ES2647317T3 - Análogos de CC-1065 y sus conjugados - Google Patents

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Patrick Henry Beusker
Rudy Gerardus Elisabeth Coumans
Ronald Christiaan Elgersma
Wiro Michaël Petrus Bernardus MENGE
Johannes Albertus Frederikus Joosten
Henri Johannes Spijker
Franciscus Marinus Hendrikus De Groot
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Syntarga BV
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Abstract

Un compuesto de fórmulas (I) o (II):**Fórmula** o una sal, un hidrato o un solvato farmacéuticamente aceptables del mismo, en las que DB es un resto de unión a ADN y es**Fórmula** R1 es un haluro (fluoruro, cloruro, bromuro y yoduro), azida, un sulfonato (por ejemplo, un alcanosulfonato C1-6 opcionalmente sustituido, tal como metanosulfonato y trifluorometanosulfonato, o un alquilbencenosulfonato C7-12 opcionalmente sustituido, tal como p-toluenosulfonato), N-óxido de succinimida, p-nitrofenóxido, pentafluorofenóxido, tetrafluorofenóxido, un carboxilato y aminocarboxilato (carbamato) o un alcoxicarboxilato (carbonato); R2, R2', R3, R3', R4, R4', R12 y R19 se seleccionan independientemente entre H, OH, SH, NH2, N3, NO2, NO, CF3, CN, C(O)NH2, C(O)H, C(O)OH, halógeno, Ra, SRa, S(O)Ra, S(O)2Ra, S(O)ORa, S(O)2ORa, OS(O)Ra, OS(O)2Ra, OS(O)ORa, OS(O)2ORa, ORa, NHRa, N(Ra)Rb, +N(Ra)(Rb)Rc, P(O)(ORa)(ORb), OP(O)(ORa)(ORb), SiRaRbRc, C(O)Ra, C(O)ORa, C(O)N(Ra)Rb, OC(O)Ra, OC(O)ORa, OC(O)N(Ra)Rb, N(Ra)C(O)Rb, N(Ra)C(O)ORb y N(Ra)C(O)N(Rb)Rc, en los que Ra, Rb y Rc se seleccionan independientemente entre H y alquilo C1-3 o heteroalquilo C1-3 opcionalmente sustituidos, o R3 + R3' y/o R4 + R4' se seleccionan independientemente entre >=O, >=S, >=NOR18, >=C(R18)R18' y >=NR18, R18 y R18' seleccionándose independientemente entre H y alquilo C1-3 opcionalmente sustituido, dos o más de R2, R2', R3, R3', R4, R4' y R12 estando opcionalmente unidos mediante uno o más enlaces para formar uno o más carbociclos y/o heterociclos opcionalmente sustituidos; X2 se selecciona entre O, C(R14)(R14') y NR14', en los que R14 y R14' tienen el mismo significado que se ha definido para R7 y se seleccionan independientemente, o R14' y R7' están ausentes, dando como resultado un doble enlace entre los átomos designados para portar R7' y R14'; R5, R5', R6, R6', R7 y R7' se seleccionan independientemente entre H, OH, SH, NH2, N3, NO2, NO, CF3, CN, C(O)NH2, C(O)H, C(O)OH, halógeno, Re, SRe, S(O)Re, S(O)2Re, S(O)ORe, S(O)2ORe, OS(O)Re, OS(O)2Re, OS(O)ORe, OS(O)2ORe, ORe, NHRe, N(Re)Rf, +N(Re)(Rf)Rg, P(O)(ORe)(ORf), OP(O)(ORe)(ORf), SiReRfRg, C(O)Re, C(O)ORe, C(O)N(Re)Rf, OC(O)Re, OC(O)ORe, OC(O)N(Re)Rf, N(Re)C(O)Rf, N(Re)C(O)ORf y N(Re)C(O)N(Rf)Rg, en los que Re, Rf y Rg se seleccionan independientemente entre H y (CH2CH2O)eeCH2CH2X13Re1, alquilo C1-15, heteroalquilo C1-15, cicloalquilo C3-15, heterocicloalquilo C1-15, arilo C5-15 o heteroarilo C1-15 opcionalmente sustituidos en donde ee se selecciona entre de 1 a 1000, X13 se selecciona entre O, S y NRf1, y Rf1 y Re1 se seleccionan independientemente entre H y alquilo C1-3, dos o más de Re, Rf y Rg estando opcionalmente unidos mediante uno o más enlaces para formar uno o más carbociclos y/o heterociclos opcionalmente sustituidos, o R5 + R5' y/o R6 + R6' y/o R7 + R7' se seleccionan independientemente entre >=O, >=S, >=NORe3, >=C(Re3)Re4 y >=NRe3, seleccionándose Re3 y Re4 independientemente entre H y alquilo C1-3 opcionalmente sustituido, o R5' + R6' y/o R6' + R7' y/o R7' + R14' están ausentes, dando como resultado un doble enlace entre los átomos designados para portar R5' y R6', y/o R6' y R7', y/o R7' y R14', respectivamente, dos o más de R5, R5', R6, R6', R7, R7', R14 y R14' estando opcionalmente unidos mediante uno o más enlaces para formar uno o más carbociclos y/o heterociclos opcionalmente sustituidos; X1 se selecciona entre O, S y NR13, en el que R13 se selecciona entre H y alquilo C1-8 o heteroalquilo C1-8 opcionalmente sustituidos y no está unido a ningún otro sustituyente; X3 se selecciona entre O, S, C(R15)R15', -C(R15)(R15')-C(R15")(R15"')-, -N(R15)-N(R15')-, -C(R15)(R15')-N(R15"')-, - N(R15")-C(R15)(R15')-, -C(R15)(R15')-O-, -O-C(R15)(R15')-, -C(R15)(R15')-S-, -S-C(R15)(R15')-, -C(R15)>=C(R15')-, >=C(R15)-C(R15')>=, -N>=C(R15')-, >=N-C(R15')>=, -C(R15)>=N-, >=C(R15)-N>=, -N>=N-, >=N-N>=, CR15, N y NR15; X4 se selecciona entre O, S, C(R16)R16', NR16, N y CR16;

Description

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conexión.
El término "arilo", como se usa en el presente documento, se refiere a un sustituyente aromático carbocíclico que comprende de 5 a 24 átomos de carbono en el anillo, que puede estar cargado o sin cargar y que puede consistir en 5 un anillo o en dos o más anillos condensados entre sí. Los ejemplos de grupos arilo incluyen, pero sin limitación, fenilo, naftilo y antracenilo.
El término "heteroarilo", como se usa en el presente documento, se refiere a un sustituyentes aromático heterocíclico que comprende de 1 a 24 átomos de carbono en el anillo y al menos un heteroátomo en el anillo, por ejemplo, oxígeno, nitrógeno, azufre, silicio o fósforo, en el que el nitrógeno y el azufre pueden estar opcionalmente oxidados y el nitrógeno puede estar opcionalmente cuaternizado, que consiste en un anillo o en dos o más anillos condensados entre sí. Los heteroátomos pueden estar conectados directamente entre sí. Los ejemplos de grupos heteroarilo incluyen, pero sin limitación, piridinilo, pirimidilo, furanilo, pirrolilo, triazolilo, pirazolilo, pirazinilo, oxazolilo, isoxazolilo, tiazolilo, imidazolilo, tienilo, indolilo, benzofuranilo, benzoimidazolilo, benzotiazolilo, purinilo, indazolilo,
15 benzotriazolilo, benzoisoxazolilo, quinoxalinilo, isoquinolilo y quinolilo. En una realización, un grupo heteroarilo comprende de 1 a 4 heteroátomos. Debe indicarse que un "grupo heteroarilo C1" representa que hay únicamente un carbono presente en el sistema de anillos del grupo heteroaromático (por tanto no se cuentan los átomos de carbono en sustituyentes opcionales). Un ejemplo de tal grupo heteroaromático es un grupo tetrazolilo.
Los grupos "arilo" y "heteroarilo" también abarcan sistemas de anillo en los que uno o más anillos no aromáticos están condensados a un anillo arilo o heteroarilo o un sistema de anillo.
El término "alquilo", como se usa en el presente documento, se refiere a un sustituyente hidrocarbilo de cadena lineal o ramificado, saturado o insaturado. Los ejemplos de grupos alquilo incluyen, pero sin limitación, metilo, etilo,
25 propilo, butilo, pentilo, hexilo, octilo, decilo, isopropilo, sec-butilo, isobutilo, terc-butilo, isopentilo, 2-metilbutilo, vinilo, alilo, 1-butenilo, 2-butenilo, isobutilenilo, 1-pentenilo, 2-pentenilo y 1-butinilo.
El término "heteroalquilo", como se usa en el presente documento, se refiere a un sustituyente hidrocarbilo de cadena lineal o ramificado, saturado o insaturado, en el que al menos un átomo de carbono está reemplazado por un heteroátomo, por ejemplo, por oxígeno, nitrógeno, azufre, silicio o fósforo, en el que el nitrógeno y el azufre pueden estar opcionalmente oxidados y el nitrógeno puede estar opcionalmente cuaternizado. Los heteroátomos pueden estar conectados directamente entre sí. Los ejemplos incluyen, pero sin limitación, metoxi, etoxi, propoxi, isopropoxi, n-butiloxi, terc-butiloxi, metiloximetilo, etiloximetilo, metiloxietilo, etiloxietilo, metilaminometilo, dimetilaminometilo, metilaminoetilo, dimetilaminoetilo, metiltiometilo, etiltiometilo, etiltioetilo y metiltioetilo.
35 El término "cicloalquilo", como se usa en el presente documento, se refiere a un sustituyente hidrocarbilo, saturado o insaturado, cíclico no aromático, que consiste en un anillo o en dos o más anillos condensados entre sí. Los ejemplos incluyen, pero sin limitación, ciclopropilo, ciclobutilo, ciclopentilo, ciclopentenilo, ciclopentadienilo, ciclohexilo, ciclohexenilo, 1,3-ciclohexadienilo, decalinilo y 1,4-ciclohexadienilo.
El término "heterocicloalquilo", como se usa en el presente documento, se refiere a un sustituyente hidrocarbilo, saturado o insaturado, cíclico no aromático, que puede consistir en un anillo o dos o más anillos condensados entre sí, en el que al menos un carbono en uno de los anillos está reemplazado por un heteroátomo, por ejemplo, por oxígeno, nitrógeno, azufre, silicio o fósforo, en el que el nitrógeno y el azufre pueden estar opcionalmente oxidados y
45 el nitrógeno puede estar opcionalmente cuaternizado. Los heteroátomos pueden estar conectados directamente entre sí. Los ejemplos incluyen, pero sin limitación, tetrahidrofuranoílo, pirrolidinilo, piperidinilo, 1,4-dioxanilo, decahidroquinolinilo, piperazinilo, oxazolidinilo y morfolinilo. Debe indicarse que un "grupo heterocicloalquilo C1" representa que hay únicamente un carbono presente en el sistema de anillos del heterocicloalcano (por tanto no se cuentan los átomos de carbono en sustituyentes opcionales). Un ejemplo de dicho grupo es un grupo dioxiranilo.
El número de átomos de carbono que un "alquilo", "heteroalquilo", "cicloalquilo", "heterocicloalquilo", "arilo", "heteroarilo" y similares, puede contener está indicado por una designación que sigue a dichos términos, es decir, alquilo C1-10 significa que dicho alquilo puede contener de uno a diez carbonos (no se cuentan los átomos de carbono en sustituyentes opcionales unidos a este alquilo).
55 El término "carbociclo" en el presente documento se refiere a un resto cicloalcano o areno, saturado o insaturado, en el que los términos "cicloalcano" y "areno" se definen como restos precursores de los sustituyentes "cicloalquilo" y "arilo", respectivamente, como se ha definido anteriormente en el presente documento.
El término "heterociclo" en el presente documento se refiere a un resto heterocicloalcano o heteroareno, saturado o insaturado, en el que los términos "heterocicloalcano" y "heteroareno" se definen como restos precursores de los sustituyentes "heterocicloalquilo" y "heteroarilo", respectivamente, como se ha definido anteriormente en el presente documento.
65 La extensión "-ileno" en oposición a "-ilo" en, por ejemplo, "alquileno" en oposición a "alquilo" indica que dicho, por ejemplo, "alquileno" es un resto divalente (o multivalente) conectado a uno o más de otros restos mediante al menos
uno o más dobles enlaces o dos o más enlaces simples, en oposición a ser un grupo monovalente conectado a un resto mediante un enlace simple en dicho, por ejemplo, "alquilo". El término "alquileno" por tanto se refiere a un resto hidrocarbileno de cadena lineal o ramificado, saturado o insaturado; el término "heteroalquileno", como se usa en el presente documento, se refiere a un resto hidrocarbileno de cadena lineal o ramificado, saturado o insaturado en el 5 que al menos un carbono está reemplazado por un heteroátomo; el término "arileno", como se usa en el presente documento, se refiere a un resto aromático carbocíclico, que puede consistir en un anillo o dos o más anillos condensados entre sí; el término "heteroarileno", como se usa en el presente documento, se refiere a un resto aromático carbocíclico, que puede consistir en un anillo o dos o más anillos condensados entre sí, en el que al menos un carbono en uno de los anillos está reemplazado por un heteroátomo; el término "cicloalquileno", como se usa en el presente documento, se refiere a un resto hidrocarbileno cíclico, saturado o insaturado, no aromático, que puede consistir en un anillo o dos o más anillos condensados entre sí; el término "heterocicloalquileno", como se usa en el presente documento, se refiere a un resto hidrocarbileno cíclico, saturado o insaturado, no aromático, que puede consistir en un anillo o dos o más anillos condensados entre sí, en el que al menos un carbono en uno de los anillos está reemplazado por un heteroátomo. Los restos divalentes a modo de ejemplo incluyen aquellos ejemplos
15 dados para los grupos monovalentes anteriormente en el presente documento en los que se retira un átomo de hidrógeno.
