RS56501B1 - N-acil-(3-supstituisani)-(8-supstituisani)-5,6-dihidro-[1,2,4]triazolo[4,3-a]pirazini kao selektivni antagonisti nk-3 receptora, farmaceutska kompozicija, postupci za primenu kod poremećaja posredovanih nk-3 receptorom - Google Patents

N-acil-(3-supstituisani)-(8-supstituisani)-5,6-dihidro-[1,2,4]triazolo[4,3-a]pirazini kao selektivni antagonisti nk-3 receptora, farmaceutska kompozicija, postupci za primenu kod poremećaja posredovanih nk-3 receptorom

Info

Publication number
RS56501B1
RS56501B1 RS20171128A RSP20171128A RS56501B1 RS 56501 B1 RS56501 B1 RS 56501B1 RS 20171128 A RS20171128 A RS 20171128A RS P20171128 A RSP20171128 A RS P20171128A RS 56501 B1 RS56501 B1 RS 56501B1
Authority
RS
Serbia
Prior art keywords
methyl
compound
formula
pharmaceutically acceptable
trifluoromethyl
Prior art date
Application number
RS20171128A
Other languages
English (en)
Inventor
Hamid Hoveyda
Guillaume Dutheuil
Graeme Fraser
Original Assignee
Ogeda S A
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Ogeda S A filed Critical Ogeda S A
Publication of RS56501B1 publication Critical patent/RS56501B1/sr

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D487/00—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, not provided for by groups C07D451/00 - C07D477/00
    • C07D487/02—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, not provided for by groups C07D451/00 - C07D477/00 in which the condensed system contains two hetero rings
    • C07D487/04—Ortho-condensed systems
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/41—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having five-membered rings with two or more ring hetero atoms, at least one of which being nitrogen, e.g. tetrazole
    • A61K31/4245—Oxadiazoles
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/41—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having five-membered rings with two or more ring hetero atoms, at least one of which being nitrogen, e.g. tetrazole
    • A61K31/433—Thidiazoles
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/495—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with two or more nitrogen atoms as the only ring heteroatoms, e.g. piperazine or tetrazines
    • A61K31/4985—Pyrazines or piperazines ortho- or peri-condensed with heterocyclic ring systems
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
    • A61P11/06—Antiasthmatics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
    • A61P11/08—Bronchodilators
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
    • A61P11/14—Antitussive agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P13/00—Drugs for disorders of the urinary system
    • A61P13/02—Drugs for disorders of the urinary system of urine or of the urinary tract, e.g. urine acidifiers
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P13/00—Drugs for disorders of the urinary system
    • A61P13/08—Drugs for disorders of the urinary system of the prostate
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P15/00—Drugs for genital or sexual disorders; Contraceptives
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P15/00—Drugs for genital or sexual disorders; Contraceptives
    • A61P15/08—Drugs for genital or sexual disorders; Contraceptives for gonadal disorders or for enhancing fertility, e.g. inducers of ovulation or of spermatogenesis
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P15/00—Drugs for genital or sexual disorders; Contraceptives
    • A61P15/12—Drugs for genital or sexual disorders; Contraceptives for climacteric disorders
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P17/00—Drugs for dermatological disorders
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P17/00—Drugs for dermatological disorders
    • A61P17/14—Drugs for dermatological disorders for baldness or alopecia
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/02—Drugs for disorders of the nervous system for peripheral neuropathies
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/04—Centrally acting analgesics, e.g. opioids
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/08—Antiepileptics; Anticonvulsants
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/14—Drugs for disorders of the nervous system for treating abnormal movements, e.g. chorea, dyskinesia
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/14—Drugs for disorders of the nervous system for treating abnormal movements, e.g. chorea, dyskinesia
    • A61P25/16—Anti-Parkinson drugs
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/18—Antipsychotics, i.e. neuroleptics; Drugs for mania or schizophrenia
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/22—Anxiolytics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/24—Antidepressants
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/28—Drugs for disorders of the nervous system for treating neurodegenerative disorders of the central nervous system, e.g. nootropic agents, cognition enhancers, drugs for treating Alzheimer's disease or other forms of dementia
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P29/00—Non-central analgesic, antipyretic or antiinflammatory agents, e.g. antirheumatic agents; Non-steroidal antiinflammatory drugs [NSAID]
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
    • A61P3/04—Anorexiants; Antiobesity agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P35/00—Antineoplastic agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P35/00—Antineoplastic agents
    • A61P35/04—Antineoplastic agents specific for metastasis
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P5/00—Drugs for disorders of the endocrine system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P5/00—Drugs for disorders of the endocrine system
    • A61P5/18—Drugs for disorders of the endocrine system of the parathyroid hormones
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P5/00—Drugs for disorders of the endocrine system
    • A61P5/24—Drugs for disorders of the endocrine system of the sex hormones
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P5/00—Drugs for disorders of the endocrine system
    • A61P5/24—Drugs for disorders of the endocrine system of the sex hormones
    • A61P5/26—Androgens
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P5/00—Drugs for disorders of the endocrine system
    • A61P5/24—Drugs for disorders of the endocrine system of the sex hormones
    • A61P5/28—Antiandrogens
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P5/00—Drugs for disorders of the endocrine system
    • A61P5/24—Drugs for disorders of the endocrine system of the sex hormones
    • A61P5/34—Gestagens
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P5/00—Drugs for disorders of the endocrine system
    • A61P5/24—Drugs for disorders of the endocrine system of the sex hormones
    • A61P5/36—Antigestagens
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D413/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D413/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings
    • C07D413/04—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings directly linked by a ring-member-to-ring-member bond
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D417/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00
    • C07D417/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00 containing two hetero rings
    • C07D417/04—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00 containing two hetero rings directly linked by a ring-member-to-ring-member bond

Landscapes

  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Biomedical Technology (AREA)
  • Neurosurgery (AREA)
  • Neurology (AREA)
  • Endocrinology (AREA)
  • Diabetes (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • Pulmonology (AREA)
  • Pain & Pain Management (AREA)
  • Reproductive Health (AREA)
  • Psychiatry (AREA)
  • Dermatology (AREA)
  • Urology & Nephrology (AREA)
  • Psychology (AREA)
  • Rheumatology (AREA)
  • Child & Adolescent Psychology (AREA)
  • Obesity (AREA)
  • Gynecology & Obstetrics (AREA)
  • Pregnancy & Childbirth (AREA)
  • Hematology (AREA)
  • Hospice & Palliative Care (AREA)
  • Oncology (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Nitrogen Condensed Heterocyclic Rings (AREA)

