ES2647361T3 - Profármacos de sales de amonio cuaternario - Google Patents

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Laura Cook Blumberg
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Abstract

Un compuesto profármaco de un fármaco pariente que contiene aminaa terciariaa en el que dicho compuesto profármaco del fármaco pariente tiene la fórmula:**Fórmula** en el que R3, R4 y R5, junto con el átomo de nitrógeno al que se unen, forman un profármaco que contiene aminas terciarias en el que el fármaco pariente es asenapina u olanzapina; Y es: C(R7R8)OC(O)R9, en el que R7 y R8 cada uno son independientemente hidrógeno, metilo o etilo; R9 es: i) alquilo C1-C24 ramificado, sustituido o no sustituido; ii) alquenilo C2-C24 ramificado, sustituido o no sustituido; iii) alquinilo C2-C24 ramificado, sustituido o no sustituido; o iv) cicloalquilo C3-C12 sustituido o no sustituido; X- es un anión farmacéuticamente aceptable; en el que el término "sustituido" se refiere al reemplazo de uno o más radicales de hidrógeno en una estructura dada con el radical de un sustituyente especifico seleccionado de: halo, alquilo alquenilos, alquinilo, arilo, heterociclilo, tiol, alquiltio, ariltio, alquiltioalquilo, ariltioalquilo, alquilsulfonilo, alquilsulfonilalquilo, arilsulfonilalquilo, alcoxi, ariloxi, aralcoxi, aminocarbonilo, alquilaminocarbonilo, arilaminocarbonilo, alcoxicarbonilo, ariloxicarbonilo, haloalquilo, amino, trifluorometilo, ciano, Nitro, alquilamino, arilamino, alquilaminoalquilo, arilaminoalquilo, aminoalquilamino, hidroxi, alcoxialquilo, carboxialquilo, alcoxicarbonilalquilo, aminocarbonilalquilo, acilo acilamínico, aralcoxicarbonilo, ácido carboxílico, ácido sulfónico, sulfonilo, ácido fosfónico arilo, heteroarilo, heterocíclo y alifático; y en el que el compuesto de profármaco tiene solubilidad acuosa inferior en un pH como se compara con la solubilidad acuosa del fármaco pariente en el mismo pH de referencia en el que el pH de referencia es un pH en el que el fármaco pariente se protona completamente.

Description

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Adicionalmente o alternativamente, el mecanismo de liberación sostenida puede ser el resultado de propiedades de solubilidad independientes del pH características de los profármacos de la invención que resultan en liberación controlada y sostenida del fármaco pariente a partir del profármaco.
En una realización, los profármacos de la presente invención proporcionan un período extendido durante el cual se absorbe un agente activo proporcionando por lo tanto una mayor duración de acción por dosis de lo que se espera actualmente. Esto conduce a una mejora general de los parámetros de dosificación y el potencial para menos dosificación frecuente o farmacocinéticas mejoradas para la duración de los intervalos de dosificación actualmente prescritos.
Las “cantidades efectivas” o una “cantidad terapéuticamente efectiva” de un profármaco de la invención se basa en esa cantidad de fármaco pariente que se considera proporciona terapia clínicamente beneficiosa al paciente. En una realización, el profármaco de la invención proporciona una cantidad efectiva para un mayor periodo de tiempo por dosis que aquel del fármaco pariente según la misma dosis cuando se administra sola.
En uno realización, profármacos de la invención proporcionan un Cmax inferior del fármaco pariente cuando se compara con el fármaco pariente cuando se administra solo. Un Cmax inferior significa que se minimizado la descarga o se evita y que también se pueden eliminar o reducir en general los efectos secundarios del fármaco (por ejemplo, sedación o coma).
El fármaco pariente que contiene aminas terciarias puede ser asenapina u olanzapina.
Los compuestos de la invención son sales de amonio cuaternario lábiles de fármacos parientes que contienen aminas terciarias que se derivan a través de grupos funcionales de profármacos ligados a aldehídos que reducen la solubilidad y polaridad del compuesto de profármaco cuando se compara con los fármacos parientes no derivado.
Las propiedades físicas y químicas (que incluyen solubilidad) de estos derivados se pueden modular adicionalmente mediante la elección de un contra-ión X-. En una realización, un compuesto profármaco de la invención es menos soluble en un pH de referencia que el fármaco pariente. Como se utiliza aquí el término “pH de referencia” se refiere al pH en el que la solubilidad acuosa de un profármaco de la invención se compara con la solubilidad acuosa del fármaco pariente (no en la forma de profármaco). En general el pH de referencia es el pH en el que el fármaco pariente está completamente protonado. Se entiende que el término “completamente protonado” como se utiliza aquí incluye un fármaco pariente que está esencialmente completamente protonado de tal manera que está por lo menos 95% protonado y preferiblemente por lo menos 99% protonado. Normalmente, el pH de referencia es de aproximadamente 5 y preferiblemente está en el rango de aproximadamente 4 a aproximadamente 6 y está más preferiblemente en el rango de aproximadamente 4 a aproximadamente 7. Preferiblemente la solubilidad acuosa se mide en un regulador de fosfato a temperatura ambiente. En una realización, la solubilidad acuosa de un compuesto de profármaco de la invención en el pH de referencia está por lo menos en un orden de magnitud menor que aquel de la solubilidad acuosa del fármaco pariente.
En una realización, un compuesto de la invención tiene una solubilidad acuosa en un regulador de fosfato a temperatura ambiente de menos de aproximadamente 0.1 mg/ml, preferiblemente menos de aproximadamente 0.01 mg/ml, preferiblemente menos de aproximadamente 0.0001 mg/ml y aún más preferiblemente menos de aproximadamente 0.00001 mg/ml en un pH de aproximadamente 6.
En una realización preferida, un compuesto de la invención proporciona liberación sostenida del fármaco pariente durante horas, días, semanas o meses cuando se administra parenteralmente a un sujeto. Por ejemplo, los compuestos pueden proporcionar suministro sostenido del fármaco pariente durante hasta 7, 15, 30, 60, 75 o 90 días o más. Sin estar limitado por la teoría, se considera que los compuestos de la invención forman un depósito insoluble luego de administración parenteral, por ejemplo, inyección subcutánea, intramuscular o intraperitoneal.
En otra realización preferida, el profármaco de la invención proporciona suministro sostenido del fármaco pariente cuando se suministra oralmente. Los profármacos de la invención son generalmente estables a hidrólisis en pH bajo del estómago. Dado que la solubilidad de los profármacos de la invención es independiente del pH, el cruce del intestino que tiene un pH bajo al torrente sanguíneo que tiene un pH de aproximadamente 7 no provocará que los profármacos lleguen a ser solubles y descarguen la dosis. En una realización preferida, los profármacos suministrados oralmente comprenden adicionalmente un sistema de suministro capaz de mejorar la liberación sostenida y proporcionar protección a partir de división química y enzimática en el estómago e intestinos superiores.
