ES2647351T3 - Péptidos de unión a SPARC y usos de los mismos - Google Patents

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ES2647351T3 ES16159226.6T ES16159226T ES2647351T3 ES 2647351 T3 ES2647351 T3 ES 2647351T3 ES 16159226 T ES16159226 T ES 16159226T ES 2647351 T3 ES2647351 T3 ES 2647351T3
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Abstract

Un agente terapeutico acoplado a un polipeptido de union a SPARC (SBP), en donde el SBP comprende la SEQ ID NO: 1 o la SEQ ID NO: 2 o combinaciones de las mismas para su uso en el tratamiento del cancer en un mamifero.

Description

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proteínas por su relativa simplicidad, cultivo a alta densidad, genética bien conocida y el gran número de herramientas compatibles, incluyendo una diversidad de plásmidos disponibles, compañeros de fusión y cepas mutantes, que se encuentran disponibles para la expresión de polipéptidos. La cepa de E coli o el origen genético para la expresión recombinante es altamente importante. Las cepas de expresión deben ser deficientes para la
5 mayoría de las proteasas perjudiciales, deben mantener el plásmido de expresión de manera estable y deben conferir los elementos genéticos relevantes para el sistema de expresión (por ejemplo, DE3).
El número de copias del plásmido se controla por el origen de replicación que preferentemente replica de un modo relajado (Baneyx, 1999). El replicón ColE1 presente en los plásmidos de expresión modernos se obtiene del plásmido pBR322 (número de copias 15-20) o de la familia de plásmidos pUC (número de copias 500-700), mientras que el replicón pI5A se obtiene de pAYC184 (número de copias 10-12). Los marcadores de resistencia a fármacos más comunes en los plásmidos de expresión recombinantes confieren resistencia a la ampicilina, la kanamicina, el cloranfenicol o la tetraciclina.
15 Los sistemas de expresión de E. coli incluyen el sistema de expresión pET basado en T7 (comercializado por Novagen), promotor lambda PL/represor cl (por ejemplo, pLEX de Invitrogen), promotor Trc (por ejemplo, pTrc de Amersham Biosciences), promotor Tac (por ejemplo, pGEX de Amersham Biosciences) y lac/T5 híbrido (por ejemplo, pQE de Qiagen) y el promotor BAD (por ejemplo, pBAD de Invitrogen).
El inicio de la traducción a partir de la región de inicio de la traducción (TIR) del ARN mensajero transcrito requiere de un sitio de unión a ribosomas (RBS) que incluye la secuencia de Shine-Dalgarno (SD) y un codón de inicio de la traducción. La secuencia de Shine-Dalgarno se ubica a 7±2 nucleótidos cadena arriba del codón de inicio, que es el AUG canónico en los sistemas de expresión recombinantes eficaces. Se obtiene un inicio de la traducción óptimo a partir de ARNm con la secuencia de SD UAAGGAGG.
25 El uso de codones en E. coli se refleja por el nivel de ARNt amino-acilados afines disponibles en el citoplasma. Los codones mayoritarios aparecen en genes altamente expresados mientras que los codones minoritarios o raros tienden a encontrarse en genes expresados a bajos niveles. Normalmente, los codones raros en E. coli son abundantes en genes heterólogos de fuentes tales como eucariotas, arqueobacterias y otros organismos relacionados de manera distante con diferentes preferencias de frecuencia de codones (Kane, 1995). La expresión de genes que contienen codones raros puede dar lugar a errores de traducción a consecuencia del estancamiento ribosómico (ribosomal stalling) en las posiciones que requieren la incorporación de aminoácidos acoplados a ARNt para codones minoritarios (McNulty et al., 2003). Los problemas del sesgo de codones se vuelven altamente prevalentes en los sistemas de expresión recombinantes, cuando se acumulan en grandes cantidades transcritos
35 que contienen codones raros en agrupamientos, tales como dobletes y tripletes.
