ilamino)-N-{2-[metil-(tetrahidro-furan-3-il)-amino]-etil}-N-(2-trifluorometilbencil)-acetamida 0,52 545,4
449
2-(2-Ciclopropilmetil-1,2,3,4-tetrahidro-isoquinolin-5-ilamino)-N-[2-(isopropil-metil-amino)-etil]-N-(2-trifluorometil-bencil)-acetamida 0,52 517,4
450
N-[2-(Ciclopropilmetil-metil-amino)-etil]-2-(2-ciclopropilmetil-1,2,3,4-tetrahidro-isoquinolin-5-ilamino)-N-(2-trifluorometil-bencil)-acetamida 0,54 529,4
451
N-[2-(Ciclopentil-metil-amino)-etil]-2-(2-ciclopropilmetil-1,2,3,4-tetrahidro-isoquinolin-5-ilamino)-N-(2-trifluorometil-bencil)-acetamida 0,55 543,4
452
rac-2-(2-Ciclopropilmetil-1,2,3,4-tetrahidro-isoquinolin-5-ilamino)-N-{2-[(2-fluoro-1-metil-etil)-metil-amino]-etil}-N-(2-trifluorometil-bencil)-acetamida 0,53 535,4
453
2-(2-Ciclopropilmetil-1,2,3,4-tetrahidro-isoquinolin-5-ilamino)-N-{2-[etil-(3-metil-oxetan-3-ilmetil)-amino]-etil}-N-(2-trifluorometilbencil)-acetamida 0,55 573,4
Ejemplo 181
Éster terc-butílico del ácido 8–({[Bencil–(2–dimetilamino–etil)–carbamoil]–metil}–amino)–3,4–dihidro–1H–isoquinolin–2–carboxílico
A una solución de éster terc-butílico del ácido 8–(carboximetil–amino)–3,4–dihidro–1H–isoquinolin–2–carboxílico
Precursor V1 (884 mg, 2,42 mmol) en 20 ml de DCM se le añaden N–bencil–N’,N’–dimetiletan–1,2–diamina Amina 7 (432 mg, 2,42 mmol), HATU (1106 mg, 2,91 mmol) y DIPEA (783 mg, 6,06 mmol). La suspensión marrón resultante se deja en agitación a TA durante 1 h. La fase orgánica se lava con agua, NaHCO3 ac. sat. y salmuera sucesivamente y después se seca sobre MgSO4, se filtra y se evapora a presión reducida. La cromatografía Ultrarrápida sobre gel de sílice (Eluyente: gradiente de DCM/MeOH 100:0 a 80:20) proporciona el compuesto del 5 título en forma de un aceite de color marrón.
CL–B: tR = 0,73 min; [M+H]+ = 467,08
Los Ejemplos 182–184 / 455–543 enumerados en la Tabla 26 se preparan aplicando el procedimiento descrito para el Ejemplo 181 usando el correspondiente Precursor y Amina respectivamente.
Tabla 26: Ejemplos 182–184 / 455–543 10
Ejemplo N.º
Nombre del ejemplo tR [min] (CL-C) Datos de EM m/z [M+H]+
182
N-Bencil-N-(2-dimetilamino-etil)-2-(2-metil-1,2,3,4-tetrahidro-isoquinolin-8-ilamino)-acetamida 0,53 381,4
183
N-Bencil-N-(3-metil-butil)-2-(2-metil-1,2,3,4-tetrahidro-isoquinolin-8-ilamino)-acetamida 0,95 380,4
184
N-Bencil-N-(2-dimetilamino-etil)-2-(2-metil-1-oxo-1,2,3,4-tetrahidro-isoquinolin-8-ilamino)-acetamida 0,78 395,4
Ejemplo N.º
Nombre del ejemplo tR [min] (CL-F) a menos que se indique lo contrario Datos de EM m/z [M+H]+
455
N-(3-Cloro-piridin-2-ilmetil)-2-(2-ciclobutil-1,2,3,4-tetrahidro-isoquinolin-8-ilamino)-N-(2-dimetilamino-etil)-acetamida 0,39 456,3
456
N-(3-Bromo-piridin-2-ilmetil)-2-(2-ciclobutil-1,2,3,4-tetrahidro-isoquinolin-8-ilamino)-N-(2-dimetilamino-etil)-acetamida 0,4 500,3
457
N-(3-Cloro-piridin-2-ilmetil)-2-(2-ciclobutil-1,2,3,4-tetrahidro-isoquinolin-8-ilamino)-N-(2-hidroxi-2-metil-propil)-acetamida 0,64 457,3
458
N-(3-Bromo-piridin-2-ilmetil)-2-(2-ciclobutil-1,2,3,4-tetrahidro-isoquinolin-8-ilamino)-N-(2-hidroxi-2-metil-propil)-acetamida 0,65 501,2
459
rac-N-(3-Cloro-piridin-2-ilmetil)-N-(2-dimetilamino-etil)-2-[2-((1R*,2R*)-2-fluoro-ciclopropanocarbonil)-1,2,3,4-tetrahidro-isoquinolin-8-ilamino]-acetamida 0,64 488,3
460
rac-N-(3-Bromo-piridin-2-ilmetil)-N-(2-dimetilamino-etil)-2-[2-((1R*,2R*)-2-fluoro-ciclopropanocarbonil)-1,2,3,4-tetrahidro-isoquinolin-8-ilamino]-acetamida 0,66 532,2
461
rac-N-(3-Bromo-piridin-2-ilmetil)-2-[2-((1R*,2R*)-2-fluoro-ciclopropanocarbonil)-1,2,3,4-tetrahidro-isoquinolin-8-ilamino]-N-(2-hidroxi-2-metil-propil)-acetamida 1,03 533,2
463
N-[2-(Alil-metil-amino)-etil]-2-(2-alil-1,2,3,4-tetrahidro-isoquinolin-8-ilamino)-N-(2-trifluorometil-bencil)-acetamida 0,51 501,3
464
2-(2-Alil-1,2,3,4-tetrahidro-isoquinolin-8-ilamino)-N-(2-dimetilamino-etil)-N-(2-trifluorometoxi-bencil)-acetamida 0,5 491,3
465
2-(2-Alil-1,2,3,4-tetrahidro-isoquinolin-8-ilamino)-N-{2-[(2-fluoro-etil)-metil-amino]-etil}-N-(2-trifluorometil-bencil)-acetamida 0,5 507,3
466
2-(2-Alil-1,2,3,4-tetrahidro-isoquinolin-8-ilamino)-N-(2-dimetilamino-etil)-N-(2-trifluorometil-bencil)-acetamida 0,48 475,4
(continuación)
Ejemplo N.º
Nombre del ejemplo tR [min] (CL-F) a menos que se indique lo contrario Datos de EM m/z [M+H]+
467
N-[2-(Alil-metil-amino)-etil]-3-(2-alil-1,2,3,4-tetrahidro-isoquinolin-8-il)-N-(2-trifluorometil-bencil)-propionamida 0,51 500,3
468
3-(2-Alil-1,2,3,4-tetrahidro-isoquinolin-8-il)-N-(2-dimetilaminoetil)-N-(2-trifluorometil-bencil)-propionamida 0,48 474,4
475
2-(2-Ciclopropilmetil-1,2,3,4-tetrahidro-isoquinolin-8-ilamino)-N-(2-dimetilamino-etil)-N-(2-trifluorometil-bencil)-acetamida 0,49 489,3
476
N-[2-(Ciclopropil-metil-amino)-etil]-2-(2-ciclopropilmetil-1,2,3,4-tetrahidro-isoquinolin-8-ilamino)-N-(2-trifluorometilbencil)-acetamida 0,54 515,4
471
2-(2-Ciclopropilmetil-1,2,3,4-tetrahidro-isoquinolin-8-ilamino)-N-(2-dimetilamino-etil)-N-(3-trifluorometoxi-bencil)-acetamida 0,53 505,4
472
2-(2-Ciclopropilmetil-1,2,3,4-tetrahidro-isoquinolin-8-ilamino)-N-(2-dimetilamino-etil)-N-(2-trifluorometoxi-bencil)-acetamida 0,52 505,4
473
2-(2-Ciclopropilmetil-1,2,3,4-tetrahidro-isoquinolin-8-ilamino)-N-(2-dimetilamino-etil)-N-(4-trifluorometoxi-bencil)-acetamida 0,54 505,3
474
2-(2-Ciclopropilmetil-1,2,3,4-tetrahidro-isoquinolin-8-ilamino)-N-[2-(4,4-difluoro-piperidin-1-il)-etil]-N-(2-trifluorometilbencil)-acetamida 0,65 565,4
475
2-(2-Ciclopropilmetil-1,2,3,4-tetrahidro-isoquinolin-8-ilamino)-N-{2-[metil-(2,2,2-trifluoro-etil)-amino]-etil}-N-(2-trifluorometil-bencil)-acetamida 0,92 557,3
476
2-(2-Ciclopropilmetil-1,2,3,4-tetrahidro-isoquinolin-8-ilamino)-N-[2-(4,4-difluoro-piperidin-1-il)-etil]-N-(3-trifluorometil-piridin-2-ilmetil)-acetamida 0,52 566,4
477
2-(2-Ciclopropilmetil-1,2,3,4-tetrahidro-isoquinolin-8-ilamino)-N-{2-[metil-(2,2,2-trifluoro-etil)-amino]-etil}-N-(3-trifluorometil-piridin-2-ilmetil)-acetamida 0,86 558,3
478
2-(2-Ciclopropilmetil-1,2,3,4-tetrahidro-isoquinolin-8-ilamino)-N-[2-(3,3-difluoro-piperidin-1-il)-etil]-N-(2-trifluorometilbencil)-acetamida 0,81 565,3
479
2-(2-Ciclopropilmetil-1,2,3,4-tetrahidro-isoquinolin-8-ilamino)-N-[2-(3,3-difluoro-pirrolidin-1-il)-etil]-N-(2-trifluorometilbencil)-acetamida 0,78 551,3
480
2-(2-Ciclopropilmetil-1,2,3,4-tetrahidro-isoquinolin-8-ilamino)-N-[2-(3,3-difluoro-piperidin-1-il)-etil]-N-(3-trifluorometil-piridin-2-ilmetil)-acetamida 0,62 566,4
481
2-(2-Ciclopropilmetil-1,2,3,4-tetrahidro-isoquinolin-8-ilamino)-N-[2-(3,3-difluoro-pirrolidin-1-il)-etil]-N-(3-trifluorometil-piridin-2-ilmetil)-acetamida 0,61 552,3
(continuación)
Ejemplo N.º
Nombre del ejemplo tR [min] (CL-F) a menos que se indique lo contrario Datos de EM m/z [M+H]+
482
2-(2-Ciclopropilmetil-1,2,3,4-tetrahidro-isoquinolin-8-ilamino)-N-[2-(3,3-difluoro-azetidin-1-il)-2-oxo-etil]-N-(2-trifluorometilbencil)-acetamida 0,78 551,3
483
2-(2-Ciclopropilmetil-1,2,3,4-tetrahidro-isoquinolin-8-ilamino)-N-[2-(3,3-difluoro-azetidin-1-il)-2-oxo-etil]-N-(3-trifluorometil-piridin-2-ilmetil)-acetamida 0,69 552,3
484
2-(2-Ciclopropilmetil-1,2,3,4-tetrahidro-isoquinolin-8-ilamino)-N-[2-(3,3-difluoro-azetidin-1-il)-etil]-N-(2-trifluorometil-bencil)-acetamida 0,75 537,3
485
N-(3-Cloro-piridin-2-ilmetil)-2-(2-ciclopropilmetil-1,2,3,4-tetrahidro-isoquinolin-8-ilamino)-N-(2-dimetilamino-etil)-acetamida 0,4 456,3
486
N-(3-Bromo-piridin-2-ilmetil)-2-(2-ciclopropilmetil-1,2,3,4-tetrahidro-isoquinolin-8-ilamino)-N-(2-dimetilamino-etil)-acetamida 0,41 500,3
487
N-(3-Cloro-piridin-2-ilmetil)-2-(2-ciclopropilmetil-1,2,3,4-tetrahidro-isoquinolin-8-ilamino)-N-(2-hidroxi-2-metil-propil)-acetamida 0,64 457,3
488
N-(3-Bromo-piridin-2-ilmetil)-2-(2-ciclopropilmetil-1,2,3,4-tetrahidro-isoquinolin-8-ilamino)-N-(2-hidroxi-2-metil-propil)-acetamida 0,66 501,2
489
2-(2-Etil-1,2,3,4-tetrahidro-isoquinolin-8-ilamino)-N-(2-pirrolidin-1-il-etil)-N-(2-trifluorometil-bencil)-acetamida 0,47 489,3
490
N-Bencil-N-(2-dietilamino-etil)-2-(2-etil-1,2,3,4-tetrahidro-isoquinolin-8-ilamino)-acetamida 1,73 (CL-H) 423,1
491
N-(2-Dimetilamino-etil)-2-(2-etil-1,2,3,4-tetrahidro-isoquinolin-8-ilamino)-N-(2-fluoro-bencil)-acetamida 0,39 413,3
492
2-(2-Etil-1,2,3,4-tetrahidro-isoquinolin-8-ilamino)-N-(1-metil-piperidin-4-il)-N-(2-trifluorometil-bencil)-acetamida 0,46 489,4
493
Éster terc-butílico del ácido (2-{Bencil-[2-(2-etil-1,2,3,4-tetrahidro-isoquinolin-8-ilamino)-acetil]-amino}-etil)-metil-carbámico 0,82 481,4
494
N-(2-Dimetilamino-etil)-2-(2-etil-1,2,3,4-tetrahidro-isoquinolin-8-ilamino)-N-(2-metil-bencil)-acetamida 0,42 409,3
495
N-(2-Dimetilamino-etil)-2-(2-etil-1,2,3,4-tetrahidro-isoquinolin-8-ilamino)-N-(3-metil-bencil)-acetamida 0,43 409,4
496
N-(2-Dimetilamino-etil)-2-(2-etil-1,2,3,4-tetrahidro-isoquinolin-8-ilamino)-N-(4-metil-bencil)-acetamida 0,43 409,4
497
N-(2-Dimetilamino-etil)-2-(2-etil-1,2,3,4-tetrahidro-isoquinolin-8-ilamino)-N-(2-metoxi-bencil)-acetamida 0,42 425,4
498
N-(2-Dimetilamino-etil)-2-(2-etil-1,2,3,4-tetrahidro-isoquinolin-8-ilamino)-N-(3-metoxi-bencil)-acetamida 0,4 425,4
499
N-(2-Dimetilamino-etil)-2-(2-etil-1,2,3,4-tetrahidro-isoquinolin-8-ilamino)-N-(4-metoxi-bencil)-acetamida 0,4 425,4
(continuación)
Ejemplo N.º
Nombre del ejemplo tR [min] (CL-F) a menos que se indique lo contrario Datos de EM m/z [M+H]+
500
N-(2-Cloro-bencil)-N-(2-dimetilamino-etil)-2-(2-etil-1,2,3,4-tetrahidro-isoquinolin-8-ilamino)-acetamida 0,43 429,3
501
N-(3-Cloro-bencil)-N-(2-dimetilamino-etil)-2-(2-etil-1,2,3,4-tetrahidro-isoquinolin-8-ilamino)-acetamida 0,44 429,3
502
N-(4-Cloro-bencil)-N-(2-dimetilamino-etil)-2-(2-etil-1,2,3,4-tetrahidro-isoquinolin-8-ilamino)-acetamida 0,44 429,3
503
N-(2-Dimetilamino-etil)-2-(2-etil-1,2,3,4-tetrahidro-isoquinolin-8-ilamino)-N-(3-fluoro-bencil)-acetamida 0,40 413,3
504
N-(2-Dimetilamino-etil)-2-(2-etil-1,2,3,4-tetrahidro-isoquinolin-8-ilamino)-N-(4-fluoro-bencil)-acetamida 0,40 413,3
505
N-(2-Dimetilamino-etil)-2-(2-etil-1,2,3,4-tetrahidro-isoquinolin-8-ilamino)-N-(3-trifluorometil-bencil)-acetamida 0,47 463,3
506
N-(2-Dimetilamino-etil)-2-(2-etil-1,2,3,4-tetrahidro-isoquinolin-8-ilamino)-N-(4-trifluorometil-bencil)-acetamida 0,48 463,3
507
N-Bencil-N-(3-dimetilamino-propil)-2-(2-etil-1,2,3,4-tetrahidro-isoquinolin-8-ilamino)-acetamida 0,40 409,4
508
rac-N-Bencil-2-(2-etil-1,2,3,4-tetrahidro-isoquinolin-8-ilamino)-N-[2-(1-metil-pirrolidin-2-il)-etil]-acetamida 0,42 435,4
509
N-Bencil-2-(2-etil-1,2,3,4-tetrahidro-isoquinolin-8-ilamino)-N-(2-pirrolidin-1-il-etil)-acetamida 0,40 421,3
510
2-(2-Etil-1,2,3,4-tetrahidro-isoquinolin-8-ilamino)-N-(2-morfolin-4-il-etil)-N-(2-trifluorometil-bencil)-acetamida 0,48 505,3
511
N-(3-Cloro-piridin-2-ilmetil)-N-(2-dimetilamino-etil)-2-(2-etil-1,2,3,4-tetrahidro-isoquinolin-8-ilamino)-acetamida 0,36 430,3
512
rac-N-Bencil-2-(2-etil-1,2,3,4-tetrahidro-isoquinolin-8-ilamino)-N-(1-metil-pirrolidin-3-il)-acetamida 0,39 407,3
513
2-(2-Etil-1,2,3,4-tetrahidro-isoquinolin-8-ilamino)-N-(3-metilbutil)-N-(2-trifluorometil-bencil)-acetamida 0,94 462,4
514
N-(2-Dietilamino-etil)-2-(2-etil-1,2,3,4-tetrahidro-isoquinolin-8-ilamino)-N-(2-trifluorometil-bencil)-acetamida 0,48 491,4
515
Éster terc-butílico del ácido {2-[[2-(2-Etil-1,2,3,4-tetrahidro-isoquinolin-8-ilamino)-acetil]-(2-trifluorometil-bencil)-amino]-etil}-metil-carbámico 0,90 549,4
516
N-(2-Ciano-etil)-2-(2-etil-1,2,3,4-tetrahidro-isoquinolin-8-ilamino)-N-(2-trifluorometil-bencil)-acetamida 0,71 445,3
517
2-(2-Etil-1,2,3,4-tetrahidro-isoquinolin-8-ilamino)-N-[2-(2-oxopirrolidin-1-il)-etil]-N-(2-trifluorometil-bencil)-acetamida 0,7 503,3
518
rac-2-(2-Etil-1,2,3,4-tetrahidro-isoquinolin-8-ilamino)-N-(1-metil-piperidin-3-il)-N-(2-trifluorometil-bencil)-acetamida 0,49 489,3
519
2-(2-Etil-1,2,3,4-tetrahidro-isoquinolin-8-ilamino)-N-(tetrahidro-piran-4-il)-N-(2-trifluorometil-bencil)-acetamida 0,75 476,3
(continuación)
Ejemplo N.º
Nombre del ejemplo tR [min] (CL-F) a menos que se indique lo contrario Datos de EM m/z [M+H]+
520
2-(2-Etil-1,2,3,4-tetrahidro-isoquinolin-8-ilamino)-N-(4-metil-tiazol-2-ilmetil)-N-(2-trifluorometil-bencil)-acetamida 0,82 503,3
521
rac-N-[1-(1-Etil-1H-pyrazol-3-il)-etil]-2-(2-etil-1,2,3,4-tetrahidro-isoquinolin-8-ilamino)-N-(2-trifluorometil-bencil)-acetamida 0,85 514,4
522
rac-N-(2-Dimetilamino-etil)-2-(2-etil-1,2,3,4-tetrahidro-isoquinolin-8-ilamino)-N-[1-(2-trifluorometil-fenil)-etil]-acetamida 0,49 477,4
523
N-(2-Dimetilamino-etil)-2-(2-etil-1,2,3,4-tetrahidro-isoquinolin-8-ilamino)-N-(4-fluoro-2-trifluorometil-bencil)-acetamida 0,48 481,3
524
N-(2,6-Difluoro-bencil)-N-(2-dimetilamino-etil)-2-(2-etil-1,2,3,4-tetrahidro-isoquinolin-8-ilamino)-acetamida 0,39 431,4
525
N-(2-Dimetilamino-etil)-2-(2-etil-1,2,3,4-tetrahidro-isoquinolin-8-ilamino)-N-(3-metil-piridin-2-ilmetil)-acetamida 0,35 410,4
526
N-(2-Dimetilamino-etil)-2-(2-etil-1,2,3,4-tetrahidro-isoquinolin-8-ilamino)-N-(6-metil-piridin-2-ilmetil)-acetamida 0,35 410,4
527
N-(2-Dimetilamino-etil)-2-(2-etil-1,2,3,4-tetrahidro-isoquinolin-8-ilamino)-N-(5-metil-piridin-2-ilmetil)-acetamida 0,35 410,4
528
N-(2-Dimetilamino-etil)-2-(2-etil-1,2,3,4-tetrahidro-isoquinolin-8-ilamino)-N-(3-fluoro-piridin-2-ilmetil)-acetamida 0,33 414,3
529
N-(2-Dimetilamino-etil)-2-(2-etil-1,2,3,4-tetrahidro-isoquinolin-8-ilamino)-N-(5-fluoro-piridin-2-ilmetil)-acetamida 0,34 414,3
530
N-(5-Cloro-piridin-2-ilmetil)-N-(2-dimetilamino-etil)-2-(2-etil-1,2,3,4-tetrahidro-isoquinolin-8-ilamino)-acetamida 0,38 430,3
531
N-(2-Dimetilamino-etil)-2-(2-etil-1,2,3,4-tetrahidro-isoquinolin-8-ilamino)-N-(3-trifluorometil-piridin-2-ilmetil)-acetamida 0,39 464,3
532
N-(2-Dimetilamino-etil)-2-(2-etil-1,2,3,4-tetrahidro-isoquinolin-8-ilamino)-N-(6-trifluorometil-piridin-2-ilmetil)-acetamida 0,42 464,3
533
N-(5-Cloro-piridin-3-ilmetil)-N-(2-dimetilamino-etil)-2-(2-etil-1,2,3,4-tetrahidro-isoquinolin-8-ilamino)-acetamida 0,35 430,3
534
N-(2-Dimetilamino-etil)-N-(2-dimetilamino-pirimidin-5-ilmetil)-2-(2-etil-1,2,3,4-tetrahidro-isoquinolin-8-ilamino)-acetamida 0,56 (CL-F1) 440,4
535
N-(2-Dimetilamino-etil)-2-(2-etil-1,2,3,4-tetrahidro-isoquinolin-8-ilamino)-N-(5-metil-isoxazol-3-ilmetil)-acetamida 0,41 (CL-F1) 400,3
536
N-(2-Dimetilamino-etil)-2-(2-etil-1,2,3,4-tetrahidro-isoquinolin-8-ilamino)-N-(4-metil-tiazol-2-ilmetil)-acetamida 0,35 416,3
537
N-(2-Dimetilamino-etil)-2-(2-etil-1,2,3,4-tetrahidro-isoquinolin-8-ilamino)-N-(2-o-tolil-etil)-acetamida 0,46 423,4
538
N-(2-Dimetilamino-etil)-2-(2-etil-1,2,3,4-tetrahidro-isoquinolin-8-ilamino)-N-[2-(2-trifluorometil-fenil)-etil]-acetamida 0,5 477,4
(continuación)
Ejemplo N.º
Nombre del ejemplo tR [min] (CL-F) a menos que se indique lo contrario Datos de EM m/z [M+H]+
539
N-(2-Dimetilamino-etil)-2-(2-etil-1,2,3,4-tetrahidro-isoquinolin-8-ilamino)-N-[2-(3-trifluorometil-fenil)-etil]-acetamida 0,51 477,4
540
N-(2-Dimetilamino-etil)-2-(2-etil-1,2,3,4-tetrahidro-isoquinolin-8-ilamino)-N-piridin-2-ilmetil-acetamida 0,65 396,3
541
N-(2-Dimetilamino-etil)-2-(2-etil-1,2,3,4-tetrahidro-isoquinolin-8-ilamino)-N-tiazol-2-ilmetil-acetamida 0,63 402,3
542
N-(2-Dimetilamino-etil)-2-(2-etil-1,2,3,4-tetrahidro-isoquinolin-8-ilamino)-N-fenetil-acetamida 0,42 409,4
543
N-(2-Dimetilamino-etil)-2-(2-etil-3-oxo-1,2,3,4-tetrahidro-isoquinolin-8-ilamino)-N-(2-trifluorometil-bencil)-acetamida 0,66 477,3
Precursor V1
Éster terc-butílico del ácido 8–(carboximetil–amino)–3,4–dihidro–1H–isoquinolin–2–carboxílico
A una solución de éster terc-butílico del ácido 8–(etoxicarbonilmetil–amino)–3,4–dihidro–1H–isoquinolin–2–carboxílico Precursor W1 (2,24 g, 5,02 mmol) en 60 ml de THF se le añade 10,8 ml (10,8 mmol) sol. ac. LiOH 1M. 5 La mezcla resultante se deja en agitación a TA durante 1 h. El disolvente orgánico se retira a presión reducida y la mezcla ac. resultante se diluye con agua. La fase ac. resultante se extrae dos veces con DCM. Después la fase ac. se acidifica (pH=3) mediante la adición de sol. ac. de HCl 1N y la fase ac. resultante se extrae dos veces con DCM. La fase orgánica combinada se lava con salmuera, se seca sobre MgSO4, se filtra y después el disolvente se retira a presión reducida para proporcionar 825 mg (54 %) del compuesto del título el cual se utiliza tal cual en la siguiente 10 etapa.
CL–B: tR = 0,80 min; [M+H]+ = 307,12
Precursor V2’
Se prepara Clorhidrato del ácido (2–Metil–1,2,3,4–tetrahidro–isoquinolin–8–ilamino)–acético de acuerdo con el procedimiento descrito para la síntesis del Precursor B3’. En este caso en particular, se utiliza 1 equivalente de 15 LiOH y la sal HCl en bruto del Precursor V2’ se obtiene mediante la adición directa de un exceso de sol. ac. de HCl 1M a la mezcla de reacción y evaporando la solución hasta sequedad y después secando el residuo en bruto en HV. En este caso se obtiene una mezcla de la sal de clorhidrato del Precursor V2’ con 1 equivalente de LiCl.
CL–B: tR = 0,36 min; [M+H]+ = 221,2
Se preparan Precursor V4’ Clorhidrato del ácido (2–Ciclobutil–1,2,3,4–tetrahidro–isoquinolin–5–ilamino)–20 acético, CL–A: tR = 0,50 min; [M+H]+ = 261,4, RMN–1H (400 MHz, d6–DMSO) δ: 6,92 (dd, J1 = 7,9 Hz, J2= 7,5 Hz , 1 H), 6,33 (d, J = 7,5 Hz, 1 H), 6,20 (d, J = 7,9 Hz, 1 H), 4,69 (m, 1 H), 3,24 (d, J = 3,6 Hz, 2 H), 3,17 (s, 2 H), 2,94 (t, J = 7,4 Hz, 1 H), 2,71 (t, J = 5,4 Hz, 2 H), 2,50 (m, 2 H), 2,10 (m, 2 H), 1,88 (m, 2 H), 1,69 (m, 2 H), Precursor V5’ clorhidrato del ácido (2–(2–cis–fluorociclopropan–1–carbonil)–1,2,3,4–tetrahidroisoquinolin–5–il)amino acético, CL–A: tR = 0,65 min; [M+H]+ = 293,4 y Precursor V9’ ácido (2–etil–3–oxo–1,2,3,4–tetrahidro–isoquinolin 25 –8–ilamino)–acético, CL–A: tR = 0,58 min; [M+H]+ = 249,1 aplicando los procedimientos descritos para la síntesis del Precursor V2 a partir del Precursor W2 usando el Precursor W4, Precursor W5 y Precursor W9 respectivamente.
Precursor V3
Ácido 2–((2–Metil–1–oxo–1,2,3,4–tetrahidroisoquinolin–8–il)amino) acético 30
a) 8–Amino–2–metil–3,4–dihidro–2H–isoquinolin–1–ona
Una solución de clorhidrato de 2–metil–8–nitro–3,4–dihidro–2H–isoquinolin–1–ona [Synthesis 2007, (7), 981 – 983] en 6 ml de EtOAc y 0,6 ml de EtOH se somete a condiciones de hidrogenación en un aparato H–Cube con cartucho de Pd/C (5 % Pd, 30 ºC, modo H2 completo, 1ml/min). La evaporación del disolvente a presión reducida proporciona 61 mg (100 %) del compuesto del subtítulo en forma de un sólido de color amarillo claro. 35
CL–B: tR = 0,45 min; [M+H]+ = 177,3
b) 8–Amino–2–metil–3,4–dihidro–2H–isoquinolin–1–ona 61 mg (0,346 mmol) se hace reaccionar en las mismas condiciones que para la síntesis del Precursor B24 para proporcionar 51 mg (63 %) del compuesto del título en forma de un sólido de color amarillo.
CL–B: tR = 0,60 min; [M+H]+ = 234,9; RMN–1H (CDCl3) δ: 7,23 (t, J = 7,8 Hz, 1 H), 6,46 (d, J = 7,3 Hz, 1 H), 6,42 (d, J = 8,5 Hz, 1 H), 4,02 (s, 2 H), 3,52 (t, J = 6,6 Hz, 2 H), 3,14 (s, 3 H), 2,93 (t, J = 6,6 Hz, 2 H) 5
Precursor V6’
Clorhidrato del ácido (2–alil–1,2,3,4–tetrahidro–isoquinolin–8–ilamino)–acético
A una solución del éster etílico del ácido N–(2–alil–1,2,3,4–tetrahidroisoquinolin–8–il)–N–(2,2,2–trifluoroacetil)aminoacético Precursor W6 (1,15 g, 2,77 mmol) en 10 ml de THF se le añade una sol. de LiOH (128 mg, 1,94 mmol) en 4 ml de agua. La mezcla resultante se deja en agitación a TA durante 4 h. Después se 10 añade nuevamente LiOH (47 mg, 1,11 mmol) disuelto en 1 ml de agua. La mezcla resultante se deja en agitación a TA durante 1 h. Después se añade nuevamente LiOH (58 mg, 1,39 mmol) disuelto en 1 ml de agua. La mezcla resultante se deja en agitación a TA durante toda la noche. Después se añade nuevamente LiOH (82 mg, 1,94 mmol) disuelto en 1 ml de agua. La mezcla resultante se deja en agitación a TA durante 2 h. Después se añade sol. ac. de HCl 2M (4 ml, 8,03 mmol) y la mezcla de reacción se evapora hasta sequedad. Esto proporciona el 15 compuesto del título como una mezcla con LiCl en exceso en forma de un sólido de color blanco. CL–A: tR = 0,50 min; [M+H]+ = 264,1
Se preparan Precursor V7’ Clorhidrato del ácido (2–ciclopropilmetil–1,2,3,4–tetrahidro–isoquinolin–8–ilamino)–acético CL–A: tR = 0,50 min; [M+H]+ = 261,2, y Precursor V8’ Clorhidrato del ácido (2–etil–1,2,3,4–tetrahidro–isoquinolin–8–ilamino)–acético, CL–A: tR = 0,45 min; [M+H]+ = 235,2 aplicando los procedimientos 20 descritos para la síntesis del Precursor V6 a partir del Precursor W6 usando el Precursor W7 y el Precursor W8 respectivamente.
