ES2646488T3 - N-acil-(3-sustituido)-(8-sustituido)-5,6-dihidro-[1,2,4]triazolo[4,3-a]pirazinas como antagonistas selectivos del receptor NK-3, composición farmacéutica, métodos para uso en trastornos mediados por el receptor NK-3 - Google Patents
N-acil-(3-sustituido)-(8-sustituido)-5,6-dihidro-[1,2,4]triazolo[4,3-a]pirazinas como antagonistas selectivos del receptor NK-3, composición farmacéutica, métodos para uso en trastornos mediados por el receptor NK-3 Download PDFInfo
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Abstract
Un compuesto de fórmula I:**Fórmula** o un solvato farmacéuticamente aceptable del mismo, en el que: R1 es H, F o metilo; R1' es H; R2 es H, F, Cl o metoxi; R2' es H o F; R3 es H, F, Cl, metilo, trifluorometilo o nitrilo; R4 es metilo, etilo, n-propilo, hidroxietilo, metoxietilo, trifluorometilo, difluorometilo o fluorometilo; R5 es metilo, etilo, metoximetilo, trifluorometilo, difluorometilo, fluorometilo, 1-fluoroetilo, 1,1-difluoroetilo o 2,2,2- trifluoroetilo; X1 es N y X2 es S u O; o X1 es S y X2 es N; representa un enlace doble o sencillo dependiendo de X1 y X2; representa el enantiómero (R) o el racemato del compuesto de fórmula I.
Description
y los solvatos farmacéuticamente aceptables de los mismos, en los que: R1 es H, F o metilo; R1’ es H;
5 R2 es H, F, Cl o metoxi; R2’ es H o F; R3 es H, F, Cl, metilo, trifluorometilo o nitrilo; R4 es metilo, etilo, n-propilo, hidroxietilo, metoxietilo, trifluorometilo, difluorometilo o fluorometilo, preferiblemente R4 es metilo, etilo, n-propilo o hidroxietilo;
10 imagen11 representa el enantiómero (R) o para el racemato. En una realización, los compuestos preferidos de fórmula Ia-3 son los de fórmula Ia-3’:
y los solvatos farmacéuticamente aceptables de los mismos, en los que R1, R1’, R2, R2’, R3 y R4 son como se definen en la fórmula Ia-3.
15 En una realización, los compuestos preferidos de fórmula I son los de fórmula Ib:
- 2
- (R)-(3-(3-etil-1,2,4-tiadiazol-5-il)-8-metil-5,6-dihidro[1,2,4]triazolo[4,3-a]pirazin-7(8H)-il)(4-fluorofenil)metanona 372.42
- 3
- (R)-(4-clorofenil)(8-metil-3-(3-metil-1,2,4-tiadiazol-5-il)-5,6dihidro-[1,2,4]triazolo[4,3-a]pirazin-7(8H)-il)metanona 374.85
- 4
- (R)-(4-cloro-3-fluorofenil)(8-metil-3-(3-metil-1,2,4-tiadiazol-5-il)5,6-dihidro-[1,2,4] triazolo[4,3-a]pirazin-7(8H)-il)metanona 392.84
- 5
- (R)-(4-fluorofenil)(8-metil-3-(3-metil-1,2,4-tiadiazol-5-il)-5,6dihidro-[1,2,4]triazolo[4,3-a]pirazin-7(8H)-il)metanona 358.39
- 6
- (R)-(3-cloro-4-fluorofenil)(8-metil-3-(3-metil-1,2,4-tiadiazol-5-il)5,6-dihidro-[1,2,4] triazolo[4,3-a]pirazin-7(8H)-il)metanona 392.84
- 7
- (R)-(8-metil-3-(3-metil-1,2,4-tiadiazol-5-il)-5,6-dihidro[1,2,4]triazolo[4,3-a]pirazin-7(8H)-il)(3,4,5trifluorofenil)metanona 394.37
- 8
- (R)-(8-metil-3-(3-metil-1,2,4-tiadiazol-5-il)-5,6-dihidro[1,2,4]triazolo[4,3-a]pirazin-7(8H)-il)(2,3,4trifluorofenil)metanona 394.37
- 9
- (R)-(3,4-difluorofenil)(8-metil-3-(3-metil-1,2,4-tiadiazol-5-il)-5,6dihidro-[1,2,4] triazolo[4,3-a]pirazin-7(8H)-il)metanona 376.38
- 10
- (R)-(8-metil-3-(3-metil-1,2,4-tiadiazol-5-il)-5,6-dihidro-[1,2,4] triazolo[4,3-a]pirazin-7(8H)-il) (2,3,4,5-tetrafluorofenil) metanona 412.36
- 11
- (R)-(4-fluorofenil)(8-(2-hidroxietil)-3-(3-metil-1,2,4-tiadiazol-5-il)5,6-dihidro-[1,2,4] triazolo[4,3-a]pirazin-7(8H)-il)metanona 388.42
- 12
- (4-fluorofenil)(8-(2-hidroxietil)-3-(3-metil-1,2,4-tiadiazol-5-il)-5,6dihidro-[1,2,4] triazolo[4,3-a]pirazin-7(8H)-il)metanona 388.42
- 13
- (R)-(3-(3-etil-1,2,4-oxadiazol-5-il)-8-metil-5,6-dihidro[1,2,4]triazolo[4,3-a]pirazin-7(8H)-il)(4-fluorofenil)metanona 356.35
- 14
- (4-fluorofenil)(8-metil-3-(3-metil-1,2,4-tiadiazol-5-il)-5,6-dihidro[1,2,4]triazolo[4,3-a] pirazin-7(8H)-il)metanona 358.39
- 15
- (R)-(3-fluorofenil)(8-metil-3-(3-metil-1,2,4-tiadiazol-5-il)-5,6dihidro-[1,2,4]triazolo[4,3-a]pirazin-7(8H)-il)metanona 358.39
- 16
- (R)-(3-clorofenil)(8-metil-3-(3-metil-1,2,4-tiadiazol-5-il)-5,6dihidro-[1,2,4]triazolo[4,3-a]pirazin-7(8H)-il)metanona 374.85
- 17
- (R)-(3,5-difluorofenil)(8-metil-3-(3-metil-1,2,4-tiadiazol-5-il)-5,6dihidro-[1,2,4] triazolo[4,3-a]pirazin-7(8H)-il)metanona 376.38
- 18
- (R)-(2,4-difluorofenil)(8-metil-3-(3-metil-1,2,4-tiadiazol-5-il)-5,6dihidro-[1,2,4] triazolo[4,3-a]pirazin-7(8H)-il)metanona 376.38
- 19
- (R)-(8-metil-3-(3-metil-1,2,4-tiadiazol-5-il)-5,6-dihidro-[1,2,4] triazolo[4,3-a]pirazin-7(8H)-il)(p-tolil)metanona 354.43
- 20
- (R)-(8-metil-3-(3-metil-1,2,4-tiadiazol-5-il)-5,6-dihidro[1,2,4]triazolo[4,3-a]pirazin-7(8H)-il)(fenil)metanona 340.4
- 21
- (R)-(8-metil-3-(3-metil-1,2,4-tiadiazol-5-il)-5,6-dihidro-[1,2,4] triazolo[4,3-a]pirazin-7(8H)-il)(4-trifluorometil)fenil)metanona 408.4
- 22
- (R)-(8-etil-3-(3-metil-1,2,4-tiadiazol-5-il)-5,6-dihidro[1,2,4]triazolo[4,3-a]pirazin-7(8H)-il)(4-fluorofenil)metanona 372.42
- 23
-
imagen16 (8-etil-3-(3-metil-1,2,4-tiadiazol-5-il)-5,6-dihidro[1,2,4]triazolo[4,3-a]pirazin-7(8H)-il)(4-fluorofenil)metanona 372.42
- 24
- (R)-(4-fluorofenil)(3-(3-metil-1,2,4-tiadiazol-5-il)-8-propil-5,6dihidro-[1,2,4]triazolo[4,3-a]pirazin-7(8H)-il)metanona 386.45
- 25
- (R)-(4-fluoro-3-metoxifenil)(8-metil-3-(3-metil-1,2,4-tiadiazol-5il)-5,6-dihidro-[1,2,4] triazolo[4,3-a]pirazin-7(8H)-il)metanona 388.42
- 26
- (R)-(8-metil-3-(3-metil-1,2,4-tiadiazol-5-il)-5,6-dihidro[1,2,4]triazolo[4,3-a]pirazin-7(8H)-il)(o-tolil)metanona 354.43
- 27
- (R)-(3-metoxifenil)(8-metil-3-(3-metil-1,2,4-tiadiazol-5-il)-5,6dihidro-[1,2,4] triazolo[4,3-a]pirazin-7(8H)-il)metanona 370.43
- 28
- (R)-(4-fluorofenil)(8-metil-3-(3-metil-1,2,4-oxadiazol-5-il)-5,6dihidro-[1,2,4]triazolo[4,3-a]pirazin-7(8H)-il)metanona 342.33
- 29
- (R)-4-(8-metil-3-(3-metil-1,2,4-tiadiazol-5-il)-5,6,7,8-tetrahidro[1,2,4]triazolo[4,3-a] pirazine-7-carbonil)benzonitrilo 365.41
- 31
- (8-metil-3-(3-metil-1,2,4-tiadiazol-5-il)-5,6-dihidro-[1,2,4]triazolo [4,3-a]pirazin-7(8H)-il)(2,3,4,5-tetrafluorofenil)metanona 412.36
- 32
- (3,4-difluorofenil)(8-metil-3-(3-metil-1,2,4-tiadiazol-5-il)-5,6dihidro-[1,2,4]triazolo[4,3-a]pirazin-7(8H)-il)metanona 376.38
- 33
-
imagen17 (8-metil-3-(3-metil-1,2,4-tiadiazol-5-il)-5,6-dihidro-[1,2,4]triazolo [4,3-a]pirazin-7(8H)-il)(2,3,4-trifluorofenil)metanona 394.37
- 34
- (8-metil-3-(3-metil-1,2,4-tiadiazol-5-il)-5,6-dihidro-[1,2,4]triazolo [4,3-a]pirazin-7(8H)-il)(3,4,5-trifluorofenil)metanona 394.37
- 35
- (3-cloro-4-fluorofenil)(8-metil-3-(3-metil-1,2,4-tiadiazol-5-il)-5,6dihidro-[1,2,4] triazolo[4,3-a]pirazin-7(8H)-il)metanona 392.84
- 36
- (4-cloro-3-fluorofenil)(8-metil-3-(3-metil-1,2,4-tiadiazol-5-il)-5,6dihidro-[1,2,4] triazolo[4,3-a]pirazin-7(8H)-il)metanona 392.84
- 37
-
imagen18 (4-clorofenil)(8-metil-3-(3-metil-1,2,4-tiadiazol-5-il)-5,6-dihidro[1,2,4]triazolo[4,3-a] pirazin-7(8H)-il)metanona 374.85
- 38
- (3,4-diclorofenil)(8-metil-3-(3-metil-1,2,4-tiadiazol-5-il)-5,6dihidro-[1,2,4]triazolo[4,3-a]pirazin-7(8H)-il)metanona 409.29