La actividad de las proteínas requiere su plegamiento en estructuras tridimensionales precisas. Ciertas situaciones de estrés, tales como el choque térmico, impiden el plegamiento in vivo y los intermedios de plegamiento tienden a asociarse en gránulos de proteína amorfos denominados cuerpos de inclusión.
Los cuerpos de inclusión son una serie de agregados estructuralmente complejos cuya presencia se percibe con una respuesta a un estrés cuando se expresa una proteína recombinante a altas tasas. La acumulación macromolecular de proteínas a concentraciones de 200-300 mg/ml en el citoplasma de E. coli sugiere un ambiente para el plegamiento de proteínas altamente desfavorable, especialmente durante la expresión recombinante de alto nivel
45 (van den Bert et al., 1999). Se desconoce si los cuerpos de inclusión se forman mediante un acontecimiento pasivo que se produce mediante interacción hidrófoba entre partes expuestas sobre cadenas no plegadas o mediante mecanismos de agrupamiento específicos (Villaverde y Carrio, 2003). Los agregados purificados pueden solubilizarse usando detergentes tales como urea y clorhidrato de guanidinio. Las proteínas nativas pueden prepararse mediante replegamiento in vitro a partir de cuerpos de inclusión solubilizados mediante métodos de replegamiento por dilución, diálisis o en columna (Middleberg, 2002; Sorensen et al., 2003a).
Las estrategias de replegamiento podrían mejorarse mediante la inclusión de chaperonas moleculares (Mogk et al., 2002). La optimización del procedimiento de replegamiento para una proteína dada requiere, sin embargo, de grandes inversiones de tiempo y no siempre desembocan en altos rendimientos de producto. Una posible estrategia
55 para prevenir la formación de cuerpos de inclusión es la sobreexpresión conjunta de chaperonas moleculares.
Se ha desarrollado una gran variedad de patrones de fusión de proteínas para simplificar la purificación y expresión de proteínas recombinantes (Stevens, 2000). Las proteínas de fusión o las proteínas quiméricas incluyen normalmente un compañero o "marcador" unido a la proteína pasajera o diana a través de un sitio de reconocimiento para una proteasa específica. La mayoría de compañeros de fusión se aprovechan para estrategias específicas de purificación por afinidad. Los compañeros de fusión también son ventajosos in vivo, donde pueden proteger a sus pasajeros frente a la proteólisis intracelular (Jacquet et al., 1999; Martinez et al, 1995), potenciar la solubilidad (Davis et al., 1999; Kapust y Waugh, 1999; Sorensen et al., 2003b) o usarse como indicadores específicos de la expresión (Waldo et al., 1999). Normalmente, pueden transferirse altos niveles de expresión desde un compañero de fusión N65 terminal a un pasajero con expresión escasa, muy probablemente debido a la estabilización del ARNm (Arechaga et al., 2003). Los marcadores de afinidad comunes son el marcador de polihistidina (marcador His), que es compatible
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sentido y antisentido monocatenarios solapantes sintéticos, de tal forma que el oligonucleótido bicatenario incorpora los sitios de restricción que flanquean a la secuencia diana y, por ejemplo, puede usarse para incorporar ADN de reemplazo. El plásmido u otro vector se escinde con la enzima de restricción y se liga la secuencia de oligonucleótido que tiene extremos adherentes compatibles en el plásmido u otro vector para reemplazar al ADN
5 original.
Los expertos en la materia conocen y pueden llevar a cabo otros medios para la mutagénesis dirigida in vitro (en particular, usando una reacción en cadena de la polimerasa (PCR) de extensión solapada, véase, por ejemplo, Parikh y Guengerich, Biotechniques 24:428-431 (1998)). Pueden usarse cebadores complementarios que solapan con el sitio de cambio para amplificar por la PCR el plásmido completo en una mezcla que contiene dNTP 500 mM, 2 unidades de Pfu polimerasa, 250 ng de cada uno de los cebadores con sentido y antisentido y 200 ng de ADN de plásmido que comprende una secuencia que codifica el polipéptido que contiene dominio de ligando peptídico. La PCR implica de manera deseable 18 ciclos con un tiempo de extensión de 2,5 minutos por cada Kb de ADN. Los productos de la PCR pueden tratarse con DpnI (que digiere únicamente el ADN de plásmido metilado en adenina) e
15 introducirse en células de Escherichia coli DH5α mediante transformación. Los transformantes pueden explorarse por digestión con enzimas de restricción con respecto a la incorporación de los cambios, que después pueden confirmarse por análisis de la secuencia de ADN.
