ES2648962T3 - Derivados de pirrolidina y su uso como moduladores de la vía del complemento - Google Patents

Derivados de pirrolidina y su uso como moduladores de la vía del complemento Download PDF

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Abstract

Un compuesto de acuerdo con la fórmula (II):**Fórmula** o una sal del mismo, donde A es un grupo que se selecciona entre: Z1 es C(R1) o N; Z2 es C(R2) o N; Z3 es C(R3) o N, donde por lo menos uno de Z1, Z2 o Z3 no es N; R1 se selecciona entre el grupo que consiste en hidrógeno, halógeno, C1-C6alquilo, C1-C6alcoxilo, haloC-C6alquilo, haloC-C6alcoxilo C1-C6alcoxicarbonilo, CO2H y C(O)NRARB; R2 y R3 se seleccionan independientemente entre el grupo que consiste en hidrógeno, halógeno, hidroxilo, NRCRD, ciano, CO2H, CONRARB SO2C1-C6alquilo, y SO2NH2, SO2NRARB, C1-C6alcoxicarbonilo, -C(NRA)NRCRD, C1- C6alquilo, haloC1-C6alquilo, C2-C6alquenilo, C1-C6alcoxilo, haloC1-C6alcoxilo, C2-C6alqueniloxilo, donde cada alquilo, alquenilo, alcoxilo y alqueniloxi no está sustituido o está sustituido con hasta 4 sustituyentes que se seleccionan independientemente entre halógeno, hidroxilo, ciano, tetrazol, C1-C4alcoxilo, C1-C4haloalcoxilo, CO2H, C1-C6alcoxicarbonilo, C(O)NRARB, NRCRD, fenilo opcionalmente sustituido, heterociclo con entre 4 y 7 átomos en el anillo y 1, 2, o 3 heteroátomos en el anillo que se seleccionan entre N, O o S, heteroarilo opcionalmente sustituido con 5 o 6 átomos en el anillo y 1 o 2 o 3 heteroátomos en el anillo que se seleccionan entre N, O o S, y donde los sustituyentes opcionales fenilo y heteroarilo se seleccionan entre halógeno, hidroxilo, C1-C4alquilo, C1-C4alcoxilo y CO2H; R4 se selecciona entre el grupo que consiste en hidrógeno, halógeno, y C1-C6alquilo; R5 es C1-C4alquilo, hidroxiC1-C4alquilo, C1-C4alcoxiC1-C4alquilo, haloC1-C4alquilo, amino, metilamino R6 es hidrógeno; R7 es hidrógeno o flúor; R8 es hidrógeno, metilo o hidroximetilo; R9 es hidrógeno, halógeno, hidroxilo o metoxi; o R6 y R7, tomados juntos, forman un anillo ciclopropano, o R8 y R9, tomados juntos, forman un anillo ciclopropano, R10 y R11 se seleccionan independientemente entre hidrógeno, halógeno, C1-C4alquilo, hidroxiC1-C4alquilo, C1- C4alcoxiC1-C4alquilo y haloC1-C4alquilo; o R10 y R11 tomados juntos pueden formar un carbociclo o heterociclo de entre 3 y 6 miembros que contiene 1Heteroátomo de O o S opcionalmente sustituido con 1 o 2 grupos que se seleccionan independientemente entre hidroxilo, halógeno C1-C4alquilo y C1-C4alcoxilo; R12 es hidrógeno, C1-C4alquilo haloC1-C4alquilo, hidroxilC1- C4alquilo o C1-C4alcoxiC1-C4alquilo; RA y RB se seleccionan independientemente entre el grupo que consiste en hidrógeno, y C1-C6alquilo, haloC1- C6alquilo, C1-C6alcoxiC1-C6alquilo, hidroxiC1-C6alquilo, o NRARB, tomados juntos, forman un heterociclo con entre 4 y 7 átomos en el anillo y 0 o 1 átomo de N, O o S adicional en el anillo, donde dicho heterociclo está sustituido con 0, 1, o 2 sustituyentes que se seleccionan independientemente entre el grupo que consiste en C1- C4alquilo, halógeno, hidroxilo, C1-C4alcoxilo; y cada uno de RC y RD, se selecciona independientemente entre el grupo que consiste en hidrógeno y C1-C6alquilo, haloC1-C6alquilo, C1-C6alcoxiC1-C6alquilo, o hidroxiC1-C6alquilo.

Description

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DESCRIPCION
Derivados de pirrolidina y su uso como moduladores de la via del complemento CAMPO DE LA INVENCION
La invencion se refiere a compuestos para utilizar en la inhibition de la via alternativa del complemento y en particular en la inhibicion del Factor D, en pacientes que padecen de condiciones y enfermedades asociadas con la activation de la via alternativa del complemento tales como degeneration macular relacionada con la edad, retinopatla diabetica y enfermedades oftalmicas relacionadas.
ANTECEDENTES DE LA INVENCION
El sistema de complemento es un componente crucial del sistema de inmunidad innata y comprende un grupo de protelnas que normalmente estan presentes en un estado inactivo. Estas protelnas estan organizadas en tres vlas de activacion: la via clasica, la via de lectina, y la via alternativa (V. M. Holers, En Clinical Immunology: Principles and Practice, Editorial R.R. Rich, Mosby Press; 1996, 363-391). Las moleculas a partir de microorganismos, anticuerpos o componentes celulares pueden activar estas vlas, dando como resultado la formation de complejos de proteasa conocidos como la C3-convertasa y la C5-convertasa. La via clasica es una cascada dependiente de calcio/magnesio, la cual normalmente es activada mediante la formacion de complejos de antlgeno-anticuerpo. Tambien se puede activar de una manera independiente del anticuerpo mediante la union de la protelna C-reactiva que forma complejo con el ligando, y a traves de muchos patogenos, que incluyen bacterias Gram negativas. La via alternativa es una cascada que depende de magnesio que se activa mediante el deposito y la activacion de C3 sobre ciertas superficies susceptibles (por ejemplo, polisacaridos de la pared celular de levaduras y bacterias, y ciertos materiales biopolimericos).
El Factor D puede ser un objetivo adecuado para la inhibicion de esta amplification de las vlas del complemento ya que su concentration plasmatica en humanos es muy baja (aproximadamente 1.8 pg/ml), y se ha mostrado que es la enzima limitante para la activacion de la via de complemento alternativa (P.H. Lesavre y H.J. Muller-Eberhard. J. Exp. Med., 1978; 148: 1498-1510; J.E. Volanakis y col., New Eng. J. Med., 1985; 312: 395-401).
La degeneracion macular es un termino cllnico que se utiliza para describir una familia de enfermedades que se caracterizan por una perdida progresiva de la vision central asociada con las anormalidades de la membrana de Bruch, la coroides, la retina neural y/o el epitelio del pigmento retinal. En el centro de la retina esta la macula lutea, la cual tiene aproximadamente entre 1/3 y 1/2 centlmetro de diametro. La macula provee la vision detallada, en particular en el centro (la fovea), debido a que los conos tienen una mayor densidad, y debido a la alta proportion de las celulas ganglionares respecto a las celulas fotoreceptoras. Los vasos sangulneos, las celulas ganglionares, las celulas de la capa interna nuclear, y las capas plexiformes, se desplazan todos hacia un lado (en lugar de reposar sobre las celulas fotoreceptoras), permitiendo de esta manera que la luz tenga una trayectoria mas directa hacia los conos. Debajo de la retina esta la coroides, una parte del tracto uveal, y el epitelio pigmentado retinal (RPE), el cual esta entre la retina neural y la coroides. Los vasos sangulneos coroidales proporcionan nutrition a la retina y a sus celulas visuales.
La degeneracion macular relacionada con la edad (AMD), la forma mas prevalente de la degeneracion macular, esta asociada con la perdida progresiva de agudeza visual en la portion central del campo visual, los cambios en la vision de color, y la adaptation y sensibilidad anormal a la oscuridad. Se han descrito dos manifestaciones cllnicas principales de la AMD tal como la forma seca o atrofica, y la forma neovascular o exudativa. La forma seca esta asociada con la muerte celular atrofica de la retina central o la macula, la cual se requiere para la vision fina utilizada para las actividades tales como la lectura, conducir, o reconocer caras. Aproximadamente entre el 10 y el 20 por ciento de estos pacientes con AMD progresan hasta la segunda forma de AMD, conocida como AMD neovascular (tambien referida como AMD humeda).
La AMD neovascular se caracteriza por el crecimiento anormal de los vasos sangulneos debajo de la macula y filtration vascular, lo cual da como resultado el desplazamiento de la retina, hemorragia, y escarificacion. Esto produce un deterioro de la vista durante un perlodo de semanas hasta anos. Los casos de AMD neovascular se originan a partir de la AMD seca intermedia o avanzada. La forma neovascular representa el 85 por ciento de la ceguera legal debido a la AMD. En la AMD neovascular, a medida que los vasos sangulneos anormales dejan salir fluido y sangre, se forma tejido cicatricial que destruye la retina central.
Los nuevos vasos sangulneos en la AMD neovascular se derivan usualmente a partir del coroides y son referidos como neovascularization coroidal (CNV). La patogenesis de los nuevos vasos coroidales esta mal entendida, pero se piensa que los factores tales como la inflamacion, isquemia, y la production local de los factores angiogenicos son importantes. Un estudio publicado sugiere que la neovascularizacion coroidal (CNV) es causada por la activacion del complemento en un modelo de raton inducido por laser (Bora P.S., J. Immunol. 2005; 174; 491-497).
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La evidencia genetica humana implica el involucramiento del sistema de complemento, en particular de la via alternativa, en la patogenesis de la AMD. Se han encontrado asociaciones significativas entre la AMD y los polimorfismos en el factor de complemento H (CFH) (Edwards AO y col., Complement factor H polimorphism and age-related macular degeneration. Science. 2005 Apr 15;308(5720): 421-4; Hageman GS y col., A common haplotye in the complement regulatory gene factor H (HF1/CFH) predisposes individuals to age-related macular degeneration. Proc Natl Acad Sci EUA, 2005 May 17;102(20): 7227-32; Haines JL y col., Complement factor H variant increases the risk of age-related macular degeneration. Science. 2005 Apr 15;308(5720): 419-21; Klein RJ y col., Complement factor H polimorphism in age-related macular degeneration. Science. 2005 Apr 15;308(5720): 385-9; Lau LI y col., Association of the Y402H polimorphism in complement factor H gene and neovascular age-related macular degeneration in Chinese patients. Invest Ophtalmol Vis Sci. 200 Aug; 47(8):3242-6; Simonelli F y col., Polimorphism p.402Y>H in the complement factor H protein is a risk factor for age related macular degeneration in an Italian population. Br J Ophtalmol. 2006 Sep; 90(9): 1142-5; y Zareparsi S y col., Strong association of the Y402H variant in complement factor H at 1q32 with susceptibility to age-related macular degeneration. Am J Hum Genet. 2005 Jul; 77(1):149-53), en el factor de complemento B (CFB), y en el complemento C2 (Gold B y col., Variation in factor D (BF) and complement component 2 (C2) genes is associated with age-related macular degeneration. Nat Genet. 2006 Apr;38(4): 458-62, y Jakobsdottir J y col., C2 and CFB genes in age-related maculopathy and joint action with CFH and LOC387715 genes. PLoS One. 2008 May 21;3(5):e2199), y mas recientemente en el complemento C3 (Despriet DD y col., Complement component C3 and risk of age-related macular degeneration. Ophtalmology. 2009 Mar;116(3):474-480.e2; Maller JB y col., Variation in complement factor 3 is associated with risk of age-related macular degeneration. Nat Genet. 2007 Oct;39(10):1200-1, y Park KH y col., Complement component 3 (C3) haplotypes and risk of advanced age-related macular degeneration. Invest Ophftalmol Vis Sci. 2009 Jul;50(7):3386- 93. Epub 2009 Feb 21. En conjunto, las variaciones geneticas en los componentes de la via alternativa CFH, CFB, y C3 pueden predecir el resultado cllnico en casi el 80 por ciento de los casos.
Actualmente no existe ninguna terapia medica probada para la AMD seca, y muchos pacientes con AMD neovascular llegan a ser legalmente ciegos a pesar de la terapia actual con agentes contra el factor de crecimiento endotelial vascular (VEGF), tales como Lucentis. Por lo tanto, serla deseable proporcionar agentes terapeuticos para el tratamiento o la prevention de las enfermedades mediadas por el complemento, y en particular para el tratamiento de la AMD.
En WO2008131368 se describen derivados de estirenilo para tratar enfermedades y trastornos oftalmologicos. SINTESIS DE LA INVENCION
La presente invention provee compuestos que modulan, y preferentemente inhiben, la activation de la via de complemento alternativa. En ciertas modalidades, la presente invencion provee compuestos que modulan, y preferentemente inhiben, la actividad del factor D y/o la activacion de la via de complemento mediada por el factor D. Los moduladores del factor D son preferentemente inhibidores del factor D de alta afinidad que inhiben la actividad catalltica del factor de complemento D, tal como el factor D de primate y en particular el factor D humano.
Los compuestos de la presente invencion inhiben o suprimen la amplification del sistema de complemento causada por la activacion de C3 sin importar el mecanismo de activacion inicial (incluyendo, por ejemplo, la activacion de las vlas clasica, de lectina, o de ficolina).
En la presente se describen diferentes formas de realization de la invencion. Se reconocera que pueden combinarse caracterlsticas especlficas de cada forma de realizacion con otras caracterlsticas especlficas para proveer formas de realizacion adicionales.
En determinados aspectos adicionales, los moduladores del Factor D provistos en la presente son compuestos de Formula I y sales de los mismos:
imagen1
En otra forma de realization, la invention provee una composition farmaceutica que comprende una cantidad terapeuticamente eficaz de un compuesto de acuerdo con la definition de la formula (II) o subformula del mismo y uno o mas vehlculos farmaceuticamente aceptables.
5 En otra forma de realizacion, la invencion provee a combination, en particular una combination farmaceutica, que comprende una cantidad terapeuticamente eficaz del compuesto de acuerdo con la definicion de la formula (II) o subformula del mismo y uno o mas terapeuticamente activo.
La invencion ademas provee compuestos para utilizar en metodos para tratar o impedir enfermedades mediadas por complemento. Las enfermedades mediadas por complemento incluyen enfermedades oftalmicas (incluyendo 10 degeneration macular temprana o neovascular relacionada con la edad y atrofia geografica), enfermedades
autoinmunologicas (incluyendo artritis, artritis reumatoide), enfermedades respiratorias, enfermedades cardiovasculares.
Mas Adelante se describen otros aspectos de la invencion.
DESCRIPCION DETALLADA DE LA INVENCION
15 Como se observa precedentemente, la presente invencion provee compuestos que modulan la activation del factor D y/o la transduction de senales del sistema de complemento mediada por el factor D. Estos compuestos se pueden utilizar in vitro o in vivo para modular (preferentemente inhibir) la actividad del factor D en una variedad de contextos.