Adicionalmente, dicho sistema de suministro de profármacos puede comprender características similares a lípidos que pueden facilitar la absorción a través de fluido linfático, mitigar la exposición al hígado en la vía hacia la circulación sistémica. Esta última propiedad puede ser ventajosa para fármacos que experimentan metabolismo en el hígado a metabolitos que son indeseables debido a inactividad y/o toxicidad.
Los fármacos parientes que contienen aminas terciarias, y el grupo de aminas terciarias funcionales que proporcionan el sitio de unión del grupo funcional de profármaco ligado a aldehídos se proporcionan en la sección
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adelante. A menos que se indique otra cosa, la fórmula estructural de un compuesto aquí pretende representar todos los enantiómeros, racematos y diasterómeros de este compuesto.
Química de profármacos a través de nitrógeno terciario de grupo funcional piperazina 5 Olanzapina
La olanzapina es un antipsicótico atípico conocido que se utiliza en el tratamiento del trastorno bipolar y esquizofrenia, así como también otros neurotrastornos. Su nombre químico es 2-metil-4-(4-metil-1-piperazinil)-10H10 tieno[2,3-b][1,5]benzodiazepina. La olanzapina tiene la siguiente estructura:
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En una realización preferida, la olanzapina se une covalentemente al grupo funcional del profármaco aldehído a
15 través del nitrógeno terciario indicado de la piperazina. Sin embargo, cualquier otro nitrógeno terciario en la molécula es un sitio potencial para la unión covalente al grupo funcional del. En una realización, un profármaco olanzapina de la invención tiene la estructura:
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20 en el que la variable Y se selecciona de las estructuras de las tablas 1-2, y preferiblemente de las estructuras de la tabla 2.
Química de profármacos a través de grupos funcionales pirrolidina 25 Asenapina
La asenapina es un agente farmacéutico antipsicótico conocido para tratar trastornos neurológicos y psicológicos. Su nombre químico es 5-Cloro-2,3,3a,12b-tetrahidro-2-metil-1H dibenz[2,3:6,7]oxepino[4,5-c]pirrol. La estructura de 30 asenapina es:
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De acuerdo con la invención, la asenapina se une covalentemente al grupo funcional de profármaco ligado a 35 aldehídos por vía del nitrógeno en el grupo funcional pirrolidina. En una realización, el profármaco asenapina de la invención tiene la estructura:
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X -es un anión farmacéuticamente aceptable;
en el que el compuesto profármaco tiene menor solubilidad acuosa en un pH de referencia (por ejemplo, pH 5) cuando se compara con la solubilidad acuosa del fármaco pariente, en el mismo pH de referencia en el que luego de 5 administración al paciente, la liberación del fármaco pariente del profármaco es de liberación sostenida.
En una realización preferida, el compuesto de profármaco de la fórmula III comprende adicionalmente un sistema de suministro biocompatible para suministrar el profármaco en el que el sistema es capaz de minimizar la división hidrolítica acelerada del profármaco al minimizar la exposición del profármaco al agua. Los sistemas de suministro
10 preferidos incluyen sistemas de suministro de matriz polimérica biocompatibles capaces de minimizar la difusión del agua en la matriz.
En una realización preferida, R9 es un grupo alquilo secundario o un grupo alquilo terciario. Preferiblemente R9 es un grupo alquilo secundario o un grupo alquilo terciario que comprende por lo menos 3 a aproximadamente 24 átomos 15 de carbono (“C3-C24”) o por lo menos 4 a aproximadamente 24 átomos de carbono (“C4-C24”), y preferiblemente por lo menos 7 a aproximadamente 24 átomos de carbono y preferiblemente aproximadamente 8 a aproximadamente 24 átomos de carbono e incluso más preferiblemente por lo menos 9 a aproximadamente 24 átomos de carbono. Ejemplos de grupos alquilo secundarios y terciarios incluyen, pero no se limitan a, cicloalquilo C3-C12, 1-metil-C3-C12cicloalquilo, isopropilo, sec-butilo, t-butilo, pent-2-ilo, hex-2-ilo, hept-2-ilo, ciclopentiloo, neopentilglicol, 3-metilpent-3
20 ilo, 3 -etilpent-3-ilo; 2, 3-dimetilbut-2-ilo; 2-metilbut-2-ilo, 2metilhex-2-ilo, 1-metilciclopropilo, 1-metilciclopentilo, 1 metilciclohexilo, 1-etilciclohexilo o un grupo alquilo ramificado que corresponde a una de las fórmulas de adelante.
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En estos grupos, r es 0 a 21 y s es 0 a 20. Cada uno de t y u es independientemente 0 a 21, siempre que la suma de 30 t y u sea de 0 a 21. Cada uno de v, w y x es independientemente 0 a 20, siempre que la suma de v, w y x sea de 0 a
20. z es un entero de 1 a 10 y es un entero de 0 a 20, siempre que la suma de z y y sea de 1 a 21. Preferiblemente, r es un entero de 1 a 21; s es un entero de 1 a 20; la suma de t y u es de 5 a 21; la suma de v, w y x es de 4 a 20; y la suma de y y z es de 4 a 21.
35 En otra realización preferida, R9 se selecciona de alquilo C7-C24 ramificado, sustituido o no sustituido; alquilo C8-C24 ramificado, sustituido o no sustituido; o alquilo C9-C24 ramificado, sustituido o no sustituido.
Los grupos Y preferidos de las tablas 1-2, y más preferiblemente, los grupos Y preferidos de la tabla 2, comprenden por lo menos 5 átomos de carbono, preferiblemente por lo menos 7 átomos de carbono, preferiblemente por lo
40 menos 8 átomos de carbono, preferiblemente por lo menos 9 átomos de carbono, y preferiblemente más de 9 átomos de carbono. A menos que se indique otra cosa, la fórmula estructural de cualquier compuesto descrito aquí pretende representar todos los enantiómeros, racematos y diasterómeros de ese compuesto.