- 39
- (3-(3-etil-1,2,4-tiadiazol-5-il)-8-metil-5,6-dihidro-[1,2,4] triazolo[4,3-a]pirazin-7(8H)-il)(4-fluorofenil)metanona 372.42
- 40
- (3-(3-etil-1,2,4-oxadiazol-5-il)-8-metil-5,6-dihidro-[1,2,4] triazolo[4,3-a]pirazin-7(8H)-il)(4-fluorofenil)metanona 356.35
- 41
- (R)-(4-fluorofenil)(8-metil-3-(3-(trifluorometil)-1,2,4-tiadiazol-5-il)5,6-dihidro-[1,2,4] triazolo[4,3-a]pirazin-7(8H)-il)metanona 412.36
- 42
- (R)-(3-(3-(difluorometil)-1,2,4-tiadiazol-5-il)-8-metil-5,6-dihidro[1,2,4]triazolo[4,3-a] pirazin-7(8H)-il)(4-fluorofenil)metanona 394.37
- 43
- (R)-(3-(3-(1,1-difluoroetil)-1,2,4-oxadiazol-5-il)-8-metil-5,6dihidro-[1,2,4]triazolo[4,3-a]pirazin-7(8H)-il)(4-fluorofenil) metanona 392.34
- 44
- (R)-(4-fluorofenil)(8-metil-3-(3-(2,2,2-trifluoroetil)-1,2,4oxadiazol-5-il)-5,6-dihidro-[1,2,4]triazolo[4,3-a]pirazin-7(8H)il)metanona 410.33
- 45
- ((8R)-3-(3-(1-fluoroetil)-1,2,4-oxadiazol-5-il)-8-metil-5,6-dihidro[1,2,4]triazolo[4,3-a] pirazin-7(8H)-il)(4-fluorofenil)metanona 374.34
y los solvatos farmacéuticamente aceptables de los mismos. En la tabla 1, el término "Com" significa compuesto. Los compuestos de la tabla 1 se nombraron usando ChemBioDraw® Ultra version 12.0 (PerkinElmer). Los compuestos de fórmula I se pueden preparar de diferentes maneras con reacciones conocidas para un experto en
el arte. La invención se refiere además a un proceso de fabricación de los compuestos de fórmula I:
y los solvatos farmacéuticamente aceptables de los mismos, en los que:
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R5” es R5 como se define en la fórmula I o 1-((tert-butildifenilsilil)oxi)etilo;
e) opcionalmente la realización adicional de una o ambas de las siguientes etapas:
e’) cuando R4’ es un precursor reducible de hidroxietilo y en consecuencia un precursor adicional de metoxietilo, una etapa de reducción opcionalmente seguida de la formación de éter metílico;
e") cuando R5” es 1-((tert-butildifenilsilil)oxi)etilo, una etapa de desprotección del alcohol y posterior fluoración para formar un grupo 1-fluoroetilo R5; o una etapa de desprotección del alcohol, seguido de una etapa de oxidación y una posterior etapa de fluoración para proporcionar el grupo R5 de 1,1-difluoroetilo;
para proporcionar el compuesto de fórmula I.
En una realización preferida, el grupo protector PG usado en el procedimiento de la invención es DMB.
De acuerdo con una realización, la introducción de un grupo trifluorometilo o difluorometilo en la etapa c) se puede realizar por C-H trifluoro-o difluorometilación directa como se describe por Ji Y. et al. in PNAS, 2011, 108(35), 1441114415 o por Fujiwara Y. et al. in JACS, 2012, 134, 1494-1497.
De acuerdo con una realización, la etapa de fluoración para formar grupos R5 de 1-fluoroetilo o 1,1-difluoroetilo en la etapa e") se puede realizar mediante fluoración DAST. La fluoración DAST se puede realizar como se describe en el documento WO2004/103953, página 51.
Los esquemas de reacción como se describen en la sección de ejemplo son solo ilustrativos y no deben interpretarse como limitantes de la invención de ninguna manera. De acuerdo con una realización, los compuestos de fórmula I se pueden preparar usando la síntesis quiral de la invención detallada en los ejemplos a continuación.
La invención se refiere además al uso de los compuestos de la invención o solvatos farmacéuticamente aceptables de los mismos como antagonistas del receptor NK-3.
De acuerdo con lo anterior, en una realización particularmente preferida, la invención se refiere al uso de los compuestos de fórmula I y subformulas en particular los de la anterior tabla 1, o solvatos farmacéuticamente aceptables de los mismos, como antagonistas del receptor NK-3.
De acuerdo con lo anterior, en otro aspecto, la invención se refiere al uso de estos compuestos o solvatos de los mismos para la síntesis de principios activos farmacéuticos, tales como antagonistas selectivos del receptor NK-3.
Usos
Por lo tanto, los compuestos de la invención son útiles como medicamentos, en particular en la prevención y/o tratamiento de depresión, ansiedad, psicosis, esquizofrenia, trastornos psicóticos, trastornos bipolares, trastornos cognitivos, enfermedad de Parkinson, enfermedad de Alzheimer, trastorno por déficit de atención e hiperactividad (ADHD), dolor, convulsiones, obesidad, enfermedades inflamatorias incluyendo síndrome de colon irritable (IBS) y trastornos inflamatorios del intestino, vómitos, preeclampsia, enfermedades relacionadas con las vías respiratorias, incluyendo enfermedad pulmonar obstructiva crónica, asma, hiperreactividad de las vías respiratorias, broncoconstricción y tos, trastornos de la reproducción, enfermedades dependientes de las hormonas sexuales y anticoncepción incluyendo, pero sin limitarse a hiperplasia benigna de próstata (BPH), hiperplasia prostática, carcinoma prostático metastásico, cáncer testicular, cáncer de mama, cáncer de ovario, acné dependiente de andrógenos, calvicie de patrón masculino, endometriosis, pubertad anormal, fibrosis uterina, fibroma uterino tumor, cánceres dependientes de hormonas, hiperandrogenismo, hirsutismo, virilización, síndrome de ovario poliquístico (PCOS), enfermedad disfórica premenstrual (PMDD), síndrome HAIR-AN (hiperandrogenismo, resistencia a la insulina y acantosis nigricans), hipertecosis ovárica (HAIR-AN con hiperplasia de células de teca luteinizada en estroma ovárico), otras manifestaciones de altas concentraciones de andrógenos intraováricos (por ejemplo, detención de maduración folicular, atresia, anovulación, dismenorrea, hemorragia uterina disfuncional, infertilidad), tumor productor de andrógenos (tumor virulento ovárico o suprarrenal), menorragia y adenomiosis. Por lo tanto, los compuestos de la invención son útiles como medicamentos, en particular en la prevención y/o tratamiento de depresión, ansiedad, psicosis, esquizofrenia, trastornos psicóticos, trastornos bipolares, trastornos cognitivos, enfermedad de Parkinson, enfermedad de Alzheimer, trastorno por déficit de atención e hiperactividad (ADHD), dolor, convulsiones, obesidad, enfermedades inflamatorias incluyendo síndrome de colon irritable (IBS) y trastornos inflamatorios del intestino, vómitos, preeclampsia, enfermedades relacionadas con las vías respiratorias, incluyendo enfermedad pulmonar obstructiva crónica, asma, hiperreactividad de las vías respiratorias, broncoconstricción y tos, incontinencia urinaria, trastornos de reproducción, enfermedades dependientes de las hormonas sexuales y anticoncepción incluyendo, pero sin limitarse a hiperplasia benigna de
De acuerdo con una realización, el compuesto activo de la invención se administrará como una sola dosis diaria, dividida en una, dos o más dosis diarias, o esencialmente de forma continua, por ejemplo, usando una infusión de goteo.