Description

Opis pronalaska
OBLAST TEHNIKE
[0001] Predmetni pronalazak se odnosi na nove N-acil-(3-supstituisane)-(8-supstituisane)-5,6-dihidro-[1,2,4]triazolo[4,3-a]pirazine uključujući i njihove farmaceutski prihvatljive solvate koji su selektivni antagonisti neurokinin-3 receptora (NK-3) i korisni su kao terapeutska jedinjenja, a posebno u lečenju i/ili prevenciji širokog spektra bolesti ili poremećaja CNS i periferije.
STANJE TEHNIKE
[0002] Tahikininski receptori su ciljevi porodice strukturno srodnih peptida koja obuhvata supstancu P (SP), neurokinin A (NKA) i neurokinin B (NKB), koji se zajednički nazivaju "tahikinini". Tahikinini se sintetišu u centralnom nervnom sistemu (CNS) i perifernim tkivima, gde oni izvršavaju mnoštvo bioloških aktivnosti. Poznata su tri tahikininska receptora koji se nazivaju neurokinin-1 (NK-1), neurokinin-2 (NK-2) i neurokinin-3 (NK-3) receptori. Tahikininski receptori pripadaju sedmotransmembranskim G-proteinom spregnutim receptorima sličnim rodopsinu. SP imaju najviši afinitet i smatra se da su endogeni ligand NK-1, NKA za NK-2 receptor i NKB za NK-3 receptor, iako postoji unakrsna reaktivnost između ovih liganada. NK-1, NK-2 i NK-3 receptori su identifikovani kod različitih vrsta. NK-1 i NK-2 receptori su izraženi u širokom opsegu perifernih tkiva, a NK-1 receptori su takođe izraženi u CNS; dok su NK-3 receptori primarno izraženi u CNS.
[0003] Neurokininski receptori posreduju u mnoštvu tahikininom-stimulisanih bioloških efekata koji obuhvataju prenos ekscitatornih neuronskih signala u CNS i periferiji (npr. bol), modulaciju kontraktivne aktivnosti glatkih mišića, modulaciju imune i upalne reakcije, indukciju hipotenzivnih efekata putem dilatacije periferne vaskulature i stimulaciju sekrecije endokrinih i egzokrinih žlezda.
[0004] U CNS, NK-3 receptor je izražen u regionima uključujući medijalni prefrontalni korteks, hipokampus, talamus i amigdalu. Osim toga, NK-3 receptori su izraženi na dopaminergijskim neuronima. Pokazano je da aktivacija NK-3 receptora moduliše oslobađanje dopamina, acetilholina i serotonina sugerišući terapeutsku upotrebljivost modulatora NK-3 receptora za lečenje mnoštva poremećaja uključujući psihotične poremećaje, anksioznost, depresiju, šizofreniju, kao i gojaznost, bol ili upalu (Giardina et al., Exp. Opinion Ther. Patents, 2000, 10(6), 939-960; Current Opinion in Investigational Drugs, 2001, 2(7), 950-956 i Dawson and Smith, Current Pharmaceutical Design, 2010, 16, 344-357).
[0005] Šizofrenija je klasifikovana u podgrupe. Paranoidni tip je karakterisan deluzijama i halucinacijama i odsustvom poremećaja mišljenja, dezorganizovanim ponašanjem i afektivnom ravnodušnošću. Kod dezorganizovanog tipa, koji se takođe naziva ’hebefrena šizofrenija’ u Međunarodnoj klasifikaciji bolesti (engl. International Classification of Diseases, skr. ICD), zajedno su prisutni poremećaj mišljenja i afektivna ravnodušnost. Kod katatoničnog tipa su evidentni izraženi psihomotorni poremećaji, a simptomi mogu obuhvatati katatonični stupor i voštanu fleksibilnost. Kod nediferenciranog tipa, psihotični simptomi su prisutni, ali kriterijumi za paranoidni, dezorganizovani ili katatonični tip nisu ispunjeni. Sami simptomi šizofrenije normalno se manifestuju u tri široke kategorije, tj. kao pozitivni, negativni i kognitivni simptomi. Pozitivni simptomi su oni koji predstavljaju "višak" u odnosu na normalna iskustva, kao što su halucinacije i deluzije. Negativni simptomi su oni gde pacijent pati od gubitka normalnih iskustava, kao što su anhedonija i nedostatak socijalne interakcije. Kognitivni simptomi se odnose na kognitivna pogoršanja kod šizofrenika, nedostatak održavanja pažnje i deficite u donošenju odluka. Aktuelni antipsihotici (APDs) su prilično uspešni u lečenju pozitivnih simptoma, ali su daleko manje uspešni za negativne i kognitivne simptome. Nasuprot tome, klinički je dokazano da NK-3 antagonisti poboljšavaju i pozitivne, i negativne simptome kod šizofrenika (Meltzer et al, Am. J. Psychiatry, 2004, 161, 975-984) i da ublažavaju kognitivno ponašanje šizofrenika (Curr. Opion. Invest. Drug, 2005, 6, 717-721).
[0006] Kod pacova su morfološke studije obezbedile dokaze za putativne interakcije između NKB neurona i hipotalamusne reproduktivne ose (Krajewski et al, J. Comp. Neurol., 2005, 489(3), 372-386). U neuronima arkuatnog nukleusa, NKB ekspresija se kolokalizuje sa estrogenskim receptorom α i dinorfinom, uključenim u progesteronsku reakciju na izlučivanje gonadotropin-oslobađajućeg hormona (engl. Gonadotropin Releasing Hormone, skr. GnRH) (Burke et al., J. Comp. Neurol., 2006, 498(5), 712-726; Goodman et al., Endocrinology, 2004, 145(6), 2959-2967). Pored toga, NK-3 receptor je veoma izražen u hipotalamusnom arkuatnom nukleusu u neuronima koji su uključeni u regulaciju oslobađanja GnRH.
[0007] WO 00/43008 opisuje metod supresije produkcije gonadotropina i/ili androgena pomoću specifičnih antagonista NK-3 receptora. Preciznije, prijava WO 00/43008 se odnosi na smanjenje nivoa luteinizirajućeg hormona (LH) u krvi davanjem antagonista NK-3 receptora. Istovremeno ili naizmenično sa supresijom gonadotropina, WO 00/43008 se takođe odnosi na supresiju produkcije androgena pomoću antagonista NK-3 receptora. Nedavno je postulirano da NKB deluje autosinaptički na kispeptinske neurone u arkuatnom nukleusu da bi sinhronizovao i oblikovao pulsirajuće izlučivanje kispeptina i da podstiče oslobađanje GnRH iz vlakana u eminenciji medijane (Navarro et al., J. of Neuroscience, 2009, 23(38), 11859-11866). Sve ove opservacije sugerišu terapeutsku primenjivost modulatora NK-3 receptora kod bolesti zavisnih od seksualnih hormona.
[0008] NK-3 receptori su takođe pronađeni u humanom mijenteričnom i submukoznom pleksusu sigmoidnog kolona, kao i u gastričnom fundusu (Dass et al., Gastroenterol., 2002, 122 (Suppl 1), apstrakt M1033) sa posebno uočenom ekspresijom na mijenteričnim intrinsičnim primarnim aferentnim neuronima (IPANs) (Lomax i Furness, Cell Tissue Res, 2000, 302, 59-3). Intenzitet stimulacije IPANs menja obrazac intestinalnog motiliteta i intestinalnog senzitiviteta. Elektrofiziološki eksperimenti su pokazali da aktivacija NK-3 receptora menja granični napon akcionog potencijala kod IPANs i podstiče generisanje dugotrajnih potencijala platoa (Copel et al., J Physiol, 2009, 587, 1461-1479) koji može senzibilizovati ove neurone na mehaničke i hemijske stimulanse, što dovodi do efekata na motilitet i izlučivanje kod creva. Slično tome, sindrom iritabilnih creva (IBS) je karakterisan hipersenzibilnošću pacijenta na mehaničke i hemijske stimulanse. Shodno tome, NK-3 antagonisti su bili testirani u pretkliničkim modelima IBS, gde se pokazalo da su efektivni za smanjenje nociceptivnog ponašanja izazvanog kolo-rektalnom distenzijom (Fioramonti et al., Neurogastroenterol Motil, 2003, 15, 363-369; Shafton et al., Neurogastroenterol Motil, 2004, 16, 223-231) i, na osnovu toga, nastavljeno je sa kliničkim razvojem NK-3 antagonista za lečenje IBS (Houghton et al., Neurogastroenterol Motil, 2007, 19, 732-743; Dukes et al., Gastroenterol, 2007, 132, A60).
[0009] Nepeptidni antagonisti su razvijeni za svaki od tahikininskih receptora. Neki od njih su opisani kao dualni modulatori koji mogu da modulišu i NK-2, i NK-3 receptore (WO 06/120478). Međutim, poznati nepeptidni antagonisti NK-3 receptora imaju više nedostataka, a naročito slab sigurnosni profil i ograničenu penetrabilnost u CNS, što može ograničiti uspešnost ovih jedinjenja u kliničkom razvoju.
[0010] Na osnovu ovoga, novi potentni i selektivni antagonisti NK-3 receptora mogu biti terapeutski vredni za pripremanje lekova korisnih u lečenju i/ili prevenciji bolesti ili poremećaja CNS i periferije kod kojih su uključeni NKB i NK-3 receptori.
[0011] Sama ciljna potencija, koja može biti demonstrirana podacima za kompetitivno vezivanje, nije dovoljna za razvoj leka. Efikasnost in vivo je pre kontigent posle ostvarivanja relevantne koncentracije "slobodnog" leka u odnosu na ciljnu potenciju na fiziološkom mestu dejstva. Molekuli leka se obično vezuju reverzibilno za proteine i lipide u plazmi. "Slobodna" frakcija se odnosi na koncentraciju leka koji nije vezan i zato je raspoloživ za vezivanje za biološki cilj i pobuđivanje farmakološke aktivnosti. Ova slobodna frakcija se obično određuje testovima vezivanja za proteine plazme (PPB). Slobodna frakcija leka je relevantna ne samo za ostvarivanje željene farmakološke aktivnosti, već i za potencijalno nepoželjne aktivnosti uključujući brzi hepatički metabolizam (što dovodi do visokog klirensa pri prvom prolazu, a time i do slabe oralne bioraspoloživosti), kao i mogućih neciljnih aktivnosti, koje mogu dovesti do bezbednosnih problema (na primer, inhibicije aktivnosti hERG jonskog kanala, generalno prihvaćenog markera za kardiovaskularnu toksičnost).
[0012] Shodno tome, pronalazak obuhvata jedinjenja opšte Formula I, njihove farmaceutski prihvatljive solvate, kao i postupke primene takvih jedinjenja ili kompozicija koje sadrže takva jedinjenja kao antagoniste NK-3 receptora. Jedinjenja Formule I su N-acil-(3-supstituisani)-(8-supstituisani)-5,6-dihidro-[1,2,4]triazolo[4,3-a]pirazini. Jedinjenja prema pronalasku su generalno opisana u međunarodnoj prijavi patenta WO2011/121137, ali tamo nisu dati specifični primeri. Sa druge strane, nesupstituisani i shodno tome nehiralni 5,6,7,8-tetrahidro[1,2,4]triazolo[4,3-a]pirazini su opisani u WO2010/125102 kao modulatori cilja koji nije sličan, odnosno P2X7.
SUŠTINA PRONALASKA
[0013] Prema jednom opštem aspektu, pronalazak opisuje jedinjenja opšte Formule I:
i njihove farmaceutski prihvatljive solvate, pri čemu je:
R<1>je H, F ili metil;
R<1’>je H;
R<2>je H, F, Cl ili metoksi;
R<2’>je H ili F;
R<3>je H, F, Cl, metil, trifluorometil ili, nitril;
R<4>je metil, etil, n-propil, hidroksietil, metoksietil, trifluorometil, difluorometil ili fluorometil;
R<5>je metil, etil, metoksimetil, trifluorometil, difluorometil, fluorometil, 1-fluoroetil, 1,1-difluoroetil ili 2,2,2-trifluoroetil, poželjno
R<5>je metil, etil, metoksimetil, trifluorometil, difluorometil ili fluorometil;
X<1>je N i X<2>je S ili O; ili X<1>je S i X<2>je N;
predstavlja jednostruku ili dvostruku vezu u zavisnosti od X<1>i X<2>;
označava (R)-enantiomer ili racemat jedinjenja Formule I.
[0014] Prema drugom aspektu, predmetnim pronalaskom je realizovana farmaceutska kompozicija koja sadrži najmanje jedno jedinjenje prema pronalasku ili njegov farmaceutski prihvatljiv solvat.
[0015] Pronalazak se takođe odnosi na primenu gornjih jedinjenja ili njihovih farmaceutski prihvatljivih solvata kao modulatora NK-3 receptora, a prvenstveno kao antagonista NK-3 receptora.
[0016] Pronalazak se takođe odnosi na primenu gornjih jedinjenja ili njihovih farmaceutski prihvatljivih solvata kao agenasa za snižavanje nivoa cirkulišućeg LH.
[0017] Pronalaskom su dalje realizovana jedinjenja za primenu u metodima lečenja i/ili prevenciji depresije, anksioznosti, psihoze, šizofrenije, psihotičnih poremećaja, bipolarnih poremećaja, kognitivnih poremećaja, Parkinsonove bolesti, Alchajmerove bolesti, poremećaja deficita pažnje sa hiperaktivnosti (ADHD), bola, konvulzija, gojaznosti, zapaljenskih bolesti uključujući sindrom iritabilnih creva (IBS) i zapaljenske poremećaje creva, povraćanja, pre-eklampsije, bolesti disajnih puteva uključujući hroničnu opstruktivnu bolest pluća, astmu, hiperreaktivnost disajnih puteva, bronhokonstrikciju i kašalj, reproduktivnih poremećaja, kontracepcije i bolesti zavisnih od seksualnih hormona uključujući, ali bez ograničenja na dobroćudnu hiperplaziju prostate (BPH), hiperplaziju prostate, metastatički karcinom prostate, tumor testisa, tumor dojke, rak jajnika, akne zavisne od androgena, ćelavost muškog tipa, endometriozu, abnormalni pubertet, fibrozu materice, fibroidni tumor materice, hormonski-zavisne kancere, hiperandrogenizam, hirzutizam, virilizaciju, sindrom policističnih jajnika (PCOS), premenstrualne disforične bolesti (PMDD), HAIR-AN sindrom (hiperandrogenizam, insulinska rezistencija i acanthosis nigricans), ovarian hipertekozu jajnika (HAIR-AN sa hiperplazijom luteiniziranih teka ćelija u stromi jajnika), druge manifestacije visokih koncentracija androgena unutar jajnika (npr. prestanak sazrevanja folikula, atresija, anovulacija, dismenoreja, disfunkcionalno krvarenje iz materice, neplodnost), tumor koji proizvodi androgen (virilizirajući tumor jajnika ili adrenalni tumor), menoragije i adenomioze koje obuhvataju primenu terapeutski efikasne količine jedinjenja ili farmaceutski prihvatljivih solvata Formule I, na pacijentima kojima je to potrebno. Pronalazak se dalje odnosi na metode lečenja i/ili prevencije depresije, anksioznosti, psihoze, šizofrenije, psihotičnih poremećaja, bipolarnih poremećaja, kognitivnih poremećaja, Parkinsonove bolesti, Alchajmerove bolesti, poremećaja deficita pažnje sa hiperaktivnosti (ADHD), bola, konvulzije, gojaznosti, zapaljenskih bolesti uključujući sindrom iritabilnih creva (IBS) i zapaljenske poremećaje creva, povraćanja, pre-eklampsije, bolesti disajnih puteva uključujući hroničnu opstruktivnu bolest pluća, astmu, hipersenzitivnost disajnih puteva, bronhokonstrikciju i kašalj, urinarne inkontinencije, reproduktivnih poremećaja, kontracepcije i bolesti zavisnih od seksualnih hormona uključujući, ali bez ograničenja na benignu hiperplaziju prostate (BPH), hiperplaziju prostate, metastazirajući karcinom prostate, tumor testisa, tumor dojke, rak jajnika, akne zavisne od androgena, ćelavost muškog tipa, endometriozu, abnormalni pubertet, fibrozu materice, fibroidni tumor materice, lejomiom materice, kancere zavisne od hormona, hiperandrogenizam, hirzutizam, virilizaciju, sindrom policističnih jajnika (PCOS), premenstrualne disforične bolesti (PMDD), HAIR-AN sindrom (hiperandrogenizam, insulinska rezistencija i acanthosis nigricans), hipertekozu jajnika (HAIR-AN sa hiperplazijom luteiniziranih teka ćelija u stromi jajnika), druge manifestacije visokih koncentracija androgena u jajnicima (npr. prestanak sazrevanja folikula, atresija, anovulacija, dismenoreja, disfunkcionalno krvarenje iz materice, neplodnost), tumore koji proizvode androgen (virilizirajući tumor jajnika ili adrenalni tumor), menoragiju i adenomiozu koje sadrže primenu terapeutski efikasne količine jedinjenja ili farmaceutski prihvatljivog solvata Formule I, na pacijentima kojima je to potrebno. Prvenstveno, pacijent je toplokrvna životinja, još poželjnije je ljudsko biće.
[0018] Pronalaskom su dalje realizovana jedinjenja za primenu u metodima lečenja ginekoloških poremećaja i neplodnosti. Naročito su pronalaskom realizovani metodi za smanjenje i/ili sprečavanje LH-varijacija pri asistiranom začeću koji obuhvataju primenu terapeutski efikasne količine jedinjenja ili farmaceutski prihvatljivih solvata Formule I, na pacijentima kojima je to potrebno. Poželjno je da je pacijent toplokrvna životinja, a još poželjnije je žena.
[0019] Pronalaskom su dalje realizovana jedinjenja za primenu u metodima uticaja na proizvodnju androgena radi izazivanja kastracije muškaraca i za inhibiciju seksualnog nagona kod muških seksualnih prestupnika uključujući primenu terapeutski efikasne količine jedinjenja ili farmaceutski prihvatljivog solvata Formule I, na pacijentima kojima je to potrebno. Poželjno je da je pacijent toplokrvna životinja, a još poželjnije je čovek.
[0020] Pronalaskom je takođe realizovana primena jedinjenja Formule I ili njegovog farmaceutski prihvatljivog solvata kao leka. Prvenstveno se lek primenjuje za lečenje i/ili prevenciju depresije, anksioznosti, psihoza, šizofrenije, psihotičnih poremećaja, bipolarnih poremećaja, kognitivnih poremećaja, Parkinsonove bolesti, Alchajmerove bolesti, poremećaja deficita pažnje sa hiperaktivnosti (ADHD), bolova, konvulzija, gojaznosti, zapaljenskih bolesti uključujući sindrom iritabilnih creva (IBS) i zapaljenske poremećaje creva, povraćanja, pre-eklampsije, bolesti disajnih puteva uključujući hroničnu opstruktivnu bolest pluća, astmu, hipersenzitivnost disajnih puteva, bronhokonstrikciju i kašalj, reproduktivnih poremećaja, kontracepcije i bolesti zavisnih od seksualnih hormona uključujući, ali bez ograničenja na benignu hiperplaziju prostate (BPH), hiperplaziju prostate, metastazirajući karcinom prostate, tumor testisa, tumor dojke, rak jajnika, akne zavisne od androgena, ćelavost muškog tipa, endometriozu, abnormalni pubertet, fibrozu materice, fibroidni tumor materice, kancere zavisne od hormona, hiperandrogenizam, hirzutizam, virilizaciju, sindrom policističnih jajnika (PCOS), premenstrualne disforične bolesti (PMDD), HAIR-AN sindrom (hiperandrogenizam, insulinska rezistencija i acanthosis nigricans), hipertekozu jajnika (HAIR-AN sa hiperplazijom luteiniziranih teka ćelija u stromi jajnika), druge manifestacije visokih koncentracija androgena u jajnicima (npr. prestanak sazrevanja folikula, atresija, anovulacija, dismenoreja, disfunkcionalno krvarenje iz materice, neplodnost), tumor koji proizvodi androgen (virilizirajući tumor jajnika ili adrenalni tumor), menoragiju i adenomiozu. Prvenstveno se lek primenjuje za lečenje i/ili prevenciju depresije, anksioznosti, psihoza, šizofrenije, psihotičnih poremećaja, bipolarnih poremećaja, kognitivnih poremećaja, Parkinsonove bolesti, Alchajmerove bolesti, poremećaja deficita pažnje sa hiperaktivnosti (ADHD), bola, konvulzija, gojaznosti, zapaljenskih bolesti uključujući sindrom iritabilnih creva (IBS) i zapaljenske poremećaje creva, povraćanja, pre-eklampsije, bolesti disajnih puteva uključujući hroničnu opstruktivnu bolest pluća, astmu, hipersenzitivnost disajnih puteva, bronhokonstrikciju i kašalj, urinarne inkontinencije, reproduktivnih poremećaja, kontracepcije i bolesti zavisnih od seksualnih hormona uključujući, ali bez ograničenja na benignu hiperplaziju prostate (BPH), hiperplaziju prostate, metastazirajući karcinom prostate, tumor testisa, tumor dojke, rak jajnika, akne zavisne od androgena, ćelavost muškog tipa, endometriozu, abnormalni pubertet, fibrozu materice, fibroidni tumor materice, lejomiom materice, kancere zavisne od hormona, hiperandrogenizam, hirzutizam, virilizaciju, sindrom policističnih jajnika (PCOS), premenstrualne disforične bolesti (PMDD), HAIR-AN sindroma (hiperandrogenizam, insulinska rezistencija i acanthosis nigricans), hipertekozu jajnika (HAIR-AN sa hiperplazijom luteiniziranih teka ćelija u stromi jajnika), druge manifestacije visokih koncentracija androgena u jajnicima (npr. prestanak sazrevanja folikula, atresija, anovulacija, dismenoreja, disfunkcionalno krvarenje iz materice, neplodnost), tumora koji proizvodi androgen (virilizirajući tumor jajnika ili adrenalni tumor), menoragiju i adenomiozu. Lek se takođe može primeniti za lečenje ginekoloških poremećaja, neplodnosti i za delovanje na proizvodnju androgena radi izazivanja kastracije muškaraca.
DETALJNI OPIS PRONALASKA
[0021] Kao što je gore navedeno, pronalazak se odnosi na jedinjenja Formule I:
i njihovih farmaceutski prihvatljivih solvata, pri čemu:
R<1>je H, F ili metil;
R<1’>je H;
R<2>je H, F, Cl ili metoksi;
R<2’>je H ili F;
R<3>je H, F, Cl, metil, trifluorometil ili nitril;
R<4>je metil, etil, n-propil, hidroksietil, metoksietil, trifluorometil, difluorometil ili fluorometil;
R<5>je metil, etil, metoksimetil, trifluorometil, difluorometil, fluorometil, 1-fluoroetil, 1,1-difluoroetil ili 2,2,2-trifluoroetil, poželjno R<5>je metil, etil, metoksimetil, trifluorometil, difluorometil ili fluorometil;
X<1>je N i X<2>je S ili O; ili je X<1>S i X<2>je N;
predstavlja jednostruku ili dvostruku vezu u zavisnosti od X<1>i X<2>; označava (R)-enantiomer ili racemat jedinjenja Formule I.
[0022] U jednom posebnom primeru izvođenja pronalaska, R<5>je metil, etil, metoksimetil, trifluorometil, difluorometil, fluorometil, 1-fluoroetil, 1,1-difluoroetil ili 2,2,2-trifluoroetil. U drugom posebnom primeru izvođenja, R<5>je metil, etil, metoksimetil, trifluorometil, difluorometil ili fluorometil. U drugom posebnom primeru izvođenja, R<5>je 1-fluoroetil, 1,1-difluoroetil ili 2,2,2-trifluoroetil.
[0023] Poželjna jedinjenja Formule I i njihovi farmaceutski prihvatljivi solvati su ona gde:
R<1>je H, F ili metil;
R<1’>je H;
R<2>je H, F, Cl ili metoksi;
R<2’>je H ili F;
R<3>je H, F, Cl, metil, trifluorometil ili nitril;
R<4>je metil, etil, n-propil ili hidroksietil;
R<5>je metil, etil, trifluorometil, difluorometil, 1-fluoroetil, 1,1-difluoroetil ili 2,2,2-trifluoroetil, poželjno R<5>je metil, etil ili trifluorometil;
X<1>je N i X<2>je S ili O, poželjno X<1>je N i X<2>je S.
[0024] U jednom primeru izvođenja prema pronalasku, jedinjenje Formule I je (R)-enantiomer. U drugom primeru izvođenja, jedinjenje Formule I je racemat.
[0025] U jednom primeru izvođenja, poželjna jedinjenja Formule I su ona Formule I’:
i njihovi farmaceutski prihvatljivi solvati, pri čemu su R<1>, R<1’>, R<2>, R<2’>, R<3>, R<4>, R<5>, X<1>i X<2>onakvi kao što je definisano u Formuli I i predstavlja jednostruku ili dvostruku vezu u zavisnosti od X<1>i X<2>.
[0026] U jednom primeru izvođenja, poželjna jedinjenja Formule I su ona Formule I":
i njihovi farmaceutski prihvatljivi solvati, pri čemu su R<1>, R<1’>, R<2>, R<2’>, R<3>, R<4>, R<5>, X<1>i X<2>onakvi kao što je definisano u Formuli I i predstavlja jednostruku ili dvostruku vezu u zavisnosti od X<1>i X<2>.
[0027] U jednom primeru izvođenja, poželjna jedinjenja Formule I su ona Formule Ia:
i njihovi farmaceutski prihvatljivi solvati, pri čemu:
R<1>je H, F ili metil;
R<1’>je H;
R<2>je H, F, Cl ili metoksi;
R<2’>je H ili F;
R<3>je H, F, Cl, metil, trifluorometil ili nitril;
R<4>je metil, etil, n-propil, hidroksietil, metoksietil, trifluorometil, difluorometil ili fluorometil, poželjno R<4>je metil, etil, n-propil ili hidroksietil;
R<5>je metil, etil, metoksimetil, trifluorometil, difluorometil, fluorometil, 1-fluoroetil, 1,1-difluoroetil ili 2,2,2-trifluoroetil, poželjno R<5>je metil, etil, metoksimetil, trifluorometil, difluorometil ili fluorometil, poželjno R<5>je metil, etil, trifluorometil ili difluorometil, poželjno R<5>je metil, etil ili trifluorometil;
označava (R)-enantiomer ili racemat jedinjenja Formule Ia.
[0028] U jednom primeru izvođenja, poželjna jedinjenja Formule Ia su ona Formule Ia’ i Formule Ia":
i njihovi farmaceutski prihvatljivi solvati, pri čemu su R<1>, R<1’>, R<2>, R<2’>, R<3>, R<4>i R<5>onakvi kao što je definisano u Formuli Ia.
[0029] Poželjna jedinjenja Formule Ia’ i Ia" i njihovih farmaceutski prihvatljivih solvata su ona gde:
R<1>je H, F ili metil;
R<1’>je H;
R<2>je H, F, Cl ili metoksi;
R<2’>je H ili F;
R<3>je H, F, Cl, metil, trifluorometil ili nitril;
R<4>je metil, etil, n-propil ili hidroksietil;
R<5>je metil, etil, trifluorometil ili difluorometil, poželjno R<5>je metil, etil ili trifluorometil.
[0030] U jednom primeru izvođenja, poželjna jedinjenja Formule Ia su ona Formule Ia-1:
i njihovi farmaceutski prihvatljivi solvati, pri čemu:
R<3>je H, F, Cl, metil, trifluorometil ili nitril, poželjno R<3>je H, F ili Cl;
R<4>je metil, etil, n-propil, hidroksietil, metoksietil, trifluorometil, difluorometil ili fluorometil, poželjno
R<4>je metil, etil, n-propil ili hidroksietil;
R<5>je metil, etil, metoksimetil, trifluorometil, difluorometil, fluorometil, 1-fluoroetil, 1,1-difluoroetil ili 2,2,2-trifluoroetil, poželjno
R<5>je metil, etil, metoksimetil, trifluorometil, difluorometil ili fluorometil, poželjno R<5>je metil, etil, trifluorometil ili difluorometil, poželjno R<5>je metil, etil ili trifluorometil;
označava (R)-enantiomer ili racemat.
[0031] U jednom primeru izvođenja, poželjna jedinjenja Formule Ia-1 su ona Formule Ia-1’:
i njihovi farmaceutski prihvatljivi solvati, pri čemu su R<3>, R<4>i R<5>onakvi kao što je definisano u Formuli Ia-1.
[0032] U jednom primeru izvođenja, poželjna jedinjenja Formule Ia su ona Formule Ia-2:
i njihovi farmaceutski prihvatljivi solvati, pri čemu:
R<1>je H, F ili metil;
R<1’>je H;
R<2>je H, F, Cl ili metoksi;
R<2’>je H ili F;
R<3>je H, F, Cl, metil, trifluorometil ili nitril;
R<5>je metil, etil, metoksimetil, trifluorometil, difluorometil, fluorometil, 1-fluoroetil, 1,1-difluoroetil ili 2,2,2-trifluoroetil, poželjno R<5>je metil, etil, metoksimetil, trifluorometil, difluorometil ili fluorometil, poželjno R<5>je metil, etil, trifluorometil ili difluorometil, poželjno R<5>je metil, etil ili trifluorometil;
označava (R)-enantiomer ili racemat.
[0033] U jednom primeru izvođenja, poželjna jedinjenja Formule Ia-2 su ona Formule Ia-2’:
i njihovi farmaceutski prihvatljivi solvati, pri čemu su R<1>, R<1’>, R<2>, R<2’>, R<3>i R<5>onakvi kao što je definisano u Formuli Ia-2.
[0034] U jednom primeru izvođenja, poželjna jedinjenja Formule Ia su ona Formule Ia-3:
i njihovi farmaceutski prihvatljivi solvati, pri čemu:
R<1>je H, F ili metil;
R<1’>je H;
R<2>je H, F, Cl ili metoksi;
R<2’>je H ili F;
R<3>je H, F, Cl, metil, trifluorometil ili nitril;
R<4>je metil, etil, n-propil, hidroksietil, metoksietil, trifluorometil, difluorometil ili fluorometil, poželjno
R<4>je metil, etil, n-propil ili hidroksietil;
označava (R)-enantiomer ili racemat.
[0035] U jednom primeru izvođenja, poželjna jedinjenja Formule Ia-3 su ona Formule Ia-3’:
i njihovi farmaceutski prihvatljivi solvati, pri čemu su R<1>, R<1’>, R<2>, R<2’>, R<3>i R<4>onakvi kao što je definisano u Formuli Ia-3.
[0036] U jednom primeru izvođenja, poželjna jedinjenja Formule I su ona Formule Ib:
i njihovi farmaceutski prihvatljivi solvati, pri čemu:
R<3>je F;
R<5>je metil, etil, trifluorometil, difluorometil, fluorometil, 1-fluoroetil, 1,1-difluoroetil ili 2,2,2-trifluoroetil, poželjno R<5>je metil, etil, trifluorometil, difluorometil ili fluorometil, poželjno R<5>je metil, etil, 1-fluoroetil, 1,1-difluoroetil ili 2,2,2-trifluoroetil, poželjno R<5>je metil ili etil;
označava (R)-enantiomer ili racemat jedinjenja Formule Ib.
[0037] U jednom primeru izvođenja, poželjna jedinjenja Formule Ib su ona Formule Ib’:
i njihovi farmaceutski prihvatljivi solvati, pri čemu su R<3>i R<5>definisani kao u Formuli Ib.
[0038] U jednom primeru izvođenja, poželjna jedinjenja Formule Ib su ona Formule Ib":
i njihovi farmaceutski prihvatljivi solvati, pri čemu su R<3>i R<5>definisani kao u Formuli Ib.
[0039] U jednom primeru izvođenja, poželjna jedinjenja Formule Ib su ona Formule Ib-1:
i njihovi farmaceutski prihvatljivi solvati, pri čemu je R<5>metil, etil, trifluorometil, difluorometil ili fluorometil, poželjno R<5>je metil ili etil.
[0040] U jednom primeru izvođenja, poželjna jedinjenja Formule Ib su ona Formule Ib-2:
i njihovi farmaceutski prihvatljivi solvati, pri čemu je R<5>etil, trifluorometil, difluorometil ili fluorometil, poželjno R<5>je etil.
[0041] U jednom primeru izvođenja, poželjna jedinjenja Formule I su ona Formule Ic:
i njihovi farmaceutski prihvatljivi solvati, pri čemu:
R<1>je H, F ili metil;
R<1’>je H;
R<2>je H, F, Cl ili metoksi;
R<2’>je H ili F;
R<3>je H, F, Cl, metil, trifluorometil ili nitril;
R<4>je metil, etil, n-propil ili hidroksietil;
R<5>je metil, etil ili trifluorometil;
označava (R)-enantiomer ili racemat.
[0042] U jednom primeru izvođenja, poželjna jedinjenja Formule Ic su ona Formule Ic’:
i njihovi farmaceutski prihvatljivi solvati, pri čemu:
R<1>je H, F ili metil, poželjno R<1>je H;
R<1’>je H;
R<2>je H, F, Cl ili metoksi, poželjno R<2>je H;
R<2’>je H ili F, poželjno R<2’>je H;
R<3>je H, F, Cl, metil, trifluorometil ili nitril, poželjno R<3>je F;
R<4>je metil, etil, n-propil ili hidroksietil, poželjno R<4>je metil;
R<5>je metil, etil ili trifluorometil, poželjno R<5>je metil.
[0043] Posebno poželjna jedinjenja Formule I prema pronalasku su ona koja su navedena u Tabeli 1 dole.
Tabela 1
i njihovi farmaceutski prihvatljivi solvati.
