ES2374449T3 - Compuestos de imidazol sustituidos como inhibidores de ksp. - Google Patents

Compuestos de imidazol sustituidos como inhibidores de ksp. Download PDF

Info

Publication number
ES2374449T3
ES2374449T3 ES06789653T ES06789653T ES2374449T3 ES 2374449 T3 ES2374449 T3 ES 2374449T3 ES 06789653 T ES06789653 T ES 06789653T ES 06789653 T ES06789653 T ES 06789653T ES 2374449 T3 ES2374449 T3 ES 2374449T3
Authority
ES
Spain
Prior art keywords
benzyl
phenyl
amino
imidazol
dimethylpropyl
Prior art date
Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
Active
Application number
ES06789653T
Other languages
English (en)
Inventor
Paul A. Barsanti
Yi Xia
Weibo Wang
Kris G. Mendenhall
Liana M. Lagniton
Savithri Ramurthy
Megan C. Phillips
Sharadha Subramanian
Rustum Boyce
Nathan M. Brammeier
Ryan Constantine
David Duhl
Annette O. Walter
Tinya J. Abrams
Paul A. Renhowe
Current Assignee (The listed assignees may be inaccurate. Google has not performed a legal analysis and makes no representation or warranty as to the accuracy of the list.)
Novartis AG
Original Assignee
Novartis AG
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Novartis AG filed Critical Novartis AG
Application granted granted Critical
Publication of ES2374449T3 publication Critical patent/ES2374449T3/es
Active legal-status Critical Current
Anticipated expiration legal-status Critical

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
    • C07D401/14—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing three or more hetero rings
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P35/00—Antineoplastic agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P35/00—Antineoplastic agents
    • A61P35/02—Antineoplastic agents specific for leukemia
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D233/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings
    • C07D233/54—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings having two double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D233/64—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings having two double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with substituted hydrocarbon radicals attached to ring carbon atoms, e.g. histidine
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
    • C07D401/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings
    • C07D401/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D403/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00
    • C07D403/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00 containing two hetero rings
    • C07D403/06—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00 containing two hetero rings linked by a carbon chain containing only aliphatic carbon atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D403/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00
    • C07D403/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00 containing two hetero rings
    • C07D403/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00 containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D405/00—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom
    • C07D405/02—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing two hetero rings
    • C07D405/12—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D409/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D409/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings
    • C07D409/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D413/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D413/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings
    • C07D413/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Oncology (AREA)
  • Hematology (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
  • Medicines That Contain Protein Lipid Enzymes And Other Medicines (AREA)

Abstract

Un compuesto de fórmula I: donde: R1 se selecciona del grupo consistente de aminoacilo, acilamino, carboxilo, éster de carboxilo, alquilo, y alquilo sustituido, con la condición de que el alquilo sustituido no está sustituido con arilo o arilo sustituido; R2 se selecciona del grupo consistente de hidrógeno alquilo, y arilo; R3 y R4 se seleccionan independientemente del grupo consistente de hidrógeno hidroxi, alquilo, alquilo sustituido, cicloalquilo, cicloalquilo sustituido, arilo, arilo sustituido, heteroarilo, heteroarilo sustituido, heterocíclico, y heterocíclico sustituido, dado que solamente 1 de R3 o R4 es hidroxi; o R3 y R4 junto con el átomo de nitrógeno unido al mismo se unen para formar un heterocíclico o heterocíclico sustituido; R5 se selecciona del grupo consistente de hidrógeno alquilo, alquilo sustituido, alquenilo, alquenilo sustituido, alquinilo, alquinilo sustituido, cicloalquilo, cicloalquilo sustituido, heterocíclico, heterocíclico sustituido, arilo, arilo sustituido, heteroarilo, y heteroarilo sustituido; o R1 y R5, junto con los átomos de carbono y nitrógeno enlazados respectivamente a los mismos se unen para formar un grupo heterocíclico o heterocíclico sustituido; o cuando R1 y R5, junto con los átomos de carbono y nitrógeno enlazados respectivamente a los mismos, no forman un grupo heterocíclico, y luego R4 y R5, junto con los átomos unidos a los mismos, forman un grupo grupo heterocíclico o heterocíclico sustituido; R8 se selecciona del grupo consistente de L-A1, donde L se selecciona del grupo consistente de -S(O)q donde q es uno o dos, y C1 a C5 alquileno opcionalmente sustituido con hidroxi, halo, o acilamino; y A1 se selecciona del grupo consistente de arilo, arilo sustituido, heteroarilo, heteroarilo sustituido, heterocíclico, heterocíclico sustituido, cicloalquilo, y cicloalquilo sustituido; y uno o ambos de R6 o R7 se selecciona del grupo consistente de cicloalquilo, heterocíclico, arilo y heteroarilo, todos los cuales pueden ser opcionalmente sustituido con -(R9)m donde R9 es como se define aquí y m es un entero de 1 a 4, and el otro o R6 o R7 se selecciona del grupo consistente de hidrógeno halo, y alquilo; R9 se selecciona del grupo consistente de ciano, alquilo, alquilo sustituido, alquenilo, alquenilo sustituido, alquinilo, alquinilo sustituido, -CF3, alcoxi, alcoxi sustituido, halo, y hidroxi; y cuando m es un entero de 2 a 4, y luego cada R9 puede ser el mismo o diferente; o sales o ésteres farmacéuticamente aceptables del mismo.

