ES2645480T3 - Sales del ácido 1-(3-metil-2-oxo-2,3-dihidro-1,3-benzoxazol-6-il)-2,4-dioxo-3-[(1R)-4-(trifluorometil)-2,3-dihidro-1H-inden-1-il]-1,2,3,4-tetrahidropirimidin-5-carboxílico - Google Patents

Abstract

Sales del ácido 1-(3-metil-2-oxo-2,3-dihidro-1,3-benzoxazol-6-il)-2,4-dioxo-3-[(1R)-4-(trifluorometil)-2,3-dihidro-1Hinden- 1-il]-1,2,3,4-tetrahidropirimidin-5-carboxílico de fórmula (I)**Fórmula**

Description

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DESCRIPCION

Sales del acido 1-(3-metil-2-oxo-2,3-dihidro-1,3-benzoxazol-6-il)-2,4-dioxo-3-[(1R)-4-(trifluorometil)-2,3-dihidro-1H- inden-1-il]-1,2,3,4-tetrahidropmmidin-5-carbox^lico

La invencion esta relacionada con sales novedosas del acido 1-(3-metil-2-oxo-2,3-dihidro-1,3-benzoxazol-6-il)-2,4- dioxo-3-[(1R)-4-(trifluorometil)-2,3-dihidro-1H-inden-1-il]-1,2,3,4-tetrahidropi^midin-5-carbox^lico de formula (I),

particularmente con sales de aminoacidos como la sal de lisina y sales de metales alcalinos como la sal de sodio y la sal de potasio, con procedimientos para prepararlas, con medicamentos que las comprenden y con su uso en el control de enfermedades.

El acido 1-(3-metil-2-oxo-2,3-dihidro-1,3-benzoxazol-6-il)-2,4-dioxo-3-[(1R)-4-(trifluorometil)-2,3-dihidro-1H-inden-1- il]-1,2,3,4-tetrahidropirimidin-5-carbox^lico, su preparacion y su uso como inhibidor de las quimasas se describe en la solicitud de patente PCT/EP2013/059286 (vease el ejemplo 189) y corresponde al compuesto de formula (I).

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De aqu en adelante, el compuesto de formula (I) de denominara acido libre.

Recientemente, se ha determinado que, para algunas aplicaciones, el acido libre tiene una solubilidad insuficiente, y por lo tanto, puede no resultar apropiado para usarlo en formulaciones.

Sorprendentemente, se han descubierto ahora sales novedosas. Estas sales presentan difractogramas de rayos X marcadamente diferentes y caractensticos (tabla 1 y figuras 1,2 y 3).

Es objeto de la presente invencion el compuesto de formula (I) en forma de sales de aminoacido y sales de metal alcalino.

Es objeto de la invencion el compuesto de formula (I) en forma de su sal de lisina, particularmente en forma de su sal de L-lisina, o bien en forma de su sal de sodio o sal de potasio.

Es objeto de la invencion el compuesto de formula (I) en forma de su sal de L-lisina que en el difractograma de rayos X presenta esencialmente un pico maximo preferido en un angulo 2 theta de 16,9. Un objeto preferido de la invencion es el compuesto de formula (I) en forma de su sal de L-lisina que en el difractograma de rayos X presenta esencialmente picos maximos preferidos en los siguientes angulos 2 theta: 16,9, 22,3 y 20,0.

Un objeto preferido adicional de la invencion es el compuesto de formula (I) en forma de su sal de L-lisina que en el difractograma de rayos X presenta esencialmente picos maximos preferidos en los siguientes angulos 2 theta: 16,9,

22.3, 20,0, 16,7, 19,2, 10,9 y 12,2.

Un objeto preferido adiciona de la invencion es el compuesto de formula (I) en forma de su sal de L-lisina que en el difractograma de rayos X presenta esencialmente picos maximos preferidos en los siguientes angulos 2 theta: 16,9,

22.3, 20,0, 16,7, 19,2, 10,9, 12,2, 9,9 y 21,6.

Es ademas objeto de la presente el compuesto de formula (I) en forma de su sal de sodio que en el difractograma de rayos X presenta esencialmente el siguiente pico maximo preferido en un angulo 2 theta de 17,6.

Un objeto preferido de la invencion es el compuesto de formula (I) en forma de su sal de sodio que en el difractograma de rayos X presenta esencialmente los siguientes picos maximos preferidos en los siguientes angulos 2 theta: 17,6, 17,9 y 19,1.

Un objeto preferido adicional de la invencion es el compuesto de formula (I) en forma de su sal de sodio que en el difractograma de rayos X presenta esencialmente los siguientes picos maximos preferidos en los siguientes angulos 2 theta: 17,6, 17,9, 19,1, 18,1, 12,8, 5,9 y 18,9.

Un objeto preferido adicional de la invencion es el compuesto de formula (I) en forma de su sal de sodio que en el difractograma de rayos X presenta esencialmente los siguientes picos maximos preferidos en los siguientes angulos

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2 theta: 17,6, 17,9, 19,1, 18,1, 12,8, 5,9, 18,9, 29,0 y 19,6.

Es ademas objeto de la invencion el compuesto de formula (I) en forma de su sal de potasio que en el difractograma de rayos X presenta esencialmente el siguiente pico maximo preferido en un angulo 2 theta de 23,7.

Un objeto preferido de la invencion es el compuesto de formula (I) en forma de su sal de potasio que en el difractograma de rayos X presenta esencialmente los siguientes picos maximos preferidos en los siguientes angulos 2 theta: 23,7, 15,3 y 20,5.

Un objeto preferido adicional de la invencion es el compuesto de formula (I) en forma de su sal de potasio que en el difractograma de rayos X presenta esencialmente los siguientes picos maximos preferidos en los siguientes angulos 2 theta: 23,7, 15,3, 20,5, 10,4, 30,0, 21,7 y 6,00.

Un objeto preferido adicional de la invencion es el compuesto de formula (I) en forma de su sal de potasio que en el difractograma de rayos X presenta esencialmente los siguientes picos maximos preferidos en los siguientes angulos 2 theta: 23,7, 15,3, 20,5, 10,4, 30,0, 21,7, 6,0, 19,8 y 18,0.

Los aspectos generales de la presente invencion estan relacionados en particular con las propiedades farmacologicas, la idoneidad para el procesamiento, la elaboracion, el perfil de efectos secundarios, la estabilidad y la actividad farmacologica, particularmente de la sal con L-lisina del compuesto de formula (I).

Sorprendentemente, la sal de L-lisina, asf como la sal de sodio y de potasio del compuesto de formula (I) son cristalinas, e incluso despues de procesarlas para darles la forma de suspensiones, son estables durante el almacenamiento. Por consiguiente, resultan particularmente apropiadas para usarlas en formulaciones farmaceuticas como las suspensiones o las cremas, y tambien en otras preparaciones que se elaboran a traves de principio activo suspendido, tal como por ejemplo en el caso de la granulacion acuosa o molienda humeda.

