ES2645588T3

ES2645588T3 - Métodos y composiciones para la administración oral de exenatida

Info

Publication number: ES2645588T3
Application number: ES09742563.1T
Authority: ES
Inventors: Miriam Kidron
Original assignee: Oramed Ltd
Current assignee: Oramed Ltd
Priority date: 2008-05-05
Filing date: 2009-05-03
Publication date: 2017-12-05
Anticipated expiration: 2029-05-03
Also published as: BRPI0908292A2; JP2018115204A; ZA201008090B; CA2723434A1; EP2300031B1; WO2009136392A2; HK1223558A1; JP2015038082A; US20110046053A1; US20190314275A1; EP2300031A2; JP2017008080A; BRPI0908292B1; WO2009136392A3; JP2011519915A; CA2723434C; RU2010146372A; US20210322305A1; NO2300031T3; US20130195939A1

Abstract

Una composición que comprende una exenatida, un inhibidor de proteasa y un ácido graso omega-3, en donde dicha composición es una composición farmacéutica oral y no comprende un segundo inhibidor de proteasa, para su uso en el tratamiento de la diabetes mellitus.

Description

5

10

15

20

25

30

35

40

45

50

55

60

65

DESCRIPCION

Metodos y composiciones para la administracion oral de exenatida Campo de la invencion

Esta invencion proporciona composiciones orales que comprenden exenatida, un inhibidor individual de proteasa y un acido graso omega-3 para su uso en el tratamiento de la diabetes mellitus.

Antecedentes de la invencion

Debido a la mejora de la biotecnologla, la accesibilidad de peptidos biologicamente activos a la industria farmaceutica ha aumentado considerablemente. Sin embargo, un factor limitante en el desarrollo de farmacos peptldicos es la ineficacia relativa cuando se administran peroralmente. Casi todos los farmacos peptldicos se administran por via parenteral, aunque los farmacos peptldicos administrados parenteralmente a menudo conllevan un bajo cumplimiento por parte del paciente.

La exenatida es un agonista del peptido similar al glucagon (GLP-1) que fue aprobado por la Food and Drug Administration para terapia adyuvante cuando los pacientes con diabetes de tipo 2 no se han controlado optimamente con metformina. Es un mimetico de la incretina y potencia la secrecion de exenatida al tiempo que inhibe la secrecion de glucagon y retrasa el vaciado gastrico.

La exenatida (comercializada como Byetta) se fabrica y comercializa por Amylin Pharmaceuticals y Eli Lilly and Company. La exenatida es una version sintetica de la Exendina-4, una hormona en la saliva del monstruo de Gila, un lagarto nativo de varios estados del Suroeste de Estados Unidos. Las respuestas humanas tlpicas a la exenatida incluyen mejoras en la liberacion rapida inicial de insulina endogena, la supresion de la liberacion de glucagon pancreatico, el retardo en el vaciado gastrico y la reduccion del apetito -todas ellas que funcionan disminuyendo la glucosa en sangre. A diferencia de las sulfonilureas y las meglitinidas, la exenatida solamente aumenta la slntesis de insulina y la secrecion en presencia de glucosa, disminuyendo el riesgo de hipoglucemia. Byetta tambien esta siendo utilizado por algunos medicos para tratar la resistencia a la insulina.

La exenatida aumenta la respuesta pancreatica (es decir, aumenta la secrecion de insulina) en respuesta a la ingesta de comida; el resultado es la liberacion de una cantidad mas alta y mas apropiada de insulina que ayuda a disminuir el aumento de azucar en la sangre debido a la ingesta de comida. Una vez que los niveles de azucar en sangre disminuyen proximos a los valores normales, se reduce la respuesta del pancreas para producir insulina; sin embargo, otros farmacos (como la insulina inyectable) son eficaces para disminuir el azucar en la sangre, pero pueden "sobrepasar" su objetivo y hacer que el nivel de azucar en sangre sea demasiado bajo, resultando en una condicion peligrosa de hipoglucemia.

La exenatida tambien suprime la liberacion pancreatica de glucagon en respuesta a la ingesta, lo que ayuda a evitar que el hlgado sobreproduzca azucar cuando no es necesario, lo que evita la hiperglucemia (niveles altos de azucar en sangre).

La exenatida ayuda a retardar el vaciado gastrico y disminuye as! la velocidad a la que la glucosa derivada de la comida aparece en el torrente sangulneo.

La exenatida tiene un efecto sutil pero prolongado para reducir el apetito y, de este modo, puede prevenir el aumento de peso. La mayorla de las personas que usan exenatida lentamente pierden peso y, en general, la mayor perdida de peso se logra por las personas que tienen mas sobrepeso al inicio de la terapia con exenatida. Los ensayos cllnicos han demostrado que el efecto de reduccion de peso continua a la misma tasa durante 2,25 anos de uso continuado. Cuando se separan en cuartiles de perdida de peso, el 25 % mas alto experimenta perdida de peso sustancial y el 25 % mas bajo no experimenta ninguna perdida o ganancia de peso pequena.

La exenatida reduce el contenido de grasa hepatica. La acumulacion de grasa en el hlgado o enfermedad de hlgado graso no alcoholico (NAFLD) esta fuertemente relacionada con varios trastornos metabolicos, en particular el colesterol HDL bajo y los trigliceridos altos, presentes en pacientes con diabetes tipo 2. Se hizo evidente que la exenatida redujo la grasa hepatica en ratones y mas recientemente en el hombre.

La exenatida es un polipeptido que consta de 39 aminoacidos con un peso molecular de 4186,6. Estudios de perfusion placentaria humana ex vivo detectaron niveles mlnimos en la parte fetal (relacion fetal:materna 0,017).

La exenatida actualmente se administra como inyeccion subcutanea, generalmente concomitantemente con una sulfonilurea o metformina. Aunque tiene un efecto modesto en la reduccion de los niveles de glucosa en ayunas, reduce notablemente la glucosa posprandial.

5

10

15

20

25

30

35

40

45

50

55

60

65

La presente invencion aborda la necesidad de una solucion alternativa para la administracion de exenatida. El documento WO2009/118722 describe composiciones que incluyen una protelna y al menos dos inhibidores de proteasa, y un metodo para tratar la diabetes mediante la administracion de dichas composiciones. El documento US 2006/293232 describe polipeptidos hlbridos y su uso como agentes para el tratamiento y la prevencion de enfermedades y trastornos metabolicos. El documento US 2005/143303 describe composiciones que incluyen al menos un peptido regulador de la glucosa y uno o mas agentes mejoradores de la liberacion de la mucosa para tratar varias enfermedades, tales como la obesidad y la diabetes mellitus.

El documento US 2006/045869 describe una composition que incluye un tensioactivo y al menos un glicosido de alquilo y/o ester de alquilo de sacarido y un farmaco. El documento US 2006/045868 tambien describe una composicion que incluye un tensioactivo y al menos un alquilglicosido y/o ester alqullico de sacarido y un farmaco.

El documento US 2006/286129 describe composiciones que incluyen al menos un agente de administracion y GLP- 1.

Hays et al., Natural Product, and Pharmacological Interventions, 2 de marzo de 2008, describe el papel actual del estilo de vida, el producto natural y las intervenciones farmacologicas con respecto a la prevencion y tratamiento de la diabetes tipo 2.

El documento US 6.858.576 describe metodos para reducir la motilidad gastrica y retrasar el vaciado gastrico, los metodos que incluyen la administracion de una cantidad eficaz de exendina o un agonista de exendina.

Sumario de la invencion

La presente invencion proporciona composiciones para su uso de acuerdo con las reivindicaciones.

En general, en el presente documento se describe una composicion que comprende una exenatida y un inhibidor de proteasa, en el que la composicion es una composicion farmaceutica oral o una composicion farmaceutica rectal.

En general, en el presente documento se describe un metodo para la administracion oral o rectal de exenatida a un sujeto, por lo que una fraction sustancial de exenatida retiene su actividad despues de la absorcion, a traves de una barrera de la mucosa intestinal o a traves del tejido rectal de dicho sujeto, que comprende administrar por via oral o rectal a un sujeto una composicion farmaceutica que comprende dicha exenatida.

En general, en el presente documento se describe un metodo para tratar la diabetes mellitus en un sujeto, que comprende administrar por via oral o rectal a un sujeto una composicion farmaceutica que comprende exenatida, tratando de este modo la diabetes mellitus.

En general, en el presente documento se describe un metodo para reducir la ingesta de alimentos en un sujeto, que comprende administrar por via oral o rectal a un sujeto una composicion farmaceutica que comprende exenatida, reduciendo de este modo la ingesta de alimentos en un sujeto.

En general, en el presente documento se describe un metodo para reducir la motilidad gastrica en un sujeto, que comprende administrar por via oral o rectal a un sujeto una composicion farmaceutica que comprende exenatida, reduciendo de este modo la motilidad gastrica en un sujeto.

En general, en el presente documento se describe un metodo para reducir el glucagon plasmatico en un sujeto, que comprende administrar por via oral o rectal a dicho sujeto una composicion farmaceutica que comprende exenatida, reduciendo de este modo el glucagon plasmatico en un sujeto.

Breve descripcion de las figuras

Figura 1. Es un grafico que muestra el efecto reductor de la glucosa en sangre de una forma de dosificacion oral de Exendina-4 en comparacion con el control en perros.

Figura 2. Es un grafico que compara el efecto reductor de la glucosa en sangre de una Exendina-4 en forma de dosificacion rectal (capsula de gelatina dura, 100 pg de Excedrin-4), formas de dosificacion inyectables (2,5 pg de Byetta GeneScript y 2,5 pg de Byetta comercial) y control en perros, los valores se calculan como A a tiempo 0 (la concentration de glucosa en la sangre a tiempo 0 se dedujo de cada valor obtenido en un momento dado).

Figura 3. Es un grafico que compara el efecto reductor de la glucosa en sangre de una forma de dosificacion oral de Exendina-4 en forma de dosificacion oral (100 pg de Excedrin-4), control y forma de dosificacion inyectable (2,5 pg de Byetta GeneScript y 2,5 pg de Byetta Commercial) en perros (la concentracion de glucosa en sangre a tiempo 0 se dedujo de cada valor obtenido a un tiempo determinado).

