JP6076740B2 - 第四級アンモニウム塩プロドラッグ - Google Patents

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Description

（関連出願）
本願は、２０１０年１月７日にいずれも出願された米国仮特許出願第６１／２９３，１７１号、同６１／２９３，１６３号、同６１／２９３，１５３号、および同６１／２９３，１２４号の利益を主張する。これらの米国仮特許出願第６１／２９３，１７１号、同６１／２９３，１６３号、同６１／２９３，１５３号、および同６１／２９３，１２４号の教示全てが、本明細書中に参考として援用される。
（発明の背景）
（ｉ）発明の分野
本発明は、第三級アミン含有薬物のプロドラッグ送達系に関する。
（ｉｉ）発明の背景
薬物送達系は、生物活性剤の安全で有効な投与にとって非常に重要であることが多い。これらの系の重要性は、患者の服薬遵守および一貫した投与を考慮に入れる場合に最も実感されよう。例えば、薬物の投与要件を１日４回投与から１日１回投与に低減することは、患者の服薬遵守および療法の最適化の確保に関して著しく大きな価値があるはずである。
薬物の生体利用能の最適化は、多くの潜在的な利益を有する。患者の利便性および服薬遵守の強化のためには、投与頻度が少ない方が望ましいことが一般に認識されている。薬物が放出される期間を延長すると、１用量当たりの作用期間がより長くなると予想される。次にこれにより、既に１日４回の投与が必要であった場合に薬物を１日１回摂取することや、または既に１日１回の投与が必要であった場合に週１回もしくはさらに頻度を少なくすることなどの、投与パラメータの全体的な改善が得られることになる。多くの薬物は、現在１日１回の投与頻度で与えられている。しかし、これらの薬物のすべてが、正確に２４時間の投与間隔で適切な薬物動態特性を有するとは限らない。これらの薬物が放出される期間の延長も、有益になるはずである。
薬物療法において基本的に考慮に入れることの１つには、血中濃度と治療活性との関係性が含まれる。ほとんどの薬物では、血清濃度が最小有効濃度と潜在的に毒性のある濃度との間に維持されることが最も重要である。薬物動態に関して、薬物の血中濃度のピークおよびトラフは、血清濃度の治療域に十分適合することが理想的である。いくつかの治療剤については、この治療域が十分に狭く、投与製剤が非常に重要になる。
改善された生体利用能プロファイルの必要性に対処するために、いくつかの薬物放出調節技術が開発されている。腸溶コーティングは、胃内の医薬品のプロテクターとして使用されており、プロテノイドミクロスフェア、リポソームまたは多糖を使用するマイクロカプセル化活性剤は、活性剤の酵素分解の減少に有効となっている。酵素分解を防ぐために、酵素を阻害するアジュバントも使用されている。
広範な医薬製剤によって、ジカルボン酸のアミド、修飾アミノ酸または熱的に縮合させたアミノ酸中での活性剤のマイクロカプセル化による持続放出が提供される。緩慢な放出をもたらす添加物を、錠剤製剤中で様々な活性剤と混ぜ合わせることもできる。
マイクロカプセル化および腸溶コーティング技術は、活性剤物質の安定性および時間放出特性を強化するが、これらの技術には、いくつかの欠点がある。活性剤の組込みは、マイクロカプセル化マトリックスへの拡散に依存することが多く、したがって定量的でなくなるおそれがあり、投与量の再現性を複雑にすることもある。さらに、カプセル化された薬物は、マトリックスからの拡散もしくはマトリックスの分解またはその両方に頼り、これは活性剤の化学特性および水溶性に非常に依存する。それとは逆に、水溶性ミクロスフェアは、無限に膨潤し、残念なことには活性剤が一気に放出され、持続放出に利用可能な活性剤が制限されることがある。さらに、いくつかの技術では、活性剤の放出に必要とされる分解過程の制御は信頼できない。例えば、腸溶コーティングされた活性剤はｐＨに応じて活性剤を放出するため、ｐＨおよび滞留時間の可変性に起因して放出速度の制御が困難である。
いくつかの埋込み式の薬物送達系では、薬物へのポリペプチドの結合が利用されている。さらに、薬物の漸進的な放出のための移植片として、薬物をそれらのマトリックスに組み込む他の大型ポリマー性担体が使用される。さらに別の技術では、共有結合性薬物の結合の利点が、高度に秩序化された脂質フィルムに活性成分が結合しているリポソームの形成と組み合わせられている。
しかし、今まで製剤化されてこなかったか、または持続期間にわたって放出するための持続放出製剤への製剤化が困難であった特定の活性剤を送達することができ、患者が投与するのに好都合な活性剤送達系が、未だ必要とされている。
創薬から第三級アミンが化合物の様々なクラスにおいて非常に重要であることが公知である。これらの薬物の多くは、治療領域において、例えば持続放出製剤から利益を得られる患者の中枢神経系（ＣＮＳ）に対する薬物の効果に有用である。第三級アミン含有薬物は、誘導体化されると、第三級アミンを含有する親薬物の溶解性を高め、体内の薬物標的化を改善し、最終的には薬理学的作用のためにその元の形態で親薬物を放出する化合物を形成する。第三級アミンを含有する親薬物から誘導体化されたこれらの化合物は、従来技術では「送達系」、「一過的送達系」、「プロドラッグ」またはプロ部分（ｐｒｏｍｏｉｅｔｙ）と呼ばれ、インビボで酵素的および／または化学的切断を受けやすい親薬物化合物の第四級アンモニウム塩を含む。
しかし、従来技術の第三級アミンを含有する親薬物の誘導体、プロ部分およびプロドラッグは、これらの薬物の溶解性を増大し、親薬物上の不安定な部分を保護し、プロドラッグ部分からの親薬物の急速な放出を最小限の毒性で達成することに関する。今までに、例えば親薬物の溶解性を低減することによって持続放出またはゼロ次動態を提供する第三級アミン含有薬物のプロドラッグは存在していない。１日１回の投与要件を低減し、第三級アミンを含有する親薬物の制御された持続放出を可能にし、また典型的な溶解により制御される持続放出法で直面する放出の不規則および厄介な製剤化を回避する、第三級アミン含有薬物の持続的送達の必要性は、一般に認識されている。
（発明の概要）
本発明は、第三級アミンを含有する親薬物が患者への投与後に放出され、吸収される期間を延長し、１用量につき現在予想される期間よりも長い作用期間を提供することによってこれを達成する。一実施形態では、本発明の方法における使用に適した化合物は、誘導体化されていない親薬物と比較してプロドラッグ化合物の溶解性および極性を低減する、アルデヒドで連結されたプロドラッグ部分によって誘導体化された、第三級アミン含有親薬物の不安定な第四級アンモニウム塩である。
さらに、本発明のプロドラッグ化合物の溶解性のｐＨ依存性を、それらの親薬物と比較して低減または排除することによって、新しい方法が開拓され得ることも発見した。本発明のプロドラッグの低い溶解性は、プロドラッグが胃内または注射部位で直面し得る環境などの、ｐＨが変化する環境に投与される場合でも維持される。本発明のプロドラッグに関する水溶性のｐＨ非依存性は、周辺環境のｐＨの変動に応答して溶解性の変化を受けやすい持続放出製剤において生じ得る、「過量放出（ｄｏｓｅ ｄｕｍｐｉｎｇ）」（すなわち、持続放出製剤の投与時の、活性剤の望ましくない急速な放出）の問題も低減または排除する。プロドラッグの物理的、化学的および溶解性の特性は、対イオンＸ−の選択によってさらにモジュレートすることができる。
一実施形態では、本発明は、患者に投与されたとき、プロドラッグからの親薬物の放出が持続放出である、有効量の式Ｉのプロドラッグ化合物を患者に投与するステップを含む、第三級アミンを含有する親薬物を持続的に送達する方法を提供する。
式中、Ｒ１は、ｉ）少なくとも１個の炭素原子、好ましくは少なくとも５個の炭素原子、好ましくは少なくとも７個の炭素原子、好ましくは少なくとも９個の炭素原子を含む脂肪族基；ｉｉ）直鎖もしくは分枝鎖状の置換もしくは非置換Ｃ５〜Ｃ２４−アルキル基、直鎖もしくは分枝鎖状の置換もしくは非置換Ｃ５〜Ｃ２４−アルケニル基、または直鎖もしくは分枝鎖状の置換もしくは非置換Ｃ５〜Ｃ２４−アルキニル基；ｉｉｉ）直鎖もしくは分枝鎖状の置換もしくは非置換Ｃ７〜Ｃ２４−アルキル基、直鎖もしくは分枝鎖状の置換もしくは非置換Ｃ７〜Ｃ２４−アルケニル基、または直鎖もしくは分枝鎖状の置換もしくは非置換Ｃ７〜Ｃ２４−アルキニル基；ｉｖ）直鎖もしくは分枝鎖状の置換もしくは非置換Ｃ９〜Ｃ２４−アルキル基、直鎖もしくは分枝鎖状の置換もしくは非置換Ｃ９〜Ｃ２４−アルケニル基、または直鎖もしくは分枝鎖状の置換もしくは非置換Ｃ９〜Ｃ２４−アルキニル基；ｖ）少なくとも１個の炭素原子を含むアルキル基（前記アルキル基は、置換または非置換Ｃ３〜Ｃ１２シクロアルキル基を含む）；ｖｉ）Ｃ３〜Ｃ１２−シクロアルキル、１−メチル−Ｃ３〜Ｃ１２−シクロアルキル、イソプロピル、ｓｅｃ−ブチル、ｔ−ブチル、ペンタ−２−イル、ヘキサ−２−イル、ヘプタ−２−イル、シクロペンチル、ネオペンチル、３−メチルペンタ−３−イル、３−エチルペンタ−３−イル、２，３−ジメチルブタ−２−イル、２−メチルブタ−２−イル、２メチルヘキサ−２−イル、１−メチルシクロプロピル、１−メチルシクロペンチル、１−メチルシクロヘキシル、１−エチルシクロヘキシルまたは分枝鎖状アルキル基などの、第二級または第三級アルキル基；ｖｉｉ）アリールまたは置換アリール、あるいはｖｉｉｉ）ヘテロアリールまたは置換ヘテロアリールであり、Ｒ２は、水素、直鎖もしくは分枝鎖状の置換もしくは非置換Ｃ１〜Ｃ６アルキル、または置換もしくは非置換Ｃ３〜Ｃ１２シクロアルキルであり、好ましくは、Ｒ２は水素またはメチルであり、最も好ましくは、Ｒ２は水素であり、Ｒ３、Ｒ４およびＲ５は、それらが結合している窒素原子と一緒になって、第三級アミンを含有する親薬物または第三級イミンを含有する親薬物を形成し、Ｘ−は、薬学的に許容されるアニオンである。
好ましい一実施形態では、式Ｉのプロドラッグ化合物は、好ましくはプロドラッグの加水分解性切断の加速を最小限に抑えることができる、プロドラッグを送達するための生体適合性の送達系をさらに含む。好ましくは、生体適合性の送達系は、水へのプロドラッグの曝露を最小限に抑え、かつ／または生理的なｐＨ範囲（例えば、約７）から逸脱するｐＨ条件への曝露を最小限に抑えることによって加水分解性切断を最小限に抑えることができる。好ましい送達系には、プロドラッグを含み、マトリックスへの水の拡散を最小限に抑えることができる生体適合性ポリマーマトリックス送達系が含まれる。
式Ｉのプロドラッグ化合物は、第三級アミン（またはイミン）を含有する親薬物を含み、この親薬物は、それに限定されるものではないが、プロドラッグの合成中の親の安定化および患者への投与のためのプロドラッグの安定化を含む任意の目的で、本明細書に用語が定義されている通りさらに「置換」されていることを理解されたい。第三級アミンを含有する置換された親薬物の一例は、第三級アミンを含有する親薬物の薬学的に許容されるエステルである。本発明の第三級アミンを含有する親薬物および親薬物のプロドラッグはいずれも、第三級アミンを含有する置換された親薬物または第三級イミンを含有する置換された親薬物が、患者に投与される場合に、インビボで化学的および／または酵素的加水分解によって切断されることにより親薬物部分を放出し、その結果、患者への送達を企図された十分な量の化合物が、その所期の治療上の使用に対して持続放出方式で利用可能である限り、置換されていてよい。
一実施形態では、Ｒ１は、次式の１つに相当する分枝鎖状アルキル基である。
これらの基において、ｒは０〜２１であり、ｓは０〜２０である。ｔおよびｕのそれぞれは、独立に０〜２１であるが、ただしｔおよびｕの合計は０〜２１である。ｖ、ｗおよびｘのそれぞれは、独立に０〜２０であるが、ただしｖ、ｗおよびｘの合計は０〜２０である。ｚは整数１〜１０であり、ｙは整数０〜２０であるが、ただしｚおよびｙの合計は１〜２１である。好ましくは、ｒは整数１〜２１であり、ｓは整数１〜２０であり、ｔおよびｕの合計は５〜２１であり、ｖ、ｗおよびｘの合計は４〜２０であり、ｙおよびｚの合計は４〜２１である。
別の実施形態では、本発明は、式Ｉの第三級アミンを含有する親薬物のプロドラッグ化合物を生成する方法を提供し、該方法は、式ＩＶの親薬物の第三級アミン
（式中、Ｒ３、Ｒ４およびＲ５は、それらが結合している窒素原子と一緒になって、第三級アミンを含有する親薬物化合物を形成する）を、式ＩＩの化合物
（式中、Ａは脱離基であり、Ｒ１およびＲ２は、式Ｉに定義の通りである）と反応させるステップを含む。
式ＩＶの親薬物は、少なくとも１つの化学的部分で置換され得ることを理解されたい。置換された親薬物の一例には、それに限定されるものではないが、少なくとも１つの薬学的に許容されるエステルによって置換された第三級アミンを含有する親薬物が含まれる。四級化化学反応の前の第三級アミンを含有する親薬物の置換は、例えばプロドラッグの合成中の親薬物上の反応性部位を安定化するのに有用である。
用語「不安定な」は、本明細書で使用される場合、第三級アミンを含有する親薬物の第四級アンモニウム塩形態が、インビボで酵素的および／または化学的な切断を受けることにより元の第三級アミンを含有する親薬物を放出する能力を指す。本明細書で使用される場合、用語「プロドラッグ」は、患者に投与される場合に、インビボで化学的および／または酵素的加水分解によって切断されることにより親薬物部分を放出し、その結果、患者への送達を企図された十分な量の化合物が、その所期の治療上の使用に対して持続放出方式で利用可能になる、第三級アミンを含有するまたは第三級イミンを含有する親薬物の不安定な第四級アンモニウム塩誘導体化合物を意味する。本明細書で使用される場合、用語「親薬物」は、疾患の予防、診断、治療もしくは治癒において疼痛を緩和するのに有用であるか、またはヒトもしくは動物の任意の生理的もしくは病理学的な障害に関連する根本的な原因もしくは症状を制御もしくは改善するのに有用な、任意の化合物を意味する。親薬物の特定の異性体形態が、治療における使用に好ましいが、用語「親薬物」は、本明細書で使用される場合、親薬物のすべての異性体を包含するものとする。「第三級アミンを含有する親薬物」は、脂肪族第三級アミン、環式第三級アミンおよび芳香族第三級アミンを含む第三級アミン部分を含む任意の親薬物である。「第三級イミンを含有する親薬物」は、イミン部分、すなわち炭素窒素二重結合を含む任意の親薬物である。「置換された親薬物」は、本明細書では、本明細書に用語が定義されている通り「置換」されている親薬物を意味するために使用される。親薬物は、プロドラッグの調製中に親薬物を安定化する目的で、または患者への投与のためを含む任意の目的のために本発明のプロドラッグを安定化する目的で置換され得る。
式Ｉのプロドラッグ化合物を使用して、第三級アミンを含有する親薬物が有用である任意の状態を治療することができる。
本発明の好ましい実施形態では、例えば以下が提供される：
（項目１）
第三級アミンを含有する親薬物を患者に持続的に送達する方法であって、次式を有するプロドラッグ化合物

［式中、Ｒ １ は、直鎖もしくは分枝鎖状の置換もしくは非置換Ｃ ５ 〜Ｃ ２４ −アルキル基、直鎖もしくは分枝鎖状の置換もしくは非置換Ｃ ５ 〜Ｃ ２４ −アルケニル基、直鎖もしくは分枝鎖状の置換もしくは非置換Ｃ ５ 〜Ｃ ２４ −アルキニル基、少なくとも３個の炭素原子を含むアルキル基（前記アルキル基は、置換もしくは非置換Ｃ ３ 〜Ｃ １２ シクロアルキル基を含む）、置換もしくは非置換アリール基、または置換もしくは非置換ヘテロアリール基であり、
Ｒ ２ は、水素、直鎖もしくは分枝鎖状の置換もしくは非置換Ｃ １ 〜Ｃ ６ アルキル、または置換もしくは非置換Ｃ ３ 〜Ｃ １２ シクロアルキルであり、
Ｒ ３ 、Ｒ ４ およびＲ ５ は、それらが結合している窒素原子と一緒になって、第三級アミンを含有する親薬物または第三級イミンを含有する親薬物を形成し、
Ｘ − は、薬学的に許容されるアニオンである］
を投与するステップを含み、前記患者に投与されると前記プロドラッグからの前記親薬物の放出が持続する、方法。
（項目２）
前記プロドラッグが、前記プロドラッグを送達するための生体適合性の送達系をさらに含み、前記送達系は、水への前記プロドラッグの曝露を最小限に抑えることによって前記プロドラッグの加水分解性切断の加速を最小限に抑えることができる、項目１に記載の方法。
（項目３）
前記親薬物が、少なくとも１２時間、少なくとも２４時間、少なくとも３６時間、少なくとも４８時間、少なくとも４日間、少なくとも１週間、少なくとも１カ月間および少なくとも３カ月間から選択される期間にわたって前記患者の血流に存在する、項目２に記載の方法。
（項目４）
前記投与ステップが、注射または経口送達によって行われる、項目１に記載の方法。
（項目５）
前記親薬物が、アミスルプリド、アリピプラゾール、アセナピン、カリプラジン、シタロプラム、デヒドロアリピプラゾール、エスシタロプラム、ガランタミン、イロペリドン、ラトレピルジン、ルラシドン、オランザピン、パリペリドン、ペロスピロン、リスペリドンおよびジプラシドンである、項目１に記載の方法。
（項目６）
Ｒ ３ 、Ｒ ４ およびＲ ５ が、それらが結合している窒素原子と一緒になって、置換または非置換複素環を形成する、項目１に記載の方法。
（項目７）
前記プロドラッグが、以下の式

を有し、式中、可変基Ｙが、表２または表５の構造から選択される、項目６に記載の方法。
表２



表５




（項目８）
前記プロドラッグは、参照ｐＨにおける水溶性が、同じ参照ｐＨにおける前記親薬物の水溶性と比較して低く、前記参照ｐＨは、前記親薬物が完全にプロトン化されるｐＨである、項目１に記載の方法。
（項目９）
Ｒ ２ が、水素、メチル基またはエチル基である、項目１に記載の方法。
（項目１０）
第三級アミンを含有するかまたは第三級イミンを含有する親薬物化合物のプロドラッグ化合物を生成する方法であって、次式を有する親薬物化合物

（式中、Ｒ ３ 、Ｒ ４ およびＲ ５ は、それらが結合している窒素原子と一緒になって、親薬物化合物を形成する）を、次式の化合物

（式中、Ａは脱離基であり、Ｒ １ は、直鎖もしくは分枝鎖状の置換もしくは非置換Ｃ ９ 〜Ｃ ２４ −アルキル基、直鎖もしくは分枝鎖状の置換もしくは非置換Ｃ ９ 〜Ｃ ２４ −アルケニル基、または直鎖もしくは分枝鎖状の置換もしくは非置換Ｃ ９ 〜Ｃ ２４ −アルキニル基、または置換もしくは非置換Ｃ ３ 〜Ｃ １２ シクロアルキル基であり、
Ｒ ２ は、水素、直鎖もしくは分枝鎖状の置換もしくは非置換Ｃ １ 〜Ｃ ６ アルキル、または置換もしくは非置換Ｃ ３ 〜Ｃ １２ シクロアルキルである）と反応させ、それにより次式のプロドラッグ化合物

（式中、Ｒ １ 、Ｒ ２ 、Ｒ ３ 、Ｒ ４ およびＲ ５ は、上に定義されており、Ｘ − は、薬学的に許容されるアニオンである）を生成するステップを含む方法。
（項目１１）
項目１０に記載の方法によって調製されるプロドラッグ化合物。
（項目１２）
以下の式

［式中、Ｒ １ は、直鎖もしくは分枝鎖状の置換もしくは非置換Ｃ ９ 〜Ｃ ２４ −アルキル基、直鎖もしくは分枝鎖状の置換もしくは非置換Ｃ ９ 〜Ｃ ２４ −アルケニル基、または直鎖もしくは分枝鎖状の置換もしくは非置換Ｃ ９ 〜Ｃ ２４ −アルキニル基、または少なくとも９個の炭素原子を含むアルキル基（前記アルキル基は、置換または非置換Ｃ ３ 〜Ｃ １２ シクロアルキル基を含む）であり、
Ｒ ２ は、水素、直鎖もしくは分枝鎖状の置換もしくは非置換Ｃ １ 〜Ｃ ６ アルキル、または置換もしくは非置換Ｃ ３ 〜Ｃ １２ シクロアルキルであり、
Ｒ ３ 、Ｒ ４ およびＲ ５ は、それらが結合している窒素原子と一緒になって、第三級アミンを含有する親薬物または第三級イミンを含有する親薬物を形成し、
Ｘ − は、薬学的に許容されるアニオンである］
によって表される、第三級アミンを含有する親薬物のプロドラッグ化合物。
（項目１３）
項目１２に記載のプロドラッグ化合物であって、前記プロドラッグ化合物は、参照ｐＨにおける水溶性が同じ参照ｐＨにおける前記親薬物の水溶性と比較して低く、前記参照ｐＨは前記親薬物が完全にプロトン化されるｐＨである、項目プロドラッグ化合物。
（項目１４）
Ｒ ３ 、Ｒ ４ およびＲ ５ が、それらが結合している窒素原子と一緒になって、置換または非置換複素環を形成する、項目１２に記載のプロドラッグ化合物。
（項目１５）
前記複素環が、５員または６員または７員の複素環である、項目１４に記載のプロドラッグ化合物。
（項目１６）
前記複素環が、ピペリジン、ピロリジン、ピペラジン、モルホリン、アザピン、ジアザピン、イミダゾールまたはアゼチジンである、項目１５に記載のプロドラッグ化合物。
（項目１７）
前記親薬物が、アミスルプリド、アリピプラゾール、アセナピン、カリプラジン、シタロプラム、デヒドロアリピプラゾール、エスシタロプラム、ガランタミン、イロペリドン、ラトレピルジン、オランザピン、パリペリドン、ペロスピロン、リスペリドンおよびジプラシドンである、項目１２に記載のプロドラッグ化合物。
（項目１８）
次式の化合物

［式中、Ａは脱離基であり、Ｒ １ は、直鎖もしくは分枝鎖状の置換もしくは非置換Ｃ ９ 〜Ｃ ２４ −アルキル基、直鎖もしくは分枝鎖状の置換もしくは非置換Ｃ ９ 〜Ｃ ２４ −アルケニル基、または少なくとも９個の炭素原子を含むアルキル基（前記アルキル基は、置換または非置換Ｃ ３ 〜Ｃ １２ シクロアルキル基を含む）であり、
Ｒ ２ は、水素、直鎖もしくは分枝鎖状の置換もしくは非置換Ｃ １ 〜Ｃ ６ アルキル、または置換もしくは非置換Ｃ ３ 〜Ｃ １２ シクロアルキルである］。
（項目１９）
第三級アミンを含有する親薬物を患者に持続的に送達する方法であって、次式を有する前記親薬物のプロドラッグ化合物

［式中、Ｒ １ は、少なくとも５個の炭素原子を含む脂肪族基であり、
Ｒ ２ は、水素、直鎖もしくは分枝鎖状の置換もしくは非置換Ｃ １ 〜Ｃ ６ アルキル、または置換もしくは非置換Ｃ ３ 〜Ｃ １２ シクロアルキルであり、
Ｒ ３ 、Ｒ ４ およびＲ ５ は、それらが結合している窒素原子と一緒になって、第三級アミンを含有する親薬物化合物または第三級イミン親薬物化合物を形成し、
Ｘ − は、薬学的に許容されるアニオンである］
を投与するステップを含み、前記患者に投与されたとき前記プロドラッグからの前記親薬物の放出は持続放出である、方法。
（項目２０）
第三級アミンを含有する親薬物を患者に持続的に送達する方法であって、次式を有する前記親薬物のプロドラッグ化合物

［式中、Ｒ ３ 、Ｒ ４ およびＲ ５ は、それらが結合している窒素原子と一緒になって、第三級アミンを含有する親薬物または第三級イミンを含有する親薬物を形成し、
Ｙは、
ａ）Ｃ（Ｒ ７ Ｒ ８ ）ＯＣ（Ｏ）Ｒ ９ （Ｒ ７ およびＲ ８ は、それぞれ独立に水素または脂肪族基であり、Ｒ ９ は、
ｉ）分枝鎖状または非分枝鎖状の置換または非置換Ｃ １ 〜Ｃ ２４ アルキル、
ｉｉ）分枝鎖状または非分枝鎖状の置換または非置換Ｃ ２ 〜Ｃ ２４ アルケニル、
ｉｉｉ）分枝鎖状または非分枝鎖状の置換または非置換Ｃ ２ 〜Ｃ ２４ アルキニル、
ｉｖ）置換または非置換Ｃ ３ 〜Ｃ １２ シクロアルキル、
ｖ）置換または非置換アリール、および
ｖｉ）置換または非置換ヘテロアリールから選択される）、
ｂ）Ｃ（Ｒ ７ Ｒ ８ ）ＯＣ（Ｏ）ＯＲ ９ （Ｒ ７ 、Ｒ ８ およびＲ ９ は、上に定義されている）、
ｃ）Ｃ（Ｒ ７ Ｒ ８ ）ＯＣ（Ｏ）Ｎ（Ｒ １０ Ｒ １１ ）（Ｒ ７ およびＲ ８ は、上に定義されており、
Ｒ １０ およびＲ １１ は、それぞれ独立に水素または脂肪族基であるが、ただしＲ １０ およびＲ １１ の少なくとも１つは、
ｉ）分枝鎖状もしくは非分枝鎖状の置換もしくは非置換Ｃ １ 〜Ｃ ２４ アルキル、
ｉｉ）分枝鎖状もしくは非分枝鎖状の置換もしくは非置換Ｃ ２ 〜Ｃ ２４ アルケニル、
ｉｉｉ）分枝鎖状もしくは非分枝鎖状の置換もしくは非置換Ｃ ２ 〜Ｃ ２４ アルキニル、
ｉｖ）置換もしくは非置換Ｃ ３ 〜Ｃ １２ シクロアルキル、
ｖ）置換もしくは非置換アリール、および
ｖｉ）置換もしくは非置換ヘテロアリール
であるか、またはＲ １０ およびＲ １１ は、それらが結合する窒素と一緒になって、複素環を形成する）、
ｄ）Ｃ（Ｒ ７ Ｒ ８ ）ＯＰ（Ｏ ３ ） ２− ＭＶ（Ｒ ７ およびＲ ８ は、上に定義されており、ＭおよびＶは、それぞれ独立に一価のカチオンであるか、またはＭおよびＶは、一緒になって二価のカチオンを形成する）、
ｅ）Ｃ（Ｒ ７ Ｒ ８ ）ＯＰ（Ｏ）（ＯＲ １２ ）（ＯＲ １３ ）（Ｒ ７ およびＲ ８ は、上に定義されており、Ｒ １２ およびＲ １３ は、それぞれ独立に水素または脂肪族基であるが、ただしＲ １２ およびＲ １３ の少なくとも１つは、
ｉ）分枝鎖状または非分枝鎖状の置換または非置換Ｃ １ 〜Ｃ ２４ アルキル、
ｉｉ）分枝鎖状または非分枝鎖状の置換または非置換Ｃ ２ 〜Ｃ ２４ アルケニル、
ｉｉｉ）分枝鎖状または非分枝鎖状の置換または非置換Ｃ ２ 〜Ｃ ２４ アルキニル、および
ｉｖ）置換または非置換Ｃ ３ 〜Ｃ １２ シクロアルキルである）
から選択され、
Ｘ − は、薬学的に許容されるアニオンである］と、
水への前記プロドラッグの曝露を最小限に抑えることによって前記プロドラッグの加水分解性切断の加速を最小限に抑えることができる、前記プロドラッグを送達するための任意選択の生体適合性の送達系と
を投与するステップを含み、
前記プロドラッグ化合物は、参照ｐＨにおける水溶性が、同じ参照ｐＨにおける前記親薬物の水溶性と比較して低く、前記参照ｐＨは、前記親薬物が完全にプロトン化されるｐＨであり、前記患者に投与されたとき前記プロドラッグからの前記親薬物の放出は持続放出である、方法。
（項目２１）
Ｒ ７ およびＲ ８ が、独立に、
ｉ）水素、
ｉｉ）分枝鎖状または非分枝鎖状の置換または非置換Ｃ １ 〜Ｃ ６ アルキル、
ｉｉｉ）分枝鎖状または非分枝鎖状の置換または非置換Ｃ ２ 〜Ｃ ６ アルケニル、
ｉｖ）分枝鎖状または非分枝鎖状の置換または非置換Ｃ ２ 〜Ｃ ６ アルキニル、および
ｖ）置換または非置換Ｃ ３ 〜Ｃ １２ シクロアルキル
から選択される、項目２０に記載の方法。
（項目２２）
Ｒ ７ およびＲ ８ が、独立に、
ｉ）水素、
ｉｉ）メチル、および
ｉｉｉ）エチル
から選択される、項目２０に記載の方法。
（項目２３）
Ｒ ９ が、
ｉ）Ｃ ３ 〜Ｃ ２４ 第二級アルキル基、および
ｉｉ）Ｃ ４ 〜Ｃ ２４ 第三級アルキル基
から選択される、項目２０に記載の方法。
（項目２４）
Ｒ ９ が、分枝鎖状または非分枝鎖状の置換または非置換Ｃ ５ 〜Ｃ ２４ アルキルから選択される、項目２０に記載の方法。
（項目２５）
Ｒ １０ およびＲ １１ が、それぞれ独立に、
ｉ）水素、
ｉｉ）Ｃ ３ 〜Ｃ ２４ 第二級アルキル基、および
ｉｉｉ）Ｃ ４ 〜Ｃ ２４ 第三級アルキル基
から選択される、項目２０に記載の方法。
（項目２６）
Ｒ １０ およびＲ １１ が、それぞれ独立に、分枝鎖状または非分枝鎖状の置換または非置換Ｃ ５ 〜Ｃ ２４ アルキルから選択される、項目２０に記載の方法。
（項目２７）
前記プロドラッグが、下記の式

（式中、Ｒ ３ 、Ｒ ４ およびＲ ５ は、項目２０に定義した通りである）
を有する、項目２０に記載の方法。
（項目２８）

（式中、Ｒ ３ 、Ｒ ４ およびＲ ５ は、それらが結合している窒素原子と一緒になって、第三級アミンを含有する親薬物または第三級イミンを含有する親薬物を形成し、
Ｘ − は、薬学的に許容されるアニオンである）
によって表される式を有する、第三級アミンを含有する親薬物または第三級イミンを含有する親薬物のプロドラッグ化合物。
（項目２９）

（式中、Ｒ ３ 、Ｒ ４ およびＲ ５ は、それらが結合している窒素原子と一緒になって、第三級アミンを含有する親薬物または第三級イミンを含有する親薬物を形成し、
Ｒ １０ およびＲ １１ は、それぞれ独立に、
ｉ）水素、
ｉｉ）分枝鎖状もしくは非分枝鎖状の置換もしくは非置換Ｃ ７ 〜Ｃ ２４ アルキル、
ｉｉｉ）分枝鎖状もしくは非分枝鎖状の置換もしくは非置換Ｃ ７ 〜Ｃ ２４ アルケニル、
ｉｖ）分枝鎖状もしくは非分枝鎖状の置換もしくは非置換Ｃ ７ 〜Ｃ ２４ アルキニル、
ｖ）アリールもしくは置換アリール、および
ｖｉｉ）ヘテロアリールもしくは置換ヘテロアリール
から選択されるか、またはＲ １０ およびＲ １１ は、それらが結合する窒素と一緒になる場合、複素環を形成し、
Ｘ − は、薬学的に許容されるアニオンである）
によって表される式を有する、第三級アミンを含有する親薬物または第三級イミンを含有する親薬物のプロドラッグ化合物。
（項目３０）

（式中、Ｒ ３ 、Ｒ ４ およびＲ ５ は、それらが結合している窒素原子と一緒になって、第三級アミンを含有する親薬物または第三級イミンを含有する親薬物を形成し、
Ｒ ７ およびＲ ８ は、独立に、
ｉ）水素、
ｉｉ）分枝鎖状または非分枝鎖状の置換または非置換Ｃ １ 〜Ｃ ６ アルキル、
ｉｉｉ）分枝鎖状または非分枝鎖状の置換または非置換Ｃ ２ 〜Ｃ ６ アルケニル、
ｉｖ）分枝鎖状または非分枝鎖状の置換または非置換Ｃ ２ 〜Ｃ ６ アルキニル、
ｖ）置換または非置換Ｃ ３ 〜Ｃ １２ シクロアルキルから選択され、
Ｒ １２ およびＲ １３ は、それぞれ独立に、
ｉ）水素、
ｉｉ）分枝鎖状または非分枝鎖状の置換または非置換Ｃ ５ 〜Ｃ ２４ アルキル、
ｉｉｉ）分枝鎖状または非分枝鎖状の置換または非置換Ｃ ５ 〜Ｃ ２４ アルケニル、
ｉｖ）分枝鎖状または非分枝鎖状の置換または非置換Ｃ ５ 〜Ｃ ２４ アルキニル、
ｖ）置換または非置換アリール、および
ｖｉ）置換または非置換ヘテロアリールから選択され、
Ｘ − は、薬学的に許容されるアニオンである）
によって表される式を有する、第三級アミンを含有する親薬物のプロドラッグ化合物。
（項目３１）
第三級アミンを含有する親薬物を患者に持続的に送達する方法であって、次式を有する前記親薬物のプロドラッグ化合物

［式中、Ｒ ３ 、Ｒ ４ およびＲ ５ は、それらが結合している窒素原子と一緒になって、第三級アミンを含有する親薬物または第三級イミンを含有する親薬物を形成し、
Ｙは、
ａ）Ｃ（Ｒ ７ Ｒ ８ ）ＯＣ（Ｏ）Ｒ ９ （Ｒ ７ およびＲ ８ は、それぞれ独立に、水素、メチルまたはエチルであり、
Ｒ ９ は、参照ｐＨにおける水溶性が同じ参照ｐＨにおける親薬物の水溶性と比較して低いプロドラッグを提供する任意の脂肪族基であり、前記参照ｐＨは、親薬物が完全にプロトン化されるｐＨである）、
ｂ）Ｃ（Ｒ ７ Ｒ ８ ）ＯＣ（Ｏ）ＯＲ ９ （Ｒ ７ 、Ｒ ８ およびＲ ９ は、上に定義されている）
から選択され、
Ｘ − は、薬学的に許容されるアニオンである］と、
水への前記プロドラッグの曝露を最小限に抑えることによって前記プロドラッグの加水分解性切断の加速を最小限に抑えることができる、前記プロドラッグを送達するための任意選択の生体適合性の送達系と
を投与するステップを含み、
前記プロドラッグ化合物が、参照ｐＨにおける水溶性が同じ参照ｐＨにおける前記親薬物の水溶性と比較して低く、前記参照ｐＨは、前記親薬物が完全にプロトン化されるｐＨであり、前記患者に投与されたとき前記プロドラッグからの前記親薬物の放出は持続放出である、方法。
（項目３２）
第三級アミンを含有する親薬物をｐＨ非依存的に患者に持続的に送達する方法であって、式ＩＩＩを有する前記親薬物のプロドラッグ化合物

［式中、Ｒ ３ 、Ｒ ４ およびＲ ５ は、それらが結合している窒素原子と一緒になって、第三級アミンを含有する親薬物または第三級イミンを含有する親薬物を形成し
Ｙは、
ａ）Ｃ（Ｒ ７ Ｒ ８ ）ＯＣ（Ｏ）Ｒ ９ （Ｒ ７ およびＲ ８ は、それぞれ独立に水素または脂肪族基であり、好ましくはＲ ７ およびＲ ８ は、それぞれ独立に、
ｉ）水素、
ｉｉ）分枝鎖状または非分枝鎖状の置換または非置換Ｃ １ 〜Ｃ ６ アルキル、
ｉｉｉ）分枝鎖状または非分枝鎖状の置換または非置換Ｃ ２ 〜Ｃ ６ アルケニル、および
ｉｖ）分枝鎖状または非分枝鎖状の置換または非置換Ｃ ２ 〜Ｃ ６ アルキニルから選択され、
Ｒ ９ は、
ｉ）分枝鎖状または非分枝鎖状の置換または非置換Ｃ １ 〜Ｃ ２４ アルキル、
ｉｉ）分枝鎖状または非分枝鎖状の置換または非置換Ｃ ２ 〜Ｃ ２４ アルケニル、
ｉｉｉ）分枝鎖状または非分枝鎖状の置換または非置換Ｃ ２ 〜Ｃ ２４ アルキニル、
ｉｖ）置換または非置換Ｃ ３ 〜Ｃ １２ シクロアルキル、
ｖ）アリールまたは置換アリール、および
ｖｉ）ヘテロアリールまたは置換ヘテロアリールから選択される）、
ｂ）Ｃ（Ｒ ７ Ｒ ８ ）ＯＣ（Ｏ）ＯＲ ９ （Ｒ ７ 、Ｒ ８ およびＲ ９ は、上に定義されている）、
ｃ）Ｃ（Ｒ ７ Ｒ ８ ）ＯＣ（Ｏ）Ｎ（Ｒ １０ Ｒ １１ ）（Ｒ ７ 、Ｒ ８ は、上に定義されており、Ｒ １０ およびＲ １１ は、それぞれ独立に、水素、または参照ｐＨにおける水溶性が同じ参照ｐＨにおける親薬物の水溶性と比較して低いプロドラッグをもたらす任意の脂肪族基であるが、ただし、Ｒ １０ およびＲ １１ の少なくとも１つは、生理的ｐＨにおける水溶液への親薬物の溶解性を低減する脂肪族基であり、好ましくは、Ｒ １０ およびＲ １１ は、それぞれ独立に水素または脂肪族基であるが、ただしＲ １０ およびＲ １１ の少なくとも１つは、置換もしくは非置換Ｃ １ 〜Ｃ ２４ −アルキル、置換もしくは非置換Ｃ ２ 〜Ｃ ２４ −アルケニル、置換もしくは非置換Ｃ ２ 〜Ｃ ２４ アルキニル、および置換もしくは非置換Ｃ ３ 〜Ｃ １２ シクロアルキル、置換もしくは非置換アリール、置換もしくは非置換ヘテロアリールであるか、またはＲ １０ およびＲ １１ は、それらが結合している窒素と一緒になる場合には複素環を形成する）、
ｄ）Ｃ（Ｒ ７ Ｒ ８ ）ＯＰ（Ｏ ３ ） ２− ＭＶ（Ｒ ７ およびＲ ８ は、上に定義されており、ＭおよびＶは、それぞれ独立に一価のカチオンであるか、またはＭおよびＶは、一緒になって二価のカチオンを形成する）、
ｅ）Ｃ（Ｒ ７ Ｒ ８ ）ＯＰ（Ｏ）（ＯＲ １２ ）（ＯＲ １３ ）（Ｒ ７ およびＲ ８ は、上に定義されており、Ｒ １２ およびＲ １３ は、それぞれ独立に、水素、または参照ｐＨにおける水溶性が同じ参照ｐＨにおける親薬物の水溶性と比較して低いプロドラッグをもたらす任意の脂肪族基であるが、ただしＲ １２ およびＲ １３ の少なくとも１つは脂肪族基であり、好ましくは、Ｒ １２ およびＲ １３ は、それぞれ独立に水素または脂肪族基であるが、ただしＲ １２ およびＲ １２ の少なくとも１つは、置換または非置換Ｃ １ 〜Ｃ ２４ −アルキル、置換または非置換Ｃ ２ 〜Ｃ ２４ −アルケニル、置換または非置換Ｃ ２ 〜Ｃ ２４ アルキニル、および置換または非置換Ｃ ３ 〜Ｃ １２ シクロアルキルである）
から選択され、
Ｘ − は、薬学的に許容されるアニオンである］と、
水への前記プロドラッグの曝露を最小限に抑えることによって前記プロドラッグの加水分解性切断の加速を最小限に抑えることができる、前記プロドラッグを送達するための任意選択の生体適合性の送達系と
を前記患者に投与するステップを含み、
前記プロドラッグが、前記第三級アミンを含有する親薬物のｐＨ非依存性の持続的送達を提供する、方法。
（項目３３）
第三級アミンを含有する親薬物をｐＨ非依存的に患者に持続的に送達する方法であって、プロドラッグ化合物と、前記プロドラッグの加水分解性切断の加速を最小限に抑えることができる、前記プロドラッグを送達するための任意選択の生体適合性の送達系とを前記患者に投与するステップを含み、前記プロドラッグが式ＩＩＩ

（式中、Ｙは、以下の表２または表５の構造から選択される）
を有する、方法：
表２



表５




（項目３４）
式ＩＶの親薬物の投与によって引き起こされる鎮静または昏睡と比較して、患者における鎮静または昏睡の副作用を低減する方法であって、式ＩＩＩを有する親薬物のプロドラッグ化合物