En las formulaciones farmaceuticas, las sales del compuesto de formula (I) de acuerdo con la invencion, particularmente la sal de L-lisina, asf como la sal de de sodio y de potasio, presentan una pureza elevada. De preferencia, en aras de la estabilidad, una formulacion farmaceutica contiene principalmente una sal del compuesto de formula (I), que en particular puede ser una sal de L-lisina, de sodio o de potasio, y no contiene una proporcion mayor de cualquier otra forma del compuesto de formula (I). Preferiblemente, el medicamento contiene mas del 90 por ciento en peso, mas preferiblemente mas del 95 por ciento en peso del compuesto de formula (I) en forma de la sal correspondiente, sobre la base de la cantidad total del compuesto contenido de formula (I).

Las sales de acuerdo con la invencion presentan propiedades farmacologicas valiosas y pueden usarse en el tratamiento y/o la profilaxis de enfermedades en los seres humanos y animales. Las sales de acuerdo con la invencion son inhibidores de las quimasas, por lo tanto, resultan apropiadas para el tratamiento y/o la profilaxis de enfermedades cardiovasculares, inflamatorias, alergicas o fibroticas.

En el sentido de la presente invencion, las enfermedades del sistema cardiovascular o enfermedades cardiovasculares son, por ejemplo, las siguientes enfermedades: insuficiencia cardiaca aguda y cronica, la hipertension arterial, la cardiopatfa coronaria, angina de pecho estable e inestable, la isquemia en el miocardio, el infarto de miocardio, el shock, la aterosclerosis, la hipertrofia cardiaca, la fibrosis cardiaca, las arritmias auriculares o ventriculares, los ataques transitorios e isquemicos, los derrames cerebrales, la preeclampsia, las enfermedades inflamatorias cardiovasculares, las enfermedades en los vasos perifericos y cardiacos, los trastornos en la perfusion periferica, la hipertension en las arterias pulmonares, los espasmos en las arterias coronarias y en las arterias perifericas, las trombosis, las enfermedades trastornos tromboembolicas, el desarrollo de edemas, tales como los edemas pulmonares, los edemas cerebrales, los edemas renales o los edemas relacionados con las insuficiencias cardiacas, y las reestenosis, tales como las que pueden producirse despues de un tratamiento trombolttico, de una angioplastia transluminal percutanea (PTA), de una angioplastia transluminal coronaria (PTCA), de un trasplante de corazon o de una operacion de derivacion, y los danos microvasculares y macrovasculares (vasculitis), los danos asociados a la reperfusion, las trombosis arteriales y venosas, la microalbuminuria, las insuficiencias en el miocardio, las disfunciones en el endotelio, las alteraciones en los vasos y en el corazon, trastornos en la circulacion periferica, edema debido a insuficiencia cardiaca, nivel elevado del fibrinogeno o del colesterol de baja densidad y concentraciones elevadas del activador/inhibidor del plasminogeno 1 (PAI-1).

En el sentido de la presente invencion, el termino “insuficiencia cardiaca” tambien puede ser interpretado como una referencia a trastornos mas espedficos, tales como la insuficiencia cardiaca aguda descompensada, la insuficiencia en la parte derecha del corazon, la insuficiencia en la parte izquierda del corazon, la insuficiencia general, la cardiomiopatfa isquemica, la miocardiopatfa dilatada, los defectos congenitos en el corazon, los defectos en las valvulas del corazon, la insuficiencia cardiaca asociada a defectos en las valvulas del corazon, la estenosis en la valvula mitral, la insuficiencia en la valvula mitral, la estenosis en la valvula aortica, la insuficiencia en la valvula aortica, la estenosis en la valvula tricuspide, la insuficiencia en la valvula tricuspide, la estenosis en la valvula pulmonar, la insuficiencia en la valvula pulmonar, los defectos en multiples valvulas del corazon, la inflamacion del musculo cardiaco (miocarditis), la miocarditis cronica, la miocarditis aguda, la miocarditis de origen viral, la insuficiencia cardiaca asociada a la diabetes, la insuficiencia cardiaca asociada al alcohol, los trastornos en el corazon asociados al almacenamiento o la insuficiencia cardiaca diastolica y sistolica.

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Las sales de acuerdo con la invencion son mas apropiadas para la profilaxis y/o el tratamiento de la enfermedad renal poliqmstica (PCKD) o el smdrome de la secrecion inapropiada de la ADH (SlADH). Las sales de acuerdo con la invencion tambien son apropiadas para el tratamiento y/o la profilaxis de enfermedades renales, particularmente la insuficiencia renal aguda y cronica.

En el sentido de la presente invencion, el termino “insuficiencia renal aguda” hace referencia a las manifestaciones agudas de las enfermedades en los rinones, del fallo renal y/o de la insuficiencia renal con y sin necesidad de una dialisis, asf como los trastornos en los rinones subyacentes o relacionados, tales como la hipoperfusion renal, la hipotension intradialttica, los deficits en el volumen (tales como la deshidratacion o las hemorragias), el shock, la glomerulonefritis aguda, el smdrome uremico hemolttico (HUS), las catastrofes vasculares (las trombosis o las embolias en las arterias o en las venas), las embolias relacionadas con el colesterol, el plasmocitoma renal agudo del tipo de Bence-Jones, las obstrucciones en el flujo a traves de la vesroula, los trastornos en los rinones de origen inmune, tales como el rechazo de los trasplantes de rinon, los trastornos en los rinones complejos de origen inmune, la dilatacion de los tubulos, la hiperfosfatemia o los trastornos agudos en los rinones caracterizados por la necesidad de una dialisis, incluso en el caso de las resecciones parciales de los rinones, la deshidratacion a traves de una diuresis forzada, los incrementos no controlados en la presion arterial, que pueden manifestarse como una hipertension maligna, las obstrucciones en el tracto urinario, las infecciones, la amiloidosis, otros trastornos sistemicos relacionados con los glomerulos, tales como los trastornos sistemicos de origen reumatico o inmune, por ejemplo, el lupus eritematoso, las trombosis en la arteria renal, las trombosis en la vena renal, la nefropatfa analgesica, la acidosis en los tubulos renales o los trastornos agudos en los rinones asociados a la aplicacion de rayos X o de agentes de contraste.