En una primera forma de realizacion, la invencion provee compuestos de formula II y sales farmaceuticamente aceptables de los mismos, los cuales modulan el sistema de la via alternativa del complemento. Los compuestos de 20 formula II estan representados por la estructura:
imagen2
A es un grupo que se selecciona entre:
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imagen3
Z1 es C(R1) o N;
Z2 es C(R2) o N;
Z3 es C(R3) o N, donde por lo menos uno de Z1, Z2 o Z3 no es N;
R1 se selecciona entre el grupo que consiste en hidrogeno, halogeno, C1-C6alquilo, C1-C6alcoxilo, haloC-C6alquilo, haloC-C6alcoxilo, C1-C6alcoxicarbonilo, CO2H y C(O)NRARB;
R2 y R3 se seleccionan independientemente entre el grupo que consiste en hidrogeno, halogeno, hidroxilo, NRCRD, ciano, CO2H, CONRARB, SO2C1-C6alquilo, y SO2NH2, SO2NRARB C1-C6alcoxicarbonilo, -C(NRA)NRCRD, C1- C6alquilo, haloC1-C6alquilo, C2-C6alquenilo, C1-C6alcoxilo, haloC1-C6alcoxilo, C2-C6alqueniloxilo, donde cada alquilo, alquenilo, alcoxilo y alqueniloxilo no esta sustituido o esta sustituido con hasta 4 sustituyentes que se seleccionan independientemente entre halogeno, hidroxilo, ciano, tetrazol, C1-C4alcoxilo, C1-C4haloalcoxilo, CO2H, C1-C6alcoxicarbonilo, C(O)NRARB, NRCRD, fenilo opcionalmente sustituido, heterociclo con entre 4 y 7 atomos en el anillo y 1,2, o 3 heteroatomos en el anillo que se seleccionan entre N, O o S, heteroarilo opcionalmente sustituido con 5 o 6 atomos en el anillo y 1 o 2 o 3 heteroatomos en el anillo que se seleccionan entre N, O o S, y donde los sustituyentes opcionales fenilo y heteroarilo se seleccionan entre halogeno, hidroxilo, C1-C4alquilo, C1-C4alcoxilo y CO2H;
R4 se selecciona entre el grupo que consiste en hidrogeno, halogeno, y C1-C6alquilo;
R5 es C1-C4alquilo, hidroxiC1-C4alquilo, C1-C4alcoxiC1-C4alquilo, haloC1-C4alquilo, amino, metilamino R6 es hidrogeno;
R7 es hidrogeno o fluor;
R8 es hidrogeno, metilo o hidroximetilo;
R9 es hidrogeno, halogeno, hidroxilo o metoxilo; o
R6 y R7, tomados juntos, forman un anillo ciclopropano, o
R8 y R9, tomados juntos, forman un anillo ciclopropano,
R10 y R11 se seleccionan independientemente entre hidrogeno, halogeno, C1-C4alquilo, hidroxiC1-C4alquilo, C1- C4alcoxiC1-C4alquilo y haloC1-C4alquilo; o
R10 y R11 tomados juntos pueden formar un carbociclo o heterociclo de entre 3 y 6 miembros que contiene 1 heteroatomo O o S opcionalmente sustituido con 1 o 2 grupos que se seleccionan independientemente entre hidroxilo, halogeno C1-C4alquilo y C1-C4alcoxilo;
R12 es hidrogeno C1-C4alquilo, haloC1-C4alquilo, hidroxiC1-C4alquilo o C1-C4alcoxiC1-C4alquilo;
RA y RB se seleccionan independientemente entre el grupo que consiste en hidrogeno, y C1-C6alquilo, haloC1- C6alquilo, C1-C6alcoxiC1-C6alquilo, hidroxiC1-C6alquilo, o NRARB, tomados juntos, forman un heterociclo con entre 4 y 7 atomos en el anillo y 0 o 1 atomo de N, O o S adicional en el anillo, donde dicho heterociclo esta sustituido con 0, 1, o 2 sustituyentes seleccionados independientemente entre el grupo que consiste en C1- C4alquilo, halogeno, hidroxilo, C1-C4alcoxilo; y
RC y RD, se seleccionan independientemente cada uno entre el grupo que consiste en hidrogeno y C1 -C6alquilo,
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haloC1-C6alquilo, C1-C6alcoxiC1-C6alquilo, o hidroxiC1-C6alquilo.
En una segunda forma de realizacion, se proven compuestos, o sales de los mismos, de acuerdo con la forma de realization uno. Los compuestos de la segunda forma de realizacion se representan por la Formula III o Formula IV:
imagen4
imagen5
o
(III)
(IV).
En una tercera forma de realizacion, se provee un compuesto o sal de los mismos de acuerdo con las formas de realizacion uno a dos en el cual por lo menos dos de Z1, Z2 y Z3 no son N.
En una cuarta forma de realizacion, se provee un compuesto o sal de los mismos de acuerdo con cualquiera de las formas de realizacion uno a tres en el cual Z3 es CR3;
R1 es hidrogeno, halogeno o C1-C4alquilo;
R2 y R3 se seleccionan independientemente entre el grupo que consiste en hidrogeno, halogeno, CO2H, C1- C4alquilo y C1-C4alcoxilo; donde alcoxilo no esta sustituido o esta sustituido con heteroarilo opcionalmente sustituido con 5 o 6 atomos en el anillo y 1, 2 o 3 heteroatomos en el anillo que se seleccionan entre N, O o S, y en donde el heteroarilo esta opcionalmente sustituido con 1 o 2 grupo halogeno o C1-C4alquilo;
R4 es hidrogeno; y
R5 es amino o C1-C4alquilo.
En una quinta forma de realizacion, se provee un compuesto o sal de los mismos de acuerdo con cualquiera de las formas de realizacion uno a cuatro en el cual R6 y R7 tomados juntos forman un anillo ciclopropano,
R8 es hidrogeno, metilo o hidroximetilo; y
R9 es hidrogeno.
En una sexta forma de realizacion, se provee un compuesto o sal de los mismos de acuerdo con cualquiera de las formas de realizacion uno a cuatro en el cual R6 y R7 son hidrogeno; y
R8 y R9 tomados juntos forman un anillo ciclopropano,
En una septima forma de realizacion, se provee un compuesto o sal de los mismos de acuerdo con cualquiera de las formas de realizacion uno a cuatro en el cual R6 y R8 son hidrogeno;
R7 es fluoro; y
R9 es hidrogeno o metoxilo.
En una octava forma de realizacion, se provee un compuesto o sal de los mismos de acuerdo con cualquiera de las formas de realizacion uno a siete en el cual R10 y R11 son metilo.
En una novena forma de realizacion, se provee un compuesto o sal de los mismos de acuerdo con cualquiera de las formas de realizacion uno a ocho en el cual R12 es hidrogeno.
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En una decima forma de realizacion, se provee un compuesto o sal de los mismos de acuerdo con cualquiera de las formas de realizacion uno a ocho en el cual R12 es metilo.
En una decimoprimera forma de realizacion, se provee un compuesto o sal de los mismos de acuerdo con la forma de realizacion uno en el cual el compuesto se selecciona entre el grupo que consiste en
amida del acido 6-cloro-1-{2-[(1R,3S,5R)-3-(2-fluoro-3-metil-but-2-enilcarbamoil)-2-aza-biciclo[3.1.0] hex-2-il]-2-oxo- etil}-1 H-indazol-3-carboxllico;
amida del acido 1-{2-[(1R,3S,5R)-3-(2-Fluoro-3-metil-but-2-enilcarbamoil)-2-aza-biciclo[3.1.0]hex-2-il]-2-oxo-etil}-1H- indazol-3-carboxllico
amida del acido 1-{2-[(2S,4R)-4-Fluoro-2-(2-fluoro-3-metil-but-2-enilcarbamoil)pirrolidin-1-il]-2-oxoetil} -1H- pirazolo[3,4- c]piridina-3-carboxllico;
amida del acido 1-{2-[(1R,3S,5R)-3-(2-Fluoro-3-metil-but-2-enilcarbamoil)-2-aza-biciclo[3.1.0]hex-2-il]-2-oxo-etil}-6- metil-1 H-indazol-3-carboxllico;
amida del acido 1-{2-[(2S,3S,4S)-4-Fluoro-2-(2-fluoro-3-metil-but-2-enilcarbamoil)-3-metoxi-pirrolidin-1-il]-2-oxo-etil}- 1H-pirazolo[3,4-c]pi ridina-3-carboxllico;
amida del acido 1-{2-[(1R,3S,5S)-3-(2-Fluoro-3-metil-but-2-enilcarbamoil)-5-hidroximetil-2-aza-biciclo [3.1.0] hex-2-il]-
2-oxo-etil}-1H-indazol-3-carboxllico;
amida del acido 1-{2-[(2S,4R)-4-Fluoro-2-(2-fluoro-3-metil-but-2-enilcarbamoil)pirrolidin-1-il]-2-oxoetil} -1H-indazol-3- carboxllico;
amida del acido 1-{2-[(2S,3S,4S)-4-Fluoro-2-(2-fluoro-3-metil-but-2-enilcarbamoil)-3-metoxi-pirrolidin-1-il]-2-oxo-etil}- 1 Hindazol-3-carboxllico;
amida del acido 1-{2-[(1R,3S,5R)-3-(2-Fluoro-3-metil-but-2-enilcarbamoil)-2-aza-biciclo[3.1.0]hex-2-il]-2-oxo-etil}-5,7- dimetil-1H-pirazolo[3,4-c]piridina-3-carboxllico;
amida del acido1-{2-[(1R,3S,5R)-3-(2-Fluoro-3-metil-but-2-enilcarbamoil)-2-aza-biciclo[3.1.0]hex-2-il]-2-oxo-etil}-1H- pirazolo[3,4-c]piridina-3-carboxllico;
amida del acido (1R,3S,5R)-2-[2-(3-Acetil-indazol-1-il)-acetil]-2-aza-biciclo[3.1.0]hexano-3-carboxllico (2-fluoro-3- metilbut-2-enilo);
amida del acido 1-{2-[(1R,3S,5R)-3-(2-Fluoro-3-metil-but-2-enilcarbamoil)-2-aza-biciclo[3.1.0]hex-2-il]-2-oxo-etil}-5- metil-1H-pirazolo[3,4-c]piridina-3-carboxllico;
amida del acido (1R,3S,5R)-2-[2-(3-Acetil-pirazolo[3,4-c]piridin-1-il)-acetil]-2-aza-biciclo[3.1.0]hexano-3-carboxllico (2- fluoro-3-metil-but-2-enilo);
amida del acido 1-{2-[(1R,3S,5R)-3-(2-Fluoro-3-metil-but-2-enilcarbamoil)-2-aza-biciclo[3.1.0]hex-2-il]-2-oxo-etil}-7- metil-1H-pirazolo[3,4-c]piridina-3-carboxllico;
amida del acido 5-Etil-1-{2-[(1R,3S,5R)-3-(2-fluoro-3-metil-but-2-enilcarbamoil)-2-aza-biciclo[3.1.0]hex-2-il]-2-oxo- etil}-1H-pirazolo[3,4-c]pi ridina-3-carboxllico;
amida del acido (1R,3S,5R)-2-{2-[3-Acetil-5-(pirimidin-2-ilmetoxi)-indazol-1-il]-acetil}-2-aza-biciclo[3.1.0]hexano-3- carboxllico (2-fluoro-3-metil-but-2-enilo);
amida del acido 1-{2-[(1R,3S,5R)-3-(2-Ciclopentilideno-2-fluoro-etilcarbamoil)-2-aza-biciclo[3.1.0]hex-2-il]-2-oxo-etil}- 1H- indazol-3-carboxllico;
amida del acido 1-{2-[((1R,3S,5R)-3-(2-Fluoro-3-di-(trideutero-metil)-alilcarbamoil)-2-aza-biciclo[3.1.0]hex-2-il]-2-oxo- etil}-1 H-indazol-3-carboxllico;
amida del acido 1-{2-[(1R,3S,5R)-3-(2-Fluoro-1,3-dimetil-but-2-enilcarbamoil)-2-aza-biciclo[3.1.0]hex-2-il]-2-oxo-etil}- 1H-indazol-3-carboxllico; y
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amida del acido (1R,3S,5R)-2-Aza-biciclo[3.1.0]hexano-2,3-dicarboxllico 2-[(1-carbamoil-1H-indol-3-il)amida] 3-[(2- fluoro3-metil-but-2-enilo)]
1-(2-oxo-2-((1R,3S,5R)-3-(((Z)-2,4,4,4-tetrafluorobut-2-en-1-il)carbamoil)-2-azabiciclo[3.1.0]hexan-2-il)etil)-1H-
indazol-3-carboxamida
1-(2-((1R,3S,5R)-3-((S)-3-fluoro-4-metilpent-3-en-2-ilcarbamoil)-2-azabiciclo[3.1.0]hexan-2-il)-2-oxoetil)-1H-indazol-3-
carboxamida
1-(2-((1R,3S,5R)-3-((R)-3-fluoro-4-metilpent-3-en-2-ilcarbamoil)-2-azabiciclo[3.1.0]hexan-2-il)-2-oxoetil)-1H-indazol-
3-carboxamida.
Algunos de los compuestos indicados precedentemente se han en forma enantiopura (es decir, mayor que aproximadamente 80%, mayor que 90% o mayor que 95% de pureza enantiomerica). Se han aislado otros compuestos como mezclas de estereoisomeros, por ejemplo, mezclas diastereoisomericas de dos o mas diastereoisomeros. Cada compuesto aislado como una mezcla de estereoisomeros se ha marcado como mezcla en la lista precedente.
En una forma de realizacion, la invencion provee una combinacion, en particular una combinacion farmaceutica, que comprende una cantidad terapeuticamente eficaz del compuesto de acuerdo con la definicion de la formula (II), (III), (IV) o subformula del mismo o cualquiera de los compuestos divulgados especlficamente de la invencion y uno o mas agentes terapeuticamente activos (preferiblemente seleccionados entre aquellos que se enumeran precedentemente).
Para los propositos de interpretar esta memoria descriptiva, se aplicaran las siguientes definiciones y, siempre que sea apropiado, los terminos utilizados en el singular tambien incluiran el plural, y viceversa.
Segun se usa en la presente, el termino “alquilo” se refiere a una fraccion de hidrocarburo ramificado o no ramificado, completamente saturado, que tiene hasta 20 atomos de carbono. A menos que se disponga de otra manera, alquilo se refiere a las fracciones de hidrocarburo que tienen entre 1 y 16 atomos de carbono, entre 1 y 10 atomos de carbono, entre 1 y 7 atomos de carbono, o entre 1 y 4 atomos de carbono. Los ejemplos representativos de alquilo incluyen, a tltulo enunciativo no taxativo, metilo, etilo, n-propilo, isopropilo, n-butilo, sec-butilo, isobutilo, tert-butilo, n-pentilo, isopentilo, neopentilo, n-hexilo, 3-metil-hexilo, 2,2-dimetil-pentilo, 2,3-dimetil-pentilo, n-heptilo, n- octilo, n-nonilo, n-decilo, y similares.
Segun se usa en la presente, el termino “alquileno” se refiere a un grupo alquilo divalente, como se define precedentemente en la presente, que tiene entre 1 y 20 atomos de carbono. Comprende entre 1 y 20 atomos de carbono, A menos que se disponga de otra manera, alquileno se refiere a las fracciones que tienen entre 1 y 16 atomos de carbono, entre 1 y 10 atomos de carbono, entre 1 y 7 atomos de carbono, o entre 1 y 4 atomos de carbono. Los ejemplos representativos de alquileno incluyen, a tltulo enunciativo no taxativo, metileno, etileno, n- propileno, isopropileno, n-butileno, sec-butileno, isobutileno, tert-butileno, n-pentileno, isopentileno, neopentileno, n- hexileno, 3-metil-hexileno, 2,2-dimetil-pentileno, 2,3-dimetil-pentileno, n-heptileno, n-octileno, n-nonileno, n-decileno, y similares.
