ES2648233T3 - Derivados de triazol bicíclico para el tratamiento de tumores - Google Patents

Derivados de triazol bicíclico para el tratamiento de tumores Download PDF

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Abstract

Compuestos de la fórmula I**Fórmula** donde X1, X2, X3, X4, X5 representan en forma independiente en cada caso CH o N, R1 representa H, Hal, A, S(O)mA, Ar, Het, O[C(R5)2]nAr, O[C(R5)2]nHet o OR5, R7 representa H o Hal, R2 representa A, Hal, [C(R5)2]nN(R5)2, [C(R5)2]nHet, O[C(R5)2]pN(R5)2, O[C(R5)2]nHet, [C(R5)2]nOR5, O[C(R5)2]OR5, O- [C(R5)2]n-cicloalquilen-[C(R5)2]n-N(R5)2, [C(R5)2]nNR5COOA o CH>=CH-COOR5, R3, R3' representan en forma independiente en cada caso H o R8, R4, R6 representan H, R5 representa H o R8, R8 representa alquilo no ramificado o ramificado con 1-6 átomos de C, A representa alquilo no ramificado o ramificado con 1-10 átomos de C, donde 1-7 átomos de H pueden reemplazarse por OH, F, Cl y/o Br, o alquilo cíclico con 3-7 átomos de C, que puede estar sustituido una vez con OH, Ar representa fenilo no sustituido o sustituido una, dos o tres veces con Hal, A y/o CN, Het representa piperidinilo, pirrolidinilo, morfolinilo, piperazinilo, oxazolidinilo, pirazolilo, piridinilo, pirimidinilo, furilo, tienilo, oxazolilo, oxadiazolilo, imidazolilo, pirrolilo, isoxazolilo o imidazolidinilo, donde estos grupos también pueden estar sustituidos una o dos veces con Hal, A, COOR5, O[C(R5)2]pOR5, [C(R5)2]nHet1, O[C(R5)2]nHet1 y/o >= O, Het1 representa piperidinilo, pirrolidinilo, morfolinilo, piperazinilo, oxazolidinilo o imidazolidinilo, donde estos grupos también pueden estar sustituidos una o dos veces con COOA, >=O y/o A, Hal representa F, Cl, Br o I, m representa 0, 1 o 2, n representa 0, 1, 2, 3 o 4, p representa 1, 2, 3 o 4 y también sus sales farmacéuticamente aceptables, tautómeros y estereoisómeros, incluyendo sus mezclas en todas las proporciones.

Description

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pueden usarse mezclas de los solventes mencionados. Preferiblemente se usa un exceso de TFA sin la adición de un solvente adicional, ácido perclórico en forma de una mezcla de ácido acético y ácido perclórico 70 % en relación 9:1. La temperatura de reacción para la separación de manera conveniente es entre aproximadamente 0 y aproximadamente 50°, preferiblemente se opera entre 15 y 30° (temperatura ambiente).
Los grupos BOC, OBut, Pbf, Pmc y Mtr pueden separarse preferiblemente por ejemplo con TFA en diclorometano o con HCl en dioxano aproximadamente 3 a 5 N a 15-30°, y los grupos FMOC con una slución aproximadamente 5 a 50 % de dimetilamina, dietilamina o piperidina en DMF a 15-30°.
Los grupos protectores separables por hidrogenólisis (por ejemplo CBZ o bencilo) pueden separarse por ejemplo por tratamiento con hidrógeno en presencia de un catalizador (por ejemplo un catalizador de un metal precioso como paladio, preferiblemente sobre un soporte como carbono). Los solventes adecuados son los mencionados precedentemente, especialmente por ejemplo alcoholes como metanol o etanol o amidas como DMF. La hidrogenólisis se realiza generalmente a temperaturas entre aproximadamente 0 y 100° y presiones entre aproximadamente 1 y 200 bar, preferiblemente a 20-30° y 1-10 bar. La hidrogenólisis de un grupo CBZ se realiza de manera adecuada por ejemplo sobre Pd/C 5 a 10 % en metanol o con formiato de amonio (en lugar de hidrógeno) sobre Pd/C en metanol/DMF a 20-30°.
Sales farmacéuticas y otras formas
Los compuestos de acuerdo a la invención mencionados se pueden usar en su forma final de no sal. Por otro lado la presente invención abarca también el uso de estos compuestos en la forma de sus sales farmacéuticamente aceptables, las que pueden derivar de diferentes ácidos y bases orgánicas e inorgánicas de acuerdo a procedimientos conocidos. Las formas de sal farmacéuticamente aceptables de los compuestos de Fórmula I se producen mayormente en forma convencional. Si el compuesto de Fórmula I de acuerdo a la reivindicación 1 contiene un grupo ácido carboxílico, una de sus sales adecuadas se puede formar, mediante la reacción del compuesto con una base adecuada para dar la correspondiente sal de adición básica.
Dichas bases son por ejemplo hidróxidos de metales alcalinos, incluyendo a hidróxido de potasio, hidróxido de sodio e hidróxido de litio; hidróxidos de metales alcalinotérreos tales como hidróxido de bario e hidróxido de calcio; alcoholatos de metales alcalinos, por ejemplo metanolato de potasio y propanolato de sodio; así como también diferentes bases orgánicas como piperidina, dietanolamina y N-metilglutamina. Las sales de aluminio de los compuestos de Fórmula I también son útiles. Para ciertos compuestos de Fórmula I se pueden formar sales de adición ácida mediante la reacción de estos compuestos con ácidos orgánicos e inorgánicos farmacéuticamente aceptables, por ejemplo haluros de hidrógeno tales como cloruro de hidrógeno, bromuro de hidrógeno o ioduro de hidrógeno, otros ácidos minerales y sus correspondientes sales tales como sulfato, nitrato
o fosfato y similares así como también sulfonatos de alquilo y monoarilo tales como etanosulfonato, toluoilsulfonato y benzoilsulfonato, así como también otros ácidos orgánicos y sus correspondientes sales tales como acetato, trifluoroacetato, tartrato, maleato, succinato, citrato, benzoato, salicilato, ascorbato y similares. Por lo tanto las sales de adición ácida farmacéuticamente aceptables de los compuestos de Fórmula I incluyen a las siguientes: acetato, adipato, alginato, arginato, aspartato, benzoato, benzolsulfonato (besilato), bisulfato, bisulfito, bromuro, butirato, campferato, campfersulfonato, caprilato, cloruro, clorobenzoato, citrato, ciclopentanopropionato, digluconato, fosfato diácido, dinitrobenzoato, dodecilsulfato, etanosulfonato, fumarato, galacterato (como ácido múcico), galacturonato, glucoheptanoato, gluconato, glutamato, glicerofosfato, hemisuccinato, hemisulfato, heptanoato, hexanoato, hipurato, clorhidrato, bromhidrato, iodhidrato, 2hidroxietanosulfonato, ioduro, isetionato, isobutirato, lactato, lactobionato, malato, maleato, malonato, mandelato, metafosfato, metanosulfonato, metilbenzoato, fosfato monoácido, 2-naftalinsulfonato, nicotinato, nitrato, oxalato, oleato, pamoato, pectinato, persulfato, fenilacetato, 3-fenilpropionato, fosfato, fosfonato, ftalato, a título enunciativo no taxativo.
Además las sales básicas de los compuestos de la presente invención incluyen a título enunciativo no taxativo a sales de aluminio, amonio, calcio, cobre, hierro (lll), hierro (ll), litio, magnesio, manganeso (lll), manganeso (ll), potasio, sodio y cinc. Las preferidas entre las sales anteriores son las de amonio; las sales de metales alcalinos de sodio y potasio, así como también las sales de metales alcalinotérreos de calcio y magnesio. Las sales de los compuestos de Fórmula I de acuerdo a la reivindicación 1 que derivan de bases orgánicas farmacéuticamente aceptables no tóxicas incluyen a sales de amina primaria, secundaria y terciaria, de amina sustituida, incluyendo también aminas sustituidas de origen natural, aminas cíclicas así como también resinas de intercambio iónico básicas, por ejemplo arginina, betaína, cafeína, cloroprocaína, colina, N,N'-dibenciletilendiamina (benzatina), diciclohexilamina, dietanolamina, dietilamina, 2-dietilaminoetanol, 2-dimetilaminoetanol, etanolamina, etilendiamina, N-etilmorfolina, N-etil-piperidina, glucamina, glucosamina, histidina, hidrabamina, iso-propilamina, lidocaína, lisina, meglumina, N-metil-D-glucamina, morfolina, piperazina, piperidina, poliaminas, procaína, purina, teobromina, trietanolamina, trietilamina, trimetilamina, tripropilamina así como también tris-(hidroximetil)metilamina (trometamina), a título enunciativo no taxativo.