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Otras realizaciones de la invención explotan la solubilidad acuosa independiente del pH de los profármacos de la invención. Una ventaja clave de los profármacos sobre sus parientes, fármacos que contienen aminas terciarias, es que la solubilidad del profármaco no cambia esencialmente entre pH 3 y 8, aunque la solubilidad de los fármacos parientes de aminas terciarias aumenta comúnmente en más de 100 veces sobre este rango de pH. El grado de solubilización que acompaña la reducción de pH a través de este rango depende de la solubilidad de la base de fármaco, pKa del ácido conjugado y contraiones en el medio que forma la sal de amonio. Se sabe en la técnica que los tejidos biológicos se pueden inflamar en respuesta a inyecciones, y que el pH del tejido inflamado se reduce normalmente de 7.1-7.4 hasta pH 6.4 (véase: A Dominant Role of Acid pH in Inflammatory Excitation and Sensitization of Nociceptors in Rat Skin, in vitro. Steen, K.H.; Steen, A.E.; Reeh, P.W. The Journal of Neuroscience, (1995), 15: pp. 3982-3989). El pH Transitoriamente en tejidos inflamados puede en ocasiones ser tan bajo como pH
4.7. El ejercicio solo puede llevar aproximadamente a una caída de pH de aproximadamente 0.5 unidades durante hasta 30 minutos (véase: Continuous intramuscular pH measurement during the recovery from brief, maximal exercise in man. Allsop P; Cheetham M; Brooks S; Hall G M; Williams C. European journal of applied physiology and occupational physiology (1990), 59(6), pp. 465-70). También se ha demostrado que la liberación de fármaco de formulaciones de liberación sostenida puede llegar a ser rápidas con pH reducido del espacio subcutáneo (véase: Effect and interaction of pH and lidocaine on epinephrine absorption. Ueda, Wasa; Hirakawa, Masahisa; Mori, Koreaki, Anesthesiology, (1988), 68(3), pp. 459-62), que conduce a un efecto de “ráfaga” o “descarga” si el pH local cae en el sitio de inyección. Se hace la hipótesis de que esta falla evidente de las formulaciones es provocada por la alta solubilidad del fármaco en el pH más bajo. Por lo tanto, incluso si la solubilidad de los profármacos es similar a aquella de la amina terciaria pariente correspondiente en pH 7, los perfiles de solubilidad independientes de pH de los profármacos significan que la solubilidad se controla mediante la formulación sin preocupación sobre la descarga de dosis en respuesta a irritación en el sitio de inyección o, más generalmente, mediante fluctuaciones de pH provocadas por las actividades del paciente, intervenciones terapéuticas o enfermedad.
Las formulaciones de fármacos de liberación sostenida frecuentemente contienen grandes cantidades de fármacos que liberan inmediatamente las formulaciones. La funcionalidad y seguridad de una formulación de liberación sostenida se basa en un índice confiable y controlado de liberación de fármaco de la formulación sobre un período de tiempo extendido después de administración. El perfil de liberación de fármaco de una formulación frecuentemente depende del entorno químico de la formulación de liberación sostenida, por ejemplo, en pH, resistencia iónica, presión osmótica y presencia de disolventes tales como etanol.
La relativamente alta cantidad de fármaco que está presente en una formulación de liberación sostenida puede, en algunos casos, perjudicar a un paciente si la formulación libera el fármaco en un índice que es mucho más rápido que el índice de liberación controlada pretendido. Si la formulación libera el fármaco en un índice que es menor que el índice de liberación controlado pretendido, se puede reducir la eficacia terapéutica del fármaco.
En la mayoría de casos, la falla total o parcial de una formulación de liberación sostenida resulta en una liberación rápida del fármaco en el torrente sanguíneo. Esta liberación rápida es generalmente más rápida que la liberación sostenida pretendida del fármaco de la formulación, y se denomina en ocasiones como “descarga de dosis”.
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los efectos secundarios de la sedación o coma provocados por el fármaco pariente de la fórmula IV (es decir, no como un profármaco de la invención):
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en el que Y se selecciona de las estructuras de las tablas 1-2 y se selecciona más preferiblemente de las estructuras de la tabla 2.
Composiciones farmacéuticas
Las composiciones farmacéuticas de la presente divulgación comprenden una cantidad terapéuticamente efectiva de un compuesto de la presente invención formulado junto con uno o más excipientes o portadores farmacéuticamente aceptables.
Como se utiliza aquí, el término “portador o excipiente farmacéuticamente aceptable “significa un sólido, semisólido, gel o relleno líquido, diluyente, inerte, que encapsula material o formulación auxiliar de cualquier tipo. Algunos ejemplos de materiales que pueden servir como portadores farmacéuticamente aceptables son azúcares tales como lactosa, glucosa y sacarosa; ciclodextrinas tal como ciclodextrina alfa-(α), beta-(β) y gamma-(γ); almidones tal como almidón de papa y maíz; celulosa y sus derivados tal como la carboximetilcelulosa de sodio, metil celulosa y acetato de celulosa; tragacanto en polvo; malta; gelatina; talco; excipientes tales como manteca de cacao y ceras para supositorio; aceites tales como el aceite de maní, aceite de semilla de algodón, aceite de cártamo, aceite de sésamo, aceite de oliva, aceite de maíz y aceite de soja; glicoles tales como propilenglicol; ésteres tales como etil oleato y etil laurato; agar; agentes de regulación tal como hidróxido de magnesio e hidróxido de aluminio; ácido algínico; agua libre de pirógenos; solución salina isotónica; Solución de Ringer; alcohol etílico y soluciones de regulación de fosfato, así como otros lubricantes compatibles no tóxicos tales como lauril sulfato de sodio y estearato de magnesio, así como agentes colorantes, agentes de liberación, agentes de recubrimientos, endulzantes, saborizantes y agentes perfumantes, conservantes y antioxidantes también pueden estar presentes en la composición, de acuerdo con el juicio del formulador.
Las composiciones farmacéuticas de esta divulgación se pueden administrar por vía oral, parenteralmente, mediante inhalación de pulverización, tópicamente, rectalmente, nasalmente, bucalmente, vaginalmente o por vía de un depósito implantado. En una realización preferida, la administración es administración parenteral por inyección.
Las composiciones farmacéuticas de esta divulgación pueden contener cualquier portador farmacéuticamente aceptable no tóxicos convencionales, adyuvantes o vehículos. En algunos casos, el pH de la formulación se puede ajustar con ácidos farmacéuticamente aceptables, bases o reguladores para regular la estabilidad de los compuestos formulados o su forma de suministro. El término parenteral como se utiliza aquí incluye inyecciones subcutáneas, intracutáneas, intravenosas, intramusculares, intraarticulares, intrarteriales, intrasinoviales, intraesternales, intratecales, intralesionales e inyección intracraneales o técnicas de infusión.
Las formas de dosificación líquidas para administración oral incluyen emulsiones farmacéuticamente aceptables, microemulsiones, soluciones, suspensiones, jarabes y elixires. Además de los compuestos activos, las formas de dosificación líquidas pueden contener diluyentes inertes utilizados comúnmente en la técnica tales como, por ejemplo, agua u otros disolventes, agentes de solubilización y emulsificantes tales como alcohol etílico, alcohol isopropílico, etílcarbonato, etilacetato, alcohol bencílico, benzoato de bencilo, propilenglicol, 1,3-butilenglicol, dimetilformamida, dimetilacetamida, aceites (en particular, aceites de semilla de algodón, nuez molida, maíz, germen, oliva, ricino y sésamo), glicerol, alcohol tetrahidrofurfurilo, polietilenglicoles y ésteres de ácidos grasos de sorbitán, y mezclas de los mismos. A pesar de los diluyentes inertes, las composiciones orales también pueden incluir adyuvantes tales como agentes humectantes, agentes emulsificantes y de suspensión, edulcorantes, saborizantes y agentes perfumantes.