[0044] U Tabeli 1, izraz "Jed." označava jedinjenje.
[0045] Jedinjenja iz Tabele 1 su nazvana korišćenjem ChemBioDraw® Ultra verzije 12.0 (PerkinElmer).
[0046] Jedinjenja Formule I se mogu dobiti na različite načine pomoću reakcija poznatih stručnjaku iz odgovarajuće oblasti.
[0047] Pronalazak se dalje odnosi na postupak za proizvodnju jedinjenja Formule I:
i njihovih farmaceutski prihvatljivih solvata, pri čemu:
R<1>je H, F ili metil;
R<1’>je H;
R<2>je H, F, Cl ili metoksi;
R<2’>je H ili F;
R<3>je H, F, Cl, metil, trifluorometil ili nitril;
R<4>je metil, etil, n-propil, hidroksietil, metoksietil, trifluorometil, difluorometil ili fluorometil, poželjno
R<4>je metil, etil, n-propil ili hidroksietil;
R<5>je metil, etil, metoksimetil, trifluorometil, difluorometil, fluorometil, 1-fluoroetil, 1,1-difluoroetil ili 2,2,2-trifluoroetil, poželjno R<5>je metil, etil, metoksimetil, trifluorometil, difluorometil ili fluorometil, poželjno R<5>je metil, etil ili trifluorometil;
X<1>je N i X<2>je S ili O; ili je X<1>S i X<2>je N, poželjno X<1>je N i X<2>je S ili O, još poželjnije , X<1>je N i X<2>je S;
predstavlja jednostruku ili dvostruku vezu u zavisnosti od X<1>i X<2>;
označava (R)-enantiomer ili racemat jedinjenja Formule I;
karakterisan time da obuhvata sledeće korake:
a) reakciju jedinjenja Formule (i)
pri čemu:
PG predstavlja pogodnu zaštitnu grupu kao što su na primer, DMB, PMB, Boc, alil, difenil-fosfinamid (DPP), 2-trimetilsililetansulfonil (SES), poželjno PG je DMB;
R<4’>je R<4>kao što je gore definisano ili redukovani prekursor hidroksietila i sledstveno je dalje prekursor metoksietila, kao što je na primer, -CH2CO2alkil; gde se izraz "redukovani prekursor hidroksietila ili sledstveno dalje prekursor metoksietila" odnosi na bilo koju hemijsku grupu koja kada reaguje sa redukujućim agensima, kao što je na primer, LiAlH4, se redukuje do hidroksietila i zatim se opciono konvertuje u metoksietil;
označava (R)-enantiomer ili racemat;
sa jedinjenjem Formule (ii)
pri čemu:
R<5’>je R<5>onakav kao što je gore definisano, H ili 1-((terc.butildifenilsilil)oksi)etil,
poželjno R<5’>je R<5>onakav kao što je gore definisano ili H;
X<1>i X<2>su onakvi kao što je gore definisano; i
predstavlja jednostruku ili dvostruku vezu u zavisnosti od X<1>i X<2>;
tako da, da bi se dobila jedinjenja Formule (iii)
pri čemu su PG, R<4’>, R<5’>, X<1>i X<2>onakvi kao što je gore definisano, *--- označava (R)-enantiomer ili racemat i predstavlja jednostruku ili dvostruku vezu u zavisnosti od X<1>i X<2>;
b) deprotekciju jedinjenja Formule (iii) sa pogodnim agensom za deprotekciju da bi se dobilo jedinjenje Formule (iv)
pri čemu su R<4’>, R<5’>, X<1>i X<2>onakvi kao što je gore definisano, *--- označava (R)-enantiomer ili racemat i predstavlja jednostruku ili dvostruku vezu u zavisnosti od X<1>i X<2>;
c) kada je R<5’>H, uvođenje trifluorometil ili difluorometil grupe direktnom C-H trifluoro- ili difluorometilacijom, dovodi do jedinjenja Formule (v)
pri čemu su R<4’>, X<1>i X<2>onakvi kao što je gore definisano i R<5>je trifluorometil ili * difluorometil, *--- označava (R)-enantiomer ili racemat i
predstavlja jednostruku ili dvostruku vezu u zavisnosti od X<1>i X<2>;
d) N-acilaciju jedinjenja Formule (iv), pri čemu R<5’>nije H ili jedinjenja Formule (v), sa jedinjenjem Formule (vi)
pri čemu su R<1>, R<1’>, R<2>, R<2’>i R<3>onakvi kao što je gore definisano; što dovodi do jedinjenja Formule (vii)
pri čemu su R<1>, R<1’>, R<2>, R<2’>, R<3>, R<4’>, X<1>i X<2>onakvi kao što je gore definisano, označava (R)-enantiomer ili racemat,
predstavlja jednostruku ili dvostruku vezu u zavisnosti od X<1>i X<2>; i
R<5">je R<5>onakav kao što je definisano u Formuli I ili 1-((terc.butildifenilsilil)oksi)etil;
e) opciono dalje izvođenje jednog ili oba od sledećih koraka:
e’) kada je R<4’>redukovani prekursor hidroksietila i sledstveno dalje prekursor metoksietila, za korakom redukcije opciono sledi obrazovanje metil etra; e") kada je R<5">1-((terc. butildifenilsilil)oksi)etil, onda korak deprotekcije alkoholom i sledstveno fluorovanje da bi se obrazovala 1-fluoroetil R<5>grupa; ili korak deprotekcije alkoholom, za kojim sledi korak oksidacije i naredni korak fluorovanja da bi se dobila 1,1-difluoroetil R<5>grupa;
da bi se dobilo jedinjenje Formule I.
[0048] U poželjnom primeru izvođenja, zaštitna grupa PG korišćena u procesu prema pronalasku je DMB.
[0049] Prema jednom primeru izvođenja, uvođenje trifluorometil ili difluorometil grupe u koraku c) može biti vršeno direktnom C-H trifluoro- ili difluorometilacijom kao što je opisano u Ji Y. et al. u PNAS, 2011, 108(35), 14411-14415 ili u Fujiwara Y. et al. u JACS, 2012, 134, 1494-1497.
[0050] Prema jednom primeru izvođenja, korak fluorovanja radi obrazovanja 1-fluoroetila ili 1,1-difluoroetila R<5>grupa u koraku e") može biti izvršen DAST fluorovanjem. DAST fluorovanje može biti izvršeno kao što je opisano u WO2004/103953, strana 51.
[0051] Šeme reakcija koje što su opisane u delu sa primerima su samo ilustrativne i ne treba shvatati tako da ograničavaju pronalazak na bilo koji način. Prema jednom primeru izvođenja, jedinjenje Formule I se može dobiti korišćenjem hiralne sinteze pronalaska detaljno opisane u primerima dole.
[0052] Pronalazak je dalje usmeren na primenu jedinjenja prema pronalasku ili njihovih farmaceutski prihvatljivih solvata kao antagonista NK-3 receptora.
[0053] Shodno tome, u posebno poželjnom primeru izvođenja, pronalazak se odnosi na primenu jedinjenja Formule I i podformula, a posebno onih gore u Tabeli 1, ili njihovih farmaceutski prihvatljivih solvata, kao antagonista NK-3 receptora.
[0054] Shodno tome, prema drugom aspektu, pronalazak se odnosi na primenu ovih jedinjenja ili njihovih solvata za sintezu farmaceutski aktivnih sastojaka, kao što su selektivni antagonisti NK-3 receptora.
PRIMENE
[0055] Jedinjenja prema pronalasku su zato korisna kao lekovi, a naročito u prevenciji i/ili lečenju depresije, anksioznosti, psihoze, šizofrenije, psihotičnih poremećaja, bipolarnih poremećaja, kognitivnih poremećaja, Parkinsonove bolesti, Alchajmerove bolesti, poremećaja deficita pažnje sa hiperaktivnosti (ADHD), bola, konvulzija, gojaznosti, zapaljenskih bolesti uključujući sindrom iritabilnih creva (IBS) i zapaljenske poremećaje creva, povraćanje, pre-eklampsiju, bolesti disajnih puteva uključujući hroničnu opstruktivnu bolest pluća, astmu, hipersenzitivnost disajnih puteva, bronhokonstrikciju i kašalj, reproduktivnih poremećaja, kontracepcije i bolesti zavisnih od seksualnih hormona uključujući, ali bez ograničenja na benignu hiperplaziju prostate (BPH), hiperplaziju prostate, metastazirajući karcinom prostate, rak testisa, tumor dojke, rak jajnika, akne zavisne od androgena, ćelavost muškog tipa, endometriozu, abnormalni pubertet, fibrozu materice, fibroidni tumor materice, kancere zavisne od hormona, hiperandrogenizam, hirzutizam, virilizaciju, sindrom policističnih jajnika (PCOS), premenstrualne disforične bolesti (PMDD), HAIR-AN sindrom (hiperandrogenizam, insulinska rezistencija i acanthosis nigricans), hipertekozu jajnika (HAIR-AN sa hiperplazijom luteiniziranih teka ćelija u stromi jajnika), druge manifestacije visokih koncentracija androgena u jajnicima (npr. prestanak sazrevanja folikula, atresija, anovulacija, dismenoreja, disfunkcionalno krvarenje iz materice, neplodnost), tumor koji proizvodi androgen (virilizirajući tumor jajnika ili adrenalni tumor), menoragiju i adenomiozu. Jedinjenja prema pronalasku su zato korisna kao lekovi, naročito u prevenciji i/ili lečenju depresije, anksioznosti, psihoze, šizofrenije, psihotičnih poremećaja, bipolarnih poremećaja, kognitivnih poremećaja, Parkinsonove bolesti, Alchajmerove bolesti, poremećaja deficita pažnje sa hiperaktivnosti (ADHD), bola, konvulzija, gojaznosti, zapaljenskih bolesti uključujući sindrom iritabilnih creva (IBS) i zapaljenskih poremećaja creva, povraćanja, pre-eklampsije, bolesti disajnih puteva uključujući hroničnu opstruktivnu bolest pluća, astme, hipersenzitivnost disajnih puteva, bronhokonstrikciju i kašalj, urinarne inkontinencije, reproduktivnih poremećaja, kontracepcije i bolesti zavisnih od seksualnih hormona uključujući, ali bez ograničenja na benignu hiperplaziju prostate (BPH), hiperplaziju prostate, metastazirajući karcinom prostate, tumor testisa, tumor dojke, rak jajnika, akne zavisne od androgena, ćelavost muškog tipa, endometriozu, abnormalni pubertet, fibrozu materice, fibroidni tumor materice, lejomiom materice, kancere zavisne od hormona, hiperandrogenizam, hirzutizam, virilizaciju, sindrom policističnih jajnika (PCOS), premenstrualne disforične bolesti (PMDD), HAIR-AN sindrom (hiperandrogenizam, insulinska rezistencija i acanthosis nigricans), hipertekozu jajnika (HAIR-AN sa hiperplazijom luteiniziranih teka ćelija u stromi jajnika), druge manifestacije visokih koncentracija androgena u jajnicima (npr. prestanak sazrevanja folikula, atresija, anovulacija, dismenoreja, disfunkcionalno krvarenje iz materice, neplodnost), tumor koji proizvodi androgen (virilizirajući tumor jajnika ili adrenalni tumor), menoragiju i adenomiozu.
[0056] Pronalaskom je takođe realizovan postupak za odlaganje kod pacijenta pojave depresije, anksioznosti, psihoze, šizofrenije, psihotičnih poremećaja, bipolarnih poremećaja, kognitivnih poremećaja, Parkinsonove bolesti, Alchajmerove bolesti, poremećaja deficita pažnje sa hiperaktivnosti (ADHD), bola, konvulzija, gojaznosti, zapaljenskih bolesti uključujući sindrom iritabilnih creva (IBS) i zapaljenske poremećaje creva, povraćanja, pre-eklampsije, bolesti disajnih puteva uključujući hroničnu opstruktivnu bolest pluća, astmu, hipersenzitivnost disajnih puteva, bronhokonstrikcija i kašlja, reproduktivnih poremećaja, kontracepcije i bolesti zavisnih od seksualnih hormona uključujući, ali bez ograničenja na benignu hiperplaziju prostate (BPH), hiperplaziju prostate, metastazirajući karcinom prostate, tumor testisa, tumor dojke, rak jajnika, akne zavisne od androgena, ćelavost muškog tipa, endometriozu, abnormalni pubertet, fibrozu materice, fibroidni tumor materice, kancere zavisne od hormona, hiperandrogenizam, hirzutizam, virilizaciju, sindrom policističnih jajnika (PCOS), premenstrualne disforične bolesti (PMDD), HAIR-AN sindrom (hiperandrogenizam, insulinska rezistencija i acanthosis nigricans), hipertekozu jajnika (HAIR-AN sa hiperplazijom luteiniziranih teka ćelija u stromi jajnika), drugih manifestacija visokih koncentracija androgena u jajnicima (npr. prestanak sazrevanja folikula, atresija, anovulacija, dismenoreja, disfunkcionalno krvarenje iz materice, neplodnost), tumor koji proizvodi androgen (virilizirajući tumor jajnika ili adrenalni tumor), menoragiju i adenomizu, koji obuhvata primenu farmaceutski efektivne količine jedinjenja Formule I ili njegovog prihvatljivog solvata na pacijentima kojima je to potrebno. Pronalaskom je takođe realizovan postupak za odlaganje kod pacijenta pojave depresije, anksioznosti, psihoze, šizofrenije, psihotičnih poremećaja, bipolarnih poremećaja, kognitivnih poremećaja, Parkinsonove bolesti, Alchajmerove bolesti, poremećaja deficita pažnje sa hiperaktivnosti (ADHD), bola, konvulzija, gojaznosti, zapaljenskih bolesti uključujući sindrom iritabilnih creva (IBS) i zapaljenske poremećaje creva, povraćanja, preeklampsije, bolesti disajnih puteva uključujući hroničnu opstruktivnu bolest pluća, astmu, hiperreaktivnost disajnih puteva, bronhokonstrikciju i kašalj, urinarne inkontinencije, reproduktivnih poremećaja, kontracepcije i bolesti zavisnih od seksualnih hormona uključujući, ali bez ograničenja na benignu hiperplaziju prostate (BPH), hiperplaziju prostate, metastazirajući karcinom prostate, tumor testisa, tumor dojke, rak jajnika, akne zavisne od androgena, ćelavost muškog tipa, endometriozu, abnormalni pubertet, fibrozu materice, fibroidni tumor materice, lejomiom materice, kancere zavisne od hormona, hiperandrogenizam, hirzutizam, virilizaciju, sindrom policističnih jajnika (PCOS), premenstrualne disforične bolesti (PMDD), HAIR-AN sindrom (hiperandrogenizam, insulinska rezistencija i acanthosis nigricans), hipertekozu jajnika (HAIR-AN sa hiperplazijom luteiniziranih teka ćelija u stromi jajnika), druge manifestacije visokih koncentracija androgena u jajnicima (npr. prestanak sazrevanja folikula, atresija, anovulacija, dismenoreja, disfunkcionalno krvarenje iz materice, neplodnost), tumor koji proizvodi androgen (virilizirajući tumor jajnika ili adrenalni tumor), menoragiju i adenomiozu koji se sastoji od davanja farmaceutski efektivne količine jedinjenja Formule I ili njegovog farmaceutski prihvatljivog solvata pacijentima kojima je to potrebno.
[0057] Prvenstveno, pacijent je toplokrvna životinja, a još poželjnije je ljudsko biće.
[0058] Jedinjenja prema pronalasku su naročito korisna u lečenju i/ili prevenciji bolesti zavisnih od seksualnih hormona uključujući, ali bez ograničenja na benignu hiperplaziju prostate (BPH), hiperplaziju prostate, metastazirajući karcinom prostate, tumor testisa, tumor dojke, rak jajnika, akne zavisne od androgena, ćelavost muškog tipa, endometriozu, abnormalni pubertet, fibrozu materice, fibroidni tumor materice, kancere zavisne od hormona, hiperandrogenizam, hirzutizam, virilizaciju, sindrom policističnih jajnika (PCOS), premenstrualne disforične bolesti (PMDD), HAIR-AN sindrom (hiperandrogenizam, insulinska rezistencija i acanthosis nigricans), hipertekozu jajnika (HAIR-AN sa hiperplazijom luteiniziranih teka ćelija u stromi jajnika), druge manifestacije visokih koncentracija androgena u jajnicima (npr. prestanak sazrevanja folikula, atresija, anovulacija, dismenoreja, disfunkcionalno krvarenje iz materice, neplodnost), tumor koji proizvodi androgen (virilizirajući tumor jajnika ili adrenalni tumor), menoragiju i adenomiozu. Jedinjenja prema predmetnom pronalasku su naročito korisna u lečenju i/ili prevenciji bolesti zavisnih od seksualnih hormona uključujući, ali bez ograničavanja na benignu hiperplaziju prostate (BPH), hiperplaziju prostate, metastazirajući karcinom prostate, tumor testisa, rak dojke, rak jajnika, akne zavisne od androgena, ćelavost muškog tipa, endometriozu, abnormalni pubertet, fibrozu materice, fibroidni tumor materice, lejomiom materice, kancere zavisne od hormona, hiperandrogenizam, hirzutizam, virilizaciju, sindrom policističnih jajnika (PCOS), premenstrualne disforične bolesti (PMDD), HAIR-AN sindrom (hiperandrogenizam, insulinska rezistencija i acanthosis nigricans), hipertekozu jajnika (HAIR-AN sa hiperplazijom luteiniziranih teka ćelija u stromi jajnika), druge manifestacije visokih koncentracija androgena u jajnicima (npr. prestanak sazrevanja folikula, atresija, anovulacija, dismenoreja, disfunkcionalno krvarenje iz materice, neplodnost), tumor koji proizvodi androgen (virilizirajući tumor jajnika ili adrenalni tumor), menoragiju i adenomiozu.
[0059] U posebnom primeru izvođenja, jedinjenja prema pronalasku su naročito korisna u lečenju i/ili prevenciji benigne hiperplazije prostate (BPH), endometrioze, fibroze materice, fibroidnog tumora materice, sindroma policističnih jajnika (PCOS), premenstrualnih disforičnih bolesti (PMDD), HAIR-AN sindroma (hiperandrogenizam, insulinska rezistencija i acanthosis nigricans), hipertekoze jajnika (HAIR-AN sa hiperplazijom luteiniziranih teka ćelija u stromi jajnika), drugih manifestacija visokih koncentracija androgena u jajnicima (npr. prestanak sazrevanja folikula, atresija, anovulacija, dismenoreja, disfunkcionalno krvarenje iz materice, neplodnost), tumora koji proizvodi androgen (virilizirajući tumor jajnika ili adrenalni tumor), menoragije i adenomioze. U posebnom primeru izvođenja, jedinjenja prema pronalasku su naročito korisna u lečenju i/ili prevenciji benigne hiperplazije prostate (BPH), endometrioze, fibroze materice, fibroidnog tumora materice, lejomioma materice, sindroma policističnih jajnika (PCOS), premenstrualnih disforičnih bolesti (PMDD), HAIR-AN sindroma (hiperandrogenizam, insulinska rezistencija i acanthosis nigricans), hipertekoze jajnika (HAIR-AN sa hiperplazijom luteiniziranih teka ćelija u stromi jajnika), drugih manifestacija visokih koncentracija androgena u jajnicima (npr. prestanak sazrevanja folikula, atresija, anovulacija, dismenoreja, disfunkcionalno krvarenje iz materice, neplodnost), tumora koji proizvodi androgen (virilizirajući tumor jajnika ili adrenalni tumor), menoragije i adenomioze.
[0060] U posebnom primeru izvođenja, jedinjenja prema pronalasku su naročito korisna u lečenju i/ili prevenciji endometrioze, fibroze materice, fibroidnog tumora materice, lejomioma materice, sindroma policističnih jajnika (PCOS) i benigne hiperplazije prostate (BPH).
[0061] U posebnom primeru izvođenja, jedinjenja prema pronalasku su naročito korisna u lečenju i/ili prevenciji endometrioze.
[0062] U posebnom primeru izvođenja, jedinjenja prema pronalasku su naročito korisna u lečenju i/ili prevenciji fibroze materice.
[0063] U posebnom primeru izvođenja, jedinjenja prema pronalasku su naročito korisna u lečenju i/ili prevenciji fibroidnog tumora materice.
[0064] U posebnom primeru izvođenja, jedinjenja prema pronalasku su naročito korisna u lečenju i/ili prevenciji lejomioma materice.
[0065] U posebnom primeru izvođenja, jedinjenja prema pronalasku su naročito korisna u lečenju i/ili prevenciji sindroma policističnih jajnika (PCOS).
[0066] U posebnom primeru izvođenja, jedinjenja prema pronalasku su naročito korisna u lečenju i/ili prevenciji benigne hiperplazije prostate (BPH).
[0067] U posebnom primeru izvođenja, jedinjenja prema pronalasku su naročito korisna u lečenju i/ili prevenciji valunga, koji su takođe poznati i kao naleti toplote.
[0068] U posebnom primeru izvođenja, jedinjenja prema pronalasku su naročito korisna u lečenju i/ili prevenciji peri-menopauzalnih stanja (tj. ’valunga’), oplodnje in vitro (’IVF’), muške kontracepcije, ženske kontracepcije, kastracije seksualnih prestupnika.
[0069] Jedinjenja prema pronalasku su takođe korisna u lečenju ginekoloških poremećaja i neplodnosti. Pronalaskom su naročito realizovani metodi za smanjenje i/ili sprečavanje LH-varijacija pri asistiranom začeću.
[0070] Jedinjenja prema pronalasku su takođe korisna za izazivanje kastracije muškaraca i za inhibiciju seksualnog nagona kod muškaraca. Ovo je od posebnog interesa u lečenju muških seksualnih prestupnika.
[0071] Pronalaskom je dalje realizovana primena jedinjenja Formule I ili njegovog farmaceutski prihvatljivog solvata za proizvodnju leka za lečenje i/ili prevenciju depresije, anksioznosti, psihoze, šizofrenije, psihotičnih poremećaja, bipolarnih poremećaja, kognitivnih poremećaja, Parkinsonove bolesti, Alchajmerove bolesti, poremećaja deficita pažnje sa hiperaktivnosti (ADHD), bola, konvulzija, gojaznosti, zapaljenskih bolesti uključujući sindrom iritabilnih creva (IBS) i zapaljenske poremećaje creva, povraćanja, pre-eklampsije, bolesti disajnih puteva uključujući hroničnu opstruktivnu bolest pluća, astmu, hipersenzitivnost disajnih puteva, bronhokonstrikciju i kašalj, reproduktivnih poremećaja, kontracepcije i bolesti zavisnih od seksualnih hormona uključujući, ali bez ograničenja na benignu hiperplaziju prostate (BPH), hiperplaziju prostate, metastazirajući karcinom prostate, tumor testisa, tumor dojke, rak jajnika, akne zavisne od androgena, ćelavost muškog tipa, endometriozu, abnormalni pubertet, fibrozu materice, fibroidni tumor materice, kancere zavisne od hormona, hiperandrogenizam, hirzutizam, virilizaciju, sindrom policističnih jajnika (PCOS), premenstrualne disforične bolesti (PMDD), HAIR-AN sindrom (hiperandrogenizam, insulinska rezistencija i acanthosis nigricans), hipertekozu jajnika (HAIR-AN sa hiperplazijom luteiniziranih teka ćelija u stromi jajnika), druge manifestacije visokih koncentracija androgena u jajnicima (npr. prestanak sazrevanja folikula, atresija, anovulacija, dismenoreja, disfunkcionalno krvarenje iz materice, neplodnost), tumor koji proizvodi androgen (virilizirajući tumor jajnika ili adrenalni tumor), menoragiju i adenomiozu kod pacijenta. Pronalaskom je dalje realizovana primena jedinjenja Formule I ili njihovog farmaceutski prihvatljivog solvata za proizvodnju leka za lečenje i/ili prevenciju depresije, anksioznosti, psihoze, šizofrenije, psihotičnih poremećaja, bipolarnih poremećaja, kognitivnih poremećaja, Parkinsonove bolesti, Alchajmerove bolesti, poremećaja deficita pažnje sa hiperaktivnosti (ADHD), bola, konvulzija, gojaznosti, zapaljenskih bolesti uključujući sindrom iritabilnih creva (IBS) i zapaljenske poremećaje creva, povraćanja, pre-eklampsije, bolesti disajnih puteva uključujući hroničnu opstruktivnu bolest pluća, astmu, hipersenzitivnosti disajnih puteva, bronhokonstrikcije i kašalj, urinarne inkontinencije, reproduktivnih poremećaja, kontracepcije i bolesti zavisnih od seksualnih hormona uključujući, ali bez ograničenja na benignu hiperplaziju prostate (BPH), hiperplaziju prostate, metastazirajući karcinom prostate, tumor testisa, tumor dojke, rak jajnika, akne zavisne od androgena, ćelavost muškog tipa, endometriozu, abnormalni pubertet, fibrozu materice, fibroidni tumor materice, lejomiom materice, kancere zavisne od hormona, hiperandrogenizam, hirzutizam, virilizaciju, sindrom policističnih jajnika (PCOS), premenstrualne disforične bolesti (PMDD), HAIR-AN sindrom (hiperandrogenizam, insulinska rezistencija i acanthosis nigricans), hipertekozu jajnika (HAIR-AN sa hiperplazijom luteiniziranih teka ćelija u stromi jajnika), druge manifestacije visokih koncentracija androgena u jajnicima (npr. prestanak sazrevanja folikula, atresija, anovulacija, dismenoreja, disfunkcionalno krvarenje iz materice, neplodnost), tumor koji proizvodi androgen (virilizirajući tumor jajnika ili adrenalni tumor), menoragiju i adenomiozu kod pacijenta.
[0072] Prvenstveno, pacijent je toplokrvna životinja, a još poželjnije je ljudsko biće.
[0073] Pronalazak naročito obezbeđuje primenu jedinjenja Formule I ili njegovog farmaceutski prihvatljivog solvata za proizvodnju leka za lečenje i/ili prevenciju bolesti zavisne od seksualnih hormona uključujući ali bez ograničavanja na benignu hiperplaziju prostate (BPH), hiperplaziju prostate, metastazirajući karcinom prostate, tumor testisa, tumor dojke, rak jajnika, akne zavisne od androgena, ćelavost muškog tipa, endometriozu, abnormalni pubertet, fibrozu materice, fibroidni tumor materice, kancere zavisne od hormona, hiperandrogenizam, hirzutizam, virilizaciju, sindrom policističnih jajnika (PCOS), premenstrualne disforične bolesti (PMDD), HAIR-AN sindrom (hiperandrogenizam, insulinska rezistencija i acanthosis nigricans), hipertekozu jajnika (HAIR-AN sa hiperplazijom luteiniziranih teka ćelija u stromi jajnika), druge manifestacije visokih koncentracija androgena u jajnicima (npr. prestanak sazrevanja folikula, atresija, anovulacija, dismenoreja, disfunkcionalno krvarenje iz materice, neplodnost), tumor koji proizvodi androgen (virilizirajući tumor jajnika ili adrenalni tumor), menoragiju i adenomiozu. Pronalazak naročito omogućava primenu jedinjenja Formule I ili njegovog farmaceutski prihvatljivog solvata za proizvodnju leka za lečenje i/ili prevenciju bolesti zavisne od seksualnih hormona uključujući, ali bez ograničenja na benignu hiperplaziju prostate (BPH), hiperplaziju prostate, metastazirajući karcinom prostate, tumor testisa, tumor dojke, rak jajnika, akne zavisne od androgena, ćelavost muškog tipa, endometriozu, abnormalni pubertet, fibroza materice, fibroidni tumor materice, lejomiom materice, kancere zavisni od hormona, hiperandrogenizam, hirzutizam, virilizaciju, sindrom policističnih jajnika (PCOS), premenstrualnu disforičnu bolest (PMDD), HAIR-AN sindrom (hiperandrogenizam, insulinska rezistencija i acanthosis nigricans), hipertekozu jajnika (HAIR-AN sa hiperplazijom luteiniziranih teka ćelija u stromi jajnika), druge manifestacije visokih koncentracija androgena u jajnicima (npr. prestanak sazrevanja folikula, atresija, anovulacija, dismenoreja, disfunkcionalno krvarenje iz materice, neplodnost), tumor koji proizvodi androgen (virilizirajući tumor jajnika ili adrenalni tumor), menoragiju i adenomiozu.
[0074] U posebnom primeru izvođenja, jedinjenja Formule I ili njihov farmaceutski prihvatljiv solvat mogu biti primenjeni za proizvodnju leka za lečenje i/ili prevenciju endometrioze, fibroze materice, fibroidnog tumora materice, lejomioma materice, sindroma policističnih jajnika (PCOS) i benigne hiperplazije prostate (BPH).
[0075] U posebnom primeru izvođenja, jedinjenja Formule I ili njihov farmaceutski prihvatljiv solvat mogu biti korišćeni za proizvodnju leka za lečenje i/ili prevenciju endometrioze.
[0076] U posebnom primeru izvođenja, jedinjenja Formule I ili njihov farmaceutski prihvatljiv solvat mogu biti korišćeni za proizvodnju leka za lečenje i/ili prevenciju fibroze materice.
[0077] U posebnom primeru izvođenja, jedinjenja Formule I ili njihov farmaceutski prihvatljiv solvat mogu biti korišćeni za proizvodnju leka za lečenje i/ili prevenciju fibroidnog tumora materice.
[0078] U posebnom primeru izvođenja, jedinjenja Formule I ili njihov farmaceutski prihvatljiv solvat mogu biti korišćeni za proizvodnju leka za lečenje i/ili prevenciju lejomioma materice.
[0079] U posebnom primeru izvođenja, jedinjenja Formule I ili njihov farmaceutski prihvatljiv solvat mogu biti korišćeni za proizvodnju leka za lečenje i/ili prevenciju sindroma policističnih jajnika (PCOS).
[0080] U posebnom primeru izvođenja, jedinjenja Formule I ili njihov farmaceutski prihvatljiv solvat mogu biti korišćeni za proizvodnju leka za lečenje i/ili prevenciju benigne hiperplazije prostate (BPH).
[0081] U posebnom primeru izvođenja, jedinjenja Formule I ili njihov farmaceutski prihvatljiv solvat mogu biti korišćeni za proizvodnju leka za lečenje i/ili prevenciju valunga koji su takođe poznati kao naleti toplote.
[0082] Pronalaskom je dalje realizovana primena jedinjenja Formule I ili njihovog farmaceutski prihvatljivog solvata za proizvodnju leka za smanjenje i/ili sprečavanje LH-varijacija pri asistiranom začeću kod pacijenta. Prvenstveno je pacijent toplokrvna životinja, a još poželjnije je žena.
[0083] Pronalaskom je dalje realizovana primena jedinjenja Formule I ili njihovog farmaceutski prihvatljivog solvata za proizvodnju leka za izazivanje kastracije muškaraca i za inhibiciju seksualnog nagona kod muškaraca. Ovo je od posebnog interesa u lečenju muških seksualnih prestupnika.
[0084] Prema daljoj karakteristici predmetnog pronalaska obezbeđen je postupak za modulisanje aktivnosti NK-3 receptora, kod pacijenta, a prvenstveno toplokrvne životinje, i čak još poželjnije ljudskog bića, kojima je potrebno takvo lečenje, a koje obuhvata primenu na pomenutom pacijentu efikasne količine jedinjenja prema predmetnom pronalasku, ili njegovog farmaceutski prihvatljivog solvata.
[0085] Prema jednom primeru izvođenja jedinjenja prema predmetnom pronalasku, njihovi farmaceutski prihvatljivi solvati se mogu davati kao deo kombinovane terapije. Shodno tome, u okvir predmetnog pronalaska su uključeni primeri izvođenja koji obuhvataju koadministraciju kompozicija i lekova koji, osim jedinjenja prema predmetnom pronalasku, sadrže njihov farmaceutski prihvatljiv solvat kao aktivni sastojak, dodatni terapeutski agens i/ili aktivne sastojke. Takvi režimi višestrukog doziranja leka, koji se često nazivaju “kombinovana terapija, mogu se koristiti u lečenju i/ili prevenciji bilo koje bolesti ili stanja posredovanog ili povezanog sa modulacijom NK-3 receptora. Primena takvih kombinacija terapeutskih agensa je naročito značajna za lečenje gore navedenih poremećaja kod pacijenta kome je to potrebno za lečenje ili onog koji ima rizik da postane takav pacijent.