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Las formulaciones farmacéuticas pueden adaptarse para su administración a través de cualquier ruta adecuada, por ejemplo por una ruta oral (incluyendo bucal o sublingual), rectal, nasal, tópica (incluyendo bucal, sublingual o transdérmica), vaginal o parenteral (incluyendo subcutánea, intramuscular, intravenosa o intradérmica). Dichas formulaciones se pueden producir mediante cualquier método conocido en el arte farmacéutico, en los cuales por ejemplo el ingrediente activo se pone en contacto con el o los vehículos o excipientes.
Las formulaciones farmacéuticas adaptadas para la administración oral se pueden usar como unidades separadas, como por ejemplo cápsulas o tabletas; polvos o granulados; soluciones o suspensiones en líquidos acuosos o no acuosos; en jabones o espumas comestibles; o en emulsiones de aceite en agua o emulsiones de agua en aceite.
Por ejemplo en el caso de una administración oral en la forma de una tableta o cápsula el componente de ingrediente activo se puede combinar con un vehículo inerte farmacéuticamente aceptable para vía oral, y no tóxico, como por ejemplo etanol, glicerina, agua y similares. Los polvos se producen por molienda del compuesto a un tamaño fino adecuado y con un vehículo farmacéutico molido en forma similar, como por ejemplo un hidrato de carbono comestible como por ejemplo almidón o manitol.
Puede haber también presente un agente saborizante, un conservante, un agente dispersante y un agente colorante.
Las cápsulas se producen mediante la preparación de una mezcla en polvo como se describió anteriormente y se usan para rellenar cubiertas de gelatina preformadas. Pueden agregarse agentes lubricantes y deslizantes a la mezcla en polvo antes de la operación de rellenado, como por ejemplo ácido silícico altamente disperso, talco, estearato de magnesio, estearato de calcio o polietilenglicol en forma sólida. También se puede agregar un agente desintegrante o agente solubilizante, como por ejemplo agar-agar, carbonato de calcio o carbonato de sodio para mejorar la disponibilidad del medicamento después de la ingestión de la cápsula.
Además, según sea necesario o requerido se pueden agregar a la mezcla agentes aglutinantes, lubricantes y desintegrantes así como también un agente colorante. Los agentes aglutinantes adecuados incluyen almidón, gelatina, azúcares naturales, como por ejemplo glucosa o beta-lactosa, edulcorantes de maíz, gomas naturales
o sintéticas, como por ejemplo acacia, tragacanto o alginato de sodio, carboximetilcelulosa, polietilenglicol, ceras, y similares. Entre los agentes lubricantes que se usan en estas formas de dosificación se incluyen oleato de sodio, estearato de sodio, estearato de magnesio, benzoato de sodio, acetato de sodio, cloruro de sodio y similares. Entre los agentes desintegrantes se incluyen, a título enunciativo no taxativo, almidón, metilcelulosa, agar, bentonita, goma xantano y similares. Las tabletas se formulan por ejemplo mediante los pasos de preparar una mezcla en polvo, granular o comprimir por secado, agregar un agente lubricante y un agente desintegrante y comprimir todo lo anterior en tabletas. Una mezcla en polvo se prepara mediante los pasos de mezclar el compuesto adecuadamente molido con un agente de dilución o una base, como se describió anteriormente, y opcionalmente con un agente aglutinante, como por ejemplo carboximetilcelulosa, un alginato, gelatina o polivinilpirrolidona, un retardante de disolución, como por ejemplo parafina, un agente acelerador de resorción, como por ejemplo una sal cuaternaria y/o un agente de absorción, como por ejemplo bentonita, caolina o fosfato de dicalcio. La mezcla en polvo se puede granular por agregado de un agente aglutinante, como por ejemplo un jarabe, pasta de almidón, goma acacia o soluciones de celulosa o materiales poliméricos y comprimirse a través de un tamiz. Como alternativa para la granulación la mezcla en polvo se puede tratar con una máquina de tableteo, en donde se producen grumos de forma irregular, que se rompen para formar granulados. Los granulados se pueden lubricar por medio de agregado de ácido esteárico, una sal de estearato, talco o aceite mineral, para prevenir la adhesión a los moldes de las tabletas. La mezcla lubricada se comprime entonces a tabletas. Los compuestos de la presente invención también pueden combinarse con un vehículo inerte de flujo libre y luego prensarse directamente a tabletas sin llevar a cabo los pasos de granulación o compresión. Puede haber presente una capa protectora transparente u opaca, que consiste en un material sellador de shellac, una capa de azúcar o material polimérico y una capa pulida de cera. Estos recubrimientos pueden contener un agente colorante agregado para ser capaz de diferenciar las diferentes unidades de dosificación.
Los líquidos orales, como por ejemplo soluciones, jarabes y elixires, se pueden producir en la forma de unidades de dosificación de forma que una cantidad dada contiene una cantidad predeterminada del compuesto. Los jarabes se pueden preparar por disolución del compuesto en una solución acuosa de saborizante apropiado, mientras que los elixires se preparan mediante el uso de un vehículo alcohólico no tóxico. Las suspensiones se pueden formular mediante la dispersión del compuesto en un vehículo no tóxico. También se pueden agregar agentes solubilizantes y agentes emulsionantes, como por ejemplo alcohol isoestearílico etoxilado y polioxietilensorbitol éter, agentes conservantes, agentes saborizantes, como por ejemplo aceite de menta o edulcorantes naturales o sacarina u otros edulcorantes artificiales, y similares.
Las formulaciones en dosificaciones unitarias para administración oral opcionalmente se pueden colocar dentro de microcápsulas. La formulación también se puede preparar de forma que la liberación sea de tipo prolongada
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así como también los que inhiben el factor de crecimiento endotelial vascular (por ejemplo el anticuerpo contra el factor de crecimiento endotelial vascular [Avastin™], compuestos tales como se divulgan en las Solicitudes de Patente Internacionales WO 97/22596, WO 97/30035, WO 97/32856 y WO 98/13354) y compuestos, agentes que actúan a través de otros mecanismos (por ejemplo linomida, inhibidores de la función de la integrina-β3 y angiostatina); (vi) 5 agentes de daño vascular, tales como Combretastatina A4 y los compuestos que se divulgan en las Solicitudes de Patente Internacional WO 99/02166, WO 00/40529, WO 00/41669, WO 01/92224, WO 02/04434 y WO 02/08213; (vii) terapias antisentido, por ejemplo aquellas dirigidas contra los blancos previamente indicados tales como ISIS 2503, un antisentido anti-Ras; (viii) estrategias de terapia génica, incluyendo por ejemplo a estrategias para el reemplazo de genes alterados, tal como p53 alterado o BRCA1 o BRCA2 alterados, estrategias de GDEPT (terapias con profármacos 10 enzimáticos dirigidas por genes) aquellas que usan citosindesaminasa, timidinquinasa o una enzima nitroreductasa de origen bacteriano, así como también estrategias para incrementar la tolerancia del paciente contra quimioterapia y radiación, tales como terapia contra genes de resistencia a múltiples fármacos; y (ix) estrategias de inmunoterapia, incluyendo por ejemplo a estrategias ex vivo e in vivo para incrementar la inmunogenicidad de las células tumorales del paciente, tales como transfección con citoquinas, tales como interleuquina 2, interleuquina 4 o factor estimulador
15 de colonias de macrófagos y granulocitos, estrategias para reducir la anergia de las células T, estrategias con el uso de células inmunológicas transfectadas, tales como con células dendríticas transfectadas con citoquina, estrategias que usan líneas celulares tumorales transfectadas con citoquina y estrategias que usan anticuerpos anti-idiotípicos.
Los compuestos de Fórmula I se pueden combinar en forma preferida, pero no excluyente, con los fármacos de la siguiente Tabla 1.
Tabla 1.