Segun se usa en la presente, el termino “haloalquilo” se refiere a un alquilo como se define en la presente, que esta sustituido por uno o mas grupos halogeno como se definen en la presente. El haloalquilo puede ser monohaloalquilo, dihaloalquilo o polihaloalquilo, incluyendo perhaloalquilo. Un monohaloalquilo puede tener un yodo, bromo, cloro o fluor dentro del grupo alquilo. Los grupos dihaloalquilo y polihaloalquilo pueden tener dos o mas de los mismos atomos de halogeno, o una combinacion de diferentes grupos halogeno dentro del alquilo. Tlpicamente, el polihaloalquilo contiene hasta 12, o 10, u 8, o 6, o 4, o 3, o 2 grupos halogeno. Los ejemplos no limitantes de haloalquilo incluyen fluorometilo, difluorometilo, trifluorometilo, clorometilo, diclorometilo, triclorometilo, pentafluoroetilo, heptafluoropropilo, difluoroclorometilo, diclorofluorometilo, difluoroetilo, difluoropropilo, dicloroetilo y dicloropropilo. Un perhaloalquilo se refiere a un alquilo que tiene todos los atomos de hidrogeno reemplazados con atomos de halogeno.
El termino "arilo" se refiere a un grupo hidrocarburo aromatico que tiene entre 6 y 20 atomos de carbono en la parte del anillo. Tlpicamente, el arilo es arilo monoclclico, biclclico o triclclico que tiene entre 6 y 20 atomos de carbono.
Adicionalmente, el termino "arilo", segun se usa en la presente, se refiere a un sustituyente aromatico, el cual puede ser un solo anillo aromatico, o multiples anillos aromaticos que se fusionan entre si.
Los ejemplos no limitantes incluyen fenilo, naftilo o tetrahidro-naftilo, cada uno de los cuales puede estar opcionalmente sustituido por entre 1 y 4 sustituyentes, tales como alquilo, trifluoro-metilo, cicloalquilo, halogeno, hidroxilo, alcoxilo, acilo, alquil-C(O)-O-, aril-O-, heteroaril-O-, amino, tiol, alquil-S-, aril-S-, nitro, ciano, carboxilo,
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alquil-O-C(O)-, carbamollo, alquil-S(O)-, sulfonilo, sulfonamido, fenilo, y heteroci clilo.
Segun se usa en la presente, el termino "alcoxilo" se refiere a alquil-O-, en donde el alquilo se define precedentemente en la presente. Los ejemplos representativos de alcoxilo incluyen, a tltulo enunciativo no taxativo, metoxilo, etoxilo, propoxilo, 2-propoxilo, butoxilo, terbutoxilo, pentiloxilo, hexiloxilo, ciclopropiloxi-, ciclohexiloxi-, y similares. Tlpicamente, los grupos alcoxilo tienen de aproximadamente entre 1 y 7, mas preferiblemente de aproximadamente entre 1 y 4 atomos de carbono.
Segun se usa en la presente, el termino “heterociclilo" o "heterociclo" se refiere a un anillo o sistema de anillos no aromatico, saturado o insaturado, por ejemplo, el cual es un sistema de anillos monoclclico de 4, 5, 6, o 7 miembros, biclclico de 7, 8, 9, 10, 11, o 12 miembros, o triclclico de 6, 7, 8, 9, 10, 11, o 12 miembros, y contiene por lo menos un heteroatomo seleccionado a partir de O, S y N, en donde los atomos de N y S tambien se pueden oxidar opcionalmente hasta diferentes estados de oxidacion. El grupo heteroclclico puede estar unido a un heteroatomo o a un atomo de carbono. El heterociclilo puede incluir anillos fusionados o puenteados, as! como anillos espiroclclicos. Los ejemplos de los heterociclos incluyen tetrahidrofurano (THF), dihidrofurano, 1,4-dioxano, morfolina, 1,4-ditiano, piperazina, piperidina, 1,3-dioxolano, imidazolidina, imidazolina, pirrolina, pirrolidina, tetrahidropirano, dihidropirano, oxatiolano, ditiolano, 1,3-dioxano, 1,3-ditiano, oxatiano, tiomorfolina, y similares.
El termino “heterociclilo" se refiere ademas a los grupos heteroclclicos, como se definen en la presente, sustituidos
con entre 1 siguientes:
y 5 sustituyentes seleccionados independientemente a partir de los grupos que consisten en los
(a)
alquilo;
(b)
hidroxilo (o hidroxilo protegido);
(c)
halogeno;
(d)
oxo, es decir, =O;
(e)
amino, alquilamino, o dialquilamino;
(f)
alcoxilo;
(g)
cicloalquilo;
(h)
carboxilo;
(i)
heterociclooxilo, en donde heterociclooxilo denota un grupo heteroclclico enlazado a traves de un
puente de oxlgeno;
(j)
alquil-O-C(O)-;
(k)
mercapto;
(l)
nitro;
(m)
ciano;
(n)
sulfamollo o sulfonamido:
(o)
arilo;
(p)
alquil-C(O)-O-;
(q)
aril-C(O)-O-;
(r)
aril-S-;
(s)
ariloxilo;
(t)
alquil-S-;
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(u) formilo, es decir, HC(O)-;
(v) carbamollo;
(w) arilalquil-; y
(x) arilo sustituido con alquilo, cicloalquilo, alcoxilo, hidroxilo, amino, alquil-C(O)-NH-, alquilamino,
dialquilamino, o halogeno.
Segun se usa en la presente, el termino "cicloalquilo" se refiere a los grupos hidrocarburo monoclclicos, biclclicos o triclclicos, saturados o insaturados de 3 a 12 atomos de carbono. A menos que se disponga de otra manera, cicloalquilo se refiere a los grupos hidrocarburo clclicos que tienen entre 3 y 9 atomos de carbono del anillo, o entre 3 y 7 atomos de carbono del anillo, cada uno de los cuales puede estar opcionalmente sustituido por uno, o dos, o tres, o mas sustituyentes seleccionados independientemente a partir del grupo que consiste en alquilo, halogeno, oxo, hidroxilo, alcoxilo, alquil-C(O)-, acilamino, carbamollo, alquil-NH-, (alquil)2N-, tiol, alquil-S-, nitro, ciano, carboxilo, alquil-OC(O)-, sulfonilo, sulfonamido, sulfamollo, sulfamido, y heterociclilo. Los grupos hidrocarburo monoclclicos de ejemplo incluyen, a tltulo enunciativo no taxativo, ciclopropilo, ciclobutilo, ciclopentilo, ciclopentenilo, ciclohexilo y ciclohexenilo, y similares. Los grupos hidrocarburo biclclicos de ejemplo incluyen bornilo, indilo, hexahidroindilo, tetrahidro-naftilo, decahidronaftilo, biciclo-[2.1.1]-hexilo, biciclo-[2.2.1]-heptilo, biciclo-[2.2.1 ]- heptenilo, 6,6-dimetil-biciclo-[3.1.1]-heptilo, 2,6,6-tri-metil-biciclo-[3.1.1]-heptilo, biciclo-[2.2.2]-octilo, y similares. Los grupos hidrocarburo triclclicos de ejemplo incluyen adamantilo, y similares.
Segun se usa en la presente, el termino "ariloxilo" se refiere a un grupo -O-arilo y uno -O-heteroarilo, donde arilo y heteroarilo se definen en la presente.
Segun se usa en la presente, el termino "heteroarilo" se refiere a un sistema de anillo aromatico monoclclico o biclclico o triclclico de entre 5 y 14 miembros, con entre 1 y 8 heteroatomos que se seleccionan entre N, O o S. Tlpicamente, el heteroarilo es un sistema de anillo de entre 5 y 10 miembros (por ejemplo, monociclo o biciclo de entre 5 y 7 miembros o de o entre 8 y 10 miembros) o un sistema de anillo de entre 5 y 7 miembros. Los grupos heteroarilo tlpicos incluyen 2- o 3-tienilo, 2- o 3-furilo, 2- o 3-pirrolilo, 2-, 4-, o 5-imidazolilo, 3-, 4-, o 5- pirazolilo, 2-,
4- , o 5- tiazolilo, 3-, 4-, o 5-isotiazolilo, 2-, 4-, o 5-oxazolilo, 3-, 4-, o 5-isoxazolilo, 3- o 5-1,2,4-triazolilo, 4- o 5-1,2, 3- triazolilo, tetrazolilo, 2-, 3-, o 4-piridilo, 3- o 4-piridazinilo, 3-, 4-, o 5-pirazinilo, 2-pirazinilo, y 2-, 4-, o 5-pirimidinilo.
El termino "heteroarilo" tambien se refiere a un grupo en el cual un anillo heteroaromatico esta fusionado con uno o mas anillos arilo, cicloalifatico, o heteroclclico, en donde el radical o punto de union es en el anillo heteroaromatico. Los no limitantes incluyen 1-, 2-, 3-, 5-, 6-, 7-, u 8- indolizinilo, 1-, 3-, 4-, 5-, 6-, o 7-isoindolilo, 2-, 3-, 4-, 5-, 6-, o 7- indolilo, 2-, 3-, 4-, 5-, 6-, o 7-indazolilo, 2-, 4-, 5-, 6-, 7-, u 8- purinilo, 1-, 2-, 3-, 4-, 6-, 7-, 8-, o 9-quinolizinilo, 2-, 3-, 4, 5-, 6-, 7-, u 8-quinoliilo, 1-, 3-, 4-, 5-, 6-, 7-, u 8-isoquinoliilo, 1-, 4-, 5-, 6-, 7-, u 8-ftalazinilo, 2-, 3-, 4-, 5-, o 6- naftiridinilo, 2-, 3-, 5-, 6-, 7-, u 8-quinazolinilo, 3-, 4-, 5-, 6-, 7-, u 8-cinnolinilo, 2-, 4-, 6-, o 7-pteridinilo, 1-, 2-, 3-, 4-, 5, 6-, 7-, u 8-4aH carbazolilo, 1-, 2-, 3-, 4-, 5-, 6-, 7-, u 8-carbazolilo, 1-, 3-, 4-, 5-, 6-, 7-, 8-, o 9-carbolinilo, 1-, 2-, 3-, 4, 6-, 7-, 8-, 9-, o 10-fenantridinilo, 1-, 2-, 3-, 4-, 5-, 6-, 7-, 8-, o 9-acridinilo, 1-, 2-, 4-, 5-, 6-, 7-, 8-, o 9-perimidinilo, 2-, 3-, 4-, 5-, 6-, 8-, 9-, o 10-fenatrolinilo, 1-, 2-, 3-, 4-, 6-, 7-, 8-, o 9-fenazinilo, 1-, 2-, 3-, 4-, 6-, 7-, 8-, 9-, o 10- fenotiazinilo, 1-, 2-, 3-, 4-, 6-, 7-, 8-, 9-, o 10-fenoxazinilo, 2-, 3-, 4-, 5-, 6-, o I-, 3-, 4-, 5-, 6-, 7-, 8-, 9-, o 10- bencisoqinolinilo, 2-, 3-, o tieno[2,3-b]furanilo, 2-, 3-, 5-, 6-, 7-, 8-, 9-, 10 -, o 11-7H-pirazino[2,3-c]carbazolilo, 2-, 3-,
5- , 6-, o 7-2H-furo[3,2-b]-piranilo, 2-, 3-, 4-, 5-, 7-, u 8-5H-pirido[2,3-d]-o-oxazinilo, 1-, 3-, o 5-1H-pirazolo[4,3-d]- oxazolilo, 2-, 4-, o 54Himidazo[4,5-d] tiazolilo, 3-, 5-, u 8-pirazino[2,3-d]piridazinilo, 2-, 3-, 5-, o 6- imidazo[2,1-b] tiazolilo, 1-, 3-, 6-, 7-, 8-, o 9-furo[3,4-c]cinnolinilo, 1-, 2-, 3-, 4-, 5-, 6-, 8-, 9-, 10, o 11-4H-pirido[2,3-c]carbazolilo, 2-,
3- , 6-, o 7-imidazo[1,2- b][1,2,4]triazinilo, 7-benzo[b]tienilo, 2-, 4-, 5-, 6-, o 7-benzoxazolilo, 2-, 4-, 5-, 6-, o 7- bencimidazolilo, 2-, 4-, 4-, 5-, 6-, o 7-benzotiazolilo, 1-, 2-, 4-, 5-, 6-, 7-, 8-, o 9- benzoxapinilo, 2-, 4-, 5-, 6-, 7-, u 8- benzoxazinilo, 1-, 2-, 3-, 5-, 6-, 7-, 8-, 9-, 10-, o 11-1H-pirrolo[1,2-b][2]benzazapinilo. Los grupos heteroarilo fusionados tlpicos incluyen, a tltulo enunciativo no taxativo 2-, 3-, 4-, 5-, 6-, 7-, u 8-quinolinilo, 1-, 3-, 4-, 5-, 6-, 7-, u 8-isoquinolinilo, 2-, 3-, 4-, 5-, 6-, o 7-indolilo, 2-, 3-, 4-, 5-, 6-, o 7- benzo[b]tienilo, 2-, 4-, 5-, 6-, o 7-benzoxazolilo, 2-,
4- , 5-, 6-, o 7-bencimidazolilo, y 2-, 4-, 5-, 6-, o 7-benzotiazolilo.
Un grupo heteroarilo puede estar sustituido con entre 1 y 5 sustituyentes seleccionados independientemente a partir de los grupos que consisten en los siguientes:
(a) alquilo;
(b) hidroxilo (o hidroxilo protegido);
(c) halogeno;
(d) oxo, es decir, =O;
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(e)
amino, alquilamino, o dialquilamino;
(f)
alcoxilo;
(g)
cicloalquilo;
(h)
carboxilo;
(i) heterociclooxilo, en donde heterociclooxilo denota un grupo heterociclico enlazado a traves de un puente de oxlgeno;
(j)
alquil-O-C(O)-;
(k)
mercapto;
(l)
nitro;
(m)
ciano;
(n)
sulfamollo o sulfonamido;
(o)
arilo;
(p)
alquil-C(O)-O-;
(q)
aril-C(O)-O-;
(r)
aril-S-;
(s)
ariloxilo;
(t)
alquil-S-;
(u)
formilo, es decir, HC(O)-;
(v)
carbamollo;
(w)
aril-alquil-; y
(x) dialquilamino,
arilo sustituido con alquilo, cicloalquilo, alcoxilo, o halogeno; hidroxilo, amino, alquil-C(O)-NH-, alquilamino,
Segun se usa en la presente, el termino "halogeno" o "halo” se refiere a fluor, cloro, bromo, e iodo.