[0086] Pored potrebe za terapeutskom efikasnosti, što može zahtevati primenu dodatnih aktivnih agensa uz modulator NK-3 receptora jedinjenja Formule I ili njihovih farmaceutski prihvatljivih solvata, mogu postojati dodatni razlozi koji teraju na ili jako preporučuju primenu kombinacija lekova koja uključuje aktivne sastojke koji predstavljaju pomoćnu terapiju, tj., koji imaju komplementarnu i dopunsku funkciju u odnosu na onu koju vrši jedinjenje modulator NK-3 receptora prema predmetnom pronalasku. Podesni dopunski terapeutski agensi za korišćenje u cilju pomoćnog lečenja obuhvataju lekove koji, umesto da neposredno leče ili vrše prevenciju bolesti ili stanja posredovanog ili povezanog sa modulacijom NK-3 receptora, leče bolesti ili stanja koja su direktna posledica ili indirektno prate osnovnu ili fundamentalnu bolest ili stanje modulisano NK-3 receptorom.
[0087] Prema sledećoj karakteristici predmetnog pronalaska, jedinjenje Formule I, njegov farmaceutski prihvatljiv solvat se mogu primeniti u kombinovanoj terapiji uz antipsihotike (APD), da bi se poboljšala efikasnost i minimizirali sekundarni efekti povezani sa APD uključujući, ali bez ograničenja na antagoniste dopaminskih 2/3 i 5-HT2 receptora. Još preciznije, jedinjenje Formule I, njegov farmaceutski prihvatljiv solvat se mogu primeniti kao pomoćna terapija u kombinaciji sa atipičnim antipsihotikom uključujući, ali bez ograničenja na risperidon, klozapin, olanzapin, gde modulator NK-3 receptora može imati ulogu ograničavača doze za atipične antipsihotike time što pošteđuje pacijenta od nekih neželjenih efekata tih atipičnih antipsihotičnih lekova.
[0088] Shodno tome, u metodama lečenja i farmaceutskim kompozicijama prema predmetnom pronalasku se mogu upotrebiti jedinjenja Formule I ili njihovi farmaceutski prihvatljivi solvati u obliku monoterapije, ali se pomenuti metodi i kompozicije takođe mogu primeniti u obliku višestruke terapije, kod koje se jedno ili više jedinjenja Formule I ili njihovi farmaceutski prihvatljivi solvati koadministriraju u kombinaciji sa jednim ili više drugih terapeutskih agenasa.
[0089] U gore opisanom primeru izvođenja kombinacija prema predmetnom pronalasku, jedinjenja Formule I, njihovi farmaceutski prihvatljivi solvati i drugi terapeutski aktivni agensi se mogu davati u vidu farmaceutskih oblika, bilo odvojeno ili zajedno jedan sa drugim, a u pogledu vremena njihovog davanja, bilo serijski ili istovremeno. Shodno tome, administracija jednog agensa kao komponente može biti pre, istovremeno ili posle administracije drugog agensa, odnosno agenasa kao komponente.
[0090] Pronalaskom su takođe realizovane farmaceutske kompozicije koje sadrže jedinjenje Formule I ili njegov farmaceutski prihvatljivi solvat i bar jedan farmaceutski prihvatljiv nosač, razređivač, ekscipijens i/ili adjuvans. Kao što je gore navedeno, pronalazak takođe obuhvata farmaceutske kompozicije koje, pored jedinjenja prema predmetnom pronalasku, sadrže njihov farmaceutski prihvatljivi solvat kao aktivni sastojak, dodatne terapeutske agense i/ili aktivne sastojke.
[0091] Sledeći cilj ovog pronalaska je lek koji sadrži bar jedno jedinjenje prema predmetnom pronalasku, ili njegov farmaceutski prihvatljiv solvat, kao aktivni sastojak.
[0092] Prema sledećoj karakteristici predmetnog pronalaska realizovana je primena jedinjenja Formule I ili njegovog farmaceutski prihvatljivog solvata za proizvodnju leka za modulaciju aktivnosti NK-3 receptora kod pacijenta, kome je potrebno takvo lečenje, koja sadrži davanje pomenutom pacijentu efektivne količine jedinjenja prema predmetnom pronalasku, ili njegovog farmaceutski prihvatljivog solvata.
[0093] Prvenstveno, pacijent je toplokrvna životinja, a još poželjnije je ljudsko biće.
[0094] Kao što je gore navedeno, jedinjenja prema predmetnom pronalasku, njihovi farmaceutski prihvatljivi solvati se mogu primeniti u monoterapiji ili u kombinovanoj terapiji. Shodno tome, prema jednom primeru izvođenja, pronalaskom je realizovana primena jedinjenja prema pronalasku za proizvodnju leka za bar jednu od gore opisanih namena, pri čemu se pomenuti lek daje pacijentima kojima je to potrebno, a prvenstveno toplokrvnoj životinji, i još poželjnije ljudskom biću, u kombinaciji sa bar jednim dodatnim terapeutskim agensom i/ili aktivnim sastojkom. Koristi i prednosti takvog režima sa višestrukim doziranjem lekova, opcioni režimi administracije, kao i podesni dodatni terapeutski agensi i/ili aktivni sastojci su oni koji su opisani gore.
[0095] Generalno, za farmaceutsku primenu se jedinjenja prema pronalasku mogu formulisati kao farmaceutski preparat koji sadrži bar jedno jedinjenje prema pronalasku i bar jedan farmaceutski prihvatljiv nosač, razređivač, ekscipijens i/ili adjuvans, i opciono jedno ili više drugih farmaceutski aktivnih jedinjenja.
[0096] Što se tiče neograničavajućih primera, takva formulacija može biti u obliku koji je podesan za oralnu administraciju, za parenteralnu administraciju (kao što su intravenska, intramuskularna ili subkutana injekcija ili intravenska infuzija), za topičku administraciju (uključujući okularnu), za administraciju inhalacijom, flasterima za kožu, implantom, supozitorijom itd. Takvi oblici podesni za administraciju - koji mogu biti čvrsti, polučvrsti ili tečni, u zavisnosti od načina primene - kao i metodi i nosači, razređivači i ekscipijensi za primenu u njihovom pripremanju, će biti jasni stručnjaku iz odgovarajuće oblasti; vrši se poziv na poslednje izdanje Remington’s Pharmaceutical Sciences.
[0097] Neki poželjni, ali neograničavajući primeri takvih preparata obuhvataju tablete, pilule, praškove, lozenge, kesice, dražeje, eliksire, suspenzije, emulzije, rastvore, sirupe, aerosole, masti, kreme, losione, meke i tvrde želatinske kapsule, supozitorije, kapi, sterilne injektabilne rastvore i sterilne zapakovane praškove (koji se obično rekonstituišu pre upotrebe) za administraciju kao bolus i/ili za kontinualnu administraciju, koji mogu biti formulisani sa nosačima, ekscipijensima, i razređivačima koji su kao takvi podesni za takve formulacije, kao što su laktoza, dekstroza, saharoza, sorbitol, manitol, skrobovi, guma akacija, kalcijum fosfat, alginati, tragakanta, želatin, kalcijum silikat, mikrokristalna celuloza, polivinilpirolidon, polietilen glikol, celuloza, (sterilna) voda, metilceluloza, metil- i propilhidroksibenzoati, talk, magnezijum stearat, jestiva ulja, biljna ulja i mineralna ulja ili njihove podesne smeše. Formulacije mogu opciono sadržati druge supstance koje se obično upotrebljavaju u farmaceutskim formulacijama, kao što su lubrikanti, okvašivači, emulgatori i sredstva za suspendovanje, sredstva za dispergovanje, sredstva za raspadanje, agensi punjenja, punioci, konzervansi, zaslađivači, arome, regulatori tečenja, sredstva za oslobađanje itd. Kompozicije takođe mogu biti formulisane tako da se obezbedi brzo, produženo ili odloženo oslobađanje aktivnog jedinjenja koje je sadržano, odnosno koja su sadržana u njima.
[0098] Poželjno je da farmaceutski preparati prema pronalasku budu u pojedinačnom farmaceutskom obliku, i mogu biti zapakovani na podesan način, na primer, u kutiji, blisteru, bočici, boci, kesici, ampuli ili u bilo kom drugom podesnom držaču ili kontejneru za pojedinačne doze ili više doza (koji može biti adekvatno obeležen); opciono sa jednim ili više listića koji sadrže informacije o proizvodu i/ili uputstva za upotrebu. Generalno, takvi pojedinačni farmaceutski oblici će sadržati između 0,05 i 1000 mg, a obično između 1 i 500 mg, poželjno između 2 i 150 mg bar jednog jedinjenja prema predmetnom pronalasku, npr. oko 2, 4, 8, 16, 32, 64 ili 128 mg po pojedinačnom farmaceutskom obliku. Prema sledećem primeru izvođenja takvi pojedinačni farmaceutski oblici će sadržati između 0,05 i 1000 mg, a obično između 1 i 500 mg, poželjno između 2 i 400 mg, poželjno između 2 i 200 mg najmanje jednog jedinjenja prema pronalasku po pojedinačnom farmaceutskom obliku.
[0099] Obično, u zavisnosti stanja koje treba da se spreči ili leči, kao i načina primene, aktivno jedinjenje prema pronalasku obično će se davati između 0,001 i 10 mg po kilogramu telesne težine, češće između 0,01 i 4 mg po kilogramu telesne težine, poželjno između 0,02 i 1,5 mg po kilogramu telesne težine, na primer, oko 0,02, 0,04, 0,08, 0,16, 0,32, 0,64 ili 1,28 mg, po kilogramu telesne težine pacijenta dnevno, što može biti dato kao jednostruka dnevna doza, podeljena na jednu ili više dnevnih doza, ili u suštini kontinualno, npr. korišćenjem infuzije sa ukapavanjem. Prema sledećem primeru izvođenja, aktivno jedinjenje prema pronalasku će se obično davati između 0,001 i 10 mg po kilogramu telesne težine, češće između 0,01 i 7 mg po kilogramu telesne težine, poželjno između 0,03 i 3,5 mg po kilogramu telesne težine pacijenta dnevno, što može biti dato kao samo jedna dnevna doza, podeljena na jednu ili više dnevnih doza, ili u suštini kontinualno, npr. korišćenjem infuzije sa ukapavanjem.
[0100] Prema jednom primeru izvođenja, aktivno jedinjenje prema pronalasku će se davati kao jednostruka dnevna doza, podeljena u jednu, dve ili više dnevnih doza, ili u suštini kontinualno, npr. korišćenjem infuzije sa ukapavanjem.
DEFINICIJE
[0101] Definicije i objašnjenja u nastavku se odnose na izraze koji se upotrebljavaju u celoj prijavi, uključujući opis pronalaska i patentne zahteve.
[0102] Kada opisuju jedinjenja prema predmetnom pronalasku, izraze treba tumačiti u skladu sa sledećim definicijama, osim ako nije drugačije naznačeno.
[0103] Izraz "alkil" se odnosi na ugljovodonični radikal Formule CnH2n+1pri čemu je n broj veći ili jednak 1. Generalno, alkil grupe u ovom pronalasku sadrže od 1 do 4 atoma ugljenika, poželjno od 1 do 3 atoma ugljenika. Alkil grupe mogu biti linearne ili razgranate. Podesne alkil grupe obuhvataju, ali nisu ograničene na metil, etil, npropil, i-propil, n-butil, i-butil, s-butil i t-butil.
[0104] Atomi u prstenovima (3-supstituisanih)-(8-supstituisanih)-5,6-dihidro-[1,2,4]triazolo[4,3-a]pirazina prema pronalasku su numerisani na osnovu donje šeme.
[0105] Veze od asimetričnog ugljenika u jedinjenjima su generalno prikazane korišćenjem pune linije , punog klina ( ), ili isprekidanog klina ( ). Primena punog ili crtkastog klina za prikazivanje veza od asimetričnog atoma ugljenika znači ukazivanje da može biti uključen samo prikazani stereoizomer.
[0106] Jedinjenja Formule I i njihove podformule sadrže stereogeni ugljenični centar na poziciji 8 i zato mogu postojati kao (R)- i (S)-enantiomeri. U jednom primeru izvođenja pronalaska, jedinjenja Formule I nisu čisti (S)-enantiomeri u odnosu na poziciju C8.
[0107] U jedinjenjima prema predmetnom pronalasku, isprekidani klin koji nosi supstituent na poziciji C8 se upotrebljava za prikazivanje (R)-enantiomera, čime su isključene njihove racemske smeše.
[0108] U jedinjenjima prema predmetnom pronalasku, isprekidana linija sa zvezdicom pored pozicije C8 ( ) se koristi da bi se označilo da isprekidani klin ( ) predstavlja (R)-enantiomer ili puna linija da bi se označila racemska smeša (R)- i (S)-enantiomera, koja se naziva "racemat".
[0109] Na primer, (R)-(3,4-dihlorofenil)(8-metil-3-(3-metil-1,2,4-tiadiazol-5-il)-5,6-dihidro-[1,2,4]triazolo[4,3-a]pirazin-7(8H)-il)metanon (jedinjenje br.1) je prikazano kao:
[0110] Racemska smeša ovog jedinjenja, (3,4-dihlorofenil)(8-metil-3-(3-metil-1,2,4-tiadiazol-5-il)-5,6-dihidro-[1,2,4]triazolo[4,3-a]pirazin-7(8H)-il)metanon (jedinjenje br.
38) je prikazana kao:
[0111] Izraz "solvat" se ovde koristi za opisivanje jedinjenja prema ovom pronalasku koje sadrži stehiometrijske ili substehiometrijske količine jednog ili više molekula farmaceutski prihvatljivog rastvarača, kao što je etanol. Izraz "hidrat" se odnosi na to kada je pomenuti rastvarač voda.
[0112] Sva pozivanja na jedinjenja Formule I obuhvataju pozivanja na solvate, multikomponentne komplekse i njihove tečne kristale.
[0113] Jedinjenja prema pronalasku obuhvataju jedinjenja Formule I koja su gore definisana uključujući sve njihove polimorfe i kristalne oblike, prolekove i njihove prolekove i izotopima obeležena jedinjenja Formule I.
[0114] Pronalazak takođe generalno obuhvata sve farmaceutski prihvatljive prelekove i prolekove jedinjenja Formule I.
[0115] Izraz "prolek", kada se ovde koristi, označava farmakološki prihvatljive derivate jedinjenja Formule I, kao što su, na primer, estri, čiji proizvod in vivo biotransformacije generiše biološki aktivni lek. Prolekovi su generalno karakterisani povećanom bioraspoloživosti i lako se metabolišu u biološki aktivna jedinjenja in vivo.
[0116] Izraz "prelek", kada se ovde koristi, označava bilo koje jedinjenje koje će biti modifikovano da bi se formirala lekovita vrsta, pri čemu se modifikacija može izvršiti bilo unutar ili izvan tela, i bilo pre ili posle dolaska leka u oblast tela za koju je indikovana administracija leka.
[0117] Izraz "pacijent" se odnosi na toplokrvnu životinju, a još poželjnije na ljudsko biće, koja/koji očekuje dobijanje ili dobija medicinsku negu ili koja/koji je objekt medicinske procedure.
[0118] Izraz "humani" se odnosi na subjekte oba pola i u bilo kom stadijumu razvoja (tj. neonatalnom, dečijem, mladalačkom, adolescentnom, odraslom).
[0119] Izrazi “leči”, “lečenje” i “lečiti”, kada se ovde koriste, označavaju ublažavanje, slabljenje ili izlečenje stanja ili bolesti i/ili slabljenje njenih simptoma.
[0120] Izrazi "sprečava", "prevencija" i "sprečiti", kada se ovde koriste, označavaju metod odlaganja ili sprečavanja pojave stanja ili bolesti i/ili njenih pratećih simptoma, sprečavanje da pacijent dobije stanje ili bolest, ili smanjenje rizika pacijenta da dobije stanje ili bolest.
[0121] Izraz "terapeutski efikasna količina" (ili jednostavnije "efektivna količina"), kada se ovde koristi, označava količinu aktivnog agensa ili aktivnog sastojka (npr.
NK-3 antagonista) koja je dovoljna za ostvarivanje željenog terapeutskog ili profilaktičkog efekta kod pacijenta kome se daje.
[0122] Izraz "administracija", ili njegova varijanta (npr. "davanje"), označava obezbeđivanje aktivnog agensa ili aktivnog sastojka (npr. NK-3 antagonista), samog ili kao dela farmaceutski prihvatljive kompozicije, pacijentu čije stanje, simptom, ili bolest treba da se leči ili spreči.
[0123] Pod "farmaceutski prihvatljiv " se podrazumeva da su svi sastojci farmaceutske kompozicije međusobno kompatibilni i da nisu štetni za pacijenta.
[0124] Izraz "antagonist" kada se ovde koristi označava jedinjenje koje se kompetitivno ili nekompetitivno vezuje za receptor na istom mestu kao agonist (na primer, endogeni ligand) i ima reverzibilni i kompetitivni afinitet vezivanja za receptor bez direktne modulacije receptorske signalizacije, ali koji ipak zauzima mesto vezivanja agonista (na primer, endogenog liganda) čime se blokira agonistom posredovana receptorska signalizacija.
[0125] Izraz "bolesti zavisne od seksualnih hormona", kada se ovde koristi, označava bolesti koje se pogoršavaju ili su izazvane prekomernom, neadekvatnom ili neregulisanom proizvodnjom seksualnih hormona i/ili izuzetnom fiziološkom reakcijom na seksualne hormone. Primeri takvih bolesti kod muškaraca obuhvataju, ali nisu ograničeni na benignu hiperplaziju prostate (BPH), hiperplaziju prostate, metastazirajući karcinom prostate, tumor testisa, akne zavisne od androgena, ćelavost muškog tipa i prerani pubertet kod dečaka. Primeri takvih bolesti kod žena obuhvataju, ali nisu ograničeni na endometriozu, abnormalni pubertet, fibrozu materice, fibroidni tumor materice, lejomiom materice, kancere zavisne od hormona (rak jajnika, tumor dojke), tumor koji proizvodi androgen (virilizirajući tumor jajnika ili adrenalni tumor), hiperandrogenizam, hirzutizam, virilizaciju, sindrom policističnih jajnika (PCOS), premenstrualne disforične bolesti (PMDD), HAIR-AN sindrom (hiperandrogenizam, insulinska rezistencija i acanthosis nigricans), hipertekozu jajnika (HAIR-AN sa hiperplazijom luteinizirajućih teka ćelija u stromi jajnika), druge manifestacije visokih koncentracija androgena u jajnicima (npr. prestanak sazrevanja folikula, atresija, anovulacija, dismenoreja, disfunkcionalno krvarenje iz materice, neplodnost), menoragiju i adenomiozu (abnormalni endometrijalni rast unutar mišića materice).
[0126] Izraz "psihotični poremećaji", kada se ovde koristi, označava grupu bolesti koje utiču na svest/razum. Ove bolesti menjaju pacijentovu sposobnost da jasno razmišlja, vrši dobre procene, reaguje emocionalno, efektivno komunicira, razume realnost i ponaša se adekvatno. Kada su simptomi ozbiljni, pacijent sa psihotičnim poremećajima ima teškoće da ostane u dodiru sa stvarnosti i često nije u stanju da ispuno uobičajene zahteve svakodnevnog života. Psihotični poremećaji obuhvataju, ali nisu ograničeni na šizofrenije, šizofenoformni poremećaj, šizo-afektivni poremećaj, deluzioni poremećaj, kratki psihotični poremećaj, podeljeni psihotični poremećaj, psihotični poremećaj zbog opšteg zdravstvenog stanja, supstancama indukovani psihotični poremećaj ili psihotične poremećaje koji nisu drugde specifikovani (Diagnostic and Statistical Manual of Mental Disorders, 4. izd, American Psychiatric Association, Washington, D.C.1994).
[0127] Izraz "farmaceutski nosač", kada se ovde koristi, označava nosač ili inertni medijum koji se koristi kao rastvarač ili razređivač u kome se farmaceutski aktivni agent formuliše i/ili daje. Neograničavajući primeri farmaceutskih nosača obuhvataju kreme, gelove, losione, rastvore i lipozome.
[0128] Predmetni pronalazak će biti jasniji sa pozivom na sledeće primere. Ovi primeri treba da predstavljaju specifične primere izvođenja predmetnog pronalaska, i nisu namenjeni za ograničavanje obima pronalaska.
KRATKI OPIS SLIKA NACRTA
[0129]
Fig. 1 je grafikon na kome su prikazani nivoi testosterona u plazmi tokom vremena kod intaktnih mužjaka pacova posle oralne administracije jedinjenja br.
5 (3 mg/kg) ili nosača (0,5% metil celuloze).
Fig. 2 je histogram na kome je prikazana težina prostate kod modela benigne hiperplazije prostate (BPH) kod posle oralne administracije 3, 10 ili 30 mg/kg jedinjenja br. 5.
Fig. 3 je histogram na kome su prikazani nivoi estradiola kod odrasle ženke pacova koji su praćeni tokom trajanja uzastopnih ciklusa estrusa, posle oralne administracije jedinjenja br.5 (10 mg/kg) ili nosača (0,5% metil celuloze).
PRIMERI
HEMIJSKI PRIMERI
[0130] Sve temperature su izražene u stepenima Celzijusa (°C); sve reakcije su bile izvršene na sobnoj temperaturi (ST), osim ako nije drukčije naglašeno.
[0131] Posle svih reakcija je sledila analiza tankoslojnom hromatografijom (TLC) (TLC ploče, silika gel 60 F254, Merck) je korišćena za praćenje reakcija, uspostavljanje uslova za silika-gel fleš hromatografiju. Svi drugi TLC agensi za razvijanje/tehnike vizuelizacije, eksperimentalna podešavanja ili procedure prečišćavanja koji su korišćeni u ovom pronalasku, kada nisu opisani sa specifičnim detaljima, onda se podrazumeva da su poznati stručnjacima iz odgovarajuće oblasti i da su opisani u standardnim referentnim uputstvima kao što su: i) Gordon, A. J.; Ford, R. A. "The Chemist’s Companion - A Handbook of Practical Data, Techniques, and References", Wiley: New York, 1972; ii) Vogel’s Textbook of Practical Organic Chemistry, Pearson Prentice Hall: London, 1989.
[0132] HPLC-MS spektri su obično dobijeni na Agilent LCMS korišćenjem elektrosprej jonizacije (ESI). Agilent instrument sadrži autosampler 1100, binarnu pumpu 1100, detektor za više ultraljubičastih talasnih dužina 1100 i 6100 jedan četvoropolni (engl. single-quad) maseni-spektrometar. Korišćena hromatografska kolona je bila Sunfire 3,5 μm, C18, dimenzija 3,0 x 50 mm.
[0133] Eluent koji je obično korišćen je bila smeša rastvora A (0,1% TFA u H2O) i rastvora B (0,1 % TFA u MeCN).
[0134] Gradijent je primenjen na protoku od 1,3 mL u minuti na sledeći način: gradijent A (za analizu krajnjih jedinjenja i međuproizvoda): održavani su početni uslovi sa 5% rastvora B tokom 0,2 min, pa je zatim linearno povećavano do 95% rastvora B u 6 min, održavano je na 95% tokom 1,75 min, te je vraćeno na početne uslove u 0,25 min i održavano je tokom 2,0 min; gradijent B (za analizu sirovih uzoraka i reakcionih smeša): održavani su početni uslovi sa 5% rastvora B tokom 0,2 min, pa je linearno povećavano do 95% u 2,0 min, održavano je na 95% tokom 1,75 min, te je vraćeno na početne uslove u 0,25 min i održavano je tokom 2 min.
[0135] Određivanje hiralne čistoće je vršeno pomoću hiralne HPLC koja je vršena na Agilent 1100 (binarna pumpa i detektor za više ultraljubičastih talasnih dužina) sa mogućnošću manuelnog ili automatskog (Autosampler 1100) injektiranja. Korišćena je kolona CHIRALPAK IA 5 mm, 4,6 x 250 mm 4,6 x 250 mm u izokratskom režimu. Izbor eluenta je bio uslovljen specifičnostima svake separacije. Dalji detalji koji se tiču hiralnih HPLC postupaka koji su korišćeni su dati dole.
[0136] Postupak A: kolona CHIRALPAK IA 5 mm, 4,6 x 250 mm, eluent: EtOAc plus 0,1% DEA, protok: 1,0 mL u minuti; UV detekcija na 254 ili 280 nm; kolona na ST, eluent je korišćen kao primer rastvarača.
[0137] Postupak B: kolona CHIRALPAK IA 5 µm, 4,6 x 250 mm, eluent:
EtOAc/heksan (50:50) plus 0,1% DEA, protok: 1,0 mL u minuti; UV detekcija na 254 ili 280 nm; kolona na ST, eluent je korišćen kao primer rastvarača.
[0138] Postupak C: kolona CHIRALPAK IA 5µm 4,6 x 250mm, eluent: heksan/etanol (80:20 v/v) plus 0,1% DEA, protok: 1,0 mL u minuti; UV detekcija na 254 ili 280 nm, kolona na ST, eluent je korišćen kao primer rastvarača.
[0139] Postupak D: kolona CHIRALPAK IA 5µm 4,6 x 250mm, eluent: heksan/etanol (50:50 v/v) plus 0,1% DEA, protok: 1,0 mL u minuti; UV detekcija na 254 ili 280 nm, kolona na ST, eluent je korišćen kao primer rastvarača.
[0140] Postupak E: kolona CHIRALPAK ID 5µm 4,6 x 250mm, eluent: heksan/etanol (80:20 v/v) plus 0,1% DEA, protok: 1,0 mL u minuti; UV detekcija na 254 ili 280 nm, kolona na ST, eluent je korišćen kao primer rastvarača.
[0141] Postupak F: kolona CHIRALPAK IA 5µm 4,6 x 250mm, eluent: DCM/etanol (98:2 v/v) plus 0,1% DEA, protok: 1,0 mL u minuti; UV detekcija na 254 ili 280 nm, kolona na ST, eluent je korišćen kao primer rastvarača.
[0142] Postupak G: kolona CHIRALPAK IA 5µm 4,6 x 250mm, eluent: DCM/etanol (98:2 v/v) plus 0,1% DEA, protok: 1,0 mL u minuti; UV detekcija na 254 ili 280 nm, kolona na ST, eluent je korišćen kao primer rastvarača.
[0143] Postupak H: kolona CHIRALPAK IB 5µm 4,6 x 250mm, eluent: TBME plus 0,1% DEA, protok: 1,0 mL u minuti; UV detekcija na 254 ili 280 nm, kolona na ST, eluent je korišćen kao primer rastvarača.
[0144] Postupak I: kolona CHIRALPAK IC 5µm 4,6 x 250mm, eluent: TBME/etanol (98:2 v/v) plus 0,1% DEA, protok: 1,0 mL u minuti; UV detekcija na 254 ili 280 nm, kolona na ST, eluent je korišćen kao primer rastvarača.
[0145] Postupak J: kolona CHIRALPAK ID 5µm 4,6 x 250mm, eluent:
EtOAc/DCM/IPAetanol (3:1:1 v/v) plus 0,1% DEA, protok: 1,0 mL u minuti; UV detekcija na 254 ili 280 nm, kolona na ST, eluent je korišćen kao primer rastvarača.
[0146] Postupak K: kolona CHIRALPAK IC 5µm 4,6 x 250mm, eluent: TBME/metanol (98:2 v/v) plus 0,1% DEA, protok: 1,0 mL u minuti; UV detekcija na 254 ili 280 nm, kolona na ST, eluent je korišćen kao primer rastvarača.
[0147] Postupak L: kolona CHIRALPAK IB 5µm 4,6 x 250mm, eluent: TBME/metanol (98:2 v/v) plus 0,1% DEA, protok: 1,0 mL u minuti; UV detekcija na 254 ili 280 nm, kolona na ST, eluent je korišćen kao primer rastvarača.
[0148] Preparativna HPLC prečišćavanja su obično vršena na Agilent 1200 instrumentu (preparativna pumpa 1200 i ultraljubičasti detektor za više talasnih dužina 1200) sa manuelnim injektiranjem. Korišćena hromatografska kolona je bila Waters Sunfire 5 μm, C18, 19 x 100 mm, ili XBridge 5 µm, C18, 19 x 100mm u zavisnosti od primenjenog tipa sistema eluenta, tj. uslovi niskog pH ili visokog pH.
[0149] Za HPLC prečišćavanja sa visokim pH, eluent se obično sastojao od smeše rastvora A (0,04 M amonijum bikarbonata u H2O plus 0,1% konc. NH4OH) i rastvor B je bio MeCN. Gradijent je adaptiran u zavisnosti od profila nečistoća u svakom prečišćavanom uzorku, i time je omogućena dovoljna razlika između nečistoća i željenog jedinjenja.
[0150] U retkim slučajevima kada HPLC prečišćavanje sa visokim pH nije obezbedilo dovoljnu čistoću, primenjena je HPLC sa niskim pH. Za HPLC prečišćavanje sa niskim pH, eluent se obično sastojao od smeše rastvora A (0,1% TFA u H2O) i rastvor B je bio MeCN. Gradijent je adaptiran u zavisnosti od profila nečistoća u svakom prečišćavanom uzorku, i time je omogućena dovoljna razlika između nečistoća i željenog jedinjenja. TFA je odstranjen iz uparenih frakcija tečnost-tečnost ekstrakcijom.
[0151] Hiralna preparativna HPLC prečišćavanja su vršena pomoću Agilent 1200 instrumenta (preparativna pumpa 1200 i ultraljubičasti detektor više talasnih dužina 1200) sa manuelnim injektiranjem. Korišćene su hiralne kolone CHIRALPAK IA 5 µm, 20 x 250 mm ili CHIRALPAK IA 5 µm, 10 x 250 mm. Svi hiralni HPLC postupci su primenjivani u izokratskom režimu. Smeša eluenata je izabrana na bazi analitičkog hiralnog HPLC eksperimenta (vidi gore) koji je obezbedio najbolju hiralnu separaciju.
[0152]<1>H (300 MHz),<19>F (282 MHz) i<13>C NMR (75 MHz) spektri su beleženi na Bruker Avance DRX 300 instrumentu. Hemijski pomeraji su izraženi u delovima na milion (engl. parts per million, skr. ppm, δ jedinica). Konstante kuplovanja su izražene u Hercima (Hz). Skraćenice za osmotrene višestrukosti u NMR spektru su kao što sledi: s (singlet), d (dublet), t (triplet), q (kvadruplet), m (multiplet), br (široki).
[0153] Rastvarači, reagensi i početni materijali su nabavljeni i korišćeni onakvi kakvi su dobijeni od komercijalnih prodavaca, osim ako nije drukčije specifikovano.
[0154] Korišćene su sledeće skraćenice:
Boc: terc.butoksikarbonil,
Jed: jedinjenje,
DAST: (dietilamino)sumpor trifluorid,
DCM: dihlorometan,
DEA: dietilamin,
DMB: 2,4-dimetoksibenzil,
DMB-CHO: 2,4-dimetoksibenzaldehid,
DPP: difenilfosfinamid,
ee: enantiomerni višak,
ekv.: ekvivalent(i),
EtOAc: etil acetat,
EtOH: etanol,
g: gram(i),
h: sat(i),
IPA: izo-propilalkohol,
L: litar(Litri),
MeOH: metanol,
μL: mikrolitar(mikrolitri),
mg: miligram(i),
mL: mililitar(mililitri),
mmol: milimol(i),
min: minut(i),
P: UV čistoća na 254 nm ili 215 nm određena pomoću HPLC-MS,
PMB: 4-metoksibenzil,
st: sobna temperatura,
SES: 2-trimetilsililetansulfonil,
tBu: terc.butil,
TBDPS: terc.butildifenilsilil,
TBME: terc.butil metil etar,
TFA: trifluorosirćetna kiselina,
TLC: tankoslojna hromatografija.
[0155] Dole opisani međuproizvodi i jedinjenja su imenovani korišćenjem ChemBioDraw® Ultra version 12.0 (PerkinElmer).
I. Racemska sinteza
I.1. Opšta sintetska šema za racemsku sintezu
[0156] Jedinjenja prema pronalasku mogu biti sintetisana korišćenjem metodologije opisane na Šemi 1, koja predstavlja sintezu racemskih proizvoda. Racemski proizvodi mogu biti podvrgnuti hiralnoj HPLC za hiralnu separaciju.
Šema 1: Opšta šema racemske sinteze za dobijanje jedinjenja prema pronalasku.
[0157] Opšta šema sinteze obuhvata sledeće korake:
Korak 1: DMB-zaštićen ketopiperazin 1.1 je konvertovan u iminoetar 1 primenom Meerwein-ovog reagensa (Et3OBF4).
[0158] Korak 2: Estar 2.2 je zatim konvertovan u acil hidrazid 2. Estar 2.2 može biti dobijen esterifikacijom kiseline 2.1.
[0159] Korak 3: Ciklodehidratacija između acil hidrazida 2 i iminoetra 1 dala je zaštićeni triazolopiperazin 3.1. Zatim je 3.1 podvrgnut acidolitičkoj deprotekciji da bi se dobio 3. Kada je bilo primenljivo, R<5>je uvedeno iz R<5’>, što je omogućilo da se dobije 3’.