Agentes alquilantes
Ciclofosfamida Lomustina
Busulfán
Procarbazina
Ifosfamida
Altretamina
Melfalan
Estramustinfosfato
Hexametilmelamina
Mecloroetamina
Tiotepa
Estreptozocina
Agentes de platino
Cisplatino Oxaliplatino Carboplatino ZD-0473 (AnorMED)
Espiroplatino Carboxiftalatoplatino Tetraplatino Ormiplatino
Lobaplatino (Aetema) Satraplatino (Johnson Matthey) BBR-3464 (Hoffrnann-La
Antimetabolitos
Azacitidina Gemcitabina Capecitabina 5-Fluorouracilo Floxuridina 2-clordesoxiadenosina 6-Mercaptopurina 6-Tioguanina Tomudex Trimetrexato Desoxicoformicina Fludarabina Pentostatina Raltitrexed Hidroxicarbamida Decitabina (SuperGen)
Inhibidores de Topoisomerasa
Amsacrina Epirubicina (Daiichi) Etopósido Tenipósido o Mitoxantrón Rubitecn (SuperGen) Exatecanmesilato Quinamed (ChemGenex) Gimatecán (Sigma-Tau)
Dexrazoxanet (TopoTarget) Pixantrón (Novuspharrna) análogo de Rebecamicina (Exelixis) BBR-3576 (Novuspharma)
Elsamitrucina (Spectrum) J-107088 (Merck & Co) BNP-1350 (BioNumerik) CKD-602 (Chong Kun Dang) KW-2170 (Kyowa Hakko)
Antibióticos Antitumorales
Dactinomicina (Actinomicina D) Doxorubicina (Adriamicina) Deoxirubicina Valrubicina Daunorubicina (Daunomicina) Epirubicina Terarubicina Idarubicina Rubidazona Plicamicinap Porfiromicina Cianomorfolinodoxorubicina Mitoxantrón (Novantron) Amonafid Azonafid Antrapirazol Oxantrazol Losoxantrón Bleomicina sulfato (Blenoxan) Bleomicina ácido Bleomicina A Bleomicina B Mitomicina C MEN-10755 (Menarini) GPX-100 (Gem Pharmaceuticals)
Agentes Antimitóticos
Paclitaxel Docetaxel Colchicina Vinblastina Vincristina Vinorelbina Vindesina Dolastatina 10 (NCI) Rizoxina (Fujisawa) Mivobulina (Warner-Lambert) Cemadotina (BASF) RPR 109881A (Aventis) TXD 258 (Aventis) Epotilón B (Novartis) T 900607 (Tularik) T 138067 (Tularik) Criptoficina 52 (Eli Lilly) Vinflunina (Fabre) Auristatina PE (Teikoku Hormone) BMS 247550 (BMS) BMS 184476 (BMS) BMS 188797 (BMS) Taxoprexina (Protarga) SB 408075 (GlaxoSmithKline) E7010 (Abbott) PG-TXL (Cell Therapeutics) IDN 5109 (Bayer) A 105972 (Abbott) A 204197 (Abbott) LU 223651 (BASF) D 24851 (ASTA Medica) ER-86526 (Eisai) Combretastatinas A4 (BMS) Isohomohalicondrin-B (PharmaMar) ZD 6126 (AstraZeneca) PEG-Paclitaxel (Enzon) AZ10992 (Asahi) IDN-5109 (Indena) AVLB (Prescient NeuroPharma) Azaepotilón B (BMS) BNP7787 (BioNumerik) CA-4-Profármaco Dolastatina-10 (NrH) CA-4 (OXiGENE)
Inhibidores de Aromatasa
Aminoglutetimida Exemestano Letrozol Atamestano (BioMedicines) Anastrazol YM-511 (Yamanouchi)
Inhibidores de timidilato sintasa
Pemetrexed (Eli Lilly) Nolatrexed (Eximias) ZD-9331 (BTG) CoFactorTM (BioKeys)
Antagonistas de ADN
Trabectedina (PharmaMar) Glufosfamida (Baxter Mafosfamida (Baxter International) Albúmina + 32P (Isotope Solutions) International) Apaziquon Timectacina (NewBiotics) Edotreotide (Novartis) (Spectrum Pharmaceuticals)
Inhibidores de farnesiltransferasa
Arglabina (NuOncology Labs) lonafarnib (Schering-Plough)Tipifarnib (Johnson & BAY-43-9006 (Bayer) Johnson) Perililalcohol (DOR BioPharma)
Inhibidores de bombas
CBT-1 (CBA Pharma) Tariquidar (Xenova) MS-209 (Schering AG) Zosuquidartrihidrocloruro (Eli Lilly) Biricodar-dicitrato (Vertex)
Inhibidores de histona acetiltransferasa
Tacedinalina (Pfizer) SAHA (Aton Pharma) MS-275 Pivaloiloximetilbutirato (Schering AG) (Titan) Depsipéptido (Fujisawa)
Inhibidores de
Neovastat (Aeterna Laboratories) Marimastat (British CMT -3 (CollaGenex)
metaloproteinasa
Biotech) Maltolato de galio (Titan) Triapina (Vion) BMS-275291 (Celltech)
Inhibidores de
ribonucleósido reductasa
Tezacitabina (Aventis) Didox (Molecules for Health)
Agonistas7antagonistas de TNF-alfa
Virulizina (Lorus Therapeutics) CDC-394 (Celgene) Revimid (Celgene)
Antagonistas de receptor de endotelina A
Atrasentano (Abbot) ZD-4054 (AstraZeneca) YM-598 (Yamanouchi)
Agonistas de receptor de ácido retinoico
Fenretinid (Johnson & Johnson) LGD-1550 (Ligand) Alitretinoína (Ligand)
Inmunomoduladores
Interferón Oncophage (Antigenics) GMK (Progenics) Vacuna para adenocarcinoma (Biomira) CTP-37 (AVI BioPharma) Terapia con Dexosom (Anosys) Pentrix (Australian Cancer Technology) JSF-154 (Tragen) Vacuna para cáncer (Intercell)
JRX-2 (Immuno-Rx) PEP-005 (Peplin Biotech) Synchrovax-Vacunas (CTL Immuno) Vacunas para Melanoma (CTL Immuno) Vacunas para p21-RAS (GemVax) Norelina (Biostar) BLP-25 (Biomira) MGV (Progenics) 3-Aletina (Dovetail) CLL-Thera (Vasogen)
Agentes hormonales y antihormonales
Estrógenos, Estrógenos conjugados, Etinilestradiol Clortrianiseno Idenestrol Hidroxiprogesterona caproato Medroxiprogesterona Testosterona Testosterona propionato Fluoximesterona Prednisona Metilprednisolona Prednisolona Aminoglutetimida Leuprolida Goserelina Leuporelina Bicalutamida Flutamida Octreotido
Agentes fotodinámicos
Talaporfin (Light Sciences) Theralux (Theratechnologies) Motexafin-Gadolinio (Pharmacyclics) Pd-Bacteriofeofórbifo (Yeda) Lutecio-Texafirina (Pharmacyclics) Hipericina
Inhibidores de tirosina quinasa
Imatinib (Novartis) Leflunomida (Sugen/Pharmacia) ZDI839 (AstraZeneca) Erlotinib (Oncogene Science) Canertjnib (Pfizer) Escualamina (Genaera) Kahalid F (PharmaMar) CEP-701 (Cephalon) CEP-751 (Cephalon) MLN518 (Millenium) PKC412 (Novartis) Fenoxodiol O
SU5416 (Pharmacia) SU6668 (Pharmacia) ZD4190 (AstraZeneca) ZD6474 (AstraZeneca) Vatalanib (Novartis) PKI166 (Novartis) GW2016 (GlaxoSmithKline) EKB-509 (Wyeth) EKB-569 (Wyeth)
Trastuzumab (Genentech) C225 (ImClone) rhu-Mab (Genentech) MDX-H210 (Medarex) 2C4 (Genentech) MDX-447 (Medarex)
Agentes varios
SR-27897 (inhibidor de CCK-A, BCX-1777 (inhibidor de PNP,
Sanofi-Synthelabo) BioCryst) Ranpirnasa (estimulante de
Tocladesina (agonista de AMP cíclico, Ribapharm) ribonucleasa, Alfacell) Galarubicina (inhibidor de la síntesis de ARN, Dong-
Alvocidib (inhibidor de CDK, Aventis) A) Tirapazamina (agente CV-247 (inhibidor de COX-2, Ivy Medical)
reductor, SRI International) N-acetilcisteína (Agente P54 (inhibidor de COX-2-, Phytopharm) reductor, Zambon) R-Flurbiprofeno (inhibidor de
CapCell™ (estimulante de CYP450, Bavarian Nordic)
NFkappaB, Encore) 3CPA (inhibidor de NF-kappaB, GCS-IOO (antagonista de gal3, GlycoGenesys)
Active Biotech) Seocalcitol (agonista de receptor de G17DT-inmunógeno (inhibidor de gastrina, Aphton) vitamina D, Leo) 131-I-TM-Efaproxiral (oxigenador, Allos Therapeutics) 601 (antagonista de ADN, TransMolecular) Eflornitina PI-88 (inhibidor de heparanasa, Progen) (inhibidor de ODC, ILEX Oncology) Ácido minodrónico (inhibidor de
Tesmilifeno (antagonista de histamina, YM BioSciences) osteoclastos, Yamanouchi) Histamina (agonista de receptor H2 de histamina, Maxim)
Indisulam (estimulante de
Tiazofurina (inhibidor de IMPDH, Ribapharm) p53, Eisai) Aplidina
(inhibidor de PPT, Cilengitid (antagonista de Integrina, Merck KGaA)
PharmaMar) Rituximab (anticuerpo anti-CD20, SR-31747 (antagonista de IL-1, Sanofi-Synthelabo)
Genentech) Gemtuzumab (anticuerpo anti-CD33, CCI-779 (inhibidor de mTOR-quinasa, Wyeth)
Wyeth Ayerst) PG2 (estimulante de Exisulind (inhibidor de PDE-V, Cell Pathways) hematopoyesis, Pharmagenesis)
CP-461 (inhibidor de PDE-V, Cell Pathways) Immunol™ (triclosanooral, Endo) Triacetiluridina (profármaco de uridina,
AG-2037 (inhibidor de GART, Pfizer) Wellstat) SN-4071 (agente para sarcoma, Signature
WX-UK1 (inhibidor de activador de plasminógeno, Wilex) BioScience) TransMIDPBI-1402 (estimulante de PMN, Prometic LifeSciences) 107™ (inmunotoxina, KS Bortezomib (inhibidor de proteasoma, Millennium) Biomedix)
SRL-172 (estimulante de células T, SR Pharma)
TLK-286 (inhibidor de glutatión-S-transferasa, Telik)
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PT-100 (agonista de factor de crecimiento, Point Therapeutics) Midostaurina (inhibidor de PKC, Novartis) Briostatina-1 (estimulante de PKC, GPC Biotech) CDA-II (promotor de apoptosis, Everlife) SDX-101 (promotor de apoptosis, Salmedix) Ceflatonina (promotor de apoptosis, ChernGenex), PCK-3145 (promotor de apoptosis, Procyon) Doranidazol (promotor de apoptosis, Pola) CHS-828 (agente citoquímico, Leo) ácido trans-retinoico (diferenciador, NIH) MX6 (promotor de apoptosis, MAXIA)
Dicho tratamiento de combinación se puede llevar a cabo mediante dosificación simultánea, sucesiva o separada de los componentes individuales del tratamiento. Dichos productos de combinación incluyen los compuestos de acuerdo a la invención.