Segun se usa en la presente, el termino “opcionalmente sustituido”, a menos que se especifique de otra manera, se refiere a un grupo que no esta sustituido o esta sustituido por uno o mas, tlpicamente 1, 2, 3 o 4, sustituyentes que no sean de hidrogeno adecuados, cada uno de los cuales se selecciona independientemente a partir del grupo que consiste en:
(a)
alquilo;
(b)
hidroxilo (o hidroxilo protegido);
(c)
halogeno;
(d)
oxo, es decir, =O;
(e)
amino, alquilamino, o dialquilamino;
(f)
alcoxilo;
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(g)
cicloalquilo;
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carboxilo;
(i) heterociclooxilo, en donde heterociclooxilo denota un grupo heteroclclico enlazado a traves de un puente de oxlgeno;
(j)
alquil-O-C(O)-;
(k)
mercapto;
(l)
nitro;
(m)
ciano;
(n)
sulfamollo o sulfonamido;
(o)
arilo;
(p)
alquil-C(O)-O-;
(q)
aril-C(O)-O-;
(r)
aril-S-;
(s)
ariloxilo;
(t)
alquil-S-;
(u)
formilo, es decir, HC(O)-;
(v)
carbamollo;
(w)
aril-alquil-; y
(x) dialquilamino,
arilo sustituido con alquilo, cicloalquilo, alcoxilo, hidroxilo, amino, alquil-C(O)-NH-, alquilamino, o halogeno;
Segun se usa en la presente, el termino “isomeros” se refiere a diferentes compuestos que tienen la misma formula molecular pero que difieren en el arreglo y en la configuracion de los atomos. Tambien segun se usa en la presente, el termino “un isomero optico" o "un estereoisomero” se refiere a cualquiera de las diferentes configuraciones estereoisomericas que pueden existir para un compuesto dado de la presente invencion, e incluye a los isomeros 25 geometricos. Se entiende que un sustituyente se puede unir en un centro quiral de un atomo de carbono. Por lo tanto, la invencion incluye enantiomeros, diaestereisomeros o racematos del compuesto. “Enantiomeros” son un par de estereoisomeros que son imagenes de espejo que no se pueden sobreponer una en la otra. Una mezcla de 1:1 de un par de enantiomeros es una mezcla "racemica”. El termino se utiliza para designar una mezcla racemica donde sea apropiado. El asterisco (*) indicado en el nombre de un compuesto designa una mezcla racemica. Los 30 "Diastereoisomeros" o "diastereomeros" son estereoisomeros que tienen por lo menos dos atomos asimetricos, pero que no son imagenes de espejo uno del otro. La estereoqulmica absoluta se especifica de acuerdo con el sistema RS de Cahn-lngold-Prelog. Cuando un compuesto es un enantiomero puro, la estereoqulmica en cada atomo de carbono quiral se puede especificar mediante cualquiera de R o S. Los compuestos resueltos cuya configuracion absoluta se desconoce, pueden designarse como (+) o (-), dependiendo de la direction (dextrogira o levogira) en la 35 que rotan la luz polarizada en el plano en la longitud de onda de la llnea de sodio D o el tiempo de retention en la separation mediante cromatografla quiral. Algunos de los compuestos descritos en la presente contienen uno o mas centros o ejes asimetricos y, por lo tanto, pueden dar lugar a enantiomeros, diaestereisomeros, y otras formas estereoisomericas que se puedan definir en terminos de estereoqulmica absoluta, como (R)- o (S)-, o con el signo (+) o (-). La presente invencion pretende incluir todos los posibles isomeros, incluyendo las mezclas racemicas, las 40 formas opticamente puras, y las mezclas de intermediarios. Los isomeros (R) y (S) opticamente activos se pueden preparar utilizando sintones quirales o reactivos quirales, o se pueden resolver empleando tecnicas convencionales. Si el compuesto contiene un doble enlace, el sustituyente puede estar en la configuracion E o Z. Si el compuesto contiene un cicloalquilo disustituido, el sustituyente de cicloalquilo puede tener una configuracion cis o trans. Se pretende incluir tambien a todas las formas tautomericas.
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Segun se utiliza en la presente, el termino “sales farmaceuticamente aceptables” se refiere a las sales que conservan la efectividad biologica y las propiedades de los compuestos de esta invencion, y que tlpicamente no son biologicamente o de otra manera indeseables. En muchos casos, los compuestos de la presente invencion tienen la capacidad de formar sales de acido y/o de base en virtud de la presencia de los grupos amino y/o carboxilo, o de grupos similares a los mismos.
Las sales de adicion acida farmaceuticamente aceptables pueden formarse con acidos inorganicos y acidos organicos, por ejemplo, sales de acetato, aspartato, benzoato, besilato, bromuro/bromhidrato,
bicarbonato/carbonato, bisulfato/sulfato, alcanforsulfornato, cloruro de/clorhidrato, clorteofilonato, citrato, etandisulfonato, fumarato, gluceptato, gluconato, glucuronato, hipurato,, iodhidrato/yoduro, isetionato, lactato, lactobionato, laurilsulfato, malato, maleato, malonato, mandelato, mesilato, metilsulfato, naftoato, napsilato, nicotinato, nitrato, octadecanoato, oleato, oxalato, palmitato, pamoato, fosfato/fosfato acido/fosfato diacido, poligalacturonato, propionato, estearato, succinato, sulfosalicilato, tartrato, tosilato y trifluoroacetato. Los acidos inorganicos a partir de los cuales pueden derivarse las sales incluyen, por ejemplo, acido clorhldrico, acido bromhldrico, acido sulfurico, acido nltrico y acido fosforico. Los acidos organicos a partir de los cuales se pueden derivar las sales incluyen, por ejemplo, acido acetico, acido propionico, acido glicolico, acido oxalico, acido maleico, acido malonico, acido succlnico, acido fumarico, acido tartarico, acido cltrico, acido benzoico, acido mandelico, acido metanosulfonico, acido etanosulfonico, acido bencenosulfonico, acido toluenosulfonico, acido sulfosalicllico, y similares.
Las sales de adicion basica farmaceuticamente aceptables pueden formarse con bases inorganicas y organicas. Las bases inorganicas a partir de las cuales pueden derivarse las sales incluyen, por ejemplo, sales de amonio y de metales a partir de las columnas I a XII de la Tabla Periodica. En determinadas formas de realizacion, las sales se derivan a partir de sodio, potasio, amonio, calcio, magnesio, hierro, plata, cinc, y cobre; las sales particularmente adecuadas incluyen las sales de amonio, potasio, sodio, calcio y magnesio. Las bases organicas a partir de las cuales pueden derivarse las sales incluyen, por ejemplo, aminas primarias, secundarias, y terciarias, aminas sustituidas, incluyendo las aminas sustituidas que se presentan naturalmente, aminas clclicas, resinas basicas de intercambio de iones, y similares. Ciertas aminas organicas incluyen isopropilamina, benzatina, colinato, dietanolamina, dietilamina, lisina, meglumina, piperazina y trometamina.
Las sales farmaceuticamente aceptables de la presente invencion se pueden sintetizar a partir de un compuesto parental, una unidad basica o acida, mediante metodos qulmicos convencionales. En general, dichas sales pueden prepararse por reaccion de formas de acido libre de estos compuestos con una cantidad estequiometrica de la base apropiada (tal como hidroxido, carbonato, bicarbonato de Na, Ca, Mg, o K, o similares), o por reaccion de formas de base libre de estos compuestos con una cantidad estequiometrica del acido apropiado. Dichas reacciones tlpicamente se llevan a cabo en agua o en un solvente organico, o en una mezcla de los dos. En general, se desea el uso de un medio no acuoso como eter, acetato de etilo, etanol, isopropanol, o acetonitrilo, donde pueda aplicarse. Las listas de sales apropiadas adicionales pueden encontrarse, por ejemplo, en "Remington's Pharmaceutical Sciences", 20da ed., Mack Publishing Company, Easton, Pa., (1985); y en "Handbook de Pharmaceutical Salts: Properties, Selection, and Use" de Stahl y Wermuth (Wiley-VCH, Weinheim, Alemania, 2002).
Cualquier formula provista en la presente tambien tiene como intencion representar formas no marcadas as! como las formas marcadas isotopicamente de los compuestos. Los compuestos isotopicamente marcados tienen estructuras descritas por las formulas brindadas en la presente excepto en que uno o mas atomos estan reemplazados por un atomo con una masa atomica o numero masico seleccionado. Los ejemplos de isotopos que se pueden incorporar a los compuestos de la invencion incluyen isotopos de hidrogeno, carbono, nitrogeno, oxlgeno, fosforo, fluor, y cloro, como por ejemplo 2H, 3H, 11C, 13C, 14C, 15N, 18F 31P, 32P, 35S, 36Cl, 125I respectivamente. La invencion incluye diversos compuestos marcados isotopicamente como se define en la presente, por ejemplo aquellos en los cuales estan presentes isotopos radiactivos, como por ejemplo 3H, 13C, y 14C. Dichos compuestos marcados isotopicamente son utiles en estudios de metabolismo (con 14C), estudios de cinetica de reaccion (con, por ejemplo 2H o 3H), tecnicas de deteccion o de obtencion de imagenes, como por ejemplo tomografla de emision de positrones (PET) o tomografla computada de emision de foton simple (SPECT) incluso en ensayos de distribucion en tejidos de farmacos o sustratos, o en tratamiento radiactivo de pacientes. En particular, un compuesto con 18F o marcado puede ser en particular deseable para estudios de PET o SPECT. En general los compuestos marcados isotopicamente de la presente invencion y profarmacos de los mismos pueden prepararse mediante los procedimientos divulgados en los esquemas o en los ejemplos y preparaciones descritas mas abajo por sustitucion de un reactivo marcados isotopicamente facilmente disponible por un reactivo no marcado isotopicamente.
Ademas, con la sustitucion con isotopos mas pesados, en particular deuterio (es decir, 2H o D) se pueden obtener determinadas ventajas que resultan de una mayor estabilidad metabolica, por ejemplo vida media in vivo aumentada o requerimientos de dosificacion reducidos o una mejora en el Indice terapeutico. Se comprende que el deuterio en este contexto es considerado como un sustituyente de un compuesto de la formula (II). La concentracion de dicho isotopo mas pesado, especlficamente deuterio, puede ser definido por el factor de enriquecimiento isotopico. El termino "factor de enriquecimiento isotopico" segun se usa en la presente se refiere a la proportion entre la
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abundancia isotopica la abundancia natural de un isotopo especlfico. Si un sustituyente en un compuesto de la presente invencion es indicado como deuterio, dicho compuesto tiene un factor de enriquecimiento isotopico para cada atomo de deuterio designado de por lo menos 3500 (52.5% de incorporacion de deuterio en cada atomo de deuterio designado), por lo menos 4000 (60% de incorporacion de deuterio), por lo menos 4500 (67.5% de incorporacion de deuterio), por lo menos 5000 (75% de incorporacion de deuterio), por lo menos 5500 (82.5% de incorporacion de deuterio), por lo menos 6000 (90% de incorporacion de deuterio), por lo menos 6333.3 (95% de incorporacion de deuterio), por lo menos 6466.7 (97% de incorporacion de deuterio), por lo menos 6600 (99% de incorporacion de deuterio), o por lo menos 6633.3 (99.5% de incorporacion de deuterio).
En determinadas formas de realizacion, la deuteracion selectiva de compuestos de formula (II) incluyen la deuteracion de R5, cuando R5 es alcanoilo, por ejemplo, C(O)CD3. En otras formas de realizacion, determinados sustituyentes en el anillo prolina estan selectivamente deuterados. Por ejemplo, cuando cualquiera de R8 o R9 son metilo o metoxilo, el residuo alquilo preferiblemente esta deuterado, por ejemplo, CD3 o OCD3. En determinados compuestos adicionales, cuando dos sustituyentes del anillo prolina estan combinados para formar un anillo ciclopropilo, el carbono metileno no sustituido esta selectivamente deuterado. En determinados compuestos adicionales de formulas (II), (III) o (IV), R10, R11 y/o R12 es alquilo deuterado, preferiblemente CD3.
Los compuestos marcados isotopicamente de formula (II) pueden prepararse en general mediante tecnicas convencionales conocidas por aquellos con experiencia en el arte o por procesos analogos a aquellos descritos en los Ejemplos y Preparaciones anexos usando reactivos isotopicamente marcados apropiados en lugar del reactivo no marcado empleado previamente.
Los compuestos de la presente invencion pueden formar de manera inherente o por diseno solvatos con solventes (incluso en agua). Por lo tanto, se pretende que la invencion abarque las formas solvatadas y no solvatadas. El termino "solvato" se refiere a un complejo molecular de un compuesto de la presente invencion (incluyendo sales de los mismos) con una o mas moleculas de solvente. Dichas moleculas de solvente son aquellas que se utilizan comunmente en el arte farmaceutico, que se sabe que son inocuas para un recipiente, por ejemplo, agua, etanol, dimetilsulfoxido, acetona y otros solventes organicos comunes. El termino "hidrato" se refiere a un complejo molecular que comprende un compuesto de la invencion y agua. Los solvatos farmaceuticamente aceptables de acuerdo con la invencion incluyen aquellos en donde el solvente de cristalizacion puede estar isotopicamente sustituido, por ejemplo D2O, d6-acetona, d6-DMSO.
Los compuestos de la invencion, es decir compuestos de formula (II) que contienen grupos con capacidad de actuar como donantes y/o aceptores de puentes de hidrogeno pueden tener la capacidad de formar cocristales con formadores de cocristales apropiados. Estos cocristales pueden formarse a partir de compuestos de formula (II) mediante procedimientos formadores de cocristales conocidos. Dichos procedimientos incluyen molienda, calentamiento, cosublimacion, cofusion, o poner en contacto en solucion compuestos de formula (I I) con el formador de cocristales en condiciones de cristalizacion y aislar cocristales formados de esa manera. Los formadores de cocristales apropiados incluyen aquellos que se describen en WO 2004/078163. Por lo tanto la invencion ademas provee cocristales que comprenden un compuesto de formula (II).
Segun se usa en la presente, el termino "vehlculo farmaceuticamente aceptable" incluye uno cualquiera y todos los solventes, medios de dispersion, recubrimientos, tensioactivos, antioxidantes, conservantes (por ejemplo, agentes antibacterianos, agentes antifungicos), agentes isotonicos, agentes retrasantes de la absorcion, sales, conservantes, farmacos, estabilizantes de farmacos, aglutinantes, excipientes, agentes de desintegracion, lubricantes, agentes edulcorantes, agentes saborizantes, tinturas, y similares y combinaciones de los mismos, tales como los conocidos por aquellas personas con experiencia en el arte (vease, por ejemplo, Remington's Pharmaceutical Sciences, 18va Ed. Mack Printing Company, 1990, pp. 1289- 1329). Salvo en la medida en que cualquier vehlculo convencional sea incompatible con el ingrediente activo, su uso esta contemplado en las composiciones terapeuticas o farmaceuticas.
El termino "una cantidad terapeuticamente eficaz" de un compuesto de la presente invencion se refiere a una cantidad del compuesto de la presente invencion que provocara una respuesta biologica o cllnica en un sujeto, por ejemplo, reduccion o inhibicion de la actividad de una enzima o una protelna, o alivio de slntomas, alivio de condiciones, enlentecimiento o retraso de la progresion de una enfermedad, o evitar una enfermedad, etc. En una forma de realizacion no limitante, el termino "una cantidad terapeuticamente eficaz" se refiere a la cantidad del compuesto de la presente invencion que, cuando se administra a un sujeto, es eficaz para (1) aliviar, inhibir, impedir y/o mejorar por lo menos parcialmente una condicion, o un trastorno, o una enfermedad o proceso biologico (por ejemplo, regeneracion de tejido y reproduccion) (i) mediada por el Factor D, o (ii) asociada con la actividad del Factor D, o (iii) caracterizada por actividad (normal o anormal) de la via alternativa del complemento, o (2) reducir o inhibir la actividad del Factor D; o (3) reducir o inhibir la expresion del Factor D; o (4) reducir o inhibir la activacion del sistema del complemento y en particular reducir o inhibir la generacion de C3a, iC3b, C5a o el complejo de ataque a membrana generado por la activacion de la via alternativa del complemento. En otra forma de realizacion no limitante, el termino "una cantidad terapeuticamente eficaz" se refiere a la cantidad del compuesto de la presente invencion que, cuando se administra a una celula, o un tejido, o un material biologico no celular, o un medio, es eficaz para reducir o inhibir al menos parcialmente la actividad del Factor D y/o la via alternativa del complemento, o
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reducir o inhibir al menos parcialmente la expresion del Factor D y/o la via alternativa del complemento. El significado del termino "una cantidad terapeuticamente eficaz" como se ilustra en la forma de realizacion precedente para el Factor D y/o la via alternativa del complemento.
Segun se usa en la presente, el termino "sujeto" se refiere a un animal. Tlpicamente el animal es un mamlfero. Un sujeto tambien se refiere a por ejemplo, primates (por ejemplo, humanos), vacas, ovejas, cabras, caballos, perros, gatos, conejos, ratas, ratones, peces, pajaros y similares. En determinadas formas de realizacion, el sujeto es un primate. En aun otras formas de realizacion, el sujeto es un humano.