En el sentido de la presente invencion, el termino “insuficiencia renal cronica” hace referencia a las manifestaciones cronicas de las enfermedades en los rinones, del fallo renal y/o de la insuficiencia renal con y sin necesidad de una dialisis, asf como los trastornos en los rinones subyacentes o relacionados, tales como la hipoperfusion renal, la hipotension intradialftica, la uropatfa obstructiva, la glomerulopatfa, la proteinuria glomerular o tubular, el edema renal, la hematuria, la glomerulonefritis primaria, secundaria o cronica, la glomerulonefritis membranosa o membranoproliferativa, el smdrome de Alport, la glomeruloesclerosis, los trastornos en los tubulos intersticiales, los trastornos relacionados con las neuropatfas, tales como las enfermedades renales primarias o congenitas, las inflamaciones en los rinones, los trastornos en los rinones de origen inmune, tales como el rechazo de los trasplantes de rinon, los trastornos en los rinones complejos de origen inmune, la nefropatfa diabetica o no diabetica, la pielonefritis, los quistes renales, la nefroesclerosis, la nefroesclerosis hipertensiva, el smdrome nefrotico, el cual puede diagnosticarse, por ejemplo, sobre la base de la observacion de un nivel anormalmente bajo de creatinina y/o de la excrecion de una cantidad anormalmente baja de agua, la observacion de una concentracion anormalmente elevada de la urea, del nitrogeno, del potasio y/o de la creatinina en la sangre, la observacion de alteraciones en la actividad de diversas enzimas propias de las rinones, tales como la glutamil sintetasa o la observacion de alteraciones en la osmolaridad de la orina o en el volumen de orina, la microalbuminuria elevada, la macroalbuminuria, las lesiones en los glomerulos o en las arteriolas, la dilatacion de los tubulos, la hiperfosfatemia, los trastornos cronicos en los rinones caracterizados por la necesidad de una dialisis, incluso en el caso de las resecciones parciales de los rinones, como podna ser el caso de los carcinomas en las celulas renales, la deshidratacion como resultado de una diuresis forzada, los incrementos no controlados en la presion arterial, que pueden manifestarse como una hipertension maligna, las obstrucciones en el tracto urinario, las infecciones, la amiloidosis, otros trastornos sistemicos relacionados con los glomerulos, tales como los trastornos sistemicos de origen reumatico o inmune, por ejemplo, el lupus eritematoso, las trombosis en la arteria renal, las trombosis en la vena renal, la nefropatfa analgesica o la acidosis en los tubulos renales. En este contexto, tambien pueden mencionarse los trastornos cronicos en los rinones asociados a la aplicacion de rayos X, de agentes de contraste o de medicamentos, el smdrome metabolico y la dislipidemia. La presente invencion tambien esta relacionada con el uso de los compuestos de la invencion en el tratamiento o la prevencion de las secuelas de las insuficiencias renales, tales como el edema pulmonar, la insuficiencia cardiaca, la uremia, la anemia, los trastornos relacionados con los electrolitos (por ejemplo, la hiperpotasemia o la hiponatremia) o los trastornos en los huesos o en el metabolismo de los hidratos de carbono.

Ademas, las sales de acuerdo con la invencion son apropiadas para el tratamiento y/o la profilaxis de hipertension arterial pulmonar (PAH) y otras formas de la hipertension pulmonar (PH), la enfermedad pulmonar obstructiva cronica (EPOC), el smdrome de la dificultad respiratoria aguda (ARDS), las lesiones agudas en los pulmonares (ALI), las deficiencias en la alfa-1-antitripsina (AATD), la fibrosis pulmonar, el enfisema pulmonar (por ejemplo, el enfisema pulmonar provocado por el humo del cigarrillo), la fibrosis qrnstica (CF), el smdrome coronario agudo (ACS), las inflamaciones en los musculos del corazon (las miocarditis), otros trastornos cardiacos de origen autoinmune (tales como la pericarditis, la endocarditis, la valvulitis, la aortitis o las cardiomiopatfas), el shock cardiogenico, los aneurismas, las sepsis (SIRS), las insuficiencias en multiples organos (MODS, MOF), los trastornos inflamatorios en los rinones, los trastornos cronicos en el intestino (la IBD, la enfermedad de Crohn o la UC), la pancreatitis, la peritonitis, los trastornos de origen reumatico, los trastornos inflamatorios en la piel o los trastornos inflamatorios en los ojos.

Las sales de acuerdo con la invencion pueden usarse ademas para el tratamiento y/o la profilaxis de enfermedades asmaticas de diferentes grados de gravedad y pueden ser intermitentes o persistentes (tales como el asma refractario, el asma bronquial, el asma alergico, el asma intrmseco, el asma extrmseco o el asma inducido por los

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medicamentos o por el polvo), las diversas formas de la bronquitis (tales como la bronquitis cronica, la bronquitis infecciosa o la bronquitis eosinofflica), la bronquiolitis obliterante, la bronquiectasia, la neumoma, la neumoma intersticial idiopatica, el pulmon del granjero o los trastornos relacionados con el, la tos o los resfnos (por ejemplo, la tos inflamatoria cronica o la tos iatrogenica), las inflamaciones en la mucosa nasal (incluyendo la rinitis asociada a los medicamentos, la rinitis vasomotora o la rinitis alergica estacional, tal como la asociada a la fiebre del heno) o los polipos.

Ademas, las sales de acuerdo con la invencion son apropiadas para el tratamiento y/o la prevencion de las enfermedades fibroticas en los organos internos, tales como los pulmones, el corazon, los rinones, la medula osea, o en particular, el hngado, as^ como los trastornos fibroticos en la piel o en los ojos. En el sentido de la presente invencion, el termino “trastornos fibroticos” abarca enfermedades fribroticas, particularmente los siguientes terminos, la fibrosis hepatica, la cirrosis hepatica, la fibrosis pulmonar, la fibrosis endomiocardica, la cardiomiopatfa, la nefropatfa, la glomerulonefritis, la fibrosis renal intersticial, los danos fibroticos asociados a la diabetes, la fibrosis en la medula osea, los trastornos fibroticos relacionados con ella, la esclerodermia, la morfea, los queloides, las cicatrices hipertroficas (tales como las que pueden producirse despues de determinados procedimientos quirurgicos), los nevos, la retinopatfa diabetica o la vitrorretinopatfa proliferativa.

Ademas, las sales de acuerdo con la invencion son apropiadas para controlar la cicatrizacion postoperatoria, tal como la que puede observarse despues de una operacion para tratar un glaucoma.

Ademas, las sales de acuerdo con la invencion pueden emplearse en el area de la cosmetica en la piel envejecida y la piel queratinizada.

Ademas, las sales de acuerdo con la invencion pueden emplearse para el tratamiento y/o la profilaxis de las dislipidemias (tales como la hipercolesterolemia, la hipertrigliceridemia, la presencia una concentracion elevada de trigliceridos en el plasma despues de la alimentacion, la hipoalfalipoproteinemia o las hiperlipidemias combinadas), los canceres (tales como el cancer de piel, los tumores en el cerebro, el cancer de mama, los tumores en la medula osea, las leucemias, los liposarcomas, los carcinomas en el tracto gastrointestinal, el cancer de tngado, el cancer de pancreas, el cancer de pulmon, el cancer de rinon, el cancer en el tracto urinario, el cancer de prostata, el cancer en el tracto genital o los tumores malignos en el sistema linfoproliferativo, tales como los linfomas de Hodgkin o no Hodgkin), los trastornos en el tracto gastrointestinal o en el abdomen (tales como la glositis, la gingivitis, la periodontitis, la esofagitis, la gastroenteritis eosinofflica, la mastocitosis, la colitis, la proctitis, el prurito en el ano, la diarrea, la enfermedad celfaca, la hepatitis, la hepatitis cronica de Crohn, la fibrosis hepatica, la cirrosis en el hngado, la pancreatitis o la colecistitis), los trastornos en la piel (tales como los trastornos alergicos en la piel, la psoriasis, el acne, el eccema, la neurodermatitis, las diversas formas de la dermatitis, la queratitis, la bulbosis, la vasculitis, la celulitis, la paniculitis, el lupus eritematoso, el eritema, el linfoma, el cancer de piel, el smdrome de Sweet, el smdrome de Weber-Christian, las cicatrices, las verrugas o los sabanones), los trastornos en la medula osea, los trastornos en las articulaciones, los trastornos en el musculo esqueletico (tales como las diversas formas de la artritis, las diversas formas de la artropatfa, la esclerodermia, la nefropatia o la neuropatfa), otros trastornos con un componente inflamatorio o inmune, tales como el smdrome paraneoplasico o las reacciones de rechazo que pueden producirse despues de los trasplantes de organos, y tambien pueden resultar apropiados para curar heridas o para estimular la angiogenesis, especialmente en el caso de las heridas cronicas.