［式中、Ｒ ３ 、Ｒ ４ およびＲ ５ は、それらが結合している窒素原子と一緒になって、第三級アミンを含有する親薬物または第三級イミンを含有する親薬物を形成し、
Ｙは、
ａ）Ｃ（Ｒ ７ Ｒ ８ ）ＯＣ（Ｏ）Ｒ ９ （Ｒ ７ およびＲ ８ は、それぞれ独立に水素または脂肪族基であり、好ましくはＲ ７ およびＲ ８ は、それぞれ独立に、
ｉ）水素、
ｉｉ）分枝鎖状または非分枝鎖状の置換または非置換Ｃ １ 〜Ｃ ６ アルキル、
ｉｉｉ）分枝鎖状または非分枝鎖状の置換または非置換Ｃ ２ 〜Ｃ ６ アルケニル、および
ｉｖ）分枝鎖状または非分枝鎖状の置換または非置換Ｃ ２ 〜Ｃ ６ アルキニルから選択され、
Ｒ ９ は、
ｉ）分枝鎖状または非分枝鎖状の置換または非置換Ｃ １ 〜Ｃ ２４ アルキル、
ｉｉ）分枝鎖状または非分枝鎖状の置換または非置換Ｃ ２ 〜Ｃ ２４ アルケニル、
ｉｉｉ）分枝鎖状または非分枝鎖状の置換または非置換Ｃ ２ 〜Ｃ ２４ アルキニル、
ｉｖ）置換または非置換Ｃ ３ 〜Ｃ １２ シクロアルキル、
ｖ）アリールまたは置換アリール、および
ｖｉ）ヘテロアリールまたは置換ヘテロアリールから選択される）、
ｂ）Ｃ（Ｒ ７ Ｒ ８ ）ＯＣ（Ｏ）ＯＲ ９ （Ｒ ７ 、Ｒ ８ およびＲ ９ は、上に定義されている）、
ｃ）Ｃ（Ｒ ７ Ｒ ８ ）ＯＣ（Ｏ）Ｎ（Ｒ １０ Ｒ １１ ）（Ｒ ７ 、Ｒ ８ は、上に定義されており、Ｒ １０ およびＲ １１ は、それぞれ独立に、水素、または参照ｐＨにおける水溶性が同じ参照ｐＨにおける親薬物の水溶性と比較して低いプロドラッグをもたらす任意の脂肪族基であるが、ただし、Ｒ １０ およびＲ １１ の少なくとも１つは、生理的ｐＨにおける水溶液への親薬物の溶解性を低減する脂肪族基であり、好ましくは、Ｒ １０ およびＲ １１ は、それぞれ独立に水素または脂肪族基であるが、ただしＲ １０ およびＲ １１ の少なくとも１つは、置換もしくは非置換Ｃ １ 〜Ｃ ２４ −アルキル、置換もしくは非置換Ｃ ２ 〜Ｃ ２４ −アルケニル、置換もしくは非置換Ｃ ２ 〜Ｃ ２４ アルキニル、および置換もしくは非置換Ｃ ３ 〜Ｃ １２ シクロアルキル、置換もしくは非置換アリール、置換もしくは非置換ヘテロアリールであるか、またはＲ １０ およびＲ １１ は、それらが結合している窒素と一緒になる場合には複素環を形成する）、
ｄ）Ｃ（Ｒ ７ Ｒ ８ ）ＯＰ（Ｏ ３ ） ２− ＭＶ（Ｒ ７ およびＲ ８ は、上に定義されており、ＭおよびＶは、それぞれ独立に一価のカチオンであるか、またはＭおよびＶは、一緒になって二価のカチオンを形成する）、
ｅ）Ｃ（Ｒ ７ Ｒ ８ ）ＯＰ（Ｏ）（ＯＲ １２ ）（ＯＲ １３ ）（Ｒ ７ およびＲ ８ は、上に定義されており、Ｒ １２ およびＲ １３ は、それぞれ独立に、水素、または参照ｐＨにおける水溶性が同じ参照ｐＨにおける親薬物の水溶性と比較して低いプロドラッグをもたらす任意の脂肪族基であるが、ただしＲ １２ およびＲ １３ の少なくとも１つは脂肪族基であり、好ましくは、Ｒ １２ およびＲ １３ は、それぞれ独立に水素または脂肪族基であるが、ただしＲ １２ およびＲ １２ の少なくとも１つは、置換または非置換Ｃ １ 〜Ｃ ２４ −アルキル、置換または非置換Ｃ ２ 〜Ｃ ２４ −アルケニル、置換または非置換Ｃ ２ 〜Ｃ ２４ アルキニル、および置換または非置換Ｃ ３ 〜Ｃ １２ シクロアルキルである）
から選択され、
Ｘ − は、薬学的に許容されるアニオンである］と、
水への前記プロドラッグの曝露を最小限に抑えることによって前記プロドラッグの加水分解性切断の加速を最小限に抑えることができる、前記プロドラッグを送達するための任意選択の生体適合性の送達系と
を前記患者に投与するステップを含み、
前記プロドラッグが、前記第三級アミンを含有する親薬物のｐＨ非依存性の持続的送達を提供する、方法。
本発明の前述および他の目的、特徴および利点は、添付の図に例示の通り（異なる図を通して、参照される類似の特徴は同じ部分を指す）、以下の本発明の好ましい実施形態のより具体的な説明から明らかになろう。これらの図面は、本発明の原則を例示することに重点が置かれ、縮尺は必ずしも重視されない。
図１は、ｐＨの関数としてのアセナピンオクタノエートプロドラッグの溶液安定性を示す図である。 図２は、ｐＨの関数としてのアセナピンピバレートプロドラッグの溶液安定性を示す図である。 図３は、アセナピンマレエート、アセナピンパルミテート塩化物およびアセナピン（α，α）−ジメチルブチレートヨウ化物の薬物動態分析を示す図である。 図４は、ｐＨの関数としてのオランザピン塩基、パモエートおよびプロドラッグの室温における溶解性を示す図である。
（発明の詳細な説明）
式Ｉの一般構造を有する本発明のプロドラッグ化合物は、親化合物の持続放出または延長放出を提供する。用語「持続放出」、「持続的送達」および「延長放出」は、本明細書では交換可能に使用され、本発明のプロドラッグが、吸収の緩慢な一次動態または吸収のゼロ次動態を含む任意の機構によって親薬物を放出し、その結果、プロドラッグから放出された親薬物が、単独で（すなわち本発明のプロドラッグとしてではなく）投与される場合の親薬物の作用期間よりも長い作用期間を提供することを指す。本発明によれば、本発明のプロドラッグの「持続放出」は、親薬物が単独で投与される場合のＣｍａｘおよびＴｍａｘと比較して、血中の親薬物の最大濃度（Ｃｍａｘ）が低いこと、および／または親薬物が血中で最大濃度に達するための時間（Ｔｍａｘ）が長いことなどの他の薬物動態指数を含むことができる。持続放出は、血漿濃度−時間プロファイルによって示される通り、体内の濃度変動を低減することもできる。
いかなる理論にも限定されるものではないが、本発明のプロドラッグの持続放出機構は、それに限定されるものではないが、親薬物（プロドラッグ形態ではない）が一般に完全にプロトン化され得るｐＨ（例えば約５．０のｐＨ）などの参照ｐＨにおいて、親薬物と比較した場合のプロドラッグの溶解性の低さを含むいくつかの因子に起因し得る。参照ｐＨにおけるプロドラッグのかかる溶解性の低さは、血清酵素または化学的加水分解の作用による、親薬物のより漸進的な溶解およびより緩慢な放出をもたらすことができる。さらにまたはあるいは、持続放出機構は、プロドラッグから親薬物を制御持続放出する本発明のプロドラッグに特徴的なｐＨに依存しない溶解性の特性の結果であり得る。
一実施形態では、本発明のプロドラッグは、活性剤が吸収される期間を延長することによって、１用量につき現在予想される期間よりも長い作用期間を提供する。これにより、投与パラメータが全体的に改善され、投与頻度が低減される可能性があるか、または現在処方されている投与間隔の期間にわたる薬物動態が改善される。
本発明のプロドラッグの「有効量」または「治療有効量」は、患者に臨床的に有益な療法を提供するとみなされる親薬物の量に基づいて決まる。一実施形態では、本発明のプロドラッグは、１用量当たりの作用期間が、単独で送達される場合の、同じ１用量当たりの親薬物の作用期間よりも長い有効量を提供する。
一実施形態では、本発明のプロドラッグは、単独で投与される場合の親薬物と比較して、それより低い親薬物のＣｍａｘを提供する。より低いＣｍａｘとは、過量放出が最小限に抑えられるか、または回避され、薬物の副作用（例えば、鎮静または昏睡）も、全体的に低減または排除されることを意味する。
第三級アミンを含有する親薬物は、所望の局所または全身効果を誘発する任意の第三級アミンを含有する薬物であってよい。かかる薬物には、広範なクラスの化合物が含まれる。一般にかかる薬物には、鎮痛剤；麻酔薬；抗関節炎薬；抗喘息薬を含む呼吸器のための薬物；抗新生物薬を含む抗癌剤；抗コリン作用薬；抗痙攣薬；抗うつ剤；抗糖尿病薬；止瀉薬；駆虫薬（ａｎｔｉｈｅｌｍｉｎｔｈｉｃ）；抗ヒスタミン剤；抗高脂血症薬；降圧薬；抗生物質および抗ウイルス剤などの抗感染症薬；抗炎症薬；抗片頭痛用調製物；制嘔吐剤；抗パーキンソン薬；鎮痒薬；抗精神病薬；解熱薬；鎮痙薬；抗結核薬；抗潰瘍薬；抗ウイルス剤；抗不安薬；食欲抑制薬；注意欠陥障害（ＡＤＤ）および注意欠陥多動障害（ＡＤＨＤ）のための薬物；カルシウムチャネル遮断薬、ＣＮＳ薬を含む心血管用調製物；ベータ遮断薬および抗不整脈薬；中枢神経系刺激物質；セロトニン系薬剤（賦活薬、輸送または再取込み阻害剤）；アルファアドレナリン拮抗薬または作動薬；鬱血除去薬を含む咳および感冒用調製物；鎮咳剤；利尿剤；遺伝子材料；胃腸管（ＧＩ）運動のための薬剤；薬草療法；ホルモン；抗ホルモン薬（ｈｏｒｍｏｎｏｌｙｔｉｃ）；催眠薬；血糖降下剤；免疫抑制剤；ロイコトリエン阻害剤；有糸分裂阻害剤；筋弛緩薬；麻薬拮抗薬；オピオイドモジュレーター；ニコチン；ニコチン／アセチルコリン拮抗薬または作動薬；ビタミン、必須アミノ酸および脂肪酸などの栄養剤；抗緑内障薬などの眼用薬物；副交感神経遮断薬；ペプチド薬；精神刺激薬；鎮静剤；ステロイド；交感神経模倣薬；トランキライザー；ならびに末梢および大脳の全体的な冠動脈を含む血管の拡張剤が含まれる。
本発明のプロドラッグに誘導され得る第三級アミンを含有する抗生物質の親薬物の例には、クリンダマイシン、オフロキサシン／レボフロキサシン、ペフロキサシン、キヌプリスチン、ロリテトラサイクリンおよびセフォチアムが含まれる。
本発明のプロドラッグに誘導され得る第三級アミンを含有する抗真菌薬の親薬物の例には、ブテナフィン、ナフチフィンおよびテルビナフィンが含まれる。
本発明のプロドラッグに誘導され得る第三級アミンを含有する抗マラリア薬および抗原虫薬の親薬物の例には、アモジアキン、キナクリン、シタマキン、キニーネが含まれる。
本発明のプロドラッグに誘導され得る第三級アミンを含有するＨＩＶプロテアーゼ阻害剤の親薬物の例には、サキナビル、インジナビル、アタザナビルおよびネルフィナビルが含まれる。抗ＨＩＶ薬物には、ＨＩＶの侵入を阻害するためのマラビロクおよびアプラビロク（ａｐｌａｖｉｒｏｃ）も含まれる。
本発明のプロドラッグに誘導され得る第三級アミンを含有する抗痙攣薬／鎮痙薬の親薬物の例には、アトロピン、ダリフェナシン、ジサイクロミン、ヒヨスチアミン（ｈｙｏｓｃａｙａｍｉｎｅ）、チアガビン、フラボキセートおよびアルベリンが含まれる。
本発明のプロドラッグに誘導される第三級アミンを含有する抗うつ剤の親薬物の例には、アミトリプチリン、アジナゾラム、シタロプラム、コチニン、クロミプラミン、ドキセピン、エスシタロプラム、フェモキセチン、イミプラミン、ミナプリン、モクロベミド、ミアンセリン、ミルタザピン、ネファゾドン、ネホパム、ピポフェナジン（ｐｉｐｏｆｅｎａｚｉｎｅ）、プロマジン、リタンセリン、トラゾドン、トリミプラミンおよびベンラファキシンが含まれる。
本発明のプロドラッグに誘導される第三級アミンを含有する制吐薬の親薬物の例には、アプレピタント、ブクリジン、シランセトロン、シクリジン、ドラセトロン、グラニセトロン、メクリジン、オンダンセトロン、パロノセトロン、ラモセトロン、チエチルペラジン、トリメトベンズアミド、スコポラミンおよびプロクロルペラジンが含まれる。
本発明のプロドラッグに誘導される第三級アミンを含有する抗ヒスタミン剤の親薬物の例には、アセプロメタジン（ａｃｅｔｐｒｏｍｅｔａｚｉｎｅ）、アザタジン、アゼラスチン、ブロムフェニラミン、カルビノキサミン、クロルフェニラミン、クレマスチン、デクスブロムフェニラミン（ｄｅｘｏｂｒｏｍｐｈｅｎｉｒａｍｉｎｅ）、ジフェンヒドラミン、ジフェニルピラリン、ドキセピン、エメダスチン（ｅｍａｄａｓｔｉｎｅ）、ロラタジン、メキタジン、オロパタジン、フェニンダミン、フェニラミン、プロメタジン、トリペレナミン、トリプロリジン、アステミゾール、セチリジン、フェキソフェナジン、テルフェナジン、ラトレピルジン、ケトチフェン、シプロヘプタジン、ヒドロキシジン、クロベンゼパム ドキシラミン、シンナリジン、オルフェナドリンが含まれる。
本発明のプロドラッグに誘導される第三級アミンを含有する抗パーキンソン薬の親薬物の例には、カベルゴリン、エトプロパジン、ペルゴリド、セレギリン、メチキセン、ビペリデン、サイクリミン、プロシクリジン（ｐｒｏｃｙｃｌａｄｉｎｅ）およびアポモルヒネが含まれる。
本発明のプロドラッグに誘導される第三級アミンを含有する抗精神病薬の親薬物の例には、アセトフェナジン、アミスルプリド、アリピプラゾール、ビフェプルノックス、ブロナンセリン、カリプラジン、カルフェナジン、クロペンチキソール、クロザピン、デヒドロアリピプラゾール、ドンペリドン（ｓｏｍｅｐｅｒｉｄｏｎｅ）、ドロペリドール、フルペンチキソール、フルフェナジン、フルスピリレン、ハロペリドール、イロペリドン、ルラシドン、メソリダジン、モリンドン（ｍｏｌｉｎｄｏｌｅ）、ネモナプリド（ｎｅｍａｎｏｐｒｉｄｅ）、オランザピン、ペロスピロン、ペルフェナジン、ＰＦ−００２１７８３０（Ｐｆｉｚｅｒ）、ピポチアジン、プロペリシアジン、クエチアピン、レモキシプリド、リスペリドン、セルチンドール、ＳＬＶ−３１３（Ｓｏｌｖａｙ／Ｗｙｅｔｈ）、スルピリド、チオプロペラジン、チオリダジン、チオチキセン、トリフロペラジン、ジプラシドン、ゾテピン、ピモジド、ベンズキナミド、トリフルプロマジン、テトラベナジン、メルペロン、アセナピン、クロルプロチキセン、スピペロンおよびクロルプロマジンが含まれる。
本発明のプロドラッグに誘導される第三級アミンを含有する抗不安薬の親薬物の例には、ブスピロンおよびロキサピンが含まれる。
本発明のプロドラッグに誘導される第三級アミンを含有する向知性薬（ｎｏｏｔｒｏｏｐｉｃ）（記憶および認知賦活薬）の親薬物の例には、ドネペジル、ガランタミン、ラトレピルジン、ニコチン、ＩＵＰＡＣ名称：Ｎ−［（２Ｓ，３Ｓ）−２−（ピリジン−３−イルメチル）−１−アザビシクロ［２．２．２］オクタ−３−イル］−１−ベンゾフラン−２−カルボキサミドを有するＴＣ−５６１６（Ｔａｒｇａｃｅｐｔ，Ｉｎｃ．）が含まれる。
本発明のプロドラッグに誘導される第三級アミンを含有する勃起不全用親薬物の例には、アポモルヒネおよびシルデナフィルが含まれる。
本発明のプロドラッグに誘導される第三級アミンを含有する片頭痛用親薬物の例には、アルモトリプタン、ナラトリプタン、リザトリプタン、スマトリプタン、ゾルミトリプタン、ジヒドロエルゴタミン、エルゴタミン、エレトリプタン（ｅｌｅｔｒｉｐａｎ）およびリスリドが含まれる。
本発明のプロドラッグに誘導される、第三級アミンを含有するアルコール依存症の治療のための親薬物の例には、ナロキソンおよびナルトレキソンが含まれる。本発明のプロドラッグに誘導されるアミンを含有する物質乱用の治療のための他の麻薬拮抗薬の親薬物の例には、レバロルファン、ナルブフィン、ナロルフィンおよびナルメフェンが含まれる。
本発明のプロドラッグに誘導される、第三級アミンを含有する嗜癖の治療のための親薬物の例には、ブプレノルフィン、イソメタドン、酢酸レボメタジル、酢酸メタジル、ノルアセチルレボメタジル（ｌｅｖｏｍｅｔｈａｄｏｌ）およびノルメタドンが含まれる。
プロドラッグに誘導される第三級アミンを含有する筋弛緩薬の親薬物の例には、シクロベンザプリン、ネホパム、トルペリゾン、オルフェナドリンおよびキニーネが含まれる。
本発明のプロドラッグに誘導される第三級アミンを含有する非ステロイド系抗炎症薬の親薬物の例には、エトドラク、メロキシカム、ケトロラク、ロルノキシカムおよびテノキシカムが含まれる。本発明のプロドラッグに誘導される第三級アミンを含有するオピオイド親薬物の例には、アルフェンタニル、アニレリジン、ブプレノルフィン、ブトルファノール、クロニタゼン、コデイン、ジヒドロコデイン、ジヒドロモルヒネ、フェンタニル、ヒドロモルフォン、メペリジン、メタゾシン、メタドン、モルヒネ、オキシコドン、ヒドロコドン（ｈｙｒｄｏｃｏｄｏｎｅ）、オキシモルフォン、ペンタゾシン、レミフェンタニルおよびスフェンタニルが含まれる。
本発明のプロドラッグに誘導される他の第三級アミンを含有する鎮痛剤の親薬物の例には、メトトリメプラジン、トラマドール、ネホパム、フェナゾシン、プロピラム、キヌプラミン、テバインおよびプロポキシフェンが含まれる。
本発明のプロドラッグに誘導され得る第三級アミンを含有する鎮静剤／催眠薬の例には、エスゾピクロン、フルラゼパム、プロピオマジンおよびゾピクロンが含まれる。
本発明のプロドラッグに誘導される第三級アミンを含有する局所性鎮痛剤の親薬物の例には、ブピバカイン、デクスメデトミジン、ジブカイン、ジクロニン、リドカイン（ｌｏｄｉｃａｉｎｅ）、メピバカイン、プロカイン、ならびにタペンタドールおよびロピバカインが含まれる。
本発明のプロドラッグに誘導され得る第三級アミンを含有する抗狭心症薬の例には、ラノザリン（ｒａｎｏｚａｌｉｎｅ）、ベプリジルが含まれる。
本発明のプロドラッグに誘導され得る第三級アミンを含有する抗不整脈薬の例には、アミオダロン、アプリンジン、エンカイニド、モリシジン、プロカインアミド、ジルチアゼム、ベラパミル、ベプリジルが含まれる。
本発明のプロドラッグに誘導され得る第三級アミンを含有する降圧薬の例には、アゼルニジピン、デセルピジン、ケタンセリン、レセルピンおよびシルデナフィルが含まれる。
本発明のプロドラッグに誘導され得る第三級アミンを含有する抗血栓薬の例には、クロピドグレルおよびチクロピジンが含まれる。
本発明のプロドラッグに誘導される第三級アミンを含有する抗新生物薬の親薬物の例には、ダサチニブ、フラボピリドール、ゲフィチニブ、イマチニブ、スニチニブ、トポテカン、ビンブラスチン、ビンクリスチン、フィンセシン（ｆｉｎｃｅｓｉｎｅ）、ビノレルビン、ビノレルビン、タモキシフェン、トレミフェン（ｔｒｅｍｉｆｅｎｅ）およびテスミリフェンが含まれる。
過敏性腸症候群（ＩＢＳ）の治療において使用するための、本発明のプロドラッグに誘導される第三級アミン含有薬物の親薬物の例には、アシマドリンが含まれる。
本発明のプロドラッグに誘導される他の第三級アミンを含有する他の親薬物の例には、ベンズトロピン（ｂｅｎｚｏｔｒｏｐｉｎｅ）、プロシクリジンおよびトリヘキシフェニジル（ｔｒｉｈｅｘｙｌｐｈｅｎｉｄｙｌ）などの抗ムスカリン薬および抗コリン作用薬；ダピプラゾール、デクスメデトミジンおよびニセルゴリンなどのアルファアドレナリン（ａｎｄｒｅｎｅｒｇｉｃ）遮断薬；ジエチルプロピオン（ｄｉｅｔｈｙｌｐｒｏｐｉａｎ）、ベンズフェタミン（ｂｅｎｚａｐｅｈｔａｍｉｎｅ）、フェンジメトラジンおよびシブトラミンなどの食欲抑制薬（ａｎｏｒｅｘｉｃ）；ジフェノキシレートおよびロペラミドなどの止瀉薬、運動制止剤（ａｎｔｉｋｉｎｅｔｉｃ）、ならびにクロニジンなどの降圧薬；ラロキシフェンなどの骨粗鬆症治療薬；メチルジラジン（ｍｅｔｈｙｌｄｉｌａｚｉｎｅ）などの鎮痒薬；デキストロメトルファンなどの鎮咳剤；ピレンゼピンなどの抗潰瘍薬；ガランタミンなどのコリンエステラーゼ阻害剤；アルビモパン、シサプリドおよびピボセロドなどの蠕動運動誘発薬（ｇａｓｔｒｏｐｒｏｋｉｎｅｔｉｃ）；スフィンゴ糖脂質リソソーム蓄積障害を治療するためのミグルスタット；性腺刺激物質（ｐｒｉｎｉｃｉｐａｌ）としてのクロミフェン；ジヒドロ−ベータ−エリスロイジン（ｅｒｙｔｈｒｏｄｏｉｄｉｎｅ）などの神経筋遮断薬、リバスチグミンなどの向知性薬（ｎｉｏｔｒｏｐｉｃ）、メチルエルゴノビンなどの分娩誘発剤；クロロキンなどの抗アメーバ薬（ａｎｔｉａｍｅｔｉｃ）；ドキサプラムなどの呼吸刺激物質；尿失禁を治療するためのオキシブチニンおよびソリフェナシンなどのムスカリン受容体拮抗薬；フルナリジンなどのカルシウムチャネル遮断薬；ジエチルカルバマジンおよびキナクリンなどの駆虫剤；フィゾスチグミンなどの縮瞳薬；ルベルゾールなどの神経保護薬；ミコフェノール酸モフェチルなどの免疫抑制剤；ならびにニコチンなどの刺激物質が含まれる。
本発明のプロドラッグに誘導される好ましい第三級アミンを含有する親薬物の例には、アミスルプリド、アリピプラゾール、アセナピン、カリプラジン、シタロプラム、デヒドロアリピプラゾール、エスシタロプラム、ガランタミン、イロペリドン、ラトレピルジン、ルラシドン、オランザピン、パリペリドン、ペロスピロン、リスペリドンおよびジプラシドンが含まれる。
本発明の方法における使用に適した化合物は、誘導体化されていない親薬物と比較してプロドラッグ化合物の溶解性および極性を低減する、アルデヒドで連結されたプロドラッグ部分によって誘導体化された第三級アミンを含有する親薬物の不安定な第四級アンモニウム塩である。これらの誘導体の物理的および化学的（溶解性を含む）特性は、対イオンＸ−の選択によってさらにモジュレートすることができる。一実施形態では、本発明のプロドラッグ化合物は、参照ｐＨにおいて親薬物よりも溶解性が低い。本明細書で使用される場合、用語「参照ｐＨ」は、本発明のプロドラッグの水溶性が、親薬物（プロドラッグ形態ではない）の水溶性と比較されるｐＨを指す。一般に、参照ｐＨは、親薬物が完全にプロトン化されるｐＨである。用語「完全にプロトン化される」は、本明細書で使用される場合、少なくとも９５％がプロトン化され、好ましくは少なくとも９９％がプロトン化されるように、本質的に完全にプロトン化される親薬物を含むことを理解されたい。一般に、参照ｐＨは約５であり、好ましくは約４〜約６の範囲であり、より好ましくは約４〜約７の範囲である。水溶性は、リン酸緩衝液中、室温で測定されることが好ましい。一実施形態では、参照ｐＨにおける本発明のプロドラッグ化合物の水溶性は、親薬物の水溶性よりも少なくとも１桁低い。
一実施形態では、本発明の化合物は、リン酸緩衝液中、室温でｐＨ約６において約０．１ｍｇ／ｍｌ未満、好ましくは約０．０１ｍｇ／ｍｌ未満、好ましくは約０．０００１ｍｇ／ｍｌ未満、さらにより好ましくは約０．００００１ｍｇ／ｍｌ未満の水溶性を有する。
好ましい一実施形態では、本発明の化合物は、被験体に非経口投与される場合には、数時間、数日、数週間または数カ月にわたる親薬物の持続的送達を提供する。例えば、化合物は、最大７、１５、３０、６０、７５もしくは９０日間、またはそれ以上にわたる親薬物の持続的送達を提供することができる。理論に拘泥するものではないが、本発明の化合物は、非経口投与、例えば皮下、筋肉内または腹腔内注射される際には不溶性デポーを形成すると考えられる。
別の好ましい実施形態では、本発明のプロドラッグは、経口送達される場合には、親薬物の持続的送達を提供する。本発明のプロドラッグは、胃の低ｐＨでの加水分解に対して一般に安定である。本発明のプロドラッグの溶解性がｐＨ非依存性であることを考えると、低ｐＨを有する腸から約７のｐＨを有する血流への横断では、プロドラッグは溶解性にならず、過量放出を生じることはない。好ましい一実施形態では、経口送達されるプロドラッグは、持続放出を強化し、胃および腸上部における酵素的および化学的切断から保護を提供することができる送達系をさらに含む。さらに、かかるプロドラッグ送達系は、リンパ液を介する取込みを容易にし、全身循環の途中で肝臓への曝露を軽減することができる脂質のような特徴を含むことができる。この後者の特性は、肝臓内での代謝を受けて、不活性および／または毒性に起因して望ましくない代謝産物になる薬物にとっては有利になり得る。
本発明は、第三級アミン基を含有し、生物活性があり、そして本発明に従って誘導体化され得、対応する式ＩまたはＩＩＩの化合物を生成する、任意の親薬物化合物または任意の置換された親薬物化合物を包含するものとする。本発明のプロドラッグに誘導され得る第三級アミンを含有する親薬物は数々あるが、本発明のプロドラッグの化学構造の多くは、特定の一般構造の種類によって特徴付けることができる。ある種類には、第三級アミン窒素が、ピペリジン、ピペラジン、モルホリン、ピロリジン、アザピン（ａｚａｐｉｎｅ）およびジアザピン（ｄｉａｚａｐｉｎｅ）などの環式（二環式または三環式を含む）脂肪族基の一部であるものが含まれる。もう１つの種類には、第三級アミン窒素がジエチルアミンおよび／またはジメチルアミンなどのアルキルアミン基の一部であるものが含まれる。第三級アミンを含有する親薬物、およびアルデヒドで連結されたプロドラッグ部分の結合部位を提供する官能性第三級アミン基の例を、以下の節に提示する。別段記載されない限り、本明細書の化合物の構造式は、その化合物のすべての鏡像異性体、ラセミ体およびジアステレオマーを表すものとする。
ピペラジン部分の第三級窒素を介するプロドラッグの化学反応
アリピプラゾール
アリピプラゾールは、双極性障害、および統合失調症等を含む神経障害（ｎｅｕｒｏｄｉｓｏｒｄｅｒ）の治療に使用される公知の非定型抗精神病薬である。その化学名は、７−［４−［４−（２，３−ジクロロフェニル）ピペラジン−１−イル］ブトキシ］−３，４−ジヒドロ−１Ｈ−キノリン−２−オンである。アリピプラゾールは、以下の構造を有する。
好ましい一実施形態では、アリピプラゾールは、示されたピペラジンの第三級窒素を介してアルデヒドプロドラッグ部分に共有結合している。しかし、分子上の他の第三級窒素はいずれも、プロドラッグ部分との共有結合が可能な部位である。一実施形態では、本発明のアリピプラゾールプロドラッグは、以下の構造を有する。
式中、可変基Ｙは、表１の構造から、好ましくは表２の構造から選択される。
デヒドロアリピプラゾール
デヒドロアリピプラゾールは、双極性障害、統合失調症等を含む神経障害の治療に有用な公知の非定型抗精神病薬である（ＡＢＩＬＩＦＹ（登録商標）の活性な代謝産物として）。その化学名は、７−［４−［４−（２，３−ジクロロフェニル）−１−ピペラジニル］ブトキシ］−２（１Ｈ）−キノリノンである。デヒドロアリピプラゾールは、以下の構造を有する。
好ましい一実施形態では、デヒドロアリピプラゾールは、示されたピペラジンの第三級窒素を介してアルデヒドプロドラッグ部分に共有結合している。しかし、分子上の他の第三級窒素はいずれも、プロドラッグ部分との共有結合が可能な部位である。一実施形態では、本発明のデヒドロアリピプラゾールプロドラッグは、以下の構造を有する。
式中、可変基Ｙは、表１〜４、表５の構造から、好ましくは表２の構造から選択される。
オランザピン
オランザピンは、統合失調症および双極性障害ならびに他の神経障害の治療に使用される公知の非定型抗精神病薬である。その化学名は、２−メチル−４−（４−メチル−１−ピペラジニル）−１０Ｈ−チエノ［２，３−ｂ］［１，５］ベンゾジアゼピンである。オランザピンは、以下の構造を有する。
好ましい一実施形態では、オランザピンは、示されたピペラジンの第三級窒素を介してアルデヒドプロドラッグ部分に共有結合している。しかし、分子上の他の第三級窒素はいずれも、プロドラッグ部分との共有結合が可能な部位である。一実施形態では、本発明のオランザピンプロドラッグは、以下の構造を有する。
式中、可変基Ｙは、表１〜４、表５の構造から、好ましくは表２の構造から選択される。
カリプラジン
カリプラジンは開発中であり、双極性うつ病を含む神経障害の治療に有用な抗精神病特性を有する。カリプラジンの化学名は、３−（トランス−４−｛２−［４−（２，３−ジクロロフェニル）ピペラジン−１−イル］エチル｝シクロヘキシル）−１，１−ジメチル尿素である。カリプラジンは、以下の構造を有する。
好ましい一実施形態では、カリプラジンは、示されたピペラジンの第三級窒素を介してアルデヒドプロドラッグ部分に共有結合している。しかし、分子上の他の第三級窒素はいずれも、プロドラッグ部分との共有結合が可能な部位である。一実施形態では、本発明のカリプラジンプロドラッグは、以下の構造を有する。
式中、可変基Ｙは、表１〜４、表５の構造から、好ましくは表２の構造から選択される。
ジプラシドン
ジプラシドンは、統合失調症を含む神経障害の治療に有用な公知の非定型抗精神病薬である。その化学名は、５−［２−［４−（１，２−ベンゾイソチアゾール−３−イル）−１−ピペラジニル］エチル］−６−クロロ−１，３−ジヒドロ−２Ｈ−インドール−２−オンである。ジプラシドンの構造は、以下の通りである。
好ましい一実施形態では、ジプラシドンは、示されたピペラジンの第三級窒素を介してプロドラッグ部分に共有結合している。しかし、分子上の他の第三級窒素はいずれも、プロドラッグ部分との共有結合が可能な部位である。一実施形態では、本発明のジプラシドンプロドラッグは、以下の構造を有する。
式中、可変基Ｙは、表１〜４、表５の構造から、好ましくは表２の構造から選択される。
ルラシドン
ルラシドンは、統合失調症および双極性障害の治療に有用な非定型抗精神病薬として開発中の公知の薬剤である。その化学名は、（３ａＲ，４Ｓ，７Ｒ，７ａＳ）−２−［（（１Ｒ，２Ｒ）−２−｛［４−（１，２−ベンゾイソチアゾール−３−イル）−ピペラジン−１−イル］メチル｝シクロヘキシル）メチル］ヘキサヒドロ−１Ｈ−４，７−メタンイソインドール−１，３−ジオンである。ルラシドンの構造は、以下の通りである。
好ましい一実施形態では、ルラシドンは、示されたピペラジンの第三級窒素を介してプロドラッグ部分に共有結合している。しかし、分子上の他の第三級窒素はいずれも、プロドラッグ部分との共有結合が可能な部位である。一実施形態では、本発明のルラシドンプロドラッグは、以下の構造を有する。
式中、可変基Ｙは、表１〜４、表５の構造から、好ましくは表２の構造から選択される。
ＰＦ−００２１７８３０（Ｐｆｉｚｅｒ）
ＰＦ−００２１７８３０は、現在開発中であり、抗精神病特性を有する化合物である。ＰＦ−００２１７８３０の構造は、以下の通りである。
好ましい一実施形態では、ＰＦ−００２１７８３０は、示されたピペラジンの第三級窒素を介してプロドラッグ部分に共有結合している。しかし、分子上の他の第三級窒素はいずれも、プロドラッグ部分との共有結合が可能な部位である。一実施形態では、本発明のＰＦ−００２１７８３０プロドラッグは、以下の構造を有する。
式中、可変基Ｙは、表１〜４、表５の構造から、好ましくは表２の構造から選択される。
ＳＬＶ−３１３（Ｓｏｌｖａｙ／Ｗｙｅｔｈ）
ＳＬＶ−３１３は、現在開発中であり、抗精神病特性を有する化合物である。ＳＬＶ−３１３の構造は、以下の通りである。
好ましい一実施形態では、ＳＬＶ−３１３は、示されたピペラジンの第三級窒素を介してアルデヒドプロドラッグ部分に共有結合している。しかし、分子上の他の第三級窒素はいずれも、プロドラッグ部分との共有結合が可能な部位である。一実施形態では、本発明のＳＬＶ−３１３プロドラッグは、以下の構造を有する。
式中、可変基Ｙは、表１〜４、表５の構造から、好ましくは表２の構造から選択される。
ビフェプルノックス
ビフェプルノックスは、神経障害の治療のための開発中の公知の非定型抗精神病薬である。その化学名は、７−［４−（ビフェニル−３−イルメチル）ピペラジン−１−イル］−１，３−ベンゾオキサゾール−２（３Ｈ）−オンである。ビフェプルノックスの化学構造は、以下の通りである。
好ましい一実施形態では、ビフェプルノックスは、示されたピペラジンの第三級窒素を介してアルデヒドプロドラッグ部分に共有結合している。しかし、分子上の他の第三級窒素はいずれも、本発明のビフェプルノックス（ｃｂｉｆｅｐｒｕｎｏｘ）デヒドロアリピプラゾールプロドラッグのための潜在的部位であり、ビフェプルノックスデヒドロアリピプラゾールは、以下の構造を有する。
式中、可変基Ｙは、表１〜４、表５の構造から、好ましくは表２の構造から選択される。
クロザピン
クロザピンは、神経障害の治療に有用な公知の非定型抗精神病薬である。その化学名は、８−クロロ−１１−（４−メチルピペラジン−１−イル）−５Ｈ−ジベンゾ［ｂ，ｅ］［１，４］ジアゼピンである。クロザピンの構造は、以下の通りである。
好ましい一実施形態では、クロザピンは、示されたピペラジンの第三級窒素を介してアルデヒドプロドラッグ部分に共有結合している。しかし、分子上の他の第三級窒素はいずれも、プロドラッグ部分との共有結合が可能な部位である。一実施形態では、本発明のクロザピンプロドラッグは、以下の構造を有する。
式中、可変基Ｙは、表１〜４、表５の構造から、好ましくは表２の構造から選択される。
ペロスピロン
ペロスピロンは、統合失調症の治療に有用な公知の非定型抗精神病薬である。その化学名は、（３ａＲ，７ａＳ）−２−｛４−［４−（１，２−ベンゾイソチアゾール−３−イル）ピペラジン−１−イル］ブチル｝ヘキサヒドロ−１Ｈ−イソインドール−１，３（２Ｈ）−ジオンである。ペロスピロンの構造は、以下の通りである。
好ましい一実施形態では、ペロスピロンは、示されたピペラジンの第三級窒素を介してアルデヒドプロドラッグ部分に共有結合している。しかし、分子上の他の第三級窒素はいずれも、プロドラッグ部分との共有結合が可能な部位である。一実施形態では、本発明のペロスピロンプロドラッグは、以下の構造を有する。
式中、可変基Ｙは、表１〜４、表５の構造から、好ましくは表２の構造から選択される。
ピペリジン部分の第三級アミンを介するプロドラッグの化学
リスペリドン
リスペリドンは、統合失調症および他の神経障害の治療に使用するための公知の非定型抗精神病薬の医薬品である。リスペリドンの化学名は、４−［２−［４−（６−フルオロベンゾ［ｄ］イソオキサゾール−３−イル）−１−ピペリジル］エチル］−３−メチル−２，６−ジアザビシクロ［４．４．０］デカ−１，３−ジエン−５−オンである。リスペリドンの構造は、以下の通りである。
本発明によれば、リスペリドンは、ピペリジニル部分の第三級窒素によって、アルデヒドで連結されたプロドラッグ部分に共有結合している。しかし、分子上の他の第三級窒素はいずれも、プロドラッグ部分との共有結合が可能な部位である。一実施形態では、本発明のリスペリドンプロドラッグは、以下の構造を有する。
式中、可変基Ｙは、表１〜４、表５の構造から、好ましくは表２の構造から選択される。
パリペリドン
パリペリドンは、統合失調症および他の神経障害の治療に使用するための公知の非定型抗精神病薬の医薬品である。パリペリドンの化学名は、３−（２−（４−（６−フルオロベンゾ［ｄ］イソオキサゾール−３−イル）ピペリジン−１−イル）エチル）−９−ヒドロキシ−２−メチル−６，７，８，９−テトラヒドロ−４Ｈ−ピリド［１，２−ａ］ピリミジン−４−オンである（９−ヒドロキシリスペリドンとも呼ばれる）。パリペリドンの構造は、以下の通りである。
本発明によれば、パリペリドンは、ピペリジニル部分の第三級窒素によって、アルデヒドで連結されたプロドラッグ部分に共有結合している。しかし、分子上の他の第三級窒素はいずれも、プロドラッグ部分との共有結合が可能な部位である。一実施形態では、本発明のパリペリドンプロドラッグは、以下の構造を有する。
式中、可変基Ｙは、表１〜４、表５の構造から、好ましくは表２の構造から選択される。
ハロペリドール
ハロペリドールは、統合失調症および他の神経障害の治療に使用するための公知の一般的な抗精神病薬の医薬品である。ハロペリドールの化学名は、４−［４−（４−クロロフェニル）−４−ヒドロキシ−１−ピペリジル］−１−（４−フルオロフェニル）−ブタン−１−オンである。ハロペリドールの構造は、以下の通りである。
本発明によれば、ハロペリドールは、ピペリジニル部分の第三級窒素によって、アルデヒドで連結されたプロドラッグ部分に共有結合している。しかし、分子上の他の第三級窒素はいずれも、プロドラッグ部分との共有結合が可能な部位である。一実施形態では、本発明のハロペリドールプロドラッグは、以下の構造を有する。
式中、可変基Ｙは、表１〜４、表５の構造から、好ましくは表２の構造から選択される。
イロペリドン
イロペリドンは、統合失調症および他の神経障害の治療に使用するための公知の非定型抗精神病薬の医薬品である。イロペリドンの化学名は、１−［４−［３−［４−（６−フルオロ−１，２−ベンゾイソオキサゾール−３−イル）−１−ピペリジニル］プロポキシ］−３−メトキシフェニル］エタノンである。イロペリドンの構造は、以下の通りである。
本発明によれば、イロペリドンは、ピペリジン環の第三級窒素を介してアルデヒドプロドラッグ部分に共有結合している。しかし、分子上の他の第三級窒素はいずれも、プロドラッグ部分との共有結合が可能な部位である。一実施形態では、本発明のイロペリドンプロドラッグは、以下の構造を有する。
式中、可変基Ｙは、表１〜４、表５の構造から、好ましくは表２の構造から選択される。
ラトレピルジン
ラトレピルジンは、神経保護特性についても公知の、アルツハイマー病などの疾患の治療に使用するための抗ヒスタミン薬である。その化学名は、２，３，４，５−テトラヒドロ−２，８−ジメチル−５−（２−（６−メチル−３−ピリジル）エチル）−１Ｈ−ピリド（４，３−ｂ）インドールである。ラトレピルジンの構造は、以下の通りである。
本発明によれば、ラトレピルジンは、ピペリジン環の第三級窒素を介してアルデヒドプロドラッグ部分に共有結合している。しかし、分子上の他の第三級窒素はいずれも、プロドラッグ部分との共有結合が可能な部位である。一実施形態では、本発明のラトレピルジンプロドラッグは、以下の構造を有する。
式中、可変基Ｙは、表１〜４、表５の構造から、好ましくは表２の構造から選択される。
アポモルヒネ
アポモルヒネは、脳の視床下部領域に主に影響を及ぼすモルヒネ誘導体である、ドーパミン作用性の作動薬の一種である。アポモルヒネを含有する薬物は、パーキンソン病または勃起不全の治療に時々使用される。アポモルヒネの構造は、以下の通りである。
本発明によれば、アポモルヒネは、ピペリジン環の第三級窒素を介してアルデヒドプロドラッグ部分に共有結合している。一実施形態では、本発明のアポモルヒネプロドラッグは、以下の構造を有する。
式中、可変基Ｙは、表１〜４、表５の構造から、好ましくは表２の構造から選択される。別の実施形態では、本発明のアポモルヒネプロドラッグは、以下の構造を有する。
式中、可変基Ｙは、表１〜４、表５の構造から、好ましくは表２の構造から選択される。
ロペラミド
ロペラミドは、例えば胃腸炎および炎症性腸疾患から生じる下痢に対して有効なオピオイド受容体作動薬である公知の薬物である。ロペラミドの構造は、以下の通りである。
本発明によれば、ロペラミドは、ピペリジン環の第三級窒素を介してアルデヒドプロドラッグ部分に共有結合している。しかし、分子上の他の第三級窒素はいずれも、プロドラッグ部分との共有結合が可能な部位である。一実施形態では、本発明のロペラミドプロドラッグは、以下の構造を有する。
式中、可変基Ｙは、表１〜４、表５の構造から、好ましくは表２の構造から選択される。
ジメチルアミン部分を介するプロドラッグの化学
シタロプラム
シタロプラムは、うつ病および不安の治療に使用するための、選択的セロトニン再取込み阻害剤（ＳＳＲＩ）クラスの医薬品の公知の抗うつ剤である。その化学名は、（ＲＳ）−１−［３−（ジメチルアミノ）プロピル］−１−（４−フルオロフェニル）−１，３−ジヒドロイソベンゾフラン−５−カルボニトリルである。
シタロプラムの構造は、以下の通りである。
好ましい一実施形態では、シタロプラムは、ジエチルアミノプロピル第三級窒素によって、アルデヒドで連結されたプロドラッグ部分に共有結合している。しかし、プロドラッグ部分は、分子上の任意の他の第三級窒素部分に共有結合することもできる。一実施形態では、本発明のシタロプラムプロドラッグは、以下の構造を有する。
式中、可変基Ｙは、表１〜４、表５の構造から、好ましくは表２の構造から選択される。
エスシタロプラム
エスシタロプラムは、うつ病および不安の治療に使用するための、選択的セロトニン再取込み阻害剤（ＳＳＲＩ）クラスの医薬品の公知の抗うつ剤である。エスシタロプラムは、ラセミ体シタロプラムのＳ−鏡像異性体である。その化学名は、（Ｓ）−１−［３−（ジメチルアミノ）プロピル］−１−（４−フルオロフェニル）−１，３−ジヒドロイソベンゾフラン−５−カルボニトリルである。エスシタロプラムの構造は、以下の通りである。
好ましい一実施形態では、エスシタロプラムは、ジエチルアミノプロピル第三級窒素によって、アルデヒドで連結されたプロドラッグ部分に共有結合している。しかし、プロドラッグ部分は、分子上の任意の他の第三級窒素部分に共有結合することもできる。一実施形態では、本発明のエスシタロプラムプロドラッグは、以下の構造を有する。
式中、可変基Ｙは、表１〜４、表５の構造から、好ましくは表２の構造から選択される。
タペンタドール
タペンタドールは、μ−オピオイド受容体における作動薬として、かつノルエピネフリン再取込み阻害剤として二重の作用機序を有する、中枢作用性の鎮痛剤として有用な公知化合物である。その化学名は、３−［（１Ｒ，２Ｒ）−３−（ジメチルアミノ）−１−エチル−２−メチルプロピル］フェノール塩酸塩である。タペンタドールの構造は、以下の通りである。
好ましい一実施形態では、タペンタドールは、ジエチルアミノプロピル第三級窒素によって、アルデヒドで連結されたプロドラッグ部分に共有結合している。一実施形態では、本発明のタペンタドールプロドラッグは、以下の構造を有する。
式中、可変基Ｙは、表１〜４、表５の構造から、好ましくは表２の構造から選択される。
酢酸レボメタジル
酢酸レボメタジルは、麻薬性嗜癖の治療に有用な公知化合物である。その化学名は、αＳ）−β−［（２Ｓ）−２−（ジメチルアミノ）プロピル］−α−エチル−β−フェニルベンゼンエタノールアセテート（エステル）である。酢酸レボメタジルの構造は、以下の通りである。
好ましい一実施形態では、酢酸レボメタジルは、ジエチルアミノプロピル第三級窒素によって、アルデヒドで連結されたプロドラッグ部分に共有結合している。一実施形態では、本発明の酢酸レボメタジルプロドラッグは、以下の構造を有する。
式中、可変基Ｙは、表１〜４、表５の構造から、好ましくは表２の構造から選択される。
ピロリジン部分を介するプロドラッグの化学
アセナピン
アセナピンは、精神的および心理的障害の治療のための公知の抗精神病薬の医薬品である。その化学名は、５−クロロ−２，３，３ａ，１２ｂ−テトラヒドロ−２−メチル−１Ｈ−ジベンゾ［２，３：６，７］オキセピノ［４，５−ｃ］ピロールである。アセナピンの構造は、以下の通りである。
本発明によれば、アセナピンは、ピロリジン部分の窒素によって、アルデヒドで連結されたプロドラッグ部分に共有結合している。一実施形態では、本発明のアセナピンプロドラッグは、以下の構造を有する。
式中、可変基Ｙは、表１〜４、表５の構造から、好ましくは表２の構造から選択される。
アシマドリン
アシマドリンは、過敏性腸症候群（ＩＢＳ）の治療に有用であることが公知の化合物である。その化学名は、Ｎ−［（１Ｓ）−２−［（３Ｓ）−３−ヒドロキシピロリジン−１−イル］−１−フェニルエチル］−Ｎ−メチル−２，２−ジ（フェニル）アセトアミドである。アシマドリンの構造は、以下の通りである。
本発明によれば、アシマドリンは、ピロリジン部分上の窒素によって、アルデヒドで連結されたプロドラッグ部分に共有結合している。一実施形態では、本発明のアシマドリンプロドラッグは、以下の構造を有する。
式中、可変基Ｙは、表１〜４、表５の構造から、好ましくは表２の構造から選択される。
アザピン部分を介するプロドラッグの化学
ガランタミン
ガランタミンは、認知症およびアルツハイマー病および他の形態の記憶障害の治療に有用な、認可された薬物である。その化学名は、４ａＳ，６Ｒ，８ａＳ）−５，６，９，１０，１１，１２−ヘキサヒドロ−３−メトキシ−１１−メチル−４ａＨ−［１］ベンゾフロ［３ａ，３，２−ｅｆ］［２］ベンゾアゼピン−６−オールである。その化学構造は、以下の通りである。
好ましい一実施形態では、ガランタミンは、アザピン環上の窒素によって、アルデヒドで連結されたプロドラッグ部分に共有結合している。一実施形態では、本発明のガランタミンプロドラッグは、以下の構造を有する。
式中、可変基Ｙは、表１〜４、表５の構造から、好ましくは表２の構造から選択される。
アゼチジン部分を介するプロドラッグの化学
アゼルニジピン
アゼルニジピンは、降圧薬として有用なカルシウムチャネル遮断特性を有することが公知の、認可された薬物である。その化学名は、Ｏ３−［１−［ジ（フェニル）メチル］アゼチジン−３−イル］Ｏ５−プロパン−２−イル２−アミノ−６−メチル−４−（３−ニトロフェニル）−１，４−ジヒドロピリジン−３，５−ジカルボキシレートである。アゼルニジピンの構造は、以下の通りである。
好ましい一実施形態では、アゼルニジピンは、アゼチジン環上の窒素によって、アルデヒドで連結されたプロドラッグ部分に共有結合している。しかし、分子上の他の第三級窒素はいずれも、プロドラッグ部分との共有結合が可能な部位である。一実施形態では、本発明のアゼルニジピンプロドラッグは、以下の構造を有する。
式中、可変基Ｙは、表１〜４、表５の構造から、好ましくは表２の構造から選択される。
プロドラッグの合成例は、反応スキーム１に図示されており、親薬物の第三級アミンによる求核攻撃が、誘導体化剤上の脱離基Ａとの置換を引き起こし、それによってプロドラッグを形成することを含む。脱離基は、いくつかの種類のものであってよい。適切な脱離基の例には、それに限定されるものではないが、トシレート、トリフレート、ヨウ化物、臭化物、塩化物、アセテートが含まれる。Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５およびＹは、式ＩＩＩで定義した通りである。
本発明の化合物は、酸付加塩として調製することができる。酸は、薬学的に許容される酸であることが好ましい。かかる酸は、Ｓｔａｈｌ， Ｐ．Ｈ．およびＷｅｒｍｕｔｈ， Ｃ．Ｇ．（ｅｄｓ．）、Ｈａｎｄｂｏｏｋ ｏｆ Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ Ｓａｌｔｓ：Ｐｒｏｐｅｒｔｉｅｓ， Ｓｅｌｅｃｔｉｏｎ ａｎｄ Ｕｓｅ、Ｗｉｌｅｙ ＶＣＨ（２００８年）に記載されている。薬学的に許容される酸には、酢酸、ジクロロ酢酸、アジピン酸、アルギン酸、Ｌ−アスコルビン酸、Ｌ−アスパラギン酸、ベンゼンスルホン酸、４−アセトアミド安息香酸、安息香酸、ｐ−ブロモフェニルスルホン酸、（＋）−ショウノウ酸、（＋）−カンファー−１０−スルホン酸、カプリン酸、カプロン酸、カプリル酸、炭酸、ケイ皮酸、シクラミン酸、ドデシル硫酸、エタン−１，２−ジスルホン酸、エタンスルホン酸、２−ヒドロキシエタンスルホン酸、硫酸、ホウ酸、クエン酸、ギ酸、フマル酸、ガラクタル酸、ゲンチシン酸、Ｄ−グルコヘプトン酸、Ｄ−グルコン酸、Ｄ−グルクロン酸、グルタミン酸、グルタル酸、２−オキソグルタル酸、グリセロリン酸、グリコール酸、馬尿酸、塩化水素酸、臭化水素酸、ヨウ化水素酸、イソ酪酸、ＤＬ−乳酸、ラクトビオン酸、ラウリン酸、マレイン酸、（−）−Ｌ−リンゴ酸、マロン酸、ＤＬ−マンデル酸、メタンスルホン酸、ナフタレン−１，５−ジスルホン酸、ナフタレン−２−スルホン酸、１−ヒドロキシ−２−ナフトエ酸、ニコチン酸、硝酸、オレイン酸、オロチン酸、シュウ酸、パルミチン酸、パモ酸、リン酸、プロピオン酸、（−）−Ｌ−ピログルタミン酸、サリチル酸、４−アミノサリチル酸、セバシン酸、ステアリン酸、コハク酸、（＋）−Ｌ−酒石酸、チオシアン酸、ｐ−トルエンスルホン酸およびウンデシレン酸が含まれる。
用語「薬学的に許容されるアニオン」は、本明細書で使用される場合、薬学的に許容される酸の共役塩基を指す。かかるアニオンには、前述の任意の酸の共役塩基が含まれる。好ましい薬学的に許容されるアニオンには、酢酸イオン、臭化物イオン、カンシル酸イオン、塩化物イオン、ギ酸イオン、フマル酸イオン、マレイン酸イオン、メシル酸イオン、硝酸イオン、シュウ酸イオン、リン酸イオン、硫酸イオン、酒石酸イオン、チオシアン酸イオンおよびトシル酸イオンが含まれる。
本明細書で使用される場合、用語「薬学的に許容されるエステル」は、インビボで加水分解されるエステルを指し、これにはヒトの体内で容易に崩壊して親化合物またはその塩を残すものが含まれる。適切なエステル群には、例えば、各アルキルまたはアルケニル部分が有利には６個以下の炭素原子を有する、薬学的に許容される脂肪族カルボン酸、特にアルカン酸、アルケン酸、シクロアルカン酸およびアルカン二酸から誘導されるものが含まれる。特定のエステルの例には、それに限定されるものではないが、ギ酸エステル、酢酸エステル、プロピオン酸エステル、酪酸エステル、アクリル酸エステルおよびエチルコハク酸エステルが含まれる。
合成した化合物は、カラムクロマトグラフィー、高圧液体クロマトグラフィー、摩砕または再結晶化などの方法によって反応混合物から分離し、さらに精製することができる。当業者には理解され得る通り、本明細書の式の化合物を合成するさらなる方法は、当業者に明らかとなろう。さらに、様々な合成ステップを、別の順序または順番で実施して、所望の化合物を得ることができる。本明細書に記載の化合物を合成するのに有用な合成化学的変換および保護基の方法論（保護および脱保護）は、当技術分野で公知であり、これには例えばＲ． Ｌａｒｏｃｋ、Ｃｏｍｐｒｅｈｅｎｓｉｖｅ Ｏｒｇａｎｉｃ Ｔｒａｎｓｆｏｒｍａｔｉｏｎｓ、ＶＣＨ Ｐｕｂｌｉｓｈｅｒｓ（１９８９年）；Ｔ．Ｗ． Ｇｒｅｅｎｅ ａｎｄ Ｐ．Ｇ．Ｍ． Ｗｕｔｓ、Ｐｒｏｔｅｃｔｉｖｅ Ｇｒｏｕｐｓ ｉｎ Ｏｒｇａｎｉｃ Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ、２ｄ． Ｅｄ．、Ｊｏｈｎ Ｗｉｌｅｙ ａｎｄ Ｓｏｎｓ（１９９１年）；Ｌ． Ｆｉｅｓｅｒ ａｎｄ Ｍ． Ｆｉｅｓｅｒ、Ｆｉｅｓｅｒ ａｎｄ Ｆｉｅｓｅｒ’ｓ Ｒｅａｇｅｎｔｓ ｆｏｒ Ｏｒｇａｎｉｃ Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ、Ｊｏｈｎ Ｗｉｌｅｙ ａｎｄ Ｓｏｎｓ（１９９４年）；ならびにＬ． Ｐａｑｕｅｔｔｅ、ｅｄ．、Ｅｎｃｙｃｌｏｐｅｄｉａ ｏｆ Ｒｅａｇｅｎｔｓ ｆｏｒ Ｏｒｇａｎｉｃ Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ、Ｊｏｈｎ Ｗｉｌｅｙ ａｎｄ Ｓｏｎｓ（１９９５年）およびそれらの改訂版に記載のものなどが含まれる。
本明細書に記載の化合物は、１つまたは複数の不斉中心を含有することができ、したがって、絶対立体化学に関しては（Ｒ）−もしくは（Ｓ）−と定義されるか、またはアミノ酸については（Ｄ）−もしくは（Ｌ）−と定義され得る、鏡像異性体、ジアステレオマー、および他の立体異性体を生じさせ得る。本発明は、すべてのかかる可能な異性体、ならびにそれらのラセミ体および光学的に純粋な形態を含むことが意図される。光学異性体は、ラセミ混合物の分解によって、または前述の手順によってそれらのそれぞれの光学的に活性な前駆体から調製することができる。分割は、分割剤の存在下で、クロマトグラフィーによってまたは結晶化の反復によって、または当業者に公知のこれらの技術のいくつかの組合せによって実施することができる。分割に関するさらなる詳細は、Ｊａｃｑｕｅｓら、Ｅｎａｎｔｉｏｍｅｒｓ， Ｒａｃｅｍａｔｅｓ， ａｎｄ Ｒｅｓｏｌｕｔｉｏｎｓ（Ｊｏｈｎ Ｗｉｌｅｙ ＆ Ｓｏｎｓ、１９８１年）に見ることができる。本明細書に記載の化合物がオレフィン性二重結合、他の不飽和または幾何学的不斉性の他の中心を含有する場合、別段特定されない限り、化合物は、ＥおよびＺ幾何異性体の両方および／またはシスおよびトランス異性体を含むものとする。同様に、すべての互変異性体の形態が含まれることも企図する。本明細書に出現する任意の炭素−炭素二重結合の立体配置は、便宜のためだけに選択され、本文に記載がない限り特定の立体配置を指定するものではない。したがって、トランスとして本明細書に任意に図示された炭素−炭素二重結合または炭素−ヘテロ原子二重結合は、シス、トランス、またはその２つの任意の割合の混合物であってよい。
本発明の特定の化合物では、四級化された窒素原子はキラル中心であり、両方の立体異性体がインビボで変換されて親薬物を生成する。かかる化合物は、立体異性体の混合物として、または単一の立体異性体を有する組成物として、または過剰の１つの鏡像異性体との混合物として製剤化し、使用することができる。特定の化合物では、アセナピンなどの親薬物はキラルであり、ラセミ混合物として使用することができる。かかるラセミ混合物では、窒素原子の四級化によって、追加のキラル中心および最大４つの立体異性体が生成される。かかる化合物は、４つの立体異性体の混合物として製剤化し、使用することができる。あるいは、ジアステレオマーを分離して鏡像異性体の対を得、一対の鏡像異性体のラセミ混合物を製剤化し、使用する。別の実施形態では、単一の立体異性体が製剤化され、使用される。さらに、アセナピンの２つの鏡像異性体を分離することが可能である。アセナピンの単一の鏡像異性体の四級化によって、２つのジアステレオマー生成物を提供し、これを混合物として製剤化し、使用してもよく、または分離して、単一の立体異性体として製剤化し、使用してもよい。別段記載されない限り、本明細書の化合物の構造式は、その化合物のすべての鏡像異性体、ラセミ体およびジアステレオマーを表すものとする。
別の実施形態では、本発明は、式ＩＩＩを有するプロドラッグ化合物を投与するステップを含む、第三級アミンを含有する親薬物を患者に持続的に送達する方法を提供する。
上記式中、Ｒ３、Ｒ４およびＲ５は、それらが結合している窒素原子と一緒になって、第三級アミンを含有する親薬物、第三級アミンを含有する置換された親薬物、または第三級イミンを含有する親薬物、または第三級イミンを含有する置換された親薬物を形成し、
Ｙは、
ａ）Ｃ（Ｒ７Ｒ８）ＯＣ（Ｏ）Ｒ９（Ｒ７およびＲ８は、それぞれ独立に水素または脂肪族基であり、好ましくはＲ７およびＲ８は、それぞれ独立に、
ｉ）水素、
ｉｉ）分枝鎖状または非分枝鎖状の置換または非置換Ｃ１〜Ｃ６アルキル、
ｉｉｉ）分枝鎖状または非分枝鎖状の置換または非置換Ｃ２〜Ｃ６アルケニル、および
ｉｖ）分枝鎖状または非分枝鎖状の置換または非置換Ｃ２〜Ｃ６アルキニルから選択され、
Ｒ９は、参照ｐＨにおける親薬物の水溶性と比較して、同じ参照ｐＨ（例えば、親薬物が完全にプロトン化される、ｐＨ５などのｐＨ）で水溶性が低いプロドラッグをもたらす任意の脂肪族基であり、好ましくは、Ｒ９は、
ｉ）分枝鎖状または非分枝鎖状の置換または非置換Ｃ１〜Ｃ２４アルキル、
ｉｉ）分枝鎖状または非分枝鎖状の置換または非置換Ｃ２〜Ｃ２４アルケニル、
ｉｉｉ）分枝鎖状または非分枝鎖状の置換または非置換Ｃ２〜Ｃ２４アルキニル、
ｉｖ）置換または非置換Ｃ３〜Ｃ１２シクロアルキル、
ｖ）アリールまたは置換アリール、および
ｖｉ）ヘテロアリールまたは置換ヘテロアリールから選択される）、
ｂ）Ｃ（Ｒ７Ｒ８）ＯＣ（Ｏ）ＯＲ９（Ｒ７、Ｒ８およびＲ９は、上に定義されている）、
ｃ）Ｃ（Ｒ７Ｒ８）ＯＣ（Ｏ）Ｎ（Ｒ１０Ｒ１１）（Ｒ７、Ｒ８は、上に定義されており、Ｒ１０およびＲ１１は、それぞれ独立に、水素、または参照ｐＨにおける親薬物の水溶性と比較して、同じ参照ｐＨ（例えば、親薬物が完全にプロトン化される、ｐＨ５などのｐＨ）で水溶性が低いプロドラッグをもたらす任意の脂肪族基であるが、ただし、Ｒ１０およびＲ１１の少なくとも１つは、参照ｐＨにおける親薬物の水溶性と比較して、同じ参照ｐＨで水溶性が低いプロドラッグをもたらす脂肪族基であり、好ましくは、Ｒ１０およびＲ１１は、それぞれ独立に水素または脂肪族基であるが、ただしＲ１０およびＲ１１の少なくとも１つは、置換もしくは非置換Ｃ１〜Ｃ２４−アルキル、置換もしくは非置換Ｃ２〜Ｃ２４−アルケニル、置換もしくは非置換Ｃ２〜Ｃ２４アルキニル、および置換もしくは非置換Ｃ３〜Ｃ１２シクロアルキル、置換もしくは非置換アリール、置換もしくは非置換ヘテロアリールであるか、またはＲ１０およびＲ１１は、それらが結合する窒素と一緒になる場合には複素環を形成する）、
ｄ）Ｃ（Ｒ７Ｒ８）ＯＰ（Ｏ３）２−ＭＶ（Ｒ７およびＲ８は、上に定義されており、ＭおよびＶは、それぞれ独立に一価のカチオンであるか、またはＭおよびＶは、一緒になって二価のカチオンを形成する）、
ｅ）Ｃ（Ｒ７Ｒ８）ＯＰ（Ｏ）（ＯＲ１２）（ＯＲ１３）（Ｒ７およびＲ８は、上に定義されており、Ｒ１２およびＲ１３は、それぞれ独立に、水素、または参照ｐＨにおける親薬物の水溶性と比較して、同じ参照ｐＨ（例えば、ｐＨ５）で水溶性が低いプロドラッグをもたらす任意の脂肪族基であるが、ただし、Ｒ１２およびＲ１３の少なくとも１つは、参照ｐＨにおける親薬物の水溶性と比較して、同じ参照ｐＨ（例えば、ｐＨ５）で水溶性が低いプロドラッグをもたらす脂肪族基であり、好ましくは、Ｒ１２およびＲ１３は、それぞれ独立に水素または脂肪族基であるが、ただしＲ１２およびＲ１２の少なくとも１つは、置換または非置換Ｃ１〜Ｃ２４−アルキル、置換または非置換Ｃ２〜Ｃ２４−アルケニル、置換または非置換Ｃ２〜Ｃ２４アルキニル、および置換または非置換Ｃ３〜Ｃ１２シクロアルキルである）
から選択され、
Ｘ−は、薬学的に許容されるアニオンであり、
該プロドラッグ化合物は、参照ｐＨにおける親薬物の水溶性と比較して、同じ参照ｐＨ（例えば、ｐＨ５）で水溶性が低く、患者に投与されたとき、プロドラッグからの親薬物の放出は持続放出である。
好ましい一実施形態では、式ＩＩＩのプロドラッグ化合物は、水へのプロドラッグの曝露を最小限に抑えることによってプロドラッグの加水分解性切断の加速を最小限に抑えることができる、プロドラッグを送達するための生体適合性の送達系をさらに含む。好ましい送達系には、マトリックス中への水の拡散を最小限に抑えることができる生体適合性ポリマーマトリックス送達系が含まれる。
好ましい一実施形態では、Ｒ７およびＲ８は、独立に、ｉ）水素、およびｉｉ）分枝鎖状または非分枝鎖状の置換または非置換Ｃ１〜Ｃ３アルキルから選択される。別の実施形態では、Ｒ７およびＲ８は、独立に、水素、メチルまたはエチルである。