Description

Compuestos de imidazol sustituidos como inhibidores de KSP
Campo de la invención
La presente invención se relaciona con compuestos de imidazol sustituidos y sales o ésteres farmacéuticamente aceptables de los mismos, composiciones de esos compuestos junto con sus vehículos farmacéuticamente aceptables, y usos de estos compuestos.
Estado de la técnica
Las quinesinas son proteínas motoras que utilizan trifosfato de adenosina para enlazarse con los microtúbulos y generar fuerza mecánica. Las quinesinas se caracterizan por un dominio motor que tiene aproximadamente 350 residuos de aminoácidos. Las estructuras cristalinas de varios dominios motores de quinesinas han sido resueltas.
Actualmente, se han identificado aproximadamente cien proteínas relacionadas con quinesina (KRP). Las quinesinas están involucradas en una variedad de procesos biológicos celulares incluyendo transporte de organelos y vesículos, y mantenimiento del retículo endoplásmico. Varias KRP interactúan con los microtúbulos del huso mitótico con los cromosomas directamente y parece jugar un papel de pivote durante las etapas mitóticas del ciclo celular. Estas KRP mitóticas son de interés particular para el desarrollo de terapias contra el cáncer
La proteína quinesina huso (KSP) (también conocida como Eg5, HsEg5, KNSL1 o KIF11) es una de varias proteínas motoras similares a la quinesina que están localizadas en el huso mitótico y se sabe que son requeridas para la formación y/o función del huso mitótico bipolar.
En 1995, la eliminación de KSP utilizando un anticuerpo dirigido contra el terminal C de KSP mostró detener las células HeLa en mitosis con disposiciones de microtúbulos monoastrales (Blangy et al., Cell 83:1159-1169, 1995). Las mutaciones en los genes bimC y cut 7 que se consideran homólogos de KSP, producen fallas en la separación de los centrosomas en Aspergillus nidulans (Enos, A.P., y N.R. Morris, Cell 60:1019-1027, 1990) y Schizosaccharomyces pombe. El tratamiento de las células bien sea con ATRA (ácido transretinoico total) que reduce la expresión de KSP sobre el nivel de proteína, o la eliminación de KSP utilizando nucleótidos antisentido reveló un crecimiento significativo en la inhibición de células de carcinoma pancreático DAN-G indicando que las KSP pueden estar involucradas en la acción antiproliferativa del ácido transretinoico total (Kaiser, A., et al., J. Biol. Chem. 274, 18925-18931, 1999). De forma interesante, la proteína quinasa relacionada con Xenopus laevis Aurora pEg 2 demostró asociar y fosforilar la XIEg5 (Giet, R., et al., J. Biol. Chem. 274: 15005-15013, 1999). Los sustratos potenciales de quinasas relacionadas con Aurora son de interés particular para el desarrollo de fármacos para el tratamiento del cáncer. Por ejemplo, las quinasas Aurora 1 y 2 están sobreexpresadas en la proteína y el nivel de ARN en los genes se amplifica en pacientes con cáncer de colon.
El primer inhibidor de molécula pequeña permeable celular para KSP, “monastrol” demostró detener células con husos monopolares sin afectar la polimerización de los microtúbulos y así hacer una quimioterapia convencional tal como la de los taxanos y los vinca alcaloides (Mayer, T.U., et al., Science 286:971-974, 1999). El monastrol fue identificado como un inhibidor en las cribas basadas en fenotipos y se sugirió que este compuesto podría servir como guía para el desarrollo de fármacos anticáncer. La inhibición fue determinada como no competitiva con respecto al trifosfato de adenosina y ser rápidamente reversible (DeBonis, S., et al., Biochemistry, 42:338-349, 2003; Kapoor, T.M., et al., J. Cell Biol., 150:975-988, 2000).
Los documentos WO 2004103282 A2, WO 2004100873 A2 y WO 2006002236 A describen cada uno inhibidores de KSP de la quinesina mitótica de diferentes estructuras.
A la luz de la importancia de las quimioterapias mejoradas, hay una necesidad de inhibidores de KSP que sean inhibidores in vivo efectivos de proteínas KSP y relacionadas con KSP.
Resumen de la invención
Esta invención está dirigida a compuestos de imidazol sustituidos representados por la fórmula I.
donde:
R1 se selecciona del grupo consistente de aminoacilo, acilamino, carboxilo, éster de carboxilo, alquilo, y alquilo sustituido con la condición de que el alquilo sustituido no está sustituido con arilo o arilo sustituido;
R2 se selecciona del grupo consistente de hidrógeno alquilo, y arilo;
R3 y R4 se seleccionan independientemente del grupo consistente de hidrógeno hidroxi, alquilo, alquilo sustituido, cicloalquilo, cicloalquilo sustituido, arilo, arilo sustituido, heteroarilo, heteroarilo sustituido, heterocíclico, y heterocíclico sustituido dado que solamente 1 o R3 o R4 es hidroxi;
o R3 y R4 junto con el átomo de nitrógeno unido al mismo se unen para formar un heterocíclico o heterocíclico sustituido;
R5 se selecciona del grupo consistente de hidrógeno alquilo, alquilo sustituido, alquenilo, alquenilo sustituido, alquinilo, alquinilo sustituido, cicloalquilo, cicloalquilo sustituido, heterocíclico, heterocíclico sustituido, arilo, arilo sustituido, heteroarilo, y heteroarilo sustituido;
o R1 y R5, junto con los átomos de carbono y nitrógeno enlazados respectivamente a los mismos se unen para formar un grupo heterocíclico o heterocíclico sustituido;
o cuando R1 y R5, junto con los átomos de carbono y nitrógeno enlazados respectivamente a los mismos, no forman un grupo heterocíclico, y luego R4 y R5, junto con los átomos unidos a los mismos, forman un grupo grupo heterocíclico o heterocíclico sustituido;
R8 se selecciona del grupo consistente de L-A1, donde L se selecciona del grupo consistente de -S(O)q- donde q es uno o dos, y C1 a C5 alquileno opcionalmente sustituido con hidroxi, halo, o acilamino; y
A1 se selecciona del grupo consistente de arilo, arilo sustituido, heteroarilo, heteroarilo sustituido, heterocíclico, heterocíclico sustituido, cicloalquilo, y cicloalquilo sustituido; y
uno o ambos de R6 o R7 se selecciona del grupo consistente de cicloalquilo, heterocíclico, arilo y heteroarilo, todos los cuales pueden ser opcionalmente sustituido con -(R9)m donde R9 es como se define aquí y m es un entero de 1 a 4, y el otro o R6 o R7 se selecciona del grupo consistente de hidrógeno halo, y alquilo;
R9 se selecciona del grupo consistente de ciano, alquilo, alquilo sustituido, alquenilo, alquenilo sustituido, alquinilo, alquinilo sustituido, -CF3, alcoxi, alcoxi sustituido, halo, y hidroxi;
y cuando m es un entero de 2 a 4, y luego cada R9 puede ser el mismo o diferente;
o sales o ésteres farmacéuticamente aceptables del mismo. Descripción detallada de la invención
A.
Compuestos de la invención Como se estableció anteriormente, los compuestos de la invención incluyen los de la fórmula I:
donde:
R1 se selecciona del grupo consistente de aminoacilo, acilamino, carboxilo, éster de carboxilo, alquilo, y alquilo sustituido con la condición de que el alquilo sustituido no está sustituido con arilo o arilo sustituido;
5 R2 se selecciona del grupo consistente de hidrógeno alquilo, y arilo;
R3 y R4 se seleccionan independientemente del grupo consistente de hidrógeno hidroxi, alquilo, alquilo sustituido, cicloalquilo, cicloalquilo sustituido, arilo, arilo sustituido, heteroarilo, heteroarilo sustituido, heterocíclico, y heterocíclico sustituido dado que solamente 1 o R3 o R4 es hidroxi;
o R3 y R4 junto con el átomo de nitrógeno unido al mismo se unen para formar un heterocíclico, o heterocíclico 10 sustituido;
R5 se selecciona del grupo consistente de hidrógeno alquilo, alquilo sustituido, alquenilo, alquenilo sustituido, alquinilo, alquinilo sustituido, cicloalquilo, cicloalquilo sustituido, heterocíclico, heterocíclico sustituido, arilo, arilo sustituido, heteroarilo, y heteroarilo sustituido;
o R1 y R5, junto con los átomos de carbono y nitrógeno enlazados respectivamente a los mismos se unen para 15 formar un grupo heterocíclico o heterocíclico sustituido;
o cuando R1 y R5, junto con los átomos de carbono y nitrógeno enlazados respectivamente a los mismos, no forman un grupo heterocíclico, y luego R4 y R5, junto con los átomos unidos a los mismos, forman un grupo heterocíclico o heterocíclico sustituido;
R8 se selecciona del grupo consistente de L-A1, donde L se selecciona del grupo consistente de -S(O)q- donde q es 20 uno o dos, y C1 a C5 alquileno opcionalmente sustituido con hidroxi, halo, o acilamino; y
A1 se selecciona del grupo consistente de arilo, arilo sustituido, heteroarilo, heteroarilo sustituido, heterocíclico, heterocíclico sustituido, cicloalquilo, y cicloalquilo sustituido; y
uno o ambos de R6 o R7 se selecciona del grupo consistente de cicloalquilo, heterocíclico, arilo y heteroarilo, todos los cuales pueden ser opcionalmente sustituidos con -(R9)m donde R9 es como se define aquí y m es un entero de 1
25 a 4, y el otro o R6 o R7 se selecciona del grupo consistente de hidrógeno halo, y alquilo;
R9 se selecciona del grupo consistente de ciano, alquilo, alquilo sustituido, alquenilo, alquenilo sustituido, alquinilo, alquinilo sustituido, -CF3, alcoxi, alcoxi sustituido, halo, y hidroxi;
y cuando m es un entero de 2 a 4, y luego cada R9 puede ser el mismo o diferente;
o sales o ésteres farmacéuticamente aceptables del mismo. 30 En una realización de la invención los compuestos de la invención están representados por la fórmula II: donde:
n es 1, 2, o 3;
p es 0, 1, 2, 3, o 4;
5 R3 y R4 se seleccionan independientemente del grupo consistente de hidrógeno hidroxi, alquilo, alquilo sustituido, cicloalquilo, cicloalquilo sustituido, arilo, arilo sustituido, heteroarilo, heteroarilo sustituido, heterocíclico, y heterocíclico sustituido, dado que solamente 1 o R3 o R4 es hidroxi;
o R3 y R4 junto con el átomo de nitrógeno unido al mismo se unen para formar un heterocíclico o heterocíclico sustituido;
R10
10 se selecciona del grupo consistente de hidrógeno alquil opcionalmente sustituido con un sustituyente seleccionado del grupo consistente de hidroxi, alcoxi, alcoxi sustituido, amino, amino sustituido, acilamino, halo, heterociclo que contiene nitrógeno, heterociclo sustituido que contiene nitrógeno, heteroarilo que contiene nitrógeno, y heteroarilo sustituido que contiene nitrógeno;
R11 se selecciona del grupo consistente de ciano, alquilo, alquenilo, alquinilo, -CF3, alcoxi, halo, y hidroxi; y cuando p 15 es 2, 3, o 4, y luego cada R11 puede ser el mismo o diferente;
R12 es alquilo,
R13 es hidrógeno o alquilo,
R14 se selecciona del grupo consistente de hidrógeno halo, y alquilo;
o R10 y R12, junto con los átomos de carbono y nitrógeno enlazados respectivamente a los mismos se unen para
20 formar un grupo heterocíclico o heterocíclico sustituido; o cuando R10 y R12, junto con los átomos de carbono y nitrógeno enlazados respectivamente a los mismos, no forman un grupo heterocíclico, y luego R4 y R10, junto con los átomos unidos a los mismos, forman un grupo heterocíclico o heterocíclico sustituido;
A2 se selecciona del grupo consistente de arilo, arilo sustituido, heteroarilo, heteroarilo sustituido, heterocíclico, heterocíclico sustituido, cicloalquilo, y cicloalquilo sustituido;
25 o sales o ésteres farmacéuticamente aceptables del mismo.
En una realización, R1 es alquil. En otra realización R1 se selecciona del grupo consistente de isopropilo, t-butilo, y propilo.
En otra realización, R2 es hidrógeno.
En una realización R3 y/o R4 se selecciona del grupo consistente de alquilo, alquilo sustituido y cicloalquilo, y se 30 selecciona del grupo consistente de metilo, metoxietilo, furan-2-ilmetilo, 2-hidroxietilo, ciclopropilo y isopropilo.
En una realización, R3 y/o R4 es arilo o arilo sustituido y se selecciona del grupo consistente de 4-cianofenilo, 3,4difluorofenilo, 2,3,5-trifluorofenilo, 3,5-dinitrofenilo, y fenilo.
En una realización, R3 y/o R4 es heteroarilo o heteroarilo sustituidoy se selecciona del grupo consistente de tiofen-2ilo, 3,5-dimetilisoxazol-4-ilo, y 2,6-dicloropiridin-4-ilo.
En una realización, R3 y/o R4es un grupo heterocíclico o grupo heterocíclico sustituido y es tetrahidropiran-4-ilo o 4(etoxicarbonil)piperidin-4-ilo.
En una realización, bien R3 o R4 o ambos o R3 y R4 son hidrógeno. En otra realización, uno o R3 o R4 es hidroxi.
En una realización, R3 y R4 se ciclizan con el átomo de nitrógeno enlazado a los mismos para formar heterocíclico o heterocíclico sustituido, y se selecciona del grupo consistente de 1,1-dioxotiamorfolin-N-ilo, 1-oxotiamorfolin-1-ilo, 2(aminometilen)pirrolidin-N-ilo, 2-(metoxicarbonil)pirrolidin-N-ilo, 2,6-dimetilmorfolin-N-ilo, 3-hidroxipiperidin-N-ilo, 3hidroxipirrolidin-N-ilo, 4-(butilsulfonil)piperazin-N-ilo, 4-(ciclopropilsulfonil)piperazin-N-ilo, 4-(dimetilamino)piperidin-Nilo; 4-(etoxicarbonil)piperazin-N-ilo, 4-(etilsulfonil)piperazin-N-ilo, 4-(isopropilsulfonil)piperazin-N-ilo, 4(metilcarbonil)piperazin-N-ilo, 4-(metilsulfonil)piperidin-N-ilo, 4-(metisulfonil)piperazin-N-ilo, 4-(morfolin-N-il)piperidinN-ilo, 4-(piperidin-N-il)piperidin-N-ilo, 4-(propilsulfonil)piperazin-N-ilo, 4-ciclohexilpiperazin-N-ilo, 4-hidroxipiperidin-Nilo, 4-isopropilpiperazin-4-ilo, 4-metilpiperidin-N-ilo, isoxazolidin-2-ilo, morfolin-N-ilo, piperazin-N-ilo, piperidin-N-ilo, 2(hidrazinocarbonil)pirrolidin-N-ilo, y pirrolidin-N-ilo.
En algunas realizaciones, R5 es alquilo sustituido. En una realización, R5 (o R10) se selecciona del grupo consistente de -(CH2)3NH2, -(CH2)2CH(CH2OH)NH2, -CH2CH(F)CH2NH2, -CH2-[2-(CH2OH)pirrolidin-3-il], -CH2-[4-(OH)pirrolidin-3il], -CH2-C(F)(spiropirrolidin-3-il), -(CH2)2CH(CH2F)NH2, -(CH2)2C(CH3)2NH2, -(CH2)2CH(CH3)NH2, (CH2)CH(CH2OCH3)NH2, -(CH2)2CH(CH2F)NHC(O)-[(2-CH3NHC(O))benceno], y -(CH2)2CH(CH2F)-1,3-dioxo-1,3dihidroisoindol.
En una realización, donde R1 y R5 y los átomos enlazados a los mismos se unen para formar heterocíclico o un grupo heterocíclico sustituido y el grupo heterocíclico es 2-oxo-tetrahidropirimidinilo.
En una realización uno o R6 o R7 es arilo o arilo sustituido y se selecciona del grupo consistente de fenilo, 3clorofenilo, 3-fluorofenilo, 2,5-difluorofenilo, y 2,3,5-trifluorofenilo.
En una realización, el otro o R6 o R7 (o R14) es hidrógeno.
En una realización, L es alquileno y A1 (o A2) es arilo o arilo sustituido.
En una realización, L es metileno y A1 (o A2) se selecciona del grupo consistente de fenilo, 3-fluorofenilo, o 3hidroxifenilo.
Compuestos representativos de la invención
En las Tablas 1, 2 y 3c se ejemplifican compuestos específicos dentro del alcance de esta invención en la sección experimental.
Métodos y composiciones de la invención
También se proporciona una composición que comprende un compuesto de fórmulas I y II (incluyendo mezclas y/o sales de los mismos) y un excipiente o vehículo farmacéuticamente aceptable.
Los compuestos de la presente invención son útiles en el tratamiento de pacientes mamíferos que sufren de un desorden mediado, al menos en parte, por KSP. Un compuesto de la fórmula I y II (incluyendo mezclas de los mismos) puede ser administrado bien solo o en combinación con otros agentes anticancerígenos.
B. Definiciones y revisión.
Como se discutió anteriormente, la presente invención está dirigida a nuevos compuestos de imidazol sustituidos.
Debe entenderse que la terminología utilizada aquí es para el propósito de describir realizaciones particulares solamente y no pretende limitar el alcance de la presente invención. Debe anotarse que tal como se usan aquí y en las reivindicaciones, las fórmulas singulares “un” y “el” incluyen plurales referentes a menos que el contexto dicte
claramente otra cosa. En esta especificación y en las reivindicaciones que siguen, se hará referencia a un cierto número de términos que serán definidos con los siguientes significados:
Tal como se utiliza aquí, “alquilo” se refiere a grupos hidrocarbilo alifáticos monovalentes saturados que tienen de 1 a 6 átomos de carbono y más preferiblemente de 1 a 3 átomos de carbono. Este término es ejemplificado por grupos tales como metilo, etilo, n-propilo, isopropilo, n-butilo, t-butilo, n-pentilo y similares.
“Alquilo sustituido” se refiere a un grupo alquilo que tiene de 1 a 3, y preferiblemente 1 a 2, sustituyentes seleccionados del grupo consistente de alcoxi, alcoxi sustituido, acilo, acilamino, aciloxi, amino, amino sustituido, aminoacilo, arilo, arilo sustituido, ariloxi, ariloxi sustituido, ciano, halógeno, hidroxi, nitro, carboxilo, éster de carboxilo, cicloalquilo, cicloalquilo sustituido, espirocicloalquilo, heteroarilo, heteroarilo sustituido, heterocíclico, heterocíclico sustituido, -SO2-alquil y -SO2-alquilo sustituido.
“Alquileno” se refiere a grupos hidrocarbilo alifáticos saturados divalentes que tienen preferiblemente de 1 a 5 y más preferiblemente de 1 a 3 átomos de carbono y que bien son de cadena recta o ramificada. Este término está ejemplificado por grupos tales como metileno (-CH2-), etileno (-CH2CH2-), n-propileno (-CH2CH2CH2-), iso-propileno (-CH2CH(CH3)-) o (-CH(CH3) CH2-) y similares.
“Alcoxi” se refiere al grupo “alquil-O-“ que incluye, a manera de ejemplo, metoxi, etoxi, n-propoxi, isopropoxi, nbutoxi, t-butoxi, sec-butoxi, n-pentoxi y similares.
“Alcoxi sustituido” se refiere al grupo “alquil-O- sustituido”.
“Acilo” se refiere a los grupos H-C(O)-, alquil-C(O)-, alquilo sustituido-C(O)-, alquenil-C(O)-, alquenil-C(O)- sustituido, alquinil-C(O)-, alquinil-C(O)- sustituido, cicloalquil-C(O)-, cicloalquil-C(O)- sustituido, aril-C(O)-, aril-C(O)- sustituido, heteroaril-C(O)-, heteroaril-C(O)- sustituido, heterocíclico-C(O)-, y heterocíclico -C(O sustituido)-, donde alquilo, alquilo sustituido, alquenilo, alquenilo sustituido, alquinilo, alquinilo sustituido, cicloalquilo, cicloalquilo sustituido, arilo, arilo sustituido, heteroarilo, heteroarilo sustituido, heterocíclico y heterocíclico sustituido son como se define aquí.
“Aminoacilo” se refiere al grupo –C (O)NRR donde cada R se selecciona independientemente del grupo consistente de hidrógeno alquilo, alquilo sustituido, alquenilo, alquenilo sustituido, alquinilo, alquinilo sustituido, arilo, arilo sustituido, cicloalquilo, cicloalquilo sustituido, heteroarilo, heteroarilo sustituido, heterocíclico, heterocíclico sustituido y donde cada R está unido para formar junto con el átomo de nitrógeno un anillo heterocíclico o heterocíclico sustituido donde alquilo, alquilo sustituido, alquenilo, alquenilo sustituido, alquinilo, alquinilo sustituido, cicloalquilo, cicloalquilo sustituido, arilo, arilo sustituido, heteroarilo, heteroarilo sustituido, heterocíclico y heterocíclico sustituido son como se define aquí.
“Aciloxi” se refiere a los grupos alquil-C(O)O-, alquilo sustituido-C(O)O-, alquenil-C(O)O-, alquenil-C(O)O- sustituido, alquinil-C(O)O-, alquinil-C(O)O sustituido-, aril-C(O)O-, aril-C(O)O- sustituido, cicloalquil-C(O)O-, cicloalquil-C(O)Osustituido, heteroaril-C(O)O-, heteroaril-C(O)O- sustituido, heterocíclico-C(O)O-, y heterocíclico sustituido-C(O)Odonde alquilo, alquilo sustituido, alquenilo, alquenilo sustituido, alquinilo, alquinilo sustituido, cicloalquilo, cicloalquilo sustituido, arilo, arilo sustituido, heteroarilo, heteroarilo sustituido, heterocíclico y heterocíclico sustituido son como se define aquí.
“Oxiacilos” o “éster de carboxilo” se refiere a los grupos -C(O)O-alquilo, -C(O)O-alquilo sustituido, -C(O)O-alquenilo, C(O)O-alquenilo sustituido, -C(O)O-alquinilo, -C(O)O-alquinilo sustituido, -C(O)O-arilo, -C(O)O-arilo sustituido, C(O)O-cicloalquilo, -C(O)O-cicloalquilo sustituido, -C(O)O-heteroarilo, -C(O)O-heteroarilo sustituido, -C(O)Oheterocíclico, y -C(O)O-heterocíclico sustituido donde alquilo, alquilo sustituido, alquenilo, alquenilo sustituido, alquinilo, alquinilo sustituido, cicloalquilo, cicloalquilo sustituido, arilo, arilo sustituido, heteroarilo, heteroarilo sustituido, heterocíclico y heterocíclico sustituido son como se define aquí.
“Alquenilo” se refiere a grupos alquenilo que tienen de 2 a 6 átomos de carbono y preferiblemente de 2 a 4 átomos de carbono y que tiene al menos 1 y preferiblemente de 1 a 2 sitios de insaturación alquenílica. Tales grupos son ejemplificados por vinilo, alilo, but-3-en-1-ilo, y similares.
“Alquenilo sustituido” se refiere a grupos alquenilo que tiene de 1 a 3 sustituyentes, y preferiblemente 1 a 2 sustituyentes, seleccionados del grupo consistente de alcoxi, alcoxi sustituido, acilo, acilamino, aciloxi, amino, amino sustituido, aminoacilo, arilo, arilo sustituido, ariloxi, ariloxi sustituido, ciano, halógeno, hidroxi, nitro, carboxilo, éster de carboxilo, cicloalquilo, cicloalquilo sustituido, heteroarilo, heteroarilo sustituido, heterocíclico, y heterocíclico sustituido con la condición de que cualquier sustitución hidroxi no esté enlazada a un átomo de carbono vinílico (insaturado).
“Alquinilo” se refiere a grupos alquinilo que tienen de 2 a 6 átomos de carbono y preferiblemente 2 a 3 átomos de carbono y que tienen al menos 1 y preferiblemente de 1 a 2 sitios de insaturación alquinílica.
“Alquinilo sustituido” se refiere a grupos alquinilo que tienen de 1 a 3 sustituyentes, y preferiblemente 1 a 2 sustituyentes, seleccionados del grupo consistente de alcoxi, alcoxi sustituido, acilo, acilamino, aciloxi, amino, amino sustituido, aminoacilo, arilo, arilo sustituido, ariloxi, ariloxi sustituido, ciano, halógeno, hidroxi, nitro, carboxilo, éster de carboxilo, cicloalquilo, cicloalquilo sustituido, heteroarilo, heteroarilo sustituido, heterocíclico, y heterocíclico sustituido con la condición de que cualquier sustitución hidroxi no está unida a un átomo de carbono acetilénico.
“Amino” se refiere el grupo –NH2.
“Ciano” se refiere al grupo –CN.
“Amino sustituido” se refiere al grupo –NR’R’’ donde R’ y R’’ se selecciona independientemente del grupo consistente de hidrógeno, alquilo, alquilo sustituido, alquenilo, alquenilo sustituido, alquinilo, alquinilo sustituido, arilo, arilo sustituido, cicloalquilo, cicloalquilo sustituido, heteroarilo, heteroarilo sustituido, heterocíclico, heterocíclico sustituido, -SO2-alquilo, -SO2-alquilo sustituido, y donde R’ y R’’ están unidos, junto con el enlace de nitrógeno a los mismos para formar un grupo heterocíclico o heterocíclico sustituido dado que ni R’ ni R’’ son hidrógeno. Cuando R’ es hidrógeno y R’’ es alquilo, el grupo amino sustituido a veces se denomina aquí como alquilamino. Cuando R’ y R’’ son alquilo, el grupo amino sustituido se denomina aquí como dialquilamino. Cuando se hace referencia a un amino monosustituido, se entiende que bien R’ o R’’ es hidrogeno pero no ambos. Cuando se hace referencia a un amino disustituido, se entiende que ninguno de R’ o R’’ es hidrógeno.
“Acilamino” se refiere a los grupos NRC(O)alquilo, -NRC(O)alquilo sustituido, -NRC(O)cicloalquilo, NRC(O)cicloalquilo sustituido, -NRC(O)alquenilo, -NRC(O)alquenilo sustituido, -NRC(O)alquinilo, -NRC(O)alquinilo sustituido, -NRC(O) arilo, -NRC(O)arilo sustituido, -NRC(O)heteroarilo, -NRC(O)heteroarilo sustituido, NRC(O)heterocíclico, y -NRC(O) heterocíclico sustituido donde R es hidrógeno o alquil y donde alquilo, alquilo sustituido, alquenilo, alquenilo sustituido, alquinilo, alquinilo sustituido, cicloalquilo, cicloalquilo sustituido, arilo, arilo sustituido, heteroarilo, heteroarilo sustituido, heterocíclico y heterocíclico sustituido son como se define aquí.
“Nitro” se refiere al grupo NO2.
“Arilo” o “Ar” se refiere a un grupo carbocíclico aromático monovalente de 6 a 14 átomos de carbono que tiene un anillo sencillo (por ejemplo, fenilo) o anillos múltiples condensados (por ejemplo, naftilo o antrilo) en los cuales los anillos condensados pueden o no ser aromáticos (por ejemplo 2-benzoxazolinona, 2H-1,4-benxozazin-3 (4H-ona-7ilo, y similares) asumiendo que el punto de unión está en un átomo de carbono aromático. Los arilos preferidos incluyen fenilo y naftilo.
“Arilo sustituido” se refiere a grupos arilos que están sustituidos con 1 a 3 sustituyentes, y preferiblemente 1 a 2 sustituyentes, seleccionados del grupo consistente de hidroxi, acilo, acilamino, aciloxi, alquilo, alquilo sustituido, alcoxi, alcoxi sustituido, alquenilo, alquenilo sustituido, alquinilo, alquinilo sustituido, amino, amino sustituido, aminoacilo, arilo, arilo sustituido, ariloxi, ariloxi sustituido, carboxilo, éster de carboxilo, ciano, tiol, alquiltio, alquilo sustituidotio, ariltio, ariltio sustituido, heteroariltio, heteroarilo sustituido, cicloalquiltio, cicloalquilo sustituido, tioheterocíclico, tioheterocíclico sustituido, cicloalquilo, cicloalquilo sustituido, halo, nitro, heteroarilo, heteroarilo sustituido, heterocíclico, heterocíclico sustituido, heteroariloxi, heteroariloxi sustituido, heterocicliloxi, heterocicliloxi sustituido amino sulfonilo (NH2-SO2-), y amino sulfonilo sustituido.
“Ariloxi ” se refiere al grupo aril-O- que incluye, a manera de ejemplo, fenoxi, naftoxi y similares.
“Ariloxi sustituido” se refiere a grupos aril-O- sustituidos.
“Carboxilo” se refiere a –COOH o sales del mismo.
“Cicloalquilo” se refiere a grupos alquilo cíclicos que tienen de 3 a 10 átomos de carbono que tienen anillos cíclicos sencillos o múltiples incluyendo, a manera de ejemplo, adamantilo, ciclopropilo, ciclobutilo, ciclopentilo, ciclooctilo y similares.
“Espirocicloalquilo” se refiere a grupos cíclicos de 3 a 10 átomos de carbono que tienen un anillo cicloalquilo con una unión espiro (formada la unión por un átomo individual que es el único miembro común de los anillos) como se ejemplifica mediante la siguiente estructura:
“Cicloalquilo sustituido” se refiere al grupo cicloalquilo que tiene de 1 a 5 sustituyentes seleccionados del grupo consistente de alquilo, alquilo sustituido, oxo (=O), tioxo (=S), alcoxi, alcoxi sustituido, acilo, acilamino, aciloxi, amino, amino sustituido, aminoacilo, arilo, arilo sustituido, ariloxi, ariloxi sustituido, ciano, halógeno, hidroxi, nitro, carboxilo, éster de carboxilo, cicloalquilo, cicloalquilo sustituido, heteroarilo, heteroarilo sustituido, heterocíclico, heterocíclico sustituido, -SO2-alqui y -SO2-cicloalquil.
“Halo” o “halógeno” se refiere a fluoro, cloro, bromo y yodo y preferiblemente es fluoro o cloro.
“Hidroxi” se refiere al grupo –OH.
“Heteroarilo” se refiere a un grupo aromático de 1 a 10 átomos de carbono y 1 a 4 heteroátomos seleccionados del grupo consistente de oxígeno, nitrógeno y azufre dentro del anillo. Tales grupos heteroarilo pueden tener un anillo individual (por ejemplo piridinilo o furilo) o anillos condensados múltiples (por ejemplo indolizinilo o benzotienilo) donde los anillos condensados pueden o no ser aromáticos y/o contener un heteroátomo asumiendo que el punto de unión es a través de un átomo del grupo heteroarilo aromático. En una realización, el átomo de nitrógeno y/o de azufre del anillo del grupo heteroarilo están opcionalmente oxidados para proveer las unidades estructurales N-óxido (N -O), sulfinilo o sulfonilo. Heteroarilos preferidos incluyen piridinilo, pirrolilo, indolilo, tiofenilo y furanilo.
“Heteroarilos sustituidos” se refiere a grupos heteroarilo que están sustituidos con 1 a 3 sustituyentes seleccionados del mismo grupo de sustituyentes definidos para el arilo sustituido.
“Heteriarilo que contiene nitrógeno” y “heteroarilo sustituido que contiene nitrógeno” se refiere a grupos heteroarilo y grupos heteroarilo sustituidos que comprenden al menos un átomo de anillo de nitrógeno y opcionalmente comprenden otros heteroátomos de anillo que no son nitrógeno tales como azufre, oxígeno y similares.
“Heteroariloxi” se refiere al grupo -O-heteroarilo y “heteroariloxi sustituido” se refiere al grupo heteroarilo -Osustituido donde heteroarilo y heteroarilo sustituido son como se define aquí.
“Heterociclo” o “heterocíclico” o “heterocicloalquilo” o “heterociclilo” se refiere a un grupo saturado o no saturado (pero no aromático) que tiene un anillo sencillo o anillos condensados múltiples incluyendo sistemas de fusión por puente y anillos espiro, de 1 a 10 átomos de carbono y de 1 a 4 heteroátomos seleccionados del grupo consistente de nitrógeno, azufre u oxígeno dentro del anillo, donde, en sistema de anillos fusionados, uno o más de los anillos pueden ser cicloalquilo, arilo o heteroarilo asumiendo que el punto de unión es a través del anillo heterocíclico. En una realización, los átomos de nitrógeno y/o de azufre del grupo heterocíclico están opcionalmente oxidados para proveer las unidades estructurales N-óxido, sulfinilo y sulfonilo.
“Heterocíclicos sustituidos” o “heterocicloalquilo sustituido” o heterociclilo sustituido” se refiere a grupos heterociclilo que están sustituidos con de 1 a 3 de los mismos sustituyentes tal como se definió para el cicloalquilo sustituido.
Ejemplos de heterociclilos y heteroarilos incluyen, pero no se limitan a, azetidina, pirrol, imidazol, pirazol, piridina, pirazina, pirimidina, piridazina, indolizina, isoindol, indol, dihidroindol, indazol, purina, quinolizina, isoquinolina, quinolina, ftalazina, naftilpiridina, quinoxalina, quinazolina, cinolina, pteridina, carbazol, carbolina, fenantridina, acridina, fenantrolina, isotiazol, fenazina, isoxazol, fenoxazina, fenotiazina, imidazolidina, imidazolina, piperidina, piperazina, indolina, ftalimida, 1,2,3,4-tetrahydroisoquinolina, 4,5,6,7-tetrahidrobenzo[b]tiofeno, tiazol, tiazolidina, tiofeno, benzo[b]tiofeno, morfolinilo, tiomorfolinilo (también denominado tiamorfolinil), 1,1-dioxotiomorfolinilo, piperidinilo, pirrolidina, tetrahydrofuranilo, y similiares.
“Heterocíclico que contiene nitrógeno” y “Heterocíclico sustituido que contiene nitrógeno” se refiere a grupos heterocíclicos y grupos heterocíclicos sustituidos que comprenden al menos un átomo de anillo de nitrógeno y opcionalmente comprenden otros heteroátomos de anillo que no son nitrógeno tales como azufre, oxígeno y similares.
“Tiol” se refiere al grupo –SH.
“Alquiltio” o “tioalcoxi” se refiere al grupo –S-alquilo.
“Alquiltio sustituido” o “tioalcoxi sustituido” se refiere al grupo alquilo -S-sustituido.
“Ariltio” se refiere al grupo -S-arilo, donde arilo es como se definió anteriormente.
“Ariltio sustituido” se refiere al grupo arilo -S-sustituido, donde arilo sustituido es como se definió anteriormente.
“Heteroariltio” se refiere al grupo -S-heteroarilo, donde heteroarilo es como se definió anteriormente.
“Heteroariltio sustituido” se refiere al grupo heteroarilo -S-sustituido, donde heteroarilo sustituido es como se definió anteriormente.
“Heterocíclico-tio” se refiere al grupo -S-heterocíclico y “heterocíclico-tio sustituido” se refiere al grupo heterocíclico S-sustituido, donde heterocíclico y heterocíclico sustituido son como se definió anteriormente.
“Heterocicliloxi” se refiere al grupo heterociclilo-O y “heterocicliloxi sustituido se refiere al grupo heterociclilo -Osustituido con heterociclilo y heterociclilo sustituido son como se definió anteriormente.
“Cícloalquiltio” se refiere al grupo -S-cícloalquilo y “cicloalquiltio sustituido” se refiere al grupo cicloalquil -S-sustituido, donde cicloalquilo y cicloalquilo sustituido son como se definió anteriormente.
“Actividad biológica” tal como se utiliza aquí se refiere a una concentración de inhibición cuando se prueba en al menos uno de los ensayos delineados en cualquiera de los ejemplos 13-15.