Ensayos
Los compuestos de fórmula I que se describen en los ejemplos se probaron en los ensayos que se describen a continuación, y se halló que tienen un efecto inhibitorio de quinasas. Otros ensayos son conocidos a partir de la literatura y pueden ser llevados a cabo fácilmente por parte de las personas con experiencia en el arte (véase por ejemplo Dhanabal y col., Cancer Res. 59:189-197; Xin y col., J. Biol. Chem. 274:9116-9121; Sheu y col., Anticancer Res. 18:4435-4441; Ausprunk y col., Dev. Biol. 38:237-248; Gimbrone y col., J. Natl. Cancer Inst. 52:413-427; Nicosia y col., In Vitro 18:538-549).
Medida de la Actividad de Met Quinasa
La Met quinasa es una proteína recombinante humana expresada a partir de un vector de expresión en Baculovirus como "N-terminal 6His-tagged" (Met, active, Upstate, N° de Catálogo 14-526) con el objetivo de producción proteica en células de insecto (Sf21; S. frugiperda) y con subsiguiente purificación por cromatografía de afinidad.
Para la medida de la actividad quinasa se pueden usar diferentes sistemas disponibles. La fosforilación radiactiva de una proteína o péptido se mide con ATP marcado (32P-ATP, 33P-ATP) como sustrato por el método de centello de proximidad (Sorg y col., J. of. Biomolecular Screening, 2002, 7, 11-19), de placa rápida o de unión a filtro. En presencia de un compuesto inhibidor se detecta una señal radiactiva disminuida o no se detecta ninguna señal. Además son útiles como métodos de ensayo que usan las tecnologías de Transferencia de Energía de Resonancia de Fluorescencia Resuelta en el Tiempo (HTR-FRET) y de Polarización de Fluorescencia (FP) (Sills y col., J. of Biomolecular Screening, 2002, 191-214).
Otros métodos de ensayo de ELISA no radiactivo usan anticuerpos específicos para sustratos fosforilados (Fosfoo-AK). Los fosfo-anticuerpos se unen solamente al sustrato fosforilado. Esta unión se puede detectar con un segundo anticuerpo conjugado con peroxidasa, mediante quimioluminiscencia (Ross y col., 2002, Biochem. J.).
Métodos rápidos en placa (Met Quinasa):
Se usaron como placas de prueba las placas de microtitulación de 96 pocillos FlashplateR de la compañía Perkin Elmer (N° de Catálogo SMP200). Los componentes de la reacción de quinasa antes descripta se pipetean a la placa de ensayo.
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Paso 4:
A una solución de 327 g (1,47 mol) de metiléster de ácido 3-(5-metil-[1,2,4]oxadiazol-3-il)-benzoico en 3 l de metanol se agregó 150 ml de ácido acético, 150 ml de agua y 50 g de níquel Raney húmedo y se hidrogenó durante 18 horas a temperatura ambiente y presión normal. El catalizador se filtró y el filtrado se evaporó. El residuo se recogió en tertbutilmetiléter, se calentó a ebullición y se filtró por succión. El residuo se secó al vacío: acetato de 3metoxicarbonilbenzamidinio como cristales incoloros; LCMS 179.
Paso 5:
A una suspensión de 259 g (1,09 mol) de acetato de 3-metoxicarbonilbenzamidinio y 528 g (1,08 mol) de dihexafluorofosfato de ({2-dimetilamino-1-[dimetilimoniometil]-vinilamino}-metilen)-dimetil-amonio (preparado según C.
B. Dousson et al., Synthesis 2005, 1817) en 1 l de metanol se agregaron por goteo con agitación 2,2 l de una solución recién preparada de metanolato de sodio 1,5 M. Luego se calentó la mezcla de reacción durante 40 min a 60°C y se mantuvo durante 30 min a esta temperatura. Luego se enfrió la mezcla de reacción a temperatura ambiente, se diluyó con 10 l de diclorometano y dreimal se lavó con 5 l de agua. La fase orgánica se secó con sulfato de sodio y se evaporó. El residuo se recristalizó desde acetato de etilo: metiléster de ácido 3-[5-(dimetilamino-metilenamino)pirimidin-2-il]-benzoico como cristales color beige; F. 140°C; LCMS 285.
Paso 6:
A una suspensión de 103,5 g (364 mmol) de metiléster de ácido 3-[5-(dimetilamino-metilen-amino)-pirimidin-2-il]benzoico en 1,3 l de agua se agregaron 160 ml (2,88 mol) de ácido sulfúrico concentrado y se calentó durante 4 horas a ebullición. La mezcla de reacción se enfrió a temperatura ambiente, se diluyó con agua y se filtró por succión. El residuo se lavó con agua y se secó al vacío: ácido 3-(5-hidroxipirimidin-2-il)-benzoico como cristales parduzcos; LCMS
217.
Paso 7:
A una suspensión de 88,0 g (366 mmol) de ácido 3-(5-hidroxipirimidin-2-il)-benzoico en 1,4 l de metanol se agregaron 32,7 ml de (445 mmol) de cloruro de tionilo y se calentó durante 2 horas a 80°C. Luego se agregaron 20 ml de (276 mmol) de cloruro de tionilo y después de 2 horas nuevamente 10 ml de (138 mmol) de cloruro de tionilo. Después de cada agregado se agitó la mezcla de reacción durante 2 horas a 80°C. La mezcla de reacción se evaporó al vacío hasta un volumen de aprox. 300 ml. El precipitado resultante se filtró y se secó al vacío: metiléster de ácido 3-(5hidroxipirimidin-2-il)-benzoico como cristales parduzcos; LCMS 231.