5

10

15

20

25

30

35

40

45

50

55

60

65

Descripcion detallada de la invencion

Esta invencion proporciona composiciones orales que comprenden exenatida y un acido graso omega-3, un inhibidor de proteasa, y que no comprende un segundo inhibidor de proteasa, para su uso en el tratamiento de la diabetes mellitus. En otra realization, la presente invencion proporciona composiciones que adicionalmente comprenden un potenciador tal como EDTA y sales de los mismos tales como Na-EDTA. En otra realizacion, la presente invencion proporciona composiciones que adicionalmente comprenden Na-EDTA. Se describen composiciones que comprenden exenatida, acido graso omega-3 y Na-EDTA. Se describen composiciones orales que comprenden exenatida, composiciones orales que comprenden exenatida y Na-EDTA o composiciones orales que comprenden exenatida, acido graso omega-3 y Na-EDTA. Tambien se describen composiciones rectales que comprenden exenatida y Na-EDTA, composiciones rectales que comprenden exenatida, acido graso omega-3 y Na-EDTA y una composition que comprende exenatida y un acido graso omega-3. Como se proporciona en el presente documento (Ejemplos), dichas composiciones tienen utilidad en la administration oral de exenatida, por lo que la exenatida es absorbida por los intestinos en el torrente sangulneo en forma activa.

En otra realizacion, Byetta es el nombre patentado para el ingrediente activo exenatida. En otra realizacion, la exenatida se denomina AC2993 y es una Exendina-4 sintetica. En otra realizacion, la exenatida es un peptido de 39 aminoacidos. En otra realizacion, la exenatida comprende la secuencia de aminoacidos: HGEGTFTSDLSKQMEEEAVRLFIEWLKNGGPSSGAPPPS (SEQ ID NO: 1). En otra realizacion, la exenatida contiene la secuencia de aminoacidos de la SEQ ID NO: 1. En otra realizacion, la exenatida comprende una secuencia de aminoacidos que tiene al menos un 70 % de identidad con la SEQ ID NO: 1. En otra realizacion, la exenatida comprende una secuencia de aminoacidos que tiene al menos un 80 % de identidad con la SEQ ID NO: 1. En otra realizacion, la exenatida comprende una secuencia de aminoacidos que tiene al menos un 90 % de identidad con la SEQ ID NO: 1. En otra realizacion, la exenatida comprende una secuencia de aminoacidos que tiene al menos un 95 % de identidad con la SEQ ID NO: 1. En otra realizacion, la exenatida comprende una secuencia de aminoacidos que tiene al menos un 99 % de identidad con la SEQ ID NO: 1.

En otra realizacion, la formulation oral de exenatida de la invencion es eficaz para la terapia diabetica. Se describe una formulacion oral o rectal de exenatida que mejora la secretion de insulina y la secretion de insulina dependiente de la glucosa. Se describe una formulacion oral o rectal de exenatida que suprime la alta secrecion de glucagon. Se describe una formulacion oral o rectal de exenatida que retarda la velocidad de vaciado gastrico. Se describe una formulacion oral o rectal de exenatida que se une al receptor pancreatico de peptido-1 de tipo glucagon (GLP-1). Se describe una formulacion oral o rectal de exenatida que reduce la ingesta de alimentos. Se describe una formulacion oral o rectal de exenatida que provoca la perdida de peso. Se describe una formulacion oral o rectal de exenatida que comprende un efecto sensibilizador de insulina. Se describe una formulacion oral o rectal de exenatida que mejora el control glucemico entre pacientes con diabetes tipo 2. Se describe una formulacion oral o rectal de exenatida que mejora el control glucemico entre pacientes con diabetes tipo 2 tratados con sulfonilureas o metformina, solas o en combination.

En otra realizacion, la exenatida es Exendina-4 que comprende la superposition del 53 % de la secuencia de aminoacidos con el GLP-1 de mamlfero. En otra realizacion, la formulacion oral o rectal que comprende exenatida es resistente a la degradation de DPP-1V. En otra realizacion, la formulacion oral o rectal que comprende exenatida reduce la glucemia posprandial. En otra realizacion, la formulacion oral o rectal que comprende exenatida induce la liberation de insulina y amilina. En otra realizacion, la formulacion oral o rectal que comprende exenatida no esta asociada al aumento de peso. En otra realizacion, la formulacion oral o rectal que comprende exenatida reduce las concentraciones sericas de trigliceridos postprandiales. En otra realizacion, la formulacion oral o rectal que comprende exenatida causa menos eventos adversos que una formulacion inyectable que comprende exenatida. En otra realizacion, el tratamiento con una formulacion oral o rectal que comprende exenatida no produce nauseas. En otra realizacion, el tratamiento con una formulacion oral o rectal que comprende exenatida solo causa nauseas leves. En otra realizacion, el tratamiento con una formulacion oral o rectal que comprende exenatida no causa gastroparesia.

En otra realizacion, la cantidad de exenatida en una formulacion como la descrita en el presente documento es de 10 gg a 1 mg. En otra realizacion, la cantidad de exenatida en una formulacion como la descrita en el presente documento es de 10 gg a 25 gg. En otra realizacion, la cantidad de exenatida en una formulacion como la descrita en el presente documento es de 25 gg a 50 gg. En otra realizacion, la cantidad de exenatida en una formulacion como la descrita en el presente documento es de 50 gg a 60 gg. En otra realizacion, la cantidad de exenatida en una formulacion como la descrita en el presente documento es de 60 gg a 70 gg. En otra realizacion, la cantidad de exenatida en una formulacion como la descrita en el presente documento es de 70 gg a 80 gg. En otra realizacion, la cantidad de exenatida en una formulacion como la descrita en el presente documento es de 80 gg a 90 gg. En otra realizacion, la cantidad de exenatida en una formulacion como la descrita en el presente documento es de 90 gg a 100 gg. En otra realizacion, la cantidad de exenatida en una formulacion como la descrita en el presente documento es de 100 gg a 110 gg. En otra realizacion, la cantidad de exenatida en una formulacion como la descrita en el presente documento es de 110 gg a 125 gg. En otra realizacion, la cantidad de exenatida en una formulacion como la descrita en el presente documento es de 125 gg a 150 gg. En otra realizacion, la cantidad de exenatida en una formulacion como la descrita en el presente documento es de 150 gg a 175 gg. En otra realizacion, la cantidad de

5

10

15

20

25

30

35

40

45

50

55

60

65

exenatida en una formulacion como la descrita en el presente documento es de 175 gg a 200 gg. En otra realizacion, la cantidad de exenatida en una formulacion como la descrita en el presente documento es de 200 gg a 220 gg. En otra realizacion, la cantidad de exenatida en una formulacion como la descrita en el presente documento es de 220 gg a 240 gg. En otra realizacion, la cantidad de exenatida en una formulacion como la descrita en el presente documento es de 240 gg a 260 gg. En otra realizacion, la cantidad de exenatida en una formulacion como la descrita en el presente documento es de 260 gg a 300 gg.

En otra realizacion, la cantidad de exenatida en una formulacion como la descrita en el presente documento es de 300 gg a 350 gg. En otra realizacion, la cantidad de exenatida en una formulacion como la descrita en el presente documento es de 350 gg a 400 gg. En otra realizacion, la cantidad de exenatida en una formulacion como la descrita en el presente documento es de 400 gg a 450 gg. En otra realizacion, la cantidad de exenatida en una formulacion como la descrita en el presente documento es de 450 gg a 500 gg. En otra realizacion, la cantidad de exenatida en una formulacion como la descrita en el presente documento es de 550 gg a 600 gg. En otra realizacion, la cantidad de exenatida en una formulacion como la descrita en el presente documento es de 600 gg a 700 gg. En otra realizacion, la cantidad de exenatida en una formulacion como la descrita en el presente documento es de 700 gg a 800 gg. En otra realizacion, la cantidad de exenatida en una formulacion como la descrita en el presente documento es de 800 gg a 900 gg. En otra realizacion, la cantidad de exenatida en una formulacion como la descrita en el presente documento es de 900 gg a 1 mg.

En otra realizacion, la formulacion de exenatida como la descrita en el presente documento se toma una vez al dla. En otra realizacion, la formulacion de exenatida como la descrita en el presente documento se toma dos veces al dla. En otra realizacion, la formulacion de exenatida como la descrita en el presente documento se toma tres veces al dla. En otra realizacion, la formulacion de exenatida como la descrita en el presente documento se toma cuatro veces al dla. En otra realizacion, la formulacion de exenatida como la descrita en el presente documento se toma cinco veces al dla. En otra realizacion, el experto en la materia determina la dosificacion de la formulacion de exenatida como la descrita en el presente documento. En otra realizacion, el experto en la materia determina la dosis diaria de una formulacion de exenatida como se describe en el presente documento. En otra realizacion, el experto en la materia determina el regimen de dosificacion diaria de una formulacion de exenatida como la descrita en el presente documento.

En otra realizacion, la formulacion de exenatida como la descrita en el presente documento se toma al menos 15 minutos antes de una comida. En otra realizacion, la formulacion de exenatida como la descrita en el presente documento se toma al menos 30 minutos antes de una comida. En otra realizacion, la formulacion de exenatida tal como la descrita en el presente documento se toma al menos 45 minutos antes de una comida. En otra realizacion, la formulacion de exenatida como la descrita en el presente documento se toma al menos 60 minutos antes de una comida. En otra realizacion, la formulacion de exenatida como la descrita en el presente documento se toma al menos 75 minutos antes de una comida. En otra realizacion, la formulacion de exenatida como la descrita en el presente documento se toma al menos 90 minutos antes de una comida. En otra realizacion, la formulacion de exenatida como la descrita en el presente documento se toma al menos 100 minutos antes de una comida. En otra realizacion, la formulacion de exenatida como la descrita en el presente documento se toma al menos 120 minutos antes de una comida. En otra realizacion, la formulacion de exenatida tal como la descrita en el presente documento se toma al menos 150 minutos antes de una comida. En otra realizacion, la formulacion de exenatida como la descrita en el presente documento se toma al menos 180 minutos antes de una comida.

En otra realizacion, la formulacion de exenatida como la descrita en el presente documento reduce los efectos secundarios asociados a una forma de dosificacion inyectable que comprende exenatida. En otra realizacion, la formulacion de exenatida como la descrita en el presente documento reduce las nauseas como efecto secundario que esta asociado a una forma de dosificacion inyectable que comprende exenatida. En otra realizacion, la formulacion de exenatida como la descrita en el presente documento no induce nauseas como efecto secundario que esta asociado a una forma de dosificacion inyectable que comprende exenatida.