El prefijo "poli" en "polialquileno", "poliheteroalquileno", "poliarileno", "poliheteroarileno", "policicloalquileno", "poliheterocicloalquileno" y similares, indica que dos o más de tales restos "-ileno", por ejemplo, restos alquileno, se unen entre sí para formar un resto multivalente, ramificado o no ramificado, que contiene dos o más sitios de unión para restos adyacentes. De manera similar, el prefijo "oligo" en, por ejemplo, oligoetilenglicol indica que dos o más restos de etilenglicol se unen entre sí para formar un resto multivalente, ramificado o no ramificado. La diferencia entre los prefijos "oligo" y "poli" es que el prefijo "oligo" se usa con mayor frecuencia para indicar un número relativamente pequeño de unidades de repetición, mientras que el prefijo "poli" habitualmente se refiere a un número
25 relativamente grande de unidades de repetición.
Determinados compuestos de la invención poseen centro quirales y/o dobles enlaces y/o pueden tener tautómeros o atropisómeros; las mezclas tautoméricas, enantioméricas, diastereoméricas, atropisoméricas y geométricas de dos o más isómeros, en cualquier composición, así como los isómeros individuales (incluyendo tautómeros y atropisómeros) están abarcadas dentro del alcance de la presente invención. Siempre que se usa el término "isómero", este se refiere a un isómero atropisomérico, tautomérico, enantiomérico, diastereomérico y/o geométrico
o a una mezcla de dos o más de estos isómeros, a menos que el contexto dicte lo contrario.
El término "peptidomimético" se refiere a un grupo o resto que tiene una estructura que es distinta de la estructura
35 química general de un aminoácido o péptido, pero que funciona de una manera similar a un aminoácido o péptido de origen natural. Por lo tanto, un peptidomimético es un mimético de aminoácido o un mimético de péptido.
La expresión "aminoácido no natural" pretende representar el estereoisómero D de un aminoácido de origen natural.
El término "enlace" en el presente documento se refiere a una conexión covalente entre dos átomos y puede referirse a un enlace sencillo, un enlace doble o un enlace triple o, si son posibles estructuras de resonancia, el orden de enlace de dicho enlace puede ser diferente en dos o más de estas estructuras de resonancia. Por ejemplo, si el enlace es parte de un anillo aromático, el enlace puede ser un enlace sencillo en una estructura de resonancia y un doble enlace en otra estructura de resonancia. Si se indica que un "doble enlace" o "triple enlace" está presente
45 entre dos átomos, este doble o tripe enlace puede estar localizado, pero también puede ser que este doble o triple enlace esté deslocalizado, lo que significa que únicamente en una o algunas de las estructuras de resonancia un doble o triple enlace está de hecho presente entre los dos átomos, mientras que el orden de enlace puede ser diferente en una o más de las otras estructuras de resonancia. Al mismo tiempo, los enlaces marcados como enlace simple en una estructura de resonancia, pueden ser dobles enlaces en otra estructura de resonancia.
Los compuestos de la invención también pueden contener proporciones no naturales de isótopos atómicos en uno o más átomos que constituyen tales compuestos. Todas las variaciones isotópicas de los compuestos de esta invención, sean radioactivas o no, están destinadas a estar abarcadas dentro del alcance de esta invención.
55 La expresión "sal farmacéuticamente activa", como se usa en el presente documento, se refiere a una sal orgánica o inorgánica farmacéuticamente aceptable de un compuesto de la invención. Para compuestos que contienen uno o más grupos básicos, por ejemplo, un grupo amina, pueden formarse sales de adición de ácidos. Para compuestos que contienen uno o más grupos ácidos, por ejemplo, un grupo de ácido carboxílico, pueden formarse sales de adición de bases. Para compuestos que contienen tanto grupos ácidos como básicos, pueden obtenerse además zwiteriones en forma de sales. Cuando el compuesto de la invención comprende más de un átomo o grupo cargado, puede haber múltiples contraiones (distintos).
La expresión "solvato farmacéuticamente aceptable" se refiere a una asociación de una o más moléculas de disolvente con un compuesto de la invención. Los ejemplos de disolventes que forman solvatos farmacéuticamente
65 aceptables incluyen, pero sin limitación, agua, alcohol isopropílico, etanol, metanol, DMSO, acetato de etilo y ácido acético. Cuando se hace referencia a agua como un solvato, puede usarse el término "hidrato".
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En las estructuras genéricas a lo largo de la presente descripción y en las letras de las reivindicaciones se usan para definir elementos estructurales. Algunas de estas letras pueden confundirse como que representan un átomo, tales como C, N, O, P, K, B, F, S, U, V,W, I e Y. Para evitar confusión, siempre que estas letras no representan un átomo, se dan en negrita.
5 Cuando hay uno o más adjetivos y/o frases adjetivas para un nombre que es a) el primero en una lista de nombre o b) está en cualquier parte en medio de una lista de nombres y dicho nombre y adjetivos están precedidos juntos por la palabra "y" u "o", los adjetivos no solo califican a dicho nombre, sino a todos los nombres anteriores por separado, a menos que el contexto dicte lo contrario. Esto significa por ejemplo que la frase "alquilo C1-4, heteroalquilo C1-4, cicloalquilo C3-7 o heterocicloalquilo C1-7 opcionalmente sustituido" debe leerse como "alquilo C1-4 opcionalmente sustituido, heteroalquilo C1-4 opcionalmente sustituido, cicloalquilo C3-7 opcionalmente sustituido o heterocicloalquilo C1-7 opcionalmente sustituido" y que la frase "alquilo C1-4, heteroalquilo C1-4 y cicloalquilo C3-7 opcionalmente sustituido, arilo C5-8 o heterocicloalquilo C1-7" debe leerse como "alquilo C1-4, heteroalquilo C1-4 y cicloalquilo C3-7 opcionalmente sustituido, arilo C5-8 opcionalmente sustituido o heterocicloalquilo C1-7 opcionalmente sustituido". A lo
15 largo de la presente descripción y en las reivindicaciones, se representan estructuras moleculares o partes de las mismas. Como es habitual en tales dibujos, los enlaces entre átomos se representan mediante líneas, en algunos casos, para indicar estereoquímica, mediante líneas en negrita o discontinua o en forma de cuña. Una línea que termina en espacio (un extremo "suelto"), es decir, en un extremo que no tiene otra línea o átomo específico conectado al mismo, representa un grupo CH3. Esto es correcto para los dibujos que representan los compuestos de esta invención. Para aquellas estructuras que representan un elemento estructural de los compuestos de esta invención, una línea que termina en un espacio puede indicar la posición de unión de otro elemento estructural del compuesto. Esto se ha indicado con una línea ondulada perpendicular a, y que corta a, la línea "suelta".
Además, las estructuras o partes de las mismas se han representado, asumiendo que las estructuras se leen de
25 izquierda a derecha, lo que significa, por ejemplo, en las representaciones de compuestos de fórmula (III), que V2 (si está presente ) está localizado en el lado izquierdo y que Z está localizado en el lado derecho de tales estructuras o partes de las mismas, a menos que el contexto implique otra cosa.
Las siguientes abreviaturas se usan en el presente documento y tienen las definiciones indicadas: Ac: acetilo; AIBN: 2,2’-azobis(2-metilpropionitrilo); Bn: bencilo; Boc: terc-butiloxicarbonilo; CBI: 1,2,9,9atetrahidrociclopropa[c]benc[e]indol-4-ona; DABCO: 1,4-diazabiciclo[2,2,2]octano; DBU: 1,8-diazabiciclo[5,4,0]undec7-eno; DCC: N,N’-diciclohexilcarbodiimida; DCM: diclorometano; DMA: N,N-dimetilacetamida; DMAP: 4dimetilaminopiridina; DMF: N,N-dimetilformamida; DiPEA: N,N-diisopropiletilamina; DPPA: difenilfosforil azida; EDAC: 1-etil-3-(3-dimetilaminopropil)carbodiimida; EtOAc: acetato de etilo; Fmoc: 9-fluorenilmetiloxicarbonilo; HATU:
35 hexafluorofosfato de 2-(1H-7-azabenzotriazol-1-il)-1,1,3,3-tetrametiluronio metanaminio; HOBt: N-hidroxibenzotriazol; PNPCl: cloroformiato de p-nitrofenilo; ppm: partes por millón; py: piridina; TEA: trietilamina; TFA: ácido trifluoroacético; TFAA: anhídrido trifluoroacético; THF: tetrahidrofurano; TsOH: ácido p-toluenosulfónico; TsCl: cloruro de p-toluenosulfonilo; y TTMSS: tris(trimetilsilil)silano.
Agentes, conjugados de enlazador-agente y conjugados
La presente invención se refiere a análogos nuevos del agente alquilante de ADN CC-1065. Se considera que los agentes de la presente invención se usan para tratar una dolencia que se caracteriza por una proliferación no deseada (celular). Por ejemplo, un agente de la presente invención puede utilizarse para tratar un tumor, cáncer, una
45 enfermedad autoinmunitaria o una enfermedad infecciosa.
Los conjugados de la presente invención se consideran que son, en un aspecto, aplicables a los agentes de fórmula
(I) y (II) dirigidos a un sitio diana específico en donde el conjugado puede convertirse en uno o más agentes, o puede inducirse a que se convierta en uno o más de dichos agentes. La presente invención puede, adicionalmente, encontrar aplicación en la liberación controlada (no específica) a partir de un conjugado de uno o más de dichos agentes, con el objetivo de, por ejemplo, potenciar propiedades fisicoquímicas, biofarmacéuticas, farmacodinámicas y/o farmacocinéticas.
Los compuestos de las formulas (I) y (II), y sus conjugados, representan derivados de duocarmicina nuevos que
55 tienen preferentemente restos de unión ADN nuevas y/o tienen preferentemente heteroátomos en posiciones seleccionadas en el resto de unión a ADN o en los sustituyentes en el resto de unión a ADN o de alquilación de ADN, o en uno o más de los enlazadores escindibles unidos a un compuesto de fórmula (I) o (II). Estas modificaciones están diseñadas para mejorar las propiedades farmacológicas y la actividad citotóxica, en comparación con los derivados de duocarmicina de la técnica anterior.