Paso 8:
Una solución mantenida bajo nitrógeno de 6,1 g (26,5 mmol) de metiléster de ácido 3-(5-hidroxi-pirimidin-2-il)-benzoico, 10,5 g (39,8 mmol) de trifenilfosfina y 4,76 ml (39,8 mmol) de 3-(dimetilamino)-1-propanol en 200 ml de THF se enfrió en un baño de hielo y se agregaron, lentamente y con agitación, 8,21 ml (39,8 mmol) de azodicarboxilato de diisopropilo por goteo. Después de agitar durante 2 horas a temperatura ambiente la mezcla de reacción se evaporó al vacío. El residuo se particionó entre diclorometano y solución acuosa saturada de sulfato ácido de potasio. Se separó la fase acuosa, se llevó con hidróxido de sodio acuoso saturado hasta un pH de 12 y se extrajo dos veces con diclorometano. La fase orgánica se secó con sulfato de sodio y se evaporó. El residuo se sometió a cromatografía en una columna de gel de sílice con diclorometano/metanol como eluyente: metiléster de ácido 3-[5-(3-dimetilamino-propoxi)-pirimidin2-il]-benzoico como cristales incoloros; LCMS 316.
Paso 9:
A una solución mantenida bajo nitrógeno de metiléster de ácido 12,6 g (40,0 mmol) de 3-[5-(3-dimetilamino-propoxi)pirimidin-2-il]-benzoico en 200 ml de THF se agregaron 200 ml de una solución de hidruro de diisobutilaluminio en THF 1 M por goteo y con agitación. Después de 1 hora de agitación a temperatura ambiente se agregaron 10 ml de una solución acuosa saturada de sulfato de sodio por goteo. El precipitado resultante se filtró por succión y se lavó con diclorometano. El filtrado se secó con sulfato de sodio y se evaporó. El residuo se recogió en una mezcla de dietiléter y éter de petróleo. El precipitado resultante se filtró por succión, se lavó con éter de petróleo y se secó al vacío: {3-[5(3-dimetilamino-propoxi)-pirimidin-2-il]-fenil}-metanol como cristales blancos; F. 103-104 °C; LCMS 288; Rt. = 1,76 min (Método A). Ruta de síntesis alternativa para la preparación de metiléster de ácido 3-(5-hidroxi-pirimidin-2-il)-benzoico
De manera análoga puede prepararse:
Compuesto Nro.
Nombre y/o estructura LCMS [M+H] Rt. en min
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Ruta de síntesis alternativa para la preparación de metiléster de ácido 3-(5-hidroxi-pirimidin-2-il)-benzoico
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Paso 1:
Se suspendieron 10,2 g (35,9 mmol) de metiléster de ácido 3-[5-(dimetilamino-metilenamino)-pirimidin-2-il]-benzoico en 1 l de metanol. Bajo enfriamiento suave (aprox. 5-10°C) se agregaron 5,3 ml de (107,3 mmol) de ácido sulfúrico fumante por goteo (Atención, fuerte reacción exotérmica). Una vez complerta la adición se agitó primero durante 30 min a temperatura ambiente y luego a 88°C de temperatura de baño de aceite. La reacción se monitoreó por HPLC. Después de 20 h se redujo la solución transparente color amarillo oscuro para dar un residuo. El residuo se disolvió en 600 ml de acetato de etilo y se lavó con 2 x 150 ml de NaOH 1 N y 2 x HCl 1 N, se secó sobre sulfato de sodio y se evaporó. Rendimiento: 3 g; HPLC: Rt. = 2,17 min (Método A); LC-MS: 300 (M+H).
Paso 2:
Se disolvieron 2,5 g (10,9 mmol) de metiléster de ácido 3-(5-amino-pirimidin-2-il)-benzoico en 10 ml de NMP, se agregaron 2,59 g (18,5 mmol) de carbonato de potasio y 3,6 g (18,5 mmol) de clorhidrato de bis-(2-cloro-etil)-etilamina. La suspensión se agitó bajo atmósfera de argón durante 15 h a 120°C. Luego se agitó durante otras 12 h a 140°C. Después de enfriar a temperatura ambiente se agitó la mezcla de reacción en 150 ml de agua. El precipitado resultante se filtró sobre Kieselgur por succión y se descartó. El filtrado se ajustó con NaOH 32% hasta pH=14. La solución levemente turbia se extrajo con 2 x 200 ml de acetato de etilo. Las fases orgánicas combinadas se lavaron con solución saturada cloruro de sodio, se secó sobre sulfato de sodio y se evaporó para dar un residuo y se secó al vacío. El producto se usó en pasos siguientes sin purificación adicional. Rendimiento: 860 mg; HPLC: Rt. = 2,11 min (Método A); LC-MS: 313 (M+H).
Paso 3:
Se disolvieron 860 mg (2,75 mmol) de metiléster de ácido 3-[5-(4-metil-piperazin-1-il)-pirimidin-2-il]-benzoico en 16 ml de THF y a temperatura ambiente se agregaron 13,8 ml (13,8 mmol) de hidruro de diisobutilaluminio en THF 1 M por goteo y la mezcla de reacción se agitó durante 1 h a temperatura ambiente. Se agregaron otros 13,8 ml (13,8 mmol) de hidruro de diisobutilaluminio en THF 1 M por goteo y la mezcla de reacción se agitó durante 1 h a temperatura ambiente. A la mezcla de reacción bajo enfriamiento con hielo se agregaron 3 ml de solución saturada de sulfato de sodio. A la mezcla gelatinosa se agregó diclorometano, se agitó durante 30 min y se filtró. El filtrado se secó con sulfato de sodio y se evaporó. Rendimiento: 300 mg, sólido amarillo. El producto se usó en pasos siguientes sin purificación adicional; HPLC: 1,68 min (Método A); LC-MS: 285 (M+H).
Preparación de tert-butiléster de ácido 4-[2-(3-hidroximetil-fenil)-pirimidin-5-il]-piperazin-1-carboxílico
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Paso 1:
Se disolvieron 3,2 g (13,95 mmol) de metiléster de ácido 3-(5-amino-pirimidin-2-il)-benzoico werden en 80 ml de NMP, se agregaron 4,73 g (25,96 mmol) de cloruro de bis(2-cloroetil)-amonio y 3,13 g (23,73 mmol) de carbonato de potasio. La suspensión se agitó bajo atmósfera de argón 7 días a 130°C. La mezcla de reacción se filtró, el filtrado se agitó en 1 l de dietiléter. Así se separó un residuo oleoso. Se separó la fase orgánica y se descartó. Al residuo se agregaron 500 ml de acetato de etilo y 200 ml de solución saturada de carbonato ácido de sodio, se separó la fase orgánica y la fase acuosa se extrajo nuevamente con 500 ml de acetato de etilo. Las fases orgánicas se combinaron, se secó sobre sulfato de sodio y se evaporó. El residuo se utilizó sin tratamiento adicional. Rendimiento: 2,4 g; HPLC: Rt. = 2,07 min (Método A); LC-MS: 299 (M+H).
Paso 2:
Se disolvieron 2,4 g (5,4 mmol) de metiléster de ácido 3-(5-piperazin-1-il-pirimidin-2-il)-benzoico en 15 ml de DMF, se agregaron 2,98 g (21,6 mmol) de carbonato de potasio y 1,5 ml de (7,0 mmol) de dicarbonato de di-tert-butilo y se agitó durante 30 min a temperatura ambiente. La mezcla de reacción se filtró y el filtrado se evaporó. El residuo se
5 recogió en 200 ml de acetato de etilo y 50 ml de solución saturada de carbonato ácido de sodio. Se separó la fase orgánica y se lavó con 50 ml de HCl 1 N, se secó sobre sulfato de sodio y se evaporó. El producto se usó en pasos siguientes sin purificación adicional. Rendimiento: 1,1 g; HPLC: 3,18 min (Método A); LC-MS: 399 (M+H).
Paso 3:
Se disolvieron 862 mg (2,16 mmol) de tert-butiléster de ácido 4-[2-(3-metoxicarbonil-fenil)-pirimidin-5-il]-piperazin-1
10 carboxílico en 15 ml de THF y a temperatura ambiente se agregaron 10,8 ml (10,8 mmol) de hidruro de diisobutilaluminio en THF 1 M. La mezcla de reacción se agitó durante 1 h a temperatura ambiente. A la mezcla de reacción bajo enfriamiento con hielo se agregaron 3 ml de solución saturada de sulfato de sodio. A la mezcla gelatinosa se agregaron 30 ml de diclorometano y 5 ml de metanol, se agitó durante 10 min y se filtró sobre Kieselgur por succión. El filtrado se secó con sulfato de sodio y se evaporó. El residuo se disolvió en diclorometano, se filtró y el filtrado se
15 evaporó. El producto se usó en pasos siguientes sin purificación adicional; rendimiento: 677 mg; HPLC: 2,66 min (Método A); LC-MS: 371 (M+H).