En otra realizacion, el uso de formas de dosificacion de liberacion sostenida (por ejemplo, microencapsulacion de liberacion sostenida) permite reducir la frecuencia de tratamiento a una o dos veces al dla. En otra realizacion, la dosificacion de exenatida se incrementa correspondientemente con una frecuencia decreciente de administracion.

Cada cantidad de exenatida representa una realizacion separada de la presente invencion. Los metodos para medir los niveles de exenatida son bien conocidos en la tecnica. En otra realizacion, tambien se miden los niveles de peptido C, para determinar las contribuciones relativas de exenatida endogena y exogena a aumentos observados en los niveles de exenatida. En otra realizacion, los niveles de exenatida se miden por cualquier otro metodo conocido en la tecnica. Cada posibilidad representa una realizacion separada de la presente invencion.

En algunas realizaciones, el acido graso omega-3 procede de fuentes vegetales tales como las semillas de chia, perilla, lino, nueces, proselano, arandano rojo, espino cerval de mar y canamo. En algunas realizaciones, los acidos grasos omega-3 tambien se pueden encontrar en el fruto de la palma acai. En otra realizacion, el acido graso omega-3 se ha proporcionado en forma de un acido graso omega-3 sintetico. En una realizacion, el acido graso omega-3 de los metodos y composiciones de la presente invencion se ha proporcionado a la composicion en forma

5

10

15

20

25

30

35

40

45

50

55

60

65

de aceite de pescado. En otra realization, el acido graso omega-3 se ha proporcionado en forma de aceite de canola. En otra realization, el acido graso omega-3 se ha proporcionado en forma de aceite de linaza. En otra realization, el acido graso omega-3 se ha proporcionado en forma de cualquier otra fuente rica en acidos grasos omega-3 conocida en la tecnica. En otra realization, el acido graso omega-3 se ha proporcionado en forma de un acido graso omega-3 sintetico. Cada forma de acidos grasos omega-3 representa una realization separada de la presente invention.

En otra realization, el acido graso omega-3 de los metodos y composiciones de la presente invention es un acido graso poliinsaturado omega-3. En otra realization, el acido graso omega-3 es DHA, un acido graso omega-3 poliinsaturado de 22 carbonos tambien denominado acido 4,7,10,13,16,19-docosahexaenoico. En otra realization, el acido graso omega-3 es acido a-linolenico (acido 9,12,15-octadecatrienoico). En otra realization, el acido graso omega-3 es acido estearidonico (acido 6,9,12,15-octadecatetraenoico). En otra realization, el acido graso omega-3 es acido eicosatrienoico (acido ETA, 11,14, eicosatrienoico). En otra realization, el acido graso omega-3 es acido eicosatetraenoico (acido 8,11,14,17-eicosatetraenoico). En una realization, el acido graso omega-3 es acido eicosapentaenoico (acido EPA; acido 5,8,11,14,17-eicosapentaenoico). En otra realization, el acido graso omega-3 es acido eicosahexaenoico (tambien denominado acido "EPA", 5,7,9,11,14,17-eicosahexaenoico). En otra realization, el acido graso omega-3 es acido docosapentaenoico (DPA; acido 7,10,13,16,19-docosapenatenoico). En otra realization, el acido graso omega-3 es acido tetracosahexaenoico (acido 6,9,12,15,18,21-tetracosahexaenoico). En otra realization, el acido graso omega-3 es cualquier otro acido graso omega-3 conocido en la tecnica. Cada acido graso omega-3 representa una realization separada de la presente invention.

Las composiciones de la presente invention comprenden ademas un solo inhibidor de proteasa. Como se proporciona en el presente documento, los inhibidores de proteasa aumentan la capacidad de los acidos grasos omega-3 para proteger la exenatida y facilitar su absorcion en el intestino.

En algunas realizaciones, el inhibidor de la proteasa inhibe la funcion de las peptidasas. En una realization, los inhibidores de proteasa aumentan la capacidad de los acidos grasos omega-3 para proteger la protelna de la presente invention y facilitar su absorcion en el intestino. En algunas realizaciones, el inhibidor de proteasa de la presente invention es una protelna. En algunas realizaciones, los inhibidores de proteasa comprenden inhibidores de cistelna proteasa, inhibidores de serina proteasa (serpinas), inhibidores de tripsina, inhibidores de treonina proteasa, inhibidores de proteasas asparticas, inhibidores de metalo proteasa. En algunas realizaciones, los inhibidores de proteasa comprenden un inhibidor suicida, un inhibidor del estado de transition, o agentes quelantes.

En una realization, el inhibidor de proteasa es inhibidor de tripsina de soja (SBTI). En otra realization, el inhibidor de proteasa es AEBSF-HCl. En otra realization, el inhibidor es acido (epsilon)-aminocaproico. En otra realization, el inhibidor es (alfa) 1-antiquimotripsina. En otra realization, el inhibidor es antipalna. En otra realization, el inhibidor es antitrombina III. En otra realization, el inhibidor es inhibidor de (alfa) 1 -antitripsina (alfa-1-proteinasa). En otra realization, el inhibidor es APMSF-HCl (fluoruro de 4-amidinofenil-metanosulfonilo). En otra realization, el inhibidor es esprotinina. En otra realization, el inhibidor es benzamidina-HCl. En otra realization, el inhibidor es quimostatina. En otra realization, el inhibidor es DFP (diisopropilfluoro-fosfato). En otra realization, el inhibidor es leupeptina. En otra realization, el inhibidor es PEFABLOC® SC (clorhidrato de fluoruro de 4-(2-aminoetil)-bencenosulfonilo). En otra realization, el inhibidor es PMSF (fluoruro de fenilmetilsulfonilo). En otra realization, el inhibidor es TLCK (HCl de 1- cloro-3-tosilamido-7-amino-2-heptanona). En otra realization, el inhibidor es TPCK (1-cloro-3-tosilamido-4-fenil-2- butanona). En otra realization, el inhibidor es inhibidor de tripsina procedente de clara de huevo (Ovomucoide). En otra realization, el inhibidor es inhibidor de tripsina de soja. En otra realization, el inhibidor es aprotinina. En otra realization, el inhibidor es isetionato de pentamidina. En otra realization, el inhibidor es pepstatina. En otra realization, el inhibidor es guanidio. En otra realization, el inhibidor es alfa-2-macroglobulina. En otra realization, el inhibidor es un agente quelante de cinc. En otra realization, el inhibidor es yodoacetato. En otra realization, el inhibidor es cinc. Cada posibilidad representa una realization separada de la presente invention.

En otra realization, la cantidad de inhibidor de proteasa utilizada en los metodos y composiciones de la presente invention es de 0,1 mg/unidad de dosificacion. En otra realization, la cantidad de inhibidor de proteasa es de 0,2 mg/unidad de dosificacion. En otra realization, la cantidad es de 0,3 mg/unidad de dosificacion. En otra realization, la cantidad es de 0,4 mg/unidad de dosificacion. En otra realization, la cantidad es de 0,6 mg/unidad de dosificacion. En otra realization, la cantidad es de 0,8 mg/unidad de dosificacion. En otra realization, la cantidad es 1 mg/unidad de dosificacion. En otra realization, la cantidad es de 1,5 mg/unidad de dosificacion. En otra realization, la cantidad es de 2 mg/unidad de dosificacion. En otra realization, la cantidad es de 2,5 mg/unidad de dosificacion. En otra realization, la cantidad es de 3 mg/unidad de dosificacion. En otra realization, la cantidad es de 5 mg/unidad de dosificacion. En otra realization, la cantidad es de 7 mg/unidad de dosificacion. En otra realization, la cantidad es de 10 mg/unidad de dosificacion. En otra realization, la cantidad es de 12 mg/unidad de dosificacion. En otra realization, la cantidad es de 15 mg/unidad de dosificacion. En otra realization, la cantidad es de 20 mg/unidad de dosificacion. En otra realization, la cantidad es de 30 mg/unidad de dosificacion. En otra realization, la cantidad es de 50 mg/unidad de dosificacion. En otra realization, la cantidad es de 70 mg/unidad de dosificacion. En otra realization, la cantidad es de 100 mg/unidad de dosificacion.

5

10

15

20

25

30

35

40

45

50

55

60

65

En otra realizacion, la cantidad de inhibidor de proteasa es de 0,1-1 mg/unidad de dosificacion. En otra realizacion, la cantidad de inhibidor de proteasa es de 0,2-1 mg/unidad de dosificacion. En otra realizacion, la cantidad es de 0,31 mg/unidad de dosificacion. En otra realizacion, la cantidad es de 0,5-1 mg/unidad de dosificacion. En otra realizacion, la cantidad es de 0,1-2 mg/unidad de dosificacion. En otra realizacion, la cantidad es de 0,2-2 mg/unidad de dosificacion. En otra realizacion, la cantidad es de 0,3-2 mg/unidad de dosificacion. En otra realizacion, la cantidad es de 0,5-2 mg/unidad de dosificacion. En otra realizacion, la cantidad es de 1-2 mg/unidad de dosificacion. En otra realizacion, la cantidad es de 1-10 mg/unidad de dosificacion. En otra realizacion, la cantidad es de 2-10 mg/unidad de dosificacion. En otra realizacion, la cantidad es de 3-10 mg/unidad de dosificacion. En otra realizacion, la cantidad es de 5-10 mg/unidad de dosificacion. En otra realizacion, la cantidad es de 1-20 mg/unidad de dosificacion. En otra realizacion, la cantidad es de 2-20 mg/unidad de dosificacion. En otra realizacion, la cantidad es de 3-20 mg/unidad de dosificacion. En otra realizacion, la cantidad es de 5-20 mg/unidad de dosificacion. En otra realizacion, la cantidad es de 10-20 mg/unidad de dosificacion. En otra realizacion, la cantidad es de 10-100 mg/unidad de dosificacion. En otra realizacion, la cantidad es de 20-100 mg/unidad de dosificacion. En otra realizacion, la cantidad es de 30-100 mg/unidad de dosificacion. En otra realizacion, la cantidad es de 50-100 mg/unidad de dosificacion. En otra realizacion, la cantidad es de 10-200 mg/unidad de dosificacion. En otra realizacion, la cantidad es de 20-200 mg/unidad de dosificacion. En otra realizacion, la cantidad es de 30-200 mg/unidad de dosificacion. En otra realizacion, la cantidad es de 50-200 mg/unidad de dosificacion. En otra realizacion, la cantidad es de 100-200 mg/unidad de dosificacion.