Precursor W1
Éster terc-butílico del ácido 8–(etoxicarbonilmetil–amino)–3,4–dihidro–1H–isoquinolin–2–carboxílico
a) Éster etílico del ácido 2–(Isoquinolin–8–ilamino)acético 25
A un frasco con fondo redondo que contenía 8–bromoisoquinolina (3 g, 14,4 mmol) se añaden Cs2CO3 (13,2 g, 40,4 mmol), clorhidrato de glicina etil éster (2,21g, 15,9 mmol), BINAP (449 mg, 0,72 mmol) y Pd2(dba)3 (0,397 g, 0,433 mmol) seguido de 50 ml de tolueno. La suspensión marrón resultante se deja en agitación a 80 ºC durante 2 h, a 50 ºC durante toda la noche y después a 110 ºC durante 9 h.
Después del enfriamiento la suspensión se filtra sobre Celite. La torta de celita se aclara tres veces con EtOAc. 30 La fase orgánica combinada se lava con salmuera, se seca sobre Na2SO4 y se filtra. La evaporación de los disolventes al vacío proporciona 4,64 g de un aceite de color marrón. La cromatografía Ultrarrápida sobre gel de sílice (Eluyente: gradiente de heptano/EtOAc 90:10 a 0:100) proporciona 2,33 g (70 %) del compuesto del subtítulo en forma de un sólido de color amarillo.
CL–B: tR = 0,47 min; [M+H]+ = 231,2; RMN–1H (CDCl3) δ: 9,41 (s, 1 H), 8,52 (d, J = 5,7 Hz, 1 H), 7,58 (d, J = 35 5,7 Hz, 1 H), 7,53 (t, J = 7,9 Hz, 1 H), 7,20 (d, J = 8,2 Hz, 1 H), 6,54 (d, J = 7,7 Hz, 1 H), 5,49 (s, 1 H), 4,34 (c, J = 7,1 Hz, 2 H), 4,09 (d, J = 4,9 Hz, 2 H), 1,36 (t, J = 7,1 Hz, 3 H)
b) Éster etílico del ácido (1,2,3,4–tetrahidro–isoquinolin–8–ilamino)–acético
A una solución del éster etílico del ácido 2–(isoquinolin–8–ilamino)acético (2,3 g, 9,89 mmol) en 200 ml de AcOH purgada en atmósfera de Ar se le añade PtO2 (606 mg, 2,67 mmol). El frasco se coloca en una atmósfera de H2. 40 La suspensión en bruto se deja en agitación a TA durante toda la noche. Después, los sólidos se retiran sobre Celite y la torta de Celite se lava dos veces con AcOH. La fase orgánica combinada se evapora hasta sequedad a presión reducida. Se añade tolueno al residuo seco y el disolvente se retira a presión reducida una vez más. El sólido en bruto obtenido se seca en HV. Esto proporciona 3,45 g (145 %) del compuesto del subtítulo que aún contiene AcOH. 45
CL–B: tR = 0,49 min; [M+H]+ = 235,2
c) A una solución de éster etílico del ácido (1,2,3,4–tetrahidro–isoquinolin–8–ilamino)–acético (3,45 g, 9,57 mmol) en 100 ml de DCM se le añaden TEA (1,45 g, 14,4 mmol) y di–terc–butil–dicarbonato (2,09 g, 9,57 mmol). La solución marrón resultante se deja en agitación durante 2,5 h a TA. La fase orgánica se lava con sol. ac. de NaHCO3 sat. y salmuera, se seca sobre MgSO4, se filtra y después se evapora a presión reducida. Esto 50 proporciona después del secado en HV 2,24 g (70 %) del compuesto del título en forma de un aceite de color marrón el cual se utiliza tal cual en la siguiente etapa.
CL–B: tR = 0,98 min; [M+H]+ = 335,2
Precursor W2
Éster etílico del ácido (2–metil–1,2,3,4–tetrahidro–isoquinolin–8–ilamino)–acético 55
a) Yoduro de 8–(etoxicarbonilmetil–amino)–2–metil–isoquinolinio
A una solución de éster etílico del ácido 2–(isoquinolin–8–ilamino)acético (130 mg, 0,565 mmol) preparada de acuerdo con el procedimiento descrito para la síntesis del Precursor W1 Etapa a) en 2 ml de acetona se le
añade MeI (185 mg, 1,3 mmol). La suspensión naranja amarillenta se deja en agitación durante 4 h a TA. El sólido amarillo formado se filtra, se aclara con acetona y se seca en HV. Esto proporciona 120 mg (59 %) del compuesto del subtítulo en forma de un sólido de color amarillo.
CL–B: tR = 0,47 min; [M+H]+ = 245,2; RMN–1H (CDCl3) δ: 11,30 (s, 1 H), 8,15 (m, 1 H), 7,93 (m, 1 H), 7,87 (m, 2 H), 7,20 (d, J = 7,8 Hz, 1 H), 6,69 (d, J = 8,3 Hz, 1 H), 4,54 (s, 3 H), 4,26 (m, 4 H), 1,32 (t, J = 7,1 Hz, 3 H) 5
b) A una solución de yoduro de 8–(etoxicarbonilmetil–amino)–2–metil–isoquinolinio (120 mg, 0,322 mmol) en 3 ml de MeOH y 0,5 ml de agua enfriada hasta 0 ºC se le añade NaBH4 (71 mg, 1,87 mmol). La mezcla resultante se deja en agitación a TA durante toda la noche. Después el MeOH se retira a presión reducida y el resto se vierte en agua. La fase ac. resultante se extrae dos veces con DCM. La fase orgánica combinada se lava con salmuera y después se seca sobre MgSO4, se filtra y se evapora a presión reducida. Esta fase orgánica no contiene 10 producto. La fase ac. se extrae nuevamente dos veces con EtOAc. La fase orgánica combinada resultante se lava con salmuera y después se seca sobre MgSO4, se filtra y se evapora a presión reducida. Esto proporciona 71 mg (89 %) del compuesto del título en forma de un aceite de color amarillo.
CL–B: tR = 0,48 min; [M+H]+ = 249,3.
Este compuesto contiene parcialmente éster metílico del ácido (2–metil–1,2,3,4–tetrahidro–isoquinolin–8–ilamino)–15 acético CL–B: tR = 0,43 min; [M+H]+ = 235,2
Precursor W4
Éster metílico del ácido (2–ciclobutil–1,2,3,4–tetrahidroisoquinolin–8–il)amino acético
A una solución de éster etílico del ácido (1,2,3,4–tetrahidro–isoquinolin–8–ilamino)–acético (Precursor W1 etapa b) (225 mg, 0,96 mmol) en 5 ml de MeOH se le añade ciclobutanona (337 mg, 4,8 mmol), ZnCl2 (393 mg, 2,88 mmol) y 20 NaBH3CN (181 mg, 2,88 mmol). La mezcla amarilla resultante se deja en agitación a TA durante 3 días. Se añade agua y la fase orgánica resultante se extrae dos veces con DCM. La fase orgánica combinada se lava con sol. ac. de NaHCO3 sat. y salmuera y se seca sobre MgSO4, se filtra y el disolvente se retira a presión reducida. El compuesto del título (80 %) obtenido en forma de un aceite de color amarillo que se utiliza tal cual en la siguiente etapa sin purificación adicional. 25
Precursor W5
Éster etílico del ácido (2–(2–cis–fluorociclopropan–1–carbonil)–1,2,3,4–tetrahidroisoquinolin–5–il)amino acético
A una solución del éster etílico del ácido (1,2,3,4–tetrahidro–isoquinolin–8–ilamino)–acético (Precursor W1 etapa b) (330 mg, 1 mmol) en 4 ml de DCM se le añade ácido cis–2–fluoro–ciclopropancarboxílico (104 mg, 1 mmol), HATU 30 (457 mg, 1,2 mmol) después DIPEA (324 mg, 2,5 mmol). La solución de color amarillo resultante se agita a TA durante 1,5 h. La mezcla en bruto se vierte en sol. ac. de NaHCO3 sat. y la fase ac. resultante se extrae dos veces con DCM. La fase orgánica se lava con salmuera, se seca sobre MgSO4, se filtra y se evapora.
CL–A: tR = 0,79 min; [M+H]+ = 321,2
Precursor W6 35
Éster etílico del ácido N–(2–alil–1,2,3,4–tetrahidroisoquinolin–8–il)–N–(2,2,2–trifluoroacetil)aminoacético
A una solución del éster etílico del ácido N–(1,2,3,4–tetrahidroisoquinolin–8–il)–N–(2,2,2–trifluoroacetil)aminoacético Precursor AD1 (1 g, 2,73 mmol), K2CO3 (0,471 g, 3,41 mmol) en 20 ml de MeCN se le añade bromuro de alilo (167 mg, 1,36 mol) y la mezcla de reacción se agita a TA durante 16 h. La suspensión blanca se separa por filtración y el sólido de color blanco se lava con EtOAc. El líquido filtrado se concentra hasta sequedad a presión reducida. La 40 cromatografía Ultrarrápida sobre gel de sílice (Eluyente: gradiente de heptano/EtOAc 80:20) proporciona 425 mg (42 %) del compuesto del subtítulo en forma de un aceite de color amarillo.
CL–A: tR = 0,65 min; [M+H]+ = 371,0
Precursor W7
Éster etílico del ácido N–(2–ciclopropilmetil–1,2,3,4–tetrahidroisoquinolin–8–il)–N–(2,2,2–45 trifluoroacetil)aminoacético
A una solución del éster etílico del ácido N–(1,2,3,4–tetrahidroisoquinolin–8–il)–N–(2,2,2–trifluoroacetil)aminoacético Precursor AD1 (1097 mg, 2,99 mmol) en 20mL de DCM se le añade ciclopropancarboxaldehído (231 mg, 3,29 mmol), DIPEA (773 mg, 5,98 mmol), y NaBH(OAc)3 (761 mg, 3,59 mmol). La mezcla de reacción resultante se agita a TA durante 1 h. Se añaden 10 ml de DCM y 15 ml de sol. ac. de NaHCO3 sat. y la fase ac. resultante se 50 extrae dos veces con DCM, se seca sobre MgSO4, se filtra y se evapora hasta sequedad a presión reducida. La cromatografía Ultrarrápida sobre gel de sílice (Eluyente: gradiente de DCM / MeOH 100:0 hasta 90:10) proporciona el compuesto del título en forma de un aceite de color amarillo.
CL–A: tR = 0,67 min; [M+H]+ = 385,1
Precursor W8
Se prepara aplicando los procedimientos descritos para la síntesis del Precursor W7 a partir del Precursor AD1 usando Éster etílico del ácido N–(2–Etil–1,2,3,4–tetrahidroisoquinolin–8–il)–N–(2,2,2–trifluoroacetil)aminoacético, CL–A: tR = 0,65 min; [M+H]+ = 359,2 acetaldehído como reactivo. 5
Precursor W9
Se prepara Éster etílico del ácido (2–etil–3–oxo–1,2,3,4–tetrahidro–isoquinolin–8–ilamino)–acético siguiendo el procedimiento descrito para la síntesis del Precursor C22 etapa d) usando 8–amino–2–etil–1,4–dihidro–2H–isoquinolin–3–ona en lugar de 5–amino–2–etil–1,4–dihidro–2H–isoquinolin–3–ona como material de partida.
8–Amino–2–etil–1,4–dihidro–2H–isoquinolin–3–ona 10
a) (2–Bromo–6–nitro–bencil)–etil–amina
A una solución de 2–bromo–6–nitrobenzaldehído (2,5 g, 10,9 mmol) en 40 ml de MeOH a TA se le añade sol. de etilamina 2M en THF (5,5 ml, 10,9 mmol) y la mezcla resultante se agita a TA durante 30 min, después se añade lentamente NaBH4 (473 mg, 12,5 mmol) a 5 ºC y la mezcla se agita a TA durante 21 h. Después se añaden NaBH4 (150 mg, 3,97 mmol) y sol. de etilamina 2M en THF (0,8 ml, 1,6 mmol). Después de unas 2,5 h 15 adicionales a TA, se añade agua y el MeOH se retira a presión reducida. La fase acuosa se extrae tres veces con EtOAc. Las fases orgánicas combinadas se secan sobre MgSO4, se filtran y se concentran hasta sequedad. La cromatografía Ultrarrápida sobre gel de sílice (Eluyente: Hept./EtOAc 95:5 hasta 70:30) proporciona 305 mg (11 %) del compuesto del subtítulo en forma de un aceite de color naranja.
CL–A: tR = 0,45 min; [M+H]+ = 258,9; RMN–1H (400 MHz, CDCl3) δ: 7,33 (t, J = 8,1 Hz, 1 H), 7,80 (d, J = 8,1 Hz, 20 1 H), 7,86 (d, J = 8,0 Hz, 1 H), 4,15 (s, 1 H), 2,82 (c, J = 7,1 Hz, 1 H), 1,20 (t, J = 7,1 Hz, 2 H)
b) éster terc-butílico del ácido (2–bromo–6–nitro–bencil)–etil–carbámico
A una solución de (2–bromo–6–nitro–bencil)–etil–amina (305 mg, 1,18 mmol) en DCM seco (10 mll) se le añade TEA (182 mg, 1,78 mmol) y di–terc–butil dicarbonato (257 mg, 1,18 mmol). La mezcla resultante se agita a TA durante 3 h. Después se lava con sol. ac. de NaHCO3 sat. seguido de salmuera y después se seca sobre 25 MgSO4, se filtra y se evapora. La cromatografía Ultrarrápida sobre gel de sílice (Eluyente: Hept./EtOAc 90:10 hasta 75:25) proporciona 329 mg (78 %) del compuesto del subtítulo en forma de un aceite de color amarillo.
CL–A: tR = 0,97 min; [M+H]+ = 359,1; RMN–1H (400 MHz, CDCl3) δ: 7,80 (d, J = 8,0 Hz, 1 H), 7,59 (d, J = 8,0 Hz, 1 H), 7,30 (m, 1 H), 4,82 (s, 2 H), 3,12 (sa, 2 H), 1,42 (sa, 9 H), 1,05 (t, J = 7,0 Hz, 3 H)
c) éster terc-butílico del ácido {2–[(terc–butoxicarbonil–etil–amino)–metil]–3–nitro–fenil}–acético 30
Se añade cloruro de 2–terc–butoxi–2–oxoetilzinc (0,5M en sol. de éter dietílico) (3,3 ml, 1,63 mmol) a una mezcla de éster terc-butílico del ácido (2–bromo–6–nitro–bencil)–etil–carbámico (325 mg, 0,905 mmol), Pd2(dba)3 (26 mg, 0,0452 mmol) y 2–diciclohexilfosfino–2'–(N,N–dimetilamino)bifenilo (17,8 mg, 0,0452 mmol) en 5 ml de dioxano seco en atmósfera de argón. La mezcla de reacción se calienta a 50 ºC durante 16 h. Después del enfriamiento se añaden otros 2–diciclohexilfosfino–2'–(N,N–dimetilamino) bifenilo (18 mg, 0,0457 mmol), 35 Pd2(dba)3 (26 mg, 0,0452 mmol) y cloruro de 2–terc–butoxi–2–oxoetilzinc (0,5M en éter dietílico) (1,7 ml, 0,815 mmol). La mezcla de reacción se deja en agitación a 50 ºC durante 5 h y después a 80 ºC durante 19 h. Después del enfriamiento se añaden 2–diciclohexilfosfino–2'–(N,N–dimetilamino)bifenilo (18 mg, 0,0457 mmol), Pd2(dba)3 (26 mg, 0,0452 mmol, 0,05 eq) y cloruro de 2–terc–butoxi–2–oxoetilzinc (0,5M en éter dietílico) (1,7 ml, 0,815 mmol) y la mezcla de reacción resultante se calienta a 80 ºC durante 4 h. Los disolventes se retiran a 40 presión reducida. La cromatografía Ultrarrápida sobre gel de sílice (Eluyente: Hept./EtOAc/TEA 95:5:0,1) proporciona 57 mg (16 %) del compuesto del subtítulo en forma de un aceite de color amarillo.
CL–A: tR = 1,03 min; [M+H]+ = 395,2
d) 2–Etil–8–nitro–1,4–dihidro–2H–isoquinolin–3–ona
El éster terc-butílico del ácido {2–[(terc–butoxicarbonil–etil–amino)–metil]–3–nitro–fenil}–acético (55 mg, 45 0,139 mmol) se disuelve en 1 ml de mezcla de TFA/DCM (2:1) enfriada hasta 0 ºC. La solución resultante se deja en agitación durante 1 h a 0 ºC después 5 h a TA. Los disolventes se retiran a presión reducida sin calentamiento. El residuo en bruto se disuelve 3 veces con DCM y el disolvente es cada vez evaporado a presión reducida. El residuo en bruto se disuelve en 1 ml de piridina, se añaden DCC (83,4 mg, 0,404 mmol) y DMAP (51,4 mg, 0,421 mmol). La mezcla resultante se deja en agitación a TA durante 1,5 h. Se añade agua y la fase 50 ac. resultante se extrae dos veces con EtOAc. La fase orgánica combinada se lava con salmuera, se seca sobre MgSO4, se filtra y los disolventes se evaporan a presión reducida. La cromatografía Ultrarrápida sobre gel de sílice (Eluyente: DCM/MeOH 100:0 a 95:5) proporciona 30 mg (100 %) del compuesto del subtítulo en forma de un sólido de color amarillo.
CL–A: tR = 0,70 min; [M+MeCN]+ = 262,1 55
e) A una solución de 2–etil–8–nitro–1,4–dihidro–2H–isoquinolin–3–ona (30 mg, 0,136 mmol) en 1 ml de acetona se le añade sol. ac. de NH4Cl sat. La mezcla de reacción se enfría hasta 0 ºC y se añade Zn en polvo (92 mg, 23 mmol) lentamente. La mezcla de reacción se deja en agitación a TA durante 1 h. Se añade EtOAc como así
también sulfato de sodio anhidro (1g). La suspensión resultante se agita durante 15 min y después se filtra sobre Celite y se aclara con etOAc después EtOAC/MeOH (9:1). El disolvente se retira a presión reducida para proporcionar el compuesto del título puro en forma de un sólido amarillento.
CL–A: tR = 0,440 min; [M+MeCN]+ = 232,1
Precursor AD1 5
Clorhidrato del éster etílico del ácido N–(1,2,3,4–tetrahidroisoquinolin–8–il)–N–(2,2,2–trifluoroacetil)aminoacético
a) éster terc-butílico del ácido 8–(N–(2–etoxi–2–oxoetil)–2,2,2–trifluoracetamido)–3,4–dihidroisoquinolina–2(1H)–carboxílico
A una solución de éster terc-butílico del ácido 8–(etoxicarbonilmetil–amino)–3,4–dihidro–1H–isoquinolin–2–10 carboxílico Precursor W1 (1,6 mg, 4,78 mmol) en 20 ml de DCM se le añade TEA (4,84 g, 47,8 mmol) y la mezcla resultante se deja en agitación a TA durante 5 min. Después se añade por goteo TFAA (4,56 g, 21,5 mmol) y la mezcla resultante se deja en agitación a TA durante 30 min. Se añade sol. ac. de NaHCO3 sat. y la fase ac. resultante se extrae dos veces con DCM. La fase orgánica combinada se seca sobre MgSO4, se filtra y se evapora a presión reducida para proporcionar el compuesto del subtítulo en forma de un aceite de color 15 amarillo el cual aún contiene TEA pero se utiliza tal cual en la siguiente etapa.
CL–A: tR = 0,98 min; [M+H]+ = 431,0
b) A una solución de éster terc-butílico del ácido 8–(N–(2–etoxi–2–oxoetil)–2,2,2–trifluoroacetamido)–3,4–dihidroisoquinolina–2(1H)–carboxílico en bruto (2,6 g, 4,78 mmol) en 15 ml de DCM se le añade por goteo sol. de HCl 4N en dioxano (8,5 ml, 33,5 mmol) y la mezcla se deja en agitación a TA durante 30 min a 60 ºC durante 2 h. 20 Después del enfriamiento todos los volátiles se retiran a presión reducida para proporcionar el compuesto del subtítulo en forma de un sólido de color amarillo.
CL–A: tR = 0,61 min; [M+H]+ = 332,1
Ejemplo 185
N–Bencil–N–(2–dimetilamino–etil)–2–(2–etil–1,2,3,4–tetrahidro–isoquinolin–8–ilamino)–acetamida 25
a) N–{[Bencil–(2–dimetilamino–etil)–carbamoil]–metil}–2,2,2–trifluoro–N–(2–etil–1,2,3,4–tetrahidro–isoquinolin–8–il)–acetamida
A una solución de diclorhidrato de N–{[bencil–(2–dimetilamino–etil)–carbamoil]–metil}–2,2,2–trifluoro–N–(1,2,3,4–tetrahidro–isoquinolin–8–il)–acetamida Precursor X1 (50 mg, 0,084 mmol) en 0,5 ml de MeOH y 0,25 ml de agua se le añade acetaldehído (7,9 mg, 0,179 mmol) y la solución resultante se deja en agitación a TA durante 10 min. 30 Después se añade NaBH3CN (29,3 mg, 0,467 mmol) y la mezcla se deja en agitación a TA durante toda la noche. Después se añade nuevamente acetaldehído (7,9 mg, 0,179 mmol) y la solución resultante se deja en agitación nuevamente 3 h a TA. La mezcla se vierte sobre sol. ac. de NaHCO3 sat. y la fase ac. resultante se extrae dos veces con DCM. La fase orgánica combinada se evapora hasta sequedad lo cual proporciona el compuesto del subtítulo en bruto en forma de un sólido de color amarillo el cual se utiliza tal cual en la siguiente 35 etapa.
CL–B: tR = 0,48 min; [M+H]+ = 491,2
b) A una solución de N–{[bencil–(2–dimetilamino–etil)–carbamoil]–metil}–2,2,2–trifluoro–N–(2–etil–1,2,3,4–tetrahidro–isoquinolin–8–il)–acetamida (41,2 mg, 0,084 mmol) en 1 ml de MeOH se le añade 0,5 ml de agua y K2CO3 (69,7 mg, 0,504 mmol) y la mezcla resultante se agita a 65 ºC durante 4 h. Después del enfriamiento la 40 mezcla se diluye con agua y la fase ac. resultante se extrae dos veces con DCM. La fase orgánica combinada se evapora hasta sequedad y el residuo en bruto se purifica por HPLC prep. (Procedimiento E) para proporcionar el compuesto del título en forma de un aceite de color amarillo.
CL–A: tR = 0,46 min; [M+H]+ = 395,3
Ejemplo 188 45
N–Bencil–N–(2–dimetilamino–etil)–2–(2–propionil–1,2,3,4–tetrahidro–isoquinolin–8–ilamino)–acetamida
a) N–{[Bencil–(2–dimetilamino–etil)–carbamoil]–metil}–2,2,2–trifluoro–N–(2–propionil–1,2,3,4–tetrahidro–isoquinolin–8–il)–acetamida
A una solución del diclorhidrato de N–{[bencil–(2–dimetilamino–etil)–carbamoil]–metil}–2,2,2–trifluoro–N–(1,2,3,4–tetrahidro–isoquinolin–8–il)–acetamida Precursor X1 (50 mg, 0,084 mmol) en 0,6 ml de DCM se añaden 50 TEA (34 mg, 0,336 mmol) y cloruro de propionilo (8,5 mg, 0,092 mmol) y la solución de color amarillo resultante se deja en agitación a TA durante 1 h. La mezcla se vierte sobre sol. ac. de NaHCO3 sat. y la fase ac. resultante se extrae dos veces con DCM. La fase orgánica combinada se evapora hasta sequedad lo cual proporciona el compuesto del subtítulo en bruto en forma de un sólido de color amarillo el cual se utiliza tal cual en la siguiente etapa. 55
CL–B: tR = 0,63 min; [M+H]+ = 519,1
b) La N–{[bencil–(2–dimetilamino–etil)–carbamoil]–metil}–2,2,2–trifluoro–N–(2–propionil–1,2,3,4–tetrahidro–isoquinolin–8–il)–acetamida en bruto del etapa a) se somete a las condiciones de la preparación del Ejemplo
185 etapa b) para proporcionar el compuesto del título en forma de un aceite de color amarillo.
CL–B: tR = 0,61 min; [M+H]+ = 423,1
Ejemplo 190
Éster metílico del ácido 8–({[bencil–(2–dimetilamino–etil)–carbamoil]–metil}–amino)–3,4–dihidro–1H–isoquinolin–2–carboxílico 5
a) Éster terc-butílico del ácido 8–[{[bencil–(2–dimetilamino–etil)–carbamoil]–metil}–(2,2,2–trifluoro–acetil)–amino]–3,4–dihidro–1H–isoquinolin–2–carboxílico
A una solución de diclorhidrato de N–{[bencil–(2–dimetilamino–etil)–carbamoil]–metil}–2,2,2–trifluoro–N–(1,2,3,4–tetrahidro–isoquinolin–8–il)–acetamida Precursor X1 (50 mg, 0,084 mmol) en 0,6 ml de DCM se le añaden TEA (34 mg, 0,336 mmol) y cloroformiato de metilo (8,7 mg, 0,092 mmol) y la solución de color amarillo resultante se 10 deja en agitación a TA durante 2 h. La mezcla se vierte sobre sol. ac. de NaHCO3 sat. y la fase ac. resultante se extrae dos veces con DCM. La fase orgánica combinada se evapora hasta sequedad lo cual proporciona el compuesto del subtítulo en bruto en forma de un sólido de color amarillo el cual se utiliza tal cual en la siguiente etapa.
CL–B: tR = 0,65 min; [M+H]+ = 521,1 15
b) El éster terc-butílico del ácido metil 8–[{[bencil–(2–dimetilamino–etil)–carbamoil]–metil}–(2,2,2–trifluoro–acetil)–amino]–3,4–dihidro–1H–isoquinolin –2–carboxílico en bruto de la etapa a) se somete a las condiciones de la preparación del Ejemplo 185 etapa b) para proporcionar el compuesto del título en forma de un aceite de color amarillo.
CL–B: tR = 0,64 min; [M+H]+ = 425,1 20
Ejemplo 544
N–(2–Dimetilamino–etil)–2–(2–metansulfonil–1,2,3,4–tetrahidro–isoquinolin–8–ilamino)–N–(2–trifluorometil–bencil)–acetamida
a) N–(2–((2–(dimetilamino)etil)(2–(trifluorometil)bencil)amino)–2–oxoetil)–2,2,2–trifluoro–N–(2–(metilsulfonil)–1,2,3,4–tetrahidroisoquinolin–8–il)acetamida 25
A una solución de diclorhidrato de N–{[bencil–(2–dimetilamino–etil)–carbamoil]–metil}–2,2,2–trifluoro–N–(1,2,3,4–tetrahidro–isoquinolin–8–il)–acetamida Precursor X1 (20 mg, 0,035 mmol) en 1 ml de DCM se le añaden cloruro de metanosulfonilo (4 mg, 0,035 mmol), piridina (2,8 mg, 0,035 mmol) y DMAP (0,43 mg, 0,0035 mmol) y la solución de color amarillo resultante se deja en agitación a TA durante toda la noche, después se añaden nuevamente cloruro de metanosulfonilo (4 mg, 0,035 mmol), piridina (2,8 mg, 0,035 mmol) y DMAP (0,43 mg, 30 0,0035 mmol) y la mezcla se agita a TA durante 24 h. La mezcla se vierte sobre sol. ac. de NaHCO3 sat. y la fase ac. resultante se extrae dos veces con DCM. La fase orgánica combinada se evapora hasta sequedad lo cual proporciona el compuesto del subtítulo en bruto en forma de un sólido de color amarillo el cual se utiliza tal cual en la siguiente etapa.
CL–B: tR = 0,76 min; [M+H]+ = 609,2 35
b) La N–(2–((2–(dimetilamino)etil)(2–(trifluorometil)bencil)amino)–2–oxoetil)–2,2,2–trifluoro–N–(2–(metilsulfonil)–1,2,3,4–tetrahidroisoquinolin–8–il)acetamida en bruto de la etapa a) se somete a las condiciones de la preparación del Ejemplo 185 etapa b) para proporcionar el compuesto del título en forma de un aceite de color amarillo.
CL–B: tR = 0,72 min; [M+H]+ = 513,0 40
Se preparan los Ejemplos 186–187 / 189 / 191–200 / 545 / 548–557 / 559–560 / 563–567 enumerados en la Tabla 27 aplicando uno de los procedimientos descritos en el Ejemplo 185, Ejemplo 188 , Ejemplo 190, Ejemplo 544 respectivamente usando el correspondiente Precursor y el aldehído, la cetona, el cloruro del ácido carboxílico o el cloroformiato correspondientes respectivamente.