Los métodos adecuados de detección de proteínas y cuantificación de polipéptidos que contienen dominio de ligando peptídico incluyen transferencia de Western, ensayo inmunoabsorbente ligado a enzimas (ELISA), tinción con plata, el ensayo BCA (véase, por ejemplo, Smith et al., Anal. Biochem., 150,76-85 (1985)), el ensayo de proteínas de Lowry (descrito en, por ejemplo, Lowry et al., J. Biol. Chem., 193, 265-275 (1951)) que es un ensayo colorimétrico basado en complejos de proteína-cobre, y el ensayo de proteínas de Bradford (descrito en, por ejemplo, Bradford et al., Anal. Biochem., 72, 248 (1976)) que depende del cambio en la absorbancia del Azul de
25 Coomassie G-250 tras su unión a proteínas. Una vez expresado, los polipéptidos que contienen dominio de ligando peptídico pueden purificarse por métodos de purificación tradicionales, tales como intercambio iónico, exclusión por tamaños o cromatografía de C18.
III. Métodos para el acoplamiento de dominios de ligando peptídico
Los métodos para el "acoplamiento" (o "conjugación" o "reticulación") de agentes activos adecuados tales como, por ejemplo, agentes terapéuticos, agentes quimioterapéuticos, radionúclidos, polipéptidos y similares, a un polipéptido que contiene dominio de ligando peptídico se encuentran bien descritos en la técnica. Al preparar los conjugados proporcionados en el presente documento, el agente activo se liga directa o indirectamente al dominio de ligando
35 peptídico mediante cualquier método conocido en la actualidad en la técnica para unir dos restos, en tanto que la unión del resto de conjugación o acoplamiento al dominio de ligando peptídico no impida sustancialmente la función del dominio de ligando peptídico o impida sustancialmente la función del agente activo. El acoplamiento puede ser por cualquier medio adecuado incluyendo, pero sin limitación, enlaces iónicos y covalentes y cualquier otra asociación suficientemente estable, mediante lo cual se modulará la distribución del agente diana.
Los expertos en esta materia conocen numerosos reactivos de reticulación heterobifuncionales que se usan para formar enlaces covalentes entre grupos amino y grupos tiol y para introducir grupos tiol en las proteínas (véase, por ejemplo, Cumber et al. (1992) Bioconjugate Chem. 3':397 401; Thorpe et al. (1987) Cancer Res. 47:5924 5931; Gordon et al. (1987) Proc. Natl. Acad. Sci. 84:308 312; Walden et al. (1986) J. Mol. Cell Immunol. 2:191 197; 45 Carlsson et al. (1978) Biochem. J. 173: 723 737; Mahan et al. (1987) Anal. Biochem. 162:163 170; Wawryznaczak et al. (1992) Br. J. Cancer 66:361 366; Fattom et al. (1992) Infection & Immun. 60:584 589). Estos reactivos pueden usarse para formar enlaces covalentes entre un dominio de ligando peptídico o un polipéptido que contiene dominio de ligando peptídico y cualquiera de los agentes activos divulgados en el presente documento. Estos reactivos incluyen, pero sin limitación: N-succinimidil-3-(2-piridilditio)propionato (SPDP; enlazador disulfuro); 6-[3-(2piridilditio)propionamido]hexanoato de sulfosuccinimidilo (sulfo-LC-SPDP); succinimidiloxicarbonil-α-metil bencil tiosulfato (SMBT, enlazador de disulfato impedido); 6-[3-(2-piridilditio)propionamido]hexanoato de succinimidilo (LC-SPDP); 4-(N-maleimidometil)ciclohexano-1-carboxilato de sulfosuccinimidilo (sulfo-SMCC); 3-(2-piridilditio)butirato de succinimidilo (SPDB; enlazador de enlace disulfuro impedido); etil-1,3-ditiopropionato de sulfosuccinimidil 2-(7-azido4-metilcoumarin-3-acetamida) (SAED); 7-azido-4-metilecoumarin-3-acetato de sulfo-succinimidilo (SAMCA); 6-[alfa