Preparación de (3-{5-[1-(2-morfolin-4-il-etil)-1H-pirazol-4-il]-pirimidin-2-il}-fenil)-metanol
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Bajo atmósfera de argón se disolvieron 2,82 g (10 mmol) de [3-(5-bromo-pirimidin-2-il)-fenil]-metanol en 100 ml de
20 dimetiléter de etilenglicol, se agregaron 3,38 g (10 mmol) de 4-{2-[4-(4,4,5,5-tetrametil-[1,3,2]dioxaborolan-2-il)-pirazol1-il]-etil}-morfolina y 4,25 g (20 mmol) de fosfato tripotásico trihidratado. La mezcla de reacción se evacuó dos veces y se purgó con argón. Se agregaron 840 mg (1,2 mmol) de cloruro de bis(trifenilfosfino)-paladio(II), nuevamente se evacuó y se purgó con argón. La mezcla de reacción se agitó durante 16 horas a 80°C. La mezcla de reacción se diluyó con diclorometano y agua y sobre Celite se filtró. Se separó la fase orgánica, se lavó nuevamente con agua, la
25 fase orgánica se secó sobre sulfato de sodio y se evaporó para dar un residuo. El residuo se recristalizó desde isopropanol; rendimiento: 2,74 g, LCMS: 366 (M+H).
Los siguientes compuestos pueden prepararse de manera análoga. En cada caso se purificaron los productos crudos por medio de cromatografía en columna sobre gel de sílice.
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LC-MS: [M+H]+ = 434.
Preparación de clorhidrato de dimetil-[2-(2-{3-[6-(1-metil-1H-pirazol-4-il)-[1,2,3]triazolo[4,5-b]pirazin-1-ilmetil]-fenil}pirimidin-5-iloxi)-etil]-amina ("B14")
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5 A 60,00 mg (0,156 mmol) de 2-{3-[6-(1-metil-1H-pirazol-4-il)-[1,2,3]triazolo[4,5-b]pirazin-1-ilmetil]-fenil}-pirimidin-5-ol y 15,6 ml de (0,156 mmol) de 2-(dimetilamino)-etanol en 5 ml de tetrahidrofurano y 1 ml de N,N-dimetilformamida se agregaron 77,9 mg (0,234 mmol) de trifenilfosfina unida a polímero. Luego esta mezcla de reacción se evacuó, se purgó con nitrógeno y se agitó durante 5 min. A la mezcla de reacción se agregaron 53,8 mg (0,234 mmol) de azodicarboxilato de di-tert-butilo y nuevamente se evacuó y se purgó con nitrógeno. La mezcla se agitó a temperatura
10 ambiente durante 4 h. Luego se agregaron nuevamente 15,6 ml de (0,156 mmol) de 2-(dimetilamino)-etanol, 77,9 mg (0,234 mmol) de trifenilfosfina unida a polímero y 53,8 mg (0,234 mmol) de azodicarboxilato de di-tert-butilo y se agitó durante 24 h. La mezcla de reacción se filtró sobre Celite por succión y se lavó con DMF. Luego el filtrado se evaporó bajo presión reducida y se purificó por medio de HPLC preparativa. El residuo se disolvió en metanol, se agregó HCl metanólico y se evaporó en un Genevac. El producto se obtuvo como clorhidrato. Rendimiento: 20 mg, HPLC: Rt =
15 2,20 min (Método A), LC-MS: [M+H]+ = 457; 1H-RMN (500 MHz, DMSO-d6) δ [ppm] 10,31 (s, 1 H), 9,19 (s, 1 H), 8,69 (s, 2H), 8,64 (s, 1 H), 8,45 (s, 1 H), 8,31 (s, 1 H), 8,27 (d, J=7,8, 1 H), 7,57 (d, J=7,7, 1 H), 7,52 (t, J=7,7, 1 H), 6,04 (s, 2H), 4,60-4,56 (m, 2H), 3,95 (s, 3H), 3,56 (t, J=4,7, 2H), 2,86 (d, J=4,8, 6H).
De manera análoga se prepararon los siguientes compuestos:
CompuestoNro.
Nombre y/o estructura LCMS [M+H] HPLC Rt. en min
"A4"
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"A5"
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"A6"
clorhidrato 469 2,24 (Método A)
1H-RMN (500 MHz, DMSO-d6)δ [ppm] 9,19 (s, 1H), 8,74 (s, 1H), 8,69 (s, 2H), 8,63 (s, 1H), 8,42 (s, 1H), 8,31 (s, 1H), 8,26 (d, J=7,8, 1H), 7,57 (d, J=7,6, 1H), 7,51 (t, J=7,7, 1H), 6,04 (s, 2H), 4,86 (m, 1H), 3,95 (s, 3H), 3,25 (d, J=13,5, 2H), 3,08 (m, 2H), 2,15 (m, 2H), 1,92 (d, J=12,4, 2H)
"A7"
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"A8"
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"A9"
clorhidrato 483 2,31 (Método A)
1H-RMN (500 MHz, DMSO-d6)δ [ppm] 9,19 (s, 1H), 8,86 (s, 1H), 8,64 (s, 2H), 8,55 (s, 1H), 8,44 (s, 1H), 8,31 (s, 1H), 8,25 (d, J=7,7, 1H), 7,56 (d, J=7,8, 1H), 7,51 (t, J=7,7, 1H), 6,04 (s, 2H), 5,74 (s, 1H), 4,09 (d, J=6,3, 2H), 3,95 (s, 3H), 3,27 (dd, J=11,1, 26,7, 2H), 2,89 (t, J=11,8, 2H), 2,12 (m, 1H), 1,92 (m, 2H), 1,51 (dd, J=12,0, 22,2, 2H)
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"A27"
clorhidrato 490 2,51 (Método A)
1H-RMN (500 MHz, DMSO-d6)δ [ppm] 9,58 (s, 1H), 8,78 (s, 1H), 8,76-8,72 (m, 1H), 8,70 (s, 2H), 8,66 (d, J=8,1, 1H), 8,53 (s, 1H), 8,27 (d, J=7,8, 1H), 8,06 (d, J=7,7, 1H), 7,84 (t, J=7,9, 1H), 7,62 (d, J=7,6, 1H), 7,53 (t, J=7,7, 1H), 6,17 (s, 2H), 4,86 (m, 1H), 3,98 (m, 1H), 3,26 (m, 2H), 3,07 (m, 2H), 2,15 (m, 2H). 1,91 (m, 2H)
"A28"
imagen66 518
"A29"
imagen67 604
"A30"
clorhidrato 504 2,57 (Método A)
1H-RMN (500 MHz, DMSO-d6)δ [ppm] 9,58 (s, 1H), 8,78 (m, 2H), 8,66 (d, J=8,1, 1H), 8,65 (s, 2H), 8,54 (m, 1H), 8,48 (s, 1H), 8,26 (d, J=7,8, 1H), 8,07 (d, J=7,7, 1H), 7,84 (t, J=7,9, 1H), 7,60 (d, J=7,7, 1H), 7,51 (t, J=7,7, 1H), 6,17 (s, 2H), 4,12 (d, J=6,3, 2H), 3,26 (m, 2H), 2,68 (m, 2H), 1,89 (m, 2H), 1,57-1,18 (m, 2H)
"A31"
imagen68 404
"A32"
imagen69 405
"A33"
imagen70 475
"A34"
imagen71 548
"A35"
imagen72 448
"A36"
imagen73 500
"A37"
imagen74 575
"A38"
imagen75 475