Las preparaciones inyectables, por ejemplo, suspensiones acuosas u oleaginosas inyectables estériles, se pueden formular de acuerdo con la técnica conocida utilizando agentes humectantes o dispersantes adecuados y agentes de suspensión. La preparación inyectable estéril también puede ser una emulsión, suspensión inyectable estéril tal como INTRALIPID®, LIPOSYN® OR OMEGAVEN® o una solución o en un solvente o diluyente parenteralmente aceptable no tóxico, por ejemplo, como una solución en 1,3-butanodiol. INTRALIPID® es una emulsión de grasa intravenosa que contiene 10-30% de aceite de soja, 1-10% de fosfolípidos de yema de huevo, 1-10% de glicerina y agua. LIPOSYN® también es una emulsión de grasa intravenosa que contiene 2-15% de aceite de cártamo, 2-15% de aceite de soja, 0.5-5% de fosfátidas de huevo, 1-10% glicerina y agua. Omegaven® es una emulsión para infusión
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heteroátomos que se pueden sustituir o no sustituir. Además de grupos de hidrocarburos alifáticos, los grupos alifáticos incluyen, por ejemplo, polialcoxialquilos, tal como polialquilenglicoles, poliaminas y poliminas, por ejemplo.
Dichos grupos alifáticos se pueden sustituir adicionalmente. Se entiende que los grupos alifáticos pueden incluir alquilo, alquilo sustituido, alquenilo, alquenilo substituido, alquinilo, alquinilo sustituido y grupos cicloalquilos sustituidos o no sustituidos como se describe aquí.
El término “acilo” se refiere a un carbonilo sustituido con hidrógeno, alquilo, cicloalquilo parcialmente saturado o completamente saturado, heterociclo parcialmente saturados o completamente saturado, arilo o heteroarilo. Por ejemplo, acilo incluye grupos tales como alcanoilo (C1-C6) (por ejemplo, formilo, acetilo, propionilo, butirilo, valerilo, caproilo, t-butilacetilo, etcétera), cicloalquilcarbonilo (C3-C6) (por ejemplo, ciclopropilcarbonilo, ciclobutilcarbonilo, ciclopentilcarbonilo, ciclohexilcarbonilo, etcétera), carbonilo heterocíclico (por ejemplo, pirrolidinilcarbonilo, pirrolid-2ona-5-carbonilo, piperidinilcarbonilo, piperazinilcarbonilo, tetrahidrofuranilcarbonilo, etcétera), aroilo (por ejemplo, benzoilo) y heteroaroilo (por ejemplo, tiofenil-2-carbonilo, tiofenil-3-carbonilo, furanil-2-carbonilo, furanil -3-carbonilo, 1 H-pirroil-2-carbonilo, 1 H-pirroil-3-carbonilo, benzo [b] tiofenil-2-carbonilo, etcétera.). Adicionalmente, el alquilo, cicloalquilo, heterociclo, arilo y porción heteroarilo del grupo acilo pueden ser uno cualquiera de los grupos descritos en las definiciones respectivas. Cuando se indica como “opcionalmente sustituido”, el grupo acilo puede ser no sustituido o sustituido opcionalmente con uno o más sustituyentes (normalmente, uno a tres sustituyentes) seleccionados independientemente del grupo de sustituyentes enumerados adelante en la definición para “sustituido” o el alquilo, cicloalquilo, heterociclo, arilo y parte de heteroarilo del grupo acilo se puede sustituir como se describió anteriormente en la lista preferida y más preferida de sustituyentes, respectivamente.
El término “alquilo” pretende incluir radicales/grupos de hidrocarburos alifáticos saturados sustituido o no sustituido, de cadena ramificada y recta, que tienen el número especificado de carbonos. Los grupos alquilo preferidos comprenden aproximadamente 1 hasta aproximadamente 24 átomos de carbono (“C1-C24”), preferiblemente aproximadamente 5 hasta aproximadamente 24 átomos de carbono (“C5-C24”) preferiblemente aproximadamente 7 hasta aproximadamente 24 átomos de carbono (“C7-C24”), preferiblemente aproximadamente 8 hasta aproximadamente 24 átomos de carbono (“C8-C24”), preferiblemente aproximadamente 9 hasta aproximadamente 24 átomos de carbono (“C9-C24”). Otros grupos alquilo preferidos comprenden aproximadamente 1 hasta aproximadamente 8 átomos de carbono (“C1-C8”) tal como aproximadamente 1 hasta aproximadamente 6 átomos de carbono (“C1-C6”), o tal como aproximadamente 1 hasta aproximadamente 3 átomos de carbono (“C1-C3”). Ejemplos de radicales alquilo C1-C6 incluyen, pero no se limitan a, metilo, etilo, propilo, isopropilo, n-butilo, terc-butilo, npentilo, neopentilo y radicales de n-hexilo.
El término “alquenilo” se refiere a radicales lineales o ramificados, que tienen por lo menos un enlace doble carbonocarbono. Dichos radicales contienen preferiblemente de aproximadamente 2 hasta aproximadamente 24 átomos de carbono (“C2-C24”) preferiblemente aproximadamente 7 hasta aproximadamente 24 átomos de carbono (“C7-C24”), preferiblemente aproximadamente 8 hasta aproximadamente 24 átomos de carbono (“C8-C24”) y preferiblemente aproximadamente 9 hasta aproximadamente 24 átomos de carbono (“C9-C24”). Otros radicales alquenilos preferidos son radicales “alquenilo inferior” que tienen 2 hasta aproximadamente 10 átomos de carbono (“C2-C10”) tales como etenilo, alilo, propenilo, butenilo y 4-metilbutenil. Radicales alquenilos inferior preferidos incluyen 2 hasta aproximadamente 6 átomos de carbono (“C2-C6”). Los términos “alquenilos” y “alquenilo inferior”, abarcan radicales que tienen orientación “cis” y “trans” o alternativamente orientaciones “E” y “Z”.
El término “alquinilo” se refiere a radicales lineales o ramificados, que tienen por lo menos un triple enlace carbonocarbono. Dichos radicales preferiblemente de 2 hasta aproximadamente 24 átomos de carbono (“C2-C24”) preferiblemente aproximadamente 7 hasta aproximadamente 24 átomos de carbono (“C7-C24”), preferiblemente aproximadamente 8 hasta aproximadamente 24 átomos de carbono (“C8-C24”) y preferiblemente aproximadamente 9 hasta aproximadamente 24 átomos de carbono (“C9-C24”). Otros radicales alquinilos son radicales “alquinilo inferior” que tienes 2 hasta aproximadamente 10 átomos de carbono tal como propargilo, 1-propinilo 2-propinilo, 1-butino, 2 butinilo y 1-pentinilo. Radicales alquilo inferior preferidos incluyen de 2 hasta aproximadamente 6 átomos de carbono (“C2-C6”).
El término “cicloalquilo” se refiere a radicales carbociclicos saturados que tienen 3 hasta aproximadamente 12 átomos de carbono (“C3-C12”). El término “cicloalquilo” abarca radicales carbociclicos saturados que tienen 3 hasta aproximadamente 12 átomos de carbono. Ejemplos de dichos radicales incluyen ciclopropilo, ciclobutilo, ciclopentilo y ciclohexilo.