55 metil-alfa-(2-piridilditio)toluamido]hexanoato de sulfosuccinimidilo (sulfo-LC-SMPT); 1,4-di-[3'-(2'piridilditio)propionamido]butano (DPDPB); 4-succinimidiloxicarbonil-α-metil-α.-(2-piridiltio)-tolueno (SMPT, enlazador disulfato impedido); 6[α.-metil-α.-(2-piridilditio)toluamido]hexanoato de sulfosuccinimidilo (sulfo-LC-SMPT); éster de m-maleimidobenzoil-N-hidroxisuccinimida (MBS); éster de m-maleimidobenzoil-N-hidroxisulfosuccinimida (sulfo-MBS); N-succinimidil(4-yodoacetil)aminobenzoato (SIAB; enlazador de tioéter); benzoato de sulfosuccinimidil(4yodoacetil)amino (sulfo-SIAB); 4(p-maleimidofenil)butirato de succinimidilo (SMPB); sulfosuccinimidil-4-(pmaleimidofenil)butirato (sulfo-SMPB); y azidobenzoil hidrazida (ABH).
Otros gentes de acoplamiento heterobifuncionales escindibles incluyen, (4-yodoacetil)-aminobenzoato de Nsuccinimidilo; (4-yodoacetil)-aminobenzoato de sulfosuccinimidilo; 4-succinimidil-oxicarbonil-a-(2-piridiltio)-tolueno; 65 sulfosuccinimidil-6-[a-metil-a-(piridiltiol)toluamido]hexanoato; N-succinimidil-3-(2-piridilditio)-propionato; 6[3(-(-2piridilditio)-propionamido]hexanoato de succinimidilo; 6[3(-(-2-piridilditio)-propionamido]hexanoato de
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Goldmacher et al. (1992) Bioconj. Chem. 3:104 107, liberando de este modo el agente diana tras la exposición a la luz. Se conocen enlazadores fotoescindibles que se escinden tras exponerlos a la luz (véase, por ejemplo, Hazum et al. (1981) en Pept., Proc. Eur. Pept. Symp., 16th, Brunfeldt, K (Ed), págs. 105 110, que describe el uso de un grupo nitrobencilo como grupo protector fotoescindible para la cisteína; Yen et al. (1989) Makromol. Chem 190:69 82, que 5 describe copolímeros fotoescindibles hidrosolubles, incluyendo copolímero de hidroxipropilmetacrilamida, copolímero de glicina, copolímero de fluoresceína y copolímero de metilrodamina; Goldmacher et al. (1992) Bioconj. Chem.
3:104 107, que describe un reticulante y reactivo que sufre degradación fotolítica tras su exposición a luz del UV cercano (350 nm); y Senter et al. (1985) Photochem. Photobiol 42:231 237, que describe reactivos reticulantes de cloruro de nitrobenciloxicarbonilo que producen enlaces fotoescindibles), liberando de este modo el agente diana
10 tras la exposición a la luz. Dichos enlazadores podrían tener un uso concreto en el tratamiento de afecciones dermatológicas u oftálmicas que pueden exponerse a la luz usando fibra óptica. Después de la administración del conjugado, puede exponerse a la luz el ojo o la piel u otra parte del cuerpo, dando como resultado la liberación del resto diana del conjugado. Dichos enlazadores fotoescindibles son útiles junto con protocolos de diagnóstico en los que es deseable retirar el agente de direccionamiento para permitir su rápida eliminación del cuerpo del animal.
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IV. La invención proporciona una pluralidad de agentes activos
Los diversos aspectos de la presente invención contemplan que el polipéptido que contiene dominio de ligando peptídico esté acoplado a un agente activo, es decir, un agente terapéutico o de diagnóstico.