En una realización, un compuesto de fórmula (I) o (II) contiene un resto de unión a ADN nueva. Sin quedar ligados a teoría alguna, estos restos de unión a ADN nuevas pueden contribuir a la actividad citotóxica de los compuestos de fórmula (I) y (II), mediante la unión al ADN de un modo similar a los restos de unión a ADN en los análogos de CC1065 conocidos de la técnica anterior. Los ligantes a ADN nuevos pueden ser más solubles en agua, pueden tener 65 afinidad de unión aumentada y/o pueden metabolizarse con más facilidad en, por ejemplo, el hígado, lo que conduce a compuestos de fórmula (I) y (II) que tienen propiedades farmacológicas mejoradas, por ejemplo, un índice
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opcionalmente sustituido, tal como metanosulfonato y trifluorometanosulfonato, o un alquilbencenosulfonato C7-12 opcionalmente sustituido, tal como p-toluenosulfonato), N-óxido de succinimida, p-nitrofenóxido, pentafluorofenóxido, tetrafluorofenóxido, un carboxilato y aminocarboxilato (carbamato) o un alcoxicarboxilato (carbonato); R2, R2', R3, R3', R4, R4', R12 y R19 se seleccionan independientemente entre H, OH, SH, NH2, N3, NO2, NO, CF3, CN, C(O)NH2, C(O)H, C(O)OH, halógeno, Ra, SRa, S(O)Ra, S(O)2Ra, S(O)ORa, S(O)2ORa, OS(O)Ra, OS(O)2Ra, OS(O)ORa, OS(O)2ORa, ORa, NHRa, N(Ra)Rb, +N(Ra)(Rb)Rc, P(O)(ORa)(ORb), OP(O)(ORa)(ORb), SiRaRbRc, C(O)Ra, C(O)ORa, C(O)N(Ra)Rb, OC(O)Ra, OC(O)ORa, OC(O)N(Ra)Rb, N(Ra)C(O)Rb, N(Ra)C(O)ORb y N(Ra)C(O)N(Rb)Rc, en el que Ra, Rb y Rc se seleccionan independientemente entre H y alquilo C1-3 o heteroalquilo C1-3 opcionalmente sustituido,
o R3 + R3' y/o R4 + R4' se seleccionan independientemente entre =O, =S, =NOR18 , =C(R18)R18' y =NR18 , seleccionándose R18 y R18' independientemente entre H y alquilo C1-3 opcionalmente sustituido, dos o más de R2, R2', R3, R3', R4, R4' y R12 estando opcionalmente unidos mediante uno o más enlaces para formar uno o más carbociclos y/o heterociclos opcionalmente sustituidos; X2 se selecciona entre O, C(R14)(R14') y NR14', en los que R14 y R14' tienen el mismo significado que se ha definido para R7 y se seleccionan independientemente, o R14' y R7' están ausentes, dando como resultado un doble enlace entre los átomos designados para portar R7' y R14'; R5, R5', R6, R6', R7 y R7' se seleccionan independientemente entre H, OH, SH, NH2, N3, NO2, NO, CF3, CN, C(O)NH2, C(O)H, C(O)OH, halógeno, Re, SRe, S(O)Re, S(O)2Re, S(O)ORe, S(O)2ORe, OS(O)Re, OS(O)2Re, OS(O)ORe, OS(O)2ORe, ORe, NHRe, N(Re)Rf, +N(Re)(Rf)Rg, P(O)(ORe)(ORf), OP(O)(ORe)(ORf), SiReRfRg, C(O)Re, C(O)ORe, C(O)N(Re)Rf, OC(O)Re, OC(O)ORe, OC(O)N(Re)Rf, N(Re)C(O)Rf, N(Re)C(O)ORf y N(Re)C(O)N(Rf)Rg, en los que Re, Rf y Rg se seleccionan independientemente entre H y (CH2CH2O)eeCH2CH2X13Re1 opcionalmente sustituido, alquilo C1-15, heteroalquilo C1-15, cicloalquilo C3-15, heterocicloalquilo C1-15, arilo C5-15 o heteroarilo C1-15, en el que ee se selecciona entre de 1 a 1000, X13 se selecciona entre O, S y NRf1, y Rf1 y Re1 se seleccionan independientemente entre H y alquilo C1-3, dos o más de Re, Rf y Rg estando opcionalmente unidos mediante uno o más enlaces para formar uno o más carbociclos y/o heterociclos opcionalmente sustituidos,
o R5 + R5' y/o R6 + R6' y/o R7 + R7' se seleccionan independientemente entre =O, =S, =NORe3 , =C(Re3)Re4 y =NRe3, Re3 y Re4 seleccionándose independientemente entre H y alquilo C1-3 opcionalmente sustituido, o R5' + R6' y/o R6' + R7 y/o R7' + R14' están ausentes, dando como resultado un doble enlace entre los átomos designados para portar R5' y R6', y/o R6'y R7', y/o R7' y R14', respectivamente, dos o más de R5, R5', R6, R6', R7, R7', R14 y R14' estando opcionalmente unidos mediante uno o más enlaces para formar uno o más carbociclos y/o heterociclos opcionalmente sustituidos; X1 se selecciona entre O, S y NR13, en el que R13 se selecciona entre H y alquilo C1-8 o heteroalquilo C1-8 opcionalmente sustituido y no está unido con ningún otro sustituyente; X3 se selecciona entre O, S, C(R15)R15', -C(R15)(R15')-C(R15")(R15''')-, -N(R15)-N(R15')-, -C(R15)(R15')-N(R15")-, N(R15")-C(R15)(R15')-, -C(R15)(R15)-O-, -O-C(R15)(R15')-, -C(R15)(R15')-S-, -S-C(R15)(R15')-, -C(R15)=C(R15')-, =C(R15)-C(R15')=, -N=C(R15')-, =N-C(R15')=, -C(R15)=N-, =C(R15)-N=, -N=N-, =N-N=, CR15, N y NR15; X4 se selecciona entre O, S, C(R16)R16', NR16, N y CR16; X5 se selecciona entre O, S, C(17)R17', NOR17 y NR17, en los que R17 y R17' se seleccionan independientemente entre H y alquilo C1-8 o heteroalquilo C1-8 opcionalmente sustituido y no están unidos a ningún otro sustituyente; X6 se selecciona entre CR11, CR11(R11'), N, NR11, O y S; X7 se selecciona entre CR8, CR8(R8'), N, NR8, O y S; X8 se selecciona entre CR9, CR9(R9'), N, NR9, O y S; X9 se selecciona entre CR10, CR10(R10'), N, NR10, O y S; X11 se selecciona entre C, CR21 y N; X12 se selecciona entre C, CR22 y N; X34 se selecciona entre C, CR23 y N;
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significa que el enlace indicado puede ser un enlace sencillo o un doble enlace, opcionalmente deslocalizado, no acumulado; R8, R8', R9, R9', R10, R10', R11, R11', R15, R15', R15", R15'", R16, R16', R21, R22 y R23 se seleccionan cada uno independientemente de entre H, OH, SH, NH2, N3, NO2NO, CF3, CN, C(O)NH2, C(O)H, C(O)OH, halógeno, Rh, SRh, S(O)Rh, S(O)2Rh, S(O)ORh, S(O)2ORh, OS(O)Rh, OS(O)2Rh, OS(O)ORh, OS(O)2ORh, ORh, NHRh, N(Rh)Ri, +N(Rh)(Ri)Rj, P(O)(ORh)(ORi), OP(O)(ORh)(ORi), SiRhRRj, C(O)Rh, C(O)ORh, C(O)N(Rh)Ri, OC(O)Rh, OC(O)ORh, OC(O)N(Rh)Ri, N(Rh)C(O)Ri, N(Rh)C(O)ORi y N(Rh)C(O)N(Ri)Rj, en el que Rh, R1 y Rj se seleccionan independientemente entre H y (CH2CH2O)eeCH2CH2X13Re1 opcionalmente sustituido, alquilo C1-15, heteroalquilo C1-15, cicloalquilo C3-15, heterocicloalquilo C1-15, arilo C5-15 o heteroarilo C1-15, dos o más de Rh, Ri y Rj estando opcionalmente unidos mediante uno o más enlaces para formar uno o más carbociclos y/o heterociclos opcionalmente sustituidos,
o R8 + R8' y/o R9 + R9' y/o R10 + R10' y/o R11 + R11' y/o R15 + R15' y/o R15" + R15' y/o R16 + R16 se seleccionan independientemente entre =O, =S, =NORh1, =C(Rh1)Rh2 y =NRh1, Rh1 y Rh2 seleccionándose independientemente entre H y alquilo C1-3 opcionalmente sustituido, dos o más de R8, R8', R9, R9', R10, R10', R11, R11', R15, R15', R15", R15', R16, R16', R21, R22 , y R23 estando opcionalmente unidos mediante uno o más enlaces para formar uno o más carbociclos y/o heterociclos opcionalmente sustituidos; R8b y R9b se seleccionan independientemente y tienen el mismo significado que R8, excepto porque no pueden unirse con ningún otro sustituyente;
uno de R4 y R4' y uno de R16 y R16' puede unirse opcionalmente mediante uno o más enlaces para formar uno o más carbociclos y/o heterociclos opcionalmente sustituidos; uno de R2, R2', R3 y R3' y uno de R5 y R5' puede unirse opcionalmente mediante uno o más enlaces para formar uno o más carbociclos y/o heterociclos opcionalmente sustituidos; y a y b se seleccionan independientemente entre 0 y 1; el resto DB no comprende un resto DA1, DA2, DA1’ o DA2’
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el anillo B en DB1 es un heterociclo. En un aspecto adicional, la presente invención se refiere a un compuesto de fórmula (I’) o (II’):
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o una sal farmacéuticamente aceptable, hidrato o solvato del mismo, en el que todos los sustituyentes tienen el mismo significado que se ha descrito para compuestos de las fórmulas (I) y (II). Se alega que los compuestos de las fórmulas (I) y (II) se convierten en (I’) y (II’), respectivamente, in vivo con eliminación concomitante de H-R1, como se ilustra esquemáticamente en la Figura 1 para un compuesto de fórmula (I).
20 Por lo tanto, la presente invención se refiere a un compuesto de fórmula (I') o (II'), comprendiendo dicho compuesto un grupo ciclopropilo, que puede formarse a través del reordenamiento de, y eliminación concomitante de H-R1 desde un compuesto de fórmula (I) o (II). Todas las realizaciones para un compuesto de fórmula (I) o (II) o un resto del mismo también se mantienen para un compuesto de fórmula (I’) o (II’) o un resto del mismo, a menos que el
25 contexto dicte lo contrario.
En una realización más específica adicional, la presente invención se refiere a un compuesto de fórmula (I) o (II) como se ha descrito anteriormente en el presente documento, en el que al menos uno de los sustituyentes R1, R5, R5', R6, R6', R7, R7', R14, R14', R8, R8', R9, R9', R10, R10', R11, R11', R15, R15', R15", R15''', R16, R16', R21, R22 y R23 contiene
X14
30 un resto X14(CH2CH2O)ffCH2CH2X14 , en el que ff se selecciona entre 1 a 1000 y cada se selecciona independientemente entre
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35 que está conectado al sitio de unión de dicho sustituyente tanto mediante un enlace directo como mediante un resto, siendo parte de dicho mismo sustituyente, que no comprende un disulfuro, una hidrazona, una hidrazida, un éster, un aminoácido natural o un péptido que contiene al menos un aminoácido natural.
Un compuesto de fórmula (I) o (II) o un conjugado del mismo en el que ff es mayor a 1000 está abarcado por la 40 presente invención.
En una realización más específica adicional, la presente invención se refiere a un compuesto de fórmula (I) o (II) como se ha descrito anteriormente en el presente documento, en el que al menos uno de los sustituyentes R1, R5,
R5', R6, R6', R7, R7', R14, R14', R8, R8', R9, R9', R10, R10', R11, R11', R15, R15', R15"', R15', R16, R16', R21, R22 y R23 contiene un resto de triazol.
Debe entenderse que en todo este documento, cuando se hace referencia a un compuesto de fórmula (I) o (II), esto 5 incluye la referencia a un compuesto de fórmula (I’) o (II’), respectivamente, a menos que las partes estructurales de
(I) y (II) no presentes en (I’) y (II’) estén afectadas o el contexto dicte otra cosa. De manera similar, cuando se hace referencia a una parte estructural (fragmento), conjugado de enlazador-agente o conjugado obtenido a partir de un compuesto de fórmula (I) o (II), esto incluye la referencia a una parte estructural similar (fragmento), conjugado de enlazador-agente o conjugado obtenido a partir de un compuesto de fórmula (I’) o (II’), respectivamente, a menos que las partes estructurales de (I) y (II) no presentes en (I’) y (II’) estén afectadas o el contexto dicte otra cosa.
También debe entenderse que cuando se hace referencia a un compuesto de fórmula (I) o (II) o un fragmento, derivado o conjugado del mismo y se especifica el alcance de R2' o R12, la presente memoria descriptiva únicamente afecta a un compuesto de fórmula (I) puesto que R2' y R12 están ausentes en un compuesto de fórmula (II). Por lo
15 tanto, siempre que se lea "R2'" o "R12" en el presente documento, uno podría leer "R2' (si está presente)" o "R12 (si está presente)", respectivamente. Esto también es válido para sustituyentes (otros) que puedan estar presentes o ausentes en compuestos de las fórmulas (I) y (II) y sus fragmentos, conjugados de enlazador-agente, y conjugados.
Debe entenderse adicionalmente que la presente invención se refiere a compuestos enantioméricamente puros y/o diastereoméricamente puros de las fórmulas (I) y (II) así como a mezclas enantioméricas y/o diastereoméricas de compuestos de las fórmulas (I) y (II).
Las consideraciones sobre los efectos de sustituyentes y los efectos de enlazadores, unidades de alquilación de ADN y unidades de unión a ADN en compuestos de las fórmulas (I) y (II), sus análogos que contienen ciclopropilo y
25 sus conjugados y conjugados de enlazador-agente dadas en el presente documento se presentan sin el consentimiento de un mecanismo de acción específico para los compuestos de las fórmulas (I) y (II), sus análogos que contiene ciclopropilo y sus conjugados de enlazador-agente y conjugados.
Los compuestos de fórmula (I) y (II) pueden considerarse constituidos de una unidad de unión a ADN (DB) y de una unidad alquilante de ADN (AA1, AA2, AA1’ o AA2’), como se indica en las figuras mencionada anteriormente.
Se considera que la unidad alquilante de ADN de los compuestos de fórmula (I) y (II) contiene el sitio de alquilación. La alquilación de ADN puede producirse a través del ataque del ADN, en el carbono que porta R1 en un compuesto de fórmula (I) o (II), o en el mismo carbono en el análogo que contiene ciclopropilo de dicho compuesto.
35 Se considera que la unidad de unión a ADN de los compuestos de fórmula (I) y (II) ayuda a la unión eficaz de estos compuestos al ADN. Pueden estar acoplados a el resto alquilante de ADN a través, por ejemplo, de un enlace amida. Por lo tanto, en una realización, X5 es O.
En una realización, la presente invención se refiere a un compuesto de fórmula (I). En otra realización, la presente invención se refiere a un compuesto de fórmula (II).
R1 en un compuesto de fórmula (I) o (II) es un grupo saliente.
45 En una realización, el grupo saliente R1 se selecciona entre halógeno, azida (N3), carboxilato [OC(O)Rn], carbonato [OC(O)ORn], carbamato [OC(O)N(Rn)Rn1] y OS(O)2Ro, en los que Rn, Rn1 y Ro se seleccionan independientemente entre H y alquilo C1-10, heteroalquilo C1-10, arilo C5-10 o heteroarilo C1-10. Un sustituyente opcional puede ser un oligoetilenglicol o un resto de polietilenglicol. Cuando el grupo R1 comprende un oligoetilenglicol o resto de polietilenglicol, es decir, un resto X14(CH2CH2O)ffCH2CH2X14, un compuesto de fórmula (I) o (II) su conjugado puede mostrar propiedades fisicoquímicas, biofarmacéuticas, farmacodinámicas y/o farmacocinéticas mejoradas, que, como se ha indicado anteriormente en el presente documento, también pueden ser válidas para la presencia de restos de oligoetilenglicol o polietilenglicol en otras posiciones en un compuesto de fórmula (I) o (II). Además, sin embargo, el tamaño relativamente grande del sustituyente R1 puede reducir la alquilación no específica de un compuesto de fórmula (I) o (II) o su conjugado. Además, el grupo R1 se eliminará cuando el compuesto de fórmula (I)
55 o (II) se reordene para dar un compuesto de fórmula (I’) o (II’). Esto significa que el resto de oligoetilenglicol o polietilenglicol puede no tener un efecto negativo sobre el potencial citotóxico del compuesto de fórmula (I) o (II).
En una realización, R1 se selecciona entre halógeno y OS(O)2Ro. En otra realización, el grupo saliente R1 en un compuesto de fórmula (I) o (II) es un halógeno. En otra realización, R1 se selecciona entre cloro (Cl), bromo (Br) y yodo (I). En aún otra realización, R1 es cloro (Cl). En aún otra realización, R1 es bromo (Br). En aún otra realización, R1 es OS(O)2Ro. En aún otra realización, R1 es ROS(O)2Ro y Ro contiene un resto X14(CH2CH2O)ffCH2CH2X14. En aún otra realización, R1 se selecciona entre OS(O)2CF3, OS(O)2C6H4CH3 y OS(O)2CH3.