Definiciones
5 Las definiciones y explicaciones a continuación son para los términos usados en toda la aplicación, que incluyen tanto la especificación como las reivindicaciones.
Cuando se describen los compuestos de la invención, los términos usados se deben interpretar de acuerdo con las siguientes definiciones, a menos que se indique lo contrario.
El término "alquilo" se refiere a un radical hidrocarbilo de fórmula CnH2n + 1 en el que n es un número mayor que o igual a
10 1. Generalmente, los grupos alquilo de esta invención comprenden desde 1 a 4 átomos de carbono, preferiblemente desde 1 a 3 átomos de carbono. Los grupos alquilo pueden ser lineales o ramificados. Los grupos alquilo apropiados incluyen, pero no se limitan a metilo, etilo, n-propilo, i-propilo, n-butilo, i-butilo, s-butilo y t-butilo.
Los átomos en el anillo de (3-sustituido)-(8-sustituido)-5,6-dihidro-[1,2,4]triazolo[4,3-a]pirazinas de la invención están numerados en base al esquema a continuación.
15
Los enlaces de un carbono asimétrico en compuestos se representan generalmente usando imagen29 una línea continua
( imagen30 ), una cuña sólida ( imagen31 ), o una cuña punteada ( ). El uso de una cuña sólida o punteada para representar enlaces de un átomo de carbono simétrico pretende indicar que solo se pretende incluir el estereoisómero mostrado.
20 Los compuestos de fórmula I y subformulas de los mismos contienen un centro de carbono estereogénico en la posición 8 y, de este modo, pueden existir como enantiómeros (R) y (S). En una realización de la invención, los compuestos de fórmula I no son enantiómeros (S) puros con respecto a la posición C8.
En los compuestos de la invención, se usa una cuña punteada ( imagen29 ) que porta un sustituyente en la posición C8 para representar el enantiómero (R), excluyendo de este modo las mezclas racémicas de los mismos.
25 En los compuestos de la invención, se usa una línea punteada con una estrella junto a la posición C8 ( imagen11 imagen29 imagen30 ) para
representar una cuña de puntos ( ) para representar el enantiómero (R) o una línea continua ( ) para representar la mezcla racémica de los enantiómeros (R)-y (S)-, que se llama "racemato".
Por ejemplo, (R)-(3,4-diclorofenil)(8-metil-3-(3-metil-1,2,4-tiadiazol-5-il)-5,6-dihidro-[1,2,4]triazolo[4,3-a]pirazin-7(8H)il)metanona (compuesto No. 1) se representa como:
La mezcla racémica de este compuesto, 3,4-diclorofenil)(8-metil-3-(3-metil-1,2,4-tiadiazol-5-il)-5,6-dihidro[1,2,4]triazolo[4,3-a]pirazin-7(8H)-il)metanona (compuesto No. 38) se representa como:
5 El término "solvato" se usa en este documento para describir un compuesto en esta invención que contiene cantidades estequiométricas o subestequiométricas de una o más moléculas de solventes farmacéuticamente aceptables tales como etanol. El término "hidrato" se refiere a cuando dicho solvente es agua.
Todas las referencias a los compuestos de fórmula I incluyen referencias a solvatos, complejos multicomponentes y cristales líquidos de los mismos.
10 Los compuestos de la invención incluyen compuestos de fórmula I como se definió anteriormente, que incluyen todos sus polimorfos y hábitos cristalinos, profármacos y profármacos de los mismos y compuestos de fórmula I marcados isotópicamente.
La invención también cubre generalmente todos los prefármacos y profármacos farmacéuticamente aceptables de los compuestos de fórmula I.
15 El término "profármaco" como se usa en este documento significa los derivados farmacológicamente aceptables de los compuestos de fórmula I, tales como, por ejemplo, ésteres, cuyo producto de biotransformación in vivo genera el fármaco biológicamente activo. Los profármacos generalmente se caracterizan por una mayor biodisponibilidad y se metabolizan fácilmente en compuestos biológicamente activos in vivo.
El término "prefármaco", como se usa en este documento, significa cualquier compuesto que se modificará para formar
20 una especie de fármaco, donde la modificación puede tener lugar dentro o fuera del cuerpo, y ya sea antes o después de que el prefármaco alcance el área del cuerpo donde está indicada la administración del fármaco.
El término "paciente" se refiere a un animal de sangre caliente, más preferiblemente un ser humano, quien/que está esperando la recepción de, o está recibiendo atención médica o es/será objeto de un procedimiento médico.
El término "humano" se refiere a un sujeto de ambos géneros y en cualquier etapa de desarrollo (esto es, neonato, 25 infante, juvenil, adolescente, adulto).
Los términos "tratar", "que trata" y "tratamiento", como se usan en este documento, pretenden aliviar, atenuar o anular una afección o enfermedad y/o sus síntomas concomitantes.
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Los términos "prevenir", "que previene" y "prevención", como se usan en este documento, se refieren a un método para retrasar o impedir la aparición de una afección o enfermedad y/o sus síntomas acompañantes, salvo que un paciente adquiera una afección o enfermedad, o reducir el riesgo de un paciente de adquirir una afección o enfermedad.
El término "cantidad terapéuticamente eficaz" (o más simplemente una "cantidad eficaz") como se usa en este documento significa la cantidad de agente activo o principio activo (por ejemplo, antagonista de NK-3) que es suficiente para lograr el efecto terapéutico o profiláctico deseado en el paciente al que/a quien se le administra.
El término "administración", o una variante del mismo (por ejemplo, "administrar"), significa proporcionar el agente activo
o principio activo (por ejemplo, un antagonista de NK-3), solo o como parte de una composición farmacéuticamente aceptable, al paciente en quien/qué se va a tratar o prevenir de una condición, síntoma o enfermedad.
Por "farmacéuticamente aceptable" se entiende que los ingredientes de una composición farmacéutica son compatibles entre sí y no son perjudiciales para el paciente de la misma.
El término "antagonista" como se usa en este documento significa un compuesto que se une competitiva o no competitivamente a un receptor en el mismo sitio que un agonista (por ejemplo, el ligando endógeno) y tiene afinidad de unión competitiva y reversible a un receptor sin modulación directa de la señalización del receptor, pero que, no obstante, ocupa el sitio de unión de un agonista (por ejemplo, el ligando endógeno) para bloquear de este modo la señalización del receptor mediada por agonista.
El término "enfermedad dependiente de hormonas sexuales" como se usa en este documento significa una enfermedad que se exacerba por, o es causada por, producción excesiva, inapropiada o no regulada de hormonas sexuales y/o una extraordinaria respuesta fisiológica a las hormonas sexuales. Los ejemplos de tales enfermedades en hombres incluyen, pero no se limitan a, hiperplasia benigna de próstata (BPH), hiperplasia prostática, carcinoma prostático metastásico, cáncer testicular, acné dependiente de andrógenos, calvicie de patrón masculino y pubertad precoz en niños. Ejemplos de tales enfermedades en mujeres incluyen pero no se limitan a endometriosis, pubertad anormal, fibrosis uterina, tumor fibroide uterino, leiomioma uterino, cánceres dependientes de hormonas (cáncer de ovario, cáncer de mama), tumor productor de andrógenos (tumor ovárico virilizante o suprarrenal), hiperandrogenismo, hirsutismo, virilización, síndrome de ovario poliquístico (PCOS), enfermedad disfórica premenstrual (PMDD), síndrome HAIR-AN (hiperandrogenismo, resistencia a la insulina y acantosis nigricans), hipertecosis ovárica (HAIR-AN con hiperplasia de células de teca luteinizada en estroma ovárico), otras manifestaciones de altas concentraciones de andrógenos intraováricos (por ejemplo detención de la maduración folicular, atresia, anovulación, dismenorrea, hemorragia uterina disfuncional, infertilidad, infertilidad), menorragia y adenomiosis (crecimiento endometrial anormal dentro del músculo del útero).