El término “cicloalquenilo” se refiere a radicales carbociclicos parcialmente insaturados que tienen 3 hasta aproximadamente 12 átomos de carbono. Radicales cicloalquenilo que son radicales carbociclicos parcialmente insaturados que contienen dos enlaces dobles (que pueden o no pueden ser conjugados) se pueden llamar “cicloalquilodienilo”. Radicales cicloalquenilos más preferidos son radicales “cicloalquenilo inferiores”, que tienen cuatro a aproximadamente 8 átomos de carbono. Ejemplos de dichos radicales incluyen ciclobutenilo, ciclopentenilo y ciclohexenilo.
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aproximadamente doce átomos de carbono. Radicales alquiltio más preferidos tienen radicales alquilo que son radicales “alquiltio inferior” que tienen uno hasta aproximadamente diez átomos de carbono. Radicales alquiltio más preferidos que tienen radicales alquilo inferiores que tienen de uno a aproximadamente ocho átomos de carbono.
Ejemplos de dichos radicales alquiltio inferiores incluyen metiltio, etiltioetc, propiltio, butiltio y hexiltio.
Los términos “aralquilo” o “arilalquilo” se refieren a radicales alquilo arilo sustituido tales como bencílo, difenilmetilo trifenilmetilo, feniletilo y difeniletilo.
El término “ariloxi” se refiere a radicales arilo unidos a través de un átomo de oxígeno de otros radicales.
Los términos “aralcoxi” o “arilalcoxi” se refieren a radicales aralquilo unidos a través de un átomo de oxígeno a otros radicales.
El término “aminoalquilo” se refiere a radicales alquilo sustituidos con radicales aminos. Radicales aminoalquilo preferidos tienen radicales alquilo que tienen aproximadamente unos a aproximadamente veinte y cuatro átomos de carbono o, preferiblemente, uno a aproximadamente doce átomos de carbono. Radicales aminoalquilo más preferidos son “aminoalquilo inferior” que tienen radicales alquilo que tienen uno a aproximadamente diez átomos de carbono. Radicales aminoalquilo más preferidos que tienen radicales alquilo inferior tienen uno a ocho átomos de carbono. Ejemplos de dichos radicales incluyen aminometilo, aminoetilo y similares.
El término “alquiloamino” denota grupos amino que se sustituyen con uno o dos radicales alquilo. Radicales alquiloamino preferidos tienen radicales alquilo que tienen aproximadamente uno a aproximadamente veinte átomos de carbono o, preferiblemente, uno a aproximadamente doce átomos de carbono. Radicales alquiloamino más preferidos son “alquiloamino inferior” que tienen radicales alquilo que tienen uno a aproximadamente diez átomos de carbono. Radicales alquiloamino más preferidos que tienen radicales alquilo inferior que tienen uno a aproximadamente ocho átomos de carbono. Alquiloamino inferior adecuado puede ser N-alquiloamino monosustituto
o N,N-alquiloamino disustituidos, tal como N-metilamino, etilamino N,N,N-dimetilamino, N,N-dietilamino o similares.
El término “sustituido” se refiere al reemplazo de uno o más radicales de hidrógeno en una estructura dada con el radical de un sustituyente especifico que incluye, pero no se limita a: halo, alquilo, alquenilos, alquinilo, arilo, heterociclilo, tiol, alquiltio, ariltio, alquiltioalquilo, ariltioalquilo, alquilosulfonilo, alquilosulfonilalquilo, arilsulfonilalquilo, alcoxi, ariloxi, aralcoxi, aminocarbonilo, alquiloaminocarbonilo, arilaminocarbonilo, alcoxicarbonilo, ariloxicarbonilo, haloalquilo, amino, trifluorometilo, ciano, nitro, alquiloamino, arilamino, alquiloaminoalquilo, arilaminoalquilo, aminoalquiloamino, hidroxi, alcoxialquilo, carboxialquilo, alcoxicarboniloalquilo, aminocarboniloalquilo, acilo acilamíno, aralcoxicarbonilo, ácido carboxílico, ácido sulfónico, sulfonilo, ácido fosfónico, arilo, heteroarilo, heterocíclico y alifático. Se entiende que el sustituyente puede por sí mismo ser sustituido adicionalmente. Por motivos de simplicidad, los grupos funcionales químicos que se definen y mencionan a lo largo de la divulgación pueden ser grupos funcionales químicos univalentes (por ejemplo, alquilo, arilo, etcétera) o grupos funcionales multivalentes bajo las circunstancias estructurales apropiadas claras para aquellos expertos en la técnica. Por ejemplo, un grupo funcional “alquilo” se puede referir a un radical monovalente (por ejemplo CH3-CH2-), o en otros casos, un grupo funcional de enlace bivalente puede ser “alquilo”, en cuyo caso aquellos expertos en la técnica entenderán que el alquilo es un radical divalente (por ejemplo, -CH2-CH2-), que es equivalente al término “alquileno.”
Del mismo modo, en circunstancias en los grupos funcionales divalentes se requieren y se indican que son “alcoxi”, “alquiloamino”, “ariloxi”, “alquiltio”, “arilo”, “heteroarilo”, “heterocíclicos”, “alquilo” “alquenilos”, “alquinilo”, “alifático” o “cicloalquilo”, aquellos expertos en la técnica entenderán que los términos alcoxi”, “alquilamino”, “ariloxi”, “alquiltio”, “arilo”,”heteroarilo”, “heterocíclicos”, “alquilo”, “alquenilos”, “alquinilo”, “alifático” o “cicloalquilo” se refieren al grupo funcional bivalente correspondiente.
Los términos “halógenos” o “halo” como se utiliza aquí, se refiere a un átomo seleccionado de flúor, cloro, bromo y yodo.
Los términos “compuestos” “fármacos” y “profármaco” como se utiliza aquí todos incluyen sales farmacéuticamente aceptables, solvatos, hidratos, polimorfos, cocristales, enantiómeros, diastereoisomeros, tautómeros, regioisomeros, racematos y similares de los compuestos, fármacos y profármacos que tienen las fórmulas como se establece aquí.
Los sustituyentes indicados como unidos a través de puntos variables de unión en un anillo se pueden unir a cualquier posición disponible en la estructura del anillo.
Como se utiliza, el término “cantidad efectiva de los compuestos objeto” con respecto al método objeto de tratamiento, se refiere a una cantidad del objeto compuesto que, cuando se suministra como una parte del régimen de dosis deseado, logra el manejo de la enfermedad o trastorno a estándares clínicamente aceptables.
“Tratamiento” o “tratar” se refieren a un método para obtener resultados clínicos beneficiosos o deseados en un paciente. Para propósitos de esta invención, los resultados clínicos beneficiosos o deseados incluyen, pero no se
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un material en una muestra de regulador dada. La figura 4 muestra la dependencia del pH de la solubilidad de la base de olanzapina (triángulos) que ilustran una variación mayor que 1000 veces en solubilidad (baja solubilidad a pH 9 a alta solubilidad acuosa a pH 4), consistente con el carácter básico de los fármacos. La solubilidad de la sal de pamoato de olanzapina (Pamoato de OLZ, símbolos de diamante) depende del pH con una variación de solubilidad de más de 10 veces en el intervalo de pH estudiado. El compuesto 18 de la invención (OLZ DMM-I, símbolos cuadrados) muestra una dependencia insignificante del pH de la solubilidad (menos de 2 veces) en el intervalo de pH de 4 a 9. La solubilidad en temperatura ambiente del compuesto es uniformemente baja en agua entre 0.0001 y 0.0002 ug/mL. La figura 4 también muestra la concentración de olanzapina formada por la descomposición del Compuesto 18 como una función del pH (OLZ a partir de DMM-I, símbolos cuadrados, línea discontinua).