Las sales de acuerdo con la invencion son apropiadas ademas para el tratamiento y/o la profilaxis de los trastornos oftalmologicos, tales como el glaucoma en general, el glaucoma normotenso, la presion elevada en los ojos, la degeneracion macular relacionada con la edad (AMD), la AMD seca o no exudativa, la AMD humeda, exudativa o neovascular, la neovascularizacion coroidea (CNV), el desprendimiento de la retina, la retinopatfa diabetica, los cambios atroficos en el epitelio pigmentario de la retina (RPE), los cambios hipertroficos en el epitelio pigmentario de la retina (RPE), el edema macular diabetico, las oclusiones genericas en las venas de la retina, las oclusiones coroideas en las venas de la retina, el edema macular en general, el edema macular debido a oclusiones en las venas de la retina, la angiogenesis en la parte delantera del ojo, por ejemplo, la angiogenesis en la cornea, la cual puede producirse como resultado de una queratitis, de un trasplante de cornea o de una queratoplastia, la angiogenesis en la cornea provocada por la hipoxia (por ejemplo, a causa del uso prolongado de lentes de contacto), los trastornos en la conjuntiva, el edema subretinal o el edema intrarretinal.

Ademas, las sales de acuerdo con la invencion apropiadas para el tratamiento y/o la profilaxis de los incrementos en la presion intraocular provocados por los traumas, por los edemas en la region periorbital, por las retenciones de fluido viscoelastico que pueden tener lugar despues de determinadas operaciones, por las inflamaciones intraoculares, por el uso de corticosteroides, por los bloqueos en las pupilas o por causas desconocidas, asf como los incrementos en la presion intraocular que pueden ocurrir despues de una trabeculectoirna o debido a otras afecciones no relacionadas con los procedimientos quirurgicos.

Otro objeto de la presente invencion es el uso de las sales de acuerdo con la invencion para el tratamiento y/o la prevencion de enfermedades, especialmente de las enfermedades que se mencionaron con anterioridad.

Otro objeto de la presente invencion es el uso de las sales de acuerdo con la invencion en la produccion de medicamentos para el tratamiento y/o la profilaxis de enfermedades, especialmente de las enfermedades que se

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mencionaron con anterioridad.

Otro objeto de la presente invencion tambien son las sales de acuerdo con la invencion para su uso en un procedimiento para el tratamiento y/o la profilaxis de la insuficiencia cardiaca, la hipertension pulmonar, la enfermedad pulmonar obstructiva cronica, el asma, la insuficiencia renal, la nefropatia, los trastornos fibroticos en los organos internos o las fibrosis dermatologicas.

Otro objeto de la presente invencion son medicamentos que contienen al menos un compuesto de acuerdo con la invencion, normalmente en combinacion con uno o mas excipientes inertes, no toxicos y farmaceuticamente aceptables, asf como su uso para los fines que se mencionaron con anterioridad.

Las sales de acuerdo con la invencion pueden actuar de manera sistemica y/o local. Para este proposito, es posible administrarlas de una manera apropiada, por ejemplo, por via oral, parenteral, pulmonar, nasal, sublingual, lingual, bucal, rectal, dermica o transdermica, a traves de la conjuntiva, a traves del ofdo, por medio de un implante o mediante el uso de un stent.

Las sales de acuerdo con la invencion pueden administrarse en formas apropiadas para las vfas de administracion que se han enumerado.

Las formas apropiadas para una administracion por via oral abarcan las que estan basadas en principios como los que se han descripto en los antecedentes tecnicos, desde las cuales los compuestos de la invencion pueden ser liberados rapidamente y/o de una manera modificada, asf como aquellas que contienen los compuestos de la invencion en formas cristalinas, amorfas o disueltas, como podna ser el caso de las tabletas (que pueden tomar la forma de tabletas no recubiertas o recubiertas, por ejemplo, con recubrimientos resistentes a los jugos gastricos, con recubrimientos apropiados para demorar la disolucion o con recubrimientos insolubles apropiados para controlar la liberacion del compuesto de acuerdo con la invencion), las grageas que pueden desintegrarse rapidamente en la cavidad oral, las pelfculas, las formas liofilizadas, las capsulas (por ejemplo, las capsulas de gelatina duras o blandas), las tabletas recubiertas con azucar, los granulos, las pastillas, los polvos, las emulsiones, las suspensiones, los aerosoles o las soluciones.

Por medio de una administracion por via parenteral, puede omitirse una etapa de absorcion (por ejemplo, como resultado de una administracion por via intravenosa, intraarterial, intracardiaca, intraespinal o intralumbar) o puede incluirse una etapa de absorcion (por ejemplo, como resultado de una administracion por inhalacion o por via intramuscular, subcutanea, intracutanea, percutanea o intraperitoneal). Las formas que resultan apropiadas para una administracion por via parenteral abarcan las preparaciones que se administran por medio de una inyeccion o una infusion, que pueden adoptar la forma de soluciones, de suspensiones, de emulsiones, de preparaciones liofilizadas o de polvos esteriles.

Los ejemplos de las formas que pueden adoptar los compuestos para posibilitar su administracion por otras vfas abarcan los medicamentos que se administran por inhalacion (por ejemplo, mediante el uso de inhaladores de polvo, de nebulizadores o de aerosoles), las gotas nasales, las soluciones o los aerosoles, las tabletas que se administran por via lingual, sublingual o bucal, las pelfculas, las grageas, las capsulas, los supositorios, las preparaciones que se administran en los ofdos o sobre los ojos, las capsulas vaginales, las suspensiones acuosas (tales como las lociones o las mezclas agitadas), las suspensiones lipofilas, los unguentos, las cremas, los sistemas terapeuticos transdermicos (tales como los parches), los productos a base de leche, las pastas, las espumas, los polvos, los implantes y los stents.

Se prefieren la administracion se lleve a cabo por via oral o parenteral, y resulta especialmente preferible que la administracion se lleve a cabo por via intravenosa o por inhalacion.

Las sales de acuerdo con la invencion pueden ser convertidas en cualquiera de las formas de administracion que se mencionaron con anterioridad. Para ello, puede recurrirse a procedimientos conocidos en la tecnica, por ejemplo, a una mezcla con excipientes apropiados, no toxicos e inertes desde el punto de vista farmaceutico. Estos excipientes abarcan los vehnculos (tales como la celulosa microcristalina, la lactosa o el manitol), los solventes (tales como los polietilenglicoles lfquidos), los emulsionantes, los dispersantes, los humectantes (tales como el dodecilsulfato de sodio o el oleato de polioxilen sorbitan), los aglutinantes (tales como la polivinilpirrolidona), los polfmeros sinteticos o naturales (tales como la albumina), los estabilizadores (tales como los antioxidantes, por ejemplo, el acido ascorbico), los colorantes (tales como los pigmentos inorganicos, por ejemplo, los oxidos de hierro) o los agentes utiles para mejorar el sabor y/o el aroma.