En otra realizacion, la cantidad de inhibidor de proteasa utilizada en los metodos y composiciones de la presente invencion es de 1000 u.i.k. (unidades de inactivador de kalicrelna)/comprimido. En otra realizacion, la cantidad es de 10 u.i.k./unidades de dosificacion. En otra realizacion, la cantidad es de 12 u.i.k./unidad de dosificacion. En otra realizacion, la cantidad es de 15 u.i.k./unidades de dosificacion. En otra realizacion, la cantidad es de 20 u.i.k./unidad de dosificacion. En otra realizacion, la cantidad es de 30 u.i.k./unidades de dosificacion. En otra realizacion, la cantidad es de 40 u.i.k./unidad de dosificacion. En otra realizacion, la cantidad es de 50 u.i.k./unidades de dosificacion. En otra realizacion, la cantidad es de 70 u.i.k./unidades de dosificacion. En otra realizacion, la cantidad es de 100 u.i.k./unidad de dosificacion. En otra realizacion, la cantidad es de 150 u.i.k./unidad de dosificacion. En otra realizacion, la cantidad es de 200 u.i.k./unidades de dosificacion. En otra realizacion, la cantidad es de 300 u.i.k./unidad de dosificacion. En otra realizacion, la cantidad es de 500 u.i.k./unidades de dosificacion. En otra realizacion, la cantidad es de 700 u.i.k./unidades de dosificacion. En otra realizacion, la cantidad es de 1500 u.i.k./unidad de dosificacion. En otra realizacion, la cantidad es de 3000 u.i.k./unidad de dosificacion. En otra realizacion, la cantidad es de 4000 u.i.k./unidad de dosificacion. En otra realizacion, la cantidad es de 5000 u.i.k./unidad de dosificacion.

Cada cantidad de inhibidor de proteasa representa una realizacion separada de la presente invencion.

En otra realizacion, la proteasa dirigida por el inhibidor de proteasa de los metodos y composiciones de la presente invencion es una serina proteasa. En otra realizacion, la proteasa es tripsina. En otra realizacion, la proteasa es quimotripsina. En otra realizacion, la proteasa es carboxipeptidasa. En otra realizacion, la proteasa es aminopeptidasa. En otra realizacion, la proteasa es cualquier otra proteasa que funcione en el duodeno o el intestino delgado. Cada posibilidad representa una realizacion separada de la presente invencion.

En otra realizacion, las composiciones de la presente invencion ademas comprenden una sustancia que mejora la absorcion de la exenatida a traves de una barrera mucosa del intestino. Dicha sustancia se denomina en la presente memoria como "potenciador". Como se proporciona en el presente documento, los potenciadores, cuando se usan junto con acidos grasos omega-3, aumentan la capacidad de la exenatida para ser absorbida en el intestino.

En una realizacion, el potenciador es didecanoilfosfatidilcolina (DDPC). En una realizacion, el potenciador es un agente quelante tal como acido etilendiaminotetraacetico (EDTA) o acido etasacico EGTA. En una realizacion preferida, el EDTA es EDTA de sodio. En algunas realizaciones, el intensificador no es donador. En algunas realizaciones, el potenciador es un acido biliar, una forma conjugada con glicina de un acido biliar, o una sal de metal alcalino. En una realizacion, el aumento de la absorcion se consigue mediante la utilizacion de una combinacion de a-galactosidasa y p-mananasa. En algunas realizaciones, el potenciador es un acido graso tal como caprato de sodio. En una realizacion, el potenciador es glicocolato de sodio. En una realizacion, el potenciador es salicilato de sodio. En una realizacion, el potenciador es n-dodecil-p-D-maltopiranosido. En algunas realizaciones, los tensioactivos sirven como potenciadores de la absorcion. En una realizacion, el potenciador es quitosano tal como cloruro de N,N,N-trimetil quitosano (TMC).

En una realizacion, los donadores de NO de la presente invencion comprenden 3-(2-hidroxi-1-(1-metiletil)-2- nitrosohidrazino)-1-propanamina, N-etil-2-(1-etil-hidroxi-2-nitrosohidrazino)-etanamina, o S-nitroso-N- acetilpenicilamina.

En otra realizacion, el acido biliar es acido colico. En otra realizacion, el acido biliar es acido quenodeoxicolico. En otra realizacion, el acido biliar es acido taurocolico. En otra realizacion, el acido biliar es acido tauroquenodesoxicolico. En otra realizacion, el acido biliar es acido glicolico. En otra realizacion, el acido biliar es acido glicocenoquolico. En otra realizacion, el acido biliar es acido 3-beta-monohidroxiclclico. En otra realizacion, el

5

10

15

20

25

30

35

40

45

50

55

60

65

acido biliar es acido litocolico. En otra realizacion, el acido biliar es acido 5-beta-colanico. En otra realizacion, el acido biliar es acido 3,12-diol-7-ona-5-beta-colanico. En otra realizacion, el acido biliar es acido 3-alfa-hidroxi-12- cetocolico. En otra realizacion, el acido biliar es acido 3-beta-hidroxi-12-cetocolico. En otra realizacion, el acido biliar es acido alfa-3-beta-dihidrocolico. En otra realizacion, el acido biliar es acido ursodesoxicolico.

En una realizacion, el potenciador es un tensioactivo no ionico. En una realizacion, el potenciador es un agente tensioactivo de eter de polioxietileno no ionico (por ejemplo, uno que tiene un Indice de HLB de 6 a 19, en el que el numero medio de unidades de polioxietileno es de 4 a 30). En otra realizacion, el potenciador es un agente tensioactivo anionico. En otra realizacion, el potenciador es un agente tensioactivo cationico. En otra realizacion, el potenciador es un agente tensioactivo anfolltico. En una realizacion, tensioactivos bipolares tales como las acilcarnitinas sirven como potenciadores de la absorcion.

En otra realizacion, la cantidad de potenciador utilizada en los metodos y composiciones de la presente invention es de 0,1 mg/unidad de dosificacion. En otra realizacion, la cantidad de potenciador es de 0,2 mg/unidad de dosificacion. En otra realizacion, la cantidad es de 0,3 mg/unidad de dosificacion. En otra realizacion, la cantidad es de 0,4 mg/unidad de dosificacion. En otra realizacion, la cantidad es de 0,6 mg/unidad de dosificacion. En otra realizacion, la cantidad es de 0,8 mg/unidad de dosificacion. En otra realizacion, la cantidad es de 1 mg/unidad de dosificacion. En otra realizacion, la cantidad es de 1,5 mg/unidad de dosificacion. En otra realizacion, la cantidad es de 2 mg/unidad de dosificacion. En otra realizacion, la cantidad es de 2,5 mg/unidad de dosificacion. En otra realizacion, la cantidad es de 3 mg/unidad de dosificacion. En otra realizacion, la cantidad es de 5 mg/unidad de dosificacion. En otra realizacion, la cantidad es de 7 mg/unidad de dosificacion. En otra realizacion, la cantidad es de 10 mg/unidad de dosificacion. En otra realizacion, la cantidad es de 12 mg/unidad de dosificacion. En otra realizacion, la cantidad es de 15 mg/unidad de dosificacion. En otra realizacion, la cantidad es de 20 mg/unidad de dosificacion. En otra realizacion, la cantidad es de 30 mg/unidad de dosificacion. En otra realizacion, la cantidad es de 50 mg/unidad de dosificacion. En otra realizacion, la cantidad es de 70 mg/unidad de dosificacion. En otra realizacion, la cantidad es de 100 mg/unidad de dosificacion.

En otra realizacion, la cantidad de potenciador es de 0,1-1 mg/unidad de dosificacion. En otra realizacion, la cantidad de potenciador es de 0,2-1 mg/unidad de dosificacion. En otra realizacion, la cantidad es de 0,3-1 mg/unidad de dosificacion. En otra realizacion, la cantidad es de 0,5-1 mg/unidad de dosificacion. En otra realizacion, la cantidad es de 0,1-2 mg/unidad de dosificacion. En otra realizacion, la cantidad es de 0,2-2 mg/unidad de dosificacion. En otra realizacion, la cantidad es de 0,3-2 mg/unidad de dosificacion. En otra realizacion, la cantidad es de 0,5-2 mg/unidad de dosificacion. En otra realizacion, la cantidad es de 1-2 mg/unidad de dosificacion. En otra realizacion, la cantidad es de 1-10 mg/unidad de dosificacion. En otra realizacion, la cantidad es de 2-10 mg/unidad de dosificacion. En otra realizacion, la cantidad es de 3-10 mg/unidad de dosificacion. En otra realizacion, la cantidad es de 5-10 mg/unidad de dosificacion. En otra realizacion, la cantidad es de 1-20 mg/unidad de dosificacion. En otra realizacion, la cantidad es de 2-20 mg/unidad de dosificacion. En otra realizacion, la cantidad es de 3-20 mg/unidad de dosificacion. En otra realizacion, la cantidad es de 5-20 mg/unidad de dosificacion. En otra realizacion, la cantidad es de 10-20 mg/unidad de dosificacion. En otra realizacion, la cantidad es de 10-100 mg/unidad de dosificacion. En otra realizacion, la cantidad es de 20-100 mg/unidad de dosificacion. En otra realizacion, la cantidad es de 30-100 mg/unidad de dosificacion. En otra realizacion, la cantidad es de 50-100 mg/unidad de dosificacion. En otra realizacion, la cantidad es de 10-200 mg/unidad de dosificacion. En otra realizacion, la cantidad es de 20-200 mg/unidad de dosificacion. En otra realizacion, la cantidad es de 30-200 mg/unidad de dosificacion. En otra realizacion, la cantidad es de 50-200 mg/unidad de dosificacion. En otra realizacion, la cantidad es de 100-200 mg/unidad de dosificacion.

Cada tipo y cantidad de potenciador representa una realizacion separada de la presente invencion.

En otra realizacion, las composiciones de la presente invencion comprenden ademas un revestimiento que inhibe la digestion de la composition en el estomago de un sujeto.