Tal como se utiliza aquí, el término “sales farmacéuticamente aceptables” se refiere a las sales ácidas o de metales alcalinotérreos no tóxicas de los compuestos de las fórmulas I y II. Estas sales pueden prepararse in situ durante el aislamiento final y purificación de los compuestos de las fórmulas I y II, o haciendo reaccionar separadamente las funciones ácido o base con un ácido orgánico o inorgánico o base adecuados, respectivamente. Sales representativas incluyen, pero no se limitan a las siguientes: acetato, adipato; alginato, arcitrato, aspartrato, benzoato, bencenosulfonato, bisulfato, butilato, caforato, canforsulfonato, digluconato, ciclopentanopropionato, dodecilsulfato, etanosulfonato, glucoheptanoato, glicerofosfato, hemisulfato, heptanoato, hexanoato, fumarato, clorhidrato, bromhidrato, yodhidrato, 2-hidroxietanosulfonato, lactato, maleato, metanosulfonato, nicotinato, 2naptalenosulfonato, oxalato, tamoato, pectinato, persulfato, 3-fenilpropionato, picrato, pivalato, propionato, succinato, sulfato, caltrato, tiocinato, p-toluenosulfonato y undecanoato. También, los grupos básicos que contienen nitrógeno pueden ser cuaternizados con agentes tales como haluros de alquilo, tales como cloruro, bromuros y yoduros de metilo, etilo, propilo y butilo; sulfatos de dialquilo tales como sulfato de dimetilo, dietilo, dibutilo y diamilo, haluros de cadena larga tales como cloruros, bromuros y yoduros de decilo, laurilo, miristilo y estearilo, haluros de aralquilo tales como bromuros de bencilo y fenetilo, y otros. Se obtienen de esta manera productos solubles o dispersables en agua o aceite.
Ejemplos de ácidos que pueden emplearse para formar sales de adición ácida farmacéuticamente aceptables incluyen ácidos inorgánicos tales como ácido clorhídrico, ácido sulfúrico y ácido fosfórico y ácidos orgánicos tales como ácido oxálico, ácido maleico, ácido metanosulfónico, ácido succínico y ácido cítrico. Pueden prepararse sales de adición básica in situ durante el aislamiento final y purificación de los compuestos de las fórmulas I y II, o separadamente haciendo reaccionar unidades estructurales de un ácido carboxílico con una base adecuada tal como hidróxido, carbonato o bicarbonato de un catión metálico farmacéuticamente aceptable o con amoniaco, o con una amina orgánica primaria, secundaria o terciaria. Sales farmacéuticamente aceptables incluyen, pero no se limitan a, cationes basados en los metales alcalinos y alcalinotérreos, tales como sodio, litio, potasio, calcio, magnesio, sales de aluminio y similares, así como amonio, amonio cuaternario y cationes de amina, incluyendo, pero no limitándose a amonio, tetrametil amonio, tetraetil amonio, metilamina, dimetilamina, trimetilamina, trietilamina, etilamina y similares. Otras aminas orgánicas representativas útiles para la formación de las sales de adición básica incluyen dietilamina, etilendiamina, etanolamina, dietanolamina, piperazina y similares.
Tal como se utiliza aquí, el término “éster farmacéuticamente aceptable” se refiere a ésteres que hidrolizan in vivo e incluyen aquellos que se escinden en el cuerpo humano para dejar el compuesto original, una sal del mismo, o un metabolito farmacéuticamente aceptable. Grupos éster adecuados incluyen, por ejemplo, los derivados de ácidos carboxílicos alifáticos farmacéuticamente aceptables, particularmente ácidos alcanoicos, alquenoicos, cicloalcanoicos y alcanodioicos, en los cuales cada unidad estructural alquilo o alquenilo ventajosamente tiene no más de 6 átomos de carbono. Ejemplos representativos de ésteres particulares incluyen, pero no se limitan a, formiatos, acetatos, propionatos, butilatos, acrilatos y succinatos de etilo.
El término “profármaco farmacéuticamente aceptable” tal como se utiliza aquí se refiere a aquellos profármacos de los compuestos de la presente invención que son, dentro del alcance de un juicio médico profundo, adecuados para uso en contacto con los tejidos de humanos y animales inferiores sin toxicidad indebida, irritación, respuesta alérgica
y similares, conmensurados con una proporción razonable beneficio/riesgo, y efectivos para su uso previsto así como las formas zwitteriónicas, cuando se posible, de los compuestos de la invención. El término “profármaco” se refiere a compuestos que son transformados rápidamente in vivo para producir el compuesto original o un metabolito farmacéuticamente activo de la fórmula anterior, por ejemplo, por hidrólisis en sangre. Se proporciona una discusión en T. Higuchi y V. Stella, Pro-drugs as Novel Delivery Systems, Vol. 14 o the A.C.S.Symposium Series, y in Edward
B. Roche, ed., Bioreversible Carriers in Drug Design, American Pharmaceutical Association and Pergamon Press, 1987, las cuales se incorporan aquí como referencia.
Tal como se utiliza aquí “agentes anticáncer” o “agentes para el tratamiento del cáncer” se refiere a agentes que incluyen, a manera de ejemplo solamente, agentes que inducen apoptosis; polinucleótidos (por ejemplo, ribozimas); polipéptidos (por ejemplo, enzimas); fármacos; miméticos biológicos; alcaloides, agentes alquilantes; antibióticos antitumorales; antimetabolitos; hormonas; compuestos de platino; (por ejemplo interferones e interleucinas, etc.); agentes de inmunoterapia adoptivos; factores de crecimiento hematopoyéticos; agentes que inducen diferenciación celular en tumores (por ejemplo, ácido todo-trans retinoico, etc.); reactivos para terapia genética; reactivos para terapia antisentido; y nucleótidos; vacunas para tumores; inhibidores de angiogénesis, y similares. Numerosos otros agentes caen bien dentro de la visión de una persona experimentada en la técnica.
Se entiende que en todos los grupos sustituidos definidos anteriormente, los polímeros a los que se llega por la definición de sustituyentes con sustituyentes adicionales a los mismos (por ejemplo, arilo sustituido que tiene un grupo arilo sustituido con un sustituyente que está en sí mismo sustituido con un grupo arilo sustituido, etc.) no pretende incluirse aquí. En tales casos, el máximo número de tales sustituyentes es 3. Es decir que cada una de las definiciones anteriores está restringida por una limitación que, por ejemplo, los grupos arilos sustituidos están limitados a arilo sustituido-(arilo sustituido)-arilo sustituido.
De la misma forma, se entiende que todas las definiciones anteriores no pretenden incluir patrones de sustitución no permisibles (por ejemplo, metilo sustituido con 5 grupos fluoro o un grupo hidroxi alfa a una insaturación etilénica o acetilénica). Tales patrones de sustitución no permisibles son bien conocidos para el técnico experimentado.
Los compuestos de esta invención pueden exhibir estereoisomerismo en virtud de la presencia de uno o más centros asimétricos o quirales en los compuestos. La presente invención contempla los diversos estereoisómeros y mezclas de los mismos. La representación de los compuestos de las fórmulas I y II incluyen lo estereoisómeros de los mismos. Algunos de los compuestos de la invención comprenden átomos de carbono sustituidos asimétricamente. Tales átomos de carbono sustituidos asimétricamente pueden dar como resultado que los compuestos de la invención comprendan mezclas de estereoisómeros en un átomo de carbono particular sustituido asimétricamente o un estereoisómero sencillo. Como resultado, las mezclas racémicas, mezclas de diastereómeros, enantiómeros individuales así como diastereómeros individuales de los compuestos de la invención están incluidos en la presente invención. Los términos configuración “S” y “R” tal como se utilizan aquí están definidos por la IUPAC 1974 "RECOMMENDATIONS FOR SECTION E, FUNDAMENTAL STEREOCHEMISTRY," Pure Appl. Chem. 45:1330, 1976. Los enantiómeros deseados pueden obtenerse por síntesis quiral a partir de materiales de partida quirales comercialmente disponibles por métodos bien conocidos en la técnica, o pueden obtenerse a partir de mezclas de los enantiómeros separando el enantiómero deseado, utilizando técnicas conocidas.
Los compuestos de esta invención también pueden exhibir isomerismo geométrico. Los isómeros geométricos incluyen las formas cis y trans de los compuestos de la invención que tienen unidades estructurales alquenilo o alquenilenilo. La presente invención comprende los isómeros y estereoisómeros geométricos individuales y mezclas de los mismos.
C. Preparación de compuestos
Los compuestos de esta invención pueden prepararse a partir de materiales de partida fácilmente disponibles utilizando los siguientes métodos y procedimientos generales. A menos que se indique otra cosa, los materiales de partida están disponibles comercialmente y son bien conocidos en la técnica. Será evidente que donde se dan condiciones de proceso típicas o preferidas (por ejemplo, temperaturas de reacción, tiempos, relaciones molares de reactivos, solventes, presiones), también pueden utilizarse otras condiciones de proceso a menos que se establezca otra cosa. Las condiciones de reacción óptimas puede variar con los reactivos o solventes particulares usados, pero tales condiciones pueden determinarse por una persona experimentada en la técnica mediante procedimientos de optimización rutinarios.
Adicionalmente, como será evidente para los expertos en la técnica, pueden ser necesarios grupos protectores convencionales para evitar que ciertos grupos funcionales sufran reacciones indeseadas. Tales grupos protectores para diversos grupos funcionales así como condiciones adecuadas para proteger y desproteger grupos funcionales en particular son bien conocidos en la técnica. Por ejemplo, se describen numerosos grupos protectores en T. W. Greene y P. G. M. Wuts, Protecting Groups in Organic Synthesis, Second Edition, Wiley, New York, 1991, y las referencias citadas allí.
Adicionalmente, los compuestos de esta invención pueden contener uno o más centros quirales. De acuerdo con lo anterior, si se desea, tales compuestos pueden prepararse o aislarse como estereoisómeros puros, esto es como enantiómeros o diastereómeros individuales o como mezclas enriquecidas en estereoisómeros, Todos los tales estereoisómeros (y mezclas enriquecidas) se incluyen dentro del alcance de esta invención, a menos que se indique otra cosa. Los estereoisómeros puros (o mezclas enriquecidas) pueden prepararse utilizando, por ejemplo, materiales de partida ópticamente activos o reactivos estereoselectivos bien conocidos en la técnica. Alternativamente, pueden separarse las mezclas racémicas de tales compuestos utilizando, por ejemplo, cromatografía de columna quiral, agentes de resolución quiral, y similares.
Los compuestos de la presente invención pueden entenderse mejor mediante el siguiente esquema sintético que ilustra los métodos para la síntesis de compuestos de la invención. A menos que se indique otra cosa, los reactivos utilizados en los siguientes ejemplos están disponibles comercialmente y pueden ser comprados de proveedores tales como Sigma-Aldrich Company, Inc. (Milwaukee, WI, USA).
Como se discutió anteriormente, los compuestos de la invención tienen la siguiente estructura:
donde R1, R2, R3, R4, R6, R7, y R8 son como se define aquí y R5’ es -CH2-R5 (dado que R5 es not hydrogen) donde R5 es como se define aquí.
PG se refiere a un grupo protector de nitrógeno adecuado tal como BOC.
Específicamente, en la etapa A, se disuelve un aminoácido 1a apropiadamente protegido (PG), en una cantidad adecuada de un solvente inerte tal como metanol o etanol. Debe notarse que el aminoácido 1a, es típicamente disponible comercialmente como lo son los aminoácidos a,a-disustituidos (PG-NH-C(R1) (R2)-COOH). A esto se agrega una cantidad estequiométrica de un catión monovalente, tal como carbonato de cesio (Cs2CO3) o carbonato de potasio (K2CO3), para formar la sal de carboxilato (no mostrada). Al terminar sustancialmente la reacción, típicamente al cabo de aproximadamente 15 minutos hasta aproximadamente 2 horas, el exceso de solvente se retira por evaporación bajo presión reducida. La sal de cesio o potasio residual se redisuelve entonces en un solvente adecuado, tal como DMF y luego se trata con uno a cuatro equivalentes de la a-halo-cetona 1b apropiada (1 equivalente), por ejemplo, 2-bromoacetofenona y se agita a temperatura ambiente hasta que la reacción esté sustancialmente completa.
El producto 1c se recupera entonces por métodos convencionales tales como extracción, filtración, evaporación y similares. Generalmente es suficientemente puro para ser usado directamente en la etapa siguiente.
Etapa B: Formación de Imidazol A una solución agitada del ceto-éster 1c de la etapa A en una cantidad adecuada de solvente inerte, tal como xilenos, se agrega un exceso de acetato de amonio, típicamente desde aproximadamente 2 hasta aproximadamente 20 equivalentes y preferiblemente aproximadamente 5 equivalentes. En una realización, se agrega una trampa de
5 Dean-Stark y la mezcla de reacción se calienta desde aproximadamente 120ºC hasta aproximadamente 160ºC hasta que la reacción termina sustancialmente. En otra realización, los reactivos se someten a reflujo en tolueno. Una vez que la reacción está sustancialmente completa, la mezcla se deja enfriar hasta temperatura ambiente. El producto, el imidazol 1d, se recupera entonces por métodos convencionales tales como extracción, filtración, evaporación y similares. En general es suficiente puro para ser usado directamente en la etapa siguiente.
10 Etapa C: N-alquilación del imidazol
El imidazol 1d se hace reaccionar entonces con un haluro de arilo o de alquilo sustituido con heteroarilo apropiado, tal como bromuro de bencilo. Típicamente, esto puede lograrse agitando el imidazol 1d con un exceso de carbonato de potasio y DMF y luego agregando al menos una cantidad equimolar del haluro de arilo o de alquilo sustituido con
15 heteroarilo. Una vez que la reacción está sustancialmente completa, se recupera el N-alquilo imidazol 1e por métodos convencionales tales como extracción, filtración, evaporación, recristalización y similares.
Los compuestos de la invención donde R8 es L-A1 y L es -S(O)q- puede sintetizarse utilizando un cloruro de sulfonilo adecuado. Pueden encontrarse descripciones de diversos cloruros de sulfonilo, por ejemplo, en la patente de los Estados Unidos No. 6,489,300, que se incorpora aquí como referencia.
20 En cualquier caso, el imidazol 1e se utiliza en la etapa D más abajo.
El grupo protector, PG se retira entonces por técnicas convencionales para proveer la amina 1f, la cual es purificada opcionalmente por métodos convencionales tales como extracción, filtración, evaporación y similares. La amina 1f se 25 utiliza directamente en la etapa siguiente.
Etapa E: Aminación Reductiva La amina 1f sufre entonces aminación reductiva convencional con un aldehído apropiado 1g para producir la amina sustituida 1h la cual se recupera entonces y se purifica opcionalmente por métodos convencionales tales como extracción, filtración, evaporación, cromatografía y similares.
En realizaciones donde R5 es hidrógeno, las etapas D y E pueden omitirse. En estas realizaciones, el imidazol 1e se utiliza en la etapa f para hacer el carbamato adecuado.
10 La amina 1h sustituida de la etapa E se coloca entonces en una solución con un solvente adecuado tal como cloruro de metileno y un exceso de una base adecuada, tal como trietilamina. Luego se agrega un agente formador de carbamatos adecuado, tal como trifosgeno como se muestra para formar el carbamato 1i. Una vez que la reacción está completa, el carbamato 1i se recupera por métodos convencionales tales como extracción, filtración, evaporación y similares. El carbamato 1i se utiliza directamente en la siguiente etapa o puede ser purificado
15 opcionalmente por técnicas convencionales.
El carbamato 1i de la etapa F se combina entonces con un ligero exceso de la amina apropiada 1p para formar la
20 urea 1j. Una vez que la reacción está complete, el producto 1j se recupera por métodos convencionales tales como extracción, filtración, evaporación y similares.
Caerá bien dentro de la experiencia en la técnica modificar adicionalmente la preparación adicional para sintetizar otros compuestos de la invención. Por ejemplo, la reacción de un isocianato adecuado con la amina 1h proporciona compuestos de urea como se ilustra, por ejemplo, en el ejemplo 3.
D. Formulaciones Farmacéuticas
Cuando se emplean como agentes farmacéuticos, los compuestos de la invención objeto son administrados usualmente en la forma de composiciones farmacéuticas. Estas composiciones pueden administrarse mediante una variedad de rutas incluyendo oral, parenteral, transdérmica, tópica, rectal e intranasal. Estos compuestos son efectivos, por ejemplo, tanto como composiciones inyectables como orales. Tales composiciones se preparan en una forma bien conocida en la técnica farmacéutica y comprenden al menos un compuesto activo.
Esta invención también incluye composiciones farmacéuticas que contienen, como ingrediente activo, uno o más de los compuestos de la invención objeto anterior asociados con vehículos farmacéuticamente aceptables. Al hacer las composiciones de esta invención, el ingrediente activo usualmente se mezcla con un excipiente, se diluye con un excipiente o se incluye dentro de tal vehículo el cual puede estar en la forma de una cápsula, saquito, papel u otro contenedor. El excipiente empleado es típicamente un excipiente adecuado para administración a humanos u otros mamíferos. Cuando el excipiente sirve como diluyente, puede ser un sólido, un semisólido, o un material líquido, el cual actúa como vehículo, portador o medio para el ingrediente activo. Así, las composiciones pueden estar en la forma de tabletas, píldoras, polvos, grageas, saquitos, cachets, elíxires, suspensiones, emulsiones, soluciones, jarabes, aerosoles (como un sólido o en un medio líquido), o ungüentos que contienen, por ejemplo, hasta 10% en peso del compuesto activo, cápsulas de gelatina suave y dura, supositorios, soluciones estériles inyectables y polvos estériles empacados.
En la preparación de una formulación, puede ser necesario triturar el compuesto activo para proveer el tamaño de partícula apropiado antes de combinarlo con los otros ingredientes. Si el compuesto activo es sustancialmente insoluble, ordinariamente se muele hasta un tamaño de partícula de menos de malla 200. Si el compuesto activo es sustancialmente soluble en agua, el tamaño de partícula normalmente se ajusta moliendo para proveer una distribución sustancialmente uniforme en la formulación, por ejemplo, aproximadamente malla 40.
Algunos ejemplos de excipientes adecuados incluyen lactosa, dextrosa, sacarosa, sorbitol, manitol, almidones, goma acacia, fosfato de calcio, alginatos, tragacanto, gelatina, silicato de calcio, celulosa microcristalina, polivinilpirrolidona, celulosa, agua estéril, jarabe y metilcelulosa. Las formulaciones pueden incluir adicionalmente: agentes lubricantes tales como talco, estearato de magnesio y aceite mineral; agentes humectantes; agentes emulsificantes y de suspensión; agentes preservantes tales como benzoatos de metilo y propilhidroxi; agentes endulzantes; y agentes saborizantes. Las composiciones de la invención pueden formularse de tal manera que produzcan una liberación rápida, sostenida o retardada del ingrediente activo después de la administración al paciente empleando procedimientos conocidos en la técnica.
La cantidad de componente activo, esto es el compuesto de acuerdo con la invención presente, en la composición farmacéutica y en la forma de dosificación unitaria de la misma puede variarse o ajustarse ampliamente dependiendo de la aplicación particular, de la potencia del compuesto particular y de la concentración deseada.
Las composiciones se formulan preferiblemente en una forma de dosificación unitaria, conteniendo cada dosificación desde aproximadamente 1 hasta aproximadamente 500 mg, usualmente desde aproximadamente 5 hasta aproximadamente 100 mg, ocasionalmente desde aproximadamente 10 hasta aproximadamente 30 mg, del ingrediente activo. El término "formas de dosificación unitarias" se refiere a unidades físicamente discretas adecuadas como dosis unitarias para sujetos seres humanos y otros mamíferos, conteniendo cada unidad una cantidad predeterminada de material activo calculada para producir el efecto terapéutico deseado, en asociación con un excipiente farmacéuticamente aceptable. Preferiblemente, el compuesto de la invención presente anterior se emplea a no más de aproximadamente 20 por ciento en peso de la composición farmacéutica, más preferiblemente no más de aproximadamente 15 por ciento en peso, siendo el resto vehículos farmacéuticamente inertes.
El compuesto activo es efectivo en un amplio rango de dosificaciones y generalmente se administra en una cantidad farmacéutica o terapéuticamente efectiva. Se entenderá, sin embargo, que la cantidad del compuesto administrado realmente estará determinada por un médico, a la luz de las circunstancias relevantes, incluyendo la condición que se va a tratar, la severidad de la condición que está siendo tratada, la ruta escogida de administración, el compuesto real administrado, la edad, peso, y respuesta del paciente individual, la severidad de los síntomas del paciente, y similares.
En uso terapéutico para tratar, o combatir, cáncer, en mamíferos, los compuestos o composiciones farmacéuticas de los mismos se administrarán mediante una ruta apropiada, tal como oralmente, tópicamente, transdérmicamente, y/o parenteralmente a una dosificación para obtener y mantener una concentración, esto es, una cantidad, o nivel en sangre de componente activo en el mamífero que está recibiendo el tratamiento que sea terapéuticamente efectiva. En general, tal cantidad terapéuticamente efectiva de dosificación de componente activo (esto es, una dosificación efectiva) estará en el rango de aproximadamente 0.1 hasta aproximadamente 100, más preferiblemente aproximadamente 1.0 hasta aproximadamente 50 mg/kg de peso corporal/día.
Para preparar composiciones sólidas tales como tabletas, el ingrediente activo principal se mezcla con un excipiente farmacéutico para formar una composición de preformulación sólida que contiene una mezcla homogénea de un compuesto de la presente invención. Cuando se hace referencia a estas composiciones de preformulación como homogéneas, se entiende que el ingrediente activo está dispersado de forma homogénea a través de la composición de tal forma que la composición puede ser subdividida fácilmente en formas de dosificación unitaria igualmente efectivas tales como tabletas, píldoras y cápsulas. Esta preformulación sólida se subdivide entonces en forma de dosificación unitaria del tipo descrito anteriormente que contienen desde, por ejemplo, 0.1 hasta aproximadamente 500 mg del ingrediente activo de la presente invención.
Las tabletas o píldoras de la presente invención pueden ser recubiertas o compuestas de otra forma para proveer una forma de dosificación que produzca la ventaja de una acción prolongada. Por ejemplo, la tableta o píldora puede comprender un componente de dosificación interno y otro externo, estando el último en la forma de forma de una envoltura sobre el primero. Los dos componentes pueden separarse mediante una capa entérica que sirve para resistir la desintegración en el estómago y permitir que el componente interno pase intacto al duodeno o se retarde en su liberación. Puede utilizarse una variedad de materiales para tales capas o recubrimientos entéricos, incluyendo tales materiales un número de ácidos poliméricos y mezclas de ácidos poliméricos con materiales tales como shellac, alcohol cetílico y acetato de celulosa.
Las formas líquidas en las que cuales las composiciones novedosas de la presente invención pueden incorporarse para administración oralmente o por inyección incluyen soluciones acuosas, jarabes adecuadamente saborizados, suspensiones acuosas u oleosas, y emulsiones saborizadas con aceites comestibles tales como aceite de maíz, aceite de algodón, aceite de sésamo, aceite de coco o aceite de cacahuete, así como elíxires y vehículos farmacéuticos similares.
Las composiciones para inhalación o insuflación incluyen soluciones y suspensiones en solventes acuosos u orgánicos farmacéuticamente aceptables, o mezclas de los mismos, y polvos. Las composiciones líquidas o sólidas pueden contener excipientes farmacéuticamente aceptables adecuados tales como los que se describieron más arriba. Preferiblemente, las composiciones se administran por la ruta oral o respiratoria nasal para efecto local o sistémico. Las composiciones en solventes farmacéuticamente aceptados preferiblemente puede ser nebulizada mediante el uso de gases inertes. Las soluciones nebulizadas pueden ser inhaladas directamente desde el dispositivo de nebulización o el dispositivo de nebulización puede estar conectado a una máscara para respiración, o una máquina de respiración de presión positiva intermitente. Las composiciones en solución, suspensión o en polvo pueden administrarse preferiblemente por vía oral o nasal, mediante dispositivos que suministran la formulación de una manera apropiada.
Los siguientes ejemplos de formulación ilustran composiciones farmacéuticas representativas de la presente invención.
Ejemplo de Formulación 1
Se preparan cápsulas de gelatina dura que contienen los siguientes ingredientes:
Ingrediente
Cantidad (mg/cápsula)
Ingrediente Activo
30.0
Almidón
305.0
Estearato de magnesio 5.0 Los ingredientes anteriores se mezclan y se rellenan en cápsulas de gelatina dura en cantidades de 340 mg.
Ejemplo de formulación 2
Se prepara una fórmula en tableta utilizando los ingredientes a continuación:
Ingrediente Cantidad (mg/cápsula)
Ingrediente Activo 25.0 Celulosa Microcristalina 200.0 Dióxido de silicio coloidal 10.0 Ácido esteárico 5.0
Los componentes se mezclan y comprimen para formar tabletas, cada una con un peso de 240 mg.
Ejemplo de formulación 3
Se prepara una formulación en polvo seco para inhalador que contiene los siguientes componentes:
Ingrediente % en Peso
Ingrediente Activo 5 Lactosa 95 El ingrediente activo se mezcla con la lactosa y la mezcla se agrega a un dispositivo de inhalación en polvo seco.
5 Ejemplo de formulación 4
Se preparan como sigue tabletas que contienen cada una 30 mg de ingrediente activo
Ingrediente Cantidad (mg/cápsula)
Ingrediente Activo 30.0 mg Almidón 45.0 mg Celulosas microcristalina 35.0 mg Polivinilpirrolidona 4.0 mg (como solución al 10% en
agua estéril)
Carboximetil almidón de 4.5 mg sodio Estearato de magnesio 0.5 mg Talco 1.0 mg Total 120 mg
El ingrediente activo, el almidón y la celulosa se pasan a través de un tamiz de malla No. 20 U.S. y se mezclan exhaustivamente. La solución de polivinilpirrolidona se mezcla con los polvos resultantes, los que se pasan entonces a través de un tamiz de malla 16 U.S. Los gránulos producidos así se secan a 50ºC hasta 60ºC y se pasan a través
10 de un tamiz de malla 16 U.S. La carboximetil celulosa de sodio, el estearato de magnesio y el talco, previamente pasados a través de un tamiz de malla No. 30 U.S., se agregan entonces a los gránulos, los cuales, después de la mezcla, se comprimen en una máquina tableteadora para producir tabletas con un peso de 120 mg cada una.
Ejemplo de formulación 5
Ingrediente Cantidad (mg/cápsula)
Ingrediente Activo 40.0 mg Almidón 109.0 mg Estearato de magnesio 1.0 mg Total 150.0 mg
El ingrediente activo, el almidón y el estearato de magnesio se mezclan, se pasa a través de un tamiz de malla No. 20 U.S., y se rellenan en cápsulas de gelatina dura en cantidades de 150 mg.
Ejemplo de formulación 6
5 Se hacen como sigue supositorios con un contenido de 25 mg de ingrediente activo cada uno:
Ingredientes Cantidad
Ingrediente Activo 25 mg
Glicéridos de ácidos grasos saturados hasta 2,000 mg
El ingrediente activo se pasa a través de un tamiz de malla No. 60 U.S. y se suspende en los glicéridos de ácidos grasos previamente fundidos utilizando el mínimo calor necesario. La mezcla se vierte entonces en un molde de supositorio de capacidad nominal de 2.0 g y se deja enfriar.
Ejemplo de formulación 7
10 Se hacen suspensiones como sigue, con un conteniendo de 50 mg de medicamento por dosis de 5.0 ml de cada
uno:
Ingrediente
Cantidad
Ingrediente Activo
50.0 mg
Goma de Xantano
4.0 mg
Carboximetil celulosa de sodio (11%) celulosa microcristalina (89%)
50.0 mg
Sacarosa
1.75 g
Benzoato de sodio
10.0 mg
Sabor y Color
q.v.
Agua purificada hasta
5.0 mL
El ingrediente activo, la sacarosa y la goma de xantano se mezclan, se pasan a través de un tamiz de malla No. 10
U.S. y se mezclan entonces con una solución previamente hecha de la celulosa microcristalina y la
carboximetilcelulosa de sodio en agua. El benzoato de sodio, el saborizante y el color se diluyen con una parte del 15 agua y luego se agregan con agitación. Se agrega entonces agua suficiente para producir el volumen requerido.
Ejemplo de formulación 8 Ingrediente Cantidad (mg/cápsula)
Ingrediente Activo 15.0 mg Almidón 407.0 mg Estearato de 3.0 mg
Magnesio
Total 425.0 mg El ingrediente activo, el almidón y el estearato de magnesio se mezclan, se pasan a través de un tamiz de malla No. 20 U.S. y se rellenan en cápsulas de gelatina dura en cantidades de 425.0 mg. Ejemplo de formulación 9
Puede prepararse una formulación subcutánea como sigue:
Ingrediente
Cantidad
Ingrediente activo
5.0 mg
Aceite de maíz
1.0 mL
Ejemplo de Formulación 10
Puede prepararse una formulación tópica como sigue:
Ingrediente Cantidad
Ingrediente Activo 1-10 g Cera Emulsificante 30 g Parafina Líquida 20 g Parafina blanca suave hasta 100 g
La parafina blanca suave se calienta hasta fusión. Se incorporan la parafina líquida y la cera emulsificante y se agita hasta que se disuelvan. Se agrega el ingrediente activo y se continúa con la agitación hasta dispersión. La mezcla se enfría entonces hasta solidificación.
Ejemplo de Formulación 11
Puede prepararse una formulación intravenosa como sigue:
Ingrediente Cantidad
Ingrediente Activo 250 mg
Solución salina Isotónica 1000 mL
Otra formulación preferida empleada en los métodos de la presente invención emplea dispositivos de administración transdérmica ("parches"). Tales parches transdérmicos pueden utilizarse para proveer infusión continua o discontinua de los compuestos de la presente invención en cantidades controladas. La construcción y el uso de parches transdérmicos para la administración de agentes farmacéuticos es bien conocida en la técnica. Véase, por ejemplo, la patente de los Estados Unidos 5,023,252, otorgada el 11 de junio 1991, incorporada aquí como referencia. Tales parches pueden construirse para administración continua, pulsátil o por demanda de agentes farmacéuticos.
Frecuentemente, será deseable o necesario introducir la composición farmacéutica al cerebro, bien directa o indirectamente. Las técnicas directas involucran usualmente la colocación de un catéter de administración del fármaco en el sistema ventricular del huésped para evadir la barrera sangre-cerebro. En la patente de los Estados Unidos 5,011,472 se describe uno de tales sistemas de administración implantables para el transporte de factores biológicos a regiones anatómicas específicas del cuerpo, la cual se incorpora aquí como referencia.