En general, en el caso de la administracion por via parenteral, se ha determinado que, para obtener los resultados deseados de una manera eficaz, puede resultar ventajoso administrar una cantidad de entre aproximadamente 0,001 y aproximadamente 1 mg/kg, preferiblemente una cantidad de entre aproximadamente 0,01 y aproximadamente 0,5 mg/kg de peso corporal. En el caso de una administracion por via oral, la dosis preferida es de entre aproximadamente 0,01 y aproximadamente 100 mg/kg, preferiblemente es de entre aproximadamente 0,01 y aproximadamente 20 mg/kg, y mas preferiblemente es de entre aproximadamente 0,1 y aproximadamente 10 mg/kg de peso corporal.

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Otro objeto de la invencion es un procedimiento para preparar las sales de acuerdo con la invencion, en el que el compuesto de formula (I) en forma de acido libre se disuelve en un solvente inerte (opcionalmente con la adicion de un codisolvente) y se agita y sacude con una solucion de la base de formacion de sal a una temperatura de entre 10°C y 60°C, preferiblemente a una temperatura de entre 20°C y 40°C, y mas preferiblemente a una temperatura de 25°C o a la temperatura del ambiente. Posteriormente, pueden separarse los cristales de las sales resultantes y puede efectuarse un secado a la temperatura del ambiente o a una temperatura mas elevada para remover el solvente, de manera tal de alcanzar un peso constante.

Los solventes inertes apropiados abarcan los alcoholes inferiores, tales como el metanol, el etanol, el n-propanol, el isopropanol, el n-butanol, el sec-butanol, el isobutanol o el 1-pentanol, las cetonas, tales como la acetona, los alcanos, tales como el n-pentano, el ciclopentano, el n-hexano, el ciclohexano o el tetrahidrofurano, el acetonitrilo, el tolueno, el acetato de etilo, el 1,4-dioxano o las mezclas de cualquiera de ellos. En la practica de la presente invencion, resulta preferible usar acetonitrilo, tolueno, isopropanol o una mezcla de cualquiera de ellos.

Opcionalmente, puede recurrirse al uso de un codisolvente. Entre los ejemplos de los codisolventes que pueden usarse en este contexto, puede mencionarse el acetonitrilo, la acetona, el 2-propanol, el acetato de isopropilo, el 2- metiltetrafurano, el tolueno, el 1,4-dioxano y las mezclas de cualquiera de ellos. En funcion de la base que se haya empleado para formar la sal, puede resultar preferible emplear tolueno, acetato de isopropilo o acetonitrilo.

Las bases apropiadas para formar las sales abarcan, en principio, el hidroxido de sodio, el hidroxido de potasio, el bicarbonato de colina, el carbonato de amonio, el carbonato de sodio, el carbonato de potasio, la L-lisina, el tris(hidroximetil)aminometano, la N-metil-D-glucamina, la L-arginina, el bicarbonato de sodio y el bicarbonato de potasio. En la practica de la presente invencion, se ha determinado que la L-lisina, el bicarbonato de sodio y el bicarbonato de potasio son las bases mas apropiadas para formar las sales.

Los procedimientos de preparacion generalmente se llevan a cabo a la presion atmosferica. Sin embargo, tambien es posible operar a una presion mas alta o mas baja, por ejemplo, a una presion de entre 0,5 y 5 bar.

A menos que se indique lo contrario, los porcentajes que se mencionan en los estudios y los ejemplos que se describen mas adelante son porcentajes en peso, y las partes son partes en peso. Las proporciones en las que estan presentes los solventes, las proporciones con las que se realizan las diluciones y la informacion relacionada con la concentracion de las soluciones lfquidas estan expresadas sobre la base del volumen.

Parte experimental

Los difractogramas de rayos X se registraron a temperatura ambiente, mediante el uso de un difractometro de transmision/reflexion XRD X'Pert PRO (de PANalytical; como fuente de radiacion, se uso cobre Ka1, con una longitud de onda de 1,5406 A). Las muestras no fueron procesadas.

Ejemplos de realizacion

Preparacion del compuesto de formula (I) (en forma de acido libre)

(S)-4-trifluorometilindan-1-ol

F F

imagen2

F

Bajo argon, se calento una solucion de 55,7 g (278,3 mmol) de 4-trifluorometil-1-indanona, 194 ml (1,391 mol) de trietilamina y 1,60 g (2,50 mmol) de RuCl(p-cimeno)[(S,S)-TsDPEN] (n.° de CAS 192139-90-5; nombre de acuerdo con la IUPAC: (S,S)-N-(p-toluenosulfonil)-1,2-difeniletanodiamino(cloro)[1-metil-4-(propan-2-il)benceno]rutenio(II)) en 258 ml de diclorometano a 35°C, y a esta temperatura, se agregaron gradualmente 52,5 ml (1,391 mol) de acido formico (la adicion se prolongo durante aproximadamente 40 minutos). En el transcurso de la adicion, la temperatura de la mezcla de reaccion se incremento hasta 42°C. Una vez terminada la adicion complete, la mezcla se agito a 38°C durante otras 2 horas. Todos los constituyentes volatiles fueron removidos mediante el uso de un evaporador rotativo, en presencia de un vacfo elevado. Posteriormente, se disolvio el residuo en un poco de diclorometano y se lo purifico con 1 kg de gel de sflice (como eluyente, primero se usaron 3 litros de una mezcla 5:1 de ciclohexano y acetato de etilo y luego se usaron 6 litros de una mezcla 1:1 de ciclohexano y acetato de etilo). Se concentraron las fracciones apropiadas en un evaporador rotativo y se seco el producto en presencia de un vacfo elevado. De esta manera, fue posible obtener 51,2 g del compuesto del tftulo (90% del rendimiento teorico).

5

10

15

20

25

30

35

1H-NMR (400MHz, DMSO-da): 5 [ppm] = 1,76-1,91 (m, 1H), 2,40 (ddt, 1H), 2,86 (dt, 1H), 3,01-3,13 (m, 1H), 5,09 (q, 1H), 5,45 (d, 1H), 7,38-7,48 (m, 1H), 7,55 (d, 1H), 7,62 (d, 1H).