好ましい一実施形態では、Ｒ９は、第二級アルキル基または第三級アルキル基である。好ましくは、Ｒ９は、少なくとも３〜約２４個の炭素原子（「Ｃ３〜Ｃ２４」）または少なくとも４〜約２４個の炭素原子（「Ｃ４〜Ｃ２４」）、好ましくは少なくとも７〜約２４個の炭素原子、好ましくは約８〜約２４個の炭素原子、さらにより好ましくは少なくとも９〜約２４個の炭素原子を含む第二級アルキル基または第三級アルキル基である。第二級および第三級アルキル基の例には、それに限定されるものではないが、Ｃ３〜Ｃ１２−シクロアルキル、１−メチル−Ｃ３〜Ｃ１２−シクロアルキル、イソプロピル、ｓｅｃ−ブチル、ｔ−ブチル、ペンタ−２−イル、ヘキサ−２−イル、ヘプタ−２−イル、シクロペンチル、ネオペンチル、３−メチルペンタ−３−イル、３−エチルペンタ−３−イル、２，３−ジメチルブタ−２−イル、２−メチルブタ−２−イル、２メチルヘキサ−２−イル、１−メチルシクロプロピル、１−メチルシクロペンチル、１−メチルシクロヘキシル、１−エチルシクロヘキシル、または以下の式の１つに相当する分枝鎖状アルキル基が含まれる。
これらの基において、ｒは０〜２１であり、ｓは０〜２０である。ｔおよびｕのそれぞれは、独立に０〜２１であるが、ただしｔおよびｕの合計は０〜２１である。ｖ、ｗおよびｘのそれぞれは、独立に０〜２０であるが、ただしｖ、ｗおよびｘの合計は０〜２０である。ｚは整数１〜１０であり、ｙは整数０〜２０であるが、ただしｚおよびｙの合計は１〜２１である。好ましくは、ｒは整数１〜２１であり、ｓは整数１〜２０であり、ｔおよびｕの合計は５〜２１であり、ｖ、ｗおよびｘの合計は４〜２０であり、ｙおよびｚの合計は４〜２１である。
別の好ましい実施形態では、Ｒ９は、分枝鎖状もしくは非分枝鎖状の置換もしくは非置換Ｃ７〜Ｃ２４アルキル、分枝鎖状もしくは非分枝鎖状の置換もしくは非置換Ｃ８〜Ｃ２４アルキル、または分枝鎖状もしくは非分枝鎖状の置換もしくは非置換Ｃ９〜Ｃ２４アルキルから選択される。
別の好ましい実施形態では、Ｒ１０およびＲ１１は、それぞれ独立に、ｉ）第二級アルキル、ｉｉ）第三級アルキル、およびｉｉｉ）水素から選択される。
好ましい一実施形態では、Ｒ１０およびＲ１１の少なくとも１つは、分枝鎖状または非分枝鎖状の置換または非置換−Ｃ７〜Ｃ２４アルキル、Ｃ８〜Ｃ２４アルキルまたはＣ９〜Ｃ２４アルキルである。好ましい一実施形態では、Ｒ１２およびＲ１３の少なくとも１つは、分枝鎖状または非分枝鎖状の置換または非置換−Ｃ７〜Ｃ２４アルキル、Ｃ８〜Ｃ２４アルキルまたはＣ９〜Ｃ２４アルキルである。
式ＩＩＩの親の第三級アミンまたはイミンは、式Ｉに記載のものと同じであってよい。式ＩＩＩの化合物は、誘導体化されていない親薬物と比較して参照ｐＨでプロドラッグ化合物の溶解性を低減する連結したプロドラッグ部分を介して誘導体化された、第三級アミンを含有する親薬物の不安定な第四級アンモニウム塩でもある。
一実施形態では、式ＩＩＩの可変基Ｙは、表１〜４および表５に記載の群から選択され、可変基ＭおよびＶは、式ＩＩＩについて記載の通りである。しかし、Ｙが−Ｃ（Ｒ８）（Ｒ９）−ＯＰＯ３ＭＶまたは−ＣＨ（Ｒ８）（Ｒ９）−ＯＰ（Ｏ）２（ＯＲ１１）Ｍである式ＩＩＩの化合物では、ホスフェート部分がＸ−として働き、第四級アンモニウム基がＭとして働くことが可能であることを理解されたい。
特定の実施形態では、Ｙは、下記の構造の１つによって定義される基である。
式中、ｎは１〜約１０００、好ましくは１〜約１００であり、Ｒａ、ＲｂおよびＲｅは、それぞれ独立に、Ｃ１〜Ｃ２４−アルキル、置換Ｃ１〜Ｃ２４−アルキル、Ｃ２〜Ｃ２４−アルケニル、置換Ｃ２〜Ｃ２４−アルケニル、Ｃ２〜Ｃ２４−アルキニル、置換Ｃ２〜Ｃ２４−アルキニル、Ｃ３〜Ｃ１２−シクロアルキル、置換Ｃ３〜Ｃ１２−シクロアルキル、アリールまたは置換アリールであり、Ｒｃは、Ｈまたは置換もしくは非置換Ｃ１〜Ｃ６−アルキルであり、Ｒｄは、Ｈ、置換もしくは非置換Ｃ１〜Ｃ６−アルキル、置換もしくは非置換アリール−Ｃ１〜Ｃ６−アルキル、または置換もしくは非置換ヘテロアリール−Ｃ１〜Ｃ６−アルキルであり、Ｒ８は、先に定義の通りであり、好ましくは水素である。好ましくは、Ｒａ、ＲｂおよびＲｅは、それぞれＣ１〜Ｃ２４−アルキルである。好ましくは、Ｒｄは、２０個の天然に存在するアミノ酸の１つの側鎖であり、より好ましくは水素、メチル、イソプロピル、イソブチル、ベンジル、インドリルメチルおよびｓｅｃ−ブチルなどの中性または疎水性側鎖である。ＲｃおよびＲｄはまた、それらが結合している炭素および窒素原子と一緒になって、ヘテロシクロアルキル基、好ましくはピロリジン基を形成することができる。
表１〜４、表５の好ましいＹ基、最も好ましくは表２の好ましいＹ基は、少なくとも５個の炭素原子、好ましくは少なくとも７個の炭素原子、好ましくは少なくとも８個の炭素原子、好ましくは少なくとも９個の炭素原子、好ましくは９個を超える炭素原子を含む。別段記載されない限り、本明細書に図示した任意の化合物の構造式は、その化合物のすべての鏡像異性体、ラセミ体およびジアステレオマーを表すものとする。
表１
表２
表３
表４
表５
別の実施形態では、本発明は、式ＩＶの構造を有する式ＩＩＩのプロドラッグ化合物を提供する。
式中、Ｒ３、Ｒ４およびＲ５は、それらが結合している窒素原子と一緒になって、第三級アミンを含有する親薬物または第三級イミンを含有する親薬物を形成し、Ｒ７およびＲ８は、それぞれ独立に水素または脂肪族基であり、好ましくはＲ７およびＲ８は、それぞれ独立に、
ｉ）水素、
ｉｉ）分枝鎖状または非分枝鎖状の置換または非置換Ｃ１〜Ｃ６アルキル、
ｉｉｉ）分枝鎖状または非分枝鎖状の置換または非置換Ｃ１〜Ｃ６アルケニル、
ｉｖ）分枝鎖状または非分枝鎖状の置換または非置換Ｃ１〜Ｃ６アルキニルから選択され、
Ｘ−は、薬学的に許容されるアニオンである。
好ましい一実施形態では、本発明は、式Ｖの構造を有する式Ｖの化合物を提供する。
式中、Ｒ３、Ｒ４およびＲ５は、式ＩＶにおいて定義した通りである。
別の実施形態では、本発明は、式ＶＩの構造を有する式ＩＩＩの化合物のプロドラッグを提供する。
式中、Ｒ３、Ｒ４およびＲ５は、それらが結合している窒素原子と一緒になって第三級アミンを含有する親薬物または第三級イミンを含有する親薬物を形成し、Ｒ７およびＲ８は、それぞれ独立に水素または脂肪族基であり、好ましくはＲ７およびＲ８は、それぞれ独立に、
ｉ）水素、
ｉｉ）分枝鎖状または非分枝鎖状の置換または非置換Ｃ１〜Ｃ６アルキル、
ｉｉｉ）分枝鎖状または非分枝鎖状の置換または非置換Ｃ１〜Ｃ６アルケニル、および
ｉｖ）分枝鎖状または非分枝鎖状の置換または非置換Ｃ１〜Ｃ６アルキニルから選択され、
Ｒ１２およびＲ１３は、それぞれ独立に水素または脂肪族基であるが、ただしＲ１２およびＲ１３の少なくとも１つは、置換または非置換Ｃ７〜Ｃ２４−アルキル、置換または非置換Ｃ２〜Ｃ２４−アルケニル、置換または非置換Ｃ２〜Ｃ２４アルキニル、および置換または非置換Ｃ３〜Ｃ１２シクロアルキルであり、好ましくはＲ１２およびＲ１３の少なくとも１つは、Ｃ８〜Ｃ２４アルキルまたはＣ９〜Ｃ２４アルキルなどの置換または非置換Ｃ７〜Ｃ２４−アルキルであり、
Ｘ−は、薬学的に許容されるアニオンである。
一実施形態では、本発明は、以下によって表される式ＶＩＩの構造を有する式ＩＩＩの化合物を提供する。
式中、Ｒ３、Ｒ４およびＲ５、Ｒ１２およびＲ１３は、式ＶＩにおいて定義した通りである。
別の実施形態では、本発明は、以下によって表される式ＶＩＩＩの構造を有する式ＩＩＩのプロドラッグ化合物を提供する。
式中、Ｒ３、Ｒ４およびＲ５は、それらが結合している窒素原子と一緒になって、第三級アミンを含有する親薬物または第三級イミンを含有する親薬物を形成し、
Ｒ７およびＲ８は、それぞれ独立に水素または脂肪族基であり、好ましくはＲ７およびＲ８は、それぞれ独立に、
ｉ）水素、
ｉｉ）分枝鎖状または非分枝鎖状の置換または非置換Ｃ１〜Ｃ６アルキル、
ｉｉｉ）分枝鎖状または非分枝鎖状の置換または非置換Ｃ１〜Ｃ６アルケニル、および
ｉｖ）分枝鎖状または非分枝鎖状の置換または非置換Ｃ１〜Ｃ６アルキニルから選択され、
Ｒ１０およびＲ１１は、それぞれ独立に水素または脂肪族基であるが、ただしＲ１０およびＲ１１の少なくとも１つは、置換もしくは非置換Ｃ１〜Ｃ２４−アルキル、置換もしくは非置換Ｃ２〜Ｃ２４−アルケニル、置換もしくは非置換Ｃ２〜Ｃ２４アルキニル、置換もしくは非置換Ｃ３〜Ｃ１２シクロアルキル、置換もしくは非置換アリール、置換もしくは非置換ヘテロアリールであるか、またはＲ１０およびＲ１１は、それらが結合する窒素と一緒になる場合には複素環を形成する。好ましくはＲ１０およびＲ１１の少なくとも１つは、置換または非置換Ｃ５〜Ｃ２４−アルキル、Ｃ７〜Ｃ２４−アルキル、Ｃ８〜Ｃ２４−アルキルまたはＣ９〜Ｃ２４アルキルであり、
Ｘ−は、薬学的に許容されるアニオンである。
好ましい一実施形態では、本発明は、式ＩＸの構造を有する式ＶＩＩＩの化合物を提供する。
式中、Ｒ３、Ｒ４およびＲ５、Ｒ１０およびＲ１１は、式ＶＩＩＩにおいて定義した通りである。
好ましい一実施形態では、式ＩＶ〜ＩＸのプロドラッグ化合物は、水および／または生理的なｐＨ範囲から逸脱するｐＨ条件へのプロドラッグの曝露を最小限に抑えることによってプロドラッグの加水分解性切断の加速を最小限に抑えることができる、プロドラッグを送達するための生体適合性の送達系をさらに含む。好ましい送達系には、マトリックス中への水の拡散を最小限に抑えることができる生体適合性ポリマーマトリックス送達系が含まれる。
本発明の他の実施形態は、本発明のプロドラッグのｐＨに依存しない水溶性を活用する。親である第三級アミン含有薬物を上回るプロドラッグの非常に重要な利点は、プロドラッグの溶解性が、ｐＨ３および８の間で本質的に未変化のままであるということである一方、第三級アミン親薬物の溶解性は、一般にこのｐＨ範囲では１００倍より高い。この範囲にわたるｐＨ低下に伴う可溶化の程度は、薬物塩基の溶解性、共役酸のｐＫａおよびアンモニウム塩を形成する媒体中の対イオンに応じて決まる。生体組織は注射に応答して炎症を起こすことがあり、炎症組織のｐＨは、一般に７．１〜７．４からｐＨ６．４に低下することが当技術分野で公知である（Ａ Ｄｏｍｉｎａｎｔ Ｒｏｌｅ ｏｆ Ａｃｉｄ ｐＨ ｉｎ Ｉｎｆｌａｍｍａｔｏｒｙ Ｅｘｃｉｔａｔｉｏｎ ａｎｄ Ｓｅｎｓｉｔｉｚａｔｉｏｎ ｏｆ Ｎｏｃｉｃｅｐｔｏｒｓ ｉｎ Ｒａｔ Ｓｋｉｎ， ｉｎ ｖｉｔｒｏ． Ｓｔｅｅｎ， Ｋ．Ｈ．；Ｓｔｅｅｎ， Ａ．Ｅ．；Ｒｅｅｈ， Ｐ．Ｗ． Ｔｈｅ Ｊｏｕｒｎａｌ ｏｆ Ｎｅｕｒｏｓｃｉｅｎｃｅ（１９９５年）、１５巻：３９８２〜３９８９頁参照）。炎症組織におけるｐＨは、時に過渡的にｐＨ４．７まで低下することがある。運動だけでも最大３０分間、ｐＨが約０．５単位低下することがある（Ｃｏｎｔｉｎｕｏｕｓ ｉｎｔｒａｍｕｓｃｕｌａｒ ｐＨ ｍｅａｓｕｒｅｍｅｎｔ ｄｕｒｉｎｇ ｔｈｅ ｒｅｃｏｖｅｒｙ ｆｒｏｍ ｂｒｉｅｆ， ｍａｘｉｍａｌ ｅｘｅｒｃｉｓｅ ｉｎ ｍａｎ． Ａｌｌｓｏｐ Ｐ；Ｃｈｅｅｔｈａｍ Ｍ；Ｂｒｏｏｋｓ Ｓ；Ｈａｌｌ Ｇ Ｍ；Ｗｉｌｌｉａｍｓ Ｃ． Ｅｕｒｏｐｅａｎ ｊｏｕｒｎａｌ ｏｆ ａｐｐｌｉｅｄ ｐｈｙｓｉｏｌｏｇｙ ａｎｄ ｏｃｃｕｐａｔｉｏｎａｌ ｐｈｙｓｉｏｌｏｇｙ（１９９０年）、５９巻（６号）、４６５〜７０頁参照）。持続放出製剤からの薬物放出は、ｐＨ低下に伴って皮下空間から急速になり得ることも実証されており（Ｅｆｆｅｃｔ ａｎｄ ｉｎｔｅｒａｃｔｉｏｎ ｏｆ ｐＨ ａｎｄ ｌｉｄｏｃａｉｎｅ ｏｎ ｅｐｉｎｅｐｈｒｉｎｅ ａｂｓｏｒｐｔｉｏｎ． Ｕｅｄａ， Ｗａｓａ；Ｈｉｒａｋａｗａ， Ｍａｓａｈｉｓａ；Ｍｏｒｉ， Ｋｏｒｅａｋｉ、Ａｎｅｓｔｈｅｓｉｏｌｏｇｙ（１９８８年）、６８巻（３号）、４５９〜６２頁参照）、局所的ｐＨが注射部位で低下する場合には、「バースト」または「過量放出」効果に至る。製剤のこの明らかな不具合は、低ｐＨにおける薬物の高い溶解性によって引き起こされると仮定される。したがって、プロドラッグの溶解性が、対応する親の第三級アミンのｐＨ７における溶解性と類似している場合であっても、プロドラッグのｐＨに依存しない溶解性プロファイルは、注射部位の刺激に応答して、またはより一般的には患者の活動、治療的介入もしくは疾病によって引き起こされるｐＨ変動によって過量放出を生じる心配がない製剤によって溶解性が制御されることを意味する。
持続放出薬物製剤は、即時放出製剤よりも多量の薬物を含有することが多い。持続放出製剤の機能性および安全性は、投与後の長期間にわたる製剤からの薬物放出の、信頼できる制御された速度に基づく。製剤の薬物放出プロファイルは、持続放出製剤の化学的環境、例えばｐＨ、イオン強度、浸透圧およびエタノールなどの溶媒の存在に応じて決まることが多い。
持続放出製剤に存在する相対的に多量の薬物は、時には、製剤が所期の制御放出速度よりも急速な速度で薬物を放出する場合、患者にとって有害になるおそれがある。製剤が、所期の制御放出速度よりも緩慢な速度で薬物を放出する場合、薬物の治療効能が低下することがある。
ほとんどの場合、持続放出製剤の部分的または全体的な不具合によって、血流に急速に薬物が放出される。この急速な放出は、一般に、製剤からの薬物の所期の持続放出よりも急速であり、「過量放出」と呼ばれることがある。
過量放出は、永続的な害、さらには死亡を含む、重篤な結果を患者にもたらすおそれがある。例えば過量放出によって治療上有益な用量を超えると致死的になり得る薬物の例には、オピオイドなどの鎮痛薬、ならびに中枢神経系において活性な他の薬剤が含まれる。過量放出が致死的になり得ない状況でも、過量放出は、少なくとも患者の鎮静または昏睡の副作用の原因になり得る。
本発明は、それに限定されるものではないが鎮静または昏睡を含む、持続放出製剤の過量放出およびその関連する副作用の問題を、プロドラッグが投与される環境のｐＨに依存しない方式でプロドラッグの低い溶解性および持続放出作用を維持するプロドラッグを提供することによって解決する。本発明のプロドラッグのｐＨに依存しない溶解性は、経口および注射の両方で投与される薬物の重要な特徴である。経口投与の際中、本発明のプロドラッグは、胃内の非常に低いｐＨ（例えば、ｐＨ１〜２）から、その後腸管壁を横断して血流に入るときの高いｐＨを含む様々なｐＨ条件に曝露される。注射の際中、注射部位のｐＨが低下し得ることも観測されている（例えば、ｐＨ６．０未満）（Ｐｏｓｔｅｒ ＃２４２ Ｃｏｎｔｒｏｌｌｅｄ Ｒｅｌｅａｓｅ Ｓｏｃｉｅｔｙ（ＣＲＳ）Ａｎｎｕａｌ Ｍｅｅｔｉｎｇ、Ｃｏｐｅｎｈａｇｅｎ、Ｄｅｎｍａｒｋ（２００９年７月）；Ｓｔｅｅｎ ＫＨ、Ｓｔｅｅｎ ＡＥ、Ｒｅｅｈ ＰＷ；Ａ ｄｏｍｉｎａｎｔ ｒｏｌｅ ｏｆ ａｃｉｄ ｐＨ ｉｎ ｉｎｆｌａｍｍａｔｏｒｙ ｅｘｃｉｔａｔｉｏｎ ａｎｄ ｓｅｎｓｉｔｉｚａｔｉｏｎ ｏｆ ｎｏｃｉｃｅｐｔｏｒｓ ｉｎ ｒａｔ ｓｋｉｎ， ｉｎ ｖｉｔｒｏ． Ｔｈｅ Ｊｏｕｒｎａｌ ｏｆ Ｎｅｕｒｏｓｃｉｅｎｃｅ（１９９５年）１５巻：３９８２〜３９８９頁］）。注射部位におけるｐＨは、短時間（１〜２時間）で低下することがあるが、摂動は、ｐＨ依存性の溶解性を有する塩基性薬物を実質的に溶解させるのに十分である。本発明によれば、本発明のプロドラッグの低い溶解性は、ｐＨのどんな変化にも影響を受けないままである。好ましい一実施形態では、本発明のプロドラッグの低い溶解性は、ｐＨ約４〜ｐＨ約８のｐＨ範囲にわたって影響を受けないままである。より好ましくは、本発明のプロドラッグの低い溶解性は、ｐＨ約３〜ｐＨ約９のｐＨ範囲にわたって影響を受けないままである。最も好ましくは、本発明のプロドラッグの低い溶解性は、ｐＨ約１．０〜ｐＨ約１０のｐＨ範囲にわたって本質的に一定のままである。
さらに、本発明のプロドラッグにおいて企図されるものなどのカルボキシルエステル結合の安定性は、ｐＨに依存し、最適な安定性はｐＨ約４〜５で生じることが公知である。注射部位のｐＨが、中性ｐＨの７．４よりも低い値に変化する場合、プロドラッグの安定性は、中性ｐＨにおけるその安定性と比較して高い。この安定性の増加は、化合物からの活性薬物の早期放出の危険性をさらに低減し、したがってプロドラッグの化学的切断の加速による過量放出を回避する。
一実施形態では、本発明は、式ＩＩＩを有する親薬物のプロドラッグ化合物を患者に投与するステップを含む、第三級アミンを含有する親薬物をｐＨ非依存的に患者に持続的に送達する方法を提供する。
式中、Ｒ３、Ｒ４およびＲ５は、それらが結合している窒素原子と一緒になって、第三級アミンを含有する親薬物または第三級イミンを含有する親薬物を形成し、
Ｙは、
ａ）Ｃ（Ｒ７Ｒ８）ＯＣ（Ｏ）Ｒ９（Ｒ７およびＲ８は、それぞれ独立に水素または脂肪族基であり、好ましくはＲ７およびＲ８は、それぞれ独立に、
ｉ）水素、
ｉｉ）分枝鎖状または非分枝鎖状の置換または非置換Ｃ１〜Ｃ６アルキル、
ｉｉｉ）分枝鎖状または非分枝鎖状の置換または非置換Ｃ２〜Ｃ６アルケニル、および
ｉｖ）分枝鎖状または非分枝鎖状の置換または非置換Ｃ２〜Ｃ６アルキニルから選択され、
Ｒ９は、参照ｐＨにおける親薬物の水溶性と比較して、同じ参照ｐＨ（例えば、親薬物が完全にプロトン化される、ｐＨ５などのｐＨ）で水溶性が低いプロドラッグをもたらす任意の脂肪族基であり、好ましくは、Ｒ９は、
ｉ）分枝鎖状または非分枝鎖状の置換または非置換Ｃ１〜Ｃ２４アルキル、
ｉｉ）分枝鎖状または非分枝鎖状の置換または非置換Ｃ２〜Ｃ２４アルケニル、
ｉｉｉ）分枝鎖状または非分枝鎖状の置換または非置換Ｃ２〜Ｃ２４アルキニル、
ｉｖ）置換または非置換Ｃ３〜Ｃ１２シクロアルキル、
ｖ）アリールまたは置換アリール、および
ｖｉ）ヘテロアリールまたは置換ヘテロアリールから選択される）、
ｂ）Ｃ（Ｒ７Ｒ８）ＯＣ（Ｏ）ＯＲ９（Ｒ７、Ｒ８およびＲ９は、上に定義されている）、
ｃ）Ｃ（Ｒ７Ｒ８）ＯＣ（Ｏ）Ｎ（Ｒ１０Ｒ１１）（Ｒ７、Ｒ８は、上に定義されており、Ｒ１０およびＲ１１は、それぞれ独立に、水素、または参照ｐＨにおける親薬物の水溶性と比較して、同じ参照ｐＨ（例えば、親薬物が完全にプロトン化される、ｐＨ５などのｐＨ）で水溶性が低いプロドラッグをもたらす任意の脂肪族基であるが、ただし、Ｒ１０およびＲ１１の少なくとも１つは、生理的ｐＨにおける水溶液への親薬物の溶解性を低減する脂肪族基であり、好ましくは、Ｒ１０およびＲ１１は、それぞれ独立に水素または脂肪族基であるが、ただしＲ１０およびＲ１１の少なくとも１つは、置換もしくは非置換Ｃ１〜Ｃ２４−アルキル、置換もしくは非置換Ｃ２〜Ｃ２４−アルケニル、置換もしくは非置換Ｃ２〜Ｃ２４アルキニル、および置換もしくは非置換Ｃ３〜Ｃ１２シクロアルキル、置換もしくは非置換アリール、置換もしくは非置換ヘテロアリールであるか、またはＲ１０およびＲ１１は、それらが結合する窒素と一緒になる場合には複素環を形成する）、
ｄ）Ｃ（Ｒ７Ｒ８）ＯＰ（Ｏ３）２−ＭＶ（Ｒ７およびＲ８は、上に定義されており、ＭおよびＶは、それぞれ独立に一価のカチオンであるか、またはＭおよびＶは、一緒になって二価のカチオンを形成する）、
ｅ）Ｃ（Ｒ７Ｒ８）ＯＰ（Ｏ）（ＯＲ１２）（ＯＲ１３）（Ｒ７およびＲ８は、上に定義されており、Ｒ１２およびＲ１３は、それぞれ独立に、水素、または参照ｐＨにおける親薬物の水溶性と比較して、同じ参照ｐＨ（例えば、ｐＨ５）で水溶性が低いプロドラッグをもたらす任意の脂肪族基であるが、ただしＲ１２およびＲ１３の少なくとも１つは脂肪族基であり、好ましくは、Ｒ１２およびＲ１３は、それぞれ独立に水素または脂肪族基であるが、ただしＲ１２およびＲ１２の少なくとも１つは、置換または非置換Ｃ１〜Ｃ２４−アルキル、置換または非置換Ｃ２〜Ｃ２４−アルケニル、置換または非置換Ｃ２〜Ｃ２４アルキニル、および置換または非置換Ｃ３〜Ｃ１２シクロアルキルである）
から選択され、Ｘ−は、薬学的に許容されるアニオンであり、該プロドラッグは、第三級アミンを含有する親薬物のｐＨ非依存性の持続的送達を提供する。好ましい一実施形態では、式ＩＩＩのプロドラッグ化合物は、マトリックス中への水の拡散を最小限に抑えることができる、プロドラッグを送達するための生体適合性のマトリックスをさらに含む。
好ましい一実施形態では、本発明は、式ＩＩＩを有する親薬物のプロドラッグ化合物を患者に投与するステップを含む、第三級アミンを含有する親薬物をｐＨ非依存的に患者に持続的に送達する方法を提供する。
式中、Ｙは、表１〜４、表５の構造から選択され、最も好ましくは表２の構造から選択される。好ましい一実施形態では、式ＩＩＩのプロドラッグ化合物は、水へのプロドラッグの曝露を最小限に抑えることによってプロドラッグの加水分解性切断の加速を最小限に抑えることができる、プロドラッグを送達するための生体適合性の送達系をさらに含む。
別の実施形態では、本発明は、第三級アミンを含有する親薬物のプロドラッグ化合物を生成する方法を提供し、該方法は、式ＩＶの親薬物の第三級アミン
（式中、Ｒ３、Ｒ４およびＲ５は、それらが結合している窒素原子と一緒になって、第三級アミンを含有する親薬物化合物を形成する）を、式ＩＩの化合物
（式中、Ａは脱離基であり、Ｒ１およびＲ２は、式Ｉに定義の通りである）と反応させ、それにより参照ｐＨにおける親薬物の水溶性と比較して、同じ参照ｐＨ（例えば、親薬物が完全にプロトン化される、ｐＨ５などのｐＨ）で水溶性が低いプロドラッグを形成するステップを含み、該プロドラッグの溶解性は、ｐＨから独立している。一実施形態では、上記溶解性は、ｐＨ約１．０〜ｐＨ約１０の範囲にわたって独立である。
別の実施形態では、本発明は、式ＩＶの親薬物（すなわち本発明のプロドラッグとしてではない）によって引き起こされる鎮静または昏睡の副作用と比較して、患者の鎮静または昏睡の副作用を低減する方法を提供し、該方法は、式ＩＩＩを有する親薬物のプロドラッグ化合物を患者に投与するステップを含む。
式中、Ｙは、表１〜４、表５の構造から選択され、最も好ましくは表２の構造から選択される。
医薬組成物
本発明の医薬組成物は、１つまたは複数の薬学的に許容される担体または添加剤と一緒に製剤化された、治療有効量の本発明の化合物を含む。
本明細書で使用される場合、用語「薬学的に許容される担体または添加剤」は、任意の種類の、非毒性で不活性な固体、半固体、ゲルまたは液体の充填剤、賦形剤、カプセル化材料または製剤用助剤を意味する。薬学的に許容される担体として働くことができる材料のいくつかの例は、ラクトース、グルコースおよびスクロースなどの糖類；アルファ（α）−シクロデキストリン、ベータ（β）−シクロデキストリンおよびガンマ（γ）−シクロデキストリンなどのシクロデキストリン；トウモロコシデンプンおよびジャガイモデンプンなどのデンプン；カルボキシメチルセルロースナトリウム、エチルセルロースおよび酢酸セルロースなどのセルロースおよびその誘導体；粉末化トラガント；麦芽；ゼラチン；タルク；カカオバターおよび坐剤用ワックスなどの添加剤；ピーナッツ油、綿実油、ベニバナ油、ゴマ油、オリーブ油、トウモロコシ油および大豆油などの油；プロピレングリコールなどのグリコール；オレイン酸エチルおよびラウリン酸エチルなどのエステル；寒天；水酸化マグネシウムおよび水酸化アルミニウムなどの緩衝剤；アルギン酸；発熱物質を含まない水；等張食塩水；リンゲル溶液；エチルアルコールおよびリン酸緩衝液、ならびにラウリル硫酸ナトリウムおよびステアリン酸マグネシウムなどの他の非毒性の適合性滑沢剤、ならびに着色剤、放出剤、コーティング剤、甘味剤、香味剤および賦香剤、保存剤および抗酸化剤であり、これらは薬剤師の判断に従って組成物中に存在することもできる。
本発明の医薬組成物は、経口、非経口、吸入スプレー、局所、直腸内、経鼻、頬側、膣内または移植片リザーバーによって投与することができる。好ましい一実施形態では、投与は、注射による非経口投与である。
本発明の医薬組成物は、任意の従来の非毒性の薬学的に許容される担体、アジュバントまたはビヒクルを含有することができる。ある場合には、製剤のｐＨを、薬学的に許容される酸、塩基または緩衝剤で調節して、製剤化された化合物またはその送達形態の安定性を強化することができる。非経口という用語には、本明細書で使用される場合、皮下、皮内、静脈内、筋肉内、関節内、動脈内、滑液嚢内、胸骨内、髄腔内、病巣内および頭蓋内注射または注入技術が含まれる。
経口投与のための液体剤形には、薬学的に許容されるエマルション、マイクロエマルション、溶液、懸濁液、シロップおよびエリキシル剤が含まれる。液体剤形は、活性化合物に加えて、一般に当技術分野で使用される不活性賦形剤、例えば水、またはエチルアルコール、イソプロピルアルコール、炭酸エチル、酢酸エチル、ベンジルアルコール、安息香酸ベンジル、プロピレングリコール、１，３−ブチレングリコール、ジメチルホルムアミド、ジメチルアセトアミド、油（特に、綿実油、落花生油、トウモロコシ油、胚芽油、オリーブ油、ヒマシ油およびゴマ油）、グリセロール、テトラヒドロフルフリルアルコール、ポリエチレングリコールおよびソルビタンの脂肪酸エステルなどの他の溶媒、可溶化剤および乳化剤、ならびにその混合物を含有することができる。経口組成物は、不活性賦形剤に加えて、湿潤剤、乳化剤および懸濁化剤、甘味剤、香味剤、ならびに芳香剤などのアジュバントを含むこともできる。
注射可能な調製物、例えば注入可能な滅菌水性または油性懸濁液は、適切な分散剤または湿潤剤および懸濁化剤を使用して公知の技術に従って製剤化することができる。注入可能な滅菌調製物は、ＩＮＴＲＡＬＩＰＩＤ（登録商標）、ＬＩＰＯＳＹＮ（登録商標）もしくはＯＭＥＧＡＶＥＮ（登録商標）などの注入可能な滅菌懸濁液もしくはエマルション、または例えば１，３−ブタンジオール溶液としての、非毒性の非経口で許容される賦形剤または溶媒中溶液であってもよい。ＩＮＴＲＡＬＩＰＩＤ（登録商標）は、１０〜３０％の大豆油、１〜１０％の卵黄リン脂質、１〜１０％のグリセリンおよび水を含有する静脈内用の脂肪エマルションである。ＬＩＰＯＳＹＮ（登録商標）は、２〜１５％のベニバナ油、２〜１５％の大豆油、０．５〜５％の卵ホスファチド、１〜１０％のグリセリンおよび水を含有する、やはり静脈内用の脂肪エマルションである。Ｏｍｅｇａｖｅｎ（登録商標）は、約５〜２５％の魚油、０．５〜１０％の卵ホスファチド、１〜１０％のグリセリンおよび水を含有する注入用のエマルションである。使用してもよい許容されるビヒクルおよび溶媒には、水、リンゲル溶液、ＵＳＰおよび等張食塩水が含まれる。さらに無菌固定油は、従来、溶媒または懸濁化媒体として使用されている。この目的では、合成のモノグリセリドまたはジグリセリドを含む任意の無刺激性の固定油を使用することができる。さらに、オレイン酸などの脂肪酸は、注射可能な調製物に使用される。
注射可能な製剤は、例えば、細菌保持フィルターに通す濾過によって、または使用前に滅菌水もしくは他の注入可能な滅菌媒体に溶解もしくは分散させることができる滅菌固体組成物の形態に滅菌剤を組み込むことによって滅菌することができる。
本発明によるさらなる持続放出は、水溶性が低い結晶または非晶質材料の液体懸濁液を使用することによって達成され得る。次に薬物の吸収速度は、その溶解速度に応じて決まり、したがって結晶の大きさおよび結晶形に応じて決まり得る。あるいは、非経口投与される薬物形態の遅延吸収は、油性ビヒクルに薬物を溶解または懸濁させることによって達成される。注射可能なデポー形態は、ポリラクチド−ポリグリコリドなどの生分解性ポリマー中に、薬物のマイクロカプセル化マトリックスを形成することによって生成される。薬物とポリマーの比、および使用される特定のポリマーの性質に応じて、薬物放出速度を制御することができる。他の生分解性ポリマーの例には、ポリ（オルトエステル）およびポリ（酸無水物）が含まれる。デポー注射可能な製剤は、身体組織と適合性のあるリポソームまたはマイクロエマルションに薬物を封入することによっても調製される。
好ましい一実施形態では、製剤は、水へのプロドラッグの曝露を最小限に抑えることができる持続放出送達系を提供する。これは、マトリックス中への水の拡散を最小限に抑えることができるポリマー性マトリックスである持続放出送達系と共にプロドラッグを製剤化することによって達成され得る。マトリックスを含む適切なポリマーには、先に説明されているポリラクチド（ＰＬＡ）ポリマーおよびラクチド−ｃｏ−グリコリド（ＰＬＧＡ）コポリマーが含まれる。他の適切なポリマーには、チロシンアミドポリマー（ＴｙＲｘ）、ならびに他の生体適合性ポリマーが含まれる。
あるいは持続放出送達系は、注射または経口送達に適したポリアニオン系分子または樹脂を含むことができる。適切なポリアニオン系分子には、水へのプロドラッグの曝露を最小限に抑え、プロドラッグがゆっくり放出される溶解性の低い塊を形成するように製剤化されるシクロデキストリンおよびポリスルホネートが含まれる。
直腸または膣内投与のための組成物は、本発明の化合物を、周囲温度では固体であるが、体温で液体になり、したがって直腸または膣腔内で溶融し、活性化合物を放出するカカオバター、ポリエチレングリコールまたは坐剤用ワックスなどの適切な非刺激性の添加剤または担体と混合することによって調製され得る坐剤であることが好ましい。
経口投与のための固体剤形には、カプセル剤、錠剤、丸剤、散剤および顆粒が含まれる。かかる固体剤形では、活性化合物は、クエン酸ナトリウムもしくはリン酸第二カルシウムなどの少なくとも１つの不活性な薬学的に許容される添加剤もしくは担体、ならびに／または
ａ）デンプン、ラクトース、スクロース、グルコース、マンニトールおよびケイ酸などの充填剤もしくは増量剤、ｂ）例えば、カルボキシメチルセルロース、アルギネート、ゼラチン、ポリビニルピロリドン、スクロースおよびアカシアなどの結合剤、ｃ）グリセロールなどの湿潤剤、ｄ）寒天、炭酸カルシウム、ジャガイモデンプンもしくはタピオカデンプン、アルギン酸、特定のシリケートおよび炭酸ナトリウムなどの崩壊剤、ｅ）パラフィンなどの溶解遅延剤、ｆ）第四級アンモニウム化合物などの吸収促進剤、ｇ）例えば、セチルアルコールおよびグリセロールモノステアレートなどの湿潤剤、ｈ）カオリンおよびベントナイト粘土などの吸収剤、ならびにｉ）タルク、ステアリン酸カルシウム、ステアリン酸マグネシウム、固体ポリエチレングリコール、ラウリル硫酸ナトリウムなどの滑沢剤、ならびにその混合物と混合される。カプセル剤、錠剤および丸剤の場合、剤形は、緩衝剤を含むこともできる。
ラクトースまたは乳糖ならびに高分子量ポリエチレングリコールなどの添加剤を使用して、類似の種類の固体組成物を、軟質および硬質充填ゼラチンカプセル剤における充填剤として使用することもできる。
錠剤、糖衣錠、カプセル剤、丸剤および顆粒の固体剤形は、医薬製剤技術分野で周知の腸溶コーティングおよび他のコーティングなどのコーティングおよびシェルを用いて調製することができる。これらは必要に応じて乳白剤を含有することができ、腸管の特定部分だけで、またはそこで優先的に、活性成分（複数可）を必要に応じて遅延方式で放出する組成物であってもよい。使用できる包埋組成物の例には、ポリマー性物質およびワックスが含まれる。
本発明の化合物の局所または経皮投与のための剤形には、軟膏、ペースト、クリーム、ローション、ゲル、散剤、溶液剤、スプレー剤、吸入剤またはパッチが含まれる。活性な構成成分は、無菌条件下で、薬学的に許容される担体および必要に応じて任意の必要な保存剤または緩衝剤と混和される。眼科用製剤、点耳薬、眼科用軟膏、散剤および溶液剤も、本発明の範囲に含まれるものとする。
軟膏、ペースト、クリームおよびゲルは、本発明の活性化合物に加えて、動物性脂肪および植物性脂肪、油、ワックス、パラフィン、デンプン、トラガント、セルロース誘導体、ポリエチレングリコール、シリコーン、ベントナイト、ケイ酸、タルクならびに酸化亜鉛、またはその混合物などの添加剤を含有することができる。
散剤およびスプレー剤は、本発明の化合物に加えて、ラクトース、タルク、ケイ酸、水酸化アルミニウム、ケイ酸カルシウムおよびポリアミド粉末、またはこれらの物質の混合物などの添加剤を含有することができる。スプレー剤はさらに、クロロフルオロ炭化水素などの通例の噴霧剤を含有することができる。
経皮パッチは、身体への化合物の制御送達を提供するという追加の利点を有する。かかる剤形は、適切な媒体に化合物を溶解または分散させることによって生成され得る。吸収賦活薬を使用して、皮膚を横断する化合物のフラックスを増大させることもできる。速度は、速度制御膜を提供することによって、またはポリマーマトリックスもしくはゲルに化合物を分散させることによって制御され得る。
肺送達では、本発明の治療用組成物は、固体または液体微粒子の形態で製剤化され、直接投与によって、例えば呼吸器系への吸入によって患者に投与される。本発明を実施するために調製される活性化合物の固体または液体微粒子形態は、呼吸できるサイズ、すなわち吸入時に口および喉頭を通過して気管支および肺の肺胞に到達するのに十分小さいサイズの粒子を含む。エアロゾル化治療剤、特にエアロゾル化抗生物質の送達は、当技術分野で公知である（例えば、すべて参照によって本明細書に組み込まれる、ＶａｎＤｅｖａｎｔｅｒらの米国特許第５，７６７，０６８号、Ｓｍｉｔｈらの米国特許第５，５０８，２６９号およびＭｏｎｔｇｏｍｅｒｙのＷＯ９８／４３６５０参照）。抗生物質の肺送達についての議論は、参照によって本明細書に組み込まれる米国特許第６，０１４，９６９号にも見られる。
本発明のプロドラッグ化合物の「治療有効量」とは、任意の医学的治療に適用できる妥当な受益性／危険性割合で、治療を受ける被験体に対して治療効果をもたらす化合物の量を意味する。治療効果は、客観的（すなわち、いくつかの試験またはマーカーによって測定可能）または主観的（すなわち、被験体が効果の効用を示し、または感じる）であり得る。
本発明によれば、本発明のプロドラッグの治療有効量は、一般に、第三級アミンを含有する親薬物の標的治療用量に基づく。投与および投与頻度に関する情報は、第三級アミンを含有する多くの親薬物に対して容易に利用可能であり、標的治療用量は、それぞれの本発明のプロドラッグに対して算出することができる。本発明によれば、同用量の本発明のプロドラッグは、親薬物と比較して、より長い治療効果期間を提供する。したがって、親薬物の単回用量が１２時間の治療有効性を提供する場合、１２時間を超えて治療有効性を提供する本発明の同じ親薬物のプロドラッグは、「持続放出」を達成するとみなされる。
本発明のプロドラッグの正確な用量は、親薬物の性質および用量、ならびに親薬物に連結したプロドラッグ部分の化学的特徴を含むいくつかの因子に応じて決まる。本発明のプロドラッグの有効用量および投与頻度は、臨床試験によって、最終的には担当医によって良好な医学的判断の範囲内で決定されよう。任意の特定の患者に対する具体的な治療上有効な用量レベルおよび投与頻度は、治療を受ける障害および障害の重症度；使用される具体的な化合物の活性；使用される具体的な組成物；患者の年齢、体重、全体的な健康状態、性別および食事；使用される具体的な化合物の投与時間、投与経路および排出速度；治療期間；使用される具体的な化合物と組み合わせて、または同時に使用される薬物；ならびに医療分野で周知の類似の因子を含む様々な因子に応じて決まることになる。
定義
本発明を説明するために使用される様々な用語の定義を、以下に列挙する。これらの定義は、具体的な事例に制限されない限り個々にまたはより大きい基の一部として、本明細書および特許請求の範囲の全体にわたって使用される通り、その用語に適用される。
用語「脂肪族基」または「脂肪族」は、飽和していてもよく（例えば、単結合）、または１つもしくは複数の不飽和単位、例えば二重および／または三重結合を含有していてもよい非芳香族部分を指す。脂肪族基は、直鎖、有枝鎖または環式であり、炭素、水素または必要に応じて１つもしくは複数のヘテロ原子を含有することができ、置換または非置換であってよい。脂肪族炭化水素基に加えて、脂肪族基には、例えばポリアルキレングリコール、ポリアミンおよびポリイミンなどの、例えばポリアルコキシアルキルが含まれる。かかる脂肪族基は、さらに置換されていてよい。脂肪族基には、本明細書に記載のアルキル、置換アルキル、アルケニル、置換アルケニル、アルキニル、置換アルキニル、および置換または非置換シクロアルキル基が含まれ得ることを理解されたい。
用語「アシル」は、水素、アルキル、部分的に飽和または完全に飽和のシクロアルキル、部分的に飽和のまたは完全に飽和の複素環、アリールまたはヘテロアリールで置換されているカルボニルを指す。例えば、アシルには、（Ｃ１〜Ｃ６）アルカノイル（例えば、ホルミル、アセチル、プロピオニル、ブチリル、バレリル、カプロイル、ｔ−ブチルアセチル等）、（Ｃ３〜Ｃ６）シクロアルキルカルボニル（例えば、シクロプロピルカルボニル、シクロブチルカルボニル、シクロペンチルカルボニル、シクロヘキシルカルボニル等）、複素環式カルボニル（例えば、ピロリジニルカルボニル、ピロリド−２−オン−５−カルボニル、ピペリジニルカルボニル、ピペラジニルカルボニル、テトラヒドロフラニルカルボニル等）、アロイル（例えば、ベンゾイル）およびヘテロアロイル（例えば、チオフェニル−２−カルボニル、チオフェニル−３−カルボニル、フラニル−２−カルボニル、フラニル−３−カルボニル、１Ｈ−ピロリル−２−カルボニル、１Ｈ−ピロリル−３−カルボニル、ベンゾ［ｂ］チオフェニル−２−カルボニル等）などの基が含まれる。さらに、アシル基のアルキル、シクロアルキル、複素環、アリールおよびヘテロアリール部分は、それぞれの定義に記載の基のいずれか１つであってよい。「必要に応じて置換されている」と示される場合、アシル基は、非置換であってよく、または「置換されている」に関する定義で以下に列挙されている置換基の群から独立に選択される１つもしくは複数の置換基（一般に、１〜３個の置換基）で必要に応じて置換されていてよく、あるいはアシル基のアルキル、シクロアルキル、複素環、アリールおよびヘテロアリール部分は、それぞれ好ましい、およびより好ましい置換基の一覧で前述の通り置換されていてもよい。
用語「アルキル」は、特定数の炭素を有する、分枝鎖状および直鎖の置換または非置換の飽和脂肪族炭化水素ラジカル／基の両方を含むものとする。好ましいアルキル基は、約１〜約２４個の炭素原子（「Ｃ１〜Ｃ２４」）、好ましくは約５〜約２４個の炭素（「Ｃ５〜Ｃ２４」）、好ましくは約７〜約２４個の炭素原子（「Ｃ７〜Ｃ２４」）、好ましくは約８〜約２４個の炭素原子（「Ｃ８〜Ｃ２４」）、好ましくは約９〜約２４個の炭素原子（「Ｃ９〜Ｃ２４」）を含む。他の好ましいアルキル基は、約１〜約６個の炭素原子（「Ｃ１〜Ｃ６」）または約１〜約３個の炭素原子（「Ｃ１〜Ｃ３」）などの約１〜約８個の炭素原子（「Ｃ１〜Ｃ８」）を含む。Ｃ１〜Ｃ６アルキル基の例には、それに限定されるものではないが、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ｎ−ブチル、ｔｅｒｔ−ブチル、ｎ−ペンチル、ネオペンチルおよびｎ−ヘキシル基が含まれる。
用語「アルケニル」は、少なくとも１つの炭素−炭素二重結合を有する直鎖または分枝鎖状基を指す。かかる基は、好ましくは、約２〜約２４個の炭素原子（「Ｃ２〜Ｃ２４」）、好ましくは約７〜約２４個の炭素原子（「Ｃ７〜Ｃ２４」）、好ましくは約８〜約２４個の炭素原子（「Ｃ８〜Ｃ２４」）、好ましくは約９〜約２４個の炭素原子（「Ｃ９〜Ｃ２４」）を含有する。他の好ましいアルケニル基は、エテニル、アリル、プロペニル、ブテニルおよび４−メチルブテニルなどの２〜約１０個の炭素原子（「Ｃ２〜Ｃ１０」）を有する「低級アルケニル」基である。好ましい低級アルケニル基は、２〜約６個の炭素原子（「Ｃ２〜Ｃ６」）を含む。用語「アルケニル」および「低級アルケニル」は、「シス」および「トランス」配向、あるいは「Ｅ」および「Ｚ」配向を有する基を包含する。
用語「アルキニル」は、少なくとも１つの炭素−炭素三重結合を有する直鎖または分枝鎖状基を指す。かかる基は、好ましくは約２〜約２４個の炭素原子（「Ｃ２〜Ｃ２４」）、好ましくは約７〜約２４個の炭素原子（「Ｃ７〜Ｃ２４」）、好ましくは約８〜約２４個の炭素原子（「Ｃ８〜Ｃ２４」）、好ましくは約９〜約２４個の炭素原子（「Ｃ９〜Ｃ２４」）を含有する。他の好ましいアルキニル基は、プロパルギル、１−プロピニル、２−プロピニル、１−ブチン、２−ブチニルおよび１−ペンチニルなどの２〜約１０個の炭素原子を有する「低級アルキニル」基である。好ましい低級アルキニル基は、２〜約６個の炭素原子（「Ｃ２〜Ｃ６」）を含む。
用語「シクロアルキル」は、３〜約１２個の炭素原子（「Ｃ３〜Ｃ１２」）を有する飽和炭素環式基を指す。用語「シクロアルキル」は、３〜約１２個の炭素原子を有する飽和炭素環式基を包含する。かかる基の例には、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチルおよびシクロヘキシルが含まれる。
用語「シクロアルケニル」は、３〜１２個の炭素原子を有する部分的に不飽和の炭素環式基を指す。２つの二重結合（共役していても、共役していなくてもよい）を含有する部分的に不飽和の炭素環式基であるシクロアルケニル基は、「シクロアルキルジエニル」と呼ぶことができる。より好ましいシクロアルケニル基は、４〜約８個の炭素原子を有する「低級シクロアルケニル」基である。かかる基の例には、シクロブテニル、シクロペンテニルおよびシクロヘキセニルが含まれる。
用語「アルキレン」は、本明細書で使用される場合、特定数の炭素原子を有する直鎖または分枝鎖状飽和炭化水素鎖に由来する二価の基を指す。アルキレン基の例には、それに限定されるものではないが、エチレン、プロピレン、ブチレン、３−メチル−ペンチレンおよび５−エチル−へキシレンが含まれる。
用語「アルケニレン」は、本明細書で使用される場合、少なくとも１つの炭素−炭素二重結合を有する特定数の炭素原子を含有する直鎖または分枝鎖状炭化水素部分に由来する二価の基を示す。アルケニレン基には、それに限定されるものではないが、例えば、エテニレン、２−プロペニレン、２−ブテニレン、１−メチル−２−ブテン−１−イレン等が含まれる。
用語「アルキニレン」は、本明細書で使用される場合、少なくとも１つの炭素−炭素三重結合を有する特定数の炭素原子を含有する直鎖または分枝鎖状炭化水素部分に由来する二価の基を示す。代表的なアルキニレン基には、それに限定されるものではないが、例えば、プロピニレン、１−ブチニレン、２−メチル−３−ヘキシニレン等が含まれる。
用語「アルコキシ」は、１〜約２４個の炭素原子、または好ましくは１〜約１２個の炭素原子のアルキル部分をそれぞれ有する、直鎖または分枝鎖状のオキシ含有基を指す。より好ましいアルコキシ基は、１〜約１０個の炭素原子、より好ましくは１〜約８個の炭素原子を有する「低級アルコキシ」基である。かかる基の例には、メトキシ、エトキシ、プロポキシ、ブトキシおよびｔｅｒｔ−ブトキシが含まれる。
用語「アルコキシアルキル」は、アルキル基に結合している１つまたは複数のアルコキシ基を有する、すなわちモノアルコキシアルキルおよびジアルコキシアルキル基を形成するアルキル基を指す。
用語「アリール」は、単独または組合せで、１つ、２つまたは３つの環を含有する炭素環式芳香族系を意味し、かかる環は、ペンダント（ｐｅｎｄｅｎｔ）方式で一緒になって結合していてよく、または縮合していてもよい。用語「アリール」は、フェニル、ナフチル、テトラヒドロナフチル、インダンおよびビフェニルなどの芳香族基を包含する。
用語「ヘテロシクリル」、「複素環」、「複素環式」または「ヘテロシクロ」は、飽和、部分的に不飽和および不飽和のヘテロ原子を含有する環形状基を指し、これらは、対応してそれぞれ「ヘテロシクリル」、「ヘテロシクロアルケニル」および「ヘテロアリール」と呼ぶこともでき、該ヘテロ原子は、窒素、硫黄および酸素から選択することができる。飽和ヘテロシクリル基の例には、１〜４個の窒素原子を含有する飽和の３〜６員の単環複素環（ｈｅｔｅｒｏｍｏｎｏｃｙｃｌｉｃ）基（例えば、ピロリジニル、イミダゾリジニル、ピペリジノ、ピペラジニル等）；１〜２個の酸素原子および１〜３個の窒素原子を含有する飽和の３〜６員の単環複素環基（例えば、モルホリニル等）；１〜２個の硫黄原子および１〜３個の窒素原子を含有する飽和の３〜６員の単環複素環基（例えば、チアゾリジニル等）が含まれる。部分的に不飽和のヘテロシクリル基の例には、ジヒドロチオフェン、ジヒドロピラン、ジヒドロフランおよびジヒドロチアゾールが含まれる。ヘテロシクリル基は、テトラゾリウム基およびピリジニウム基に見られるような四価の窒素を含むことができる。用語「複素環」は、ヘテロシクリル基がアリールまたはシクロアルキル基と縮合している基も包含する。かかる縮合した二環式基の例には、ベンゾフラン、ベンゾチオフェン等が含まれる。
用語「ヘテロアリール」は、不飽和芳香族ヘテロシクリル基を指す。ヘテロアリール基の例には、１〜４個の窒素原子を含有する不飽和の３〜６員の単環複素環基、例えば、ピロリル、ピロリニル、イミダゾリル、ピラゾリル、ピリジル、ピリミジル、ピラジニル、ピリダジニル、トリアゾリル（例えば、４Ｈ−１，２，４−トリアゾリル、１Ｈ−１，２，３−トリアゾリル、２Ｈ−１，２，３−トリアゾリル等）、テトラゾリル（例えば、１Ｈ−テトラゾリル、２Ｈ−テトラゾリル等）等；１〜５個の窒素原子を含有する不飽和縮合ヘテロシクリル基、例えば、インドリル、イソインドリル、インドリジニル、ベンゾイミダゾリル、キノリル、イソキノリル、インダゾリル、ベンゾトリアゾリル、テトラゾロピリダジニル（例えば、テトラゾロ［１，５−ｂ］ピリダジニル等）等；酸素原子を含有する不飽和の３〜６員の単環複素環基、例えば、ピラニル、フリル等；硫黄原子を含有する不飽和の３〜６員の単環複素環基、例えば、チエニル等；１〜２個の酸素原子および１〜３個の窒素原子を含有する不飽和の３〜６員の単環複素環基、例えば、オキサゾリル、イソオキサゾリル、オキサジアゾリル（例えば、１，２，４−オキサジアゾリル、１，３，４−オキサジアゾリル、１，２，５−オキサジアゾリル等）等；１〜２個の酸素原子および１〜３個の窒素原子を含有する不飽和縮合ヘテロシクリル基（例えば、ベンゾチアゾリル、ベンゾオキサジアゾリル等）；１〜２個の硫黄原子および１〜３個の窒素原子を含有する不飽和の３〜６員の単環複素環基、例えば、チアゾリル、チアジアゾリル（例えば、１，２，４−チアジアゾリル、１，３，４−チアジアゾリル、１，２，５−チアジアゾリル等）等；１〜２個の硫黄原子および１〜３個の窒素原子を含有する不飽和縮合ヘテロシクリル基（例えば、ベンゾチアゾリル、ベンゾチアジアゾリル等）等が含まれる。
用語「ヘテロシクロアルキル」は、ヘテロシクロで置換されたアルキル基を指す。より好ましいヘテロシクロアルキル基は、ヘテロシクロ基内に１〜６個の炭素原子を有する「低級ヘテロシクロアルキル」基である。
用語「アルキルチオ」は、二価の硫黄原子に結合している、１〜約１０個の炭素原子の直鎖または分枝鎖状アルキル基を含有する基を指す。好ましいアルキルチオ基は、１〜約２４個の炭素原子、または好ましくは１〜約１２個の炭素原子のアルキル基を有する。より好ましいアルキルチオ基は、１〜約１０個の炭素原子を有する「低級アルキルチオ」基であるアルキル基を有する。最も好ましいのは、１〜約８個の炭素原子の低級アルキル基を有するアルキルチオ基である。かかる低級アルキルチオ基の例には、メチルチオ、エチルチオ、プロピルチオ、ブチルチオおよびヘキシルチオが含まれる。
用語「アラルキル」または「アリールアルキル」は、ベンジル、ジフェニルメチル、トリフェニルメチル、フェニルエチルおよびジフェニルエチルなどのアリールで置換されたアルキル基を指す。
用語「アリールオキシ」は、酸素原子を介して他の基に結合しているアリール基を指す。
用語「アラルコキシ」または「アリールアルコキシ」は、酸素原子を介して他の基に結合しているアラルキル基を指す。
用語「アミノアルキル」は、アミノ基で置換されているアルキル基を指す。好ましいアミノアルキル基は、約１〜約２４個の炭素原子、または好ましくは１〜約１２個の炭素原子を有するアルキル基を有する。より好ましいアミノアルキル基は、１〜約１０個の炭素原子を有するアルキル基を有する「低級アミノアルキル」である。最も好ましいのは、１〜８個の炭素原子を有する低級アルキル基を有するアミノアルキル基である。かかる基の例には、アミノメチル、アミノエチル等が含まれる。
用語「アルキルアミノ」は、１つまたは２つのアルキル基で置換されているアミノ基を示す。好ましいアルキルアミノ基は、約１〜約２０個の炭素原子、または好ましくは１〜約１２個の炭素原子を有するアルキル基を有する。より好ましいアルキルアミノ基は、１〜約１０個の炭素原子を有するアルキル基を有する「低級アルキルアミノ」である。最も好ましいのは、１〜約８個の炭素原子を有する低級アルキル基を有するアルキルアミノ基である。適切な低級アルキルアミノは、Ｎ−メチルアミノ、Ｎ−エチルアミノ、Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノ、Ｎ，Ｎ−ジエチルアミノなどの一置換Ｎ−アルキルアミノまたは二置換Ｎ，Ｎ−アルキルアミノであり得る。
用語「置換（されている）」は、所与の構造における１つまたは複数の水素基を、それに限定されるものではないが、ハロ、アルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、ヘテロシクリル、チオール、アルキルチオ、アリールチオ、アルキルチオアルキル、アリールチオアルキル、アルキルスルホニル、アルキルスルホニルアルキル、アリールスルホニルアルキル、アルコキシ、アリールオキシ、アラルコキシ、アミノカルボニル、アルキルアミノカルボニル、アリールアミノカルボニル、アルコキシカルボニル、アリールオキシカルボニル、ハロアルキル、アミノ、トリフルオロメチル、シアノ、ニトロ、アルキルアミノ、アリールアミノ、アルキルアミノアルキル、アリールアミノアルキル、アミノアルキルアミノ、ヒドロキシ、アルコキシアルキル、カルボキシアルキル、アルコキシカルボニルアルキル、アミノカルボニルアルキル、アシル、アシルアミノ、アラルコキシカルボニル、カルボン酸、スルホン酸、スルホニル、ホスホン酸、アリール、ヘテロアリール、複素環および脂肪族を含む特定の置換基の基で置き換えることを指す。置換基は、それ自体さらに置換されていてよいことを理解されたい。
簡潔にするために、定義されかつ本明細書を通して言及される化学的部分は、当業者に明らかな適切な構造的環境の下では、一価の化学的部分（例えば、アルキル、アリール等）または多価の部分であり得る。例えば「アルキル」部分は、一価の基（例えば、ＣＨ３−ＣＨ２−）を指すことができ、または他の場合には、二価の連結部分が「アルキル」であってよく、この場合当業者は、アルキルが用語「アルキレン」に等しい二価の基（例えば、−ＣＨ２−ＣＨ２−）であることを理解する。同様に、二価の部分が必要とされ、「アルコキシ」、「アルキルアミノ」、「アリールオキシ」、「アルキルチオ」、「アリール」、「ヘテロアリール」、「複素環」、「アルキル」、「アルケニル」、「アルキニル」、「脂肪族」または「シクロアルキル」と記載される環境では、当業者は、用語「アルコキシ」、「アルキルアミノ」、「アリールオキシ」、「アルキルチオ」、「アリール」、「ヘテロアリール」、「複素環」、「アルキル」、「アルケニル」、「アルキニル」、「脂肪族」または「シクロアルキル」が、対応する二価の部分を指すことを理解する。
用語「ハロゲン」または「ハロ」は、本明細書で使用される場合、フッ素、塩素、臭素およびヨウ素から選択される原子を指す。
用語「化合物」、「薬物」および「プロドラッグ」は、本明細書で使用される場合はすべて、本明細書に記載の式を有する化合物、薬物およびプロドラッグの、薬学的に許容される塩、溶媒和物、水和物、多形、共結晶、鏡像異性体、ジアステレオ異性体、互変異性体、位置異性体、ラセミ体等が含まれる。
環上の様々な結合点を介して結合しているものとして示される置換基は、環構造上の任意の利用可能な位置に結合することができる。
本明細書で使用される場合、対象となる治療方法に関する用語「対象化合物の有効量」は、所望の用量レジメンの一部として送達される場合に、疾患または障害の管理を臨床的に許容される水準にする対象化合物の量を指す。
「治療」または「治療する」は、患者において有益なまたは所望の臨床結果を得るための手法を指す。本発明の目的では、有益なまたは所望の臨床結果には、それに限定されるものではないが以下の、症状の軽減、疾患の程度の縮小、病状の安定化（すなわち悪化させない）、疾患の拡散（すなわち転移）の予防、疾患の発生または再発の予防、疾患の進行の遅延または緩徐、病状の緩和、および寛解（一部でも全部でも）の１つまたは複数が含まれる。
以下の非限定的な実施例は、本発明を例示するものである。第三級アミンを含有する親薬物に基づくプロドラッグ合成のためのスキーム１に示した機構を、以下に例示する。
（実施例）
（実施例１）
リスペリドン（ＲＳＰ）
プロドラッグを親薬物に変換し戻すためのいくつかの可能な変換経路がある。かかる一変換経路を、以下に概説する。この経路では、リスペリドンは、本発明のプロドラッグ化合物から以下の２つのステップで放出され得る。ステップ１．不安定な結合のエステラーゼによる切断。２．中性および塩基性ｐＨの下でのホルムアルデヒドの自発的放出。以下のスキームでは、右向きの矢印はかかるプロドラッグの合成を示し、左向きの矢印は予測される切断を示している。
パリペリドン、リスペリドン、イロペリドン、ペロスピロンおよびジプラシドンに関係する化合物の一般的な調製方法は、以下の米国特許第５１５８９５２、米国特許第４８０４６６３、米国再発行再発行特許発明第３９１９８号、米国特許出願公開第第２００７／０２５４８８７（Ａ１）号、米国特許第５３１２９２５号に見ることができる。
プロドラッグの合成のための一般反応手順（後の実施例で参照）
化合物ＲＳＰ−４４（第四級アミンホルムアルデヒドステアレートヨウ化物プロドラッグ部分によって誘導体化されたリスペリドン）
ジクロロメタン（１００ｍＬ）中のステアリン酸（２０ｇ、７０．３ｍｍｏｌ）の撹拌懸濁液に、塩化オキサリル（８．９２ｍＬ、１０５．５ｍｍｏｌ）を添加した。１滴のジメチルホルムアミドを添加し、反応物を室温で３時間撹拌した。溶媒を減圧下で除去し、得られた生成物を、さらなる精製なしに次のステップで使用した。１Ｈ−ＮＭＲ （ＣＤＣｌ３） δ ０．８７ （３Ｈ， ｔ）， １．２０−１．４０ （２８Ｈ， ｍ）， １．６５−１．７０ （２Ｈ， ｍ）， ２．８７ （２Ｈ， ｔ）。
ステップＢ−クロロメチルアルキルエステルの形成
パラホルムアルデヒド（２．１１ｇ、７０．３ｍｍｏｌ）および塩化亜鉛（２５８ｍｇ）を、先に調製した酸塩化物に添加し、反応混合物を６５℃で１６時間加熱し、次に室温に冷却した。ジクロロメタン（２００ｍＬ）および飽和ＮａＨＣＯ３水溶液（７０ｍＬ）を添加した。水性エマルションをジクロロメタン（２×５０ｍＬ）で抽出し、混合有機抽出物を飽和ＮａＨＣＯ３水溶液（７０ｍＬ）、ブライン（７０ｍＬ）で洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥させた。濾過後、揮発物を除去し、残渣をシリカクロマトグラフィーによってヘプタン〜１２％ＤＣＭ／ヘプタンで溶出して精製して、黄色固体を得た（１２．６４ｇ、２ステップで収率５４％）。１Ｈ−ＮＭＲ （ＣＤＣｌ３） δ ０．８６ （３Ｈ， ｔ）， １．２０−１．４０ （２８Ｈ， ｍ）， １．５５−１．７０ （２Ｈ， ｍ）， ２．３７ （２Ｈ， ｔ）， ５．７０ （２Ｈ， ｓ）。
ステップＣ−ヨードメチルアルキルエステルの形成
アセトニトリル（１５０ｍＬ）およびジクロロメタン（７５ｍＬ）中のヨードメチルアルキルエステル（１２．６４ｇ、３７．９６ｍｍｏｌ）の溶液に、ヨウ化ナトリウム（１７．０７ｇ、１１３．９ｍｍｏｌ）を添加した。フラスコをスズ箔で被覆して光を排除し、室温で７０時間撹拌し、次に２５℃で２４時間撹拌した。反応混合物を、ジクロロメタン（２００ｍＬ）と水（１５０ｍＬ）に分配した。水層を、ジクロロメタン（２×１５０ｍＬ）で抽出した。混合有機層を、飽和ＮａＨＣＯ３水溶液（２００ｍＬ）、５％亜硫酸ナトリウム水溶液（２００ｍＬ）およびブライン（２×１００ｍＬ）で洗浄し、次に乾燥させ（ＭｇＳＯ４）、濃縮して、生成物を黄色固体として得たが（１４．５３ｇ、収率９０％）、それ以上精製しなかった。１Ｈ−ＮＭＲ （ＣＤＣｌ３） δ ０．８７ （３Ｈ， ｔ）， １．２０−１．３５ （２８Ｈ， ｍ）， １．５５−１．７０ （２Ｈ， ｍ）， ２．３２ （２Ｈ， ｔ）， ５．９０ （２Ｈ， ｓ）。
ステップＤ−四級化反応
リスペリドン（１．５０ｇ、３．６５ｍｍｏｌ）およびヨードメチルアルキルエステル（２．３３ｇ、５．４８ｍｍｏｌ、１．５当量）を、ジクロロメタン（３０ｍＬ）中、終夜室温で一緒に撹拌した。反応混合物を濃縮し、残渣をジエチルエーテルと共に摩砕して、ＲＳＰ−４４（２．５０ｇ）を２つの配座異性体の約１：１混合物として得た。１Ｈ−ＮＭＲ （ＣＤＣｌ３） δ ７．９５ （１Ｈ， ｄｄ）， ７．８４ （１Ｈ， ｄｄ）， ７．２２ （２Ｈ， ２ ｘ ｄｄ）， ７．１１ （２Ｈ， ２ ｘ ｔ）， ５．９０ （２Ｈ， ｓ）， ５．６１ （２Ｈ， ｓ）， ４．８０−４．６０ （４Ｈ， ｍ）， ４．３５−４．２０ （２Ｈ， ｍ）， ４．０５−３．９５ （２Ｈ， ｍ）， ３．９５−３．７０ （８Ｈ， ｍ）， ３．６５−３．５５ （２Ｈ， ｍ）， ３．０５−２．８５ （８Ｈ， ｍ）， ２．６５−２．４０ （１３Ｈ， ｍ）， ２．４０−２．２５ （５Ｈ， ｍ）， ２．００−１．８５ （８Ｈ， ｍ）， １．７０−１．６０ （４Ｈ， ｍ）， １．４０−１．１５ （５６Ｈ， ｍ）， ０．８７ （６Ｈ， ２ ｘ ｔ）。