Las técnicas indirectas, que se prefieren en general, involucran usualmente la formulación de compuestos para proveer una latencia del fármaco mediante la conversión de fármacos hidrofílicos en fármacos solubles en lípidos. La latencia se alcanza generalmente a través del bloqueo de los grupos hidroxi, carbonilo, sulfato y aminas primarias presentes en el fármaco para hacer que el fármaco sea más soluble en lípidos y manejable para transporte a través de la barrera sangre-cerebro. Alternativamente, la administración de fármacos hidrofílicos puede potenciarse mediante infusión intraarterial de soluciones hipertónicas que pueden abrir transitoriamente la barrera sangrecerebro.
Otras formulaciones adecuadas para uso en la presente invención pueden encontrarse en Remington’s Pharmaceutical Sciences, Mack Publishing Company, Philadelphia, PA, 17th ed. (1985).
E. Dosificación y Administración
Como se anotó anteriormente, los compuestos aquí descritos son adecuados para uso en una variedad de sistemas de administración de fármacos descritos anteriormente. Adicionalmente, con el fin de potenciar la vida media en suero in vivo de los compuestos administrados, los compuestos pueden encapsularse, introducirse en el lumen de liposomas, prepararse como un coloide, o pueden emplearse otras técnicas convencionales que proporcionen una vida media en suero extendida de los compuestos. Una variedad de métodos está disponible para la preparación de liposomas, tales como los descritos por ejemplo en Szoka, et al., Patentes de los Estados Unidos Nos. 4,235,871, 4,501,728 y 4,837,028 cada una de las cuales se incorpora aquí como referencia.
Los compuestos de la presente invención son útiles para inhibir o tratar un trastorno mediado, al menos en parte, por la actividad de KSP. En un aspecto, el trastorno que es mediado, al menos en parte por KSP, es un trastorno celular proliferativo. El término "trastorno celular proliferativo" o "trastorno proliferativo de células" se refiere a enfermedades, incluyendo, por ejemplo cáncer, tumores, hiperplasia, restenosis, hipertrofia cardiaca, trastornos inmunes e inflamación. Un compuesto de la fórmula I o II, puede administrarse bien sea solo o en combinación con otros agentes anticáncer.
Los compuestos de la invención son útiles en la inhibición in vitro o in vivo del crecimiento de células cancerosas. El término "cáncer" se refiere a enfermedades de cáncer que incluyen, por ejemplo, pulmones y bronquios; próstata; seno, páncreas, colon y recto; tiroides; estómago; hígado y ductos biliares intrahepáticos; riñones y pelvis renal; vejiga urinaria; corpus uterino; cérvix uterino; ovarios, mieloma múltiple, esófago; leucemia mielogenosa aguda; leucemia mielogenosa crónica; leucemia linfocítica; leucemia mieloide; cerebro, cavidad oral y faringe; laringe; intestino delgado; linfoma no Hodgkin; melanoma; y adenoma colon velloso.
Cáncer también incluye tumores o neoplasmas seleccionados del grupo consistente de carcinomas, adenocarcinomas, sarcomas y enfermedades malignas hematológicas.
Adicionalmente, el tipo de cáncer puede seleccionarse del grupo consistente del crecimiento de tumores/cuerpos malignos sólidos, mixoides y carcinoma celular redondo, tumores avanzados localmente, carcinoma de tejidos suaves humano, metástasis de cáncer, carcinoma de células escamosas, carcinoma de células escamosas esofágicas, carcinoma oral, linfoma de células T cutáneas, linfoma de Hodgkin, linfoma no Hodgkin, cáncer del córtex adrenal, tumores productores de ACTH, cánceres de células no pequeñas, cáncer de seno, cánceres gastrointestinales, cánceres urológicos, enfermedades malignas del tracto genital femenino, enfermedades malignas del tracto genital masculino, cáncer de riñón, cáncer de cerebro, cánceres óseos, cánceres de piel, cáncer de tiroides, retinoblastoma, neuroblastoma, efusión peritoneal, efusión pleural maligna, mesotelioma, tumores de Wilms, cáncer de la vesícula biliar, neoplasmas trofoblásticos, hemangiopericitoma, y sarcoma de Kaposi.
Un compuesto o composición de esta invención puede administrarse a un mamífero mediante una ruta adecuada, tal como por vía oral, intravenosa, parenteral, transdérmica, tópica, rectal o intranasal.
Los mamíferos incluyen, por ejemplo, humanos y otros primates, mascotas o animales de compañía, tales como perros y gatos, animales de laboratorio, tales como ratas, ratones y conejos, y animales de granja, tales como caballos, cerdos, ovejas y ganado.
Los tumores o neoplasmas incluyen crecimientos de células tisulares en el cual la multiplicación de las células es incontrolada y progresiva. Algunos de tales crecimientos son benignos, pero otros se denominan "malignos" y puede
llevar a la muerte del organismo. Los neoplasmas malignos o "cánceres" se distinguen de los crecimientos benignos en que, además de exhibir una proliferación celular agresiva, pueden invadir tejidos circundantes y hacer metástasis. Adicionalmente, los neoplasmas malignos se caracterizan porque muestran una pérdida mayor de diferenciación (mayor "desdiferenciación") y organización con respecto uno a otro y a tejidos circundantes. Esta propiedad se denomina "anaplasia".
Los compuestos que tienen actividad biológica deseada pueden modificarse según sea necesario para proveer propiedades deseadas tales como propiedades farmacológicas mejoradas (por ejemplo, estabilidad in vivo, biodisponibilidad) o la capacidad de ser detectados en aplicaciones diagnósticas. La estabilidad puede probarse en una variedad de formas tales como la medición de la vida media de los compuestos durante la incubación con peptidasas o plasma o suero humanos.
Para propósitos de diagnóstico, puede enlazarse una variedad de marcadores a los compuestos, los cuales pueden proveer, directa o indirectamente, una señal detectable. Así, los compuestos y/o composiciones de la invención presente pueden modificarse en una variedad de formas para una variedad de propósitos finales a la vez que mantienen su actividad biológica. Además, pueden introducirse diversos sitios reactivos para enlazamiento a partículas, sustratos sólidos, macromoléculas y similares.
Los compuestos marcados pueden utilizarse en una variedad de aplicaciones in vivo o in vitro. Puede emplearse una amplia variedad de marcadores, tales como radionúclidos (por ejemplo, radioisótopos emisores de gamma tales como tecnecio-99 o indio-111), fluorescentes (por ejemplo, fluoresceína), enzimas, sustratos de enzimas, cofactores de enzimas, inhibidores de enzimas, compuestos quimioluminiscentes, compuestos bioluminiscentes, y similares. Toda persona de experiencia normal en la técnica sabrá de otros marcadores adecuados para enlazar a los complejos, o estarán en capacidad de establecer tal cosa utilizando experimentación de rutina. El enlazamiento de estos marcadores se logra utilizando técnicas estándar comunes a las personas de experiencia normal en la técnica.
Las composiciones farmacéuticas de la invención son adecuadas para uso en una variedad de sistemas de administración de fármacos. Formulaciones adecuadas para uso en la presente invención se encuentran en Remington’s Pharmaceutical Sciences, Mace Publishing Company, Philadelphia, Pa., 17th ed. (1985).
La cantidad administrada al paciente variará dependiendo de lo que está siendo administrando, el propósito de la administración, tal como profilaxis o terapia, el estado del paciente, la forma de administración y similares. En aplicaciones terapéuticas, las composiciones se administran a un paciente que ya sufre de una enfermedad en una cantidad suficiente para curar o al menos detener parcialmente la progresión o síntomas de la enfermedad y sus complicaciones. Una cantidad adecuada para lograr esto se define como una "dosis terapéuticamente efectiva". Las cantidades efectivas para este uso dependerán de la condición de enfermedad que está siendo tratada así como del juicio del médico a cargo dependiendo de factores tales como la severidad de la enfermedad, trastorno o condición, la edad, peso y condición general del paciente, y similares.
Los compuestos administrados a un paciente están típicamente en la forma de composiciones farmacéuticas descritas anteriormente. Estas composiciones pueden esterilizarse por técnicas de esterilización convencionales, o pueden ser filtradas para esterilización. Las soluciones acuosas resultantes pueden empacarse para su uso como tales, o liofilizadas, combinándose la preparación liofilizada con un vehículo acuoso estéril antes de la administración. El pH de las preparaciones de compuesto estará típicamente entre aproximadamente 3 y 11, más preferiblemente entre aproximadamente 5 y 9 y lo más preferiblemente entre aproximadamente 7 y 8. Se entenderá que el uso de algunos de los excipientes, vehículos o estabilizantes anteriores dará como resultado la formación de sales farmacéuticas.
La dosificación terapéutica de los compuestos y/o composiciones de la presente invención variará de acuerdo con, por ejemplo, el uso particular para el cual se hace el tratamiento, la forma de administración del compuesto, la salud y condición del paciente y el juicio del médico prescriptor. Por ejemplo, para administración oral, la dosis estará típicamente en el rango desde aproximadamente 5 µg hasta aproximadamente 50 mg por kilogramo de peso corporal por día, preferiblemente aproximadamente desde 1 mg hasta aproximadamente 10 mg por kilogramo de peso corporal por día. En la alternativa, para administración intravenosa, la dosis típicamente estará en el rango de aproximadamente 5 mg hasta aproximadamente 50 mg por kilogramo de peso corporal, preferiblemente de forma aproxima 500 mg hasta aproximadamente 5000 mg por kilogramo de peso corporal. Las rutas alternativas de administración contempladas incluyen, pero no se limitan a, vía intranasal, transdérmica, inhalada, subcutánea e intramuscular. Las dosis efectivas pueden extrapolarse a partir de curvas de respuesta a la dosis derivadas de sistemas de prueba de modelos in vitro o animales.
En general, los compuestos y/o composiciones de la presente invención se administrarán en una cantidad terapéuticamente efectiva mediante cualquiera de los modos de administración aceptados para agentes que prestan utilidades similares. La toxicidad y la eficacia terapéutica de tales compuestos puede ser determinarse mediante procedimientos farmacéuticos estándar en cultivos celulares o animales experimentales, por ejemplo, para
determinar el LD50 (la dosis letal al 50% de la población) y el ED50 (la dosis terapéuticamente efectiva en el 50% de la población). La proporción de dosis entre los efectos tóxicos y terapéuticos es el índice terapéutico y puede expresarse como la relación LD50/ED50. Los compuestos que exhiben índices terapéuticos grandes son los preferidos.
Los datos obtenidos a partir de las pruebas en cultivos celulares y estudios en animales pueden utilizarse en la formulación de un rango de dosificación para uso en humanos. La dosificación de tales compuestos cae preferiblemente dentro de un rango de concentraciones circulantes que incluyen el ED50 con poca o ninguna toxicidad. La dosificación puede variar dentro de este rango dependiendo de la forma de dosificación empleada y de la ruta de administración utilizada. Para cualquier compuesto y/o composición utilizada en el método de la invención, la dosis terapéuticamente efectiva puede estimarse inicialmente a partir de pruebas en cultivo de células. Una dosis puede formularse en modelos animales para alcanzar un rango de concentración en plasma circulante que incluye el IC50 (la concentración del compuesto de prueba que alcanza la mitad de la inhibición máxima de la actividad) tal como se determina en cultivos celulares. Tal información puede ser utilizada para determinar más exactamente las dosis útiles en humanos. Pueden medirse los niveles en plasma, por ejemplo, mediante cromatografía líquida de alto rendimiento.
Los siguientes son ejemplos sintéticos y biológicos se ofrecen para ilustrar esta invención y no deben considerarse de manera alguna como limitantes del alcance de esta invención.
Ejemplos
Con referencia a los ejemplos que siguen, los compuestos de la presente invención fueron sintetizados utilizando los métodos aquí descritos, u otros métodos, que son bien conocidos en la técnica.
Los compuestos y/o intermedios fueron caracterizados por cromatografía líquida de alto rendimiento (HPLC) utilizando un sistema de cromatografía Waters Millenium con un módulo de separación 2690 (Milford, MA). Las columnas analíticas fueron de fase reversa Alltima C-18, de 4.6 x 250 mm de Alltech (Deerfield, IL). Se utilizó elución con gradiente, iniciando típicamente con acetonitrilo 5%/agua 95% y progresando hasta 100% de acetanitrilo durante un periodo de 40 minutos. Todos los solventes contenían ácido trifluoroacético (TFA) al 0.1%. Los compuestos fueron detectados por absorción de luz ultravioleta (UV) bien a 220 o 254 nm. Los solventes para HPLC provenían de Burdick y Jackson (Muskegan, MI), o Fisher Scientific (Pittsburgh, PA). En algunos casos, se estableció la pureza por cromatografía de capa fina (TLC) utilizando placas de sílica gel con soporte de vidrio o plástico, tales como, por ejemplo, hojas flexibles Baker-Flex Silica Gel 1B2-F. Los resultados de TLC se detectaron rápidamente por vía visual bajo luz ultravioleta, o empleando las técnicas bien conocidas de vapor de yodo y otras técnicas de tinción.
El análisis espectrométrico de masas se llevó a cabo en uno de dos instrumentos LC/MS: un sistema Waters (Allianse HT HPLC y un espectrómetro de masas Micromass ZQ. Columna: Eclipse XDB-C18, 2.1 x 50 mm; sistema de solventes: 5-95% (o 35-95%, o 65-95% o 95-95%) de acetonitrilo en agua con 0.05% de TFA. Rata de flujo 0.8 mL/minuto; el rango de peso molecular 500-1500; voltaje de cono 20 V; temperatura de columna 40ºC) o un sistema Hewlett Packard (series 1100 HPLC; columna: Eclipse de XDB-C18, 2.1 x 50mm; sistema de solventes: 1-95% de acetonitrilo en agua con 0.05% de TFA; rata de flujo 0.4 mL/minuto; rango de peso molecular 150-850; voltaje de cono 50 V; temperatura de columna 30ºC). Todas las masas se reportan como las de los iones originarios protonados.
El análisis de GC/MS se lleva a cabo en un instrumento Hewlett Packard (cromatógrafo de gases serie HP 6890 con un detector de masas selectivo 5973; volumen de inyector: 1 mL; temperatura inicial de la columna: 50ºC; temperatura final de la columna: 250ºC; tiempo de rampa: 20 minutos; rata de flujo de gas: 1 mL/ minuto; columna: fenil metil siloxano al 5%, modelo No. HP 190915-443, dimensiones: 30.0m x 25 m x 0.25 m).
El análisis de resonancia magnética nuclear (RMN) fue llevado a cabo en algunos de los compuestos con un Varian 300 MHz NMR (Palo Alto, CA). La referencia espectral fue bien TMS o el desplazamiento químico conocido del solvente. Algunas muestras de compuesto fueron corridas a temperaturas elevadas (por ejemplo, 75ºC) para promover una solubilidad elevada de la muestra.
La pureza de algunos de los compuestos de la invención se establece por análisis elemental (Desert Analytics, Tucson, AZ).
Los puntos de fusión se determinan según aparato Laboratory Devices Mel-Temp (Holliston, MA).
Las separaciones preparativas fueron llevadas a cabo utilizando un sistema de cromatografía Flash 40 y KP-Sil, 60A (Biotage, Charlottesville, VA), o por cromatografía de columna instantánea utilizando material de empaque de sílica gel (230-400 malla), o por HPLC utilizando una columna C-18 de fase reversa. Los solventes típicos empleados para A menos que se establezca otra cosa todas las temperaturas están en grados Celsius. También, en estos ejemplos y en otras partes, las abreviaturas tienen los siguientes significados:
AcOH =
Ácido acético
aq. =
Acuoso
ATP=
trifosfato de adenosina
Boc=
tert-butiloxicarbonilo
BSA =
Albúmina de suero bovino
CAM = DCM =
Molibdato de amonio cérico Diclorometano
DIAD = DIBAL = DIEA = DIPEA = DMAP = DMF = DMSO = DTT =
diisopropil azodicarboxilato Hidruro de diisobutilaluminio Diisopropiletilamina Diisopropiletilamina Dimetilaminopiridina dimetilformamida dimetilsulfóxido ditiotreitol
eq.=
Equivalentes
Et2O
dietil éter
Et3N=
trietil amina
EtOAc =
EtOH=
Acetato de etilo etanol
g = h=
Gramo Hora
HPLC= L=
Cromatografía líquida de alto rendimiento Litro
LC/MS=
Cromatografía liquida/espectroscopía de masas
M =
molar
m =
metro
m/z =
Relación masa/carga
MeNH2 =
metil amina
Mg=
Miligramo
min =
Minute
mL =
mililitro
mm =
milímetro
mM =
milimolar
mmol =
milimol
mol =
mol
N =
normal
nm =
Nanómetro
nM =
nanomolar
NMR = PPh3 = PhCF3 = psi = RT = sat. =
Resonancia magnética nuclear trifenil fosfina trifluorometilbenceno libras por pulgada cuadrada temperatura ambiente saturado
TEA=
Trietilamina
THF=
Tetrahidrofurano
TFA =
Ácido trifluoroacético
TLC =
Cromatografía de capa fina
TMS =
Trimetilsililo
TMSCl =
Cloruro de trimetilsililo
mg =
Microgramo
mL =
microlitro
Ejemplo 1
Preparación de N-[(1R)-1-(1-bencil-4-fenil-1H-imidazol-2-il)- 2,2-dimetilpropil] -N-{[(3S)-3-fluoropirrolidin-3-il]metil}1,4’-bipiperidin-1’-carboxamida (76) y N-[(1R)-1-(1-bencil-4-fenil-1H-imidazol-2-il)- 2,2-dimetilpropil] -N-{[(3R)-3fluoropirrolidin-3-il]metil}-1,4’-bipiperidin-1’-carboxamida (77)
Se trató una solución agitada 0.4 m del ácido N-Boc apropiado (un equivalente), por ejemplo, tert-butil leucina 1-1 en EtOH, con CS2CO3 (0.5 equivalentes). Después de 45 minutos, se eliminó el EtOH por evaporación bajo presión 10 reducida. La sal de cesio fue redisuelta en DMF (1.5 X volumen de DMF usado en la reacción) y luego se trató con la a-halo-cetona apropiada, por ejemplo, 2-bromocetofenona (1 equivalente) y se agitó a temperatura ambiente hasta que la reacción se terminó. La mezcla de reacción se sometió a partición entonces entre EtOAc y H2O, y las fases orgánicas se separaron, luego se lavaron con H2O (x3), salmuera (x3), luego se secó (Na2SO4) se filtró y evaporó bajo presión reducida para dar el ceto éster 1-2 que fue lo suficientemente puro para su uso directo en la siguiente
15 etapa.
A una solución 0.1 M en agitación de ceto-éster 1-2 (1 equivalente) en xilenos se agregó acetato de amonio (5 equivalentes). Se agregó una trampa Dean-Stark y la reacción se calentó a 140ºC. Una vez que se terminó la
20 reacción, la mezcla se dejó enfriar hasta temperatura ambiente, luego se sometió a partición entre EtOAc y NaHCO3 saturado acuoso. Las fases orgánicas se separaron, luego se lavaron con NaHCO3 acuoso saturado (x2), H2O (x3), salmuera (x3), luego se secó (Na2SO4), se filtró y se evaporó bajo presión reducida para dar el fenil imidazol 1-3 que era lo suficientemente puro para ser usado directamente en la siguiente etapa.
A una solución/suspensión 0.4 M en agitación de imidazol 1-3 (1 equivalente) en DMF se agregó K2CO3 (2 equivalentes) y el agente bencilante, por ejemplo bromuro de bencilo (1.1 equivalente) una vez que la reacción se terminó, la mezcla se sometió a partición entre EtOAc y H2O. La capa orgánica fue separada y lavada con H2O (x3), salmuera (x3), luego se secó (Na2SO4), se filtró y se evaporó bajo presión reducida para dar el fenil imidazol bencilado crudo. El material de reacción crudo fue cristalizado entonces (EtOAc, hexanos) para dar el producto 1-4 puro.
La amina 1-4 protegida con Boc fue tratada con TFA al 10% en DCM. Una vez que se terminó la reacción, la mezcla
10 de reacción se concentró in vacuo y se sometió a partición entre EtOAc y NaHCO3 saturado acuoso. Las fases orgánicas fueron separadas, luego lavadas con NaHCO3 saturado acuoso (x2), H2O (x2), salmuera (x2) y luego se secó (Na2SO4) se filtró y se evaporó bajo presión reducida para dar el amino libre 1-5 de fenil imidazol que fue lo suficientemente puro para usarse directamente en la siguiente etapa.
Se calentó una mezcla de solución 0.83 M de N-Boc-3-formil pirrolidina 1-6 (1 equivalente) en DMF, TMSCI (2.5 equivalentes) y Et3N (5 equivalentes) durante 6 horas. La mezcla se diluyó entonces con hexanos y se filtró (Celite). El filtrado se evaporó entonces bajo presión reducida para dar los TMS enol éteres 1-7 como una mezcla de los isómeros E y Z que fueron usados directamente en la siguiente etapa
A una solución 0.1 M de TMS enol éter 1-7 (1 equivalente) en CH3CN se agregó SelectFluor® (1.1 equivalentes, disponible de Sigma-Aldrich). Una vez que se terminó la reacción, la mezcla se evaporó bajo presión reducida y se extrajo el sólido/aceite remanente con Et2O (x5). Los extractos etéreos fueron evaporados bajo presión reducida para dar el aldehído crudo. La purificación por cromatografía en sílica gel produjo el aldehído 1-8 deseado.
25 Etapa F: aminación reductiva A una solución en agitación 0.1 M de (R)-amina 1-5 (1 equivalente) de la etapa D en DCM, se agregó el aldehído 1-8
(1.1 equivalentes) seguido por AcOH (1 equivalente) seguido por tris-acetoxiborohidruro de sodio (1.5 equivalente). Después de 19 horas, se agregó tris-acetoxi borohidruro de sodio adicional (0.5 equivalentes). Una vez que se terminó la reacción, la mezcla se concentró in vacuo, se sometió a partición entre EtOAc y NOH 1M. Las fases orgánicas fueron separadas, luego lavadas con NaOH 1M (x2), H2O (x1), salmuera (x2), luego se secó (Na2SO4), se filtró y evaporó bajo presión reducida para dar el producto crudo. La purificación por cromatografía en sílica gel produjo la amina 1-9 como una mezcla de los diastereómeros (R,R) y (R,S).
A una solución 0.08 M de (R) amina 1-9 de la etapa F (1 equivalente) en DCM se agregó Et3 N (4 equivalentes) seguido por trifosgeno (1.2 equivalentes). Una vez que se terminó la reacción, la mezcla de reacción se concentró in vacuo, se sometió a partición entre EtOAc y NaHCO3 acuoso saturado. Las fases orgánicas fueron separadas, luego lavadas con NaHCO3 saturado acuoso (x2), H2O (x1), salmuera (x2), luego se secó (Na2SO4), se filtró y se evaporó
15 bajo presión reducida para dar el triclorocarbamato 1-10 crudo que fue utilizado directamente en la etapa siguiente.
A una solución 0.16 M en agitación del triclorocarbamato 1-10 de la etapa G (1 equivalente) en DCM se agregó DIPEA (5 equivalentes) seguido por 4-piperidino piperidina (3 equivalentes). Una vez que se terminó la reacción la
20 mezcla se concentró in vacuo, se sometió a partición entre EtOAc y NaHCO3 saturado acuoso. Se separaron las fases orgánicas, luego se lavó con NaHCO3 saturado acuoso (x2), H2O (x1), salmuera (x2) luego se secó (Na2SO4), se filtró y evaporó bajo presión reducida para dar el producto crudo como una mezcla de 1-11 y 1-12. Esta se purificó por HPLC preparativa en fase reversa la cual separó los diastereómeros (R,R) y (R,S) 1-11 y 1-12.
La amina 1-11 protegida con Boc fue tratada con TFA/DCM al 10%. Una vez que se terminó la reacción, la mezcla de reacción se evaporó bajo presión reducida para dar el compuesto del título que fue purificado por HPLC 5 preparativa en fase reversa paradar el 76 puro. El compuesto 77 (no mostrado aquí) se sintetizó utilizando el otro isómero 1-12 de la etapa H.
Ejemplo 2
Preparación de N-[(2R)-3-amino-2-fluoropropil] -N-[(1R)-1-(1-bencil-4-fenil-1H-imidazol-2-il)- 2,2dimetilpropil]piperazin-1-carboxamida (26)
10 Etapa A: Aminación Reductiva
El fenil imidazol 1-5 de la etapa D del ejemplo 1 (1 equivalente, 2.0 g) fue combinado con el aldehído (1.3 equivalentes, 1.56 g) y el triacetoxiborohidruro de sodio (2 equivalentes, 2.65 g) en 30 mL de cloruro de metileno. Este fue seguido por ácido acético (2 equivalentes, 0.72 mL y la reacción se agitó a temperatura ambiente bajo
15 nitrógeno durante la noche. La reacción fue tratada con agua, bicarbonato de sodio saturado y luego cloruro de sodio saturado. La capa orgánica se secó sobre sulfato de magnesio, se filtró y concentró. El material fue purificado sobre una columna y dio el producto resultante 2-1 como 2.15 g de un sólido blanco.
20 La fenil imidazol amina 2-1 (1 equivalente, 100 mg), se disolvió en 4 mL de tetrahidrofurano y se enfrió hasta 0ºC. Se agregó trifosgeno (1.7 equivalente, 102 mg) a la solución seguido por trietilamina (6 equivalentes, 169 mL). La El triclorocarbamato 2-2 (1 equivalente, 133 mg) de la etapa B anterior se hizo reaccionar con piperazina (10 equivalentes, 175 mg) agitando 4 mL de tetrahidrofurano a temperatura ambiente durante 2 horas. Se evaporó el solvente y el material se redisolvió en EtOAc y se lavó con bicarbonato de sodio saturado y cloruro de sodio
10 saturado. La capa orgánica se secó sobre sulfato de magnesio, se filtró y se concentró dando como resultado 115 mg de la urea como una mezcla de dos isómeros. Los isómeros fueron separados por purificación, y solo se muestra aquí el isómero 2-3.
15 La urea 2-3 protegida con Boc de la etapa C anterior (1 equivalente, 18 mg) se trató con 1 mL de ácido trifluoroacético al 20% en cloruro de metileno a temperatura ambiente durante 2 horas. Se evaporó el solvente para dar el producto final 26. El compuesto 25 se sintetizó utilizando el otro isómero de la etapa C.
Ejemplo 3
Preparación de N-[(2R)-3-amino-2-fluoropropil] -N-[(1R)-1-(1-bencil-4-fenil-1H-imidazol-2-il)- 2,2-dimetilpropil] -N’-(420 cianofenil)urea (64)
La fenil imidazol amina 2-1 (1 equivalente, 15 mg) de la etapa A del ejemplo 2 se hizo reaccionar con isocianato de 4-cianofenilo (10 equivalentes, 44 mg) en 1mL de tetrahidrofurano a 60ºC durante la noche. Se evaporó el solvente y el material se disolvió en EtOAc y se lavó con agua, bicarbonato de sodio saturado y cloruro de sodio saturado. La capa orgánica se secó sobre sulfato de magnesio, se filtró y secó. El Boc fue desprotegido siguiendo la etapa D del Ejemplo 2.
Ejemplo 4
Preparación de 1-[(1R)-1-(1-bencil-4-fenil-1H-imidazol-2-il)- 2,2-dimetilpropil]tetrahidropirimidin-2(1H)-ona (52)
10 A una solución en agitación de la amina 1-5 de la etapa D del Ejemplo 1 (1.0 equivalente) en DCM se agregó el aldehído apropiado (1.0 equivalente). La mezcla se dejó en agitación durante 5 minutos antes de la adición de trisacetoxiborohidruro de sodio (1.0 equivalente). Una vez se terminó la reacción, la mezcla se concentró in vacuo, se sometió a partición entre EtOAc y Na2CO3 acuoso 2M. Las capas orgánicas fueron separadas, luego lavadas con Na2CO3 acuoso 2M (x2), H2O (x2), salmuera (x2), luego se secó (NA2SO4), se filtró y se evaporó bajo presión
15 reducida para dar el producto 4-1 que fue utilizado directamente en la siguiente etapa.
A un matraz de 50 mL se agregaron 1.97 mL de fosgeno al 20% (10 equivalentes) en tolueno. A este se agregó una solución del producto 4-1 de la etapa A (200 mg, 1 equivalente) en DCM seco (3 mL) y trietilamina (0.517 mL, 10
20 equivalentes). La mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante aproximadamente 10 minutos. Después de terminarse la reacción, la mezcla se diluyó en DCM, se lavó con agua, salmuera, se secó (Na2SO4), se filtró y se evaporó bajo presión reducida. La purificación sobre sílica gel produjo 180 mg del cloruro de carbamoilo 42 en forma de un sólido blanco.
Etapa C: Formación de la Urea A una solución en agitación del cloruro de carbamoilo 4-2 de la etapa B (1 equivalente) en DMF se agregó 3-amino1,2,4-triazol (2 equivalentes), Et3N (2 equivalentes) y DMAP (1 equivalente). La reacción se agitó a temperatura ambiente y su progreso se monitorizó por LC/MS. Después de su terminación, se evaporó el solvente bajo presión
5 reducida. El producto crudo fue disuelto en etanol y se agregó hidrazina. La reacción se agitó a temperatura ambiente. Después de terminar, el solvente se evaporó bajo presión reducida y se sometió a partición entre EtOAC y agua. Se separaron las fases orgánicas, luego se lavaron con Na2CO3 acuoso 2M (x2), H2O (x2), salmuera (x2), luego se secó (Na2SO4), se filtró y se evaporó bajo presión reducida. La purificación por HPLC preparativa en fase reversa produjo 52. MS: m/z 403.2
10 Ejemplo 5
Preparación de N-[(1R)-1-(1-bencil-4-fenil-1H-imidazol-2-il)- 2,2-dimetilpropil] -N-{[(3R,4R)-4-hidroxipirrolidin-3il]metil}-1,4’-bipiperidin-1’-carboxamida (83) y N-[(1R)-1-(1-bencil-4-fenil-1H-imidazol-2-il)- 2,2-dimetilpropil] -N{[(3S,4S)-4-hidroxipirrolidin-3-il]metil}-1,4’-bipiperidin-1’-carboxamida (84)
Etapa A: Epoxidación
A un matraz de fondo redondo de 100 mL se agregaron 5.0 g (29.5 mmol) de éster de tert-butilo del ácido 2,5dihidropirrol-1-carboxílico, 11.7 g (67.9 mmol) de ácido 3-cloroperoxibenzoico y 70 mL de DCM. La mezcla se agitó a temperatura ambiente bajo nitrógeno durante 20 horas. Se agregó entonces NaOH 1M en exceso y la mezcla de reacción se extrajo con DCM (x3). El producto se determinó por cromatografía de capa fina (4:1 hexanos: EtOAc)
20 utilizando tinción con ninhidrina. Las capas orgánicas se combinaron, se secaron sobre MgSO4 y el solvente fue retirado in vacuo produciendo 5.1974 g (28.1 mmol, 95%) de producto 5-1 en forma de un aceite amarillo.
Etapa B: Vinilación
A un matraz de fondo redondo de 200 mL de agregaron 4.31 g (23.3 mmol) del producto 5-1 de la etapa A, 0.21 g
25 (2.33 mmol) de cianuro de cobre y 50 mL de THF anhidro y la solución resultante se enfrió a -78ºC. A la mezcla de reacción se agregó entonces gota a gota 73.3 mL (73.3 mmol) de bromuro de vinil magnesio y la solución resultante se dejó calentar lentamente hasta temperatura ambiente bajo nitrógeno durante el transcurso de 7 horas. La mezcla de reacción fue detenida con NH4Cl saturado y se extrajo con EtOAc (x3). El producto fue determinado por cromatografía de capa delgada (2.1 hexanos: EtOAc) utilizando tinción con ninhidrina. Las capas orgánicas se Etapa C: Oxidación
5 A una solución de 2.0 g (9.4 mmol) del producto 5-2 de la etapa B en 30 mL de THF y 15 mL de H2O se agregaron 3.5g (16.4mmol) de NaIO4 y 0.23 mL (0.94 mmol) de OsO4. Se observó la formación de un precipitado blanco después de aproximadamente 30 minutos. La reacción fue monitorizada por cromatografía de capa fina (1:1 hexanos: EtOAc) utilizando tinción con ninhidrina. La agitación se continuó durante 7 horas adicionales a temperatura ambiente bajo nitrógeno y luego la reacción fue detenida con H2O y extraída con EtOAc (x3). Se
10 combinaron las capas orgánicas, se lavaron con NaHCO3 saturado y salmuera, se secaron sobre MgSO4, y se retiró el solvente in vacuo produciendo 1.35 g (6.3 mmol, 67%) de producto 5-3 en forma de una espuma bronce.
A un matraz de fondo redondo de 100 mL se agregaron 1.6 g (5.0 mmol) de la fenilimidazol con amina libre 1-5 de la
15 etapa D del Ejemplo 1, 1.35 g (6.26 mmol) del producto 5-3 de la etapa C anterior, 1.38 g (6.5 mmol) de trisacetoxiborohidruro de sodio, 25 mL de DCM anhidro, y 0.37 mL (6.5 mmol) de ácido acético. La solución resultante se agitó a temperatura ambiente bajo nitrógeno durante 2 horas. Se agregó entonces DCM en exceso a la mezcla de reacción. La capa orgánica fue lavada con H2O, NaHCO3 saturado (x2) y salmuera (x2). Las capas orgánicas combinadas se secaron sobre MgSO4 y se retiró el solvente in vacuo. El material crudo resultante fue sometido a