[0160] Korak 4: Ovako dobijen međuproizvod triazolopiperazin 3 (ili 3’) je acilovan reakcijom sa odgovarajućim kiselim hloridom 4.1 da bi se dobila finalna ciljana racemska struktura predstavljena opštom Formulom 4. Opciono, R<4>može biti transformisan, na primer, redukcijom R<4’>kada R<4’>sadrži redukovanu grupu kao što je estar grupa. Zatim je prečišćavanjem uz korišćenje preparativne hiralne HPLC dobijeno hiralno jedinjenje 4’.
I.2. Korak 1: Protekcija i konverzija u iminoetar 1
Postupak A: Konverzija DMB-zaštićenog ketopiperazina 1.1 u iminoetar 1
[0161] Postupak A je procedura koja je korišćena za sintezu međuproizvoda iminoetra 1 pomoću DMB zaštitne grupe i detaljno je opisana dole:
Šema 2: Konverzija u iminoetar 1.
[0162] Postupak A je prikazan preko sinteze međuproizvoda la, pri čemu je R<4’>Me.
Sinteza 1-(2,4-dimetoksibenzil)-5-etoksi-6-metil-1,2,3,6-tetrahidropirazina 1a
[0163]
Šema 3: Sinteza 1-(2,4-dimetoksibenzil)-5-etoksi-6-metil-1,2,3,6-tetrahidropirazina 1a.
[0164] Natrijum karbonat (18,6 g, 98 mmol, 2,25 ekv.) osušen u peći (115°C) je stavljen u 500 mL balon sa zaobljenim dnom. Balon sa zaobljenim dnom je dopunjen sa Ar i zatim je zatvoren gumenim čepom. Dodat je rastvor 4-(2,4-dimetoksi-benzil)-3-metilpiperazin-2-ona 1.1a (20,6 g, 78 mmol, 1 ekv.) u anhidrovanom DCM (250 mL), koji je bio praćen trietiloksonijum tetrafluoroboratom (18,6g, 98 mmol, 1,25 ekv.) u jednoj šarži. Posle toga, reakciona smeša je dalje mešana na ST tokom 1 h, posle čega je reakciona smeša razređena vodom (250 mL). Vodeni sloj je ekstrahovan pomoću DCM (3 x 150 mL). Organski slojevi su sjedinjeni, pa su osušeni preko MgSO4, te su isfiltrirani i koncentrovani pod sniženim pritiskom. Sirovo jedinjenje je zatim prečišćeno na silika gelu (EtOAc) da bi se dobio željeni proizvod 1a u obliku narandžastog ulja. Prinos: 13,2 g, 58 %. LCMS: P = 93 %, vreme retencije = 1,8 min, (M+H+H2O)<+>: 311;<1>H-NMR (CDCl3): δ 7,23 (d, J= 8,8 Hz, 1H), 6,48 (d, J= 8,8 Hz, 1H), 6,44 (s, 1H), 4,02 (m, 2H), 3,92 (s, 3H), 3,91 (s, 3H), 3,86 (d, JAB= 14,0 Hz, 1H), 3,46 (d, JAB= 14,0 Hz, 1H), 3,44 (m, 2H), 3,10 (m, 1H), 2,79 (m, 1H), 2,32 (m, 1H), 1,35 (d, J= 6,8 Hz, 3H), 1,24 (t, J= 6,0 Hz, 3H).
I.3. Korak 2: Formiranje acil hidrazida 2
Postupak B: Acil hidrazid 2
[0165] Postupak B je procedura koja je korišćena za sintezu acil hidrazida 2 i detaljno je opisana dole:
Šema 4: Formiranje acilhidrazida 2
[0166] U balonu sa zaobljenim dnom opremljenom sa kondenzatorom u anhidrovanom EtOH je rastvoren estar 2.2 (1 ekv.) i tretiran je sa hidrazin hidratom (1,2 do 20 ekv., poželjno 1,5 do 10 ekv.) uz korišćenje temperaturnog opsega od ST do refluksa. Pošto je dozvoljeno da se reakciona smeša ohladi na ST, rastvor je koncentrovan pod sniženim pritiskom. Mogu biti vršena ko-uparavanja uz korišćenje smeše komercijalnog DCM:MeOH (1:1) da bi se uklonila preostala voda. Ostatak je zatim ponovo kristalizovan i/ili istaložen ili prečišćen na podmetaču od silike da bi se dobilo 2.
I.4. Korak 3: Ciklodehidracija koja dovodi do triazoloninerazina 3
Postupak C: Ciklodehidracija i kisela hidroliza
[0167] Postupak C je procedura koja je korišćena za sintezu triazolopiperazina 3 i detaljno je opisana dole:
Šema 5: Ciklodehidracija koja dovodi do triazolopiperazina 3.
[0168] Korak 1: U balonu sa zaobljenim dnom opremljenom sa kondenzatorom u anhidrovanom MeOH je rastvoren imino-etar 1 (1 ekv.), u koji je dodat 2 (1 ekv.) u jednoj šarži. Dobijeni rastvor je mešan na refluksu tokom noći. Posle toga reakciona smeša je dovedena na ST i isparljive materije su odstranjene pod sniženim pritiskom. Sirovo jedinjenje je zatim prečišćeno korišćenjem hromatografije na silika gelu da bi se dobio željeni proizvod 3.1.
[0169] Korak 2: U balon sa zaobljenim dnom koji je sadržao DCM je dodat 3.1 (1 ekv.). Zatim je u reakcionu smešu na ST dodat TFA (5 do 75 ekv.). Posle 30 min mešanja, smeša je koncentrovana. Zatim je u tako dobijeni ostatak dodat DCM i ispran je zasićenim NaHCO3. Vodeni sloj je dva puta ekstrahovan pomoću DCM, pa su organski slojevi isprani slanim rastvorom, te su osušeni preko MgSO4, isfiltrirani su i koncentrovani pod sniženim pritiskom da bi se dobio sirovi 3. Sirovi 3 se može koristiti neposredno u sledećem koraku bez daljeg prečišćavanja.
[0170] U jednom primeru izvođenja, podjednako korišćena alternativna prerada obuhvata tretiranje gore dobijenog osušenog ostatka sa 4 M HCl/dioksana (20 ekv.) na ST uz mešanje. Posle 5 min je dodat Et2O da bi se podstaklo taloženje. Ovaj talog je isfiltriran pod vakuumom, pa je ispran sa Et2O i osušen pod visokim vakuumom da bi se dobio 3 u obliku hidrohloridne soli.
[0171] U drugom primeru izvođenja, za Korak 2 se može koristiti HCl: HCl 4M rastvora u 1,4-dioksanu (3 do 20 ekv.) je dodat u jednoj šarži u rastvor 3.1 (1 ekv.) u komercijalnom izopropanolu ili etanolu. Reakciona smeša je mešana na 60°C. Posle potpune konverzije praćene pomoću HPLC-MS (1 do 10 h), ostavljeno je da se reakciona smeša ohladi na sobnu temperaturu i zatim je dalje ohlađena na 0 °C pomoću ledenog kupatila. Odmah zatim je dodat Et2O. Posle 15-30 min mešanja, talog je isfiltriran i osušen in vacuo da bi se dobio 3 u obliku soli hidrohlorida.
[0172] Napomena: kada R<5’>≠ R<5>= H, može biti izvršeno uvođenje grupa, kao što su trifluoro- ili difluorometil, direktnom trifluorometilacijom ili direktnom difluorometilacijom (Ji Y. et al., PNAS, 2011, 108(35), 14411-14415; Fujiwara Y. et al., JACS, 2012, 134, 1494-1497).
I.5. Korak 4: Acilacija koja dovodi do finalnih proizvoda
Postupak D: Acilacija i hiralno HPLC prečišćavanje
[0173] Postupak D je procedura korišćena za sintezu racemskog proizvoda 4 i njegovo prečišćavanje da bi se dobio (R)-enantiomer 4’ jedinjenja opšte Formule I. Postupak D je detaljno opisan dole:
Šema 6: Acilacija i hiralno HPLC prečišćavanje
[0174] U rastvor sirovog 3 (1 ekv.) u anhidrovanom DCM su dodati ukapavanjem, na ST, 4.1 (1,17 do 1,3 ekv.), za čime je sledilo N metilmorfolin (1 ekv. do 3,5 ekv.) tokom 15 sek. Reakciona smeša je mešana na ST tokom 1 do 30 minuta i mlečna suspenzija je onda sipana u 1 M HCl rastvor ili je direktno razblažena pomoću DCM. Vodena faza je ekstrahovana pomoću DCM. Organske faze su sjedinjene, pa su opciono isprane sa 1 M NaOH, vodom, slanim rastvorom, te su osušene preko MgSO4i uparene do suvog. Ostatak je rastvoren u DCM i zatim je lagano dodavan Et2O da bi izazvao taloženje. Čvrsta materija je isfiltrirana, pa je isprana sa Et2O i osušena pod vakuumom da bi se dobio 4. Alternativno tome, ostatak je preliminarno prečišćen na silika gelu pre taloženja ili je prečišćen samo na silika gelu. Zatim supstituent R<4’>može biti transformisan, kada je to moguće, u R<4>. Jedan primer takve transformacije je ilustrovan sintezom jedinjenja 12, pri čemu je R<4>hidroksietil grupa, dobijena redukcijom R<4’>= -CH2CO2alkila.
[0175] U rastvor 4 (1 ekv.) u anhidrovanom THF je dodat, na -40°C, LAH (1 ekv.), Reakciona smeša je mešana na -40°C tokom 5 do 30 minuta, pa je smeša ugašena pomoću 1 M NaOH rastvora. Dobijena smeša je dvaput ekstrahovana pomoću DCM. Organske faze su sjedinjene, te su osušene preko MgSO4i uparene do suvog.
Ostatak 4" je zatim prečišćen na silika gelu.
[0176] Jedinjenje 4 ili 4" može biti prečišćeno hiralnom preparativnom HPLC prema gore pomenutom postupku da bi se dobilo odgovarajuće hiralno (R)-jedinjenje 4’. Jedinjenja 4, 4" i 4’ su jedinjenja Formule I prema pronalasku.
II. Hiralna sinteza
II.1. Opšta sintetička šema za hiralnu sintezu
[0177] Hiralna jedinjenja prema pronalasku mogu biti sintetisana korišćenjem hiralnog postupka prema pronalasku opisanom na Šemi 7.
Šema 7: Opšta sintetička šema za dobijanje hiralnih jedinjenja prema pronalasku
[0178] Hiralni ketopiperazin B je bio zaštićen sa "PG" zaštitnom grupom, što je dovelo do PG-zaštićenog hiralnog ketopiperazina C. PG-zaštićeni hiralni ketopiperazin C je konvertovan u iminoetar D primenom Meerwein-ovog reagensa (Et3OBF4). Reakcija kondenzacije između acil hidrazida E i iminoetra D je vršena uz zagrevanje u metanolu da bi se dobio PG-zaštićeni piperazin F, koji je zatim deprotektovan da bi se dobilo jedinjenje Formule G.
[0179] U jednom primeru izvođenja, kada je zaštitna grupa PG DMB, korak deprotekcije DMB grupe (od F do G) je izvršen korišćenjem TFA u DCM na st, za čime je sledila bilo TFA razmena soli sa HCl ili ekstrakcija na visokom pH sa rekuperacijom slobodnog piperazina G.
[0180] Kada je bilo primenljivo, R<5>je uveden iz R<5>’ iz G, dajući G’.
[0181] Acilacija G ili G’ odgovarajućim kiselim hloridom H je dala (R)-enantiomer I obično u > 90% enantiomernom višku (hiralna HPLC). Kada je bilo primenljivo, R<4>’ iz I je zatim modifikovan da bi se dobio R<4>, dajući I’.
[0182] Kada je primenljivo, R<5">iz I ili I’ je zatim modifikovan da bi se dobio R<5>, dajući I" ili I"’ redom.
II.2. Korak 1: Zaštita ketopiperazina B
II.2,1. Zaštita ketopiperazina B pomoću alila da bi se dobio zaštićeni ketopiperazin C1
[0183]
Šema 8: Zaštita B alilom
[0184] Zaštita alilom je prikazana na sintezi međuproizvoda (R)-4-alil-3-metilpiperazin-2-ona (tj. jedinjenja C1pri čemu je R<4’>Me).
[0185] U rastvor (R)-3-metilpiperazin-2-ona (0,5 g, 4,38 mmol) u komercijalnom anhidrovanom THF (44 mL) na st je dodat K2CO3(1,2 g, 8,76 mmol).3-bromoprop-1-en (0,41 mL, 4,82 mmol) je zatim dodat u jednoj šarži, i reakciona smeša je onda mešana pod refluksom tokom 14h.
[0186] Reakciona smeša je ostavljena da se ohladi do st, koncentrovana je i ostatak je zatim rastvoren sa vodom (10 mL) i DCM (10 mL). Organski sloj je izdvojen, pa je osušen preko MgSO4, te je isfiltriran i koncentrovan da bi se dobilo 460 mg žutog ulja.<1>H-NMR analiza je pokazala da je željeni proizvod glavni proizvod. Sirova materija je korišćena kao takva u sledećem koraku.
LCMS: P > 90 %, vreme retencije = 0,2 min, (M+H)<+>: 155.<1>H-NMR (CDCl3): δ 6,2 (m, 1H), 5,8 (m, 1H), 5,3 (m, 2H), 3,4 (m, 3H), 3,3 (q, J = 7,2 Hz, 1H), 3,1 (m, 2H), 2,6 (m, 1H).
II.2,2. Zaštita ketopiperazina B pomoću DPP da bi se dobio zaštićeni ketopiperazin C2
[0187]
Šema 9: DPP zaštita B
[0188] DPP zaštita je prikazana na sintezi međuproizvoda (R)-4-(difenilfosforil)-3-metilpiperazin-2-ona (tj. jedinjenja C2pri čemu je R<4’>Me).
[0189] U rastvor (R)-3-metilpiperazin-2-ona (0,5 g, 4,38 mmol) u komercijalnom anhidrovanom DCM (9 mL) pod Ar atmosferom na st je dodat difenilfosfinik hlorid (0,84 mL, 4,38 mmol) u jednoj šarži, za čime je sledilo ukapavanje N-metilmorfolina (1,2 mL, 8,76 mmol). Reakciona smeša je mešana pod refluksom tokom 72h.
[0190] Reakciona smeša je koncentrovana i sirovo jedinjenje je zatim prečišćeno na silika gelu (DCM/MeOH 99/1) da bi se dobio željeni proizvod u obliku bezbojnog ulja. Prinos: 0,54 g, 88 %. LCMS: P = 98 %, vreme retencije = 2,0 min, (M+H)<+>: 315; hiralno HPLC vreme retencije = 26,7 min, ee = 99,4 %;<1>H-NMR (CDCl3): δ 7,9 (m, 4H), 7,5 (m, 6H), 6,1 (bs, 1H), 3,9 (m, 1H), 3,6 (m, 1H), 3,3 (m, 2H), 3,2 (m, 1H), 1,5 (m, 3H).
II.2,3. Zaštita ketopiperazina B pomoću Boc da bi se dobio zaštićeni ketopiperazin C3
[0191]
Šema 10: SES zaštita B
[0192] Boc zaštita je prikazana na sintezi međuproizvoda (R)-terc.butil 2-metil-3-oksopiperazin-1-karboksilata (tj. jedinjenja C3pri čemu je R<4’>Me).
[0193] U rastvor (R)-3-metilpiperazin-2-ona (0,33 g, 2,87 mmol) u komercijalnom anhidrovanom DCM (10 mL) na 0°C je dodat Boc2O (0,77 mL, 3,30 mmol) u jednoj šarži. Ostavljeno je da reakciona smeša dostigne st i mešana je tokom 1h.
[0194] Reakciona smeša je koncentrovana pod sniženim pritiskom, a ostatak je stavljen u DCM (100 mL) i ispran je sa HCl 0,5M (90 mL) i slanim rastvorom (120 mL), pa je osušen preko MgSO4, isfiltriran i koncentrovan pod sniženim pritiskom. Sirovo jedinjenje je zatim prečišćeno na silika gelu (DCM/MeOH 99/1) da bi se dobio željeni proizvod u obliku bezbojnog ulja. Prinos: 0,45 g, 33 %. LCMS: P = 98 %, vreme retencije = 1,9 min, (M+H)<+>: 215;<1>H-NMR (CDCL3): δ 6,3 (bs, 1H), 4,6 (m, 1H), 4,1 (m, 1H), 3,5 (m, 1H), 3,3-3,1 (m, 2H), 1,5 (m, 3H), 1,4 (s, 9H).
II.2,4. Zaštita ketopiperazina B pomoću SES da bi se dobio zaštićeni ketopiperazin C4
[0195]
Šema 11: SES zaštita B
[0196] SES zaštita je prikazana na sintezi međuproizvoda (R)-3-metil-4-((2-(trimetilsilil)etil)sulfonil)piperazin-2-ona (tj. jedinjenja C4pri čemu je R<4’>Me).
[0197] U rastvor (R)-3-metilpiperazin-2-ona (0,25 g, 2,19 mmol) u komercijalnom anhidrovanom DCM (4,5 mL) pod Ar atmosferom na st je dodat 2-(trimetilsilil)etansulfonil hlorid (0,44 mL, 2,30 mmol) u jednoj šarži, što je bilo praćeno ukapavanjem N-metilmorfolina (0,45 mL g, 4,38 mmol). Reakciona smeša je mešana na st tokom 16h.
[0198] Reakciona smeša je razređena vodom (10 mL) i DCM (10 mL). Organski sloj je izdvojen, pa je osušen preko MgSO4, te je isfiltriran i koncentrovan. Sirovo jedinjenje je zatim prečišćeno na silika gelu (DCM/MeOH 99/1) da bi se dobio željeni proizvod u obliku bezbojnog ulja. Prinos: 0,08 g, 13 %. LCMS: P = 95 %, vreme retencije = 2,1 min, (M+H)<+>: 279; hiralno HPLC vreme retencije = 7,2 min, ee = 99,6 %;<1>H-NMR (CDCL3): δ 6,1 (bs, 1H), 4,5 (m, 1H), 3,8 (m, 1H), 3,6 (m, 1H), 3,4 (m, 1H), 3,3 (m, 1H), 2,9 (m, 2H), 1,6 (m, 3H), 1,0 (m, 2H), 0,1 (s, 9H).
II.3. Korak 2: Konverzija u iminoetar D
Postupak E: Konverzija u iminoetar
[0199] Opšti Postupak E je procedura korišćena za sintezu međuproizvoda D.
Šema 12: Konverzija u iminoetar D.
[0200] Postupak E je prikazan na sintezi međuproizvoda (R)-1-(2,4-dimetoksibenzil)-5-etoksi-6-metil-1,2,3,6-tetrahidropirazina D5-1 (tj. jedinjenja D, pri čemu PG je DMB i R<4’>je Me). Odgovarajući DMB-zaštićeni ketopiperazin C5je komercijalno raspoloživ.
[0201] Natrijum karbonat (2,48 g, 23,40 mmol, 2,25 ekv.) osušen (115°C) u peći je stavljen u balon sa zaobljenim dnom. Balon sa zaobljenim dnom je dopunjen sa Ar i zatim je zatvoren sa gumenim čepom. Dodat mu je rastvor (R)-4-(2,4-dimetoksibenzil)-3-metilpiperazin-2-ona C-1 (2,75 g, 10,40 mmol, 1 ekv.) u anhidrovanom DCM (35 mL), što je bilo praćeno sveže dobijenim trietiloksonijum tetrafluoroboratom (2,48 g, 13,05 mmol, 1,25 ekv.) u jednoj šarži. Posle toga reakciona smeša je dalje mešana na st tokom 45 min do 1 sata, posle čega je reakciona smeša razređena zasićenim vodenim NaHCO3(100 mL). Vodeni sloj je ekstrahovan pomoću DCM (3 x 200 mL). Organski slojevi su sjedinjeni, pa su osušeni preko MgSO4, isfiltrirani i koncentrovani pod sniženim pritiskom da bi se dobilo 3,1 g žutog ulja. Sirovo jedinjenje je zatim prečišćeno na silika gelu (EtOAc/MeOH: 99/1) da bi se dobio željeni proizvod D-1 u obliku bledo žutog ulja. Prinos: 1,44 g, 48 %. LCMS: P = 95 %, vreme retencije = 1,8 min, (M+H2O+H)<+>: 311; hiralno HPLC vreme retencije = 12,3 min, ee > 97 %.<1>H-NMR (CDCl3): δ 7,23 (d, J= 8,8, 1H), 6,48 (d, J= 8,8, 1H), 6,44 (s, 1H), 4,02 (m, 2H), 3,92 (s, 6H), 3,86 (d, JAB= 14,0, 1H), 3,46 (d, JAB= 14,0, 1H), 3,44 (m, 2H), 3,10 (m, 1H), 2,79 (m, 1H), 2,32 (m, 1H), 1,35 (d, J= 6,8, 3H), 1,24 (t, J= 6,0, 3H).
[0202] Reakciona smeša može alternativno tome biti tretirana slanim rastvorom. Posle mešanja oko 20 min, dodati su dodatna voda i DCM, što je dovelo do razdvajanja faza. Organski slojevi su zatim osušeni preko MgSO4, pa su isfiltrirani i koncentrovani pod sniženim pritiskom. Sirovo jedinjenje je zatim prečišćeno na silika gelu.
[0203] Postupak E je dalje prikazan na sintezi međuproizvoda (R)-1-alil-5-etoksi-6-metil-1,2,3,6-tetrahidropirazina (tj. jedinjenja D1pri čemu PG je alil i R<4’>je Me).
[0204] U rastvor (R)-4-alil-3-metilpiperazin-2-ona (0,35 g, 2,27 mmol, 1 ekv.) u DCM (7,6 mL) na 0°C je dodat natrijum karbonat (0,54 g, 5,11 mmol, 2,25 ekv.) u jednoj šarži, za čim je sledio komercijalni trietiloksonijum tetrafluoroborat (0,54 g, 2,84 mmol, 1,25 ekv.) u jednoj šarži. Posle toga je reakciona smeša dalje mešana na st tokom 45 min, posle čega je reakciona smeša razređena pomoću DCM (10 mL) i slanog rastvora (10 mL). Slojevi su razdvojeni i vodeni sloj je dalje ekstrahovan pomoću DCM (2 x 5 mL). Organski slojevi su sjedinjeni, pa su osušeni preko MgSO4, te su isfiltrirani i koncentrovani pod sniženim pritiskom. Sirovo jedinjenje je zatim prečišćeno na silika gelu (EtOAc) da bi se dobio željeni proizvod u obliku bezbojnog ulja. Prinos: 0,19 g, 46 %. LCMS: P = 95 %, vreme retencije = 1,5 min, (M+H)<+>: 183;<1>H-NMR (CDCl3): δ 5,9 (m, 1H), 5,2 (m, 2H), 4,0 (m, 2H), 3,5 (m, 2H), 3,3 (m, 1H), 3,1-3,0 (m, 2H), 2,8 (m, 1H), 2,4 (m, 1H), 1,3 (m, 6H).
[0205] Sledeći međuproizvodi su takođe dobijeni iz ad hoc reagensa:
(R)-(3-etoksi-2-metil-5,6-dihidropirazin-1(2H)-il)difenilfosfin oksida uz 44 % prinosa. LCMS: P = 98 %, vreme retencije = 2,0 min, (M+H2O+H)<+>: 361; hiralno HPLC vreme retencije = 4,8 min, ee = 99,4 %;<1>H-NMR (CDCL3): δ 7,9 (m, 4H), 7,5 (m, 6H), 4,0 (m, 2H), 3,7 (m, 1H), 3,6 (m, 1H), 3,5 (m, 1H), 3,1 (m, 2H), 1,4 (m, 3H), 1,2 (m, 3H).
[0206] (R)-terc.-butil 3-etoksi-2-metil-5,6-dihidropirazin-1(2H)-karboksilat uz 68% prinosa. LCMS: P = 98 %, vreme retencije = 1,8 min, (M+H2O+H)<+>: 261;<1>H-NMR (CDCl3): δ 4,3 (m, 1H), 4,1 (m, 2H), 3,9 (m, 1H), 3,5 (m, 2H), 2,9 (m, 1H), 1,5 (s, 9H), 1,3 (d, J = 6,9 Hz, 3H), 1,2 (t, J = 7,0 Hz, 3H).
[0207] (R)-5-etoksi-6-metil-1-((2-(trimetilsilil)etil)sulfonil)-1,2,3,6-tetrahidropirazin uz 68 % prinosa. LCMS: P = 70 %, vreme retencije = 2,0 min, (M+H2O+H)<+>: 325; hiralno HPLC vreme retencije = 4,8 min, ee = 97,3 %;<1>H-NMR (CDCl3): δ 4,3 (m, 1H), 4,1 (m, 2H), 3,6 (m, 3H), 3,2 (m, 1H), 2,9 (m, 2H), 1,5 (m, 3H), 1,3 (m, 3H), 1,0 (m, 2H), 0,0 (s, 9H).
II.4. Korak 3: Ciklodehidracija koja dovodi do F
Postupak F: Ciklodehidracija
[0208] Opšti Postupak F je opšta procedura korišćena za sintezu hiralnog triazolopiperazin međuproizvoda F.
Šema 13: Formiranje acilhidrazida F.
[0209] U balonu sa zaobljenim dnom opremljenom sa kondenzatorom, imino-etar D (1 ekv.) je bio rastvoren u anhidrovanom MeOH, kome je dodat E (1 ekv.) u jednoj šarži. Dobijeni rastvor je mešan na temperaturi u opsegu od 55°C do 70 °C tokom vremenskog perioda u opsegu od 6 sati do 8 sati. Završetak reakcije je praćen HPLC analizom. Reakciona smeša je ohlađena na st i rastvarač je onda odstranjen pod sniženim pritiskom. Sirovo jedinjenje je zatim prečišćeno pomoću hromatografije na silika gelu da bi se dobio željeni proizvod F.
[0210] U jednom primeru izvođenja prema pronalasku, sirovo jedinjenje se taložilo za vreme hlađenja reakcione smeše. U ovom slučaju, talog je mešan na st u MeOH tokom oko 5 sati pre nego što je isfiltriran, pa je ispran sa MeOH i osušen u peći.
[0211] Ciklodehidracija je prikazana na sintezi međuproizvoda (R)-5-(7-alil-8-metil-5,6,7,8-tetrahidro-[1,2,4]triazolo[4,3-a]pirazin-3-il)-3-metil-1,2,4-tiadiazola (tj. jedinjenju F1pri čemu je PG alil, R<4’>je Me, X<1>je N, X<2>je S i R<5’>je metil).
[0212] U (R)-1-alil-5-etoksi-6-metil-1,2,3,6-tetrahidropirazin (0,14 g, 0,77 mmol) na st je dodat 3-metil-1,2,4-tiadiazol-5-karbohidrazid (0,12 g, 0,77 mmol) u jednoj šarži. Smeša je razređena pomoću komercijalnog anhidrovanog MeOH (0,77 mL) da bi se omogućila potpuna solubilizacija i dobijena smeša je zagrevana na 60 °C tokom 16h.
[0213] Zatim je ostavljeno da reakciona smeša dostigne st, posle čega je rastvarač odstranjen pod sniženim pritiskom (1-2 mbar). Sirovi ostatak je zatim rastvoren u DCM (10 mL), i tako dobijena organska faza je isprana sa NaOH (1 M, 10 mL).
Organski sloj je zatim osušen preko MgSO4, pa je isfiltriran i koncentrovan pod sniženim pritiskom (1-2 mbar) u željeni proizvod kao žutu čvrstu materiju. Prinos: 0,09 g, 42 %. LCMS: P = 95 %, vreme retencije = 1,6 min, (M+H)<+>: 277; hiralno HPLC vreme retencije = 21,6 min, ee = 98,9 %;<1>H-NMR (CDCl3): δ 5,9 (m, 1H), 5,3 (m, 2H), 4,5 (m, 1H), 4,4 (m, 1H), 4,1 (m, 1H), 3,5 (m, 1H), 3,3 (m, 1H), 3,1 (m, 1H), 2,8 (m, 1H), 2,7 (s, 3H), 1,6 (m, 3H).
[0214] Sledeći međuproizvodi su takođe dobijeni od ad hoc reagensa:
(R)-(8-metil-3-(3-metil-1,2,4-tiadiazol-5-il)-5,6-dihidro-[1,2,4]triazolo [4,3-a]pirazin-7(8H)-il)difenilfosfin oksid uz 31 % prinosa (vreme reakcije: 48h i silika gel prečišćavanje (EtOAc)). LCMS: P = 96 %, vreme retencije = 2,2 min, (M+H)<+>: 437; hiralno HPLC vreme retencije = 7,5 min, ee = 98,3 %;<1>H-NMR (CDCl3): δ 7,9 (m, 4H), 7,5 (m, 6H), 4,9 (m, 1H), 4,8 (dd, J = 3,1, 13,6 Hz, 1H), 4,3 (dt, J = 4,9, 12,2 Hz, 1H), 3,6 (m, 1H), 3,5 (m, 1H), 2,7 (s, 3H), 1,6 (d, J = 6,9 Hz, 3H).
[0215] (R)-terc. butil 8-metil-3-(3-metil-1,2,4-tiadiazol-5-il)-5,6-dihidro-[1,2,4]triazolo [4,3-a]pirazin-7(8H)-karboksilat uz 83% prinosa (vreme reakcije: 48h). LCMS: P = 97 %, vreme retencije = 2,3 min, (M+H)<+>: 337; hiralno HPLC vreme retencije = 19,4 min, ee = 95,1 %;<1>H-NMR (CDCl3): δ 5,7 (m, 1H), 4,9 (m, 1H), 4,5 (m, 1H), 4,2 (m, 1H), 3,3 (m, 1H), 2,7 (s, 3H), 1,6 (d, J = 6,9 Hz, 3H), 1,5 (s, 9H).
[0216] (R)-3-metil-5-(8-metil-7-((2-(trimetilsilil)etil)sulfonil)-5,6,7,8-tetrahidro-[1,2,4]triazol[4,3-a]pirazin-3-il)-1,2,4-tiadiazol uz 28 % prinosa (vreme reakcije: 48h). LCMS: P = 40 %, vreme retencije = 2,5 min, (M+H)<+>: 401; hiralno HPLC vreme retencije = 7,1 min, ee = 92,4 %;<1>H-NMR (CDCl3): δ 4,9 (m, 1H), 4,3 (m, 1H), 4,1 (m, 1H), 3,6 (m, 1H), 3,0 (m, 1H), 2,7 (s, 3H), 1,6 (m, 2H), 1,4 (m, 3H), 1,0 (m, 2H), 0,0 (s, 9H).
II.5. Korak 4: PG-deprotekcija
[0217] Postupci deprotekcije gornjih zaštitnih grupa (PGs) su poznati stručnjacima iz odgovarajuće oblasti. Za primere se može izvršiti poziv na "Greene’s Protective Groups in Organic Synthesis":
- Alil: str.806 četvrto izdanje;
- DPP: str.844 četvrto izdanje;
- Boc: str.725 četvrto izdanje;
- SES: str.854 četvrto izdanje.
Postupak G: DMB deprotekcija - TFA/DCM
[0218]
Šema 14: DMB deprotekcija.
[0219] Deprotekcija DMB može biti izvršena korišćenjem TFA.
[0220] Kada je korišćen sirovi ili istaloženi F (u suprotnosti sa F prečišćenim na silika gelu), prethodno ispiranje je vršeno pre deprotekcije na sledeći način: F je rastvoren u DCM i opciono je ispran sa 1M NaOH sa ciljem da se odstrani preostali E. DCM ekstrakti su zatim osušeni preko magnezijum sulfata, pa su isfiltrirani i filterski kolač je ispran sa DCM.
[0221] F je razređen sa DCM i u DCM rastvor F na ST je dodat TFA (7,6 ekv.).
Smeša je mešana na st tokom 2h-2h30. Završetak deprotekcije je praćen pomoću HPLC. Dodata je voda, pa je smeša mešana tokom 30 minuta i zatim je isfiltrirana. Filterski kolač je ispran vodom i DCM. Slojevi filtrata su razdvojeni. pH vodenog sloja je podešen na 12-13 dodavanjem 4M NaOH. Zatim je dodat natrijum hlorid i vodeni rastvor je ekstrahovan pomoću DCM. DCM ekstrakt koji je sadržao G je koncentrovan i korišćen je u sledećem koraku bez daljeg prečišćavanja.
II.6. Opciona konverzija R<5’>u R<5>u triazolopiperazinu G
[0222]
Šema 15: konverzija R<5’>u R<5>u triazolopiperazinu G koja vodi do G’.
[0223] Zatim može biti uveden supstituent R<5>, kada je to primenljivo, iz R<5’>(a posebno kada je R<5’>= H). Jedan primer ovakve transformacije je prikazan na sintezi međuproizvoda G’ pri čemu je R<5>trifluorometil.
[0224] U rastvor G (1 ekv.) u DCM/voda (3/1) su dodati, na st, natrijum trifluorometansulfinat (3 ekv.) i 2-hidroperoksi-2-metilpropan (5 ekv.). Reakciona smeša nije mešana i ostavljena je na st. Konverzija je praćena pomoću HPLC-MS, a dodatne količine svakog reagensa su mogle biti dodate ukoliko je potrebno. Dobijena smeša je razblažena sa DCM i ugašena je sa 4 M NaOH zasićenog rastvora. Slojevi su razdvojeni, a vodeni sloj je ekstrahovan dva puta pomoću EtOAc. Organske faze su sjedinjene, pa su osušene preko MgSO4i uparene do suvog. Ostatak je prečišćen na silika gelu ili je korišćen sirov u sledećem koraku.
[0225] Sledeći primer takve transformacije je prikazan na sintezi međuproizvoda G’ pri čemu je R<5>difluorometil:
U suspenziju G (R<5’>= H) (R)-5-(8-metil-5,6,7,8-tetrahidro-[1,2,4]triazolo[4,3-a]pirazin-3-il)-1,2,4-tiadiazol (0,29 g, 1,13 mmol) i bis(difluorometilsulfiniloksi)cinka (0,67 g, 2,26 mmol) u DCM (5 mL) i vodi (2 mL), je dodat TFA (0,09 mL, 1,13 mmol), što je bilo praćeno laganim dodavanjem 2-hidroperoksi-2-metilpropana (0,77 mL, 5,64 mmol) uz energično mešanje.
[0226] Kada se konverzija više nije povećavala (HPLC-MS praćenje) dodati su bis(difluorometilsulfiniloksi)cink i 2-hidroperoksi-2-metilpropan još uvek na st uz energično mešanje (3 dodatna puta (1,001 g, 3,39 mmol) i (0,773 mL, 5,64 mmol) redom).
[0227] Posle ukupno 4 dana, reakciona smeša je razređena pomoću EtOAc (50 mL) i pažljivo ugašena pomoću zas. rastvora NaHCO3(30 mL) i zatim čvrstog NaHCO3dok više nisu mogli da se primete mehurići. Reakciona smeša je isfiltrirana na podlozi od Celita i faze filtrata su razdvojene. Vodena faza je ponovo isfiltrirana na podlozi od Celita, a zatim je filtrat ekstrahovan pomoću EtOAc (2 x 50 mL).
Organske faze su sjedinjene, pa su osušene preko MgSO4, isfiltrirane i koncentrovane pod sniženim pritiskom. Sirovo jedinjenje je zatim prečišćeno na silika gelu (DCM/MeOH 99/1) da bi se dobio željeni proizvod u obliku bezbojnog ulja.
Prinos: 0,03 g, 10 %. LCMS: P = 97 %, vreme retencije = 1,8 min, (M+H)<+>: 273;<1>H-NMR (CDCl3): δ 6,8 (t, JH-F= 53,5 Hz, 1H), 4,7 (m, 1H), 4,3 (m, 2H), 3,5 (m, 1H), 3,3 (m, 1H), 1,7 (d, J = 6,7 Hz, 3H);<19>F-NMR (CDCl3): δ -113,5 (dd, J = 3,2, 53,5 Hz, 2F).
II.7. Korak 5: Acilacija koja dovodi do proizvoda I
Postupak H: Acilacija NMM/DCM
[0228] Opšti Postupak H je opšta procedura korišćena za sintezu (R)-enantiomera Formule I prema pronalasku.
Šema 16: Acilacija
[0229] U rastvor sirovog G ili G’ (1 ekv.) u anhidrovanom DCM je dodat ukapavanjem na 0°C H (1,3 ekv.), što je bilo praćeno sa N-metilmorfolinom (2,2 ekv.) tokom 15 sek. Reakciona smeša je mešana na st tokom 10 minuta, a mlečna suspenzija je sipana u 1 M HCl. Vodena faza je ekstrahovana pomoću DCM.
Organske faze su sjedinjene, pa su isprane sa 1 M NaOH, slanim rastvorom, te su osušene preko MgSO4i uparene do suvog. Sirovo jedinjenje je prečišćeno pomoću hromatografije na silika gelu da bi se dobio željeni proizvod (R)-I.
[0230] Merenje %ee je potvrdilo da ne dolazi do racemizacije koja se može detektovati tokom acidolitičke deprotekcije i N-acilacionih koraka.
Postupak I: Acilacija – dvofazni uslovi
[0231] Alternativno tome, reakcija može biti izvršena pod dvofaznim uslovima.
[0232] U ovom slučaju, zasićeni rastvor natrijum hidrogen karbonata je dodat u DCM mulj G ili G’ (1 ekv.) na st. Dodat je H (1 ekv.) i smeša je onda mešana tokom vremenskog perioda u opsegu od oko 20 minuta do preko noći na st. Okončanje reakcije je praćeno pomoću HPLC. Slojevi su razdvojeni, a DCM faza je isprana vodom. DCM ekstrakti su osušeni sa magnezijum sulfatom i isfiltrirani su, a filterski kolač je ispran sa DCM. DCM ekstrakti su zatim koncentrovani. Dodat je TBME i dobijeni mulj je bio mešan tokom noći na st. Čvrsta materija je isfiltrirana, pa je isprana sa TBME i osušena. Sirovo jedinjenje može biti prečišćeno pomoću hromatografije na silika gelu ili kristalizacijom.
[0233] Merenje %ee je potvrdilo da ne dolazi do racemizacije koja se može detektovati tokom koraka acidolitičke deprotekcije i N-acilacije.
[0234] Supstituent R<4’>može zatim biti transformisan, kada je to primenljivo, u R<4>(videti racemsku sintezu).
II.8. Opcione dalje transformacije koje dovode do proizvoda I"/I’" iz I/I’
[0235] Jedinjenje 45: Iz jedinjenja I/I’ pri čemu R<5">= 1-((terc.butildifenilsilil)oksi)etil, primenjena je dobro poznata terc.butilamonijum fluoridna TBDPS deprotekcija alkoksija, što je bilo praćeno DAST fluorovanjom poslednjeg alkohola, koje je dovelo do racemskog jedinjenja 45. Oba dijastereomera mogu biti razdvojena prečišćavanjem na preparativnoj HPLC da bi se dobili 45-1 i 45-2.
[0236] Jedinjenje 43: Iz jedinjenja I/I’ pri čemu je R<5">= 1-((terc.butildifenilsilil)oksi)etil, primenjena je dobro poznata terc.butilamonijum fluoridna TBDPS deprotekcija alkoksija, što je bilo praćeno sa Dess-Martin-ovom oksidacijom, a zatim je bilo praćeno DAST fluorovanjem poslednjeg ketona, što dovodi do jedinjenja 43.