Ejemplo 13 Evaluación Farmacocinética de profármacos de Olanzapina en Ratas
Animales: se obtuvieron ratas machos Sprague-Dawley (Charles River Laboratories, Wilmington, MA). Aproximadamente 24 ratas se utilizaron en cada estudio. Las ratas tenían aproximadamente 350-375 g en el momento de la llegada. Las ratas se alojaron 2 por jaula con comida y agua ad libitum. Condiciones ambientales en la sala de alojamiento: 64-67°F, 30% a 70% de humedad relativa y 12:12 h de luz: ciclo oscuro. Todos los experimentos fueron aprobados por el comité institucional de cuidado y uso de animales.
Compuestos de prueba: Se suspendió una cantidad de cada compuesto de prueba en el vehículo indicado en la Tabla 6 para producir una suspensión que comprende el equivalente de 3 mg de olanzapina en 0.3 ml.
Estudio de farmacocinética: Las ratas se dosificaron IM por medio de una aguja de calibre 23, 1 pulgada con una jeringa de 1 cc. Se retiraron 0,3 ml de suspensión del frasco que contenía el compuesto de prueba. La rata se inyectó en los músculos de la extremidad posterior después de la anestesia con isoflourano. Se tomaron muestras de sangre a través de una vena lateral de la cola después de una breve anestesia con Isoflurano. Para la extracción de sangre se utilizaron una aguja 27½G y una jeringa de 1 cc sin anticoagulante. Se recogieron aproximadamente 250 µl de sangre completa en cada punto de tiempo de muestreo de 6 horas, 24 horas y 2, 5, 7, 9, 12, 14 días después de la administración. Se recogieron aproximadamente 450 µl de sangre completa en momentos de muestreo de 21, 28 y 35 días. Una vez recogido, la sangre completa se transfirió inmediatamente a tubos que contenían K2 EDTA, se invirtió 10-15 veces y se colocó inmediatamente en hielo. Los tubos se centrifugaron durante 2 minutos a >14,000 x g (11500 RPM utilizando Eppendorf Centrifuge 5417C, rotor F45-30-11) a 4-8°C para separar el plasma. Las muestras de plasma se transfirieron a tubos planos marcados (MICROTAINER®; MFG # BD5962) y se almacenaron congelados a <-70ºC.
Análisis de datos: las concentraciones de fármaco en muestras de plasma se analizaron mediante cromatografía líquida-espectroscopía de masas usando parámetros apropiados para cada compuesto. Se calcularon la vida media, el volumen de distribución, el aclaramiento, la concentración máxima y el AUC mediante el software WinNonlin, versión 5.2 (Pharsight, St. Louis, MO).
Resultados: Los resultados se resumen en la Tabla.
Tabla 7
Compuesto Olanzapina #
AUC0-t (ng*día/mL) Tmax (día) T1/2 (día) Vehículo
control de solución de Olanzapina
193 0.03 0.15 100:1 Captisol:1 M HCl
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77.3 0.3 0.9 2% CMC en PBS con 0.2% Tween 20. pH 6.6
10
151.0 0.3 1.6 2% CMC en PBS con 0.2% Tween 20. pH 6.7
18
143.0 2.0 1.3 2% CMC en PBS con 0.2% Tween 20. pH 6.8
2
135 0.3 0.2 2% CMC en PBS con 0.2% Tween 20. pH 6.10
24
147.8 0.3 1.3 2% CMC, 0.2% Tween20 Regulador PBS en pH6.73
11
126.0 0.3 0.6 2% CMC, 0.2% Tween20 Regulador PBS en pH6.73
50
99.0 2.0 1.7 2% CMC, 0.2% Tween20 Regulador PBS en pH6.73
7
60.2 1.0 4.4 2% CMC, 0.2% Tween20 Regulador PBS en pH6.73
20
55.0 1.0 1.6 2% CMC, 0.2% Tween20 Regulador PBS en pH6.73
17
37.4 0.3 0.3 2% CMC, 0.2% Tween20 Regulador PBS en pH6.73
28
192.0 0.3 2.4 2% CMC, 0.2% Tween20 Regulador PBS en pH6.73
36
151.0 0.04 1.9 2% CMC, 0.2% Tween20 Regulador PBS en pH6.73
51
66.5 0.63 2.66 2% CMC, 0.2% Tween20 Regulador PBS en pH6.73
52
52.8 4.00 5.14 2% CMC, 0.2% Tween20 Regulador PBS en pH6.73
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Families Citing this family (57)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US8431576B2 (en) 2009-06-25 2013-04-30 Alkermes Pharma Ireland Limited Heterocyclic compounds for the treatment of neurological and psychological disorders
CA2937222C (en) * 2009-06-25 2019-06-04 Alkermes Pharma Ireland Limited Prodrugs of nh-acidic compounds
WO2011084849A1 (en) * 2010-01-07 2011-07-14 Alkermes, Inc. Diaryldiazepine prodrugs for the treatment of neurological and psychological disorders
EP2521545B1 (en) 2010-01-07 2019-11-27 Alkermes Pharma Ireland Limited Prodrugs of heteroaromatic compounds
US20110166156A1 (en) * 2010-01-07 2011-07-07 Alkermes, Inc. Prodrugs for the Treatment of Schizophrenia and Bipolar Disease
EP2521711B1 (en) * 2010-01-07 2017-08-16 Alkermes Pharma Ireland Limited Quaternary ammonium salt prodrugs
WO2011084851A1 (en) * 2010-01-07 2011-07-14 Alkermes, Inc. Asenapine produrugs
ES2691671T3 (es) 2010-06-24 2018-11-28 Alkermes Pharma Ireland Limited Profármacos de compuestos NH-acídicos: derivados de éster, carbonato, carbamato y fosfonato
HUE065359T2 (hu) 2011-03-18 2024-05-28 Alkermes Pharma Ireland Ltd Szorbitán-észtereket tartalmazó gyógyászati készítmények
WO2012137225A1 (en) * 2011-04-08 2012-10-11 Sphaera Pharma Pvt. Ltd Substituted methylformyl reagents and method of using same to modify physicochemical and/or pharmacokinetic properties of compounds
DK2720989T3 (en) 2011-06-20 2016-11-28 H Lundbeck As Deuterated 1-piperazino-3-phenyl-indanes used to treat schizophrenia
CN103857440B (zh) 2011-06-22 2018-09-25 维奥姆生物科学有限公司 基于缀合物的抗真菌和抗细菌前药
JO3227B1 (ar) 2011-09-08 2018-03-08 Otsuka Pharma Co Ltd مشتقات بنزو ثيوفين بها استبدال ببرازين كعوامل مضادة للذهان