20 cromatografía de columna instantánea y el producto fue eluido con un gradiente de hexanos, EtOAc al 20% en hexanos, EtOAc al 50% en hexanos y metanol al 10% y amoniaco al 0.3% en DCM produciendo 1.56 g (3.0 mmol, 60%) del producto 5-4 en forma de una espuma bronce. El producto 5-4 fue provisto como una mezcla de diastereómeros.
MH+ = 519.3
25 Etapa E: Protección A un matraz de fondo redondo de 25 mL se agregaron 0.2 g (0.39 mmol) del producto 5-4 de la etapa D, 0.04 g (0.56 mmol) de imidazol, 0.08 g (0.56 mmol) de tert-butilclorodimetilsilano, 0.005 g (0.04 mmol) de DMAP, y 3 mL de DMF. La solución resultante se agitó a temperatura ambiente bajo nitrógeno durante 24 horas. La reacción fue detenida con H2O y extraída con EtOAC (x3). Las capas orgánicas combinadas fueron lavadas con NaHCO3 saturada y salmuera, se secaron sobre MgSO4, y el solvente fue retirado in vacuo produciendo 0.28 g (0.44 mmol, 113%) del producto 5-5 como un aceite color bronce crudo. MH+ = 633.3
A una solución de 0.05 g (0.08 mmol) del producto 5-5 de la etapa E en 1 mL de THF anhidro a 0ºC, se agregaron
10 0.04 g (0.14 mmol) de trifosgeno y 0.07 mL (0.48 mmol) de trietilamina. La mezcla se agitó a 0ºC durante 1 hora. La reacción fue monitorizada por TLC (4:1 hexanos: EtOAc). Después de terminarse la reacción, se agregó H2O y se extrajo con EtOAc (x2). Las capas orgánicas combinadas se lavaron con NaHCO3 saturada y salmuera, se secaron sobre MgSO4 y el solvente fue retirado in vacuo produciendo 0.08 g (0.10 mmol, 125%) del producto 5-6 en forma de un aceite crudo bronce.
15 Etapa G: Formación de Urea
A un vial de reacción seco se agregaron 0.08 g (0.1 mmol) del producto 5-6 de la etapa F, 0.17 g (1.0 mmol) de 4piperidino piperidina y 1.5 mL de THF anhidro. La solución resultante se agitó a temperatura ambiente durante 20 horas. La reacción se detuvo entonces con H2O y se extrajo con EtOAc (x3). Las capas orgánicas combinadas se
20 lavaron con H2O, NaHCO3 saturada y salmuera, se secaron sobre MgSO4, y el solvente fue retirado in vacuo produciendo 0.06 g (0.07 mmol, 73%) del producto 5-7 como un aceite crudo bronce. MH+ = 827.5
Etapa H: Desprotección A un vial de reacción se agregaron 0.028 g (0.03 mmol) del producto 5-7 de la etapa G y 0.5 mL de THF y la solución resultante se enfrió a 0ºC. A la mezcla de reacción se agregaron entonces 0.05 g (0.17 mmol) de fluoruro de tetrabutilamonio y la reacción se dejó calentar hasta temperatura ambiente durante 1 hora. La reacción se detuvo entonces con NH4Cl saturado, se extrajo con EtOAc (x3) y las capas orgánicas combinadas se secaron sobre MgSO4, y el solvente fue retirado in vacuo produciendo 0.05 g (0.07 mmol, 213%) del producto 5-8 en forma de una espuma bronce/amarilla. MH+ = 713.4.
10 A un vial de reacción se agregaron 0.05 g (0.07 mmol) del producto 5-8 de la etapa H, 1.0 mL de DCM y 0.1 mL de TFA y la solución resultante se agitó a temperatura ambiente durante 2 horas. El solvente fue retirado entonces in vacuo y el material de reacción crudo fue purificado por HPLC en fase reversa produciendo 3.8 mg (0.006 mmol, 9%) de 83 en forma de una sal de TFA blanca y 4.6 mg (0.008 mmol, 11%) de 84 (otro diastereómero no mostrado aquí) como una sal de TFA blanca. MH+ de 83 = 613.4 y MH+ de 84 = 613.3.
15 Ejemplo 6
Preparación para el intermedio de la cadena lateral de �-Fluoro Aldehído (6-7)
Etapa A: Protección de la Amina
A una solución en agitación de K2CO3 anhidro (46.53 g, 0.3371 mol) en DMF (500 mL), se agregan clorhidrato de metil éster de D-serina (35.0 g, 0.2250 mol), KI (18.66 g, 0.1124 moles) y bromuro de bencilo (96.18 g, 0.5623 mol) de una vez. La mezcla de reacción se agitó vigorosamente durante 5 horas a temperatura ambiente. Después de terminarse la reacción, los contenidos fueron vertidos sobre agua con hielo y se extrajeron con EtAOc. La capa orgánica combinada fue lavada con agua, salmuera, secada sobre Na2SO4 y concentrada para dar un producto crudo 6-2. La purificación se llevó a cabo por cromatografía de columna para producir el compuesto puro (61.7 g, 91.7%) en forma de un aceite amarillo pálido.
A una solución en agitación de trifluoruro de dietilamina azufre (32.3 mL, 0.2006 mol) en THF (400 mL), se agregó el compuesto 6-2 durante el transcurso de 3 horas a temperatura ambiente. Después de terminar la adición, se continuó la agitación durante 1 hora adicional. La mezcla fue extraída con acetato de etilo y la fase orgánica combinada se lavó con solución saturada de NaHCO3. La eliminación del solvente bajo vacío llevó a un producto
15 crudo, el cual fue purificado por cromatografía de columna utilizando hexano variando desde 3% de EtOAc en hexano produciendo el producto 6-3 (70.4 g, 69.9%) en forma de un aceite amarillo pálido.
A una solución agitada mecánicamente de LiBH4 (230.8 ml, 0.4651 mol) en THF (2.0 L), éster metílico (100.0 g,
20 0.3322 mol) en THF (1.0 L) se agregó gota a gota 6-3 a través de un embudo durante el transcurso de 3 horas a 15ºC bajo N2. Después de la terminación de la adición, se continuó la agitación durante 4 horas a temperatura ambiente. Se agregó gota a gota solución saturada de NH4Cl (500 ml) a la mezcla anterior y se extrajo con EtOAc. La fase orgánica combinada se lavó con agua, salmuera, se secó sobre Na2SO4 y se concentró bajo vacío. Se disolvió el aceite residual en HCl 1N (200 mL), se extrajo con dietiléter y se ajustó el pH de la capa acuosa a 10 con
25 la ayuda de NH4OH (50%, 300 mL). El resultante fue extraído con EtOAc y los extractos combinados se concentraron bajo vacío para dar el producto 6-4 (86.2g, 95,0%) en forma de un aceite pardo pálido.
Una mezcla del alcohol 6-4 (50.g, 0.18315 mol) y Pd(OH)2 sobre carbono (20%, 6.26 g, 0.04395 mol) en etanol 30 absoluto (500 mL) se agitó durante 7 horas bajo la presión de hidrógeno a 50-60 psi. Después de la reacción, se retiró el carbón por filtración y el residuo fue concentrado sobre un evaporado Rotatorio para producir el producto 6-5
(15.8 g, 92.7%) en forma de un aceite pardo pálido. Etapa E: Protección con boc
5 A una mezcla en agitación del amino alcohol agitado 6-5 (15.0 g, 0.16129 moles) y K2CO3 (33.39 g, 0.24195 mol) en dioxano acuoso (aproximadamente 25%, 375 ml de dioxano en 125 mL de agua), (Boc)2O (38.66 g, 0.17733 mol) se agregó gota a gota a 0ºC. La mezcla de reacción se agitó durante la noche a temperatura ambiente después de la adición. Se agregó una solución saturada de KHSO4 a la mezcla anterior para ajustar el pH 3-4 y se extrajo con EtOAc. La fase orgánica se concentró bajo vacío para dar el producto 6-6 puro (27.7 g, 89.0%) en forma de un
10 aceite pardo pálido.
A una solución enfriada (-78ºC), en agitación de cloruro de oxalilo (84 mmol) en CH2Cl2 (180 mL) se agregó una solución de DMSO (168 mmol) en CH2Cl2 (90 mL). Después de 1 hora, se agregó una solución del alcohol 6-6 (56
15 mmol) en CH2Cl2 (90 ml). Después de 1 hora, se agregó trietilamina (281 mmol) y se agitó durante una hora adicional. Luego se agregó una solución acuosa saturada NH4Cl y se dejó calentar hasta temperatura ambiente. Las fases orgánicas fueron separadas, lava con H2O (x2), salmuera saturada (x2), luego se secaron, filtraron y evaporaron bajo presión reducida para dar el aldehído crudo. La purificación por cromatografía de columna produjo el (S)-aldehído 6-7 puro.
20 Partiendo del otro enantiómero, el metil éster de (L)-serina lleva al enantiómero (R) (6-8).
Ejemplo 7-A
Preparación del intermedio con cadena lateral de -Fluorometilo
25 Etapa A. Formación del ácido (S)-3-((benciloxi)carbonil)- 2-(1,3-dioxoisoindolin-2-il)propanoico
A una solución en agitación del compuesto 7-1 (10.0 mmol) en 20 mL de DCM se agregaron 10 mL de TFA. La mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 24 horas. El progreso de la reacción fue seguido por LC/MS. Después de su terminación, el solvente y el TFA fueron retirados por evaporación bajo presión reducida y liofilización para producir un sólido blanco en forma de sales de TFA. El sólido crudo fue suspendió en 50 mL de THF y se agregó N-carboetoxi ftalimida (10.5 mmol), Et3N (10 mmol). La mezcla fue sometida a reflujo bajo N2 durante 18 horas. La reacción fue enfriada y los solventes evaporados. Se agregó DCM y se lavó con agua, salmuera, se secó sobre sulfato de sodio, filtró y concentró. La purificación por cromatografía sobre columna de sílica gel (hexano/EtOAc) produjo 2.68 g de un aceite incoloro, compuesto 7-2.
A una solución en agitación de ácido (S)-3-((benciloxi)carbonil)- 2-(1,3-dioxoisoindolin-2-il)propanoico (compuesto 72, 6.07 mmol) en 30 mL de THF seco a -15ºC se agregaron sucesivamente N-metilmorfolina (6-07 mmol), isobutilcloroformiato (6.07 mmol). Después de agitar durante 5 minutos a -15ºC, se agregaron de una sola vez una solución de NaBH4 (689 mg, 18.21 mmol) en 2.73 mL de agua. La reacción se agitó a -15ºC durante 2 minutos, luego se hidrolizó con el agua (30 mL). Se extrajo con EtOAc (x 3), se lavó con agua (x 3), salmuera (x1), se secó sobre sulfato de sodio, filtró, concentró. La purificación por cromatografía sobre columna de sílica gel (hexano/EtOAc) dio 1.9 g de un aceite incoloro, compuesto 7-3.
A una solución en agitación de (S)-bencilo 4-hidroxi-3-(1,3-dioxoisoindolin-2-il)butanoato (7-3, 5.6 mmol) en acetonitrilo (28 mL) se agregó fluoruro de perfluoro-1-butano sulfonilo (44.8 mmol), diisopropiletilamina (44.8 mmol) y trifluoruro de diisopropiletilamina (134 mmol). La mezcla se agitó a 50ºC durante la noche. El progreso de la reacción fue seguido por LC/MS. Después de su terminación, la reacción fue enfriada hasta temperatura ambiente y luego se evaporó bajo presión reducida. La mezcla fue sometida entonces a partición con DCM, se lavó con agua (x 3), salmuera (x2), se secó sobre sulfato de sodio, filtró y concentró. La purificación por cromatografía sobre columna de sílica gel (hexano/EtOAc) dio el aceite amarillo claro, compuesto 7-4.
A una solución en agitación de (S)-bencilo 4-fluoro-3-(1,3-dioxoisoindolin-2-il)butanoato (compuesto 7-4, 0.5 mmol) en éter seco (5 mL) se agregó gota a gota hidruro de diisobutilaluminio (1.0 M en tolueno, 1.5 mmol) a -78ºC. La reacción fue agitada a -78ºC durante aproximadamente 30 minutos y monitorizada por LC/MS. Después de su terminación, la reacción fue detenida por la adición de agua (10 ml) a -78ºC. Se extrajo con acetato de etilo, se lavó
Ejemplo 7B
Ruta alterna para producir el compuesto 7-5 Etapa A: Preparación del compuesto 7-6
Para preparar el ácido (S)-4-fluoro-3-(1,3-dioxoisoindolin-2-il)butanoico, se disolvió el compuesto 7-4 (0.20 mmol) en etanol (5 mL). Esta solución fue purgada con nitrógeno durante 10 minutos, luego se agregó paladio al 10% sobre carbono (0.02 mmol de paladio) bajo una atmósfera de nitrógeno. Se burbujeó entonces hidrógeno rápidamente a
10 través de la solución con agitación, durante aproximadamente 1 hora. El progreso de la reacción fue seguido con LC/MS.
La mezcla de reacción fue filtrada a través de celite para retirar el paladio. El celite fue enjuagado dos veces con cloruro de metileno. Luego se concentró el filtrado para dar el producto crudo, compuesto 7-6. El producto crudo fue utilizado para la siguiente etapa de reacción.
15 Etapa B: Formación de (S)-S-etilo 4-fluoro-3-(1,3-dioxoisoindolin-2-il)butanotioato
Compuesto 7-5 (0.20 mmol), 1,3-diciclohexilcarbodiimida (0.30 mmol), etanotiol (0.6 mmol) y 4-dimetilaminopiridina
(0.10 mmol) se disolvieron en DMF (5 ml). La mezcla se agitó durante la noche a temperatura ambiente. La reacción fue monitorizada con LC/MS.
20 Se agregó EtOAc a la mezcla de reacción. Esta se lavó entonces con agua (2x) y salmuera (2X). La capa de EtOAc se secó entonces sobre sulfato de sodio, filtró y concentró. El producto crudo, compuesto 7-7, fue purificado entonces utilizando cromatografía instantánea.
25 El compuesto 7-7 (0.20 mmol) se disolvió en acetona seca (10 mL). Se agregó entonces paladio al 10% (0.02 mmol) sobre carbono bajo una atmósfera de nitrógeno. Se agregó entonces trietil silano (0.5 mmol). El burbujeo se La mezcla de reacción fue filtrada a través de un tapón de celite. El tapón fue lavado dos veces con cloruro de metileno, y el filtrado fue concentrado para dar el producto crudo, compuesto 7-5. El producto crudo fue utilizado en la siguiente reacción.
Partiendo del otro enantiómero (R) el ácido (R)-3-((benciloxi)carbonil)- 2-(1,3-dioxoisoindolin-2-il)propanoico, lleva al enantiómero (R) (7-8), que tiene la siguiente estructura química:
Ejemplo 7-C
10 Preparación alternativa para intermediario con la cadena lateral de -Fluorometil Aldehído Esquema 1
15 Etapa A: Preparación del Compuesto 7-10
Se cargó metanol (300 mL) en un matraz de fondo redondo de 1000 mL y el sistema fue enfriado con un baño de hielo. Se agregó cloruro de acetilo (89.3 mL, 1.251 mmol) gota a gota durante un período de 15 minutos. La solución resultante se calentó hasta temperatura ambiente y se agregó el ácido (S)-2-amino-4-pentenoico (7.9) (6.0 g, 139 mmol) en una porción individual. La mezcla de reacción se calentó a reflujo durante dos horas y luego se enfrió
20 hasta temperatura ambiente. La mezcla fue concentrada entonces in vacuo para producir un aceite amarillo pálido. El producto fue dispersado en acetato de etilo (150 mL) y se concentró de nuevo in vacuo. Esta secuencia fue repetida cuatro veces. El producto 7-10 fue un aceite que solidificaba por reposo bajo vacío durante la noche. El análisis de 1H RMN mostró que el producto tenía pureza suficiente para su uso sin posterior purificación.
TLC: Rf=7.1 (sílica; eluyente 5:3:1 CHCl3:MeOH:(7:3 H2O: AcOH); visualización con ninidrina).
1H NMR (400 MHz, CD3OD): 5 5.84-5.73 (m, 1H), 5.32-5.26 (m, 2H), 4.17(dd, 1H, J=7.0, 1.6 MHz), 3.84 (s, 3H), 2.73-2.65 (m, 2H); (400 MHz, d6-DMSO): 5 8.7 (br s, 3H), 5.81-5.73 (m, 1H), 5.21-5.14 (m, 2H), 4.11 (t, 1H, J=6.1 Hz), 3.72 (s, 3H), 2.60 (dd, 2H, J=7.1, 0.9 Hz).
13C NMR (101 MHz, d6-DMSO): 5 169.33, 131.37, 119.88, 52.65, 51.65,34.22.
Etapa B: Preparación del compuesto 7-11
El clorhidrato del (S)-metil-2-amino-4-pentenoate crudo (7-10) de la etapa previa fue disuelto en THF (190 mL) con calentamiento suave. La solución resultante fue agregada gota a gota a una solución de LiAlH4 en THF (280 mL de una solución 1.0 M) a una rata tal que la temperatura interna permaneció en aproximadamente 5ºC. Periódicamente, se utilizó un calentamiento ligero para calentar el embudo de adición que contenía la solución de clorhidrato de (S)metil-2-amino-4-pentenoate para redisolver el amino éster cristalizado. Al terminar la adición, el embudo de adición fue enjuagado con una porción adicional de 20 mL de THF. La mezcla se diluyó entonces con dietil éter (500 mL) y el exceso de LiAlH4 fue destruido mediante la adición secuencial de H2O (11 mL), NaOH acuoso al 15% (p/v) (11 mL) y H2O (33 mL) agregados a una velocidad tal que la temperatura interna permaneció por debajo de 10ºC. La mezcla fue filtrada y la torta del filtro fue lavada con dietil éter adicional. El filtrado fue secado sobre Na2SO4, filtrado y concentrado in vacuo para producir un líquido amarillo (7-11; 13.4 g; 95% de recuperación de masa con base en
139.0 mmol del ácido (S)-2-amino-4-pentenoico). El amino alcohol (7-11) puede ser purificado por destilación (110ºC; 20 torr). Sin embargo se observó una mejora mínima en la etapa subsecuente de tal manera que en general se utilizó el material crudo sin purificación posterior.
1H NMR (400 MHz, d6-DMSO): 5 5.87-5.77 (m, 1H), 5.05-4.97 (m, 2H), 3.26 (dd, 1H, J=10.3, 5.1 Hz), 3.14 (dd, 1H, J=10.3, 6.7 Hz), 2.69-2.63 (m, 1H), 2.15-2.09 (m, 1H), 1.92-1.86 (m, 1H).
13C NMR (101 MHz, d6-DMSO): 5 136.49, 116.31, 66.13, 52.53, 38.51.
Etapa C: Preparación del Compuesto 7-12
Se disolvieron (S)-2-amino-4-pentenol (7-11, 13.4 g, 132.5 mmol) y Na2CO3 (70.8 g, 668.0 mmol) en H2O (400 mL). Se agregaron CH3CN (700 mL) y metil-2-[(succinimidooxi)carbonil]benzoato (33.1 g, 119.4 mmol) y la mezcla resultante se agitó vigorosamente a temperatura ambiente. Después de 2 horas, el análisis por TLC mostró el consumo de metil-2-[(succimimidooxi)carbonil]benzoato. La mayor parte del CH3CN fue retirado en un evaporado Rotatorio y el material restante fue transferido a un embudo de separación y extraído con EtOAc (3 x 100 mL). Los extractos de EtOAc combinados fueron lavados con HCl 0.5 M (2 x 250 mL) y salmuera (250 mL). La fase de EtOAc fue secada sobre Na2SO4, filtrada y concentrada in vacuo para producir un aceite amarillo (7-12, 19.3g, 70%) que fue utilizado en la etapa siguiente sin purificación adicional.
1H NMR (400 MHz, d6-DMSO): 5 7.90-7.83 (m, 4H), 5.74-5.64 (m, 1H), 4.99-4.91 (m, 3H), 4.27-4.20 (m, 1H), 3.90
3.84 (m, 1H), 3.63-3.58 (m, 1H), 2.64-2.44 (m, 2H).
13C NMR (101 MHz, d6-DMSO): 5 168.25, 134.86, 134.42, 131.37, 122.94, 117.41, 60.63, 53.47, 32.59.
Etapa D: Preparación del Compuesto 7-13
Se agregaron N,N-diisopropiletilamina (215 mL, 1.240 mmol), trihidrofluoruro de trietilamina (81 mL, 496 mmol) y fluoruro de per-1-butanosulfonilo (15.0 mL, 83.5 mmol) a una solución de 7-12 (19.1 g, 82.7 mmol) en PhCF3 (310 mL) y la mezcla resultante fue agitada a temperatura ambiente. Se agregó fluoro de per-1-butanosulfonilo adicional
(7.5 mL, 41.8 mmol) después de 60, 90, 120, 150 y 180 minutos respectivamente. Después de un total de 18 horas, la mezcla de reacción fue transferido a un embudo separador y se lavó dos veces con HCl 1.0 N, dos veces con NaHCO3 acuoso saturado y una vez con H2O. La fase orgánica fue secada sobre Na2SO4, filtrada y concentrada para producir un aceite naranja. El material crudo fue cargado sobre un lecho de sílica y eluido con hexano: EtOAc
4:1 para proporcionar el producto (7-13) en forma de un aceite amarillo (15.4 g, 80%).
1H NMR (400 MHz, d6-DMSO): 5 7.88-7.81 (m, 4H), 5.77-5.66 (m, 1H), 5.04-4.88 (m, 2.5H), 4.80-4.73 (m, 1H), 4.65
4.61 (m, 0.5H), 4.60-4.49 (m, 1H), 2.68-2.47 (m, 2H).
13C NMR (101 MHz, d6-DMSO): 5 167.87, 134.79, 133.77, 130.94, 123.26, 118.21, 81.82 (d, J=170 Hz), 50.47 (d, J=19 Hz), 31.40 (d, J=6 Hz).
Etapa E: Preparación del Compuesto 7-8
Compuesto 7-13 (15.3 mmol) fue disuelto en CH3OH:H2O 2:1 (1500 mL) y una solución de OsO4 en H2O (29.3 ml de una solución al 4% p/v). Se agregó entonces NaIO4 (42.2 g, 197.2 mmol) en una porción individual y la mezcla resultante fue agitada a temperatura ambiente. Después de 3 horas, la mezcla se filtró para eliminar los sólidos precipitados y la torta del filtro fue lavada con EtOAc. El filtrado fue concentrado in vacuo para retirar la mayor parte de los solventes orgánicos. El residuo fue extraído con tres porciones de EtOAc y los extractos de EtOAc combinados se secaron sobre Na2SO4, filtrados y concentrados. El residuo fue disuelto en CH2Cl2, se cargó sobre un lecho de sílica gel y secuencialmente se eluyó con 20%, 30%, 40%, 50% y 100% de EtOAc en hexano. El compuesto 7-8 estaba presente en las fracciones del 30%-50% pero contaminado con una impureza más polar. Las fracciones fueron combinadas y concentradas y el residuo fue aplicado a un segundo lecho de sílica y eluido con EtOAc al 30% en hexano para proveer el compuesto 7-8 en forma de un sólido amarillo claro (11.1 g, 72%)
1H NMR (400 MHz, d6-DMSO): 5 9.61 (s, 1H), 7.91-7.83 (m, 4H), 4.97-4.94 (m, 1H), 4.78 (t, 0.5H, J=9.3Hz), 4.69
4.64 (m, 1H), 4.57-4.53 (m, 0.5H), 3.28-3.02 (m, 2H).
13C NMR (101 MHz, d6-DMSO): 5 200.14, 167.65, 134.73, 131.15, 123.24, 81.80 (d, J=171Hz), 44.81 (d, J=21Hz),
40.64 (d, J=6Hz).
Ejemplo 7-C
Síntesis Alterna del Compuesto 7-12
Esquema 2
El compuesto 7-9 es sometido a reflujo con 2.2 equivalentes de anhídrido ftálico en presencia de 2.2 equivalentes de trietilamina de acetato de etilo hasta que se terminó la reacción. El solvente fue retirado bajo presión. El residuo fue disuelto en agua con un pH de 4 y luego se extrajo con acetato de etilo. Las capas orgánicas combinadas se lavaron dos veces con agua con un pH de 4. Luego, la fase orgánica fue secada con sulfato de sodio. El solvente fue retirado proveyendo 7-14 en forma de un sólido blanco.
Etapa B: Preparación del compuesto 7-12
El compuesto 7-14 y 1.2 equivalentes de DIEA y 1.1 equivalentes de BOP en THF se agitó a temperatura ambiente hasta que se formó una solución clara. La solución fue enfriada a 0ºC, y luego se agregó 1.0 equivalente de NaBH4. La mezcla de reacción se agitó a 0ºC bajo N2 hasta terminación de la reacción. El solvente fue cambiado a DCM y la reacción fue lavada una vez con agua. La fase de DCM fue cargada sobre un lecho de sílica gel, y enjuagada con EtOAc al 15% en hexanos para dar el compuesto 7-12 en forma de un aceite incoloro.
Ejemplo 8
Síntesis del intermedio (S)-tert-butilo 4-oxobutan-2-ilcarbamato
Una mezcla azeotrópica de (S)-etilo 3-(tert-butoxicarbonilamino) butanoato 8-1 (1 equivalente) y tolueno (x = 3) fue disuelta en diclorometano y enfriada a -78ºC. Luego se agregó gota a gota una solución 1 M de DIBAL en tolueno (2 equivalentes) bajo atmósfera de N2 y se agitó a -78ºC durante 2 horas.
La reacción fue detenida con metanol y concentrada. Al residuo concentrado se agregó solución de tartrato de potasio y sodio 2 M a 0ºC y se agitó vigorosamente a temperatura ambiente durante 30 minutos. La mezcla de reacción fue sometida a partición entre acetato de etilo y agua. La capa orgánica fue lavada con salmuera, secada sobre sulfato de sodio, filtrada, evaporada y secada bajo presión reducida para producir el compuesto 8-2 en forma de un líquido amarillo claro viscoso.
MS:MH+ =188.2
Ejemplo 9
Síntesis de (R)-tert-butilo 4-oxobutan-2-ilcarbamato
A la sal de sulfato de (R) bencil 3-aminobutirato 9-1 (1 equivalente) en THF se agregó Boc-anhídrido (2 equivalentes) y diisopropiletilamina (4 equivalentes). La mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante 72 horas. La mezcla de reacción se concentró y sometió a partición entre acetato de etilo y agua. La capa orgánica fue separada, lavada con agua y salmuera, secada sobre sulfato de sodio, filtrada, evaporada y secada bajo presión reducida para
15 proveer el compuesto 9-2 en forma de un sólido blanco.
MS: MH+ = 294.0
Una mezcla azeotrópica de (R)-((bencil) 3-(tert-butoxicarbonilamino) butanoato 9-2 (1 equivalente) y tolueno (x = 3)
20 fue disuelta en diclorometano y enfriada a -78ºC. Se agregó gota a gota una solución 1 M de DIBAL en tolueno (2 equivalentes) bajo atmósfera de N2 y se agitó a -78ºC durante 2 horas. La reacción fue detenida con metanol y luego se concentró. Al residuo concentrado se agregó solución 2 M de tartrato de potasio y sodio a 0ºC y se agitó vigorosamente a temperatura ambiente durante 30 minutos. La mezcla de reacción fue sometida a partición entre acetato de etilo y agua. La capa orgánica fue lavada con salmuera, secada sobre sulfato de sodio, filtrada,
25 evaporada y secada bajo presión reducida para proveer el compuesto 9-3 en forma de un líquido incoloro viscoso.
MS: MH+ =188.2
Ejemplo 10
Síntesis de tert-butilo 2-metil-4-oxobutan-2-ilcarbamato MS: MH+ = 132.1
A la sal de HCl del metil 3-amino-3-metilbutanoato 10-2 (1 equivalente) en THF se agregó Boc anhídrido (2 equivalentes.) y diisopropiletilamina (4 equivalentes). La mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante 48 horas. La mezcla de reacción se concentró y sometió a partición ente acetato de etilo y agua. La capa
10 orgánica fue separada, lavada con agua y salmuera, secada sobre sulfato de sodio, filtrada, evaporada y secada bajo presión reducida para proveer el producto 10-3 en forma de un sólido blanco.
MS:MH+ = 232.1
15 Una mezcla azeotrópica de metilo 3-tert-butoxicarbonilamino)-3-metilbutanoato 10-3 (1 equivalente) y tolueno (x = 3) fue disuelta en diclorometano y enfriada a -78ºC. A esto se agregó gota a gota una solución 1 M de DIBAL en tolueno (2 equivalentes) bajo atmósfera de N2 y se agitó a -78ºC durante 2 horas. La reacción fue detenida con metanol y concentrada. Al residuo concentrado se agregó solución 2 M de tartrato de potasio y sodio a 0ºC y se agitó vigorosamente a temperatura ambiente durante 30 minutos. La mezcla fue sometida a partición entre acetato
20 de etilo y agua. La capa orgánica fue lavada con salmuera, secada sobre sulfato de sodio, filtrada, evaporada y secada bajo presión reducida para proveer el producto 10-4 en forma de un líquido viscoso incoloro.
MS: MH+ = 202.1
Ejemplo 11
Síntesis del Intermedio Fenilimidazol de Amina Libre
25 Esquema 3
A un matraz de 5 cuellos que contenía 1 equivalente del compuesto 11-1 fueron agregados 0.7 equivalentes de K2CO3 para dar una solución 0.25 M de K2CO3 en acetona. Después de agitación bajo N2 durante 45 minutos, se agregó 1.0 equivalentes del compuesto 11-2 en 1 M de acetona seguido por la adición de 0.2 equivalentes de KI en acetona 5 M. Cuando la reacción se completó (aproximadamente 3 horas), la mezcla de reacción fue enfriada con un baño de hielo. Se agregó mezcla hielo-agua (igual a aproximadamente 2.5 X volumen de acetona utilizado en la reacción) mediante un embudo de adición a una velocidad tal que la temperatura no excediera 15ºC. Después de estar agitado en un baño de hielo durante una hora, el producto fue recolectado por filtración al vacío. La torta del filtro fue lavada 3 veces con acetona al 20% y tres veces con agua. La torta del filtro fue secada con aire y secada adicionalmente en un horno a 50ºC/5 torr hasta que se alcanzó un peso consistente. Rendimiento 96%. Pureza por HPLC: 99%.
Etapa B: Preparación del Compuesto 11-4
A una solución en tolueno 0.19 M de 11-3 en un matraz de reacción se agregaron 20 equivalentes de NH4OAc. La mezcla se agitó bajo reflujo hasta que se terminó la reacción (aproximadamente 8 horas). Se enfrió a temperatura ambiente y luego se agregó agua (igual a aproximadamente un cuarto del volumen de tolueno usado en la reacción). La fase orgánica fue separada y lavada con agua, NaHCO3 saturado y se secó sobre MgSO4. El solvente fue retirado in vacuo para dar 11-4. Rendimiento 99.6%. Pureza por HPLC: 91.4%.
Etapa C: Preparación del Compuesto 11-5
Un matraz que contenía DMF 0.5 M y K2CO3 en solución de 11-4 fue agitado bajo N2 durante 30 minutos a 0-5ºC y luego se agregó 1.1 equivalentes de PhCH2Br al mismo. La mezcla fue agitada entonces a temperatura ambiente. Luego se agitó en un baño de hielo durante el cual se agregó gota a gota agua (aproximadamente igual al volumen del DMF utilizado en la reacción). El producto fue recolectado por filtración al vacío, lavado dos veces con DMF al 50%, dos veces con DMF al 25% y tres veces con agua. El sólido fue secado en un horno a 50ºC/5 torr. Rendimiento 95%. Pureza por HPLC: 94%.
Etapa D: Preparación del Compuesto 11-6
Se agregó MeOH a un matraz y se colocó en un baño de hielo. A este se le agregaron 9.85 equivalentes de CH3COCl gota a gota durante 30 minutos, seguido por un equivalente de 11-5 para formar una solución 0.25 M de 11-5 en MeOH. La mezcla fue agitada a temperatura ambiente hasta que la reacción se terminó (aproximadamente 12 horas). Después de retirar el solvente bajo presión reducida, el sólido obtenido fue suspendido en MeOH (igual a aproximadamente la mitad del volumen de MeOH utilizado en la reacción) y se agitó a 0-5ºC. A esta mezcla se agregaron NaOH 2.5 M/solución en MeOH gota a gota hasta que el pH alcanzó aproximadamente 10 y entonces se agregó agua. Después de agitación a 0-5ºC durante 1 hora, el producto fue recolectado por filtración. Fue secado en
un horno a 50ºC/5 torr. Rendimiento 90.5%. Pureza por HPLC: 97.0%. Se determinó que la pureza óptima era > 99% (exceso enantiomérico (ee)).
Ejemplo 12
Preparación del intermedio de Cadena Lateral -Metoximetilo Esquema 4
A un matraz de fondo redondo de 500 mL se agregó el compuesto 12-1 (7.95 g, 25.7 mmol), 16.0 g de 2,6-di-tertbutil-4-metil piridina (16.0 g, 77.9 mmol) y 100 mL de DCM anhidro. Subsecuentemente, se agregaron 11.36 g de metil-trifluorometano sulfonato. La mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente bajo N2 y se monitorizó por HPLC. La monitorización por HPLC mostró en t=17 que había 76.0% del compuesto 12-2, 9.9% del compuesto 12-1, 14.1% de subproductos; a t=20 horas, había 76.4% del compuesto 12-2, 16.2% de subproductos, 7.4% del compuesto 12-1. La reacción se detuvo filtrando los sólidos. Los sólidos fueron lavados con CH2Cl2. El filtrado combinado fue lavado con HCl 0.5 N (2 x 100 mL) y se secó con Na2SO4 y se concentró. La cromatografía por columna instantánea (200 g de sílica gel, EtOAc al 20% en hexano) dio 5.28 g de un aceite color bronce como 12-2. La Pureza por HPLC = 93.9% y se utilizó para la siguiente etapa.
Etapa B: Preparación del Compuesto 12-3
Una solución del compuesto 12-2 (1.10 g, 3.6 mmol) en DCM anhidro (22 mL) se enfrió a -78ºC. Se agregó DIBAL
(7.12 ml de una solución 1.0 M en CH2Cl2). La mezcla de reacción se agitó a -120ºC ± 3ºC (temperatura externa) y se monitorizó por HPLC. Una mezcla de control de proceso (IPC) fue detenida inmediatamente en MeOH precongelado -120ºC y se preparó entonces para HPLC durante una lectura de t=0. La temperatura interna fue mantenida a -118ºC ± 3ºC. Todas las muestras IPC (t= 0, t=1 h, t=2 h) indicaban la presencia del compuesto 12-2 en la mezcla de reacción. La reacción se considera completa a t=3 h y detenida con metanol. Se mantuvo una temperatura de -120ºC ± 2ºC durante todo el proceso de detención. La HPLC indicó que la mezcla de reacción contenía una proporción aldehído: alcohol de 95.1:4.9. La mezcla de reacción fue concentrada hasta sequedad luego redisuelta en CH2Cl2, lavada con Na2CO3 (2 x 50 mL) y salmuera (2 x 50 mL), se secó con Na2SO4 y se concentró para dar un aceite amarillo pálido. La HPLC indicó una pureza de 82% para el compuesto 12-3.
Los compuestos en la tabla más abajo fueron preparados utilizando la metodología descrita en los Ejemplos y Métodos previos. Las siguientes tablas también incluyen compuestos descritos en los experimentos. Los materiales de partida utilizados en la síntesis son reconocibles para una persona experimentada en la técnica y están disponibles comercialmente o pueden prepararse utilizando métodos conocidos. Los compuestos de la Tabla 1 fueron denominados utilizando la ACD/Name Batch Version 5.04 (Advanced Chemistry Development Inc.; Toronto, Ontario; www.acdlabs.com). Los compuestos de la Tabla 2 y la Tabla 3 fueron denominados utilizando Autonom 2000 (Automatic Nomenclature) para ISIS/Base, implementando la nomenclatura estandarizada por la IUPAC. En una realización, se proporciona un estereoisómero de cualquiera de los compuestos en las tablas 1, 2, o 3. En un aspecto, el estereoisómero es un enantiómero. En otro aspecto, el estereoisómero es un diastereómero.
Compuesto
Estructura MH+ Nombre
1
511.2 N-(3-aminopropil)- N-{(1R)-1-[1-bencil-4-(3clorofenil)- 1H-imidazol-2-il] -2metilpropil}morfolin-4-carboxamida
2
508.2 N-(3-aminopropil)- N-{(1R)-1-[1-bencil-4-(3clorofenil)- 1H-imidazol-2-il] -2metilpropil’}piperidin-1-carboxamida
3
488.3 N-(3-aminopropil)- N-[(1R)-1-(1-bencil-4-fenil1H-imidazol-2-il)- 2,2-dimetilpropil] piperidin1-carboxamida
4
448.3 N-(3-aminopropil)- N-[(1R)-1-(1-bencil-4-fenil1H-imidazol-2-il)- 2,2-dimetilpropil] -N’,N’dimetilurea
5
478.3 N-(3-aminopropil)- N-[(1R)-1-(1-bencil-4-fenil1H-imidazol-2-il)- 2,2-dimetilpropil] -N’-(2metoxietil)urea
Compuesto
Estructura MH+ Nombre
6