20 Tal como se usa en el presente documento, la expresión "agente terapéutico" se refiere a un compuesto químico, una macromolécula biológica o un extracto producido a partir de materiales biológicos, tales como bacterias, plantas, hongos o células o tejidos animales (en particular de mamífero) que se sospecha que tienen propiedades biológicas, por ejemplo, un agente quimioterapéutico o un agente radioterapéutico. El término "terapéutico", tal como se usa en
25 el presente documento, se refiere a aliviar los efectos de, curar o prevenir (ilustrado por la prevención o la reducción de probabilidades de padecer una enfermedad concreta, por ejemplo, cáncer u otra enfermedad proliferativa) una enfermedad o afección relacionada que afecta a un sujeto mamífero. La terapia curativa se refiere a aliviar, completa
o parcialmente, una enfermedad o afección existente en un mamífero.
30 El agente puede estar purificado, sustancialmente purificado o parcialmente purificado. Además, dicho agente terapéutico puede estar dentro de o asociado con un liposoma o un inmunoliposoma y la conjugación puede ser directamente al agente o al liposoma/inmunoliposoma. Un "liposoma" es una vesícula pequeña compuesta de varios tipos de lípidos, fosfolípidos y/o tensioactivos, que es útil para la administración de un fármaco (por ejemplo, fármacos, anticuerpos o toxinas). Los componentes del liposoma están dispuestos comúnmente en formación de
35 bicapa, de forma similar a la disposición de lípidos de las membranas biológicas.
Los agentes terapéuticos ilustrativos que pueden acoplarse al polipéptido que contiene dominio de ligando peptídico del modo contemplado por la presente invención incluyen, sin limitación, agentes quimioterapéuticos (por ejemplo, docetaxel, paclitaxel, taxanos y compuestos de platino), antifolatos, antimetabolitos, antimitóticos, agentes que
40 dañan al ADN, proapoptóticos, agentes inductores de la diferenciación, agentes antiangiogénicos, antibióticos, hormonas, péptidos, anticuerpos, inhibidores de tirosina cinasa, agentes biológicamente activos, moléculas biológicas, radionúclidos, adriamicina, antibióticos de ansamicina, asparaginasa, bleomicina, busulfán, cisplatino, carboplatino, carmustina, capecitabina, clorambucilo, citarabina, ciclofosfamida, camptotecina, dacarbazina, dactinomicina, daunorrubicina, dexrazoxano, docetaxel, doxorrubicina, etopósido, epotilonas, floxuridina, fludarabina,
45 fluorouracilo, gemcitabina, hidroxiurea, idarrubicina, ifosfamida, irinotecán, lomustina, mecloretamina, mercaptopurina, melfalán, metotrexato, rapamicina (sirolimus), mitomicina, mitotano, mitoxantrona, nitrosourea, paclitaxel, pamidronato, pentostatina, plicamicina, procarbazina, rituximab, estreptozocina, tenipósido, tioguanina, tiotepa, taxanos, vinblastina, vincristina, vinorelbina, taxol, combretastatinas, discodermólidos, transplatino, inhibidores de tirosina cinasa (genisteína) y otros agentes quimioterapéuticos.
50 Tal como se usa en el presente documento, la expresión "agente quimioterapéutico" se refiere a un agente con actividad contra el cáncer, neoplasias y/o enfermedades proliferativas. Los agentes quimioterapéuticos preferidos incluyen docetaxel y paclitaxel en forma de partículas que comprenden albúmina en donde más del 50% del agente quimioterapéutico se encuentra en forma de nanopartícula. Aún más preferentemente, el agente quimioterapéutico
55 comprende partículas de paclitaxel unido a albúmina, por ejemplo, Abraxane®.
Los agentes terapéuticos adecuados también incluyen, por ejemplo, agentes biológicamente activos (TNF o tTF), radionúclidos (131I, 90Y, 111In, 211At, 32P y otros radionúclidos terapéuticos conocidos), agentes antiangiogénicos (inhibidores de la angiogénesis, por ejemplo, IFN-alfa, fumagilina, angiostatina, endostatina, talidomida y similares),
60 otros polipéptidos biológicamente activos, sensibilizantes a la terapia, anticuerpos, lectinas y toxinas.