Variando el grupo saliente R1, uno puede ajustar la actividad de alquilación de los agentes seco y afectar a la tasa de
65 transformación de un agente seco en un agente que contiene ciclopropilo de fórmula (I’) o (II’). Si la capacidad saliente de R1 es demasiado buena, esto puede provocar que el agente seco se vuelva un agente de alquilación
específico, que puede disminuir el cociente de citotoxicidad y el índice terapéutico de conjugados de los compuestos de las fórmulas (I) y (II) puesto que el agente puede ser capaz, por ejemplo, de alquilarse aunque todavía esté enlazado en el conjugado. Por otra parte, si R1 es un grupo saliente demasiado malo, el agente seco puede no cerrarse para formar un agente que contiene ciclopropilo, que se cree que es la especie activa, que puede reducir su
5 citotoxicidad y el cociente de citotoxicidad. Por lo tanto, en una realización, el parámetro Swain-Scott del sitio de alquilación es mayor a 0,3. En otras realizaciones, el parámetro Swain-Scott es mayor a 0,5 o 0,7 o 1,0.
El tamaño de R1 puede afectar a la tasa de alquilación distinta de ADN de un compuesto de fórmula (I) o (II) o un conjugado del mismo. Si R1 es un grupo relativamente abultado, una alquilación específica puede reducirse puesto que el carbono que porta R1 está en cierto modo protegido.
Otros medios para ajustar la actividad de alquilación de los agentes seco y sus derivados que contienen ciclopropilo puede en cierto modo proteger el carbono al que está unido el grupo saliente R1 o sobre el que puede suceder un ataque nucleófilo, seleccionando al menos uno de R2, R2, R3, R3', R4, R4', R5, R5', R6, R6', R12, R16 y R16' presentes 15 para que sean distintos de hidrógeno. La protección de dicho carbono puede reducir reduce la alquilación específica por compuestos de las fórmulas (I) y (II), sus análogos que contienen ciclopropilo y sus conjugados. Aunque la introducción de un impedimento estérico también puede afectar a la tasa de alquilación de ADN, puede ser razonable asumir que una alquilación específica puede verse afectada relativamente más que la alquilación de ADN puesto que esta última sucede presumiblemente después de que el agente esté idealmente situado para el ataque nucleófilo quede unido al surco menor de ADN. El carbono que porta R1 en un compuesto de fórmula (II), que es un átomo de carbono secundario (cuando R2 es H), ya está en cierto modo protegido en comparación con el carbono que porta R1 en un compuesto de fórmula (I) cuando R2 y R2' son ambos H. A este respecto, un compuesto de fórmula (II) puede compararse a un compuesto de fórmula (I) en el que R2' es distinto de hidrógeno. Sin embargo puede conseguirse una protección adicional seleccionando uno o más de R2, R3, R3', R4, R4', R5, R5', R6, R6', R16 y
25 R16' presentes para que sean distintos de hidrógeno.
En una realización, R2 y R2' son los dos hidrógeno. En otra realización, R2' es hidrógeno y R2 no es hidrógeno. En otra realización, R2 se selecciona entre N3, NO2, NO, CF3, CN, C(O)NH2, C(O)H, C(O)OH, halógeno, Ra, SRa, S(O)Ra, S(O)2Ra, S(O)ORa, S(O)2ORa, OS(O)Ra, OS(O)2Ra, OS(O)ORa, OS(O)2ORa, ORa, N(Ra)Rb, +N(Ra)(Rb)Rc, P(O)(ORa)(ORb), OP(O)(ORa)(ORb), SiRaRbRc, C(O)Ra, C(O)ORa, C(O)N(Ra)Rb, OC(O)Ra, OC(O)ORa, OC(O)N(Ra)Rb, N(Ra)C(O)Rb, N(Ra)C(O)ORb y N(Ra)C(O)N(Rb)Rc, en los que Ra, Rb y Rc se seleccionan independientemente entre H y alquilo C1-3 o heteroalquilo C1-3 opcionalmente sustituido.
En una realización, R2 se selecciona entre alquilo C1-3 y heteroalquilo C1-3 opcionalmente sustituido. En otra
35 realización, R2 es alquilo C1-3 opcionalmente sustituido. En otra realización, R2 se selecciona entre metilo, etilo, propilo e isopropilo. En otra realización, R2 es metilo.
En aún otra realización, R2 y R2' son ambos distintos de hidrógeno. En una realización, R2 y R2' son ambos metilo.
R1
Como alternativa, o simultáneamente, la protección estérica del carbono que porta puede introducirse seleccionando uno o más de R3, R3', R4, R4', R12, R16 y R16' presentes para que sean distintos de hidrógeno. En una realización, R3, R3', R4 y R4' son cada uno H. En otra realización, R3 y R son ambos H. En otra realización, R4 y R4' son ambos H. En otra realización, uno de R3 y R3' es alquilo C1-3 mientras que el otro es H. En otra realización, uno de R4 y R4' es alquilo C1-3 mientras que el otro es H. En otra realización, uno de R3 y R3' es alquilo C1-3 y uno de R4 y
45 R4' es alquilo C1-3 mientras que los otros son H. En otra realización, ambos R3 y R3' son independientemente alquilo C1-3. En otra realización, ambos R4 y R4' son independientemente alquilo C1-3. En otra realización, uno de R3, R3', R4 y R4' es metilo. En otra realización, uno de R4 y R4 es metilo. En aún otra realización, R4 y R4' son ambos metilo. En otras realizaciones más, uno o ambos de R4 y R4' son flúor.
En una realización, R12 es H. En otra realización, R12 es alquilo C1-3. En otras realizaciones más, R12 es metilo o etilo. En aún otra realización, R12 es igual a C(R2')(R2)R1, lo que significa que el carbono que porta R12 porta dos grupos idénticos.
En otra realización, R16 y R16' son ambos H. En otra realización, R16 es H. En otras realizaciones, R16 es flúor (F) o 55 metilo o etilo.
La actividad de alquilación de un compuesto de fórmula (I) o (II) o su análogo que contiene ciclopropilo también puede verse afectada por la naturaleza de X1 . La naturaleza de X1 puede afectar a la tasa a la cual, y a las condiciones a las que, los agentes seco cierran el anillo para los análogos de ciclopropilo y/o la tasa a la que el anillo ciclopropilo se abre mediante ataque nucleófilo (por ADN), y por tanto afecta al comportamiento de alquilación. En una realización, X1 es O. En otra realización, X1 es NR13 .
Los sustituyentes R5, R5', R6, R6', R7, R7' y X2 así como el tamaño del anillo conectado al lado izquierdo del anillo que porta X1 pueden, por ejemplo, cada uno independientemente o dos o más tomados juntos, afectar a las propiedades 65 farmacológicas del agente, por ejemplo, afectar a la solubilidad en agua, afectar al comportamiento de agregación, afectar al proceso de alquilación de ADN y/o afectar a la fuerza de unión de ADN. Además, especialmente R5 y R5', y
imagen16
El resto X14(CH2CH2O)ffCH2CH2X14 puede seleccionarse, por ejemplo, para que sea
5o
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o
o
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o
20
o
25 o
o
30
o
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imagen23
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en los que ff se selecciona entre de 1 a 1000. En realizaciones más específicas, ff se selecciona entre de 1 a 100 o de 1 a 10. En otras realizaciones, ff se selecciona para que sea 1 o 2 o 3 o 4. En otra realización, ff es 3 o 4.
40 El resto oligoetilenglicol o polietilenglicol o derivado del mismo se conecta mediante una unidad enlazadora a la estructura central de un compuesto de fórmula (I) o (II). Dicha unidad enlazadora puede ser un enlace sencillo, en cuyo caso, el oligoetilenglicol o polietilenglicol o derivado del mismo se conecta a la estructura central mediante, por ejemplo, una amina, éter o enlace de sulfuro. Como alternativa, el resto oligoetilenglicol o polietilenglicol o derivado del mismo puede conectarse a la estructura central mediante, por ejemplo, un carbamato, un carbonato, una amida,
45 un alquilo, un heteroalquilo, un arilo o un resto heteroarilo, o una combinación de cualquiera de estos. En una
realización, al menos uno de R1, R5, R5', R6, R6', R7, R7', R14, R14', R8, R8', R9, R9', R10, R10', R11, R11', R15, R15', R15", R15''', R16, R16', R21, R22 y R23 se selecciona entre
y
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y
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15 en los que hh se selecciona entre de 1 a 1000, X15 se selecciona entre S y NR32 , cada X16 se selecciona independientemente entre O, S y NR34, R30 se selecciona independientemente entre H y alquilo C1-10, heteroalquilo C1-10, cicloalquilo C3-10, heterocicloalquilo C1-10, arilo C5-10 o heteroarilo C1-10 opcionalmente sustituido, R32, R33 y R34 se seleccionan independientemente entre H y alquilo C1-3, y R31 tiene el mismo significado que se ha definido para
R30
R7
. puede seleccionarse, por ejemplo, entre H, metilo, etilo, metoximetilo, p-aminobenzoílo y p20 aminoanilinocarbonilo.
En una realización adicional, al menos uno de R1, R5, R5', R6, R6', R7, R7', R14, R14', R8, R8', R9, R9', R10, R10', R11, R11', R15, R15', R15", R15''', R16, R16', R21, R22 y R23 se selecciona entre
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y
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y
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y
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15 y
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o
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5 en el que X18 y X19 se seleccionan entre O, S, NR25, H2 y C(R25)R26, en el que R25 y R26 se seleccionan entre H y alquilo C1-3 o heteroalquilo C1-3 opcionalmente sustituido, y R24 tiene el mismo significado que R8 y se selecciona independientemente.
R24 puede seleccionarse, por ejemplo, entre H y
10
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en el que jj, jj’ y jj" se seleccionan independientemente entre de 0 a 8, cada tt, tt’ y tt" se selecciona independientemente entre 0 y 1, cada X21 y X22 se selecciona independientemente entre O, S, NR67, H2 y C(R67)R68 , 15 en los que R67 y R68 se seleccionan independientemente entre H y alquilo C1-3 o heteroalquilo C1-3 opcionalmente sustituido, y R66 se selecciona entre H, COOH, CO2Me, OH, OMe, NR69R70, NR69C(O)CH3, SH, SMe,
imagen37
20 y
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y
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en los que X23 se selecciona entre haluro, hidroxi, OC(O)Rbb y OC(O)ORbb, o C(O)-X23 es un éster activo, X24 se selecciona entre haluro, mesiloxi, trifliloxi y tosiloxi, Rbb se selecciona entre alquilo C1-10, heteroalquilo C1-10,
30 cicloalquilo C3-10, heterocicloalquilo C1-10, arilo C5-10 y heteroarilo C1-10 opcionalmente sustituido, y R69, R70 y R71 se seleccionan independientemente entre metilo y H.
En otras realizaciones, al menos uno de R5, R6, R7 y R14, o al menos uno de R8, R9, R10 y R11, o al menos uno de R6 y R7, o al menos uno de R8 y R9, o al menos R8, o al menos R6, o al menos R7 en un compuesto de fórmula (I) o (II)
es
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, X18
en las que R24 y X19 son como se han definido anteriormente en el presente documento.
10 En algunas realizaciones, al menos uno de R1, R5, R5, R6, R6', R7, R7, R14, R14', R8, R8', R9, R9', R10, R10', R11, R11', R15, R15', R15", R15'", R16, R16', R21, R22 y R23, o al menos uno de R8, R9, R10 y R11, o al menos uno de R8 y R9, o al menos R8, o al menos uno de R5, R6, R7 y R14, o al menos uno de R6 y R7 en un compuesto de fórmula (I) o (II) se selecciona entre
15
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25 en las que R37, R38, R39 y R40 se seleccionan independientemente entre H y metilo.
En otras realizaciones, al menos uno de R1, R5, R5, R6, R6', R7, R7, R14, R14', R8, R8', R9, R9', R10, R10', R11, R11', R15 , R15', R15", R15'", R16, R16', R21, R22 y R23, o al menos uno de R8, R9, R10 y R11, o al menos uno de R8 y R9, o al menos
30 R8, o al menos uno de R5, R6, R7 y R14, o al menos uno de R6 y R7 en un compuesto de fórmula (I) o (II) se selecciona entre
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imagen43
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o un isómero o una mezcla de sus isómeros.
5
En otras realizaciones, respectivamente: los compuestos de las fórmulas (I) y (II) se representan mediante (la) y (IIa),
DA1-DB (la) DA2-DB (IIa)
10
en los que DA1 es
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o
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o
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o
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o
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o
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o
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15
o un isómero de uno de estos, o una mezcla de isómeros.
En otras realizaciones, respectivamente:
los compuestos de las fórmulas (I) y (II) se representan mediante (la) y (IIa),
20
DA1-DB (la) DA2-DB (Ila)
en los que DA1 es
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o
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imagen55
azafosfinina. Como alternativa, este anillo puede ser no aromático y estar tanto insaturado como completamente saturado.
Un compuesto de fórmula (I) o (II) en el que el anillo B está conectado a la unidad de alquilación de ADN mediante un grupo vinilo puede contener un manipulador que permita la desintoxicación por medio de, por ejemplo, oxidación
o hidratación del doble enlace. El resto DB1 puede ser, por ejemplo,
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15 En otra realización, el resto DB1 puede ser
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o
En una realización más específica, el resto DB1 puede ser, por ejemplo,
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o
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15 o
o
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en los que R9a tiene el mismo significado que se ha definido para R9 y se selecciona independientemente.
25 En las estructuras a modo de ejemplo de DB1, R8, R8', R9, R9', R9a, R10, R10', R11, R11', R15, R16 y R21 por ejemplo, pueden seleccionarse cada uno independientemente para que sean H, sean o contengan otro resto seleccionado entre las estructuras DB1 -DB9
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30 y
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y
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y
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10 en los que X23 se selecciona entre haluro, hidroxi, OC(O)Rbb y OC(O)ORbb, o C(O)-X23 es un éster activo, X24 se selecciona entre haluro, mesiloxi, trifliloxi y tosiloxi, Rbb se selecciona entre opcionalmente sustituido alquilo C1-10, heteroalquilo C1-10, cicloalquilo C3-10, heterocicloalquilo C1-10, arilo C5-10 y heteroarilo C1-10, y R69, R70 y R71 se seleccionan independientemente entre metilo y H.