US8426450B1 (en) * 2011-11-29 2013-04-23 Helsinn Healthcare Sa Substituted 4-phenyl pyridines having anti-emetic effect
JP5952912B2 (ja) * 2011-12-15 2016-07-13 アルカーメス ファーマ アイルランド リミテッド 二級アミン化合物のプロドラッグ
ES2765036T3 (es) 2012-03-19 2020-06-05 Alkermes Pharma Ireland Ltd Composiciones farmacéuticas que comprenden esteres de ácidos grasos
ES2950418T3 (es) 2012-03-19 2023-10-09 Alkermes Pharma Ireland Ltd Composiciones farmacéuticas que comprenden alcohol bencílico
JP6219918B2 (ja) 2012-03-19 2017-10-25 アルカームス ファーマ アイルランド リミテッド グリセロールエステルを含む医薬組成物
EP2897592B1 (en) 2012-09-19 2020-02-19 Alkermes Pharma Ireland Limited Pharmaceutical compositions having improved storage stability
EP2712611A1 (en) 2012-09-27 2014-04-02 B. Braun Melsungen AG Stabilized aqueous compositions of neuromuscular blocking agents
US9708322B2 (en) 2013-03-15 2017-07-18 Intra-Cellular Therapies, Inc. Substituted pyrido[3',4':4,5]pyrrolo[1,2,3-de]quinoxalines for inhibiting serotonin reuptake transporter activity
EP2986294A4 (en) * 2013-04-17 2016-11-16 Biopharma Works PROCESS FOR PAIN TREATMENT
EP2986295A4 (en) * 2013-04-17 2016-11-09 Biopharma Works PROCESS FOR PAIN TREATMENT
BR112016021535A8 (pt) 2014-03-20 2021-07-20 Alkermes Pharma Ireland Ltd kit compreendendo formulações de aripiprazol tendo velocidades de injeção aumentadas útil para o tratamento de uma desordem do sistema nervoso central e uso
CA2999367C (en) * 2015-09-23 2023-09-26 Xw Laboratories Inc. Prodrugs of gamma-hydroxybutyric acid, compositions and uses thereof
TWI759301B (zh) 2016-05-24 2022-04-01 美商安美基公司 聚乙二醇化卡非佐米化合物
US10683387B2 (en) 2016-10-04 2020-06-16 Massachusetts Institute Of Technology Bottlebrush copolymers and uses thereof
CN115813888A (zh) 2016-12-20 2023-03-21 罗曼治疗系统股份公司 包含阿塞那平的透皮治疗系统
EP3558276B1 (en) 2016-12-20 2024-11-06 LTS Lohmann Therapie-Systeme AG Transdermal therapeutic system containing asenapine and polysiloxane or polyisobutylene
WO2018191474A1 (en) * 2017-04-14 2018-10-18 Kempharm, Inc. Levorphanol prodrugs and processes for making and using them
WO2018191477A1 (en) * 2017-04-14 2018-10-18 Kempharm, Inc. Dextrorphan prodrugs and processes for making and using them
US11234975B2 (en) 2017-04-14 2022-02-01 Kempharm, Inc. Levorphanol prodrugs and processes for making and using them
WO2019002204A1 (en) 2017-06-26 2019-01-03 Lts Lohmann Therapie-Systeme Ag TRANSDERMAL THERAPEUTIC SYSTEM CONTAINING ASENAPINE AND SILICONE-TYPE ACRYLIC HYBRID POLYMER
WO2019006425A1 (en) 2017-06-30 2019-01-03 Massachusetts Institute Of Technology IMAGING AGENTS OF BRUSH ARRAY STAR POLYMERS AND USES THEREOF
JP7187048B2 (ja) 2017-06-30 2022-12-12 マサチューセッツ インスティテュート オブ テクノロジー 分枝多官能性マクロモノマーおよび関連ポリマーならびにそれらの使用
EP3674289B9 (en) * 2017-08-25 2023-12-13 Guangzhou Henovcom Bioscience Co., Ltd Long-acting rasagiline prodrug, preparation method and use thereof
AU2018370019C1 (en) 2017-11-16 2025-01-30 Amgen Inc. Stable compositions of pegylated carfilzomib compounds
EP3761983A1 (en) 2018-03-05 2021-01-13 Alkermes Pharma Ireland Limited Aripiprazole dosing strategy
US12414997B2 (en) 2018-04-13 2025-09-16 Massachusetts Institute Of Technology Brush prodrugs and uses thereof
AU2019291060B2 (en) 2018-06-20 2024-09-05 Lts Lohmann Therapie-Systeme Ag Transdermal therapeutic system containing asenapine
US12329862B2 (en) 2018-06-20 2025-06-17 Lts Lohmann Therapie-Systeme Ag Transdermal therapeutic system containing asenapine
US10988491B2 (en) 2018-08-17 2021-04-27 Massachusetts Institute Of Technology Degradable polymers of a cyclic silyl ether and uses thereof
SG11202102648UA (en) * 2018-10-13 2021-04-29 Biohaven Pharm Holding Co Ltd Prodrugs of cgrp antagonists
WO2020114853A1 (en) * 2018-12-03 2020-06-11 H. Lundbeck A/S Prodrugs of 4-((1r,3s)-6-chloro-3-phenyl-2,3-dihydro-1h-inden-1-yl)-1,2,2-trimethylpiperazine and 4-((1/r,3s)-6-chloro-3-(phenyl-d5)-2,3-dihydro-1h-inden-1-yl)-2,2-dimethy-1-(methyl-d3)piperazine
WO2020227337A1 (en) * 2019-05-07 2020-11-12 Bristol-Myers Squibb Company Prodrug compounds
EP4045562A2 (en) * 2019-10-16 2022-08-24 Massachusetts Institute of Technology Brush prodrugs and uses thereof
TWI899126B (zh) 2019-12-20 2025-10-01 香港商凱瑞康寧有限公司 ４－纈胺醯氧基丁酸的合成方法
WO2021141662A1 (en) 2020-01-10 2021-07-15 Massachusetts Institute Of Technology Proteolysis targeting chimeric molecules (protacs) with functional handles and uses thereof
CN115038432B (zh) 2020-06-18 2023-12-26 凯瑞康宁生物工程（武汉）有限公司 水溶性活性药物成分的控制释放制粒
AU2021293941B2 (en) 2020-06-18 2024-03-28 XWPharma Ltd. Pharmaceutical granulations of water-soluble active pharmaceutical ingredients
WO2022020621A1 (en) 2020-07-24 2022-01-27 XWPharma Ltd. Pharmaceutical compositions and pharmacokinetics of a gamma-hydroxybutyric acid derivative
EP4225274A1 (en) 2020-10-05 2023-08-16 XWPharma Ltd. Modified release compositions of a gamma-hydroxybutyric acid derivative
CA3210098A1 (en) 2021-02-24 2022-09-01 Oakwood Laboratories, Llc Microsphere formulations comprising lurasidone and methods for making and using the same
JP2024511991A (ja) 2021-03-19 2024-03-18 エックスダブリューファーマ リミテッド ガンマ－ヒドロキシ酪酸誘導体の組み合わされた放出製剤の薬物動態
US12084415B2 (en) 2021-12-20 2024-09-10 Massachusetts Institute Of Technology Biomolecule-polymer-pharmaceutical agent conjugates for delivering the pharmaceutical agent
WO2024147146A1 (en) 2023-01-03 2024-07-11 Rajaram Samant Novel quaternary ammonium compounds (qacs) and process for preparation thereof