Las enfermedades adecuadas para la aplicación de la invención incluyen afecciones malignas y premalignas, así como enfermedades proliferativas, incluyendo, sin limitación, casos donde las enfermedades proliferativas son, por ejemplo, hiperplasia benigna de próstata, endometriosis, hiperplasia de endometrio, aterosclerosis, psoriasis, y una
65 proliferación inmunológica o una glomerulopatía renal proliferativa.
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VII. Método para modular la distribución de agentes activos
Otro aspecto aprovecha las propiedades de los conjugados que contienen dominio de ligando peptídico divulgados en el presente documento, para proporcionar métodos para modular la distribución de un agente activo dentro de los 5 tejidos de un animal que comprenden administrar al animal una composición que comprende una molécula conjugada que comprende un dominio de ligando peptídico conjugado con un agente activo, en donde el dominio de ligando peptídico comprende un péptido de las SEQ ID NO: 1-137, 139 o 140 o 141-143 u homólogos de las mismas, y en donde la administración de la composición a un animal da como resultado una distribución en el tejido del agente activo que es diferente de la distribución en el tejido obtenida tras la administración del agente activo solo.
Las composiciones y métodos proporcionan de manera deseable la distribución tisular modulada del agente activo en un sitio de enfermedad. Esto se manifiesta de manera deseable proporcionando una concentración del agente activo en un sitio de enfermedad y/o un nivel en sangre aumentado o prolongado (semivida) del agente activo, que es mayor del que se obtendría en caso de que se administrarse el agente activo (en forma no conjugada) al animal.
15 Esta modulación también puede manifestarse potenciando la tasa de captación tisular de la molécula de péptido conjugada, aumentando la retención de la molécula en su sitio diana, es decir, en el tumor, potenciando la tasa de difusión de la molécula de péptido conjugada en el tejido y/o potenciando la distribución de la molécula de péptido conjugada a través del tejido e igualando la velocidad de captación tisular de la molécula de péptido conjugada a la velocidad de internalización de uno o más receptores tisulares. Dichas mejoras pueden medirse mediante cualquier método adecuado conocido en la técnica incluyendo, sin limitación, la detección, localización y cuantificación relativa del agente activo marcado de manera adecuada, por ejemplo, usando técnicas radiográficas, microscópicas, químicas, inmunológicas o de IRM.
Por "potenciar la tasa" se entiende una tasa que es al menos aproximadamente un 33% mayor, preferentemente al
25 menos aproximadamente un 25% mayor, más preferentemente al menos aproximadamente un 15% mayor y aún más preferentemente al menos aproximadamente un 10% mayor. Por una "mayor concentración en un sitio de enfermedad" se entiende una concentración del agente activo en el conjugado en un sitio de enfermedad que es al menos aproximadamente un 33% mayor, preferentemente al menos aproximadamente un 25% mayor, más preferentemente al menos aproximadamente un 15% mayor y, aún más preferentemente, al menos aproximadamente un 10% mayor que la concentración del agente activo no conjugado en un sitio de enfermedad comparable.
Los sitios de enfermedad adecuados incluyen, sin limitación, los sitios de afecciones de proliferación anormal, remodelación de tejidos, hiperplasia, curación exagerada de heridas en cualquier tejido corporal, incluyendo tejidos
35 blandos, tejido conectivo, hueso, órganos sólidos, vasos sanguíneos y similares. Los ejemplos más específicos de dichas enfermedades incluyen cáncer, retinopatía diabética o de otro tipo, inflamación, fibrosis, artritis, reestenosis en vasos sanguíneos o injertos de vasos sanguíneos artificiales o dispositivos intravasculares y similares, cataratas y degeneración macular, osteoporosis y otras enfermedades óseas, aterosclerosis y otras enfermedades donde se observa con frecuencia calcificación.