15
En una realización adicional, el resto DB1 puede ser, por ejemplo,
imagen70
20 o
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que une V2 a L; cada L está independientemente ausente o es un grupo de unión que une L2 a uno o más V1 y/o Y seleccionados entre
imagen77
y
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X40 X41
en el que rr, rr’ y rr" varían cada uno independientemente de 0 a 8, cada y se selecciona independientemente entre O, S y NR135, en el que R135 se selecciona entre H y alquilo C1-3, y cada uu, uu’ y uu"
15 se selecciona independientemente entre 0 y 1; cada V1 está independientemente ausente o es un aminoácido individual, un dipéptido, un tripéptido, un tetrapéptido o un resto de oligopéptido compuesto de L aminoácidos naturales, D aminoácidos no naturales o aminoácidos sintéticos o un peptidomimético o cualquier combinación de los mismos; cada Y está independientemente ausente o es un sistema separador autoeliminante seleccionado de entre
20
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y
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y
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30 en donde, R117, R118, R119 y R120 se seleccionan independientemente entre H, OH, SH, NH2, N3, NO2, NO, CF3, CN, C(O)NH2, C(O)H, C(O)OH, halógeno, Rz, SRz, S(O)Rz, S(O)2Rz, S(O)ORz, S(O)2ORz, OS(O)Rz, OS(O)2Rz, OS(O)ORz, OS(O)2ORz, ORz, NHRz, N(Rz)Rz1 , +N(Rz)(Rz1)Rz2 , P(O)(ORz)(ORz1), OP(O)(ORz)(ORz1), C(O)Rz, C(O)ORz, C(O)N(Rz1)Rz, OC(O)Rz, OC(O)ORz, OC(O)N(Rz)Rz1 , N(Rz1)C(O)Rz, N(Rz1)C(O)ORz y
Rz1 Rz2
35 N(Rz1)C(O)N(Rz2)Rz, en los que Rz, y se seleccionan independientemente entre H y (CH2CH2O)eeCH2CH2X13Re1 opcionalmente sustituido, alquilo C1-20, heteroalquilo C1-20, cicloalquilo C3-20, heterocicloalquilo C1-20, arilo C5-20 o heteroarilo C1-20, en el que ee se selecciona entre de 1 a 1000, X13 se selecciona entre O, S, NRf1 y Rf1 y Re1 se seleccionan independientemente entre H y alquilo C1-3, dos o más de Rz, Rz1 y Rz2 estando opcionalmente unidos mediante uno o más enlaces para formar uno o más carbociclos y/o
R117 R118 R119 R120
40 heterociclos opcionalmente sustituidos, dos o más de los sustituyentes , , y estando
opcionalmente unidos mediante uno o más enlaces para formar uno o más carbociclos y/o heterociclos opcionalmente sustituidos, y se une a V1, opcionalmente L,y uno omás Z;
cada p y q son números que representan un grado de ramificación y son cada uno independientemente un número entero positivo; z es un número entero positivo igual a, o menor que, el número total de sitios de unión para Z; cada Z es independientemente un compuesto de fórmula (I), (II), (I’) o (II’) como se ha definido anteriormente en el presente documento, en el que uno o más de X1, R5, R5’, R6, R6’, R7, R7’, R14, R14’, R8, R8’, R9, R9’, R10, R10’, R11, R11’, R15, R15’, R15", R15’", R16, R16’, R21, R22 y R23 adicionalmente pueden estar opcionalmente sustituidos con, o ser un sustituyente, de fórmula (V):
imagen82
10 en la que cada V2’, L2’, L’, V1’, Y’, Z’, p’, q’ y z’ tiene el mismo significado que se ha definido para V2, L2, L, V1, Y, Z, p, q y z, respectivamente, y se selecciona independientemente, el uno o más sustituyentes de fórmula (V) estando independientemente conectados mediante Y’ a uno o más de X1, R5, R5’, R6, R6’, R7, R7’, R14, R14’, R8, R8’, R9, R9’, R10, R10’, R11, R11’, R15, R15’, R15", R15’", R16, R16’, R21, R22, R23 y/o a uno o más átomos que portan
15 estos sustituyentes R; cada Z está independientemente conectado a Y a través de X1, un átomo en R5, R5’, R6, R6’, R7, R7’, R14, R14’, R8, R8’, R9, R9’, R10, R10’, R11, R11’, R15, R15’, R15", R15’", R16, R16’, R21, R22, R23 o un átomo que porta cualquiera de estos sustituyentes R; y al menos V2 o un V1 está presente.
20 En un aspecto adicional, la presente invención se refiere a un compuesto de fórmula (III), en el que V2 está presente y se selecciona para que sea un resto de marcado y hay al menos un grupo de fórmula (V) que contiene un resto V1’ y también comprende un resto V2’, L2’ o L’ que contiene un resto X14(CH2CH2O)ggCH2CH2X14 , en el que gg se selecciona de 3 a 1000 y cada X14 se selecciona independientemente entre
25
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o dicho mismo grupo de fórmula (V) comprende al menos 2 restos X14CH2CH2OCH2CH2X14, en los que cada X14 se selecciona independientemente.
30 Debe entenderse a partir de la fórmula (III) que L puede estar conectado a V1 y/o a Y. Si L está conectado a Y, esto significa que tanto V1 como L, así como uno o más Z, están conectados a Y. Si L está conectado a V1, esto significa que V1 y uno o más Z están conectados a Y. L también puede estar conectado a V1 y Y al mismo tiempo. Si Y está ausente, L está conectado a V1 o, si V1 está ausente, L está conectado directamente a Z.
35 El V2(-L2-L(-(V1-Y))p)q(Z)z-1 y uno o más restos V2’(-L2’-L’(-(V1’-Y’))p’)q(Z’)Z’-1, en los que L(-(V1 -Y))p indica que L puede estar conectado V1 y/o a Y, conectado a Z se denominan prorrestos en el presente documento.
La presente invención también se refiere a un compuesto de fórmula (IV): 40
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o una sal farmacéuticamente aceptable, hidrato o solvato del mismo, en el que
45 RM es un resto reactivo y L, V1, Y, Z, p y z son como se han definido anteriormente en el presente documento, excepto porque L ahora está uniendo RM a uno o más V1 y/o Y,y V1 , Y y Z pueden contener grupos protectores, y el uno o más restos V2’-L2’ presentes opcionalmente en Z como se ha definido anteriormente en el presente documento pueden ser opcionalmente e independientemente RM’ en su lugar, que es un resto reactivo, y en el que, si hay más de 1 resto reactivo en (IV), algunos o todos los restos reactivos son iguales o diferentes. Estos
50 conjugados de enlazador-agente de fórmula (IV) pueden considerarse o no intermedios para los compuestos de fórmula (III). En un compuesto de fórmula (IV), RM debe estar presente, mientras que V1 puede estar presente o ausente.
En un aspecto adicional, la presente invención se refiere a un compuesto de fórmula (IV), en el que RM es un resto
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natural, de forma que la degradación prematura no deseada de V1 por, por ejemplo, enzimas ubicuas, por ejemplo, exopeptidasas, se previene.
En una realización adicional, V1 se selecciona de D-alanil fenil alanil lisina, D-valil leucil lisina, D-alanil leucil lisina, D
5 valil fenil alanil lisina, D-valil triptofanil lisina, D-alanil triptofanil lisina, alanil fenil alanil lisina, valil leucil lisina, alanil leucil lisina, valilfenil alanil lisina, valil triptofanil lisina, alanil triptofanil lisina, D-alanil fenil alanil citrulina, D-valil leucil citrulina, D-alanil leucil citrulina, D-valil fenil alanil citrulina, D-valil triptofanil citrulina, D-alanil triptofanil citrulina, alanil fenil alanil citrulina, valil leucil citrulina, alanil leucil citrulina, valil fenil alanil citrulina, valil triptofanil citrulina y alanil triptofanil citrulina.
En aún otra realización, V1 se selecciona de fenil alanil lisina, valil lisina, valil alanina, D-fenil alanil fenil alanil lisina, fenil alanil fenil alanil lisina, glicilfenil alanil lisina, alanil lisina, valil citrulina, N-metil valil citrulina, fenil alanil citrulina, isoleucil citrulina, triptofanil lisina, triptofanil citrulina, fenil alanil arginina, fenil alanil alanina, glicil fenil alanil leucil glicina, alanil leucil alanil leucina, alanil arginil arginina, fenil alanil-N9-tosilarginina, fenil alanil-N9-nitroarginina, leucil
15 lisina, leucil citrulina y fenil alanil-O-benzoiltreonina.
En una realización adicional, V1 se selecciona de fenil alanil lisina, valil lisina y valil citrulina.
Por lo tanto, en una realización la presente invención se refiere a un compuesto en el que V1 contiene un sustrato que puede escindirse mediante una enzima proteolítica, plasmina, una catepsina, catepsina B, β-glucuronidasa, una galactosidasa, antígeno específico de la próstata (AEP), activador de plasminógeno de tipo uroquinasa (AP-u), un miembro de la familia de las metaloproteinasas de matriz o una enzima emplazada por medio de terapia de profármaco enzimática dirigida, tal como ADEPT, VDEPT, MDEPT, GDEPT o PDEPT, o en el que V1 contiene un resto que puede escindirse o transformarse a través de reducción en condiciones hipóxicas, a través de reducción
25 mediante una nitrorreductasa, o a través de oxidación.
En otro aspecto de la presente invención, se utiliza un conjugado de la presente invención principalmente para mejorar las propiedades farmacológicas de Z. Cuando un prorresto no necesita extraerse de forma selectiva en el sitio diana, el V1 de dicho prorresto puede, por ejemplo, ser o contener un grupo que se escinde mediante enzimas ubicuas, por ejemplo, esterasas que están presentes en la circulación o enzimas intracelulares, tales como, por ejemplo, proteasas y fosfatasas, por ciclación intramolecular controlada por pH o por hidrólisis catalizada por ácido, catalizada por base o no catalizada, o V1 puede, por ejemplo, ser o contener un disulfuro o formar un disulfuro con un resto vecina. V1 puede, por lo tanto, de forma opcional junto con el átomo (o átomos) conectores de L y/o Y, por ejemplo, formar un carbonato, carbamato, urea, éster, amida, imina, hidrazona, hidrazida, oxima, disulfuro, acetal o
35 grupo cetal que puede escindirse in vivo.
V1 puede por ejemplo ser o contener, de forma opcional junto con el átomo (o átomos) conectores de L y/o Y, un péptido, un aminoácido, un peptidomimético, un disulfuro, un monosacárido o disacárido o un derivado de los mismos, un resto nitroaromática, una imina, una hidrazida o un resto hidrazona.
V1 puede contribuir por sí mismo a las propiedades farmacológicas favorables del conjugado, por ejemplo a través de la presencia de grupos funcionales polares en V1 .
Si un conjugado de la presente invención contiene más de 1 prorresto, uno de estos prorrestos puede utilizarse para 45 dirigir al conjugado al sitio diana (prorresto de direccionamiento), mientras que otro prorresto se utiliza para mejorar
V1
las propiedades farmacológicas. En este caso, el resto en el prorresto de direccionamiento se escinde preferentemente en el sitio diana, por ejemplo a través de un proceso específico de sitio diana, tal como una escisión enzimática mediante una enzima presente de forma predominante en el sitio diana o a través de un proceso intracelular más genérico que solo puede producirse tras la internalización selectiva de célula diana del conjugado, mientras que el prorresto que ayuda a mejorar las propiedades farmacológicas puede escindirse ya sea en el sitio diana o de forma sistémica, por ejemplo, mediante enzimas ubicuas.
Cabe destacar que V1, ya sea en forma de un aminoácido, un di-, tri-, tetra-u oligopéptido, o en cualquier otra forma, puede contener grupos protectores. Los compuestos de la invención que comprenden tal V1 protegido pueden no
55 liberar ningún resto Z cuando se ponen en condiciones que transformarán y/o escindirán al correspondiente V1 no protegido. Sin embargo, cuando dichos compuestos están desprotegidos, tales compuestos liberarán uno o más grupos funcionales Z cuando se pongan en las condiciones apropiadas. Los compuestos que comprenden tal V1 protegido también pertenecen al ámbito de la presente invención. En particular, lo anterior puede preverse para compuestos de fórmula (IV). Los grupos protectores adecuados para grupos funcionales, en particular para aminoácidos, son bien conocidos para los químicos orgánicos y pueden, por ejemplo, encontrarse en T.W. Greene, Protective Groups in Organic Synthesis, John Wiley & Sons, Nueva York, 1981.
Los compuestos de las fórmulas (III) y (IV) pueden diseñarse para liberar eventualmente un compuesto de fórmula (I)
o (II), o un compuesto de fórmula (I’) o (II’), después de transformación y/o escisión del uno o más restos V1 y V1'. La
65 liberación de un compuesto de fórmula (I) o (II), un compuesto de fórmula (I’) o (II’), o un derivado del mismo (por ejemplo debido a únicamente una degradación parcial del prorresto) desde un conjugado de esta invención mediante
otro mecanismo, no se excluye sin embargo de la presente invención.
En otro aspecto de esta invención, un compuesto de fórmula (III) representa un intermedio para la preparación de un compuesto de fórmula (I) o (II) u otro compuesto de fórmula (III). En este caso, por ejemplo, V2, L2, L e Y están 5 ausentes, p, q y z son todos 1, y el resto V1 puede ser un grupo protector. Puede haber presentes o no uno o más restos V2’(-L2'-L’(-(V1'-Y’))p')q'(Z’)z'-1, en los que V2’, L2’, L’ y Y’ pueden estar ausentes o no, y p', q' y z' pueden ser todos o no 1. En una realización, un compuesto de fórmula (III) es un compuesto de fórmula (I) o (II) al que está unido un resto V1. En otra realización, un compuesto de fórmula (III) es un compuesto de fórmula (I) o (II) al que están unidos un resto V1 y un resto V2’(-L2’-L’(-(V1'-Y’))p')q'(Z’)z'-1. En aún otra realización, un compuesto de fórmula
(III) es un compuesto de fórmula (I) o (II) al que están unidos un resto V1 y un resto V1’. En una realización, V1 no es un grupo protector. En otra realización, V2, L2, L e Y están ausentes, y p, q y z son todos 1.