Tabla 27: Ejemplos 186–187 / 189 / 191–200 / 545 / 548–557 / 559–560 / 563–567 45
Ejemplo N.º
Nombre del ejemplo tR [min] (CL-C) Datos de EM m/z [M+H]+
186
N-Bencil-N-(2-dimetilamino-etil)-2-(2-isopropil-1,2,3,4-tetrahidro-isoquinolin-8-ilamino)-acetamida 0,56 409,4
187
N-Bencil-2-(2-ciclopropilmetil-1,2,3,4-tetrahidro-isoquinolin-8-ilamino)-N-(2-dimetilamino-etil)-acetamida 0,58 421,4
189
N-Bencil-N-(2-dimetilamino-etil)-2-(2-isobutil-1,2,3,4-tetrahidro-isoquinolin-8-ilamino)-acetamida 0,6 423,5
(continuación)
Ejemplo N.º
Nombre del ejemplo tR [min] (CL-C) Datos de EM m/z [M+H]+
191
N-Bencil-N-(2-dimetilamino-etil)-2-(2-isobutiril-1,2,3,4-tetrahidro-isoquinolin-8-ilamino)-acetamida 0,82 437,5
192
Éster isopropílico del ácido 8-({[Bencil-(2-dimetilamino-etil)-carbamoil]-metil}-amino)-3,4-dihidro-1H-isoquinolina-2-carboxílico 0,92 453,4
193
N-Bencil-2-(2-bencil-1,2,3,4-tetrahidro-isoquinolin-8-ilamino)-N-(2-dimetilamino-etil)-acetamida 0,63 457,4
194
N-Bencil-2-(2-ciclohexilmetil-1,2,3,4-tetrahidro-isoquinolin-8-ilamino)-N-(2-dimetilamino-etil)-acetamida 0,68 463,5
195
2-(2-Benzoil-1,2,3,4-tetrahidro-isoquinolin-8-ilamino)-N-bencil-N-(2-dimetilamino-etil)-acetamida 0,87 471,4
196
N-(2-Cloro-bencil)-N-(2-dimetilamino-etil)-2-(2-etil-4,4-dimetil-1,2,3,4-tetrahidro-isoquinolin-8-ilamino)-acetamida 0,57 457,4
197
N-(2-Cloro-bencil)-2-(2-ciclopropilmetil-4,4-dimetil-1,2,3,4-tetrahidro-isoquinolin-8-ilamino)-N-(2-dimetilamino-etil)-acetamida 0,63 483,4
198
N-(2-Dimetilamino-etil)-2-(2-etil-4,4-dimetil-1,2,3,4-tetrahidro-isoquinolin-8-ilamino)-N-(2-trifluorometil-bencil)-acetamida 0,62 491,4
199
2-(2-Ciclopropilmetil-4,4-dimetil-1,2,3,4-tetrahidro-isoquinolin-8-ilamino)-N-(2-dimetilamino-etil)-N-(2-trifluorometil-bencil)-acetamida 0,67 517,5
200
2-(2-Ciclopropilmetil-4,4-dimetil-1,2,3,4-tetrahidro-isoquinolin-8-ilamino)-N-(1-metil-piperidin-4-il)-N-(2-trifluorometil-bencil)-acetamida 0,67 543,4
Ejemplo N.º
Nombre del ejemplo tR [min] (CL-F) Datos de EM m/z [M+H]+
545
2-(2-Bencenosulfonil-1,2,3,4-tetrahidro-isoquinolin-8-ilamino)-N-(2-dimetilamino-etil)-N-(2-trifluorometil-bencil)-acetamida 0,88 575,3
548
N-(2-Dimetilamino-etil)-2-(2-etil-1,2,3,4-tetrahidro-isoquinolin-8-iloxi)-N-(2-trifluorometil-bencil)-propionamida 0,45 478,3
549
(2-dimetilamino-etil)-(2-trifluorometil-bencil)-amida del ácido 1-(2-Etil-1,2,3,4-tetrahidro-isoquinolin-8-iloxi)-ciclobutanocarboxílico 0,42 504,3
550
(E)-N-(2-Dimetilamino-etil)-3-(2-etil-1,2,3,4-tetrahidro-isoquinolin-8-il)-N-(2-trifluorometil-bencil)-acrilamida 0,46 460,3
551
N-(2-Dimetilamino-etil)-2-[2-(2,2-dimetil-propionil)-1,2,3,4-tetrahidro-isoquinolin-8-ilamino]-N-(2-trifluorometil-bencil)-acetamida 0,87 519,4
552
2-(2-Benzoil-1,2,3,4-tetrahidro-isoquinolin-8-ilamino)-N-(2-dimetilamino-etil)-N-(2-trifluorometil-bencil)-acetamida 0,86 539,3
553
Éster isopropílico del ácido 8-({[(2-Dimetilamino-etil)-(2-trifluorometil-bencil)-carbamoil]-metil}-amino)-3,4-dihidro-1H-isoquinolina-2-carboxílico 0,89 521,4
554
2-(2-Ciclohexilmetil-1,2,3,4-tetrahidro-isoquinolin-8-ilamino)-N-(2-dimetilamino-etil)-N-(2-trifluorometil-bencil)-acetamida 0,59 531,4
555
N-(2-Dimetilamino-etil)-2-(2-etil-1,2,3,4-tetrahidro-isoquinolin-8-ilamino)-N-(2-trifluorometil-bencil)-acetamida 0,46 463,3
(continuación)
Ejemplo N.º
Nombre del ejemplo tR [min] (CL-F) Datos de EM m/z [M+H]+
556
N-(2-Dimetilamino-etil)-2-(2-propil-1,2,3,4-tetrahidro-isoquinolin-8-ilamino)-N-(2-trifluorometil-bencil)-acetamida 0,48 477,4
557
N-(2-Dimetilamino-etil)-2-(2-isobutil-1,2,3,4-tetrahidro-isoquinolin-8-ilamino)-N-(2-trifluorometil-bencil)-acetamida 0,51 491,4
559
N-(2-Dimetilamino-etil)-2-(2-propionil-1,2,3,4-tetrahidro-isoquinolin-8-ilamino)-N-(2-trifluorometil-bencil)-acetamida 0,77 491,3
560
2-(2-Ciclopropanocarbonil-1,2,3,4-tetrahidro-isoquinolin-8-ilamino)-N-(2-dimetilamino-etil)-N-(2-trifluorometil-bencil)-acetamida 0,78 503,3
563
N-(2-Dimetilamino-etil)-2-[2-(2,2-dimetil-propil)-1,2,3,4-tetrahidro-isoquinolin-8-ilamino]-N-(2-trifluorometil-bencil)-acetamida 0,54 505,4
564
N-(2-Dimetilamino-etil)-2-(2-metil-1,2,3,4-tetrahidro-isoquinolin-8-ilamino)-N-(2-trifluorometil-bencil)-acetamida 0,45 449,4
565
2-(2-Ciclopropilmetil-1,2,3,4-tetrahidro-isoquinolin-8-ilamino)-N-(2-pirrolidin-1-il-etil)-N-(2-trifluorometil-bencil)-acetamida 0,51 515,4
566
2-(2-Ciclopropilmetil-1,2,3,4-tetrahidro-isoquinolin-8-ilamino)-N-(2-dimetilamino-etil)-N-(3-trifluorometil-piridin-2-ilmetil)-acetamida 0,43 490,4
567
N-(2-Dimetilamino-etil)-2-(2-etil-1,2,3,4-tetrahidro-isoquinolin-8-iloxi)-N-(2-trifluorometil-bencil)-acetamida 0,43 464,3
Ejemplo 546
Dimetilamida del ácido 8–({[(2–dimetilamino–etil)–(2–trifluorometil–bencil)–carbamoil]–metil}–amino)–3,4–dihidro–1H–isoquinolin–2–carboxílico
a) 8–(N–(2–((2–(dimetilamino)etil)(2–(trifluorometil)bencil)amino)–2–oxoetil)–2,2,2–trifluoroacetamido)–N,N–5 dimetil–3,4–dihidroisoquinolina–2(1H)–carboxamida
A una solución de diclorhidrato de N–{[bencil–(2–dimetilamino–etil)–carbamoil]–metil}–2,2,2–trifluoro–N–(1,2,3,4–tetrahidro–isoquinolin–8–il)–acetamida Precursor X1 (20 mg, 0,035 mmol) en 0,5 ml de DCM se le añaden cloruro de dimetilcarbamoílo (6 mg, 0,0564 mmol) y TEA (5,7 mg, 0,0564 mmol) y la solución de color amarillo resultante se deja en agitación a TA durante toda la noche. La mezcla se vierte sobre sol. ac. de NaHCO3 sat. y 10 la fase ac. resultante se extrae dos veces con DCM. La fase orgánica combinada se evapora hasta sequedad lo cual proporciona cuantitativamente el compuesto del subtítulo en forma de un sólido de color amarillo el cual se utiliza tal cual en la siguiente etapa.
CL–B: tR = 0,77 min; [M+H]+ = 602,4
b) Se somete 8–(N–(2–((2–(dimetilamino)etil)(2–(trifluorometil)bencil)amino)–2–oxoetil)–2,2,2–15 trifluoroacetamido)–N,N–dimetil–3,4–dihidroisoquinolina–2(1H)–carboxamida de la etapa a) a las condiciones de la preparación del Ejemplo 185 etapa b) para proporcionar el compuesto del título en forma de un aceite de color amarillo.
CL–B: tR = 0,72 min; [M+H]+ = 506,3
Ejemplo 547 20
Metilamida del ácido 8–({[(2–Dimetilamino–etil)–(2–trifluorometil–bencil)–carbamoil]–metil}–amino)–3,4–dihidro–1H–isoquinolin–2–carboxílico
a) 8–(N–(2–((2–(Dimetilamino)etil)(2–(trifluorometil)bencil)amino)–2–oxoetil) –2,2,2–trifluoroacetamido)–N–metil–3,4–dihidroisoquinolina–2(1H)–carboxamida
A una solución de clorhidrato de metilamina (3,81 mg, 0,0564 mmol) en 0,5 ml de MeCN a TA se le añaden 25 Na2CO3 (10,4 mg, 0,123 mmol) y 4–nitrofenil cloroformiato (9,24 mg, 0,0459 mmol). La mezcla se agita a TA durante toda la noche. Después se añaden clorhidrato de metilamina (3,81 mg, 0,0564 mmol, 1,6 eq) y Na2CO3 (10,4 mg, 0,123 mmol, 3,5 eq) y la mezcla se agita a TA durante 4 h. Después se añaden por goteo diclorhidrato de N–{[bencil–(2–dimetilamino–etil)–carbamoil]–metil}–2,2,2–trifluoro–N–(1,2,3,4–tetrahidro–isoquinolin–8–il)–acetamida Precursor X1 (20 mg, 0,035 mmol) en 0,5 ml de MeCN y TEA (0,00737 ml, 0,0529 mmol, 1,5 eq) y la 30
mezcla de reacción se deja en agitación a TA durante 4 h. Después se añade agua y la fase ac. resultante se extrae con EtOAc. Las fases orgánicas combinadas se secan sobre MgSO4, se filtran y se concentran a presión reducida. El compuesto del subtítulo en bruto se utiliza sin purificación adicional
CL–B: tR = 0,73 min; [M+H]+ = 588,2
b) 8–(N–(2–((2–(dimetilamino)etil)(2–(trifluorometil)bencil)amino)–2–oxoetil)–2,2,2–trifluoroacetamido)–N–metil–5 3,4–dihidroisoquinolina–2(1H)–carboxamida de la etapa a) se somete a las condiciones de la preparación del Ejemplo 185 etapa b) para proporcionar el compuesto del título en forma de un aceite de color amarillo.
CL–B: tR = 0,69 min; [M+H]+ = 492,3
Los Ejemplos 561–562 enumerados en la Tabla 28 se preparan aplicando el procedimiento descrito para el Ejemplo 547 Precursor X6 y la correspondiente amina respectivamente. 10
Tabla 28: Ejemplos 561–562
Ejemplo N.º
Nombre del ejemplo tR [min] (CL-F) Datos de EM m/z [M+H]+
561
N-(2-Dimetilamino-etil)-2-[2-(pirrolidina-1-carbonil)-1,2,3,4-tetrahidro-isoquinolin-8-ilamino]-N-(2-trifluorometil-bencil)-acetamida 0,83 532,4
562
Amida del ácido 8-({[(2-Dimetilamino-etil)-(2-trifluorometil-bencil)-carbamoil]-metil}-amino)-3,4-dihidro-1H-isoquinolina-2-carboxílico 0,68 478,3
Ejemplo 558
N–(2–Dimetilamino–etil)–2–[2–(2,2,2–trifluoro–etil)–1,2,3,4–tetrahidro–isoquinolin–8–ilamino]–N–(2–trifluorometil–bencil)–acetamida
A una solución del diclorhidrato de N–{[(2–Dimetilamino–etil)–(2–trifluorometil–bencil)–carbamoil]–metil}–2,2,2–15 trifluoro–N–(1,2,3,4–tetrahidro –isoquinolin–8–il)–acetamida Precursor X6 en (75 mg, 0,132 mmol) en 5 ml de tolueno se le añade TEA (53,5 mg, 0,529 mmol) y la solución resultante se deja en agitación 10 min a TA y después se añade 2,2,2–trifluoroetil trifluorometanosulfonato (60,4 mg, 0,265 mmol) y la mezcla resultante se deja en agitación a TA durante toda la noche y después TEA (53,5 mg, 0,529 mmol) y 2,2,2–trifluoroetil trifluorometanosulfonato (60,4 mg, 0,265 mmol) y la mezcla de reacción se deja en agitación a TA durante 72 h. Se 20 añade agua y la fase ac. resultante se extrae con DCM. Las fases orgánicas combinadas se lavan con sol. ac. de NaHCO3 sat., se secan sobre MgSO4, se filtran y se concentran. El producto en bruto se disuelve en 5 ml de MeOH y se añade K2CO3 (108 mg, 0,78 mmol) y agua y la mezcla resultante se deja en agitación a 65 ºC durante toda la noche. Después, la mezcla se diluye con una pequeña cantidad de agua, después se añade DCM y las fases se separan. Las fases orgánicas combinadas se secan sobre Na2SO4, se filtran y se concentran. El residuo en bruto se 25 purifica por HPLC prep. (Procedimiento E) para proporcionar el compuesto del título en forma de un sólido de color naranja.
CL–A: tR = 0,78 min; [M+H]+ = 517,2.
Precursor X1
Diclorhidrato de N–{[Bencil–(2–dimetilamino–etil)–carbamoil]–metil}–2,2,2–trifluoro–N–(1,2,3,4–tetrahidro–30 isoquinolin–8–il)–acetamida
a) éster terc-butílico del ácido 8–[{[Bencil–(2–dimetilamino–etil)–carbamoil]–metil}–(2,2,2–trifluoro–acetil)–amino]–3,4–dihidro–1H–isoquinolin–2–carboxílico
A una solución del éster terc-butílico del ácido 8–({[bencil–(2–dimetilamino–etil)–carbamoil]–metil}–amino)–3,4–dihidro–1H–isoquinolin–2–carboxílico Ejemplo 181 (723 mg, 1,22 mmol) en 15 ml de DCM se le añade TEA 35 (1,34 g, 13,4 mmol) y la solución resultante se deja en agitación a TA durante 5 min. Después se añade lentamente por goteo TFAA (1,18 g, 5,66 mmol) y la sol. marrón resultante se deja en agitación a TA durante 1 h. La solución se lava dos veces con agua y después con salmuera. El disolvente se retira a presión reducida y el residuo en bruto se purifica por filtración rápida sobre un lecho de gel de sílice (Eluyente : EtOAc 100 % después EtOAc/MeOH/amoníaco 8:2:0,2) para proporcionar 508 mg (74 %) del compuesto del subtítulo en forma de una 40 espuma amarilla.
CL–B: tR = 0,75 min; [M+H]+ = 563,1
b) A una solución de éster terc-butílico del ácido 8–[{[bencil–(2–dimetilamino–etil)–carbamoil]–metil}–(2,2,2–trifluoro–acetil)–amino]–3,4–dihidro–1H–isoquinolin–2–carboxílico (592 mg, 1,05 mmol) en 8 ml de dioxano se añade 3,7 ml de sol. de HCl 4N en dioxano (14,8 mmol). La solución resultante se deja en agitación a TA durante 45 1 h. Los volátiles se retiran a presión reducida. El residuo es coevaporado dos veces con DCM. Finalmente el residuo sólido se seca en HV. Esto proporciona cuantitativamente 572 mg del compuesto del título como espuma
de color amarillo claro hidroscópica que se convierte en un aceite al dejarlo en reposo.
CL–B: tR = 0,45 min; [M+H]+ = 463,0
Los Precursores X2–X4 / X6–X8 enumerados en la Tabla 29 se preparan aplicando el procedimiento descrito para el Precursor X1 usando el correspondiente Precusor Y2–Y4 / Y6–Y8 respectivamente
Tabla 29: Precursores X2–X4 / X6–X8 5
Precursor
Nombre del precursor tR [min] (CL·A ) Datos de EM m/z [M+H]+
X2
Diclorhidrato de N-{[(2-Cloro-bencil)-(2-dimetilamino-etil)-carbamoil]-metil}-N-(4,4-dimetil-1,2,3,4-tetrahidro-isoquinolin-8-il)-2,2,2-trifluoro-acetamida 0,59 525,3
X3
Diclorhidrato de N-{[(2-Dimetilamino-etil)-(2-trifluorometil-bencil)-carbamoil]-metil}-N-(4,4-dimetil-1,2,3,4-tetrahidro-isoquinolin-8-il)-2,2,2-trifluoro-acetamida 0,61 559,3
X4
Diclorhidrato de N-(4,4-Dimetil-1,2,3,4-tetrahidro-isoquinolin-8-il)-2,2,2-trifluoro-N-{[(1-metil-piperidin-4-il)-(2-trifluorometilbencil)-carbamoil]-metil}-acetamida 0,62 585,4
X6
Diclorhidrato de N-{[(2-Dimetilamino-etil)-(2-trifluorometil-bencil)-carbamoil]-metil}-2,2,2-trifluoro-N-(1,2,3,4-tetrahidro-isoquinolin-8-il)-acetamida 0,58 531,4
X7
Diclorhidrato de 2,2,2-Trifluoro-N-{[(2-pirrolidin-1-il-etil)-(2-trifluorometilbencil)-carbamoil]-metil}-N-(1,2,3,4-tetrahidro-isoquinolin-8-il)-acetamida 0,61 557,2
X8
Diclorhidrato de N-{[(2-Dimetilamino-etil)-((3-trifluorometil-piridin-2il)-metil)-carbamoil]-metil}-2,2,2-trifluoro-N-(1,2,3,4-tetrahidro-isoquinolin-8-il)-acetamida 0,54 532,4
Los Precursores Y2–Y4 / Y6–Y8 enumerados en la Tabla 30 se preparan aplicando el procedimiento descrito para el Ejemplo 181 usando el Precursor V1 o el Precursor V4 y la correspondiente Amina respectivamente.
Tabla 30: Precursores Y2–Y4 / Y6–Y8
Precursor
Nombre del precursor tR [min] (CL·A) Datos de EM m/z [M+H]+
Y2
Éster terc-butílico del ácido 8-({[(2-Cloro-bencil)-(2-dimetilamino-etil)-carbamoil]-metil}-amino)-4,4-dimetil-3,4-dihidro-1H-isoquinolina-2-carboxílico 0,82 529
Y3
Éster terc-butílico del ácido 8-({[(2-Dimetilamino-etil)-(2-trifluorometil-bencil)-carbamoil]-metil}-amino)-4,4-dimetil-3,4-dihidro-1H-isoquinolina-2-carboxílico 0,84 563,2
Y4
Éster terc-butílico del ácido 4,4-Dimetil-8-({[(1-metil-piperidin-4-il)-(2-trifluorometilbencil)-carbamoil]-metil}-amino)-3,4-dihidro-1H-isoquinolina-2-carboxílico 0,83 589,2
Y6
Éster terc-butílico del ácido 8-({[(2-Dimetilamino-etil)-(2-trifluorometil-bencil)-carbamoil]-metil}-amino)-3,4-dihidro-1H-isoquinolina-2-carboxílico 0,82 535,4
Y7
Éster terc-butílico del ácido 8-({[(2-Pirrolidin-1-il-etil)-(2-trifluorometil-bencil)-carbamoil]-metil}-amino)-3,4-dihidro-1H-isoquinolina-2-carboxílico 0,85 561,1
(continuación)
Precursor
Nombre del precursor tR [min] (CL·A) Datos de EM m/z [M+H]+
Y8
Éster terc-butílico del ácido 8-({[(2-Dimetilamino-etil)-[(3-trifluorometil-piridin-2-il)-metil]-carbamoil]-metil}-amino)-3,4-dihidro-1H-isoquinolina-2-carboxílico 0,80 536,4
Precursor V4
Se prepara Éster terc-butílico del ácido 8–(carboximetil–amino)–4,4–dimetil–3,4–dihidro–1H–isoquinolin–2–carboxílico CL–A: tR = 0,81 min; [M+H]+ = 335,3; RMN–1H (CDCl3) δ: 6,96 (d, J = 8,2 Hz, 1 H), 6,77 (s, 1 H), 6,64 (dd, J1 = 8,2 Hz, J2 = 1,9 Hz, 1 H), 5,22–6,12 (sa, 1 H), 4,55 (m, 2 H), 4,01 (s, 2 H), 3,40 (sa, 2 H), 1,51 (s, 9 H), 1,26 5 (s, 6 H) de acuerdo con el procedimiento descrito para la síntesis del Precursor V1 comenzando a partir del Precursor W10.
Precursor W10
Éster terc-butílico del ácido 8–(etoxicarbonilmetil–amino)–4,4–dimetil–3,4–dihidro–1H–isoquinolin–2–carboxílico 10
A una solución del éster terc-butílico del ácido 8–amino–4,4–dimetil–3,4–dihidro–1H–isoquinolin–2–carboxílico (400 mg, 1,45 mmol) en 5 ml de MeCN se añade DIPEA (187 mg, 1,45 mmol) y la mezcla se agita a TA durante 15 min. Después se añade etilbromoacetato (242 mg, 1,45 mmol) y la sol. resultante se deja en agitación a 60 ºC durante 2 h después a TA durante toda la noche. Después, la mezcla se vierte en agua, la fase ac. resultante se extrae dos veces con DCM. La fase orgánica combinada se lava con sol. ac. de NaHCO3 sat. después con salmuera. 15 La misma se seca sobre MgSO4, se filtra y el disolvente se evapora a presión reducida. El residuo en bruto se purifica por filtración rápida sobre un lecho de gel de sílice (Eluyente: EtOAc/heptano 1:4) para proporcionar 385 mg (73 %) del compuesto del título en forma de un aceite de color amarillo.
CL–A: tR = 0,96 min; [M+H]+ = 363,3; RMN–1H (CDCl3) δ: 6,93 (d, J = 7,7 Hz, 1 H), 6,61 (s, 1 H), 6,51 (dd, J1 = 8,2 Hz, J2 = 1,5 Hz, 1 H), 4,54 (d, J = 9,1 Hz, 2 H), 4,27 (c, J = 7,1 Hz, 2 H), 3,92 (s, 2 H), 3,40 (s, 2 H), 1,50 (s, 9 H), 20 1,32 (t, J = 7,2 Hz, 3 H), 1,26 (s, 6 H)
Ejemplo 201
N–Bencil–N–(2–dimetilamino–etil)–2–(2–metil–1,2,3,4–tetrahidro–isoquinolin–8–iloxi)–acetamida
A una solución de diclorhidrato de N–bencil–N–(2–dimetilamino–etil)–2–(1,2,3,4–tetrahidro–isoquinolin–8–iloxi)–acetamida Precursor X5 (50 mg, 0,114 mmol) y formaldehído (8,5 mg, 0,284 mmol) en 0,25 ml de agua y 0,5 ml de 25 MeOH se añade NaBH3CN (17,8 mg, 0,284 mmol) y la mezcla resultante se agita a TA durante 1 h. Se añade sol. ac. de NaHCO3 sat. y la fase ac. resultante se extrae dos veces con DCM. La fase orgánica combinada se evapora a presión reducida. El residuo en bruto se purifica por HPLC prep. (Procedimiento D) para proporcionar el compuesto del título en forma de un aceite de color amarillo.
CL–B: tR = 0,43 min; [M+H]+ = 382,1 30
Los Ejemplos 202–203 / 205 enumerados en la Tabla 31 se preparan aplicando uno de los procedimientos descritos por el ejemplo 201 usando el Precursor X5 y el aldehído correspondiente respectivamente.
Tabla 31: Ejemplos 202–203 / 205
Ejemplo N.º
Nombre del ejemplo tR [min] (CL-C) Datos de EM m/z [M+H]+
202
Éster etílico del ácido 8-{[Bencil-(2-dimetilamino-etil)-carbamoil]-metoxi}-3,4-dihidro-1H-isoquinolina-2-carboxílico 0,52 396,4
203
N-Bencil-N-(2-dimetilamino-etil)-2-(2-isobutil-1,2,3,4-tetrahidro-isoquinolin-8-iloxi)-acetamida 0,56 422,4
205
2-(2-Benzoil-1,2,3,4-tetrahidro-isoquinolin-8-iloxi)-N-bencil-N-(2-dimetilamino-etil)-acetamida 0,57 424,4
Ejemplo 204
Éster metílico del ácido 8–{[bencil–(2–dimetilamino–etil)–carbamoil]–metoxi}–3,4–dihidro–1H–isoquinolin–2–carboxílico
A una solución de diclorhidrato de N–bencil–N–(2–dimetilamino–etil)–2–(1,2,3,4–tetrahidro–isoquinolin–8–iloxi)–acetamida Precursor X5 (50 mg, 0,114 mmol) en 1 ml de DCM se le añaden TEA (46 mg, 0,454 mmol) y 5 metilcloroformiato (10,7 mg, 0,114 mmol) y la mezcla resultante se agita a TA durante 1 h. Se añade sol. ac. de NaHCO3 sat. y la fase ac. resultante se extrae dos veces con DCM. La fase orgánica combinada se evapora a presión reducida. El residuo en bruto se purifica por HPLC prep. (Procedimiento D) para proporcionar el compuesto del título en forma de un aceite de color amarillo.
CL–B: tR = 0,63 min; [M+H]+ = 426,4 10
Ejemplo 206
N–Bencil–N–(2–dimetilamino–etil)–2–(2–propionil–1,2,3,4–tetrahidro–isoquinolin–8–iloxi)–acetamida
A una solución de diclorhidrato de N–bencil–N–(2–dimetilamino–etil)–2–(1,2,3,4–tetrahidro–isoquinolin–8–iloxi)–acetamida Precursor X5 (50 mg, 0,114 mmol) en 1 ml de DCM se le añaden TEA (46 mg, 0,454 mmol) y cloruro de propionilo (11,6 mg, 0,114 mmol) y la mezcla resultante se agita a TA durante 1 h. Se añade sol. ac. de NaHCO3 sat. 15 y la fase ac. resultante se extrae dos veces con DCM. La fase orgánica combinada se evapora a presión reducida. El residuo en bruto se purifica por HPLC prep. (Procedimiento D) para proporcionar el compuesto del título en forma de un aceite incoloro.
CL–B: tR = 0,60 min; [M+H]+ = 424,3
Ejemplo 207 2–(2–Benzoil–1,2,3,4–tetrahidro–isoquinolin–8–iloxi)–N–bencil–N–(2–dimetilamino–etil)–20 acetamida CL–B: tR = 0,67 min; [M+H]+ = 472,3 se prepara de acuerdo con el procedimiento descrito para la preparación del Ejemplo 206 usando cloruro de benzoílo en lugar de cloruro de propionilo.
Precursor X5
Diclorhidrato de N–bencil–N–(2–dimetilamino–etil)–2–(1,2,3,4–tetrahidro –isoquinolin–8–iloxi)–acetamida
A una solución del éster terc-butílico del ácido 8–{[bencil–(2–dimetilamino–etil)–carbamoil]–metoxi}–3,4–dihidro–1H–25 isoquinolin–2–carboxílico Precursor Y5 (509 mg, 1,09 mmol) en 8 ml de dioxano se añade 3,82 ml (15,3 mmol) de sol. de HCl 4N en dioxano. La sol. amarillenta resultante se deja en agitación a TA durante 2 h. Los volátiles se retiran a presión reducida, el residuo es absorbido en DCM y el disolvente se retira a presión reducida. Este último procedimiento se repite tres veces. Esto proporciona 480 mg (100 %) del compuesto del título en forma de un sólido de color amarillo claro. 30
CL–B: tR = 0,43 min; [M+H]+ = 368,1
Los Precursores X9 / X12–X14 enumerados en la Tabla 32 se preparan aplicando el procedimiento descrito para el Precursor X5 usando los correspondientes Precusores Y9 / Y12–Y14 respectivamente.
Tabla 32: Precursores X9 / X12–X14
Precursor
Nombre del precursor tR [min] (CL-A) Datos de EM m1z [M+H]+
X9
Diclorhidrato de N-(2-(dimetilamino)etil)-2-((1,2,3,4-tetrahidroisoquinolin-8-il)oxi)-N-(2-(trifluorometil)bencil)acetamida 0,55 436,3
X12
Diclorhidrato de rac-N-(2-(dimetilamino)etil)-2-((1,2,3,4-tetrahidroisoquinolin-8-il)oxi)-N-(2-(trifluorometil)bencil)propanamida 0,56 450,2
X13
Diclorhidrato de N-(2-(dimetilamino)etil)-1-((1,2,3,4-tetrahidroisoquinolin-8-il)oxi)-N-(2-(trifluorometil)bencil)ciclobutano-1-carboxamida 0,53 476,4
X14
Diclorhidrato de (E)-N-(2-(dimetilamino)etil)-3-(1,2,3,4-tetrahidroisoquinolin-8-il)-N-(2-(trifluorometil)bencil)acrilamida 0,57 432,2
Precursor Y5
Éster terc-butílico del ácido 8–{[bencil–(2–dimetilamino–etil)–carbamoil] –metoxi}–3,4–dihidro–1H–isoquinolin–2–carboxílico
A una solución de éster terc-butílico del ácido 8–carboximetoxi–3,4–dihidro–1H–isoquinolin–2–carboxílico Precursor V11 (400 mg, 1,3 mmol), N–bencil–N’,N’–dimetiletan–1,2–diamina Amina 7 (232 mg, 1,3 mmol) y HATU (594 mmol, 5 1,56 mmol) en 8 ml de DCM se añade DIPEA (421 mg, 3,25 mmol). La suspensión de color amarillo resultante se deja en agitación a TA durante 2 h. Después se añade sol. ac. de NaHCO3 sat. y la fase ac. resultante se extrae dos veces con DCM. La fase orgánica combinada se lava con salmuera y se seca sobre MgSO4, se filtra y después se evapora a presión reducida. La cromatografía Ultrarrápida sobre gel de sílice (Eluyente: DCM/MeOH de 100:0 a 80:20) proporciona 509 mg (84 %) del compuesto del título en forma de un aceite de color amarillo. 10
CL–B: tR = 0,73 min; [M+H]+ = 468,1
Los Precursores Y9 / Y12–Y14 enumerados en la Tabla 33 se preparan aplicando el procedimiento descrito para el Precursor Y5 usando los correspondientes Precusores V11–V14 respectivamente.
Tabla 33: Precursores Y9 / Y12–Y14
Precursor
Nombre del precursor tR [min] (Procedimiento CL-A) Datos de EM m/z [M+H]+
Y9
Éster terc-butílico del ácido 8-{[(2-Dimetilamino-etil)-(2-trifluorometil-bencil)-carbamoil]-metoxi}-3,4-dihidro-1H-isoquinolina-2-carboxílico 0,82 536,4
Y12
Éster terc-butílico del ácido rac-8-{1-[(2-Dimetilamino-etil)-(2-trifluorometil-bencil)-carbamoil]-ethoxi}-3,4-dihidro-1H-isoquinolina-2-carboxílico 0,83 550,4
Y13
Éster terc-butílico del ácido 8-{1-[(2-Dimetilamino-etil)-(2-trifluorometil-bencil)-carbamoil]-ciclobutoxi}-3,4-dihidro-1H-isoquinolina-2-carboxílico 0,85 576,4
Y14
Éster terc-butílico del ácido 8-{(E)-2-[(2-Dimetilamino-etil)-(2-trifluorometil-bencil)-carbamoil]-vinil}-3,4-dihidro-1H-isoquinolina-2-carboxílico 0,84 532,2
Precursor V11 15
Éster terc-butílico del ácido 8–carboximetoxi–3,4–dihidro–1H–isoquinolin–2–carboxílico
A una solución del éster terc-butílico del ácido 8–etoxicarbonilmetoxi–3,4–dihidro–1H–isoquinolin–2–carboxílico Precursor W11 (1,39 g, 3,85 mmol) en 50 ml de THF se añade sol. de LiOH 1M en agua (20,8 ml, 20,8 mmol). La mezcla de reacción se deja en agitación a TA durante 2,5 h. Después, se añade sol. ac. de HCl 2M hasta pH=4 y la fase ac. ácida resultante se extrae dos veces con EtOAc. La fase orgánica combinada se lava con salmuera y 20 después se seca sobre MgSO4 y se filtra. La evaporación del disolvente a presión reducida y el secado en HV proporciona 1,21 g (100 %) del compuesto del título en forma de un sólido de color amarillo el cual se utiliza tal cual en la siguiente etapa.
CL–B: tR = 0,82 min; [M+H]+ = 308,1; RMN–1H (CDCl3) δ: 7,37–7,51 (sa, 1 H), 7,13 (t, J = 7,9 Hz, 1 H), 6,81 (d, J = 7,6 Hz, 1 H), 6,62 (d, J = 8,1 Hz, 1 H), 4,67 (m, 4 H), 3,65 (t, J = 5,4 Hz, 2 H), 2,83 (t, J = 5,6 Hz, 2 H), 1,51 (s, 9 H) 25
Los Precursores V12–V13 enumerados en la Tabla 34 se preparan aplicando el procedimiento descrito para el Precursor V11 usando los correspondientes Precusores W12–W13 respectivamente.
Tabla 34: Precursores V12–V13
Precursor
Nombre del precursor tR [min] (Procedimiento CL·A) Datos de EM m/z [M+H]+
V12
Éster terc-butílico del ácido rac-8-(1-Carboxi-ethoxi)-3,4-dihidro-1H-isoquinolina-2-carboxílico 0,85 322,1
V13
Éster terc-butílico del ácido 8-(1-Carboxi-ciclobutoxi)-3,4-dihidro-1H-isoquinolina-2-carboxílico 0,90 348,2
Precursor W11
Éster terc-butílico del ácido 8–etoxicarbonilmetoxi–3,4–dihidro–1H–isoquinolin–2–carboxílico
A una sol. de éster terc-butílico del ácido 8–hidroxi–3,4–dihidro–1H–isoquinolin–2–carboxílico [Bioorg. & Med. Chem. Letters 2006, 16(13), 3415 – 3418] (300 mg, 1,2 mmol) en 5 ml de acetona se le añaden K2CO3 (249 mg, 1,8 mmol) y etilbromoacetato (201 mg, 1,2 mmol). La mezcla resultante se deja en agitación a 70 ºC durante 2 h. Después del 5 enfriamiento, se vierte sobre agua. La fase ac. resultante se extrae dos veces con DCM. La fase orgánica combinada se lava con salmuera y después se seca sobre MgSO4 y se filtra. La evaporación del disolvente a presión reducida y el secado en HV proporciona cuantitativamente el compuesto del título en forma de un aceite de color amarillo el cual se utiliza tal cual en la siguiente etapa.