El término "trastornos psicóticos" como se usa en este documento significa un grupo de enfermedades que afectan la mente. Estas enfermedades alteran la capacidad del paciente para pensar con claridad, emitir buenos juicios, responder emocionalmente, comunicarse de manera efectiva, comprender la realidad y comportarse de manera apropiada. Cuando los síntomas son graves, los pacientes con trastornos psicóticos tienen dificultades para mantenerse en contacto con la realidad y, a menudo, no pueden satisfacer las demandas habituales de la vida cotidiana. Los trastornos psicóticos incluyen, pero no se limitan a, esquizofrenia, trastorno esquizofreniforme, trastorno esquizoafectivo, trastorno delirante, trastorno psicótico breve, trastorno psicótico compartido, trastorno psicótico debido a una afección médica general, trastorno psicótico inducido por sustancias o trastornos psicóticos no especificados de otra manera (Diagnostic and Statistical Manual of Mental Disorders, Ed. 4th, American Psychiatric Association, Washington, D.C. 1994).
El término "vehículo farmacéutico" como se usa en este documento significa un portador o medio inerte usado como solvente o diluyente en el que el agente farmacéuticamente activo se formula y/o administra. Los ejemplos no limitantes de los vehículos farmacéuticos incluyen cremas, geles, lociones, soluciones y liposomas.
La presente invención se entenderá mejor con referencia a los siguientes ejemplos. Estos ejemplos están destinados a ser representativos de realizaciones específicas de la invención, y no pretenden limitar el alcance de la invención.
Breve descripción de los dibujos
La figura 1 es un gráfico que muestra los niveles de testosterona en plasma a lo largo del tiempo en ratas macho intactas después de la administración oral del compuesto No. 5 (3 mg/kg) o de un vehículo (metil celulosa al 0.5%).
La figura 2 es un histograma que muestra el peso de la próstata en un modelo de rata de hiperplasia de próstata benigna (BPH) después de la administración oral de 3, 10 o 30 mg/kg del compuesto No. 5.
La figura 3 es un histograma que muestra los niveles de estradiol en ratas hembras adultas rastreadas durante la duración de ciclos estrales consecutivos, después de la administración oral del compuesto No. 5 (10 mg/kg) o de un vehículo (metil celulosa al 0.5%).
Ejemplos
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Ejemplos de química
Todas las temperaturas informadas se expresan en grados Celsius (°C); todas las reacciones se llevaron a cabo a temperatura ambiente (RT) a menos que se indique lo contrario.
Todas las reacciones fueron seguidas por análisis de cromatografía en capa fina (TLC) (placas de TLC, sílica gel 60 F254, Merck), se usó para controlar las reacciones, establecer condiciones de cromatografía instantánea en sílica gel. Se supone que todos los demás agentes de desarrollo/técnicas de visualización en TLC, procedimientos experimentales de preparación o purificación que se usaron en esta invención, cuando no se describen en detalles específicos, son conocidos para los expertos en el arte y se describen en tales manuales de referencia estándar como: i) Gordon, A. J.; Ford, R. A. "The Chemist’s Companion-A Handbook of Practical Data, Techniques, and References", Wiley: New York, 1972; ii) Vogel’s Textbook of Practical Organic Chemistry, Pearson Prentice Hall: London, 1989.
Los espectros de HPLC-MS se obtuvieron por lo general en un LCMS Agilent usando ionización por electroaspersión (ESI). El instrumento Agilent incluye un inyector automático 1100, una bomba binaria 1100, un detector ultravioleta de longitud de onda múltiple 1100 y un espectrómetro de masas cuadrupolo único 6100. La columna de cromatografía usada fue Sunfire 3.5 m, C18, 3.0 x 50 mm de dimensiones.
El eluyente usado por lo general fue una mezcla de solución A (TFA al 0.1% en H2O) y solución B (TFA al 0.1% en MeCN).
Se aplicó un gradiente a una velocidad de flujo de 1.3 ml por minuto de la siguiente manera: gradiente A (para el análisis de los compuestos finales e intermedios): mantener las condiciones iniciales del 5% de solución B durante 0.2 min, aumentar linealmente al 95% de solución B en 6 minutos, mantener al 95% durante 1.75 minutos, volver a las condiciones iniciales en 0.25 minutos y mantener durante 2.0 minutos; gradiente B (para análisis de muestras crudas y mezclas de reacciones): mantener las condiciones iniciales del 5% de solución B durante 0.2 min, aumentar linealmente al 95% en 2.0 min, mantener al 95% durante 1.75 min y volver a las condiciones iniciales en 0.25 min y mantener durante 2 min.
La determinación de la pureza quiral se realizó usando HPLC quiral que se realizó en una Agilent 1100 (bomba binaria y un detector ultravioleta de longitud de onda múltiple) con capacidades de inyección manual o automática (Automuestreador 1100). La columna usada es CHIRALPAK IA 5 m, 4.6 x 250 mm 4.6 x 250 mm en modo isocrático. La elección del eluyente se basó en los detalles de cada separación. Más detalles acerca de los métodos de HPLC quiral usados se proporcionan a continuación.
Método A: columna CHIRALPAK IA 5 m, 4.6 x 250 mm, eluyente: EtOAc más 0.1% de DEA, velocidad de flujo: 1.0 mL por minuto; detección UV a 254 o 280 nm; columna a RT, se usó el eluyente como solvente de muestra.
Método B: columna CHIRALPAK IA 5 m, 4.6 x 250 mm, eluyente: EtOAc/hexano (50:50) más 0.1% de DEA, velocidad de flujo: 1.0 mL por minuto; detección UV a 254 o 280 nm; columna a RT, se usó el eluyente como solvente de muestra.
Método C: columna CHIRALPAK IA 5 m 4.6 x 250 mm, eluyente: hexano/etanol (80:20 v/v) más 0.1% de DEA, velocidad de flujo: 1.0 mL por minuto; detección UV a 254 o 280 nm, columna a RT, se usó el eluyente como solvente de muestra.
Método D: columna CHIRALPAK IA 5 m 4.6 x 250 mm, eluyente: hexano/etanol (50:50 v/v) más 0.1% de DEA, velocidad de flujo: 1.0 mL por minuto; detección UV a 254 o 280 nm, columna a RT, se usó el eluyente como solvente de muestra.
Método E: columna CHIRALPAK ID 5 m 4.6 x 250 mm, eluyente: hexano/etanol (80:20 v/v) más 0.1% de DEA, velocidad de flujo: 1.0 mL por minuto; detección UV a 254 o 280 nm, columna a RT, se usó el eluyente como solvente de muestra.
Método F: columna CHIRALPAK IA 5 m 4.6 x 250 mm, eluyente: DCM/etanol (98:2 v/v) más 0.1% de DEA, velocidad de flujo: 1.0 mL por minuto; detección UV a 254 o 280 nm, columna a RT, se usó el eluyente como solvente de muestra.
Método G: columna CHIRALPAK IA 5 m 4.6 x 250 mm, eluyente: DCM/etanol (98:2 v/v) más 0.1% de DEA, velocidad de flujo: 1.0 mL por minuto; detección UV a 254 o 280 nm, columna a RT, se usó el eluyente como solvente de muestra.
Método H: columna CHIRALPAK IB 5 m 4.6 x 250 mm, eluyente: TBME más 0.1% de DEA, velocidad de flujo: 1.0 mL por minuto; detección UV a 254 o 280 nm, columna a RT, se usó el eluyente como solvente de muestra.
Método I: columna CHIRALPAK IC 5 m 4.6 x 250 mm, eluyente: TBME/etanol (98:2 v/v) más 0.1% de DEA, velocidad de flujo: 1.0 mL por minuto; detección UV a 254 o 280 nm, columna a RT, se usó el eluyente como solvente de muestra.
EtOH: etanol,
g: gramo(s),
h: hora(s), IPA: alcohol isopropílico,
5 L: litro(s), MeOH: metanol, µL: microlitro(s), mg: miligramo(s), mL: mililitro(s),
10 mmol: milimol(s), min: minuto(s),
P: pureza UV a 254 nm o 215 nm determinada por HPLC-MS, PMB: 4-metoxibencilo, rt: temperatura ambiente,
15 SES: 2-trimetilsililetanosulfonilo, tBu: tert-Butilo, TBDPS: tert-butildifenilsilil, TBME: tert-butil metil éter, TFA: ácido trifluoroacético,
20 TLC: cromatografía en capa fina. Los intermedios y compuestos descritos a continuación se nombraron usando ChemBioDraw® Ultra versión 12.0 (PerkinElmer).
I. Síntesis racémica
I.1. Esquema de síntesis general para la síntesis racémica
25 Los compuestos de la invención se pueden sintetizar usando la metodología descrita en el esquema 1, que representa la síntesis del producto racémico. Los productos racémicos pueden entonces someterse a HPLC quiral para la separación quiral.
El esquema de síntesis general comprende las siguientes etapas:
Etapa 1: cetopiperazina protegida con DMK 1.1 se convirtió en iminoéter 1 usando el reactivo Meerwein (Et3OBF4).
Etapa 2: El éster 2.2 se convirtió posteriormente en acilhidrazida 2. El éster 2.2 se puede obtener por esterificación del ácido 2.1.