Segun se usa en la presente, el termino "inhibir", "inhibicion" o "inhibiendo" se refiere a la reduccion o supresion de una condicion dada, slntoma, o trastorno, o enfermedad, o una disminucion significativa en la actividad basal de una actividad o proceso biologico.
Segun se usa en la presente, el termino "tratar", "tratando" o "tratamiento" de cualquier enfermedad o trastorno se refiere en una forma de realizacion, a aliviar la enfermedad o el trastorno (es decir, enlentecer o detener o reducir el desarrollo de la enfermedad o por lo menos uno de los slntomas cllnicos de los mismos). En otra forma de realizacion "tratar", "tratando" o "tratamiento" se refiere a aliviar o mejorar por lo menos uno de los parametros flsicos incluyendo en aquellos que pueden no ser discernibles por el paciente. En aun otra forma de realizacion, "tratar", "tratando" o "tratamiento" se refiere a modular la enfermedad o el trastorno, flsicamente, (por ejemplo, estabilizacion de un slntoma discernible), fisiologicamente, (por ejemplo, estabilizacion de un parametro flsico), o ambos. En aun otra forma de realizacion, "tratar", "tratando" o "tratamiento" se refieren a impedir o retrasar el inicio o desarrollo o progresion de la enfermedad o del trastorno.
Segun se usa en la presente, un sujeto "tiene necesidad de" un tratamiento si dicho sujeto podrla beneficiarse biologicamente, cllnicamente o en la calidad de vida a partir de dicho tratamiento.
Segun se usa en la presente, se debe considerar que el termino "una/o”, "un”, "la/el" y terminos similares que se utilizan en el contexto de la presente invencion (especialmente en el contexto de las reivindicaciones) cubren el singular y plural a no ser que se indique de otra manera en la presente o que claramente lo contradiga el contexto.
Todos los metodos descritos en la presente pueden realizarse en cualquier orden apropiado a no ser que se indique de otra manera en la presente o que el contexto los contradiga claramente de otra manera. El uso de cualquiera y todos los ejemplos, o lenguaje ejemplificativo (por ejemplo "tal como") provisto en la presente tiene como intencion solamente iluminar la invencion y no implica una limitacion en el alcance de la invencion invocado de otra manera.
Cualquier atomo asimetrico (por ejemplo, carbono o similar) del o los compuestos de la presente invencion puede estar presentes enriquecidos de manera racemica o enantiomerica, por ejemplo la configuracion (R), (S) o (R,S). En determinadas formas de realizacion, cada atomo asimetrico tiene por lo menos 50 % de exceso enantiomerico, por lo menos 60 % de exceso enantiomerico, por lo menos 70 % de exceso enantiomerico, por lo menos 80 % de exceso enantiomerico, por lo menos 90 % de exceso enantiomerico, por lo menos 95 % de exceso enantiomerico, o por lo menos 99 % de exceso enantiomerico en la configuracion (R) o (S). Los sustituyentes en atomos con enlaces insaturados pueden, si es posible, estar presentes en la forma cis (Z) o trans (E).
En consecuencia, segun se usa en la presente un compuesto de la presente invencion puede estar en la forma de uno de los posibles isomeros opticos, rotameros, atropisomeros, tautomeros o mezclas de los mismos, por ejemplo, como isomeros geometricos sustancialmente puros (cis o trans), diastereoisomeros, isomeros opticos (antlpodas), racematos o mezclas de los mismos.
Cualquier mezcla resultante de isomeros puede separarse en base a las diferencias fisicoqulmicas de los constituyentes, en los isomeros geometricos u opticos puros o sustancialmente puros, diastereisomeros, racematos, por ejemplo, por cromatografla y/o cristalizacion fraccional.
Cualquier racematos resultante de los productos o intermediarios finales puede resolverse en las antlpodas opticos por metodos conocidos, por ejemplo, por separacion de las sales diastereisomericas de los mismos, obtenidos con un acido o base opticamente activo, y liberacion del compuesto acido o basico opticamente activo. En particular, una unidad basica puede emplearse de esta manera para resolver los compuestos de la presente invencion en sus antlpodas opticos, por ejemplo, por cristalizacion fraccional de una sal formada con un acido opticamente activo, por ejemplo, acido tartarico, acido dibenzoiltartarico, acido diacetiltartarico, acido di-O,O'-p-toluoiltartarico, acido mandelico, acido malico o acido alcanfor-10-sulfonico. Los productos racemicos tambien pueden resolverse por cromatografla quiral, por ejemplo, cromatografla llquida de alta presion (HPLC) usando un adsorbente quiral.
Los compuestos de la presente invencion se obtienen en la forma libre o como una sal de los mismos. Cuando estan presentes un grupo basico y un grupo acido en las mismas moleculas, los compuestos de la presente invencion tambien pueden formar sales internas, por ejemplo, moleculas dipolares.
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Un profarmaco es un compuesto activo o inactivo que esta modificado qulmicamente mediante accion fisiologica in vivo, como por ejemplo hidrolisis, metabolismo y similares, en un compuesto de la presente invencion luego de la administracion del profarmaco a un sujeto. Cuan adecuados son los profarmacos y las tecnicas involucradas en su elaboracion y uso es bien conocido para aquellas personas con experiencia en el arte. Los profarmacos pueden dividirse conceptualmente en dos categorlas no excluyentes, profarmacos bioprecursores y profarmacos vehlculos. Vease The Practice de Medicinal Chemistry, Ch. 31-32 (Ed. Wermuth, Academic Press, San Diego, Calif., 2001). En general, los profarmacos bioprecursores son compuestos, que son inactivos o que tienen baja actividad en comparacion con un compuesto farmaco activo correspondiente, que contiene uno o mas grupos protectores y que son convertidos a una forma activa por el metabolismo o solvolisis. La forma farmaco activo y cualquier producto metabolico liberado debe tener una toxicidad aceptablemente baja.
Los profarmacos vehlculos son compuestos farmaco que contienen una unidad de transporte, por ejemplo, que mejoran la incorporacion y/o la administracion localizada en uno o mas sitios de accion. De manera deseable para dicho profarmaco vehlculo, la union entre la unidad farmaco y la unidad de transporte es un enlace covalente, el profarmaco es inactivo o menos activo que el compuesto farmaco, y cualquier unidad de transporte liberada es aceptablemente no toxica. Para los profarmacos en los cuales la unidad de transporte tiene como intencion mejorar la incorporacion, tlpicamente la liberacion de la unidad de transporte deberla ser rapida. En otros casos, es deseable utilizar una unidad que provea liberacion lenta, por ejemplo, determinados pollmeros u otras unidades, como por ejemplo ciclodextrinas. Los profarmacos vehlculos pueden, por ejemplo, utilizarse para mejorar una o mas de las siguientes propiedades: lipofilicidad aumentada, duracion aumentada de los efectos farmacologicos, especificidad de sitio aumentada, toxicidad y reacciones adversas disminuidas, y/o mejora en la formulacion del farmaco (por ejemplo, estabilidad, solubilidad en agua, supresion de una propiedad organoleptica o fisicoqulmica no deseada). Por ejemplo, la lipofilicidad se puede aumentar por esterificacion de (a) grupos hidroxilo con acidos carboxllicos lipofllicos (por ejemplo, un acido carboxllico con por lo menos una unidad lipofllica), o (b) grupos de acido carboxllico con alcoholes lipofllicos (por ejemplo, un alcohol con por lo menos una unidad lipofllica, por ejemplo alcoholes alifaticos).
Los profarmacos ejemplificativos son, por ejemplo, esteres de acidos carboxllicos libres y derivados S-acilo de tioles y derivados O-acilo de alcoholes o fenoles, en donde el acilo tiene el significado que se define en la presente. Los profarmacos apropiados con frecuencia son derivados esteres farmaceuticamente aceptables que pueden convertirse mediante solvolisis en condiciones fisiologicas al acido carboxllico parental, por ejemplo, esteres alqullicos inferiores, esteres cicloalqullicos, esteres alquenllicos inferiores, esteres bencllicos, esteres alqullicos inferiores mono o disustituidos, como por ejemplo los esteres alqullicos inferiores w-(amino, mono o dialquilamino inferior, carboxilo, alcoxicarbonilo inferior), los esteres alqullicos inferiores a-(alcanoiloxilo inferior, alcoxicarbonilo inferior o dialquilaminocarbonilo inferior), como por ejemplo el ester pivaloiloximetllico y similares que se utilizan convencionalmente en el arte. Ademas, las aminas han sido enmascaradas como derivados de arilcarboniloximetilo sustituido que son escindidos por esterases in vivo liberando el farmaco libre y formaldehldo (Bundgaard, J. Med. Chem. 2503 (1989)). Ademas, los farmacos que contienen un grupo NH acldico, como por ejemplo imidazol, imida, indol y similares, han sido enmascarados con grupos N-aciloximetilo (Bundgaard, Design of Prodrugs, Elsevier (1985)). Los grupos hidroxilo se han enmascarados como esteres y eteres. En EP 039,051 (Sloan y Little) se divulgan profarmacos de acido hidroxamico con base de Mannich, su preparacion y uso.
Ademas, los compuestos de la presente invencion, incluyendo sus sales, tambien pueden obtenerse en la forma de sus hidratos, o incluir otros solventes utilizados para su cristalizacion.
En el alcance de este texto, solo un grupo facilmente eliminable que no es un constituyente del producto final particular de los compuestos de la presente invencion se designa como un "grupo protector", a menos que el contexto lo indique de otra manera. La proteccion de grupos funcionales por dichos grupos protectores, los grupos protectores mismos, y su reacciones de escision se describe por ejemplo en trabajos de referencia estandares, como por ejemplo J. F. W. McOmie, "Protective groups in Organic Chemistry", Plenum Press, London y New York 1973, en T. W. Greeno y P. G. M. Wuts, "Protective groups in Organic Synthesis", Tercera edicion, Wiley, New York 1999, en "The Peptides"; Volumen 3 (editores: E. Gross y J. Meienhofer), Academic Press, London y New York 1981, en "Methoden der organischen Chemie" (Metodos de qulmica organica), Houben Weilo, 4ta edicion, Volumen 15/I, Georg Thieme Verlag, Stuttgart 1974, en H.-D. Jakubke y H. Jeschkeit, "Aminosauren, Peptide, Proteine" (Aminoacidos, Peptidos, Protelnas), Verlag Chemie, Weinheim, Deerfield Beach, y Basel 1982, y en Jochen Lehmann, "Chemie der Kohlenhidrate: Monosaccharide und Derivate" (Qulmica de hidratos de carbono: Monosacaridos y Derivados), Georg Thieme Verlag, Stuttgart 1974. Una caracterlstica de los grupos protectores es que pueden eliminarse facilmente (es decir sin la necesidad de reacciones secundarias no deseadas) por ejemplo por solvolisis, reduccion, fotolisis o como alternativa bajo condiciones fisiologicas (por ejemplo por escision enzimatica).
Las sales de compuestos de la presente invencion con por lo menos uno grupo formador de sal pueden prepararse de una manera conocida para aquellos con experiencia en el arte. Por ejemplo, las sales de compuestos de la presente invencion con grupos acidos pueden formarse, por ejemplo, por tratamiento de los compuestos con compuestos metalicos, como por ejemplo sales de metales alcalinos de acidos carboxllicos organicos apropiados,
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por ejemplo la sal sodica de acido 2-etilhexanoico, con compuestos de metales alcalinos organicos o metales alcalinos terreos, como por ejemplo los correspondientes hidroxidos, carbonatos o carbonatos acidos, como por ejemplo hidroxido, carbonato o carbonato acido de sodio o de potasio, con correspondientes compuestos de calcio o con amonlaco o una amina organica apropiada, cantidades estequiometricas o solo un pequeno exceso del agente formador de la sal preferiblemente que se esta usando. Las sales de adicion acida de los compuestos de la presente invencion se obtienen de manera normal, por ejemplo por tratamiento de los compuestos con un acido o un reactivo de intercambio anionico apropiado. Las sales internas de los compuestos de la presente invencion que contienen grupos formadores de sal acidos y basicos, por ejemplo un grupo carboxilo libre y un grupo amino libre, pueden formarse, por ejemplo por la neutralizacion de sales, como por ejemplo sales de adicion acida, en el punto isoelectrico, por ejemplo con bases debiles, o por tratamiento con intercambiadores ionicos.
Las sales pueden convertirse a los compuestos libres de acuerdo con metodos conocidos para aquellos con experiencia en el arte. Las sales de metales y de amonio pueden convertirse, por ejemplo, por tratamiento con acidos apropiados, y sales de adicion acida, por ejemplo, por tratamiento con un agente basico apropiado.
Las mezclas de isomeros que pueden obtenerse de acuerdo con la invencion pueden separarse de una manera conocida para aquellos con experiencia en el arte a los isomeros individuales; los diastereoisomeros pueden separarse, por ejemplo, por particion entre mezclas polifasicas de solventes, recristalizacion y/o separacion cromatografica, por ejemplo en gel de sllice o por ejemplo mediante cromatografla llquida de presion media en una columna de fase reversa, y los racematos pueden separarse, por ejemplo, mediante la formacion de sales con reactivos formadores de sales opticamente puros y por separacion de la mezcla de diastereoisomeros obtenibles de esa manera, por ejemplo mediante cristalizacion fraccional, o por cromatografla sobre materiales de columna opticamente activos.
Los productos intermediarios y finales pueden trabajarse de manera habitual y/o purificarse de acuerdo con metodos estandares, por ejemplo usando metodos cromatograficos, metodos de distribucion, (re)cristalizacion, y similares.
Lo siguiente se aplica en general a todos los procesos mencionados en la presente precedentemente y de aqul en adelante.
Todos los pasos de los procesos mencionados precedentemente pueden realizarse en las condiciones de reaccion que son conocidas para aquellos con experiencia en el arte, incluyendo aquellas mencionadas especlficamente, en ausencia o, habitualmente, en presencia de solventes o diluyentes, incluso en, por ejemplo, solventes o diluyentes que son inertes con los reactivos utilizados y disueltos en ellos, en ausencia o presencia de catalizadores, agentes de condensation o neutralizantes, por ejemplo intercambiadores de iones, como por ejemplo intercambiadores cationicos, por ejemplo en la forma de H+, dependiendo de la naturaleza de la reaccion y/o de los reactivos a temperatura reducida, normal o elevada, por ejemplo en un rango de temperatura entre aproximadamente -100 °C y aproximadamente 190 °C, incluyendo, por ejemplo, entre aproximadamente -80 °C y aproximadamente 150 °C , por ejemplo entre -80 y -60 °C, a temperatura ambiente, a entre -20 y 40 °C o a temperatura de reflujo, bajo presion atmosferica o en recipiente cerrado, a baja presion apropiada, y/o en una atmosfera inerte, por ejemplo bajo atmosfera de argon o nitrogeno.
En todas las etapas de las reacciones, las mezclas de isomeros que se forman pueden separarse en los isomeros individuales, por ejemplo diastereoisomeros o enantiomeros, o en cualquiera de las mezclas deseadas de isomeros, por ejemplo racematos o mezclas de diastereoisomeros, por ejemplo de manera analoga a los metodos descritos en "Pasos adicionales de los procesos".