HPLC analftica quiral (procedimiento 25): Rt = 7,49 minutes; con un exceso enantiomerico de 99%. 1-(3-metil-2-oxo-2.3-dihidro-1.3-benzoxazol-6-il)-2,4-dioxo-1.2.3.4-tetrahidropirimidin-5-carboxilato de etilo

imagen3

Inicialmente, se cargaron 40,0 g (243,7 mmol) de 6-amino-3-metil-1,3-benzoxazol-2(3H)-ona en 2,5 l de etanol, y luego se agregaron 63,2 g (243,7 mmol) de 3-etoxi-2-[(etoxicarbonil)carbamil]acrilato de etilo (los detalles acerca de su preparacion pueden hallarse en Shigeo Senda, Kosaku Hirota, Jiyoji Notani, Chemical & Pharmaceutical Bulletin (1972), 20(7), 1380-8). Unos pocos minutos despues, se formo una suspension espesa. Esta mezcla fue calentada hasta la temperatura de reflujo durante 1,5 horas. Despues de enfriar ligeramente (hasta aproximadamente 60°C), se agregaron 27,3 g (243,7 mmol) de terbutoxido de potasio y se continuo con la agitacion de la mezcla de reaccion a la temperatura de reflujo durante 4,5 horas. Para efectuar el procesamiento, la suspension en la que tuvo lugar la reaccion primero se enfrio ligeramente (hasta aproximadamente 60°C) y luego se coloco con agitacion en aproximadamente 10 litros de acido clorhfdrico frte 1 N. La porcion solida se separo por medio de una filtracion con succion, se lavo con agua y se seco en una recamara de secado al vacte, a 70°C durante la noche. De esta manera, fue posible obtener 64,0 g del compuesto del tftulo (79% del rendimiento teorico).

LC-Ms (procedimiento 1): Rt = 0,59 minutos; MS (ESIpos): m/z = 332 (M+H)+.

1H-NMR (400MHz, DMSO-d6): 5 [ppm] = 1,22 (t, 3H), 3,38 (s, 3H), 4,17 (q, 2H), 7,38 (s, 2H), 7,59 (s, 1H), 8,26 (s, 1H), 11,69 (s, 1H).

1-(3-metil-2-oxo-2.3-dihidro-1.3-benzoxazol-6-il)-2.4-dioxo-3-[(1R)-4-(trifluorometil)-2,3-dihidro-1H-inden-1-il1-1.2.3.4- tetrahidropirimidin-5-carboxilato de etilo (enantiomero R)

imagen4

F

Procedimiento A. Bajo argon, se enfrio una solucion de 200 mg (0,60 mmol) de 1-(3-metil-2-oxo-2,3-dihidro-1,3- benzoxazol-6-il)-2,4-dioxo-1,2,3,4-tetrahidropirimidin-5-carboxilato de etilo (vease la descripcion precedente) y 475 mg (1,81 mmol) de trifenilfosfina en una mezcla 1:1 de THF y DMF (7,6 ml) a -30°C. Primero se agregaron 238 pl (1,20 mmol) de azodicarboxilato de diisopropilo por goteo y luego se agrego una solucion de 146 mg (0,69 mmol) de (1S)-4- (trifluorometil)indan-1-ol (vease la descripcion precedente) en aproximadamente 1 ml de THF. La mezcla de reaccion se calento hasta la temperatura ambiente y se agito a la temperatura ambiente durante 30 minutos. Para efectuar el procesamiento, se enfrio la mezcla hasta 0°C, se agregaron 5 ml de acido clortedrico 1 M, se calento la mezcla hasta la temperatura ambiente y se la agito durante 30 minutos. Luego se extrajo la mezcla con acetato de etilo. La fase organica fue sometida a dos lavados con acido clorhfdrico 1 M y a un lavado con una solucion saturada de cloruro de sodio, fue secada sobre sulfato de magnesio y fue concentrada a una presion reducida. El residuo fue sometido a una extraccion con agitacion en presencia de etanol, y el solido precipitado fue separado por medio de una filtracion con succion y fue descartado. La porcion filtrada fue concentrada, fue disuelta en un poco de diclorometano y fue purificada por medio de una cromatograffa instantanea (con una mezcla de diclorometano y metanol, desde una proporcion de

5

10

15

20

25

30

35

40

45

120:1 hasta una proporcion de 20:1). De esta manera, fue posible obtener 135 mg del compuesto del titulo (43% del rendimiento teorico) con una pureza de aproximadamente 95%.

LC-MS (procedimiento 1): Rt = 1,13 minutos; m/z = 516 (M+H)+.

1H-NMR (400MHz, DMSO-de): 6 [ppm] = 1,22 (t, 3H), 2,37-2,43 (m, 1H), 2,43-2,48 (m, 1H, oscurecido parcialmente por la senal del DMSO), 3,03-3,14 (m, 1H), 3,22-3,30 (m, 1H, oscurecido parcialmente por la senal del agua), 3,38 (s, 3H), 4,18 (q, 2H), 6,34-6,56 (m, 1H), 7,32-7,43 (m, 3H), 7,45-7,50 (m, 1H), 7,53 (d, 1H), 7,55-7,64 (m, 1H), 8,35 (s, 1H).

En un experimento analogo, fue posible aislar una fraccion con una pureza de 99%. Para este lote se midio el valor de rotacion optica espedfico:

Valor de rotacion optica espedfico: ao20 = +132,9°, (cloroformo, c = 0,395 g/100 ml).

Procedimiento B. Bajo argon, primero se combino una solucion de 5,0 g (15,1 mmol) de 1-(3-metil-2-oxo-2,3-dihidro- 1,3-benzoxazol-6-il)-2,4-dioxo-1,2,3,4-tetrahidropirimidin-5-carboxilato de etilo (vease la descripcion precedente), 6,73 g (25,7 mmol) de trifenilfosfina y 3,66 g (18,1 mmol) de (1S)-4-(trifluorometil)indan-1-ol (vease la descripcion precedente) con 240 ml de una mezcla 2:1 (v/v) de DMF y THF, y luego se la enfrio hasta -15°C. Se agregaron lentamente y por goteo 4,76 ml (24,15 mmol) de azodicarboxilato de diisopropilo, mas precisamente a una velocidad apropiada para que la temperatura de la mezcla de reaccion no superara los -10°C. Una vez terminada la adicion, se agito la mezcla a - 10°C durante 1 hora adicional, se la calento hasta la temperatura ambiente y se la volco en 1,3 l de agua. La mezcla fue sometida a dos extracciones, en cada una de las cuales se usaron 300 ml de acetato de etilo. Las fases organicas combinadas se lavaron con una solucion saturada de cloruro de sodio, se secaron sobre sulfato de magnesio y se liberaron del solvente en un evaporador rotativo. El residuo (18 g) se purifico por medio de dos procedimientos de cromatografia, en el primero de los cuales se uso una columna con 200 g de gel de sflice con una mezcla 97,5:2,5 de diclorometano y acetona como fase movil. Se concentraron las fracciones que contedan el producto y se aplico el residuo sobre otra columna con 200 g de gel de sHice. Como fase movil para eluir otras impurezas, se usaron 2,5 l de una mezcla 1:1 de ciclohexano y acetato de etilo, y luego se eluyo el producto deseado de la columna con una mezcla 95:5 de diclorometano y metanol. De esta manera, fue posible obtener 3,40 g del compuesto del titulo (44% del rendimiento teorico) con una pureza de 95% (por medio de una RMN, se comprobo la presencia de aproximadamente 5% de acetato de etilo). Fue posible obtener otros 920 mg del producto al someter la fraccion mixta a una purificacion adicional. El rendimiento total fue de 4,32 g (56% del rendimiento teorico).

LC-MS (procedimiento 1): Rt = 1,15 minutos; m/z = 516 (M+H)+.