En un aspecto preferido, la invención proporciona medios para tratar un tumor, en donde el tumor se selecciona entre el grupo que consiste en tumores de la cavidad oral, tumores faríngeos, tumores del sistema digestivo, tumores del sistema respiratorio, tumores óseos, tumores cartilaginosos, metástasis óseas, sarcomas, tumores de piel, melanoma, tumores de mama, tumores del sistema genital, tumores del tracto urinario, tumores orbitales, tumores 45 cerebrales y del sistema nervioso central, gliomas, tumores del sistema endocrino, tumores de tiroides, tumores esofágicos, tumores gástricos, tumores de intestino delgado, tumores colónicos, tumores rectales, tumores anales, tumores hepáticos, tumores de la vesícula biliar, tumores pancreáticos, tumores de laringe, tumores de pulmón, tumores bronquiales, carcinoma no microcítico de pulmón, carcinoma microcítico de pulmón, tumores de cuello de útero, tumores del cuerpo uterino, tumores de ovarios, tumores de vulva, tumores vaginales, tumores de próstata, carcinoma prostático, tumores testiculares, tumores de pene, tumores de la vejiga urinaria, tumores de riñón, tumores de la pelvis renal, tumores de uréter, tumores de cabeza y cuello, cáncer paratiroideo, enfermedad de Hodgkin, linfoma no Hodgkin, mieloma múltiple, leucemia, leucemia linfocítica aguda, leucemia linfocítica crónica, leucemia mieloide aguda, leucemia mieloide crónica. Además, la invención proporciona un método para predecir o determinar la respuesta de un tumor a un agente quimioterapéutico, métodos para tratar un tumor y kits para
55 predecir la respuesta de un tumor de mamífero a un agente quimioterapéutico, en donde el tumor es un sarcoma, adenocarcinoma, carcinoma de células escamosas, carcinoma de células grandes, carcinoma microcítico, carcinoma de células basales, carcinoma de células claras, oncocitoma o combinaciones de los mismos.
En otro aspecto, la invención proporciona composiciones y métodos de uso de dichas composiciones, en donde la administración de la composición a un animal da como resultado un nivel en sangre del agente activo que es mayor que el nivel en sangre obtenido tras la administración del agente activo solo. Puede usarse cualquier medida adecuada del nivel en sangre del agente activo, incluyendo, sin limitación, Cmáx, Cmín y ABC. Por "mayor que el nivel en sangre obtenido tras la administración del agente activo solo" se entiende un nivel en sangre que es al menos aproximadamente un 33% mayor, preferentemente al menos aproximadamente un 25% mayor, más
65 preferentemente al menos aproximadamente un 15% mayor y aún más preferentemente al menos aproximadamente un 10% mayor.
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suspensiones para inyección extemporánea a partir de polvos estériles, gránulos y comprimidos del tipo descrito previamente. En una realización preferida de la invención, el conjugado que contiene dominio de ligando peptídico se formula para inyección (por ejemplo, administración parenteral). En este sentido, la formulación deseablemente es adecuada para administración intratumoral, pero también puede formularse para inyección intravenosa, inyección
5 intraperitoneal, inyección subcutánea y similares.
La invención también proporciona, en caso de que se desee, realizaciones en las que el conjugado que contiene dominio de ligando peptídico (es decir, el polipéptido que contiene dominio de ligando peptídico conjugado con un agente activo) está conjugado además con polietilenglicol (PEG). La conjugación con PEG puede aumentar la semivida en circulación de estos polipéptidos, reducir la inmunogenicidad y antigenicidad de los polipéptidos y mejorar su bioactividad. En caso de usarse, puede emplearse cualquier método de conjugación con PEG adecuado incluyendo, pero sin limitación, la reacción de metoxi-PEG con uno o más grupos amino disponibles de un péptido u otros sitios reactivos, tales como, por ejemplo, histidinas o cisteínas. Además, pueden usarse estrategias de ADN recombinante para añadir aminoácidos con grupos reactivos con PEG al conjugado que contiene dominio de ligando
15 peptídico. Además, de acuerdo con los aspectos de la presente invención, pueden usarse estrategias liberables y de PEGilación híbrida, tal como la PEGilación del polipéptido, en donde las moléculas de PEG añadidas a determinados sitios en la molécula de conjugado que contiene dominio de ligando peptídico se liberan in vivo. En la técnica se conocen ejemplos de métodos de conjugación con PEG. Véase, por ejemplo, Greenwald et al., Adv. Drug Delivery Rev. 55:217-250 (2003).