Los solventes de los cuales aquellos solventes son apropiados para cualquier reaccion particular pueden seleccionarse incluyendo aquellos mencionados especlficamente o, por ejemplo, agua, esteres, como por ejemplo alcanoatos de alquilos inferiores, por ejemplo acetato de etilo, eteres, como por ejemplo eteres alifaticos, por ejemplo eter dietllico, o eteres clclicos, por ejemplo tetrahidrofurano o dioxano, hidrocarburos aromaticos llquidos, como por ejemplo benceno o tolueno, alcoholes, como por ejemplo metanol, etanol o 1- o 2-propanol, nitrilos, como por ejemplo acetonitrilo, hidrocarburos halogenados, como por ejemplo cloruro de metileno o cloroformo, amidas acidas, como por ejemplo dimetilformamida o dimetilacetamida, bases, como por ejemplo bases de nitrogeno heteroclclicas, por ejemplo piridina o N-metilpirrolidin-2-ona, anhidruros de acido carboxllico, como por ejemplo anhidruros de acido alcanoico inferior, por ejemplo anhidruro acetico, hidrocarburos clclicos, lineales o ramificados, como por ejemplo ciclohexano, hexano o isopentano, metilciclohexano, o mezclas de aquellos solventes, por ejemplo soluciones acuosas, a no ser que se indique de otra manera en la description de los procesos. Dichas mezclas de solventes tambien pueden utilizarse en los procedimientos habituales, por ejemplo por cromatografla o particion.
Los compuestos, incluyendo sus sales, tambien pueden obtenerse en la forma de hidratos, o sus cristales, por ejemplo, pueden incluir el solvente utilizado para la cristalizacion. Pueden estar presentes diferentes formas cristalinas.
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La invencion se refiere tambien a aquellas formas del proceso en donde un compuesto que puede obtenerse como un intermediario en cualquier etapa del proceso se utiliza como material de partida y los pasos remanentes del proceso se llevan a cabo, o en el cual se forma un material de partida en las condiciones de reaccion o se utiliza en la forma de un derivado, por ejemplo en una forma protegida o en la forma de una sal, o un compuesto obtenible mediante el proceso de acuerdo con la invencion se produce bajo las condiciones del proceso y se procesa adicionalmente in situ.
Todos los materiales de partida, bloques de construccion, reactivos, acidos, bases, agentes de deshidratacion, solventes y catalizadores utilizados para sintetizar los compuestos de la presente invencion pueden obtenerse comercialmente o pueden producirse mediante metodos de slntesis organica conocidos por una persona con experiencia normal en el arte (Houben-Weil 4ta Ed. 1952, Methods of Organic Synthesis, Thieme, Volumen 21).
Tlpicamente, los compuestos de formula (II) pueden prepararse de acuerdo con los Esquemas provistos mas adelante.
Un compuesto de formula IV o V, por ejemplo, puede prepararse a partir de un correspondiente aminoacido protegido en N como se describe a continuacion:
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Por reaccion de un aminoacido I protegido en N en donde PG es un grupo protector o un derivado reactivo del mismo con un amino compuesto, bajo condiciones de condensacion para obtener un compuesto de la formula II. Eliminacion del grupo protector y reaccion del compuesto de la formula III con un isocianato para obtener un compuesto de formula IV o con un acido o un derivado reactivo del mismo bajo condiciones de condensacion para obtener un compuesto de formula V.
La invencion ademas incluye cualquier variante de los procesos presentes, en donde un producto intermediario que puede obtenerse en cualquier etapa de los mismos se utiliza como material de partida y se llevan a cabo los pasos remanentes, o en donde los materiales de partida se forman in situ bajo las condiciones de reaccion, o en donde los componentes de reaccion se utilizan en forma de sus sales o materiales opticamente puros.
Los compuestos de la invencion e intermediarios tambien pueden convertirse uno en el otro de acuerdo con los metodos conocidos en general por aquellas personas con experiencia en el arte.
En otro aspecto, la presente invencion provee una composicion farmaceutica que comprende un compuesto de la presente invencion y un vehlculo farmaceuticamente aceptable. La composicion farmaceutica puede formularse para rutas particulares de administracion tales como administracion oral, administracion parenteral, y administracion oftalmica, etc. Ademas, las composiciones farmaceuticas de la presente invencion pueden elaborarse en una forma solida (incluyendo sin limitacion capsulas, comprimidos, plldoras, granulos, polvos o supositorios), o en una forma llquida (incluyendo sin limitacion soluciones, suspensiones, emulsiones, cada uno de los cuales puede ser apropiada para la administracion oftalmica). Las composiciones farmaceuticas pueden someterse a operaciones farmaceuticas convencionales tales como esterilizacion y/o pueden contener diluyentes inertes convencionales, agentes lubricantes, o agentes amortiguadores de pH, as! como adyuvantes, como por ejemplo conservantes, estabilizantes,
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agentes humectantes, emulsificantes y soluciones amortiguadoras de pH, etc.
Tlpicamente, las composiciones farmaceuticas son comprimidos o capsulas de gelatina que comprenden el ingrediente activo junto con
a) diluyentes, por ejemplo, lactosa, dextrosa, sacarosa, manitol, sorbitol, celulosa y/o glicina;
b) lubricantes, por ejemplo, sllice, talco, acido estearico, su sal de magnesio o calcio y/o polietilenglicol; tambien para comprimidos
c) aglutinantes, por ejemplo, silicato de magnesio aluminio, pasta de almidon, gelatina, tragacanto, metilcelulosa, carboximetilcelulosa de sodio y/o polivinilpirrolidona; si se desea
d) desintegrantes, por ejemplo, almidones, agar, acido alglnico o su sal de sodio, o mezclas efervescentes; y/o
e) absorbentes, colorantes, saborizantes y edulcorantes.
Los comprimidos pueden estar recubiertos con pellcula delgada o con recubrimiento enterico de acuerdo con metodos conocidos en el arte.
Las composiciones apropiadas para la administracion oral incluyen una cantidad eficaz de un compuesto de la invencion en la forma de comprimidos, pastillas, suspensiones acuosas u oleosas, polvos o granulos dispersables, emulsion, capsulas duras o blandas, o jarabes o elixires. Las composiciones pretendidas para el uso oral se preparan de acuerdo con cualquier metodo conocido en el arte para la elaboracion de composiciones farmaceuticas y dichas composiciones pueden contener uno o mas agentes seleccionados del grupo que consiste en agentes edulcorantes, agentes saborizantes, agentes colorantes y agentes conservantes con el objetivo de proveer preparaciones farmaceuticamente elegantes y palatables. Los comprimidos pueden contener el ingrediente activo mezclado con excipientes no toxicos farmaceuticamente aceptables que son apropiados para la elaboracion de comprimidos. Estos excipientes son, por ejemplo, diluyentes inertes, como por ejemplo carbonato de calcio, carbonato de sodio, lactosa, fosfato de calcio o fosfato de sodio; agentes de granulacion o desintegrantes, por ejemplo, almidon de malz, o acido alglnico; agentes aglutinantes, por ejemplo, almidon, gelatina o acacia; y agentes lubricantes, por ejemplo estearato de magnesio, acido estearico o talco. Los comprimidos estan sin recubrir o recubiertos mediante tecnicas conocidas para retrasar la desintegracion absorcion en el tracto gastrointestinal y proveer de esta manera una accion sostenida durante un periodo mas prolongado. Por ejemplo, puede emplearse un material para retrasar el tiempo tal como monoestearato de glicerilo o diestearato de glicerilo. Las formulaciones para uso oral pueden presentarse como capsulas de gelatina dura en donde el ingrediente activo se mezcla con un diluyente solido inerte, por ejemplo, carbonato de calcio, fosfato de calcio o caolina, o como capsulas de gelatina blanda en donde el ingrediente activo se mezcla con agua o con un medio oleoso, por ejemplo, aceite de man!, parafina llquida o aceite de oliva.
Determinadas composiciones inyectables son soluciones o suspensiones acuosas isotonicas, y los supositorios se preparan ventajosamente a partir de emulsiones o suspensiones. Dichas composiciones pueden esterilizarse y/o contener adyuvantes, como por ejemplo agentes conservantes, estabilizantes, humectantes o emulsificantes, promotores de solucion, sales para regular la presion osmotica y/o soluciones amortiguadoras de pH. Ademas, tambien pueden contener otras sustancias valiosas terapeuticamente. Dichas composiciones se preparan de acuerdo con metodos de mezclado, granulacion o recubrimiento convencional, respectivamente, y pueden contener aproximadamente entre 0.1 y 75%, o contener aproximadamente entre 1 y 50%, del ingrediente activo.
Las composiciones apropiadas para la aplicacion transdermica incluyen una cantidad eficaz de un compuesto de la invencion con un vehlculo apropiado. Los vehlculos apropiados para la administracion transdermica incluyen solventes absorbibles farmacologicamente aceptables para ayudar al pasaje a traves de la piel del huesped. Por ejemplo, los dispositivos transdermicos tienen la forma de un aposito que comprende un miembro soporte, un reservorio que contiene el compuesto opcionalmente con vehlculos, opcionalmente una barrera controladora de la tasa para administrar el compuesto a la piel del huesped a una tasa controlada y predeterminada durante un periodo de tiempo prolongado, y medios para asegurar el dispositivo a la piel.
Las composiciones apropiadas para la aplicacion topica, por ejemplo, a la piel y ojos, incluyen soluciones acuosas, suspensiones, unguentos, cremas, geles o formulaciones para aspersion, por ejemplo, para administracion en aerosol o similar. Dichos sistemas de administracion topica en particular seran apropiados para la aplicacion oftalmica, por ejemplo, para el tratamiento de enfermedades oculares por ejemplo, para el uso terapeutico o profilactico para tratar la degeneracion macular relacionada con la edad y otros trastornos oftalmicos mediados por complemento. Estos pueden contener solubilizantes, estabilizantes, agentes potenciadores de la tonicidad, soluciones amortiguadoras de pH y conservantes.
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Segun se usa en la presente una aplicacion topica tambien puede relacionarse con una aplicacion por inhalacion o intranasal. Puede administrarse convenientemente en la forma de un polvo seco (solo, como una mezcla, por ejemplo una mezcla seca con lactosa, o una partlcula compuesta mezclada, por ejemplo con fosfollpidos) desde un inhalador de polvo seco o una presentacion de pulverizador en aerosol desde un recipiente presurizado, bomba, rociador, atomizador o nebulizador, con o sin el uso de un propelente apropiado.
Las formas de dosificacion para la administracion topica o transdermica de un compuesto de la presente invencion incluyen polvos, rociadores, unguentos, pastas, cremas, lociones, geles, soluciones, parches e inhaladores. El compuesto activo puede mezclarse en condiciones esteriles con un vehlculo farmaceuticamente aceptable, y con cualquier conservante, solucion amortiguadora de pH, o propelente que sea deseable.
Los unguentos, pastas, cremas y geles pueden contener, ademas de un compuesto activo de la presente invencion, excipientes, tales como por ejemplo grasas animales y vegetales, aceites, ceras, parafinas, almidon, tragacanto, derivados de celulosa, polietilenglicoles, siliconas, bentonitas, acido sillcico, talco y oxido de cinc, o mezclas de los mismos.
Los polvos y aspersiones pueden contener, ademas de un compuesto de la presente invencion, excipientes tales como lactosa, talco, acido sillcico, hidroxido de aluminio, silicatos de calcio y polvo de poliamida, o mezclas de estas sustancias. Las aspersiones pueden contener adicionalmente propelentes habituales, como por ejemplo clorofluorohidrocarburos e hidrocarburos volatiles no sustituidos, como por ejemplo butano y propano.
Los parches transdermicos tienen la ventaja agregada de proveer una administracion controlada de un compuesto de la presente invencion al cuerpo. Dichas formas de dosificacion pueden hacerse por disolucion o dispersion del compuesto en el medio apropiado. Los potenciadores de la absorcion tambien pueden utilizarse para aumentar el flujo del compuesto a traves de la piel. La tasa de dicho flujo puede controlarse por provision de una membrana controladora de la tasa o por dispersion del compuesto activo en una matriz o gel de pollmero.
Las formulaciones oftalmicas, unguentos, polvos, soluciones y similares para ojos, tambien estan contemplados como que se encuentran dentro del alcance de la presente invencion.
La presente invencion provee ademas composiciones farmaceuticas y formas de dosificacion anhidras, las cuales comprenden los compuestos de la presente invencion como ingredientes activos, debido a que el agua puede facilitar la degradacion de ciertos compuestos.
Las composiciones farmaceuticas y formas de dosificacion anhidras de la invencion se pueden preparar utilizando ingredientes anhidros o que contengan una baja humedad, y condiciones de baja humedad. Una composicion farmaceutica anhidra se puede preparar y almacenar de tal manera que se mantenga su naturaleza anhidra. En consecuencia, las composiciones anhidras preferentemente se empacan utilizando materiales que se sabe que previenen la exposicion al agua, de tal modo que se puedan incluir en kits de formulacion adecuados. Los ejemplos de los empaques adecuados incluyen, a tltulo enunciativo no taxativo, laminas hermeticamente selladas, plasticos, recipientes de dosis unitaria (por ejemplo, frascos), envases tipo blister, y envases en tiras.
La invencion provee ademas composiciones farmaceuticas y formas de dosificacion que comprenden uno o mas agentes que reducen la velocidad a la cual se descompondra el compuesto de la presente invencion como un ingrediente activo. Estos agentes, que son referidos en la presente como “estabilizantes”, incluyen, a tltulo enunciativo no taxativo, antioxidantes, tales como acido ascorbico, reguladores del pH, o reguladores de sales, etc.
Usos Profilacticos y Terapeuticos
Los compuestos de la formula II, en forma libre o en forma de sal farmaceuticamente aceptable, exhiben valiosas propiedades farmacologicas, por ejemplo, propiedades moduladoras del factor D, propiedades moduladoras de la via de complemento, y la modulacion de las propiedades de la via alternativa del complemento, por ejemplo, como se indica en las pruebas in vitro e in vivo proporcionadas en las siguientes secciones y, por lo tanto, se indican para terapia.
En otras formas de realizacion, los compuestos de la invencion son apropiados para utilizar en el tratamiento de enfermedades y trastornos asociados con el metabolismo de acidos grasos, incluyendo obesidad y otros trastornos metabolicos.
En otra forma de realizacion, los compuestos de la invencion pueden utilizarse en ampollas de sangre, kits para diagnostico y otro equipamiento utilizado en la recoleccion y toma de muestra de sangre. El uso de los compuestos de la invencion en dichos kits para diagnostico puede inhibir la activacion ex vivo de la via del complemento asociada con la toma de muestra de sangre.
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La composicion farmaceutica o combination de la presente invention puede estar en una dosificacion unitaria de aproximadamente entre 1 y 1000 mg de ingredientes activos para un sujeto de aproximadamente entre 50 y 70 kg, o aproximadamente entre 1 y 500 mg o aproximadamente entre 1 y 250 mg o aproximadamente entre 1 y 150 mg o aproximadamente entre 0.5 y 100 mg, o aproximadamente 1 y 50 mg de ingredientes activos. La dosificacion terapeuticamente eficaz de un compuesto, la composicion farmaceutica, o las combinaciones de los mismos, depende de la especie del sujeto, el peso corporal, la edad y la condition del individuo, el trastorno o enfermedad o la severidad de la misma que se esta tratando. Un medico, cllnico, o veterinario de experiencia normal puede determinar facilmente la cantidad eficaz de cada uno de los ingredientes activos necesaria para prevenir, tratar o inhibir el progreso del trastorno o enfermedad.
Las propiedades de dosificacion precedentemente citadas se pueden demostrar en pruebas in vitro e in vivo utilizando convenientemente mamlferos, por ejemplo, ratones, ratas, perros, monos u organos aislados, tejidos y preparaciones de los mismos. Los compuestos de la presente invencion se pueden aplicar in vitro en la forma de soluciones, por ejemplo, soluciones acuosas, e in vivo ya sea por via enteral, parenteral, de una manera conveniente por via intravenosa, por ejemplo, como una suspension o en solution acuosa. La dosificacion in vitro puede estar en el intervalo de concentraciones de entre aproximadamente 10-3 molar y 10-9 molar. Una cantidad terapeuticamente efectiva in vivo, dependiendo de la via de administration, puede estar en el intervalo de entre aproximadamente 0.1 y 500 mg/kg, o de entre aproximadamente 1 y 100 mg/kg.