化合物ＲＳＰ−４０
前述の一般手順を使用してステップＢから出発し、デカノイルクロリドを使用した。ステップＤでは、アセトニトリルをジクロロメタンの代わりに使用し、３当量のヨードメチルデカノエートを使用した。ヨウ化物を、Ｄｏｗｅｘ １×８、５０〜１００メッシュのイオン交換樹脂に通し、ＭｅＯＨで溶出した後、ジエチルエーテルと共に摩砕することによって対応する塩化物に変換して、ＲＳＰ−４０（３．９９ｇ）を２つの配座異性体の約１：１混合物として得た。１Ｈ−ＮＭＲ （ＣＤＣｌ３） δ ７．９１ （１Ｈ， ｄｄ）， ７．８１ （１Ｈ， ｄｄ）， ７．２３ （２Ｈ， ２ ｘ ｄｄ）， ７．１０ （２Ｈ， ２ ｘ ｔ）， ６．０２ （２Ｈ， ｓ）， ５．６７ （２Ｈ， ｓ）， ４．８７ （２Ｈ， ｂｒ ｔ）， ４．７０ （２Ｈ， ｂｒ ｔ）， ４．１８−４．０２ （４Ｈ， ｍ）， ３．８９ （４Ｈ， ｄｄ）， ３．８２−３．６９ （４Ｈ， ｍ）， ３．６１−３．５０ （２Ｈ， ｍ）， ３．０８−２．８７ （８Ｈ， ｍ）， ２．８２−２．４１ （１１Ｈ， ｍ）， ２．３２−２．２２ （７Ｈ， ｍ）， ２．１８−１．８１ （８Ｈ， ｍ）， １．７３−１．５８ （４Ｈ， ｍ）， １．４１−１．１５ （２４Ｈ， ｍ）， ０．８６ （６Ｈ， ２ ｘ ｔ）。
化合物ＲＳＰ−４３
前述の一般手順を使用してステップＢから出発し、パルミトイルクロリドを使用した。ステップＤでは、３当量のヨードメチルパルミテートを使用した。ジエチルエーテルと共に摩砕した後、ＲＳＰ−４３（４．１３ｇ）を２つの配座異性体の約１：１混合物として得た。１Ｈ−ＮＭＲ （ＣＤＣｌ３） δ ７．９４ （１Ｈ， ｄｄ）， ７．８４ （１Ｈ， ｄｄ）， ７．２４ （２Ｈ， ２ ｘ ｄｄ）， ７．１１ （２Ｈ， ２ ｘ ｔ）， ５．８９ （２Ｈ， ｓ）， ５．６０ （２Ｈ， ｓ）， ４．７７−４．６３ （４Ｈ， ｍ）， ４．３１−４．１８ （２Ｈ， ｍ）， ４．０５−４．０２ （２Ｈ， ｍ）， ３．８９ （４Ｈ， ｔ）， ３．７８ （４Ｈ， ｂｒ ｔ）， ３．６２−３．５７ （２Ｈ， ｍ）， ３．０６−２．８７ （８Ｈ， ｍ）， ２．６４−２．４８ （１２Ｈ， ｍ）， ２．３９−２．２７ （６Ｈ， ｍ）， １．９９−１．８８ （８Ｈ， ｍ）， １．６４−１．５９ （４Ｈ， ｍ）， １．３９−１．１８ （４８Ｈ， ｍ）， ０．８７ （６Ｈ， ２ ｘ ｔ）。
化合物ＲＳＰ−４２
前述の一般手順を使用してステップＢから出発し、ミリストイルクロリドを使用した。ステップＤでは、３当量のヨードメチルミリステートを使用した。ＲＳＰ−４２（３．２３ｇ）を、２つの配座異性体の約１：１混合物として得た。１Ｈ−ＮＭＲ （ＣＤＣｌ３） δ ７．９５ （１Ｈ， ｄｄ）， ７．８４ （１Ｈ， ｄｄ）， ７．２２ （２Ｈ， ２ ｘ ｄｄ）， ７．１１ （２Ｈ， ２ ｘ ｔ）， ５．８９ （２Ｈ， ｓ）， ５．６０ （２Ｈ， ｓ）， ４．８０−４．６０ （４Ｈ， ｍ）， ４．３０−４．１５ （２Ｈ， ｍ）， ４．０５−３．９５ （２Ｈ， ｍ）， ３．９５−３．７０ （８Ｈ， ｍ）， ３．６０−３．５５ （２Ｈ， ｍ）， ３．０５−２．８５ （８Ｈ， ｍ）， ２．６５−２．４０ （１３Ｈ， ｍ）， ２．４０−２．２５ （５Ｈ， ｍ）， ２．００−１．８５ （８Ｈ， ｍ）， １．７５−１．６０ （４Ｈ， ｍ）， １．４０−１．１５ （４０Ｈ， ｍ）， ０．８６ （６Ｈ， ２ ｘ ｔ）。
化合物ＲＳＰ−４１
前述の一般手順を使用してステップＢから出発し、ラウロイルクロリドを使用した。ステップＤでは、３当量のヨードメチルラウレートを使用した。ジエチルエーテルと共に摩砕した後、ＲＳＰ−４１（３．１１ｇ）を２つの配座異性体の約１：１混合物として得た。１Ｈ−ＮＭＲ （ＣＤＣｌ３） δ ７．９７ （１Ｈ， ｄｄ）， ７．８３ （１Ｈ， ｄｄ）， ７．２４ （２Ｈ， ２ ｘ ｄｄ）， ７．１１ （２Ｈ， ２ ｘ ｔ）， ５．８９ （２Ｈ， ｓ）， ５．６１ （２Ｈ， ｓ）， ４．７２−４．５８ （４Ｈ， ｍ）， ４．３２−４．１７ （２Ｈ， ｍ）， ４．０６ （２Ｈ， ｂｒ ｔ）， ３．９２−３．７２ （８Ｈ， ｍ）， ３．６４−３．５６ （２Ｈ， ｍ）， ３．０６−２．８７ （８Ｈ， ｍ）， ２．６８−２．５２ （１２Ｈ， ｍ）， ２．３９−２．２８ （６Ｈ， ｍ）， ２．０２−１．８９ （８Ｈ， ｍ）， １．６８−１．６１ （４Ｈ， ｍ）， １．３９−１．１８ （３２Ｈ， ｍ）， ０．８７ （６Ｈ， ２ ｘ ｔ）。
化合物ＲＳＰ−４６
前述の一般手順を使用してステップＣから出発し、クロロメチルピバレートを使用した。ステップＤでは、アセトニトリルをジクロロメタンの代わりに使用し、３当量のヨードメチルピバレートを使用した。ヨウ化物を、ＭｅＯＨで溶出しながらＤｏｗｅｘ １×８、５０〜１００メッシュのイオン交換樹脂に通した後、ジエチルエーテル／ＴＨＦと共に摩砕することによって対応する塩化物に変換して、ＲＳＰ−４６（２．９１ｇ）を２つの配座異性体の約１：１混合物として得た。１Ｈ−ＮＭＲ （ｄ６−ＭｅＯＨ） δ ７．９９ （１Ｈ， ｄｄ）， ７．９１ （１Ｈ， ｄｄ）， ７．４５ （２Ｈ， ２ ｘ ｄｄ）， ７．２２ （２Ｈ， ２ ｘ ｔ）， ５．６２ （２Ｈ， ｓ）， ５．５５ （２Ｈ， ｓ）， ３．９８−３．８２ （８Ｈ， ｍ）， ３．７８−３．５２ （１０Ｈ， ｍ）， ３．１２−２．８９ （８Ｈ， ｍ）， ２．６２−２．３３ （１４Ｈ， ｍ）， ２．０５−１．８４ （８Ｈ， ｍ）， １．３５ （９Ｈ， ｓ）， １．３２ （９Ｈ， ｓ）。
化合物ＲＳＰ−３９
前述の一般手順を使用してステップＢから出発し、オクタノイルクロリドを使用した。ステップＤでは、アセトニトリルをジクロロメタンの代わりに使用し、３当量のヨードメチルオクタノエートを使用した。ヨウ化物を、ＭｅＯＨで溶出しながらＤｏｗｅｘ １×８、５０〜１００メッシュのイオン交換樹脂に通した後、ジエチルエーテルと共に摩砕することによって対応する塩化物に変換した。ＲＳＰ−３９（２．０１７ｇ）を、２つの配座異性体の約１：１混合物として得た。１Ｈ−ＮＭＲ （ＣＤＣｌ３） δ ７．９０ （１Ｈ， ｄｄ）， ７．８１ （１Ｈ， ｄｄ）， ７．２３ （２Ｈ， ２ ｘ ｄｄ）， ７．１０ （２Ｈ， ２ ｘ ｔ）， ６．０１ （２Ｈ， ｓ）， ５．６６ （２Ｈ， ｓ）， ４．９５−４．６５ （４Ｈ， ｍ）， ４．１５−４．００ （４Ｈ， ｍ）， ３．９５−３．８０ （４Ｈ， ｍ）， ３．８０−３．６５ （４Ｈ， ｍ）， ３．６０−３．５０ （２Ｈ， ｍ）， ３．０５−２．８５ （８Ｈ， ｍ）， ２．６５−２．４０ （１３Ｈ， ｍ）， ２．４０−２．２０ （５Ｈ， ｍ）， ２．０５−１．７５ （８Ｈ， ｍ）， １．７５−１．６０ （４Ｈ， ｍ）， １．４０−１．２０ （１６Ｈ， ｍ）， ０．８７ （６Ｈ， ２ ｘ ｔ）。
化合物ＲＳＰ−４７
前述の一般手順を使用してステップＢから出発し、２，２−ジメチルブチリルクロリドを使用した。ステップＤでは、３当量のヨードメチル２，２−ジメチルブチレートを使用した。ＲＳＰ−４７（３．１４ｇ）を、２つの配座異性体の約１：１混合物として得た。１Ｈ−ＮＭＲ （ＣＤＣｌ３） δ ７．９５ （１Ｈ， ｄｄ）， ７．８４ （１Ｈ， ｄｄ）， ７．２３ （２Ｈ， ２ ｘ ｄｄ）， ７．１１ （２Ｈ， ２ ｘ ｔ）， ５．９２ （２Ｈ， ｓ）， ５．６４ （２Ｈ， ｓ）， ４．８０−４．５５ （４Ｈ， ｍ）， ４．３０−４．１５ （２Ｈ， ｍ）， ４．１０−３．９５ （２Ｈ， ｍ）， ３．９５−３．６５ （８Ｈ， ｍ）， ３．６５−３．５５ （２Ｈ， ｍ）， ３．１０−２．８５ （８Ｈ， ｍ）， ２．７５−２．４５ （９Ｈ， ｍ）， ２．４０−２．２５ （５Ｈ， ｍ）， ２．０５−１．８５ （８Ｈ， ｍ）， １．７５−１．５５ （４Ｈ， ｍ）， １．３０−１．２０ （１２Ｈ， ｍ）， ０．９０ （６Ｈ， ２ ｘ ｔ）。
化合物ＲＳＰ−３６
クロロメチルブチレート（６．１１ｇ、４４．７ｍｍｏｌ）のアセトニトリル（６０ｍＬ）溶液に、ヨウ化ナトリウム（２０．１２ｇ、１３４．２ｍｍｏｌ）を添加した。フラスコをスズ箔で被覆し、終夜室温で撹拌した。反応混合物を、ジクロロメタン（２００ｍＬ）と水（１００ｍＬ）に分配した。水層を、ジクロロメタン（２×１００ｍＬ）で抽出した。混合有機層を、飽和ＮａＨＣＯ３水溶液（１００ｍＬ）、５％亜硫酸ナトリウム水溶液（１００ｍＬ）およびブライン（２×１００ｍＬ）で洗浄し、次に乾燥させ（ＭｇＳＯ４）、濃縮して、ヨードメチルブチレート（８．１９ｇ、８０％）を得た。ヨウ化物は、粗生成物として次の反応で使用される。１Ｈ−ＮＭＲ （ＣＤＣｌ３） δ ５．８９ （２Ｈ， ｓ）， ２．３１ （２Ｈ， ｔ）， １．６７ （２Ｈ， 六重線）， ０．９５ （３Ｈ， ｔ）。
ヨードメチルブチレート（１２ｇ、５２．６ｍｍｏｌ）およびリスペリドン（５．４ｇ、１３．２ｍｍｏｌ）を、アセトニトリル（１００ｍＬ）中、終夜室温で一緒に撹拌した（すべてが溶解するわけではない）。終夜撹拌した後、反応物はすべて完全に溶解し、反応混合物を濃縮して黄色油を得、それをジエチルエーテルと共に摩砕して、脂肪族の不純物を除去した。薄黄色固体を得、それを濾過し、乾燥させた。固体は、２つの配座異性体の混合物であった。
固体をＴＨＦと共に２回摩砕して、配座異性体Ａ（２．７３ｇ）を得た。次にこれを、脱イオン水で溶出しながらＤｏｗｅｘ １×８、５０〜１００メッシュのイオン交換樹脂に通して塩化物を得、これをジエチルエーテルと共に摩砕して、塩化物の配座異性体Ａを白色固体として得た（２．１７ｇ）。１Ｈ−ＮＭＲ （ＣＤＣｌ３） δ ７．９５ （１Ｈ， ｄｄ）， ７．２２ （１Ｈ， ｄｄ）， ７．１１ （１Ｈ， ｄｔ）， ６．０３ （２Ｈ， ｓ）， ４．７９ （２Ｈ， ｂｒ ｔ）， ４．０９ （１Ｈ， ｂｒ ｓ）， ３．９０−３．７８ （４Ｈ， ｍ）， ３．５９−３．５４ （２Ｈ， ｍ）， ２．９８−２．８８ （４Ｈ， ｍ）， ２．５９−２．３９ （４Ｈ， ｍ）， ２．３３ （３Ｈ， ｓ）， ２．０４−１．８８ （６Ｈ， ｍ）， １．７０ （２Ｈ， 六重線）， ０．９９ （３Ｈ， ｔ）。
先の摩砕時の最初のＴＨＦ液を濃縮し、残渣を水（２００ｍＬ）に溶解させ、酢酸エチル（２５０ｍｌ）で洗浄した。水を濃縮して、異性体ＡおよびＢの混合物を１：３混合物として得た。次にこれをクロロホルムと共に摩砕して、オフホワイト色の固体を得、これを濾過し、配座異性体Ｂ（１．２９ｇ）を得た。次にこれを、ＭｅＯＨで溶出しながらＤｏｗｅｘ １×８、５０〜１００メッシュのイオン交換樹脂に通して塩化物を得、これをジエチルエーテルと共に摩砕して、塩化物の配座異性体Ｂをオフホワイト色の固体として得た（７０７ｍｇ）。１Ｈ−ＮＭＲ （ＣＤＣｌ３） δ ７．８６ （１Ｈ， ｄｄ）， ７．２１ （１Ｈ， ｄｄ）， ７．０４ （１Ｈ， ｄｔ）， ５．７４ （２Ｈ， ｓ）， ４．４０ （２Ｈ， ｂｒ ｓ）， ４．１２−３．９１ （７Ｈ， ｍ）， ３．５１−３．３９ （２Ｈ， ｍ）， ３．２１ （２Ｈ， ｂｒ ｓ）， ２．８１ （３Ｈ， ｓ）， ２．６６ （２Ｈ， ｂｒ ｄ）， ２．５６ （２Ｈ， ｔ）， ２．３９−２．１８ （２Ｈ， ｍ）， ２．１３−１．９４ （４Ｈ， ｍ） １．７１ （２Ｈ， 六重線）， ０．９８ （３Ｈ， ｔ）。
化合物ＲＳＰ−１６２（ＲＳＰ−第四級アミンホルムアルデヒドアルファメチルシクロヘキシルカルボキシレートヨウ化物）
一般手順を使用して、１−メチルシクロヘキサンカルボン酸から出発して生成した。ジエチルエーテルと共に摩砕した後、ＲＳＰ−１６２（２．６６ｇ）を２つの配座異性体の約１：１混合物として得た。１Ｈ−ＮＭＲ （３００ＭＨｚ， ＣＤＣｌ３） δ ７．９４ （１Ｈ， ｄｄ）， ７．８３ （１Ｈ， ｄｄ）， ７．２５−７．２２ （２Ｈ， ｍ）， ７．１４−７．０８ （２Ｈ， ｍ）， ５．９３ （２Ｈ， ｓ）， ５．６５ （２Ｈ， ｓ）， ４．７９−４．５４ （４Ｈ， ｍ）， ４．２４−３．５３ （１６Ｈ， ｍ）， ３．１１−２．８９ （８Ｈ， ｍ）， ２．７２−２．５３ （８Ｈ， ｍ）， ２．４１−２．２７ （４Ｈ， ｍ）， ２．１４−１．８９ （１２Ｈ， ｍ）， １．６９−１．２７ （２２Ｈ， ｍ）。
ＲＳＰ−１６３（ＲＳＰ−第四級アミンホルムアルデヒドイソブチレートヨウ化物）
この化合物を、一般手順を使用して、イソブチリルクロリドから出発して生成した。最小量のＴＨＦに溶解させてからジエチルエーテルを用いて沈殿させた後、ＲＳＰ−１６３（２．２３ｇ）を２つの配座異性体の約１：１混合物として得た。１Ｈ−ＮＭＲ （３００ＭＨｚ， ＣＤＣｌ３） δ ７．９３ （１Ｈ， ｄｄ）， ７．８３ （１Ｈ， ｄｄ）， ７．２５−７．２２ （２Ｈ， ｍ）， ７．１４−７．０８ （２Ｈ， ｍ）， ５．９０ （２Ｈ， ｓ）， ５．６３ （２Ｈ， ｓ）， ４．７５ （２Ｈ， ｂｒ ｔ）， ４．６５ （２Ｈ， ｂｒ ｔ）， ４．３３−４．１９ （２Ｈ， ｍ）， ４．０７−４．０２ （２Ｈ， ｍ）， ３．８９ （４Ｈ， ｄｔ）， ３．８２−３．７１ （４Ｈ， ｍ）， ３．６２−３．５７ （２Ｈ， ｍ）， ３．０７−３．０２ （２Ｈ， ｍ）， ２．９８−２．７９ （８Ｈ， ｍ）， ２．６８−２．６３ （２Ｈ， ｍ）， ２．５３−２．４１ （６Ｈ， ｍ）， ２．３９−２．２８ （５Ｈ， ｍ）， ２．０３−１．８８ （８Ｈ， ｍ）， １．２７ （１２Ｈ， ２ ｘ ｄ）。
ＲＳＰ−４９（ＲＳＰ−第四級アミンホルムアルデヒドジメチルミリステートヨウ化物）
メチル２，２−ジメチルテトラデカノエートの合成
ＴＨＦ（５０ｍＬ）中のジイソプロピルアミン（６．９０ｍＬ、４９．０ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に、Ａｒ（ｇ）下で−７℃において、滴下漏斗を介してｎＢｕＬｉ（ヘキサン中２．３Ｍ、２１．３ｍＬ、４９．０ｍｍｏｌ）を、温度を０℃から５℃の間に維持しながら滴下添加した。反応物を−７℃で３０分間撹拌し、次に−７８℃に冷却した。イソ酪酸メチル（５．６１ｍＬ、４９．０ｍｍｏｌ）を添加し、反応物を−７８℃で１．５時間撹拌した。ＴＨＦ（１０ｍＬ）中の１−ヨードドデカン（１３．０５ｇ、４４．１ｍｍｏｌ）を、滴下漏斗を介して、温度を−７０℃未満に維持しながら滴下添加した。さらにＴＨＦ４０ｍＬを、撹拌しながら５分間かけて添加した。添加が完了した後、反応物を−７８℃で約２時間撹拌し、次に一晩かけてゆっくりと室温に温めた。
反応を飽和ＮＨ４Ｃｌ水溶液（１００ｍＬ）でクエンチし、酢酸エチル（１００ｍＬ）で希釈した。水層を、酢酸エチル（２×５０ｍＬ）で抽出し、混合有機層をブライン（５０ｍＬ）で洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥させた。濾過後、揮発物を除去した。イソ酪酸メチル１５．０５ｍＬ（１３１．２７ｍｍｏｌ）を使用して、反応を同様に反復した。２つの粗生成物のバッチを混合し、シリカクロマトグラフィーによってヘプタン〜５０％ＤＣＭ／ヘプタンで溶出して精製して、メチル２，２−ジメチルミリステート（３１．７ｇ）を得た。
２，２−ジメチルテトラデカン酸の合成
エタノール（２３４ｍＬ）中のメチル２，２−ジメチルテトラデカノエート（３１．７ｇ、１１７．２ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に、２ＭのＮａＯＨ（１１７ｍＬ、２３４．４ｍｍｏｌ）を添加した。反応物を終夜室温で撹拌した。ＮａＯＨ（４．６９ｇ、１１７ｍｍｏｌ）を添加し、反応物を５０℃で２４時間加熱した。ＮａＯＨ（４．６９ｇ、１１７ｍｍｏｌ）を添加し、反応物を１００℃にして４時間加熱し、次に室温に冷却した。４ＭのＨＣｌ１４０ｍＬを添加して酸性にした。酢酸エチル（２００ｍＬ）を添加し、各層を分離した。水層を酢酸エチル（２×１００ｍＬ）で抽出し、混合有機層を減圧下で濃縮した。残渣を、酢酸エチル（２００ｍＬ）とブライン（１００ｍＬ）に分配した。有機層をブライン（５０ｍＬ）で洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥させた。濾過後、揮発物を除去して、２，２−ジメチルテトラデカン酸（２６．９ｇ）を得た。
ＲＳＰ−４９は、一般手順を使用して、２，２−ジメチルテトラデカン酸（前述の通りに合成した）から出発して生成した。ジエチルエーテルと共に摩砕した後、ＲＳＰ−４９（１．９１ｇ）を２つの配座異性体の約１：１混合物として得た。
１Ｈ−ＮＭＲ （３００ＭＨｚ， ＣＤＣｌ３） δ ７．９４ （１Ｈ， ｄｄ）， ７．８４ （１Ｈ， ｄｄ）， ７．２４ （２Ｈ， ２ ｘ ｄｄ）， ７．１１ （２Ｈ， ２ ｘ ｔ）， ５．９０ （２Ｈ， ｓ）， ５．６２ （２Ｈ， ｓ）， ４．８３−４．５８ （４Ｈ， ｍ）， ４．３６−４．１９ （２Ｈ， ｍ）， ４．０９−３．９７ （２Ｈ， ｍ）， ３．９７−３．６５ （８Ｈ， ｍ）， ３．６５−３．５２ （２Ｈ， ｍ）， ３．１２−２．８３ （８Ｈ， ｍ）， ２．７３−２．４４ （９Ｈ， ｍ）， ２．４４−２．２３ （５Ｈ， ｍ）， ２．０４−１．８３ （８Ｈ， ｍ）， １．６７−１．５２ （４Ｈ， ｍ）， １．３６−１．１３ （５２Ｈ， ｍ）， ０．８７ （６Ｈ， ２ ｘ ｔ）。
ＲＳＰ−１６４（ＲＳＰ−第四級アミンホルムアルデヒド２−プロピルペンタノエートヨウ化物）
一般手順を使用して、２，２−ジ−ｎ−プロピル酢酸から出発して生成した。ジエチルエーテルと共に摩砕した後、ＲＳＰ−１６４（２．７５ｇ）を２つの配座異性体の約１：１混合物として得た。１Ｈ−ＮＭＲ （３００ＭＨｚ， ＣＤＣｌ３） δ ７．９４ （１Ｈ， ｄｄ）， ７．８５ （１Ｈ， ｄｄ）， ７．２４ （２Ｈ， ２ ｘ ｄｄ）， ７．１１ （２Ｈ， ２ ｘ ｔ）， ５．９２ （２Ｈ， ｓ）， ５．６４ （２Ｈ， ｓ）， ４．７８−４．５７ （４Ｈ， ｍ）， ４．３３−４．１９ （２Ｈ， ｍ）， ４．０７−３．９７ （２Ｈ， ｍ）， ３．９５−３．６６ （８Ｈ， ｍ）， ３．６６−３．５５ （２Ｈ， ｍ）， ３．１１−２．８４ （８Ｈ， ｍ）， ２．７１−２．４４ （１１Ｈ， ｍ）， ２．４４−２．２５ （５Ｈ， ｍ）， ２．０４−１．８３ （８Ｈ， ｍ）， １．７４−１．４５ （８Ｈ， ｍ）， １．４０−１．２３ （８Ｈ， ｍ）， ０．９１ （１２Ｈ， ｍ）。
ＲＳＰ−１６５（ＲＳＰ−第四級アミンホルムアルデヒドジメチルペンタノエートヨウ化物）
一般手順を使用して、２，２−ジメチル吉草酸から出発して生成した。ジエチルエーテルと共に摩砕した後、ＲＳＰ−１６５（２．５０ｇ）を２つの配座異性体の約１：１混合物として得た。１Ｈ−ＮＭＲ （３００ＭＨｚ， ＣＤＣｌ３） δ ７．９３ （１Ｈ， ｄｄ）， ７．８３ （１Ｈ， ｄｄ）， ７．２７−７．２０ （２Ｈ， ｍ）， ７．１５−７．０７ （２Ｈ， ｍ）， ５．９０ （２Ｈ， ｓ）， ５．６２ （２Ｈ， ｓ）， ４．８０−４．６２ （４Ｈ， ｍ）， ４．３３−４．２０ （２Ｈ， ｍ）， ４．０８−４．００ （２Ｈ， ｍ）， ３．９３−３．８５ （４Ｈ， ｍ）， ３．８１−３．６５ （４Ｈ， ｍ）， ３．６２−３．５４ （２Ｈ， ｍ）， ３．０８−２．８５ （８Ｈ， ｍ）， ２．７０−２．４５ （９Ｈ， ｍ）， ２．３９−２．２７ （５Ｈ， ｍ）， ２．０２−１．８４ （８Ｈ， ｍ）， １．６２−１．５２ （４Ｈ， ｍ）， １．３２−１．２２ （１６Ｈ， ｍ）， ０．９１ （６Ｈ， ２ ｘ ｔ）。
ＲＳＰ−１６６（ＲＳＰ−第四級アミンホルムアルデヒドジメチルヘキサノエートヨウ化物）
この化合物を、ＲＳＰ−４９と同様にして、イソ酪酸メチルおよび１−ヨードブタンから生成した。ジエチルエーテルと共に摩砕した後、ＲＳＰ−１６６（２．７５ｇ）を２つの配座異性体の約１：１混合物として得た。１Ｈ−ＮＭＲ （３００ＭＨｚ， ＣＤＣｌ３） δ ７．９４ （１Ｈ， ｄｄ）， ７．８４ （１Ｈ， ｄｄ）， ７．２８−７．２１ （２Ｈ， ｍ）， ７．１６−７．０６ （２Ｈ， ｍ）， ５．９１ （２Ｈ， ｓ）， ５．６２ （２Ｈ， ｓ）， ４．８２−４．５９ （４Ｈ， ｍ）， ４．３４−４．１８ （２Ｈ， ｍ）， ４．０９−３．９７ （２Ｈ， ｍ）， ３．９５−３．６４ （８Ｈ， ｍ）， ３．６４−３．５３ （２Ｈ， ｍ）， ３．１０−２．８４ （８Ｈ， ｍ）， ２．７２−２．４５ （９Ｈ， ｍ）， ２．４３−２．２６ （５Ｈ， ｍ）， ２．０４−１．８３ （８Ｈ， ｍ）， １．６５−１．５３ （４Ｈ， ｍ）， １．３７−１．１２ （２０Ｈ， ｍ）， ０．８８ （６Ｈ， ２ ｘ ｔ）。
（実施例２）
アセナピン
本発明のプロドラッグを親薬物に変換し戻すためのいくつかの可能な変換経路がある。アセナピンのかかる一変換経路を、以下に概説する。この経路では、アセナピンは、本発明のプロドラッグ化合物から以下の２つのステップで放出され得る。ステップ１．不安定な結合のエステラーゼによる切断。２．中性および塩基性ｐＨの下でのホルムアルデヒドの自発的放出。以下のスキームでは、右向きの矢印はかかるプロドラッグの合成を示し、左向きの矢印は予測される切断を示している。
アセナピンプロドラッグの合成のための一般反応手順
アセナピンの２つの鏡像異性体を分離することが可能である。アセナピンの単一の鏡像異性体の四級化によって２つのジアステレオマー生成物が提供され、この生成物は、混合物として製剤化して使用してもよく、単一の立体異性体として分離して製剤化して使用してもよい。別段記載されない限り、本明細書における表Ａの化合物の構造式は、その化合物のすべての鏡像異性体、ラセミ体およびジアステレオマーを表すものとする。
表Ａ
化合物６９（ＡＳＰステアレートヨウ化物）５−クロロ−２−メチル−２−（（ステアロイルオキシ）メチル）−２，３，３ａ，１２ｂ−テトラヒドロ−１Ｈ−ジベンゾ［２，３：６，７］オキセピノ［４，５−ｃ］ピロール−２−イウムヨージドの合成
一般反応手順Ｉ
ステップＡ−酸塩化物の形成
ジクロロメタン（１００ｍＬ）中のステアリン酸（２０ｇ、７０．３ｍｍｏｌ）の撹拌懸濁液に、塩化オキサリル（８．９２ｍＬ、１０５．５ｍｍｏｌ）を添加した。１滴のジメチルホルムアミドを添加し、反応物を２５℃で３時間撹拌した。溶媒を減圧下で除去し、得られた生成物を、さらなる精製なしに次のステップで使用した。
１Ｈ−ＮＭＲ （ＣＤＣｌ３） δ ０．８７ （３Ｈ， ｔ）， １．２０−１．４０ （２８Ｈ， ｍ）， １．６５−１．７０ （２Ｈ， ｍ）， ２．８７ （２Ｈ， ｔ）
ステップＢ−クロロメチルアルキルエステルの形成
パラホルムアルデヒド（２．１１ｇ、７０．３ｍｍｏｌ）および塩化亜鉛（２５８ｍｇ）を、先に調製した酸塩化物に添加し、反応混合物を６５℃で１６時間加熱し、次に２５℃に冷却した。ジクロロメタン（２００ｍＬ）および飽和ＮａＨＣＯ３水溶液（７０ｍＬ）を添加した。水性エマルションをジクロロメタン（２×５０ｍＬ）で抽出し、混合有機抽出物を、飽和ＮａＨＣＯ３水溶液（７０ｍＬ）、ブライン（７０ｍＬ）で洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥させた。濾過後、揮発物を除去し、残渣をシリカクロマトグラフィーによってヘプタン〜ヘプタン中１２％ジクロロメタン（ＤＣＭ）で溶出して精製して、黄色固体を得た（１２．６４ｇ、２ステップで収率５４％）。
１Ｈ−ＮＭＲ （ＣＤＣｌ３） δ ０．８６ （３Ｈ， ｔ）， １．２０−１．４０ （２８Ｈ， ｍ）， １．５５−１．７０ （２Ｈ， ｍ）， ２．３７ （２Ｈ， ｔ）， ５．７０ （２Ｈ， ｓ）。
ステップＣ−ステアリン酸ヨードメチルエステルの形成
アセトニトリル（１５０ｍＬ）およびジクロロメタン（７５ｍＬ）中のヨードメチルアルキルエステル（１２．６４ｇ、３７．９６ｍｍｏｌ）の溶液に、ヨウ化ナトリウム（１７．０７ｇ、１１３．９ｍｍｏｌ）を添加した。フラスコをスズ箔で被覆して光を排除し、２５℃で７０時間撹拌し、次に２５℃で２４時間撹拌した。反応混合物を、ジクロロメタン（２００ｍＬ）と水（１５０ｍＬ）に分配した。水層をジクロロメタン（２×１５０ｍＬ）で抽出した。混合有機層を、飽和ＮａＨＣＯ３水溶液（ａｑ）（２００ｍＬ）、５％亜硫酸ナトリウム水溶液（２００ｍＬ）およびブライン（２×１００ｍＬ）で洗浄し、次に乾燥させ（ＭｇＳＯ４）、濃縮して、生成物を黄色固体として得たが（１４．５３ｇ、収率９０％）、それ以上精製しなかった。１Ｈ−ＮＭＲ （ＣＤＣｌ３） δ ０．８７ （３Ｈ， ｔ）， １．２０−１．３５ （２８Ｈ， ｍ）， １．５５−１．７０ （２Ｈ， ｍ）， ２．３２ （２Ｈ， ｔ）， ５．９０ （２Ｈ， ｓ）。
ステップＤ−四級化反応
アセナピン（２ｇ、４．８５ｍｍｏｌ）およびステアリン酸ヨードメチルエステル（３．５５ｇ、１４．５５ｍｍｏｌ）を、アセトニトリル（５０ｍＬ）中、終夜２５℃で一緒に撹拌した。反応混合物を濃縮し、残渣をジエチルエーテルと共に摩砕して、化合物６９（２．８０ｇ、収率８１％）を得た。
１Ｈ−ＮＭＲ （ＣＤＣｌ３） δ ７．３０−７．１０ （１４Ｈ， ｍ）， ６．０５−５．９５ （４Ｈ， ｍ）， ４．９０−４．５５ （４Ｈ， ｍ）， ４．４０−３．９０ （８Ｈ， ｍ）， ３．８５−３．８０ （６Ｈ， ｍ）， ２．６０−２．５０ （４Ｈ， ｍ）， １．６５−１．５５ （４Ｈ， ｍ）， １．３５−１．１５ （５６Ｈ， ｍ）， ０．８５ （６Ｈ， ２ ｘ ｔ）。
化合物５（ＡＳＰブチレート塩化物）２−（（ブチリルオキシ）メチル）−５−クロロ−２−メチル−２，３，３ａ，１２ｂ−テトラヒドロ−１Ｈ−ジベンゾ［２，３：６，７］オキセピノ［４，５−ｃ］ピロール−２−イウムクロリドの合成
化合物５の合成のために、前述の一般手順Ｉを使用してステップＢから出発し、ブチロイルクロリドを使用した。ステップＤでは、３当量のヨードメチルブチレートを使用した。ヨウ化物塩を、メタノールで溶出しながらＤｏｗｅｘ １×８、５０〜１００メッシュのイオン交換樹脂に通した後、ジエチルエーテルと共に摩砕し、次いで酢酸エチルと共に摩砕することによって対応する塩化物に変換して、化合物５（１．４４ｇ）を得た。
１Ｈ−ＮＭＲ （ＣＤＣｌ３） δ ７．３０−７．００ （１４Ｈ， ｍ）， ６．１７−６．１１ （４Ｈ， ｍ）， ４．８３−４．７２ （２Ｈ， ｍ）， ４．６３−４．５３ （２Ｈ， ｍ）， ４．２８−３．９７ （７Ｈ， ｍ）， ３．９５−３．８３ （７Ｈ， ｍ）， ２．４８ （４Ｈ， ２ ｘ ｔ）， １．６６ （４Ｈ， ２ ｘ 六重線）， ０．９５ （６Ｈ， ２ ｘ ｔ）。
化合物４７（ＡＳＰラウレート塩化物）５−クロロ−２−（（ドデカノイルオキシ）メチル）−２−メチル−２，３，３ａ，１２ｂ−テトラヒドロ−１Ｈ−ジベンゾ［２，３：６，７］オキセピノ［４，５−ｃ］ピロール−２−イウムクロリドの合成
化合物４７の合成のために、前述の一般手順Ｉを使用してステップＢから出発し、ラウロイルクロリドを使用した。ステップＤでは、３当量のヨードメチルラウレートを使用した。ヨウ化物塩を、ジクロロメタンで溶出しながらＤｏｗｅｘ １×８、５０〜１００メッシュのイオン交換樹脂に通すことによって対応する塩化物に変換した。次に交換を反復した後、ジエチルエーテルと共に摩砕して、化合物４７（１．８９ｇ）を得た。
１Ｈ−ＮＭＲ （ＣＤＣｌ３） δ ７．２９−７．０９ （１４Ｈ， ｍ）， ６．１５−６．１０ （４Ｈ， ｍ）， ４．８１−４．７３ （２Ｈ， ｍ）， ４．６３−４．５７ （２Ｈ， ｍ）， ４．３１−３．８３ （１４Ｈ， ｍ）， ２．４８ （４Ｈ， ２ ｘ ｔ）， １．６８−１．５１ （４Ｈ， ｍ）， １．２９−１．１８ （３２Ｈ， ｍ）， ０．８６ （６Ｈ， ２ ｘ ｔ）。
化合物７６（ＡＳＰパルミテート塩化物）５−クロロ−２−メチル−２−（（パルミトイルオキシ）メチル）−２，３，３ａ，１２ｂ−テトラヒドロ−１Ｈ−ジベンゾ［２，３：６，７］オキセピノ［４，５−ｃ］ピロール−２−イウムクロリドの合成
化合物７６の合成のために、前述の一般手順Ｉを使用してステップＢから出発し、パルミトイルクロリドを使用した。ステップＤでは、３当量のヨードメチルパルミテートを使用した。ヨウ化物塩を、ジクロロメタンで溶出しながらＤｏｗｅｘ １×８、５０〜１００メッシュのイオン交換樹脂に通すことによって対応する塩化物に変換した。次に交換を反復した後、ジエチルエーテルと共に摩砕して、化合物７６（２．０５ｇ）を得た。
１Ｈ−ＮＭＲ （ＣＤＣｌ３） δ ７．２６−７．０７ （１４Ｈ， ｍ）， ６．１７−６．１２ （４Ｈ， ｍ）， ４．８３−４．７１ （２Ｈ， ｍ）， ４．６４−４．５２ （２Ｈ， ｍ）， ４．２７−３．８４ （１４Ｈ， ｍ）， ２．４９ （４Ｈ， ２ ｘ ｔ）， １．６４−１．５８ （４Ｈ， ｍ）， １．３２−１．１６ （４８Ｈ， ｍ）， ０．８７ （６Ｈ， ２ ｘ ｔ）。
化合物９（ＡＳＰピバレート塩化物）５−クロロ−２−メチル−２−（（ピバロイルオキシ）メチル）−２，３，３ａ，１２ｂ−テトラヒドロ−１Ｈ−ジベンゾ［２，３：６，７］オキセピノ［４，５−ｃ］ピロール−２−イウムクロリドの合成
化合物９の合成のために、前述の一般手順Ｉを使用してステップＣから出発し、クロロメチルピバレートを使用した。ステップＤでは、３当量のヨードメチルピバレートを使用した。ヨウ化物塩を、メタノールで溶出しながらＤｏｗｅｘ １×８、５０〜１００メッシュのイオン交換樹脂に通した後、ジエチルエーテルと共に摩砕することによって対応する塩化物に変換して、化合物９（１．９６ｇ）を得た。
１Ｈ−ＮＭＲ （ＣＤＣｌ３） δ ７．３０−７．０５ （１４Ｈ， ｍ）， ６．１２−６．１０ （４Ｈ， ｍ）， ４．７５−４．５５ （４Ｈ， ｍ）， ４．３０−３．９０ （８Ｈ， ｍ）， ３．８７−３．８５ （６Ｈ， ｍ）， １．２７ （１８Ｈ， ２ ｘ ｓ）。
化合物７９（ＡＳＰオクタノエート塩化物）５−クロロ−２−メチル−２−（（オクタノイルオキシ）メチル）−２，３，３ａ，１２ｂ−テトラヒドロ−１Ｈ−ジベンゾ［２，３：６，７］オキセピノ［４，５−ｃ］ピロール−２−イウムクロリドの合成
化合物７９の合成のために、前述の一般手順Ｉを使用してステップＢから出発し、オクタノイルクロリドを使用した。ステップＤでは、３当量のヨードメチルオクタノエートを使用した。ヨウ化物塩を、メタノールで溶出しながらＤｏｗｅｘ １×８、５０〜１００メッシュのイオン交換樹脂に通した後、ジエチルエーテルと共に摩砕することによって対応する塩化物に変換して、化合物７９（１．５８ｇ）を得た。
１Ｈ−ＮＭＲ （ＣＤＣｌ３） δ ７．３０−７．００ （１４Ｈ， ｍ）． ６．２０−６．１０ （４Ｈ， ｍ）， ４．８５−４．５５ （４Ｈ， ｍ）， ４．４０−３．９０ （８Ｈ， ｍ）， ３．９０−３．８０ （６Ｈ， ｍ）， ２．５５−２．４０ （４Ｈ， ｍ）， １．７０−１．５０ （４Ｈ， ｍ）， １．３５−１．１０ （１６Ｈ， ｍ） ０．８５ （６Ｈ， ２ ｘ ｔ）。
化合物８（ＡＳＰデカノエートヨウ化物）５−クロロ−２−（（デカノイルオキシ）メチル）−２−メチル−２，３，３ａ，１２ｂ−テトラヒドロ−１Ｈ−ジベンゾ［２，３：６，７］オキセピノ［４，５−ｃ］ピロール−２−イウムヨージドの合成
化合物８の合成のために、前述の一般手順Ｉを使用してステップＢから出発し、デカノイルクロリドを使用した。ステップＤでは、３当量のヨードメチルデカノエートを使用した。ジエチルエーテルと共に摩砕した後、化合物８（３．０４ｇ）を得た。
１Ｈ−ＮＭＲ （ＣＤＣｌ３） δ ７．３１−７．１０ （１４Ｈ， ｍ）， ６．０６−６．００ （４Ｈ， ｍ）， ４．８９−４．７６ （２Ｈ， ｍ）， ４．７１−４．５８ （２Ｈ， ｍ）， ４．３７−３．８３ （１４Ｈ， ｍ）， ２．５３ （４Ｈ， ２ ｘ ｔ）， １．６７−１．５４ （４Ｈ， ｍ）， １．３４−１．１４ （２４Ｈ， ｍ）， ０．８５ （６Ｈ， ２ ｘ ｔ）。
化合物８３（ＡＳＰジメチルブチレートヨウ化物）５−クロロ−２−（（（２，２−ジメチルブタノイル）オキシ）メチル）−２−メチル−２，３，３ａ，１２ｂ−テトラヒドロ−１Ｈ−ジベンゾ［２，３：６，７］オキセピノ［４，５−ｃ］ピロール−２−イウムヨージドの合成
化合物８３の合成のために、前述の一般手順Ｉを使用してステップＢから出発し、２，２−ジメチルブチリルクロリドを使用した。ステップＤでは、３当量のヨードメチル２，２−ジメチルブチレートを使用した。ジエチルエーテルと共に摩砕した後、化合物８３（２．６１ｇ）を得た。
１Ｈ−ＮＭＲ （ＣＤＣｌ３） δ ７．３０−７．１０ （１４Ｈ， ｍ）， ６．０５−５．９５ （４Ｈ， ｍ）， ４．８０−４．６０ （４Ｈ， ｍ）， ４．４５−３．９５ （８Ｈ， ｍ）， ３．９０−３．８０ （６Ｈ， ｍ）， １．７０−１．６０ （４Ｈ， ｍ）， １．２３ （１２Ｈ， ２ ｘ ｓ）， ０．８５ （６Ｈ， ２ ｘ ｔ）。
化合物８７（ＡＳＰ２−メチルシクロヘキシルカルボキシレートヨウ化物）５−クロロ−２−メチル−２−（（（１−メチルシクロヘキサンカルボニル）オキシ）メチル）−２，３，３ａ，１２ｂ−テトラヒドロ−１Ｈ−ジベンゾ［２，３：６，７］オキセピノ［４，５−ｃ］ピロール−２−イウムヨージドの合成
一般手順Ｉを使用して１−メチルシクロヘキサンカルボン酸から出発して合成した。ジエチルエーテルと共に摩砕した後、化合物８７（２．７５ｇ）を得た。
１Ｈ−ＮＭＲ （３００ＭＨｚ， ＣＤＣｌ３） δ ７．３２−７．０５ （１４Ｈ， ｍ）， ６．００ （２Ｈ， ｓ）， ５．９５ （２Ｈ， ｓ）， ４．７６−４．５２ （４Ｈ， ｍ）， ４．３９−３．８２ （１２Ｈ， ｍ）， ２．０４−２．００ （４Ｈ， ｍ）， １．５６−１．２８ （２３Ｈ， ｍ）。
化合物８８（ＡＳＰイソブチレートヨウ化物）５−クロロ−２−（（イソブチリルオキシ）メチル）−２−メチル−２，３，３ａ，１２ｂ−テトラヒドロ−１Ｈ−ジベンゾ［２，３：６，７］オキセピノ［４，５−ｃ］ピロール−２−イウムヨージドの合成
一般手順Ｉを使用してイソブチリルクロリドから出発して合成した。最小量のテトラヒドロフランに溶解させ、ジエチルエーテルを用いて沈殿させた後、化合物８８（２．２３ｇ）を得た。１Ｈ−ＮＭＲ （３００ＭＨｚ， ＣＤＣｌ３） δ ７．３０−７．０９ （１４Ｈ， ｍ）， ６．０３ （２Ｈ， ｓ）， ５．９９ （２Ｈ， ｓ）， ４．８５−４．５４ （４Ｈ， ｍ）， ４．３７−３．８９ （８Ｈ， ｍ）， ３．４８−３．８２ （６Ｈ， ２ ｘ ｓ）， ２．８３−２．７２ （２Ｈ， ｍ）， １．２５ （１２Ｈ， ２ ｘ ｄ）。
化合物１（ＡＳＰジメチルミリステートヨウ化物）５−クロロ−２−（（（２，２−ジメチルテトラデカノイル）オキシ）メチル）−２−メチル−２，３，３ａ，１２ｂ−テトラヒドロ−１Ｈ−ジベンゾ［２，３：６，７］オキセピノ［４，５−ｃ］ピロール−２−イウムヨージドの合成
メチル２，２−ジメチルテトラデカノエートの合成
テトラヒドロフラン（５０ｍＬ）中のジイソプロピルアミン（６．９０ｍＬ、４９．０ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に、Ａｒ（ｇ）下で−７℃において、滴下漏斗を介してｎＢｕＬｉ（ヘキサン中２．３Ｍ、２１．３ｍＬ、４９．０ｍｍｏｌ）を、温度を０℃から５℃の間に維持しながら滴下添加した。反応物を−７℃で３０分間撹拌し、次に−７８℃に冷却した。イソ酪酸メチル（５．６１ｍＬ、４９．０ｍｍｏｌ）を添加し、反応物を−７８℃で１．５時間撹拌した。テトラヒドロフラン（１０ｍＬ）中の１−ヨードドデカン（１３．０５ｇ、４４．１ｍｍｏｌ）を、滴下漏斗を介して、温度を−７０℃未満に維持しながら滴下添加した。さらにテトラヒドロフラン（４０ｍＬ）を、撹拌しながら５分間かけて添加した。添加が完了した後、反応物を−７８℃で約２時間撹拌し、次に一晩かけてゆっくりと２５℃に温めた。
反応を飽和ＮＨ４Ｃｌ水溶液（１００ｍＬ）でクエンチし、酢酸エチル（１００ｍＬ）で希釈した。水層を、酢酸エチル（２×５０ｍＬ）で抽出し、混合有機層をブライン（５０ｍＬ）で洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥させた。濾過後、揮発物を除去した。イソ酪酸メチル（１５．０５ｍＬ、１３１．２７ｍｍｏｌ）を使用して、反応を同様に反復した。２つの粗生成物のバッチを混合し、シリカクロマトグラフィーによってヘプタン〜５０％ジクロロメタン／ヘプタンで溶出して精製して、メチル２，２−ジメチルミリステート（３１．７ｇ）を得た。
２，２−ジメチルテトラデカン酸の合成
エタノール（２３４ｍＬ）中のメチル２，２−ジメチルテトラデカノエート（３１．７ｇ、１１７．２ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に、２ＭのＮａＯＨ（１１７ｍＬ、２３４．４ｍｍｏｌ）を添加した。反応物を終夜２５℃で撹拌した。ＮａＯＨ（４．６９ｇ、１１７ｍｍｏｌ）を添加し、反応物を５０℃で２４時間加熱した。ＮａＯＨ（４．６９ｇ、１１７ｍｍｏｌ）を添加し、反応物を１００℃で４時間加熱し、次に２５℃に冷却した。４ＭのＨＣｌ（１４０ｍＬ）を添加して酸性にした。酢酸エチル（２００ｍＬ）を添加し、各層を分離した。水層を酢酸エチル（２×１００ｍＬ）で抽出し、混合有機層を減圧下で濃縮した。残渣を、酢酸エチル（２００ｍＬ）とブライン（１００ｍＬ）に分配した。有機層をブライン（５０ｍＬ）で洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥させた。濾過後、揮発物を除去して、２，２−ジメチルテトラデカン酸（２６．９ｇ）を得た。
化合物１は、一般手順Ｉを使用して、２，２−ジメチルテトラデカン酸（前述の通りに合成した）から出発して調製した。ジエチルエーテルと共に摩砕した後、化合物１（１．０７ｇ）を得た。
１Ｈ−ＮＭＲ （３００ＭＨｚ， ＣＤＣｌ３） δ ７．３２−７．０５ （１４Ｈ， ｍ）， ６．０２−５．９１ （４Ｈ， ｍ）， ４．７８−４．５９ （４Ｈ， ｍ）， ４．４４−３．９８ （８Ｈ， ｍ）， ３．９２−３．８４ （６Ｈ， ｍ）， １．６２−１．５０ （４Ｈ， ｍ）， １．３４−１．１１ （５２Ｈ， ｍ）， ０．８８ （６Ｈ， ２ ｘ ｔ）。
化合物３（ＡＳＰ２−プロピルペンタノエートヨウ化物）５−クロロ−２−メチル−２−（（（２−プロピルペンタノイル）オキシ）メチル）−２，３，３ａ，１２ｂ−テトラヒドロ−１Ｈ−ジベンゾ［２，３：６，７］オキセピノ［４，５−ｃ］ピロール−２−イウムヨージドの合成
一般手順Ｉを使用して２，２−ジ−ｎ−プロピル酢酸から出発して合成した。ジエチルエーテルと共に摩砕した後、化合物３（２．４６ｇ）を得た。
１Ｈ−ＮＭＲ （３００ＭＨｚ， ＣＤＣｌ３） δ ７．３３−７．０５ （１４Ｈ， ｍ）， ６．０４−５．９４ （４Ｈ， ｍ）， ４．７８−４．５４ （４Ｈ， ｍ）， ４．４３−３．９６ （８Ｈ， ｍ）， ３．９３−３．８４ （６Ｈ， ｍ）， ２．６２−２．５０ （２Ｈ， ｍ）， １．７２−１．４３ （８Ｈ， ｍ）， １．３８−１．１８ （８Ｈ， ｍ）， ０．９３−０．８３ （１２Ｈ， ｍ）。
化合物８９（ＡＳＰジメチルペンタノエートヨウ化物）５−クロロ−２−（（（２，２−ジメチルペンタノイル）オキシ）メチル）−２−メチル−２，３，３ａ，１２ｂ−テトラヒドロ−１Ｈ−ジベンゾ［２，３：６，７］オキセピノ［４，５−ｃ］ピロール−２−イウムヨージドの合成
一般手順Ｉを使用して２，２−ジメチル吉草酸から出発して合成した。ジエチルエーテルと共に摩砕した後、化合物８９（２．５８ｇ）を得た。１Ｈ−ＮＭＲ （３００ＭＨｚ， ＣＤＣｌ３） δ ７．３０−７．０６ （１４Ｈ， ｍ）， ６．０２−５．９４ （４Ｈ， ｍ）， ４．７７−４．５８ （４Ｈ， ｍ）， ４．４１−４．３０ （２Ｈ， ｍ）， ４．２５−３．９７ （６Ｈ， ｍ）， ３．９０−３．８４ （６Ｈ， ｍ） １．５９−１．５２ （４Ｈ， ｍ）， １．２９−１．１８ （１６Ｈ， ｍ）， ０．８７ （６Ｈ， ２ ｘ ｔ）。
化合物９０（ＡＳＰジメチルヘキサノエートヨウ化物）５−クロロ−２−（（（２，２−ジメチルヘキサノイル）オキシ）メチル）−２−メチル−２，３，３ａ，１２ｂ−テトラヒドロ−１Ｈ−ジベンゾ［２，３：６，７］オキセピノ［４，５−ｃ］ピロール−２−イウムヨージドの合成
化合物１と同様にして、イソ酪酸メチルおよび１−ヨードブタンから合成した。ジエチルエーテルと共に摩砕した後、化合物９０（２．５０ｇ）を得た。
１Ｈ−ＮＭＲ （３００ＭＨｚ， ＣＤＣｌ３） δ ７．３２−７．０６ （１４Ｈ， ｍ）， ６．０３−５．９２ （４Ｈ， ｍ）， ４．７８−４．５７ （４Ｈ， ｍ）， ４．４４−３．９７ （８Ｈ， ｍ）， ３．９４−３．８３ （６Ｈ， ｍ） １．６２−１．５１ （４Ｈ， ｍ）， １．３４−１．１０ （２０Ｈ， ｍ）， ０．８４ （６Ｈ， ２ ｘ ｔ）。
化合物９４−（（＋）−ＡＳＰ−ステアレートヨウ化物）５−クロロ−２−メチル−２−（（ステアロイルオキシ）メチル）−２，３，３ａ，１２ｂ−テトラヒドロ−１Ｈ−ジベンゾ［２，３：６，７］オキセピノ［４，５−ｃ］ピロール−２−イウムの合成
ステップＤ−四級化反応
これを、一般反応手順Ｉを用いて（＋）−アセナピン（８３５ｇｍ、２．９２ｍｍｏｌ）およびステアリン酸から出発して合成して、化合物９４（１．９８ｇ、９５％）を２つの配座異性体の約１：１混合物として得た。１Ｈ−ＮＭＲ （３００ＭＨｚ， ＣＤＣｌ３） δ ７．３１−７．０８ （１４Ｈ， ｍ）， ６．０４−５．９９ （４Ｈ， ｍ）， ４．８４−３．８８ （１２Ｈ， ｍ）， ３．８３−３．８０ （６Ｈ， ２ ｘ ｓ）， ２．５６−２．５２ （４Ｈ， ｍ）， １．７１−１．５６ （４Ｈ， ｍ）， １．３７−１．１６ （５６Ｈ， ｍ）， ０．８８ （６Ｈ， ２ ｘ ｔ）。
化合物１０１−（（−）−ＡＳＰ−ステアレートヨウ化物）５−クロロ−２−メチル−２−（（ステアロイルオキシ）メチル）−２，３，３ａ，１２ｂ−テトラヒドロ−１Ｈ−ジベンゾ［２，３：６，７］オキセピノ［４，５−ｃ］ピロール−２−イウムヨージドの合成
これを、一般反応手順Ｉを用いてステアリン酸および（−）−アセナピンから出発して合成した。化合物１０１（１．９２ｇ、９１％）を、２つの配座異性体の約１：１混合物として得た。１Ｈ−ＮＭＲ （３００ＭＨｚ， ＣＤＣｌ３） δ ７．３１−７．０８ （１４Ｈ， ｍ）， ６．０５−６．００ （４Ｈ， ｍ）， ４．８６−４．５３ （４Ｈ， ｍ）， ４．３９−３．８５ （８Ｈ， ｍ）， ３．８４−３．８２ （６Ｈ， ｍ）， ２．５７−２．４９ （４Ｈ， ｍ）， １．６４−１．５８ （４Ｈ， ｍ）， １．３１−１．１５ （５６Ｈ， ｍ）， ０．８７ （６Ｈ， ２ ｘ ｔ）。
化合物９９−（（＋）−ＡＳＰ−オクタノエートヨウ化物）５−クロロ−２−メチル−２−（（オクタノイルオキシ）メチル）−２，３，３ａ，１２ｂ−テトラヒドロ−１Ｈ−ジベンゾ［２，３：６，７］オキセピノ［４，５−ｃ］ピロール−２−イウムヨージドの合成
これを、一般反応手順Ｉを用いてオクタノイルクロリドおよび（＋）−アセナピンから出発して合成して、化合物９９（１．５５ｇ、７８％）を２つの配座異性体の約１：１混合物として得た。１Ｈ−ＮＭＲ （３００ＭＨｚ， ＣＤＣｌ３） δ ７．３２−７．０９ （１４Ｈ， ｍ）， ６．０４−６．０１ （４Ｈ， ｍ）， ４．８７−４．５６ （４Ｈ， ｍ）， ４．３８−３．８２ （１４Ｈ， ｍ）， ２．５５−２．５２ （４Ｈ， ｍ）， １．７６−１．５９ （４Ｈ， ｍ）， １．３６−１．１１ （１６Ｈ， ｍ）， ０．８５ （６Ｈ， ２ ｘ ｔ）。
化合物１０２−（（−）−ＡＳＰ−オクタノエートヨウ化物）５−クロロ−２−メチル−２−（（オクタノイルオキシ）メチル）−２，３，３ａ，１２ｂ−テトラヒドロ−１Ｈ−ジベンゾ［２，３：６，７］オキセピノ［４，５−ｃ］ピロール−２−イウムヨージドの合成
これを、一般反応手順Ｉを用いてオクタノイルクロリドおよび（−）−アセナピンから出発して合成した。化合物１０２（１．３４ｇ、６７％）を、２つの配座異性体の約１：１混合物として得た。１Ｈ−ＮＭＲ （３００ＭＨｚ， ＣＤＣｌ３） δ ７．３１−７．０８ （１４Ｈ， ｍ）， ６．０５−５．９８ （４Ｈ， ｍ）， ４．８９−４．５９ （４Ｈ， ｍ）， ４．４０−３．８２ （１４Ｈ， ｍ）， ２．５５−２．４９ （４Ｈ， ｍ）， １．６４−１．６０ （４Ｈ， ｍ）， １．３１−１．１０ （１６Ｈ， ｍ）， ０．８５ （６Ｈ， ２ ｘ ｔ）。
化合物９５−（ＡＳＰトランス４−ｔＢｕ−シクロブチルカルボキシレートヨウ化物）２−（（（（１，４−トランス）−４−（ｔｅｒｔ−ブチル）シクロヘキサンカルボニル）オキシ）メチル）−５−クロロ−２−メチル−２，３，３ａ，１２ｂ−テトラヒドロ−１Ｈ−ジベンゾ［２，３：６，７］オキセピノ［４，５−ｃ］ピロール−２−イウムヨージドの合成
一般反応手順ＩＩ
４−トランス−ｔ−ブチルシクロヘキサンカルボン酸のクロロメチルエステル
水（５０ｍＬ）中の４−トランス−ｔ−ブチルシクロヘキサンカルボン酸（５ｇ、２７．１ｍｍｏｌ）の懸濁液に、炭酸ナトリウム（１１．５ｇ、１０８．５ｍｍｏｌ）を添加した。２０分後、反応混合物を０℃に冷却した。ジクロロメタン（１００ｍＬ）およびクロロメチルクロロサルフェート（３．６ｍＬ、３５．３ｍｍｏｌ）。反応物を０℃で１時間撹拌し、次に２５℃に温め、終夜撹拌した。反応混合物を分離し、水層をジクロロメタン（１００ｍＬ）で洗浄した。混合有機層を乾燥させ（ＭｇＳＯ４）、濃縮して、粗生成物を得、シリカによって４０％ジクロロメタン／ヘプタンで溶出して濾過することによって精製して、生成物（４．９１ｇ、７８％）を得た。
これから得た生成物を、次に一般反応手順ＩのステップＣを使用して対応するヨウ化物に変換し、一般反応手順ＩのステップＤを使用して四級化反応を実施して、化合物９５（２．７１ｇ、９８％）を得た。１Ｈ−ＮＭＲ （３００ＭＨｚ， ＣＤＣｌ３） δ ７．２５−７．０４ （１４Ｈ， ｍ）， ６．０１−５．９７ （４Ｈ， ｍ）， ４．８３−４．４７ （２Ｈ， ｍ）， ４．３１−４．０４ （６Ｈ， ｍ）， ３．８１−３．７７ （６Ｈ， ｍ）， ２．４９−２．３５ （２Ｈ， ｍ）， ２．１０−２．０５ （４Ｈ， ｍ）， １．８８−１．８５ （４Ｈ， ｍ）， １．５６ （８Ｈ， ｓ）， １．５１−１．４１ （４Ｈ， ｍ）， １．１１−０．９８ （６Ｈ， ｍ）， ０．８４ （１８Ｈ， ｓ）。
化合物９１−（ＡＳＰフェノフィブレートヨウ化物）５−クロロ−２−（（（２−（４−（４−クロロベンゾイル）フェノキシ）−２−メチルプロパノイル）オキシ）メチル）−２−メチル−２，３，３ａ，１２ｂ−テトラヒドロ−１Ｈ−ジベンゾ［２，３：６，７］オキセピノ［４，５−ｃ］ピロール−２−イウムヨージドの合成
これを、一般反応手順ＩＩを用いて２−［４−（４−クロロベンゾイル）−フェノキシ］−２−メチルプロピオン酸から出発して合成した。四級化反応物から溶媒を除去し、固体をジエチルエーテルと共に摩砕し、濾過し、減圧下で乾燥させて、化合物９１（２．０３ｇ、９７％）を得た。
１Ｈ−ＮＭＲ （３００ＭＨｚ， ＣＤＣｌ３） δ ７．７７−７．６１ （８Ｈ， ｍ）， ７．４８−７．３８ （４Ｈ， ｍ）， ７．２８−７．１０ （８Ｈ， ｍ）， ７．０８−６．７８ （１０Ｈ， ｍ）， ６．６１−６．３６ （４Ｈ， ｍ）， ４．７５−４．５９ （２Ｈ， ｍ）， ４．４３−４．２９ （２Ｈ， ｍ）， ４．１４−３．９４ （８Ｈ， ｍ）， ３．８３−３．６７ （６Ｈ， ｍ）， １．７９−１．７２ （１２Ｈ， ｍ）。
化合物６０−（ＡＳＰＣ２２ヨウ化物）５−クロロ−２−（（ドコサノイルオキシ）メチル）−２−メチル−２，３，３ａ，１２ｂ−テトラヒドロ−１Ｈ−ジベンゾ［２，３：６，７］オキセピノ［４，５−ｃ］ピロール−２−イウムの合成
これを、一般反応手順ＩＩを用いてベヘン酸から出発して合成して、化合物６０（３．９ｇ、９４％）を得た。
１Ｈ−ＮＭＲ （３００ＭＨｚ， ＣＤＣｌ３） δ ７．３０−７．１０ （７Ｈ， ｍ）， ６．０２ （２Ｈ， ｄ）， ４．８８−４．５５ （２Ｈ， ｍ）， ４．３９−３．８８ （４Ｈ， ｍ）， ３．８３ （３Ｈ， ｍ）， ２．５７−２．４８ （２Ｈ， ｍ）， １．６６−１．６０ （２Ｈ， ｍ）， １．３２−１．２０ （３６Ｈ， ｍ）， ０．８７ （３Ｈ， ｔ）。
化合物９７−（ＡＳＰシピオネート（ｃｙｐｉｏｎａｔｅ）ヨウ化物）５−クロロ−２−（（（３−シクロペンチルプロパノイル）オキシ）メチル）−２−メチル−２，３，３ａ，１２ｂ−テトラヒドロ−１Ｈ−ジベンゾ［２，３：６，７］オキセピノ［４，５−ｃ］ピロール−２−イウムヨージドの合成
これを、一般反応手順ＩＩを用いて３−シクロペンチルプロパン酸から出発して合成して、化合物９７（０．８３ｇ、８４％）を得た。１Ｈ−ＮＭＲ （３００ＭＨｚ， ＣＤＣｌ３） δ ７．３０−７．０７ （７Ｈ， ｍ）， ６．０５−５．９９ （２Ｈ， ｍ）， ４．８８−４．７３ （１Ｈ， ｍ）， ４．７０−４．５５ （１Ｈ， ｍ）， ４．４０−３．８６ （４Ｈ， ｍ）， ３．８３ （３Ｈ， ｍ）， ２．６０−２．５９ （２Ｈ， ｍ）， １．７８−１．４２ （９Ｈ， ｍ）， １．１０−１．００ （２Ｈ， ｍ）。
化合物９８−（ＡＳＰシクロペンチルアセテートヨウ化物）５−クロロ−２−（（２−シクロペンチルアセトキシ）メチル）−２−メチル−２，３，３ａ，１２ｂ−テトラヒドロ−１Ｈ−ジベンゾ［２，３：６，７］オキセピノ［４，５−ｃ］ピロール−２−イウムヨージドの合成
これを、一般反応手順ＩＩを用いて２−シクロペンチル酢酸から出発して合成して、化合物９８（０．８４ｇ、８７％）を得た。１Ｈ−ＮＭＲ （３００ＭＨｚ， ＣＤＣｌ３） δ ７．３１−７．０８ （７Ｈ， ｍ）， ６．０３−５．９９ （２Ｈ， ｍ）， ４．８６−４．５４ （２Ｈ， ｍ）， ４．３８−３．８８ （４Ｈ， ｍ）， ３．８３ （２Ｈ， ｍ）， ２．５７−２．５０ （２Ｈ， ｍ）， ２．２８−２．１６ （１Ｈ， ｍ）， １．８６−１．７６ （２Ｈ， ｍ）， １．６７−１．４４ （４Ｈ， ｍ）， １．２０−１．０５ （２Ｈ， ｍ）。
化合物１０３−（ＡＳＰオレエートヨウ化物）（Ｚ）−５−クロロ−２−メチル−２−（（オレオイルオキシ）メチル）−２，３，３ａ，１２ｂ−テトラヒドロ−１Ｈ−ジベンゾ［２，３：６，７］オキセピノ［４，５−ｃ］ピロール−２−イウムヨージドの合成
これを、一般反応手順ＩＩを用いてオレイン酸から出発して合成して、化合物１０３（１．６９ｇ、４９％）を得た。
１Ｈ−ＮＭＲ （３００ＭＨｚ， ＣＤＣｌ３） δ ７．２９−７．０７ （７Ｈ， ｍ）， ６．０２−５．９９ （２Ｈ， ｍ）， ５．３８−５．２５ （２Ｈ， ｍ）， ４．８５−４．５５ （２Ｈ， ｍ）， ４．３７−４．２５ （１Ｈ， ｍ）， ４．２２−３．９０ （３Ｈ， ｍ）， ３．８３ （３Ｈ， ｍ）， ２．５５−２．４９ （２Ｈ， ｍ）， ２．０３−１．９５ （４Ｈ， ｍ）， １．７７−１．６７ （２Ｈ， ｍ）， １．３３−１．２０ （２０Ｈ， ｍ）， ０．８６ （３Ｈ， ｔ）。
化合物１０５−（ＡＳＰアダマンテートヨウ化物）２−（（（（１ｓ，３ｓ）−アダマンタン−１−カルボニル）オキシ）メチル）−５−クロロ−２−メチル−２，３，３ａ，１２ｂ−テトラヒドロ−１Ｈ−ジベンゾ［２，３：６，７］オキセピノ［４，５−ｃ］ピロール−２−イウムヨージドの合成
これを、一般反応手順ＩＩを用いてアダマンタンカルボン酸から出発して合成して、化合物１０５（２．７０ｇ、８５％）を得た。１Ｈ−ＮＭＲ （３００ＭＨｚ， ＣＤＣｌ３） δ ７．３０−７．２２ （５Ｈ， ｍ）， ７．２２−７．１７ （２Ｈ， ｍ）， ５．４４−５．３７ （２Ｈ， ｍ）， ４．５０−４．４５ （１Ｈ， ｍ）， ４．３３−４．２５ （１Ｈ， ｍ）， ４．２５−３．８６ （４Ｈ， ｍ）， ２．０２−１．９５ （３Ｈ， ｍ）， １．９５−１．８８ （６Ｈ， ｍ）， １．７３−１．６６ （６Ｈ， ｍ）。
化合物６−（ＡＳＰイソバレレートヨウ化物）５−クロロ−２−メチル−２−（（（３−メチルブタノイル）オキシ）メチル）−２，３，３ａ，１２ｂ−テトラヒドロ−１Ｈ−ジベンゾ［２，３：６，７］オキセピノ［４，５−ｃ］ピロール−２−イウムヨージドの合成
これを、一般反応手順Ｉを用いてイソバレリルクロリドから出発して合成して、化合物６（０．８３ｇ、９２％）を得た。１Ｈ−ＮＭＲ （３００ＭＨｚ， ＣＤＣｌ３） δ ７．３２−７．０９ （１４Ｈ， ｍ）， ６．０４−６．０１ （４Ｈ， ｍ）， ４．８７−４．５６ （４Ｈ， ｍ）， ４．３６−３．９１ （８Ｈ， ｍ）， ３．８５−３．８３ （６Ｈ， ２ ｘ ｓ）， ２．４４−２．４２ （４Ｈ， ｍ）， ２．１５−２．０４ （２Ｈ， ｍ）， ０．９７ （１２Ｈ， ２ ｘ ｄ）。
化合物１０４−（ＡＳＰオクチルデカノエートヨウ化物）５−クロロ−２−メチル−２−（（（２−オクチルデカノイル）オキシ）メチル）−２，３，３ａ，１２ｂ−テトラヒドロ−１Ｈ−ジベンゾ［２，３：６，７］オキセピノ［４，５−ｃ］ピロール−２−イウムヨージドの合成
一般反応手順ＩＩＩ
ステップＡ−ジエチル２，２−ジオクチルマロネートの合成
マロン酸ジエチル（２０ｇ、０．１２５ｍｏｌ）のテトラヒドロフラン（５００ｍＬ）溶液に、臭化オクチル（４７ｍＬ、０．２７５ｍｏｌ）を添加した後、水素化ナトリウム（鉱油中６０％、１１ｇ、０．２７５ｍｏｌ）を１時間かけて添加した。反応混合物を２５℃で３日間撹拌した。別の水素化ナトリウム（５ｇ、０．１２５ｍｏｌ）および臭化オクチル（１５ｍＬ、０．０８６）を添加し、混合物を５時間加熱還流させた。反応物を冷却し、水で注意深くクエンチし、次に２ＭのＨＣｌで希釈した。反応混合物を酢酸エチルで抽出し、ＭｇＳＯ４で乾燥させ、蒸発させた。残渣をさらに、フラッシュカラムクロマトグラフィーによって１：１ヘプタン／トルエン〜トルエンで溶出して精製して、ジエチル２，２−ジオクチルマロネート（４１．４ｇ、８６％）を薄黄色油として得た。１Ｈ−ＮＭＲ （３００ＭＨｚ， ＣＤＣｌ３） δ ３．９８ （４Ｈ， ｑ）， １．７０−１．６０ （４Ｈ， ｍ）， １．１５−０．８８ （３０Ｈ， ｍ）， ０．６９ （６Ｈ， ｔ）。
ステップＢ−２−オクチルデカン酸の合成
ジエチル２，２−ジオクチルマロネート（４１．４ｇ、０．１０８ｍｏｌ）に工業用変性アルコール（５０ｍＬ）を添加した後、ＫＯＨ（４０ｇ、０．７１４ｍｏｌ）の水（５００ｍＬ）溶液を添加した。反応混合物を２０時間加熱還流させ、氷／水に注ぎ、２ＭのＨＣｌで酸性にした。次に、混合物を酢酸エチルで抽出し、有機相をＭｇＳＯ４で乾燥させた後、揮発物を蒸発させた。次に、ガスの発生が停止するまで（約５時間）、残渣をニートで１７０℃に加熱し、冷却時に２−オクチルデカン酸（２６．４ｇ、８６％）を黄色固体として得た。１Ｈ−ＮＭＲ （３００ＭＨｚ， ＣＤＣｌ３） δ２．４０−２．２６ （１Ｈ， ｍ）， １．６６−１．５２ （２Ｈ， ｍ）， １．５１−１．３９ （２Ｈ， ｍ）， １．３５−１．１８ （２４Ｈ， ｍ）， ０．８７ （３Ｈ， ｔ）。
ステップＣ−クロロメチル２−オクチルデカノエートの合成
２−オクチルデカン酸（１２．２ｇ、４２．９ｍｍｏｌ）および水（９０ｍＬ）の混合物に、Ｎａ２ＣＯ３（１７．７ｇ、１０８ｍｍｏｌ）、硫酸水素テトラブチルアンモニウム（２．８ｇ、８．２ｍｍｏｌ）、ジクロロメタン（１８０ｍＬ）を添加し、次にクロロメチルクロロサルフェート（５．５ｍＬ、５４．３ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を１８時間撹拌し、次に水（３００ｍＬ）およびジクロロメタン（３００ｍＬ）で希釈した。有機相を分離し、ＭｇＳＯ４で乾燥させ、蒸発させた。残渣を、シリカ上でヘプタン／ジクロロメタン（８：１）で溶出して精製して、クロロメチル２−オクチルデカノエート（１２．０ｇ、８４％）を無色油として得た。１Ｈ−ＮＭＲ （３００ＭＨｚ， ＣＤＣｌ３） δ ５．７２ （２Ｈ， ｓ）， ２．４３−２．３３ （１Ｈ， ｍ）， １．６７−１．５２ （２Ｈ， ｍ）， １．５１−１．４０ （２Ｈ， ｍ）， １．３３−１．１８ （２４Ｈ， ｍ）， ０．８６ （３Ｈ， ｔ）。
これから得た生成物を、次に一般反応手順ＩのステップＣを使用して対応するヨウ化物に変換し、一般反応手順ＩのステップＤを使用して四級化反応を実施して、化合物１０４（３．０９ｇ、１００％）を得た。１Ｈ−ＮＭＲ （３００ＭＨｚ， ＣＤＣｌ３） δ ７．３３−７．０３ （１４Ｈ， ｍ）， ６．０２−５．９３ （４Ｈ， ｍ）， ４．７４−４．５７ （４Ｈ， ｍ）， ４．３４−４．２８ （２Ｈ， ｍ）， ４．２１−３．９４ （４Ｈ， ｍ）， ３．９０−３．８７ （６Ｈ， ２ ｘ ｓ）， ２．５４−２．４８ （２Ｈ， ｍ）， １．７６−１．４７ （８Ｈ， ｍ）， １．３１−１．１２ （４８Ｈ， ｍ）， ０．８８−０．８４ （１２Ｈ， ２ ｘ ｔ）。