"A39"
imagen76 517
"A40"
imagen77 549
"A41"
imagen78 640
"A42"
imagen79 540
"A43"
imagen80 565
"B15"
clorhidrato 444 2,50 (Método A)
1H-RMN (500 MHz, DMSO-d6)δ [ppm] 9,19 (s, 1H), 8,63 (s, 4H), 8,46 (s, 1H), 8,32 (s, 1H), 8,25 (d, J=7,7, 1H), 7,54 (d, J=7,7, 1H), 7,50 (t, J=7,6, 1H), 6,03 (s, 2H), 4,25 (t, J=6,3, 2H), 3,95 (s, 3H), 3,58 (t, J=6,2, 2H), 1,91 (p, J=6,3, 2H)
"B16"
clorhidrato 444 2,66 (Método A)
1H-RMN (500 MHz, DMSO-d6)δ [ppm] 9,19 (s, 1H), 8,65 (s, 2H), 8,63 (s, 1H), 8,45 (s, 1H), 8,32 (s, 1H), 8,26 (d, J=7,7, 1H), 7,55 (d, J=7,7, 1H), 7,51 (t, J=7,6, 1H), 6,04 (s, 2H), 4,32 (dd, J=3,6, 5,3, 2H), 3,95 (s, 3H), 3,74-3,66 (m, 2H), 3,47 (s, 3H)
"B17"
clorhidrato 512 2,12 (Método A)
1H-RMN (500 MHz, DMSO-d6)δ [ppm] 9,19 (s, 1H), 8,64 (s, 3H), 8,43 (s, 1H), 8,31 (s, 1H), 8,26 (d, J=7,8, 1H), 7,56 (m, 1H), 7,51 (t, J=7,7, 1H), 6,03 (s, 2H), 4,32 (m, 2H), 3,95 (s, 3H), 3,66-3,37 (m, 2H), 2,77 (s, 3H), 1,42 (m, 8H)
"B18"
imagen81 513 2,26 (Método A)
1H-RMN (500 MHz, DMSO-d6)δ [ppm] 9,19 (s, 1H), 8,63 (s, 3H), 8,46 (s, 1 H), 8,32 (s, 1H), 8,25 (d, J=7,7, 1H), 7,54 (d, J=7,6, 1H), 7,50 (t, J=7,6, 1H), 6,03 (s, 2H), 4,23 (t, J=6,3, 2H), 3,95 (s, 3H); 3,61-3,47 (m,4H),2,65-2,29 (m, 6H), 1,92 (m, 2H)
"B19"
imagen82 526 2,16 (Método A)
1H-RMN (500 MHz, DMSO-d6)δ [ppm] 9,19 (s, 1H), 8,64 (s, 2H), 8,63 (s, 1H), 8,45 (s, 1H), 8,31 (s, 1H), 8,25 (d, J=7,6, 1H), 7,54 (d, J=7,7, 1H), 7,50 (t, J=7,6, 1H), 6,04 (s, 2H), 4,32 (t, J=5,4, 2H), 3,95 (s, 3H), 3,56-3,29 (m, 6H), 2,81 (s, 3H), 2,50 (dt, J=1,8, 3,6, 2H)
"B20"
clorhidrato 485 2,23 (Método A)
1H-RMN (500 MHz, DMSO-d6)δ [ppm] 9,30 (s, 1H), 9,19, s, 1H), 8,66 (s, 2H), 8,63 (s, 1H), 8,44 (s, 1H), 8,32 (s, 1H), 8,26 (d, J=7,7, 1H), 7,56 (d, J=7,7, 1H), 7,51 (t, J=7,7, 1H), 6,04 (s, 2H), 5,57 (s, 1H), 4,30 (dd, J=4,5, 10,1, 2H), 4,12 (m, 1H), 3,95 (s, 3H), 3,41-2,38 (m, 6H)
"B21"
clorhidrato 554 2,64 (Método A)
1H-RMN (500 MHz, DMSO-d6)δ [ppm] 9,59 (s, 1H), 9,16 (s, 2H), 8,80 (s, 1H), 8,67(d, J=8,1, 1H), 8,62 (s, 1H), 8,49 (s, 1H), 8,36 (d, J=7,8, 1H), 8,23 (s, 1H), 8,08 (d, J=7,7, 1H); 7,84 (t, J=7,9, 1H), 7,65 (t, J=8,1, 1H), 7,62 (d, J=4,8, 1H), 6,20 (s, 2H), 4,58 (t, J=6,1, 2H), 3,70 (t, 2H), 3,55 (m, 2H), 3,06 (m, 2H), 2,01 (m, 2H), 1,85 (m, 2H)
"B22"
clorhidrato 519 2,30 (Método A)
1H-RMN (500 MHz, DMSO-d6)δ [ppm] 9,58(s, 1H), 8,79 (s, 1H), 8,66 (d, J=10,0, 1H), 8,64 (s, 2H), 8,53 (s, 1H), 8,27 (d, J=7,9, 1H), 8,07 (d, J=7,8, 1H), 7,84 (t, J=7,9, 1H), 7,61 (d, J=7,7, 1H), 7,52 (t, J=7,7, 1H), 6,17 (s, 2H), 4,34 (m, 2H), 3,82 (s, 1H), 3,13 (m, 2H), 2,97-2,85 (m, 4H), 2,73-2,54 (m, 4H)
"B23"
clorhidrato 530 2,45 (Método A)
1H-RMN (500 MHz, DMSO-d6)δ [ppm] 9,56 (s, 1H), 9,32 (m, 1H), 8,69 (s, 2H), 8,58 (s, 1H), 8,28 (d, J=7,9, 1H), 8,10 (m, 2H), 7,62 (d, J=7,7, 1H), 7,52 (m, 2H), 6,17 (s, 2H), 4,59 (m, 2H), 3,74 (m, 9H), 3,42 (m, 2H)
"B24"
clorhidrato 515 2,73 (Método A)
1H-RMN (500 MHz, DMSO-d6)δ [ppm] 9,56 (s, 1H), 8,76 (m, 1H), 8,63 (s, 2H), 8,57 (s, 1H), 8,45 (m, 1H), 8,27 (d, J=7,9, 1H), 8,20 (d, J=6,6, 2H), 7,61 (d, J=7,7, 1H), 7,55-7,46 (m, 2H), 6,16 (s, 2H), 4,10 (d, J=6,3, 2H), 3,30 (m, 2H), 2,91 (m, 2H), 2,12 (m, 1H), 1,93 (m, 2H), 1,50 (m, 2H)
"B25"
clorhidrato 531
"B26"
clorhidrato 520
"B27"
clorhidrato 506
"B28"
clorhidrato 514
"B29"
clorhidrato 515
"B30"
clorhidrato 520
"B31"
clorhidrato 529
"B32"
imagen83 491
"B33"
imagen84 543 2,08 (Método C)
1H-RMN (500 MHz, DMSO-d6)δ [ppm] 9,21 (s, 1H), 8,67 -8,61 (m, 3H), 8,46 (b, 1H), 8,35 (s, 1H), 8,25 (d, J = 7,6, 1H), 7,47-7,57 (m, 2H), 6,04 (s, 2H), 4,37 (t, J = 5,2, 2H), 4,28 (t, 2H), 3,72 (t, 2H), 3,60 -3,53 (m, 4H), 3,23 (s, 3H), 2,73 (t, J = 5,6, 2H), 2,49 -2,41 (m, 4H)
"B34"
imagen85 529 1,94 (Método C)
1H-RMN (500 MHz, DMSO-d6)δ [ppm] 9,22 (s, 1H), 8,69 -8,60 (m, 3H), 8,46 (s, 1H), 8,35 (s, 1H), 8,29 -8,22 (m, 1H), 7,47-7,57 (m, 2H), 6,04 (s, 2H), 4,98 (t, J = 5,3, 1H), 4,30 (t, J = 5,6, 2H), 4,25 (t, J = 5,4, 2H), 3,79 (q, J = 5,4, 2H), 3,62 -3,52 (m, 4H), 2,73 (t, J = 5,6, 2H), 2,40 -2,50 (m, 4H)
Preparación de 1-{3-[5-(2-morfolin-4-il-etoxi)-pirimidin-2-il]-bencil]-1H-benzotriazol ("A3"):
imagen86
Se suspendieron 49 mg (0,41 mmol) de 1H-benzotriazol, 150 mg (0,41 mmol) de clorhidrato de 4-{2-[2-(3-clorometilfenil)-pirimidin-5-iloxi]-etil}-morfolina y 136 mg (1,62 mmol) de carbonato ácido de sodio en 4 ml de acetonitrilo y se agitó durante 18 h a 90°C. A la mezcla de reacción se agregó agua y se extrajo con acetato de etilo. Las fases orgánicas se secaron con sulfato de sodio, se evaporó y se purificó por medio de cromatografía en columna sobre gel
imagen87
imagen88
imagen89
CompuestoNro.
Nombre y/o estructura LCMS [M+H] HPLC Rt. en min
"A45"
imagen90 435
"A46"
imagen91 453 2,21 (Método C)
1H-RMN (500 MHz, DMSO-d6)δ [ppm] 8,63 (s, 2H), 8,25 (d, J=9,2 2H), 7,98 (m, 1H), 7,55-7,47 (m, 2H), 7,38 (d, J=7,5 1H), 6,10 (s, 2H), 3,61-3,54 (m, 2H), 3,28 (m, 4H), 2,72 (t, J=5,6, 2H), 2,50 (m, 4H)
"A47"
imagen92 432
"A48"
imagen93 452
"A49"
imagen94 413/415
"A50"
imagen95 469
imagen96
CompuestoNro.