CL–B: tR = 0,98 min; [M+H]+ = 336,1; RMN–1H δ: 7,13 (t, J = 7,9 Hz, 1 H), 6,78 (d, J = 7,7 Hz, 1 H), 6,59 (d, J = 10 8,1 Hz, 1 H), 4,65 (s, 2 H), 4,58 (s, 2 H), 4,28 (m, 2 H), 3,66 (t, J = 5,7 Hz, 2 H), 2,87 (t, J = 5,8 Hz, 2 H), 1,51 (s, 9 H), 1,32 (t, J = 7,1 Hz, 4 H)
Los Precursores W12–W13 enumerados en la Tabla 35 se preparan aplicando el procedimiento descrito para el Precursor W11 usando el correspondiente material de partida respectivamente.
Tabla 35: Precursores W12–W13 15
Precursor
Nombre del precursor tR [min] (Procedimiento CL-A) Datos de EM m/z [M+H]+
W12
Éster terc-butílico del ácido rac-8-(1-Ethoxicarbonil-ethoxi)-3,4-dihidro-1H-isoquinolina-2-carboxílico 0,99 350,2
W13
Éster terc-butílico del ácido 8-(1-Ethoxicarbonil-ciclobutoxi)-3,4-dihidro-1H-isoquinolina-2-carboxílico 1,02 376,3
Precursor V14
Éster terc-butílico del ácido 8–((E)–2–carboxi–vinil)–3,4–dihidro–1H–isoquinolin–2–carboxílico
Se prepara de acuerdo con el procedimiento descrito para la síntesis del Precursor E1 usando éster terc-butílico del ácido 8–formil–3,4–dihidro–1H–isoquinolin–2–carboxílico en lugar de éster terc-butílico del ácido 5–formil–3,4–dihidro–1H–isoquinolin–2–carboxílico. 20
CL–A: tR = 0,85 min; [M–tBu+MeCN]+ = 289,2
RMN–1H (400 MHz, CDCl3) δ: 8,01 (d, J = 15,7 Hz, 1 H), 7,49 (m, 1 H), 7,23 (m, 2 H), 6,40 (d, J = 15,7 Hz, 1 H), 4,75 (s, 2 H), 3,68 (t, J = 5,8 Hz, 2 H), 2,90 (t, J = 5,8 Hz, 2 H), 1,53 (m, 9 H)
Ejemplo 208
N–Bencil–N–(2–dimetilamino–etil)–2–(2–metil–2,3–dihidro–1H–isoindol–4–ilamino)–acetamida 25
a) N–{[Bencil–(2–dimetilamino–etil)–carbamoil]–metil}–2,2,2–trifluoro–N–(2–metil–2,3–dihidro–1H–isoindol–4–il)–acetamida
A una solución de diclorhidrato de N–{[bencil–(2–dimetilamino–etil)–carbamoil]–metil}–N–(2,3–dihidro–1H–isoindol–4–il)–2,2,2–trifluoro–acetamida Precursor Z1 (50 mg, 0,0853 mmol) y formaldehído (2,6 mg, 0,0853 mmol) en 1 ml de MeOH y 0,25 ml de agua se añade NaBH3CN (13,4 mg, 0,213 mmol). La mezcla 30 resultante se deja en agitación a TA durante 1 h. Se añade sol. ac. de NaHCO3 sat. y la fase ac. resultante se extrae dos veces con DCM. La fase orgánica se evapora a presión reducida para proporcionar 29 mg (73 %) del compuesto del subtítulo en bruto en forma de un aceite de color amarillo.
b) A una solución de N–{[bencil–(2–dimetilamino–etil)–carbamoil]–metil}–2,2,2–trifluoro–N–(2–metil–2,3–dihidro–1H–isoindol–4–il)–acetamida (24,6 mg, 0,0531 mmol) en 1 ml MeOH y 0,5 ml de agua se añade K2CO3 (44 mg, 35 0,319 mmol). La mezcla resultante se deja en agitación a 65 ºC durante 2 h después a TA durante toda la noche. Después del enfriamiento, se añade sol. ac. de NaHCO3 sat. y la fase ac. resultante se extrae dos veces con DCM. La fase orgánica se evapora a presión reducida y el residuo en bruto se purifica por HPLC prep. (Procedimiento D) para proporcionar el compuesto del título en forma de un aceite de color amarillo.
CL–B: tR = 0,43 min; [M+H]+ = 367,1 40
Ejemplo 209
Se prepara N–Bencil–2–(2–ciclopropilmetil–2,3–dihidro–1H–isoindol–4–ilamino)–N–(2–dimetilamino–etil)–acetamida CL–B: tR = 0,47 min; [M+H]+ = 407,1 de acuerdo con el procedimiento descrito para la preparación del
Ejemplo 208 usando el Precursor Z1 y ciclopropancarboxaldehído como materiales de partida.
Precursor Z1
Diclorhidrato de N–{[bencil–(2–dimetilamino–etil)–carbamoil]–metil}–N–(2,3–dihidro–1H–isoindol–4–il)–2,2,2–trifluoro–acetamida
a) éster terc-butílico del ácido 4–[{[bencil–(2–dimetilamino–etil)–carbamoil]–metil}–(2,2,2–trifluoro–acetil)–amino]–5 1,3–dihidro–isoindol–2–carboxílico
A una solución del éster terc-butílico del ácido 4–({[bencil–(2–dimetilamino–etil)–carbamoil]–metil}–amino)–1,3–dihidro–isoindol–2–carboxílico Precursor AA1 (270 mg, 0,495 mmol) en 5 ml de DCM se añade TEA (200 mg, 1,98 mmol) y la mezcla resultante se agita a 5 min a TA y después se añade TFAA (208 mg, 0,99 mmol) y la mezcla resultante se deja en agitación a TA durante 1 h. La fase orgánica se lava con agua y salmuera. La fase 10 orgánica se seca sobre MgSO4, se filtra y el disolvente se retira a presión reducida para proporcionar 214 mg (79 %) del compuesto del subtítulo en forma de un aceite de color amarillo.
CL–B: tR = 0,75 min; [M+H]+ = 549,0
b) A una solución del éster terc-butílico del ácido 4–[{[bencil–(2–dimetilamino–etil)–carbamoil]–metil}–(2,2,2–trifluoro–acetil)–amino]–1,3–dihidro–isoindol–2–carboxílico (210 mg, 0,383 mmol) en 5 ml de dioxano se añade 15 1,34 ml de sol. de HCl 4N en dioxano. La suspensión marrón resultante se deja en agitación a TA durante toda la noche. El disolvente se coevapora dos veces con EtOAc. Después del secado en HV, esto proporciona 228 mg (114 %) de los compuestos del título que aún contienen algo de dioxano. Se utiliza como tal en la siguiente etapa.
CL–B: tR = 0,48 min; [M+H]+ = 448,9 20
Precursor AA1
Éster terc-butílico del ácido 4–({[bencil–(2–dimetilamino–etil)–carbamoil]–metil}–amino)–1,3–dihidro–isoindol–2–carboxílico
A una solución del éster terc-butílico del ácido 4–(carboximetil–amino)–1,3–dihidro–isoindol–2–carboxílico Precursor AB1 (300 mg, 1,03 mmol) y N–bencil–N’,N’–dimetiletan–1,2–diamina Amina 7 (183 mg, 1,03 mmol) y 25 HATU (468 mg, 1,03 mmol) en 5 ml de DCM se añade DIPEA (332 mg, 2,57 mmol). La mezcla de reacción se deja en agitación a TA durante 1 h. Se añade sol. ac. de NaHCO3 sat. y la fase ac. resultante se extrae dos veces con DCM. La fase orgánica combinada se evapora a presión reducida. La cromatografía Ultrarrápida sobre gel de sílice (Eluyente: EtOAc/MeOH 100:0 a 80:20) proporciona 339 mg (73 %) del compuesto del título en forma de un aceite de color amarillo. 30
CL–B: tR = 0,73 min; [M+H]+ = 453,1
Precursor AB1
Éster terc-butílico del ácido 4–(carboximetil–amino)–1,3–dihidro–isoindol–2–carboxílico
A una solución del éster terc-butílico del ácido 4–(etoxicarbonilmetil–amino)–1,3–dihidro–isoindol–2–carboxílico Precursor AC1 (1,09 g, 3,06 mmol) en 50 ml de THF se añade 18,4 ml (18,4 mmol) de sol. ac. de LIOH 1N. La 35 mezcla resultante se deja en agitación a TA durante toda la noche. La mezcla se acidifica hasta pH=4 con sol. ac. de HCl 2N y la fase ac. resultante se extrae dos veces con DCM. La fase orgánica combinada se lava con agua y salmuera, se seca sobre MgSO4, se filtra y se evapora para proporcionar 833 mg (93 %) del compuesto del título en forma de un sólido de color morado el cual se utiliza tal cual en la siguiente etapa.
CL–B: tR = 0,77 min; [M+H]+ = 293,0; RMN–1H (d6–DMSO) δ: 7,06 (t, J = 7,7 Hz, 1 H), 6,56 (t, J = 6,7 Hz, 1 H), 6,30 40 (dd, J1 = 8,0 Hz, J2 = 1,3 Hz, 1 H), 4,52 (d, J = 10,5 Hz, 2 H), 4,42 (d, J = 11,4 Hz, 2 H), 3,82 (s, 2 H), 1,47 (d, J = 5,4 Hz, 9 H)
Precursor AC1
Éster terc-butílico del ácido 4–(etoxicarbonilmetil–amino)–1,3–dihidro–isoindol–2–carboxílico
a) éster terc-butílico del ácido 4–amino–1,3–dihidro–isoindol–2–carboxílico 45
A una solución de 4–amino–isoindolina [J. Pharm. Sci. 1964, 53, 981] (500 mg, 3,73 mmol) en 10 ml de dioxano se añade sol. ac. de NaOH 1N (3,73 ml, 3,73 mmol) y di–terc–butil–di–carbonato (813 mg, 3,73 mmol) y la mezcla resultante se deja en agitación a TA durante 1 h. La mezcla de reacción se vierte sobre agua y la fase ac. resultante se extrae dos veces con EtOAc. La fase orgánica combinada se lava con sol. ac. de NaHCO3 sat., salmuera y después se seca sobre MgSO4. Después se filtra y el disolvente se retira a presión reducida. 50 Después del secado en HV se obtienen 769 mg (88 %) del compuesto del subtítulo. Se utiliza como tal en la siguiente etapa.
CL–B: tR = 0,69 min; [M–terc–Bu+MeCN]+ = 220,1
b) A una solución del éster terc-butílico del ácido 4–amino–1,3–dihidro–isoindol–2–carboxílico (769 mg,
3,02 mmol) en 10 ml de MeCN se le añaden DIPEA (585 mg, 4,53 mmol) y bromoacetato de etilo (504 mg, 3,02 mmol). La mezcla resultante se deja en agitación a 60 ºC durante 17 h. Después del enfriamiento la mezcla se vierte sobre agua y la fase ac. resultante se extrae dos veces con DCM. La fase orgánica combinada se lava con agua y salmuera. Se seca sobre MgSO4, se filtra y el disolvente se retira a presión reducida. Esto proporciona cuantitativamente el compuesto del título en forma de un aceite de color marrón el cual se utiliza tal 5 cual en la siguiente etapa.
CL–B: tR = 0,94 min; [M+MeCN]+ = 321,1
Ejemplo 568
3–(2–Ciclopropilmetil–1,2,3,4–tetrahidro–isoquinolin–5–ilmetil)–1–(2–dimetilamino–etil)–1–(2–trifluorometil–bencil)–urea 10
Una solución de 1–(2–dimetilamino–etil)–3–(1,2,3,4–tetrahidro–isoquinolin–5–ilmetil)–1–(2–trifluorometil–bencil)–urea Precursor AD1 (89 mg, 0,18 mmol) y ciclopropancarboxaldehído (12,6 mg, 0,18 mmol) en 1 ml de MeOH y agua 0,5 ml se deja en agitación a TA durante 5 min. Después se añade NaBH3CN (28,3 mg, 0,45 mmol) y la mezcla resultante se deja en agitación a TA durante 1 h. Después se vierte en sol. ac. de NaHCO3 sat. y la fase ac. resultante se extrae dos veces con DCM. La fase orgánica combinada se lava con salmuera, se seca sobre MgSO4, 15 se filtra y se evapora. El residuo en bruto se purifica por HPLC prep. (Procedimiento E) para proporcionar el compuesto del título en forma de un aceite de color amarillo.
CL–A: tR = 0,58 min; [M+H]+ = 486,3
Precursor AE1
1–(2–Dimetilamino–etil)–3–(1,2,3,4–tetrahidro–isoquinolin–5–ilmetil)–1–(2–trifluorometil–bencil)–urea 20
A una solución de éster terc-butílico del ácido 5–[3–(2–dimetilamino–etil)–3–(2–trifluorometil–bencil)–ureidometil]–3,4–dihidro–1H–isoquinolin–2–carboxílico Precursor AF1 (170 mg, 0,197 mmol) en 5 ml de DCM se añade 0,5 ml de TFA. La solución amarillenta se agita durante toda la noche a TA. La mezcla de reacción después se vierte en agua. La fase ac. resultante después se basifica (pH=8–9) con sol. ac. de NaHCO3 sat. y se extrae dos veces con DCM. La fase orgánica combinada se lava con salmuera, se seca sobre MgSO4, se filtra y concentra. Esto 25 proporciona cuantativamente el compuesto del título en forma de un aceite de color amarillo.
CL–A: tR = 0,54 min; [M+H]+ = 435,2
Precursor AF1
Éster terc-butílico del ácido 5–[3–(2–Dimetilamino–etil)–3–(2–trifluormetil–bencil)–ureidometil]–3,4–dihidro–1H–isoquinolin–2–carboxílico 30
A una solución de éster terc-butílico del ácido 5–aminometil–3,4–dihidro–1H–isoquinolin–2–carboxílico [CAS n.º 1196156–49–6] (150 mg, 0,549 mmol) en 0,5 ml de agua enfriada hasta 0 ºC se añade CDI (125 mg, 0,768 mmol). La suspensión resultante se deja calentar hasta TA durante 1 h después se añade N,N–Dimetil–N'–(2–trifluorometil–bencil)–etan–1,2–diamina Amina 45 (189 mg, 0,768 mmol) y la reacción se deja en agitación durante toda la noche a TA. La mezcla después se diluye en DCM y las capas se separan. La fase ac. se extrae dos veces con DCM. La 35 fase orgánica combinada se lava con agua y salmuera y después se seca sobre MgSO4, se filtra y el disolvente se retira a presión reducida. La cromatografía Ultrarrápida sobre gel de sílice (Eluyente: Hept./EtOAc 95:5 hasta 60:40) proporciona 128 mg (44 %) del compuesto del título en forma de un aceite de color amarillo.
CL–A: tR = 0,80 min; [M+H]+ = 535,6
Ejemplo 569 40
3–(2–Ciclopropilmetil–1,2,3,4–tetrahidro–isoquinolin–8–ilmetil)–1–(2–dimetilamino–etil)–1–(2–trifluorometil–bencil)–urea
a) 2–Ciclopropilmetil–1,2,3,4–tetrahidro–isoquinolin–8–carbonitrilo
A una solución del clorhidrato de 1,2,3,4–tetrahidroisoquinolina–8–carbonitrilo (500 mg, 2,57 mmol) en 8 ml de DCM se añade a TA, ciclopropancarboxaldehído (180 mg, 2,57 mmol) y DIPEA (398 mg, 3,08 mmol). La solución 45 se agita durante 10 min y después se añade NaBH(OAc)3 (1089 mg, 5,14 mmol). La mezcla de reacción se deja en agitación a TA durante 2 h, y después se vierte en agua y la fase ac. resultante se extrae dos veces con DCM. La evaporación del disolvente al vacío proporciona 540 mg (99 %) del compuesto del subtítulo en forma de un aceite de color amarillo el cual se utiliza tal cual en la siguiente etapa.
CL–B: tR = 0,49 min; [M+H]+ = 213,4 50
b) (2–(Ciclopropilmetil)–1,2,3,4–tetrahidroisoquinolin–8–il)metanamina
A una solución de CoCl2 (258 mg, 1,98 mmol) en 10 ml de MeOH se añade por goteo a TA una solución de 2–ciclopropilmetil–1,2,3,4–tetrahidro–isoquinolin–8–carbonitrilo (540 mg, 1,65 mmol) en 5 ml de MeOH. La solución morada resultante se agita durante 10 min y después se enfría a 0 ºC con un baño de hielo. Después se añade
lentamente NaBH4 (313 mg, 8,27 mmol) en porciones y la suspensión negra resultante se agita durante 1 h a 0 ºC y después a TA durante toda la noche. La solución se enfría nuevamente hasta 0 ºC y se añaden otros 100 mg de CoCl2 y 100 mg de NaBH4 nuevamente y la agitación se continua durante 6 h a TA. A la suspensión negra se añade sol. ac. de NH4Cl sat. y esta mezcla bifásica se deja en agitación durante 30 min a TA. Después, se basifica hasta pH=12 mediante la adición de sol. al 25 % de NH4OH en agua. La fase ac. resultante se extrae 5 tres veces con DCM y las fases orgánicas combinadas se lavan con NaCl y después se secan sobre MgSO4, se filtran y se evaporan. La cromatografía Ultrarrápida sobre gel de sílice (Eluyente: DCM/MeOH de 100:0 a 80:20) proporciona 75 mg (21 %) del compuesto del subtítulo en forma de un aceite de color marrón.
CL–A: tR = 0,27 min; [M+H]+ = 217,3
c) El compuesto del título se obtiene a partir de la (2–(ciclopropilmetil)–1,2,3,4–tetrahidroisoquinolin–8–10 il)metanamina (75 mg, 0,239 mmol) y la Amina 45 usando el procedimiento descrito para la síntesis del Precursor AF1 para proporcionar el compuesto del título en forma de un aceite de color marrón.
CL–A: tR = 0,59 min; [M+H]+ = 489,5
Ejemplo 573:
N–(2–Dimetilamino–etil)–2–(2–propil–1,2,3,4–tetrahidro–isoquinolin–5–ilamino)–N–(2–trifluorometil–bencil)–15 acetamida
a) éster de acetoxi–[(2–dimetilamino–etil)–(2–trifluorometil–bencil)–carbamoil]–metilo del ácido acético
Una solución de cloruro de diacetoxiacetilo recientemente destilado (McCaully, R. J. Patente de los Estados Unidos de América 3,896,170, 1975) (1,42 g, 6,81 mmol) en 5 ml de DCM se añade por goteo a una suspensión de N,N–dimetil–N'–(2–trifluorometil–bencil)–etan–1,2–diamina (1,29 g, 5,24 mmol) y KHCO3 (2,622 g, 26,2 mmol) 20 en 5 ml de DCM a –10 ºC durante 15 min. La mezcla de reacción se deja en agitación a TA durante 1 h. Se añaden 20 ml de agua. Las capas se separan. La fase acuosa se extrae dos veces con 20 ml de DCM. La fase orgánica combinada se lava con 25 ml de sol. ac. de NaHCO3 sat. y 25 ml de salmuera y después se seca sobre MgSO4, se filtra y se evapora a presión reducida para entregar 2,05 g del compuesto del subtítulo en forma de un aceite de color amarillo claro; CL–A: tR = 0,63 min; [M+H]+ = 405,10 25
b) Una solución de éster de acetoxi–[(2–dimetilamino–etil)–(2–trifluorometil–bencil)–carbamoil]–metilo del ácido acético (552 mg, 1,23 mmol), ácido acético (3,8 mg, 0,06 mmol) y 2–propil–1,2,3,4–tetrahidro–isoquinolin–5–ilamina (140 mg, 0,737 mmol) en 10 ml de MeOH se deja en agitación a 40 ºC durante 18 h. La mezcla de reacción se dejar enfriar hasta TA y se trata con NaBH3CN (77,2 mg, 1,23 mmol), se agita durante 1,5 h, y se trata nuevamente con NaBH3CN (38,6 mg, 0,62 mmol) durante 18 h. La mezcla de reacción se templa con 3 ml 30 de agua y se evapora a presión reducida. El residuo se reparte entre 20 ml de sol. ac. de NaOH 1 N y 20 ml de DCM. Las capas se separan. La fase acuosa se extrae dos veces con 20 ml de DCM. La fase orgánica combinada se lava con 25 ml de salmuera y después se seca sobre MgSO4. El residuo en bruto se purifica por HPLC prep. (Procedimiento D) para proporcionar 0,221 g del compuesto del título en forma de un sólido de color amarillo. CL–C: tR = 0,58 min; [M+H]+ = 477,12 35
Ejemplo 574:
Se prepara N–(2–Dimetilamino–etil)–2–[2–(3–fluoro–propil)–1,2,3,4–tetrahidro–isoquinolin–5–ilamino]–N–(2–trifluorometil–bencil)–acetamida, CL–C: tR = 0,58 min; [M+H]+ = 496,10 de acuerdo con el procedimiento descrito para el Ejemplo 573 a partir de 2–(3–fluoro–propil)–1,2,3,4–tetrahidro–isoquinolin–5–ilamina
Se obtiene 2–Propil–1,2,3,4–tetrahidro–isoquinolin–5–ilamina de acuerdo con la reacción B3 Etapa a) 40 descrita anteriormente usando 5–aminoisoquinolina y 1–yodopropano para preparar el compuesto intermedio yoduro de 5–amino–2–propil–isoquinolin–2–io el cual se reduce de acuerdo con la reacción reacción B3 Etapa b) para proporcionar el compuesto del título en forma de un aceite rojizo. CL–A: tR = 0,34 min; [M+H]+ = 191,27
Se obtiene 2–(3–Fluoro–propil)–1,2,3,4–tetrahidro–isoquinolin–5–ilamina de acuerdo con la reacción B3 Etapa a) descrita anteriormente usando 5–aminoisoquinolina y 1–fluoro–3–yodopropano para preparar el 45 compuesto intermedio yoduro de 5–amino–2–(3–fluoropropil)–isoquinolin–2–io el cual se reduce de acuerdo con la reacción reacción B3 Etapa b) para proporcionar el compuesto del título en forma de un aceite rojizo. CL–A: tR = 0,28 min; [M+H]+ = 209,19
Componentes básicos de aminas
Las aminas 1–162 están disponibles en el mercado o se preparan siguiendo uno de los procedimientos que se 50 describen a continuación:
Amina 22
Procedimiento A
N'–(3–Cloro–piridin–2–ilmetil)–N,N–dimetil–etan–1,2–diamina
A una solución de 3–cloro–2–formilpiridina (1,5 g, 10,6 mmol) en 25 ml de DCM se le añaden 2–dimetilamino–55 etilamina (1,27 ml, 11,7 mmol) y DIPEA (3,6 ml, 21,2 mmol). La solución resultante se trata en porciones con
NaBH(OAc)3 (3,37 g, 15,9 mmol) y se deja agitar durante 18 h a TA. La mezcla de reacción se diluye con 10 ml de DCM y se lava con 25 ml de solución ac. de NaHCO3 sat. La fase acuosa se extrae dos veces con 20 ml de DCM. La fase orgánica combinada se lava con 70 ml de salmuera, se seca sobre MgSO4, se filtra y se evapora a presión reducida. Esto proporciona el compuesto del título (1,6 g, 71 %) en forma de un líquido incoloro. CL–A: tR = 0,20 min; [M+H]+ = 214,17 5
Amina 50
Procedimiento B
N,N–Dimetil–N'–[2–(3–trifluorometil–fenil)–etil]–etan–1,2–diamina
A una solución de bromuro de 3–(trifluorometil)fenetilo (1,34 ml, 7,9 mmol) en 20 ml de EtOH se añade NaI (3,58 g, 23,9 mmol). La suspensión se somete a reflujo durante 1 h. La mezcla se enfría hasta TA después se añade por 10 goteo una solución de 2–dimetilamino–etilamina (4,32 ml, 39,5 mmol) en 15 ml de EtOH. La mezcla se agita a TA durante 2 h y después se somete a reflujo durante toda la noche. La mezcla se enfría hasta TA y se evapora el EtOH. Se añaden 50 ml de DCM y el sólido de color blanco se separa por filtración. El licor madre se lava con 50 ml de agua y después la fase acuosa se extrae dos veces con 25 ml de DCM. La fase orgánica combinada se seca sobre MgSO4, se filtra y se concentra. La cromatografía Ultrarrápida sobre gel de sílice (EtOAc/MeOH/TEA 80:18:2) 15 proporciona 0,84 g (41 %) del compuesto del título en forma de un aceite de color naranja claro. CL–B: tR = 0,50 min; [M+H]+ = 261,22
Amina 128
Procedimiento C
[2–(3,3–Difluoro–azetidin–1–il)–2–oxo–etil]–N–(2–trifluorometil–bencil)–amina 20
a) Éster etílico del ácido (2–trifluorometil–bencilamino)–acético
A una solución de 2–(trifluorometil)benzaldehído (0,379 ml, 2,87 mmol) en 30 ml de DCM a TA se le añaden clorhidrato de glicina etil éster (401 mg, 2,87 mmol), DIPEA (0,949 ml, 5,74 mmol) y triacetoxiborohidruro de sodio (913 mg, 4,31 mmol) y la mezcla se agita a TA durante toda la noche y después se somete a reflujo durante 6 h. La mezcla se enfría hasta TA y después se lava con 30 ml de NaHCO3 ac. sat. La fase orgánica 25 combinada se seca sobre Na2SO4, se filtra y se concentra. La cromatografía Ultrarrápida sobre gel de sílice (heptano/EtOAc 1:0 hasta 4:1) proporciona 0,35 g del compuesto del título en forma de un aceite incoloro.
CL–A: tR = 0,56 min; [M+H]+ = 262,12
b) Éster etílico del ácido N–(terc–butoxicarbonil)–(2–trifluorometil–bencilamino)–acético
A una solución del éster etílico del ácido (2–trifluorometil–bencilamino)–acético (290 mg, 1,11 mmol) en 10 ml de 30 DCM a TA se añade TEA (0,232 ml, 1,67 mmol) seguido de di–terc–butil dicarbonato (242 mg, 1,11 mmol). La mezcla se agita a TA durante 72 h. La mezcla de reacción se lava con 10 ml de NaHCO3 ac. sat., seguido de 10 ml de salmuera, y después se seca sobre Na2SO4, se filtra y se evapora para proporcionar 0,395 g del compuesto del título en forma de un aceite incoloro.
CL–A: tR = 0,99 min; [M+H– C(CH3)]+ = 305,93 35
c) Una solución 2M de trimetilaluminio en tolueno (1,18 ml, 2,35 mmol) se añade a 0 ºC a una solución de clorhidrato de 3,3–difluoroazetidina (244 mg, 1,88 mmol) en 5 ml de DCE después la mezcla se agita a TA durante 45 min. Una solución de éster etílico del ácido ácido N––(terc–butoxicarbonil)–(2–trifluorometil–bencilamino)–acético (340 mg, 0,941 mmol,) en 5 ml de DCE se añade y la mezcla de reacción se agita a 85 ºC durante 2 h. La mezcla se enfría hasta 0 ºC y se diluye con 10 ml de DCM. Se añade lentamente 20 ml de sol. 40 ac. de NaHCO3 sat. La capa ac. se extrae dos veces con 20 ml de DCM y la fase orgánica combinada se seca sobre MgSO4, se filtra y se concentra. La cromatografía Ultrarrápida sobre gel de sílice (Hept./EtOAc 4:1 a 0:1) proporciona 0,188 g del compuesto del título en forma de un aceite amarillento. CL–A: tR = 0,55 min; [M+H]+ = 309,04
Amina 130 45
Procedimiento D
[2–(3,3–Difluoro–azetidin–1–il)–etil]–(2–trifluorometil–bencil)–amina
Una solución de borohidruro de sodio (225 mg, 5,94 mmol) en 5 ml de THF se enfría hasta 0 ºC y después se añade por goteo una solución de yodo (603 mg, 2,37 mmol) en 5 ml de THF a 0 ºC. Después de completarse la adición, se añade lentamente una solución de [2–(3,3–difluoro–azetidin–1–il)–2–oxo–etil]–N–(2–trifluorometil–bencil)–amina 50 (183 mg, 0,594 mmol) en 5 ml de THF a la solución de BH3 incolora y la mezcla de reacción después se calienta hasta TA y se agita a TA durante toda la noche y después a 70 ºC en un tubo sellado durante 3 h. La mezcla de reacción se enfría hasta 0 ºC y se añaden 25 ml de agua. Después, la mezcla se extrae dos veces con 25 ml de EtOAc. La fase orgánica combinada se seca sobre Na2SO4, se filtra y se concentra.
El residuo en bruto después se disuelve en 8 ml de MeOH en un tubo sellado, se trata con HCl 4 M en 3 ml de 55
dioxano y se agita a 50 ºC durante 6 h. Después, la mezcla se enfría hasta TA y se concentra. El residuo se disuelve en 25 ml de EtOAc y se lava dos veces con 25 ml de NaHCO3 ac. sat. La fase orgánica se seca sobre Na2SO4, se filtra y se concentra. La cromatografía Ultrarrápida sobre gel de sílice (Hept./EtOAc 4:1 a 3:2) proporciona 0,161 g del compuesto del título en forma de un aceite de color amarillo claro. CL–B: tR = 0,59 min; [M+H]+ = 295,06
Amina 142 5
Procedimiento E
rac–1–(2–Trifluorometil–bencilamino)–propan–2–ol
A una solución de 2–(trifluorometil)bencilamina (500 mg, 2,85 mmol) y óxido de rac–propileno (0,2 ml, 2,85 mmol) en 10 ml de MeCN se le añade a TA de una vez trifluorometanosulfonato de calcio (483 mg, 1,43 mmol). La solución de color amarillo se agita durante 2 h a TA. MeCN se evapora y después se añaden 25 ml de agua y la mezcla se 10 extrae tres veces con 10 ml de EtOAc. La fase orgánica combinada se lava con salmuera, se seca sobre MgSO4, se filtra y se evapora. La cromatografía Ultrarrápida sobre gel de sílice (Eluyente: DCM/(TEA 0,4 % en MeOH) 99:1 a 95:5) proporciona 0,504 g del compuesto del título en forma de un aceite amarillento. CL–A: tR = 0,49 min; [M+H]+ = 234,24
Amina 152 15
Procedimiento F
2–Metil–4–(2–trifluorometil–bencilamino)–butan–2–ol
a) 3–((2–(trifluormetil)bencil)amino)propanoato de etilo
Una solución de 2–trifluorobencilamina (500 mg, 2,85 mmol) y acrilato de etilo (0,31 ml, 2,85 mmol) en 5 ml de EtOH se agita a TA durante toda la noche. Se añaden 25 ml de agua y la solución ac. se extrae dos veces con 20 ml de 20 DCM. La fase orgánica combinada se lava con 25 ml de salmuera, se seca sobre MgSO4, se filtra y se evapora. La cromatografía Ultrarrápida sobre gel de sílice (Eluyente: Hept./EtOAc 1:1 a 1:4) proporciona 0,731 g del compuesto del título en forma de un aceite incoloro. CL–A: tR = 0,58 min; [M+H]+ = 276,31
b) 3–((terc–butoxicarbonil)(2–(trifluorometil)bencil)amino)propanoato de etilo
Una solución de 3–((2–trifluorometil–bencil)amino)propanoato de etilo (430 mg, 1,5 mmol) en 5 ml de THF se trata 25 con di–terc–butil dicarbonato (635 mg, 3 mmol) y se agita a TA durante toda la noche. Se añade 2–dimetilamino–etilamina (264 mg, 3 mmol) y la agitación se continua durante 15 min a TA. Se añaden 25 ml de sol. ac. de NH4Cl sat. y la solución ac. residual se extrae dos veces con 25 ml de DCM. La fase orgánica combinada se lava con 25 ml de salmuera, se seca sobre MgSO4, se filtra y se evapora. La cromatografía Ultrarrápida sobre gel de sílice (Eluyente: heptano/EtOAc 19:1 a 4:1) proporciona 0,491 g del compuesto del título en forma de un aceite incoloro. 30 CL–A: tR = 1,01 min; [M+H]+ = 376,25
c) terc–Butil (3–hidroxi–3–metilbutil)(2–(trifluorometil)bencil)carbamato
Una solución de 3–((terc–butoxicarbonil)(2–trifluorometil–bencil)amino) propanoato de etilo (491 mg, 1,3 mmol) en 4 ml de THF se añade durante 20 min a –78 ºC bajo argón a una solución de metil litio 1,6 M en éter dietílico (2,28 ml, 3,65 mmol). La solución de color marrón resultante se agita durante 1,5 h y después se templa mediante la 35 adición de 25 ml de agua. La mezcla se extrae dos veces con 25 ml de EtOAc. La fase orgánica combinada se lava con 25 ml de NaHCO3 ac. sat., se seca sobre MgSO4, se filtra y se evapora. La cromatografía Ultrarrápida sobre gel de sílice (Eluyente: Hept./EtOAc 19:1 a 0:1) proporciona 0,253 g del compuesto del título en forma de un aceite incoloro. CL–A: tR = 0,94 min; [M+H]+ = 362,23
d) 2–metil–4–((2–(trifluorometil)bencil)amino)butan–2–ol 40
Una solución de terc–butil (3–hidroxi–3–metilbutil)(2–(trifluormetil)bencil) carbamato (253 mg, 0,7 mmol) en 5 ml de DCM se trata con solución de HCl 4 N en dioxano (0,332 ml, 2,1 mmol) y se agita a TA durante 1 h. La mezcla de reacción se trata con 25 ml de NaHCO3 ac. sat. y se extrae dos veces con 25 ml de DCM. Las fases orgánicas se lavan con 25 ml de NaHCO3 ac. sat., se secan sobre MgSO4, se filtran y se evaporan para proporcionar 0,178 g del compuesto del título en forma de un aceite de color marrón. CL–A: tR = 0,56 min; [M+H]+ = 262,31 45
Las aminas enumeradas en la Tabla 36 a continuación están disponibles en el mercado o se preparan aplicando ya cualquiera de los procedimientos mencionados anteriormente A, B, C, D, E o F usando los materiales de partida o componentes básicos disponibles en el mercado cuya síntesis es descrita a continuación de la tabla 36. Las aminas preparadas son caracterizadas por sus datos de CL.