III. Hemijska karakterizacija
[0237] Jedinjenje 1: HPLC-MS: tR= 4,1 min, (M+H)<+>= 409; Hiralna HPLC (Postupak C): %ee = 99,0;<1>H-NMR (CDCl3): δ 7,6 (m, 2H), 7,3 (m, 1H), 5,8 (m, 1H), 4,9 (m, 1H), 4,6 (m, 1H), 4,3 (m, 1H), 3,6 (m, 1H), 2,7 (s, 3H), 1,7 (d, 3H).
[0238] Jedinjenje 2: HPLC-MS: tR= 3,8 min, (M+H)<+>= 373; Hiralna HPLC (Postupak A): %ee = 98,0;<1>H-NMR (300 MHz, CDCl3): δ 7,5 (m, 2H), 7,2 (m, 2H), 5,8 (m, 1H), 4,9 (dd, 1H), 4,6 (m, 1H), 4,3 (m, 1H), 3,6 (m, 1H), 3,1 (q, 2H), 1,8 (d, 3H), 1,4 (t, 3H);<19>F-NMR (CDCl3): δ -98,5.
[0239] Jedinjenje 3: HPLC-MS: tR= 3,8 min, (M+H)<+>= 375; Hiralna HPLC (Postupak C): %ee > 99,8;<1>H-NMR (CDCl3): δ 7,5 (m, 4H), 5,8 (m, 1H), 4,9 (m, 1H), 4,6 (m, 1H), 4,3 (m, 1H), 3,6 (m, 1H), 2,7 (s, 3H), 1,7 (d, 3H).
[0240] Jedinjenje 4: HPLC-MS: tR= 3,9 min, (M+H)<+>= 393; Hiralna HPLC (Postupak C): %ee = 99,0;<1>H-NMR (CDCl3): δ 7,6 (m, 1H), 7,3 (s, 1H), 7,2 (m, 1H), 5,8 (m, 1H), 4,9 (m, 1H), 4,6 (m, 1H), 4,3 (m, 1H), 3,6 (m, 1H), 2,7 (s, 3H), 1,7 (d, 3H);<19>F-NMR (CDCl3): δ -98,4.
[0241] Jedinjenje 5: HPLC-MS: tR= 3,4 min, (M+H)<+>= 359; Hiralna HPLC (Postupak C): %ee = 99,0;<1>H-NMR (CDCl3): δ 7,5 (m, 2H), 7,3 (m, 2H), 5,8 (m, 1H), 4,9 (m, 1H), 4,6 (m, 1H), 4,3 (m, 1H), 3,5 (m, 1H), 2,7 (s, 3H), 1,7 (d, 3H);<19>F-NMR (CDCl3): δ -98,4.
[0242] Jedinjenje 6: HPLC-MS: tR= 3,8 min, (M+H)<+>= 393; Hiralna HPLC (Postupak C): %ee = 99,5;<1>H-NMR (CDCl3): δ 7,6 (m, 1H), 7,3 (m, 2H), 5,7 (m, 1H), 4,9 (m, 1H), 4,5 (m, 1H), 4,3 (m, 1H), 3,5 (m, 1H), 2,7 (s, 3H), 1,8 (d, 3H);<19>F-NMR (CDCL3): δ -96,2.
[0243] Jedinjenje 7: HPLC-MS: tR= 3,8 min, (M+H)<+>= 395; Hiralna HPLC (Postupak C): %ee = 98,9;<1>H-NMR (CDCL3): δ 7,1 (m, 2H), 5,8 (m, 1H), 5,0 (m, 1H), 4,5 (m, 1H), 4,3 (m, 1H), 3,6 (m, 1H), 2,7 (s, 3H), 1,8 (d, 3H);<19>F-NMR (CDCL3): δ -75,8.
[0244] Jedinjenje 8: HPLC-MS: tR= 3,7 min, (M+H)<+>= 395; Hiralna HPLC (Postupak C): %ee = 99,0;<1>H-NMR (CDCL3): δ 7,1 (m, 2H), 6,2 (m, 1H), 5,3-5,0 (m, 2H), 4,3-3,6 (m, 2H), 2,7 (s, 3H), 1,8 (m, 3H);<19>F-NMR (CDCL3): δ -49,4, -72,0, -77,4.
[0245] Jedinjenje 9: HPLC-MS: tR= 3,6 min, (M+H)<+>= 377; Hiralna HPLC (Postupak C): %ee = 99,4;<1>H-NMR (CDCL3): δ 7,3 (m, 3H), 5,8 (m, 1H), 4,9 (dd, 1H), 4,6 (m, 1H), 4,3 (td, 1H), 3,6 (td, 1H), 2,7 (s, 3H), 1,7 (d, 3H);<19>F-NMR (CDCL3): δ -72,1, -74,4.
[0246] Jedinjenje 10: HPLC-MS: tR= 4,0 min, (M+H)<+>= 413; Hiralna HPLC (Postupak C): %ee = 99,0;<1>H-NMR (CDCL3): δ 7,2 (m, 1H), 6,2 (m, 1H), 5,2-5,0 (m, 2H), 4,3 (m, 1H), 3,9-3,4 (m, 2H), 2,7 (s, 3H), 1,8 (m, 3H);<19>F-NMR (CDCL3): δ -54,2, -56,3, -67,1, -72,8.
[0247] Jedinjenje 11: HPLC-MS: tR= 3,2 min, (M+H)<+>= 389; Hiralna HPLC (Postupak A): %ee > 99,8;<1>H-NMR (CDCL3): δ 7,5 (m, 2H), 7,2 (m, 2H), 6,1 (m, 1H), 4,9 (dd, 1H), 4,3 (m, 2H), 3,9 (m, 2H), 3,6 (m, 1H), 2,7 (s, 3H), 2,4 (m, 1H), 2,2 (m, 1H);<19>F-NMR (CDCL3): δ -97,9.
[0248] Jedinjenje 12: je racemat jedinjenja 11.
[0249] Jedinjenje 13: HPLC-MS: tR= 4,1 min, (M+H)<+>= 357; Hiralna HPLC (Postupak B): %ee = 98,7;<1>H-NMR (CDCL3): δ 7,5 (m, 2H), 7,2 (m, 2H), 5,8 (m, 1H), 4,8 (dd, 1H), 4,6 (m, 1H), 4,3 (td, 1H), 3,6 (td, 1H), 2,9 (q, 2H), 1,8 (d, 3H), 1,4 (t, 3H);<19>F-NMR (CDCL3): δ -98,7.
[0250] Jedinjenje 14: je racemat jedinjenja 5.
[0251] Jedinjenje 15: HPLC-MS: tR= 3,4 min, (M+H)<+>= 359; Hiralna HPLC (Postupak B): %ee > 99,8;<1>H-NMR (CDCL3): δ 7,5 (m, 1H), 7,2 (m, 3H), 5,8 (m, 1H), 4,9 (dd, 1H), 4,6 (m, 1H), 4,3 (td, 1H), 3,6 (td, 1H), 2,7 (s, 3H), 1,7 (d, 3H);<19>F-NMR (CDCL3): δ -96,2.
[0252] Jedinjenje 16: HPLC-MS: tR= 3,7 min, (M+H)<+>= 375;<1>H-NMR (CDCL3): δ 7,5-7,3 (m, 4H), 5,8 (m, 1H), 4,9 (dd, 1H), 4,6 (m, 1H), 4,3 (td, 1H), 3,6 (td, 1H), 2,7 (s, 3H), 1,7 (d, 3H).
[0253] Jedinjenje 17: HPLC-MS: tR= 3,6 min, (M+H)<+>= 377;<1>H-NMR (CDCL3): δ 7,3 (m, 1H), 7,0 (m, 2H), 5,8 (m, 1H), 4,9 (dd, 1H), 4,6 (m, 1H), 4,3 (td, 1H), 3,6 (td, 1H), 2,8 (s, 3H), 1,8 (d, 3H);<19>F-NMR (CDCL3): δ -101,2.
[0254] Jedinjenje 18: HPLC-MS: tR= 3,5 min, (M+H)<+>= 377;<1>H-NMR (CDCL3): δ 7,5 (m, 1H), 7,0-6,9 (m, 2H), 6,2 (m, 1H), 5,2-4,9 (m, 2H), 4,3 (m, 1H), 4,0-3,7 (m, 1H), 2,7 (s, 3H), 1,7 (m, 3H);<19>F-NMR (CDCL3): δ -95,7, -102,5.
[0255] Jedinjenje 19: HPLC-MS: tR= 3,6 min, (M+H)<+>= 355;<1>H-NMR (CDCL3): δ 7,4 (m, 4H), 5,8 (m, 1H), 4,9 (dd, 1H), 4,6 (m, 1H), 4,3 (td, 1H), 3,6 (td, 1H), 2,7 (s, 3H), 2,4 (s, 3H), 1,7 (d, 3H).
[0256] Jedinjenje 20: HPLC-MS: tR= 3,3 min, (M+H)<+>= 341; Hiralna HPLC (Postupak C): %ee = 96,8;<1>H-NMR (CDCL3): δ 7,5 (m, 5H), 5,8 (m, 1H), 4,9 (dd, 1H), 4,6 (m, 1H), 4,3 (td, 1H), 3,6 (td, 1H), 2,7 (s, 3H), 1,7 (d, 3H).
[0257] Jedinjenje 21: HPLC-MS: tR= 4,0 min, (M+H)<+>= 409;<1>H-NMR (CDCL3): δ 7,7 (d, 2H), 7,6 (d, 1H), 5,8 (m, 1H), 4,9 (dd, 1H), 4,6 (m, 1H), 4,3 (td, 1H), 3,6 (m, 1H), 2,7 (s, 3H), 1,7 (d, 3H);<19>F-NMR (CDCL3): δ -60,1.
[0258] Jedinjenje 22: HPLC-MS: tR= 3,7 min, (M+H)<+>= 373; Hiralna HPLC (Postupak B): %ee > 99,7;<1>H-NMR (CDCL3): δ 7,5 (m, 2H), 7,3 (m, 2H), 5,8 (m, 1H), 4,9 (dd, 1H), 4,6 (m, 1H), 4,3 (m, 1H), 3,6 (m, 1H), 2,7 (s, 3H), 2,2-2,0 (m, 2H), 1,1 (m, 3H);<19>F-NMR (CDCL3): δ -98,4.
[0259] Jedinjenje 23: je racemat jedinjenja 22.
[0260] Jedinjenje 24: HPLC-MS: tR= 4,0 min, (M+H)<+>= 387; Hiralna HPLC (Postupak D): %ee = 95,5;<1>H-NMR (CDCL3): δ 7,5 (m, 2H), 7,2 (m, 2H), 5,8 (m, 1H), 4,9 (m, 1H), 4,6 (m, 1H), 4,2 (m, 1H), 3,6 (m, 1H), 2,7 (s, 3H), 2,1-2,0 (m, 2H), 1,6 (m, 2H), 1,0 (m, 3H);<19>F-NMR (CDCL3): δ -98,2.
[0261] Jedinjenje 25: HPLC-MS: tR = 3,5 min, (M+H)<+>= 389;<1>H-NMR (CDCL3): δ 7,2 (m, 2H), 7,0 (m, 2H), 5,8 (m, 1H), 4,9 (dd, 1H), 4,6 (m, 1H), 4,3 (td, 1H), 3,9 (s, 3H), 3,5 (td, 1H), 2,7 (s, 3H), 1,8 (d, 3H);<19>F-NMR (CDCL3):δ -76,3.
[0262] Jedinjenje 26: HPLC-MS: tR= 3,5 min, (M+H)<+>= 355;<1>H-NMR (CDCL3): δ 7,4-7,2 (m, 4H), 6,3 (m, 1H), 5,3-4,8 (m, 2H), 4,3-3,8 (m, 1H), 3,5-3,4 (m, 1H), 2,7 (2s, 3H), 2,3 (s, 3H).1,7 (2s, 3H).
[0263] Jedinjenje 27: HPLC-MS: tR= 3,4 min, (M+H)<+>= 371;<1>H-NMR (CDCL3): δ 7,4 (m, 1H), 7,0 (m, 3H), 5,8 (m, H), 4,9 (dd, 1H), 4,6 (m, 1H), 4,3 (td, 1H), 3,8 (s, 3H), 3,5 (td, 1H), 2,7 (s, 3H),1,7 (d, 3H).
[0264] Jedinjenje 28: HPLC-MS: tR= 3,1 min, (M+H)<+>= 343; Hiralna HPLC (Postupak C): %ee = 96,1;<1>H-NMR (CDCL3): δ 7,5 (m, 2H), 7,2 (m, 2H), 5,8 (m, 1H), 4,9 (dd, 1H), 4,6 (m, 1H), 4,3 (td, 1H), 3,5 (td, 1H), 2,5 (s, 3H), 1,7 (d, 3H);<19>F-NMR (CDCL3): δ -98,3.
[0265] Jedinjenje 29: HPLC-MS: tR= 3,2 min, (M+H)<+>= 366; Hiralna HPLC (Postupak B): %ee = 99,0;<1>H-NMR (CDCL3): δ 7,8 (d, 2H), 7,6 (d, 2H), 5,8 (m, 1H), 4,9 (dd, 1H), 4,6 (m, 1H), 4,3 (td, 1H), 3,6 (td, 1H), 2,7 (s, 3H), 1,7 (d, 3H).
[0266] Jedinjenje 30: HPLC-MS: tR= 4,9 min, (M+H)<+>= 421; Hiralna HPLC (Postupak A): %ee = 98,2;<1>H-NMR (CDCL3): δ 7,7 (d, 2H), 7,5 (d, 2H), 7,4 (m, 2H), 7,1 (m, 1H), 5,9 (m, 1H), 4,8 (dd, 1H), 4,7 (m, 1H), 4,3 (td, 1H), 3,6 (td, 1H), 2,9 (q, 2H), 1,8 (d, 3H), 1,4 (t, 3H).
[0267] Jedinjenje 31: je racemat jedinjenja 10.
[0268] Jedinjenje 32: je racemat jedinjenja 9.
[0269] Jedinjenje 33: je racemat jedinjenja 8.
[0270] Jedinjenje 34: je racemat jedinjenja 7.
[0271] Jedinjenje 35: je racemat jedinjenja 6.
[0272] Jedinjenje 36: je racemat jedinjenja 4.
[0273] Jedinjenje 37: je racemat jedinjenja 3.
[0274] Jedinjenje 38: je racemat jedinjenja 1.
[0275] Jedinjenje 39: je racemat jedinjenja 2.
[0276] Jedinjenje 40: je racemat jedinjenja 13.
[0277] Jedinjenje 41: HPLC-MS: tR= 4,8 min, (M+H)<+>= 413; Hiralna HPLC (Postupak B): %ee = 99,7;<1>H-NMR (CDCL3): δ 7,5 (m, 2H), 7,2 (m, 2H), 5,8 (m, 1H), 4,9 (dd, 1H), 4,6 (m, 1H), 4,3 (td, 1H), 3,6 (td, 1H), 1,8 (d, 3H);<19>F-NMR (CDCL3): δ -62,9, -98,7.
[0278] Jedinjenje 42: HPLC-MS: tR= 4,3 min, (M+H)<+>= 395; Hiralna HPLC (Postupak B): %ee = 97,4;<1>H-NMR (CDCl3): δ 7,5 (m, 2H), 7,1 (m, 2H), 6,8 (t, JH-F= 53,5 Hz, 1H), 5,8 (m, 1H), 4,9 (dd, J = 3,1, 13,6 Hz, 1H), 4,6 (m, 1H),), 4,3 (dt, J = 4,6, 13,3 Hz, 1H), 3,6 (m, 1H), 1,8 (d, J = 6,9 Hz, 3H);<19>F-NMR (CDCl3): δ -105,2 (s, 1F), -113,4 (dd, J = 9,6, 53,4 Hz, 2F).
[0279] Jedinjenje 43: HPLC-MS: tR= 4,4 min, (M+H)<+>= 393; Hiralna HPLC (Postupak C): %ee = 96,3;<1>H-NMR (CDCl3): δ 7,5 (m, 2H), 7,2 (m, 2H), 5,9 (m, 1H), 4,8 (dd, J = 3,3, 13,5 Hz, 1H), 4,6 (m, 1H), 4. (dt, J = 4,2, 12,7 Hz, 1H), 3,6 (m, 1H), 2,2 (t, J = 8,6 Hz, 3H), 1,8 (d, J = 6,9 Hz, 3H);<19>F-NMR (CDCl3): δ -88,3 (q, J = 18,3 Hz, 2F), -105,0 (s, 1F).
[0280] Jedinjenje 44: HPLC-MS: tR= 4,4 min, (M+H)<+>= 411; Hiralna HPLC (Postupak C): %ee = 98,6;<1>H-NMR (CDCl3): δ 7,5 (m, 2H), 7,2 (m, 2H), 5,8 (m, 1H), 4,8 (dd, J = 3,5, 13,6 Hz, 1H), 4,6 (m, 1H), 4,3 (dt, J = 4,0, 12,2 Hz, 1H), 3,7 (q, J = 10,0 Hz, 2H), 3,6 (m, 1H), 1,8 (d, J = 6,9 Hz, 3H);<19>F-NMR (CDCl3): δ -61,1 (t, J = 9,6 Hz, 1F), -105,0 (s, 1F).
[0281] Jedinjenje 45: HPLC-MS: tR= 4,4 min, (M+H)<+>= 375; Hiralna HPLC (Postupak C): %ee = 98,5;<1>H-NMR (CDCl3): δ 7,5 (m, 2H), 7,2 (m, 2H), 5,9 (m, 1H), 5,8 (m, 1H), 4,9 (m, 1H), 4,6 (m, 1H), 4,3 (m, 1H), 3,6 (m, 1H), 1,9 (d, J = 6,9 Hz, 3H), 1,8 (m, 3H);<19>F-NMR (CDCl3): δ -105,0 (s, 1F), -175,0 (m, 1F).
[0282] Jedinjenje 45-1: HPLC-MS: tR= 4,4 min, (M+H)<+>= 375; Hiralna HPLC (Postupak C): %ee = 99,2;<1>H-NMR (CDCl3): δ 7,5 (m, 2H), 7,2 (m, 2H), 5,9 (m, 1H), 5,8 (m, 1H), 4,9 (m, 1H), 4,6 (m, 1H), 4,3 (m, 1H), 3,6 (m, 1H), 1,9 (d, J = 6,9 Hz, 3H), 1,8 (m, 3H);<19>F-NMR (CDCl3): δ -105,0 (s, 1F), -175,0 (m, 1F).
[0283] Jedinjenje 45-2: HPLC-MS: tR= 4,4 min, (M+H)<+>= 375; Hiralna HPLC (Postupak C): %ee = 91,7;<1>H-NMR (CDCl3): δ 7,5 (m, 2H), 7,2 (m, 2H), 5,9 (m, 1H), 5,8 (m, 1H), 4,9 (m, 1H), 4,6 (m, 1H), 4,3 (m, 1H), 3,6 (m, 1H), 1,9 (d, J = 6,9 Hz, 3H), 1,8 (m, 3H);<19>F-NMR (CDCl3): δ -105,0 (s, 1F), -175,0 (m, 1F).
BIOLOŠKI PRIMERI
Funkcionalni test
Ekvorin test sa humanim NK-3 receptorom
[0284] Promene u intracelularnim nivoima kalcijuma su priznati indikator receptorske aktivnosti kuplovane sa G proteinom. Efikasnost jedinjenja prema pronalasku da inhibira NKA-posredovanu aktivaciju NK-3 receptora se određuje pomoću in vitro Ekvorin (engl. Aequorine) funkcionalnog testa. Za ovaj test su bile upotrebljene rekombinantne jajne ćelije kineskog hrčka koje izražavaju humani NK-3 receptor i konstrukt koji kodira fotoprotein apoekvorin. U prisustvu kofaktora koelenterazina, apoekvorin emituje merljivu luminescenciju koja je proporcionalna količini intracelularnog (citoplazmatičnog) slobodnog kalcijuma.
Testiranje antagonizma
[0285] Antagonistička aktivnost jedinjenja prema pronalasku je izmerena posle prethodne inkubacije (3 minuta) jedinjenja (u različitim koncentracijama) sa ćelijama, što je bilo praćeno dodavanjem referentnog agonista (NKA) u finalnoj koncentraciji ekvivalentnoj EC80(3 nM) i snimanjem emitovane svetlosti (FDSS 6000 Hamamatsu) u toku narednog perioda od 90 sekundi. Intenzitet emitovane svetlosti je integrisan korišćenjem softvera čitača. Antagonistička aktivnost jedinjenja je izmerena na bazi inhibicije luminiscentne reakcije na dodavanje Neurokinina A zavisne od koncentracije. Za jedinjenja prema pronalasku su dobijene krive inhibicije, pa su bile određene koncentracije jedinjenja koje inhibiraju 50% reakcije referentnog agonista (IC50) (vidi rezultate u Tabeli 2 dole). IC50vrednosti prikazane u Tabeli 2 ukazuju da su jedinjenja prema pronalasku jedinjenja koja su potentni NK-3 antagonisti.
Testovi kompetitivnog vezivanja
[0286] Afinitet jedinjenja prema pronalasku za humani NK-3 receptor je bio određen merenjem sposobnosti jedinjenja prema pronalasku da kompetitivno i reverzibilno zamene dobro karakterisani NK-3 radioligand na način zavisan od koncentracije.
<3>H-SB222200 kompetitivni test vezivanja za humani NK-3 receptor
[0287] Sposobnost jedinjenja prema pronalasku da inhibiraju selektivno vezivanje antagonist NK-3 receptora<3>H SB222200 je bila određena testom vezivanja radioliganda in vitro. Bile su pripremljene membrane rekombinantnih jajnih ćelija kineskog hrčka koje su stabilno izražavale humani NK-3 receptor. Membrane su bile inkubirane sa 5nM<3>H SB222200 (ARC) u HEPES 25mM/ NaCl 0,1M/CaCl21mM/MgCl25mM/ BSA 0,5%/ saponin 10μg/ml pufera sa pH 7,4 i različitim koncentracijama jedinjenja prema predmetnom pronalasku. Količine<3>H-SB222200 vezanog za receptor su bile određene posle filtriranja kvantifikacijom radioaktivnosti vezane za membrane korišćenjem TopCount-NXT čitača (Packard). Bile su dobijene kompetitivne krive za jedinjenja prema pronalasku, pa su onda bile određene koncentracije koje su zamenile 50% vezanog radioliganda (IC50) pomoću linearne regresione analize, a zatim su bile izračunate vrednosti očigledne konstante inhibicije (Ki) pomoću sledeće jednačine: Ki= IC50/(1+[L]/Kd) gde je [L] koncentracija slobodnog radioliganda i Kdje konstanta disocijacije na receptoru, dobijena iz eksperimenata zasićenog vezivanja (Cheng i Prusoff, 1973) (vidi rezultate u Tabeli 2 dole).
[0288] Tabela 2 prikazuje biološke rezultate dobijene korišćenjem<3>H-SB222200 kompetitivnog testa vezivanja za jedinjenja prema predmetnom pronalasku. Ovi rezultati ukazuju da jedinjenja prema pronalasku ispoljavaju potentan afinitet za humani NK-3 receptor.
TABELA 2
Test selektivnosti
[0289] Selektivnost jedinjenja prema pronalasku je bila određena preko drugih humanih NK receptora, odnosno NK-1 i NK-2 receptora.
Humani NK-1
[0290] Afinitet jedinjenja prema pronalasku za NK-1 receptor je bio određen u CHO rekombinantnim ćelijama koje izražavaju humani NK-1 receptor. Od ovih ćelija su bile pripremljene suspenzije membrana. Sledeći radioligand: [<3>H] supstanca P (PerkinElmer Cat#NET111520) je bio upotrebljen u ovom testu. Testovi vezivanja su bili izvedeni u 50 mM Tris / 5 mM MnCl2/ 150 mM NaCl / 0,1% BSA sa pH 7,4. Testovi vezivanja su se sastojali od 25 μl suspenzije membrana (približno 5 mg proteina/bunarčiću u ploči sa 96 bunarčića), 50 μl jedinjenja ili referentnog liganda (supstanca P) u rastućim koncentracijama (razređeni u puferu za testiranje) i 2nM [<3>H] supstance P. Ploča je bila inkubirana 60 min na 25°C u vodenom kupatilu, a zatim je isfiltrirana preko GF/C filtera (Perkin Elmer, 6005174, prethodno potopljena u 0,5% PEI tokom 2h na sobnoj temperaturi) sa filterskom jedinicom (Perkin Elmer). Bila je izmerena radioaktivnost koja se zadržala na filterima korišćenjem TopCount-NXT čitača (Packard). Bile su dobijene kompetitivne krive za jedinjenja prema pronalasku, pa su onda bile određene koncentracije jedinjenja koja su zamenila 50% vezanog radioliganda (IC50), a zatim su bile izračunate vrednosti očigledne konstante inhibicije (Ki) pomoću sledeće jednačine: Ki= IC50/(1+[L]/KD) gde je [L] koncentracija slobodnog radioliganda i KDje konstanta disocijacije na receptoru, dobijena iz eksperimenata zasićenog vezivanja (Cheng i Prusoff, 1973).
Humani NK-2
[0291] Afinitet jedinjenja prema pronalasku za NK-2 receptor je bio određen u CHO rekombinantnim ćelijama koje izražavaju humani NK-2 receptor. Od ovih ćelija su bile pripremljene suspenzije membrana. Sledeći radioligand: [<125>I]-Neurokinin A (PerkinElmer Cat#NEX252) je bio upotrebljen u ovom testu. Testovi vezivanja su bili izvedeni u 25 mM HEPES / 1 mM CaCl2/ 5 mM MgCl2/ 0,5% BSA / 10μg/ml saponina, sa pH 7,4. Testovi vezivanja su se sastojali od 25 ml suspenzije membrana (približno 3,75 μg proteina/bunarčiću u ploči sa 96 bunarčića), 50 μl jedinjenja ili referentnog liganda (Neurokinin A) u rastućim koncentracijama (razređeni u puferu za testiranje) i 0,1 nM [<115>I]-Neurokinina A. Ploča je bila inkubirana 60 min na 25°C u vodenom kupatilu, a zatim je isfiltrirana preko GF/C filtera (Perkin Elmer, 6005174, prethodno potopljena u pufer za testiranje bez saponina tokom 2h na sobnoj temperaturi) sa filterskom jedinicom (Perkin Elmer). Bila je izmerena radioaktivnost koja se zadržala na filterima korišćenjem TopCount-NXT čitača (Packard). Bile su dobijene kompetitivne krive za jedinjenja prema pronalasku, pa su onda bile određene koncentracije koje su zamenile 50% vezanog radioliganda (IC50), a zatim su bile izračunate vrednosti očigledne konstante inhibicije (Ki) pomoću sledeće jednačine: Ki= IC50/(1+[L]/KD) gde je [L] koncentracija slobodnog radioliganda i KDje konstanta disocijacije na receptoru, dobijena iz eksperimenata zasićenog vezivanja (Cheng i Prusoff, 1973)
[0292] Jedinjenja prema predmetnom pronalasku, koja su bila testirana u gore opisanim NK-1 i NK-2 testovima, ispoljila su mali afinitet za humane NK-1 i humane NK-2 receptore: više nego 200-struku promenu Kiu poređenju sa humanim NK-3 receptorom (Tabela 3). Shodno tome, pokazano je da su jedinjenja prema pronalasku selektivna u odnosu na NK-1 i NK-2 receptore.
TABELA 3
Test inhibicije hERG
[0293] Humani “ether-a-go-go related” gen (hERG) kodira prema unutrašnjosti ispravljački voltažno gejtovani kalijumov kanal u srcu (IKr) koji je uključen u srčanu repolarizaciju. Pokazano je da inhibicija IKrstruje produžava srčani akcioni potencijal, fenomen koji je povezan sa povećanim rizikom od aritmije. Inhibicija IKrstruje je odgovorna za veliku većinu poznatih slučajeva lekovima indukovanog produženja QT. Više lekova je bilo povučeno iz kasnog stadijuma kliničkih ispitivanja zbog ovih kardiotoksičnih efekata, zbog čega je pri otkrivanju lekova važno da se inhibitori rano identifikuju.
[0294] Studije hERG inhibicije su usmerene na kvantifikaciju in vitro efekata jedinjenja prema pronalasku na kalijum selektivnu IKrstruju generisanu u normoksičnim uslovima u stabilno transfektovanim HEK 293 ćelijama sa humanim “ether-a-go-go-related” genom (hERG).
[0295] Struje na celim ćelijama (akvizicija ručnim nametanjem voltaže) pobuđene tokom naponskog impulsa su bile snimljene u osnovnim uslovima i posle primene testiranih jedinjenja (5 minuta izlaganja). Koncentracije testiranih jedinjenja (0,3μM; 3μM; 10μM; 30μM) odražavaju opseg za koji se smatra da prelazi koncentracije očekivanih efikasnih doza u pretkliničkim modelima.
[0296] Primenjen je impulsni protokol koji sledi: potencijal održavanja (svake 3 sekunde) je bio stepenasto menjan od -80 mV do maksimalne vrednosti od 40 mV, polazeći od - 40 mV, sa osam inkremenata od 10 mV, tokom perioda od 1 sekunde. Membranski potencijal je onda bio vraćen na -55 mV, posle svakog od ovih inkrementnih koraka, tokom 1 sekunde i konačno je repolarizovan do -80 mV tokom 1 sekunde.
[0297] Snimljene gustine struje su bile normalizovane u odnosu na osnovne uslove i korigovane su za efekat rastvarača i za vremenski zavisno strujno pražnjenje uz korišćenje projekovanog eksperimenta u uslovima bez testiranog jedinjenja.
[0298] Bile su dobijene krive za jedinjenja, pa su bile određene koncentracije koje su smanjile 50% određene gustine struje u osnovnim uslovima (IC50). Sva jedinjenja za koja je IC50vrednost bila iznad 10 μM nisu smatrana potentnim inhibitorima hERG kanala, dok su jedinjenja sa IC50vrednostima ispod 1 μM bila smatrana potentnim inhibitorima hERG kanala.
[0299] Kada su testirana u testu inhibicije hERG, bilo je utvrđeno da jedinjenja prema pronalasku imaju IC50vrednosti koje su prikazane u Tabeli 4.
Određivanje vezivanja za proteine plazme
[0300] Farmakokinetička i farmakodinamička svojstva hemikalija/lekova su uglavnom funkcije reverzibilnog vezivanja hemikalija za proteine plazme ili seruma.
Generalno, samo nevezana ili "slobodna frakcija" leka je raspoloživa za difuziju ili transport kroz ćelijske membrane i za interakciju sa farmakološkim/toksikološkim ciljem. Shodno tome, obim vezivanja za proteine plazme (engl. plasma protein binding, skr. PPB) jedinjenja utiče na njegovo dejstvo, kao i na njegovu distribuciju i eliminaciju.
[0301] Određivanje vezivanja za proteine plazme (PPB) jedinjenja je omogućeno ravnotežnom dijalizom, prihvaćenim i standardnim metodom za pouzdano određivanje nevezane frakcije leka u plazmi. Umetak uređaja za RED (Rapid Equilibrium Dialysis, brzu ravnotežnu dijalizu - prev.) je napravljen od dve komore postavljene jedna pored druge, razdvojene sa O-prstenom zaptivenim vertikalnim cilindrom membrane za dijalizu (MWCO ~8,000). Plazma koja je sadržala lek (sa 5 μM ili koncentracijom u krvi koja inače odgovara efikasnim dozama, ako su poznate) je dodata u jednu komoru, dok je u drugu komoru bio dodat pufer. Posle 4 sata inkubacije na 37°C uz mućkanje, po jedan alikvot je uzet iz svake komore, pa je analiziran LC-MS/MS procedurom koja omogućava određivanje i slobodnog, i vezanog leka.
[0302] Procenti navedeni u Tabeli 4 predstavljaju za jedinjenja prema pronalasku vezanu frakciju leka u odnosu na proteine plazme. "Slobodna frakcija" može biti izračunata kao 100% - % rPPB (tj. komplementarni procenat od onoga navedenog u Tabeli 4, koji odgovara koncentraciji leka koji nije vezan i zato može da zahvati biološki cilj i da pobudi farmakološku aktivnost).
TABELA 4
In vivo test za određivanje aktivnosti jedinjenja kod pacova (oralno doziranje)
Model kastriranih mužjaka pacova za određivanje efekta jedinjenja prema pronalasku na cirkulišuće nivoe luteinizirajućeg hormona (LH)
[0303] Efekat jedinjenja prema pronalasku na inhibiciju izlučivanja luteinizirajućeg hormona (LH) je bio određen pomoću sledećih bioloških studija.
[0304] Kod ljudi i glodara, dobro je poznato da kastracija omogućava povećanu, trajnu GnRH signalizaciju i sledstveno povećanje cirkulišućeg LH. Shodno tome, bio je upotrebljen model sa kastriranim pacovima da bi se obezbedio široki opseg za merenje inhibicije LH kao markera inhibicije GnRH signalne putanje testiranim jedinjenjem.
[0305] Kastrirani mužjaci Sprague-Dawley (SD) pacova (150-175 g) su bili nabavljeni od firme Janvier (St Berthevin, Francuska). Sve životinje su bile smeštene u kaveze, po 2, u prostoriji sa kontrolisanom temperaturom (22 ± 2°C) i 50 ± 5% relativne vlažnosti sa ciklusima 12 sati/12 sati svetlost/tama (svetlost je gašena u 18h00). Životinjama je bio obezbeđen 3-nedeljni postoperativni oporavak pre studije. Životinjama je bilo manipulisano svakodnevno. Standardna ishrana i voda iz česme su bili obezbeđeni ad libitum. Prostirke u kavezima za životinje su bile menjane jednom nedeljno. Na dan studije životinje su bile naviknute na prostoriju za proceduru tokom perioda od jednog sata pre početka eksperimenta.
[0306] Jedinjenja prema pronalasku su bila formulisana u 0,5% metil celuloze.
[0307] Posle osnovnog uzorkovanja (TO) jednostruka doza jedinjenja prema pronalasku ili nosača je bila pacovima data oralno. Onda su bili uzeti uzorci krvi u nekoliko vremenskih trenutaka posle doziranja (45, 90, 150, 300 i 420 minuta). Uzorci krvi, koji su bili uzeti krvarenjem iz repne vene, preuzeti su u epruvete koje su sadržale EDTA i odmah su centrifugirani. Bili su sakupljeni uzorci plazme i čuvani su u zamrzivaču na -80°C sve do testiranja. Serumski nivoi LH su bili određeni korišćenjem kita za radioimunotestove firme RIAZEN - Rat LH, Zentech (Lijež, Belgija). Osnovna vrednost je bila definisana kao inicijalni osnovni uzorak krvi.
[0308] Kada su bila testirana u gore opisanom modelu sa kastriranim mužjacima pacova, jedinjenja br.1, 2, 4, 5, 8, 9, 11, 13, 20 i 30 prema pronalasku su značajno smanjila cirkulišuće nivoe LH (statistički značajno, p<0,05) sa dozama manjim ili jednakim 30 mg/kg).
Efekat jedinjenja prema pronalasku na testosteron u plazmi kod mužjaka pacova sa intaktnim polnim žlezdama
[0309] Studija je bila projektovana za određivanje efekta jedinjenja prema pronalasku na nivoe cirkulišućeg testosterona posle oralne administracije 3 mg/kg mužjacima SD pacova sa intaktnim polnim žlezdama.
[0310] Ukratko, eksperimentalni metodi koji su bili upotrebljeni za ovu studiju su bili kao što sledi:
Dve grupe pacova koji nisu postili (mužjaci, Sprague-Dawley, 200 do 225g; n = 4 pacova/grupa), sa kanulacijom jugularne vene, bile su dozirane jednostrukom oralnom administracijom jedinjenja prema pronalasku od 3 mg/kg. Kontrolna grupa je bila dozirana nosačem. Jedinjenja prema pronalasku su bila pripremljena u formulaciju doze sa vodom bez pirogena sa 0,5% metilceluloze. Uzorci krvi su bili uzeti preko katetera implantiranog u jugularnu venu u prethodno određenim intervalima uz korišćenje EDTA-3K kao antikoagulanta. Uzorci su bili ohlađeni i brzo su prerađeni centrifugiranjem da bi se dobili odgovarajući uzorci plazme. Nivoi hormona testosterona su bili određeni pomoću RIA izvedenog na uzorcima plazme uzetim od svih grupa 5 minuta pre administracije (osnovno vreme), i 45, 90, 150, 300, 480 minuta i 24 sati posle doziranja.
[0311] Kada je testirano kod mužjaka pacova sa intaktnim polnim žlezdama, jedinjenje br.5 je značajno smanjilo nivo testosterona u toku perioda testiranja u poređenju sa grupom tretiranom nosačem (Fig.1).
Efekat jedinjenja prema pronalasku na smanjenje težine prostate u modelu benigne hiperplazije prostate (BPH) kod pacova
[0312] Ukratko, odraslim mužjacima pacova su svakodnevno bile davane injekcije sa testosteronom tokom četiri nedelje da bi se izazvalo uvećanje prostate, kao u metodima koji su ranije bili opisani u literaturi (Scolnick et al., J. Andrology, 1994, 15(4), 287-297; Rick et al., J. Urol., 2012, 187, 1498-1504; vidi Fig.2, Ctrl Neg vs BHP). Pacovi su onda bili tretirani svakodnevno tokom tri nedelje jedinjenjima prema predmetnom pronalasku. Posle 21 dana tretiranja jedinjenjima prema pronalasku od 3, 10 ili 30 mg/kg (q.d.; PO administracije), bio je određen odnos prostate prema telesnoj težini (g prostate/100g telesne težine) kao indikator BPH. Tretirane grupe su bile upoređene sa BPH grupom (testosteronom indukovana BPH grupa, što je bilo praćeno 21 danom administracije nosača) ili sa kontrolnom grupom (injekcija kukuruznog ulja za fazu indukcije, što je bilo praćeno tretmanom nosačem umesto testiranim jedinjenjem). Poređenje između grupa je bilo izvršeno korišćenjem jednosmerne ANOVA, koja je bila praćena Danetovim testom za statističke analize.
[0313] Kada je bilo testirano u modelu benigne hiperplazije prostate kod pacova, jedinjenje br.5 je demonstriralo koncentraciju-reakciju smanjenja težine prostate do normalnih nivoa (tj. nivoa kod pacova koji nisu bili izloženi egzogenom testosteronu; Fig. 2).
Efekat jedinjenja prema pronalasku na nivoe cirkulišućeg estradiola kod ženki pacova
[0314] Cilj ove studije je bio da se odredi efekat jedinjenja prema pronalasku na nivoe estradiola u plazmi posle oralne administracije 10 mg/kg (b.i.d.) tokom perioda od 10 dana kod ženki pacova.
[0315] Ukratko, eksperimentalni metodi koji su upotrebljeni za ovu studiju su bili kao što sledi:
Dve grupe odraslih ženki pacova (Sprague-Dawley, ~320g) su bile tretirane u fazama prema njihovim individualnim ciklusima estrusa. Shodno tome, tretman je započeo u fazi proestrusa (istovremeno sa pikovima nivoa estradiola, kao što je prikazano za dan 1 na Fig.3), a pacovi su bili dozirani dva puta dnevno (~9h30 i 17h30) oralnom administracijom bilo jedinjenja prema pronalasku sa 10 mg/kg ili sa nosačem za kontrolnu grupu. Jedinjenja prema pronalasku su bila pripremljena u formulaciju doze sa vodom bez pirogena sa 0,5% metilceluloze. Nivoi estradiola za sve grupe su bili određeni pomoću ELISA koja je bila izvedena na uzorcima plazme uzetih iz uzoraka krvi uzetih 30 minuta pre dnevne administracije testiranog entiteta, u 9h30, tokom svakog dana prikazanog na Fig. 3.
[0316] Kod odraslih ženki pacova tretiranih nosačem bili su uočeni pikovi estradiola svakih 4-5 dana, koji su konzistentni sa anticipiranim trajanjem ciklusa estrusa kod pacova. Tretiranje sa jedinjenjem br.5, značajno je smanjilo nivoe estradiola tokom vremenskog perioda između dva praćena ciklusa estrusa. Ovaj nalaz je bio najočigledniji u fazi proestrusa (tj. za grupu sa nosačem, na dan 5 i dan 9) kada su nivoi estradiola rasli istovremeno sa ovulacijom.