Nombre y/o estructura LCMS [M+H] Rt. en min
"A52"
imagen97 503
"A53"
imagen98 468
"A54"
imagen99 471
Preparación de 1-{3-[5-(2-morfolin-4-il-etoxi)-pirimidin-2-il]-bencil}-6-(propan-1-sulfonil)-1H-benzotriazol ("A55"):
imagen100
"A46"
A A
"A48"
A B
"A50"
A A
"B1"
A B
"B5"
A A
"B6"
A A
"B7"
A A
"B9"
A A
"B10"
A A
"B14"
A A
"B15"
A A
"B16"
A A
"B17"
A A
"B18"
A A
"B19"
A A
"B20"
A A
"B21"
A A
"B22"
A A
"B23"
A A
"B24"
A A
"B33"
A A
"B34"
A A
"B35"
B C
"B36"
A B
"B37"
A A
IC50: 1 nM -0,1 mM = A 0,1 mM -10 mM = B > 10 mM = C

Ejemplo A: Viales para inyección
Los siguientes ejemplos se relacionan con productos medicinales
imagen101

Claims (3)

  1. imagen1
  2. 2. Compuestos de acuerdo con la reivindicación 1, seleccionados del siguiente grupo
    Nro.
    Estructura y/o nombre
    "A1" "A2"
    6-bromo-1-{3-[5-(2-morfolin-4-il-etoxi)-pirimidin-2-il]-bencil}-1H-[1,2,3]triazolo[4,5-b]pirazina 6-(1-metil-1H-pirazol-4-il)-1-{3-[5-(2-morfolin-4-il-etoxi)-pirimidin-2-il]-bencil}-1H-[1,2,3]triazolo[4,5-b]pirazina
    "A3"
    1-{3-[5-(2-morfolin-4-il-etoxi)-pirimidin-2-il]-bencil}-1H-benzotriazol
    "A4"
    imagen2
    "A5"
    imagen3
    "A6"
    imagen4
    "A7"
    imagen5
    "A8"
    imagen6
    "A9"
    imagen7
    "A10"
    imagen8
    "A11"
    imagen9
    "A12"
    imagen10
    "A13"
    imagen11
    "A14"
    imagen12
    "A15"
    imagen13
    "A16"
    imagen14
    "A17"
    imagen15
    "A18"
    imagen16
    "A19"
    imagen17
    "A20"
    imagen18
    "A21"
    imagen19
    "A22"
    imagen20
    "A23"
    imagen21
    "A24"
    imagen22
    "A25"
    imagen23
    "A26"
    imagen24
    "A27"
    imagen25
    "A28"
    imagen26
    "A29"
    imagen27
    "A30"
    imagen28
    "A31"
    imagen29
    "A32"
    imagen30
    "A33"
    imagen31
    "A34"
    imagen32
    "A35"
    imagen33
    "A36"
    imagen34
    "A37"
    imagen35
    "A38"
    imagen36
    "A39"
    "A40"
    "A41"
    imagen37
    "A42"
    imagen38
    "A43"
    imagen39
    "A44"
    3-{3-[5-(2-morfolin-4-il-etoxi)-pirimidin-2-il]-bencil}-3H-[1,2,3]triazolo[4,5-b]piridina
    "A45"
    imagen40
    "A46"
    imagen41
    "A47"
    imagen42
    "A48"
    imagen43
    "A49"
    imagen44
    "A50"
    imagen45
    "A51"
    5-(1-metil-1H-pirazol-4-il)-3-{3-[5-(2-morfolin-4-il-etoxi)-pirimidin-2-il]-bencil}-3H-[1,2,3]triazolo[4,5d]pirimidina
    "A52"
    imagen46
    "A53"
    imagen47
    "A54"
    imagen48
    "A55"
    1-{3-[5-(2-morfolin-4-il-etoxi)-pirimidin-2-il]-bencil}-6-(propan-1-sulfonil)-1H-benzotriazol
    "B1"
    6-bromo-1-[3-(5-bromo-pirimidin-2-il)-bencil]-1H-[1,2,3]triazolo[4,5-b]pirazina
    "B2"
    1-[3-(5-bromo-pirimidin-2-il)-bencil]-6-(1-metil-1H-pirazol-4-il)-1H-[1,2,3]triazolo[4,5-b]pirazina
    "B3"
    3-{3-[3-(5-bromo-pirimidin-2-il)-bencil]-3H-[1,2,3]triazolo[4,5-b]pirazin-5-il}-benzonitrilo
    "B4"
    1-[3-(5-bromo-pirimidin-2-il)-bencil]-6-(3,5-difluorofenil)-1H-[1,2,3]triazolo[4,5-b]pirazina
    "B5"
    1-[3-(5-bromo-pirimidin-2-il)-bencil]-6-(1-metil-1H-pirazol-4-iloxi)-1H-[1,2,3]triazolo[4,5-b]pirazina
    "B6"
    3-{3-[3-(5-bromo-pirimidin-2-il)-bencil]-3H-[1,2,3]triazolo[4,5-b]pirazin-5-iloxij-benzonitrilo
    "B7"
    1-[3-(5-bromo-pirimidin-2-il)-bencil]-6-(3,5-difluoro-fenoxi)-1H-[1,2,3]triazolo[4,5-b]pirazina
    "B8"
    2-{3-[6-(1-metil-1H-pirazol-4-il)-[1,2,3]triazolo[4,5-b]pirazin-1-ilmetil]-fenil}-pirimidin-5-ol
    "B9"
    2-{3-[3-(3-hidroxil-pirimidin-2-il)-bencil]-3H-[1,2,3]triazolo[4,5-b]pirazin-5-il}-benzonitrilo
    "B10"
    2-{3-[6-(3,5-difluoro-fenil)-[1,2,3]triazolo[4,5-b]pirazin-1-ilmetil]-fenil}-pirimidin-5-ol
    "B11"
    2-{3-[6-(1-metil-1H-pirazol-4-iloxi)-[1,2,3]triazolo[4,5-b]pirazin-1-ilmetil]-fenil}-pirimidin-5-ol
    "B12"
    3-{3-[3-(5-hidroxi-pirimidin-2-il)-bencil]-3H-[1,2,3]triazolo[4,5-b]pirazin-5-iloxi}-benzonitrilo
    "B13" "B14"
    2-{3-[6-(3,5-difluoro-fenoxi)-[1,2,3]triazolo[4,5-b]pirazin-1-ilmetil]-fenil}-pirimidin-5-ol dimetil-[2-(2-{3-[6-(1-metil-1H-pirazol-4-il)-[1,2,3]triazolo[4,5-b]pirazin-1-ilmetil]-fenil}-pirimidin-5-iloxi)-etil]-amina
    "B15"
    imagen49
    "B16"
    imagen50
    "B17"
    imagen51
    "B18"
    imagen52
    "B19"
    imagen53
    "B20"
    imagen54
    "B21"
    imagen55
    "B22"
    imagen56
    "B23"
    imagen57
    "B24"
    imagen58
    "B25"
    imagen59
    "B26"
    imagen60
    "B27"
    imagen61
    "B28"
    imagen62
    "B29"
    imagen63
    "B30"
    imagen64
    "B31"
    imagen65
    "B32"
    imagen66
    "B33"
    imagen67
    "B34"
    imagen68
    "B35"
    5-cloro-1-{3-[5-(2-morfolin-4-il-etoxi)-pirimidin-2-il]-bencil)-1H-benzotriazol
    "B36"
    (5-bromo-2-nitro-fenil)-{3-[5-(2-morfolin-4-il-etoxi)-pirimidin-2-il]-bencil}-amina
    "B37"
    imagen69
    y también sus sales farmacéuticamente aceptables, tautómeros y estereoisómeros, incluyendo sus mezclas en todas las proporciones.
  3. 3. Métodos para la preparación de compuestos de la fórmula I de acuerdo con las reivindicaciones 1-2 así como sus sales farmacéuticamente aceptables, tautómeros y estereoisómeros, que comprende
    a) hacer reaccionar un compuesto de la fórmula II
    imagen70
    1234137
    4yR
    donde X, X, X, X, R, R, R3’, Rtienen los significados provistos en la reivindicación 1 y L representa un grupo ácido borónico o éster de ácido borónico, con un compuesto de la fórmula III
    imagen71
    donde X5, R2 y R6 tienen los significados provistos en la reivindicación 1, o b) intercambiar un grupo R1, R2 y/o R7 por otro grupo R1, R2 y/o R7, y también reemplazar un átomo de halógeno por
    un grupo Het y/o Ar, que tienen los significados provistos en la reivindicación 1,
    imagen72
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