1H-NMR (400MHz, CD2Cb): 6 [ppm] = 1,31 (t, 3H), 2,37-2,49 (m, 1H), 2,59 (dtd, 1H), 3,14 (dt, 1H), 3,40 (s, 3H), 3,423,53 (m, 1H), 4,29 (q, 2H), 6,54-6,68 (m, 1H), 7,06 (d, 1H), 7,17 (d, 1H), 7,22 (s, 1H), 7,26-7,36 (m, 2H), 7,49 (d, 1H), 8,28 (s, 1H).

Acido_____1-(3-metil-2-oxo-2,3-dihidro-1,3-benzoxazol-6-il)-2,4-dioxo-3-[(1R)-4-(trifluorometil)-2,3-dihidro-1H-inden-1-il1-

1,2,3,4-tetrahidropirimidin-5-carboxilico (enantiomero R)

imagen5

Se combinaron 3,40 g (6,60 mmol) de 1-(3-metil-2-oxo-2,3-dihidro-1,3-benzoxazol-6-il)-2,4-dioxo-3-[(1R)-4- (trifluorometil)-2,3-dihidro-1H-inden-1-il]-1,2,3,4-tetrahidropirimidin-5-carboxilato de etilo (vease la descripcion precedente) con 44 ml de acido acetico glacial y 22 ml de acido clorddrico concentrado y se los agito a la temperatura de reflujo durante 1 hora. Despues de enfriarla ligeramente (hasta aproximadamente 60°C), la mezcla fue concentrada por completo a una presion reducida. Se le agregaron 50 ml de isopropanol al residuo amorfo y se calento la mezcla hasta el reflujo durante 15 minutos, durante lo cual se formo un solido. Luego se enfrio la suspension hasta 10°C y se separo el solido por medio de una filtracion con succion. El solido fue sometido a dos lavados, en cada uno de los cuales se aplicaron 15 ml de isopropanol, fue filtrado con succion y fue secado en presencia de un vado elevado. De esta manera, fue posible obtener 2,53 g del compuesto del titulo (79% del rendimiento teorico).

LC-MS (procedimiento 1): Rt = 1,12 minutos; m/z = 488 (M+H)+.

HPLC analrtica quiral (procedimiento 14): Rt = 13,3 minutos; con un exceso enantiomerico de aproximadamente 99%.

5

10

15

20

25

30

35

1H-NMR (400MHz, CD2CI2): 5 [ppm] = 2,40-2,52 (m, 1H), 2,59-2,72 (m, 1H), 3,12-3,25 (m, 1H), 3,41 (s, 3H), 3,44-3,56 (m, 1H), 6,58-6,69 (m, 1H), 7,04-7,11 (m, 1H), 7,15-7,21 (m, 1H), 7,24 (s ancho, 1H), 7,29-7,38 (m, 2H), 7,53 (s, 1H), 8,54 (s, 1H), 12,39 (s ancho, 1H).

Rotacion espedfica aD20 = +135,3° (metanol, c = 0,43).

En un experimento analogo, se determino una rotacion espedfica del producto en cloroformo ao20 de +159,5° (cloroformo, c = 0,395).

Por medio de un analisis de la estructura de este complejo con rayos X en presencia de una quimasa, fue posible confirmar la configuracion R del enantiomero.

Ejemplo 1

Preparacion de la sal de L-lisina del acido 1-(3-metil-2-oxo-2,3-dihidro-1,3-benzoxazol-6-il)-2,4-dioxo-3-[(1R)-4- (trifluorometil)-2,3-dihidro-1H-inden-1-il1-1.2.3.4-tetrahidropirimidin-5-carboxilico

Se disolvieron aproximadamente 300 mg de acido 1-(3-metil-2-oxo-2,3-dihidro-1,3-benzoxazol-6-il)-2,4-dioxo-3- [(1R)-4-(trifluorometil)-2,3-dihidro-1H-inden-1-il]-1,2,3,4-tetrahidropirimidin-5-carboxflico (en forma de acido libre) en 30 ml de acetonitrilo. Con agitacion, se agregaron 30 ml de tolueno como codisolvente. Luego se agrego una solucion de 90 mg de L-lisina en 10 ml de agua y se agito la mezcla a temperatura ambiente durante la noche. Se filtro la suspension y se seco el residuo a la temperatura y la humedad del ambiente. El residuo fue sometido a una difractometna con rayos X, y de esta manera fue posible confirmar que se trato del compuesto del tttulo.

Ejemplo 2

Preparacion de la sal de sodio del acido 1-(3-metil-2-oxo-2,3-dihidro-1,3-benzoxazol-6-il)-2,4-dioxo-3-[(1R)-4- (trifluorometil)-2,3-dihidro-1H-inden-1-il1-1.2.3.4-tetrahidropirimidin-5-carboxilico

Se disolvieron aproximadamente 300 mg de acido 1-(3-metil-2-oxo-2,3-dihidro-1,3-benzoxazol-6-il)-2,4-dioxo-3- [(1R)-4-(trifluorometil)-2,3-dihidro-1H-inden-1-il]-1,2,3,4-tetrahidropirimidin-5-carboxflico (en forma de acido libre) en 30 ml de acetonitrilo. Son agitacion, se agregaron 30 ml de acetato de isopropilo como codisolvente. Luego se agrego una solucion de 65,2 mg de bicarbonato de sodio en 10 ml de agua y se agito la mezcla a temperatura ambiente durante 60 minutos. Se filtro la suspension y se seco el residuo a la temperatura y la humedad del ambiente. El residuo fue sometido a una difractometna con rayos X, y de esta manera fue posible confirmar que se trato del compuesto del tttulo.

Ejemplo 3

Preparacion de la sal de potasio del acido 1-(3-metil-2-oxo-2,3-dihidro-1,3-benzoxazol-6-il)-2,4-dioxo-3-[(1R)-4- (trifluorometil)-2,3-dihidro-1H-inden-1-il1-1.2.3.4-tetrahidropirimidin-5-carboxilico

Se disolvieron aproximadamente 300 mg de acido 1-(3-metil-2-oxo-2,3-dihidro-1,3-benzoxazol-6-il)-2,4-dioxo-3- [(1R)-4-(trifluorometil)-2,3-dihidro-1H-inden-1-il]-1,2,3,4-tetrahidropirimidin-5-carboxflico (en forma de acido libre) en 30 ml de acetonitrilo. Con agitacion, se agregaron otros 30 ml de acetonitrilo. Luego se agrego una solucion de 85,1 mg de bicarbonato de potasio en 10 ml de agua y se agito la mezcla a temperatura ambiente durante 60 minutos. Se filtro la suspension y se seco el residuo a la temperatura y la humedad del ambiente. El residuo fue sometido a una difractometna con rayos X, y de esta manera fue posible confirmar que se trato del compuesto del tttulo.