15 En una realización adicional, V1 es un grupo retirable químicamente. En otra realización adicional, V1 es un grupo retirable químicamente conectado a Z a través de X1 . En una realización, V1 está conectado a L a través de más de un grupo funcional en V1 . En otra realización, V1 está conectado a L a través de un grupo funcional en V1 . En otra realización, V1 está conectado a L a través de un grupo funcional en la cadena lateral de uno de los
25 aminoácidos naturales o no naturales de V1 . En otra realización, el aminoácido N-terminal de V1 está conectado a través de su grupo α-amino a L. En otra realización, V1 está ausente.
El sistema separador autoeliminante Y
El sistema espaciador autoeliminante Y, si está presente, une V1 y opcionalmente L a uno o más restos Z.
Un sistema espaciador autoeliminante Y puede incorporarse en un conjugado de esta invención por ejemplo para
35 mejorar las propiedades de Z o el conjugado en general, para proporcionar químicas de acoplamiento adecuadas y/o para crear un espacio entre V1 y Z.
Un compuesto de esta invención puede contener más de un sistema espaciador Y por prorresto. Estos restos Y pueden ser iguales o no.
Después de escisión o transformación de V1 , el lado izquierdo de Y puede quedarse desbloqueado o puede formarse un resto autoeliminante V1 -Y, lo que da como resultado una liberación eventual de uno o más restos Z. Los sistemas espaciadores autoeliminantes pueden ser, por ejemplo, los descritos en los documentos WO 02/083180 y WO 2004/043493, que se incorporan en el presente documento por referencia en su totalidad, así como otros
45 espaciadores de autoeliminantes conocidos para un experto en la materia.
Un aspecto la invención se refiere a compuestos en los que Y es
(W-)w(X-)x(A')s,
en el que
W y X son cada uno un espaciador en cascada electrónica 1,2+2n de liberación simple (n ≥ 1), que es igual o diferente;
55 A es un espaciador de ciclación de ω-amino aminocarbonilo que forma un derivado cíclico de ureído tras la ciclación; s es 0 o 1; w y x son números que representan grado de polimerización y son independientemente un número entero de 0 (incluido) a 5 (incluido).
En una realización, Y está ausente.
En otra realización, la presente invención se refiere a un compuesto de fórmula (III) o (IV) en el que X1 es O e Y está conectado a X1 mediante un espaciador de ciclación de ω-amino aminocarbonilo que es parte de Y.
65 En una realización, el sistema espaciador Y se selecciona entre
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En aún otra realización, L contiene un resto X14(CH2CH2O)ggCH2CH2X14 que puede ser, por ejemplo,
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o
10
o
15 o
o
20
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o
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o
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en los que gg’ se selecciona de 3 a 1000. En otras realizaciones, gg’ se selecciona de 3 a 500 o 100 o 50 o 10. En otras realizaciones, gg’ se selecciona para que sea 3 o 4 o 5.
10 En otra realización, L se selecciona entre
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en los que X70 y X73 se seleccionan independientemente entre O, S y NR82, d se selecciona de 0 a 8, e es 0
o 1, gg" y gg* se seleccionan independientemente de 1 a 1000, gg’ se selecciona entre de 3 a 1000, y R81 y R82 se 20 seleccionan independientemente entre H y alquilo C1-3 opcionalmente sustituido.
El enlazador entre L y V1 o Y puede ser, por ejemplo, una amida, un carbonato o un enlazador de carbamato. Como alternativa, cuando V1 es un péptido en el que el aminoácido N-terminal es un mimético de aminoácido que porta un grupo α-azido en lugar de un grupo α-amino, el enlazador entre L y V1 puede ser un grupo triazol formado a través
25 de la reacción de un grupo acetileno que es parte de L y el grupo α-azido de V1 .
El resto reactivo RM y el grupo enlazador L2
El resto reactivo RM en un compuesto de fórmula (IV) está conectado al grupo enlazador L y es capaz de reaccionar 30 con un grupo funcional adecuado en un compañero de reacción.
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Los restos V2 de anticuerpo monoclonal útiles son poblaciones homogéneas de anticuerpos contra un antígeno particular (por ejemplo, un antígeno de célula cancerosa). Un anticuerpo monoclonal (Acm) contra un antígeno de interés puede prepararse utilizando cualquier técnica conocida en la materia que proporciona la producción de moléculas de anticuerpos monoclonales.
5 Los restos V2 de anticuerpo monoclonal útiles incluyen, pero sin limitación, anticuerpos monoclonales humanos, anticuerpos monoclonales humanizados o anticuerpos monoclonales quiméricos de ser humano-ratón (u otras especies). Los anticuerpos monoclonales pueden fabricarse mediante cualquiera de numerosas técnicas conocidas en la materia.
10 El resto V2 también puede ser un anticuerpo biespecífico. Se conocen en la técnica métodos para producir anticuerpos biespecíficos.
El resto V2 puede ser un fragmento funcionalmente activo, un derivado o análogo de un anticuerpo que se une de
15 forma inmunoespecífica a un antígeno en una célula diana, por ejemplo, un antígeno de célula cancerosa. A este sentido, "funcionalmente activo" significa que el fragmento, derivado o análogo, tiene la capacidad de suscitar anticuerpos anti-anti-antidiotipo que reconocen el mismo antígeno que el anticuerpo a partir del cual el fragmento, derivado o análogo se obtiene reconoce.
20 Otros restos V2 útiles comprenden fragmentos de anticuerpos que incluyen, pero sin limitación, fragmentos F(ab’)2, que contienen la región variable, la región constante de cadena ligera y el dominio CH1 de la cadena pesada, que pueden producirse mediante digestión con pepsina de la molécula de anticuerpo, y fragmentos Fab, que pueden generarse reduciendo los puentes disulfuro de los fragmentos F(ab’)2. Otros restos V2 útiles son dímeros de cadena pesada y cadena ligera de anticuerpos, o cualquier fragmento mínimo de los mismos tales como los Fv o anticuerpos
25 monocatenarios (los SCA), anticuerpos de dominio, anticalinas, aficuerpos, nanocuerpos o cualquier otra molécula con la misma, similar o comparable especificidad que el anticuerpo parental.
Adicionalmente, los anticuerpos recombinantes, tales como anticuerpos monoclonales quiméricos y humanizados, que comprende tanto porciones humanas como no humanas, que pueden fabricarse utilizando técnicas de ADN 30 recombinante convencionales, son restos V2 útiles. Un anticuerpo quimérico es una molécula en la que las distintas porciones se obtienen de distintas especies animales, tales como las que tienen una región variable obtenida de un monoclonal murino y una región constante de inmunoglobulina humana. Los anticuerpos humanizados son moléculas de anticuerpo de especies no humanas que tienen una o más regiones determinantes de complementariedad (las CDR) de la especie no humana y una región marco conservada de una molécula de
35 inmunoglobulina humana.
Como restos V2 son particularmente convenientes los anticuerpos completamente humanos. Tales anticuerpos pueden, por ejemplo, producirse utilizando ratones transgénicos que son incapaces de expresar los genes de las cadenas pesada y ligera de inmunoglobulina endógenos, pero que pueden expresar los genes de la cadena pesada
40 y ligera de ser humano.
En otras realizaciones, el resto V2 es una proteína de fusión de un anticuerpo, o un fragmento funcionalmente activo
o derivado del mismo, por ejemplo una en que el anticuerpo está fusionado a través de un enlace covalente (por ejemplo, un enlace peptídico) en el extremo N o el extremo C, a una secuencia de aminoácidos de otra proteína (o
45 porción de la misma, preferentemente una porción de 10, 20 o 50 aminoácidos de la proteína) que no es el anticuerpo. Preferentemente, el anticuerpo o fragmento del mismo está enlazado covalentemente a la otra proteína en el extremo N del dominio constante.
Los anticuerpos del resto V2 incluyen análogos y derivados que están modificados, es decir, mediante la unión
50 covalente de cualquier tipo de molécula, siempre y cuando tal unión covalente permita al anticuerpo conservar su inmunoespecificidad de unión a antígeno. Por ejemplo, pero no como limitación, los derivados y análogos de anticuerpos incluyen los que se han modificado adicionalmente, por ejemplo, mediante glucosilación, acetilación, pegilación, reducción de disulfuro, fosfilación, amidación, derivatización mediante grupos protectores o bloqueantes conocidos, escisión proteolítica, enlazamiento a otra proteína, etc. Además, el análogo o derivado puede contener
55 uno o más aminoácidos no naturales.
Los anticuerpos del resto V2 incluyen anticuerpos que tienen modificaciones (por ejemplo, sustituciones (por ejemplo de cisteína a serina o de serina a cisteína), deleciones o adiciones), por ejemplo en restos de aminoácido que interactúan con los receptores de Fc. En particular, incluyen anticuerpos que tengan modificaciones en restos de
60 aminoácido identificados como implicados en la interacción entre el dominio Fc y el receptor FcRn. Las modificaciones también pueden introducirse para que sean capaces de acoplar el anticuerpo en conjugados de enlazador-agente en posiciones específicas del anticuerpo.
En una realización específica, se utiliza como un resto V2 en conformidad con los compuestos, composiciones y 65 métodos de la invención un anticuerpo inmunoespecífico para un cáncer o antígeno tumoral.
Los anticuerpos inmunoespecíficos para un antígeno de células cancerosas pueden obtenerse de forma comercial o producirse mediante cualquier método conocido para un experto en la materia, tal como síntesis química o técnicas de expresión recombinante. Las secuencias de nucleótidos que codifican anticuerpos inmunoespecíficos para un antígeno de células cancerosas puede obtenerse, por ejemplo, de la base de datos GenBank o una base de datos similar, de una fuente comercial u otra, publicaciones de bibliografía, o por clonación y secuenciación rutinarias.
Los ejemplos de anticuerpos disponibles para el tratamiento del cáncer que pueden ser útiles para la incorporación en conjugados de la presente invención incluyen, pero sin limitación, HERCEPTIN (trastuzumab, que es un anticuerpo monoclonal anti HER2 humanizado para el tratamiento de pacientes con cáncer de mama metastásico; RITUXAN (rituximab), que es un anticuerpo monoclonal quimérico anti CD20 para el tratamiento de pacientes con linfoma no Hodgkin; OvaRex (oregovomab), que es un anticuerpo murino para el tratamiento del cáncer de ovario; Panorex (edrecolomab), que es un anticuerpo IgG2a murino para el tratamiento del cáncer colorrectal; IMC-BEC2 (mitumomab), que es un anticuerpo IgG murino para el tratamiento del cáncer de pulmón; IMC-C225 (erbitux), que es un anticuerpo IgG quimérico para el tratamiento del cáncer de cabeza y cuello; Vitaxin, que es un anticuerpo humanizado para el tratamiento del sarcoma; Campath I/H (alemtuzumab), que es un anticuerpo IgG1 humanizado para el tratamiento de la leucemia linfocítica crónica (LLC); SGN-70, que es un anticuerpo anti CD70 humanizado para el tratamiento de neoplasias hematológicas; Smart MI95, que es un anticuerpo IgG humanizado para el tratamiento de la leucemia mieloide aguda (LMA); J591, que es un anticuerpo murino frente al antígeno de membrana específico de próstata; LymphoCide (epratuzumab), que es un anticuerpo IgG humanizado para el tratamiento del linfoma no Hodgkin; SGN-33, que es un anticuerpo anti CD33 humanizado para el tratamiento de la leucemia mieloide aguda; Smart ID 10, que es un anticuerpo humanizado para el tratamiento del linfoma no Hodgkin; Oncolym, que es un anticuerpo murino para el tratamiento del linfoma no Hodgkin; Allomune, que es un Acm anti CD2 humanizado para el tratamiento de la enfermedad de Hodgkin o el linfoma no Hodgkin; Avastin (bevacizumab), que es un anticuerpo anti VEGF humanizado para el tratamiento de los cánceres de pulmón y colorrectal; SGN-40, que es un anticuerpo anti CD40 humanizado para el tratamiento del mieloma múltiple; SGN-30, que es un anticuerpo anti CD30 quimérico para el tratamiento de la enfermedad de Hodgkin; CEAcide, que es un anticuerpo anti ACE humanizado para el tratamiento del cáncer colorrectal; IMC-1C11, que es un anticuerpo quimérico anti KDR para el tratamiento del cáncer colorrectal, cánceres de pulmón y el melanoma; y Cetuximab, que es un anticuerpo quimérico anti EGFR para el tratamiento de los cánceres positivos para el factor de crecimiento epidérmico. Otros anticuerpos útiles en el tratamiento del cáncer incluyen, pero sin limitación, anticuerpos frente a los siguientes antígenos: CA125, CA9, CA6, CA15-3, CA19-9, L6, Lewis Y, Lewis X, alfa fetoproteína, CA 242, fosfatasa alcalina placentaria, antígeno específico de próstata (AEP), antígeno de membrana específico de la próstata (AMEP), fosfatasa ácida prostática, receptores del factor de crecimiento epidérmico, receptores de interleucinas, receptor del factor de crecimiento insulínico, CanAg, DAF, PEM, IRTA-2, IRTA-4, AFP, HER2, EGFR, VEGFR1, VEGFR2, MAGE-1, LUCA1, LUCA2, MAGE-2, MAGE-3, MAGE-4, ED-B, MADCAM, MCP-1, TAT226, VLA-4, C3B, anti-receptor de transferrina, Syndecan-1, ROBO4, STEAP-1, CMET, receptores Eph tirosina quinasas, PSCA, CLL-1, TNF-α, FAP-α, IFN-α, EphA2, EphB2, EphB4, EGFL-7, DLL-4, RS7, 4-1BB, TENB2, FLT3, p97, FGF19, FGFR2, glipicano-3, P53, RON, GFR-α3, FDF03, TSLPR, MUC1-KLH, MUC18, B7H4, PTK7, RG-1, MUC16, CSAP, PSMA, 5T4, EpCAM, IGF1R, CCR2, CCR5, CTLA4, CLCA-1, DR5, CEA, CXCR-4, GD2, gp100, gangliósido GD3, L243, HMGB1, GPC-3, MART1, receptor de IL-2, CD2, CD3, CD4, CD20, CD43, CD44, CD30, CD55, CD151, CD154, CD19, CD23, CD79, CD52, CD25, CD46, CD56, CD59, CD7, CD138, CD74, CD133, CD80, CD63, CD64, CD66, CD140b, CD32, CD33, CD37, CD22, Apo-2, ERBB4, HLA-DR, HLA-DR10, gonadotropina coriónica humana, CD38, CD40, CD70, mucina, P21, MPG y el producto del oncogén Neu. Como un resto V2 pueden utilizarse en la presente invención muchos otros anticuerpos que se internalizan o que no se internalizan que se unen a antígenos asociados a tumor, algunos de los cuales se han revisado10 .