化合物９３−（（＋）−ＡＳＰ−ジメチルミリステートヨウ化物）５−クロロ−２−（（（２，２−ジメチルテトラデカノイル）オキシ）メチル）−２−メチル−２，３，３ａ，１２ｂ−テトラヒドロ−１Ｈ−ジベンゾ［２，３：６，７］オキセピノ［４，５−ｃ］ピロール−２−イウムヨージドの合成
先に合成した２，２−ジメチルテトラデカン酸（３．５ｇ、１３．６ｍｍｏｌ）の水（３５ｍＬ）溶液に、Ｎａ２ＣＯ３（５．８ｇ、５４ｍｍｏｌ）を添加した。２０分後、反応物を０℃に冷却し、ｎＢｕ４ＮＨＳＯ４（０．９３ｇ、３ｍｍｏｌ）、ジクロロメタン（７５ｍＬ）およびクロロメチルクロロサルフェート（１．８ｍＬ、１７．７ｍｍｏｌ）を添加した。反応物を温めて２５℃にし、終夜撹拌した。反応混合物を分離し、水層をジクロロメタン（２×１００ｍＬ）で抽出した。混合有機層を乾燥させ（ＭｇＳＯ４）、減圧下で濃縮した。生成物を、カラムクロマトグラフィーによってヘプタン〜１０％ジクロロメタン／ヘプタンで溶出して精製して、生成物（５．０ｇ、７１％）を得た。１Ｈ−ＮＭＲ （ＣＤＣｌ３） δ ７．０１−６．８９ （３Ｈ， ｍ）， ６．７１−６．６６ （１Ｈ， ｍ）， ６．３７ （１Ｈ， ｓ）， ５．７７ （２Ｈ， ｓ）， ５．４０ （１Ｈ， ｓ）， ４．０４−３．９０ （２Ｈ， ｍ）， ３．８４−３．６７ （６Ｈ， ｍ）， ３．５７ （３Ｈ， ｓ）， ２．３１ （３Ｈ， ｓ）， １．５９−１．４９ （２Ｈ， ｍ）， １．３１−１．１０ （２６Ｈ， ｍ）， ０．８７ （３Ｈ， ｔ）。
これから得た生成物を、次に一般反応手順ＩのステップＣを使用して対応するヨウ化物に変換し、一般反応手順ＩのステップＤを使用して、（＋）−アセナピンを用いて四級化反応を実施して、化合物９３（１．９３ｇ、８１％）を２つの配座異性体の約１：１混合物として得た。１Ｈ−ＮＭＲ （３００ＭＨｚ， ＣＤＣｌ３） δ ７．３２−７．０５ （１４Ｈ， ｍ）， ６．０１−５．９４ （４Ｈ， ｍ）， ４．７８−４．５９ （４Ｈ， ｍ）， ４．４４−３．９８ （８Ｈ， ｍ）， ３．８９−３．８７ （６Ｈ， ｍ）， １．５９−１．５０ （４Ｈ， ｍ）， １．３４−１．１１ （５２Ｈ， ｍ）， ０．８７ （６Ｈ， ２ ｘ ｔ）。
化合物１００−（（−）−ＡＳＰ−ジメチルミリステートヨウ化物）５−クロロ−２−（（（２，２−ジメチルテトラデカノイル）オキシ）メチル）−２−メチル−２，３，３ａ，１２ｂ−テトラヒドロ−１Ｈ−ジベンゾ［２，３：６，７］オキセピノ［４，５−ｃ］ピロール−２−イウムヨージド
これを、一般反応手順ＩＩを用いて２，２−ジメチルテトラデカン酸および（−）−アセナピンから出発して合成して、化合物１００（１．９７ｇ、８５％）を２つの配座異性体の約１：１混合物として得た。１Ｈ−ＮＭＲ （３００ＭＨｚ， ＣＤＣｌ３） δ ７．３２−７．０７ （１４Ｈ， ｍ）， ６．０１−５．９４ （４Ｈ， ｍ）， ４．７３−４．５８ （４Ｈ， ｍ）， ４．４１−３．９６ （８Ｈ， ｍ）， ３．８９−３．８６ （６Ｈ， ｍ）， １．５９−１．５６ （４Ｈ， ｍ）， １．３１−１．１１ （５２Ｈ， ｍ）， ０．８７ （６Ｈ， ２ ｘ ｔ）。
化合物９２−（２−メチル−２プロピルペンタノエートヨウ化物）５−クロロ−２−メチル−２−（（（２−メチル−２−プロピルペンタノイル）オキシ）メチル）−２，３，３ａ，１２ｂ−テトラヒドロ−１Ｈ−ジベンゾ［２，３：６，７］オキセピノ［４，５−ｃ］ピロール−２−イウムヨージド
これを、一般反応手順ＩＩを用いてメチル２−メチルペンタノエートから出発して合成して、化合物９２（１．９７ｇ、８５％）を得た。１Ｈ−ＮＭＲ （３００ＭＨｚ， ＣＤＣｌ３） δ ７．３１−７．０４ （８Ｈ， ｍ）， ６．００−５．８８ （２Ｈ， ｍ）， ４．７８−４．５５ （２Ｈ， ｍ）， ４．４３−４．３０ （１Ｈ， ｍ）， ４．２２−４．０８ （２Ｈ， ｍ）， ４．０７−３．９５ （１Ｈ， ｍ）， ３．９０ （３Ｈ， ｍ）， １．６８−１．５４ （２Ｈ， ｍ）， １．５３−１．４０ （２Ｈ， ｍ）， １．３８−１．０５ （７Ｈ， ｍ）， ０．９０−０．８０ （６Ｈ， ｍ）。
化合物５９−（ヘキシルカルボネートヨウ化物）５−クロロ−２−（（（（ヘキシルオキシ）カルボニル）オキシ）メチル）−２−メチル−２，３，３ａ，１２ｂ−テトラヒドロ−１Ｈ−ジベンゾ［２，３：６，７］オキセピノ［４，５−ｃ］ピロール−２−イウムヨージド
一般反応手順ＩＶ
クロロメチルクロロホルメート（９．６ｍＬ、１０７．７ｍｍｏｌ）のジクロロメタン（１００ｍＬ）溶液に、０℃で１−ヘキサノール（１０ｇ、９７．９ｍｍｏｌ）およびピリジン（８．７ｍＬ、１０７．７ｍｍｏｌ）のジクロロメタン（２５ｍＬ）溶液を３時間かけて滴下添加した（温度を約０℃に維持した）。反応物を一晩かけて徐々に温めて２５℃にした。１ＭのＨＣｌ（５０ｍｌ）を反応混合物に添加し、分離した。有機層を、１ＭのＨＣｌ（５０ｍＬ）、水（１００ｍＬ）、飽和ＮａＨＣＯ３水溶液（２×１００ｍＬ）、ブライン（１００ｍＬ）で洗浄し、乾燥させて（ＭｇＳＯ４）、ヘキシルクロロメチルカーボネート（１８．５３ｇ、９７％）を得た。
これから得た生成物を、次に一般反応手順ＩのステップＣを使用して対応するヨウ化物に変換し、一般反応手順ＩのステップＤを使用して四級化反応を実施した。四級化反応混合物を濃縮し、得られた残渣を最小量のクロロホルムに溶解させ、ジエチルエーテルを添加した。沈殿物が形成され、それを濾過し、乾燥させて、化合物５９（２．０９ｇ、８０％）を得た。１Ｈ−ＮＭＲ （３００ＭＨｚ， ＣＤＣｌ３） δ ７．３２−７．０４ （１４Ｈ， ｍ）， ６．１３−６．０４ （４Ｈ， ｍ）， ４．９２−４．５４ （４Ｈ， ｍ）， ４．３９−４．０３ （８Ｈ， ｍ）， ３．８７−３．８４ （６Ｈ， ２ ｘ ｓ）， １．７７−１．５９ （８Ｈ， ｍ）， １．４１−１．１８ （１２Ｈ， ｍ）， ０．９０−０．８６ （６Ｈ， ２ ｘ ｔ）。
化合物１０９−（３−ペンタノールカーボネート）５−クロロ−２−メチル−２−（ペンタン−３−イルオキシ）カルボニル）オキシ）メチル）−２，３，３ａ，１２ｂ−テトラヒドロ−１Ｈ−ジベンゾ［２，３：６，７］オキセピノ［４，５−ｃ］ピロール−２−イウムヨージド
これを、一般反応手順ＩＶを用いてヨードメチルペンタン−３−イルカーボネートから出発して合成して、化合物１０９（３．２０ｇ、９１％）を得た。１Ｈ−ＮＭＲ （３００ＭＨｚ， ＣＤＣｌ３） δ ７．３２−７．０８ （１４Ｈ， ｍ）， ６．０６−６．０２ （４Ｈ， ２ ｘ ｓ）， ４．８７−４．５３ （６Ｈ， ｍ）， ４．４１−３．９２ （８Ｈ， ｍ）， ３．８８−３．８５ （６Ｈ， ２ ｘ ｓ）， １．７２−１．５９ （８Ｈ， ｍ）， ０．９２−０．８８ （１２Ｈ， ｍ）。
化合物１１２−（ジエチルカルバメート）５−クロロ−２−（（（ジエチルカルバモイル）オキシ）メチル）−２−メチル−２，３，３ａ，１２ｂ−テトラヒドロ−１Ｈ−ジベンゾ［２，３：６，７］オキセピノ［４，５−ｃ］ピロール−２−イウムヨージド
これを、一般手順ＩＶを用いて、ヨードメチルジエチルカルバメートを経て合成した。最終反応混合物を濃縮し、得られた残渣を最小量のジクロロメタンに溶解させ、ジエチルエーテルを添加した。形成した沈殿物を濾過し、次にジクロロメタンに溶解させ、水で洗浄した。ジクロロメタン層を乾燥させ、濃縮し、次にジエチルエーテルと共に摩砕して固体を得、それを濾過し、乾燥させて、化合物１１２（３．１０ｇ、９１％）を得た。１Ｈ−ＮＭＲ （３００ＭＨｚ， ＣＤＣｌ３） δ ７．３１−７．０３ （１４Ｈ， ｍ）， ５．９３−５．９０ （４Ｈ， ｍ）， ４．８２−４．４９ （４Ｈ， ｍ）， ４．３８−３．９９ （７Ｈ， ｍ）， ３．９７−３．７８ （７Ｈ， ｍ）， ３．４０−３．３１ （８Ｈ， ｍ）， １．２４−１．１３ （１２Ｈ， ｍ）。
化合物１１０−（ジベンジルカルバメート）５−クロロ−２−（（（ジベンジルカルバモイル）オキシ）メチル）−２−メチル−２，３，３ａ，１２ｂ−テトラヒドロ−１Ｈ−ジベンゾ［２，３：６，７］オキセピノ［４，５−ｃ］ピロール−２−イウムヨージド
これを、一般手順ＩＶを用いて、ヨードメチルジベンジルカルバメートを経て合成した。最終反応混合物を濃縮し、得られた残渣を最小量のクロロホルムに溶解させ、ジエチルエーテルを添加した。沈殿物が形成され、それを濾過し、乾燥させて、化合物１１０（３．２１ｇ、＞１００％）を得た。１Ｈ−ＮＭＲ （３００ＭＨｚ， ＣＤＣｌ３） δ ７．６４−６．８３ （３４Ｈ， ｍ）， ５．９８−５．８９ （４Ｈ， ｍ）， ４．６６−３．６５ （２０Ｈ， ｍ）， ３．４５−３．４０ （６Ｈ， ２ ｘ ｓ）。
化合物１１１−（ヘキシルカルバメート）５−クロロ−２−（（（ヘキシルカルバモイル）オキシ）メチル）−２−メチル−２，３，３ａ，１２ｂ−テトラヒドロ−１Ｈ−ジベンゾ［２，３：６，７］オキセピノ［４，５−ｃ］ピロール−２−イウムヨージド
これを、一般手順ＩＶを用いて、ヨードメチルヘキシルカルバメートを経て合成した。四級化反応の最後に、ＲＤＣ４５６０を濾別し、母液を濃縮した。残渣をジエチルエーテルと共に摩砕し、濾過し、次に得られた固体を混合して、化合物１１１（２．５８ｇ、８６％）を得た。１Ｈ−ＮＭＲ （３００ＭＨｚ， ＣＤＣｌ３） δ ７．３１−７．０５ （７Ｈ， ｍ）， ６．５４ （ＮＨ）， ５．８１ （２Ｈ， ｍ）， ４．７８−４．６５ （１Ｈ， ｍ）， ４．６４−４．４９ （１Ｈ， ｍ）， ４．３３−４．２１ （１Ｈ， ｍ）， ４．２１−４．０５ （２Ｈ， ｍ）， ４．０１−３．７８ （１Ｈ， ｍ）， ３．７９ （３Ｈ， ｓ）， ３．１８ （２Ｈ， ｑ）， １．６０−１．４９ （２Ｈ， ｍ）， １．３３−１．１９ （６Ｈ， ｍ）， ０．８４ （３Ｈ， ｔ）。
化合物１１３−（エタノールアミンアセテート）２−（（（（２−アセトキシエチル）カルバモイル）オキシ）メチル）−５−クロロ−２−メチル−２，３，３ａ，１２ｂ−テトラヒドロ−１Ｈ−ジベンゾ［２，３：６，７］オキセピノ［４，５−ｃ］ピロール−２−イウムヨージド
これを、２−（（ヨードメトキシ）カルボニルアミノ）エチルアセテート（一般手順ＩＶを使用して生成した）を用いて、一般手順ＩのステップＤに従って合成して、化合物１１３（１．３７ｇ、９１％）を得た。１Ｈ−ＮＭＲ （３００ＭＨｚ， ＤＭＳＯ−ｄ６） δ ７．４０−７．２５ （５Ｈ， ｍ）， ５．４５−５．３５ （２Ｈ， ｍ）， ４．４０−３．８５ （８Ｈ， ｍ）， ３．３５−３．２５ （２Ｈ， ｍ）， １．９４ （３Ｈ， ｓ）。
化合物１１４−（ビス−エタノールアミンアセテート）２−（（（ビス（２−アセトキシエチル）カルバモイル）オキシ）メチル）−５−クロロ−２−メチル−２，３，３ａ，１２ｂ−テトラヒドロ−１Ｈ−ジベンゾ［２，３：６，７］オキセピノ［４，５−ｃ］ピロール−２−イウムヨージド
これを、２，２’−（（ヨードメトキシ）カルボニラザンジイル（ｃａｒｂｏｎｙｌａｚａｎｅｄｉｙｌ））ビス（エタン−２，１−ジイル）ジアセテート（一般手順ＩＶを使用して生成した）を用いて、一般手順ＩのステップＤに従って合成して、化合物１１４（１．６３ｇ、９４％）を得た。
１Ｈ−ＮＭＲ （３００ＭＨｚ， ＤＭＳＯ−ｄ６） δ ７．４０−７．２５ （５Ｈ， ７．２０−７．１６ （２Ｈ， ｍ）， ５．５０−５．３８ （２Ｈ， ｍ）， ４．５２−４．４５ （１Ｈ， ｍ）， ４．２８−３．８５ （１０Ｈ， ｍ）， ３．５９−３．６６ （２Ｈ， ｍ）， ３．５６−３．５０ （２Ｈ， ｍ）， １．９９ （３Ｈ， ｓ）， １．９６ （３Ｈ， ｓ）。
化合物１１６−（ベンジル−フェネチルカルバメート）２−（（（ベンジル（フェネチル）カルバモイル）オキシ）メチル）−５−クロロ−２−メチル−２，３，３ａ，１２ｂ−テトラヒドロ−１Ｈ−ジベンゾ［２，３：６，７］オキセピノ［４，５−ｃ］ピロール−２−イウムヨージド
これを、一般手順ＩＶを用いて、ヨードメチルベンジル（フェネチル）カルバメートを経て合成した。反応混合物を濃縮し、得られた残渣を最小量のクロロホルムに溶解させ、ジエチルエーテルを添加した。沈殿物が形成され、それを濾過し、乾燥させて、化合物１１６（１．７９ｇ、９４％）を得た。１Ｈ−ＮＭＲ （３００ＭＨｚ， ＣＤＣｌ３） δ ７．３４−６．７９ （３４Ｈ， ｍ）， ５．９２−５．６８ （４Ｈ， ｍ）， ４．６２−３．３９ （２６Ｈ， ｍ）， ２．９６−２．７９ （４Ｈ， ｍ）。
化合物１１５−（Ｏ−デシルエタノールアミンカルバメート）５−クロロ−２−（（（（２−（デカノイルオキシ）エチル）カルバモイル）オキシ）メチル）−２−メチル−２，３，３ａ，１２ｂ−テトラヒドロ−１Ｈ−ジベンゾ［２，３：６，７］オキセピノ［４，５−ｃ］ピロール−２−イウムヨージド
これを、一般手順ＩＶを用いて、２−（（ヨードメトキシ）カルボニルアミノ）エチルデカノエートを経て合成した。四級化反応の最後に、ジエチルエーテルを添加して沈殿させた。濾過および乾燥によって、化合物１１５（０．７８ｇ、６４％）を得た。
１Ｈ−ＮＭＲ （３００ＭＨｚ， ＣＤＣｌ３） δ ７．３２−７．１０ （７Ｈ， ｍ）， ７．００−６．９２ （１Ｈ， ｍ）， ５．８５ （２Ｈ， ｓ）， ４．８０−４．６９ （１Ｈ， ｍ）， ４．６５−４．４９ （１Ｈ， ｍ）， ４．３２−４．０７ （５Ｈ， ｍ）， ３．９７−３．８２ （１Ｈ， ｍ）， ３．７８ （３Ｈ， ｓ）， ３．５０−３．４２ （３Ｈ， ｍ）， ２．３１ （２Ｈ， ｔ）， １．６５−１．４９ （２Ｈ， ｍ）， １．３３−１．１６ （１２Ｈ， ｍ）， ０．８７ （３Ｈ， ｔ）。
（実施例３）
アミスルプリド
プロドラッグを親薬物に変換し戻すためのいくつかの可能な変換経路がある。かかる一変換経路を、以下に概説する。この経路では、アミスルプリドは、本発明のプロドラッグ化合物から以下の２つのステップで放出され得る。ステップ１．エステル／カーボネート／カルバメート／ホスホネート結合のエステラーゼによる切断。２．中性および塩基性ｐＨの下でのホルムアルデヒドの自発的放出。以下のスキームでは、右向きの矢印はかかるアミスルプリドの合成を示し、左向きの矢印は予測される切断を示している。
（実施例４）
ラトレピルジン（Ｄｉｍｅｂｏｎ）
既に論じた通り、プロドラッグを親薬物に変換し戻すためのいくつかの可能な変換経路がある。かかる一変換経路を、以下に概説する。この経路では、ラトレピルジンは、本発明のプロドラッグ化合物から以下の２つのステップで放出され得る。ステップ１．エステル／カーボネート／カルバメート／ホスホネート結合のエステラーゼによる切断。２．中性および塩基性ｐＨの下でのホルムアルデヒドの自発的放出。以下のスキームでは、右向きの矢印はかかるラトレピルジン誘導体の合成を示し、左向きの矢印は予測される切断を示している。
（実施例５）
オランザピン
以下の実施例により、表６に示す次式を有するオランザピンのプロドラッグ化合物の合成を記載する。別段記載されない限り、本明細書の化合物の構造式は、その化合物のすべての鏡像異性体、ラセミ体およびジアステレオマーを表すものとする。
化合物は、特定の対イオンとの塩として表に図示されているが、これらの化合物は、これらの特定の塩に限定されない。本発明の特定の化合物は、好都合にはヨウ化物塩として調製することができるが、ヨウ化物アニオンは、当技術分野で公知の通り別のアニオンと交換することができる。したがって、表に列挙した化合物は、塩化物イオン、臭化物イオン、酢酸イオン、クエン酸イオンおよびリン酸イオンを含む、薬学的に許容されるアニオンなどの任意の適切なアニオンまたはアニオンの組合せとの塩として調製することができる。同様に、化合物５６は、アンモニウムカチオンと共に示されているが、任意の適切なカチオン、好ましくは薬学的に許容されるカチオンを用いて調製することもできる。したがって、表中の化合物の描写は、任意の適切な対イオンとの塩を含むものとする。
表６
オランザピンプロドラッグ化合物の合成
以下の実施例により、式Ａを有するオランザピンのプロドラッグ化合物の合成を記載する。
化合物１ １−メチル−４−（２−メチル−１０Ｈ−ベンゾ［ｂ］チエノ［２，３−ｅ］［１，４］ジアゼピン−４−イル）−１−（（ステアロイルオキシ）メチル）ピペラジン−１−イウムヨージド（化合物１）
四級化反応
酢酸エチル（７０ｍＬ）中のオランザピン（１ｇ、３．２０ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に、実施例１で合成した通り、酢酸エチル（３０ｍＬ）中のヨードメチルステアレート（１．４２６ｇ、３．３６１ｍｍｏｌ）の懸濁液を添加した。得られた溶液を、終夜室温で撹拌した。沈殿物を濾過によって収集し、酢酸エチル（３×１０ｍＬ）、ヘキサン（２×１０ｍＬ）で洗浄し、減圧下で乾燥させて、化合物１（１．７６ｇ）を黄色固体として得た。１Ｈ−ＮＭＲ （ＣＤＣｌ３） δ ７．０２−６．８９ （３Ｈ， ｍ）， ６．７２ （１Ｈ， ｄ）， ６．３７ （１Ｈ， ｓ）， ５．８０ （２Ｈ， ｓ）， ５．５４ （１Ｈ， ｓ）， ４．０２−３．９０ （２Ｈ， ｍ）， ３．８３−３．６３ （６Ｈ， ｍ）， ３．５３ （３Ｈ， ｓ）， ２．５１ （２Ｈ， ｔ）， ２．３１ （３Ｈ， ｓ）， １．６９−１．５６ （２Ｈ， ｍ）， １．３１−１．２２ （２８Ｈ， ｍ）， ０．８７ （３Ｈ， ｔ）。
化合物２〜９を、化合物１の一般法に従って、ステアリン酸またはステアリルクロリドの代わりに適切な酸（実施例１のステップＡから開始する）または酸塩化物（実施例１のステップＢから開始する）を使用して合成した。
化合物２ １−メチル−４−（２−メチル−１０Ｈ−ベンゾ［ｂ］チエノ［２，３−ｅ］［１，４］ジアゼピン−４−イル）−１−（（パルミトイルオキシ）メチル）ピペラジン−１−イウムヨージド（化合物２）
この化合物を、パルミトイルクロリドを用いて合成した。生成物は反応混合物から沈殿して、化合物２（１．２３ｇ）が得られた。
１Ｈ−ＮＭＲ （ＣＤＣｌ３） δ ７．０２−６．８９ （３Ｈ， ｍ）， ６．６７ （１Ｈ， ｄｄ）， ６．３５ （１Ｈ， ｓ）， ５．８３ （２Ｈ， ｓ）， ５．３２ （１Ｈ， ｓ）， ４．０３−３．９６ （２Ｈ， ｍ）， ３．７９−３．７１ （６Ｈ， ｍ）， ３．５６ （３Ｈ， ｓ）， ２．５２ （２Ｈ， ｔ）， ２．３１ （３Ｈ， ｓ）， １．６４ （２Ｈ， ｔ）， １．３９−１．２１ （２４Ｈ， ｍ）， ０．８７ （３Ｈ， ｔ）。
化合物３ １−（（ブチリルオキシ）メチル）−１−メチル−４−（２−メチル−１０Ｈ−ベンゾ［ｂ］チエノ［２，３−ｅ］［１，４］ジアゼピン−４−イル）ピペラジン−１−イウムヨージド（化合物３）
この化合物を、ステアリルクロリドの代わりにブチリルクロリドを用いて合成した。最終生成物は反応混合物から沈殿して、化合物３（１．８ｇ）が得られた。
１Ｈ−ＮＭＲ （ｄ６−ＤＭＳＯ） δ ６．７７−６．８８ （ｍ， ３Ｈ）， ６．６５−６．６９ （ｍ， １Ｈ）， ６．３７ （ｓ， １Ｈ）， ５．４２ （ｓ， ２Ｈ）， ３．７８−３．８９ （ｍ， ２Ｈ）， ３．４５−３．６０ （ｍ， ６Ｈ）， ３．１６ （ｓ， ３Ｈ）， ２．５１ （ｔ， ２Ｈ）， ２．２５ （ｓ， ３Ｈ）， １．５７ （ｓｔ， ２Ｈ）， ０．８９ （ｔ， ３Ｈ）。
化合物４ １−メチル−４−（２−メチル−１０Ｈ−ベンゾ［ｂ］チエノ［２，３−ｅ］［１，４］ジアゼピン−４−イル）−１−（（テトラデカノイルオキシ）メチル）ピペラジン−１−イウムヨージド（化合物４）
この化合物を、ミリストイルクロリドを用いて合成した。最終生成物は反応混合物から沈殿して、化合物４（２．８３ｇ、９３％）が得られた。
１Ｈ−ＮＭＲ （ＣＤＣｌ３） δ ７．００−６．９２ （３Ｈ， ｍ）， ６．７３ （１Ｈ， ｄ）， ６．３７ （１Ｈ， ｓ）， ５．８０ （２Ｈ， ｓ）， ５．６２ （ＮＨ）， ４．０１−３．９３ （２Ｈ， ｍ）， ３．８２−３．６９ （６Ｈ， ｍ）， ３．５３ （３Ｈ， ｓ）， ２．５１ （２Ｈ， ｔ）， ２．３１ （３Ｈ， ｓ）， １．７５−１．５８ （２Ｈ， ｍ）， １．３２−１．２０ （２２Ｈ， ｍ）， ０．８７ （３Ｈ， ｔ）。
化合物５ １−（（ドデカノイルオキシ）メチル）−１−メチル−４−（２−メチル−１０Ｈ−ベンゾ［ｂ］チエノ［２，３−ｅ］［１，４］ジアゼピン−４−イル）ピペラジン−１−イウムヨージド（化合物５）
この化合物を、ラウロイルクロリドを用いて合成した。最終生成物は反応混合物から沈殿して、化合物５（１．１２ｇ、６７％）が得られた。
１Ｈ−ＮＭＲ （３００ＭＨｚ， ｄ６−ＤＭＳＯ） δ ７．７３ （１Ｈ， ｓ）， ６．８６−６．７７ （３Ｈ， ｍ）， ６．６９−６．６５ ９１Ｈ， ｍ）， ６．３７ （１Ｈ， ｓ）， ５．４１ （２Ｈ， ｓ）， ３．８５−３．７６ （２Ｈ， ｍ）， ３．５６−３．４５ （６Ｈ， ｍ）， ３．１６ （３Ｈ， ｓ）， ２．５３ （２Ｈ， ｔ）， ２．２５ （３Ｈ， ｓ）， １．５８−１．５２ （２Ｈ， ｍ）， １．２９−１．１８ （１０Ｈ， ｍ）， ０．８２ （３Ｈ， ｔ）。
化合物６ １−メチル−４−（２−メチル−１０Ｈ−ベンゾ［ｂ］チエノ［２，３−ｅ］［１，４］ジアゼピン−４−イル）−１−（（（１−メチルシクロヘキサンカルボニル）オキシ）メチル）ピペラジン−１−イウムヨージド（化合物６）
この化合物を、１−メチルシクロヘキサンカルボニルクロリドを用いて合成した。最終生成物は反応混合物から沈殿して、化合物６（２．５６ｇ、９６％）が得られた。１Ｈ−ＮＭＲ （ＣＤＣｌ３） δ ７．００−６．９０ （３Ｈ， ｍ）， ６．６９ （１Ｈ， ｄ）， ６．３７ （１Ｈ， ｓ）， ５．８０ （２Ｈ， ｓ）， ５．４７ （ＮＨ）， ４．０７−３．９６ （２Ｈ， ｍ）， ３．８３−３．７２ （６Ｈ， ｍ）， ３．５７ （３Ｈ， ｓ）， ２．３１ （３Ｈ， ｓ）， ２．０１−１．９２ （２Ｈ， ｍ）， １．７８−１．５０ （６Ｈ， ｍ）， １．５０−１．２０ （９Ｈ， ｍ）。
化合物７ １−メチル−４−（２−メチル−１０Ｈ−ベンゾ［ｂ］チエノ［２，３−ｅ］［１，４］ジアゼピン−４−イル）−１−（（（２−メチル−２−プロピルペンタノイル）オキシ）メチル）ピペラジン−１−イウムヨージド（化合物７）
この化合物を、２−メチル−２−プロピルペンタン酸を用いて合成した。最終生成物は反応混合物から沈殿して、化合物７（２．１２ｇ、７８％）が得られた。１Ｈ−ＮＭＲ （ＤＭＳＯ−ｄ６） δ ６．８８−６．６９ （３Ｈ， ｍ）， ６．７０−６．６５ （１Ｈ， ｍ）， ６．３４ （１Ｈ， ｓ）， ５．４３ （２Ｈ， ｓ）， ３．９０−３．８０ （２Ｈ， ｍ）， ３．６０−３．４９ （６Ｈ， ｍ）， ３．１８ （３Ｈ， ｓ）， ２．２５ （３Ｈ， ｓ）， １．５９ （２Ｈ， ｄｔ）， １．４３ （２Ｈ， ｄｔ）， １．３０−１．０５ （７Ｈ， ｍ）， ０．８３ （６Ｈ， ｔ）。
化合物８ １−（（（（３ｒ，５ｒ，７ｒ）−アダマンタン−１−カルボニル）オキシ）メチル）−１−メチル−４−（２−メチル−１０Ｈ−ベンゾ［ｂ］チエノ［２，３−ｅ］［１，４］ジアゼピン−４−イル）ピペラジン−１−イウムヨージド（化合物８）
この化合物を、１−アダマンタンカルボン酸を用いて合成した。最終生成物は反応混合物から沈殿して、化合物８（２．１２ｇ、７８％）が得られた。
１Ｈ−ＮＭＲ （３００ＭＨｚ， ｄ６−ＤＭＳＯ） δ ７．７５ （ＮＨ）， ６．８８−６．７８ （３Ｈ， ｍ）， ６．６８−６．６５ （１Ｈ， ｍ）， ６．３５ （２Ｈ， ｓ）， ３．９０−３．７８ （２Ｈ， ｍ）， ３．６０−３．４２ （６Ｈ， ｍ）， ３．１８ （３Ｈ， ｓ）， ２．２５ （３Ｈ， ｓ）， １．９７−１．９０ （３Ｈ， ｍ）， １．９０−１．８５ （６Ｈ， ｍ）， １．６８−１．５８ （６Ｈ， ｍ）。
化合物９ １−（（ベンゾイルオキシ）メチル）−１−メチル−４−（２−メチル−１０Ｈ−ベンゾ［ｂ］チエノ［２，３−ｅ］［１，４］ジアゼピン−４−イル）ピペラジン−１−イウムヨージド（化合物９）
この化合物を、ベンゾイルクロリドを用いて合成した。最終生成物は反応混合物から沈殿して、化合物９（２．９７ｇ、８５％）が得られた。
１Ｈ−ＮＭＲ （３００ＭＨｚ， ｄ６−ＤＭＳＯ） δ ８．１２ （２Ｈ， ｄ）， ７．７５ （２Ｈ， ｔ）， ７．５７ （２Ｈ， ｔ）， ６．８７−６．７６ （３Ｈ， ｍ）， ６．７１−６．６４ （１Ｈ， ｍ）， ６．４０ （１Ｈ， ｓ）， ５．６６ （２Ｈ， ｓ）， ３．９２−３．８３ （２Ｈ， ｍ）， ３．７６−３．５１ （６Ｈ， ｍ）， ３．３０ （３Ｈ， ｓ）， ２．２６ （３Ｈ， ｓ）。
化合物１０ １−（（エイコサノイルオキシ）メチル）−１−メチル−４−（２−メチル−１０Ｈ−ベンゾ［ｂ］チエノ［２，３−ｅ］［１，４］ジアゼピン−４−イル）ピペラジン−１−イウムヨージド（化合物１０）
水（８０ｍＬ）中のアラキジン酸（８ｇ、２５．６ｍｍｏｌ）の懸濁液に、Ｎａ２ＣＯ３（１０．９ｇ、１０２．４ｍｍｏｌ）を添加した。２０分後、反応物を０℃に冷却し、ｎＢｕ４ＮＨＳＯ４（１．７４ｇ、５．１２ｍｍｏｌ）、ジクロロメタン（１６０ｍＬ）およびクロロメチルクロロサルフェート（３．４ｍＬ、３３．３ｍｍｏｌ）を添加した。反応物を２５℃に温め、終夜撹拌した。反応混合物を分離し、水層をジクロロメタン（２×２００ｍＬ）で抽出した。混合有機層を乾燥させ（ＭｇＳＯ４）、減圧下で濃縮した。生成物を、カラムクロマトグラフィーによってヘプタン〜１０％ジクロロメタン／ヘプタンで溶出して精製して、生成物（６．５４ｇ、７１％）を得た。
次に、化合物１の合成のステップＣおよびＤに記載の通り、ステアロイルクロリドの代わりにアラキドイルクロリドを使用して、ヨードメチルエステルの形成および四級化反応を実施した。最終生成物は反応混合物から沈殿して、化合物１０（２．７７ｇ、８７％）が得られた。
１Ｈ−ＮＭＲ （３００ＭＨｚ， ＣＤＣｌ３） δ ７．０１−６．８９ （３Ｈ， ｍ）， ６．７０ （１Ｈ， ｄ）， ６．３７ （１Ｈ， ｓ）， ５．８１ （２Ｈ， ｓ）， ５．４８ （１Ｈ， ｓ）， ４．０３−３．９１ （２Ｈ， ｍ）， ３．７９−３．７０ （６Ｈ， ｍ）， ３．５４ （３Ｈ， ｓ）， ２．５１ （２Ｈ， ｔ）， ２．３１ （３Ｈ， ｓ）， １．６９−１．６１ （２Ｈ， ｍ）， １．３５−１．１９ （３５Ｈ， ｍ）， ０．８７ （３Ｈ， ｔ）。
化合物１１〜１８を、化合物１０の調製について記載した一般法を使用して、適切な酸または酸塩化物を用いて調製した。
化合物１１ １−メチル−４−（２−メチル−１０Ｈ−ベンゾ［ｂ］チエノ［２，３−ｅ］［１，４］ジアゼピン−４−イル）−１−（（（２−メチル−２−フェニルプロパノイル）オキシ）メチル）ピペラジン−１−イウムヨージド（化合物１１）
この化合物を、２−メチル−２−フェニルプロパン酸を用いて合成した。生成物は反応物から沈殿して、化合物１１（２．２９ｇ、６６％）が得られた。
１Ｈ−ＮＭＲ （３００ＭＨｚ， ｄ６−ＤＭＳＯ） δ ７．７４ （ＮＨ）， ７．４２−７．３１ （４Ｈ， ｍ）， ７．３０−７．２２ （１Ｈ， ｍ）， ７．８８−７．７８ （３Ｈ， ｍ）， ６．７０−６．６５ （１Ｈ， ｍ）， ６．３１ （１Ｈ， ｓ）， ５．４２ （２Ｈ， ｓ）， ３．８０−３．７２ （２Ｈ， ｍ）， ３．５４ −３．３０ （６Ｈ， ｍ）， ３．０１ （３Ｈ， ｓ）， ２．２６ （３Ｈ， ｓ）， １．６０ （６Ｈ， ｓ）。
化合物１２ （Ｚ）−１−メチル−４−（２−メチル−１０Ｈ−ベンゾ［ｂ］チエノ［２，３−ｅ］［１，４］ジアゼピン−４−イル）−１−（（オレオイルオキシ）メチル）ピペラジン−１−イウムヨージド（化合物１２）
この化合物を、オレイン酸を用いて合成した。最終生成物は反応物から沈殿して、化合物１２（２．２８ｇ、６５％）が得られた。
１Ｈ−ＮＭＲ （３００ＭＨｚ， ＣＤＣｌ３） δ ７．００−６．９０ （３Ｈ， ｍ）， ６．７１−６．６６ （１Ｈ， ｍ）， ６．３６ （１Ｈ， ｓ）， ５．８２ （２Ｈ， ｓ）， ５．４５ −５．３０ （３Ｈ， ｍ）， ４．０４−３．９３ （２Ｈ， ｍ）， ３．８０−３．６８ （６Ｈ， ｍ）， ３．５４ （３Ｈ， ｓ）， ２．５２ （２Ｈ， ｔ）， ２．３１ （３Ｈ， ｓ）， ２．０５−１．９５ （４Ｈ， ｍ）， １．６９−１．５８ （２Ｈ， ｍ）， １．３５−１．２０ （１２Ｈ， ｍ）， ０．８７ （３Ｈ， ｔ）。
化合物１３ １−（（ドコサノイルオキシ）メチル）−１−メチル−４−（２−メチル−１０Ｈ−ベンゾ［ｂ］チエノ［２，３−ｅ］［１，４］ジアゼピン−４−イル）ピペラジン−１−イウムヨージド（化合物１３）
この化合物を、ドコサン酸を用いて合成した。生成物は反応物から沈殿して、化合物１３（４．２１ｇ、８４％）が得られた。
１Ｈ−ＮＭＲ （３００ＭＨｚ， ＣＤＣｌ３） δ ７．００−６．９２ （３Ｈ， ｍ）， ６．７１−６．６６ （１Ｈ， ｍ）， ６．３６ （１Ｈ， ｓ）， ５．８２ （２Ｈ， ｓ）， ５．４３ （ＮＨ）， ４．０１−３．９３ （２Ｈ， ｍ）， ３．８２−３．６８ （６Ｈ， ｍ）， ３．５４ （３Ｈ， ｓ）， ２．５１ （２Ｈ， ｔ）， ２．３１ （３Ｈ， ｓ）， １．６７−１．６０ （２Ｈ， ｍ）， １．３２−１．２２ （３６Ｈ， ｍ）， ０．８７ （３Ｈ， ｔ）。
化合物１４ １−（（（４−（ベンジルオキシ）−４−オキソブタノイル）オキシ）メチル）−１−メチル−４−（２−メチル−１０Ｈ−ベンゾ［ｂ］チエノ［２，３−ｅ］［１，４］ジアゼピン−４−イル）ピペラジン−１−イウムヨージド（化合物１４）
４−（ベンジルオキシ）−４−オキソブタン酸の合成
無水コハク酸（７ｇ、７０．０ｍｍｏｌ）およびベンジルアルコール（８．７ｍＬ、８３．９ｍｍｏｌ）を、ジクロロメタン（３５０ｍＬ）中、０℃で混合し、ＤＭＡＰ（０．８５ｇ、７．０ｍｍｏｌ）を少しずつ添加した。反応物を２５℃に徐々に温め、４日間撹拌した。反応混合物を、１ＭのＨＣｌ（３×２００ｍＬ）で洗浄し、次に水（３００ｍＬ）で洗浄した。次に、有機相を飽和ＮａＨＣＯ３水溶液（３×３００ｍＬ）で抽出した。次に、これをｐＨ１になるまで濃ＨＣｌで酸性にして、沈殿固体を得、これを濾過し、次にジクロロメタンに溶解させた。ジクロロメタンを乾燥させ（ＭｇＳＯ４）、減圧下で濃縮して、４−（ベンジルオキシ）−４−オキソブタン酸（１０．３６ｇ、７１％）を得た。
１Ｈ−ＮＭＲ （３００ＭＨｚ， ＣＤＣｌ３） δ ７．４１−７．２９ （５Ｈ， ｍ）， ５．１５ （２Ｈ， ｓ）， ２．７４−２．６３ （４Ｈ， ｍ）。
化合物１４を、４−（ベンジルオキシ）−４−オキソブタン酸を用いて合成した。生成物は反応物から沈殿して、化合物１４（１．８０ｇ、８５％）が得られた。
１Ｈ−ＮＭＲ （３００ＭＨｚ， ＣＤＣｌ３） δ ７．３９−７．２７ （５Ｈ， ｍ）， ７．０２−６．９５ （３Ｈ， ｍ）， ６．７２ （１Ｈ， ｄ）， ６．３８ （１Ｈ， ｓ）， ５．８９ （２Ｈ， ｓ）， ５．１２ （２Ｈ， ｓ）， ４．０２−３．６４ （８Ｈ， ｍ）， ３．４０ （３Ｈ， ｓ）， ２．７９ （４Ｈ， ｓ）， ２．３２ （３Ｈ， ｓ）。
化合物１５ １−（（（（Ｓ）−２−（（（Ｓ）−２−（ベンゾイルオキシ）プロパノイル）オキシ）プロパノイル）オキシ）メチル）−１−メチル−４−（２−メチル−１０Ｈ−ベンゾ［ｂ］チエノ［２，３−ｅ］［１，４］ジアゼピン−４−イル）ピペラジン−１−イウムヨージド（化合物１５）
この化合物を、（Ｓ）−１−（Ｓ）−１−（１−オキソプロパン−２−イルオキシ）−１−オキソプロパン−２−イル安息香酸を用いて合成した。最終生成物は反応物から沈殿して、化合物１５（０．２８ｇ、１５％）が得られた。１Ｈ−ＮＭＲ （３００ＭＨｚ， ＣＤＣｌ３） δ ８．０４ （２Ｈ， ｄ）， ８．６０ （１Ｈ， ｔ）， ７．４５ （２Ｈ， ｔ）， ６．９３−７．０８ （３Ｈ， ｍ）， ６．７５−６．８０ （ｍ， １Ｈ）， ６．４３ （１Ｈ， ｓ）， ６．０１ （１Ｈ， ｄ）， ５．９０ （１Ｈ， ｄ）， ５．２８ （１Ｈ， ｑ）， ５．０６ （１Ｈ， ｑ）， ３．９５−４．１５ （４Ｈ， ｍ）， ３．７０−３．９５ （４Ｈ， ｍ）， ３．４７ （３Ｈ， ｓ）， ３．０８ （ＮＨ）， ２．２６ （３Ｈ， ｓ）， １．６９ （３Ｈ， ｄ）， １．６１ （３Ｈ， ｄ）。
化合物１６ （Ｓ）−１−（（（２−（ベンゾイルオキシ）プロパノイル）オキシ）メチル）−１−メチル−４−（２−メチル−１０Ｈ−ベンゾ［ｂ］チエノ［２，３−ｅ］［１，４］ジアゼピン−４−イル）ピペラジン−１−イウムヨージド（化合物１６）
この化合物を、（Ｓ）−１−（１−オキソプロパン−２−イル）安息香酸を用いて合成した。最終生成物は反応物から沈殿して、化合物１６（０．９ｇ、３６％）が得られた。１Ｈ−ＮＭＲ （３００ＭＨｚ， ＣＤＣｌ３） δ ８．０３ （２Ｈ， ｄ）， ７．６２ （１Ｈ， ｔ）， ７．４７ （２Ｈ， ｔ）， ６．９１−７．０５ （３Ｈ， ｍ）， ６．７９ （１Ｈ， ｄ）， ６．４０ （１Ｈ， ｓ）， ６．０１ （２Ｈ， ｄｄ）， ５．１５ （１Ｈ， ｑ）， ３．７２−４．０５ （８Ｈ， ｍ）， ３．４６ （３Ｈ， ｓ）， ２．３０ （３Ｈ， ｓ）， １．７２ （３Ｈ， ｄ）。
化合物１７ １−（（（２，２−ジメチルブタノイル）オキシ）メチル）−１−メチル−４−（２−メチル−１０Ｈ−ベンゾ［ｂ］チエノ［２，３−ｅ］［１，４］ジアゼピン−４−イル）ピペラジン−１−イウムヨージド（化合物１７）
この化合物を、２，２−ジメチルブチリルクロリドを用いて合成した。生成物は反応混合物から沈殿して、化合物１７（２．２７ｇ）が得られた。
１Ｈ−ＮＭＲ （ＣＤＣｌ３） δ ７．０２−６．９３ （３Ｈ， ｍ）， ６．６７ （１Ｈ， ｄ）， ６．３５ （１Ｈ， ｓ）， ５．８１ （２Ｈ， ｓ）， ５．２７ （１Ｈ， ｓ）， ４．０３−３．９５ （２Ｈ， ｍ）， ３．８３−３．７２ （６Ｈ， ｍ）， ３．５８ （３Ｈ， ｓ）， ２．３２ （３Ｈ， ｓ）， １．６５−１．６１ （２Ｈ， ｍ）， １．２１ （９Ｈ， ｓ）， ０．８３ （３Ｈ， ｔ）。
化合物１８ １−（（（２，２−ジメチルテトラデカノイル）オキシ）メチル）−１−メチル−４−（２−メチル−１０Ｈ−ベンゾ［ｂ］チエノ［２，３−ｅ］［１，４］ジアゼピン−４−イル）ピペラジン−１−イウムヨージド（化合物１８）
Ａ．メチル２，２−ジメチルテトラデカノエートの合成
ＴＨＦ（５０ｍＬ）中のジイソプロピルアミン（６．９０ｍＬ、４９．０ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に、Ａｒ（ｇ）下で−７℃において、滴下漏斗を介してｎ−ＢｕＬｉ（ヘキサン中２．３Ｍ、２１．３ｍＬ、４９．０ｍｍｏｌ）を、温度を０℃から５℃の間に維持しながら滴下添加した。反応物を−７℃で３０分間撹拌した。次に−７８℃に冷却した。イソ酪酸メチル（５．６１ｍＬ、４９．０ｍｍｏｌ）を添加し、反応物を−７８℃で１．５時間撹拌した。ＴＨＦ（１０ｍＬ）中の１−ヨードドデカン（１３．０５ｇ、４４．１ｍｍｏｌ）を、滴下漏斗を介して、温度を−７０℃未満に維持しながら滴下添加した。さらにＴＨＦ４０ｍＬを、撹拌しながら５分間かけて添加した。添加が完了した後、反応物を−７８℃で約２時間撹拌し、次に一晩かけてゆっくりと室温に温めた。反応を飽和ＮＨ４Ｃｌ水溶液（１００ｍＬ）でクエンチし、酢酸エチル（１００ｍＬ）で希釈した。水層を、酢酸エチル（２×５０ｍＬ）で抽出し、混合有機層をブライン（５０ｍＬ）で洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥させた。濾過後、揮発物を除去した。イソ酪酸メチル１５．０５ｍＬ（１３１．２７ｍｍｏｌ）を使用して、反応を同様に反復した。２つの粗生成物のバッチを混合し、シリカクロマトグラフィーによってヘプタン〜５０％ＤＣＭ／ヘプタンで溶出して精製して、メチル２，２−ジメチルミリステート（３１．７ｇ）を得た。
Ｂ．２，２−ジメチルテトラデカン酸の合成
エタノール（２３４ｍＬ）中のメチル２，２−ジメチルテトラデカノエート（３１．７ｇ、１１７．２ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に、２ＭのＮａＯＨ（１１７ｍＬ、２３４．４ｍｍｏｌ）を添加した。反応物を終夜室温で撹拌した。ＮａＯＨ（４．６９ｇ、１１７ｍｍｏｌ）を添加し、反応物を５０℃で２４時間加熱した。ＮａＯＨ（４．６９ｇ、１１７ｍｍｏｌ）を添加し、反応物を１００℃にして４時間加熱し、次に室温に冷却した。４ＭのＨＣｌ１４０ｍＬを添加して酸性にした。酢酸エチル（２００ｍＬ）を添加し、各層を分離した。水層を酢酸エチル（２×１００ｍＬ）で抽出し、混合有機層を減圧下で濃縮した。残渣を、酢酸エチル（２００ｍＬ）とブライン（１００ｍＬ）に分配した。有機層をブライン（５０ｍＬ）で洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥させた。濾過後、揮発物を除去して、２，２−ジメチルテトラデカン酸（２６．９ｇ）を得た。
Ｃ．化合物１８の合成
この化合物を、化合物１０の一般手順を用いて、２，２−ジメチルテトラデカン酸を用いて合成した。最終生成物は反応混合物から沈殿して、化合物１８（１．８４ｇ）が得られた。１Ｈ−ＮＭＲ （ＣＤＣｌ３） δ ７．０１−６．８９ （３Ｈ， ｍ）， ６．７１−６．６６ （１Ｈ， ｍ）， ６．３７ （１Ｈ， ｓ）， ５．７７ （２Ｈ， ｓ）， ５．４０ （１Ｈ， ｓ）， ４．０４−３．９０ （２Ｈ， ｍ）， ３．８４−３．６７ （６Ｈ， ｍ）， ３．５７ （３Ｈ， ｓ）， ２．３１ （３Ｈ， ｓ）， １．５９−１．４９ （２Ｈ， ｍ）， １．３１−１．１０ （２６Ｈ， ｍ）， ０．８７ （３Ｈ， ｔ）。
オランザピン化合物１９〜２４を、化合物１８の一般法を使用して、１−ヨードドデカンの代わりに適切なヨードアルカンを使用して調製した。
化合物１９ １−（（（２，２−ジメチルオクタノイル）オキシ）メチル）−１−メチル−４−（２−メチル−１０Ｈ−ベンゾ［ｂ］チエノ［２，３−ｅ］［１，４］ジアゼピン−４−イル）ピペラジン−１−イウムヨージド（化合物１９）
この化合物を、２，２−ジメチルオクタン酸を経て合成した。最終生成物は反応混合物から沈殿して、化合物１９（２．５ｇ、８３％）が得られた。
１Ｈ−ＮＭＲ （ＤＭＳＯ−ｄ６） δ ７．７４ （ＮＨ）， ６．８８−６．７６ （３Ｈ， ｍ）， ６．７０−６．６３ （１Ｈ， ｍ）， ６．３５ （１Ｈ， ｓ）， ５．４２ （２Ｈ， ｓ）， ３．９０−３．７５ （２Ｈ， ｍ）， ３．６０−３．４４ （６Ｈ， ｍ）， ３．１７ （３Ｈ， ｓ）， ２．２５ （３Ｈ， ｓ）， １．５４−１．４６ （２Ｈ， ｍ）， １．２８−１．１０ （１４Ｈ， ｍ）， ０．８１ （３Ｈ， ｔ）。
化合物２０ １−（（（２，２−ジメチルデカノイル）オキシ）メチル）−１−メチル−４−（２−メチル−１０Ｈ−ベンゾ［ｂ］チエノ［２，３−ｅ］［１，４］ジアゼピン−４−イル）ピペラジン−１−イウムヨージド（化合物２０）
この化合物を、２，２−ジメチルデカン酸を経て合成した。最終生成物は反応混合物から沈殿して、化合物２０（２．８ｇ、９０％）が得られた。
１Ｈ−ＮＭＲ （ＤＭＳＯ−ｄ６） δ ７．７４ （ＮＨ）， ６．８８−６．７５ （３Ｈ， ｍ）， ６．７０−６．６３ （１Ｈ， ｍ）， ６．３５ （ｓ， １Ｈ）， ５．４２ （ｓ， ２Ｈ）， ３．８９−３．７８ （２Ｈ， ｍ）， ３．６０−３．４５ （６Ｈ， ｍ）， ３．１８ （３Ｈ， ｓ）， ２．２５ （ｓ， ３Ｈ）， １．５６−１．４８ （２Ｈ， ｍ）， １．２９−１．１１ （１６Ｈ， ｍ）， ０．８１ （３Ｈ， ｔ）。
化合物２１ １−（（（２，２−ジメチルドデカノイル）オキシ）メチル）−１−メチル−４−（２−メチル−１０Ｈ−ベンゾ［ｂ］チエノ［２，３−ｅ］［１，４］ジアゼピン−４−イル）ピペラジン−１−イウムヨージド（化合物２１）
この化合物を、２，２−ジメチルドデカン酸を経て合成した。最終生成物は反応混合物から沈殿して、化合物２１（１．５ｇ、６９％）が得られた。
１Ｈ−ＮＭＲ （ＣＤＣｌ３） δ ７．００−６．９０ （３Ｈ， ｍ）， ６．７１−６．６６ （１Ｈ， ｍ）， ６．３７ （１Ｈ， ｓ）， ５．７７ （２Ｈ， ｓ）， ５．４０ （１Ｈ， ｓ）， ４．０５−３．９０ （２Ｈ， ｍ）， ３．８０−３．６７ （６Ｈ， ｍ）， ３．５７ （３Ｈ， ｓ）， ２．３１ （３Ｈ， ｓ）， １．５８−１．５０ （２Ｈ， ｍ）， １．３０−１．１０ （１６Ｈ， ｍ）， ０．８７ （３Ｈ， ｔ）。
化合物２２ １−（（（２，２−ジメチルヘキサデカノイル）オキシ）メチル）−１−メチル−４−（２−メチル−１０Ｈ−ベンゾ［ｂ］チエノ［２，３−ｅ］［１，４］ジアゼピン−４−イル）ピペラジン−１−イウムヨージド（化合物２２）
この化合物を、２，２−ジメチルヘキサデカン酸を経て合成した。最終生成物は反応混合物から沈殿して、化合物２２（１．９２ｇ、８２％）が得られた。
１Ｈ−ＮＭＲ （ＣＤＣｌ３） δ ７．００−６．９０ （３Ｈ， ｍ）， ６．６７−６．６２ （１Ｈ， ｍ）， ６．３４ （１Ｈ， ｓ）， ５．８０ （２Ｈ， ｓ）， ５．２２ （ＮＨ）， ４．０２−３．９５ （２Ｈ， ｍ）， ３．８１−３．７０ （６Ｈ， ｍ）， ３．５７ （３Ｈ， ｓ）， ２．３１ （３Ｈ， ｓ）， １．５２−１．６０ （２Ｈ， ｍ）， １．３０−１．１３ （３０Ｈ， ｍ）， ０．８７ （３Ｈ， ｔ）。
化合物２３ １−（（（２，２−ジメチルテトラデカノイル）オキシ）メチル）−１−メチル−４−（２−メチル−１０Ｈ−ベンゾ［ｂ］チエノ［２，３−ｅ］［１，４］ジアゼピン−４−イル）ピペラジン−１−イウムブロミド（化合物２３）
この化合物を、２，２−ジメチルオクタデカン酸を経て合成した。ＮａＩをＮａＢｒで置き換えた。最終生成物は反応混合物から沈殿して、化合物２３（１．２８ｇ、５９％）が得られた。１Ｈ−ＮＭＲ （ＣＤＣｌ３） δ ７．０２−６．９０ （３Ｈ， ｍ）， ６．６３ （１Ｈ， ｄ）， ６．３０ （１Ｈ， ｓ）， ５．８９ （２Ｈ， ｓ）， ５．２１ （ＮＨ）， ４．０３−３．９５ （２Ｈ， ｍ）， ３．８５−３．６８ （６Ｈ， ｍ）， ３．５８ （３Ｈ， ｓ）， ２．３１ （３Ｈ， ｓ）， １．６０−１．５２ （２Ｈ， ｍ）， １．３２−１．１４ （２６Ｈ， ｍ）， ０．８７ （３Ｈ， ｔ）。
化合物２４ −１−（（（２，２−ジメチルオクタデカノイル）オキシ）メチル）−１−メチル−４−（２−メチル−１０Ｈ−ベンゾ［ｂ］チエノ［２，３−ｅ］［１，４］ジアゼピン−４−イル）ピペラジン−１−イウムヨージド（化合物２４）
この化合物を、２，２−ジメチルオクタデカン酸を経て合成した。最終生成物は反応混合物から沈殿して、化合物２４（２．９１ｇ、９２％）が得られた。
１Ｈ−ＮＭＲ （ＣＤＣｌ３） δ ７．００−６．９２ （３Ｈ， ｍ）， ６．７１−６．６６ （１Ｈ， ｍ）， ６．３６ （１Ｈ， ｓ）， ５．７８ （２Ｈ， ｓ）， ５．４４ （ＮＨ）， ４．０６−３．９５ （２Ｈ， ｍ）， ３．８１−３．７０ （６Ｈ， ｍ）， ３．５５ （３Ｈ， ｓ）， ２．３１ （３Ｈ， ｓ）， １．５８−１．５０ （２Ｈ， ｍ）， １．３０−１．１２ （３４Ｈ， ｍ）， ０．８７ （３Ｈ， ｔ）。
化合物２５ １−（（（（１ｒ，４ｒ）−４−（ｔｅｒｔ−ブチル）シクロヘキサンカルボニル）オキシ）メチル）−１−メチル−４−（２−メチル−１０Ｈ−ベンゾ［ｂ］チエノ［２，３−ｅ］［１，４］ジアゼピン−４−イル）ピペラジン−１−イウムヨージド（化合物２５）
この化合物を、化合物１０の一般法によって、４−ｔｅｒｔ−ブチルシクロヘキサンカルボン酸を使用して合成した。最終生成物は反応混合物から沈殿して、化合物２５（２．８１ｇ、８４％）が得られた。１Ｈ−ＮＭＲ （３００ＭＨｚ， ＣＤＣｌ３） δ ７．０１−６．８９ （３Ｈ， ｍ）， ６．９４ （１Ｈ， ｄ）， ６．３２ （１Ｈ， ｓ）， ５．８４ （２Ｈ， ｓ）， ５．１２ （１Ｈ， ｓ）， ４．０５−３．９９ （２Ｈ， ｍ）， ３．７５−３．６６ （６Ｈ， ｍ）， ３．５８ （３Ｈ， ｓ）， ０２．４１−２．３３ （１Ｈ， ｍ）， ２．３２ （３Ｈ， ｓ）， ２．０７−２．０１ （２Ｈ， ｍ）， １．７８−１．７２ （２Ｈ， ｍ）， １．４３−１．３３ （２Ｈ， ｍ）， １．０３−０．９２ （３Ｈ， ｍ）， ０．８１ （９Ｈ， ｓ）。
化合物２６ １−（（（２−（４−（４−クロロベンゾイル）フェノキシ）−２−メチルプロパノイル）オキシ）メチル）−１−メチル−４−（２−メチル−１０Ｈ−ベンゾ［ｂ］チエノ［２，３−ｅ］［１，４］ジアゼピン−４−イル）ピペラジン−１−イウムヨージド（化合物２６）
この化合物を、化合物１０の一般法を使用して、２−［４−（４−クロロベンゾイル）−フェノキシ］−２−メチルプロピオン酸を用いて調製した。四級化反応を、シクロプロピルメチルエーテル中で実施した。最終生成物は反応物から沈殿し、それを最小量のジクロロメタンに溶解させた後、酢酸エチルを用いて沈殿させることによって精製して、化合物２６（２．０８ｇ、５７％）を得た。１Ｈ−ＮＭＲ （３００ＭＨｚ， ＣＤＣｌ３） δ ７．７８ （２Ｈ， ｄ）， ７．７１ （２Ｈ， ｄ）， ７．０１−６．８９ （５Ｈ， ｍ）， ６．８１−６．６２ （１Ｈ， ｍ）， ６．３３ （１Ｈ， ｓ）， ６．０４ （２Ｈ， ｓ）， ５．３９ （１Ｈ， ｂｒ ｓ）， ４．０６−３．９２ （２Ｈ， ｍ）， ３．７９−３．５９ （６Ｈ， ｍ）， ３．４４ （３Ｈ， ｓ）， ２．２９ （３Ｈ， ｓ）， １．７４ （６Ｈ， ｓ）。
化合物２７ １−（（（（ヘキシルオキシ）カルボニル）オキシ）メチル）−１−メチル−４−（２−メチル−１０Ｈ−ベンゾ［ｂ］チエノ［２，３−ｅ］［１，４］ジアゼピン−４−イル）ピペラジン−１−イウムヨージド（化合物２７）
クロロメチルクロロホルメート（９．６ｍＬ、１０７．７ｍｍｏｌ）のジクロロメタン（１００ｍＬ）溶液に、０℃で１−ヘキサノール（１０ｇ、９７．９ｍｍｏｌ）およびピリジン（８．７ｍＬ、１０７．７ｍｍｏｌ）のジクロロメタン（２５ｍＬ）溶液を３時間かけて滴下添加した（温度を約０℃に維持した）。反応物を一晩かけて徐々に温めて２５℃にした。１ＭのＨＣｌ（５０ｍｌ）を反応混合物に添加し、分離した。有機層を、１ＭのＨＣｌ（５０ｍＬ）、水（１００ｍＬ）、飽和ＮａＨＣＯ３水溶液（２×１００ｍＬ）、ブライン（１００ｍＬ）で洗浄し、乾燥させて（ＭｇＳＯ４）、ヘキシルクロロメチルカーボネート（１８．５３ｇ、９７％）を得た。
化合物２７を、化合物１の一般法のステップＣおよびＤ（一般手順、実施例１）によって、ヘキシルクロロメチルカーボネートを使用して調製した。生成物は反応物から沈殿し、それを最小量のジクロロメタンに溶解させることによって再度摩砕し、ジエチルエーテルを用いて沈殿させて、化合物２８（２．１３ｇ、８６％）を得た。１Ｈ−ＮＭＲ （３００ＭＨｚ， ＣＤＣｌ３） δ ７．０４−６．９２ （３Ｈ， ｍ）， ６．６６ （１Ｈ， ｄ）， ６．３７ （１Ｈ， ｓ）， ５．９２ （２Ｈ， ｓ）， ５．２９ （１Ｈ， ｓ）， ４．２５ （２Ｈ， ｔ）， ４．０８−３．９４ （２Ｈ， ｍ）， ３．８８−３．６９ （６Ｈ， ｍ）， ３．５６ （３Ｈ， ｓ）， ２．３２ （３Ｈ， ｓ）， １．７７−１．５１ （４Ｈ， ｍ）， １．４３−１．２６ （４Ｈ， ｍ）， ０．９０ （３Ｈ， ｔ）。
オランザピン化合物２８〜４９を、化合物２７の一般法を使用して、ヘキシルクロロメチルカーボネートの代わりに適切なカーボネートまたはカルバメートを使用して調製した。
化合物２８ １−メチル−４−（２−メチル−１０Ｈ−ベンゾ［ｂ］チエノ［２，３−ｅ］［１，４］ジアゼピン−４−イル）−１−（（（（ペンタン−３−イルオキシ）カルボニル）オキシ）メチル）ピペラジン−１−イウムヨージド（化合物２８）
この化合物を、ヨードメチルペンタン−３−イルカーボネートを経て合成した。最終生成物は反応混合物から沈殿して、化合物２８（２．９３ｇ、８７％）が得られた。１Ｈ−ＮＭＲ （３００ＭＨｚ， ｄ６−ＤＭＳＯ） δ ７．７３ （１Ｈ， ｓ）， ６．８５−６．７８ （３Ｈ， ｍ）， ６．６９−６．６４ （１Ｈ， ｍ）， ６．３７ （１Ｈ， ｓ）， ５．４５ （２Ｈ， ｓ）， ４．６４−４．５６ （１Ｈ， ｍ）， ３．８８−３．７９ （２Ｈ， ｍ）， ３．５６−３．４８ （６Ｈ， ｍ）， ３．１８ （３Ｈ， ｓ）， ２．２５ （３Ｈ， ｓ）， １．６９−１．５３ （４Ｈ， ｍ）， ０．８５ （６Ｈ， ｔ）。
化合物２９ １−（（（ジベンジルカルバモイル）オキシ）メチル）−１−メチル−４−（２−メチル−１０Ｈ−ベンゾ［ｂ］チエノ［２，３−ｅ］［１，４］ジアゼピン−４−イル）ピペラジン−１−イウムヨージド（化合物２９）
この化合物を、ヨードメチルジベンジルカルバメートを経て合成した。生成物は反応物から沈殿し、それをジエチルエーテル／ジクロロメタン（１：２）と共に摩砕することによって精製して、化合物２９（２．２９ｇ、７９％）を得た。
１Ｈ−ＮＭＲ （３００ＭＨｚ， ｄ６−ＤＭＳＯ） δ ７．７３ （１Ｈ， ｓ）， ７．３８−７．２２ （８Ｈ， ｍ）， ６．８７−６．７８ （４Ｈ， ｍ）， ６．６８−６．６４ （１Ｈ， ｍ）， ６．３４ （１Ｈ， ｓ）， ５．４４ （２Ｈ， ｓ）， ４．５３ （４Ｈ， ｓ）， ３．８１−３．７５ （２Ｈ， ｍ）， ３．５３−３．３１ （６Ｈ， ｍ）， ２．９９ （３Ｈ， ｓ）， ２．２６ （３Ｈ， ｓ）。
化合物３０ １−（（（ジエチルカルバモイル）オキシ）メチル）−１−メチル−４−（２−メチル−１０Ｈ−ベンゾ［ｂ］チエノ［２，３−ｅ］［１，４］ジアゼピン−４−イル）ピペラジン−１−イウムヨージド（化合物３０）
この化合物を、ヨードメチルジエチルカルバメートを経て合成した。最終生成物は反応混合物から沈殿して、化合物３０（３．１０ｇ、９５％）が得られた。
１Ｈ−ＮＭＲ （３００ＭＨｚ， ｄ６−ＤＭＳＯ） δ ７．７３ （１Ｈ， ｓ）， ６．８６−６．７９ （２Ｈ， ｍ）， ６．６９−６．６１ （１Ｈ， ｍ）， ６．３７ （１Ｈ， ｓ）， ５．３９ （２Ｈ， ｓ）， ３．６１−３．４６ （６Ｈ， ｍ）， ３．２９−３．２１ （４Ｈ， ｍ）， ３．１４ （３Ｈ， ｓ）， ２．２５ （３Ｈ， ｓ）， １．１４−１．０１ （６Ｈ， ｍ）。
化合物３１ １−（（（ベンジル（フェネチル）カルバモイル）オキシ）メチル）−１−メチル−４−（２−メチル−１０Ｈ−ベンゾ［ｂ］チエノ［２，３−ｅ］［１，４］ジアゼピン−４−イル）ピペラジン−１−イウムヨージド（化合物３１）
この化合物を、ヨードメチルベンジル（フェネチル）カルバメートを経て合成した。最終生成物は反応混合物から沈殿して、ジアステレオ異性体の１：１混合物として化合物３１（２．０４ｇ、９３％）が得られた。１Ｈ−ＮＭＲ （３００ＭＨｚ， ＣＤＣｌ３） δ ７．３９−７．１１ （２０Ｈ， ｍ）， ７．０４−６．８８ （６Ｈ， ｍ）， ６．６９ （１Ｈ， ｄ）， ６．６１ （１Ｈ， ｄ）， ６．３０ （２Ｈ， ｄ）， ５．７７ （２Ｈ， ｓ）， ５．６９ （２Ｈ， ｓ）， ５．３７ （１Ｈ， ｓ）， ５．１６ （１Ｈ， ｓ）， ４．５３ （２Ｈ， ｓ）， ４．４３ （２Ｈ， ｓ）， ３．９７−３．３３ （２０Ｈ， ｍ）， ３．１３ （３Ｈ， ｓ）， ３．０３ （３Ｈ， ｓ）， ２．９０ （２Ｈ， ｔ）， ２．７９ （２Ｈ， ｔ）， ２．３１ （６Ｈ， ｓ）。
化合物３２ １−（（（（２−（デカノイルオキシ）エチル）カルバモイル）オキシ）メチル）−１−メチル−４−（２−メチル−１０Ｈ−ベンゾ［ｂ］チエノ［２，３−ｅ］［１，４］ジアゼピン−４−イル）ピペラジン−１−イウムヨージド（化合物３２）
この化合物を、２−（（ヨードメトキシ）カルボニルアミノ）エチルデカノエートを経て合成した。最終生成物は反応混合物から沈殿し、それをジエチルエーテルから再度摩砕して、化合物３２（０．７９ｇ、６３％）を得た。１Ｈ−ＮＭＲ （４００ＭＨｚ， ＣＤＣｌ３） δ ７．０１−６．９０ （３Ｈ， ｍ）， ６．７１ （１Ｈ， ｄ）， ６．３３ （１Ｈ， ｓ）， ５．６４ （２Ｈ， ｓ）， ５．５２ （ＮＨ）， ４．１８ （２Ｈ， ｄｄ）， ４．００−３．９２ （２Ｈ， ｍ）， ３．７１−３．６２ （６Ｈ， ｍ）， ３．５１ （３Ｈ， ｓ）， ３．４２ （２Ｈ， ｄｄ）， ２．３６−２．２９ （５Ｈ， ｍ）， １．６２−１．５２ （２Ｈ， ｍ）， １．３１−１．１８ （ｍ， １２Ｈ）， ０．８６ （３Ｈ， ｔ）。
化合物３３ １−（（（ビス（２−アセトキシエチル）カルバモイル）オキシ）メチル）−１−メチル−４−（２−メチル−１０Ｈ−ベンゾ［ｂ］チエノ［２，３−ｅ］［１，４］ジアゼピン−４−イル）ピペラジン−１−イウムヨージド（化合物３３）
この化合物を、２，２’−（（ヨードメトキシ）カルボニラザンジイル）ビス（エタン−２，１−ジイル）ジアセテートを経て合成した。最終生成物は反応混合物から沈殿して、化合物３３（１．４６ｇ、８９％）が得られた。
１Ｈ−ＮＭＲ （３００ＭＨｚ， ＤＭＳＯ−ｄ６） δ ７．７４ （ＮＨ）， ６．８６−６．７７ （３Ｈ， ｍ）， ６．７０−６．６５ （１Ｈ， ｍ）， ６．３８ （１Ｈ， ｓ）， ５．４１ （２Ｈ， ｓ）， ４．０８−４．０１ （４Ｈ， ｍ）， ４．８７−４．７９ （２Ｈ， ｍ）， ４．６１−４．４６ （１０Ｈ， ｍ）， ３．１７ （３Ｈ， ｓ）， ２．２５ （３Ｈ， ｓ）， ２．００ （３Ｈ， ｓ）， １．９６ （３Ｈ， ｓ）。
化合物３４ １−（（（（２−アセトキシエチル）カルバモイル）オキシ）メチル）−１−メチル−４−（２−メチル−１０Ｈ−ベンゾ［ｂ］チエノ［２，３−ｅ］［１，４］ジアゼピン−４−イル）ピペラジン−１−イウムヨージド（化合物３４）
この化合物を、２−（（ヨードメトキシ）カルボニルアミノ）エチルアセテートを経て合成した。最終生成物は反応混合物から沈殿して、化合物３４（１．４０ｇ、９７％）が得られた。１Ｈ−ＮＭＲ （３００ＭＨｚ， ＤＭＳＯ−ｄ６） δ ８．１１ （ＮＨ， ｔ）， ７．７３ （ＮＨ， ｓ）， ６．８８−６．７８ （３Ｈ， ｍ）， ６．７０−６．６４ （１Ｈ， ｍ）， ６．３８ （１Ｈ， ｓ）， ５．３８ （２Ｈ， ｓ）， ４．０５ （２Ｈ， ｔ）， ３．８５−３．７８ （２Ｈ， ｍ）， ３．５８−３．４０ （６Ｈ， ｍ）， ３．２９ （２Ｈ， ｔ）， ３．１２ （３Ｈ， ｓ）， ２．２５ （３Ｈ， ｓ）， １．９８ （３Ｈ， ｓ）。
化合物３５ １−（（（（ドコシルオキシ）カルボニル）オキシ）メチル）−１−メチル−４−（２−メチル−１０Ｈ−ベンゾ［ｂ］チエノ［２，３−ｅ］［１，４］ジアゼピン−４−イル）ピペラジン−１−イウムヨージド（化合物３５）
この化合物を、１−（（（ドコシルオキシ）カルボニル）オキシ）メチルヨージドを経て合成した。最終生成物は反応混合物から沈殿して、化合物３５（２．５６ｇ、６５％）が得られた。１Ｈ−ＮＭＲ （３００ＭＨｚ， ＣＤＣｌ３） δ ６．９１−７．０１ （３Ｈ， ｍ）， ６．６５ （１Ｈ， ｄ）， ６．３７ （１Ｈ， ｓ）， ５．９１ （２Ｈ， ｓ）， ５．２９ （ＮＨ）， ４．２５ （２Ｈ， ｔ）， ３．９５−４．０３ （２Ｈ， ｍ）， ３．８１−３．８９ （４Ｈ， ｍ）， ３．６８−３．７１ （２Ｈ， ｍ）， ３．５６ （３Ｈ， ｓ）， ２．３２ （３Ｈ， ｓ）， １．６５−１．７１ （２Ｈ， ｍ）， １．２０−１．３８ （３６Ｈ， ｍ）， ０．８７ （３Ｈ， ｔ）。
化合物３６ １−（（（ヘキシルカルバモイル）オキシ）メチル）−１−メチル−４−（２−メチル−１０Ｈ−ベンゾ［ｂ］チエノ［２，３−ｅ］［１，４］ジアゼピン−４−イル）ピペラジン−１−イウムヨージド（化合物３６）
この化合物を、ヨードメチルヘキシルカルバメートを経て、四級化反応の溶媒としてＣＨＣｌ３／ジエチルエーテルを用いて合成した。最終生成物は反応混合物から沈殿して、化合物３６（１．８５ｇ、６５％）が得られた。
１Ｈ−ＮＭＲ （３００ＭＨｚ， ＣＤＣｌ３） δ ７．０２−６．９０ （３Ｈ， ｍ）， ６．７２−６．６０ （２Ｈ， ｍ）， ６．３３ （１Ｈ， ｓ）， ５．６３ （２Ｈ， ｓ）， ５．４１ （ＮＨ）， ４．０２−３．９０ （２Ｈ， ｍ）， ６．７８−６．６３ （６Ｈ， ｍ）， ３．５２ （３Ｈ， ｓ）， ３．１６ （２Ｈ， ｑ）， ２．３２ （３Ｈ， ｓ）， １．５７−１．５０ （２Ｈ， ｍ）， １．３２−１．２０ （６Ｈ， ｍ）， ０．８７ （３Ｈ， ｔ）。
化合物３７ （Ｓ）−１−（（（（１−（ベンジルオキシ）−３−メチル−１−オキソブタン−２−イル）カルバモイル）オキシ）メチル）−１−メチル−４−（２−メチル−１０Ｈ−エンゾ［ｂ］チエノ［２，３−ｅ］［１，４］ジアゼピン−４−イル）ピペラジン−１−イウムヨージド（化合物３７）
この化合物を、（Ｓ）−ベンジル２−（（ヨードメトキシ）カルボニルアミノ）−３−メチルブタノエートを経て合成した。四級化反応を、酢酸エチル中、（Ｓ）−ベンジル２−（（ヨードメトキシ）カルボニルアミノ）−３−メチルブタノエートを使用して実施し、４時間後に溶媒をデカントして反応物から除去した。残りのガム状固体を、最小量のジクロロメタンに溶解させ、１０％酢酸エチル／ジエチルエーテルを添加することによって精製して、化合物３７（１．４７ｇ、４５％）を得た。