Las formulaciones adecuadas para administración por inhalación incluyen formulaciones de aerosol. Las formulaciones de aerosol pueden colocarse en propulsores aceptables presurizados, tales como diclorodifluorometano, propano, nitrógeno y similares. También pueden formularse en forma de preparaciones no presurizadas, para su suministro a través de un nebulizador o un atomizador.
25 Las formulaciones adecuadas para administración anal pueden prepararse en forma de supositorios mezclando el principio activo con una diversidad de bases, tales como bases emulsionantes o bases hidrosolubles. Las formulaciones adecuadas para administración vaginal pueden presentarse en forma de supositorios vaginales, tampones, cremas, geles, pastas, espumas o fórmulas en pulverizador que contienen, además del principio activo, vehículos tales como los considerados adecuados en la técnica.
Además, la composición de la invención puede comprender agentes terapéuticos o biológicamente activos adicionales. Por ejemplo, pueden estar presente factores terapéuticos útiles para el tratamiento de una indicación concreta. Pueden formar parte de la composición factores que controlan la inflamación, tales como ibuprofeno o
35 esteroides, para reducir la hinchazón y la inflamación asociada con la administración in vivo de la composición farmacéutica y el malestar fisiológico.
En el caso de terapia inhalatoria, la composición farmacéutica de la presente invención se encuentra deseablemente en forma de un aerosol. Se dispone de generadores de aerosol y pulverización para administrar el agente en caso de encontrarse en forma sólida. Estos generadores proporcionan partículas que son respirables o inhalables y generan un volumen de aerosol que contiene una dosis medida predeterminada de un medicamento a una tasa adecuada para administración a seres humanos. Los ejemplos de dichos generadores de aerosol y de pulverización incluyen inhaladores e insufladores de dosis medida conocidos en la técnica. En caso de que se encuentren en forma líquida, las composiciones farmacéuticas de la invención pueden convertirse en aerosol mediante cualquier
45 dispositivo adecuado.
Cuando se usa en relación con la administración intravenosa, intraperitoneal o intratumoral, la composición farmacéutica de la invención puede comprender soluciones, suspensiones o emulsiones estériles acuosas y no acuosas del compuesto activo, siendo dichas preparaciones preferentemente isotónicas con la sangre del receptor previsto. Estas preparaciones pueden contener uno o más antioxidantes, tampones, tensioactivos, codisolventes, bacteriostáticos, solutos que hacen que las composiciones sean isotónicas con la sangre del receptor previsto, y otros componentes de formulación conocidos en la técnica. Las suspensiones estériles acuosas y no acuosas pueden incluir agentes de suspensión y agentes espesantes. Las composiciones pueden presentarse en recipientes monodosis o multidosis, por ejemplo, viales y ampollas selladas.
55 Los métodos de la presente invención también pueden formar parte de una terapia combinada. La expresión "terapia combinada" se refiere a la administración de un agente terapéutico de acuerdo con la invención junto con otra composición terapéutica de manera secuencial o concurrente, de tal forma que se producen los efectos beneficiosos de esta combinación en el mamífero que se somete a la terapia.
XI. La invención es aplicable a muchas afecciones
Las composiciones de la invención son adecuadas para su uso en el diagnóstico o tratamiento de varias enfermedades que incluyen, pero sin limitación, afecciones de proliferación anormal, remodelación de tejidos, 65 hiperplasia, curación exagerada de heridas en cualquier tejido corporal, incluyendo tejidos blandos, tejido conectivo, hueso, órganos sólidos, vasos sanguíneos y similares. Los ejemplos más específicos de dichas enfermedades
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