En algunas realizaciones, el anticuerpo es un anticuerpo anti nuclear o un anticuerpo que se puede unir a un receptor o complejo receptor que se expresa en una célula diana. El receptor o complejo receptor puede comprender un miembro de la superfamilia de los genes de las inmunoglobulinas, una integrina, un receptor de quimiocina, un miembro de la superfamilia receptores de TNF, un receptor de citocina, una proteína principal de histocompatibilidad, una proteína de control del complemento o una lectina.
En otra realización específica, se utiliza como un resto V2 en conformidad con los compuestos, composiciones y métodos de la invención un anticuerpo inmunoespecífico para un antígeno asociado con una enfermedad autoinmunitaria. En otra realización específica, se utiliza como un resto V2 en conformidad con los compuestos, composiciones y métodos de la invención un anticuerpo inmunoespecífico para un antígeno vírico o microbiano. Como se usa en el presente documento, la expresión "antígeno vírico" incluye, pero sin limitación, cualquier péptido
o proteína polipeptídica vírica que tenga la capacidad de suscitar una respuesta inmunitaria. Como se usa en el presente documento, la expresión "antígeno microbiano" incluye, pero sin limitación, cualquier péptido microbiano, un polipéptido, proteína, sacárido, polisacárido o lípido que tenga la capacidad de suscitar una respuesta inmunitaria.
Se descubren y desarrollan nuevos anticuerpos de forma continua y la presente invención proporciona que estos nuevos anticuerpos también pueden incorporarse en un compuesto de la presente invención.
V2 puede reaccionar con el resto reactivo RM, por ejemplo, de un heteroátomo en V2. Los heteroátomos que pueden estar presentes en V2 incluyen, pero sin limitación, azufre (en una realización, de un grupo sulfihidrilo), oxígeno (en
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en los que X70 y X73 se seleccionan independientemente entre O, S y NR82, d se selecciona de 0 a 8, e es 0
o 1, gg" y gg* se seleccionan independientemente de 1 a 1000, gg’ se selecciona entre de 3 a 1000, y R81 y R82 se seleccionan independientemente entre H y alquilo C1-3 opcionalmente sustituido.
En otra realización, dicho segundo prorresto se selecciona entre
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En una realización adicional, dicho segundo prorresto se selecciona entre
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en los que AS es
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en laquef es 0,1 o2, ges 0o 1, y PM es un aminoácido o un péptido acoplado con su extremo N a L’. En realizaciones adicionales, dicho segundo prorresto se selecciona entre
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15 enlosqueAS es
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en la que f es 0, 1 o 2, g es 0o 1, PM se selecciona entre valilcitrulina, valillisina, fenilalanillisina, alanilfenilalanillisina 20 y D-alanilfenilalanillisina acoplada con su extremo N a L’, y gg’ se selecciona entre de 3 a 1000 o 500 o 100 o 50 o 10 o 5.
En una realización, un compuesto de fórmula (III) se representa mediante un compuesto de fórmula (III-1) o(III-2):
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o mediante un isómero, o mediante una mezcla de isómeros, en las que R5, R6, R7, R14 y DB son como se han definido anteriormente, V1 se selecciona entre valilcitrullina, valillisina, fenilalanillisina, alanilfenilalanillisina y Dalanilfenilalanillisina, f es 1 o 2, L se selecciona entre
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y X41
q varía de 1 a 20, rr, rr’ y rr" varían cada uno independientemente de 0 a 8, cada X40 se selecciona 10 independientemente entre O, S y NR135, en el que R135 se selecciona entre H y alquilo C1-3, cada uu, uu’ y uu" se selecciona independientemente entre 0 y 1, y Ab es un anticuerpo o un fragmento del mismo.
En otra realización, un compuesto de fórmula (IIIa) se representa mediante o mediante un isómero, o mediante una mezcla de isómeros, en las que R5, R6, R7, R14 y DB son como se han definido anteriormente, V1 y V1’ se seleccionan independientemente entre valilcitrullina, valillisina, fenilalanillisina, alanilfenilalanillisina y D-alanilfenilalanillisina, f es 1 o 2, f es 0, 1 o 2, g’ es 0 o 1, el grupo dimetilaminoetileno, -o el grupo p-aminobenciloxicarbonilo si g’ es 0, o el grupo V1’ si f es 0 también-, está conectado a un átomo en DB, L se selecciona entre
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y
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y X41
q varía de 1 a 20, rr, rr’ y rr" varían cada uno independientemente de 0 a 8, cada X40 se selecciona independientemente entre O, S y NR135, en el que R135 se selecciona entre H y alquilo C1-3, cada uu, uu’ y uu" se 15 selecciona independientemente entre 0 y 1, Ab es un anticuerpo o fragmento del mismo, y L’ se selecciona entre
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en los que gg’ se selecciona de 3 a 1000. En otra realización, un compuesto de fórmula (IlIa) se representa mediante
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compuesto de fórmula (IV).
En aún otro aspecto, la presente invención se refiere al uso de un compuesto de fórmula (III) en el que V1 es un V1
grupo protector para la preparación de otro compuesto de fórmula (III), en el que es un resto escindible/transformable in vitro.
En aún otro aspecto, la invención se refiere al uso de cualquiera de los compuestos definidos anteriormente en el presente documento para la fabricación de una composición farmacéutica para el tratamiento de un mamífero que lo necesite. En una realización, la invención se refiere al uso de cualquiera de los compuestos definidos anteriormente en el presente documento para la fabricación de una composición farmacéutica para el tratamiento o prevención de un tumor en un mamífero.
La invención también se refiere a cualquiera de los compuestos definidos anteriormente en el presente documento como un medicamento o un componente activo, o sustancia activa en un medicamento.
En un aspecto adicional, la invención se refiere a un procedimiento para la preparación de una composición farmacéutica que contiene un compuesto como se define anteriormente en el presente documento, para proporcionar una formulación sólida o una líquida para la administración por vía oral, por vía tópica o mediante inyección. Tal método o procedimiento comprende al menos la etapa de mezclar el compuesto con un vehículo farmacéuticamente aceptable.
En una realización, se utiliza un compuesto de la invención para tratar o prevenir una dolencia caracterizada por proliferación no deseada. En otra realización, se utiliza un compuesto de la invención para tratar o prevenir la enfermedad caracterizada por proliferación celular no deseada. En otra realización, se utiliza un compuesto de la invención para tratar o prevenir un tumor. En aún otra realización, se utiliza un compuesto de la invención para tratar o prevenir una enfermedad inflamatoria. En aún otra realización, se utiliza un compuesto de la invención para tratar o prevenir una enfermedad autoinmunitaria. En aún otra realización, se utiliza un compuesto de la invención para tratar
o prevenir una infección bacteriana, vírica o microbiana.
La invención también se refiere a las composiciones farmacéuticas que comprenden los compuestos de la invención, como se define anteriormente en el presente documento. Un compuesto de la invención puede administrarse en forma purificada junto con un vehículo farmacéutico, como una composición farmacéutica. La forma preferente depende del modo pretendido de administración y de la aplicación terapéutica. El vehículo farmacéutico puede ser cualquier sustancia compatible, no tóxica adecuada para suministrar al paciente el compuesto de la invención. Los vehículos farmacéuticamente aceptables son bien conocidos en la técnica e incluyen, por ejemplo, soluciones acuosas tales como agua (estéril) o solución salina fisiológicamente tamponada, u otros disolventes o vehículos tales como glicoles, glicerol, aceites tales como aceite de oliva o ésteres orgánicos inyectables, alcohol, grasas, ceras y sólidos inertes. Un vehículo farmacéuticamente aceptable puede contener adicionalmente compuestos fisiológicamente aceptables que actúan, por ejemplo, para estabilizar o para aumentar la absorción de los compuestos de la invención. Tales compuestos fisiológicamente aceptables incluyen, por ejemplo, hidratos de carbono, tales como glucosa, sacarosa o dextranos, antioxidantes, tales como ácido ascórbico o glutatión, agentes quelantes, proteínas de bajo peso molecular u otros estabilizantes o excipientes. Un experto en la materia sabría que la elección de un vehículo farmacéuticamente aceptable, incluyendo un compuesto fisiológicamente aceptable, depende, por ejemplo, de la vía de administración de la composición. También pueden incorporarse en las composiciones farmacéuticas adyuvantes, agentes tamponadores, agentes de dispersión y similares farmacéuticamente aceptables.
Para administración oral, el principio activo puede administrarse en fórmulas farmacéuticas sólidas, tales como cápsulas, comprimidos y polvos, o en formas farmacéuticas líquidas, tales como elixires, jarabes y suspensiones. El componente activo (o componentes activos) puede encapsularse en cápsulas de gelatina junto con los principios activos y vehículos en polvo, tales como glucosa, lactosa, sacarosa, manitol, almidón, celulosa o derivados de celulosa, estearato de magnesio, ácido esteárico, sacarina sódica, talco, carbonato de magnesio y similares. Los ejemplos de principios inactivos adicionales que pueden añadirse para proporcionar un color deseable, sabor, estabilidad, capacidad tamponadora, dispersión u otras características convenientes conocidas son el óxido férrico rojo, gel de sílice, laurilsulfato de sodio, dióxido de titanio, tinta blanca comestible y similares. Para elaborar comprimidos compactados pueden usarse diluyentes similares. Tanto los comprimidos como las cápsulas pueden fabricarse como productos de liberación sostenida para proporcionar la liberación continua de la medicación durante un periodo de horas. Los comprimidos compactados pueden estar recubiertos de azúcar o recubiertos de película, para enmascarar cualquier sabor desagradable y proteger al comprimido de la atmósfera, o ser gastrorresistentes para la desintegración selectiva en el tracto gastrointestinal. Las formas de dosificación líquidas para la administración oral pueden contener colorantes y saborizantes para aumentar la aceptación del paciente.
Sin embargo, los compuestos de la invención se administran preferentemente por vía parenteral. Las preparaciones de los compuestos de la invención para la administración parental deben ser estériles. La esterilización se lleva a cabo fácilmente mediante filtración a través de membranas de filtración estériles, opcionalmente antes de o después de la liofilización y la reconstitución. La vía parenteral para la administración de compuestos de la invención está de acuerdo con métodos conocidos, por ejemplo, inyección o infusión por las vías intravenosa, intraperitoneal, intramuscular, intrarterial o intralesional. Los compuestos de la invención pueden administrarse de forma continua mediante infusión o mediante inyección embolada. Una composición típica para la infusión intravenosa podría componerse para contener 100 a 500 ml de NaCl al 0.9 % estéril o glucosa al 5 %, complementado de forma opcional con una solución de albúmina al 20 % y 1 mg a 10 g del compuesto de la invención, dependiendo del tipo particular de compuesto de la invención y de su pauta posológica requerida. Los métodos para preparar composiciones parenteralmente administrables son bien conocidas en la técnica y se describen con más detalle en diversas fuentes, incluyendo, por ejemplo, Remington’s Pharmaceutical Science12 .
Un compuesto de la invención también puede utilizarse en terapia de combinación, en que un compuesto de la presente invención se utiliza en combinación con uno o más de otros agentes terapéuticos. La combinación de dos o más productos terapéuticos puede afectar de forma favorable el resultado del tratamiento. Los agentes pueden administrarse de forma secuencial o conjunta. Por lo tanto, en una realización la presente invención se refiere al uso de un compuesto de la presente invención o una composición farmacéutica que comprende un compuesto de la presente invención en una terapia de combinación.
La invención se ejemplifica adicionalmente mediante los siguientes ejemplos. Estos ejemplos son solo para fines ilustrativos y no pretenden limitar el ámbito de la invención.
Ejemplos
Ejemplo 1
Procedimiento general para la alquilación de los compuestos 2 y 6
A una suspensión de NaH (2,5 equiv.) en DMF se añadió una solución de bromonaftaleno 2 o 6 en DMF y la mezcla resultante se agitó durante 1 h a temperatura ambiente. Se añadió alqueno (1,6 equiv.) y la mezcla se agitó durante 2 h más a temperatura ambiente. La reacción se interrumpió lentamente con NH4Cl acuoso saturado y la mezcla resultante se extrajo con EtOAc. La capa orgánica se lavó con agua y salmuera, se secó (Na2SO4), se filtró y se concentró. El producto en bruto se purificó usando cromatografía en columna para proporcionar el naftaleno alquilado 3 o 7.