１Ｈ−ＮＭＲ （３００ＭＨｚ， ＣＤＣｌ３） δ ７．３６−７．２８ （５Ｈ， ｍ）， ６．９８−６．９１ （４Ｈ， ｍ）， ６．７０ （２Ｈ， ｄｄ）， ６．３８ （１Ｈ， ｓ）， ５．７２ （２Ｈ， ｓ）， ５．１６ （２Ｈ， ｄｄ）， ４．２４−４．１９ （１Ｈ， ｍ）， ４．０１−３．８４ （２Ｈ， ｍ）， ３．７６−３．５３ （６Ｈ， ｍ）， ３．５１ （３Ｈ， ｓ）， ２．２８ （３Ｈ， ｓ）， １．２７−１．２１ （１Ｈ， ｍ）， ０．９６ （６Ｈ， ｔ）。
化合物３８ １−（（（（カルボキシメチル）カルバモイル）オキシ）メチル）−１−メチル−４−（２−メチル−１０Ｈ−ベンゾ［ｂ］チエノ［２，３−ｅ］［１，４］ジアゼピン−４−イル）ピペラジン−１−イウムクロリド（化合物３８）
この化合物を、ｔｅｒｔ−ブチル２−（（ヨードメトキシ）カルボニルアミノ）アセテートを経て合成した。四級化反応を酢酸エチル中で実施し、４時間後に反応混合物を濾過し、乾燥させて、化合物３８をヨウ化物塩として得た（３００ｍｇ、６０％）。１Ｈ−ＮＭＲ （３００ＭＨｚ， ＣＤＣｌ３） δ ７．３０ （ＮＨ）， ７．０１−６．９３ （３Ｈ， ｍ）， ６．８２−６．７６ （１Ｈ， ｍ）， ６．３７ （１Ｈ， ｓ）， ５．６８ （２Ｈ， ｓ）， ４．０３−３．９０ （２Ｈ， ｍ）， ３．８８−３．６２ （８Ｈ， ｍ）， ３．４８ （３Ｈ， ｓ）， ２．３１ （３Ｈ，ｓ）， １．４５ （９Ｈ， ｓ）。
１−（（２−ｔｅｒｔ−ブトキシ−２−オキソエチルカルバモイルオキシ）メチル）−１−メチル−４−（２−メチル−１０Ｈ−ベンゾ［ｂ］チエノ［２，３−ｅ］［１，４］ジアゼピン−４−イル）ピペラジン−１−イウムヨージド（２５０ｍｇ、０．４０ｍｍｏｌ）のジクロロメタン（２０ｍＬ）溶液に、２ＭのＨＣｌ／ジエチルエーテル（２０ｍＬ）を添加すると、固体がすぐに沈殿し始めた。反応物を３０分間撹拌し、次に反応混合物を沈降させた。次に溶媒をデカントし、さらにジクロロメタン１０ｍＬを添加し、残りの固体を摩砕した。溶媒をデカントし、残りの固体をアルゴンガス流の下で乾燥させた。次に、固体を最小量のＤＭＦ（約２ｍＬ）に溶解させ、次にジクロロメタン（約３０ｍＬ）を添加することによって精製した。固体が沈殿し、溶媒をデカントした。次に、残りの固体をジクロロメタンと共に３回摩砕した。次に、残りの固体をジクロロメタンに懸濁させ、Ｇｅｎｅｖａｃを使用して３日間乾燥させて（各２４時間後に、固体をジクロロメタンに再懸濁させた）、最後のＤＭＦを除去して、化合物３８を塩化物塩として得た（２０８ｍｇ、２３％、５％オランザピンおよび１．５％ＤＭＦを含有）。１Ｈ−ＮＭＲ （３００ＭＨｚ， ｄ６−ＤＭＳＯ） δ ８．３８ （１Ｈ， ｔ）， ７．９２ （２Ｈ， ｓ）， ７．３１−６．８８ （４Ｈ， ｍ）， ６．５９ （１Ｈ， ｂｒ ｓ）， ５．４５ （２Ｈ， ｓ）， ４．２９−２．９６ （１３Ｈ， ｍ）， ２．２９ （３Ｈ， ｓ）。
化合物３９ １−（（（（２−（ベンジルオキシ）−２−オキソエチル）カルバモイル）オキシ）メチル）−１−メチル−４−（２−メチル−１０Ｈ−ベンゾ［ｂ］チエノ［２，３−ｅ］［１，４］ジアゼピン−４−イル）ピペラジン−１−イウムヨージド（化合物３９）
この化合物を、ベンジル２−（（ヨードメトキシ）カルボニルアミノ）アセテートを経て合成した。生成物は反応物から沈殿し、それを工業用変性アルコールおよびジクロロメタン（３：１）に溶解させ、ジエチルエーテルを用いて沈殿させることによってさらに精製して、化合物３９（２．１５ｇ、６９％）を得た。
１Ｈ−ＮＭＲ （４００ＭＨｚ， ＣＤＣｌ３） δ ８．４６ （１Ｈ， ｍ）， ７．７３ （１Ｈ， ｓ）， ７．３３ （５Ｈ， ｍ）， ６．８１ （２Ｈ， ｍ）， ６．６７ （１Ｈ， ｍ）， ６．３７ （１Ｈ， ｓ）， ５．４１ （２Ｈ， ｓ）， ５．１３ （２Ｈ， ｓ）， ３．９４ （２Ｈ， ｄ）， ３．７８ （２Ｈ， ｍ）， ３．３０−３．５３ （６Ｈ， ｍ）， ３．１１ （３Ｈ， ｓ）， ２．４６ （１Ｈ， ｓ）， ２．２５ （３Ｈ， ｓ）。
化合物４０ （Ｓ）−１−（（（（１−（エトキシ）−４−メチル−１−オキソペンタン−２−イル）カルバモイル）オキシ）メチル）−１−メチル−４−（２−メチル−１０Ｈ−ベンゾ［ｂ］チエノ［２，３−ｅ］［１，４］ジアゼピン−４−イル）ピペラジン−１−イウムヨージド（化合物４０）
この化合物を、（Ｓ）−エチル２−（（ヨードメトキシ）カルボニルアミノ）−４−メチルペンタノエートを経て合成した。生成物は反応物から沈殿し、それを最小量のジクロロメタンに溶解させた後、ジエチルエーテルを用いて沈殿させることによってさらに精製して、化合物４０（１．８９ｇ、６０％）を得た。１Ｈ−ＮＭＲ （３００ＭＨｚ， ＣＤＣｌ３） δ ６．９８ （３Ｈ， ｍ）， ６．８４ （１Ｈ， ｄ）， ６．６９ （１Ｈ， ｄ）， ６．３５ （１Ｈ， ｓ）， ５．７５ （２Ｈ， ｓ）， ５．４１ （１Ｈ， ｓ）， ４．１５−４．３１ （３Ｈ， ｍ）， ３．９６ （２Ｈ， ｍ）， ３．７２ （６Ｈ， ｍ）， ３．５５ （３Ｈ， ｓ）， ２．３１ （３Ｈ， ｓ）， １．６０−１．８１ （３Ｈ， ｍ）， １．２７ （３Ｈ， ｔ）， ０．９４ （６Ｈ， ｔ）。
化合物４１ （Ｓ）−１−（（（（１−（ベンジルオキシ）−４−メチル−１−オキソペンタン−２−イル）カルバモイル）オキシ）メチル）−１−メチル−４−（２−メチル−１０Ｈ−ベンゾ［ｂ］チエノ［２，３−ｅ］［１，４］ジアゼピン−４−イル）ピペラジン−１−イウムヨージド（化合物４１）
この化合物を、（Ｓ）−ベンジル２−（（ヨードメトキシ）カルボニルアミノ）−４−メチルペンタノエートを経て合成した。ジエチルエーテルの添加が完了すると生成物が反応混合物から沈殿し、それを最小量のジクロロメタンに溶解させ、ジエチルエーテル／酢酸エチル（１：１）を用いて沈殿させることによってさらに精製して、化合物４１（０．８１ｇ、６１％）を得た。
１Ｈ−ＮＭＲ （３００ＭＨｚ， ＣＤＣｌ３） δ ７．３８ （５Ｈ， ｍ）， ６．９１−７．０５ （４Ｈ， ｍ）， ６．６９ （１Ｈ， ｄ）， ６．３６ （１Ｈ， ｓ）， ５．７０ （２Ｈ， ｍ）， ５．４６ （１Ｈ， ｂｒ ｓ）， ５．１４ （２Ｈ， ｓ）， ４．３２ （１Ｈ， ｍ）， ３．８９ （２Ｈ， ｍ）， ３．５６−３．７８ （６Ｈ， ｍ）， ３．４７ （３Ｈ， ｓ）， ２．３１ （３Ｈ， ｓ）， １．６３−１．８７ （３Ｈ， ｍ）， ０．９１ （６Ｈ， ｍ）。
化合物４２ （Ｓ）−１−（（（（１−エトキシ−３−メチル−１−オキソブタン−２−イル）カルバモイル）オキシ）メチル）−１−メチル−４−（２−メチル−１０Ｈ−ベンゾ［ｂ］チエノ［２，３−ｅ］［１，４］ジアゼピン−４−イル）ピペラジン−１−イウムヨージド（化合物４２）
この化合物を、（Ｓ）−エチル２−（（ヨードメトキシ）カルボニルアミノ）−３−メチルブタノエートを経て合成した。生成物は反応混合物から沈殿し、それを最小量のジクロロメタンに溶解させ、ジエチルエーテル／酢酸エチル（８：２）を用いて沈殿させることによってさらに精製して、化合物４２（１．５６ｇ、５０％）を得た。
１Ｈ−ＮＭＲ （３００ＭＨｚ， ＣＤＣｌ３） δ ６．９８ （３Ｈ， ｍ）， ６．７３ （１Ｈ， ｄ）， ６．４７ （１Ｈ， ｄ）， ６．３８ （１Ｈ， ｓ）， ５．７５ （２Ｈ， ｍ）， ５．６１ （１Ｈ， ｂｒ ｓ）， ４．２１ （３Ｈ， ｍ）， ３．９８ （２Ｈ， ｍ）， ３．６４−３．８５ （６Ｈ， ｍ）， ３．５５ （３Ｈ， ｓ）， ２．２３−２．１８ （４Ｈ， ｍ）， １．２８ （３Ｈ， ｔ）， ０．９８ （６Ｈ， ｔ）。
化合物４３ （Ｓ）−１−（（（２−（（ベンジルオキシ）カルボニル）ピロリジン−１−カルボニル）オキシ）メチル）−１−メチル−４−（２−メチル−１０Ｈ−ベンゾ［ｂ］チエノ［２，３−ｅ］［１，４］ジアゼピン−４−イル）ピペラジン−１−イウムヨージド（化合物４３）
この化合物を、（Ｓ）−２−ベンジル１−ヨードメチルピロリジン−１，２−ジカルボキシレートを経て合成した。生成物は反応物から沈殿し、それを最小量のジクロロメタン／アセトニトリル（１：１）に溶解させ、酢酸エチルを用いて沈殿させることによってさらに精製して、化合物４３（０．７８ｇ、５９％）を得た。生成物は、１Ｈ−ＮＭＲによれば配座異性体の混合物（３：１）として存在する。１Ｈ−ＮＭＲ （３００ＭＨｚ， ＣＤＣｌ３） δ ７．３９ （５Ｈ， ｍ）， ６．９７ （３Ｈ， ｍ）， ６．６５ （１Ｈ， ｔ）， ６．３１ （１Ｈ， ｓ）， ５．９６ （１Ｈ， ｄ）， ５．６７ （１Ｈ， ｄ）， ５．１９ （３Ｈ， ｍ）， ４．５８ （０．７５Ｈ， ｄｄ）， ４．４４ （０．２５ Ｈ， ｄｄ）， ３．２７−４．０４ （１０．７５Ｈ， ｍ）， ２．９８ （２．２５Ｈ， ｓ）， ２．３１−２．３８ （４Ｈ， ｍ）， １．８０−２．２３ （３Ｈ， ｍ）。
化合物４４ （Ｓ）−１−（（（（１−（ベンジルオキシ）−１−オキソ−３−フェニルプロパン−２−イル）カルバモイル）オキシ）メチル）−１−メチル−４−（２−メチル−１０Ｈ−ベンゾ［ｂ］チエノ［２，３−ｅ］［１，４］ジアゼピン−４−イル）ピペラジン−１−イウムヨージド（化合物４４）
この化合物を、（Ｓ）−ベンジル２−（（ヨードメトキシ）カルボニルアミノ）−３−フェニルプロパノエートを経て、一般手順ＩＶを用いて合成すると、生成物は反応物から沈殿した。これを、最小量のジクロロメタン／アセトニトリル（１：１）に溶解させ、酢酸エチル／ジエチルエーテルを用いて沈殿させることによってさらに精製して、化合物４４（０．４３ｇ、２０％）を得た。１Ｈ−ＮＭＲ （３００ＭＨｚ， ＤＭＳＯ−ｄ６） δ ８．６３ （ＮＨ， ｄ）， ７．７５ （ＮＨ， ｂｓ）， ７．１５−７．３８ （１０Ｈ， ｍ）， ６．８０−６．９３ （３Ｈ， ｍ）， ６．６５−６．７５ （１Ｈ， ｍ）， ５．２８−５．３９ （２Ｈ， ｍ）， ５．１３ （２Ｈ， ｓ）， ４．４０−４．５０ （１Ｈ， ｍ）， ３．４０−３．８０ （６Ｈ， ｍ）， ３．１６ （１Ｈ， ｄｄ）， ３．０１ （３Ｈ， ｓ）， ２．８３−２．９３ （１Ｈ， ｍ）， ２．２７ （３Ｈ， ｓ）。
化合物４５ （Ｓ）−１−（（（（１−（ベンジルオキシ）−１−オキソプロパン−２−イル）カルバモイル）オキシ）メチル）−１−メチル−４−（２−メチル−１０Ｈ−ベンゾ［ｂ］チエノ［２，３−ｅ］［１，４］ジアゼピン−４−イル）ピペラジン−１−イウムヨージド（化合物４５）
この化合物を、（Ｓ）−ベンジル２−（（ヨードメトキシ）カルボニルアミノ）プロパノエートを経て合成した。生成物は反応物から沈殿し、それを最小量のジクロロメタンに溶解させ、酢酸エチル／ジエチルエーテルを用いて沈殿させることによってさらに精製して、化合物４５（１．７５ｇ、５９％）を得た。
１Ｈ−ＮＭＲ （３００ＭＨｚ， ＤＭＳＯ−ｄ６） δ ８．５３ （ＮＨ， ｄ）， ７．７４ （ＮＨ， ｓ）， ７．３０−７．３６ （５Ｈ， ｍ）， ６．７９−６．８９ （３Ｈ， ｍ）， ６．６５−６．７０ （１Ｈ， ｍ）， ６．３７ （１Ｈ， ｓ）， ５．３５−５．４３ （２Ｈ， ｍ）， ５．１３ （２Ｈ， ｓ）， ４．１６−４．２３ （１Ｈ， ｍ）， ３．７２−３．８３ （２Ｈ， ｍ）， ３．３５−３．５５ （６Ｈ， ｍ）， ３．１０ （３Ｈ， ｓ）， ２．２３ （３Ｈ， ｓ）， １．３４ （３Ｈ， ｄ）。
化合物４６ （Ｓ）−１−（（（（１−（エトキシ）−１−オキソプロパン−２−イル）カルバモイル）オキシ）メチル）−１−メチル−４−（２−メチル−１０Ｈ−ベンゾ［ｂ］チエノ［２，３−ｅ］［１，４］ジアゼピン−４−イル）ピペラジン−１−イウムヨージド（化合物４６）
この化合物を、（Ｓ）−エチル２−（（ヨードメトキシ）カルボニルアミノ）プロパノエートを経て合成した。生成物は反応物から沈殿し、それを最小量のジクロロメタンに溶解させ、酢酸エチル／ジエチルエーテルを用いて沈殿させることによってさらに精製して、化合物４６（１．３３ｇ、４８％）を得た。
１Ｈ−ＮＭＲ （３００ＭＨｚ， ＤＭＳＯ−ｄ６） δ ８．４９ （ＮＨ， ｄ）， ７．７４ （１Ｈ， ｓ）， ６．７９−６．８６ （３Ｈ， ｍ）， ６．６５−６．７０ （１Ｈ， ｍ）， ６．３７ （１Ｈ， ｓ）， ５．３９−５．４２ （２Ｈ， ｍ）， ４．１０ （２Ｈ， ｑ）， ３．７５−３．９０ （２Ｈ， ｍ）， ３．４０−３．６０ （６Ｈ， ｍ）， ３．１３ （３Ｈ， ｓ）， ２．２６ （３Ｈ， ｓ）， １．３１ （３Ｈ， ｄ）， １．１６ （３Ｈ， ｔ）。
化合物４７ １−（（（（２−エトキシ−２−オキソエチル）カルバモイル）オキシ）メチル）−１−メチル−４−（２−メチル−１０Ｈ−ベンゾ［ｂ］チエノ［２，３−ｅ］［１，４］ジアゼピン−４−イル）ピペラジン−１−イウムヨージド（化合物４７）
この化合物を、エチル２−（（ヨードメトキシ）カルボニルアミノ）アセテートを経て合成した。生成物は反応物から沈殿し、それを最小量のアセトニトリルに溶解させ、ジエチルエーテルを用いて沈殿させることによってさらに精製して、化合物４７（１．６２ｇ、５６％）を得た。
１Ｈ−ＮＭＲ （３００ＭＨｚ， ＤＭＳＯ−ｄ６） δ ８．４３ （ＮＨ， ｔ）， ７．７４ （ＮＨ， ｓ）， ６．７９−６．８９ （３Ｈ， ｍ）， ６．６５−６．７１ （１Ｈ， ｍ）， ６．３８ （２Ｈ， ｓ）， ４．１０ （２Ｈ， ｑ）， ７．７８−７．８９ （４Ｈ， ｍ）， ３．４２−３．６０ （６Ｈ， ｍ）， ３．１３ （３Ｈ， ｓ）， ２．２５ （３Ｈ， ｓ）， １．１７ （３Ｈ， ｔ）。
化合物４８ （Ｓ）−１−（（（（１−エトキシ−１−オキソ−３−フェニルプロパン−２−イル）カルバモイル）オキシ）メチル）−１−メチル−４−（２−メチル−１０Ｈ−ベンゾ［ｂ］チエノ［２，３−ｅ］［１，４］ジアゼピン−４−イル）ピペラジン−１−イウムヨージド（化合物４８）
この化合物を、（Ｓ）−エチル２−（（ヨードメトキシ）カルボニルアミノ）−３−フェニルプロパノエートを経て合成した。生成物は反応物から沈殿し、それを最小量のアセトニトリルに溶解させ、酢酸エチルを用いて沈殿させることによってさらに精製して、化合物４８（１．７３ｇ、５２％）を得た。１Ｈ−ＮＭＲ （３００ＭＨｚ， ＤＭＳＯ−ｄ６） δ ８．５７ （ＮＨ， ｄ）， ７．７５ （ＮＨ， １Ｈ）， ７．２０−７．２８ （４Ｈ， ｍ）， ７．１３−７．２０ （１Ｈ， ｍ）， ７．８０−７．８８ （３Ｈ， ｍ）， ６．６５−７．００ （１Ｈ， ｍ）， ６．３６ （１Ｈ， ｓ）， ５．２８−５．３８ （２Ｈ， ｍ）， ４．３１−４．４０ （１Ｈ， ｍ）， ４．０９ （２Ｈ， ｑ）， ３．６５−３．８３ （２Ｈ， ｍ）， ３．２５−３．５５ （６Ｈ， ｍ）， ３．１２ （１Ｈ， ｄｄ）， ３．０２ （３Ｈ， ｓ）， ２．８８ （１Ｈ， ｄｄ）， ２．２７ （３Ｈ， ｓ）， １．１３ （３Ｈ， ｔ）。
化合物４９ １−（（（（２−（ベンジルオキシ）−２−オキソエチル）（メチル）カルバモイル）オキシ）メチル）−１−メチル−４−（２−メチル−１０Ｈ−ベンゾ［ｂ］チエノ［２，３−ｅ］［１，４］ジアゼピン−４−イル）ピペラジン−１−イウムヨージド（化合物４９）
この化合物を、ベンジル２−（（（ヨードメトキシ）カルボニル）（メチル）アミノ）アセテートを経て合成した。生成物は反応物から沈殿して、化合物４９（０．２８ｇ、５０％）が得られた。
１Ｈ−ＮＭＲ （３００ＭＨｚ， ＣＤＣｌ３） δ ７．４２−７．３１ （５Ｈ， ｍ）， ７．０３−６．９０ （３Ｈ， ｍ）， ６．７２−６．６６ （１Ｈ， ｍ）， ６．３３ （１Ｈ， ｓ）， ５．８６ （２Ｈ， ｓ）， ５．１７ （２Ｈ， ｓ）， ４．０９ （２Ｈ， ｓ）， ４．００−３．８５ （２Ｈ， ｍ）， ３．７８−３．４５ （６Ｈ， ｍ）， ３．０５ （３Ｈ， ｓ）， ２．３１ （３Ｈ， ｓ）。
化合物５０ １−メチル−４−（２−メチル−１０Ｈ−ベンゾ［ｂ］チエノ［２，３−ｅ］［１，４］ジアゼピン−４−イル）−１−（（（２−オクチルデカノイル）オキシ）メチル）ピペラジン−１−イウムヨージド（化合物５０）
ステップＡ−ジエチル２，２−ジオクチルマロネートの合成
マロン酸ジエチル（２０ｇ、０．１２５ｍｏｌ）のテトラヒドロフラン（５００ｍＬ）溶液に、臭化オクチル（４７ｍＬ、０．２７５ｍｏｌ）を添加した後、水素化ナトリウム（鉱油中６０％、１１ｇ、０．２７５ｍｏｌ）を１時間かけて添加した。反応混合物を２５℃で３日間撹拌した。別の水素化ナトリウム（５ｇ、０．１２５ｍｏｌ）および臭化オクチル（１５ｍＬ、０．０８６）を添加し、混合物を５時間加熱還流させた。反応物を冷却し、水で注意深くクエンチし、次に２ＭのＨＣｌで希釈した。反応混合物を酢酸エチルで抽出し、ＭｇＳＯ４で乾燥させ、蒸発させた。残渣を、フラッシュカラムクロマトグラフィーによってヘプタン／トルエン（１：１）〜トルエンで溶出してさらに精製して、ジエチル２，２−ジオクチルマロネート（４１．４ｇ、８６％）を薄黄色油として得た。
１Ｈ−ＮＭＲ （３００ＭＨｚ， ＣＤＣｌ３） δ ３．９８ （４Ｈ， ｑ）， １．７０−１．６０ （４Ｈ， ｍ）， １．１５−０．８８ （３０Ｈ， ｍ）， ０．６９ （６Ｈ， ｔ）。
ステップＢ−２−オクチルデカン酸の合成
ジエチル２，２−ジオクチルマロネート（４１．４ｇ、０．１０８ｍｏｌ）に工業用変性アルコール（５０ｍＬ）を添加した後、ＫＯＨ（４０ｇ、０．７１４ｍｏｌ）の水（５００ｍＬ）溶液を添加した。反応混合物を２０時間加熱還流させ、氷／水に注ぎ、２ＭのＨＣｌで酸性にした。次に、混合物を酢酸エチルで抽出し、有機相をＭｇＳＯ４で乾燥させた後、揮発物を蒸発させた。次に、ガスの発生が停止するまで（約５時間）、残渣をニートで１７０℃に加熱し、冷却時に２−オクチルデカン酸（２６．４ｇ、８６％）を黄色固体として得た。
１Ｈ−ＮＭＲ （３００ＭＨｚ， ＣＤＣｌ３） δ２．４０−２．２６ （１Ｈ， ｍ）， １．６６−１．５２ （２Ｈ， ｍ）， １．５１−１．３９ （２Ｈ， ｍ）， １．３５−１．１８ （２４Ｈ， ｍ）， ０．８７ （３Ｈ， ｔ）。
ステップＣ−クロロメチル２−オクチルデカノエートの合成
２−オクチルデカン酸（１２．２ｇ、４２．９ｍｍｏｌ）および水（９０ｍＬ）の混合物に、Ｎａ２ＣＯ３（１７．７ｇ、１０８ｍｍｏｌ）、硫酸水素テトラブチルアンモニウム（２．８ｇ、８．２ｍｍｏｌ）、ジクロロメタン（１８０ｍＬ）を添加し、次にクロロメチルクロロサルフェート（５．５ｍＬ、５４．３ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を１８時間撹拌し、次に水（３００ｍＬ）およびジクロロメタン（３００ｍＬ）で希釈した。有機相を分離し、ＭｇＳＯ４で乾燥させ、蒸発させた。残渣を、シリカ上でヘプタン／ジクロロメタン（８：１）で溶出して精製して、クロロメチル２−オクチルデカノエート（１２．０ｇ、８４％）を無色油として得た。
１Ｈ−ＮＭＲ （３００ＭＨｚ， ＣＤＣｌ３） δ ５．７２ （２Ｈ， ｓ）， ２．４３−２．３３ （１Ｈ， ｍ）， １．６７−１．５２ （２Ｈ， ｍ）， １．５１−１．４０ （２Ｈ， ｍ）， １．３３−１．１８ （２４Ｈ， ｍ）， ０．８６ （３Ｈ， ｔ）。
ステップＤ−ヨードメチル２−オクチルデカノエートの合成
クロロメチル２−オクチルデカノエート（１２．０ｇ、０．０３６ｍｏｌ）、ヨウ化ナトリウム（２７ｇ、０．１８ｍｏｌ）およびアセトニトリル（３００ｍＬ）の混合物を、４８時間撹拌した。反応物を濃縮し、水（２５０ｍＬ）で希釈し、酢酸エチル（２５０ｍＬ）で抽出した。有機相を水（２００ｍＬ）で洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥させ、蒸発させて、ヨードメチル２−オクチルデカノエート（１３．５ｇ、８８％）を淡褐色油として得た。
１Ｈ−ＮＭＲ （３００ＭＨｚ， ＣＤＣｌ３） δ ５．９１ （２Ｈ， ｓ）， ２．３５−２．２９ （１Ｈ， ｍ）， １．６４−１．５２ （２Ｈ， ｍ）， １．５０−１．３８ （２Ｈ， ｍ）， １．３０−１．１８ （２４Ｈ， ｍ）， ０．８７ （３Ｈ， ｔ）。
ステップＥ−化合物５０の合成
オランザピン（５．０ｇ、０．０１６ｍｏｌ）の酢酸エチル（１５０ｍＬ）溶液に、ヨードメチル２−オクチルデカノエート（７．１３ｇ、０．０１６ｍｏｌ）を添加し、混合物を２０時間撹拌した。次に反応混合物を濾過し、酢酸エチルで洗浄し、減圧下で４０℃において乾燥させて、化合物５０（１０．２ｇ、８７％）を黄色固体として得た。
１Ｈ−ＮＭＲ （３００ＭＨｚ， ＣＤＣｌ３） δ ６．９９−６．８９ （３Ｈ， ｍ）， ６．８２−６．７８ （１Ｈ， ｍ）， ６．３８ （１Ｈ， ｓ）， ５．７８ （２Ｈ， ｓ）， ５．４７ （ＮＨ）， ３．９９−３．８７ （２Ｈ， ｍ）， ３．８２−３．７０ （６Ｈ， ｍ）， ３．５５ （３Ｈ， ｓ）， ２．５０ （１Ｈ， ｑ）， ２．３０ （３Ｈ， ｓ）， １．６８−１．４２ （４Ｈ， ｍ）， １．３１−１．１８ （２４Ｈ， ｍ）， ０．８７ （３Ｈ， ｔ）。
化合物５１ １−（（（２−ブチルヘキサノイル）オキシ）メチル）−１−メチル−４−（２−メチル−１０Ｈ−ベンゾ［ｂ］チエノ［２，３−ｅ］［１，４］ジアゼピン−４−イル）ピペラジン−１−イウムヨージド（化合物５１）
この化合物を、化合物５０の一般法に従って、ヨードメチル２−ブチルヘキサノエートを経て合成した。生成物は反応物から沈殿して、化合物５１（１．４４ｇ、７２％）が得られた。１Ｈ−ＮＭＲ （３００ＭＨｚ， ＣＤＣｌ３） δ ６．９６ （３Ｈ， ｍ）， ６．６６ （１Ｈ， ｄ）， ６．３６ （１Ｈ， ｓ）， ５．８１ （２Ｈ， ｓ）， ５．３０ （１Ｈ， ｓ）， ３．９８ （２Ｈ， ｍ）， ３．７８ （６Ｈ， ｍ）， ３．５６ （３Ｈ， ｓ）， ２．５０ （１Ｈ， ｍ）， ２．３１ （３Ｈ， ｓ）， １．４９−１．７２ （４Ｈ， ｍ）， １．２７−１．３５ （８Ｈ， ｍ）， ０．８７ （６Ｈ， ｔ）。
化合物５２ １−（（（２−ヘキシルオクタノイル）オキシ）メチル）−１−メチル−４−（２−メチル−１０Ｈ−ベンゾ［ｂ］チエノ［２，３−ｅ］［１，４］ジアゼピン−４−イル）ピペラジン−１−イウムヨージド（化合物５２）
この化合物を、化合物５０の一般法に従って、ヨードメチル２−ヘキシルオクタノエートを経て合成した。生成物は反応物から沈殿して、化合物５２（１．３１ｇ、７５％）が得られた。１Ｈ−ＮＭＲ （３００ＭＨｚ， ＣＤＣｌ３） δ ６．９７ （３Ｈ， ｍ）， ６．６３ （１Ｈ， ｄ）， ６．３５ （１Ｈ， ｓ）， ５．８４ （２Ｈ， ｓ）， ５．１８ （１Ｈ， ｓ）， ３．９７ （２Ｈ， ｍ）， ３．７９ （６Ｈ， ｍ）， ３．５６ （３Ｈ， ｓ）， ２．５２ （１Ｈ， ｍ）， ２．３２ （３Ｈ， ｓ）， １．６０ （４Ｈ， ｍ）， １．２５ （１６Ｈ， ｍ）， ０．８８ （６Ｈ， ｔ）。
化合物５３ １−（（（２−デシルドデカノイル）オキシ）メチル）−１−メチル−４−（２−メチル−１０Ｈ−ベンゾ［ｂ］チエノ［２，３−ｅ］［１，４］ジアゼピン−４−イル）ピペラジン−１−イウムヨージド（化合物５３）
この化合物を、化合物５１の一般法に従って、ヨードメチル２−デシルドデカノエートを経て合成した。生成物は反応物から沈殿して、化合物５３（２．３３ｇ、６１％）が得られた。１Ｈ−ＮＭＲ （３００ＭＨｚ， ＤＭＳＯ−ｄ６） δ ７．７３ （ＮＨ， ｓ）， ６．７８−６．８５ （３Ｈ， ｍ）， ６．６５−６．７０ （１Ｈ， ｍ）， ５．４４ （２Ｈ， ｓ）， ３．７９−３．８８ （２Ｈ， ｍ）， ３．４８−３．６０ （６Ｈ， ｍ）， ３．１８ （３Ｈ， ｓ）， ２．４９−２．５５ （１Ｈ， ｍ）， ２．２５ （３Ｈ， ｓ）， １．４０−１．６１ （４Ｈ， ｍ）， １．１２−１．２８ （３２Ｈ， ｍ）， ０．８１ （６Ｈ， ｔ）。
化合物５４ １−（（（（（１，３−ビス（デカノイルオキシ）プロパン−２−イル）オキシ）カルボニル）オキシ）メチル）−１−メチル−４−（２−メチル−１０Ｈ−ベンゾ［ｂ］チエノ［２，３−ｅ］［１，４］ジアゼピン−４−イル）ピペラジン−１−イウムヨージド（化合物５４）
２−ヒドロキシプロパン−１，３−ジイルビス（デカノエート）の合成
グリセロール（２．５ｇ、２７．１４ｍｍｏｌ）のピリジン（５０ｍＬ）溶液に、デカノイルクロリド（１０．６ｍＬ、５１．５７ｍｍｏｌ）を０℃で添加した。反応物を一晩かけて２５℃に温めた。反応をＭｅＯＨ（３ｍＬ）でクエンチした後、２ＭのＨＣｌ（５０ｍＬ）で希釈した。反応物を酢酸エチル（１５０ｍＬ）で抽出した。有機層を、２ＭのＨＣｌ（２×３０ｍＬ）、ブライン（３０ｍＬ）で洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥させ、濃縮した。粗製物質の一部（２．２ｇ）を、カラムクロマトグラフィーによってヘプタン〜ヘプタン中４０％酢酸エチルで溶出して精製して、２−ヒドロキシプロパン−１，３−ジイルビス（デカノエート）（１．１９ｇ、１０％）を得た。
１Ｈ−ＮＭＲ （４００ＭＨｚ， ＣＤＣｌ３） δ ４．１４ （５Ｈ， ｍ）， ２．４３ （１Ｈ， ｓ）， ２．３４ （４Ｈ， ｔ）， １．５２−１．６８ （４Ｈ， ｍ）， １．２７ （２４Ｈ， ｍ）， ０．８７ （６Ｈ， ｔ）。
２−（（クロロメトキシ）カルボニルオキシ）プロパン−１，３−ジイルビス（デカノエート）の合成
２−ヒドロキシプロパン−１，３−ジイルビス（デカノエート）（１．１９ｇ、２．９７ｍｍｏｌ）のジクロロメタン（２０ｍＬ）溶液に、ピリジン（０．７２ｍＬ、８．９１ｍｍｏｌ）を添加した。反応物を０℃に冷却し、クロロメチルクロロホルメート（０．２９ｍＬ、３．２６ｍｍｏｌ）をゆっくり添加した。３０分後に反応物を２５℃に温め、終夜静置した。反応が不完全だったので、触媒量のジメチルアミノピリジンを、さらに１当量のクロロメチルクロロホルメート（０．２６ｍＬ、２．９７ｍｍｏｌ）と共に添加し、反応物を２４時間静置した。反応を炭酸水素ナトリウム水溶液（２０ｍＬ）でクエンチし、ジクロロメタン（３×２０ｍＬ）で抽出した。有機相を、炭酸水素ナトリウム水溶液（２０ｍＬ）、２ＭのＨＣｌ（２０ｍＬ）、ブラインで洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥させ、濃縮した。物質を、カラムクロマトグラフィーによって精製し、ヘプタン〜２０％酢酸エチル／ヘプタンで溶出して、２−（（クロロメトキシ）カルボニルオキシ）プロパン−１，３−ジイルビス（デカノエート）（０．５４３ｇ、３７％）を得た。生成物は、１５％の異性体３−（（クロロメトキシ）カルボニルオキシ）プロパン−１，２−ジイルビス（デカノエート）を含有している。これはクロマトグラフィーによって除去することができず、最終生成物までずっと保持された。次に、これを化合物１の一般法、ステップＣを使用して２−（（ヨードメトキシ）カルボニルオキシ）プロパン−１，３−ジイルビス（デカノエート）に変換した。１Ｈ−ＮＭＲ （３００ＭＨｚ， ＣＤＣｌ３） δ ５．７３ （２Ｈ， ｓ）， ５．１８ （１Ｈ， ｍ）， ４．３６ （２Ｈ， ｄｄ）， ４．１８ （２Ｈ， ｄｄ）， ２．３２ （４Ｈ， ｔ）， １．５６−１．６２ （４Ｈ， ｍ）， １．２５ （２４Ｈ， ｍ）， ０．８７ （６Ｈ， ｔ）。
酢酸エチル（５ｍＬ）およびジエチルエーテル（２ｍＬ）の混合物中、オランザピン（０．２２ｇ、０．７０ｍｍｏｌ）の溶液に、２−（（ヨードメトキシ）カルボニルオキシ）プロパン−１，３−ジイルビス（デカノエート）（０．４５ｇ、０．７７ｍｍｏｌ）を添加した。反応物を２５℃で２日間撹拌した後、さらに０．１当量の２−（（ヨードメトキシ）カルボニルオキシ）プロパン−１，３−ジイルビス（デカノエート）（０．０３３ｇ）を反応物に添加した。反応物をさらに６日間静置した後、生成物を濾過によって単離した。生成物をジエチルエーテルで洗浄し、減圧下で乾燥させて、化合物５４（０．１７９ｇ、３０％）を得た。これは、１Ｈ ＮＭＲによれば５％の化合物５５を含有している。１Ｈ−ＮＭＲ （３００ＭＨｚ， ＣＤＣｌ３） δ ６．９７ （３Ｈ， ｍ）， ６．６５ （１Ｈ， ｄ）， ６．３６ （１Ｈ， ｓ）， ６．０１ （２Ｈ， ｓ）， ５．２４ （１Ｈ， ｓ）， ５．０１ （１Ｈ， ｍ）， ４．５７ （２Ｈ， ｄｄ）， ４．１０ （２Ｈ， ｄｄ）， ３．７１ − ４．０７ （８Ｈ， ｍ）， ３．５３ （３Ｈ， ｓ）， ２．３４ （７Ｈ， ｍ）， １．５９ （４Ｈ， ｍ）， １．２５ （２４Ｈ， ｍ）， ０．８６ （６Ｈ， ｔ）。
化合物５５ （Ｓ）−１−（（（（２，３−ビス（デカノイルオキシ）プロポキシ）カルボニル）オキシ）メチル）−１−メチル−４−（２−メチル−１０Ｈ−ベンゾ［ｂ］チエノ［２，３−ｅ］［１，４］ジアゼピン−４−イル）ピペラジン−１−イウムヨージド（化合物５５）
（Ｓ）−４−（ベンジルオキシメチル）−２，２−ジメチル−１，３−ジオキソランの合成
ＴＨＦ（１００ｍＬ）およびＤＭＦ（２０ｍＬ）中の水素化ナトリウム（４．５４ｇ、１１３．５ｍｍｏｌ）の懸濁液に、０℃で、ＴＨＦ（１０ｍＬ）およびＤＭＦ（１０ｍＬ）中の（Ｓ）−（＋）−２，３−Ｏ−イソプロピリデングリセロール（１０ｇ、７５．７ｍｍｏｌ）の溶液を３０分かけて滴下添加した。添加後に撹拌を停止し、したがってさらにＴＨＦ５０ｍＬおよびＤＭＦ１０ｍＬを添加した。１時間後、臭化ベンジル（１０ｍＬ、８３．２ｍｍｏｌ）を１０分かけて滴下添加した。次に、反応物を２５℃に温めた。４時間後、反応を飽和ＮＨ４Ｃｌ水溶液（１００ｍＬ）でクエンチし、酢酸エチル（２×１００ｍＬ）で抽出した。混合有機相を、水（５×１００ｍＬ）に次いでブライン（１００ｍＬ）で洗浄し、次に乾燥させ（ＭｇＳＯ４）、濃縮して、（Ｓ）−４−（ベンジルオキシメチル）−２，２−ジメチル−１，３−ジオキソラン（２３．６ｇ）を得、これをさらなる精製なしに使用した。１Ｈ−ＮＭＲ （３００ＭＨｚ， ＣＤＣｌ３） δ ７．４３−７．２６ （５Ｈ， ｍ）， ４．５７ （２Ｈ， ｄｄ）， ４．３５−４．２７ （１Ｈ， ｍ）， ４．０９−４．０１ （１Ｈ， ｍ）， ３．７６−３．６９ （１Ｈ， ｍ）， ３．５５ （１Ｈ， ｄｄ）， ３．４５ （１Ｈ， ｄｄ）， １．４２ （３Ｈ， ｓ）， １．３６ （３Ｈ， ｓ）。
Ｉ−３−（ベンジルオキシ）プロパン−１，２−ジオールの合成
（Ｓ）−４−（ベンジルオキシメチル）−２，２−ジメチル−１，３−ジオキソラン（２３．６ｇ、１０６．２ｍｍｏｌ）を、ＭｅＯＨ（１００ｍＬ）および２ＭのＨＣｌ（５０ｍＬ）中で撹拌し、加熱して穏やかに還流させた。４時間後、反応物を２５℃に冷却し、次にｐＨ７になるまで飽和ＮａＨＣＯ３水溶液を添加した。次に、これをジクロロメタン（３×２５０ｍＬ）で抽出した。混合有機相を乾燥させ（ＭｇＳＯ４）、濃縮した。粗生成物を、シリカカラムクロマトグラフィーを使用してジクロロメタン〜１０％ＭｅＯＨ／ジクロロメタンで溶出して精製して、Ｉ−３−（ベンジルオキシ）プロパン−１，２−ジオール（７．８１ｇ、５７％）を得た。１Ｈ−ＮＭＲ （３００ＭＨｚ， ＣＤＣｌ３） δ ７．３８−７．２６ （５Ｈ， ｍ）， ４．５３ （２Ｈ， ｓ）， ３．９３−３．８６ （１Ｈ， ｍ）， ３．７３−３．５１ （４Ｈ， ｍ）， ２．０４ （２Ｈ， ｂｒ ｓ）。
（Ｓ）−３−（ベンジルオキシ）プロパン−１，２−ジイルビス（デカノエート）の合成
（Ｓ）−１−（ベンジルオキシ）エタン−１，２−ジオール（２．６ｇ、１４．３ｍｍｏｌ）のジクロロメタン（５０ｍＬ）溶液に、０℃でピリジン（２．９ｍＬ、３５．７ｍｍｏｌ）およびデカノイルクロリド（６．８ｍＬ、３２．８ｍｍｏｌ）を添加した。反応物を徐々に２５℃に温め、５日間撹拌した。反応を水（５０ｍＬ）でクエンチし、次に分離した。水層をジクロロメタン（５０ｍＬ）で抽出した。混合有機相を、水（１００ｍＬ）、１ＭのＨＣｌ（２×７５ｍＬ）および水（１００ｍＬ）で洗浄し、次に乾燥させ（ＭｇＳＯ４）、濃縮した。粗生成物を、シリカカラムクロマトグラフィーによってヘプタン〜５％酢酸エチル／ヘプタンで溶出して精製して、（Ｓ）−３−（ベンジルオキシ）プロパン−１，２−ジイルビス（デカノエート）（６．８１ｇ、９７％）を得た。１Ｈ−ＮＭＲ （３００ＭＨｚ， ＣＤＣｌ３） δ ７．３９−７．２６ （５Ｈ， ｍ）， ５．３１−５．２１ （１Ｈ， ｍ）， ４．５３ （２Ｈ， ｄｄ）， ４．３４ （１Ｈ， ｄｄ）， ４．１８ （１Ｈ， ｄｄ）， ３．５８ （２Ｈ， ｄ）， ２．３７−２．２５ （４Ｈ， ｍ）， １．６４−１．５６ （４Ｈ， ｍ）， １．３７−１．１６ （２４Ｈ， ｍ）， ０．８７ （６Ｈ， ｔ）。
（Ｓ）−３−ヒドロキシプロパン−１，２−ジイルビス（デカノエート）の合成
酢酸エチル（１０ｍＬ）およびＭｅＯＨ（１０ｍＬ）中の（Ｓ）−３−（ベンジルオキシ）プロパン−１，２−ジイルビス（デカノエート）（５．７５ｇ、１１．７ｍｍｏｌ）の溶液に、２０％Ｐｄ（ＯＨ）２（０．５ｇ）を添加した。次に、反応物を１気圧のＨ２ガスの下で２５℃において終夜撹拌し、次にセライトを通して濾過し、酢酸エチルで溶出した。有機相を濃縮し、粗生成物を、シリカカラムクロマトグラフィーによってヘプタン〜２０％酢酸エチル／ヘプタンで溶出して精製して、（Ｓ）−３−ヒドロキシプロパン−１， ２−ジイルビス（デカノエート）（５．２５ｇ）を得た。生成物は不純物を含有していたが、さらなる精製なしに次のステップに持ち越した。
１Ｈ−ＮＭＲ （３００ＭＨｚ， ＣＤＣｌ３） δ ５．１１−５．０５ （１Ｈ， ｍ）， ４．２７ （２Ｈ， ｄｄｄ）， ３．７３ （２Ｈ， ｄ）， ２．３９−２．２９ （４Ｈ， ｍ）， １．６９−１．５１ （４Ｈ， ｍ）， １．３８−１．１４ （２４Ｈ， ｍ）， ０．８７ （６Ｈ， ｔ）。
Ｉ−３−（（クロロメトキシ）カルボニルオキシ）プロパン−１，２−ジイルビス（デカノエート）の合成
（Ｓ）−３−ヒドロキシプロパン−１，２−ジイルビス（デカノエート）（５．１ｇ、１２．７ｍｍｏｌ）のジクロロメタン（１００ｍＬ）溶液に、ピリジン（３．０９ｍＬ、３８．２ｍｍｏｌ）を添加した。反応物を０℃に冷却し、クロロメチルクロロホルメート（１．２４ｍＬ、１４．０ｍｍｏｌ）をゆっくり添加した。３０分後、反応物を２５℃に温めた。２時間後、反応が不完全だったので、さらに１当量のクロロメチルクロロホルメート（１．１３ｍＬ、１２．７ｍｍｏｌ）を添加し、反応物をさらに３時間静置した。反応を炭酸水素ナトリウム水溶液（５０ｍＬ）でクエンチし、ジクロロメタン（１００ｍＬ）で抽出した。有機相を、炭酸水素ナトリウム水溶液（２×３０ｍＬ）、ブライン（３０ｍＬ）で洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥させ、濃縮した。生成物を、カラムクロマトグラフィーによってヘプタン〜２０％酢酸エチル／ヘプタンで溶出して精製して、Ｉ−３−（（クロロメトキシ）カルボニルオキシ）プロパン−１，２−ジイルビス（デカノエート）（５．３５ｇ、８５％）を得た。次に、これを化合物１の方法、ステップＣを使用してＩ−３−（（ヨードメトキシ）カルボニルオキシ）プロパン−１，２−ジイルビス（デカノエート）に変換した。１Ｈ−ＮＭＲ （４００ＭＨｚ， ＣＤＣｌ３） δ ５．７１ （２Ｈ， ｍ）， ５．２７ （１Ｈ， ｍ）， ４．４３ （１Ｈ， ｄｄ）， ４．３０ （２Ｈ， ｍ）， ４．１４ （１Ｈ， ｄｄ）， ２．３０ （４Ｈ， ｍ）， １．６０ （４Ｈ， ｍ）， １．２７ （２４Ｈ， ｍ）， ０．８６ （６Ｈ， ｔ）。
酢酸エチル（１０ｍＬ）およびジエチルエーテル（５ｍＬ）の混合物中のオランザピン（０．４９ｇ、１．５７ｍｍｏｌ）の溶液に、Ｉ−３−（（ヨードメトキシ）カルボニルオキシ）プロパン−１，２−ジイルビス（デカノエート）（０．１２ｇ、２．０３ｍｍｏｌ）を添加した。反応物を２５℃で６日間撹拌した後、生成物を濾過によって単離した。生成物をジエチルエーテルで洗浄し、減圧下で乾燥させて、化合物５５（０．６７３ｇ、５１％）を得た。１Ｈ−ＮＭＲ （３００ＭＨｚ， ＣＤＣｌ３） δ ６．９７ （３Ｈ， ｍ）， ６．６７ （１Ｈ， ｓ）， ６．３７ （１Ｈ， ｓ）， ６．０３ （１Ｈ， ｄ）， ５．９３ （１Ｈ， ｄ）， ５．３３ （２Ｈ， ｍ）， ４．５１ （１Ｈ， ｄｄ）， ４．１３−４．３１ （３Ｈ， ｍ）， ３．６８−４．１１ （８Ｈ， ｍ）， ３．５５ （３Ｈ， ｓ）， ２．３３ （７Ｈ， ｍ）， １．５７ （４Ｈ， ｍ）， １．２５ （２４Ｈ， ｍ）， ０．８７ （６Ｈ， ｔ）。
化合物５７（化合物５６を経て）
アンモニウム（１−メチル−４−（２−メチル−１０Ｈ−ベンゾ［ｂ］チエノ［２，３−ｅ］［１，４］ジアゼピン−４−イル）ピペラジン−１−イウム−１−イル）メチルホスフェート（化合物５６）およびｔｅｒｔ−ブチル（（１−メチル−４−（２−メチル−１０Ｈ−ベンゾ［ｂ］チエノ［２，３−ｅ］［１，４］ジアゼピン−４−イル）ピペラジン−１−イウム−１−イル）メチル）ホスフェート（化合物５７）
Ｈ２Ｏ（３５ｍＬ）中のジ−ｔｅｒｔ−ブチルホスフェート（７．８４ｇ、４０．３７ｍｍｏｌ）およびＫＨＣＯ３（２．４２ｇ、２４．１７ｍｍｏｌ）の氷冷溶液に、ＫｍｎＯ４（４．４６ｇ、２８．２２ｍｍｏｌ）を３回に分けて添加した。反応物を２５℃に温め、３０分間撹拌した。反応物に木炭（０．６ｇ）を添加し、反応物を６０℃にして１５分間加熱した。反応物を冷却した後、セライトパッドを通して濾過した。セライトをＨ２Ｏ（×３）で洗浄した後、濾液を混合し、木炭（１ｇ）と共に撹拌し、６０℃にしてさらに２０分間加熱した。反応物を冷却した後、セライトパッドを通して濾過した。濾液を０℃に冷却し、濃ＨＣｌ（７ｍＬ）で酸性にした。得られた沈殿物を濾過によって単離し、氷冷Ｈ２Ｏで洗浄し、アセトン（１００ｍＬ）に溶解させた。これに、ＮＭｅ４ＯＨの１０％溶液（Ｈ２Ｏ４３ｍＬ中４．３８ｇ）を０℃で添加した。得られた溶液を減圧下で濃縮して、テトラメチルアンモニウムジ−ｔｅｒｔ−ブチルホスフェートを褐色油として得た（６ｇ）。
テトラメチルアンモニウムジ−ｔｅｒｔ−ブチルホスフェート（３．６ｇ、１２．７４ｍｍｏｌ）のジメトキシエタン（７０ｍＬ）溶液に、還流状態でクロロヨードメタン（１０．２ｍＬ、１４０．０９ｍｍｏｌ）を添加した。反応物を１．５時間加熱した後、２５℃に冷却した。反応物を濾過し、濾液を減圧下で濃縮した。生成物を、カラムクロマトグラフィーによってヘプタン中０〜３０％酢酸エチルで溶出して精製して、ジ−ｔｅｒｔ−ブチルクロロメチルホスフェート（１．２４ｇ、３８％）を得た。１Ｈ−ＮＭＲ （３００ＭＨｚ， ＣＤＣｌ３） δ ５．６３ （２Ｈ， ｄ）， １．４８ （１８Ｈ， ｓ）。
オランザピン（０．７１０ｇ、２．２７ｍｍｏｌ）のアセトニトリル（４０ｍＬ）溶液に、ヨウ化ナトリウム（０．６１３ｇ、４．０９ｍｍｏｌ）を添加した後、ジ−ｔｅｒｔ−ブチルクロロメチルホスフェート（０．８２３ｇ、３．１８ｍｍｏｌ）を添加した。フラスコをスズ箔で包んで光を排除し、反応物を２５℃で３日間撹拌した。反応物を濃縮して揮発物を除去した後、ジクロロメタン（３０ｍＬ）で希釈し、Ｈ２Ｏ（３×１５ｍＬ）で洗浄した。有機相は、相分離カートリッジを通過させ、減圧下で濃縮した。得られた油をジエチルエーテル中で終夜撹拌して、１−（（ジ−ｔｅｒｔ−ブトキシホスホリルオキシ）メチル）−１−メチル−４−（２−メチル−１０Ｈ−ベンゾ［ｂ］チエノ［２，３−ｅ］［１，４］ジアゼピン−４−イル）ピペラジン−１−イウムヨージドを黄色微粉末として得た（１．１０５ｇ）。摩砕による精製を試みると、脱保護が起きて化合物５６（０．６０ｇ）が黄色固体として単離された。ｍ／ｚ４７９［Ｍ−Ｉ−］。
化合物５６（０．３８３ｇ、０．７１ｍｍｏｌ）に、トリフルオロ酢酸（６ｍＬ）を添加した。反応物を２５℃で１．５時間撹拌した。反応物に過剰のジエチルエーテルを添加すると、生成物が沈殿した。これを濾過し、ＮａＨＣＯ３溶液をゆっくり添加することによって塩基性にした後、分取ＨＰＬＣの塩基性条件下で精製して、化合物５７（０．２２７ｇ、７２％）を黄色固体として得た。１Ｈ−ＮＭＲ （３００ＭＨｚ， ＣＤ３ＯＤ） δ ６．８６−６．９１ （３Ｈ， ｍ）， ６．６４ （１Ｈ， ｍ）， ６．４２ （１Ｈ， ｓ）， ４．９３ （２Ｈ， ｄ）， ３．９２ （２Ｈ， ｍ）， ３．６４ （４Ｈ， ｍ）， ３．４２ （２Ｈ， ｍ）， ３．１５ （３Ｈ， ｓ）， ２．３０ （３Ｈ， ｓ）。
化合物５８ （Ｓ）−１−（（（（１−（ドコシルオキシ）−１−オキソプロパン−２−イル）カルバモイル）オキシ）メチル）−１−メチル−４−（２−メチル−１０Ｈ−ベンゾ［ｂ］チエノ［２，３−ｅ］［１，４］ジアゼピン−４−イル）ピペラジン−１−イウムヨージド（化合物５８）
（Ｓ）−ドコシル２−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ）プロパノエートの合成
Ｎ−Ｂｏｃ−Ｌ−アラニン（２．５ｇ、１３．２１ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（１３０ｍＬ）溶液に、１，１’−カルボニルジイミダゾール（２．１４ｇ、１３．２１ｍｍｏｌ）を少しずつ添加した。反応物を４０℃にして４時間加熱した。反応物に、ドコサノール（４．３ｇ、１３．２１ｍｍｏｌ）およびＮ，Ｎ’−ジメチルアミノピリジン（０．８０ｇ、６．６０ｍｍｏｌ）を添加した。反応物を４０℃にして終夜加熱した後、２０時間加熱還流させた。反応物を冷却した後、飽和ＮａＨＣＯ３溶液（１００ｍＬ）でクエンチし、酢酸エチル（３×８０ｍＬ）で抽出した。有機相を混合し、ブライン（５０ｍＬ）で洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥させ、濃縮した。残渣を酢酸エチルに溶かし、静置するとドコサノールが溶液から沈殿した。これを濾別し、濾液を濃縮した。物質を、カラムクロマトグラフィーによってトルエン中０〜１０％酢酸エチルで溶出して精製して、（Ｓ）−ドコシル２−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ）プロパノエート（５．６４ｇ、８６％）を得た。１Ｈ−ＮＭＲ （３００ＭＨｚ， ＣＤＣｌ３） δ ５．０５ （１Ｈ， ｂｒ ｓ）， ４．３１ （１Ｈ， ｍ）， ４．１１ （２Ｈ， ｍ）， １．６３ （２Ｈ， ｍ）， １．４４ （９Ｈ， ｓ）， １．３７ （３Ｈ， ｄ）， １．２４ （３８Ｈ， ｍ）， ０．８７ （３Ｈ， ｔ）。
（Ｓ）−ドコシル２−（（クロロメトキシ）カルボニルアミノ）プロパノエートの合成
（Ｓ）−ドコシル２−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ）プロパノエート（５．６０ｇ、１１．２５ｍｍｏｌ）に、トリフルオロ酢酸（５ｍＬ）を添加した。反応物を終夜室温で撹拌した後、揮発物を減圧下で除去して、（Ｓ）−１−（ドコシルオキシ）−１−オキソプロパン−２−アミニウム２，２，２−トリフルオロアセテート（４．５５ｇ、７９％）を得た。
ジクロロメタン（７０ｍＬ）中の（Ｓ）−１−（ドコシルオキシ）−１−オキソプロパン−２−アミニウム２，２，２−トリフルオロアセテート（４．３５ｇ、８．５０ｍｍｏｌ）の懸濁液に、０℃でクロロギ酸クロロメチル（１．５１ｍＬ、１７．００ｍｍｏｌ）を滴下添加し、その後ピリジン（２．０６ｍＬ、２５．５ｍｍｏｌ）を滴下添加した。反応物を２時間かけて室温に温めた後、２５℃で終夜撹拌した。反応を飽和ＮａＨＣＯ３溶液（６０ｍＬ）でクエンチし、ジクロロメタン（３×５０ｍＬ）で抽出した。有機相を混合し、２ＭのＨＣｌ（５０ｍＬ）、水（５０ｍＬ）、ブライン（５０ｍＬ）で洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥させた後、減圧下で濃縮した。一部をカラムクロマトグラフィーによってヘプタン中４０〜６０％ジクロロメタンで溶出して精製して、（Ｓ）−ドコシル２−（（クロロメトキシ）カルボニルアミノ）プロパノエート（０．２６９ｇ）を無色固体として得た。
１Ｈ−ＮＭＲ （４００ＭＨｚ， ＣＤＣｌ３） δ ５．７６ （１Ｈ， ｄ）， ５．７１ （１Ｈ， ｄ）， ５．５１ （１Ｈ， ｍ）， ４．３８ （１Ｈ， ｍ）， ４．１３ （２Ｈ， ｔ）， １．６４ （２Ｈ， ｔ）， １．４４ （３Ｈ， ｄ）， １．２４ （３８Ｈ， ｍ）， ０．８６ （３Ｈ， ｔ）。
（Ｓ）−ドコシル２−（（ヨードメトキシ）カルボニルアミノ）プロパノエートの合成
アセトニトリル（１０ｍＬ）およびジクロロメタン（１０ｍＬ）の混合物中の（Ｓ）−ドコシル２−（（クロロメトキシ）カルボニルアミノ）プロパノエート（０．２６９ｇ、０．５５ｍｍｏｌ）の懸濁液に、ヨウ化ナトリウム（０．２４７ｇ、１．６５ｍｍｏｌ）を添加した。反応物をスズ箔で包んで光を排除し、反応物を２５℃で７日間撹拌した。反応物を濃縮して、揮発物を除去した。残渣にＨ２Ｏ（３０ｍＬ）を添加し、生成物をジクロロメタン（３×１５ｍＬ）で抽出した。有機相を、５％亜硫酸ナトリウム水溶液（２０ｍＬ）、水（２０ｍＬ）で洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥させ、濃縮して、（Ｓ）−ドコシル２−（（ヨードメトキシ）カルボニルアミノ）プロパノエート（０．３２０ｇ、１００％）を白色固体として得た。この生成物を、さらなる精製なしに次の反応で使用した。
１Ｈ−ＮＭＲ （３００ＭＨｚ， ＣＤＣｌ３） δ ５．９８ （１Ｈ， ｄ）， ５．９４ （１Ｈ， ｄ）， ５．４６ （１Ｈ， ｍ）， ４．３７ （１Ｈ， ｍ）， ４．１４ （２Ｈ， ｔ）， １．６０ （２Ｈ， ｍ）， １．４３ （３Ｈ， ｄ）， １．２４ （３８Ｈ， ｍ）， ０．８７ （３Ｈ， ｔ）。
オランザピン（０．１４ｇ、０．４５ｍｍｏｌ）の酢酸エチル（５０ｍＬ）溶液に、（Ｓ）−ドコシル２−（（ヨードメトキシ）カルボニルアミノ）プロパノエート（０．３１９ｇ、０．５４ｍｍｏｌ）のジクロロメタン（１０ｍＬ）溶液を添加した。反応物を終夜２５℃で撹拌した。生成物が溶液から沈殿し、それを母液からデカントによって単離した。残渣をジエチルエーテルと共に摩砕して、化合物５８を黄色固体として得た（０．２７０ｇ、６７％）。
１Ｈ−ＮＭＲ （３００ＭＨｚ， ＣＤＣｌ３） δ ６．９６ − ７．１２ （３Ｈ， ｍ）， ６．８３ （１Ｈ， ｍ）， ６．４６ （１Ｈ， ｓ）， ５．６９ （２Ｈ， ｓ）， ４．２７ （１Ｈ， ｍ）， ３．７１ − ４．１９ （１０Ｈ， ｍ）， ３．５１ （３Ｈ， ｓ）， ２．３１ （３Ｈ， ｓ）， １．６２ （２Ｈ， ｍ）， １．５１ （３Ｈ， ｄ）， １．２４ （３８Ｈ， ｍ）， ０．８７ （３Ｈ， ｔ）。
化合物１８の化合物の塩化物塩
１−（（（２，２−ジメチルテトラデカノイル）オキシ）メチル）−１−メチル−４−（２−メチル−１０Ｈ−ベンゾ［ｂ］チエノ［２，３−ｅ］［１，４］ジアゼピン−４−イル）ピペラジン−１−イウムクロリド
ヨウ化物塩から塩化物への一般変更手順
オランザピンプロドラッグ塩化物塩を、第四級アンモニウム基を含有するポリマー性マクロ網状樹脂によるイオン交換によって、対応するヨウ化物から調製した。一例として、１−（（（２，２−ジメチルテトラデカノイル）オキシ）メチル）−１−メチル−４−（２−メチル−１０Ｈ−ベンゾ［ｂ］チエノ［２，３−ｅ］［１，４］ジアゼピン−４−イル）ピペラジン−１−イウムクロリドを、以下の手順によって得た。Ａｍｂｅｒｌｙｓｔ Ａ−２６（水酸化物形態）８ｇを、メタノール中懸濁液としてガラスカラムに詰め、メタノール（５０ｍＬ）中１％ＨＣｌを通過させて、樹脂の塩化物形態を得た。カラムをメタノール（５０ｍＬ）で洗浄し、次に１−（（（２，２−ジメチルテトラデカノイル）オキシ）メチル）−１−メチル−４−（２−メチル−１０Ｈ−ベンゾ［ｂ］チエノ［２，３−ｅ］［１，４］ジアゼピン−４−イル）ピペラジン−１−イウムヨージドのメタノール溶液（化合物１８、メタノール１０ｍＬ中１８１．９ｍｇ）を、追加のメタノール（５０ｍＬ）で溶出しながらカラムに通した。黄色画分（約５０ｍＬ）を混合し、窒素流の下で室温において乾燥させた。固体を、ボルテックスし、そして超音波処理することによって２−ＰｒＯＨ（１０％の固体を入れた）に懸濁させた。懸濁液を室温で４８時間撹拌し、濾過した。収集した固体を、室温において減圧下で乾燥させて、ＤＳＣにおける１９５℃の吸熱ピークを特徴とする、１−（（（２，２−ジメチルテトラデカノイル）オキシ）メチル）−１−メチル−４−（２−メチル−１０Ｈ−ベンゾ［ｂ］チエノ［２，３−ｅ］［１，４］ジアゼピン−４−イル）ピペラジン−１−イウムクロリド塩を得た。
化合物１９の塩化物塩
１−（（（２，２−ジメチルオクタノイル）オキシ）メチル）−１−メチル−４−（２−メチル−１０Ｈ−ベンゾ［ｂ］チエノ［２，３−ｅ］［１，４］ジアゼピン−４−イル）ピペラジン−１−イウムクロリド
この化合物を、化合物１８について記載した通りに、塩化物へのヨウ化物塩の一般変換法に従って、１−（（（２，２−ジメチルオクタノイル）オキシ）メチル）−１−メチル−４−（２−メチル−１０Ｈ−ベンゾ［ｂ］チエノ［２，３−ｅ］［１，４］ジアゼピン−４−イル）ピペラジン−１−イウムヨージド（化合物１９）を経て調製して、１−（（（２，２−ジメチルオクタノイル）オキシ）メチル）−１−メチル−４−（２−メチル−１０Ｈ−ベンゾ［ｂ］チエノ［２，３−ｅ］［１，４］ジアゼピン−４−イル）ピペラジン−１−イウムクロリドを得た（ＤＳＣにおいて２０１℃で吸熱ピーク）。
化合物２０の塩化物塩
１−（（（２，２−ジメチルデカノイル）オキシ）メチル）−１−メチル−４−（２−メチル−１０Ｈ−ベンゾ［ｂ］チエノ［２，３−ｅ］［１，４］ジアゼピン−４−イル）ピペラジン−１−イウムクロリド
この化合物を、化合物１８について記載した通りに、塩化物へのヨウ化物塩の一般変換法に従って、１−（（（２，２−ジメチルデカノイル）オキシ）メチル）−１−メチル−４−（２−メチル−１０Ｈ−ベンゾ［ｂ］チエノ［２，３−ｅ］［１，４］ジアゼピン−４−イル）ピペラジン−１−イウムヨージド（化合物２０）を経て調製して、１−（（（２，２−ジメチルデカノイル）オキシ）メチル）−１−メチル−４−（２−メチル−１０Ｈ−ベンゾ［ｂ］チエノ［２，３−ｅ］［１，４］ジアゼピン−４−イル）ピペラジン−１−イウムクロリドを得た（ＤＳＣにおいて１９８℃で吸熱ピーク）。
化合物２１の塩化物塩
１−（（（２，２−ジメチルドデカノイル）オキシ）メチル）−１−メチル−４−（２−メチル−１０Ｈ−ベンゾ［ｂ］チエノ［２，３−ｅ］［１，４］ジアゼピン−４−イル）ピペラジン−１−イウムクロリド
この化合物を、化合物１８について記載した通りに、塩化物へのヨウ化物塩の一般変換法に従って、（（（２，２−ジメチルドデカノイル）オキシ）メチル）−１−メチル−４−（２−メチル−１０Ｈ−ベンゾ［ｂ］チエノ［２，３−ｅ］［１，４］ジアゼピン−４−イル）ピペラジン−１−イウムヨージド（化合物２１）を経て調製して、１−（（（２，２−ジメチルドデカノイル）オキシ）メチル）−１−メチル−４−（２−メチル−１０Ｈ−ベンゾ［ｂ］チエノ［２，３−ｅ］［１，４］ジアゼピン−４−イル）ピペラジン−１−イウムクロリドを得た（ＤＳＣにおいて１９９℃で吸熱ピーク）。
化合物２２の塩化物塩
１−（（（２，２−ジメチルヘキサデカノイル）オキシ）メチル）−１−メチル−４−（２−メチル−１０Ｈ−ベンゾ［ｂ］チエノ［２，３−ｅ］［１，４］ジアゼピン−４−イル）ピペラジン−１−イウムクロリド
この化合物を、化合物１８について記載した通りに、塩化物へのヨウ化物塩の一般変換法に従って、１−（（（２，２−ジメチルヘキサデカノイル）オキシ）メチル）−１−メチル−４−（２−メチル−１０Ｈ−ベンゾ［ｂ］チエノ［２，３−ｅ］［１，４］ジアゼピン−４−イル）ピペラジン−１−イウムヨージド（化合物２２）を経て調製して、１−（（（２，２−ジメチルヘキサデカノイル）オキシ）メチル）−１−メチル−４−（２−メチル−１０Ｈ−ベンゾ［ｂ］チエノ［２，３−ｅ］［１，４］ジアゼピン−４−イル）ピペラジン−１−イウムクロリドを得た（ＤＳＣにおいて１９２℃で吸熱ピーク）。
化合物２の塩化物塩
１−メチル−４−（２−メチル−１０Ｈ−ベンゾ［ｂ］チエノ［２，３−ｅ］［１，４］ジアゼピン−４−イル）−１−（（パルミトイルオキシ）メチル）ピペラジン−１−イウムクロリド
この化合物を、化合物１８について記載した通りに、塩化物へのヨウ化物塩の一般変換法に従って、１−メチル−４−（２−メチル−１０Ｈ−ベンゾ［ｂ］チエノ［２，３−ｅ］［１，４］ジアゼピン−４−イル）−１−（（パルミトイルオキシ）メチル）ピペラジン−１−イウムヨージド（化合物２）を経て調製して、１−メチル−４−（２−メチル−１０Ｈ−ベンゾ［ｂ］チエノ［２，３−ｅ］［１，４］ジアゼピン−４−イル）−１−（（パルミトイルオキシ）メチル）ピペラジン−１−イウムクロリドを得た（ＤＳＣにおいて１８５℃で吸熱ピーク）。
化合物１の塩化物塩
１−（（（ステアロイル）オキシ）メチル）−１−メチル−４−（２−メチル−１０Ｈ−ベンゾ［ｂ］チエノ［２，３−ｅ］［１，４］ジアゼピン−４−イル）ピペラジン−１−イウムクロリド
この化合物を、化合物１８について記載した通りに、塩化物へのヨウ化物塩の一般変換法に従って、１−（（（ステアロイル）オキシ）メチル）−１−メチル−４−（２−メチル−１０Ｈ−ベンゾ［ｂ］チエノ［２，３−ｅ］［１，４］ジアゼピン−４−イル）ピペラジン−１−イウムヨージド（化合物１）を経て調製して、１−（（（ステアロイル）オキシ）メチル）−１−メチル−４−（２−メチル−１０Ｈ−ベンゾ［ｂ］チエノ［２，３−ｅ］［１，４］ジアゼピン−４−イル）ピペラジン−１−イウムクロリドを得た（ＤＳＣにおいて１８５℃で吸熱ピーク）。
化合物３の塩化物塩
１−（（ブチリルオキシ）メチル）−１−メチル−４−（２−メチル−１０Ｈ−ベンゾ［ｂ］チエノ［２，３−ｅ］［１，４］ジアゼピン−４−イル）ピペラジン−１−イウムクロリド
この化合物を、化合物１８について記載した通りに、塩化物へのヨウ化物塩の一般変換法に従って、１−（（ブチリルオキシ）メチル）−１−メチル−４−（２−メチル−１０Ｈ−ベンゾ［ｂ］チエノ［２，３−ｅ］［１，４］ジアゼピン−４−イル）ピペラジン−１−イウムヨージド（化合物３）を経て調製して、１−（（ブチリルオキシ）メチル）−１−メチル−４−（２−メチル−１０Ｈ−ベンゾ［ｂ］チエノ［２，３−ｅ］［１，４］ジアゼピン−４−イル）ピペラジン−１−イウムクロリドを得た（ＤＳＣにおいて２２２℃で吸熱ピーク）。
化合物４の塩化物塩
１−メチル−４−（２−メチル−１０Ｈ−ベンゾ［ｂ］チエノ［２，３−ｅ］［１，４］ジアゼピン−４−イル）−１−（（テトラデカノイルオキシ）メチル）ピペラジン−１−イウムクロリド
この化合物を、化合物１８について記載した通りに、塩化物へのヨウ化物塩の一般変換法に従って、１−メチル−４−（２−メチル−１０Ｈ−ベンゾ［ｂ］チエノ［２，３−ｅ］［１，４］ジアゼピン−４−イル）−１−（（テトラデカノイルオキシ）メチル）ピペラジン−１−イウムヨージド（化合物４）を経て調製して、１−メチル−４−（２−メチル−１０Ｈ−ベンゾ［ｂ］チエノ［２，３−ｅ］［１，４］ジアゼピン−４−イル）−１−（（テトラデカノイルオキシ）メチル）ピペラジン−１−イウムクロリドを得た（ＤＳＣにおいて１９１℃で吸熱ピーク）。
化合物５の塩化物塩
１−（（ドデカノイルオキシ）メチル）−１−メチル−４−（２−メチル−１０Ｈ−ベンゾ［ｂ］チエノ［２，３−ｅ］［１，４］ジアゼピン−４−イル）ピペラジン−１−イウムクロリド
この化合物を、化合物１８について記載した通りに、塩化物へのヨウ化物塩の一般変換法に従って、１−（（ドデカノイルオキシ）メチル）−１−メチル−４−（２−メチル−１０Ｈ−ベンゾ［ｂ］チエノ［２，３−ｅ］［１，４］ジアゼピン−４−イル）ピペラジン−１−イウムヨージド（化合物５）を経て調製して、１−（（ドデカノイルオキシ）メチル）−１−メチル−４−（２−メチル−１０Ｈ−ベンゾ［ｂ］チエノ［２，３−ｅ］［１，４］ジアゼピン−４−イル）ピペラジン−１−イウムクロリドを得た（ＤＳＣにおいて１８０℃で吸熱ピーク）。
（実施例６）
ｐＨの関数としてのアセナピンプロドラッグの溶液安定性
アセナピン由来のプロドラッグを、緩衝液中約３００μｇ／ｍＬで、アセトニトリルを用いて調製した（以下の緩衝液の表を参照）。プロドラッグ／親の最初の比を、非緩衝水で新しく調製した溶液を使用して測定した。化合物の完全な溶解を確実にすることが必要とされる場合、アセトニトリルをすべての試料へと滴定した。アセトニトリルの量は、各化合物の溶解性に応じて変化した（注記１参照）。安定性のための各試料１．５ｍＬをＨＰＬＣバイアルに移し、バイアルを、ＨＰＬＣの温度制御された試料区画中、２５℃で維持した。１、４、１０および２４時間後に、プロドラッグおよびアセナピン含量について各試料をＨＰＬＣによってアッセイした（注記２参照）。各時点における残りのプロドラッグの分率を、
プロドラッグ分率＝（プロドラッグのＨＰＬＣ面積）／（プロドラッグ＋アセナピンのＨＰＬＣ面積）
として算出した（注記３参照）。次に、プロドラッグの喪失を、一次崩壊の等式にフィットさせた：
プロドラッグ分率＝（最初のプロドラッグ分率）×ｅ−ｋｔ
（式中、ｔ＝時間（単位は時）であり、ｋは、崩壊の速度定数である）。最後に、半減期を
ｔ１／２＝０．６９３／ｋ
として算出した。
緩衝液の表
すべての緩衝液は０．０１Ｍであった。
結果を図１および２に示す。図に示す通り、アセナピンピバレート（図２）は、アセナピンオクタノエートよりも安定である（図１）。