La actividad de un compuesto de acuerdo con la presente invencion se puede evaluar mediante los siguientes metodos in vitro e in vivo.
El compuesto de la presente invencion puede administrarse ya sea de una manera simultanea con, o antes o despues de, uno o mas agentes terapeuticos diferentes. El compuesto de la presente invencion puede administrarse por separado, por la misma o diferente via de administracion, o juntos en la misma composicion farmaceutica que los otros agentes.
En una forma de realization, la invencion provee un producto que comprende un compuesto de la formula (II), y por lo menos otro agente terapeutico, como una preparation combinada para su uso simultaneo, separado, o en secuencia, en terapia. En una forma de realizacion, la terapia es el tratamiento de una enfermedad o condicion mediada por la via alternativa del complemento. Los productos provistos como una preparacion combinada incluyen una composicion que comprende el compuesto de la formula (II), y el o los otros agentes terapeuticos juntos en la misma composicion farmaceutica, o el compuesto de la formula (II), y el o los otros agentes terapeuticos en una forma separada, por ejemplo, en la forma de un kit.
En una forma de realizacion, la invencion provee una composicion farmaceutica, la cual comprende un compuesto de la formula (II), y uno u otros agentes terapeuticos. Opcionalmente, la composicion farmaceutica puede comprender un excipiente farmaceuticamente aceptable, como se describe precedentemente.
En una forma de realizacion, la invencion provee un kit, el cual comprende dos o mas composiciones farmaceuticas separadas, por lo menos una de las cuales contiene un compuesto de la formula (II). En una forma de realizacion, el kit comprende medios para conservar por separado estas composiciones, tales como un recipiente, un frasco dividido, o un envase de laminas dividido. Un ejemplo de este kit es un envase tipo blister, como se utiliza tlpicamente para el empaque de comprimidos, capsulas, y similares.
El kit de la invencion se puede utilizar para administrar diferentes formas de dosificacion, por ejemplo, oral y parenteral, para administrar las composiciones separadas a diferentes intervalos de dosificacion, o para titular las composiciones separadas una contra la otra. Para ayudar al cumplimiento, el kit de la invencion tlpicamente comprende instrucciones para su administracion.
En las terapias combinadas de la invencion, el compuesto de la invencion y el otro agente terapeutico pueden ser elaborados y/o formulados por los mismos o diferentes fabricantes. Mas aun, el compuesto de la invencion y el otro agente terapeutico se pueden juntar en una terapia combinada: (i) antes de liberar el producto de combinacion a los medicos (por ejemplo, en el caso de un kit que comprenda el compuesto de la invencion y el otro agente terapeutico); (ii) por los medicos mismos (o bajo la gula del medico) poco antes de la administracion; (iii) en los pacientes mismos, por ejemplo, durante la administracion en secuencia del compuesto de la invencion y el otro agente terapeutico.
De esta manera, la invencion provee un compuesto de la formula (II) para usar en el tratamiento de una enfermedad o condicion mediada por la via alternativa del complemento, en donde el medicamento se prepara para su administracion con otro agente terapeutico. La invencion tambien provee el uso de otro agente terapeutico para el tratamiento de una enfermedad o condicion mediada por la via alternativa del complemento, en donde el medicamento se administra con un compuesto de la formula (II).
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La invencion tambien provee un compuesto de la formula (II) para utilizarse en un metodo para el tratamiento de una enfermedad o condicion mediada por la via alternativa del complemento, en donde el compuesto de la formula (II) se prepara para su administracion con otro agente terapeutico. La invencion tambien provee otro agente terapeutico para utilizarse en un metodo para el tratamiento de una enfermedad o condicion mediada por la via alternativa del complemento y/o el factor D, en donde el otro agente terapeutico se prepara para su administracion con un compuesto de la formula (II). La invencion tambien provee un compuesto de la formula (II) para utilizarse en un metodo para el tratamiento de una enfermedad o condicion mediada por la via alternativa del complemento y/o el factor D, en donde el compuesto de la formula (II) se administra con otro agente terapeutico. La invencion tambien provee otro agente terapeutico para utilizar en un metodo para el tratamiento de una enfermedad o condicion mediada por la via alternativa del complemento y/o el factor D, en donde el otro agente terapeutico se administra con un compuesto de la formula (II).
La invencion tambien provee el uso de un compuesto de la formula (II) para el tratamiento de una enfermedad o condicion mediada la via alternativa del complemento y/o el factor D, en donde el paciente ha sido tratado anteriormente (por ejemplo, dentro de 24 horas) con otro agente terapeutico. La invencion tambien provee el uso de otro agente terapeutico para el tratamiento de una enfermedad o condicion mediada por la via alternativa del complemento y/o el factor D, en donde el paciente ha sido tratado anteriormente (por ejemplo, dentro de 24 horas) con un compuesto de la formula (II).
Las composiciones farmaceuticas pueden administrarse solas o combinadas con otras moleculas que se sabe que tienen un efecto benefico sobre la adhesion retinal o el tejido retinal danado, incluyendo las moleculas capaces hacer la reparacion y regeneracion del tejido y/o de inhibir la inflamacion. Los ejemplos de los cofactores utiles incluyen agentes contra VEGF (tales como un anticuerpo o FAB contra VEGF, por ejemplo, Lucentis o Avastin), el factor de crecimiento de fibroblastos basico (bFGF), el factor neurotrofico ciliar (CNTF), axoquina (una muteina del factor neurotrofico ciliar (CNTF)), el factor inhibidor de leucemia (LIF), neurotrofina-3 (NT-3), neurotrofina-4 (NT-4), el factor de crecimiento nervioso (NGF), el factor de crecimiento tipo insulina II, prostaglandina E2, el factor de sobrevivencia de 30 kD, taurina, y vitamina A. Otros cofactores utiles incluyen los cofactores aliviadores de sintomas, incluyendo los agentes antisepticos, antibioticos, antivirales y antifungicos, y los analgesicos y anestesicos. Los agentes adecuados para el tratamiento combinado con los compuestos de la invencion incluyen los agentes conocidos en la materia que tienen la capacidad de modular las actividades de los componentes del complemento.
Un regimen de terapia combinada puede ser aditivo, o puede producir resultados sinergicos (por ejemplo, reducciones en la actividad de la via de complemento mayores que las esperadas para el uso combinado de los dos agentes). En algunas formas de realizacion, la presente invencion provee una terapia combinada para la prevencion y/o el tratamiento de la AMD u otra enfermedad ocular relacionada con el complemento, como se describe precedentemente, con un compuesto de la invencion y un agente anti-angiogenico, tal como anti-VEGF (incluyendo Lucentis y Avastin) o terapia fotodinamica (tal como verteporfina).
En algunas formas de realizacion, la presente invencion provee una terapia combinada para la prevencion y/o el tratamiento de una enfermedad autoinmune, como se describe precedentemente, con un compuesto de la invencion y un agente modulador de las celulas B o de las celulas T (por ejemplo ciclosporina o analogos de la misma, rapamicina, RAD001 o analogos del mismo, y similares). En particular, para la terapia de esclerosis multiple, se puede incluir la combinacion de un compuesto de la invencion y un segundo agente para esclerosis multiple (MS) seleccionado a partir de fingolimod, cladribina, tisarbi, laquinimod, rebif, avonex, y similares.
En una forma de realizacion, la invencion provee el compuesto de acuerdo con la definicion de la formula (II) para utilizar en un metodo para modular la actividad de la via alternativa del complemento en un sujeto. La invencion ademas provee el compuesto de acuerdo con la definicion de la formula (II) para utilizar en metodos para modular la actividad de la via alternativa del complemento en un sujeto por modulacion de la actividad del Factor D.
En una forma de realizacion, la invencion provee un compuesto de acuerdo con la definicion de la formula (II) o cualquier subformula del mismo, para utilizar como un medicamento.
En una forma de realizacion, la invencion provee un compuesto de acuerdo con la definicion de la formula (II), o cualquier subformula del mismo, para utilizar en el tratamiento de un trastorno o una enfermedad en un sujeto mediada por la activacion del complemento. En particular, la invencion provee un compuesto de acuerdo con la definicion de la formula (II), o cualquier subformula del mismo, para utilizar en el tratamiento de un trastorno o una enfermedad mediada por la activacion de la via alternativa del complemento.
En una forma de realizacion, la invencion provee un compuesto de acuerdo con la definicion de la formula (II), o subformula del mismo para utilizar en el tratamiento de un trastorno o una enfermedad en un sujeto caracterizada por la activacion del sistema del complemento. Mas en particular, la invencion provee los compuestos que se proveen en la presente para utilizar en el tratamiento de una enfermedad o trastorno que se caracteriza por sobreactivacion de la via alternativa del complemento o el bucle de amplificacion de C3 de la via alternativa. En
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determinadas formas de realizacion, el uso es para el tratamiento de una enfermedad o trastorno que se selecciona entre enfermedades de retina (tal como degeneracion macular relacionada con la edad).
La presente invencion provee los compuestos de la invention para utilizar en el tratamiento de una enfermedad o trastorno asociado con aumento en el complemento. En determinados aspectos, los compuestos de la invencion para utilizar se proveen para el tratamiento de enfermedades asociadas con actividad aumentada del bucle de amplification de C3 de la via del complemento. En determinadas formas de realizacion, los compuestos de la invencion para utilizar se proveen para el tratamiento o para prevenir enfermedades mediadas por complemento en donde la activation del complemento es inducida por interacciones de antlgeno-anticuerpo, mediante un componente de una enfermedad autoinmunologica, o por dano isquemico.
En una forma de realizacion especlfica, la presente invencion provee los compuestos de la invencion para el uso en el tratamiento o la prevention de AMD. En ciertas formas de realizacion, los pacientes que actualmente sean asintomaticos pero que esten en riesgo de desarrollar un trastorno sintomatico relacionado con la degeneracion macular, son adecuados para que se les administre un compuesto de la invencion. Los compuestos de la invencion para el uso en el tratamiento o en la prevencion de la AMD incluyen, a tltulo enunciativo no taxativo, los usos en el tratamiento o en la prevencion de uno o mas slntomas o aspectos de la degeneracion macular relacionada con el envejecimiento (AMD) seleccionados a partir de formation de drusas oculares, inflamacion de los ojos o del tejido de los ojos, perdida de las celulas foto-receptoras, perdida de la vision (incluyendo perdida de la agudeza visual o del campo visual), neovascularization (incluyendo neovascularization coroidal (CNV)), desprendimiento retinal, degeneracion de los foto-receptores, degeneracion del epitelio pigmentado retinal (RPE), degeneracion retinal, degeneracion corio-retinal, degeneracion de conos, disfuncion retinal, dano retinal en respuesta a la exposition a la luz, dano de la membrana de Bruch, y/o perdida de la funcion del epitelio pigmentado retinal (RPE).
El compuesto de la formula (II) de la invencion se puede utilizar, entre otras cosas, para prevenir el establecimiento de la AMD, para prevenir el progreso de la AMD temprana hasta las formas avanzadas de AMD, incluyendo AMD neovascular o atrofia geografica, para hacer mas lento y/o prevenir el progreso de la atrofia geografica, para tratar o prevenir el edema macular a partir de la AMD u otras condiciones (tales como retinopatla diabetica, uveitis, o trauma post-quirurgico o no quirurgico), para prevenir o reducir la perdida de la vision a partir de la AMD, y para mejorar la vision perdida debido a AMD previamente existente, temprana o avanzada. Tambien se puede utilizar en combination con terapias contra el VEGF para el tratamiento de los pacientes con AMD neovascular, o para la prevencion de la AMD neovascular. La presente invencion provee ademas compuestos de la invencion para usar en el tratamiento de una enfermedad o de un trastorno relacionado con el complemento, mediante la administration, a un sujeto que lo necesite, de una cantidad efectiva de los compuestos de la invencion, en donde esta enfermedad o trastorno se selecciona a partir de uveitis, degeneracion macular de adultos, retinopatia diabetica, retinitis pigmentosa, edema macular, uveitis de Behcet, coroiditis multifocal, sindrome de Vogt-Koyangi-Harada, uveitis intermedia, retino-coroiditis de Birdshot, oftalmia simpatica, penfigoide cicatricial ocular, penfigo ocular, neuropatia optica isquemica no artritica, inflamacion post-operativa, y oclusion de la vena retinal.
En algunas formas de realizacion, la presente invencion provee compuestos de la invencion para usar en el tratamiento de una enfermedad o de un trastorno relacionado con el complemento. Los ejemplos de las enfermedades o los trastornos relacionados con el complemento conocidos incluyen: trastornos neurologicos, esclerosis multiple, embolia, sindrome de Guillain Barre, lesion cerebral traumatica, enfermedad de Parkinson, trastornos de una activacion inapropiada o indeseable del complemento, complicaciones de hemodialisis, rechazo hiper-agudo de aloinjerto, rechazo de xenoinjerto, toxicidad inducida por interleucina-2 durante la terapia con IL-2, trastornos inflamatorios, inflamacion de las enfermedades autoinmunes, enfermedad de Crohn, sindrome de insuficiencia respiratoria de adultos, lesion termica, incluyendo quemaduras o congelation, miocarditis, condiciones de reperfusion post-isquemicas, infarto de miocardio, angioplastia de globo, sindrome posterior al bombeo en derivation cardiopulmonar o derivation renal, ateroesclerosis, hemodialisis, isquemia renal, reperfusion de la arteria mesenterica posterior a reconstruction aortica, enfermedad infecciosa o sepsis, trastornos del inmunocomplejo y enfermedades autoinmunes, artritis reumatoide, lupus eritematoso sistemico (SLE), nefritis por lupus eritematoso sistemico (SLE), nefritis proliferativa, fibrosis hepatica, anemia hemolitica, miastenia grave, regeneration del tejido, y regeneration neural. En adicion, otras enfermedades relacionadas con el complemento conocidas son las enfermedades y los trastornos pulmonares, tales como disnea, hemoptisis, ARDS, asma, enfermedad pulmonar obstructiva cronica (EPOC), enfisema, embolias e infartos pulmonares, neumonia, enfermedades fibrogenicas por polvos, polvos inertes y minerales (por ejemplo, silicio, polvo de carbon, berilio, y asbestos), fibrosis pulmonar, enfermedades por polvos organicos, lesion quimica (debida a gases y productos quimicos irritantes, por ejemplo, cloro, fosgeno, dioxido de azufre, sulfuro de hidrogeno, dioxido de nitrogeno, amoniaco, y acido clorhidrico), lesion por humo, lesion termica (por ejemplo, quemadura, congelacion), asma, alergia, broncoconstriccion, neumonitis por hipersensibilidad, enfermedades parasitarias, sindrome de Goodpasture, vasculitis pulmonar, vasculitis inmunologica de Pauci, inflamacion asociada con el inmunocomplejo, uveitis (incluyendo enfermedad de Behcet y otros sub-tipos de uveitis), sindrome antifosfolipidos.