532.3 metilo (2S)-1-({(3-aminopropil)[(1R)-1-(1bencil-4-fenil-1H-imidazol-2-il)- 2,2dimetilpropil]amino} carbonil)pirrolidin-2carboxilato
7
707.7 N-(3-aminopropil)- N-[(1R)-1-(1-bencil-4-fenil1H-imidazol-2-il)- 2,2-dimetilpropil] -N’hidroxiurea
8
474.3 N-(3-aminopropil)- N-[(1R)-1-(1-bencil-4-fenil1H-imidazol-2-il)- 2,2-dimetilpropil] pirrolidin1-carboxamida
9
503.2 (2R)-2-(aminometil)- N-(3-aminopropil)- N[(1R)-1-(1-bencil-4-fenil-1H-imidazol-2-il)- 2,2-dimetilpropil] pirrolidin-1-carboxamida
10
490.2 (3S)-N-(3-aminopropil)- N-[(1R)-1-(1-bencil-4fenil-1H-imidazol-2-il)- 2,2-dimetilpropil] -3hidroxipirrolidin-1-carboxamida
11
490.2 (3R)-N-(3-aminopropil)- N-[(1R)-1-(1-bencil-4fenil-1H-imidazol-2-il)- 2,2-dimetilpropil] -3hidroxipirrolidin-1-carboxamida
12
434.2 N-(3-aminopropil)-N-[(1R)-1-(1-bencil-4-fenil1H-imidazol-2-il)- 2,2-dimetilpropil] -N’metilurea
Compuesto
Estructura MH+ Nombre
13
489.3 N-(3-aminopropil)-N-[(1R)-1-(1-bencil-4-fenil1H-imidazol-2-il)- 2,2-dimetilpropil] piperazin1-carboxamida
14
571.4 N-(3-aminopropil)-N-[(1R)-1-(1-bencil-4-fenil1H-imidazol-2-il)- 2,2-dimetilpropil] -1,4’bipiperidin-1’-carboxamida
15
502.2 N-(3-aminopropil)-N-[(1R)-1-(1-bencil-4-fenil1H-imidazol-2-il)- 2,2-dimetilpropil] -N’-tien-2ilurea
16
502.2 N-(3-aminopropil)-N-[(1R)-1-(1-bencil-4-fenil1H-imidazol-2-il)- 2,2-dimetilpropil] -N’-tien-3ilurea
17
515.3 N-(3-aminopropil)-N-[(1R)-1-(1-bencil-4-fenil1H-imidazol-2-il)- 2,2-dimetilpropil] -N’-(3,5dimetilisoxazol-4-il) urea
Compuesto
Estructura MH+ Nombre
18
565.2 567.2 N-(3-aminopropil)-N-[(1R)-1-(1-bencil-4-fenil1H-imidazol-2-il)- 2,2-dimetilpropil] -N’-(2,6dicloropiridin-4-il) urea
19
500.2 N-(3-aminopropil)-N-[(1R)-1-(1-bencil-4-fenil1H-imidazol-2-il)- 2,2-dimetilpropil] -N’-(2furilmetil)urea
20
521.3 N-(3-aminopropil)-N-[(1R)-1-(1-bencil-4-fenil1H-imidazol-2-il)- 2,2-dimetilpropil] -N’-(4cianofenil)urea
21
532.3 N-(3-aminopropil)-N-[(1R)-1-(1-bencil-4-fenil1H-imidazol-2-il)- 2,2-dimetilpropil] -N’-(3,4difluorofenil)urea
22
586.2 N-(3-aminopropil)-N-[(1R)-1-(1-bencil-4-fenil1H-imidazol-2-il)- 2,2-dimetilpropil] -N’-(3,5dinitrofenil)urea
23
496.3 N-(3-aminopropil)-N-[(1R)-1-(1-bencil-4-fenil1H-imidazol-2-il)- 2,2-dimetilpropil] -N’fenilurea
Compuesto
Estructura MH+ Nombre
24
520.3 (3R)-N-[(3S)-3-amino-4-hidroxibutil] -N-[(1R)1-(1-bencil-4-fenil-1H-imidazol-2-il)- 2,2dimetilpropil] -3-hidroxipirrolidin-1carboxamida
25
507.3 N-[(2S)-3-amino-2-fluoropropil] -N-[(1R)-1-(1bencil-4-fenil-1H-imidazol-2-il)- 2,2dimetilpropil]piperazin-1-carboxamida
26
507.3 N-[(2R)-3-amino-2-fluoropropil] -N-[(1R)-1-(1bencil-4-fenil-1H-imidazol-2-il)- 2,2dimetilpropil]piperazin-1-carboxamida
27
504.3 (3R)-N-(3-aminopropil)- N-[(1R)-1-(1-bencil-4fenil-1H-imidazol-2-il)- 2,2-dimetilpropil] -3hidroxipiperidin-1-carboxamida
28
504.3 (3S)-N-(3-aminopropil)- N-[(1R)-1-(1-bencil-4fenil-1H-imidazol-2-il)- 2,2-dimetilpropil] -3hidroxipiperidin-1-carboxamida
Compuesto
Estructura MH+ Nombre
29
478.3 N-[(3S)-3-amino-4-hidroxibutil] -N-[(1R)-1-(1bencil-4-fenil-1H-imidazol-2-il)- 2,2dimetilpropil] -N’,N’-dimetilurea
30
514.3 N-[(2S)-3-amino-2-fluoropropil] -N-[(1R)-1-(1bencil-4-fenil-1H-imidazol-2-il)- 2,2dimetilpropil] -N’-fenilurea
31
466.3 N-[(2R)-3-amino-2-fluoropropil] -N-[(1R)-1-(1bencil-4-fenil-1H-imidazol-2-il)- 2,2dimetilpropil] -N’,N’-dimetilurea
32
514.3 N-[(2R)-3-amino-2-fluoropropil] -N-[(1R)-1-(1bencil-4-fenil-1H-imidazol-2-il)- 2,2dimetilpropil] -N’-fenilurea
33
496.3 N-[(2R)-3-amino-2-fluoropropil] -N-[(1R)-1-(1bencil-4-fenil-1H-imidazol-2-il)- 2,2dimetilpropil] -N’-(2-metoxietil)urea
Compuesto
Estructura MH+ Nombre
34
549.3 4-acetil-N-[(2R)-3-amino-2-fluoropropil] -N[(1R)-1-(1-bencil-4-fenil-1H-imidazol-2-il)- 2,2-dimetilpropil] piperazin-1-carboxamida
35
510.2 (4R)-N-[(2R)-3-amino-2-fluoropropil] -N-[(1R)1-(1-bencil-4-fenil-1H-imidazol-2-il)- 2,2dimetilpropil] -4-hidroxiisoxazolidin-2carboxamida
36
522.2 (3R)-N-(3-amino-2-fluoropropil)- N-[(1R)-1-(1bencil-4-fenil-1H-imidazol-2-il)- 2,2dimetilpropil] -3-hidroxipiperidin-1carboxamida
37
508.2 N-[(3S)-3-amino-4-hidroxibutil] -N-[(1R)-1-(1bencil-4-fenil-1H-imidazol-2-il)- 2,2dimetilpropil] -N’-(2-metoxietil)urea
38
508.2 (3R)-N-[(2R)-3-amino-2-fluoropropil] -N-[(1R)1-(1-bencil-4-fenil-1H-imidazol-2-il)- 2,2dimetilpropil] -3-hidroxipirrolidin-1carboxamida
Compuesto
Estructura MH+ Nombre
39
508.2 (3 S)-N-[(2R)-3-amino-2-fluoropropil] -N[(1R)-1-(1-bencil-4-fenil-1H-imidazol-2-il)- 2,2-dimetilpropil] -3-hidroxipirrolidin-1carboxamida
40
522.3 (3S)-N-[(2R)-3-amino-2-fluoropropil] -N-[(1R)1-(1-bencil-4-fenil-1H-imidazol-2-il)- 2,2dimetilpropil] -3-hidroxipiperidin-1carboxamida
41
579.3 etilo 4-({[(2S)-3-amino-2-fluoropropil][(1R)-1(1-bencil-4-fenil-1H-imidazol-2-il)- 2,2dimetilpropil]amino}carbonil)piperazin-1carboxilato
42
579.3 etilo 4-({[(2R)-3-amino-2-fluoropropil] [(1R)-1(1-bencil-4-fenil-1H-imidazol-2-il)- 2,2dimetilpropil]amino}carbonil)piperazin-1carboxilato
Compuesto
Estructura MH+ Nombre
43
599.3 N-[(2R)-3-amino-2-fluoropropil] -N-[(1R)-1-(1bencil-4-fenil-1H-imidazol-2-il)- 2,2dimetilpropil] -4-(etilsulfonil)piperazin-1carboxamida
44
522.3 N-[(2S)-3-amino-2-fluoropropil] -N-[(1R)-1-(1bencil-4-fenil-1H-imidazol-2-il)- 2,2dimetilpropil] -4-hidroxipiperidin-1carboxamida
45
522.3 N-[(2R)-3-amino-2-fluoropropil] -N-[(1R)-1-(1bencil-4-fenil-1H-imidazol-2-il)- 2,2dimetilpropil] -4-hidroxipiperidin-1carboxamida
46
589.4 N-(3-amino-2-fluoropropil)- N-[(1R)-1-(1bencil-4-fenil-1H-imidazol-2-il)- 2,2dimetilpropil] -1,4’-bipiperidin-1’-carboxamida
Compuesto
Estructura MH+ Nombre
47
589.4 N-[(2R)-3-amino-2-fluoropropil] -N-[(1R)-1-(1bencil-4-fenil-1H-imidazol-2-il)- 2,2dimetilpropil] -1,4’-bipiperidin-1’-carboxamida
48
521.3 N-(3-amino-2-fluoropropil)- N-[(1R)-1-(1bencil-4-fenil-1H-imidazol-2-il)- 2,2dimetilpropil] -4-metilpiperazin-1-carboxamida
49
521.3 N-[(2R)-3-amino-2-fluoropropil] -N-[(1R)-1-(1bencil-4-fenil-1H-imidazol-2-il)- 2,2dimetilpropil] -4-metilpiperazin-1-carboxamida
50
508.3 N-[(3S)-3-amino-4-hidroxibutil] -N-[(1R)-1-(1bencil-4-fenil-1H-imidazol-2-il)- 2,2dimetilpropil] -N’-(2-hidroxietil)- N’-metilurea
51
496.3 N-[(2R)-3-amino-2-fluoropropil] -N-[(1R)-1-(1bencil-4-fenil-1H-imidazol-2-il)- 2,2dimetilpropil] -N’-(2-hidroxietil)- N’-metilurea
Compuesto
Estructura MH+ Nombre
52
403.2 1-[(1R)-1-(1-bencil-4-fenil-1H-imidazol-2-il)- 2,2-dimetilpropil]tetrahidropirimidin-2 (1H)ona
53
496.3 N-[(2S)-3-amino-2-fluoropropil] -N-[(1R)-1-(1bencil-4-fenil-1H-imidazol-2-il)- 2,2dimetilpropil] -N’-(2-hidroxietil)- N’-metilurea
54
550.2 N-[(2R)-3-amino-2-fluoropropil] -N-[(1R)-1-(1bencil-4-fenil-1H-imidazol-2-il)- 2,2dimetilpropil] -N’-(3,4-difluorofenil)urea
55
520.2 N-[(2S)-3-amino-2-fluoropropil] -N-[(1R)-1-(1bencil-4-fenil-1H-imidazol-2-il)- 2,2dimetilpropil] -N’-tien-3-ilurea
Compuesto
Estructura MH+ Nombre
56
520.2 N-[(2R)-3-amino-2-fluoropropil] -N-[(1R)-1-(1bencil-4-fenil-1H-imidazol-2-il)- 2,2dimetilpropil] -N’-tien-3-ilurea
57
591.4 N-[(2S)-3-amino-2-fluoropropil] -N-[(1R)-1-(1bencil-4-fenil-1H-imidazol-2-il)- 2,2dimetilpropil] -4-morfolin-4-ilpiperidin-1carboxamida
58
591.7 N-[(2R)-3-amino-2-fluoropropil] -N-[(1R)-1-(1bencil-4-fenil-1H-imidazol-2-il)- 2,2dimetilpropil] -4-morfolin-4-ilpiperidin-1carboxamida
59
508.3 N-(3-amino-2-fluoropropil)- N-[(1R)-1-(1bencil-4-fenil-1H-imidazol-2-il)- 2,2dimetilpropil]morfolin-4-carboxamida
Compuesto
Estructura MH+ Nombre
60
585.3 N-(3-amino-2-fluoropropil)- N-[(1R)-1-(1bencil-4-fenil-1H-imidazol-2-il)- 2,2dimetilpropil] -4-(metilsulfonil)piperazin-1carboxamida
61
585.3 N-[(2R)-3-amino-2-fluoropropil] -N-[(1R)-1-(1bencil-4-fenil-1H-imidazol-2-il)- 2,2dimetilpropil] -4-(metilsulfonil)piperazin-1carboxamida
62
588.4 N-(3-amino-2-fluoropropil)- N-[(1R)-1-(1bencil-4-fenil-1H-imidazol-2-il)- 2,2dimetilpropil] -4-ciclohexilpiperazin-1carboxamida
63
539.2 N-[(2S)-3-amino-2-fluoropropil] -N-[(1R)-1-(1bencil-4-fenil-1H-imidazol-2-il)- 2,2dimetilpropil] -N’-(4-cianofenil)urea
Compuesto
Estructura MH+ Nombre
64
539.2 N-[(2R)-3-amino-2-fluoropropil] -N-[(1R)-1-(1bencil-4-fenil-1H-imidazol-2-il)- 2,2dimetilpropil] -N’-(4-cianofenil)urea
65
613.3 N-[(2S)-3-amino-2-fluoropropil] -N-[(1R)-1-(1bencil-4-fenil-1H-imidazol-2-il)- 2,2dimetilpropil] -4-(propilsulfonil)piperazin-1carboxamida
66
613.3 N-[(2R)-3-amino-2-fluoropropil] -N-[(1R)-1-(1bencil-4-fenil-1H-imidazol-2-il)- 2,2dimetilpropil] -4-(propilsulfonil)piperazin-1carboxamida
67
613.3 N-[(2S)-3-amino-2-fluoropropil] -N-[(1R)-1-(1bencil-4-fenil-1H-imidazol-2-il)- 2,2dimetilpropil] -4-(isopropilsulfonil) piperazin-1carboxamida
Compuesto
Estructura MH+ Nombre
68
613.3 N-[(2R)-3-amino-2-fluoropropil] -N-[(1R)-1-(1bencil-4-fenil-1H-imidazol-2-il)- 2,2dimetilpropil] -4-(isopropilsulfonil) piperazin-1carboxamida
69
611.2 N-[(2S)-3-amino-2-fluoropropil] -N-[(1R)-1-(1bencil-4-fenil-1H-imidazol-2-il)- 2,2dimetilpropil] -4-(ciclopropilsulfonil) piperazin1-carboxamida
70
611.2 N-[(2R)-3-amino-2-fluoropropil] -N-[(1R)-1-(1bencil-4-fenil-1H-imidazol-2-il)- 2,2dimetilpropil] -4-(ciclopropilsulfonil) piperazin1-carboxamida
71
627.2 N-[(2S)-3-amino-2-fluoropropil] -N-[(1R)-1-(1bencil-4-fenil-1H-imidazol-2-il)- 2,2dimetilpropil] -4-(butilsulfonil)piperazin-1carboxamida
Compuesto
Estructura MH+ Nombre
72
627.2 N-[(2R)-3-amino-2-fluoropropil] -N-[(1R)-1-(1bencil-4-fenil-1H-imidazol-2-il)- 2,2dimetilpropil] -4-(butilsulfonil)piperazin-1carboxamida
73
601.4 N-[(3S)-3-amino-4-hidroxibutil] -N-[(1R)-1-(1bencil-4-fenil-1H-imidazol-2-il)- 2,2dimetilpropil] -1,4’-bipiperidin-1’-carboxamida
74
551.3 N-[(3S)-3-amino-4-hidroxibutil] -N-[(1R)-1-(1bencil-4-fenil-1H-imidazol-2-il)- 2,2dimetilpropil] -N’-(4-cianofenil)urea
75
562.3 N-[(3S)-3-amino-4-hidroxibutil] -N-[(1R)-1-(1bencil-4-fenil-1H-imidazol-2-il)- 2,2dimetilpropil] -N’-(3,4-difluorofenil)urea
76
615.3 N-[(1R)-1-(1-bencil-4-fenil-1H-imidazol-2-il)- 2,2-dimetilpropil] -N-{[(3S)-3-fluoropirrolidin-3il]metil}-1,4’-bipiperidin-1’-carboxamida
Compuesto
Estructura MH+ Nombre
77
615.3 N-[(1R)-1-(1-bencil-4-fenil-1H-imidazol-2-il)- 2,2-dimetilpropil] -N-{[(3R)-3-fluoropirrolidin3-il]metil}-1,4’-bipiperidin-1’-carboxamida
78
628.3 N-[(1R)-1-(1-bencil-4-fenil-1H-imidazol-2-il)- 2,2-dimetilpropil] -N-{[(2S,3S)-2(hidroximetil)pirrolidin-3-il]metil}-1,4’bipiperidin-1’-carboxamida
79
522.3 N-(3-amino-2-fluoropropil)- N-[(1R)-1-(1bencil-4-fenil-1H-imidazol-2-il)- 2,2dimetilpropil] -N’-tetrahidro-2H-piran-4-ilurea
80
522.3 N-[(2R)-3-amino-2-fluoropropil] -N-[(1R)-1-(1bencil-4-fenil-1H-imidazol-2-il)- 2,2dimetilpropil] -N’-tetrahidro-2H-piran-4-ilurea
81
549.3 N-(3-amino-2-fluoropropil)- N-[(1R)-1-(1bencil-4-fenil-1H-imidazol-2-il)- 2,2dimetilpropil] -4-(dimetilamino)piperidin-1carboxamida
Compuesto
Estructura MH+ Nombre
82
549.3 N-[(2R)-3-amino-2-fluoropropil] -N-[(1R)-1-(1bencil-4-fenil-1H-imidazol-2-il)- 2,2dimetilpropil] -4-(dimetilamino)piperidin-1carboxamida
83
613.4 N-[(1R)-1-(1-bencil-4-fenil-1H-imidazol-2-il)- 2,2-dimetilpropil] -N-{[(3R,4R)-4hidroxipirrolidin-3-il]metil}-1,4’-bipiperidin-1’carboxamida
84
613.3 N-[(1R)-1-(1-bencil-4-fenil-1H-imidazol-2-il)- 2,2-dimetilpropil] -N-{[(3S,4S)-4hidroxipirrolidin-3-il]metil}-1,4’-bipiperidin-1’carboxamida
85
611.2 N-[(1R)-1-(1-bencil-4-fenil-1H-imidazol-2-il)- 2,2-dimetilpropil] -N-[(3-fluoropirrolidin-3il)metil] -4-(metilsulfonil)piperazin-1carboxamida
Compuesto
Estructura MH+ Nombre
86
611.2 N-[(1R)-1-(1-bencil-4-fenil-1H-imidazol-2-il)- 2,2-dimetilpropil] -N-{[(3S)-3-fluoropirrolidin-3il]metil}-4-(metilsulfonil)piperazin-1carboxamida
87
611.2 N-[(1R)-1-(1-bencil-4-fenil-1H-imidazol-2-il)- 2,2-dimetilpropil] -N-{[(3R)-3-fluoropirrolidin3-il]metil}-4-(metilsulfonil)piperazin-1carboxamida
88
597.2 N-[(3R)-3-amino-4-hidroxibutil] -N-[(1R)- 1-(1-bencil-4-fenil-1H-imidazol-2-il)- 2,2dimetilpropil] -4-(metilsulfonil)piperazin1-carboxamida
89
597.2 N-[(3S)-3-amino-4-hidroxibutil] -N-[(1R)- 1-(1-bencil-4-fenil-1H-imidazol-2-il)- 2,2 dimetilpropil] -4-(metilsulfonil)piperazin 1-carboxamida
TABLA 2
Compuesto
Estructura MH+ Nombre
90
498.2 1-((R)-3-Amino-4-fluoro-butil)- 1-{(R)-1-[1-bencil4-(3-fluoro-fenil)- 1H-imidazol-2-il] -2,2-dimetilpropil}-3,3-dimetil-urea
Compuesto
Estructura MH+ Nombre
91
498.2 1-((S)-3-Amino-4-fluoro-butil)- 1-{(R)-1-[1-bencil-4(3-fluoro-fenil)- 1H-imidazol-2-il] -2,2-dimetilpropil}-3,3-dimetil-urea
92
588.2 Ácido 1,1-Dioxo-1-tiomorfolin-4-carboxílico ((R)-3amino-4-fluoro-butil)- {(R)-1-[1-bencil-4-(3-fluorofenil)- 1H-imidazol-2-il] -2,2-dimetil-propil}-amida
93
540.2 Ácido Morfolin-4-carboxílico ((R)-3-amino-4fluoro-butil)- {(R)-1-[1-bencil-4-(3-fluoro-fenil)- 1Himidazol-2-il] -2,2-dimetil-propil}-amida
94
540.2 Ácido Morfolin-4-carboxílico ((S)-3-amino-4-fluorobutil)- {(R)-1-[1-bencil-4-(3-fluoro-fenil)- 1Himidazol-2-il] -2,2-dimetil-propil} -amida
95
616.3 Ácido 4-Metanosulfonil-piperidin-1-carboxílico ((S)-3-amino-4-fluoro-butil)- {(R)-1-[1-bencil-4-(3fluoro-fenil)- 1H-imidazol-2-il] -2,2-dimetil-propil}amida
Compuesto
Estructura MH+ Nombre
96
502.6 1-((S)-3-Amino-4-fluoro-butil)- 1-{(R)-1-[1-(3fluoro-bencil)- 4-(3-fluoro-fenil)- 1H-imidazol-2-il] 2,2-dimetil-propil}-3-metil-urea
97
502.6 1-((R)-3-Amino-4-fluoro-butil)- 1-{(R)-1-[1-(3fluoro-bencil)- 4-(3-fluoro-fenil)- 1H-imidazol-2-il] 2,2-dimetil-propil}-3-metil-urea
98
588.2 Ácido 1,1-Dioxo-1-tiomorfolin-4-carboxílico ((S)-3amino-4-fluoro-butil)- {(R)-1-[1-bencil-4-(3-fluorofenil)- 1H-imidazol-2-il] -2,2-dimetil-propil}-amida
99
616.3 Ácido 4-Metanosulfonil-piperidin-1-carboxílico ((R)-3-amino-4-fluoro-butil)- {(R)-1-[1-bencil-4-(3fluoro-fenil)- 1H-imidazol-2-il] -2,2-dimetil-propil}amida
100
488.6 1-((R)-3-Amino-4-fluoro-butil)- 1-{(R)-1-[1-(3fluoro-bencil)- 4-(3-fluoro-fenil)- 1H-imidazol-2-il] 2,2-dimetil-propil}-urea
Compuesto
Estructura MH+ Nombre
101
480.6 1-(3-Amino-3-metil-butil)-1-{(R)-1-[1-bencil-4-(3fluoro-fenil)- 1H-imidazol-2-il] -2,2-dimetil-propil}3-metil-urea
102
494.6 1-(3-Amino-3-metil-butil)-1-{(R)-1-[1-bencil-4-(3fluoro-fenil)- 1H-imidazol-2-il] -2,2-dimetil-propil}3,3-dimetil-urea
103
488.6 1-((S)-3-Amino-4-fluoro-butil)- 1-{(R)-1-[1-(3fluoro-bencil)- 4-(3-fluoro-fenil)- 1H-imidazol-2-il] 2,2-dimetil-propil}-urea
104
571.7 Ácido 4-Metil-piperazin-1-carboxílico ((S)-3amino-4-fluoro-butil)- {(R)-1-[1-(3-fluoro-bencil)- 4(3-fluoro-fenil)- 1H-imidazol-2-il] -2,2-dimetilpropil}-amida
105
571.7 Ácido 4-Metil-piperazin-1-carboxílico ((R)-3amino-4-fluoro-butil)- {(R)-1-[1-(3-fluoro-bencil)- 4(3-fluoro-fenil)- 1H-imidazol-2-il] -2,2-dimetilpropil}-amida
106
466.6 1-(3-Amino-3-metil-butil)-1-{(R)-1-[1-bencil-4-(3fluoro-fenil)- 1H-imidazol-2-il] -2,2-dimetil-propil}urea
Compuesto
Estructura MH+ Nombre
107
558.3 Ácido Morfolin-4-carboxílico ((S)-3-amino-4-fluorobutil)- {(R)-1-[1-(3-fiuoro-bencil)- 4-(3-fluoro-fenil)- 1H-imidazol-2-il] -2,2-dimetil-propil}-amida
108
558.3 Ácido Morfolin-4-carboxílico ((R)-3-amino-4fluoro-butil)- {(R)-1-[1-(3-fluoro-bencil)- 4-(3-fluorofenil)- 1H-imidazol-2-il] -2,2-dimetil-propil}-amida
109
516.2 1-((S)-3-Amino-4-fluoro-butil)- 1-{(R)-1-[1-(3fluoro-bencil)- 4-(3-fluoro-fenil)- 1H-imidazol-2-il] 2,2-dimetil-propil}-3,3-dimetil-urea
110
516.2 1-((R)-3-Amino-4-fluoro-butil)- 1-{(R)-1-[1-(3fluoro-bencil)- 4-(3-fluoro-fenil)- 1H-imidazol-2-il] 2,2-dimetil-propil}-3,3-dimetil-urea
Compuesto
Estructura MH+ Nombre
111
542.3 Ácido Pirrolidin-1-carboxílico ((S)-3-amino-4fluoro-butil)- {(R)-1-[1-(3-fluoro-bencil)- 4-(3-fluorofenil)- 1H-imidazol-2-il] -2,2-dimetil-propil}-amida
112
542.3 Ácido Pirrolidin-1-carboxílico ((R)-3-amino-4fluoro-butil)- {(R)-1-[1-(3-fluoro-bencil)- 4-(3fluoro-fenil)- 1H-imidazol-2-il] -2,2-dimetil-propil}amida
113
544.3 Ácido Morfolin-4-carboxílico ((S)-3-amino-2-fluoropropil)- {(R)-1-[1-(3-fluoro-bencil)- 4-(3-fluorofenil)- 1H-imidazol-2-il] -2,2-dimetil-propil}-amida
114
528.3 Ácido Pirrolidin-1-carboxílico ((S)-3-amino-2fluoro-propil)- {(R)-1-[1-(3-fluoro-bencil)- 4-(3fluoro-fenil)- 1H-imidazol-2-il] -2,2-dimetil-propil}amida
115
514.3 1-((S)-3-Amino-4-metoxi-butil)-1-{(R)-1-[1-(3fluoro-bencil)- 4-(3-fluoro-fenil)- 1H-imidazol-2-il] 2,2dimetil-propil}-3-metil-urea
Compuesto
Estructura MH+ Nombre
116
554.3 Ácido Pirrolidin-1-carboxílico ((S)-3-amino-4metoxi-butil)- {(R)-1-[1-(3-fluoro-bencil)- 4-(3fluoro-fenil)- 1H-imidazol-2-il] -2,2-dimetil-propil}amida
117
570.3 Ácido Morfolin-4-carboxílico ((S)-3-amino-4metoxi-butil)- {(R)-1-[1-(3-fluoro-bencil)- 4-(3fluoro-fenil)- 1H-imidazol-2-il] -2,2-dimetil-propil}amida
118
592.3 Ácido 1,1-Dioxo-1-tiomorfolin-4-carboxílico ((S)-3amino-2-fluoro-propil)- {(R)-1-[1-(3-fluoro-bencil)- 4-(3-fluoro-fenil)- 1H-imidazol-2-il)- 2,2-dimetilpropil}-amida
119
474.2 1-((S)-3-Amino-2-fluoro-propil)- 1-((R)-1-[1-(3fluoro-bencil)- 4-(3-fluoro-fenil)- 1H-imidazol-2-il] 2,2-dimetil-propil}-urea
120
470.6 1-(3-Amino-propil)- 1-{(R)-1-[1-bencil-4-(2,5difluoro-fenil)- 1H-imidazol-2-il] -2,2-dimetil-propil}3-metil-urea
Compuesto
Estructura MH+ Nombre
121
484.6 1-(3-Amino-propil)- 1-{(R)-1-[1-bencil-4-(2,5difluoro-fenil)- 1H-imidazol-2-il] -2,2-dimetil-propil}3,3-dimetil-urea
122
551.7 1-(3-Amino-propil)- 1-{(R)-1-[1-bencil-4-(2,5difluoro-fenil)- 1H-imidazol-2-il] -2,2-dimetil-propil}3-(3,5-dimetil-isoxazol-4-il)- urea
123
510.3 Ácido Pirrolidin-1-carboxílico (3-amino-propil)- {(R)-1-[1-bencil-4-(2,5-difluoro-fenil)- 1H-imidazol2-il] -2,2-dimetil-propil}-amida
124
512.1 Ácido Isoxazolidin-2-carboxílico (3-amino-propil)- {(R)-1-[1-bencil-4-(2,5-difluoro-fenil)- 1H-imidazol2-il] -2,2-dimetil-propil}-amida
125
603.3 Ácido 4-Metanosulfonil-piperazin-1-carboxílico (3amino-propil)- {(R)-1-[1-bencil-4-(2,5-difluorofenil)- 1H-imidazol-2-il] -2,2-dimetil-propil}-amida
Compuesto
Estructura MH+ Nombre
126
602.3 Ácido 4-Metanosulfonil-piperidin-1-carboxílico (3amino-propil)- {(R)-1-[1-bencil-4-(2,5-difluorofenil)- 1H-imidazol-2-il] -2,2-dimetil-propil}-amida
127
526.3 Ácido Morfolin-4-carboxílico (3-amino-propil)- { (R)-1-[1-bencil-4-(2,5-difluoro-fenil)- 1H-imidazol2-il] -2,2-dimetil-propil}-amida
128
570.3 Ácido Morfolin-4-carboxílico ((S)-3-amino-4metoxi-butil)- {(R)-1-[1-bencil-4-(2,5-difluoro-fenil)- 1H-imidazol-2-il] -2,2-dimetil-propil}-amida
129
502.2 1-((S)-3-Amino-4-fluoro-butil)- 1-{(R)-1-[1-bencil-4(2,5-difluoro-fenil)- 1H-imidazol-2-il] -2,2-dimetilpropil}-3-metil-urea
130
558.3 Ácido Morfolin-4-carboxílico ((S)-3-amino-4-fluorobutil)- {(R)-1-[1-bencil-4-(2,5-difluoro-fenil)- 1Himidazol-2-il] -2,2-dimetil-propil} -amida
Compuesto
Estructura MH+ Nombre
131
574.2 Ácido 1,1-Dioxo-1-tiomorfolin-4-carboxílico (3amino-propil)- {(R)-1-[1-bencil-4-(2,5-difluorofenil)- 1H-imidazol-2-il] -2,2-dimetil-propil}-amida
132
542.3 Ácido Pirrolidin-1-carboxílico ((S)-3-amino-4fluoro-butil)- {(R)-1-[1-bencil-4-(2,5-difluoro-fenil)- 1H-imidazol-2-il] -2,2-dmietil-propil}-amida
133
516.2 1-((S)-3-Amino-4-fluoro-butil)- 1-{(R)-1-[1-bencil-4(2,5-difluoro-fenil)- 1H-imidazol-2-il] -2,2-dimetilpropil}-3,3-dimetil-urea
134
635.2 Ácido 4-Metanosulfonil-piperazin-1-carboxílico ((S)-3-amino-4-fluoro-butil)- {(R)-1-[1-bencil-4(2,5-difluoro-fenil)- 1H-imidazol-2-il] -2,2-dimetilpropil}-amida
135
583.3 1-((S)-3-Amino-4-fluoro-butil)- 1-{(R)-1-[1-bencil-4(2,5-difluoro-fenil)- 1H-imidazol-2-il] -2,2-dimetilpropil}-3-(3,5-di-metil-isoxazol-4-il)- urea
Compuesto
Estructura MH+ Nombre
136
592.3 Ácido 1,1-Dioxo-1-tiomorfolin-4-carboxílico ((S)-3amino-2-fluoro-propil)- {(R)-1-[1-bencil-4-(2,5difluoro-fenil)- 1H-imidazol-2-il] -2,2-dimetil-propil}amida
137
544.3 Ácido Isoxazolidin-2-carboxílico ((S)-3-amino-4fluoro-butil)- {(R)-1-[1-bencil-4-(2,5-difluoro-fenil)- 1H-imidazol-2-il] -2,2-dimetil-propil}-amida
138
542.2 Ácido Tiomorfolin-4-carboxílico (3-amino-propil)- {(R)-1-[1-bencil-4-(2,5-difluoro-fenil)- 1H-imidazol2-il] -2,2-dimetil-propil}-amida
139
530.3 Ácido Isoxazolidin-2-carboxílico ((S)-3-amino-2fluoro-propil)- {(R)-1-[1-bencil-4-(2,5-difluorofenil)- 1H-imidazol-2-il] -2,2-dimetil-propil}-amida
140
528.3 Ácido Pirrolidin-1-carboxílico ((S)-3-amino-2fluoro-propil)- {(R)-1-[1-bencil-4-(2,5-difluorofenil)- 1H-imidazol-2-il] -2,2-dimetil-propil}-amida
Compuesto
Estructura MH+ Nombre
141
544.3 Ácido Morfolin-4-carboxílico ((S)-3-amino-2-fluoropropil)- {(R)-1-[1-bencil-4-(2,5-difluoro-fenil)- 1Himidazol-2-il] -2,2-dimetil-propil}-amida
142
606.3 Ácido 1,1-Dioxo-1-tiomorfolin-4-carboxílico ((S)-3amino-4-fluoro-butil)- {(R)-1-[1-bencil-4-(2,5difluoro-fenil)- 1H-imidazol-2-il] -2,2-dimetil-propil}amida
143
558.2 Ácido 1-Oxo-1-tiomorfolin-4-carboxílico (3-aminopropil)- {(R)-1-[1-bencil-4-(2,5-difluoro-fenil)- 1Himidazol-2-il] -2,2-dimetil-propil}-amida
144
540.1 Ácido Morfolin-4-carboxílico ((S)-3-amino-butil)- { (R)-1-[1-bencil-4-(2,5-difluoro-fenil)- 1H-imidazol2-il] -2,2-dimetil-propil}-amida
145
621.3 Ácido 4-Metanosulfonil-piperazin-1-carboxílico ((S)-3-amino-2-fluoro-propil)- {(R)-1-[1-bencil-4(2,5-difluoro-fenil)- 1H-imidazol-2-il] -2,2-dimetilpropil}-amida
Compuesto
Estructura MH+ Nombre
146
576.1 Ácido Morfolin-4-carboxílico ((R)-3-amino-4fluoro-butil)- {(R)-1-[1-bencil-4-(2,3,5-trifluorofenil)- 1H-imidazol-2-il] -2,2-dimetil-propil}-amida
147
576.1 Ácido Morfolin-4-carboxílico ((S)-3-amino-4-fluorobutil)- {(R)-1-[1-bencil-4-(2,3,5-trifluoro-fenil)- 1Himidazol-2-il] -2,2-dimetil-propil}-amida
148
540.1 Ácido Morfolin-4-carboxílico ((R)-3-amino-butil){(R)-1-[1-bencil-4-(2,5-difluoro-fenil)- 1H-imidazol2-il] -2,2-dimetil-propil}-amida
149
586.3 (Ácido 2R,6S)-2,6-Dimetil-morfolin-4-carboxílico ((S)-3-amino-4-fluoro-butil)- {(R)-1-[1-bencil-4(2,5-difluoro-fenil)- 1H-imidazol-2-il] -2,2-dimetilpropil}-amida
Compuesto
Estructura MH+ Nombre
150
599.7 Ácido 4-Isopropil-piperazin-1-carboxílico ((S)-3amino-4-fluoro-butil)- {(R)-1-[1-bencil-4-(2,5difluoro-fenil)- 1H-imidazol-2-il] -2,2-dimetil-propil}amida
151
530.6 1-((S)-3-Amino-4-fluoro-butil)- 1-{(R)-1-[1-bencil-4(2,5-difluoro-fenil)- 1H-imidazol-2-il] -2,2-dimetilpropil}-3-isopropil-urea
TABLA 3
Compuesto
Estructura MH+ Nombre
152
542.7 1-((S)-3-Amino-4-fluoro-butil)- 1-{(R)-1-[1-bencil4-(2,5-difluoro-fenil)- 1H-imidazol-2-il] -2,2 dimetil-propil}-3-ciclopropilmetil-urea
153
572.1 1-((S)-3-Amino-4-fluoro-butil)- 1-{(R)-1-[1-bencil-4(2,5-difluoro-fenil)- 1H-imidazol-2-il] -2,2-dimetilpropil}-3-(tetrahidro-piran-4-il)- urea
Compuesto
Estructura MH+ Nombre
154
558.2 Ácido Morfolin-4-carboxílico ((S)-3-amino-4-fluorobutil)- {(S)-1-[1-bencil-4-(2,5-difluoro-fenil)- 1Himidazol-2-il] -2,2-dimetil-propil}-amida
155
643.8 Ácido 4-(3-((S)-3-Amino-4-fluoro-butil)- 3-{(R)-1-[1bencil-4-(2,5-difluoro-fenil)- 1H-imidazol-2-il] -2,2dimetil-propil}-ureido)-piperidin-1-carboxílico éster etílico
156
586.3 Ácido (2S,6R)-2,6-Dimetil-morfolin-4-carboxílico ((R)-3-amino-4-fluoro-butil)- {(R)-1-[1-bencil-4-(2,5difluoro-fenil)- 1H-imidazol-2-il] -2,2-dimetil-propil}amida
157
558.2 Ácido (S)-3-Hidroxi-pirrolidin-1-carboxílico ((S)-3amino-4-fluoro-butil)- {(R)-1-[1-bencil-4-(2,5difluoro-fenil)- 1H-imidazol-2-il] -2,2-dimetil-propil}amida
158
558.2 Ácido (R)-3-Hidroxi-pirrolidin-1-carboxílico ((S)-3amino-4-fluoro-butil)- {(R)-1-[1-bencil-4-(2,5difluoro-fenil)- 1H-imidazol-2-il] -2,2-dimetil-propil}amida
(continuación)
Compuesto
Estructura MH+ Nombre
159
528.2 1-((S)-3-Amino-4-fluoro-butil)- 1-{(R)-1-[1-bencil-4(2,5-difluoro-fenil)- 1H-imidazol-2-il] -2,2-dimetilpropil}-3-ciclopropil-urea
160
600.7 Ácido (S)-2-Hidrazinocarbonil-pirrolidin-1carboxílico ((S)-3-amino-4-fluoro-butil)- {(R)-1-[1bencil-4-(2,5-difluoro-fenil)- 1H-imidazol-2-il] -2,2dimetil-propil}-amida
161
600.7 (Ácido S)-1-((3-Amino-4-fluoro-butil)- {(R)-1-[1bencil-4-(2,5-difluoro-fenil)- 1H-imidazol-2-il] -2,2dimetil-propil}-carbamoil)- pirrolidin-2-carboxílico éster etílico
162
502.2 1-((R)-3-Amino-4-fluoro-butil)- 1-{(R)-1-[1-bencil-4(2,5-difluoro-fenil)- 1H-imidazol-2-il] -2,2-dimetilpropil}-3-metil-urea
163
514.2 1-((S)-3-Amino-4-metoxi-butil)- 1-{(R)-1-[1-bencil-4(2,5-difluoro-fenil)- 1H-imidazol-2-il] -2,2-dimetilpropil}-3-metil-urea
Compuesto
Estructura MH+ Nombre
164
592.2 Ácido Morfolin-4-carboxílico ((S)-3-amino-4-fluorobutil)- {(R)-1-[1-(3-hidroxi-bencil)- 4-(2,3,5-trifluorofenil)- 1H-imidazol-2-il] -2,2-dimetil-propil}-amida
165
620.2 Ácido (2S,6R)-2,6-Dimetil-morfolin-4-carboxílico ((S)-3-amino-4-fluoro-butil)- {(R)-1-[1-(3-hidroxibencil)- 4-(2,3,5-trifluoro-fenil)- 1H-imidazol-2-il] 2,2-dimetil-propil}-amida
166
542.2 Ácido Pirrolidin-1-carboxílico ((R)-3-amino-4-fluorobutil)- {(R)-1-[1-bencil-4-(2,5-difluoro-fenil)- 1Himidazol-2-il] -2,2-dimetil-propil}-amida
167
504.2 N-[(3S)-3-amino-4-fluorobutil] -N-{(1R)-1-[1-bencil4-(2,5-difluorofenil)- 1H-imidazol-2-il] -2,2dimetilpropil}-N’-hidroxiurea
168
504.2 N-[(3R)-3-amino-4-fluorobutil] -N-{(1R)-1-[1-bencil4-(2,5-difluorofenil)- 1H-imidazol-2-il] -2,2dimetilpropil}-N’-hidroxiurea
(continuación)
Compuesto
Estructura MH+ Nombre
169
632 1-{(R)-1-[1-Bencil-4-(2,5-difluoro-fenil)- 1Himidazol-2-il] -2,2-dimetil-propil}-1-[(S)-3-(1,3-dioxo1,3-dihidro-isoindol-2-il)- 4-fluoro-butil] -3-metil-urea
170
663 N-[(S)-3-(1-{(R)-1-[1-Bencil-4-(2,5-difluoro-fenil)- 1H-imidazol-2-il] -2,2-dimetil-propil}-3-metil-ureido)1-fluorometil-propil] -N’-metil-ftalamida
Ejemplo 13
Prueba para determinar la actividad de KSP
Este ejemplo proporciona una prueba representativa in vitro para determinar la actividad de KSP in vitro. Los microtúbulos purificados obtenidos del cerebro bovino fueron comprados en Cytoskeleton Inc. (Denver, Colorado, USA). El dominio motor de la KSP humana (Eg 5, KNSL1) fue clonado, expresado y purificado para que fuese mayor a un 95% de homogeneidad. El Biomol Green fue comprado de Affinity Research Products Ltd. (Matford Court, Exeter, Devon, Reino Unido). Los microtúbulos y la proteína motora KSP (esto es, el dominio motor KSP) se diluyeron en el regulador de prueba (tris-HCl 20 mM (pH7.5)), MgCl2 1 mM, DTT 10 mM y 0.25 mg/mL de BSA) hasta una concentración final de 35 mg/mL de microtúbulos y 45 nM de KSP. La mezcla microtúbulo/KSP fue preincubada entonces a 37ºC durante 10 minutos para promover el enlazamiento de la KSP a los microtúbulos.
A cada pozo de la placa de prueba (placa de 384 pozos) que mantenía 1.25 mL del inhibidor o del compuesto de prueba en DMSO) o DMSO solamente en el caso de los controles) se agregaron 25 µL de una solución de ATP (ATP diluido a una concentración de 300 µM en regulador de ensayo) y 25 µL de la solución de microtúbulo/KSP antes descrita. Las placas se incubaron a temperatura ambiente durante 1 hora. Después de la incubación, a cada pozo se agregaron 65 µL de Biomol Green (un colorante basado en verde de malaquita que detecta la liberación de fosfato inorgánico). Las placas fueron incubadas durante 5-10 minutos adicionales y luego se determinó la absorbancia a 630 nm utilizando un lector de placas Victor II. La cantidad de absorbancia a 630 nm correspondía a la cantidad de actividad de KSP en las muestras. El Ic50 de cada inhibidor o compuesto de prueba se determinó entonces con base en el descenso en absorbancia 630 nm a cada concentración, a través de regresión no lineal utilizando los software de análisis XLFit para Excel o Prism data de GraphPad Software Inc.
Los compuestos preferidos de la invención tienen una actividad biológica tal como se mide mediante un IC50 de menos de aproximadamente 1 mM en protocolos de prueba descritos en el ejemplo 13, teniendo las realizaciones preferidas una actividad biológica de menos de aproximadamente 25 µM, con realizaciones particularmente preferidas con una actividad biológica de menos de aproximadamente 1000 nm, y teniendo las realizaciones más preferidas una actividad biológica de menos de aproximadamente 100 nm.
Ejemplo 14
Inhibición de la proliferación celular en líneas de células tumorales tratadas con inhibidores de KSP.
Se siembran las células en placas de 96 pozos en densidades de aproximadamente 500 células por pozo de una placa de 96 pozos y se dejan en crecimiento durante 24 horas. Se tratan entonces las células con diversas concentraciones de compuestos durante 72 horas. Luego se agregan 100 µL de CellTiter Glo. El CellTiter Glo es una prueba basada en tetrazolio que utiliza el reactivo 3-(4,5-dimetiltiazol-2-il) 5-(3-carboxymetoxifenil)- 2-(4-sulfofenil)
2H-tetrazolium (MTS) (Patente de los Estados Unidos No. 5,185,450) (véase producto Promega catálogo #G3580, CellTiter 96 Aqueous uno Solution Cell Proliferation Assay). Las células se incuban entonces en la oscuridad durante 30 minutos. La cantidad de luminiscencia se determina para cada pozo utilizando un lector de placas Walloc Trilux, el cual correlaciona el número de células por pozo. El número de células viables en los pozos que reciben solamente DMSO (0.5%) sirve como una indicación de 0% de inhibición, mientras que los pozos sin células sirven como 100% de inhibición del crecimiento celular. La concentración de compuesto que da como resultado una inhibición en el crecimiento del 50% (GI50) se determina gráficamente a partir de curvas sigmoidales de respuesta de valores de dosis transformados logarítmicamente versus conteo de células (porcentaje de control) a las 72 horas de exposición continua al compuesto.
Las líneas celulares utilizadas se presentan en la lista más abajo. La prueba de proliferación celular se lleva a cabo como se describió anteriormente. Líneas de células cancerosas Colo 205-carcinoma de colon RPMI 1640 +10%FBS ±1% L-glutamina +1% P/S +1%NaPir.+ Hepes +4.5g/L Glucosa +1%NaBicarb. MDA 435- cáncer de seno- alta met EMEM + 10% FBS + 1%P/S + 1%L-Glutamine+1%NEAA +1%NaPir+ 1%vitamins HCT-15 y HCT116 – carcinoma de colon RPMI 1640 +10%FBS +1% L-glutamina +1% P/S Líneas celulares resistentes a fármacos KB3.1- carcinoma epidérmico de colon; línea celular parenteral Iscove +10%FBS +1% L-glutamina +1% P/S KBV1 - p-glicoproteína asociada con líneas celulares resistentes a fármacos múltiples RPMI 1640 +10%FBS +1% L-glutamina +1% P/S +0.2ug/mL Vinblastina KB85 - p-glicoproteína asociada con línea celular resistente a fármacos múltiples DMEM +10%FBS +1% L-glutamina +1% P/S + 10ng/mL Colchicina Los compuestos preferidos de la invención tienen una actividad biológica medida mediante un GI50 de menos de
aproximadamente 1 mm en protocolos de ensayo descritos con algunas realizaciones que tienen actividad biológica de menos de aproximadamente 25 µM, con otras realizaciones que tienen actividad biológica de menos de aproximadamente 1000 nM, y con aún otras realizaciones que tienen un GI50 de menos de aproximadamente 100 nM.
Ejemplo 15
Protocolo de prueba Clonogenic Softagar
Las células de cáncer humano se siembran a una densidad de 3 x 105 células por pozo en una placa de 6 pozos. Al día siguiente, se agrega un compuesto de interés a una determinada concentración a cada pozo. Después de 24 y 48 horas de incubación, se recolectan las células, se lavan y recuentan. Las siguientes etapas se llevan a cabo utilizando el robot Multimek 96. Luego, se siembran 500 células viables por pozo en una placa de 96 pozos que está recubierta con PolYHema para evitar la unión de las células al fondo del pozo. Se funde agarosa (solución madre del 3%), se diluye en medio tibio y se agrega a las células hasta una concentración final de 0.5%. Después de que se solidifica el agar sólido, las placas se incuban a 37ºC durante 6 días. Se agrega el colorante Alamar azul a las células y las placas se incuban durante 6 horas adicionales. Se mide el cambio en densidad ópticas sobre un lector