注記１：分解速度は、化合物に関する一次崩壊に従うので、アセトニトリル濃度は、分解速度に対して大きな影響があると予測されない（すなわち、速度定数は濃度と独立である）。データは、すべてのプロドラッグ＋アセナピンに対するプロドラッグの分率としてフィットするので、プロドラッグの絶対濃度が公知である必要はない。
注記２：ｐＨ７におけるアセナピンのピバレートプロドラッグの２連の試料を、時点の数をさらに増やして注射して（最初＋０．５、１、２、４、８、１２および２４時間）、５点曲線（最初の時点＋１、４、１０および２４時間を含む）が、分解速度を適切に表すようにした。２つの曲線は実質的に同一であった。
注記３：換算因子なしのＨＰＬＣ面積（％）は、実際の濃度値の代わりに算出に使用されるので、「プロドラッグ分率」は推定値であり、報告される半減期も、曲線下面積に基づいて推定される。しかし、分解対ｐＨに関する傾向／結論は明白である。任意の２つの化合物同士の相対的な分解速度は、ここで予測されるものと異なり得るが、２つの異なるプロドラッグの安定性の順位序列も正確である。
（実施例７）
ラットにおけるアセナピンおよびアセナピンプロドラッグの薬物動態評価
動物：１８匹の雄性Ｓｐｒａｇｕｅ−Ｄａｗｌｅｙラット（Ｃｈａｒｌｅｓ Ｒｉｖｅｒ Ｌａｂｏｒａｔｏｒｉｅｓ、マサチューセッツ州ウィルミントン）を試験で使用した。各群ラット６匹の３群を使用し、この研究ではＡ群、Ｂ群およびＣ群と呼ぶ。ラットは、到着時には約３５０〜３７５ｇであった。ラットをケージ１つ当たり２匹収容し、食餌と水を自由に摂取させた。収容室の環境条件：６４〜６７°Ｆ、相対湿度３０％〜７０％、および明暗サイクル１２：１２時間。すべての実験は、実験動物委員会によって承認された。
試験化合物：本発明のアセナピン親薬物およびプロドラッグ化合物の以下の製剤を、研究で使用した。
薬物動態研究：ラットに、２３ゲージ１インチ針と１ｃｃのシリンジを用いてＩＭ投与した。試験化合物を入れたバイアルから懸濁液０．３ｍＬを採取した。ラットに、イソフルランで麻酔した後、後肢筋肉に注射した。イソフルランで手短に麻酔した後、外側尾静脈を通して血液試料を収集した。採血のために、２７１／２Ｇ針および１ｃｃのシリンジを、抗凝固剤なしに使用した。投与後、６時間、２４時間、および２、５、７、９、１２、１４、２１、２８、３５日目の各サンプリング時点で、全血約３５０μＬを収集した。収集したら、Ｋ２ＥＤＴＡを入れた管に全血をすぐに移し、１０〜１５回反転させ、すぐに氷上に置いた。管を、室温において＞１４，０００ｇで２分間、遠心分離機にかけて（１１５００ＲＰＭ、エッペンドルフ遠心分離機５４１７Ｃ、Ｆ４５−３０−１１ローターを使用）、血漿を分離した。血漿試料を、ラベルを付したプレーン管（ＭＩＣＲＯＴＡＩＮＥＲ（登録商標）；ＭＦＧ＃ＢＤ５９６２）に移し、＜−７０℃で凍結保存した。
データ分析：血漿試料中の薬物濃度を、各化合物について、液体クロマトグラフィー−質量分析法によって適切なパラメータを使用して分析した。半減期、分布体積、クリアランス、最大濃度およびＡＵＣを、ＷｉｎＮｏｎｌｉｎ バージョン５．２ソフトウェア（Ｐｈａｒｓｉｇｈｔ、ミズーリ州セントルイス）を使用することによって算出した。
結果：結果を図３に示す。図３からわかる通り、アセナピンジメチルブチレートプロドラッグ（図３の化合物８３、本明細書ではＡＳＮ−８３とも呼ぶ）の注射から放出されたアセナピンのＣｍａｘは、親アセナピン製剤のＣｍａｘよりも低く、アセナピンパルミテートプロドラッグ（図３の化合物７６、本明細書ではＡＳＮ−７６とも呼ぶ）よりも低かった。グラフ上の最初のサンプリング時点は６時間であり、したがってアセナピンおよびアセナピンパルミテートのＣｍａｘは、６時間よりも早かった可能性が高いことに留意されたい。アセナピンジメチルブチレートプロドラッグは、アセナピンまたはアセナピンパルミテートプロドラッグと比較して、動物においてより長期間のアセナピン薬物動態を提供し、すべてのサンプリング時点にわたって血漿濃度をより漸進的に低減する。
（実施例８）
アンフェタミン誘発性自発運動モデルを使用する薬力学的研究
導入：統合失調症および双極性障害の治療に有用な本発明のプロドラッグは、自発運動亢進のげっ歯類モデルにおいて予測的な有効性を示すと予想される。Ｄ−アンフェタミン誘発性の自発運動は、ドーパミン作用性の活動亢進を模倣すると想定され、このことは統合失調症の「ドーパミン仮説」のベースを形成する。ＡＭＰＨ誘発性の活動亢進モデルは、抗精神病薬化合物の効率の簡単な初期スクリーニングを提供する。Ｆｅｌｌら、Ｊｏｕｒｎａｌ ｏｆ Ｐｈａｒｍａｃｏｌｏｇｙ ａｎｄ Ｅｘｐｅｒｉｍｅｎｔａｌ Ｔｈｅｒａｐｅｕｔｉｃｓ（２００８年）３２６巻：２０９〜２１７頁参照。アンフェタミン誘発性の活動亢進を使用して、経口または注射によって投与される様々な用量のプロドラッグ製剤をスクリーニングする。この実施例の目的では、抗精神病薬のプロドラッグを試験して、急性の自発運動亢進パラダイムにおける薬力学的効能を測定する。この研究の仮説は、約１００〜２００ｎｇ／ｍｌの血漿濃度をもたらすアリピプラゾールプロドラッグ製剤の投与が、ＡＭＰＨ誘発性の自発運動を著しく減衰するであろうというものである。
薬物の精神運動の刺激特性、不安惹起／抗不安または鎮静特性を評価するために、一般挙動および活動を、実験動物（一般にラットおよびマウス）で測定することができる。したがって、オープンフィールド研究によって、試験化合物の挙動に対する効果を洞察することができる。それに限定されるものではないが、アミスルプリド、アリピプラゾール、アセナピン、カリプラジン、デヒドロアリピプラゾール、ラトレピルジン、イロペリドン、オランザピン、パリペリドン、リスペリドンおよびジプラシドンを含む本発明の特定のプロドラッグは、統合失調症および双極性障害の治療に有用である。本発明のかかるプロドラッグは、自発運動亢進のげっ歯類モデルにおいて予測的な有効性を示す。Ｄ−アンフェタミン誘発性の自発運動は、ドーパミン作用性の活動亢進を模倣すると想定され、このことは統合失調症の「ドーパミン仮説」のベースを形成する。同様に、グルタメートＮＭＤＡ受容体アンタゴニスト（ＭＫ−８０１、ＰＣＰ等）誘発性の自発運動は、統合失調症のＮＭＤＡ活動性低下の仮説を模倣すると想定される（上記のＦｅｌｌら）。薬物誘発性の活動亢進のこれらの試験は、抗精神病薬化合物の効能の簡単な初期スクリーニングを提供する。アンフェタミン誘発性の活動亢進を使用して、経口または注射によって投与される油溶液中の様々なプロドラッグをスクリーニングして、薬力学的効能を測定する。この研究で行ったＤ−ＡＭＰＨ誘発性の自発運動の結果は、Ｄ−ＡＭＰＨに対する皮下（Ｓ．Ｃ．）による親薬物の投与の過去の結果と比較されよう。この研究の仮説は、自発運動試験において有効濃度をもたらす親薬物のプロドラッグの投与（ＰＯ注射）が、抗精神病薬の効能のインビボ測定において効能を示すであろうというものである。
材料：実験的動物：１２匹のＳｐｒａｇｕｅ Ｄａｗｌｅｙラットを、Ｃｈａｒｌｅｓ Ｒｉｖｅｒ Ｌａｂｏｒａｔｏｒｙから購入する。ラットは、供給者から受け取る際、約９０日齢であり、３５０〜２７５グラムの範囲の重量である。ラットを各ケージに入れ、約１週間順化させる。ラットには、食餌と水を自由に摂取させる。
Ｄ−アンフェタミン（Ｄ−ＡＭＰＨ）の投与溶液：Ｄ−ＡＭＰＨを、Ｓｉｇｍａ Ａｌｄｒｉｃｈから購入する。Ｄ−アンフェタミンＨＣｌ（Ｓｉｇｍａ Ａｌｄｒｉｃｈから得る）を、０．９％生理食塩水中で調製して、濃度を１．５ｍｇ／ｍｌにする。過去の文献に従って、塩形態の補正は使用しない。Ｄ−アンフェタミン（ＤＡＭＰＨ）を、体重当たり用量１ｍｌ／ｋｇ（＝１．５ｍｇ／ｋｇ）でＩ．Ｐ．投与した。ＤＡＭＰＨは、各試験期間の３０分前に固体形態から調製する。
抗精神病薬である親薬物のプロドラッグ誘導体の投与溶液：投与溶液は、それに限定されるものではないが、ｉ）ジホスファチジルコリン（ＤＰＰＣ）、グリセロールおよびＮａＯＨの任意の組合せとの水中油エマルション、ｉｉ）ヒドロキシプロピルメチルセルロース（ＨＰＭＣ）グリセロール、リン酸緩衝食塩水（ＰＢＳ）およびポリソルベート（例えばＴｗｅｅｎ ２０）を任意に組合せたものの中の結晶懸濁液を含む水性懸濁液を含む、ＰＯ注射に適した任意の数の添加剤を含む。
挙動ボックス：挙動チャンバーは、バーモント州Ｓｔ．ＡｌｂａｎｓのＭｅｄ Ａｓｓｏｃｉａｔｅｓ、Ｉｎｃ．からモデルＥＮＶ−５１５を購入する。動物の運動を測定するための供給者によるソフトウェアを、挙動チャンバーに備える。
方法：実験を開始する前に１週間、動物を順化させる。動物を、最初に約１５分間、挙動ボックスに順化させた後、ボックスから取り出し、投与後の約１時間後に薬物の標的治療レベルをもたらす濃度で、本発明のプロドラッグ化合物を投与する。さらに１５分間経過した後、さらに３０分間の薬物−ベースライン試験セッションのために、動物を挙動ボックスに戻す。次に、ＩＰ注射によってマウスにＤ−ＡＭＰＨ（１．５ｍｇ／ｋｇ）を投与した後、６０分間の実験挙動測定期間を設ける。測定するパラメータには、ａ）測定した総距離（第１測定）、ｂ）歩行移動の総数（第２測定）、ｃ）垂直移動の総数（第２測定）、およびｄ）不動で費やした時間（第２測定）が含まれる。
血液サンプリング：実験当日、自発運動活性測定（プロドラッグ投与の２時間後）の直後に尾静脈血液を採取し、翌日、プロドラッグ投与の２２時間後に相当する時点に再度採取する。イソフルランで麻酔した後、外側尾静脈を通して血液試料を収集する。採血のために、２７１／２Ｇシリンジを、抗凝固剤なしに使用し、Ｋ２ＥＤＴＡを入れた予冷（湿った氷）管に全血を移す。各時点で、動物１匹当たり血液０．５ｍｌを収集する。管を１５〜２０回反転させ、すぐに湿った氷に戻した後、≧１４，０００ｇで２分間、遠心分離機にかけて、血漿を分離する。こうして調製した血漿試料を、ラベルを付したプレーン管（ＭＩＣＲＯＴＡＩＮＥＲ（登録商標）；ＭＦＧ＃ＢＤ５９６２）に移し、＜−７０℃で凍結保存する。
挙動データ取得：挙動データを、挙動チャンバーに関連付けたソフトウェアパッケージによって電子的にキャプチャーする。データを変換し、ＧｒａｐｈＰａｄ ＰＲＩＳＭ（登録商標）５ソフトウェア（ＧｒａｐｈＰａｄ Ｓｏｆｔｗａｒｅ、Ｉｎｃ．、カリフォルニア州ラホヤ）によって分析する。データを、２要因測定法のＡＮＯＶＡを使用して分析する。
本明細書で参照した特許文書および科学文献は、当業者に利用可能な知識を確立するものである。本明細書に引用したすべての米国特許文書および公開または非公開米国特許出願文書は、参考として援用される。本明細書に引用した海外のすべての公開済み特許文書および特許出願文書は、参考として援用される。本明細書に引用したすべての他の刊行済みの参考文献、文書、原稿および科学文献は、参考として本明細書に援用される。
（実施例９）
アポモルヒネ（ＡＰＯ）
アポモルヒネジアセテート（ＡＰＯジアセテート）（Ｓ）−６−メチル−５，６，６ａ，７−テトラヒドロ−４Ｈ−ジベンゾ［ｄｅ，ｇ］キノリン−１０，１１−ジイルジアセテートの調製
アポモルヒネ塩酸塩（９．０ｇ、２９．７ｍｍｏｌ）およびジクロロメタン（１５０ｍＬ）の混合物に、５℃でトリエチルアミン（１３．６ｍＬ、９７．８ｍｍｏｌ）を添加し、その後塩化アセチル（５．３ｍＬ、７４．３ｍｍｏｌ）を１０分間かけて添加した。反応混合物を１時間撹拌し、次に２５℃に温めた。さらに３時間後、反応をメタノール（５ｍＬ）でクエンチし、次にジクロロメタン（１００ｍＬ）で希釈した。反応混合物を、飽和ＮａＨＣＯ３で洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥させ、蒸発させた。残渣を、シリカクロマトグラフィーによって酢酸エチル〜９７：３酢酸エチル／メタノールで溶出してさらに精製した。生成物を含有する画分を蒸発させ、ヘプタンと共に摩砕して、ＲＤＣ３９１５を薄緑色固体として得た（１０．３ｇ、９９％）。１Ｈ−ＮＭＲ （３００ＭＨｚ， ＣＤＣｌ３） δ ７．７４ （１Ｈ， ｄ）， ７．２２−７．１８ （２Ｈ， ｍ）， ７．０８ （２Ｈ， ｔ）， ３．２５−３．１１ （３Ｈ， ｍ）， ３．０３ （１Ｈ， ｄｄ）， ２．７５ （１Ｈ， ｄｄ）， ２．６０−２．４７ （５Ｈ， ｍ）， ２．３１ （３Ｈ， ｓ）， ２．２７ （３Ｈ， ｓ）。
四級化手順
ＡＰＯ−１（ＡＰＯジアセテートジメチルミリステート）（６ａＳ）−１０，１１−ジアセトキシ−６−（（（２，２−ジメチルテトラデカノイル）オキシ）メチル）−６−メチル−５，６，６ａ，７−テトラヒドロ−４Ｈ−ジベンゾ［ｄｅ，ｇ］キノリン−６−イウム
一般手順Ｉ
四級化反応
ＲＤＣ３９１５（１．６ｇ、４．５５ｍｍｏｌ）のジエチルエーテル（８０ｍＬ）溶液に、実施例１で調製した通り、ヨードメチル２，２−ジメチルテトラデカノエート（２．１６ｇ、５．４６ｍｍｏｌ）を添加した。反応物を２５℃で撹拌した。反応物が溶液から部分的に沈殿し、したがってジクロロメタン（２０ｍＬ）を添加して、反応物を完全に可溶化した。２５℃でさらに４日経過後、反応が完了した。反応混合物を最小体積に濃縮し、ヘプタンを添加した（１００ｍＬ）。生成物が溶液からガムとして沈殿し、それをヘプタン中で終夜撹拌した。ヘプタンを減圧下で除去して、固体を得た。これをヘプタン中で終夜摩砕して、ＡＰＯ−１（３．０８３ｇ、９０％）を薄緑色固体として得た。生成物は、１Ｈ−ＮＭＲ分析によれば比が１：１のジアステレオ異性体である。１Ｈ−ＮＭＲ （ＣＤＣｌ３） δ ７．９１ （２Ｈ， ｔ）， ７．５２ （１Ｈ， ｄ）， ７．４４ （２Ｈ， ｍ）， ７．３１ （２Ｈ， ｍ）， ７．２３ （１Ｈ， ｍ）， ７．１６ （２Ｈ， ｄ）， ６．０９ （２Ｈ， ｓ）， ５．５６ （１Ｈ， ｄ）， ５．４５ （１Ｈ， ｄ）， ５．０２ （２Ｈ， ｍ）， ４．２６ （３Ｈ， ｍ）， ３．９６ （１Ｈ， ｄｄ）， ３．８５ （３Ｈ， ｓ）， ３．５１−３．７０ （３Ｈ， ｍ）， ３．４９ （３Ｈ， ｓ）， ３．２２ （３Ｈ， ｍ）， ２．９４ （２Ｈ， ｍ）， ２．３１ （３Ｈ， ｓ）， ２．２８ （３Ｈ， ｓ）， ２．２５ （６Ｈ， ｓ）， １．５５ （４Ｈ， ｍ）， １．１４−１．２４ （５２Ｈ， ｍ）， ０．８７ （６Ｈ， ｔ）。
ＡＰＯ−２（ＡＰＯジアセテートジメチルデカノエート）（６ａＳ）−１０，１１−ジアセトキシ−６−（（（２，２−ジメチルデカノイル）オキシ）メチル）−６−メチル−５，６，６ａ，７−テトラヒドロ−４Ｈ−ジベンゾ［ｄｅ，ｇ］キノリン−６−イウムヨージドの合成
ＡＰＯ−２を、一般手順Ｉに従って１−ヨードオクタンから合成した。四級化反応の最後に、混合物を最小体積に濃縮し、ヘプタンを添加した（１００ｍＬ）。生成物が溶液からガムとして沈殿し、これをヘプタン中で終夜撹拌して、ＡＰＯ−２（３．０７９ｇ、７８％）を薄緑色固体として得た。生成物は、１Ｈ−ＮＭＲ分析によれば比が１：１のジアステレオ異性体である。
１Ｈ−ＮＭＲ （ＣＤＣｌ３） δ ７．９１ （２Ｈ， ｔ）， ７．５７ （１Ｈ， ｄ）， ７．４３ （２Ｈ， ｍ）， ７．３５ （１Ｈ， ｄ）， ７．２４ − ７．２８ （２Ｈ， ｍ）， ７．１７ （１Ｈ， ｄ）， ７．１４ （１Ｈ， ｄ）， ６．０９ （２Ｈ， ｓ）， ５．５４ （１Ｈ， ｄ）， ５．４４ （１Ｈ， ｄ）， ５．０６ （１Ｈ， ｄ）， ４．９５ （１Ｈ， ｍ）， ４．１９ − ４．４０ （３Ｈ， ｍ）， ４．０２ （１Ｈ， ｄｄ）， ３．８６ （３Ｈ， ｓ）， ３．４９ − ３．７０ （３Ｈ， ｍ）， ３．４８ （３Ｈ， ｓ）， ３．２２ （３Ｈ， ｍ）， ２．９３ （２Ｈ， ｔ）， ２．３１ （３Ｈ， ｓ）， ２．２４ − ２．２９ （９Ｈ， ｍ）， １．５６ （４Ｈ， ｍ）， １．０２ − １．３６ （３６Ｈ， ｍ）， ０．８７ （６Ｈ， ｍ）．
ＡＰＯ−３（ＡＰＯジアセテートパルミテート）（６ａＳ）−１０，１１−ジアセトキシ−６−メチル−６−（（パルミトイルオキシ）メチル）−５，６，６ａ，７−テトラヒドロ−４Ｈ−ジベンゾ［ｄｅ，ｇ］キノリン−６−イウムヨージド
ＡＰＯ−３を、一般手順Ｉに従って１−ヨードオクタンから合成した。四級化反応の最後に、混合物を最小体積に濃縮し、ヘプタンを添加した（１００ｍＬ）。生成物が溶液からガムとして沈殿し、これをヘプタン中で終夜撹拌した。ヘプタンを減圧下で除去して、固体を得た。これをヘプタン中で終夜粉砕して、ＡＰＯ−３（２．８６７ｇ、８４％）を薄緑色固体として得た。生成物は、１Ｈ−ＮＭＲ分析によれば比が１：１のジアステレオ異性体である。
１Ｈ−ＮＭＲ （ＣＤＣｌ３） δ ７．９３ （１Ｈ， ｄ）， ７．９０ （１Ｈ， ｄ）， ７．５５ （１Ｈ， ｄ）， ７．３６−７．４６ （３Ｈ， ｍ）， ７．２５ （２Ｈ， ｍ）， ７．１５ （２Ｈ， ｍ）， ６．１５ （１Ｈ， ｄ）， ６．０８ （１Ｈ， ｄ）， ５．５６ （１Ｈ， ｄ）， ５．３９ （１Ｈ， ｄ）， ４．８５−５．０１ （２Ｈ， ｍ）， ４．３６−４．５２ （２Ｈ， ｍ）， ３．９４−４．１６ （２Ｈ， ｍ）， ３．８２ （３Ｈ， ｓ）， ３．６０ （３Ｈ， ｍ）， ３．４７ （３Ｈ， ｓ）， ３．１２−３．４１ （３Ｈ， ｍ）， ２．９５ （２Ｈ， ｔ）， ２．５８ （２Ｈ， ｑ）， ２．５０ （２Ｈ， ｔ）， ２．３２ （３Ｈ， ｓ）， ２．２７ （６Ｈ， ｓ）， ２．２５ （３Ｈ， ｓ）， １．６１ （４Ｈ， ｍ）， １．２４ （４８Ｈ， ｍ）， ０．８７ （６Ｈ， ｔ）。
（実施例１０）
ロペラミド（ＬＯＰ）
四級化反応手順−直鎖
ＬＯＰ−１およびＬＯＰ−２（ＬＯＰデカノエート）（１，４トランス）−４−（４−クロロフェニル）−１−（（デカノイルオキシ）メチル）−１−（４−（ジメチルアミノ）−４−オキソ−３，３−ジフェニルブチル）−４−ヒドロキシピペリジン−１−イウムヨージドおよび（１，４ｓｙｎ）−４−（４−クロロフェニル）−１−（（デカノイルオキシ）メチル）−１−（４−（ジメチルアミノ）−４−オキソ−３，３−ジフェニルブチル）−４−ヒドロキシピペリジン−１−イウムヨージド
一般手順Ｉ
ステップＡ−クロロメチルアルキルエステルの合成
デカノイルクロリド（１５ｇ、７８．７ｍｍｏｌ）、パラホルムアルデヒド（２．３６ｇ、７８．７ｍｍｏｌ）および塩化亜鉛（２００ｍｇ）を混合し、反応混合物を６５℃にして終夜加熱した。反応物を２５℃に冷却し、次にジクロロメタン（２００ｍＬ）とＮａＨＣＯ３水溶液（１００ｍＬ、５０％の飽和溶液）に分配した。有機層を、再度ＮａＨＣＯ３（１００ｍＬ）で洗浄し、次に水（５０ｍＬ）で洗浄し、乾燥させ（ＭｇＳＯ４）、濃縮して、粗生成物を得た。これをカラムクロマトグラフィーによってジクロロメタンで溶出して精製して、クロロメチルデカノエート（１３．３ｇ、７７％）を薄黄色油として得た。
１Ｈ−ＮＭＲ （ＣＤＣｌ３） δ ５．７０ （２Ｈ， ｓ）， ２．３８ （２Ｈ， ｔ）， １．７０−１．５５ （２Ｈ， ｍ）， １．３８−１．１５ （１２Ｈ， ｍ）， ０．８７ （３Ｈ， ｔ）。
ステップＢ−ヨードメチルアルキルエステルの形成
クロロメチルアルキルエステル（８ｇ、３６．２ｍｍｏｌ）のアセトニトリル（８０ｍＬ）溶液に、ヨウ化ナトリウム（１６．３ｇ、１０８．７ｍｍｏｌ）を添加した。フラスコをスズ箔で被覆して光を排除し、２５℃で終夜撹拌した。反応混合物を、ジクロロメタン（２００ｍＬ）と水（１５０ｍＬ）に分配した。水層をジクロロメタン（２×１５０ｍＬ）で抽出した。混合有機層を、飽和ＮａＨＣＯ３水溶液（２００ｍＬ）、５％亜硫酸ナトリウム水溶液（２００ｍＬ）およびブライン（２×１００ｍＬ）で洗浄し、次に乾燥させ（ＭｇＳＯ４）、濃縮して、ヨードメチルデカノエート（１１．３ｇ、９０％）を黄色油として得たが、それ以上精製しなかった。１Ｈ−ＮＭＲ （ＣＤＣｌ３） δ ５．９０ （２Ｈ， ｓ）， ２．３２ （２Ｈ， ｔ）， １．６８−１．５８ （２Ｈ， ｍ）， １．３８−１．１８ （１２Ｈ， ｍ）， ０．８７ （３Ｈ， ｔ）。
ステップＣ−四級化反応
ロペラミド（２．０ｇ、４．１９ｍｍｏｌ）の酢酸エチル（６０ｍＬ）溶液に、ヨードメチルデカノエート（１．４４ｇ、４．６１ｍｍｏｌ）を添加した。反応物を終夜室温で撹拌した。生成物を濾過によって単離し、最小量のジクロロメタン／メタノールに溶解させた後、酢酸エチル（２００ｍＬ）を添加することによって精製して、ＬＯＰ−１を無色固体として得た（１．０９７ｇ、３３％）。生成物は、１Ｈ−ＮＭＲによれば単一の配座異性体であった。他の配座異性体を、濾液の濃縮によって単離した。残渣を、最小量のジクロロメタン／メタノールに溶解させた後、酢酸エチル（２００ｍＬ）を添加することによって精製して、ＬＯＰ−２を無色固体として得た（０．９１７ｇ、２８％）。
１Ｈ−ＮＭＲ （ＣＤＣｌ３） バッチ４６６３１ δ ７．２７−７．４９ （１４Ｈ， ｍ）， ５．４１ （２Ｈ， ｓ）， ４．９４ （１Ｈ， ｓ）， ３．９４ （２Ｈ， ｔ）， ３．３９ （２Ｈ， ｄ）， ３．０５ （２Ｈ， ｍ）， ２．９７ （３Ｈ， ｓ）， ２．６６ （２Ｈ， ｍ）， ２．４４ （２Ｈ， ｔ）， ２．２９ （３Ｈ， ｓ）， ２．２６ （４Ｈ， ｍ）， １．６２ （２Ｈ， ｍ）， １．２８ （１２Ｈ， ｍ）， ０．８８ （３Ｈ， ｔ）．
１Ｈ−ＮＭＲ （ＣＤＣｌ３） バッチ４６６３３ δ ７．２７−７．５２ （１４Ｈ， ｍ）， ５．３５ （２Ｈ， ｓ）， ４．３５ （２Ｈ， ｍ）， ３．２３ （４Ｈ， ｍ）， ２．９９ （３Ｈ， ｓ）， ２．５０ （４Ｈ， ｍ）， ２．２９ （３Ｈ， ｓ）， １．８８−２．１７ （４Ｈ， ｍ）， １．６７ （２Ｈ， ｍ）， １．２８ （１２Ｈ， ｍ）， ０．８８ （３Ｈ， ｔ）。
ＬＯＰ−３（ＬＯＰラウレート）４−（４−クロロフェニル）−１−（４−（ジメチルアミノ）−４−オキソ−３，３−ジフェニルブチル）−４−ヒドロキシ−１−（（ドデカノイルオキシ）メチル）ピペリジン−１−イウム
四級化を、酢酸エチル中、ヨードメチルラウレート（一般手順Ｉを使用してラウロイルクロリドから生成した）を使用して実施し、４日間静置した。反応混合物を濃縮し、残渣を最小量のジクロロメタンに溶解させ、ジエチルエーテルを添加して、ＬＯＰ−３（２．１４ｇ、８３％）を得た。生成物は、１Ｈ−ＮＭＲによれば配座異性体の約１：１混合物として単離された。
１Ｈ−ＮＭＲ （ＣＤＣｌ３） δ ７．５２−７．１９ （２８Ｈ， ｍ）， ５．５２ （２Ｈ， ｓ）， ５．３３ （２Ｈ， ｓ）， ４．６９ （１Ｈ， ｓ）， ４．３７ （１Ｈ， ｓ）， ４．４３ （２Ｈ， ｂｒ ｔ）， ３．８１ （２Ｈ， ｂｒ ｔ）， ３．４８ （２Ｈ， ｄ）， ３．２９−３．１１ （４Ｈ， ｍ）， ２．９９ （３Ｈ， ｓ）， ２．９２ （３Ｈ， ｓ）， ２．７３−２．６２ （２Ｈ， ｍ）， ２．５０−２．０７ （１５Ｈ， ｍ）， １．８９ （２Ｈ， ｂｒ ｔ）， １．７３ （３Ｈ， ｓ）， １．６８−１．５４ （４Ｈ， ｍ）， １．３８−１．１８ （３２Ｈ， ｍ）， ０．８７ （６Ｈ， ｔ）．
ＬＯＰ−４（ＬＯＰパルミテート）４−（４−クロロフェニル）−１−（４−（ジメチルアミノ）−４−オキソ−３，３−ジフェニルブチル）−４−ヒドロキシ−１−（（パルミトイルオキシ）メチル）ピペリジン−１−イウム
四級化を、酢酸エチル中、ヨードメチルパルミテート（一般手順Ｉを使用してパルミトイルクロリドから合成した）を使用して実施した。反応物を２５℃で３日間撹拌した後、溶媒を減圧下で除去した。残渣を、最小量のジクロロメタンに溶解させ、ジエチルエーテル（２００ｍＬ）を用いて沈殿させて、ＬＯＰ−４を無色固体として得た（２．０７ｇ、７５％）。生成物は、１Ｈ−ＮＭＲによれば配座異性体の約１：１混合物として単離された。１Ｈ−ＮＭＲ （３００ ＭＨｚ， ＣＤＣｌ３） δ ７．２６−７．５２ （２８Ｈ， ｍ）， ５．４９ （２Ｈ， ｓ）， ５．３４ （２Ｈ， ｓ）， ４．６６ （１Ｈ， ｓ）， ４．２６ （２Ｈ， ｔ）， ４．１５ （１Ｈ， ｓ）， ３．８７ （２Ｈ， ｍ）， ３．４６ （２Ｈ， ｄ）， ３．２１ （２Ｈ， ｍ）， ３．０４ （２Ｈ， ｍ）， ２．９９ （３Ｈ， ｓ）， ２．９６ （３Ｈ， ｓ）， ２．６９ （２Ｈ， ｍ）， ２．４０−２．５２ （６Ｈ， ｍ）， ２．２９ （１０Ｈ， ｍ）， ２．１１ （２Ｈ， ｄ）， １．９３ （２Ｈ， ｔ）， １．６５ （４Ｈ， ｍ）， １．２５ （４８Ｈ， ｍ）， ０．８７ （６Ｈ， ｔ）。
ＬＯＰ−５（ＬＯＰブチレート）１−（（ブチリルオキシ）メチル）−４−（４−クロロフェニル）−１−（４−（ジメチルアミノ）−４−オキソ−３，３−ジフェニルブチル）−４−ヒドロキシピペリジン−１−イウムヨージド
四級化を、酢酸エチル中、ヨードメチルブチレート（一般手順Ｉ、ステップＢを使用してクロロメチルブチレートから合成した）を使用して実施すると、生成物は反応物から沈殿した。反応物を２５℃で６日間撹拌した後、生成物を濾過によって単離した。生成物を、最小量のジクロロメタン／メタノールに溶解させ、その後ジエチルエーテル（２００ｍＬ）を添加することによって精製して、ＬＯＰ−５を無色固体として得た（２．２１ｇ、７５％）。生成物は、１Ｈ−ＮＭＲによれば配座異性体の約１：１混合物として単離された。
１Ｈ−ＮＭＲ （３００ ＭＨｚ， ＣＤＣｌ３） δ ７．２６−７．５２ （２８Ｈ， ｍ）， ５．４６ （２Ｈ， ｓ）， ５．３４ （２Ｈ， ｓ）， ４．６２ （１Ｈ， ｓ）， ４．３３ （２Ｈ， ｔ）， ３．９０ （２Ｈ， ｍ）， ３．４２ （２Ｈ， ｄ）， ３．２０ （３Ｈ， ｍ）， ３．０５ （２Ｈ， ｍ）， ３．００ （３Ｈ， ｓ）， ２．９６ （３Ｈ， ｓ）， ２．７１ （２Ｈ， ｍ）， ２．３９−２．５２ （６Ｈ， ｍ）， ２．２７−２．２９ （１２Ｈ， ｍ）， １．８８−２．１３ （４Ｈ， ｔ）， １．５８−１．７６ （４Ｈ， ｍ）， ０．９７ （６Ｈ， ２ ｘ ｔ）。
ＬＯＰ ＧＥＭジメチル四級化物
ＬＯＰ−６（ジメチルブチレート）４−（４−クロロフェニル）−１−（４−（ジメチルアミノ）−４−オキソ−３，３−ジフェニルブチル）−１−（（（２，２−ジメチルブタノイル）オキシ）メチル）−４−ヒドロキシピペリジン−１−イウムヨージド
四級化を、酢酸エチル中、ヨードメチル２，２−ジメチルブタノエート（一般手順Ｉを使用して２，２−ジメチルブチリルクロリドから合成した）を使用して実施すると、生成物は反応物から沈殿した。反応物を２５℃で６日間撹拌した後、生成物を濾過によって単離した。生成物を、最小量のジクロロメタン／メタノールに溶解させ、その後酢酸エチル（２００ｍＬ）を添加することによって精製して、ＬＯＰ−６を無色固体として得た（１．９７ｇ、６４％）。生成物は、１Ｈ−ＮＭＲによれば比が７：１０の配座異性体である。１Ｈ−ＮＭＲ （ＣＤＣｌ３） δ ７．２５−７．５２ （１４Ｈ， ｍ）， ５．４５ （０．８Ｈ， ｓ）， ５．２９ （１．２Ｈ， ｓ）， ４．２４ （１．２Ｈ， ｔ）， ３．９９ （０．８Ｈ， ｍ）， ３．４２ （０．８Ｈ， ｄ）， ３．２２ （２．４Ｈ， ｍ）， ２．９６−３．０９ （３．８Ｈ， ｍ）， ２．７６ （０．８Ｈ， ｍ）， ２．５３ （１．２Ｈ， ｍ）， ２．２９ （５Ｈ， ｍ）， １．８８−２．１９ （２Ｈ， ｍ）， １．５９ （２Ｈ， ｍ）， １．２３ （３．６Ｈ， ｓ）， １．１５ （２．４Ｈ， ｓ）， ０．８３ （３Ｈ， ｍ）。
ＬＯＰ−７（ジメチルミリステート）４−（４−クロロフェニル）−１−（４−（ジメチルアミノ）−４−オキソ−３，３−ジフェニルブチル）−１−（（（２，２−ジメチルテトラデカノイル）オキシ）メチル）−４−ヒドロキシピペリジン−１−イウムヨージド
一般手順ＩＩ
ステップＡ−メチル２，２−ジメチルテトラデカノエートの合成
ＴＨＦ（５０ｍＬ）中のジイソプロピルアミン（６．９０ｍＬ、４９．０ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に、Ａｒ（ｇ）下で−７℃において、滴下漏斗を介してｎ−ＢｕＬｉ（ヘキサン中２．３Ｍ、２１．３ｍＬ、４９．０ｍｍｏｌ）を、温度を０℃から５℃の間に維持しながら滴下添加した。反応物を−７℃で３０分間撹拌した。次に−７８℃に冷却した。イソ酪酸メチル（５．６１ｍＬ、４９．０ｍｍｏｌ）を添加し、反応物を−７８℃で１．５時間撹拌した。ＴＨＦ（１０ｍＬ）中の１−ヨードドデカン（１３．０５ｇ、４４．１ｍｍｏｌ）を、滴下漏斗を介して、温度を−７０℃未満に維持しながら滴下添加した。さらにＴＨＦ４０ｍＬを、撹拌しながら５分間かけて添加した。添加が完了した後、反応物を−７８℃で約２時間撹拌し、次に一晩かけてゆっくりと２５℃に温めた。
反応を飽和ＮＨ４Ｃｌ水溶液（１００ｍＬ）でクエンチし、酢酸エチル（１００ｍＬ）で希釈した。水層を、酢酸エチル（２×５０ｍＬ）で抽出し、混合有機層をブライン（５０ｍＬ）で洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥させた。濾過後、揮発物を除去した。イソ酪酸メチル１５．０５ｍＬ（１３１．２７ｍｍｏｌ）を使用して、反応を同様に反復した。２つの粗生成物のバッチを混合し、シリカクロマトグラフィーによってヘプタン〜５０％ジクロロメタン／ヘプタンで溶出して精製して、メチル２，２−ジメチルミリステート（３１．７ｇ）を得た。１Ｈ−ＮＭＲ （３００ＭＨｚ， ＣＤＣｌ３） δ ３．６５ （３Ｈ， ｓ）， １．５２−１．４５ （２Ｈ， ｍ）， １．３２−１．１８ （２０Ｈ， ｍ）， １．１５ （６Ｈ， ｓ）， ０．８６ （６Ｈ， ｓ）。
ステップＢ−２，２−ジメチルテトラデカン酸の合成
エタノール（２３４ｍＬ）中のメチル２，２−ジメチルテトラデカノエート（３１．７ｇ、１１７．２ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に、２ＭのＮａＯＨ（１１７ｍＬ、２３４．４ｍｍｏｌ）を添加した。反応物を終夜２５℃で撹拌した。ＮａＯＨ（４．６９ｇ、１１７ｍｍｏｌ）を添加し、反応物を５０℃で２４時間加熱した。ＮａＯＨ（４．６９ｇ、１１７ｍｍｏｌ）を添加し、反応物を１００℃にして４時間加熱し、次に２５℃に冷却した。４ＭのＨＣｌ１４０ｍＬを添加して酸性にした。酢酸エチル（２００ｍＬ）を添加し、各層を分離した。水層を酢酸エチル（２×１００ｍＬ）で抽出し、混合有機層を減圧下で濃縮した。残渣を、酢酸エチル（２００ｍＬ）とブライン（１００ｍＬ）に分配した。有機層をブライン（５０ｍＬ）で洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥させた。濾過後、揮発物を除去して、２，２−ジメチルテトラデカン酸（２６．９ｇ）を得た。
１Ｈ−ＮＭＲ （３００ＭＨｚ， ＣＤＣｌ３） δ１．５５−１．４８ （２Ｈ， ｍ）， １．３０−１．２０ （２０Ｈ， ｍ）， １．１８ （６Ｈ， ｓ）， ０．８７ （３Ｈ， ｔ）。
ステップＣ−クロロメチル２，２−ジメチルテトラデカノエートの合成
水（１００ｍＬ）中の２，２−ジメチルテトラデカン酸（１４．３ｇ、５５．８ｍｍｏｌ）の懸濁液に、炭酸水素ナトリウム（２３．６ｇ、２２３．１ｍｍｏｌ）を２５℃で添加した。１５分間撹拌した後、反応物を０℃に冷却し、クロロメチルクロロサルフェート（７．３ｍＬ、７２．５ｍｍｏｌ）、ｎＢｕ４ＮＨＳＯ４（３．７９ｇ、１１．１ｍｍｏｌ）およびジクロロメタン（２００ｍＬ）を添加した。０℃で１時間撹拌した後、反応物を２５℃に温め、終夜撹拌した。反応混合物を分離し、水層をジクロロメタン（２×１００ｍＬ）で洗浄した。混合有機層をＭｇＳＯ４で乾燥させ、濃縮した。残渣を、カラムクロマトグラフィーによって４０％ジクロロメタン／ヘプタンで溶出して精製して、クロロメチル２，２−ジメチルテトラデカノエート（１４．４７ｇ、８５％）を得た。１Ｈ−ＮＭＲ （３００ＭＨｚ， ＣＤＣｌ３） δ ５．７１ （２Ｈ， ｓ）， １．５５−１．４８ （２Ｈ， ｍ）， １．３１−１．１９ （２０Ｈ， ｍ）， １．１９ （６Ｈ， ｓ）， ０．８７ （３Ｈ， ｔ）。
次に、ヨードメチルアルキルエステルを、一般手順Ｉ、ステップＢに記載の通り生成した。四級化を、一般手順のステップＣに従って、酢酸エチル中、ヨードメチル２，２−ジメチルテトラデカノエートを用いて実施した。反応物を２５℃で４日間撹拌した後、揮発物を減圧下で除去した。残渣を、最小量のジクロロメタンに溶解させた後、ジエチルエーテル（３００ｍＬ）を添加することによって精製して、非常に細かい固体を得た。生成物を、セライトを通して濾過して母液を除去することによって単離した後、生成物をジクロロメタンを用いて洗浄してセライトから除去した。減圧下で濃縮して固体を得、これをジエチルエーテルと共に摩砕して、ＬＯＰ−７を無色固体として得た（１．４ｇ、３８％）。１Ｈ−ＮＭＲ （ＣＤＣｌ３） δ ７．２７−７．５１ （１４Ｈ， ｍ）， ５．２８ （２Ｈ， ｓ）， ４．６３ （１Ｈ， ｓ）， ４．１８ （２Ｈ， ｔ）， ３．２３ （４Ｈ， ｍ）， ３．００ （３Ｈ， ｓ）， ２．５２ （２Ｈ， ｍ）， ２．２８ （３Ｈ， ｓ）， ２．２０ （２Ｈ， ｄ）， １．９３ （２Ｈ， ｔ）， １．５４ （２Ｈ， ｍ）， １．２４ （２６Ｈ， ｍ）， ０．８６ （３Ｈ， ｔ）。
ＬＯＰ−８（ＬＯＰジメチルラウレート）４−（４−クロロフェニル）−１−（４−（ジメチルアミノ）−４−オキソ−３，３−ジフェニルブチル）−１−（（（２，２−ジメチルドデカノイル）オキシ）メチル）−４−ヒドロキシピペリジン−１−イウムヨージド
四級化を、酢酸エチル中、ヨードメチル２，２−ジメチルドデカノエート（一般手順ＩＩを使用して１−ヨードデカンから合成した）を用いて実施した。反応物を２５℃で３日間撹拌した後、溶媒を濃縮した。残渣を、最小量のジクロロメタンに溶解させ、ジエチルエーテル（２００ｍＬ）を用いて沈殿させて、ＬＯＰ−８を無色固体として得た（０．９４１ｇ、３５％）。生成物は、１Ｈ−ＮＭＲによれば単一の配座異性体として単離された。１Ｈ−ＮＭＲ （ＣＤＣｌ３） δ ７．３２−７．５１ （１４Ｈ， ｍ）， ５．２８ （２Ｈ， ｓ）， ４．６６ （１Ｈ， ｓ）， ４．１７ （２Ｈ， ｔ）， ３．２３ （４Ｈ， ｔ）， ３．００ （３Ｈ， ｓ）， ２．５１ （２Ｈ， ｍ）， ２．２９ （３Ｈ， ｓ）， ２．１９ （２Ｈ， ｍ）， １．９３ （２Ｈ， ｔ）， １．５２ （２Ｈ， ｍ）， １．２４ （２６Ｈ， ｍ）， ０．８６ （３Ｈ， ｔ）。
ＬＯＰ−９（ＬＯＰジメチルパルミテート）４−（４−クロロフェニル）−１−（４−（ジメチルアミノ）−４−オキソ−３，３−ジフェニルブチル）−１−（（（２，２−ジメチルパルミトイル）オキシ）メチル）−４−ヒドロキシピペリジン−１−イウムヨージド
四級化を、酢酸エチル中、ヨードメチル２，２−ジメチルヘキサデカノエート（一般手順ＩＩを使用して１−ヨードテトラデカンから合成した）を用いて実施した。反応物を２５℃で３日間撹拌した後、溶媒を減圧下で除去した。残渣を、最小量のジクロロメタンに溶解させ、ジエチルエーテル（２００ｍＬ）を用いて沈殿させて、ＬＯＰ−９を無色固体として得た（１．１８５ｇ、４２％）。生成物は、１Ｈ−ＮＭＲによれば単一の配座異性体として単離された。１Ｈ−ＮＭＲ （ＣＤＣｌ３） δ ７．３５−７．５３ （１２Ｈ， ｍ）， ７．３１ （２Ｈ， ｓ）， ５．２８ （２Ｈ， ｓ）， ４．６７ （１Ｈ， ｓ）， ４．１６ （２Ｈ， ｔ）， ３．２４ （４Ｈ， ｍ）， ３．００ （３Ｈ， ｓ）， ２．５１ （２Ｈ， ｍ）， ２．２９ （３Ｈ， ｓ）， ２．１９ （２Ｈ， ｄ）， １．９２ （２Ｈ， ｔ）， １．５３ （２Ｈ， ｍ）， １．２４ （３０ Ｈ， ｍ）， ０．８７ （３Ｈ， ｔ）。
ＬＯＰ−１０（ＬＯＰイソペンチルカーボネート四級化物）４−（４−クロロフェニル）−１−（４−（ジメチルアミノ）−４−オキソ−３，３−ジフェニルブチル）−４−ヒドロキシ−１−（（（（ペンタン−３−イルオキシ）カルボニル）オキシ）メチル）ピペリジン−１−イウムヨージド
クロロギ酸クロロメチル（６ｇ、４６．５ｍｍｏｌ）のヘプタン溶液に、０℃で３−ペンタノール（４．９ｍＬ、４５．３ｍｍｏｌ）を添加した後、ピリジン（７．５ｍＬ、９２．７ｍｍｏｌ）を１５分間かけて添加した。反応混合物を３０分間撹拌し、次に静置して２５℃に温めた。５時間後、反応混合物を１ＭのＨＣｌで洗浄し、次に飽和ＮａＨＣＯ３で洗浄した。有機相をＭｇＳＯ４で乾燥させ、濾過し、蒸発させた。残渣を、シリカクロマトグラフィーによって８：１ヘプタン／酢酸エチルで溶出してさらに精製して、クロロメチルペンタン−３−イルカーボネート（７．４ｇ、９０％）を得た。１Ｈ−ＮＭＲ （ＣＤＣｌ３） δ ５．７２ （２Ｈ， ｓ）， ４．６６ （１Ｈ， ｄｔ）， １．７０−１．５７ （４Ｈ， ｍ）， ０．９２ （６Ｈ， ｔ）。
次に、ヨードメチルアルキルエステルを、一般手順Ｉ、ステップＢに記載の通り生成した。四級化を、酢酸エチル中、ヨードメチルペンタン−３−イルカーボネートを用いて実施した。生成物は反応物から沈殿し、それを１６時間後に２５℃で濾過によって単離した。生成物を、最小量のジクロロメタン／メタノールに溶解させた後、酢酸エチル（３００ｍＬ）およびジエチルエーテル（２００ｍＬ）を添加することによって精製して、ＬＯＰ−１０を無色固体として得た（０．４７２ｇ、１５％）。生成物は、１Ｈ−ＮＭＲによれば単一の配座異性体として存在する。１Ｈ−ＮＭＲ （ＣＤＣｌ３） δ ７．２８−７．４９ （１４Ｈ， ｍ）， ５．４５ （２Ｈ， ｓ）， ４．６５ （１Ｈ， ｍ）， ３．９７ （２Ｈ， ｍ）， ３．４２ （２Ｈ， ｄ）， ３．１１ （２Ｈ， ｍ）， ２．９８ （３Ｈ， ｓ）， ２．７３ （２Ｈ， ｍ）， ２．２７ （７Ｈ， ｍ）， １．６７ （４Ｈ， ｍ）， ０．９２ （６Ｈ， ｔ）。
（実施例１１）
シタロプラム
ＣＩＴ−１（ステアレート）３−（５−シアノ−１−（４−フルオロフェニル）−１，３−ジヒドロイソベンゾフラン−１−イル）−Ｎ，Ｎ−ジメチル−Ｎ−（（ステアロイルオキシ）メチル）プロパン−１−アミニウムヨージド
一般反応手順Ｉ
ステップＡ−酸塩化物の形成
ジクロロメタン（１００ｍＬ）中のステアリン酸（２０ｇ、７０．３ｍｍｏｌ）の撹拌懸濁液に、塩化オキサリル（８．９２ｍＬ、１０５．５ｍｍｏｌ）を添加した。１滴のジメチルホルムアミドを添加し、反応物を２５℃で３時間撹拌した。溶媒を減圧下で除去し、得られた生成物を、さらなる精製なしに次のステップで使用した。１Ｈ−ＮＭＲ （ＣＤＣｌ３） δ ２．８７ （２Ｈ， ｔ）， １．６５−１．７０ （２Ｈ， ｍ）， １．２０−１．４０ （２８Ｈ， ｍ）， ０．８７ （３Ｈ， ｔ）。
ステップＢ−クロロメチルアルキルエステルの形成
パラホルムアルデヒド（２．１１ｇ、７０．３ｍｍｏｌ）および塩化亜鉛（２５８ｍｇ）を、先に調製した酸塩化物に添加し、反応混合物を６５℃で１６時間加熱し、次に２５℃に冷却した。ジクロロメタン（２００ｍＬ）および飽和ＮａＨＣＯ３水溶液（７０ｍＬ）を添加した。水性エマルションをジクロロメタン（２×５０ｍＬ）で抽出し、混合有機抽出物を、飽和ＮａＨＣＯ３水溶液（７０ｍＬ）、ブライン（７０ｍＬ）で洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥させた。濾過後、揮発物を除去し、残渣をシリカクロマトグラフィーによってヘプタン〜１２％ＤＣＭ／ヘプタンで溶出して精製して、黄色固体を得た（１２．６４ｇ、２ステップで収率５４％）。１Ｈ−ＮＭＲ （ＣＤＣｌ３） δ ５．７０ （２Ｈ， ｓ）， ２．３７ （２Ｈ， ｔ）， １．５５−１．７０ （２Ｈ， ｍ）， １．２０−１．４０ （２８Ｈ， ｍ） ０．８６ （３Ｈ， ｔ）。
ステップＣ−ヨードメチルアルキルエステルの形成
アセトニトリル（１５０ｍＬ）およびジクロロメタン（７５ｍＬ）中のクロロメチルアルキルエステル（１２．６４ｇ、３７．９６ｍｍｏｌ）の溶液に、ヨウ化ナトリウム（１７．０７ｇ、１１３．９ｍｍｏｌ）を添加した。フラスコをスズ箔で被覆して光を排除し、２５℃で７０時間撹拌し、次に２５℃で２４時間撹拌した。反応混合物を、ジクロロメタン（２００ｍＬ）と水（１５０ｍＬ）に分配した。水層をジクロロメタン（２×１５０ｍＬ）で抽出した。混合有機層を、飽和ＮａＨＣＯ３水溶液（２００ｍＬ）、５％亜硫酸ナトリウム水溶液（２００ｍＬ）およびブライン（２×１００ｍＬ）で洗浄し、次に乾燥させ（ＭｇＳＯ４）、濃縮して、生成物を黄色固体として得たが（１４．５３ｇ、収率９０％）、それ以上精製しなかった。１Ｈ−ＮＭＲ （ＣＤＣｌ３） δ ５．９０ （２Ｈ， ｓ）， ２．３２ （２Ｈ， ｔ）， １．５５−１．７０ （２Ｈ， ｍ）， １．２０−１．３５ （２８Ｈ， ｍ）， ０．８７ （３Ｈ， ｔ）。
ステップＤ−シタロプラムの四級化によってＲＤＣ９３５４−０７を得る
酢酸エチル（１０ｍＬ）中のシタロプラム（１ｇ、３．０８３ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に、ヨードメチルステアレート（１．９６ｇ、４．６２４ｍｍｏｌ）を酢酸エチル（１５ｍＬ）中の懸濁液として添加した。さらに酢酸エチル２５ｍＬを添加し、反応物を暗室中２５℃で週末にかけて撹拌した。沈殿固体を濾過によって収集し、酢酸エチル（３×１０ｍＬ）で洗浄し、乾燥させて、ＣＩＴ−１（１．６６ｇ、７２％）を得た。１Ｈ−ＮＭＲ （３００ＭＨｚ， ＣＤＣｌ３） δ ７．６６−７．５７ （２Ｈ， ｍ）， ７．５２−７．４３ （３Ｈ， ｍ）， ７．０８−６．９９ （２Ｈ， ｍ）， ５．４０ （２Ｈ， ｓ）， ５．２８ （１Ｈ， ｄ）， ５．１４ （１Ｈ， ｄ）， ４．０１−３．８８ （１Ｈ， ｍ）， ３．８５−３．７２ （１Ｈ， ｍ）， ３．２６ （６Ｈ， ｓ）， ２．４８ （２Ｈ， ｔ）， ２．４３−２．１９ （２Ｈ， ｍ）， １．８２−１．５５ （４Ｈ， ｍ）， １．３６−１．１７ （２８ Ｈ， ｍ）， ０．８７ （３Ｈ， ｔ）。
ＣＩＴ−２−（ジメチルミリステート）３−（５−シアノ−１−（４−フルオロフェニル）−１，３−ジヒドロイソベンゾフラン−１−イル）−Ｎ−（（（２，２−ジメチルテトラデカノイル）オキシ）メチル）−Ｎ，Ｎ−ジメチルプロパン−１−アミニウムヨージド
ステップＡ メチル２，２−ジメチルテトラデカノエートの合成
ＴＨＦ（５０ｍＬ）中のジイソプロピルアミン（６．９０ｍＬ、４９．０ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に、アルゴン（ｇ）下で−７℃において、滴下漏斗を介してｎ−ＢｕＬｉ（ヘキサン中２．３Ｍ、２１．３ｍＬ、４９．０ｍｍｏｌ）を、温度を０℃から５℃の間に維持しながら滴下添加した。反応物を−７℃で３０分間撹拌した。次に−７８℃に冷却した。イソ酪酸メチル（５．６１ｍＬ、４９．０ｍｍｏｌ）を添加し、反応物を−７８℃で１．５時間撹拌した。ＴＨＦ（１０ｍＬ）中の１−ヨードドデカン（１３．０５ｇ、４４．１ｍｍｏｌ）を、滴下漏斗を介して、温度を−７０℃未満に維持しながら滴下添加した。さらにＴＨＦ４０ｍＬを、撹拌しながら５分間かけて添加した。添加が完了した後、反応物を−７８℃で約２時間撹拌し、次に一晩かけてゆっくりと２５℃に温めた。反応を飽和ＮＨ４Ｃｌ水溶液（１００ｍＬ）でクエンチし、酢酸エチル（１００ｍＬ）で希釈した。水層を、酢酸エチル（２×５０ｍＬ）で抽出し、混合有機層をブライン（５０ｍＬ）で洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥させた。濾過後、揮発物を除去した。イソ酪酸メチル１５．０５ｍＬ（１３１．２７ｍｍｏｌ）を使用して、反応を同様に反復した。２つの粗生成物のバッチを混合し、シリカクロマトグラフィーによってヘプタン〜５０％ジクロロメタン／ヘプタンで溶出して精製して、メチル２，２−ジメチルミリステート（３１．７ｇ）を得た。１Ｈ−ＮＭＲ （３００ＭＨｚ， ＣＤＣｌ３） δ ３．６５ （３Ｈ， ｓ）， １．５２−１．４５ （２Ｈ， ｍ）， １．３２−１．１８ （２０Ｈ， ｍ）， １．１５ （６Ｈ， ｓ）， ０．８６ （６Ｈ， ｓ）。
ステップＢ−２，２−ジメチルテトラデカン酸の合成
エタノール（２３４ｍＬ）中のメチル２，２−ジメチルテトラデカノエート（３１．７ｇ、１１７．２ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に、２ＭのＮａＯＨ（１１７ｍＬ、２３４．４ｍｍｏｌ）を添加した。反応物を終夜室温で撹拌した。ＮａＯＨ（４．６９ｇ、１１７ｍｍｏｌ）を添加し、反応物を５０℃で２４時間加熱した。ＮａＯＨ（４．６９ｇ、１１７ｍｍｏｌ）を添加し、反応物を１００℃にして４時間加熱し、次に２５℃に冷却した。４ＭのＨＣｌ１４０ｍＬを添加して酸性にした。酢酸エチル（２００ｍＬ）を添加し、各層を分離した。水層を酢酸エチル（２×１００ｍＬ）で抽出し、混合有機層を減圧下で濃縮した。残渣を、酢酸エチル（２００ｍＬ）とブライン（１００ｍＬ）に分配した。有機層をブライン（５０ｍＬ）で洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥させた。濾過後、揮発物を除去して、２，２−ジメチルテトラデカン酸（２６．９ｇ）を得た。１Ｈ−ＮＭＲ （３００ＭＨｚ， ＣＤＣｌ３） δ １．５５−１．４８ （２Ｈ， ｍ）， １．３０−１．２０ （２０Ｈ， ｍ）， １．１８ （６Ｈ， ｓ）， ０．８７ （３Ｈ， ｔ）。
ステップＣ−クロロメチル２，２−ジメチルテトラデカノエートの合成
２，２−ジメチルテトラデカン酸（３．５ｇ、１３．６ｍｍｏｌ）の水（３５ｍＬ）溶液に、Ｎａ２ＣＯ３（５．８ｇ、５４ｍｍｏｌ）を添加した。２０分後、反応物を０℃に冷却し、ｎＢｕ４ＮＨＳＯ４（０．９３ｇ、３ｍｍｏｌ）、ジクロロメタン（７５ｍＬ）およびクロロメチルクロロサルフェート（１．８ｍＬ、１７．７ｍｍｏｌ）を添加した。反応物を温めて２５℃にし、終夜撹拌した。反応混合物を分離し、水層をジクロロメタン（２×１００ｍＬ）で抽出した。混合有機層を乾燥させ（ＭｇＳＯ４）、減圧下で濃縮した。生成物を、カラムクロマトグラフィーによってヘプタン〜１０％ジクロロメタン／ヘプタンで溶出して精製して、クロロメチル２，２−ジメチルテトラデカノエート（５．０ｇ、７１％）を得た。１Ｈ−ＮＭＲ （３００ＭＨｚ， ＣＤＣｌ３） δ ５．７１ （２Ｈ， ｓ）， １．５５−１．４８ （２Ｈ， ｍ）， １．３１−１．１９ （２０Ｈ， ｍ）， １．１９ （６Ｈ， ｓ）， ０．８７ （３Ｈ， ｔ）。
ＣＩＴ−２を、クロロメチル２，２−ジメチルテトラデカノエートを用いて、前述の一般手順Ｉ、ステップＣおよびＤに従って合成した。最終反応混合物を濃縮して油を得、それをジエチルエーテル（×２）と共に摩砕し、次に最小量のＤＣＭに溶解させ、ジエチルエーテルに添加した。油が形成され、溶媒をデカントした。次に、残りの油を減圧下で乾燥させて、ＣＩＴ−２（２．３１ｇ、７０％）を得た。１Ｈ−ＮＭＲ （３００ＭＨｚ， ＣＤＣｌ３） δ ７．６５−７．５９ （２Ｈ， ｍ）， ７．５１−７．４４ （３Ｈ， ｍ）， ７．０４ （２Ｈ， ｔ）， ５．３６ （２Ｈ， ｓ）， ５．２１ （２Ｈ， ｄｄ）， ４．０７−３．９８ （１Ｈ， ｍ）， ３．８８−３．７９ （１Ｈ， ｍ）， ３．２６ （６Ｈ， ｓ）， ２．４１−２．１９ （２Ｈ， ｍ）， １．８１−１．６６ （２Ｈ， ｍ）， １．５５−１．５０ （２Ｈ， ｍ）， １．３１−１．１３ （２６Ｈ， ｍ）， ０．８７ （３Ｈ， ｔ）。
ＣＩＴ−３−（ＣＩＴオクチルデカノエート）３−（５−シアノ−１−（４−フルオロフェニル）−１，３−ジヒドロイソベンゾフラン−１−イル）−Ｎ，Ｎ−ジメチル−Ｎ−（（（２−オクチルデカノイル）オキシ）メチル）プロパン−１−アミニウムヨージド
ステップＡ−ジエチル２，２−ジオクチルマロネートの合成
マロン酸ジエチル（２０ｇ、０．１２５ｍｏｌ）のテトラヒドロフラン（５００ｍＬ）溶液に、臭化オクチル（４７ｍＬ、０．２７５ｍｏｌ）を添加した後、水素化ナトリウム（鉱油中６０％、１１ｇ、０．２７５ｍｏｌ）を１時間かけて添加した。反応混合物を２５℃で３日間撹拌した。別の水素化ナトリウム（５ｇ、０．１２５ｍｏｌ）および臭化オクチル（１５ｍＬ、０．０８６）を添加し、混合物を５時間加熱還流させた。反応物を冷却し、水で注意深くクエンチし、次に２ＭのＨＣｌで希釈した。反応混合物を酢酸エチルで抽出し、ＭｇＳＯ４で乾燥させ、蒸発させた。残渣を、フラッシュカラムクロマトグラフィーによって１：１ヘプタン／トルエン〜トルエンで溶出してさらに精製して、ジエチル２，２−ジオクチルマロネート（４１．４ｇ、８６％）を薄黄色油として得た。１Ｈ−ＮＭＲ （３００ＭＨｚ， ＣＤＣｌ３） δ ３．９８ （４Ｈ， ｑ）， １．７０−１．６０ （４Ｈ， ｍ）， １．１５−０．８８ （３０Ｈ， ｍ）， ０．６９ （６Ｈ， ｔ）。
ステップＢ−２−オクチルデカン酸の合成
ジエチル２，２−ジオクチルマロネート（４１．４ｇ、０．１０８ｍｏｌ）に工業用変性アルコール（５０ｍＬ）を添加した後、ＫＯＨ（４０ｇ、０．７１４ｍｏｌ）の水（５００ｍＬ）溶液を添加した。反応混合物を２０時間加熱還流させ、氷／水に注ぎ、２ＭのＨＣｌで酸性にした。次に、混合物を酢酸エチルで抽出し、有機相をＭｇＳＯ４で乾燥させた後、揮発物を蒸発させた。次に、ガスの発生が停止するまで（約５時間）、残渣をニートで１７０℃に加熱し、冷却時に２−オクチルデカン酸（２６．４ｇ、８６％）を黄色固体として得た。１Ｈ−ＮＭＲ （３００ＭＨｚ， ＣＤＣｌ３） δ２．４０−２．２６ （１Ｈ， ｍ）， １．６６−１．５２ （２Ｈ， ｍ）， １．５１−１．３９ （２Ｈ， ｍ）， １．３５−１．１８ （２４Ｈ， ｍ）， ０．８７ （３Ｈ， ｔ）。
ステップＣ−クロロメチル２−オクチルデカノエートの合成
２−オクチルデカン酸（１２．２ｇ、４２．９ｍｍｏｌ）および水（９０ｍＬ）の混合物に、Ｎａ２ＣＯ３（１７．７ｇ、１０８ｍｍｏｌ）、硫酸水素テトラブチルアンモニウム（２．８ｇ、８．２ｍｍｏｌ）、ジクロロメタン（１８０ｍＬ）を添加し、次にクロロメチルクロロサルフェート（５．５ｍＬ、５４．３ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を１８時間撹拌し、次に水（３００ｍＬ）およびジクロロメタン（３００ｍＬ）で希釈した。有機相を分離し、ＭｇＳＯ４で乾燥させ、蒸発させた。残渣を、シリカ上でヘプタン／ジクロロメタン（８：１）で溶出して精製して、クロロメチル２−オクチルデカノエート（１２．０ｇ、８４％）を無色油として得た。１Ｈ−ＮＭＲ （３００ＭＨｚ， ＣＤＣｌ３） δ ５．７２ （２Ｈ， ｓ）， ２．４３−２．３３ （１Ｈ， ｍ）， １．６７−１．５２ （２Ｈ， ｍ）， １．５１−１．４０ （２Ｈ， ｍ）， １．３３−１．１８ （２４Ｈ， ｍ）， ０．８６ （３Ｈ， ｔ）。
ＣＩＴ−３を、クロロメチル２−オクチルデカノエートを用いて、一般手順Ｉ、ステップＣおよびＤ（上記）に従って合成した。最終反応混合物を濃縮し、残渣をジエチルエーテル（×２）と共に摩砕し、溶媒をデカントした。次に、残りの油を酢酸エチルに溶解させ、水で洗浄した（×２）。有機相をＭｇＳＯ４で乾燥させ、濃縮して、ＣＩＴ−３（１．３０ｇ、３８％）を得た。１Ｈ−ＮＭＲ （３００ＭＨｚ， ＣＤＣｌ３） δ ７．６５−７．５９ （２Ｈ， ｍ）， ７．５１−７．４４ （３Ｈ， ｍ）， ７．０４ （２Ｈ， ｔ）， ５．３４ （２Ｈ， ｓ）， ５．２０ （２Ｈ， ｄｄ）， ４．０７−３．９７ （１Ｈ， ｍ）， ３．９１−３．７８ （１Ｈ， ｍ）， ３．２５ （６Ｈ， ｓ）， ２．４９−２．４２ （１Ｈ， ｍ）， ２．４０−２．２７ （２Ｈ， ｍ）， １．８１−１．７１ （２Ｈ， ｓ）， １．５２−１．４８ （２Ｈ， ｍ）， １．３７−１．１３ （２４Ｈ， ｍ）， ０．８７ （６Ｈ， ２ ｘ ｔ）。
ＣＩＴ−４（ジメチルフェニルアセテート）３−（５−シアノ−１−（４−フルオロフェニル）−１，３−ジヒドロイソベンゾフラン−１−イル）−Ｎ，Ｎ−ジメチル−Ｎ−（（（２−メチル−２−フェニルプロパノイル）オキシ）メチル）プロパン−１−アミニウムヨージド
ＣＩＴ−４を、ジメチルフェニル酢酸を用いて、一般手順Ｉ（上記）に従って合成し、最終生成物をジエチルエーテルと共に摩砕して、ＣＩＴ−４（３．８ｇ、１００％）を得た。１Ｈ−ＮＭＲ （３００ＭＨｚ， ＣＤＣｌ３） δ ７．６５−７．５５ （２Ｈ， ｍ）， ７．５１ （１Ｈ， ｓ）， ７．４４ （２Ｈ， ｄｄ）， ７．３９−７．２２ （５Ｈ， ｍ）， ７．０４ （２Ｈ， ｔ）， ５．３２ （２Ｈ， ｓ）， ５．２４ （１Ｈ， ｄ）， ５．１７ （１Ｈ， ｄ）， ３．７０−３．５７ （１Ｈ， ｍ）， ３．４６−３．３６ （１Ｈ， ｍ）， ２．９１ （６Ｈ， ｓ）， ２．１４ （２Ｈ， ｑ）， １．６４ （３Ｈ， ｓ）， １．６０−１．４６ （５Ｈ， ｍ）。
（実施例１２）
ｐＨの関数としてのオランザピン塩基、パモエートおよびプロドラッグの室温での溶解度
オランザピン遊離塩基、オランザピンパモエート（ＺＹＰＲＥＸＡ（登録商標）、ＲＥＬＰＲＥＶＶ（登録商標）およびＺＹＰＡＤＨＥＲＡ（登録商標）の活性成分）およびジメチルミリステートプロドラッグのヨウ化物塩（化合物１８；ＯＬＺ−ＤＭＭ−Ｉ）の平衡溶解度を、３種類の結晶性材料を懸濁させ平衡化して、懸濁液中の過剰の固体によって明らかになる通り飽和させた水性緩衝液中で、室温にて測定した。ｐＨ４および５では、０．１Ｍクエン酸緩衝液を使用し、ｐＨ６、７および８では、０．１Ｍのリン酸緩衝液の一組を使用した。各緩衝液は、０．２ＭのＮａＣｌを含有していた。共溶媒も他の潜在的に可溶化する構成成分も含まれていなかった。所与の緩衝液試料におけるただ１種の材料の溶解度を個々に試験するために、緩衝液調製物を細分した。図４は、オランザピン塩基（三角形）の溶解性のｐＨ依存性を示しており、これは、薬物の塩基性の特徴と一致して、１０００倍を超える溶解度の変化（ｐＨ９では溶解性が低く、ｐＨ４では水溶性が高い）を示す。オランザピンパモエート（ＯＬＺパモエート；菱形記号）の溶解性は、ｐＨに依存し、研究したｐＨ範囲にわたって１０倍をわずかに上回って溶解性が変化する。本発明の化合物１８（ＯＬＺ ＤＭＭ−Ｉ；四角記号）は、４〜９のｐＨ範囲にわたって無視できるほどの溶解性のｐＨ依存性（２倍未満）を示す。化合物の室温での溶解度は、水中では０．０００１〜０．０００２μｇ／ｍＬと一様に低い。図４はまた、ｐＨの関数としての、化合物１８（ＤＭＭ−ＩからのＯＬＺ；四角記号、破線）の分解によって形成されたオランザピンの濃度を示している。
（実施例１３）
ラットにおけるオランザピンプロドラッグの薬物動態評価
動物：雄性Ｓｐｒａｇｕｅ−Ｄａｗｌｅｙラット（Ｃｈａｒｌｅｓ Ｒｉｖｅｒ Ｌａｂｏｒａｔｏｒｉｅｓ、マサチューセッツ州ウィルミントン）を得た。約２４匹のラットを、各研究で使用した。ラットは、到着時には約３５０〜３７５ｇであった。ラットをケージ１つ当たり２匹収容し、食餌と水を自由に摂取させた。収容室の環境条件：６４〜６７°Ｆ、相対湿度３０％〜７０％、および明暗サイクル１２：１２時間。すべての実験は、実験動物委員会によって承認された。
試験化合物：ある量の各試験化合物を、表６に示したビヒクル中に懸濁させて、０．３ｍＬにオランザピン３ｍｇ当量を含む懸濁液を得た。
薬物動態研究：ラットに、２３ゲージ１インチ針と１ｃｃのシリンジを用いてＩＭ投与した。試験化合物を入れたバイアルから懸濁液０．３ｍＬを採取した。ラットに、イソフルランで麻酔した後、後肢筋肉に注射した。イソフルランで手短に麻酔した後、外側尾静脈を通して血液試料を収集した。採血のために、２７１／２Ｇ針および１ｃｃのシリンジを、抗凝固剤なしに使用した。投与後、６時間、２４時間目、および２、５、７、９、１２、１４日目の各サンプリング時点で、全血約２５０μＬを収集した。２１、２８および３５日目のサンプリング時点で、全血約４５０μＬを収集した。収集したら、Ｋ２ＥＤＴＡを入れた管に全血をすぐに移し、１０〜１５回反転させ、すぐに氷上に置いた。管を、４〜８℃において＞１４，０００×ｇで２分間、遠心分離機にかけて（１１５００ＲＰＭ、エッペンドルフ遠心分離機５４１７Ｃ、Ｆ４５−３０−１１ローターを使用）、血漿を分離した。血漿試料を、ラベルを付したプレーン管（ＭＩＣＲＯＴＡＩＮＥＲ（登録商標）；ＭＦＧ＃ＢＤ５９６２）に移し、＜−７０℃で凍結保存した。
データ分析：血漿試料中の薬物濃度を、各化合物について、液体クロマトグラフィー−質量分析法によって適切なパラメータを使用して分析した。半減期、分布体積、クリアランス、最大濃度およびＡＵＣを、ＷｉｎＮｏｎｌｉｎ、バージョン５．２ソフトウェア（Ｐｈａｒｓｉｇｈｔ、ミズーリ州セントルイス）を使用することによって算出した。
結果：結果を表７にまとめる。
表７
結果は、オランザピンプロドラッグ化合物が、オランザピンよりも長いＴｍａｘおよび／またはＴ１／２を有することを示している。これは、これらの化合物が、オランザピン自体と比較して全身循環にオランザピンを遅延放出することを示している。
本発明を、特に、その好ましい実施形態に関して示し説明してきたが、本明細書では、添付の特許請求の範囲に包含される本発明の範囲から逸脱することなく、形態および詳細に様々な変更を加え得ることを当業者は理解する。本明細書に記載の実施形態は、互いに排他的ではなく、様々な実施形態の特徴は、本発明に従って全体または一部を組み合わせることができることも理解されたい。