Etapa 3: La ciclodeshidratación entre la acilhidrazida 2 y el iminoéter 1 proporcionó la triazolopiperazina protegida 3.1. Después de eso, 3.1 se sometió a desprotección acidolítica para obtener 3. Cuando sea aplicable, se introdujo R5 a partir de R5' proporcionando 3'.
En un matraz de fondo redondo equipado con un condensador, se disolvió éster 2.2 (1 eq.) en EtOH anhidro y se trató con hidrato de hidrazina (1.2 a 20 eq., preferiblemente 1.5 a 10 eq.) usando un intervalo de temperatura desde RT a reflujo. Después de dejar que la mezcla de reacción llegue a RT, la solución se concentra bajo presión reducida. Se pueden realizar coevaporaciones usando una mezcla de DCM:MeOH (1:1) comercial para eliminar el agua residual. A continuación. el residuo se recristaliza y/o precipita o purifica en una almohadilla de sílica para proporcionar 2.
I.4. Etapa 3: Ciclodeshidratación lo que conduce al triazoloninerazina 3
Método C: Ciclodeshidratación y acidólisis
Método C es el procedimiento usado para la síntesis de la triazolopiperazina 3 y se detalla a continuación:
Etapa 1: En un matraz de fondo redondo equipado con un condensador, se disolvió imino-éter 1 (1 eq.) en MeOH anhidro, al que se le adiciona 2 (1 eq.) en una porción. La solución resultante se agita a reflujo, durante la noche. Después de esto, la mezcla de reacción se lleva a RT y los volátiles se eliminan bajo presión reducida. A continuación, el compuesto en bruto se purifica usando cromatografía de sílica gel para proporcionar el producto deseado 3.1.
15 Etapa 2: En un matraz de fondo redondo que contiene DCM se adiciona 3.1 (1 eq.). A continuación, se adiciona TFA (5 a 75 eq.), a la mezcla de reacción a RT. Después de 30 min de agitación, la mezcla se concentra. A continuación, se adiciona DCM al residuo obtenido de este modo, y se lava con NaHCO3 saturado. La capa acuosa se extrae dos veces con DCM, las capas orgánicas se lavan con salmuera, se secaron sobre MgSO4, se filtraron y concentraron a presión reducida para obtener producto en bruto 3. El producto en bruto 3 se puede usar directamente en la siguiente etapa sin
20 purificación adicional.
En una realización, el tratamiento alternativo usado igualmente implica el tratamiento del residuo seco obtenido anteriormente con HCl 4M/dioxano (20 eq.) a RT bajo agitación. Después de 5 min, se adiciona Et2O para ayudar a la precipitación. Este precipitado se filtra a vacío, se lava con Et2O y se seca a alto vacío para proporcionar 3 como sal clorhidrato.
25 En otra realización, HCl se podría usar para la etapa 2: la solución de HCl 4M en 1,4-dioxano (3 a 20 eq.) se adiciona en una porción a una solución de 3.1 (1 eq.) en isopropanol o etanol comercial. La mezcla de reacción se agita a 60°C. Después de la conversión completa controlada por HPLC-MS (1 a 10 h), la mezcla de reacción se deja enfriar a temperatura ambiente y a continuación además se enfría a 0 °C con un baño de hielo. Después, se adiciona Et2O. Después de 15-30 min de agitación, el precipitado se filtra y se seca a vacío para proporcionar 3 como sal clorhidrato.
Observación: Cuando R5’ ≠ R5 = H, se puede realizar la introducción de grupos tales como trifluoro-o difluorometilo a través de trifluorometilación directa o difluorometilación directa (Ji Y. et al., PNAS, 2011, 108(35), 14411-14415; Fujiwara
Y. et al., JACS, 2012, 134, 1494-1497).
I.5. Etapa 4: Acilación que conduce a productos finales Método D: Acilación y purificación por HPLC quiral Método D es el procedimiento usado para la síntesis del producto racémico 4 y su purificación para obtener compuestos
4’ enantiómero (R) de fórmula I general. El método D se detalla a continuación:
A una solución del producto en bruto 3 (1 eq.) en DCM anhidro se le adicionan, a RT, 4.1 (1.17 a 1.3 eq.), seguido de N
10 metilmorfolina (1 eq. a 3.5 eq.) gota a gota durante 15 s. La mezcla de reacción se agita a RT, durante 1 a 30 minutos y la suspensión lechosa se vierte en solución HCl 1 M o se diluye directamente con DCM. La fase acuosa se extrae con DCM. Las fases orgánicas se combinan, opcionalmente se lavan con NaOH 1 M, agua, salmuera, se secan sobre MgSO4 y se evaporan a sequedad. El residuo se solubiliza en DCM y Et2O y se adiciona lentamente para inducir precipitación. El sólido se separó por filtración, se lavó con Et2O y se seca a vacío para proporcionar 4.
15 Alternativamente, el residuo se purifica previamente en sílica gel antes de la precipitación o se purifica sobre sílica gel solo. El sustituyente R4’ a continuación se puede transformar, cuando sea aplicable, en R4. Un ejemplo de tal transformación se ilustra mediante la síntesis del compuesto 12 en el que R4 es un grupo hidroxietilo, obtenido por reducción de R4’= -CH2CO2Alquilo.
A una solución de 4 (1 eq.) en THH anhidra se le adiciona, a -40°C, LAH (1 eq.), La mezcla de reacción se agita a -40°C
20 durante 5 a 30 minutos y la mezcla se inactiva con solución de NaOH 1 M. La mezcla resultante se extrae dos veces con DCM. Las fases orgánicas se combinan, se secan sobre MgSO4 y se evaporan a sequedad. A continuación, el residuo 4" se purifica en sílica gel.
El compuesto 4 o 4" se puede purificar por HPLC quiral preparativa de acuerdo con el método mencionado anteriormente para producir el compuesto 4` (R) quiral correspondiente. Los compuestos 4, 4" y 4’ son los compuestos
25 de fórmula I de la invención.
II. Síntesis quiral
II.1. Esquema de síntesis general para la síntesis quiral
Los compuestos de la invención quirales se pueden sintetizar usando el proceso quiral de la invención descrito en el esquema 7.
La cetopiperazina quiral B se protegió con grupo protector "PG" lo que conduce a la cetopiperazina quiral C protegida con PG. La cetopiperazina quiral C protegida con PG se convirtió en iminoéter D usando el reactivo Meerwein (Et3OBF4). La reacción de condensación entre la acilhidrazida E y el iminoéter D se realizó bajo condiciones de
5 calentamiento en metanol para proporcionar piperazina F protegida con PG que se desprotegió posteriormente para producir el compuesto de fórmula G.
En una realización, cuando el grupo protector PG es DMB, la etapa de desprotección del grupo DMB (desde F a G) se llevó a cabo usando TFA en DCM a rt, seguido de ya sea intercambio de sal TFA con HCl o extracción a pH alto recuperando G libre de piperazina.
10 Cuando sea aplicable, R5 se introdujo desde R5’ de G, proporcionando G’.
La acilación de G o G' con el cloruro de ácido apropiado H proporcionó el enantiómero (R) de I por lo general en > 90% de exceso enantiomérico (HPLC quiral). Cuando sea aplicable, R4’ de I se modificó entonces para proporcionar R4, que proporciona I'.
Cuando sea aplicable, R5” de I o I' se modificó entonces para proporcionar R5, que proporciona I" o I "', respectivamente.
15 II.2. Etapa 1: Protección de la cetopiperazina B
II.2.1. Protección de la cetopiperazina B con un alilo para proporcionar cetopiperazina protegida C1
La protección de alilo se ilustra mediante la síntesis del intermedio (R) -4-alil-3-metilpiperazin-2-ona intermedia (esto es, el compuesto C1 en el que R4’ es Me).
Se adicionó K2CO3 (1.2 g, 8.76 mmol) a una solución de (R)-3-metilpiperazin-2-ona (0.5 g, 4.38 mmol) en THF comercial 5 anhidro (44 mL) a rt. A continuación, se adicionó 3-bromoprop-1-eno (0.41 mL, 4.82 mmol) de una vez, y la mezcla de reacción se agitó a reflujo, durante 14 h.
La mezcla de reacción se dejó enfriar a rt, se concentró y el residuo después se solubilizó con agua (10 mL) y DCM (10 mL). La capa orgánica se separó, se secó sobre MgSO4, se filtró y se concentró para proporcionar 460 mg de aceite de color amarillo. El análisis 1H-RMN muestra que el producto deseado era claramente el producto principal. El producto en
10 bruto se usó tal cual en la siguiente etapa.
LCMS: P > 90 %, tiempo de retención = 0.2 min, (M+H)+: 155. 1H-RMN (CDCl3): 6.2 (m, 1H), 5.8 (m, 1H), 5.3 (m, 2H),
3.4 (m, 3H), 3.3 (q, J = 7.2 Hz, 1H), 3.1 (m, 2H), 2.6 (m, 1H).