50
Tabla 36
Amina N.º
Nombre del compuesto
1
(2-Cloro-bencil)-etil-amina
2
2-Bencilamino-etanol
3
3-(Bencilamino)propanonitrilo
4
Bencil-ciclopropilmetil-amina
5
1-Metil-3-fenilpiperazina
6
Ciclopropil-(2,3-dimetil-bencil)-amina
7
N-Bencil-N',N'-dimetiletano-1,2-diamina
8
3-Bencilamino-propionamida
9
Bencil-(3-metil-butil)-amina
10
N'-Bencil-N,N-dimetilpropano-1,3-diamina
11
N,N-Dimetil-N'-fenetil-etano-1,2-diamina
12
N,N-Dimetil-N'-(3-metil-bencil)-etano-1,2-diamina
13
N,N-Dimetil-N'-(4-metilbencil)etano-1,2-diamina
14
N,N-Dimetil-N'-(2-metilbencil)etano-1,2-diamina
15
[(4-Clorofenil)metil][2-(dimetilamino)etil]amina
16
N'-(3-Cloro-bencil)-N,N-dimetil-etano-1,2-diamina
17
N'-(2-Clorobencil)-N,N-dimetiletano-1,2-diamina
18
N'-(4-Fluoro-bencil)-N,N-dimetil-etano-1,2-diamina
19
N'-(3-Fluoro-bencil)-N,N-dimetil-etano-1,2-diamina
20
N'-(2-Fluoro-bencil)-N,N-dimetil-etano-1,2-diamina
21
Éster etílico del ácido Bencilamino-acético
22
N'-(3-Cloro-piridin-2-ilmetil)-N,N-dimetil-etano-1,2-diamina
23
3-(bencilamino)pirrolidina-1-carboxilato de terc-butilo CL-A: tR = 0,52 min; [M+H]+ = 277,2
24
N,N-Dimetil-N'-(2-o-tolil-etil)-etano-1,2-diamina
25
Bencil[2-(dietilamino)etil]amina
26
N'-(4-Metoxi-bencil)-N,N-dimetil-etano-1,2-diamina
27
N'-(3-Metoxi-bencil)-N,N-dimetil-etano-1,2-diamina
28
N'-(2-Metoxi-bencil)-N,N-dimetil-etano-1,2-diamina
29
Bencil-piridin-2-ilmetil-amina
30
Bencil-(2-pirrolidin-1-il-etil)-amina
31
N-Bencil-N-(1,1-dioxidotetrahidrotien-3-il)amina
32
Bencil-(1-metil-1H-imidazol-2-ilmetil)-amina
33
N'-Bencil-N-butil-N-metil-etano-1,2-diamina
34
N,N-Dimetil-N'-((E)-2-metil-3-fenil-alil)-etano-1,2-diamina CL-A: tR = 0,47 min; [M+H]+ = 219,5
35
3-(2-Trifluorometil-bencilamino)-propionitrilo
(continuación)
Amina N.º
Nombre del compuesto
36
N-Bencil-2-(1-metilpirrolidin-2-il)etanamina CL-A: tR = 0,31 min; [M+H]+ = 219,5
37
(2-Cloro-bencil)-(2-pirrolidin-1-il-etil)-amina
38
(2-Fluoro-bencil)-(2-pirrolidin-1-il-etil)-amina
39
2-(1-Metilpirrolidin-2-il)-N-fenetiletanamina
40
(2-Cloro-4-fluoro-bencil)-(2-pirrolidin-1-il-etil)-amina
41
(2,4-Difluoro-bencil)-(2-pirrolidin-1-il-etil)-amina
42
N-Bencil-N-[2-(4-fluorofenil)etil]amina
43
N,N-Dimetil-N'-(3-trifluorometil-bencil)-etano-1,2-diamina
44
N,N-Dimetil-N'-(4-trifluorometil-bencil)-etano-1,2-diamina
45
N,N-Dimetil-N'-(2-trifluorometil-bencil)-etano-1,2-diamina
46
(3-Metil-butil)-(2-trifluorometil-bencil)-amina
47
N,N-Dimetil-N'-(6-trifluorometil-piridin-2-ilmetil)-etano-1,2-diamina CL-A: tR = 0,30 min; [M+H]+ = 248,1
48
N,N-Dimetil-N'-(3-trifluorometil-piridin-2-ilmetil)-etano-1,2-diamina CL-A: tR = 0,25 min; [M+H]+= 248,1
49
N'-(4-Fluoro-2-trifluorometil-bencil)-N,N-dimetil-etano-1,2-diamina CL-A: tR = 0,42 min; [M+H]+= 265,1
50
N,N-Dimetil-N'-[2-(3-trifluorometil-fenil)-etil]-etano-1,2-diamina
51
N,N-Dimetil-N'-[2-(4-trifluorometil-fenil)-etil]-etano-1,2-diamina CL-A: tR = 0,46 min; [M+H]+ = 261,1
52
N,N-Dimetil-N'-[2-(2-trifluorometil-fenil)-etil]-etano-1,2-diamina CL-A: tR = 0,48 min; [M+H]+ = 261,1
53
N,N-dimetil-N'-{1-[2-(trifluorometil)fenil]etil}etano-1,2-diamina
54
[2-(3,4-Dimetoxifenil)etil][2-(dimetilamino)etil]amina
55
(E)-N-(2-(1-Metilpirrolidin-2-il)etil)-3-fenilprop-2-en-1-amina
56
N-(2-(1-metilpirrolidin-2-il)etil)-3-fenilpropan-1-amina CL-A: tR = 0,41 min; [M+H]+ = 247,3
57
(E)-2-metil-N-(2-(1-metilpirrolidin-2-il)etil)-3-fenilprop-2-en-1-amina CL-A: tR = 0,57 min; [M+H]+ = 259,1
58
(Tetrahidro-piran-4-il)-(2-trifluorometil-bencil)-amina
59
(4-Metil-tiazol-2-ilmetil)-(2-trifluorometil-bencil)-amina
60
(2-Pirrolidin-1-il-etil)-(2-trifluorometil-bencil)-amina
61
(1-Metil-piperidin-4-il)-(2-trifluorometil-bencil)-amina
62
1-Metil-N-(2-(trifluorometil)bencil)piperidin-3-amina
63
N,N-Dietil-N'-(2-trifluorometil-bencil)-etano-1,2-diamina
64
3-(bencilamino)pirrolidina-1-carboxilato de terc-Butilo
65
4-[(2-Trifluorometil-bencilamino)-metil]-3H-piridin-2-ona CL-A: tR = 0,49min; [M+H]+ = 283,6
66
1-[2-(2-Trifluorometil-bencilamino)-etil]-pirrolidin-2-ona CL-A: tR = 0,51 min; [M+H]+ = 287,2
(continuación)
Amina N.º
Nombre del compuesto
67
(2-Morpholin-4-il-etil)-(2-trifluorometil-bencil)-amina
68
1-[2-(2-Trifluorometil-bencilamino)-etil]-imidazolidin-2-ona CL-A: tR = 0,51 min; [M+H]+ = 288,6
69
2-(((2-(trifluorometil)bencil)amino)metil)ciclopropanocarboxilato de etilo CL-A: tR = 0,63 min; [M+H]+ = 302,1
70
1-(1-Etil-1H-pyrazol-3-il)-N-(2-(trifluorometil)bencil)etanamina CL-A: tR = 0,63 min; [M+H]+ = 298,5
71
Éster terc-butílico del ácido [2-(4-Trifluorometil-bencilamino)-etil]-carbámico CL-A: tR = 0,78 min; [M+H]+ = 319,1
72
(2-Benciloxi-etil)-(2-trifluorometil-bencil)-amina CL-A: tR = 0,70 min; [M+H]+ = 310,1
73
Éster terc-butílico del ácido Metil-[2-(2-trifluorometil-bencilamino)-etil]-carbámico CL-A: tR = 0,70 min; [M+H]+ = 333,2
74
2,2-dimetil-4-(((2-(trifluorometil)bencil)amino)metil)oxazolidina-3-carboxilato de terc-Butilo CL-A: tR = 0,77 min; [M+H]+ = 389,0
75
rac-[2-(1-Metil-pirrolidin-2-il)-etil]-(2-trifluorometil-bencil)-amina CL-A: tR = 0,43 min; [M+H]+ = 287,17
76
(3-Pirrolidin-1-il-propil)-(2-trifluorometil-bencil)-amina CL-A: tR = 0,43 min; [M+H]+ = 287,18
77
Éster terc-butílico del ácido (2-Bencilamino-etil)-metil-carbámico CL-A: tR = 0,75 min; [M+H]+ = 265,2
78
Éster terc-butílico del ácido 4-Bencilamino-piperidine-1-carboxílico CL-A: tR = 0,71 min; [M+H]+ = 291,12
79
Éster terc-butílico del ácido Metil-{2-[(3-trifluorometil-piridin-2-ilmetil)-amino]-etil}-carbámico CL-A: tR = 0,61 min; [M+H]+ = 334,23
80
Éster terc-butílico del ácido 4-(2-Trifluorometil-bencilamino)-piperidine-1-carboxílico CL-A: tR = 0,72 min; [M+H]+ = 359,18
81
Éster terc-butílico del ácido rac-3-[(2-Trifluorometil-bencilamino)-metil]-pirrolidina-1-carboxílico CL-A: tR = 0,70 min; [M+H]+ = 359,16
82
Éster terc-butílico del ácido rac-3-(2-Trifluorometil-bencilamino)-pirrolidina-1-carboxílico CL-A: tR = 0,66 min; [M+H]+ = 345,23
83
N,N-Dimetil-N'-pirimidin-4-ilmetil-etano-1,2-diamina CL-G: tR = 0,54 min; [M+H]+ = 181,3
84
N,N-Dimetil-N'-(3-metil-piridin-2-ilmetil)-etano-1,2-diamina CL-G: tR = 1,19 min; [M+H]+ = 194,2
85
N,N-Dimetil-N'-piridin-2-ilmetil-etano-1,2-diamina CL-G: tR = 0,90 min; [M+H]+ = 180,3
86
N,N-Dimetil-N'-(5-metil-piridin-2-ilmetil)-etano-1,2-diamina CL-G: tR = 1,13 min; [M+H]+ = 194,3
87
N,N-Dimetil-N'-(6-metil-piridin-2-ilmetil)-etano-1,2-diamina CL-G: tR = 1,0 min; [M+H]+ = 194,2
88
N,N-Dimetil-N'-pirimidin-2-ilmetil-etano-1,2-diamina CL-G: tR = 0,61 min; [M+H]+ = 181,2
(continuación)
Amina N.º
Nombre del compuesto
89
N'-(5-Cloro-piridin-2-ilmetil)-N,N-dimetil-etano-1,2-diamina CL-G: tR = 1,18 min; [M+H]+ = 214,2
90
N'-(5-Cloro-piridin-3-ilmetil)-N,N-dimetil-etano-1,2-diamina CL-G: tR = 1,08 min; [M+H]+ = 214,2
91
N,N-Dimetil-N'-piridin-3-ilmetil-etano-1,2-diamina CL-G: tR = 0,63 min; [M+H]+ = 180,3
92
N,N-Dimetil-N'-(2-metil-2H-pyrazol-3-ilmetil)-etano-1,2-diamina CL-G: tR = 0,61 min; [M+H]+ = 183,3
93
N,N-Dimetil-N'-tiazol-2-ilmetil-etano-1,2-diamina CL-G: tR = 0,73 min; [M+H]+ = 186,2
94
N,N-Dimetil-N'-(4-metil-tiazol-2-ilmetil)-etano-1,2-diamina CL-G: tR = 0,90 min; [M+H]+ = 200,2
95
N'-(5-Fluoro-piridin-2-ilmetil)-N,N-dimetil-etano-1,2-diamina CL-G: tR = 0,90 min; [M+H]+ = 198,2
96
N,N-Dimetil-N'-piridin-4-ilmetil-etano-1,2-diamina CL-G: tR = 0,60 min; [M+H]+ = 180,3
97
N,N-Dimetil-N'-(5-metil-isoxazol-3-ilmetil)-etano-1,2-diamina CL-G: tR = 0,77 min; [M+H]+ = 184,3
98
N'-(2,6-Difluoro-bencil)-N,N-dimetil-etano-1,2-diamina CL-G: tR = 1,12 min; [M+H]+ = 215,2
99
N'-(3-Fluoro-piridin-2-ilmetil)-N,N-dimetil-etano-1,2-diamina CL-G: tR = 0,83 min; [M+H]+ = 198,2
100
N-(2-Dimetilamino-pirimidin-5-ilmetil)-N',N'-dimetil-etano-1,2-diamina CL-G: tR = 0,92 min; [M+H]+ = 224,2
101
Éster terc-butílico del ácido [2-(2-Trifluorometil-bencilamino)-etil]-carbámico CL-A: tR = 0,65 min; [M+H]+ = 319,08
102
Éster terc-butílico del ácido (S)-3-[(2-Trifluorometil-bencilamino)-metil]-pirrolidina-1-carboxílico CL-A: tR = 0,70 min; [M+H]+ = 359,27
103
Éster terc-butílico del ácido (R)-3-[(2-Trifluorometil-bencilamino)-metil]-pirrolidina-1-carboxílico CL-A: tR = 0,70 min; [M+H]+ = 359,23
104
(3,3-Dimetil-butil)-(2-trifluorometil-bencil)-amina CL-A: tR = 0,69 min; [M+H]+ = 260,22
105
(3,3-Dimetil-butil)-(3-trifluorometil-piridin-2-ilmetil)-amina CL-A: tR = 0,64 min; [M+H]+ = 261,22
106
(3,3-Dimetil-butil)-(3-metil-piridin-2-ilmetil)-amina CL-A: tR = 0,59 min; [M+H]+ = 207,27
107
Éster terc-butílico del ácido 4-[2-(2-Trifluorometil-bencilamino)-etil]-piperazina-1-carboxílico CL-A: tR = 0,61 min; [M+H]+ = 388,26
108
(2-Piperidin-1-il-etil)-(2-trifluorometil-bencil)-amina CL-A: tR = 0,43 min; [M+H]+ = 287,31
109
(2-Azepan-1-il-etil)-(2-trifluorometil-bencil)-amina CL-A: tR = 0,47 min; [M+H]+ = 301,23
(continuación)
Amina N.º
Nombre del compuesto
110
N,N-Diisopropil-N'-(2-trifluorometil-bencil)-etano-1,2-diamina CL-A: tR = 0,46 min; [M+H]+ = 303,22
111
N-Ciclopropil-N-metil-N'-(2-trifluorometil-bencil)-etano-1,2-diamina CL-A: tR = 0,42 min; [M+H]+ = 273,17
112
N,N-Dimetil-N'-(3-trifluorometoxi-bencil)-etano-1,2-diamina CL-A: tR = 0,41 min; [M+H]+ = 263,14
113
4-(2-Trifluorometil-bencilamino)-ciclohexanol CL-A: tR = 0,50 min; [M+H]+ = 274,02
114
1-Metoxi-3-(2-trifluorometil-bencilamino)-propan-2-ol CL-A: tR = 0,51 min; [M+H]+ = 264,14
115
(2-Trifluorometil-bencil)-(3,3,3-trifluoro-propil)-amina CL-A: tR = 0,59 min; [M+H]+ = 272,26
116
(2-Metoxi-etil)-(2-trifluorometil-bencil)-amina CL-A: tR = 0,52 min; [M+H]+ = 234,2
117
[1,4]Dioxan-2-ilmetil-(2-trifluorometil-bencil)-amina CL-A: tR = 0,53 min; [M+H]+ = 276,75
118
N,N-Dimetil-N'-(2-trifluorometoxi-bencil)-etano-1,2-diamina CL-A: tR = 0,37 min; [M+H]+ = 263,16
119
N,N-Dimetil-N'-(4-trifluorometoxi-bencil)-etano-1,2-diamina CL-A: tR = 0,42 min; [M+H]+ = 263,15
120
[2-(4,4-Difluoro-piperidin-1-il)-etil]-(2-trifluorometil-bencil)-amina CL-A: tR = 0,57 min; [M+H]+ = 323,06
121
N-Metil-N-(2,2,2-trifluoro-etil)-N'-(2-trifluorometil-bencil)-etano-1,2-diamina CL-A: tR = 0,65 min; [M+H]+ = 315,08
122
[2-(4,4-Difluoro-piperidin-1-il)-etil]-(3-trifluorometil-piridin-2-ilmetil)-amina CL-A: tR = 0,48 min; [M+H]+ = 324,09
123
N-Metil-N-(2,2,2-trifluoro-etil)-N'-(3-trifluorometil-piridin-2-ilmetil)-etano-1,2-diamina CL-A: tR = 0,61 min; [M+H]+ = 317,2
124
[2-(3,3-Difluoro-piperidin-1-il)-etil]-(2-trifluorometil-bencil)-amina CL-A: tR = 0,64 min; [M+H]+ = 323,06
125
[2-(3,3-Difluoro-pirrolidin-1-il)-etil]-(2-trifluorometil-bencil)-amina CL-A: tR = 0,62 min; [M+H]+ = 309,07
126
[2-(3,3-Difluoro-piperidin-1-il)-etil]-(3-trifluorometil-piridin-2-ilmetil)-amina CL-A: tR = 0,58 min; [M+H]+ = 324,08
127
[2-(3,3-Difluoro-pirrolidin-1-il)-etil]-(3-trifluorometil-piridin-2-ilmetil)-amina CL-A: tR = 0,56 min; [M+H]+ = 310,07
128
[2-(3,3-difluoro-azetidin-1-il)-2-oxo-etil]-N-(2-trifluorometil-bencil)-amina CL-A: tR = 0,55 min; [M+H]+ = 309,04
129
[2-(3,3-difluoro-azetidin-1-il)-2-oxo-etil]-N-(3-trifluorometil-piridin-2-ilmetil)-amina CL-A: tR = 0,51 min; [M+H]+ = 310,02
130
[2-(3,3-Difluoro-azetidin-1-il)-etil]-(2-trifluorometil-bencil)-amina CL-A: tR = 0,59 min; [M+H]+ = 295,06
(continuación)
Amina N.º
Nombre del compuesto
131
(2-Metanosulfonil-etil)-(2-trifluorometil-bencil)-amina CL-A: tR = 0,51 min; [M+H]+ = 282,09
132
N-[2-(2-Trifluorometil-bencilamino)-etil]-metanosulfonamida CL-A: tR = 0,50 min; [M+H]+ = 297,25
133
N-Etil-N-metil-N'-(2-trifluorometil-bencil)-etano-1,2-diamina CL-A: tR = 0,40 min; [M+H]+ = 261,31
134
Éster terc-butílico del ácido Etil-[2-(2-trifluorometil-bencilamino)-etil]-carbámico CL-A: tR = 0,72 min; [M+H]+ = 347,30
135
Amida del ácido 2-(2-Trifluorometil-bencilamino)-etanosulfónico CL-A: tR = 0,46 min; [M+H]+ = 283,22
136
N'-(2-Bromo-bencil)-N,N-dimetil-etano-1,2-diamina CL-A: tR = 0,31 min; [M+H]+ = 259,01
137
Éster terc-butílico del ácido [2-(2-Bromo-bencilamino)-etil]-metil-carbámico CL-A: tR = 0,66 min; [M+H]+ = 343,02
138
N'-(3-Bromo-piridin-2-ilmetil)-N,N-dimetil-etano-1,2-diamina CL-A: tR = 0,21 min; [M+H]+ = 260,06
139
N'-(3-Bromo-bencil)-N,N-dimetil-etano-1,2-diamina CL-A: tR = 0,36 min; [M+H]+ = 257,05
140
N'-(4-Bromo-bencil)-N,N-dimetil-etano-1,2-diamina CL-A: tR = 0,36 min; [M+H]+ = 257,05
141
N'-(3-Bromo-piridin-4-ilmetil)-N,N-dimetil-etano-1,2-diamina CL-A: tR = 0,22 min; [M+H]+ = 258,06
142
rac-1-(2-Trifluorometil-bencilamino)-propan-2-ol CL-A: tR = 0,49 min; [M+H]+ = 234,23
143
2-Metil-1-(2-trifluorometil-bencilamino)-propan-2-ol CL-A: tR = 0,52 min; [M+H]+ = 248,25
144
rac-1,1,1-Trifluoro-3-(2-trifluorometil-bencilamino)-propan-2-ol CL-A: tR = 0,59 min; [M+H]+ = 288,21
145
1-[(2-Trifluorometil-bencilamino)-metil]-ciclopentanol CL-A: tR = 0,58 min; [M+H]+ = 274,06
146
N-(4-metoxibencil)-N-(2,2,2-trifluoroetil)-N'-(2-(trifluorometil)bencil)etano-1,2-diamina CL-A: tR = 0,79 min; [M+H]+ = 421,19
147
Alil-(3-metil-piridin-2-ilmetil)-amina CL-A: tR = 0,39 min; [M+H]+ = 163,12
148
N-Alil-N-metil-N'-(2-trifluorometil-bencil)-etano-1,2-diamina CL-A: tR = 0,43 min; [M+H]+ = 273,14
149
N-(2-Fluoro-etil)-N-metil-N'-(2-trifluorometil-bencil)-etano-1,2-diamina CL-A: tR = 0,42 min; [M+H]+ = 279,10
150
(3-Metil-oxetan-3-ilmetil)-(2-trifluorometil-bencil)-amina CL-A: tR = 0,52 min; [M+H]+ = 260,28
151
N-Metil-N-prop-2-inil-N'-(2-trifluorometil-bencil)-etano-1,2-diamina CL-A: tR = 0,47 min; [M+H]+ = 271,12
(continuación)
Amina N.º
Nombre del compuesto
152
2-Metil-4-(2-trifluorometil-bencilamino)-butan-2-ol CL-A: tR = 0,56 min; [M+H]+ = 262,31
153
Éster terc-butílico del ácido [2-(2-Cloro-bencilamino)-etil]-metil-carbámico CL-A: tR = 0,75 min; [M+H]+ = 299,27
154
Éster terc-butílico del ácido {2-[(3-Cloro-piridin-2-ilmetil)-amino]-etil}-metil-carbámico CL-A: tR = 0,59 min; [M+H]+ = 300,27
155
Tiazol-5-ilmetil-(2-trifluorometil-bencil)-amina CL-A: tR = 0,52 min; [M+H]+ = 273,19
156
(2-Cloro-bencil)-[2-(4,4-difluoro-piperidin-1-il)-etil]-amina CL-A: tR = 0,50 min; [M+H]+ = 289,25
157
Éster terc-butílico del ácido Etil-[2-(2-trifluorometil-bencilamino)-etil]-carbámico CL-A: tR = 0,72 min; [M+H]+ = 347,30
158
N-[5-(4-Fluoro-fenilamino)-piridin-2-ilmetil]-N',N'-dimetil-etano-1,2-diamina CL-A: tR = 0,47 min; [M+H]+ = 289,09
159
(3-Cloro-piridin-2-ilmetil)-[2-(4,4-difluoro-piperidin-1-il)-etil]-amina CL-A: tR = 0,42 min; [M+H]+ = 290,05
160
Isoxazol-5-ilmetil-(2-trifluorometil-bencil)-amina CL-A: tR = 0,52 min; [M+H]+ = 257,24
161
1-[(3-Cloro-piridin-2-ilmetil)-amino]-2-metil-propan-2-ol CL-A: tR = 0,41 min; [M+H]+ = 215,32
162
1-[(3-Bromo-piridin-2-ilmetil)-amino]-2-metil-propan-2-ol CL-A: tR = 0,43 min; [M+H]+ = 259,26
Componentes básicos
5–(4–Fluoro–fenilamino)–piridin–2–carbaldehído
a) (6–[1,3]Dioxolan–2–il–piridin–3–il)–(4–fluoro–fenil)–amina
Una suspensión de 5–bromo–2–[1,3]dioxolan–2–il–piridina (6,8 g, 29,6 mmol), 4–fluoroanilina (3,94 g, 35,5 mmol); 5 Pd2dba3 (1,35 g, 1,48 mmol), XPhos (1,41 g, 2,96 mmol) y NaOtBu (3,98 g, 41,4 mmol) en 100 ml de dioxano se calienta hasta 100 ºC durante 5 h. La mezcla se enfría hasta TA y se diluye con 100 ml de EtOAc y se filtra a través de una almohadilla de celita. La solución resultante se lava con 100 ml de sol. ac. de NaHCO3 al 10 % y 100 ml de salmuera. La fase orgánica se seca sobre MgSO4 y se evapora a presión reducida. La cromatografía Ultrarrápida sobre gel de sílice (Eluyente: Hept./EtOAc 1:1 a 1:2) proporciona el compuesto del título (6,8 g, 88 %) en forma de 10 un sólido de color beige.
CL–A: tR = 0,60 min; [M+H]+ = 261,06
b) 5–(4–Fluoro–fenilamino)–piridin–2–carbaldehído
Una solución de (6–[1,3]dioxolan–2–il–piridin–3–il)–(4–fluoro–fenil)–amina 7,001a (3,5 g, 13,4 mmol) en 180 ml de THF se trata con agua (9 ml, 27,5 mmol) y ácido p–toluensulfónico (3,84 g, 20,2 mmol) bajo argón y se agita a 50 ºC 15 durante 3 h. La mezcla se enfría hasta TA, se vierte sobre 100 ml de sol. ac. de NaHCO3 sat. y se extrae tres veces con 100 ml de EtOAc. Las fases orgánicas combinadas se lavan con 100 ml de salmuera y se secan sobre MgSO4, se filtran y se concentran a presión reducida para proporcionar el compuesto del título en bruto (2,9 g, 100 %) en forma de un sólido de color beige.
CL–A: tR = 0,75 min; [M+H]+ = 217,18 20
II. Ensayos Biológicos
Ensayo in vitro
Las actividades agonistas del receptor CXCl12 y CXCR7 de los compuestos de fórmula (I) se determinan de acuerdo
con el siguiente procedimiento experimental.
El ensayo es usando la estirpe celular de b-arrestina PathHuntertM CHO–K1 CXCR7 de DiscoverX. El sistema se basa en la Tecnología de Complementación de Fragmentos Enzimáticos (Enzyme Fragment Complementation Technology). Dos fragmentos complementarios de la enzima b–galactosidasa se expresan dentro de células transfectadas establemente. La porción más grande de b–gal, denominada EA por Enzyme Acceptor (Aceptor 5 Enzimático), se fusiona con el C-terminal de b–arrestina 2. El fragmento más pequeño, denominado marcador ProLinkTM, se fusiona con CXCR7 en el C-terminal. Después de la activación, la b–arrestina es reclutada lo cual fuerza la interacción de ProLink y EA, dando lugar a la complementación de los dos fragmentos de b–gal y la formación de una enzima funcional que es capaz de hidrolizar el sustrato y generar una señal quimioluminiscente.
Las células de b-arrestina CXCR7 de CHO–K1 se desprenden de las placas de cultivo con un tampón de escisión 10 celular (Invitrogen, n.º 13151–014) y se recogen en medio de cultivo (F12 HAMS al 90 %(v/v)/FCS al 10 %(v/v), Penicilina/estreptomicina al 1 %(v/v)). Se siembran 5000 células por pocillo (en 20 µl) en una placa de 384 pocillos (con paredes blancas, fondo transparente; BD Falcon n.º 353274). La placa se incuba a 37 ºC/5 % CO2 durante 24 horas. Después, el medio es reemplazado por 20 µl de OPTIMEM (Invitrogen n.º 31985) durante 3 a 4 horas. Los compuestos de ensayo se disuelven en DMSO 10mM y se diluyen en serie en DMSO a 200X de la concentración 15 final para las curvas de respuesta a la dosis. Después, los compuestos se diluyen 1:33,3 en HBSS1X. Se añaden 5µl/pocillo de HBSS1X/HEPES 20mM/BSA al 0,2 % a la placa de ensayo seguido de la adición de 5 µl/pocillo de los compuestos diluidos. Se puede emplear CXCL12 (Peprotech n.º 300–28A) como agonista de referencia. La placa se incuba durante 90 minutos a 37 ºC. Se transfieren 12 µl de reactivo de detección (Path Hunter Detection Kit, DiscoveRx, n.º 93–0001) a la placa de ensayo y la placa se incuba durante 1 hora a temperatura ambiente. Se lee la 20 señal luminiscente en un lector de microplacas (FLUOstar Optima, bmg). Los valores de EC50 calculados pueden fluctuar dependiendo del rendimiento del ensayo celular diario. Las fluctuaciones de este tipo son conocidas por los expertos en la técnica. Los valores de CE50 promedio de diversas mediciones se proporcionan como valores medios geométricos.