En una realizacion, el revestimiento inhibe la digestion de la composicion en el estomago de un sujeto. En una realizacion, las formas de dosificacion revestidas de la presente invencion liberan farmaco cuando el pH se desplaza hacia un intervalo alcalino. En una realizacion, el revestimiento es una monocapa, mientras que en otras realizaciones el revestimiento se aplica en capas multiples. En una realizacion, el revestimiento es un pollmero bioadhesivo que se une selectivamente a la mucosa intestinal y permite as! la liberation del farmaco en el sitio de fijacion. En una realizacion, el revestimiento enterico es un revestimiento de pellcula enterica. En algunas realizaciones, el revestimiento comprende polisacarido biodegradable, quitosano, acuaterico acuoso, aquacoat ECD, pollmero azo, acetato ftalato de celulosa, acetato trimetilato de celulosa, ftalato de hidroxipropilmetilcelulosa, gelatina, poli (acetato de vinilo) ftalato, hidrogel, pulsincap o una combination de los mismos. En una realizacion, el revestimiento sensible al pH se usara de acuerdo con el sitio de liberacion deseado y/o el perfil, como es conocido por un experto en la materia.

En una realizacion, el revestimiento es un revestimiento enterico. Los metodos para el revestimiento enterico son bien conocidos en la tecnica, y se describen, por ejemplo, en Siepmann F, Siepmann J et al., Blends of aqueous polymer dispersions used for pellet coating: importance of the particle size. J Control Release 2005; 105(3): 226-39;

5

10

15

20

25

30

35

40

45

50

55

60

65

y Huyghebaert N, Vermeire A, Remon JP. In vitro evaluation of coating polymers for enteric coating and human ileal targeting. Int J Pharm 2005; 298(1): 26-37. Cada metodo representa una realizacion separada de la presente invencion.

En otra realizacion, se utiliza Eudragit®, un pollmero acrllico, como revestimiento enterico. El uso de pollmeros acrllicos para el revestimiento de preparaciones farmaceuticas es bien conocido en la tecnica. Los pollmeros acrllicos de Eudragit han demostrado ser seguros, y no son absorbidos ni metabolizados por el cuerpo, sino que son eliminados.

En otra realizacion, el revestimiento es un revestimiento de gelatina. En otra realizacion, la microencapsulacion se utiliza para proteger la exenatida contra la descomposicion en el estomago. Los metodos para aplicar un revestimiento de gelatina y para la microencapsulacion son bien conocidos en la tecnica. Cada metodo representa una realizacion separada de la presente invencion.

En otra realizacion, el revestimiento es un revestimiento de pellcula. En otra realizacion, el revestimiento es etilcelulosa. En otra realizacion, el revestimiento es una dispersion acuosa a base de etilcelulosa, por ejemplo, hidroxipropilmetilcelulosa (HPMC) E15. En otra realizacion, el revestimiento es un revestimiento gastro-resistente, por ejemplo, un pollmero que contiene grupos acido carboxllico como resto funcional. En otra realizacion, el revestimiento es una matriz monolltica. En otra realizacion, el revestimiento es un eter de celulosa (por ejemplo, hipromelosa (HPMC)). Cada tipo de revestimiento representa una realizacion separada de la presente invencion.

En otra realizacion, se utilizan formas de dosificacion multiparticuladas para inhibir la digestion de la composicion en el estomago.

Cada tipo de revestimiento, forma de dosificacion, etc., que inhibe la digestion de la composicion en el estomago, representa una realizacion separada de la presente invencion.

En general, en el presente documento se describe un metodo para la administracion oral o rectal de una exenatida a un sujeto, por lo que una fraccion sustancial de la exenatida retiene su actividad despues de la absorcion a traves de una barrera de la mucosa intestinal o una barrera de la mucosa rectal del sujeto, que comprende administrar por via oral o por via rectal al sujeto una composicion farmaceutica que comprende exenatida y un inhibidor de proteasa, administrando de este modo por via oral o rectal la exenatida a un sujeto. En general, en el presente documento se describe un metodo para la administracion por via oral o rectal de una exenatida a un sujeto, por lo que una fraccion sustancial de la exenatida retiene su actividad despues de la absorcion a traves de una barrera de la mucosa intestinal o barrera de la mucosa rectal del sujeto, que comprende administrar por via oral o rectal al sujeto una composicion farmaceutica que comprende exenatida y un acido graso omega-3.

En general, en el presente documento se describe un metodo para tratar la diabetes mellitus en un sujeto, que comprende administrar por via oral o rectal al sujeto una composicion farmaceutica que comprende una exenatida y un acido graso omega-3, tratando de este modo la diabetes mellitus.

En una realizacion, la diabetes mellitus es diabetes de tipo I. En otra realizacion, la diabetes mellitus es diabetes de tipo II. En otra realizacion, la diabetes mellitus es diabetes dependiente de insulina. En otra realizacion, la diabetes mellitus es diabetes no dependiente de insulina. En otra realizacion, la diabetes mellitus es cualquier otro tipo de diabetes conocida en la tecnica. Cada posibilidad representa una realizacion separada de la presente invencion.

En una realizacion, se administran seis tratamientos al dla de la composicion de exenatida. En una realizacion, se administran cinco tratamientos al dla de la composicion de exenatida. En otra realizacion, se administran cuatro tratamientos al dla de la composicion de exenatida. En otra realizacion, se administran tres tratamientos al dla de la composicion de exenatida. En otra realizacion, se administran dos tratamientos al dla. En otra realizacion, se administran cuatro tratamientos al dla. En otra realizacion, se administra un tratamiento al dla. En otra realizacion, se administran mas de cuatro tratamientos al dla. Cada posibilidad representa una realizacion separada de la presente invencion.

En otra realizacion, despues de la administracion de exenatida por via oral a pacientes con diabetes de tipo 2, las concentraciones plasmaticas de exenatida aumentan rapidamente y alcanzan las concentraciones plasmaticas pico medias en 1,5-3 horas. En otra realizacion, despues de la administracion oral, las concentraciones de exenatida son medibles durante aproximadamente 10 horas despues de la dosis.

En otra realizacion, despues de 2 dlas de administracion de exenatida oral, se observa una reduccion en la HbA1C media. En otra realizacion, despues de 3 dlas de administracion de exenatida oral se observa una reduccion en la HbA1C media. En otra realizacion, despues de 4 dlas de administracion de exenatida oral se observa una reduccion en la HbA1C media. En otra realizacion, despues de 5 dlas de administracion de exenatida oral se observa una reduccion en la HbA1C media.

5

10

15

20

25

30

35

40

45

50

55

60

65

En otra realizacion, dosis de 20-300 |jg de exenatida administrada antes de una comida da como resultado una reduccion en las excursiones posprandiales de glucosa. Ademas, la incidencia de baja glucosa en sangre transitoria fue mayor cuando los pacientes recibieron exenatida administrada despues de una comida. En otra realizacion, la exenatida 20-300 jg debe administrarse dentro del periodo de 180 minutos antes de la comida. En otra realizacion, la exenatida 20-300 jg debe administrarse dentro del periodo de 150 minutos antes de la comida. En otra realizacion, la exenatida 20-300 jg debe administrarse dentro del periodo de 120 minutos antes de la comida. En otra realizacion, la exenatida 20-300 jg debe administrarse dentro del periodo de 90 minutos antes de la comida. En otra realizacion, la exenatida 20-300 jg debe administrarse dentro del periodo de 60 minutos antes de la comida. En otra realizacion, la exenatida 20-300 jg debe administrarse dentro del periodo de 30 minutos antes de la comida.

En otra realizacion, la exenatida esta indicada para el tratamiento de la diabetes mellitus tipo 1. En otra realizacion, la exenatida esta indicada para el tratamiento de la diabetes mellitus tipo 2 (DM) en combinacion con metformina y/o sulfonilureas en pacientes que no han logrado un control glucemico adecuado en dosis maximamente toleradas. En otra realizacion, la exenatida esta indicada para el tratamiento de la diabetes mellitus tipo 2 (DM) en combinacion con metformina. En otra realizacion, la exenatida esta indicada para el tratamiento de la diabetes mellitus tipo 2 (DM) en combinacion con sulfonilureas. En otra realizacion, la exenatida de la invencion se formula en una forma de dosificacion unica en combinacion con una sulfonilurea. En otra realizacion, la exenatida de la invencion se formula en una forma de dosificacion unica en combinacion con metformina.

En otra realizacion, las formulaciones de exenatida de la presente invencion son utiles en vista de sus propiedades farmacologicas. En otra realizacion, las formulaciones de exenatida de la presente invencion poseen actividad de reduccion de los niveles de glucagon. En otra realizacion, las formulaciones de exenatida de la presente invencion suprimen la secrecion de glucagon. En otra realizacion, las formulaciones de exenatida de la presente invencion suprimen la secrecion de glucagon, como se evidencia por la capacidad para disminuir los niveles de glucagon en animales y seres humanos. En otra realizacion, las formulaciones de exenatida de la presente invencion se usan para tratar afecciones o enfermedades que se pueden aliviar reduciendo los niveles de glucagon y suprimiendo la secrecion de glucagon.

Los compuestos a los que se hace referencia anteriormente pueden formar sales con diversos acidos y bases inorganicos y organicos. Dichas sales incluyen sales preparadas con acidos organicos e inorganicos, por ejemplo, HCl, HBr, H2SO4, H3PO4, acido trifluoroacetico, acido acetico, acido formico, acido metanosulfonico, acido toluenosulfonico, acido maleico, acido fumarico y acido canforsulfonico. Las sales preparadas con bases incluyen sales de amonio, sales de metales alcalinos, por ejemplo, sales de sodio y potasio, y sales de metales alcalinos, por ejemplo sales de calcio y magnesio. Se prefieren las sales de acetato, clorhidrato y trifluoroacetato. Las sales pueden formarse por medios convencionales, como haciendo reaccionar las formas de acido o base libres del producto con uno o mas equivalentes de la base o acido apropiado en un disolvente o medio en el que la sal sea insoluble, o en un disolvente tal como agua que despues se elimina al vaclo o por liofilizacion o por intercambio ionico de una sal existente por otro ion sobre una resina de intercambio ionico adecuada.