II.2.2. Protección de la cetopiperazina B con DPP para proporcionar la cetopiperazina C2 protegida
15 La protección con DPP se ilustra mediante la síntesis del intermedio (R)-4-(difenilfosforil)-3-metilpiperazin-2-ona (esto es, el compuesto C2 en el que R4’ es Me).
Se adicionó en una porción cloruro de difenilfosfínico (0.84 mL, 4.38 mmol) a una solución de (R) -3-metilpiperazin-2ona (0.5 g, 4.38 mmol) en DCM anhidro comercial (9 mL) en atmósfera de Ar a rt., seguido de N-metilmorfolina (1.2 mL,
8.76 mmol) gota a gota. La mezcla de reacción se agitó a reflujo, durante 72 h.
20 La mezcla de reacción se concentró y a continuación el producto en bruto se purificó en sílica gel (DCM/MeOH 99/1) para proporcionar el producto deseado como un aceite incoloro. Rendimiento: 0.54 g, 88 %. LCMS: P = 98 %, tiempo de retención = 2.0 min, (M+H)+: 315; tiempo de retención HPLC quiral = 26.7 min, ee = 99.4 %; 1H-RMN (CDCl3): 7.9 (m, 4H), 7.5 (m, 6H), 6.1 (bs, 1H), 3.9 (m, 1H), 3.6 (m, 1H), 3.3 (m, 2H), 3.2 (m, 1H), 1.5 (m, 3H).
II.2.3. Protección de la cetopiperazina B con Boc para proporcionar la cetopiperazina C3 protegida
5
10
15
20
25
30
35
II.4. Etapa 3: Ciclodeshidratación que conduce a F Método F: Ciclodeshidratación Método general F es el procedimiento general usado para la síntesis de intermedios F de triazolopiperazina quirales.
En un matraz de fondo redondo equipado con un condensador, se disolvió imino-éter D (1 eq.) en MeOH anhidro, a lo que se adicionó E (1 eq.) en una porción. La solución resultante se agitó a una temperatura que variaba desde 55 °C a 70 °C, durante un período de tiempo que oscilaba entre 6 horas y 8 horas. La finalización de la reacción se controló por análisis de HPLC. La mezcla de reacción se enfrió a rt y el solvente se eliminó a presión reducida. El compuesto en bruto se purificó después por cromatografía en sílica gel para proporcionar el producto deseado F.
En una realización de la invención, el compuesto en bruto precipita durante el enfriamiento de la mezcla de reacción. En este caso, el precipitado se agita a rt en MeOH, durante aproximadamente 5 horas antes de filtrarse, lavarse con MeOH y secarse en un horno.
La ciclodeshidratación se ilustra mediante la síntesis del intermedio (R)-5-(7-alilo-8-metil-5,6,7,8-tetrahidro-[1,2,4] triazolo[4,3-a]pirazin-3-il)-3-metil-1,2,4-tiadiazol (esto es el compuesto F1 en el que PG es alilo, R4’ es Me, X1 es N, X2 es S y R5’ es metilo).
A (R)-1-alil-5-etoxi-6-metil-1,2,3,6-tetrahidropirazina (0.14 g, 0.77 mmol) a rt se le adicionó 3-metil-1,2,4-tiadiazol-5carbohidrazida (0.12 g, 0.77 mmol) a la vez. La mezcla se diluyó con MeOH comercialmente anhidro (0.77 mL) para permitir la solubilización completa y la mezcla resultante se calentó a 60ºC durante 16 h.
A continuación, la mezcla de reacción se dejó alcanzar rt, después de lo cual el solvente se eliminó a presión reducida (1-2 mbar). El residuo en bruto se disolvió a continuación en DCM (10 mL) y la fase orgánica obtenida de este modo se lavó con NaOH (1 M, 10 mL). La capa orgánica se secó luego sobre MgSO4, se filtró y se concentró a presión reducida (1-2 mbar) el producto deseado como un sólido de color amarillo. Rendimiento: 0.09 g, 42 %. LCMS: P = 95 %, tiempo de retención = 1.6 min, (M+H)+: 277; tiempo de retención HPLC quiral = 21.6 min, ee = 98.9 % ; 1H-RMN (CDCl3): 5.9 (m, 1H), 5.3 (m, 2H), 4.5 (m, 1H), 4.4 (m, 1H), 4.1 (m, 1H), 3.5 (m, 1H), 3.3 (m, 1H), 3.1 (m, 1H), 2.8 (m, 1H), 2.7 (s, 3H),
1.6 (m, 3H).
Los siguientes intermedios también se prepararon a partir de los reactivos ad hoc:
Óxido de (R)-(8-metil-3-(3-metil-1,2,4-tiadiazol-5-il)-5,6-dihidro-[1,2,4]triazol [4,3-a]pirazin-7(8H)-il)difenilfosfina con 31% de rendimiento (tiempo de retención: 48h y purificación de sílica gel (EtOAc)). LCMS: P = 96 %, tiempo de retención =
- 2.2
- min, (M+H)+: 437; tiempo de retención HPLC quiral = 7.5 min, ee = 98.3 %; 1H-RMN (CDCl3): 7.9 (m, 4H), 7.5 (m, 6H), 4.9 (m, 1H), 4.8 (dd, J = 3.1, 13.6 Hz, 1H), 4.3 (dt, J = 4.9, 12.2 Hz, 1H), 3.6 (m, 1H), 3.5 (m, 1H), 2.7 (s, 3H), 1.6 (d, J = 6.9 Hz, 3H).
(R)-tert-butil 8-metil-3-(3-metil-1,2,4-tiadiazol-5-il)-5,6-dihidro-[1,2,4]triazol [4,3-a]pirazina-7(8H)-carboxilato con un rendimiento del 83% (tiempo de retención: 48h). LCMS: P = 97 %, tiempo de retención = 2.3 min, (M+H)+: 337; tiempo de retención HPLC quiral = 19.4 min, ee = 95.1 %; 1H-RMN (CDCl3): 5.7 (m, 1H), 4.9 (m, 1H), 4.5 (m, 1H), 4.2 (m, 1H),
- 3.3
- (m, 1H), 2.7 (s, 3H), 1.6 (d, J = 6.9 Hz, 3H), 1.5 (s, 9H).
- 1
- 16 11
- 2
- 12 15
- 3
- 32 19
- 4
- 19 20
- 18
- 23
- 6
- 30 24
- 7
- 30 26
- 8
- 33 26
- 9
- 21 30
- 56
- 31
- 11
- 73 32
- 12
- 170 59
- 13
- 44 40
- 14
- 57 42
- 50
- 45
- 16
- 71 49
- 17
- 50 51
- 18
- 87 54
- 19
- 110 56
- 93
- 60
- 21
- 150 63
- 22
- 130 69
- 23
- 220 150
- 24
- 120 78
- 110
- 85
- 26
- 74 88
- 27
- 220 100
- 28
- 160 110
- 29
- 170 150
- 5
- 7
- 31
- 64 70
- 32
- 44 59
- 33
- 120 89
- 34
- 62 38
- 35
- 54 73
- 36
- 58 43
- 37
- 52 41
- 38
- 34 26
- 39
- 32 28
- 40
- 130 83
- 41
- 7 11
- 42
- 39 48
- 43
- 136 59
- 44
- 204 45
- 45
- 244 101
- 45-1
- 285 100
- 45-2
- 148 83
Ensayo de selectividad
Se determinó la selectividad de los compuestos de la invención con respecto a los otros receptores NK humanos, concretamente los receptores NK-1 y NK-2.
5 NK-1 humano
La afinidad de los compuestos de la invención para el receptor NK-1 se evaluó en células recombinantes CHO que expresan el receptor NK-1 humano. Se prepararon suspensiones de membrana a partir de estas células. El siguiente radioligando: [3H] sustancia P (PerkinElmer Cat # NET111520) se usó en este ensayo. Los ensayos de unión se realizaron en Tris 50 mM/MnCl2 5 mM/NaCl 150 mM/BSA al 0.1% a pH 7.4. Los ensayos de unión consistieron en 25 l 10 de suspensión de membrana (aproximadamente 5 g de proteína/pozo en una placa de 96 pozos), 50 l del compuesto
o ligando de referencia (Sustancia P) a concentraciones crecientes (diluidas en solución reguladora de ensayo) y sustancia P 2 nM [3H]. La placa se incubó 60 minutos a 25ºC en un baño de agua y luego se filtró sobre filtros GF/C (Perkin Elmer, 6005174, preempapados en 0.5% de PEI durante 2 h a temperatura ambiente) con una unidad de filtración (Perkin Elmer). La radioactividad retenida en los filtros se midió usando el lector TopCount-NXT (Packard). Se
15 obtuvieron curvas de competencia para los compuestos de la invención y se determinaron las concentraciones del compuestos que desplazaron el 50% del radioligando unido (IC50) y luego se calcularon los valores de la constante de inhibición Ki mediante la siguiente ecuación: Ki = IC50/(1+ [L]/KD) donde [L] es la concentración de radioligando libre y KD es su constante de disociación en el receptor, derivada de los experimentos de enlace de saturación (Cheng and Prusoff, 1973).