Procedimiento general para el cierre de anillo de radical de los compuestos 3, 7, 11 y 15
Una solución del naftaleno 3, 7, 11 o 15 en tolueno se puso en una atmósfera de nitrógeno burbujeando nitrógeno a través de la solución durante 10 minutos, Se añadieron AIBN (0,25 equiv.) y TTMSS (1,1 equiv.) y la mezcla se agitó a 80 ºC durante 4 h. La mezcla de reacción se enfrió a temperatura ambiente, se añadió agua y la mezcla resultante se extrajo con EtOAc. La capa orgánica se secó (Na2SO4), se filtró y se concentró. El producto en bruto se recristalizó en heptano y se purificó adicionalmente por cromatografía en columna para proporcionar el compuesto 4, 8, 12 o 16 en forma de una mezcla racémica. La separación de los enantiómeros se realizó mediante HPLC quiral (Chiralpak IA, heptanos/DCM).
Compuesto 4a: RMN 1H (300 MHz, CDCl3), δ (ppm): 1,61 (9H, s, Boc), 3,11 (1H, t, J = 9,9 Hz, H-10), 3,52 (1H, d, J= 9,9 Hz, H-10), 3,98 (1 H, ddd, J = 1,5 Hz, 7,3 Hz, 11,1 Hz, H-2), 4,08 (1 H, m, H-1), 4,30 (1H, d, J= 11,1 Hz, H-2), 5,28 (2 H, s, OCH2Ph), 7,30 -7,55 (6 H, m, OCH2Ph, H-7), 7,97 (1H, d, J= 6,9 Hz, H-6), 8,06 (1 H, a, H4), 8,58 (1H, d, J= 8,4 Hz, H-8); Compuesto 4b: RMN 1H (300 MHz, CDCl3), δ (ppm): 1,61 (9H, s, Boc), 3,42 (1H, t, J = 10,0 Hz, H-10), 3,91 (1H, d, J = 10,0 Hz, H-10), 4,00 -4,10 (2 H, m, H-1, H-2), 4,29 (1H, d, J = 10,2 Hz, H-2), 5,26 (2 H, s, OCH2Ph), 7,10 7,55 (7 H, m, OCH2Ph, H-7, H-8), 7,92 (1 H, a, H-4), 8,06 (1H, d, J = 8,1 Hz, H-6); Compuesto 4c: RMN 1H (300 MHz, CDCl3), δ (ppm): 1,61 (9H, s, Boc), 3,50 (1 H, dd, J= 9,2 Hz, 11,2 Hz, H-10), 3,97 (1 H, dd, J= 2,8 Hz, 11,2 Hz, H-10), 4,08 (1 H, dd, J= 8,4 Hz, 11,8 Hz, H-2), 4,34 (1H, d, J = 11,8 Hz, H-2), 4,55 -4,65 (1 H, m, H-1), 5,27 (2 H, s, OCH2Ph), 7,33 (1 H, dd, J = 7,2 Hz, 8,4 Hz, H-7), 7,35 -7,55 (5 H, m, OCH2Ph), 7,91 (1 H, dd, J= 1,3 Hz, 7,2 Hz, H-6), 8,00 (1 H, a, H-4), 8,55 (1 H, dd, J = 1,3 Hz, 8,4 Hz, H-6); Compuesto 4d: RMN 1H (300 MHz, CDCl3), δ (ppm): 1,29 (3 H, t, J= 7,2 Hz, 9-CH3), 1,61 (9H, s, Boc), 2,96 (1 H, m, 9-CH2), 3,19 (1 H, m, 9-CH2), 3,23 (1 H, t, J= 10,6 Hz, H-2a), 3,60 (1 H, m, H-2b), 3,99 (2 H, m, H-10), 4,30 (1H, d, J = 10,6 Hz, H-1), 5,26 (2 H, s, OCH2Ph), 7,23 -7,45 (7 H, m, 7-H, 8-H, OCH2Ph), 7,91 (1 H, a, H-4), 8,25 (1 H, m, H-6); Compuesto 4e: RMN 1H (300 MHz, CDCl3), δ (ppm): 1,64 -1,57 (12 H, m, C(CH3)3, 10-CH3), 3,88 -4,00 (4 H, m, 9-OCH3, H-2a), 4,17 (1 H, dt, J= 9,3, 2,3 Hz, H-1), 4,28 (1 H, a, J = 9,6 Hz, H-2b), 4,53 (1 H, dc, J = 7,1, 1,9 Hz, H-10), 5,25 (2 H, s, OCH2Ph), 6,81 (1H, d, J= 7,7 Hz, H-8), 7,20 (1 H, t, J= 8,1 Hz, H-7), 7,30 -7,60 (5 H, m, OCH2Ph), 7,91 (1H, d, J= 8,6 Hz, H-6), 7,96 (1 H, a, H-4); Compuesto 4f: RMN 1H (300 MHz, CDCl3), δ (ppm): 1,57 (3 H, t, CH2CH3), 1,60 (9 H, s, (CH3)3), 3,30 (1 H, dd), 3,97 (2 H, m), 4,16 (2 H, dd, J = 1,5 Hz, 7,2 Hz), 4,28 (2 H, c, CH2CH3), 5,25 (2 H, s, OCH2Ph), 6,82 (1H, d, J = 7,5 Hz, H-8), 7,20 (1 H, dd, J = 7,8 Hz, 8,4 Hz, H-7), 7,37 -7,54 (3 y 2 H, 2 x m, OCH2Ph), 7,87 (1H, d, J= 8,4 Hz, H-6), 7,89 (1 H, a, H-4); EM (IEN) m/z = 468 [M+H]+; Compuesto 4g: RMN 1H (300 MHz, CDCl3), δ (ppm): 1,12 (3 H, OCH2CH2CH3), 1,60 (9 H, s, (CH3)3), 1,98 (2 H,
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Compuesto 58: RMN 1H (300 MHz, DMSO), δ (ppm): 2,79 (3 H, s, 9-Me), 3,60 (1 H, m, H-10), 3,80 (1 H, m, H10), 4,36 (1 H, m, H-2), 4,47 (1 H, m, H-2), 4,68 (1 H, m, H-1), 6,68 (2H, d, J= 8,7 Hz, H-2"), 7,26 (1 H, t, J= 6,9 Hz, H-7), 7,37 (1H, d, J= 6,6 Hz, H-8), 7,47 (1 H, s, H-3'), 7,90 (2H, d, J= 8,7 Hz, H-1"), 7,95 -8,10 (2 H, m, H-4, H-6), 8,25 (1 H, s, H-4'), 8,90 (1 H, s, H-7'), 10,56 (1 H, s OH), 11,25 (1 H, s, NH), 12,99 (1 H, s, NH); EM (IEN) m/z = 526,3 [M+H]+; Compuesto 59: RMN 1H (300 MHz, DMSO), δ (ppm): 2,79 (3 H, s, 9-Me), 3,58 (1 H, m, H10), 3,79 (1 H, m, H-10), 4,34 (1 H, m, H-2), 4,47 (1 H, m, H-2), 4,67 (1 H, m, H-1), 6,93 (2H, d, J= 8,7 Hz, H-2"), 7,27 (1 H, t, J= 7,2 Hz, H-7), 7,35 -7,42 (1 H, m, H-8, H-3'), 7,98 -8,08 (4 H, m, H-4, H-6, H-1"), 8,41 (1 H, s, H4'), 8,86 (1 H, s, H-7'), 10,16 (1 H, s, OH), 10,56 (1 H, s OH), 11,15 (1 H, s, NH), 12,80 (1 H, s, NH); EM (IEN) m/z = 527,4 [M+H]+; Compuesto 60: RMN 1H (300 MHz, DMSO), δ (ppm): 2,80 (3 H, s, 9-Me), 3,39 -3,62 (14 H, m, H-10, OH), 3,77 (3 H, m, H-10), 4,23 (2 H, t, J= 4,2 Hz), 4,36 (1 H, t, J= 6,9 Hz, H-2), 4,49 (1H, d, J = 10,8 Hz, H-2), 4,70 (1 H, m, H-1), 7,12 (2H, d, J = 8,7 Hz, H-2"), 7,27 (1 H, t, J = 7,2 Hz, H-7), 7,35 -7,42 (2 H, m, H-8, H-3'), 7,97 -8,13 (4 H, m, H-4, H-6, H-1"), 8,38 (1 H, s, H-4'), 8,86 (1 H, s, H-7'), 10,54 (1 H, s OH), 11,20 (1 H, s, NH), 12,78 (1 H, s, NH); EM (IEN) m/z = 703,5 [M+H]+; Compuesto 61: RMN 1H (300 MHz, DMSO), δ (ppm): 2,79 (3 H, s, 9-Me), 3,24 (3 H, s, OMe), 3,40 -3,62 (13 H, m, H-10), 3,76 -3,82 (3 H, m, H-10), 4,19 (2 H, t, J= 4,5 Hz), 4,34 (1 H, t, J= 7,5 Hz, H-2), 4,53 (1H, d, J= 12,0 Hz, H-2), 4,70 (1 H, m, H-1), 7,06 (2H, d, J= 8,7 Hz, H-2"), 7,23 -7,28 (2 H, H-7, H-3'), 7,35 (1H, d, J= 6,9 Hz, H8), 7,97 -8,07 (4 H, m, H-4, H-6, H-1"), 8,45 (1 H, s, H-4'), 8,68 (1 H, s, H-7'), 10,41 (1 H, s, NH), 10,59 (1 H, s OH), 12,17 (1 H, s, NH); EM (IEN) m/z = 717,7 [M+H]+.
Ejemplo 5
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Compuesto 81: RMN 1H (300 MHz, DMSO-d6), δ (ppm): 2,79 (3 H, s, 9-Me), 3,23 (3 H, s, OMe), 3,38 -3,64 (13 H, m, 6 X OCH2, H-10a), 3,78 (3 H, m, OCH2, H-10b), 4,12 (2 H, m, OCH2), 4,30 (1 H, m, H-2a), 4,58 (1 H, m, H-1), 5,06 (1H, d, J= 11,9 Hz, H-2b), 6,92 (1-H, dd, J= 2,3 Hz, 9,1 Hz, CH), 7,18 (1 H, s, CH), 7,23 (1 H, t, J= 7,2 Hz, H-7'), 7,36 (3 H, m, 2 X CH, H-8'), 7,62 (1 H, dd, J = 2,0 Hz, 9,9 Hz, CH), 7,76 (1H, d, J = 9,7 Hz, CH), 8,05 (1H, d, J = 7,9 Hz, H-6'), 8,10 (1 H, a, H-4'), 8,70 (1 H, s, CH), 9,42 (1 H, s, CH), 10,37 (1 H, s, OH), 10,42 (1 H, s, NH), 11,64 (1 H, s, NH); EM (IEN) m/z = 756,5 [M+H]+; Compuesto 84: RMN 1H (300 MHz, DMSO-d6), δ (ppm): 2,78 (3 H, s, 9-Me), 3,37 -3,65 (13 H, m, 6 x CH2O, H10), 3,71-3,81 (3 H, m, CH2O, H-10), 4,20 (1 H, t, J = 4,5 Hz, CH2O), 4,30 (1 H, t, J= 8,2 Hz, H-1), 4,52 -4,62 (2 H, m, H-2, OH), 5,05 (1H, d, J= 11,8 Hz, H-2), 7,12 (2H, d, J= 8,8 Hz, H-3"), 7,23 (1 H, t, J = 7,7 Hz, H-7), 7,33 (1H, d, J = 6,7 Hz, H-8), 7,57 (1 H, dd, J = 1,8 Hz, 9,7 Hz, H-6'), 7,73 (1H, d, J = 9,7 Hz, H-7'), 8,00 (2H, d, J = 8,8 Hz, H-2"), 8,04 (1H, d, J= 8,4 Hz, H-6), 8,09 (1 H, a, H-4), 8,66 (1 H, s, H-3'), 9,46 (1 H, s, H-4'), 10,28 (1 H, s, NH), 10,42 (1 H, s, OH); EM (IEN) m/z = 703 [M+H]+; Compuesto 85: RMN 1H (300 MHz, DMSO-d6), δ (ppm): 2,78 (3 H, s, 9-Me), 3,42 (1 H, t, J = 10,5 Hz, H-10), 3,75 (1H, d, J = 11,0 Hz, H-10), 4,30 (1 H, t, J= 8,9 Hz, H-1), 4,57 (1 H, dd, J= 7,6 Hz, 11,8 Hz, H-2), 5,04 (1H, d, J = 11,8 Hz, H-2), 6. 89 (1H, d, J= 8,7 Hz, H-3"), 7,23 (1 H, t, J = 7,6 Hz, H-7), 7,33 (1H, d, J= 6,8 Hz, H-8), 7,57 (1 H, dd, J= 1,8 Hz, 9,7 Hz, H-6'), 7,71 (1H, d, J= 9,7 Hz, H-7'), 7,90 (2 H, d, J = 8,7 Hz, H-2"), 8,04 (1H, d, J = 8,1 Hz, H-6), 8,09 (1 H, a, H-4), 8,66 (1 H, s, H-3'), 9,44 (1 H, s, H-4'), 10,17 (1 H, s, OH), 10,18 (1 H, s, NH), 10,42 (1 H, s, OH); EM (IEN) m/z = 527 [M+H]+; Compuesto 86: RMN 1H (300 MHz, DMSO-d6), δ (ppm): 2,78 (3 H, s, 9-Me), 3,44 (1 H, t, J= 10,6 Hz, H-10), 3,76 (1H, d, J = 10,3 Hz, H-10), 4,32 (1 H, t, J = 7,4 Hz, H-1), 4,58 (1 H, dd, J = 7,4 Hz, 11,2 Hz, H-2), 4,96 (1H, d, J= 11,2 Hz, H-2), 5,93 (1 H, a, NH2), 6,63 (2H, d, J= 8,4 Hz, H-3"), 7,24 (1 H, t, J= 7,6 Hz, H-7), 7,33 (1H, d, J = 6,7 Hz, H-8), 7,73 (2 H, m, H-6', H-7'), 8,04 (1H, d, J= 8,2 Hz, H-6), 8,08 (1 H, a, H-4), 8,74 (1 H, s, H-3'), 9,51 (1 H, s, H-4'), 10,05 (1 H, s, NH), 10,45 (1 H, s, OH); EM (IEN) m/z = 526 [M+H]+.
Ejemplo 6
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Claims (1)

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