Claims (23)

  1. Patentni zahtevi 1. Jedinjenje Formule I:
    ili njegov farmaceutski prihvatljiv solvat, pri čemu: R<1>je H, F ili metil; R<1’>je H; R<2>je H, F, Cl ili metoksi; R<2’>je H ili F; R<3>je H, F, Cl, metil, trifluorometil ili nitril; R<4>je metil, etil, n-propil, hidroksietil, metoksietil, trifluorometil, difluorometil ili fluorometil; R<5>je metil, etil, metoksimetil, trifluorometil, difluorometil, fluorometil, 1-fluoroetil, 1,1-difluoroetil ili 2,2,2-trifluoroetil; X<1>je N i X<2>je S ili O; ili X<1>je S i X<2>je N; predstavlja jednostruku ili dvostruku vezu u zavisnosti od X<1>i X<2>; označava (R)-enantiomer ili racemat jedinjenja Formule I.
  2. 2. Jedinjenje prema zahtevu 1, Formule I’ i I":
    ili njegov farmaceutski prihvatljiv solvat, pri čemu su R<1>, R<1’>, R<2>, R<2’>, R<3>, R<4>, R<5>, X<1>i X<2>onakvi kao što je definisano u zahtevu 1; i predstavlja jednostruku ili dvostruku vezu u zavisnosti od X<1>i X<2>.
  3. 3. Jedinjenje prema zahtevu 1 ili zahtevu 2, Formule Ia:
    ili njegov farmaceutski prihvatljiv solvat, pri čemu: R<1>je H, F ili metil; R<1’>je H; R<2>je H, F, Cl ili metoksi; R<2’>je H ili F; R<3>je H, F, Cl, metil, trifluorometil ili nitril; R<4>je metil, etil, n-propil, hidroksietil, metoksietil, trifluorometil, difluorometil ili fluorometil; R<5>je metil, etil, metoksimetil, trifluorometil, difluorometil ili fluorometil; označava (R)-enantiomer ili racemat jedinjenja Formule Ia.
  4. 4. Jedinjenje prema bilo kom od zahteva 1 do 3, izabrano između Formula Ia’ i Ia":
    ili njegov farmaceutski prihvatljiv solvat, pri čemu su R<1>, R<1’>, R<2>, R<2’>, R<3>, R<4>i R<5>onakvi kao što je definisano u zahtevu 3.
  5. 5. Jedinjenje prema bilo kom od zahteva 1 do 4, koje ima Formulu Ia-1:
    ili njegov farmaceutski prihvatljiv solvat, pri čemu: R<3>je H, F, Cl, metil, trifluorometil ili nitril; R<4>je metil, etil, n-propil, hidroksietil, metoksietil, trifluorometil, difluorometil ili fluorometil; R<5>je metil, etil, metoksimetil, trifluorometil, difluorometil ili fluorometil; označava (R)-enantiomer ili racemat jedinjenja Formule Ia-1.
  6. 6. Jedinjenje prema bilo kom od zahteva 1 do 5, koje ima Formulu Ia-2:
    ili njegov farmaceutski prihvatljiv solvat, pri čemu: R<1>je H, F ili metil; R<1’>je H; R<2>je H, F, Cl ili metoksi; R<2’>je H ili F; R<3>je H, F, Cl, metil, trifluorometil ili nitril; R<5>je metil, etil, metoksimetil, trifluorometil, difluorometil ili fluorometil; *--- označava (R)-enantiomer ili racemat jedinjenja Formule Ia-2.
  7. 7. Jedinjenje prema bilo kom od zahteva 1 do 6, koje ima Formulu Ia-3:
    ili njegov farmaceutski prihvatljiv solvat, pri čemu: R<1>je H, F ili metil; R<1’>je H; R<2>je H, F, Cl ili metoksi; R<2’>je H ili F; R<3>je H, F, Cl, metil, trifluorometil ili nitril; R<4>je metil, etil, n-propil, hidroksietil, metoksietil, trifluorometil, difluorometil ili fluorometil; *--- označava (R)-enantiomer ili racemat jedinjenja Formule Ia-3.
  8. 8. Jedinjenje prema bilo kom od zahteva 1 do 7, koje ima Formulu Ib:
    ili njegov farmaceutski prihvatljiv solvat, pri čemu: R<3>je F; R<5>je metil, etil, trifluorometil, difluorometil, fluorometil, 1-fluoroetil, 1,1-difluoroetil ili 2,2,2-trifluoroetil; označava (R)-enantiomer ili racemat jedinjenja Formule Ib.
  9. 9. Jedinjenje prema bilo kom od zahteva 1 do 8 koje ima Formulu Ib’:
    ili njegov farmaceutski prihvatljiv solvat, pri čemu su R<3>i R<5>definisani kao u zahtevu 8.
  10. 10. Jedinjenje prema bilo kom od zahteva 1 do 9, koje ima Formulu Ic:
    ili njegov farmaceutski prihvatljiv solvat, pri čemu: R<1>je H, F ili metil; R<1>’ je H; R<2>je H, F, Cl ili metoksi; R<2>" je H ili F; R<3>je H, F, Cl, metil, trifluorometil ili nitril; R<4>je metil, etil, n-propil ili hidroksietil; R<5>je metil, etil ili trifluorometil; označava (R)-enantiomer ili racemat jedinjenja Formule Ic.
  11. 11. Jedinjenje prema bilo kom od zahteva 1 do 10, koje ima Formulu Ic’:
    ili njegov farmaceutski prihvatljiv solvat, pri čemu: R<1>je H, F ili metil; R<1>’ je H; R<2>je H, F, Cl ili metoksi; R<2>’ je H ili F; R<3>je H, F, Cl, metil, trifluorometil ili nitril; R<4>je metil, etil, n-propil ili hidroksietil; R<5>je metil, etil ili trifluorometil.
  12. 12. Jedinjenje prema bilo kom od zahteva 1 do 11, izabrano iz grupe koja se sastoji od sledećih:
    i njihovih farmaceutski prihvatljivih solvata.
  13. 13. Jedinjenje prema bilo kom od zahteva 1 do 12, koje je izabrano iz grupe koja se sastoji od sledećih: (R)-(3-(3-etil-1,2,4-tiadiazol-5-il)-8-metil-5,6-dihidro-[1,2,4]triazolo[4,3-a]pirazin-7(8H)-il)(4-fluorofenil)metanon; (R)-(4-hlorofenil)(8-metil-3-(3-metil-1,2,4-tiadiazol-5-il)-5,6-dihidro-[1,2,4]triazolo[4,3-a]pirazin-7(8H)-il)metanon; (R)-(4-fluorofenil)(8-metil-3-(3-metil-1,2,4-tiadiazol-5-il)-5,6-dihidro-[1,2,4]triazolo[4,3-a]pirazin-7(8H)-il)metanon; (4-fluorofenil)(8-metil-3-(3-metil-1,2,4-tiadiazol-5-il)-5,6-dihidro-[1,2,4]triazolo[4,3-a]pirazin-7(8H)-il)metanon; i (R)-(4-fluorofenil)(8-metil-3-(3-metil-1,2,4-oksadiazol-5-il)-5,6-dihidro-[1,2,4]triazolo[4,3-a]pirazin-7(8H)-il)metanon, i njihovih farmaceutski prihvatljivih solvata.
  14. 14. Jedinjenje prema bilo kom od zahteva 1 do 13, koje je (R)-(4-fluorofenil)(8-metil-3-(3-metil-1,2,4-tiadiazol-5-il)-5,6-dihidro-[1,2,4]triazolo[4,3-a]pirazin-7(8H)-il)metanon, ili njegov farmaceutski prihvatljiv solvat.
  15. 15. Farmaceutska kompozicija koja sadrži jedinjenje prema bilo kom od zahteva 1 do 14, ili njegov farmaceutski prihvatljiv solvat, i bar jedan farmaceutski prihvatljiv nosač, diluent, ekscipijent i/ili adjuvant.
  16. 16. Jedinjenje prema bilo kom od zahteva 1 do 14 ili njegov farmaceutski prihvatljiv solvat za primenu kao lek.
  17. 17. Jedinjenje prema bilo kom od zahteva 1 do 14 ili njegov farmaceutski prihvatljiv solvat za primenu u lečenju i/ili prevenciji depresije, anksioznosti, psihoze, šizofrenije, psihotičnih poremećaja, bipolarnih poremećaja, kognitivnih poremećaja, Parkinsonove bolesti, Alchajmerove bolesti, poremećaja deficita pažnje sa hiperaktivnosti (ADHD), bola, konvulzija, gojaznosti, zapaljenskih bolesti uključujući sindrom iritabilnih creva (IBS) i zapaljenske poremećaje creva, povraćanja, pre-eklampsije, bolesti disajnih puteva uključujući hroničnu opstruktivnu bolest pluća bolesti, astmu, hiperreaktivnost disajnih puteva, bronhokonstrikciju i kašalj, urinarne inkontinencije, reproduktivnih poremećaja, kontracepcije i bolesti zavisnih od seksualnih hormona uključujući, ali bez ograničenja na benignu hiperplaziju prostate (BPH), hiperplaziju prostate, metastatički karcinom prostate, tumor testisa, tumor dojke, rak jajnika, akne zavisne od androgena, muški tip ćelavosti, endometriozu, abnormalni pubertet, fibrozu materice, fibroidni tumor materice, lejomiom materice, kancer zavisan od hormona, hiperandrogenizam, hirzutizam, virilizaciju, sindrom policističnih jajnika (PCOS), premenstrualne disforične bolesti (PMDD), HAIR-AN sindrom (hiperandrogenizam, insulinska rezistencija i acanthosis nigricans), hipertekozu jajnika (HAIR-AN sa hiperplazijom luteiniziranih teka ćelija u stromi jajnika), druge manifestacije visokih koncentracija androgena unutar jajnika (npr. prestanak sazrevanja folikula, atresija, anovulacija, dismenoreja, disfunkcionalno materično krvavljenje, neplodnost), tumor koji proizvodi androgen (virilizirajući tumor jajnika ili virilizirajući adrenalni tumor), menoragiju i adenomiozu.
  18. 18. Jedinjenje za primenu prema zahtevu 17, pri čemu je jedinjenje (R)-(4-fluorofenil)(8-metil-3-(3-metil-1,2,4-tiadiazol-5-il)-5,6-dihidro-[1,2,4]triazolo[4,3-a]pirazin-7(8H)-il)metanon ili njegov farmaceutski prihvatljiv solvat.
  19. 19. Jedinjenje prema bilo kom od zahteva 1 do 14 ili njegov farmaceutski prihvatljiv solvat za primenu u lečenju i/ili prevenciji valunga.
  20. 20. Jedinjenje za primenu prema zahtevu 19, pri čemu je jedinjenje (R)-(4-fluorofenil)(8-metil-3-(3-metil-1,2,4-tiadiazol-5-il)-5,6-dihidro-[1,2,4]triazolo[4,3-a]pirazin-7(8H)-il)metanon ili njegov farmaceutski prihvatljiv solvat.
  21. 21. Jedinjenje prema bilo kom od zahteva 1 do 14 ili njegov farmaceutski prihvatljiv solvat za primenu kao agens za snižavanje nivoa cirkulišućeg LH.
  22. 22. Jedinjenje za primenu prema zahtevu 21, pri čemu je jedinjenje (R)-(4-fluorofenil)(8-metil-3-(3-metil-1,2,4-tiadiazol-5-il)-5,6-dihidro-[1,2,4]triazolo[4,3-a]pirazin-7(8H)-il)metanon ili njegov farmaceutski prihvatljiv solvat.
  23. 23. Proces za proizvodnju jedinjenja prema bilo kom od zahteva 1 do 14 ili njegovog farmaceutski prihvatljivog solvata, naznačen time što sadrži sledeće korake: a) reakciju jedinjenja Formule (i)
    pri čemu: PG predstavlja pogodnu zaštitnu grupu kao što je, na primer, DMB, PMB, Boc, alil, difenil-fosfinamid ili 2-trimetilsililetansulfonil; R<4’>je R<4>onakav kao što je definisano u zahtevu 1 ili reduktibilni prekursor hidroksietila i zato sledeći prekursor metoksietila; *--- označava (R)-enantiomer ili racemat; sa jedinjenjem Formule (ii)
    pri čemu: R<5’>je R<5>onakav kao što je definisano u zahtevu 1, H ili 1-((terc. butildifenilsilil)oksi)etil; X<1>i X<2>su onakvi kao što je definisano u zahtevu 1; predstavlja jednostruku ili dvostruku vezu u zavisnosti od X<1>i X<2>; tako da se dobije jedinjenje Formule (iii)
    pri čemu su PG, R<4’>, R<5’>, X<1>i X<2>onakvi kao što je gore definisano, označava (R)-enantiomer ili racemat i predstavlja jednostruku ili dvostruku vezu u zavisnosti od X<1>i X<2>; b) deprotekciju jedinjenja Formule (iii) sa pogodnim agensom za deprotekciju da bi se dobilo jedinjenje Formule (iv)
    pri čemu su R<4’>, R<5’>, X<1>i X<2>onakvi kao što je gore definisano, označava (R)-enantiomer ili racemat i predstavlja jednostruku ili dvostruku vezu u zavisnosti od X<1>i X<2>; c) kada je R<5’>H, onda uvođenje trifluorometil ili difluorometil grupe direktnom C-H trifluoro- ili difluorometilacijom, dovodi do jedinjenja Formule (v)
    pri čemu su R<4’>, X<1>i X<2>onakvi kao što je gore definisano i R<5>je trifluorometil ili * difluorometil, označava (R)-enantiomer ili racemat i predstavlja jednostruku ili dvostruku vezu u zavisnosti od X<1>i X<2>; d) N-acilovanje jedinjenja Formule (iv), pri čemu R<5’>nije H ili jedinjenja Formule (v), sa jedinjenjem Formule (vi)
    pri čemu su R<1>, R<1’>, R<2>, R<2’>i R<3>onakvi kao što je definisano u zahtevu 1; što dovodi do jedinjenja Formule (vii)
    pri čemu su R<1>, R<1’>, R<2>, R<2’>, R<3>, R<4’>, X<1>i X<2>onakvi kao što je gore definisano, označava (R)-enantiomer ili racemat, predstavlja jednostruku ili dvostruku vezu u zavisnosti od X<1>i X<2>; i R<5">je R<5>onakvo kao što je definisano u zahtevu 1 ili 1-((terc.butildifenilsilil)oksi)etil; e) opciono dalje izvođenje jednog ili dva sledeća koraka e’) i e"): e’) kada je R<4’>redukovani prekursor hidroksietila i zato sledeći prekursor metoksietila, za korakom redukcije opciono sledi obrazovanje metil etra; e") kada je R<5">1-((terc.butildifenilsilil)oksi)etil, onda sledi korak deprotekcije alkoholom i potom fluorovanje da bi se obrazovala 1-fluoroetil R<5>grupa; ili korak deprotekcije alkoholom, za kojim sledi korak oksidacije i potom korak fluorovanja da bi se dobila 1,1-difluoroetil R<5>grupa; da bi se dobilo jedinjenje Formule I prema bilo kom od zahteva 1 do 14.
RS20171128A 2013-03-29 2014-03-28 N-acil-(3-supstituisani)-(8-supstituisani)-5,6-dihidro-[1,2,4]triazolo[4,3-a]pirazini kao selektivni antagonisti nk-3 receptora, farmaceutska kompozicija, postupci za primenu kod poremećaja posredovanih nk-3 receptorom RS56501B1 (sr)