20 NK-2 humano
La afinidad de los compuestos de la invención por el receptor NK-2 se evaluó en células recombinantes CHO que expresan el receptor NK-2 humano. Se prepararon suspensiones de membrana a partir de estas células. El siguiente radioligando [125I]-neuroquinina A (PerkinElmer Cat # NEX252) se utilizó en este ensayo. Los ensayos de unión se realizaron en HEPES 25 mM/CaCl2 1 mM/MgCl2 5 mM/BSA al 0.5%/saponina 10 g/ml, a pH 7.4. Los ensayos de
25 unión consistieron en 25 l de suspensión de membrana (aproximadamente 3.75 g de proteína/pozo en una placa de 96 pozos), 50 l del compuesto o ligando de referencia (neuroquinina A) a concentraciones crecientes (diluidas en solución reguladora de ensayo) y 0.1 nM [115I]-neuroquinina A. La placa se incubó 60 min a 25°C en un baño de agua y luego se filtró sobre filtros GF/C (Perkin Elmer, 6005174, previamente empapado en solución reguladora de ensayo sin saponina durante 2 h a temperatura ambiente) con una unidad de filtración (Perkin Elmer).
La radioactividad retenida en los filtros se midió usando el lector TopCount-NXT (Packard). Se obtuvieron curvas de competencia para los compuestos de la invención y se determinaron las concentraciones del compuestos que desplazaron el 50% del radioligando unido (IC50) y luego se calcularon los valores de la constante de inhibición Ki mediante la siguiente ecuación: Ki = IC50/(1+ [L]/KD) donde [L] es la concentración de radioligando libre y KD es su 5 constante de disociación en el receptor, derivada de los experimentos de unión de saturación (Cheng and Prusoff, 1973).
Los compuestos de la invención, que se ensayaron en los ensayos descritos anteriormente NK-1 y NK-2, demostraron una baja afinidad en los receptores NK-1 humano y NK-2 humano: más de 200 veces el desplazamiento de la Ki en comparación al receptor NK-3 humano (tabla 3). De este modo, se ha demostrado que los compuestos de acuerdo con
10 la invención son selectivos sobre los receptores NK-1 y NK-2.
TABLA 3
- No. Com
- hNK-3 (Ki, nM) hNK-1 (Ki, nM) hNK-2 (Ki, nM)
- 1
- 11 10300 7500
- 2
- 15 23800 >30000
- 3
- 19 >30000 >30000
- 4
- 20 19900 23000
- 5
- 23 >30000 >30000
- 6
- 24 22100 25000
- 7
- 26 >30000 36000
- 8
- 26 >30000 >30000
- 9
- 30 >30000 >30000
- 10
- 31 >30000 49000
- 11
- 32 22000 >30000
- 12
- 59 NA NA
- 13
- 40 >30000 >30000
- 14
- 42 >30000 >30000
- 15
- 45 >30000 >30000
- 16
- 49 >30000 37000
- 17
- 51 >30000 >30000
- 18
- 54 >30000 >30000
- 19
- 56 >30000 >30000
- 20
- 60 >30000 >30000
- 21
- 63 >30000 >30000
- 22
- 69 >30000 >30000
- 23
- 150 NA NA
- 24
- 78 >30000 >30000
- 25
- 85 >30000 >30000
- 26
- 88 >30000 >30000
- 27
- 100 >30000 >30000
- 28
- 110 >30000 >30000
- 29
- 150 >30000 >30000
- 30
- 7 40000 32000
- 31
- 70 >30000 >30000
- 32
- 59 >30000 >30000
- 33
- 89 >30000 >30000
- 34
- 38 >30000 >30000
- 35
- 73 >30000 >30000
- 36
- 43 >30000 >36000
- 37
- 41 32000 >30000
- 38
- 26 21000 28000
- 39
- 28 >30000 >30000
- 40
- 83 >30000 >30000
- 41
- 11 NA NA
- 42
- 48 >30000 >30000
- 43
- 59 >30000 >30000
- 44
- 45 >30000 >30000
- 45
- 101 >30000 >30000
- 45-1
- 100 >30000 >30000
- 45-2
- 83 >30000 >30000
- NA: no disponible
Ensayo de inhibición de hERG
El gen relacionado con éter-a-go-go humano (hERG) codifica el canal de potasio regulado por voltaje de rectificación hacia adentro en el corazón (IKr) que está implicado en la repolarización cardíaca. Se ha demostrado que la inhibición 5 actual de IKr alarga el potencial de acción cardíaca, un fenómeno asociado con un mayor riesgo de arritmia. La inhibición actual IKr representa la gran mayoría de los casos conocidos de prolongación de QT inducida por fármacos. Se han retirado un número de fármacos de los ensayos clínicos en etapa tardía debido a estos efectos cardiotóxicos, por lo tanto, es importante identificar inhibidores al principio del descubrimiento de fármacos.
El estudio de inhibición de hERG tiene como objetivo cuantificar los efectos in vitro de los compuestos de la invención 10 sobre la corriente de IKr selectiva de potasio generada en condiciones normóxicas en células HEK 293 transfectadas de forma estable con el gen humano relacionado con éter-a-go-go (hERG).
- 9
- 22 70
- 10
- 30 70
- 11
- 24 50
- 12
- 20 NA
- 13
- 37 70
- 14
- 21 NA
- 15
- 20 70
- 16
- 36 70
- 17
- 24 46
- 18
- 23 70
- 19
- 51 NA
- 20
- 26 50
- 21
- 38 45
- 22
- 27 70
- 23
- 34 NA
- 24
- 48 61
- 25
- 19 NA
- 26
- 19 NA
- 27
- 24 70
- 28
- 12 NA
- 29
- 10 59
- 30
- 94 32
- 31
- 31
- NA
- 32
- 25 NA
- 33
- 29 NA
- 34
- 24 NA
- 35
- 52 NA
- 36
- 60 NA
- 37
- 53 NA
- 38
- 76 NA
- 39
- 43 NA
Claims (1)
-
imagen1 imagen2 imagen3 imagen4 imagen5 imagen6 o un solvato farmacéuticamente aceptable del mismo, en el que: R1 es H, F o metilo; R1’ es H;10 12. El compuesto según una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 11, seleccionado del grupo que consiste en:
5 R2 es H, F, Cl o metoxi; R2’ es H o F; R3 es H, F, Cl, metilo, trifluorometilo o nitrilo; R4 es metilo, etilo, n-propilo o hidroxietilo; R5 es metilo, etilo o trifluorometilo.- 1
- (R)-(3,4-diclorofenil)(8-metil-3-(3-metil-1,2,4-tiadiazol-5-il)-5,6dihidro-[1,2,4] triazolo[4,3-a]pirazin-7(8H)-il)metanona
- 2
- (R)-(3-(3-etil-1,2,4-tiadiazol-5-il)-8-metil-5,6-dihidro[1,2,4]triazolo[4,3-a]pirazin-7(8H)-il)(4-fluorofenil)metanona
- 3
- (R)-(4-clorofenil)(8-metil-3-(3-metil-1,2,4-tiadiazol-5-il)-5,6dihidro-[1,2,4]triazolo[4,3-a]pirazin-7(8H)-il)metanona
- 4
- (R)-(4-cloro-3-fluorofenil)(8-metil-3-(3-metil-1,2,4-tiadiazol-5il)-5,6-dihidro-[1,2,4] triazolo[4,3-a]pirazin-7(8H)-il)metanona
- 5
- (R)-(4-fluorofenil)(8-metil-3-(3-metil-1,2,4-tiadiazol-5-il)-5,6dihidro-[1,2,4]triazolo[4,3-a]pirazin-7(8H)-il)metanona
- 6
- (R)-(3-cloro-4-fluorofenil)(8-metil-3-(3-metil-1,2,4-tiadiazol-5il)-5,6-dihidro-[1,2,4] triazolo[4,3-a]pirazin-7(8H)-il)metanona