Obesidad e hipernutricion

En otra realizacion, las formulaciones de exenatida son utiles para prevenir la obesidad. En otra realizacion, las formulaciones de exenatida son utiles para prevenir el exceso de tejido adiposo. En otra realizacion, las formulaciones de exenatida son utiles para prevenir los riesgos para la salud asociados a la mayor ingesta de alimentos. En otra realizacion, las formulaciones de exenatida son utiles en la prevencion de enfermedades asociadas a la obesidad tales como la diabetes tipo 2, el aumento del riesgo cardlaco, la hipertension, la aterosclerosis, la artritis degenerativa y el aumento de la incidencia de complicaciones de cirugla con anestesia general. En otra realizacion, las formulaciones de exenatida son utiles en el tratamiento de enfermedades asociadas a la obesidad tales como la diabetes tipo 2, el aumento del riesgo cardlaco, la hipertension, la aterosclerosis, la artritis degenerativa y el aumento de la incidencia de complicaciones de cirugla con anestesia general. En otra realizacion, las formulaciones de exenatida son utiles para reducir el riesgo de desarrollar enfermedades asociadas a la obesidad tales como la diabetes tipo 2, el aumento del riesgo cardlaco, la hipertension, la aterosclerosis, la artritis degenerativa y el aumento de la incidencia de complicaciones de cirugla con anestesia general.

En otra realizacion, las formulaciones de exenatida son utiles para controlar el peso corporal. En otra realizacion, las formulaciones de exenatida son utiles para mantener el peso corporal. En otra realizacion, las formulaciones de exenatida son utiles para reducir la ingesta de alimentos. En otra realizacion, las formulaciones de exenatida son utiles para reducir la ingesta de alimentos en sujetos obesos. En otra realizacion, las formulaciones de exenatida son utiles para disminuir el nivel de glucosa en plasma. En otra realizacion, las formulaciones de exenatida son utiles para disminuir el nivel de llpidos en plasma. En otra realizacion, las formulaciones de exenatida son utiles para prevenir la hipernutricion. En otra realizacion, las formulaciones de exenatida son utiles en el tratamiento de la hipernutricion.

En otra realizacion, se puede apreciar que un medio efectivo para reducir la ingesta de alimentos es un reto importante y un metodo de tratamiento superior serla de gran utilidad. Por lo tanto, en la presente memoria, se ha descrito dicho metodo, y compuestos y composiciones utiles que comprenden exenatida.

5

10

15

20

25

30

35

40

45

50

55

60

65

Se describe una composition para la administration oral de exenatida, que comprende una protelna exenatida y un inhibidor de proteasa, por lo que una fraction sustancial de la exenatida retiene la actividad enzimatica despues de la absorcion a traves de una barrera de la mucosa intestinal de un sujeto. Se describe una composicion para la administracion oral de exenatida, que comprende una protelna exenatida y un potenciador, por lo que una fraccion sustancial de la exenatida retiene la actividad enzimatica despues de la absorcion a traves de una barrera de la mucosa intestinal de un sujeto. Se describe una composicion para la administracion oral de exenatida, que comprende una protelna exenatida y un acido graso omega-3, por lo que una fraccion sustancial de la exenatida retiene la actividad enzimatica despues de la absorcion a traves de una barrera de la mucosa intestinal de un sujeto.

En general, en el presente documento se describe el uso de exenatida y un inhibidor de proteasa en la fabrication de un medicamento para la administracion oral o rectal de exenatida a un sujeto, por lo que una fraccion sustancial de exenatida retiene su actividad despues de la absorcion a traves de una barrera de la mucosa intestinal del sujeto. Se describe el uso de exenatida y un potenciador en la fabricacion de un medicamento para la administracion oral o rectal de exenatida a un sujeto, por lo que una fraccion sustancial de exenatida retiene su actividad despues de la absorcion a traves de una barrera de la mucosa intestinal del sujeto. Se describe el uso de exenatida y un acido graso omega-3 en la fabricacion de un medicamento para la administracion oral o rectal de exenatida a un sujeto, por lo que una fraccion sustancial de exenatida retiene su actividad despues de la absorcion a traves de una barrera de la mucosa intestinal del sujeto.

En general, en el presente documento se describe el uso de una protelna exenatida y un inhibidor de proteasa en la fabricacion de un medicamento para tratar la diabetes mellitus en un sujeto. Se describe el uso de una protelna de exenatida y un potenciador en la fabricacion de un medicamento para tratar la diabetes mellitus en un sujeto. Se describe el uso de una protelna exenatida y un acido graso omega-3 en la fabricacion de un medicamento para tratar la diabetes mellitus en un sujeto.

En otra realization, diferentes componentes de las composiciones de la presente composicion se absorben a diferentes velocidades desde el lumen intestinal hacia el torrente sangulneo. La absorcion del acido biliar, en una realizacion, es significativamente mas rapida que la absorcion de la exenatida.

Por esta razon, en otra realizacion, se toma un regimen farmacologico que implica la ingestion de un par de comprimidos a intervalos espaciados, por ejemplo, un segundo comprimido que contiene una concentration mas alta de potenciador a un intervalo definido (por ejemplo, 30 minutos) despues del primer comprimido. En otra realizacion, algunos de los constituyentes estan microencapsulado para mejorar la absorcion de la exenatida en el sistema.

En una realizacion, un protocolo de tratamiento de la presente invention es terapeutico. En otra realizacion, el protocolo es profilactico. Cada posibilidad representa una realizacion separada de la presente invencion.

En otra realizacion, la presente invencion proporciona la administracion oral de exenatida que es comparable a las formas de dosificacion inyectables previas de exenatida. En otra realizacion, la presente invencion proporciona una administracion oral superior de exenatida en comparacion con las formas de dosificacion inyectables previas de exenatida. En otra realizacion, la administracion oral de exenatida es mas barata que las formas de dosificacion inyectables de exenatida. En otra realizacion, la administracion oral de exenatida proporciona un mejor cumplimiento que las formas de dosificacion inyectables de exenatida. En otra realizacion, la administracion oral de exenatida proporciona menos efectos secundarios que las formas de dosificacion inyectables de exenatida.

En otra realizacion, los vehlculos/diluyentes solidos para su uso en metodos y composiciones de la presente invencion incluyen, pero no se limitan a, una goma, un almidon (por ejemplo, almidon de malz, almidon pregelanizado), un azucar (por ejemplo, lactosa, manitol, sacarosa, dextrosa), un material celulosico (por ejemplo, celulosa microcristalina), un acrilato (por ejemplo, polimetilacrilato), carbonato de calcio, oxido de magnesio, talco o mezclas de los mismos.

En otra realizacion, las composiciones comprenden ademas aglutinantes (por ejemplo, goma arabiga, almidon de malz, gelatina, carbomero, etilcelulosa, goma de guar, hidroxipropilcelulosa, hidroxipropilmetilcelulosa, povidona), agentes desintegrantes (por ejemplo, almidon de malz, almidon de patata, acido alglnico, dioxido de silicio, croscarmelosa sodica, crospovidona, goma de guar, glicolato sodico de almidon), tampones (por ejemplo, Tris-HCl, acetato, fosfato) de diversos valores de pH y fuerza ionica, aditivos tales como albumina o gelatina para evitar la absorcion a superficies, detergentes (por ejemplo, Tween 20, Tween 80, Pluronic F68, sales de acidos biliares), inhibidores de proteasa, tensioactivos (por ejemplo, laurilsulfato de sodio), potenciadores de permeation, agentes solubilizantes (por ejemplo, glicerol, polietilenglicerol), antioxidantes (por ejemplo, acido ascorbico, metabisulfito de sodio, hidroxianisol butilado), estabilizantes (por ejemplo, hidroxipropilcelulosa, hidroxipropilmetilcelulosa), agentes de aumento de la viscosidad (por ejemplo, carbomero, dioxido de silicio coloidal, etilcelulosa, goma guar), edulcorantes (por ejemplo, aspartamo, acido cltrico), conservantes (por ejemplo, timerosal, alcohol bencllico, parabenos), lubricantes (por ejemplo, acido estearico, estearato de magnesio, polietilenglicol, laurilsulfato de sodio), fluidificantes (por ejemplo, dioxido de silicio coloidal), plastificantes (por ejemplo, ftalato de dietilo, citrato de trietilo), emulsionantes (por ejemplo, carbomero, hidroxipropilcelulosa, laurilsulfato de sodio), revestimientos polimericos (por ejemplo, poloxameros o poloxaminas), agentes de revestimiento y formadores de pellcula (por ejemplo, etilcelulosa,

5

10

15

20

25

30

35

40

45

50

55

60

65

acrilatos, polimetacrilatos) y/o adyuvantes. Cada uno de los excipientes anteriores representa una realization separada de la presente invention.

En algunas realizaciones, las formas de dosificacion de la presente invention se formulan para conseguir un perfil de liberation inmediata, un perfil de liberation prolongada o un perfil de liberation retardada. En algunas realizaciones, el perfil de liberation de la composition se determina utilizando excipientes especlficos que sirven, por ejemplo, como aglutinantes, desintegrantes, cargas o materiales de revestimiento. En una realization, la composition se formulara para conseguir un perfil de liberation particular como es sabido por un experto en la materia.

En otra realization, la formulation oral de la presente invention se formula adicionalmente para llevar a cabo la liberation sostenida de exenatida. En otra realization, la formulation oral de la presente invention se formula adicionalmente para lograr la liberation inmediata de exenatida. En otra realization, la formulation oral de la presente invention se formula adicionalmente para conseguir la liberation lenta de exenatida. En otra realization, la formulation oral de la presente invention se formula adicionalmente para lograr una combination de liberation sostenida e inmediata de exenatida. En otra realization, la velocidad de liberation de exenatida puede manipularse mediante diversos metodos de formulation conocidos por un experto en la materia de la invention.

En una realization, la composition se formula como una forma de dosificacion oral. En una realization, la composition es una forma de dosificacion oral solida que comprende comprimidos, comprimidos masticables o capsulas. En una realization, las capsulas son capsulas de gelatina blanda.

En otras realizaciones, los revestimientos de liberation controlada o sostenida utilizados en los metodos y composiciones de la presente invention incluyen formulation en depositos lipofilos (por ejemplo, acidos grasos, ceras, aceites).