Claims (35)

  1. REIVINDICACIONES
    1. Un compuesto de fórmula I:
    donde:
    R1 se selecciona del grupo consistente de aminoacilo, acilamino, carboxilo, éster de carboxilo, alquilo, y alquilo sustituido, con la condición de que el alquilo sustituido no está sustituido con arilo o arilo sustituido;
    R2 se selecciona del grupo consistente de hidrógeno alquilo, y arilo;
    R3 y R4 se seleccionan independientemente del grupo consistente de hidrógeno hidroxi, alquilo, alquilo sustituido, cicloalquilo, cicloalquilo sustituido, arilo, arilo sustituido, heteroarilo, heteroarilo sustituido, heterocíclico, y heterocíclico sustituido, dado que solamente 1 de R3 o R4 es hidroxi;
    o R3 y R4 junto con el átomo de nitrógeno unido al mismo se unen para formar un heterocíclico o heterocíclico sustituido;
    R5 se selecciona del grupo consistente de hidrógeno alquilo, alquilo sustituido, alquenilo, alquenilo sustituido, alquinilo, alquinilo sustituido, cicloalquilo, cicloalquilo sustituido, heterocíclico, heterocíclico sustituido, arilo, arilo sustituido, heteroarilo, y heteroarilo sustituido;
    o R1 y R5, junto con los átomos de carbono y nitrógeno enlazados respectivamente a los mismos se unen para formar un grupo heterocíclico o heterocíclico sustituido;
    o cuando R1 y R5, junto con los átomos de carbono y nitrógeno enlazados respectivamente a los mismos, no forman un grupo heterocíclico, y luego R4 y R5, junto con los átomos unidos a los mismos, forman un grupo grupo heterocíclico o heterocíclico sustituido;
    R8 se selecciona del grupo consistente de L-A1, donde L se selecciona del grupo consistente de -S(O)q donde q es uno o dos, y C1 a C5 alquileno opcionalmente sustituido con hidroxi, halo, o acilamino; y
    A1 se selecciona del grupo consistente de arilo, arilo sustituido, heteroarilo, heteroarilo sustituido, heterocíclico, heterocíclico sustituido, cicloalquilo, y cicloalquilo sustituido; y
    uno o ambos de R6 o R7 se selecciona del grupo consistente de cicloalquilo, heterocíclico, arilo y heteroarilo, todos los cuales pueden ser opcionalmente sustituido con -(R9)m donde R9 es como se define aquí y m es un entero de 1 a 4, and
    el otro o R6 o R7 se selecciona del grupo consistente de hidrógeno halo, y alquilo;
    R9 se selecciona del grupo consistente de ciano, alquilo, alquilo sustituido, alquenilo, alquenilo sustituido, alquinilo, alquinilo sustituido, -CF3, alcoxi, alcoxi sustituido, halo, y hidroxi;
    y cuando m es un entero de 2 a 4, y luego cada R9 puede ser el mismo o diferente;
    o sales o ésteres farmacéuticamente aceptables del mismo.
  2. 2. El compuesto de la reivindicación 1, donde el compuesto es de fórmula II:
    donde:
    n es 1, 2, o 3;
    p es 0, 1, 2, 3, o 4;
    R3 y R4 se seleccionan independientemente del grupo consistente de hidrógeno hidroxi, alquilo, alquilo sustituido, cicloalquilo, cicloalquilo sustituido, arilo, arilo sustituido, heteroarilo, heteroarilo sustituido, heterocíclico, y heterocíclico sustituido, dado que solamente 1 de R3 o R4 es hidroxi;
    o R3 y R4 junto con el átomo de nitrógeno unido al mismo se unen para formar un heterocíclico o heterocíclico sustituido;
    R10
    se selecciona del grupo consistente de hidrógeno alquil opcionalmente sustituido con un sustituyente seleccionado del grupo consistente de hidroxi, alcoxi, alcoxi sustituido, amino, amino sustituido, acilamino, halo, heterociclo que contiene nitrógeno, heterociclo sustituido que contiene nitrógeno, heteroarilo que contiene nitrógeno, y heteroarilo sustituido que contiene nitrógeno;
    R11 se selecciona del grupo consistente de ciano, alquilo, alquenilo, alquinilo, -CF3, alcoxi, halo, y hidroxi; dado que cuando p es 2 - 4, y luego cada R11 puede ser el mismo o diferente;
    R12 es alquilo;
    R13 es hidrógeno o alquilo,
    R14 se selecciona del grupo consistente de hidrógeno halo, y alquilo;
    o R10 y R12, junto con los átomos de carbono y nitrógeno enlazados respectivamente a los mismos se unen para formar un grupo heterocíclico o heterocíclico sustituido;
    o cuando R10 y R12, junto con los átomos de carbono y nitrógeno enlazados respectivamente a los mismos, no forman un grupo heterocíclico, y luego R4 y R10, junto con los átomos unidos a los mismos, forman un grupo grupo heterocíclico o heterocíclico sustituido;
    A2 se selecciona del grupo consistente de arilo, arilo sustituido, heteroarilo, heteroarilo sustituido, heterocíclico, heterocíclico sustituido, cicloalquilo, y cicloalquilo sustituido;
    o sales o ésteres farmacéuticamente aceptables del mismo.
  3. 3.
    El compuesto de la reivindicación 1 donde R1 es alquilo.
  4. 4.
    El compuesto de la reivindicación 3, donde R1 se selecciona del grupo consistente de isopropilo, t-butilo y propilo.
  5. 5.
    El compuesto de la reivindicación 1 donde R2 es hidrógeno.
  6. 6.
    El compuesto de la reivindicación 1, donde R3 y/o R4 se selecciona del grupo consistente de alquilo, alquilo sustituido y cicloalquilo.
  7. 7.
    El compuesto de la reivindicación 6, donde el alquilo, el alquilo o cicloalquilo sustituido se seleccionan del grupo consistente de metilo, metoxietilo, furan-2-ilmetilo, 2-hidroxietilo, ciclopropilo e isopropilo.
  8. 8.
    El compuesto de la reivindicación 1, donde R3 y/o R4 es arilo o arilo sustituido.
  9. 9.
    El compuesto de la reivindicación 8, donde el arilo o arilo sustituido se selecciona del grupo consistente de 4cianofenilo, 3,4-difluorofenilo, 2,3,5-trifluorofenilo, 3,5-dinitrofenilo, y fenilo.
  10. 10.
    El compuesto de la reivindicación 1, donde R3 y/o R4 es heteroarilo o heteroarilo sustituido.
  11. 11.
    El compuesto de la reivindicación 10, donde el heteroarilo o heteroarilo sustituido se selecciona del grupo consistente de tiofen-2-ilo, 3,5-dimetilisoxazol-4-ilo, y 2,6-dicloropiridin-4-ilo.
  12. 12.
    El compuesto de la reivindicación 1, donde R3 y/o R4 es un grupo heterocíclico o un heterocíclico sustituido.
  13. 13.
    El compuesto de la reivindicación 12, donde el grupo heterocíclico o heterocíclico sustituido es tetrahidropiran-4ilo o 4-(etoxicarbonil)piperidin-4-ilo.
  14. 14.
    El compuesto de la reivindicación 1, donde R3 o R4 o ambos R3 y R4 son hidrógeno.
  15. 15.
    El compuesto de la reivindicación 1, donde 1 entre R3 o R4 es hidroxi.
  16. 16.
    El compuesto de la reivindicación 1, donde R3 y R4 están ciclizados con el átomo de nitrógeno unido a los mismos para formar un heterocíclico o un heterocíclico sustituido.
  17. 17.
    El compuesto de la reivindicación 16, donde el heterocíclico, heterocíclico sustituido, heteroarilo o heteroarilo sustituido se selecciona del grupo consistente de 1,1-dioxotiamorfolin-N-ilo,1-oxotiamorfolin-1-ilo, 2-(aminometilen) pirrolidin-N-ilo, 2-(metoxicarbonil)pirrolidin-N-ilo, 2,6-dimetilmorfolin-N-ilo, 3-hidroxipiperidin-N-ilo, 3-hidroxipirrolidinN-ilo, 4-(butilsulfonil)piperazin-N-ilo, 4-(ciclopropilsulfonil)piperazin-N-ilo, 4-(dimetilamino)piperidin-N-ilo, 4(etoxicarbonil)piperazin-N-ilo, 4-(etilsulfonil)piperazin-N-ilo, 4-(isopropilsulfonil)piperazin-N-ilo, 4(metilcarbonil)piperazin-N-ilo, 4-(metilsulfonil)piperidin-N-ilo, 4-(metisulfonil)piperazin-N-ilo, 4-(morfolin-N-il)piperidinN-ilo, 4-(piperidin-N-il)piperidin-N-ilo, 4-(propilsulfonil)piperazin-N-ilo, 4-ciclohexilpiperazin-N-ilo, 4-hidroxipiperidin-Nilo, 4-isopropilpiperazin-4-ilo, 4-metilpiperidin-N-ilo, isoxazolidin-2-ilo, morfolin-N-ilo, piperazin-N-ilo, piperidin-N-ilo, 2(hidrazinocarbonil)pirrolidin-N-ilo y pirrolidin-N-ilo.
  18. 18.
    El compuesto de la reivindicación 1, donde R5 se selecciona del grupo consistente de -(CH2)3NH2, (CH2)2CH(CH2OH)NH2, -CH2CH(F)CH2NH2, -CH2-[2-(CH2OH)pirrolidin-3-il], -CH2-[4-(OH)pirrolidin-3-il], -CH2C(F)(spiropirrolidin-3-il), -(CH2)2CH(CH2F)NH2, -(CH2)2C(CH3)2NH2, -(CH2)2CH(CH3)NH2, -(CH2)2CH(CH2OCH3)NH2, (CH2)2CH(CH2F)NHC(O)-[(2-CH3NHC(O))benceno], y -(CH2)2CH(CH2F)-1,3-dioxo-1,3-dihidroisoindol.
  19. 19.
    El compuesto de la reivindicación 1, donde R1 y R5 y los átomos unidos a los mismos se unen para formar un grupo heterocíclico o heterocíclico sustituido.
  20. 20.
    El compuesto de la reivindicación 19, donde el grupo heterocíclico sustituido es 2-oxotetrahidropirimidinilo
  21. 21.
    El compuesto de la reivindicación 1, donde uno o R6 o R7 es arilo o arilo sustituido.
  22. 22.
    El compuesto de la reivindicación 21, donde el arilo o arilo sustituido se selecciona del grupo consistente de fenilo, 3-clorofenilo, 3-fluorofenilo, 2,4-diflurofenilo, 2,5-difluorofenilo, y 2,3,5-trifluorofenilo.
  23. 23.
    El compuesto de la reivindicación 1, donde el otro de R6 o R7 es hidrógeno.
  24. 24.
    El compuesto de la reivindicación 1, donde L es alquileno y A1 es arilo o arilo sustituido.
  25. 25.
    El compuesto de la reivindicación 24, donde L es metileno y A1 se selecciona del grupo consistente de fenilo, 3flurofenilo y 3-hidroxifenilo.
  26. 26.
    Un compuesto seleccionado del grupo consistente de:
    N-(3-aminopropil)- N-{(1R)-1-[1-bencil-4-(3-clorofenil)- 1H-imidazol-2-il] -2-metilpropil}morfolin-4-carboxamida; N-(3-aminopropil)- N-{(1R)-1-[1-bencil-4-(3-clorofenil)- 1H-imidazol-2-il] -2-metilpropil}piperidin-1-carboxamida; N-(3-aminopropil)- N-[(1R)-1-(1-bencil-4-fenil-1H-imidazol-2-il)- 2,2-dimetilpropil]piperidin-1-carboxamida; N-(3-aminopropil)- N-[(1R)-1-(1-bencil-4-fenil-1H-imidazol-2-il)- 2,2-dimetilpropil] -N’,N’-dimetilurea; N-(3-aminopropil)- N-[(1R)-1-(1-bencil-4-fenil-1H-imidazol-2-il)- 2,2-dimetilpropil] -N’-(2-metoxietil) urea; (2S)-1-({(3-aminopropil)[(1R)-1-(1-bencil-4-fenil-1H-imidazol-2-il)- 2,2-dimetilpropil]amino}carbonil) pirrolidin-2
    carboxilato de metilo; N-(3-aminopropil)- N-[(1R)-1-(1-bencil-4-fenil-1H-imidazol-2-il)- 2,2-dimetilpropil] -N’-hidroxiurea; N-(3-aminopropil)- N-[(1R)-1-(1-bencil-4-fenil-1H-imidazol-2-il)- 2,2-dimetilpropil]pirrolidin-1-carboxamida; (2R)-2-(aminometil)- N-(3-aminopropil)- N-[(1R)-1-(1-bencil-4-feny-1H-imidazol-2-il)- 2,2-dimetilpropil]pirrolidin-1
    carboxamida;
    (3S)-N-(3-aminopropil)- N-[(1R)-1-(1-bencil-4-fenil-1H-imidazol-2-il)- 2,2-dimetilpropil] -3-hidroxipirrolidin-1carboxamida; (3R)-N-(3-aminopropil)- N-[(1R)-1-(1-bencil-4-fenil-1H-imidazol-2-il)- 2,2-dimetilpropil] -3-hidroxipirrolidin-1
    carboxamida; N-(3-aminopropil)- N-[(1R)-1-(1-bencil-4-fenil-1H-imidazo 1-2-il)- 2,2-dimetilpropil] -N’-metilurea; N-(3-aminopropil)- N-[(1R)-1-(1-bencil-4-fenil-1H-imidazol-2-il)- 2,2-dimetilpropil]piperazin-1-carboxamida; N-(3-aminopropil)- N-[(1R)-1-(1-bencil-4-fenil-1H-imidazol-2-il)- 2,2-dimetilpropil] -1,4’- bipiperidin- 1’-carboxamida; N-(3-aminopropil)- N-[(1R)-1-(1-bencil-4-fenil-1H-imidazol-2-il)- 2,2-dimetilpropil] -N’-tien-2-ilurea; N-(3-aminopropil)- N-[(1R)-1-(1-bencil-4-fenil-1H-imidazol-2-il)- 2,2-dimetilpropil] -N’-tien-3-ilurea; N-(3-aminopropil)- N-[(1R)-1-(1-bencil-4-fenil-1H-imidazol-2-il)- 2,2-dimetilpropil] -N’-(3,5-dimetilisoxazol-4-il)urea; N-(3-aminopropil)- N-[(1R)-1-(1-bencil-4-fenil-1H-imidazol-2-il)- 2,2-dimetilpropil] -N’-(2,6-dicloropiridin-4-il)urea; N-(3-aminopropil)- N-[(1R)-1-(1-bencil-4-fenil-1H-imidazol-2-il)- 2,2-dimetilpropil] -N’-(2-furilmetil)urea; N-(3- aminopropil)- N-[(1R)- 1-(1- bencil- 4- fenil-1H-imidazol- 2- il)- 2,2- dimetilpropil] -N’-(4- cianofenil)urea; N-(3-aminopropil)- N-[(1R)-1-(-bencil-4-fenil-1H-imidazol-2-il)- 2,2-dimetilpropil] -N’-(3,4-difluorofenil)urea; N-(3-aminopropil)- N-[(1R)-1-(1-bencil-4-fenil-1H-imidazol-2-il)- 2,2-dimetilpropil] -N’-(3,5-dinitrofenil)urea; N-(3-aminopropil)- N-[(1R)-1-(1-bencil-4-fenil-1H-imidazol-2-il)- 2,2-dimetilpropil] -N’-fenilurea; (3R)-N-[(3S)-3-amino-4-hidroxibutil] -N-[(1R)-1-(1-bencil-4-fenil-1H-imidazol-2-il)- 2,2-dimetilpropil] -3-hidroxipirrolidin
    1-carboxamida;
    N-[(2S)-3-amino-2-fluoropropil]
    -N-[(1R)-1-(1-bencil-4-fenil)-1H-imidazol-2-il)- 2,2-dimetilpropil]piperazin-1
    carboxamida;
    N-[(2R)-3-amino-2-fluoropropil]
    -N-[(1R)-1-(1-bencil-4-fenil-1H-imidazol-2-il)- 2,2-dimetilpropil]piperazin-1
    carboxamida;
    (3R)-N-(3-aminopropil)- N-[(1R)-1-(1-bencil-4-fenil-1H-imidazol-2-il)- 2,2-dimetilpropil] -3-hidroxipiperidin-1carboxamida;
    (3S)-N-(3-aminopropil)- N-[(1R)-1-(-bencil-4-fenil-1H-imidazol-2-il)- 2,2-dimetilpropil] -3-hidroxipiperidin-1carboxamida; N-[(3 S)-3-amino-4-hidroxibutil] -N-[(1R)-1-(1-bencil-4-fenil-1H-imidazol-2-il)- 2,2-dimetilpropil] -N’,N’-dimetilurea; N-[(2S)-3-amino-2-fluoropropil] -N-[(1R)-1-(1-bencil-4-fenil-1H-imidazol-2-il)- 2,2-dimetilpropil] -N’-fenilurea; N-[(2R)-3-amino-2-fluoropropil] -N-[(1R)-1-(1-bencil-4-fenil-1H-imidazol-2-il)- 2,2-dimetilpropil] -N’,N’-dimetilurea;
    N-[(2R)-3-amino-2-fluoropropil] -N-[(1R)-1-(1-bencil-4-fenil-1H-imidazol-2-il)- 2,2-dimetilpropil] -N’-fenilurea; N-[(2R)- 3-amino-2- fluoropropil] -N-[(1R)- 1-(1-bencil-4-fenil-1H-imidazol- 2- il)- 2,2- dimetilpropil] -N’-(2metoxietil)urea;
    4-acetil-N-[(2R)-3-amino-2-fluoropropil] -N-[(1R)-1-(1-bencil-4-fenil-1H-imidazol-2-il)- 2,2-dimetilpropil]piperazin-1
    carboxamida; (4R)-N-[(2R)-3-amino-2-fluoropropil] -N-[(1R)-1-(1-bencil-4-fenil-1H-imidazol-2-il)- 2,2-dimetilpropil] -4hidroxiisoxazolidin-2-carboxamida;
    (3R)-N-(3-amino-2- fluoropropil)- N-[(1R)- 1-(1-bencil-4-fenil-1H-imidazol- 2- il)- 2,2- dimetilpropil] - 3-hidroxipiperidin1-carboxamida; N-[(3S)-3-amino-4-hidroxibutil] -N-[(1R)-1-(1-bencil-4-fenil-1H-imidazol-2-il)- 2,2-dimetilpropil] -N’-(2-metoxietil)urea;
    (3R)-N-[(2R)-3-amino-2-fluoropropil]
    -N-[(1R)-1-(1-bencil-4-fenil-1H-imidazol-2-il) 2,2-dimetilpropil] -3
    hidroxipirrolidin-1-carboxamida;
    (3S)-N-[(2R)-3-amino-2-fluoropropil]
    -N-[(1R)-1-(1-bencil-4-fenil-1H-imidazol-2-il) 2,2-dimetilpropil] -3
    hidroxipirrolidin-1-carboxamida;
    (3S)-N-[(2R)-3-amino-2-fluoropropil]
    -N-[(1R)-1-(1-bencil-4-fenil-1H-imidazol-2-il) 2,2-dimetilpropil] -3
    hidroxipiperidin-1-carboxamida;
    4-({[(2S)-3-amino-2-fluoropropil][(1R)-1-(1-bencil-4-fenil-1H-imidazol-2-il)- 2,2-dimetilpropil]amino}carbonil)piperazin1-carboxilato de etilo;
    4-({[(2R)-3-amino-2-fluoropropil][(1R)-1-(1-bencil-4-fenil-1H-imidazol-2-il)- 2,2-dimetilpropil]amino}carbonil)piperazin1-carboxilato de etilo;
    N-[(2R)-3-amino-2-fluoropropil] -N-[(1R)-1-(1-bencil-4-fenil-1H-imidazol-2-il)- 2,2-dimetilpropil] -4(etilsulfonil)piperazin-1-carboxamida;
    N-[(2S)-3-amino-2-fluoropropil] -N-[(1R)-1-(1-bencil-4-fenil-1H-imidazol-2-il)- 2,2-dimetilpropil] -4-hidroxipiperidin-1carboxamida;
    N-[(2R)-3-amino-2-fluoropropil] -N-[(1R)-1-(1-bencil-4-fenil-1H-imidazol-2-il)- 2,2-dimetilpropil] -4-hidroxipiperidin-1carboxamida;
    N-(3-amino-2-fluoropropil)- N-[(1R)-1-(1-bencil-4-fenil-1H-imidazol-2-il)- 2,2-dimetilpropil] -1,4’-bipiperidin-1’carboxamida;
    N-[(2R)-3-amino-2-fluoropropil] -N-[(1R)-1-(1-bencil-4-fenil-1H-imidazol-2-il)- 2,2-dimetilpropil] -1,4’-bipiperidin-1’carboxamida;
    N-(3-amino-2-fluoropropil)- N-[(1R)-1-(1-bencil-4-fenil-1H-imidazol-2-il)- 2,2-dimetilpropil] -4-metilpiperazin-1carboxamida;
    N-[(2R)-3-amino-2-fluoropropil] -N-[(1R)-1-(1-bencil-4-fenil-1H-imidazol-2-il)- 2,2-dimetilpropil] -4-metilpiperazin-1carboxamida;
    N-[(3S)-3-amino-4-hidroxibutil] -N-[(1R)-1-(1-bencil-4-fenil-1H-imidazol-2-il)- 2,2-dimetitpropil] -N’-(2-hidroxietil)- N’
    metilurea; N-[(2R)-3-am ino-2-fluoropropil] -N-[(R)-1-(1-bencil-4-fenil-1H-imidazol-2-il)- 2,2-dimetilpropil] -N’-(2-hidroxietil)- N’metilurea;
    1-[(1R)-1-(1-bencil-4-fenil-1H-imidazol-2-il)- 2,2-dimetilpropil]tetrahidropirimidin-2(1H)-ona;
    N-[(2S)-3-amino-2-fluoropropil] -N-[(1R)-1-(1-bencil-4-fenil-1H-imidazol-2-il}-2,2-dimetilpropil] -N’-(2-hidroxietil)-N’metilurea; N-[(2R)-3-amino-2-fluoropropil] -N-[(1R)-1-(1-bencil-4-fenil-1H-imidazol-2-il)- 2,2-dimetilpropil] -N’-(3,4
    difluorofenil)urea; N-[(2S)-3-amino-2-fluoropropil] -N-[(1R)-1-(1-bencil-4-fenil-1H-imidazol-2-il)- 2,2-dimetilpropil] -N’-tien-3-ilurea; N-[(2R)-3-amino-2-fluoropropil] -N-[(1R)-1-(1-bencil-4-fenil-1H-imidazol-2-il)- 2,2-dimetilpropil] -N’-tien-3-ilurea;
    N-[(2S)-3-amino-2-fluoropropil]
    -N-[(1R)-1-(1-bencil-4-fenil-1H-imidazol-2-il)- 2,2-dimetilpropil)- 4-morfolin-4
    ilpiperidin-1-carboxamida;
    N-[(2R)-3-amino-2-fluoropropil]
    -N-[(1R)-1-(1-bencil-4-fenil-1H-imidazol-2-il)- 2,2-dimetilpropil] -4-morfolin-4
    ilpiperidin-1-carboxamida;
    N-(3-amino-2-fluoropropil)- N-[(1R)-1-(1-bencil-4-fenil-1H-imidazol-2-il)- 2,2-dimetilpropil]morfolin-4-carboxamida;
    N-(3-amino-2-fluoropropil)- N-[(1R)-1-(1-bencil-4-fenil-1H-imidazol-2-il)- 2,2-dimetilpropil] -4-(metilsulfonil)piperazin-1carboxamida; N-[(2R)-3-amino-2-fluoropropil] -N-[(1R)-1-(1-bencil-4-fenil-1H-imidazol-2-il)- 2,2-dimetilpropil] -4
    (metilsulfonil)piperazin-1-carboxamida;
    N-(3-amino-2-fluoropropil)- N-[(1R)-1-(1-bencil-4-fenil-1H-imidazol-2-il)- 2,2-dimetilpropil] -4-ciclohexilpiperazin-1carboxamida; N-[(2S)-3-amino-2-fluoropropil] -N-[(1R)-1-(1-bencil-4-fenil-1H-imidazol-2-il)- 2,2-dimetilpropil] -N’-(4-cianofenil)urea; N-[(2R)-3-amino-2-fluoropropil] -N-[(11R)-1-(1-bencil-4-fenil-1H-imidazol-2-il)- 2,2-dimetilpropil] -N’-(4-cianofenil)urea; N-[(2S)-3-amino-2-fluoropropil] -N-[(1R)-1-(1-bencil-4-fenil-1H-imidazol-2-il)- 2,2-dimetilpropil] -4
    (propilsulfonil)piperazin-1-carboxamida;
    N-[(2R)-3-amino-2-fluoropropil] -N-[(1R)-1-(1-bencil-4-fenil-1H-imidazol-2-il)- 2,2-dimetilpropil] -4(propilsulfonil)piperazin-1-carboxamida; N-[(25)-3-amino-2-fluoropropil] -N-[(1R)-1-(1-bencil-4-fenil-1H-imidazol-2-il)- 2,2-dimetilpropil] -4
    (isopropilsulfonil)piperazin-1-carboxamida;
    N-[(2R)-3-amina-2-fluoropropil] -N-[(1R)-1-(1-bencil-4-fenil-1H-imidazol-2-il)- 2,2-dimetilpropil] -4(isopropilsulfonil)piperazin-1-carboxamida; N-[(2S)-3-amino-2-fluoropropil] -N-[(1R)-1-(1-bencil-4-fenil-1H-imidazol-2-il)- 2,2-dimetilpropil] -4
    (ciclopropilsulfonil)piperazin-1-carboxamida;
    N-[(2R)-3-amino-2-fluoropropil] -N-[(1R)-1-(1-bencil-4-fenil-1H-imidazol-2-yi)-2,2-dimetilpropil] -4(ciclopropilsulfonil)piperazin-1-carboxamida; N-[(2S)-3-amino-2-fluoropropil] -N-[(1R)-1-(11-bencil-4-fenil-1H-imidazol-2-il)- 2,2-dimetilpropil] -4
    (butilsulfonil)piperazin-1-carboxamida; N-[(2R)-3-amino-2-fluoropropil] -N-[(1R)-1-(1-bencil-4-fenil-1H-imidazol-2-il)- 2,2-dimetilpropil] -4(butilsulfonil)piperazin-1-carboxamida;
    N-[(3S)-3-amino-4-hidroxibutil] -N-[(1R)-1-(1-bencil-4-fenil-1H-imidazol-2-il)- 2,2-dimetilpropil] -N’-(4-cianofenil)urea; N-[(3S)-3-amino-4-hidroxibutil] -N-[(1R)-1-(1-bencil-4-fenil-1H-imidazol-2-il)- 2,2-dimetilpropil] -N’-(3,4difluorofenil)urea;
    N-[(R)-1-(1-bencil-4-fenil-1H-imidazol-2-il)- 2,2-dimetilpropil] -N-{[(3S)-3-fluoropirrolidin-3-il]metil}-1,4’-bipiperidin-1
    carboxamida; N-[(1R)-1-(1-bencil-4-fenil-1H-imidazol-2-il)- 2,2-dimetilpropil] -N-{[(3R)-3-fluoropirrolidin-3-il]metil}-1,4’-bipiperidin-1’carboxamida;
    N-[(1R)-1-(1-bencil-4-fenil-1-H-imidazol-2-il)- 2,2-dimetilpropil] -N-{[(2S,3S)-2-(hidroximetil)pirrolidin-3-il]metil}-1,4’
    bipiperidin-1’-carboxamida; N-(3-amino-2-fluoropropil)- N-[(1R)-1-(1-bencil-4-fenil-1H-imidazol-2-il)- 2,2-dimetilpropil] -N’-tetrahidro-2H-piran-4ilurea;
    N-[(2R)-3-amino-2-fluoropropil] -N-[(1R)-1-(1-bencil-4-fenil-1H-imidazol-2-il)- 2,2-dimetilpropil] -N’-tetrahidro-2H-piran
    4-ilurea; N-(3-amino-2-fluoropropil)- N-[(1R)-1-(1-bencil-4-fenil-1H-imidazol-2-il)- 2,2-dimetilpropil] -4-(dimetilamino)piperidin-1carboxamida;
    N-[(2R)- 3- amino- 2- fluoropropil] -N-[(1R)- 1-(1- bencil-4- fenil- 1H- imidazol- 2- il)- 2,2- dimetilpropil] -4
    (dimetilamino)piperidin-1-carboxamida;
    N-[(1R)-1-(1-bencil-4-fenil-1H-imidazol-2-il)- bipiperidin-1’-carboxamida;
    2,2-dimetilpropil] -N-{[(3R,4R)-4-hidroxipirrolidin-3-il]metil}-1,4’
    N-[(1R)-1-(1-bencil-4-fenil-1H-imidazol-2-il)-
    2,2-dimetilpropil] -N-{[(3S,4S)-4-hidroxipirrolidin-3-il]metil}-1,4’
    bipiperidin-1’-carboxamida;
    N-[(1R)- 1-(1- bencil- 4- fenil- 1H- imidazol- 2- il)- 2,2- dimetilpropil] -N-[(3- fluoropirrolidin- 3- il) metil] -4(metilsulfonil)piperazin-1-carboxamida;
    N-[(1R)-1-(1-bencil-4-fenil-1H-imidazol-2-il)- 2,2-dimetilpropil] -N-{[(3S)-3-fluoropirrolidin-3-il]metil}-4(metilsulfonil)piperazin-1-carboxamida;
    N-[(1R)-1-(1-bencil-4-fenil-1H-imidazol-2-il)- 2,2-dimetilpropil] -N-{[(3R)-3-fluoropirrolidin-3-il]metil}-4(metilsulfonil)piperazin-1-carboxamida;
    N-[(3R)-3-amino-4-hidroxibutil] -N-[(1R)-1-(1-bencil-4-fenil-1H-imidazol-2-il)- 2,2-dimetilpropil] -4(metilsulfonil)piperazin-1-carboxamida;
    N-[(3S)-3-amino-4-hidroxibutil] -N-[(1R)-1-(-bencil-4-fenil-1H-imidazol-2-il)- 2,2-dimetilpropil] -4(metilsulfonil)piperazin-1-carboxamida;
    1-((R)-3-Amino-4-fluoro-butil)- 1-{(R)-1-[1-bencil-4-(3-fluoro-fenil)- 1H-imidazol-2-il] -2,2-dimetil-propil}-3,3-dimetilurea;
    1-((S)-3-Amino-4-fluoro-butil)- 1-{(R)-1-[1-bencil-4-(3-fluoro-fenil)- 1H-imidazol-2-il] -2,2-dimetil-propil}-3,3-dimetilurea;
    Ácido 1, 1-Dioxo-1-tiomorfolin-4-carboxílico ((R)-3-amino-4-fluoro-butil)- {(R)-1-[1-bencil-4-(3-fluoro-fenil)- 1Himidazol-2-il] -2,2-dimetil-propil}-amida;
    Ácido Morfolin-4-carboxílico ((R)-3-amino-4-fluoro-butil)- {(R)-1-[1-bencil-4-(3-fluoro-fenil)- 1H-imidazol-2-il] -2,2dimetil-propil}-amida;
    Ácido Morfolin-4-carboxílico ((S)-3-amino-4-fluoro-butil)- {(R)-1-[1-bencil-4-(3-fluoro-fenil)- 1H-imidazol-2-il] -2,2
    dimetil-propil}-amida; Ácido 4-Metanosulfonil-piperidin-1-carboxílico ((S)-3-amino-4-fluoro-butil)- {(R)-1-[1-bencil-4-(3-fluoro-fenil)- 1Himidazol-2-il] -2,2-dimetil-propil}-amida;
    1-((S)-3-Amino-4-fluoro-butil)- 1-{(R)-1-[1-(3-fluoro-bencil)- 4-(3-fluorofenil)- 1H-imidazol-2-il] -2,2-dimetilpropil}-3
    metil-urea; 1-((R)-3-Amino-4-fluoro-butil)- 1-{(R)-1-[1-(3-fluoro-bencil)- 4-(3-fluorofenil)- 1H-imidazol-2-il] -2,2-dimetilpropil}-3metil-urea;
    Ácido 1,1-Dioxo-1-tiomorfolin-4-carboxílico ((S)-3-amino-4-fluoro-butil)- {(R)-1-[1-bencil-4-(3-fluoro-fenil)- 1H
    imidazol-2-il] -2,2-dimetil-propil}-amida; Ácido 4-Metanosulfonil-piperidin-1-carboxílico ((R)-3-amino-4-fluoro-butil)- {(R)-1-[1-bencil-4-(3-fluoro-fenil)- 1Himidazol-2-il] -2,2-dimetil-propil}-amida;
    1-((R)-3-Amino-4-fluoro-butil)- 1-{(R)-1-[1-(3-fluoro-bencil)- 4-(3-fluorofenil)- 1H-imidazol-2-il] -2,2-dimetilpropil}-urea; 1-(3-Amino-3-metil-butil)- 1-{(R)-1-[1-bencil-4-(3-fluoro-fenil)- 1H-imidazol-2-il] -2,2-dimetil-propil}-3-metil-urea; 1-(3-Amino-3-metil-butil)- 1-{(R)-1-[1-bencil-4-(3-fluoro-fenil)- 1H-imidazol-2-il] -2,2-dimetil-propil}-3,3-dimetil-urea; 1-((S)-3-Amino-4-fluoro-butil)- 1-{(R)-1-[1-(3-fluoro-bencil)- 4-(3-fluorofenil)- 1H-imidazol-2-il] -2,2-dimetilpropil}-urea; Ácido 4-Metil-piperazin-1-carboxílico ((S)-3-amino-4-fluoro-butil)- {(R)-1-[1-(3-fluoro-bencil)- 4-(3-fluoro-fenil)- 1H
    imidazol-2-il] -2,2-dimetil-propil}-amida;
    Ácido 4-Metil-piperazin-1-carboxílico ((R)-3-amino-4-fluoro-butil)- {(R)-1-[1-(3-fluoro-bencil)- 4-(3-fluoro-fenil)- 1Himidazol-2-il] -2,2-dimetil-propil}-amida; 1-(3- Amino- 3- metil- butil)- 1- { (R)- 1-[1- bencil- 4-(3- fluoro- fenil)- 1H- imidazol- 2- il] - 2,2- dimetil- propil}-urea; Ácido Morfolin-4-carboxílico ((S)-3-amino-4-fluoro-butil)- {(R)-1-[1-(3-fluorobencil)- 4-(3-fluoro-fenil)- 1H-imidazol-2-il]
    -2,2-dimetil-propil}-amida;
    Ácido Morfolin-4-carboxílico ((R)-3-amino-4-fluoro-butil)- {(R)-1-[11-(3-fluorobencil)- 4-(3-fluoro-fenil)- 1Himidazol-2-il] -2,2-dimetil-propil}-amida; 1-((S)-3-Amino-4-fluoro-butil)- 1-{(R)-1-[1-(3-fluoro-bencil)- 4-(3-fluorofenil)-1H-imidazol-2-il] -2,2-dimetilpropil}-3,3
    dimetil-urea;
    1-((R)-3-Amino-4-fluoro-butil)- 1-{(R)-1-[1-(3-fluoro-bencil)- 4-(3-fluorofenil)-1H-imidazol-2-il] -2,2-dimetilpropil}-3,3dimetil-urea; Ácido Pirrolidin-1-carboxílico ((S)-3-amino-4-fluoro-butil)- {(R)-1-[1-(3-fluorobencil)- 4-(3-fluoro-fenil)- 1H-imidazol-2-il]
    -2,2-dimetil-propil}-amida;
    Ácido Pirrolidin-1-carboxílico ((R)-3-amino-4-fluoro-butil)- {(R)-1-[1-(3-fluorobencil)- 4-(3-fluoro-fenil)- 1H-imidazol-2il] -2,2-dimetil-propil}-amida; Ácido Morfolin-4-carboxílico ((S)-3-amino-2-fluoro-propil)- {(R)-1-[1-(3-fluorobencil)- 4-(3-fluoro-fenil)- 1Himidazol-2-il]
    -2,2-dimetil-propil}-amida;
    Ácido Pirrolidin-1-carboxílico ((S)-3-amino-2-fluoro-propil)- {(R)-1-[1-(3-fluorobencil)- 4-(3-fluoro-fenil)- 1Himidazol-2il] -2,2-dimetil-propil}-amida; 1-((S)-3-Amino-4-metoxi-butil)- 1-{(R)-1-[1-(3-fluoro-bencil)- 4-(3-fluorofenil)- 1H-imidazol-2-il] -2,2-dimetil-propil}-3
    metil-urea;
    Ácido Morfolin-4-carboxílico ((S)-3-amino-4-metoxi-butil)- {(R)-1-[1-(3-fluoro-bencil)- 4-(3-fluoro-fenil)- 1H-imidazol-2il] -2,2-dimetil-propil}-amida;
    Ácido 1,1-Dioxo-1-tiomorfolin-4-carboxílico ((S)-3-amino-2-fluoro-propil)- {(R)-1-[1-(3-fluoro-bencil)- 4-(3-fluoro-fenil)1H-imidazol-2-il] -2,2-dimetil-propil}-amida;
    1-((S)-3-Amino-2-fluoro-propil)- 1-{(R)-1-[1-(3-fluoro-bencil)- 4-(3-fluorofenil)- 1H-imidazol-2-il] -2,2-dimetil-propil}urea;
    1-(3-Amino-propil)- 1-{(R)-1-[1-bencil-4-(2,5-difluoro-fenil)- 1H-imidazol-2-il] -2,2-dimetil-propil}-3-metil-urea;
    1-(3- Amino- propil)- 1- { (R)- 1-[1- bencil- 4-(2,5- difluoro- fenil)- 1H-imidazol- 2- il] - 2,2- dimetil-propil}- 3,3-dimetilurea;
    1-(3-Amino-propil)- 1-{(R)-1-[1-bencil-4-(2,5-difluoro-fenil)- 1H-imidazol-2-il] -2,2-dimetil-propil}-3-(3,5-dimetil-isoxazol4-il)- urea;
    Ácido Pirrolidin-1-carboxílico (3-amino-propil)- {(R)-1-[1-bencil-4-(2,5-difluorofenil)- 1H-imidazol-2-il] -2,2-dimetilpropil}-amida;
    Ácido Isoxazolidin-2-carboxílico (3-amino-propil)- {(R)-1-[1-bencil-4-(2,5-difluoro-fenil)- 1H-imidazol-2-il] -2,2-dimetilpropil}-amida;
    Ácido 4-Metanosulfonil-piperazin-1-carboxílico (3-amino-propil)- {(R)-1-[1-bencil-4-(2,5-difluoro-fenil)- Himidazol-2-il] 2,2-dimetil-propil}-amida;
    Ácido 4-Metanosulfonil-piperidin-1-carboxílico (3-amino-propil)- {(R)-1-[1-bencil-4-(2,5-difluoro-fenil)- 1Himidazol-2-il] -2,2-dimetil-propil}-amida;
    Ácido Morfolin-4-carboxílico (3-amino-propil)- {(R)-1-[1-bencil-4-(2,5-difluorofenil)- 1H-imidazol-2-il] -2,2-dimetilpropil}-amida;
    Ácido Morfolin-4-carboxílico ((S)-3-amino-4-metoxi-butil)- {(R)-1-[1-bencil-4-(2,5-difluoro-fenil)- 1H-imidazol-2-il] -2,2dimetil-propil}-amida;
    1-((S)-3-Amino-4-fluoro-butil)- 1-{(R)-1-[1-bencil-4-(2,5-difluoro-fenil)- 1H-imidazol-2-il] -2,2-dimetil-propil}-3-metilurea;
    Ácido Morfolin-4-carboxílico ((S)-3-amino-4-fluoro-butil)- {(R)-1-[1-bencil-4-(2,5-difluoro-fenil)- 1H-imidazol-2-il] -2,2dimetil-propil}-amida;
    Ácido 1,1-Dioxo-1-tiomorfolin-4-carboxílico (3-amino-propil)-{(R)-1-[1-bencil-4-(2,5-difluoro-fenil)- 1H-imidazol-2-il] 2,2-dimetil-propil}-amida;
    Ácido Pirrolidin-1-carboxílico ((S)-3-amino-4-fluoro-butil)- {(R)-1-[1-bencil-4-(2,5-difluoro-fenil)- 1H-imidazol-2-il] -2,2dimetil-propil}-amida;
    1-((S)-3-Amino-4-fluoro-butil)- 1-{(R)-1-[1-bencil-4-(2,5-difluoro-fenil)- 1H-imidazol-2-il] -2,2-dimetil-propil}-3,3-dimetilurea;
    Ácido 4-Metanosulfonil-piperazin-1-carboxílico ((S)-3-amino-4-fluoro-butil)- {(R)-1-[1-bencil-4-(2,5-difluorofenil)- 1Himidazol-2-il] -2,2-dimetil-propil}-amida;
    1-((S)-3-Amino-4-fluoro-butil)- 1-{(R)-1-[1-bencil-4-(2,5-difluoro-fenil)- 1H-imidazol-2-il] -2,2-dimetil-propil}-3-(3,5-dimetil-isoxazol-4-il)- urea;
    Ácido 1,1-Dioxo-1-tiomorfolin-4-carboxílico ((S)-3-amino-2-fluoro-propil)- {(R)-1-[1-bencil-4-(2,5-difluorofenil)- 1Himidazol-2-il] -2,2-dimetil-propil}-amida;
    Ácido Tiomorfolin-4-carboxílico (3-amino-propil)- {(R)-1-[1-bencil-4-(2,5-difluoro-fenil)- 1H-imidazol-2-il] -2,2-dimetilpropil}-amida;
    Ácido Isoxazolidin-2-carboxílico ((S)-3-amino-2-fluoro-propil)- {(R)-1-[1-bencil-4-(2,5-difluoro-fenil)- 1H-imidazol-2-il] 2,2-dimetil-propil}-amida;
    Ácido Pirrolidin-1-carboxílico ((S)-3-amino-2-fluoro-propil)- {(R)-1-[11-bencil-4-(2,5-difluoro-fenil)- 1H-imidazol-2-il] 2,2-dimetil-propil}-amida;
    Ácido Morfolin-4-carboxílico ((S)-3-amino-2-fluoro-propil)- {(R)-1-[1-bencil-4-(2,5-difluoro-fenil)- 1H-imidazol-2-il] -2,2dimetil-propil}-amida;
    Ácido 1,1-Dioxo-1-tiomorfolin-4-carboxílico ((S)-3-amino-4-fluoro-butil)- {(R)-1-[1-bencil-4-(2,5-difluorofenil)- 1Himidazol-2-il] -2,2-dimetil-propil}-amida;
    Ácido 1-Oxo-1-tiomorfolin-4-carboxílico (3-amino-propil)- {(R)-1-[1-bencil-4-(2,5-difluoro-fenil)- 1H-imidazol-2-il] -2,2dimetil-propil}-amida;
    Ácido Morfolin-4-carboxílico ((S)-3-amino-butil)- {(R)-1-[1-bencil-4-(2,5-difluoro-fenil)- 1H-imidazol-2-il] -2,2-dimetilpropil}-amida;
    Ácido 4-Metanosulfonil-piperazin-1-carboxílico ((S)-3-amino-2-fluoro-propil)- {(R)-1-[1-bencil-4-(2,5-difluorofenil)- 1Himidazol-2-il] -2,2-dimetil-propilo -amida;
    Ácido Morfolin-4-carboxílico ((R)-3-amino-4-fluoro-butil)- {(R)-1-[1-bencil-4-(2,3,5-trifluoro-fenil)- 1H-imidazol-2-il] -2,2dimetil-propil}-amida;
    Ácido Morfolin-4-carboxílico ((S)-3-amino-4-fluoro-butil)- {(R)-1-[1-bencil-4-(2,3,5-trifluoro-fenil)- 1H-imidazol-2-il] -2,2dimetil-propil}-amida;
    Ácido Morfolin-4-carboxílico ((R)-3-amino-butil)- {(R)-1-[1-bencil-4-(2,5-difluoro-fenil)- H-imidazol-2-il] -2,2-dimetilpropil}-amida;
    Ácido (2R,6S)-2,6-Dimetil-morfolin-4-carboxílico ((S)-3-amino-4-fluoro-butil)- {(R)-1-[1-bencil-4-(2,5-difluoro-fenil)- 1Himidazol-2-il] -2,2-dimetil-propil}-amida;
    Ácido 4-Isopropil-piperazin-1-carboxílico ((S)-3-amino-4-fluoro-butil)- {(R)-1-[1-bencil-4-(2,5-difluoro-fenil)- 1Himidazol-2-il] -2,2-dimetil-propil}-amida;
    1-((S)-3-Amino-4-fluoro-butil)- 1-{(R)-1-[1-bencil-4-(2,5-difluoro-fenil)- 1H-imidazol-2-il] -2,2-dimetil-propil}-3-isopropil
    urea;
    1-((S)-3-Amino-4-fluoro-butil)
    1-{(R)-1-[1-bencil-4-(2,5-difluoro-fenil)- 1H-imidazol-2-il] -2,2-dimetil-propil}-3
    ciclopropilmetil-urea;
    1-((S)-3-Amino-4-fluoro-butil)
    1-{(R)-1-[1-bencil-4-(2,5-difluoro-fenil)- 1H-imidazol-2-il] -2,2-dimetil-propil}-3
    (tetrahidro-piran-4-il)- urea;
    Ácido Morfolin-4-carboxílico ((S)-3-amino-4-fluoro-butil)- {(S)-1-[1-bencil-4-(2,5-difluoro-fenil)- 1H-imidazol-2-il] -2,2dimetil-propil}-amida;
    Ácido 4-(3-((S)-3-Amino-4-fluoro-butil)- 3-{(R)-1-[1-bencil-4-(2,5-difluoro-fenil)- 1H-imidazol-2-il] -2,2-dimetilpropil}ureido)-piperidin-1-carboxílico éster etílico;
    Ácido (2S,6R)-2,6-Dimetil-morfolin-4-carboxílico ((R)-3-amino-4-fluoro-butil)- {(R)-1-[1-bencil-4-(2,5-difluoro-fenil)1H-imidazol-2-il] -2,2-dimetil-propil}-amida;
    Ácido (S)-3-Hidroxi-pirrolidin-1-carboxílico ((S)-3-amino-4-fluoro-butil)- {(R)-1-[1-bencil-4-(2,5-difluoro-fenil)- 1Himidazol-2-il] -2,2-dimetil-propil}-amida;
    1-((S)-3-Amino-4-fluoro-butil)- 1-{(R)-1-[1-bencil-4-(2,5-difluoro-fenil)- 1H-imidazol-2-il] -2,2-dimetil-propil}-3ciclopropil-urea;
    Ácido (S)-2-Hidrazinocarbonil-pirrolidin-1-carboxílico ((S)-3-amino-4-fluoro-butil)- {(R)-1-[1-bencil-4-(2,5-difluorofenil)- 1H-imidazol-2-il] -2,2-dimetil-propil}-amida;
    Ácido (S)-1-((3-Amino-4-fluoro-butil)- {(R)-1-[1-bencil-4-(2,5-difluoro-fenil)- 1H-imidazol-2-il] -2,2-dimetil-propil}carbamoil)- pirrolidin-2-carboxílico éster metílico;
    1-((R)-3-Amino-4-fluoro-butil)- 1-{(R)-1-[1-bencil-4-(2,5-difluoro-fenil)- 1H-imidazol-2-il] -2,2-dimetil-propil}-3-metilurea;
    1-((S)-3-Amino-4-metoxi-butil)- 1-{(R)-1-[1-bencil-4-(2,5-difluoro-fenil)- 1H-imidazol-2-il] -2,2-dimetilpropil}-3-metilurea;
    Ácido Morfolin-4-carboxílico ((S)-3-amino-4-fluoro-butil)- {(R)-1-[1-(3-hidroxi-bencil)- 4-(2,3,5-trifluoro-fenil)- 1Himidazol-2-il] -2,2-dimetil-propil}-amida;
    Ácido (2S,6R)-2,6-Dimetil-morfolin-4-carboxílico ((S)-3-amino-4-fluoro-butil)- {(R)-1-[1-(3-hidroxi-bencil)- 4-(2,3,5trifluoro-fenil)- 1H-imidazol-2-il] -2,2-dimetilpropil}-amida;
    Ácido Pirrolidin-1-carboxílico ((R)-3-amino-4-fluoro-butil)- {(R)-1-[1-bencil-4-(2,5-difluoro-fenil)- 1H-imidazol-2-il] -2,2dimetil-propil}-amida;
    N-[(3 S)-3-amino-4-fluorobutil] -N-{(1R)-1-[1-bencil-4-(2,5-difluorofenil)- 1H-imidazol-2-il] -2,2-dimetilpropil}-N’hidroxiurea;
    N-[(3R)-3 -amino-4-fluorobutil] -N- {(1R)-1-[1-bencil-4-(2,5-difluorofenil)- 1H-imidazol-2-il] -2,2-dimetilpropil}-N’hidroxiurea;
    1-{(R)-1-[1-Bencil-4-(2,5-difluoro-fenil)- 1H-imidazol-2-il] -2,2-dimetilpropil}-1-[(S)-3-(1,3-dioxo-1,3-dihidro-isoindol-2il)- 4-fluoro-butil] -3-metil-urea; y
    N-[(S)-3-(1-{(R)-1-[1-Bencil-4-(2,5-difluoro-fenil)- 1H-imidazol-2-il] -2,2-dimetil-propil}-3-metil-ureido)-1-fluorometilpropil] -N’-metil-ftalamida.
  27. 27.
    Una composición farmacéutica que comprende una cantidad terapéuticamente efectiva de un compuesto de una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 26 y un vehículo farmacéuticamente aceptable.
  28. 28.
    La composición de la reivindicación 27 que comprende adicionalmente al menos un agente adicional para el tratamiento de cáncer.
  29. 29.
    La composición de la reivindicación 28, donde el agente adicional para el tratamiento de cáncer se selecciona del grupo consistente de irinotecan, topotecan, gemcitabine, imatinib, trastuzumab, 5-fluorouracil, leucovorin, carboplatin, cisplatin, docetaxel, paclitaxel, tezacitabine, ciclofosfamida, alcaloides de vinca, antraciclinas, rituximab, y trastuzumab.
  30. 30.
    La composición de la reivindicación 27 para uso en el tratamiento de una enfermedad proliferativa celular.
  31. 31.
    La composición de la reivindicación 30 donde la enfermedad proliferativa celular es cáncer.
  32. 32.
    La composición de la reivindicación 31, donde el cáncer se selecciona del grupo consistente de pulmón y bronquios; próstata: seno; páncreas; colon y recto; tiroides; estomago; hígado y conducto biliar intrahépatico; riñones y pelvis renal; vejiga urinaria; corpus uterino; cérvix uterina; ovarios; mieloma múltiple; esófago; leucemia mielogenosa aguda; leucemia mielogenosa crónica; leucemia lifoncítica; leucemia mieloide; cerebro; cavidad oral y faringe; laringe; intestino delgado; linfoma no Hodgkin; melanoma; y adenoma del colon velloso.
  33. 33.
    La composición de la reivindicación 32, donde se administra un agente adicional para uso en el tratamiento de cáncer.
  34. 34.
    La composición de la reivindicación 33, donde el agente adicional para el tratamiento del cáncer se selecciona del grupo consistente de irinotecan, topotecan, gemcitabine, imatinib, trastuzumab, 5-fluorouracil, leucovorin, carboplatin, cisplatin, docetaxel, paclitaxel, tezacitabine, ciclophosphamida, alcaloides de vinca, antraciclinas, rituximab, y trastuzumab.
  35. 35.
    El compuesto de una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 26 para uso en el tratamiento de cáncer.
ES06789653T 2005-08-09 2006-08-09 Compuestos de imidazol sustituidos como inhibidores de ksp. Active ES2374449T3 (es)