Las actividades agonistas de los compuestos ejemplificados se muestran en la Tabla 37: 25
Tabla 37
Ejemplo Número
CE50 de CXCR7 (nM) Ejemplo Número CE50 de CXCR7 (nM) Ejemplo Número CE50 de CXCR7 (nM) Ejemplo Número CE50 de CXCR7 (nM)
1
79 147 16 291 92 435 7
2
144 148 54 292 103 436 9
3
42 149 0,6 293 20 437 5
4
47 150 1 294 237 438 15
5
187 151 34 295 411 439 3
6
60 152 8 296 430 440 15
7
32 Ejemplo de referencia 153 285 297 461 441 5
8
230 154 29 298 114 442 10
9
451 155 17 299 291 443 147
10
337 156 1 300 96 444 15
11
52 157 9 301 208 445
11
12
194 158 2 302 27 446 4
13
37 159 72 303 246 447 1
14
53 160 15 304 311 448 2
15
15
161 4 305 230 449 1
16
63 162 46 306 39 450 1
17
135 163 17 307 423 451 1
18
61 164 84 308 28 452 4
19
102 165 61 309 24 453 6
20
11 166 6 310 78 454 3
(continuación)
Ejemplo Número
CE50 de CXCR7 (nM) Ejemplo Número CE50 de CXCR7 (nM) Ejemplo Número CE50 de CXCR7 (nM) Ejemplo Número CE50 de CXCR7 (nM)
21
39 167 39 311 24 455 10
22
80 168 20 312 37 456 8
23
16 169 42 313 31 457 232
24
28 170 74 314 23 458 109
25
309 171 18 315 5 459 59
26
442 172 2 316 370 460 85
27
19 173 5 317 5 461 420
28
63 174 0,8 318 7 463 16
29
174 175 339 319 443 464 36
30
283 176 26 320 154 465 39
31
13 177 14 321 244 466 13
32
28 178 25 322 119 467 14
33
16 179 3 323 182 468 10
34
132 180 8 324 243 469 5
35
4 181 117 325 334 470 15
36
25 182 69 326 184 471 21
37
4 183 140 327 20 472 21
38
3 184 270 328 293 473 102
39
4 185 79 329 23 474 47
40
44 186 91 330 11 475 121
41
5 187 34 331 314 476 15
42
5 188 71 332 96 477 63
43
2 189 37 333 2 478 92
44
3 190 110 334 13 479 78
45
8 191 59 335 23 480 28
46
3 192 38 336 47 481 41
47
2 193 48 337 429 482 32
48
52 194 13 338 279 483 33
49
16 195 12 339 457 484 79
50
6 196 264 340 277 485 8
51
3 197 257 341 397 486 5
52
17 198 388 342 110 487 100
53
23 199 255 343 415 488 91
54
7 200 235 344 438 489 7
55
43 201 27 345 400 490 21
56
70 202 23 346 73 491 21
57
24 203 8 347 445 492 41
(continuación)
Ejemplo Número
CE50 de CXCR7 (nM) Ejemplo Número CE50 de CXCR7 (nM) Ejemplo Número CE50 de CXCR7 (nM) Ejemplo Número CE50 de CXCR7 (nM)
58
16 204 40 348 13 493 249
59
147 205 13 349 12 494 28
60
1 206 26 350 32 495 63
61
5 207 5 351 34 496 79
62
1 208 248 352 4 497 77
63
19 209 51 353 85 498 118
64
8 210 5 354 11 499 245
65
150 211 2 355 10 500 31
66
168 211a 1 356 6 501 54
67
115 211b 6 357 4 502 113
68
330 212 6 358 26 503 65
69
418 213 2 359 9 504 93
70
189 214 3 360 30 505 42
71
326 215 108 361 6 506 155
72
28 216 34 362 21 507 74
73
66 217 2 363 3 508 34
74
49 218 2 363a 6 509 36
75
137 219 3 363b 5 510 109
76
2 220 3 364 44 511 29
77
46 221 9 365 35 512 56
78
376 222 27 366 2 513 377
79
135 223 10 367 115 514 6
80
47 224 52 368 3 515 382
81
126 225 29 369 92 516 181
82
158 226 13 370 40 517 302
83
88 227 6 371 16 518 9
84
272 228 117 372 271 519 250
85
187 229 38 373 67 520 188
86
23 230 81 374 5 521 269
87
3 231 1 375 6 522 140
88
11 232 162 376 27 523 58
89
8 233 72 377 276 524 27
90
32 234 3 378 321 525 41
91
1 235 107 379 3 526 44
92
413 236 3 380 6 527 162
93
88 237 5 381 9 528 42
94
452 238 43 382 8 529 174
(continuación)
Ejemplo Número
CE50 de CXCR7 (nM) Ejemplo Número CE50 de CXCR7 (nM) Ejemplo Número CE50 de CXCR7 (nM) Ejemplo Número CE50 de CXCR7 (nM)
95
432 239 23 383 51 530 174
96
249 240 15 384 4 531 6
97
365 241 8 385 7 532 30
98
224 242 24 386 12 533 359
99
177 243 8 387 12 534 395
100
376 244 3 388 13 535 355
101
148 245 3 389 20 536 92
102
370 246 14 390 83 537 217
103
97 247 29 391 49 538 155
Ejemplo de referencia 104
233 248 32 392 30 539 115
105
9 249 12 393 110 540 220
106
100 250 31 394 9 541 175
107
43 251 24 395 32 542 113
108
52 252 426 396 38 543 84
109
73 253 42 397 35 544 34
110
14 254 161 398 82 545 80
111
32 255 390 399 64 546 8
112
40 256 11 400 31 547 15
113
26 257 29 401 250 548 133
114
36 258 27 402 198 549 257
115
54 259 5 403 24 550 2
116
96 260 125 404 60 551 35
117
79 261 47 405 257 552 4
118
126 262 62 406 80 553 14
119
87 263 127 407 326 554 5
120
154 264 374 408 10 555 6
121
101 265 48 409 8 556 8
122
337 266 16 410 5 557 5
123
120 267 33 411 15 558 59
124
52 268 350 412 20 559 13
125
240 269 54 413 8 560 5
126
249 270 7 414 37 561 7
127
395 271 10 415 178 562 100
128
290 272 230 416 86 563 26
129
449 273 144 417 15 564 17
130
390 274 179 418 148 565 4
131
450 275 43 419 6 566 3
(continuación)
Ejemplo Número
CE50 de CXCR7 (nM) Ejemplo Número CE50 de CXCR7 (nM) Ejemplo Número CE50 de CXCR7 (nM) Ejemplo Número CE50 de CXCR7 (nM)
132
130 276 17 420 21 567 4
133
20 277 28 421 29 568 29
134
2 278 79 422 33 569 26
135
9 279 8 423 79 570 14
136
1 280 28 424 60 571 86
137
45 281 43 425 27 572 5
138
55 282 47 426 74 573 3
139
55 283 11 427 106 574 6
140
54 284 18 428 120 575 0,9
141
98 285 408 429 7 576 6
142
23 286 37 430 9 577 0,9
143
3 287 150 431 120
144
22 288 23 432 42
145
8 289 16 433 166
146
2 290 5 434 20

Claims (17)

  1. REIVINDICACIONES
    1. Un compuesto de fórmula (I)
    Fórmula (I)
    en la que 5
     X representa NR5, e Y representa CHRY en la que RY representa hidrógeno, o alquilo (C1–3); y
     R3a y R3b junto con el átomo de carbono al cual están unidos para formar un grupo carbonilo, o
     dos de R2a, R2b, R3a y R3b representan independientemente hidrógeno, o alquilo (C1–3);
    y el resto de R2a, R2b, R3a y R3b representan hidrógeno; o
     X representa CHRX en la que RX representa hidrógeno, o alquilo (C1–3), e Y representa NR5; y 10
     R2a y R2b junto con el átomo de carbono al cual están unidos para formar un grupo carbonilo, o
     dos de R2a, R2b, R3a y R3b representan independientemente hidrógeno, o alquilo (C1–3);
    y el resto de R2a, R2b, R3a y R3b representan hidrógeno; o
     X representa NR5 e Y representa un enlace directo; R2a y R2b ambos representan hidrógeno; y R3a y R3b ambos representan hidrógeno; o 15
     X representa NR5, Y representa –C(O)–; y R2a, R2b R3a y R3b todos representan hidrógeno; o
     X representa –C(O)–, Y representa NR5; y R2a, R2b R3a y R3b todos representan hidrógeno;
    R5 representa
     alquilo (C1–6);
     alquilo (C1–4) mono-sustituido con alcoxi (C1–3), ciano, vinilo; etinilo, o alcoxi (C1–3)–carbonilo; 20
     –CO–R10 en la que R10 representa alquilo (C1–5); alcoxi (C1–5); fenilo; fenil–oxi–; fenil–alquil (C1–3)–; fenil–alquil (C1–3)–oxi–; cicloalquil (C3–6)– alquilo (C1–3); alquenoxi (C3–4); alquinoxi (C3–4); fluoroalquilo (C1–3); fluoroalcoxi (C1–3); alcoxi (C1–3)–alcoxi (C2–3); alcoxi (C1–3)–alquilo (C1–3); cicloalquilo (C3–6) que contiene opcionalmente un átomo de oxígeno en el anillo, en la que dicho cicloalquilo está opcionalmente mono- o di-sustituido en el que los sustituyentes independientemente son flúor o fluoroalquilo (C1); heteroarilo de 5 miembros no sustituido; o –25 NR10aR10b en la que R10a y R10b representan independientemente hidrógeno, alquilo (C1–4) o cicloalquilo (C3–6), o R10a y R10b junto con el nitrógeno al que están unidos para formar un anillo saturado de 5 a 7 miembros;
     –SO2–R11 en la que R11 representa alquilo (C1–5) o fenilo;
     fluoroalquilo (C2–4);
     cicloalquilo (C3–6) que contiene opcionalmente un átomo de oxígeno en el anillo; 30
     cicloalquil (C3–6)–alquilo (C1–3), en el que el grupo cicloalquilo (C3–6) contiene opcionalmente un átomo de oxígeno en el anillo; en el que dicho cicloalquilo está opcionalmente sustituido con uno o dos sustituyentes metilo;
     fenil–alquil (C0–3)–, o heteroaril–alquil (C0–3)– de 5 o 6 miembros, en el que el fenilo o heteroarilo de 5 o 6 miembros está independientemente sin sustituir, o mono-, o di-sustituido, en el que los sustituyentes se seleccionan independientemente entre alquilo (C1–4), alcoxi (C1–4), halógeno, fluoroalquilo (C1–3), fluoroalcoxi (C1–35 3), y ciano;
    (R1)n representa uno o dos sustituyentes opcionales seleccionados independientemente entre alquilo (C1–4), alcoxi (C1–4), halógeno, fluoroalquilo (C1–3), fluoroalcoxi (C1–3), y ciano;
    L1 representa un grupo ligante de uno o dos miembros seleccionado entre –NH–CH2–*; –NR16a–CH2–* en la que R16a representa alquilo (C1–3); –NH–CHR16b–* en la que R16b representa alquilo (C1–3); –NH–CR16cR16d–* en la que 40 R16c y R16d junto con el carbono al que están unidos para formar un anillo cicloalquilo (C3–6); –CH2–NH–*; –O–CH2–*; –O–CHR17a–* en la que R17a representa alquilo (C1–3); –O–CR17bR17c–* en la que R17b y R17c junto con el carbono al que están unidos para formar un anillo cicloalquilo (C3–6); –CH2–; –CH2CH2–; –CH=CH–; y –CH=C(CH3)–*; en la que los asteriscos indican el enlace con el que el grupo L1 está unido al grupo carbonilo;
    L2 representa –alquilen (C1–4)– o –alquenilen (C3–4)–; 45
    Ar1 representa fenilo, o heteroarilo de 5 o 6 miembros; en el que dicho fenilo o heteroarilo de 5 o 6 miembros está independientemente sin sustituir, mono-, di-, o tri-sustituido, en el que los sustituyentes se seleccionan independientemente entre alquilo (C1–4); alcoxi (C1–4); fluoroalquilo (C1–3); fluoroalcoxi (C1–3); halógeno; ciano; o
    NR18aR18b en la que R18a y R18b representan independientemente hidrógeno o alquilo (C1–3); y
    R4 representa
     alquilo (C2–6);
     alquilo (C2–5) que está mono-sustituido con alcoxi (C1–4), benciloxi, ciano, o hidroxi; o di-sustituido en el que los sustituyentes se seleccionan independientemente entre alcoxi (C1–3), o hidroxi 5
     fluoroalquilo (C2–3) que está opcionalmente sustituido adicionalmente con un hidroxi;
     –alquilen (C2–4)–NR6R7, en el que R6 y R7 representan independientemente hidrógeno; alquilo (C1–4); –CO–alcoxi (C1–4); alquenilo (C3–5); alquinilo (C3–4); bencilo; –SO2–alquilo (C1–3); fluoroalquilo (C2–3); o cicloalquilo (C3–6) o cicloalquil (C3–6)–alquilo (C1–3), en el que en los grupos anteriores el grupo cicloalquilo (C3–6) contiene opcionalmente un átomo de oxígeno en el anillo, y en el que dicho grupo cicloalquilo (C3-6) está opcionalmente 10 sustituido con metilo;
     –alquilen (C1–3)–CO–R8, en el que R8 representa alcoxi (C1–4); o R8 representa NR81R82 en la que R81 y R82 representan independientemente hidrógeno o alquilo (C1–4), o R81 y R82 junto con el nitrógeno al que están unidos para formar un anillo saturado de 4 a 6 miembros opcionalmente sustituido con dos sustituyentes flúor;
     –alquilen (C1–3)–SO2–R9 en el que R9 representa alquilo (C1–3), o amino; 15
     cicloalquilo (C3–6) o cicloalquil (C3–6)–alquilo (C1–3), en el que el grupo cicloalquilo está opcionalmente mono-sustituido con –CO–alcoxi (C1–4) o hidroxi;
     heterociclilo (C4–7) o heterociclil(C4–7)–alquilo (C1–3), en los que en los grupos anteriores, el heterociclilo (C4–7) contiene independientemente uno o dos heteroátomos en el anillo independientemente seleccionados entre nitrógeno, azufre y oxígeno; en los que en los grupos anteriores dicho heterociclilo (C4–7) está 20 independientemente sin sustituir, o mono-, o di-, o tri-sustituido en el que los sustituyentes se seleccionan independientemente entre:
     un sustituyente oxo unido a un átomo de carbono en el anillo en posición alfa a un nitrógeno del anillo; y o
     dos sustituyentes metilo unidos a un átomo de carbono en el anillo en posición alfa a un átomo de nitrógeno en el anillo; y/o 25
     dos sustituyentes oxo en un átomo del anillo de azufre en el anillo; y/o
     alquilo (C1–4) o –CO–alcoxi (C1–4) unidos a un átomo de nitrógeno del anillo que tiene una valencia libre; y/o
     dos sustituyentes flúor unidos a un átomo de carbono en el anillo; y/o
     en el caso de un grupo heterociclil(C4–7)–alquilo (C1–3), metilo unido a un átomo de carbono en el anillo que está unido al grupo ligante alquilo (C1–3); 30
     2–oxo–2,3–dihidropiridin–4–il–alquilo (C1–2);
     fenil–alquil (C1–3)–, o heteroaril–alquil (C1–3)– de 5 o 6 miembros, en los que el fenilo o heteroarilo de 5 o 6 miembros está independientemente sin sustituir, mono-, o di-sustituido, en los que los sustituyentes se seleccionan independientemente entre alquilo (C1–4), alcoxi (C1–4), halógeno, fluoroalquilo (C1–3), fluoroalcoxi (C1–3), y ciano; 35
    o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo.
  2. 2. Un compuesto de acuerdo con la reivindicación 1; en el que
     X representa NR5 y:
     Y representa CH2; y R2a, R2b R3a y R3b representan hidrógeno; o
     Y representa CHRY en la que RY representa alquilo (C1–3); y R2a, R2b R3a y R3b representan hidrógeno; o 40
     Y representa CH2; R2a y R2b ambos representan alquilo (C1–3); y R3a y R3b ambos representan hidrógeno; o
     Y representa CH2; R2a y R2b ambos representan hidrógeno; uno de R3a y R3b representa alquilo (C1–3), y el restante de R3a y R3b representa hidrógeno;
     o Y representa NR5 y:
     X representa CH2; y R2a, R2b R3a y R3b representan hidrógeno; o 45
     X representa CHRX en la que RX representa alquilo (C1–3); y R2a, R2b R3a y R3b representan hidrógeno; o
     X representa CH2; R3a y R3b ambos representan alquilo (C1–3); y R2a y R2b ambos representan hidrógeno; o
     X representa CH2; R3a y R3b ambos representan hidrógeno; uno de R2a y R2b representa alquilo (C1–3), y el resto de R2a y R2b representa hidrógeno;
    o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo. 50
  3. 3. Un compuesto de acuerdo con las reivindicaciones 1 o 2; en el que R5 representa
     alquilo (C1–6);
     alquilo (C1–4) mono-sustituido con alcoxi (C1–3);
     –CO–R10 en la que R10 representa alquilo (C1–5); alcoxi (C1–5); fenilo; fenil–oxi–; fenil–alquilo (C1–3)–; fenil–alquil (C1–3)–oxi–; cicloalquil (C3–6)–alquilo (C1–3); alquenoxi (C3–4); alquinoxi (C3–4); fluoroalquilo (C1–3); fluoroalcoxi (C1–55
    3); alcoxi (C1–3)–alcoxi (C2–3); alcoxi (C1–3)–alquilo (C1–3); cicloalquilo (C3–6) que contiene opcionalmente un átomo de oxígeno en el anillo, en el que dicho cicloalquilo está opcionalmente mono- o di-sustituido en el que los sustituyentes independientemente son flúor o fluoroalquilo (C1); o –NR10aR10b en la que R10a y R10b representan independientemente hidrógeno, alquilo (C1–4) o cicloalquilo (C3–6), o R10a y R10b junto con el nitrógeno al que están unidos para formar un anillo saturado de 5 a 7 miembros; 5
     –SO2–R11 en la que R11 representa alquilo (C1–5) o fenilo;
     fluoroalquilo (C2–4);
     cicloalquilo (C3–6) que contiene opcionalmente un átomo de oxígeno en el anillo;
     cicloalquil (C3–6)–alquilo (C1–3), en el que el grupo cicloalquilo (C3–6) contiene opcionalmente un átomo de oxígeno en el anillo; en el que dicho cicloalquilo está opcionalmente sustituido con un sustituyente metilo; 10
     fenil–alquil (C1–3)–, en el que el fenilo está sin sustituir; o
     heteroarilo de 5 o 6 miembros en el que el heteroarilo de 5 o 6 miembros está sin sustituir, o mono-, o di-sustituido, en el que los sustituyentes se seleccionan independientemente entre alquilo (C1–4), alcoxi (C1–4), halógeno, fluoroalquilo (C1–3), fluoroalcoxi (C1–3), y ciano;
    o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo. 15
  4. 4. Un compuesto de acuerdo con las reivindicaciones 1 o 2; en el que R5 representa
     alquilo (C1–6);
     alquilo (C1–4) mono-sustituido con alcoxi (C1–3);
     –CO–R10 en la que R10 representa alquilo (C1–5); alcoxi (C1–3)–alquilo (C1–3); o cicloalquilo (C3–6) que contiene opcionalmente un átomo de oxígeno en el anillo, en el que dicho cicloalquilo está sin sustituir, o mono- o di- 20 sustituido con flúor;
     fluoroalquilo (C2–4);
     cicloalquilo (C3–6) que contiene opcionalmente un átomo de oxígeno en el anillo; o
     cicloalquil (C3–6)–alquilo (C1–3);
    o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo. 25
  5. 5. Un compuesto de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 4; en el que (R1)n representa un sustituyente opcional independientemente seleccionado entre alquilo (C1–4), alcoxi (C1–4), halógeno, fluoroalquilo (C1–3), fluoroalcoxi (C1–3), y ciano;
    o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo.
  6. 6. Un compuesto de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 5; en el que L1 representa un grupo 30 ligante de dos miembros seleccionado entre –NH–CH2–*, –O–CH2–*, –CH2CH2–, y –CH=CH–; en las que los asteriscos indican el enlace con el que el grupo L1 está unido al grupo carbonilo;
    o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo.
  7. 7. Un compuesto de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 6; en el que L2 representa –CH2–;
    o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo. 35
  8. 8. Un compuesto de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 7; en el que Ar1 representa
     fenilo el cual está sin sustituir, mono- o di-sustituido, en el que los sustituyentes se seleccionan independientemente entre alquilo (C1–4); alcoxi (C1–4); fluoroalquilo (C1–3); fluoroalcoxi (C1–3); halógeno; y ciano; o
     heteroarilo de 6 miembros; que está sin sustituir, mono- o di-sustituido, en el que los sustituyentes se seleccionan independientemente entre alquilo (C1–4); alcoxi (C1–4); fluoroalquilo (C1–3); fluoroalcoxi (C1–3); halógeno; y ciano; 40
    o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo.
  9. 9. Un compuesto de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 8; en el que R4 representa
     alquilo (C2–5) que está mono-sustituido con hidroxi; o di-sustituido en el que los sustituyentes son independientemente metoxi o hidroxi;
     –alquilen (C2–4)–NR6R7, en el que R6 representa hidrógeno o alquilo (C1–4); y R7 representa alquilo (C1–4); 45 fluoroalquilo (C2–3); cicloalquilo (C3–6); o cicloalquil (C3–6)–alquilo (C1–3);
     cicloalquil (C3–6)–alquilo (C1–3), en el que el grupo cicloalquilo está opcionalmente mono-sustituido con hidroxi;
     heterociclilo (C4–7) o heterociclil (C4–7)–alquilo (C1–3), en los que en los grupos anteriores el heterociclilo (C4–7) contiene independientemente uno o dos heteroátomos en el anillo seleccionados independientemente entre nitrógeno y oxígeno; en los que en los grupos anteriores dicho heterociclilo (C4–7) está independientemente sin 50 sustituir, o mono-, o di-sustituido en el que los sustituyentes se seleccionan independientemente entre:
     un sustituyente oxo unido a un átomo de carbono en el anillo en posición alfa a un nitrógeno del anillo; y/o
     alquilo (C1–4) unido a un átomo de nitrógeno del anillo que tiene una valencia libre; o
     dos sustituyentes flúor unidos a un átomo de carbono en el anillo;
    o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo.
  10. 10. Un compuesto de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 8; en el que R4 representa
     2–metoxi–etilo, 2–hidroxi–etilo, 2–hidroxi–propilo, 2–hidroxi–2–metil–propilo, 3–hidroxi–3–metil–butilo, o 2–metoxi–etilo;
     2–hidroxi–3–metoxi–propilo; 5
     –alquilen (C2–4)–NR6R7 seleccionado entre 2–amino–etilo, 2–metilamino–etilo, 2–dimetilamino–etilo, 2–dietilamino–etilo, 3–(dimetilamino)–propilo, 2–(butil–metilamino)–etilo, 2–etilamino–etilo, 2–(etil–metilamino)–etilo, 2–(isopropil–metilamino)–etilo, 2–(diisopropilamino)–etilo, 2–[(2–fluoroetil)–metilamino]–etilo, 2–[(2,2,2–trifluoroetil)–amino]–etilo, 2–[metil–(2,2,2–trifluoroetil)–amino]–etilo, 2–[(2–fluoro–1–metiletil)–metilamino]–etilo, 2–[(ciclopropil)–metilamino]–etilo, 2–[(ciclopropilmetil)–metilamino]–etilo, 2–[(ciclobutil)–metilamino]–etilo, y 2–10 [(ciclopentil)–metilamino]–etilo;
     (1–hidroxi–ciclopentil)–metilo;
     heterociclilo (C4–7) seleccionado entre pirrolidin–3–ilo, 1–metil–pirrolidin–3–ilo, piperidin–3–ilo, 1–metil–piperidin–3–ilo, piperidin–4–ilo, 1–metil–piperidin–4–ilo, y tetrahidro–piran–4–ilo;
     heterociclil (C4–7)–alquilo (C1–3) seleccionado entre 2–(pirrolidin–1–il)–etilo, 2–(1–metil–pirrolidin–2–il)–etilo, 2–15 (morfolin–4–il)–etilo, pirrolidin–3–il–metilo, 3–(pirrolidin–1–il)–propilo, [1,4]dioxan–2–il–metilo, 2–(piperazin–1–il)–etilo, 2–(piperidin–1–il)–etilo, 2–(azepan–1–il)–etilo, 2–(3,3–difluoroazetidin–1–il)–etilo, 2–(3,3–difluoropirrolidin–1–il)–etilo, 2–(3,3–difluoropiperdin–1–il)–etilo, y 2–(4,4–difluoropiperdin–1–il)–etilo;
    o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo.