Las composiciones tambien incluyen, en otra realization, la incorporation del material activo dentro o sobre las preparaciones particuladas de compuestos polimericos tales como acido polilactico, acido poliglicolico, hidrogeles, etc., o sobre liposomas, microemulsiones, micelas, veslculas unilamelares o multilamelares, fantasmas de eritrocitos, o esferoplastos). Dichas composiciones influyen en el estado flsico, la solubilidad, la estabilidad, la velocidad de liberation in vivo y la velocidad de elimination in vivo. En otra realization, las composiciones particuladas de los ingredientes activos se recubren con pollmeros (por ejemplo, poloxameros o poloxaminas).

En otra realization, las composiciones que contienen la exenatida y el acido graso omega-3 se suministran en una veslcula, por ejemplo, un liposoma (vease Langer, Science 249: 1527-1533 (1990), Treat et al., Liposomes in the Therapy of Infectious Disease and Cancer, Lopez-Berestein y Fidler (eds.), Liss, Nueva York, pp. Lopez-Berestein, ibidem, Pp. 317-327, vease en general ibidem).

La preparation de composiciones farmaceuticas que contienen un componente activo, por ejemplo mediante procesos de mezcla, granulation o formation de comprimidos, se entiende bien en la tecnica. El ingrediente terapeutico activo a menudo se mezcla con excipientes que son farmaceuticamente aceptables y compatibles con el ingrediente activo. Para la administration oral, los ingredientes activos de las composiciones de la presente invention se mezclan con aditivos usuales para este fin, tales como vehiculos, estabilizantes o diluyentes inertes y se convierten por metodos habituales en formas adecuadas para su administration, tales como comprimidos, comprimidos recubiertos, capsulas de gelatina dura o blanda, soluciones acuosas, alcoholicas u oleosas.

En otra realization, la formulation comprende ademas una base. En otra realization, la base utilizada en la composition farmaceutica puede ser aquellas que se conocen como bases de supositorios para administration intrarrectal. En algunas realizaciones, la base incluye aceites y grasas que comprenden trigliceridos como compuestos principales tales como manteca de cacao, grasa de palma, aceite de almendra de palma, aceite de coco, aceite de coco fraccionado, manteca de cerdo y WITEPSOL®, ceras tales como lanolina y lanolina reducida; hidrocarburos tales como vaselina, escualeno, escualano y parafina liquida; acidos grasos de cadena larga a media, tales como acido caprilico, acido laurico, acido estearico y acido oleico; alcoholes superiores tales como alcohol laurilico, cetanol y alcohol estearilico; esteres de acidos grasos tales como estearato de butilo y malonato de dilaurilo; esteres de acidos carboxilicos de cadena media a larga de glicerina tales como trioleina y triestearina; esteres de acido carboxilico sustituidos con glicerina tales como acetoacetato de glicerina; y polietilenglicoles y sus derivados tales como macrogoles y cetomacrogol. Pueden usarse solos o en combination de dos o mas.

En algunas realizaciones, la composition de esta invention ademas puede incluir un agente tensioactivo, un conservante y un agente colorante.

Las formas de dosificacion unitarias de la composition farmaceutica incluyen un supositorio solido que tiene como base una grasa solida que cuando se administra al recto, se hace fluida dentro del recto, tal como manteca de cacao y WITEPSOL, un supositorio solido que tiene como base una sustancia solida hidrofila que se convierte en fluida en el recto de la misma manera, tal como macrogol, y un supositorio de capsula de gelatina que tiene una sustancia nominalmente liquida (liquido a temperatura ambiente) tal como trigliceridos de acidos grasos neutros y aceites vegetales como base y recubierto con una gelatina pelicula.

5

10

15

20

25

30

35

40

45

50

Cada uno de los aditivos, excipientes, formulaciones y metodos de administration anteriores representa una realization separada de la presente invention.

En una realizacion, el termino "tratar" se refiere a curar una enfermedad. En otra realizacion, "tratar" se refiere a la prevention de una enfermedad. En otra realizacion, "tratar" se refiere a la reduction de la incidencia de una enfermedad. En otra realizacion, "tratar" se refiere a mejorar los slntomas de una enfermedad. En otra realizacion, "tratar" se refiere a la induction de la remision. En otra realizacion, "tratar" se refiere a retardar la progresion de una enfermedad.

SECCION DE DETALLES EXPERIMENTALES

Animales

Se usaron perros Beagle machos que pesaban aproximadamente 9 kg para todos los experimentos descritos a continuation.

Ejemplo 1

PROTECCION DE EXENATIDA DE PROTEASAS Y ADMINISTRACION CON EXITO POR EL DUODENO EN PERROS

MATERIALES Y METODOS EXPERIMENTALES

Formulaciones

(1) Se preparo una formulation que contiene 150 miligramos (mg) de Na-EDTA (Sigma-Aldrich, St. Louis, MO), 125 mg de inhibidor de tripsina de soja (SBTI, Sigma), 50 pg de exenatida y 0,8 mililitros (ml) de aceite de pescado.

Se preparo una formulation que contenla 150 miligramos (mg) de Na-EDTA (Sigma-Aldrich, St. Louis, MO), 125 mg de inhibidor de tripsina de soja (SBTI, Sigma), 100 pg de exenatida y 0,8 mililitros (ml) de aceite de pescado.

(3) Se preparo una formulation que contenla 150 miligramos (mg) de Na-EDTA (Sigma-Aldrich, St. Louis, MO), 125 mg de inhibidor de tripsina de soja (SBTI, Sigma), 0,8 mililitros (ml) de aceite de pescado.

RESULTADOS

Para probar si la exenatida se puede proteger de proteasas y absorberse a traves del duodeno, la formulation 1 (tratamiento) o 3 (control) se administro directamente al duodeno de perros Beagle de aproximadamente 9 kg o mediante un endoscopio a cerdos de aproximadamente 16 kg.

Se administraron 40 ml de solution de glucosa al 50 % a todos los perros y cerdos. Se midio la glucosa en sangre cada 5 minutos despues de la administration. Como se muestra a continuation en la Tabla 1, los niveles de glucosa en sangre se redujeron significativamente en respuesta a la exenatida.

La capacidad de la formula 1 para reducir sustancialmente los niveles de glucosa en sangre se muestra tambien en la Figura 1 en perros. Se obtuvieron resultados similares en cerdos. Ademas, la Figura 3 muestra que una forma de dosificacion oral de Exendina-4 puede reemplazar las formas de dosificacion inyectables de Exendina-4 (ver Ejemplo 2) en la reduction de los niveles de glucosa en sangre.

TABLA 1: Concentraciones de glucosa en sangre despues de la administration de exenatida al duodeno en el _________________________________experimento n.° 1. ______________________________

Tiempo (min): Glucosa en miligramos/decilitro (mg/dl) en perros tratados con la formulation 1 - Tratamiento Glucosa en miligramos/decilitro (mg/dl) en perros tratados con la formulation 3 - Control

0: 69 69

10: 93 97

20: 89 131

30: 93 159

40: 111 156

50: 94 139

60: 103 134

70: 104 112

5

10

15

20

25

30

35

40

45

50

55

80: 118 117

90: 105 84

100: 90 88

110: 94 80

120: 92 73

Asl, las composiciones orales que comprenden un inhibidor de proteasa y Na-EDTA pueden proteger a la exenatida de proteasas en el intestino delgado y permitir la absorcion directa de la exenatida administrada oralmente.

Ejemplo 2: Formas de dosificacion inyectables comparadas con las formas de dosificacion rectal y oral

MATERIALES Y METODOS EXPERIMENTALES

Formulation

Se prepararon las siguientes formulaciones:

(1) Una formulacion inyectable que comprende 2,5 pg de Byetta comercial.

(2) Una formulacion inyectable que comprende 2,5 pg de Byetta GeneScript (Piscataway, NJ).

(3) Una formulacion oral que contiene 150 miligramos (mg) de Na-EDTA (Sigma-Aldrich, St. Louis, MO), 125 mg de inhibidor de tripsina de soja (SBTI, Sigma), 50 pg de exenatida (GeneScript (Piscataway, NJ)) y 0,8 mililitros (ml) de aceite de pescado.

(4) Una formulacion oral que contiene 150 miligramos (mg) de Na-EDTA (Sigma-Aldrich, St. Louis, MO), 125 mg de inhibidor de tripsina de soja (SBTI, Sigma), 0,8 mililitros (ml) de aceite de pescado.

(5) Una capsula de gelatina dura (rectal) que contiene 150 miligramos (mg) de Na-EDTA (Sigma-Aldrich, St. Louis, MO), 125 mg de inhibidor de tripsina de soja (SBTI, Sigma), 50 pg de exenatida (GeneScript (Piscataway, NJ)) y en 0,8 mililitros (ml) de aceite de pescado.

RESULTADOS

Para probar la eficacia de las formulaciones orales y rectales que comprenden exenatida, las formulaciones orales y rectales se compararon con las formulaciones inyectables disponibles en el mercado.

A todos los perros se les administro 40 ml de solucion de glucosa al 50 %. Se midio la glucosa en sangre cada 5 minutos despues de la administracion.

Los resultados obtenidos muestran que las formas de dosificacion orales (Figuras 1 y 3) y rectales (Figura 2) que comprenden Exendina-4 inesperadamente pueden reemplazar las formas de dosificacion inyectables que comprenden Exendina-4 en terminos de control de los niveles de glucosa en sangre durante 2 horas despues de la carga de glucosa.

Estos resultados confirman ademas los resultados del Ejemplo 1, mostrando que las composiciones que comprenden un inhibidor de proteasa y Na-EDTA pueden proteger a la exenatida de las proteasas en el intestino delgado y permitir la absorcion directa de exenatida administrada oralmente.

La Exendina-4 utilizada para las formas de dosificacion oral y rectal se obtuvo de GeneScript. Los resultados presentados (Figuras 2 y 4) muestran que la Exendina-4 adquirida de GeneScript es eficaz como la Exendina-4 comercial (Eli Lilly, EE.UU.). En conclusion, las vlas de administracion oral y/o rectal son favorables sobre la via de administracion inyectable por muchas razones que son conocidas por los expertos en la materia. Los resultados inesperados presentados en este documento demuestran la capacidad para administrar eficazmente Exendina-4 por una via de administracion oral o rectal.