Tabla 1. Difractometna de rayos Xde la forma libre del acido 1-(3-metil-2-oxo-2,3-dihidro-1,3-benzoxazol-6-il)-2,4- dioxo-3-[(1R)-4-(trifluorometil)-2,3-dihidro-1H-inden-1-il]-1,2,3,4-tetrahidropirimidin-5-carboxWco y de sus sales

Sal de lisina

Pico maximo [2 Theta] Sal de sodio Sal de potasio

6,1

3,6 6,0

9,9

4,3 6,5

10,9

5,3 9,4

12,2

5,9 10,4

14,1

6,0 11,2

14,9

7,2 12,0

16,2

8,0 13,0

16,7

8,6 15,3

16,9

9,0 16,5

18,5

9,6 16,8

18,7

10,6 18,0

19,2

10,9 18,5

(continuacion)

Sal de lisina

Pico maximo [2 Theta] Sal de sodio Sal de potasio

20,0

11,3 19,2

21,6

11,8 19,8

22,3

12,8 20,5

22,7

13,0 21,1

23,0

13,5 21,7

24,4

14,1 22,7

24,4

14,5 23,7

24,8

15,5 24,2

25,7

16,0 25,2

26,9

17,1 27,3

27,1

17,6 28,2

27,8

17,9 28,8

29,5

18,1 30,0

30,1

18,6 31,2

30,3

18,9 31,5

30,9

19,1 34,0

31,4

19,6 36,1

32,1

20,3

33,1

20,9

33,4

21,6

33,8

22,0

34,2

22,5

35,0

23,5

35,6

23,8

36,1

24,3

37,0

24,7

37,5

25,1

25,8

27,1

27,8

28,5

29,0

29,1

30,1

30,4

30,8

31,7

Breve descripcion de las figuras

Figura 1: difractograma de rayos X de la sal de L-lisina del acido 1-(3-metil-2-oxo-2,3-dihidro-1,3-benzoxazol-6- 5 il)-2,4-dioxo-3-[(1R)-4-(trifluorometil)-2,3-dil^idro-1H-inden-1-il]-1,2,3,4-tetral^idropi^midin-5-carbox^lico

Figura 2: difractograma de rayos X de la sal de sodio del acido 1-(3-metil-2-oxo-2,3-dihidro-1,3-benzoxazol-6-il)- 2,4-dioxo-3-[(1R)-4-(tnfluorometil)-2,3-dihidro-1H-inden-1-il]-1,2,3,4-tetrahidropirimidin-5-carboxflico

Figura 3: difractograma de rayos X de la sal de potasio del acido 1-(3-metil-2-oxo-2,3-dihidro-1,3-benzoxazol-6- il)-2,4-dioxo-3-[(1R)-4-(trifluorometil)-2,3-dihidro-1H-inden-1-il]-1,2,3,4-tetrahidropinmidin-5-carboxflico.

Claims (17)

1. 5

   10

   15

   20

   25

   30

   35

   REIVINDICACIONES

   1. Sales del acido 1-(3-metil-2-oxo-2,3-dihidro-1,3-benzoxazol-6-il)-2,4-dioxo-3-[(1R)-4-(trifluorometil)-2,3-dihidro-1H- inden-1-il]-1,2,3,4-tetrahidropirimidin-5-carbox^lico de formula (I)

   imagen1
2. 2. Sales de acuerdo con la reivindicacion 1, caracterizadas porque es la sal de aminoacido o la sal de metal alcalino del acido 1-(3-metil-2-oxo-2,3-dihidro-1,3-benzoxazol-6-il)-2,4-dioxo-3-[(1R)-4-(trifluorometil)-2,3-dihidro-1H-inden-1-il]- 1,2,3,4-tetrahidropirimidin-5-carboxflico.
3. 3. Sal de acuerdo con la reivindicacion 1 o 2, caracterizada porque es la sal de lisina del acido 1-(3-metil-2-oxo-2,3- dihidro-1,3-benzoxazol-6-il)-2,4-dioxo-3-[(1R)-4-(trifluorometil)-2,3-dihidro-1H-inden-1-il]-1,2,3,4-tetrahidropirimidin-5- carbox^lico.
4. 4. Sal de acuerdo con la reivindicacion 1, 2 o 3, caracterizada porque es la sal de L-lisina del acido 1-(3-metil-2-oxo- 2,3-dihidro-1,3-benzoxazol-6-il)-2,4-dioxo-3-[(1R)-4-(trifluorometil)-2,3-dihidro-1H-inden-1-il]-1,2,3,4-tetrahidropirimidin-5- carboxflico.
5. 5. Sal de acuerdo con la reivindicacion 4, caracterizada porque el difractograma de rayos X del compuesto presenta un pico maximo en un angulo 2 theta de 16,9.
6. 6. Sal de acuerdo con la reivindicacion 4 o 5, caracterizada porque el difractograma de rayos X del compuesto presenta picos maximos en los siguientes angulos 2 theta: 16,9, 22,3 y 20,0.
7. 7. Sal de acuerdo con la reivindicacion 1 o 2, caracterizada porque es la sal de sodio del acido 1-(3-metil-2-oxo-2,3- dihidro-1,3-benzoxazol-6-il)-2,4-dioxo-3-[(1R)-4-(trifluorometil)-2,3-dihidro-1H-inden-1-il]-1,2,3,4-tetrahidropirimidin-5- carboxflico.
8. 8. Sal de acuerdo con la reivindicacion 7, caracterizada porque el difractograma de rayos X del compuesto presenta un pico maximo en un angulo 2 theta de 17,6.
9. 9. Sal de acuerdo con la reivindicacion 7 u 8, caracterizada porque el difractograma de rayos X del compuesto presenta picos maximos en los siguientes angulos 2 theta: 17,6, 17,9 y 19,1.
10. 10. Sal de acuerdo con la reivindicacion 1 o 2, caracterizada porque es la sal de potasio del acido 1-(3-metil-2-oxo-2,3- dihidro-1,3-benzoxazol-6-il)-2,4-dioxo-3-[(1R)-4-(trifluorometil)-2,3-dihidro-1H-inden-1-il]-1,2,3,4-tetrahidropirimidin-5- carboxflico.
11. 11. Sal de acuerdo con la reivindicacion 10, caracterizada porque el difractograma de rayos X del compuesto presenta un pico maximo en un angulo 2 theta de 23,7.
12. 12. Sal de acuerdo con la reivindicacion 10 u 11, caracterizada porque el difractograma de rayos X del compueto presenta picos maximos en los siguientes angulos 2 theta: 23,7, 15,3 y 20,5.
13. 13. Sal de acuerdo con una de las reivindicaciones 1 a 12, caracterizada porque para el tratamiento de enfermedades.
14. 14. Medicamento que contiene un compuesto de acuerdo con una de las reivindicaciones 1 a 12 en mas del 90 por ciento en peso sobre la base de la cantidad total del compuesto contenido de formula (I).
15. 15. Medicamento que contiene un compuesto de acuerdo con una de las reivindicaciones 1 a 12 en mas del 95 por ciento en peso sobre la base de la cantidad total del compuesto contenido de formula (I).
16. 16. Procedimiento para preparar el compuesto de acuerdo con una de las reivindicaciones 1 a 12, en el que el compuesto de formula (I) en forma del acido libre se disuelve en un solvente inerte, y se agita o sacude con una solucion de la base de formacion de sal a una temperatura de 10°C a 60°C.
17. 17. Uso del compuesto de acuerdo con una de las reivindicaciones 1 a 12, para la preparacion de un medicamento para el tratamiento y/o la profilaxis de enfermedades cardiovasculares, inflamatorias, alergicas y/o fibroticas.