- 7
- (R)-(8-metil-3-(3-metil-1,2,4-tiadiazol-5-il)-5,6-dihidro-[1,2,4] triazolo[4,3-a]pirazin-7(8H)-il)(3,4,5-trifluorofenil) metanona
- 8
- (R)-(8-metil-3-(3-metil-1,2,4-tiadiazol-5-il)-5,6-dihidro-[1,2,4] triazolo[4,3-a]pirazin-7(8H)-il)(2,3,4-trifluorofenil)metanona
- 9
- (R)-(3,4-difluorofenil)(8-metil-3-(3-metil-1,2,4-tiadiazol-5-il)-5,6dihidro-[1,2,4] triazolo[4,3-a]pirazin-7(8H)-il)metanona
- 10
- (R)-(8-metil-3-(3-metil-1,2,4-tiadiazol-5-il)-5,6-dihidro-[1,2,4] triazolo[4,3-a]pirazin-7(8H)-il)(2,3,4,5-tetrafluorofenil) metanona
- 11
- (R)-(4-fluorofenil)(8-(2-hidroxietil)-3-(3-metil-1,2,4-tiadiazol-5il)-5,6-dihidro-[1,2,4] triazolo[4,3-a]pirazin-7(8H)-il)metanona
- 12
- (4-fluorofenil)(8-(2-hidroxietil)-3-(3-metil-1,2,4-tiadiazol-5-il)5,6-dihidro-[1,2,4] triazolo[4,3-a]pirazin-7(8H)-il)metanona
- 13
- (R)-(3-(3-etil-1,2,4-oxadiazol-5-il)-8-metil-5,6-dihidro[1,2,4]triazolo[4,3-a]pirazin-7(8H)-il)(4-fluorofenil)metanona
- 14
- (4-fluorofenil)(8-metil-3-(3-metil-1,2,4-tiadiazol-5-il)-5,6-dihidro[1,2,4]triazolo[4,3-a] pirazin-7(8H)-il)metanona
- 15
- (R)-(3-fluorofenil)(8-metil-3-(3-metil-1,2,4-tiadiazol-5-il)-5,6dihidro-[1,2,4]triazolo[4,3-a]pirazin-7(8H)-il)metanona
- 16
- (R)-(3-clorofenil)(8-metil-3-(3-metil-1,2,4-tiadiazol-5-il)-5,6dihidro-[1,2,4]triazolo[4,3-a]pirazin-7(8H)-il)metanona
- 17
- (R)-(3,5-difluorofenil)(8-metil-3-(3-metil-1,2,4-tiadiazol-5-il)-5,6dihidro-[1,2,4] triazolo[4,3-a]pirazin-7(8H)-il)metanona
- 18
- (R)-(2,4-difluorofenil)(8-metil-3-(3-metil-1,2,4-tiadiazol-5-il)-5,6dihidro-[1,2,4] triazolo[4,3-a]pirazin-7(8H)-il)metanona
- 19
- (R)-(8-metil-3-(3-metil-1,2,4-tiadiazol-5-il)-5,6-dihidro-[1,2,4] triazolo[4,3-a]pirazin-7(8H)-il)(p-tolil)metanona
- 20
- (R)-(8-metil-3-(3-metil-1,2,4-tiadiazol-5-il)-5,6-dihidro[1,2,4]triazolo[4,3-a]pirazin-7(8H)-il)(fenil)metanona
- 21
- (R)-(8-metil-3-(3-metil-1,2,4-tiadiazol-5-il)-5,6-dihidro-[1,2,4] triazolo[4,3-a]pirazin-7(8H)-il)(4-trifluorometil)fenil)metanona
- 22
- (R)-(8-etil-3-(3-metil-1,2,4-tiadiazol-5-il)-5,6-dihidro[1,2,4]triazolo[4,3-a]pirazin-7(8H)-il)(4-fluorofenil)metanona
- 23
- (8-etil-3-(3-metil-1,2,4-tiadiazol-5-il)-5,6-dihidro[1,2,4]triazolo[4,3-a]pirazin-7(8H)-il)(4-fluorofenil)metanona
- 24
- (R)-(4-fluorofenil)(3-(3-metil-1,2,4-tiadiazol-5-il)-8-propil-5,6dihidro-[1,2,4]triazolo[4,3-a]pirazin-7(8H)-il)metanona
- 25
- (R)-(4-fluoro-3-metoxifenil)(8-metil-3-(3-metil-1,2,4-tiadiazol-5il)-5,6-dihidro-[1,2,4] triazolo[4,3-a]pirazin-7(8H)-il)metanona
- 26
- (R)-(8-metil-3-(3-metil-1,2,4-tiadiazol-5-il)-5,6-dihidro[1,2,4]triazolo[4,3-a]pirazin-7(8H)-il)(o-tolil)metanona
- 27
- (R)-(3-metoxifenil)(8-metil-3-(3-metil-1,2,4-tiadiazol-5-il)-5,6dihidro-[1,2,4] triazolo[4,3-a]pirazin-7(8H)-il)metanona
- 28
- (R)-(4-fluorofenil)(8-metil-3-(3-metil-1,2,4-oxadiazol-5-il)-5,6dihidro-[1,2,4]triazolo[4,3-a]pirazin-7(8H)-il)metanona
- 29
- (R)-4-(8-metil-3-(3-metil-1,2,4-tiadiazol-5-il)-5,6,7,8-tetrahidro[1,2,4]triazolo[4,3-a] pirazine-7-carbonil)benzonitrilo
- 31
-
imagen7 (8-metil-3-(3-metil-1,2,4-tiadiazol-5-il)-5,6-dihidro-[1,2,4] triazolo[4,3-a]pirazin-7(8H)-il)(2,3,4,5-tetrafluorofenil) metanona
- 32
- (3,4-difluorofenil)(8-metil-3-(3-metil-1,2,4-tiadiazol-5-il)-5,6dihidro-[1,2,4]triazolo[4,3-a]pirazin-7(8H)-il)metanona
- 33
- (8-metil-3-(3-metil-1,2,4-tiadiazol-5-il)-5,6-dihidro[1,2,4]triazolo [4,3-a]pirazin-7(8H)-il)(2,3,4trifluorofenil)metanona
- 34
- (8-metil-3-(3-metil-1,2,4-tiadiazol-5-il)-5,6-dihidro[1,2,4]triazolo[4,3-a]pirazin-7(8H)-il)(3,4,5trifluorofenil)metanona
- 35
- (3-cloro-4-fluorofenil)(8-metil-3-(3-metil-1,2,4-tiadiazol-5-il)5,6-dihidro-[1,2,4] triazolo[4,3-a]pirazin-7(8H)-il)metanona
- 36
- (4-cloro-3-fluorofenil)(8-metil-3-(3-metil-1,2,4-tiadiazol-5-il)5,6-dihidro-[1,2,4] triazolo[4,3-a]pirazin-7(8H)-il)metanona
- 37
- (4-clorofenil)(8-metil-3-(3-metil-1,2,4-tiadiazol-5-il)-5,6-dihidro[1,2,4]triazolo[4,3-a] pirazin-7(8H)-il)metanona
- 38
- (3,4-diclorofenil)(8-metil-3-(3-metil-1,2,4-tiadiazol-5-il)-5,6dihidro-[1,2,4]triazolo[4,3-a]pirazin-7(8H)-il)metanona
- 39
- (3-(3-etil-1,2,4-tiadiazol-5-il)-8-metil-5,6-dihidro-[1,2,4] triazolo[4,3-a]pirazin-7(8H)-il)(4-fluorofenil)metanona
- 40
- (3-(3-etil-1,2,4-oxadiazol-5-il)-8-metil-5,6-dihidro-[1,2,4] triazolo[4,3-a]pirazin-7(8H)-il)(4-fluorofenil)metanona
- 41
- (R)-(4-fluorofenil)(8-metil-3-(3-(trifluorometil)-1,2,4-tiadiazol-5il)-5,6-dihidro-[1,2,4] triazolo[4,3-a]pirazin-7(8H)-il)metanona
- 42
- (R)-(3-(3-(difluorometil)-1,2,4-tiadiazol-5-il)-8-metil-5,6-dihidro[1,2,4]triazolo[4,3-a] pirazin-7(8H)-il)(4-fluorofenil)metanona
- 43
- (R)-(3-(3-(1,1-difluoroetil)-1,2,4-oxadiazol-5-il)-8-metil-5,6dihidro-[1,2,4]triazolo[4,3-a]pirazin-7(8H)-il)(4-fluorofenil) metanona
- 44
-
imagen8 (R)-(4-fluorofenil)(8-metil-3-(3-(2,2,2-trifluoroetil)-1,2,4oxadiazol-5-il)-5,6-dihidro-[1,2,4]triazolo[4,3-a]pirazin-7(8H)il)metanona
- 45
-
imagen9 ((8R)-3-(3-(1-fluoroetil)-1,2,4-oxadiazol-5-il)-8-metil-5,6dihidro-[1,2,4]triazolo[4,3-a]pirazin-7(8H)-il)(4fluorofenil)metanona
imagen10 a) hacer reaccionar un compuesto de fórmula (i)imagen11 en el que: PG representa un grupo protector apropiado tal como, por ejemplo, DMB, PMB, Boc, alilo, difenil-fosfinamida o 25 trimetilsililetanosulfonilo;R4’ es R4 como se define en la reivindicación 1 o un precursor reducible de hidroxietilo y, en consecuencia, un precursor adicional de metoxietilo; *---representa el enantiómero (R) o para el racemato; con un compuesto de fórmula (ii)10imagen12 en el que: R5’ es R5 como se define en la reivindicación 1, H o 1-((tert-butildifenilsilil)oxi)etilo; X1 y X2 son como se definen en la reivindicación 1;imagen13 representa un enlace doble o sencillo dependiendo de X1 y X2; 15 para obtener un compuesto de fórmula (iii)imagen14 imagen15 imagen16
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