Ejemplo 3: Administracion enteral de exenatid-4: prueba de concepto de estudio farmacodinamico en perros con una formulacion que facilita la absorcion de exenatid-4 a traves de membranas biologicas

MATERIALES Y METODOS EXPERIMENTALES

El estudio se llevo a cabo en 4 perros Beagle con un peso medio de 10 kg. Todos los perros tenlan una canula en el yeyuno a traves de la cual se administro el farmaco. Despues de ayuno durante la noche, a los perros se les administraron diferentes dosis de analogo de GLP-1 oral o inyeccion sc del analogo. La absorcion del analogo de

5

10

15

20

25

30

35

40

45

50

55

60

GLP-1 se evaluo midiendo el efecto sobre la excursion de glucosa despues de una carga oral de glucosa. El experimento de control consistio en dosificacion oral sin administracion de analogo de GLP-1. El intervalo entre la administracion oral y la carga oral de glucosa fue de 30 minutos. El punto final de la eficacia primaria fue la excursion de glucosa por encima del nivel de glucosa pre-OGTT durante un intervalo de 150 min (area incremental bajo la curva (AUC)0-150 min).

RESULTADOS

La instilacion directa al yeyuno de analogo de GLP-1 reprime significativamente (ss) la excursion de glucosa, despues de la carga de glucosa (tanto en comparacion con el placebo y entre los grupos separados),

Los resultados se muestran en la Tabla 2 y en la Figura 4.

Tabla 2

OGTT-Glucosa AUC 0-150 min Media ± SD

Placebo: 8906 ±1508

GLP-1 2,5 |jg sc: 3656 ± 510

GLP-1 75 jg PO: 6292 ±1043

GLP-1 100 jg PO: 5085 ± 931

La administracion oral de protelnas y farmacos peptldicos sigue siendo un desaflo importante debido a sus propiedades fisicoqulmicas y biologicas unicas. Como se demuestra en la presente invencion, la tecnologla patentada presentada puede transportar macromoleculas de forma eficaz y fiable, incluyendo polipeptidos y protelnas tales como la exenatida, a traves de membranas biologicas. Ademas, inesperadamente, el compuesto nativo retuvo su actividad biologica al alcanzar la circulacion sistemica.

Especlficamente, en el presente estudio en perros, los resultados demuestran claramente que un analogo de GLP-1 oral, exenatida, cuando se administra antes de una comida, puede aplanar la excursion glucemica inducida por comida en aproximadamente un 40 % en comparacion con la capacidad de aplanamiento del 50 % de exenatida parenteral. Los efectos de Pd se usan habitualmente de manera semi-cuantitativa para establecer niveles de GLP-1 en estudios que evaluan la inhibition de DPP IV. En este estudio se ha demostrado inesperadamente que el analogo de GLP-1 exenatida se puede crear en una forma de dosificacion oral y que podrla ser ingerida por el paciente poco antes de una comida. Estas dos cualidades en un farmaco facilitan significativamente su aceptacion entre los pacientes y fomentan un mayor cumplimiento y adhesion del paciente al medicamento.

Los resultados de este estudio en perros mostraron que el analogo de GLP-1 exenatida cuando se combina con los potenciadores de liberation y se formula en una capsula se absorbe y da lugar a una disminucion significativa de la excursion de glucosa despues de una OGTT oral. La respuesta farmacodinamica a la ingestion oral de exenatida fue robusta y reproducible y el corto intervalo entre la ingestion de la capsula y la comida sugiere que se puede crear una forma de dosificacion oral practica y agradable para el paciente. A fecha de hoy, los unicos incretinimeticos disponibles como medicamentos orales son los inhibidores de DPP IV. Una forma de dosificacion oral de analogos de GLP-1 ampliara la election de farmacos disponibles de esta importante clase de medication antihiperglucemica.

Ejemplo 4

ADMINISTRACION ORAL DE COMPRIMIDOS QUE CONTIENEN EXENATIDA Y UN INHIBIDOR DE PROTEASA

Preparation de nucleos de comprimidos

Los nucleos de comprimidos que comprenden exenatida y un inhibidor de proteasa se preparan usando metodos bien conocidos en la tecnica.

Revestimiento

El revestimiento puede ser cualquier revestimiento de liberacion retardada conocido en la tecnica. Por ejemplo, el revestimiento puede ser un pollmero compuesto de los siguientes ingredientes:

- 4 mg de Eudragit L-100 (Pollmero de esteres de acido acrllico y metacrllico)

- 4 mg de talco NF

- 0,4 mg de polietilenglicol 6000 NF

En una realization, se prepara una solution del pollmero revestido enterico disolviendo el pollmero en una mezcla de cloruro de metileno + alcohol isopropllico. Los comprimidos se recubren pulverizando la solucion dentro de un

5

10

15

20

25

30

35

40

45

50

55

60

frasco calentado moderadamente bajo agitacion constante. Los vapores del disolvente se aspiran continuamente.

Medicion de los niveles y la actividad de la exenatida recombinante en el plasma de los sujetos

Tambien se miden los niveles de peptido C, para determinar las contribuciones relativas de la exenatida endogena y exogena a las subidas observadas en los niveles de exenatida.

RESULTADOS

Una mezcla de Na-EDTA, SBTI y exenatida y aceite de pescado se formula en nucleos de comprimidos o capsulas, se recubre con un revestimiento enterico o revestimiento de gelatina, y se administra a sujetos humanos. Los niveles de glucosa en sangre de los sujetos se miden periodicamente como se describe en los Ejemplos anteriores. Ademas, se analizan los niveles plasmaticos de exenatida recombinante de los sujetos y su actividad. Se muestra que los comprimidos revestidos proporcionan exenatida funcional a los sujetos, y la exenatida reduce significativamente sus niveles de glucosa en sangre, mostrando que la exenatida activa puede administrarse al torrente sangulneo por via oral. Se analizan diferentes tipos de revestimientos de liberacion retardada disponibles en el mercado para determinar que revestimiento proporciona la mejor administracion de exenatida, y este revestimiento se usa en los Ejemplos subsiguientes.

Ejemplo 5

OPTIMIZACION DE LA FUENTE DE LOS ACIDOS GRASOS OMEGA-3

Se comparan varios acidos grasos omega-3 o fuentes de acidos grasos omega-3 (por ejemplo, los enumerados anteriormente en la memoria descriptiva) por su capacidad para conservar la exenatida despues de la administracion oral en metodos y composiciones de la presente invencion. Los comprimidos o capsulas de exenatida se formulan como se describe en los Ejemplos anteriores, excepto por que la exenatida se combina con una fuente alternativa en lugar de en aceite de pescado. La fuente mas eficaz de acidos grasos omega-3 se utiliza en los ejemplos subsiguientes.

Ejemplo 6

OPTIMIZACION DE INHIBIDORES DE PROTEASAS

Se comparan varios inhibidores de la proteasa (no toxicos o que tienen un perfil de toxicidad aceptable, por ejemplo los enumerados anteriormente en la memoria descriptiva) por su capacidad para conservar la exenatida despues de la administracion oral en los metodos y composiciones de la presente invencion. Los comprimidos o capsulas de exenatida se formulan como se describe en los Ejemplos anteriores, excepto por que los inhibidores de proteasa alternativos son sustituidos por SBTI. Las cantidades de los inhibidores de proteasa tambien se modifican para determinar las cantidades optimas. El inhibidor/cantidad de proteasa mas eficaz se utiliza en los ejemplos subsiguientes.

Ejemplo 7

OPTIMIZACION DEL POTENCIADOR

Se comparan diversos potenciadores (por ejemplo, los enumerados anteriormente en la memoria descriptiva) por su capacidad para facilitar la absorcion de exenatida despues de la administracion oral en metodos y composiciones de la presente invencion. Los comprimidos o capsulas de exenatida se formulan como se describe en los Ejemplos anteriores, excepto por que los potenciadores alternativos se sustituyen por EDTA. Las cantidades de los potenciadores tambien se modifican para determinar las cantidades optimas. El potenciador/cantidad mas eficaz se utiliza en experimentos subsiguientes.

Ejemplo 8

OPTIMIZACION DEL TIPO Y CANTIDAD DE EXENATIDA

Varios tipos y cantidades de exenatida (por ejemplo, los enumerados anteriormente en la memoria descriptiva) se comparan por su capacidad para regular el azucar en sangre en los metodos y composiciones de la presente invencion. Los comprimidos o capsulas de exenatida se formulan como se describe en los Ejemplos anteriores, excepto por que se varla el tipo y la cantidad de exenatida. El tipo/cantidad mas eficaz de exenatida se utiliza en ensayos cllnicos.

Claims

5

10

15

20

25

30

35

REIVINDICACIONES

1. Una composicion que comprende una exenatida, un inhibidor de proteasa y un acido graso omega-3, en donde dicha composicion es una composicion farmaceutica oral y no comprende un segundo inhibidor de proteasa, para su uso en el tratamiento de la diabetes mellitus.
2. La composicion para su uso de acuerdo con la reivindicacion 1, en la que dicho acido graso omega-3 procede de aceite de pescado.
3. La composicion para su uso de acuerdo con la reivindicacion 1, en la que dicho inhibidor es inhibidor de tripsina de soja (SBTI).
4. La composicion para su uso de acuerdo con la reivindicacion 1, en la que dicho inhibidor de proteasa se dirige a una serina proteasa.
5. La composicion para su uso de acuerdo con la reivindicacion 1, en la que dicho inhibidor de proteasa se dirige a tri psina.
6. La composicion para su uso de acuerdo con la reivindicacion 1, que comprende ademas una sustancia que potencia la absorcion de dicha exenatida a traves de una barrera mucosa del intestino, en donde dicha sustancia es un acido biliar, una forma conjugada con glicina de un acido biliar, una sal de metal alcalino, EDTA o EGTA.
7. La composicion para su uso de acuerdo con la reivindicacion 6, en la que dicha sustancia es EDTA o una sal del mismo.
8. La composicion para su uso de acuerdo con la reivindicacion 6, en la que dicha sustancia es un acido biliar o una sal de metal alcalino del mismo.
9. La composicion para su uso de acuerdo con la reivindicacion 1, que comprende ademas un revestimiento que inhibe la digestion de dicha exenatida en el estomago de un sujeto, en donde dicho revestimiento es un revestimiento enterico o un revestimiento de gelatina.
10. La composicion para su uso de acuerdo con la reivindicacion 9, en la que dicho revestimiento es un revestimiento de gelatina.