Claims (5)

  1. 第三級アミンを含有する親薬物を患者に持続的に送達するための組成物であって、次式を有するプロドラッグ化合物

    ［式中、Ｒ１は、分枝鎖状のＣ５〜Ｃ２４−アルキル基、少なくとも３個の炭素原子を含むアルキル基（前記アルキル基は、Ｃ３〜Ｃ１２シクロアルキル基を含む）、またはアリール基であり、
    Ｒ２は、水素であり、
    Ｒ３、Ｒ４およびＲ５は、それらが結合している窒素原子と一緒になって、第三級アミンを含有する親薬物を形成し、ここで、前記親薬物はオランザピンであり、
    Ｘ−は、薬学的に許容されるアニオンである］
    を含み、前記組成物が前記患者に投与されると前記プロドラッグからの前記親薬物の放出が持続する、
    組成物。
  2. 前記プロドラッグが、前記プロドラッグを送達するための生体適合性の送達系をさらに含み、前記送達系は、水への前記プロドラッグの曝露を最小限に抑えることによって前記プロドラッグの加水分解性切断の加速を最小限に抑えることができる、請求項１に記載の組成物。
  3. 前記組成物が、注射または経口送達によって投与されるものであることを特徴とする、請求項１に記載の組成物。
  4. 前記プロドラッグが、以下の式

    を有し、式中、可変基Ｙが、表２の構造から選択される、請求項１に記載の組成物：
    表２

  5. 以下の式

    ［式中、Ｒ１は、分枝鎖状の置換もしくは非置換Ｃ９〜Ｃ２４−アルキル基、分枝鎖状の置換もしくは非置換Ｃ９〜Ｃ２４−アルケニル基、または分枝鎖状の置換もしくは非置換Ｃ９〜Ｃ２４−アルキニル基、または少なくとも９個の炭素原子を含むアルキル基（前記アルキル基は、置換または非置換Ｃ３〜Ｃ１２シクロアルキル基を含む）であり、
    Ｒ２は、水素、直鎖もしくは分枝鎖状の置換もしくは非置換Ｃ１〜Ｃ６アルキル、または置換もしくは非置換Ｃ３〜Ｃ１２シクロアルキルであり、
    Ｒ３、Ｒ４およびＲ５は、それらが結合している窒素原子と一緒になって、第三級アミンを含有する親薬物または第三級イミンを含有する親薬物を形成し、
    Ｘ−は、薬学的に許容されるアニオンである］
    によって表され、
    前記親薬物が、オランザピンである、第三級アミンを含有する親薬物のプロドラッグ化合物。
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