  11. 11. Un compuesto de acuerdo con la reivindicación 1 seleccionado entre el grupo que consiste en: 20
    N–Bencil–2–(2–ciclopropilmetil–1,2,3,4–tetrahidro–isoquinolin–5–il)–N–(2–pirrolidin–1–il–etil)–acetamida;
    N–Bencil–2–(2–ciclopropilmetil–1,2,3,4–tetrahidro–isoquinolin–5–il)–N–[2–(1–metil–pirrolidin–2–il)–etil]–acetamida;
    2–(2–Ciclopropilmetil–1,2,3,4–tetrahidro–isoquinolin–5–il)–N–(2–pirrolidin–1–il–etil)–N–(2–trifluorometil–bencil)–acetamida; 25
    N–Bencil–N–(3–dimetilamino–propil)–2–(2–propionil–1,2,3,4–tetrahidro–isoquinolin–5–ilamino)–acetamida;
    N–(2–Dimetilamino–etil)–N–(2–metil–bencil)–2–(2–propionil–1,2,3,4–tetrahidro–isoquinolin–5–ilamino)–acetamida;
    N–(2–Cloro–bencil)–N–(2–dimetilamino–etil)–2–(2–propionil–1,2,3,4–tetrahidro–isoquinolin–5–ilamino)–acetamida; 30
    N–(2–Dimetilamino–etil)–N–(3–fluoro–bencil)–2–(2–propionil–1,2,3,4–tetrahidro–isoquinolin–5–ilamino)–acetamida;
    N–(2–Dimetilamino–etil)–N–(2–fluoro–bencil)–2–(2–propionil–1,2,3,4–tetrahidro–isoquinolin–5–ilamino)–acetamida;
    N–Bencil–2–(2–propionil–1,2,3,4–tetrahidro–isoquinolin–5–ilamino)–N–(2–pirrolidin–1–il–etil)–acetamida; 35
    N–Bencil–N–(2–dietilamino–etil)–2–(2–propionil–1,2,3,4–tetrahidro–isoquinolin–5–ilamino)–acetamida;
    N–Bencil–N–[2–(butil–metil–amino)–etil]–2–(2–propionil–1,2,3,4–tetrahidro–isoquinolin–5–ilamino)–acetamida;
    N–Bencil–N–[2–(1–metil–pirrolidin–2–il)–etil]–2–(2–propionil–1,2,3,4–tetrahidro–isoquinolin–5–ilamino)–acetamida;
    N–(2–Dimetilamino–etil)–2–(2–propionil–1,2,3,4–tetrahidro–isoquinolin–5–ilamino)–N–(3–trifluorometil–bencil)–40 acetamida;
    N–(2–Dimetilamino–etil)–2–(2–propionil–1,2,3,4–tetrahidro–isoquinolin–5–ilamino)–N–(2–trifluormetil–bencil)–acetamida;
    2–(2–Ciclopropilmetil–1,2,3,4–tetrahidro–isoquinolin–5–ilamino)–N–(2–dimetilamino–etil)–N–fenetil–acetamida;
    N–Bencil–2–(2–ciclopropilmetil–1,2,3,4–tetrahidro–isoquinolin–5–ilamino)–N–(3–dimetilamino–propil)–acetamida; 45
    2–(2–Ciclopropilmetil–1,2,3,4–tetrahidro–isoquinolin–5–ilamino)–N–(2–dimetilamino–etil)–N–(2–fluor–bencil)–acetamida;
    N–(3–Cloro–piridin–2–ilmetil)–2–(2–ciclopropilmetil–1,2,3,4–tetrahidro–isoquinolin–5–ilamino)–N–(2–dimetilamino–etil)–acetamida;
    2–(2–Ciclopropilmetil–1,2,3,4–tetrahidro–isoquinolin–5–ilamino)–N–(2–dimetilamino–etil)–N–(2–o–tolil–etil)–50 acetamida;
    N–Bencil–2–(2–ciclopropilmetil–1,2,3,4–tetrahidro–isoquinolin–5–ilamino)–N–(2–pirrolidin–1–il–etil)–acetamida;
    N–Bencil–2–(2–ciclopropilmetil–1,2,3,4–tetrahidro–isoquinolin–5–ilamino)–N–[2–(1–metil–pirrolidin–2–il)–etil]–acetamida;
    N–(2–Cloro–bencil)–2–(2–ciclopropilmetil–1,2,3,4–tetrahidro–isoquinolin–5–ilamino)–N–(2–pirrolidin–1–il–etil)–55 acetamida;
    2–(2–Ciclopropilmetil–1,2,3,4–tetrahidro–isoquinolin–5–ilamino)–N–(2–fluor–bencil)–N–(2–pirrolidin–1–il–etil)–acetamida;
    2–(2–Ciclopropilmetil–1,2,3,4–tetrahidro–isoquinolin–5–ilamino)–N–(2–dimetilamino–etil)–N–((E)–2–metil–3–fenil–alil)–acetamida; 60
    2–(2–Ciclopropilmetil–1,2,3,4–tetrahidro–isoquinolin–5–ilamino)–N–(2–dimetilamino–etil)–N–(6–trifluorometil–
    piridin–2–ilmetil)–acetamida;
    2–(2–Ciclopropilmetil–1,2,3,4–tetrahidro–isoquinolin–5–ilamino)–N–(2–dimetilamino–etil)–N–(3–trifluorometil–piridin–2–ilmetil)–acetamida;
    2–(2–Ciclopropilmetil–1,2,3,4–tetrahidro–isoquinolin–5–ilamino)–N–[2–(1–metil–pirrolidin–2–il)–etil]–N–fenetil–acetamida; 5
    N–(2–Cloro–4–fluor–bencil)–2–(2–ciclopropilmetil–1,2,3,4–tetrahidro–isoquinolin–5–ilamino)–N–(2–pirrolidin–1–il–etil)–acetamida;
    2–(2–Ciclopropilmetil–1,2,3,4–tetrahidro–isoquinolin–5–ilamino)–N–(2,4–difluor–bencil)–N–(2–pirrolidin–1–il–etil)–acetamida;
    2–(2–Ciclopropilmetil–1,2,3,4–tetrahidro–isoquinolin–5–ilamino)–N–[2–(1–metil–pirrolidin–2–il)–etil]–N–(3–fenil–10 propil)–acetamida;
    2–(2–Ciclopropilmetil–1,2,3,4–tetrahidro–isoquinolin–5–ilamino)–N–[2–(1–metil–pirrolidin–2–il)–etil]–N–((E)–3–fenil–alil)–acetamida;
    2–(2–Ciclopropilmetil–1,2,3,4–tetrahidro–isoquinolin–5–ilamino)–N–(2–dimetilamino–etil)–N–(4–fluor–2–trifluorometil–bencil)–acetamida; 15
    2–(2–Ciclopropilmetil–1,2,3,4–tetrahidro–isoquinolin–5–ilamino)–N–(2–dimetilamino–etil)–N–[2–(3–trifluorometil–fenil)–etil]–acetamida;
    2–(2–Ciclopropilmetil–1,2,3,4–tetrahidro–isoquinolin–5–ilamino)–N–(2–dimetilamino–etil)–N–[2–(2–trifluoroimetil–fenil)–etil]–acetamida;
    2–(2–Ciclopropilmetil–1,2,3,4–tetrahidro–isoquinolin–5–ilamino)–N–(2–dimetilamino–etil)–N–[1–(2–trifluorometil–20 fenil)–etil]–acetamida;
    2–(2–Ciclopropilmetil–1,2,3,4–tetrahidro–isoquinolin–5–ilamino)–N–(2–dietilamino–etil)–N–(2–trifluorometil–bencil)–acetamida;
    2–(2–Ciclopropilmetil–1,2,3,4–tetrahidro–isoquinolin–5–ilamino)–N–((E)–2–metil–3–fenil–alil)–N–[2–(1–metil–pirrolidin–2–il)–etil]–acetamida; 25
    2–(2–Ciclopropilmetil–1,2,3,4–tetrahidro–isoquinolin–5–ilamino)–N–(2–pirrolidin–1–il–etil)–N–(2–trifluorometil–bencil)–acetamida;
    2–(2–Ciclopropilmetil–1,2,3,4–tetrahidro–isoquinolin–5–ilamino)–N–[2–(2–oxo–pirrolidin–1–il)–etil]–N–(2–trifluorometil–bencil)–acetamida;
    2–(2–Ciclopropilmetil–1,2,3,4–tetrahidro–isoquinolin–5–ilamino)–N–(2–morfolin–4–il–etil)–N–(2–trifluorometil–30 bencil)–acetamida;
    N–(2–Ciano–etil)–2–(2–ciclopropilmetil–1,2,3,4–tetrahidro–isoquinolin–5–ilamino)–N–(2–trifluorometil–bencil)–acetamida;
    2–(2–Ciclopropilmetil–1,2,3,4–tetrahidro–isoquinolin–5–ilamino)–N–(tetrahidro–piran–4–il)–N–(2–trifluorometil–bencil)–acetamida; 35
    2–(2–Ciclopropilmetil–1,2,3,4–tetrahidro–isoquinolin–5–ilamino)–N–(2–dimetilamino–etil)–N–(2–trifluorometil–bencil)–acetamida;
    2–(2–Ciclopropilmetil–1,2,3,4–tetrahidro–isoquinolin–5–ilamino)–N–(4–metil–tiazol–2–ilmetil)–N–(2–trifluorometil–bencil)–acetamida;
    2–(2–Ciclopropilmetil–1,2,3,4–tetrahidro–isoquinolin–5–ilamino)–N–[1–(1–etil–1H–pirazol–3–il)–etil]–N–(2–40 trifluorometil–bencil)–acetamida;
    N–(2–Dimetilamino–etil)–2–[2–(2,2,2–trifluoro–etil)–1,2,3,4–tetrahidro–isoquinolin–5–ilamino]–N–(2–trifluorometil–bencil)–acetamida;
    2–[(2–Ciclopropilmetil–1,2,3,4–tetrahidro–isoquinolin–5–il)–metil–amino]–N–(2–dimetilamino–etil)–N–(2–trifluorometil–bencil)–acetamida; 45
    2–(6–Cloro–2–ciclopropilmetil–1,2,3,4–tetrahidro–isoquinolin–5–ilamino)–N–(2–dimetilamino–etil)–N–(2–trifluorometil–bencil)–acetamida;
    2–(2–Ciclopropilmetil–6–metoxi–1,2,3,4–tetrahidro–isoquinolin–5–ilamino)–N–(2–dimetilamino–etil)–N–(2–trifluorometil–bencil)–acetamida;
    Éster terc-butílico del ácido 5–({[(2–Dimetilamino–etil)–(2–trifluorometil–bencil)–carbamoil]–metil}–amino)–4,4–50 dimetil–3,4–dihidro–1H–isoquinolin–2–carboxílico;
    2–(2–Ciclopropilmetil–4,4–dimetil–1,2,3,4–tetrahidro–isoquinolin–5–ilamino)–N–(2–dimetilamino–etil)–N–(2–trifluorometil–bencil)–acetamida;
    2–(2–Ciclopropilmetil–1,2,3,4–tetrahidro–isoquinolin–5–ilamino)–N–(1–metil–piperidin–4–il)–N–(2–trifluorometil–bencil)–acetamida; 55
    N–Bencil–N–(2–dimetilamino–etil)–2–(2–etil–1,2,3,4–tetrahidro–isoquinolin–5–ilamino)–acetamida;
    N–Bencil–2–(2–ciclopropilmetil–1,2,3,4–tetrahidro–isoquinolin–5–ilamino)–N–(2–dimetilamino–etil)–acetamida;
    N–Bencil–N–(2–dimetilamino–etil)–2–(2–propionil–1,2,3,4–tetrahidro–isoquinolin–5–ilamino)–acetamida;
    N–Bencil–N–(2–dimetilamino–etil)–2–(2–isobutil–1,2,3,4–tetrahidro–isoquinolin–5–ilamino)–acetamida;
    Éster metílico del ácido 5–({[Bencil–(2–dimetilamino–etil)–carbamoil]–metil}–amino)–3,4–dihidro–1H–isoquinolin–60 2–carboxílico;
    N–Bencil–2–(2–butiril–1,2,3,4–tetrahidro–isoquinolin–5–ilamino)–N–(2–dimetilamino–etil)–acetamida;
    N–(2–Cloro–bencil)–N–(2–dimetilamino–etil)–2–(2–etil–1,2,3,4–tetrahidro–isoquinolin–5–ilamino)–acetamida;
    N–(2–Cloro–bencil)–2–(2–ciclopropilmetil–1,2,3,4–tetrahidro–isoquinolin–5–ilamino)–N–(2–dimetilamino–etil)–acetamida; 65
    N–(2–Dimetilamino–etil)–2–(2–etil–1,2,3,4–tetrahidro–isoquinolin–5–ilamino)–N–(2–trifluorometil–bencil)–
    acetamida;
    2–(2–Ciclopropilmetil–1,2,3,4–tetrahidro–isoquinolin–5–ilamino)–N–(1–metil–piperidin–3–il)–N–(2–trifluorometil–bencil)–acetamida;
    2–(2–Etil–1,2,3,4–tetrahidro–isoquinolin–5–ilamino)–N–(1–metil–piperidin–4–il)–N–(2–trifluorometil–bencil)–acetamida; 5
    (E)–N–Bencil–N–(2–dimetilamino–etil)–3–(2–metil–1,2,3,4–tetrahidro–isoquinolin–5–il)–acrilamida;
    (E)–N–Bencil–3–(2–ciclopropilmetil–1,2,3,4–tetrahidro–isoquinolin–5–il)–N–(2–dimetilamino–etil)–acrilamida;
    Éster etílico del ácido {Bencil–[(E)–3–(2–ciclopropilmetil–1,2,3,4–tetrahidro–isoquinolin–5–il)–acriloil]–amino}–acético;
    (E)–N–(2–Cloro–bencil)–N–(2–dimetilamino–etil)–3–(2–etil–1,2,3,4–tetrahidro–isoquinolin–5–il)–acrilamida; 10
    (E)–N–(2–Cloro–bencil)–3–(2–ciclopropilmetil–1,2,3,4–tetrahidro–isoquinolin–5–il)–N–(2–dimetilamino–etil)–acrilamida;
    (E)–N–Bencil–3–(2–ciclopropilmetil–1,2,3,4–tetrahidro–isoquinolin–5–il)–N–(1,1–dioxo–tetrahidro–1l6–tiofen–3–il)–acrilamida;
    (E)–N–(2–Dimetilamino–etil)–3–(2–etil–1,2,3,4–tetrahidro–isoquinolin–5–il)–N–(2–trifluorometil–bencil)–15 acrilamida;
    (E)–3–(2–Ciclopropilmetil–1,2,3,4–tetrahidro–isoquinolin–5–il)–N–(2–dimetilamino–etil)–N–(2–trifluorometil–bencil)–acrilamida;
    (E)–3–(2–Etil–1,2,3,4–tetrahidro–isoquinolin–5–il)–N–(1–metil–piperidin–4–il)–N–(2–trifluorometil–bencil)–acrilamida; 20
    (E)–3–(2–Ciclopropilmetil–1,2,3,4–tetrahidro–isoquinolin–5–il)–N–(1–metil–piperidin–4–il)–N–(2–trifluorometil–bencil)–acrilamida;
    (E)–3–(2–Ciclopropilmetil–1,2,3,4–tetrahidro–isoquinolin–5–il)–N–(2–dimetilamino–etil)–2–metil–N–(2–trifluorometil–bencil)–acrilamida;
    N–(2–Cloro–bencil)–N–(2–dimetilamino–etil)–3–(2–etil–1,2,3,4–tetrahidro–isoquinolin–5–il)–propionamida; 25
    N–(2–Cloro–bencil)–3–(2–ciclopropilmetil–1,2,3,4–tetrahidro–isoquinolin–5–il)–N–(2–dimetilamino–etil)–propionamida;
    N–(2–Dimetilamino–etil)–3–(2–etil–1,2,3,4–tetrahidro–isoquinolin–5–il)–N–(2–trifluorometil–bencil)–propionamida;
    3–(2–Ciclopropilmetil–1,2,3,4–tetrahidro–isoquinolin–5–il)–N–(2–dimetilamino–etil)–N–(2–trifluorometil–bencil)–propionamida; 30
    3–(2–Ciclopropilmetil–1,2,3,4–tetrahidro–isoquinolin–5–il)–N–(1–metil–piperidin–4–il)–N–(2–trifluorometil–bencil)–propionamida;
    N–Bencil–3–(2–ciclopropilmetil–1,2,3,4–tetrahidro–isoquinolin–5–il)–N–(2–dimetilamino–etil)–propionamida;
    N–Bencil–N–(2–dimetilamino–etil)–3–(2–propionil–1,2,3,4–tetrahidro–isoquinolin–5–il)–propionamida;
    N–Bencil–2–(2–ciclopropilmetil–1,2,3,4–tetrahidro–isoquinolin–5–iloxi)–N–(3–metil–butil)–acetamida; 35
    N–Bencil–2–(2–ciclopropilmetil–1,2,3,4–tetrahidro–isoquinolin–5–iloxi)–N–(2–dimetilamino–etil)–acetamida;
    Éster metílico del ácido 5–{[Bencil–(2–dimetilamino–etil)–carbamoil]–metoxi}–3,4–dihidro–1H–isoquinolin–2–carboxílico;
    N–Bencil–N–(2–dimetilamino–etil)–2–(2–isobutil–1,2,3,4–tetrahidro–isoquinolin–5–iloxi)–acetamida;
    N–Bencil–N–(2–dimetilamino–etil)–2–(2–propionil–1,2,3,4–tetrahidro–isoquinolin–5–iloxi)–acetamida; 40
    N–(2–Cloro–bencil)–N–(2–dimetilamino–etil)–2–(2–etil–1,2,3,4–tetrahidro–isoquinolin–5–iloxi)–acetamida;
    N–(2–Cloro–bencil)–2–(2–ciclopropilmetil–1,2,3,4–tetrahidro–isoquinolin–5–iloxi)–N–(2–dimetilamino–etil)–acetamida;
    N–(2–Dimetilamino–etil)–2–(2–etil–1,2,3,4–tetrahidro–isoquinolin–5–iloxi)–N–(2–trifluorometil–bencil)–acetamida;
    2–(2–Ciclopropilmetil–1,2,3,4–tetrahidro–isoquinolin–5–iloxi)–N–(2–dimetilamino–etil)–N–(2–trifluorometil–45 bencil)–acetamida;
    N–(2–Dimetilamino–etil)–N–(2–fluoro–bencil)–2–(2–metil–1,2,3,4–tetrahidro–isoquinolin–5–ilamino)–acetamida;
    N–(2–Metilamino–etil)–2–(2–propionil–1,2,3,4–tetrahidro–isoquinolin–5–ilamino)–N–(2–trifluorometil–bencil)–acetamida;
    N–Bencil–2–(2–ciclopropilmetil–1,2,3,4–tetrahidro–isoquinolin–5–ilamino)–N–pirrolidin–3–il–acetamida; 50
    2–(2–Ciclopropilmetil–1,2,3,4–tetrahidro–isoquinolin–5–ilamino)–N–(2–metilamino–etil)–N–(2–trifluorometil–bencil)–acetamida;
    N–Bencil–2–(2–ciclopropilmetil–1,2,3,4–tetrahidro–isoquinolin–5–ilamino)–N–(1–metil–pirrolidin–3–il)–acetamida;
    N–Bencil–2–(2–ciclopropilmetil–1,2,3,4–tetrahidro–isoquinolin–8–ilamino)–N–(2–dimetilamino–etil)–acetamida;
    N–Bencil–N–(2–dimetilamino–etil)–2–(2–isobutil–1,2,3,4–tetrahidro–isoquinolin–8–ilamino)–acetamida; 55
    Éster isopropílico del ácido 8–({[Bencil–(2–dimetilamino–etil)–carbamoil]–metil}–amino)–3,4–dihidro–1H–isoquinolin–2–carboxílico;
    N–Bencil–2–(2–bencil–1,2,3,4–tetrahidro–isoquinolin–8–ilamino)–N–(2–dimetilamino–etil)–acetamida;
    N–Bencil–2–(2–ciclohexilmetil–1,2,3,4–tetrahidro–isoquinolin–8–ilamino)–N–(2–dimetilamino–etil)–acetamida;
    2–(2–Benzoil–1,2,3,4–tetrahidro–isoquinolin–8–ilamino)–N–bencil–N–(2–dimetilamino–etil)–acetamida; 60
    N–Bencil–N–(2–dimetilamino–etil)–2–(2–metil–1,2,3,4–tetrahidro–isoquinolin–8–iloxi)–acetamida;
    N–Bencil–N–(2–dimetilamino–etil)–2–(2–etil–1,2,3,4–tetrahidro–isoquinolin–8–iloxi)–acetamida;
    N–Bencil–2–(2–ciclopropilmetil–1,2,3,4–tetrahidro–isoquinolin–8–iloxi)–N–(2–dimetilamino–etil)–acetamida;
    Éster metílico del ácido 8–{[Bencil–(2–dimetilamino–etil)–carbamoil]–metoxi}–3,4–dihidro–1H–isoquinolin–2–carboxílico; 65
    N–Bencil–N–(2–dimetilamino–etil)–2–(2–isobutil–1,2,3,4–tetrahidro–isoquinolin–8–iloxi)–acetamida;
    N–Bencil–N–(2–dimetilamino–etil)–2–(2–propionil–1,2,3,4–tetrahidro–isoquinolin–8–iloxi)–acetamida;
    2–(2–Benzoil–1,2,3,4–tetrahidro–isoquinolin–8–iloxi)–N–bencil–N–(2–dimetilamino–etil)–acetamida;
    2–((2–Ciclopentil–1,2,3,4–tetrahidroisoquinolin–5–il)amino)–N–(2–(dimetilamino)etil)–N–(2–(trifluorometil)bencil)acetamida;
    2–((2–(Ciclopropilmetil)–1–metil–1,2,3,4–tetrahidroisoquinolin–5–il)amino)–N–(2–(dimetilamino)etil)–N–(2–5 (trifluorometil)bencil)acetamida; y
    2–((2–(Ciclopropilmetil)–3–metil–1,2,3,4–tetrahidroisoquinolin–5–il)amino)–N–(2–(dimetilamino)etil)–N–(2–(trifluorometil)bencil)acetamida;
    o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo.
  12. 12. Un compuesto de acuerdo con la reivindicación 1 seleccionado entre el grupo que consiste en: 10
    2–(2–Ciclopropilmetil–1,2,3,4–tetrahidro–isoquinolin–5–ilamino)–N–[2–(1–metil–pirrolidin–2–il)–etil]–N–(2–trifluorometil–bencil)–acetamida;
    2–(2–Ciclopropilmetil–1,2,3,4–tetrahidro–isoquinolin–5–ilamino)–N–(3–pirrolidin–1–il–propil)–N–(2–trifluorometil–bencil)–acetamida;
    Éster terc-butílico del ácido 4–{2–[[2–(2–Ciclopropilmetil–1,2,3,4–tetrahidro–isoquinolin–5–ilamino)–acetil]–(2–15 trifluorometil–bencil)–amino]–etil}–piperazin–1–carboxílico;
    2–(2–Ciclopropilmetil–1,2,3,4–tetrahidro–isoquinolin–5–ilamino)–N–(2–piperidin–1–il–etil)–N–(2–trifluorometil–bencil)–acetamida;
    N–(2–Azepan–1–il–etil)–2–(2–ciclopropilmetil–1,2,3,4–tetrahidro–isoquinolin–5–ilamino)–N–(2–trifluorometil–bencil)–acetamida; 20
    2–(2–Ciclopropilmetil–1,2,3,4–tetrahidro–isoquinolin–5–ilamino)–N–(2–diisopropilamino–etil)–N–(2–trifluorometil–bencil)–acetamida;
    N–[2–(Ciclopropil–metil–amino)–etil]–2–(2–ciclopropilmetil–1,2,3,4–tetrahidro–isoquinolin–5–ilamino)–N–(2–trifluorometil–bencil)–acetamida;
    2–(2–Ciclopropilmetil–1,2,3,4–tetrahidro–isoquinolin–5–ilamino)–N–(2–dimetilamino–etil)–N–(3–trifluorometoxi–25 bencil)–acetamida;
    2–(2–Ciclopropilmetil–1,2,3,4–tetrahidro–isoquinolin–5–ilamino)–N–(4–hidroxi–ciclohexil)–N–(2–trifluorometil–bencil)–acetamida;
    2–(2–Ciclopropilmetil–1,2,3,4–tetrahidro–isoquinolin–5–ilamino)–N–(2–hidroxi–3–metoxi–propil)–N–(2–trifluorometil–bencil)–acetamida; 30
    2–(2–Ciclopropilmetil–1,2,3,4–tetrahidro–isoquinolin–5–ilamino)–N–(2–metoxi–etil)–N–(2–trifluorometil–bencil)–acetamida;
    2–(2–Ciclopropilmetil–1,2,3,4–tetrahidro–isoquinolin–5–ilamino)–N–[1,4]dioxan–2–ilmetil–N–(2–trifluorometil–bencil)–acetamida;
    2–(2–Ciclopropilmetil–1,2,3,4–tetrahidro–isoquinolin–5–ilamino)–N–(2–dimetilamino–etil)–N–(2–trifluorometoxi–35 bencil)–acetamida;
    2–(2–Ciclopropilmetil–1,2,3,4–tetrahidro–isoquinolin–5–ilamino)–N–(2–metansulfonil–etil)–N–(2–trifluorometil–bencil)–acetamida;
    2–(2–Ciclopropilmetil–1,2,3,4–tetrahidro–isoquinolin–5–ilamino)–N–[2–(etil–metil–amino)–etil]–N–(2–trifluorometil–bencil)–acetamida; 40
    N–(2–Bromo–bencil)–2–(2–ciclopropilmetil–1,2,3,4–tetrahidro–isoquinolin–5–ilamino)–N–(2–dimetilamino–etil)–acetamida;
    N–(3–Bromo–piridin–2–ilmetil)–2–(2–ciclopropilmetil–1,2,3,4–tetrahidro–isoquinolin–5–ilamino)–N–(2–dimetilamino–etil)–acetamida;
    N–(3–Bromo–bencil)–2–(2–ciclopropilmetil–1,2,3,4–tetrahidro–isoquinolin–5–ilamino)–N–(2–dimetilamino–etil)–45 acetamida;
    N–(4–Bromo–bencil)–2–(2–ciclopropilmetil–1,2,3,4–tetrahidro–isoquinolin–5–ilamino)–N–(2–dimetilamino–etil)–acetamida;
    N–(3–Bromo–piridin–4–ilmetil)–2–(2–ciclopropilmetil–1,2,3,4–tetrahidro–isoquinolin–5–ilamino)–N–(2–dimetilamino–etil)–acetamida; 50
    2–(2–Ciclopropilmetil–1,2,3,4–tetrahidro–isoquinolin–5–ilamino)–N–(2–hidroxi–propil)–N–(2–trifluorometil–bencil)–acetamida;
    2–(2–Ciclopropilmetil–1,2,3,4–tetrahidro–isoquinolin–5–ilamino)–N–(2–hidroxi–2–metil–propil)–N–(2–trifluorometil–bencil)–acetamida;
    2–(2–Ciclopropilmetil–1,2,3,4–tetrahidro–isoquinolin–5–ilamino)–N–(3,3,3–trifluor–2–hidroxi–propil)–N–(2–55 trifluorometil–bencil)–acetamida;
    2–(2–Ciclopropilmetil–1,2,3,4–tetrahidro–isoquinolin–5–ilamino)–N–(1–hidroxi–ciclopentilmetil)–N–(2–trifluorometil–bencil)–acetamida;
    2–(2–Ciclopropilmetil–1,2,3,4–tetrahidro–isoquinolin–5–ilamino)–N–{2–[(2–fluoro–etil)–metil–amino]–etil}–N–(2–trifluorometil–bencil)–acetamida; 60
    N–[2–(Alil–metil–amino)–etil]–2–(2–ciclopropilmetil–1,2,3,4–tetrahidro–isoquinolin–5–ilamino)–N–(2–trifluorometil–bencil)–acetamida;
    2–(2–Ciclopropilmetil–1,2,3,4–tetrahidro–isoquinolin–5–ilamino)–N–[2–(metil–prop–2–inil–amino)–etil]–N–(2–
    trifluorometil–bencil)–acetamida;
    2–(2–Ciclopropilmetil–1,2,3,4–tetrahidro–isoquinolin–5–ilamino)–N–tiazol–5–ilmetil–N–(2–trifluorometil–bencil)–acetamida;
    N–(2–Cloro–bencil)–2–(2–ciclopropilmetil–1,2,3,4–tetrahidro–isoquinolin–5–ilamino)–N–[2–(4,4–difluor–piperidin–1–il)–etil]–acetamida; 5
    N–(3–Cloro–piridin–2–ilmetil)–2–(2–ciclopropilmetil–1,2,3,4–tetrahidro–isoquinolin–5–ilamino)–N–[2–(4,4–difluoro–piperidin–1–il)–etil]–acetamida;
    2–(2–Ciclopropilmetil–1,2,3,4–tetrahidro–isoquinolin–5–ilamino)–N–isoxazol–5–ilmetil–N–(2–trifluorometil–bencil)–acetamida;
    N–(3–Cloro–piridin–2–ilmetil)–2–(2–ciclopropilmetil–1,2,3,4–tetrahidro–isoquinolin–5–ilamino)–N–(2–hidroxi–2–10 metil–propil)–acetamida;
    Éster terc-butílico del ácido 3–{[[2–(2–Ciclopropilmetil–1,2,3,4–tetrahidro–isoquinolin–5–ilamino)–acetil]–(2–trifluorometil–bencil)–amino]–metil}–pirrolidin–1–carboxílico;
    2–(2–Ciclopropilmetil–1,2,3,4–tetrahidro–isoquinolin–5–ilamino)–N–(2–dimetilamino–etil)–N–(3–metil–piridin–2–ilmetil)–acetamida; 15
    2–(2–Ciclopropilmetil–1,2,3,4–tetrahidro–isoquinolin–5–ilamino)–N–(2–dimetilamino–etil)–N–piridin–2–ilmetil–acetamida;
    2–(2–Ciclopropilmetil–1,2,3,4–tetrahidro–isoquinolin–5–ilamino)–N–(2–dimetilamino–etil)–N–(5–metil–piridin–2–ilmetil)–acetamida;
    2–(2–Ciclopropilmetil–1,2,3,4–tetrahidro–isoquinolin–5–ilamino)–N–(2–dimetilamino–etil)–N–(6–metil–piridin–2–20 ilmetil)–acetamida;
    N–(5–Cloro–piridin–2–ilmetil)–2–(2–ciclopropilmetil–1,2,3,4–tetrahidro–isoquinolin–5–ilamino)–N–(2–dimetilamino–etil)–acetamida;
    2–(2–Ciclopropilmetil–1,2,3,4–tetrahidro–isoquinolin–5–ilamino)–N–(2–dimetilamino–etil)–N–tiazol–2–ilmetil–acetamida; 25
    2–(2–Ciclopropilmetil–1,2,3,4–tetrahidro–isoquinolin–5–ilamino)–N–(2–dimetilamino–etil)–N–(4–metil–tiazol–2–ilmetil)–acetamida;
    2–(2–Ciclopropilmetil–1,2,3,4–tetrahidro–isoquinolin–5–ilamino)–N–(2–dimetilamino–etil)–N–(5–fluoro–piridin–2–ilmetil)–acetamida;
    2–(2–Ciclopropilmetil–1,2,3,4–tetrahidro–isoquinolin–5–ilamino)–N–(2,6–difluoro–bencil)–N–(2–dimetilamino–30 etil)–acetamida;
    2–(2–Ciclopropilmetil–1,2,3,4–tetrahidro–isoquinolin–5–ilamino)–N–(2–dimetilamino–etil)–N–(3–fluoro–piridin–2–ilmetil)–acetamida;
    2–(2–Ciclopropilmetil–1,2,3,4–tetrahidro–isoquinolin–5–ilamino)–N–(3,3–dimetil–butil)–N–(3–trifluorometil–piridin–2–ilmetil)–acetamida; 35
    2–(2–Ciclopropilmetil–1,2,3,4–tetrahidro–isoquinolin–5–ilamino)–N–(3,3–dimetil–butil)–N–(3–metil–piridin–2–ilmetil)–acetamida;
    2–(2–Ciclopropilmetil–1,2,3,4–tetrahidro–isoquinolin–5–ilamino)–N–[2–(4,4–difluoro–piperidin–1–il)–etil]–N–(2–trifluorometil–bencil)–acetamida;
    2–(2–Ciclopropilmetil–1,2,3,4–tetrahidro–isoquinolin–5–ilamino)–N–[2–(4,4–difluoro–piperidin–1–il)–etil]–N–(3–40 trifluorometil–piridin–2–ilmetil)–acetamida;
    2–(2–Ciclopropilmetil–1,2,3,4–tetrahidro–isoquinolin–5–ilamino)–N–{2–[metil–(2,2,2–trifluoro–etil)–amino]–etil}–N–(3–trifluorometil–piridin–2–ilmetil)–acetamida;
    2–(2–Ciclopropilmetil–1,2,3,4–tetrahidro–isoquinolin–5–ilamino)–N–[2–(3,3–difluoro–piperidin–1–il)–etil]–N–(2–trifluorometil–bencil)–acetamida; 45
    2–(2–Ciclopropilmetil–1,2,3,4–tetrahidro–isoquinolin–5–ilamino)–N–[2–(3,3–difluoro–pirrolidin–1–il)–etil]–N–(2–trifluorometil–bencil)–acetamida;
    2–(2–Ciclopropilmetil–1,2,3,4–tetrahidro–isoquinolin–5–ilamino)–N–[2–(3,3–difluoro–piperidin–1–il)–etil]–N–(3–trifluorometil–piridin–2–ilmetil)–acetamida;
    2–(2–Ciclopropilmetil–1,2,3,4–tetrahidro–isoquinolin–5–ilamino)–N–[2–(3,3–difluoro–pirrolidin–1–il)–etil]–N–(3–50 trifluorometil–piridin–2–ilmetil)–acetamida;
    N–(2–Dimetilamino–etil)–2–[2–(2–fluoro–etil)–1,2,3,4–tetrahidro–isoquinolin–5–ilamino]–N–(2–trifluorometil–bencil)–acetamida;
    2–(2–Ciclopropilmetil–8–fluoro–1,2,3,4–tetrahidro–isoquinolin–5–ilamino)–N–(2–dimetilamino–etil)–N–(2–trifluorometil–bencil)–acetamida; 55
    2–(2–Ciclopropilmetil–8–fluoro–1,2,3,4–tetrahidro–isoquinolin–5–ilamino)–N–(2–dimetilamino–etil)–N–(3–trifluorometil–piridin–2–ilmetil)–acetamida;
    2–(2–Ciclopropilmetil–6–metil–1,2,3,4–tetrahidro–isoquinolin–5–ilamino)–N–(2–dimetilamino–etil)–N–(2–trifluorometil–bencil)–acetamida;
    N–(3–Cloro–piridin–2–ilmetil)–N–(2–dimetilamino–etil)–2–[2–((1S*,2S*)–2–fluoro–ciclopropanocarbonil)–1,2,3,4–60 tetrahidro–isoquinolin–5–ilamino]–acetamida;
    N–{2–[(2–Fluoro–etil)–metil–amino]–etil}–2–[2–(2–metoxi–etil)–1,2,3,4–tetrahidro–isoquinolin–5–ilamino]–N–(2–trifluorometil–bencil)–acetamida;
    N–(3–Cloro–piridin–2–ilmetil)–N–(2–dimetilamino–etil)–2–[2–(2–metoxi–etil)–1,2,3,4–tetrahidro–isoquinolin–5–ilamino]–acetamida; 65
    N–(2–Dimetilamino–etil)–2–(2–prop–2–inil–1,2,3,4–tetrahidro–isoquinolin–5–ilamino)–N–(2–trifluorometil–bencil)–
    acetamida;
    N–(2–Dimetilamino–etil)–2–(2–etil–3–oxo–1,2,3,4–tetrahidro–isoquinolin–5–ilamino)–N–(2–trifluorometil–bencil)–acetamida;
    2–(2–Etil–3–oxo–1,2,3,4–tetrahidro–isoquinolin–5–ilamino)–N–(2–pirrolidin–1–il–etil)–N–(2–trifluorometil–bencil)–acetamida; 5
    N–(2–Dimetilamino–etil)–2–(2–isobutil–3–oxo–1,2,3,4–tetrahidro–isoquinolin–5–ilamino)–N–(2–trifluorometil–bencil)–acetamida;