Applications Claiming Priority (3)

Application Number Priority Date Filing Date Title
US70690105P 2005-08-09 2005-08-09
US706901P 2005-08-09
PCT/US2006/031129 WO2007021794A1 (en) 2005-08-09 2006-08-09 Substituted imidazole compounds as ksp inhibitors

Publications (1)

Publication Number Publication Date
ES2374449T3 true ES2374449T3 (es) 2012-02-16

Family

ID=37421032

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
ES06789653T Active ES2374449T3 (es) 2005-08-09 2006-08-09 Compuestos de imidazol sustituidos como inhibidores de ksp.

Country Status (19)

Country Link
US (1) US7626040B2 (es)
EP (1) EP1912972B1 (es)
JP (1) JP4975745B2 (es)
KR (1) KR20080036611A (es)
CN (1) CN101253167A (es)
AR (1) AR056025A1 (es)
AT (1) ATE526324T1 (es)
AU (1) AU2006279991B2 (es)
BR (1) BRPI0614547A2 (es)
CA (1) CA2618747A1 (es)
ES (1) ES2374449T3 (es)
GT (1) GT200600366A (es)
MY (1) MY147188A (es)
PE (1) PE20070352A1 (es)
PL (1) PL1912972T3 (es)
PT (1) PT1912972E (es)
RU (1) RU2413721C9 (es)
TW (1) TW200800951A (es)
WO (1) WO2007021794A1 (es)

Families Citing this family (16)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
EP2091926B1 (en) * 2006-11-13 2015-10-21 Novartis AG Substituted pyrazole and triazole compounds as ksp inhibitors
WO2008086122A2 (en) * 2007-01-05 2008-07-17 Novartis Ag Imidazole derivatives as kinesin spindle protein inhibitors (eg-5)
TW200934785A (en) 2007-10-19 2009-08-16 Schering Corp Compounds for inhibiting KSP kinesin activity
US8252832B2 (en) * 2007-12-14 2012-08-28 Novartis Ag Kinesin inhibitors as cancer therapeutics
EA201201404A1 (ru) 2010-04-15 2013-04-30 Новартис Аг Триазолы как ингибиторы кбв (кинезин-белок веретена)
US9498540B2 (en) 2013-03-15 2016-11-22 Novartis Ag Cell proliferation inhibitors and conjugates thereof
EP2968591A1 (en) * 2013-03-15 2016-01-20 Novartis AG Cell proliferation inhibitors and conjugates thereof
RU2698697C2 (ru) 2013-12-23 2019-08-29 Байер Фарма Акциенгезельшафт Конъюгаты связующего (ADC) с ингибиторами KSP
WO2016020791A1 (en) 2014-08-05 2016-02-11 Novartis Ag Ckit antibody drug conjugates
JP6971858B2 (ja) 2015-06-22 2021-11-24 バイエル ファーマ アクチエンゲゼルシャフト 酵素開裂性基を有する抗体薬物複合体（ａｄｃ）および抗体プロドラッグ複合体（ａｐｄｃ）
JP6768011B2 (ja) * 2015-06-23 2020-10-14 バイエル ファーマ アクチエンゲゼルシャフト キネシンスピンドルタンパク質（ｋｓｐ）阻害剤の抗ｃｄ１２３抗体との抗体薬物複合体
EP3919518A1 (en) 2016-06-15 2021-12-08 Bayer Pharma Aktiengesellschaft Specific antibody-drug-conjugates (adcs) with ksp inhibitors and anti-cd123-antibodies
CN110312534B (zh) 2016-12-21 2023-04-04 拜耳制药股份公司 具有酶促可裂解基团的抗体-药物-缀合物(adc)
CN110072556B (zh) 2016-12-21 2023-05-02 拜耳制药股份公司 具有ksp抑制剂的特异性抗体药物缀合物(adc)
CN112601553A (zh) 2018-06-18 2021-04-02 拜耳股份有限公司 具有可酶切的接头和改善的活性谱的针对cxcr5的结合剂-药物缀合物
CN109481436A (zh) * 2018-08-21 2019-03-19 广东医科大学 血栓素a2合成酶抑制剂奥扎格雷在制备治疗吸烟所致肺癌药物中的应用

Family Cites Families (20)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US4235871A (en) 1978-02-24 1980-11-25 Papahadjopoulos Demetrios P Method of encapsulating biologically active materials in lipid vesicles
US4501728A (en) 1983-01-06 1985-02-26 Technology Unlimited, Inc. Masking of liposomes from RES recognition
US4837028A (en) 1986-12-24 1989-06-06 Liposome Technology, Inc. Liposomes with enhanced circulation time
US5011472A (en) 1988-09-06 1991-04-30 Brown University Research Foundation Implantable delivery system for biological factors
EP0946587A2 (en) 1996-12-16 1999-10-06 Fujisawa Pharmaceutical Co., Ltd. New amide compounds
US6117940A (en) 1997-10-17 2000-09-12 Mjalli; Adnan M. M. Amino-ketone solid support templates
DK1086086T3 (da) * 1998-06-12 2005-01-24 Sod Conseils Rech Applic Imidazolylderivater og anvendelse deraf som somatostatinreceptorligander
US6545004B1 (en) * 1999-10-27 2003-04-08 Cytokinetics, Inc. Methods and compositions utilizing quinazolinones
CZ20021428A3 (cs) * 1999-10-27 2002-11-13 Cytokinetics, Inc. Způsoby a kompozice vyuľívající chinazoliny
US6620882B1 (en) 2000-05-02 2003-09-16 Advanced Syntech, Llc Solid support template for preparation of highly functionalized heterocycle compounds
ATE360620T1 (de) * 2000-08-01 2007-05-15 Sod Conseils Rech Applic Imidazolderivate
DE10211770A1 (de) 2002-03-14 2003-10-02 Boehringer Ingelheim Pharma Neue substituierte Piperidine, diese Verbindungen enthaltende Arzneimittel und Verfahren zu ihrer Herstellung
US7026312B2 (en) * 2002-03-14 2006-04-11 Boehringer Ingelheim Pharma Gmbh & Co. Kg Substituted piperidines, pharmaceutical compositions containing these compounds, their use and processes for the preparation thereof
RU2005100783A (ru) * 2002-06-14 2005-07-20 Мерк энд Ко., Инк. (US) Ингибиторы митотического кинезина
WO2004071448A2 (en) 2003-02-12 2004-08-26 Transtech Pharma Inc. Substituted azole derivatives as inhibitors of protein tyrosine phosphatases
EP1620092A4 (en) * 2003-05-07 2008-04-16 Cytokinetics Inc COMPOUNDS, COMPOSITIONS AND METHODS
US20070032536A1 (en) * 2003-05-15 2007-02-08 Xianping Qian Compounds, compositions and methods
BRPI0509853A (pt) 2004-04-14 2007-10-09 Pfizer compostos de imidazol ligados a enxofre para o tratamento de hiv
US7618981B2 (en) 2004-05-06 2009-11-17 Cytokinetics, Inc. Imidazopyridinyl-benzamide anti-cancer agents
BRPI0510929A (pt) * 2004-06-18 2007-07-17 Chiron Corp derivados de n-(1-(1-benzil-4-fenil-1h-imidazol-2-il)-2,2-dimetilpropil) benzamida e compostos relacionados como inibidores de proteìna de eixo de kinesin (ksp) para o tratamento de cáncer

Also Published As

Publication number Publication date
RU2413721C2 (ru) 2011-03-10
RU2413721C9 (ru) 2011-05-20
TW200800951A (en) 2008-01-01
JP2009504664A (ja) 2009-02-05
MY147188A (en) 2012-11-14
PT1912972E (pt) 2012-01-06
AU2006279991A1 (en) 2007-02-22
CA2618747A1 (en) 2007-02-22
CN101253167A (zh) 2008-08-27
EP1912972B1 (en) 2011-09-28
GT200600366A (es) 2007-05-10
US20070037853A1 (en) 2007-02-15
EP1912972A1 (en) 2008-04-23
KR20080036611A (ko) 2008-04-28
PE20070352A1 (es) 2007-05-30
AR056025A1 (es) 2007-09-12
AU2006279991B2 (en) 2011-09-29
HK1111995A1 (en) 2008-08-22
US7626040B2 (en) 2009-12-01
WO2007021794A1 (en) 2007-02-22
BRPI0614547A2 (pt) 2011-03-29
RU2008108939A (ru) 2009-09-20
JP4975745B2 (ja) 2012-07-11
PL1912972T3 (pl) 2012-02-29
ATE526324T1 (de) 2011-10-15

Similar Documents

Publication Publication Date Title
ES2409345T3 (es) Derivados y compuestos relacionados de N-(1- (1-bencil-4-fenil-1h-imidazol-2-il)-2,2-dimetilpropil)benzamida como inhibidores de la proteína quinesina de huso (KSP) para el tratamiento del cáncer
ES2374449T3 (es) Compuestos de imidazol sustituidos como inhibidores de ksp.
AU2017289038B2 (en) Immunomodulator compounds
ES2929200T3 (es) Tienopirroles sustituidos como inhibidores de PAD4
ES2731216T3 (es) Nuevos compuestos
AU2008205169B2 (en) Imidazole derivatives as kinesin spindle protein inhibitors (Eg-5)
ES2311992T3 (es) Derivados de quinolina sustituida com,o inhibidores de cinesina mitotica.
EP2275412A1 (en) Indole and benzimidazole derivatives
ES2956090T3 (es) Inhibidores de bencimidazol de enzimas PAD
EP1519729A1 (en) Pyrrolotriazinone compounds and their use to treat diseases
CN101558049B (zh) 作为ksp抑制剂的被取代的吡唑和三唑化合物
ES2645470T3 (es) Moduladores del receptor cxcr7
EP3693365A1 (en) Epidermal growth factor receptor inhibitors
AU2011239977B2 (en) Triazole compounds as KSP inhibitors
HK1111995B (en) Substituted imidazole compounds as ksp inhibitors
MX2008001411A (es) Compuestos de imidazol substituidos como inhibidores de proteinas relacionadas con cinesina (ksp)
RS20060049A (sr) Novi n-supstituisani amidi indolil-3-glioksilne kiseline, njihova upotreba kao leka i postupak za njihovo dobijanje