US12269818B2 (en) 2023-04-24 2025-04-08 Terran Biosciences Inc. Analogs of xanomeline

Family Cites Families (37)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US4727151A (en) 1974-06-24 1988-02-23 Interx Research Corporation Labile quaternary ammonium salts as prodrugs
US3998815A (en) 1974-06-24 1976-12-21 Interx Research Corporation 1-hydrocarbonoyloxymethyl-3-carbamoyl or 3-carboethoxy-pyridinium salts
US4264765A (en) * 1980-02-20 1981-04-28 Abbott Laboratories Salts of erythromycin A esters
US4804663A (en) 1985-03-27 1989-02-14 Janssen Pharmaceutica N.V. 3-piperidinyl-substituted 1,2-benzisoxazoles and 1,2-benzisothiazoles
GB8513754D0 (en) 1985-05-31 1985-07-03 Jones T R Anti-cancer quinazoline derivatives
GB8607683D0 (en) 1986-03-27 1986-04-30 Ici Plc Anti-tumor agents
US5158952A (en) 1988-11-07 1992-10-27 Janssen Pharmaceutica N.V. 3-[2-[4-(6-fluoro-1,2-benzisoxozol-3-yl)-1-piperidinyl]ethyl]-6,7,8,9 tetrahydro-9-hydroxy-2-methyl-4H-pyrido [1,2-a]pyrimidin-4-one, compositions and method of use
US5364866A (en) 1989-05-19 1994-11-15 Hoechst-Roussel Pharmaceuticals, Inc. Heteroarylpiperidines, pyrrolidines and piperazines and their use as antipsychotics and analetics
TW226016B (es) 1991-12-30 1994-07-01 Sterling Winthrop Inc
US5312925A (en) 1992-09-01 1994-05-17 Pfizer Inc. Monohydrate of 5-(2-(4-(1,2-benzisothiazol-3-yl)-1-piperazinyl)-ethyl)-6-chloro-1,3-dihydro-2H-indol-2-one-hydrochloride
US5497763A (en) 1993-05-21 1996-03-12 Aradigm Corporation Disposable package for intrapulmonary delivery of aerosolized formulations
US5508269A (en) 1994-10-19 1996-04-16 Pathogenesis Corporation Aminoglycoside formulation for aerosolization
US6083922A (en) 1996-04-02 2000-07-04 Pathogenesis, Corp. Method and a tobramycin aerosol formulation for treatment prevention and containment of tuberculosis
US5767068A (en) 1997-02-13 1998-06-16 Pathogenesis Corporation Pure biologically active colistin, its components and a colistin formulation for treatment of pulmonary infections
US6180095B1 (en) 1997-12-17 2001-01-30 Enzon, Inc. Polymeric prodrugs of amino- and hydroxyl-containing bioactive agents
AU754965B2 (en) 1997-12-31 2002-11-28 University Of Kansas, The Water soluble prodrugs of tertiary amine containing drugs and methods of making thereof
US6608084B1 (en) 1998-08-26 2003-08-19 Aventis Pharma Ltd. Aza-bicycles which modulate the inhibition of cell adhesion
AU7788701A (en) * 2000-07-14 2002-01-30 Transform Pharmaceuticals Inc System and method for optimizing tissue barrier transfer of compounds
US20020176841A1 (en) * 2001-03-19 2002-11-28 Praecis Pharmaceuticals Inc. Pharmaceutical formulations for sustained release
US20060293217A1 (en) * 2001-03-19 2006-12-28 Praecis Pharmaceuticals, Inc. Pharmaceutical formulations for sustained release
US20050169992A1 (en) * 2003-12-23 2005-08-04 Frank Jao Methods and dosage forms for increasing solubility of drug compositions for controlled delivery
WO2005079807A1 (en) * 2004-02-13 2005-09-01 Pfizer Products Inc. Therapeutic combinations of atypical antipsychotics with corticotropin releasing factor antagonists
US20070254887A1 (en) 2004-09-03 2007-11-01 Hiroo Maeda Pharmaceutical Composition for Transdermal Administration of Perospirone
AU2005293552B2 (en) 2004-10-15 2011-04-14 Msd Oss B.V. Treatment of bipolar disorders and associated symptoms
US8283352B2 (en) 2005-06-13 2012-10-09 Dainippon Sumitomo Pharma Co., Ltd. Solubilization preparation
US20070154546A1 (en) * 2005-12-30 2007-07-05 Zhang Jack Y Sustained release pharmaceutical compositions
CL2007002684A1 (es) 2006-09-15 2008-06-27 Astrazeneca Ab Targacept Inc Combinacion que comprende un antipsicotico y (2s)-(4e)-n-metil-5-[3-(5-isopropoxipiridin)il]-4-penten-2-amina; composicion farmaceutica que la comprende; kit farmaceutico; y uso para tratar perjuicio cognitivo y/o trastorno psicoticos.
HRP20130713T1 (en) 2007-03-19 2013-09-30 Acadia Pharmaceuticals Inc. Combinations of 5-ht2a inverse agonists and antagonists with antipsychotics
WO2009111540A1 (en) 2008-03-04 2009-09-11 Medivation Neurology, Inc. Methods for preparing pyridylethyl-substituted carbolines
CA2937222C (en) 2009-06-25 2019-06-04 Alkermes Pharma Ireland Limited Prodrugs of nh-acidic compounds
US8431576B2 (en) 2009-06-25 2013-04-30 Alkermes Pharma Ireland Limited Heterocyclic compounds for the treatment of neurological and psychological disorders
US20110166156A1 (en) * 2010-01-07 2011-07-07 Alkermes, Inc. Prodrugs for the Treatment of Schizophrenia and Bipolar Disease
WO2011084849A1 (en) * 2010-01-07 2011-07-14 Alkermes, Inc. Diaryldiazepine prodrugs for the treatment of neurological and psychological disorders
WO2011084851A1 (en) 2010-01-07 2011-07-14 Alkermes, Inc. Asenapine produrugs
EP2521545B1 (en) 2010-01-07 2019-11-27 Alkermes Pharma Ireland Limited Prodrugs of heteroaromatic compounds
EP2521711B1 (en) * 2010-01-07 2017-08-16 Alkermes Pharma Ireland Limited Quaternary ammonium salt prodrugs
ES2691671T3 (es) 2010-06-24 2018-11-28 Alkermes Pharma Ireland Limited Profármacos de compuestos NH-acídicos: derivados de éster, carbonato, carbamato y fosfonato

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Publication number Publication date
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