Applications Claiming Priority (5)

Application Number Priority Date Filing Date Title
EP13161863 2013-03-29
EP13193025 2013-11-15
EP14154303 2014-02-07
PCT/EP2014/056367 WO2014154895A1 (en) 2013-03-29 2014-03-28 NOVEL N-ACYL-(3-SUBSTITUTED)-(8-SUBSTITUTED)-5,6-DIHYDRO- [1,2,4]TRIAZOLO[4,3-a]PYRAZINES AS SELECTIVE NK-3 RECEPTOR ANTAGONISTS, PHARMACEUTICAL COMPOSITION, METHODS FOR USE IN NK-3 RECEPTOR-MEDIATED DISORDERS
EP14713844.0A EP2948455B1 (en) 2013-03-29 2014-03-28 N-acyl-(3-substituted)-(8-substituted)-5,6-dihydro- [1,2,4]triazolo[4,3-a]pyrazines as selective nk-3 receptor antagonists, pharmaceutical composition, methods for use in nk-3 receptor-mediated disorders

Publications (1)

Publication Number Publication Date
RS56501B1 true RS56501B1 (sr) 2018-02-28

Family

ID=50391185

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
RS20171128A RS56501B1 (sr) 2013-03-29 2014-03-28 N-acil-(3-supstituisani)-(8-supstituisani)-5,6-dihidro-[1,2,4]triazolo[4,3-a]pirazini kao selektivni antagonisti nk-3 receptora, farmaceutska kompozicija, postupci za primenu kod poremećaja posredovanih nk-3 receptorom

Country Status (32)

Country Link
US (3) US9422299B2 (sr)
EP (2) EP2948455B1 (sr)
JP (2) JP6316932B2 (sr)
KR (2) KR102364835B1 (sr)
CN (1) CN105229008B (sr)
AU (1) AU2014242906B2 (sr)
BR (1) BR112015024907B1 (sr)
CA (1) CA2907809C (sr)
CY (2) CY1119576T1 (sr)
DK (1) DK2948455T5 (sr)
EA (1) EA027570B1 (sr)
ES (1) ES2646488T3 (sr)
FI (1) FIC20240019I1 (sr)
FR (1) FR24C1020I2 (sr)
HK (1) HK1244273A1 (sr)
HR (1) HRP20171688T1 (sr)
HU (2) HUE035870T2 (sr)
IL (1) IL241473B (sr)
LT (2) LT2948455T (sr)
LU (1) LUC00342I2 (sr)
MX (1) MX370000B (sr)
NL (1) NL301272I2 (sr)
NO (1) NO2948455T3 (sr)
NZ (1) NZ712802A (sr)
PL (1) PL2948455T3 (sr)
PT (1) PT2948455T (sr)
RS (1) RS56501B1 (sr)
SG (1) SG11201508005XA (sr)
SI (1) SI2948455T1 (sr)
SM (1) SMT201700526T1 (sr)
WO (1) WO2014154895A1 (sr)
ZA (1) ZA201506234B (sr)

Families Citing this family (36)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
EP2552920B1 (en) 2010-04-02 2017-03-15 Ogeda Sa Novel nk-3 receptor selective antagonist compounds, pharmaceutical composition and methods for use in nk-3 receptors mediated disorders
HUE028858T2 (hu) 2011-10-03 2017-01-30 Euroscreen Sa Új királis N-acil-5,6,7,(8-szubsztituált)-tetrahidro-[1,2,4]triazolo[4,3-A]pirazinok mint szelektív NK-3 receptor antagonisták, gyógyászati készítmény és eljárások NK-3 receptor által közvetített rendellenességek során történõ alkalmazásra
CA2907814C (en) 2013-03-29 2021-07-13 Euroscreen Sa Novel n-acyl-(3-substituted)-(8-methyl)-5,6-dihydro-[1,2,4]triazolo[4,3-a]pyrazines as selective nk-3 receptor antagonists, pharmaceutical composition, methods for use in nk-3 receptor-mediated disorders
AU2014242907B2 (en) * 2013-03-29 2018-06-28 Ogeda Sa Novel N-acyl-(3-substituted)-5,6,7,8-tetrahydro-[1,2,4]triazolo[4,3-a]pyrazines as selective NK-3 receptor antagonists, pharmaceutical composition, methods for use in NK-3 receptor-mediated disorders
US10183948B2 (en) 2013-03-29 2019-01-22 Ogeda Sa N-acyl-(3-substituted)-(8-substituted)-5,6-dihydro-[1,2,4]triazolo[4,3-a]pyrazines as selective NK-3 receptor antagonists
NO2948455T3 (sr) 2013-03-29 2018-02-24
ES2711095T3 (es) 2014-09-25 2019-04-30 Ogeda Sa Nueva síntesis quiral de N-acil-(3-sustituida)-(8-sustituida)-5,6-dihidro-[1,2,4]triazolo [4,3-a] pirazinas
SMT202300471T1 (it) * 2015-03-16 2024-03-13 Ogeda N V Antagonisti del recettore nk-3 per il trattamento terapeutico o cosmetico del grasso corporeo in eccesso
KR102122470B1 (ko) 2016-12-08 2020-06-12 주식회사 엘지화학 변성제 및 이로부터 유래된 작용기를 포함하는 변성 공액디엔계 중합체
EP3428168A1 (en) 2017-07-12 2019-01-16 Ogeda Sa Deuterated fezolinetant
JP2021014404A (ja) * 2017-10-13 2021-02-12 アステラス製薬株式会社 トリアゾロピラジン誘導体の塩及び結晶
PL3765024T3 (pl) 2018-03-14 2024-08-05 KaNDy Therapeutics Limited <div>Nowa formulacja farmaceutyczna zawierająca podwójnych antagonistów receptora nk-1/nk-3</div>
JP2020050814A (ja) * 2018-09-28 2020-04-02 住友ベークライト株式会社 フェノール変性リグニン樹脂を含む樹脂材料、それを用いたフェノール変性リグニン樹脂組成物および構造体
CA3123757A1 (en) 2018-12-21 2020-06-25 Ogeda Sa Synthesis of 3-methyl-1,2,4-thiadiazole-5-carbohydrazide or of the methyl-d3 deuterated form thereof
WO2020211798A1 (zh) * 2019-04-16 2020-10-22 上海翰森生物医药科技有限公司 含二并环类衍生物抑制剂、其制备方法和应用
CN113527307B (zh) * 2020-04-20 2024-10-11 上海翰森生物医药科技有限公司 含三唑基的并环类衍生物抑制剂、其制备方法和应用
CN113549074A (zh) * 2020-04-26 2021-10-26 上海翰森生物医药科技有限公司 含三唑基的并环类衍生物抑制剂、其制备方法和应用
KR20230044443A (ko) * 2020-07-30 2023-04-04 상하이 한서 바이오메디컬 컴퍼니 리미티드 질소-함유 융합된 고리 유도체 억제제, 이의 제조 방법 및 이의 용도
US20230271967A1 (en) 2020-08-04 2023-08-31 Teva Pharmaceuticals International Gmbh Solid state forms of fezolinetant and salts thereof
KR102910851B1 (ko) * 2021-04-21 2026-01-09 장춘 진사이언스 파마슈티컬 씨오., 엘티디. 이미다졸 함유 축합고리계 유도체, 이의 제조방법 및 이의 의약적 용도
CN115260180B (zh) * 2021-04-30 2024-05-28 长春金赛药业有限责任公司 含三氮唑稠环类衍生物、药物组合物及其制备方法和应用
CN115990164A (zh) * 2021-10-18 2023-04-21 武汉大学 速激肽受体3抑制剂的用途
JP2025504276A (ja) * 2022-01-24 2025-02-12 上▲海▼翰森生物医▲薬▼科技有限公司 窒素含有縮合環系誘導体阻害剤の酸性塩又は結晶形及びその製造方法並びに応用
EP4574826A4 (en) * 2022-10-19 2025-12-10 Changchun Genescience Pharmaceutical Co Ltd CRYSTALLINE FORM OF AN NK3R ANTAGONIST, ITS PREPARATION PROCESS AND ITS USE
CN120787232A (zh) * 2023-03-10 2025-10-14 山东绿叶制药有限公司 Nk-3受体拮抗剂化合物、药物组合物、其制备方法和应用
EP4741381A1 (en) 2023-07-03 2026-05-13 AGC Inc. Novel method for producing 3-methyl-1,2,4-thiadiazole-5-carbohydrazide
EP4741382A1 (en) 2023-07-03 2026-05-13 AGC Inc. Novel method for producing 3-methyl-1,2,4-thiadiazole-5-carbohydrazide
CN117510506A (zh) * 2023-11-08 2024-02-06 北京康立生医药技术开发有限公司 一种非唑奈坦新的制备方法
WO2025153996A2 (en) 2024-01-16 2025-07-24 Assia Chemical Industries Ltd. Processes for the preparation of enantiomerically enriched r-fezolinetant
EP4628491A1 (en) 2024-04-05 2025-10-08 Química Sintética, S.A. Synthesis of intermediates for the preparation of neurokinin-3 receptor antagonists
WO2025214437A1 (zh) * 2024-04-12 2025-10-16 长春金赛药业有限责任公司 咪唑稠环类化合物、药物组合物及其制备方法和应用
CN118290429B (zh) * 2024-06-06 2024-10-11 山东百诺医药股份有限公司 非唑奈坦中间体及非唑奈坦的制备方法
ES3054067A1 (es) 2024-07-11 2026-01-29 Moehs Iberica Sl Procedimiento de preparación de fezolinetant
CN121108124A (zh) * 2024-07-11 2025-12-12 深圳市华先医药科技有限公司 一种构建非唑奈坦手性片段的路线及其中间体和制备方法
WO2026016156A1 (zh) * 2024-07-19 2026-01-22 杭州科巢生物科技有限公司 一种非唑奈坦及其系列中间体化合物的合成方法
US12533358B1 (en) 2025-05-14 2026-01-27 Bayer Consumer Care Ag Methods of treatment with elinzanetant

Family Cites Families (19)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
DE60018707T2 (de) 1999-01-25 2006-02-09 Smithkline Beecham Corp. Anti-androgene und verfahren zur behandlung von krankheiten
EP1490335B1 (en) 2002-03-25 2007-09-19 Merck & Co., Inc. Beta-amino heterocyclic dipeptidyl peptidase inhibitors for the treatment or prevention of diabetes
MY139563A (en) 2002-09-04 2009-10-30 Bristol Myers Squibb Co Heterocyclic aromatic compounds useful as growth hormone secretagogues
WO2004103953A1 (de) 2003-05-21 2004-12-02 Bayer Cropscience Aktiengesellschaft Difluormethylbenzanilide und deren verwendung zur bekämpfung bon mikroorganismen, sowie zwischen produkte und deren herstellung
US20070185095A1 (en) 2004-02-18 2007-08-09 Astrazeneca Ab Fused heterocyclic compounds and their use as metabotropic glutamate receptor antagonists
GB0509405D0 (en) 2005-05-10 2005-06-15 Merck Sharp & Dohme Therapeutic compounds
SE528833C2 (sv) 2005-07-29 2007-02-27 Metso Paper Inc System och metod för att behandla cellulosamassa i samband med utmatning från en satskokare
GB0610680D0 (en) 2006-05-31 2006-07-12 Istituto Di Ricerche D Biolog Therapeutic compounds
US7943617B2 (en) * 2006-11-27 2011-05-17 Bristol-Myers Squibb Company Heterobicyclic compounds useful as kinase inhibitors
EP2090576A1 (en) 2008-02-01 2009-08-19 Merz Pharma GmbH & Co.KGaA 6-halo-pyrazolo[1,5-a]pyridines, a process for their preparation and their use as metabotropic glutamate receptor (mGluR) modulators
EP2085398A1 (en) 2008-02-01 2009-08-05 Merz Pharma GmbH & Co. KGaA Pyrazolopyrimidines, a process for their preparation and their use as medicine
US8501946B2 (en) * 2009-04-29 2013-08-06 Glaxo Group Limited 5,6,7,8-tetrahydro[1,2,4]triazolo[4,3-a]pyrazine derivatives as P2X7 modulators
GB0907515D0 (en) 2009-04-30 2009-06-10 Glaxo Group Ltd Compounds
EP2552920B1 (en) 2010-04-02 2017-03-15 Ogeda Sa Novel nk-3 receptor selective antagonist compounds, pharmaceutical composition and methods for use in nk-3 receptors mediated disorders
US10065960B2 (en) 2010-04-02 2018-09-04 Ogeda Sa NK-3 receptor selective antagonist compounds, pharmaceutical composition and methods for use in NK-3 receptors mediated disorders
HUE028858T2 (hu) 2011-10-03 2017-01-30 Euroscreen Sa Új királis N-acil-5,6,7,(8-szubsztituált)-tetrahidro-[1,2,4]triazolo[4,3-A]pirazinok mint szelektív NK-3 receptor antagonisták, gyógyászati készítmény és eljárások NK-3 receptor által közvetített rendellenességek során történõ alkalmazásra
CA2907814C (en) 2013-03-29 2021-07-13 Euroscreen Sa Novel n-acyl-(3-substituted)-(8-methyl)-5,6-dihydro-[1,2,4]triazolo[4,3-a]pyrazines as selective nk-3 receptor antagonists, pharmaceutical composition, methods for use in nk-3 receptor-mediated disorders
NO2948455T3 (sr) * 2013-03-29 2018-02-24
ES2711095T3 (es) 2014-09-25 2019-04-30 Ogeda Sa Nueva síntesis quiral de N-acil-(3-sustituida)-(8-sustituida)-5,6-dihidro-[1,2,4]triazolo [4,3-a] pirazinas

Also Published As

Publication number Publication date
FIC20240019I1 (fi) 2024-06-06
BR112015024907B1 (pt) 2023-05-09
WO2014154895A1 (en) 2014-10-02
US10030025B2 (en) 2018-07-24
IL241473B (en) 2019-03-31
IL241473A0 (en) 2015-11-30
DK2948455T5 (en) 2018-03-19
LT2948455T (lt) 2017-11-27
SMT201700526T1 (it) 2018-01-11
US20170095472A1 (en) 2017-04-06
SG11201508005XA (en) 2015-10-29
LTPA2024513I1 (sr) 2024-06-10
KR102364835B1 (ko) 2022-02-17
CN105229008A (zh) 2016-01-06
NO2948455T3 (sr) 2018-02-24
LUC00342I1 (sr) 2024-05-14
ES2646488T3 (es) 2017-12-14
CA2907809A1 (en) 2014-10-02
MX370000B (es) 2019-11-28
US9987274B2 (en) 2018-06-05
CA2907809C (en) 2021-05-04
JP6316932B2 (ja) 2018-04-25
EP2948455A1 (en) 2015-12-02
JP2016515565A (ja) 2016-05-30
FR24C1020I1 (fr) 2024-07-19
HUS2400012I1 (hu) 2024-06-28
EP3219715A1 (en) 2017-09-20
CY2024019I1 (el) 2024-12-13
LUC00342I2 (sr) 2026-05-05
CN105229008B (zh) 2017-12-15
AU2014242906B2 (en) 2018-07-26
LTC2948455I2 (sr) 2025-11-10
HRP20171688T1 (hr) 2017-12-29
PT2948455T (pt) 2017-11-15
EP2948455B1 (en) 2017-09-27
US9422299B2 (en) 2016-08-23
KR102218621B1 (ko) 2021-02-22
AU2014242906A2 (en) 2015-11-05
DK2948455T3 (da) 2017-11-20
FR24C1020I2 (fr) 2026-01-16
US20170240551A9 (en) 2017-08-24
HUE035870T2 (hu) 2018-05-28
EA201591689A1 (ru) 2016-01-29
US20160318941A1 (en) 2016-11-03
JP2018118988A (ja) 2018-08-02
NL301272I2 (nl) 2024-06-24
SI2948455T1 (sl) 2017-12-29
MX2015013711A (es) 2016-02-26
PL2948455T3 (pl) 2018-01-31
BR112015024907A2 (pt) 2017-07-18
AU2014242906A1 (en) 2015-10-22
CY1119576T1 (el) 2018-03-07
KR20160007515A (ko) 2016-01-20
HK1244273A1 (en) 2018-08-03
US20150232471A1 (en) 2015-08-20
NZ712802A (en) 2020-08-28
ZA201506234B (en) 2019-01-30
EA027570B1 (ru) 2017-08-31
CY2024019I2 (el) 2024-12-13
KR20210021406A (ko) 2021-02-25
HK1214816A1 (en) 2016-08-05

Similar Documents

Publication Publication Date Title
CN105229008B (zh) 作为选择性NK‑3受体拮抗剂的N‑酰基‑(3‑取代)‑(8‑取代)‑5,6‑二氢‑[1,2,4]三唑并[4,3‑a]吡嗪、药物组合物、用于NK‑3受体介导的病症的方法
US9969745B2 (en) N-acyl-(3-substituted)-(8-methyl)-5,6-dihydro-[1,2,4]triazolo[4,3-a]pyrazines as selective NK-3 receptor antagonists, pharmaceutical composition, methods for use in NK-3 receptor-mediated disorders
US20240199618A1 (en) NOVEL N-ACYL-[3-SUBSTITUTED]-[8-SUBSTITUTED]-5,6-DIHYDRO-[1,2,4]TRIAZOLO[4,3-a]PYRAZINES AS SELECTIVE NK-3 RECEPTOR ANTAGONISTS, PHARMACEUTICAL COMPOSITION, METHODS FOR USE IN NK-3 RECEPTOR-MEDIATED DISORDERS
HK1214816B (en) N-acyl-(3-substituted)-(8-substituted)-5,6-dihydro- [1,2,4]triazolo[4,3-a]pyrazines as selective nk-3 receptor antagonists, pharmaceutical composition, methods for use in nk-3 receptor-mediated disorders
HK1218546B (en) N-acyl-(3-substituted)-(8-methyl)-5,6-dihydro-[1,2,4]triazolo[4,3-a]pyrazines as selective nk-3 receptor antagonists, pharmaceutical composition, methods for use in nk-3 receptor-mediated disorders
HK1217947A1 (en) N-acyl-(3-substituted)-5,6,7,8-tetrahydro-[1,2,4]triazolo[4,3-a]pyrazines as selective nk-3 receptor antagonists, pharmaceutical composition, methods for use in nk-3 receptor-mediated disorders
HK1217947B (en) N-acyl-(3-substituted)-5,6,7,8-tetrahydro-[1,2,4]triazolo[4,3-a]pyrazines as selective nk-3 receptor antagonists, pharmaceutical composition, methods for use in nk-3 receptor-mediated disorders