    N–(2–Dimetilamino–etil)–2–(2–isobutil–3–oxo–1,2,3,4–tetrahidro–isoquinolin–5–ilamino)–N–(3–trifluorometil–piridin–2–ilmetil)–acetamida;
    2–(2–Isobutil–3–oxo–1,2,3,4–tetrahidro–isoquinolin–5–ilamino)–N–(2–pirrolidin–1–il–etil)–N–(2–trifluorometil–10 bencil)–acetamida;
    2–(2–Ciclopropilmetil–1–oxo–1,2,3,4–tetrahidro–isoquinolin–5–ilamino)–N–(2–dimetilamino–etil)–N–(2–trifluorometil–bencil)–acetamida;
    (E)–N–(2–Dimetilamino–etil)–3–[2–(2–metoxi–etil)–1,2,3,4–tetrahidro–isoquinolin–5–il]–N–(2–trifluorometil–bencil)–acrilamida; 15
    (E)–N–(2–Dimetilamino–etil)–3–[2–(2–metoxi–etil)–1,2,3,4–tetrahidro–isoquinolin–5–il]–N–(3–trifluorometil–piridin–2–ilmetil)–acrilamida;
    (E)–N–(3–Cloro–piridin–2–ilmetil)–N–(2–dimetilamino–etil)–3–[2–(2–metoxi–etil)–1,2,3,4–tetrahidro–isoquinolin–5–il]–acrilamida;
    (E)–N–(3–Cloro–piridin–2–ilmetil)–3–(2–ciclopropilmetil–1,2,3,4–tetrahidro–isoquinolin–5–il)–N–(2–hidroxi–2–20 metil–propil)–acrilamida;
    (E)–N–(3–Cloro–piridin–2–ilmetil)–N–(2–dimetilamino–etil)–3–[2–((1R*,2R*)–2–fluoro–ciclopropanocarbonil)–1,2,3,4–tetrahidro–isoquinolin–5–il]–acrilamida;
    (E)–N–(3–Cloro–piridin–2–ilmetil)–3–(2–ciclopropilmetil–1,2,3,4–tetrahidro–isoquinolin–5–il)–N–(2–dimetilamino–etil)–acrilamida; 25
    (E)–N–(3–Cloro–piridin–2–ilmetil)–3–(2–ciclopropilmetil–1,2,3,4–tetrahidro–isoquinolin–5–il)–N–[2–(4,4–difluoro–piperidin–1–il)–etil]–acrilamida;
    N–(2–Dimetilamino–etil)–3–[2–(2–metoxi–etil)–1,2,3,4–tetrahidro–isoquinolin–5–il]–N–(2–trifluorometil–bencil)–propionamida;
    N–(2–Dimetilamino–etil)–3–[2–(2–metoxi–etil)–1,2,3,4–tetrahidro–isoquinolin–5–il]–N–(3–trifluorometil–piridin–2–30 ilmetil)–propionamida;
    N–[2–(Alil–metil–amino)–etil]–3–(2–alil–1,2,3,4–tetrahidro–isoquinolin–5–il)–N–(2–trifluorometil–bencil)–propionamida;
    3–(2–Alil–1,2,3,4–tetrahidro–isoquinolin–5–il)–N–(2–dimetilamino–etil)–N–(2–trifluorometil–bencil)–propionamida;
    2–(2–Ciclopropilmetil–1,2,3,4–tetrahidro–isoquinolin–5–iloxi)–N–(2–dimetilamino–etil)–N–(2–trifluorometil–35 bencil)–propionamida;
    N–(2–Dimetilamino–etil)–2–[2–(tetrahidro–furan–3–il)–1,2,3,4–tetrahidro–isoquinolin–5–ilamino]–N–(2–trifluorometil–bencil)–acetamida;
    2–(2–Ciclobutil–1,2,3,4–tetrahidro–isoquinolin–5–ilamino)–N–(2–dimetilamino–etil)–N–(2–trifluorometil–bencil)–acetamida; 40
    N–(2–Dimetilamino–etil)–2–[2–(2–metoxi–1–metil–etil)–1,2,3,4–tetrahidro–isoquinolin–5–ilamino]–N–(2–trifluorometil–bencil)–acetamida;
    N–(2–Dimetilamino–etil)–2–[2–(1,2–dimetil–propil)–1,2,3,4–tetrahidro–isoquinolin–5–ilamino]–N–(2–trifluorometil–bencil)–acetamida;
    2–(2–sec–Butil–1,2,3,4–tetrahidro–isoquinolin–5–ilamino)–N–(2–dimetilamino–etil)–N–(2–trifluorometil–bencil)–45 acetamida;
    2–[2–(1–Ciclopropil–etil)–1,2,3,4–tetrahidro–isoquinolin–5–ilamino]–N–(2–dimetilamino–etil)–N–(2–trifluorometil–bencil)–acetamida;
    N–(2–Dimetilamino–etil)–2–[2–(3–metil–oxetan–3–ilmetil)–1,2,3,4–tetrahidro–isoquinolin–5–ilamino]–N–(2–trifluorometil–bencil)–acetamida; 50
    N–(2–Dimetilamino–etil)–2–[2–(2–metoxi–etil)–1,2,3,4–tetrahidro–isoquinolin–5–ilamino]–N–(2–trifluorometil–bencil)–acetamida;
    Éster metílico del ácido [5–({[(2–Dimetilamino–etil)–(2–trifluorometil–bencil)–carbamoil]–metil}–amino)–3,4–dihidro–1H–isoquinolin–2–il]–acético;
    2–(2–Ciclobutilmetil–1,2,3,4–tetrahidro–isoquinolin–5–ilamino)–N–(2–dimetilamino–etil)–N–(2–trifluorometil–55 bencil)–acetamida;
    2–[2–(2,2–Difluoro–propionil)–1,2,3,4–tetrahidro–isoquinolin–5–ilamino]–N–(2–dimetilamino–etil)–N–(2–trifluorometil–bencil)–acetamida;
    N–(2–Dimetilamino–etil)–2–[2–((1R*,2R*)–2–fluoro–ciclopropanocarbonil)–1,2,3,4–tetrahidro–isoquinolin–5–ilamino]–N–(2–trifluorometil–bencil)–acetamida; 60
    2–(2–Cianometil–1,2,3,4–tetrahidro–isoquinolin–5–ilamino)–N–(2–dimetilamino–etil)–N–(2–trifluorometil–bencil)–acetamida;
    N–(2–Dimetilamino–etil)–2–[2–(tetrahidro–furan–3–il)–1,2,3,4–tetrahidro–isoquinolin–5–ilamino]–N–(3–trifluorometil–piridin–2–ilmetil)–acetamida;
    2–(2–Ciclobutil–1,2,3,4–tetrahidro–isoquinolin–5–ilamino)–N–(2–dimetilamino–etil)–N–(3–trifluorometil–piridin–2–65 ilmetil)–acetamida;
    2–(2–Ciclobutilmetil–1,2,3,4–tetrahidro–isoquinolin–5–ilamino)–N–(2–dimetilamino–etil)–N–(3–trifluorometil–piridin–2–ilmetil)–acetamida;
    Éster metílico del ácido [5–({[(2–Dimetilamino–etil)–(3–trifluorometil–piridin–2–ilmetil)–carbamoil]–metil}–amino)–3,4–dihidro–1H–isoquinolin–2–il]–acético;
    N–(2–Dimetilamino–etil)–2–[2–(2–metoxi–etil)–1,2,3,4–tetrahidro–isoquinolin–5–ilamino]–N–(3–trifluorometil–5 piridin–2–ilmetil)–acetamida;
    N–(2–Dimetilamino–etil)–2–(2–piridin–2–il–1,2,3,4–tetrahidro–isoquinolin–5–ilamino)–N–(2–trifluorometil–bencil)–acetamida;
    N–(2–Dimetilamino–etil)–2–(2–pirimidin–2–il–1,2,3,4–tetrahidro–isoquinolin–5–ilamino)–N–(2–trifluorometil–bencil)–acetamida; 10
    N–(2–Dimetilamino–etil)–N–(2–trifluorometil–bencil)–2–[2–(4–trifluorometil–tiazol–2–il)–1,2,3,4–tetrahidro–isoquinolin–5–ilamino]–acetamida;
    2–(2–Ciclopropilmetil–1,2,3,4–tetrahidro–isoquinolin–5–ilamino)–N–(R)–1–pirrolidin–3–ilmetil–N–(2–trifluorometil–bencil)–acetamida;
    2–(2–Ciclopropilmetil–1,2,3,4–tetrahidro–isoquinolin–5–ilamino)–N–(S)–1–pirrolidin–3–ilmetil–N–(2–trifluorometil–15 bencil)–acetamida;
    2–(2–Ciclopropilmetil–1,2,3,4–tetrahidro–isoquinolin–5–ilamino)–N–pirrolidin–3–il–N–(2–trifluorometil–bencil)–acetamida;
    2–(2–Ciclopropilmetil–1–metil–1,2,3,4–tetrahidro–isoquinolin–5–ilamino)–N–(2–metilamino–etil)–N–(2–trifluorometil–bencil)–acetamida; 20
    2–(2–Ciclopropilmetil–1,2,3,4–tetrahidro–isoquinolin–8–ilamino)–N–(2–metilamino–etil)–N–(2–trifluorometil–bencil)–acetamida;
    2–(2–Ciclopropanocarbonil–1,2,3,4–tetrahidro–isoquinolin–5–ilamino)–N–(2–metilamino–etil)–N–(2–trifluorometil–bencil)–acetamida;
    2–(2–Butiril–1,2,3,4–tetrahidro–isoquinolin–5–ilamino)–N–(2–metilamino–etil)–N–(2–trifluorometil–bencil)–25 acetamida;
    2–(2–Isobutiril–1,2,3,4–tetrahidro–isoquinolin–5–ilamino)–N–(2–metilamino–etil)–N–(2–trifluorometil–bencil)–acetamida;
    2–[2–(2–Metoxi–acetil)–1,2,3,4–tetrahidro–isoquinolin–5–ilamino]–N–(2–metilamino–etil)–N–(2–trifluorometil–bencil)–acetamida; 30
    2–(2–Ciclobutanocarbonil–1,2,3,4–tetrahidro–isoquinolin–5–ilamino)–N–(2–metilamino–etil)–N–(2–trifluorometil–bencil)–acetamida;
    N–(2–Metilamino–etil)–2–[2–(3–metil–butiril)–1,2,3,4–tetrahidro–isoquinolin–5–ilamino]–N–(2–trifluorometil–bencil)–acetamida;
    N–(2–Metilamino–etil)–2–[2–(tetrahidro–furan–3–carbonil)–1,2,3,4–tetrahidro–isoquinolin–5–ilamino]–N–(2–35 trifluorometil–bencil)–acetamida;
    Éster metílico del ácido 5–({[(2–Metilamino–etil)–(2–trifluorometil–bencil)–carbamoil]–metil}–amino)–3,4–dihidro–1H–isoquinolin–2–carboxílico;
    Éster etílico del ácido 5–({[(2–Metilamino–etil)–(2–trifluorometil–bencil)–carbamoil]–metil}–amino)–3,4–dihidro–1H–isoquinolin–2–carboxílico; 40
    Éster prop-2-inilo del ácido 5–({[(2–Metilamino–etil)–(2–trifluorometil–bencil)–carbamoil]–metil}–amino)–3,4–dihidro–1H–isoquinolin–2–carboxílico;
    Éster alílico del ácido 5–({[(2–Metilamino–etil)–(2–trifluorometil–bencil)–carbamoil]–metil}–amino)–3,4–dihidro–1H–isoquinolin–2–carboxílico;
    Éster 2–fluoro–etílico del ácido 5–({[(2–Metilamino–etil)–(2–trifluorometil–bencil)–carbamoil]–metil}–amino)–3,4–45 dihidro–1H–isoquinolin–2–carboxílico;
    Etilamida del ácido 5–({[(2–Metilamino–etil)–(2–trifluorometil–bencil)–carbamoil]–metil}–amino)–3,4–dihidro–1H–isoquinolin–2–carboxílico;
    2–(2–Acetil–1,2,3,4–tetrahidro–isoquinolin–5–ilamino)–N–(2–metilamino–etil)–N–(3–trifluorometil–piridin–2–ilmetil)–acetamida; 50
    N–(2–Metilamino–etil)–2–(2–propionil–1,2,3,4–tetrahidro–isoquinolin–5–ilamino)–N–(3–trifluorometil–piridin–2–ilmetil)–acetamida;
    2–(2–Ciclopropanocarbonil–1,2,3,4–tetrahidro–isoquinolin–5–ilamino)–N–(2–metilamino–etil)–N–(3–trifluorometil–piridin–2–ilmetil)–acetamida;
    2–(2–Butiril–1,2,3,4–tetrahidro–isoquinolin–5–ilamino)–N–(2–metilamino–etil)–N–(3–trifluorometil–piridin–2–55 ilmetil)–acetamida;
    2–(2–Isobutiril–1,2,3,4–tetrahidro–isoquinolin–5–ilamino)–N–(2–metilamino–etil)–N–(3–trifluorometil–piridin–2–ilmetil)–acetamida;
    2–[2–(2–Metoxi–acetil)–1,2,3,4–tetrahidro–isoquinolin–5–ilamino]–N–(2–metilamino–etil)–N–(3–trifluorometil–piridin–2–ilmetil)–acetamida; 60
    2–(2–Ciclobutanocarbonil–1,2,3,4–tetrahidro–isoquinolin–5–ilamino)–N–(2–metilamino–etil)–N–(3–trifluorometil–piridin–2–ilmetil)–acetamida;
    N–(2–Metilamino–etil)–2–[2–(tetrahidro–furan–3–carbonil)–1,2,3,4–tetrahidro–isoquinolin–5–ilamino]–N–(3–trifluorometil–piridin–2–ilmetil)–acetamida;
    Éster metílico del ácido 5–({[(2–Metilamino–etil)–(3–trifluorometil–piridin–2–ilmetil)–carbamoil]–metil}–amino)–65 3,4–dihidro–1H–isoquinolin–2–carboxílico;
    Éster etílico del ácido 5–({[(2–Metilamino–etil)–(3–trifluorometil–piridin–2–ilmetil)–carbamoil]–metil}–amino)–3,4–dihidro–1H–isoquinolin–2–carboxílico;
    Éster prop–2–inílico del ácido 5–({[(2–Metilamino–etil)–(3–trifluorometil–piridin–2–ilmetil)–carbamoil]–metil}–amino)–3,4–dihidro–1H–isoquinolin–2–carboxílico;
    Éster alílico del ácido 5–({[(2–Metilamino–etil)–(3–trifluorometil–piridin–2–ilmetil)–carbamoil]–metil}–amino)–3,4–5 dihidro–1H–isoquinolin–2–carboxílico;
    Éster 2–fluoro–etílico del ácido 5–({[(2–Metilamino–etil)–(3–trifluorometil–piridin–2–ilmetil)–carbamoil]–metil}–amino)–3,4–dihidro–1H–isoquinolin–2–carboxílico;
    Etilamida del ácido 5–({[(2–Metilamino–etil)–(3–trifluorometil–piridin–2–ilmetil)–carbamoil]–metil}–amino)–3,4–dihidro–1H–isoquinolin–2–carboxílico; 10
    isopropilamina del ácido 5–({[(2–Metilamino–etil)–(3–trifluorometil–piridin–2–ilmetil)–carbamoil]–metil}–amino)–3,4–dihidro–1H–isoquinolin–2–carboxílico;
    terc-Butilamida del ácido 5–({[(2–Metilamino–etil)–(3–trifluorometil–piridin–2–ilmetil)–carbamoil]–metil}–amino)–3,4–dihidro–1H–isoquinolin–2–carboxílico;
    2–(2–Ciclopropilmetil–1,2,3,4–tetrahidro–isoquinolin–5–ilamino)–N–[2–(2,2,2–trifluoro–etilamino)–etil]–N–(2–15 trifluorometil–bencil)–acetamida;
    N–(2–Bromo–bencil)–2–(2–ciclopropilmetil–1,2,3,4–tetrahidro–isoquinolin–5–ilamino)–N–(2–metilamino–etil)–acetamida;
    N–(3–Cloro–piridin–2–ilmetil)–2–(2–ciclopropilmetil–1,2,3,4–tetrahidro–isoquinolin–5–ilamino)–N–(2–metilamino–etil)–acetamida; 20
    2–(2–Ciclopropilmetil–1,2,3,4–tetrahidro–isoquinolin–5–ilamino)–N–(2–metilamino–etil)–N–(3–trifluorometil–piridin–2–ilmetil)–acetamida;
    2–(2–Ciclopropilmetil–1,2,3,4–tetrahidro–isoquinolin–5–ilamino)–N–(2–piperazin–1–il–etil)–N–(2–trifluorometil–bencil)–acetamida;
    2–(2–Ciclopropilmetil–1,2,3,4–tetrahidro–isoquinolin–5–ilamino)–N–(2–etilamino–etil)–N–(2–trifluorometil–25 bencil)–acetamida;
    2–(2–Ciclopropilmetil–1,2,3,4–tetrahidro–isoquinolin–5–ilamino)–N–piperidin–4–il–N–(2–trifluorometil–bencil)–acetamida;
    2–(2–Ciclopropilmetil–1,2,3,4–tetrahidro–isoquinolin–5–ilamino)–N–pirrolidin–3–ilmetil–N–(2–trifluorometil–bencil)–acetamida; 30
    N–(2–Amino–etil)–2–(2–ciclopropilmetil–1,2,3,4–tetrahidro–isoquinolin–5–ilamino)–N–(2–trifluorometil–bencil)–acetamida;
    2–(2–Etil–1,2,3,4–tetrahidro–isoquinolin–8–ilamino)–N–(2–metilamino–etil)–N–(2–trifluorometil–bencil)–acetamida;
    2–(2–Acetil–1,2,3,4–tetrahidro–isoquinolin–5–ilamino)–N–(2–metilamino–etil)–N–(2–trifluorometil–bencil)–35 acetamida;
    N–(2–Cloro–bencil)–2–(2–ciclopropilmetil–1,2,3,4–tetrahidro–isoquinolin–5–ilamino)–N–(2–metilamino–etil)–acetamida;
    N–[2–(Ciclobutil–metil–amino)–etil]–2–(2–ciclopropilmetil–1,2,3,4–tetrahidro–isoquinolin–5–ilamino)–N–(2–trifluorometil–bencil)–acetamida; 40
    2–(2–Ciclopropilmetil–1,2,3,4–tetrahidro–isoquinolin–5–ilamino)–N–{2–[metil–(tetrahidro–furan–3–il)–amino]–etil}–N–(2–trifluorometil–bencil)–acetamida;
    2–(2–Ciclopropilmetil–1,2,3,4–tetrahidro–isoquinolin–5–ilamino)–N–[2–(isopropil–metil–amino)–etil]–N–(2–trifluorometil–bencil)–acetamida;
    N–[2–(Ciclopropilmetil–metil–amino)–etil]–2–(2–ciclopropilmetil–1,2,3,4–tetrahidro–isoquinolin–5–ilamino)–N–(2–45 trifluorometil–bencil)–acetamida;
    N–[2–(Ciclopentil–metil–amino)–etil]–2–(2–ciclopropilmetil–1,2,3,4–tetrahidro–isoquinolin–5–ilamino)–N–(2–trifluorometil–bencil)–acetamida;
    2–(2–Ciclopropilmetil–1,2,3,4–tetrahidro–isoquinolin–5–ilamino)–N–{2–[(2–fluoro–1–metil–etil)–metil–amino]–etil}–N–(2–trifluorometil–bencil)–acetamida; 50
    2–(2–Ciclopropilmetil–1,2,3,4–tetrahidro–isoquinolin–5–ilamino)–N–{2–[etil–(3–metil–oxetan–3–ilmetil)–amino]–etil}–N–(2–trifluorometil–bencil)–acetamida;
    3–(2–Ciclopropilmetil–1,2,3,4–tetrahidro–isoquinolin–8–il)–N–(2–dimetilamino–etil)–N–(2–trifluorometil–bencil)–propionamida;
    N–(3–Cloro–piridin–2–ilmetil)–2–(2–ciclobutil–1,2,3,4–tetrahidro–isoquinolin–8–ilamino)–N–(2–dimetilamino–etil)–55 acetamida;
    N–(3–Bromo–piridin–2–ilmetil)–2–(2–ciclobutil–1,2,3,4–tetrahidro–isoquinolin–8–ilamino)–N–(2–dimetilamino–etil)–acetamida;
    N–[2–(Alil–metil–amino)–etil]–2–(2–alil–1,2,3,4–tetrahidro–isoquinolin–8–ilamino)–N–(2–trifluorometil–bencil)–acetamida; 60
    2–(2–Alil–1,2,3,4–tetrahidro–isoquinolin–8–ilamino)–N–(2–dimetilamino–etil)–N–(2–trifluorometoxi–bencil)–acetamida;
    2–(2–Alil–1,2,3,4–tetrahidro–isoquinolin–8–ilamino)–N–{2–[(2–fluoro–etil)–metil–amino]–etil}–N–(2–trifluorometil–bencil)–acetamida;
    2–(2–Alil–1,2,3,4–tetrahidro–isoquinolin–8–ilamino)–N–(2–dimetilamino–etil)–N–(2–trifluorometil–bencil)–65 acetamida;
    N–[2–(Alil–metil–amino)–etil]–3–(2–alil–1,2,3,4–tetrahidro–isoquinolin–8–il)–N–(2–trifluorometil–bencil)–propionamida;
    3–(2–Alil–1,2,3,4–tetrahidro–isoquinolin–8–il)–N–(2–dimetilamino–etil)–N–(2–trifluorometil–bencil)–propionamida;
    2–(2–Ciclopropilmetil–1,2,3,4–tetrahidro–isoquinolin–8–ilamino)–N–(2–dimetilamino–etil)–N–(2–trifluorometil–bencil)–acetamida; 5
    N–[2–(Ciclopropil–metil–amino)–etil]–2–(2–ciclopropilmetil–1,2,3,4–tetrahidro–isoquinolin–8–ilamino)–N–(2–trifluorometil–bencil)–acetamida;
    2–(2–Ciclopropilmetil–1,2,3,4–tetrahidro–isoquinolin–8–ilamino)–N–(2–dimetilamino–etil)–N–(3–trifluorometoxi–bencil)–acetamida;
    2–(2–Ciclopropilmetil–1,2,3,4–tetrahidro–isoquinolin–8–ilamino)–N–(2–dimetilamino–etil)–N–(2–trifluorometoxi–10 bencil)–acetamida;
    2–(2–Ciclopropilmetil–1,2,3,4–tetrahidro–isoquinolin–8–ilamino)–N–[2–(4,4–difluoro–piperidin–1–il)–etil]–N–(2–trifluorometil–bencil)–acetamida;
    2–(2–Ciclopropilmetil–1,2,3,4–tetrahidro–isoquinolin–8–ilamino)–N–[2–(4,4–difluoro–piperidin–1–il)–etil]–N–(3–trifluorometil–piridin–2–ilmetil)–acetamida; 15
    2–(2–Ciclopropilmetil–1,2,3,4–tetrahidro–isoquinolin–8–ilamino)–N–[2–(3,3–difluoro–piperidin–1–il)–etil]–N–(3–trifluorometil–piridin–2–ilmetil)–acetamida;
    2–(2–Ciclopropilmetil–1,2,3,4–tetrahidro–isoquinolin–8–ilamino)–N–[2–(3,3–difluoro–pirrolidin–1–il)–etil]–N–(3–trifluorometil–piridin–2–ilmetil)–acetamida;
    2–(2–Ciclopropilmetil–1,2,3,4–tetrahidro–isoquinolin–8–ilamino)–N–[2–(3,3–difluoro–azetidin–1–il)–2–oxo–etil]–20 N–(2–trifluorometil–bencil)–acetamida;
    2–(2–Ciclopropilmetil–1,2,3,4–tetrahidro–isoquinolin–8–ilamino)–N–[2–(3,3–difluoro–azetidin–1–il)–2–oxo–etil]–N–(3–trifluorometil–piridin–2–ilmetil)–acetamida;
    N–(3–Cloro–piridin–2–ilmetil)–2–(2–ciclopropilmetil–1,2,3,4–tetrahidro–isoquinolin–8–ilamino)–N–(2–dimetilamino–etil)–acetamida; 25
    N–(3–Bromo–piridin–2–ilmetil)–2–(2–ciclopropilmetil–1,2,3,4–tetrahidro–isoquinolin–8–ilamino)–N–(2–dimetilamino–etil)–acetamida;
    2–(2–Etil–1,2,3,4–tetrahidro–isoquinolin–8–ilamino)–N–(2–pirrolidin–1–il–etil)–N–(2–trifluorometil–bencil)–acetamida;
    N–Bencil–N–(2–dietilamino–etil)–2–(2–etil–1,2,3,4–tetrahidro–isoquinolin–8–ilamino)–acetamida; 30
    N–(2–Dimetilamino–etil)–2–(2–etil–1,2,3,4–tetrahidro–isoquinolin–8–ilamino)–N–(2–fluoro–bencil)–acetamida;
    2–(2–Etil–1,2,3,4–tetrahidro–isoquinolin–8–ilamino)–N–(1–metil–piperidin–4–il)–N–(2–trifluorometil–bencil)–acetamida;
    N–(2–Dimetilamino–etil)–2–(2–etil–1,2,3,4–tetrahidro–isoquinolin–8–ilamino)–N–(2–metil–bencil)–acetamida;
    N–(2–Cloro–bencil)–N–(2–dimetilamino–etil)–2–(2–etil–1,2,3,4–tetrahidro–isoquinolin–8–ilamino)–acetamida; 35
    N–(2–Dimetilamino–etil)–2–(2–etil–1,2,3,4–tetrahidro–isoquinolin–8–ilamino)–N–(3–trifluorometil–bencil)–acetamida;
    N–Bencil–2–(2–etil–1,2,3,4–tetrahidro–isoquinolin–8–ilamino)–N–[2–(1–metil–pirrolidin–2–il)–etil]–acetamida;
    N–Bencil–2–(2–etil–1,2,3,4–tetrahidro–isoquinolin–8–ilamino)–N–(2–pirrolidin–1–il–etil)–acetamida;
    N–(3–Cloro–piridin–2–ilmetil)–N–(2–dimetilamino–etil)–2–(2–etil–1,2,3,4–tetrahidro–isoquinolin–8–ilamino)–40 acetamida;
    N–(2–Dietilamino–etil)–2–(2–etil–1,2,3,4–tetrahidro–isoquinolin–8–ilamino)–N–(2–trifluorometil–bencil)–acetamida;
    2–(2–Etil–1,2,3,4–tetrahidro–isoquinolin–8–ilamino)–N–(1–metil–piperidin–3–il)–N–(2–trifluorometil–bencil)–acetamida; 45
    N–(2,6–Difluoro–bencil)–N–(2–dimetilamino–etil)–2–(2–etil–1,2,3,4–tetrahidro–isoquinolin–8–ilamino)–acetamida;
    N–(2–Dimetilamino–etil)–2–(2–etil–1,2,3,4–tetrahidro–isoquinolin–8–ilamino)–N–(3–metil–piridin–2–ilmetil)–acetamida;
    N–(2–Dimetilamino–etil)–2–(2–etil–1,2,3,4–tetrahidro–isoquinolin–8–ilamino)–N–(6–metil–piridin–2–ilmetil)–acetamida; 50
    N–(2–Dimetilamino–etil)–2–(2–etil–1,2,3,4–tetrahidro–isoquinolin–8–ilamino)–N–(3–fluoro–piridin–2–ilmetil)–acetamida;
    N–(2–Dimetilamino–etil)–2–(2–etil–1,2,3,4–tetrahidro–isoquinolin–8–ilamino)–N–(3–trifluorometil–piridin–2–ilmetil)–acetamida;
    N–(2–Dimetilamino–etil)–2–(2–etil–1,2,3,4–tetrahidro–isoquinolin–8–ilamino)–N–(6–trifluorometil–piridin–2–55 ilmetil)–acetamida;
    N–(2–Dimetilamino–etil)–2–(2–metansulfonil–1,2,3,4–tetrahidro–isoquinolin–8–ilamino)–N–(2–trifluorometil–bencil)–acetamida;
    Dimetilamida del ácido 8–({[(2–Dimetilamino–etil)–(2–trifluorometil–bencil)–carbamoil]–metil}–amino)–3,4–dihidro–1H–isoquinolin–2–carboxílico; 60
    Metilamida del ácido 8–({[(2–Dimetilamino–etil)–(2–trifluorometil–bencil)–carbamoil]–metil}–amino)–3,4–dihidro–1H–isoquinolin–2–carboxílico;
    (E)–N–(2–Dimetilamino–etil)–3–(2–etil–1,2,3,4–tetrahidro–isoquinolin–8–il)–N–(2–trifluorometil–bencil)–acrilamida;
    N–(2–Dimetilamino–etil)–2–[2–(2,2–dimetil–propionil)–1,2,3,4–tetrahidro–isoquinolin–8–ilamino]–N–(2–65 trifluorometil–bencil)–acetamida;
    2–(2–Benzoil–1,2,3,4–tetrahidro–isoquinolin–8–ilamino)–N–(2–dimetilamino–etil)–N–(2–trifluorometil–bencil)–acetamida;
    Éster isopropílico del ácido 8–({[(2–Dimetilamino–etil)–(2–trifluorometil–bencil)–carbamoil]–metil}–amino)–3,4–dihidro–1H–isoquinolin–2–carboxílico;
    2–(2–Ciclohexilmetil–1,2,3,4–tetrahidro–isoquinolin–8–ilamino)–N–(2–dimetilamino–etil)–N–(2–trifluorometil–5 bencil)–acetamida;
    N–(2–Dimetilamino–etil)–2–(2–etil–1,2,3,4–tetrahidro–isoquinolin–8–ilamino)–N–(2–trifluorometil–bencil)–acetamida;
    N–(2–Dimetilamino–etil)–2–(2–propil–1,2,3,4–tetrahidro–isoquinolin–8–ilamino)–N–(2–trifluorometil–bencil)–acetamida; 10
    N–(2–Dimetilamino–etil)–2–(2–isobutil–1,2,3,4–tetrahidro–isoquinolin–8–ilamino)–N–(2–trifluorometil–bencil)–acetamida;
    N–(2–Dimetilamino–etil)–2–(2–propionil–1,2,3,4–tetrahidro–isoquinolin–8–ilamino)–N–(2–trifluorometil–bencil)–acetamida;
    2–(2–Ciclopropanocarbonil–1,2,3,4–tetrahidro–isoquinolin–8–ilamino)–N–(2–dimetilamino–etil)–N–(2–15 trifluorometil–bencil)–acetamida;
    N–(2–Dimetilamino–etil)–2–[2–(pirrolidin–1–carbonil)–1,2,3,4–tetrahidro–isoquinolin–8–ilamino]–N–(2–trifluorometil–bencil)–acetamida;
    N–(2–Dimetilamino–etil)–2–[2–(2,2–dimetil–propil)–1,2,3,4–tetrahidro–isoquinolin–8–ilamino]–N–(2–trifluorometil–bencil)–acetamida; 20
    N–(2–Dimetilamino–etil)–2–(2–metil–1,2,3,4–tetrahidro–isoquinolin–8–ilamino)–N–(2–trifluorometil–bencil)–acetamida;
    2–(2–Ciclopropilmetil–1,2,3,4–tetrahidro–isoquinolin–8–ilamino)–N–(2–pirrolidin–1–il–etil)–N–(2–trifluorometil–bencil)–acetamida;
    2–(2–Ciclopropilmetil–1,2,3,4–tetrahidro–isoquinolin–8–ilamino)–N–(2–dimetilamino–etil)–N–(3–trifluorometil–25 piridin–2–ilmetil)–acetamida;
    N–(2–Dimetilamino–etil)–2–(2–etil–1,2,3,4–tetrahidro–isoquinolin–8–iloxi)–N–(2–trifluorometil–bencil)–acetamida;
    2–((R)–2–Ciclopropilmetil–1–metil–1,2,3,4–tetrahidro–isoquinolin–5–ilamino)–N–(2–dimetilamino–etil)–N–(2–trifluorometil–bencil)–acetamida;
    2–((S)–2–Ciclopropilmetil–1–metil–1,2,3,4–tetrahidro–isoquinolin–5–ilamino)–N–(2–dimetilamino–etil)–N–(2–30 trifluorometil–bencil)–acetamida;
    N–(2–Dimetilamino–etil)–2–[2–((1R,2R)–2–fluoro–ciclopropanocarbonil)–1,2,3,4–tetrahidro–isoquinolin–5–ilamino]–N–(2–trifluorometil–bencil)–acetamida;
    N–(2–Dimetilamino–etil)–2–[2–((1S,2S)–2–fluoro–ciclopropanocarbonil)–1,2,3,4–tetrahidro–isoquinolin–5–ilamino]–N–(2–trifluorometil–bencil)–acetamida; 35
    3–(2–Ciclopropilmetil–1,2,3,4–tetrahidro–isoquinolin–5–ilmetil)–1–(2–dimetilamino–etil)–1–(2–trifluorometil–bencil)–urea;
    2–[2–(2,2–Difluoro–ciclopropanocarbonil)–1,2,3,4–tetrahidro–isoquinolin–5–ilamino]–N–(2–dimetilamino–etil)–N–(2–trifluorometil–bencil)–acetamida;
    N–(2–Dimetilamino–etil)–2–[2–(furan–2–carbonil)–1,2,3,4–tetrahidro–isoquinolin–5–ilamino]–N–(2–trifluorometil–40 bencil)–acetamida;
    N–(2–Dimetilamino–etil)–2–(2–propil–1,2,3,4–tetrahidro–isoquinolin–5–ilamino)–N–(2–trifluorometil–bencil)–acetamida;
    o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo.
  13. 13. Una composición farmacéutica que comprende, como principio activo, un compuesto de acuerdo con una 45 cualquiera de las reivindicaciones 1 a 12, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, y al menos un excipiente terapéuticamente inerte.
  14. 14. Un compuesto de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 12, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, para su uso como un medicamento.
  15. 15. Un compuesto de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 12, o una sal farmacéuticamente 50 aceptable del mismo, para su uso en la prevención o el tratamiento de enfermedades seleccionadas entre el grupo que consiste en cáncer, trastornos autoinmunes, enfermedades inflamatorias, rechazo de trasplante y fibrosis.
  16. 16. Un compuesto de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 12, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, para su uso en la preparación de un medicamento para la prevención o el tratamiento de enfermedades seleccionadas entre el grupo que consiste en cáncer, trastornos autoinmunes, enfermedades 55 inflamatorias, rechazo de trasplante y fibrosis.
  17. 17. Un compuesto de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 12, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, para su uso en la prevención o el tratamiento del cáncer; en el que dicho compuesto se usa opcionalmente en combinación con uno o más agentes quimioterápicos y/o radioterapia y/o terapia dirigida.
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