En una forma de realizacion especifica, la presente invencion provee los compuestos de la invencion para el uso en el tratamiento de una enfermedad o de un trastorno relacionado con el complemento, en donde esta enfermedad o
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trastorno es asma, artritis (por ejemplo, artritis reumatoide), enfermedad cardlaca autoinmune, esclerosis multiple, enfermedad inflamatoria del intestino, lesiones por isquemia-reperfusion, slndrome de Barraquer-Simons, hemodialisis, lupus sistemico, lupus eritematoso, soriasis, esclerosis multiple, trasplante, enfermedades del sistema nervioso central, tales como enfermedad de Alzheimer y otras condiciones neurodegenerativas, slndrome uremico atlpicamente hemolltico (aHUS), glomerulonefritis (incluyendo glomerulonefritis proliferativa de membrana), enfermedades cutaneas con ampollas (incluyendo penfigoide bulloso, penfigo, y epidermolisis bullosa), penfigoide cicatricial ocular o MPGN II.
En una forma de realization especlfica, la presente invention provee los compuestos de la invention para uso en el tratamiento de glomerulonefritis. Los slntomas de la glomerulonefritis incluyen, a tltulo enunciativo no taxativo, proteinuria; velocidad de filtration glomerular reducida (GFR); cambios de electrolitos del suero, incluyendo azotemia (uremia, nitrogeno de urea en sangre (BUN) excesivo), y retention de sal que conduce a retention de agua que da como resultado hipertension y edema; hematuria y sedimentos urinarios anormales, incluyendo vaciados de globulos rojos; hipoalbuminemia; hiperlipidemia; y lipiduria. En una forma de realizacion especlfica, la presente invencion provee compuestos de la invencion para usar en el tratamiento de hemoglobinuria nocturna paroxismal (PNH) con o sin la administration concomitante de un inhibidor del complemento C5 o de un inhibidor de la convertasa C5, tal como Soliris.
En una forma de realizacion especlfica, la presente invencion provee los compuestos de la invencion para usar en la reduction de la disfuncion de los sistemas inmunologicos y/o hemostaticos asociada con la circulation extracorporea. Los compuestos de la presente invencion se pueden utilizar en cualquier procedimiento que involucre circular la sangre del paciente desde un vaso sangulneo del paciente, a traves de un conducto, y de regreso hasta un vaso sangulneo del paciente, teniendo el conducto una superficie luminal que comprenda un material capaz de provocar por lo menos una de la activation del complemento, la activation de las plaquetas, la activation de los leucocitos, o la adhesion de plaquetas-leucocitos. Estos procedimientos incluyen, a tltulo enunciativo no taxativo, todas las formas de ECC, as! como los procedimientos que involucran la introduction de un organo, tejido, o vaso artificial o extrano en el circuito sangulneo de un paciente. De una manera mas particular, estos procedimientos incluyen, a tltulo enunciativo no taxativo, los procedimientos de trasplante, incluyendo los procedimientos de trasplante de rinon, hlgado, pulmon, o corazon, y los procedimientos de trasplante de las celulas de los islotes.
Los siguientes ejemplos tienen como intention ilustrar la invencion y no deben ser interpretados como limitaciones de la misma. Las temperaturas se dan en grados centlgrados (°C). Si no se menciona de otra manera, todas las evaporaciones son realizadas a presion reducida, tlpicamente entre aproximadamente 15 mm Hg y 100 mm Hg (es decir entre 20 y 133 mbar). La estructura de los productos finales, intermediarios y materiales de partida es confirmada por metodos anallticos estandares, por ejemplo, microanalisis y caracterlsticas espectroscopicas, por ejemplo, MS, IR, RMN. Las abreviaturas que se utiliza son aquellas convencionales en el arte.
Todos los materiales de partida, bloques de construction, reactivos, acidos, bases, agentes deshidratantes, solventes, y catalizadores utilizados para sintetizar los compuestos de la presente invencion son los que pueden obtenerse comercialmente o que pueden ser producidos por metodos de slntesis organica conocidos por una persona con experiencia normal en el arte (Houben-Weil 4ta Ed. 1952, Methods of Organic Shyntesis, Thieme, Volumen 21). Ademas, los compuestos de la presente invencion pueden producirse mediante metodos de slntesis organica conocidos por una persona con experiencia normal en el arte como se muestra en los siguientes ejemplos.
Entre ellos pueden usarse los siguientes ensayos in vitro
Ensayo de factor D del complemento humano: Metodo 1
Se incuba factor D humano recombinante (expresado en E. coli y purificado usando metodos estandares) a concentration 10 nM con el compuesto de ensayo a diferentes concentraciones durante 1 hora a temperatura ambiente en solution amortiguadora de pH Hepes 0.1 M, pH 7.5, que contiene MgCl2 1 mM, NaCl 1 M y 0.05 % de CHAPS. Se agrega un sustrato sintetico Z-Lys-tiobencilo y 2,4-dinitrobencenesulfonil-fluorescelna a concentraciones finales de 200 pM y 25 pM, respectivamente. Se registra el aumento en la fluorescencia a una longitud de onda de excitation de 485 nm y emision de 535 nm en un espectrofluorlmetro de microplacas. Se calculan los valores de IC50 a partir del porcentaje de inhibition de la actividad del factor D del complemento como una funcion de la concentracion del compuesto de ensayo.
Ensayo de factor D del complemento humano: Metodo 2
Se incuba el Factor D humano recombinante (expresado en E. coli y purificado usando metodos estandares) a una concentracion de 10 nM con el compuesto de ensayo a diferentes concentraciones durante 1 hora a temperatura ambiente en PBS 0.1 M pH 7.4 que contiene MgCl2 7.5 mM y 0.075% (peso en volumen) de CHAPS. Se agrego el complejo sustrato factor de veneno de cobra y factor D del complemento humano a una concentracion final de 200 nM. Luego de 1 hora de incubation a temperatura ambiente, se detuvo la reaction enzimatica por agregado de
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solucion amortiguadora de pH de carbonato de sodio 0.1 M pH 9.0 que contiene NaCI 0.15 M y EDTA 40 mM. El producto de la reaccion, Ba, se cuantifico mediante un ensayo de inmunoadsorcion ligado a enzima. Los valores de IC50 se calculan a partir del porcentaje de inhibicion de la actividad del factor D como una funcion de la concentracion del compuesto de ensayo.
EJEMPLOS
Aunque los siguientes Ejemplos representan formas de realizacion preferidas de la invencion, sirven para ilustrar la misma sin limitar su alcance.
Abreviaturas:
AcOH acido acetico
aq. acuoso
c-hexano ciclohexano
DAST trifluoruro de dietilaminoazufre
DBU 1,8-Diazabicicloundec-7-eno
DEAD azodicarboxilato de dietilo
DIPEA N,N-diisopropiletilamina
DIBALH hidruro de diisobutilalumino
DMAP 4-dimetilaminopiridina
DME dimetil eter
DMF dimetilformamida
DMSO dimetilsulfoxido
DPPA difenilfosforil azida
EDCI clorhidrato de 1-(3-dimetilaminopropil)-3-etilcarbodiimida
Eter/ Et2O dietileter
Et3N trietilamina
EtOAc acetato de etilo
EtOH etanol
Caudal caudal
h hora(s)
HBTU tetrafluoroborato de 2-(1H-benzotriazol-1-il)-1,1,3,3-tetrametiluronio HPLC Cromatografla llquida de alto rendimiento iPrOH isopropanol L litro(s)
LAH Hidruro de aluminio y litio
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LC-MS Cromatografla llquida/Espectrometrla de masas
Mel yoduro de metilo
MeOH metanol
MesCl Cloruro de mesilo
min minuto(s)
ml mililitro
MS Espectrometrla de masas
NaH hidruro de sodio
RMN Resonancia Magnetica Nuclear
Pd/C paladio sobre carbon
Prep. Preparativa
Rf factor de retencion
RP fase reversa
RT temperatura ambiente
sat. saturado
TBAF fluoruro de tetra-butilamonio
TFA acido trifluoroacetico
THF tetrahidrofurano
TLC Cromatografla en capa delgada
T3P anhidruro propilfosfonico
tr tiempo de retencion
UPLC cromatografla llquida de rendimiento ultra alto
Marcas comerciales
Celite = Celite® (The Celite Corporation) = coadyuvante de filtracion basado en tierra de diatomeas
Nucleosil = Nucleosil®, marca comercial de Machery & Nagel, Duren, FRG de materiales para HPLC
PL Tiol Cartridge = Stratosphere® SPE, PL-Tiol MP SPE+, 500mg por tubo de 6 ml, 1.5 mmol (nominal)
Las temperaturas se miden en grados Celsius. A no ser que se indique otra cosa, las reacciones se llevaron a cabo a la temperatura ambiente.
Separador de fases: Separador de fases Biotage - Isolute (Parte N° 120-1908-F para 70 ml y Parte N° 120- 1909-J para 150 ml)
Condiciones de TLC: Los valores de las Rf para la TLC se miden en 5 x 10 cm placas para TLC, gel de sllice F254, Merck, Darmstadt, Alemania.
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Condiciones de las HPLC:
Las HPLC se llevaron a cabo usando un instrumento Agilent de las series 1100 o 1200. Los espectros de masas y las LC/MS se determinaron usando un instrumento Agilent de la serie 1100.
Waters Symmetry C18, 3.5 pm, 2.1x50mm, 20-95% de CH3CN/H2O/3.5 min, 95% de CH3CN/2 min, CH3CN y H2O que contenla 0.1 % de TFA, caudal: 0.6 ml/min
Waters Sunfire C18, 2.5 pm, 3x30mm, 0-10% en 0.5 min, 10-98% de CH3CN en H2O en 2.5 min, 98% de CH3CN en H2O durante 0.7 min, CH3CN y H2O que contenla 0.1 % de TFA, caudal: 1.4 ml/min
Agilent Eclipse XDB-C18; 1.8 pm; 2.1 x30mm 20-100% de CH3CN/H2O/3 min, 100% de CH3CN/0.75 min, CH3CN y H2O que contenla 0.1% de TFA, caudal: 0.6 ml/min
Agilent Eclipse XDB-C18; 1.8 pm; 2.1x30mm 5-100% de CH3CN/H2O/3 min, 100% de CH3CN/0.75 min, CH3CN y H2O que contenla 0.1 % de TFA, caudal: 0.6 ml/min
Agilent Eclipse XDB-C18, 1.8 pm, 4.6x50mm, 5-100% de CH3CN/H2O/6 min, 100% de CH3CN/1.5 min, CH3CN y H2O que contenla 0.1 % de TFA, caudal: 1 ml/min
f: Waters X-Bridge C18, 2.5 pm, 3x50mm, 10-98% de CH3CN/H2O/8.6 min, 98% de CH3CN/H2O/1.4 min,
CH3CN y H2O donde ambas contenlan NH4OH 0.73 mM, caudal: 1 ml/min, T = 30°C
g: UPLC/MS: Waters Acquity; columna de UPLC: Waters Acquity HSS T3; 1,8pm; 2.1x50mm 2-98% de
CH3CN/H2O/1.4 min, H2O que contenla 0.05% de HCOOH + NH4OAc 3.75 mM y CH3CN que contenla 0.04% de HCOOH, caudal: 1.4 ml/min.
h: Waters X-Bridge C18 2.5 pm 3x30mm, 10-98% de CH3CN/H2O/3 min, 98% de CH3CN/0.5 min, CH3CN y
H2O que contenla 0.1 % de TFA, caudal: 1.4 ml/min, T = 40°C
g: Waters X-Bridge C18, 2.5 pm, 3x50mm, 10-98% de CH3CN/H2O/8.6 min, 98% de CH3CN/1.4 min, CH3CN
y H2O que contenla 0.1 % de TFA, caudal: 1.4 ml/min, temperatura 40°C
Parte A: Slntesis de bloques de construccion aromaticos o heteroromaticos sustituidos:
Esquema A1: Preparacion de amida del acido 3-isocianato-indol-1-carboxllico
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Ester bencllico del acido 1H-!ndol-3-carboxllico
A una solucion de acido 1H-indol-3-carboxllico (5 g, 31 mmol) en DMF (70 ml) bajo una atmosfera de nitrogeno a 0°C se le agrego carbonato de cesio (11 g, 31 mmol) y bromuro de bencilo (4.05 ml, 34.1 mmol). La mezcla de reaccion se agito a la temperatura ambiente durante 48 h y se vertio en agua. Se le agrego EtOAc y se separaron las capas y la capa acuosa se extrajo con EtOAc (x3). Las fases organicas combinadas se lavaron con agua, se seco sobre Na2SO4, se filtro y se concentro. El residuo se recogio en Et2O y el precipitado que se obtuvo como resultado se separo por filtracion para dar el compuesto del tltulo. TLC, Rf (c-hexano/EtOAc 1:1) = 0.55; MS (LC- MS): 252.1 [M+H]+, 274.0 [M+Na]+, 525.1 [2M+Na]+, 250.1 [M-H]-; tR (condiciones de HPLC a) 3.77 min.
Ester bencllico del acido 1-Carbamoll-1H-!ndol-3-carboxllico
A una solucion de ester bencllico del acido 1H-indol-3-carboxllico (3.5 g, 13.9 mmol) en THF (70 ml) a 5°C, se le agrego NaH (60 % en mineral aceite, 557 mg, 13.9 mmol). Se agito la mezcla a 5°^ durante 30 min antes de agregar lentamente gota a gota isocianato de clorosulfonilo (2.42 ml, 27.9 mmol) manteniendo la temperatura entre 5°C y 10°C. La solucion de color amarillo palido se conti nuo agitando a la temperatura ambiente durante 3.5 h. Se le agrego acido acetico (22.5 ml) (exotermica), y la solucion que se obtuvo como resultado se agito a la temperatura
ambiente durante 1.5 h antes de agregar hielo y agua (100 ml). La suspension blanca y espesa se agito a la temperatura ambiente durante 30 min y el precipitado se separo por filtracion, se recogio en MeOH y se separo por filtracion nuevamente para dar el compuesto que se deseaba. 1H RMN (400 MHz, DMSO): 5 (ppm) 8.64 (s, 1H), 8.29 (d, 1H), 8.04 (d, 1H), 7.90 (m, 2H), 7.50 (d, 2H), 7.42 (t, 2H), 7.36-7.30 (m, 3H), 5.38 (s, 2H).
5 acido 1-carbamoll-1H-indol-3-carboxllico
Se disolvio ester bencllico del acido 1-Carbamoll-1H-indol-3-carboxllico (1.33 g, 4.52 mmol) en una mezcla de DMF/THF 1:1 (28 ml), se le agrego Pd/C (10 %, 250 mg) y la solucion se desgaseo 3 veces para reemplazar al aire por nitrogeno y luego al nitrogeno por hidrogeno. La mezcla de reaccion se continuo agitando bajo una atmosfera de hidrogeno durante toda la noche y se separo el catalizador usando un lecho de Celite y se lavo con THF. Los 10 solventes se concentraron bajo alto vaclo para dar un solido amarillo que se recogio en Et2O y se separo por filtracion para dar el compuesto del tltulo. 1H RMN (400 MHz, DMSO): 5 (ppm) 12.6 (m, 1H), 8.54 (bs, 1H), 8.28 (d, 1H), 8.05 (d, 1H), 7.85 (m, 2H), 7.34-7.27 (m, 2H).
Amida del acido 3-isocianato-indol-1-carboxllico
A una suspension de acido 1-carbamoll-1H-indol-3-carboxllico (1.31 g, 6.42 mmol) en tolueno (30 ml, en vez de 15 tolueno tambien se puede utilizar CH2Cl2) bajo nitrogeno se le agrego Et3N (893 pl, 6.42 mmol). Luego de 15 min se le agrego DPPA (1.54 ml, 6.42 mmol) y la mezcla de reaccion se continuo agitando a la temperatura ambiente durante toda la noche. Se evaporo el solvente, el residuo se recogio en CH2Cl2 y el precipitado se separo por filtracion para dar el intermediario de acil azida (565 mg). Se agrego tolueno (20 ml) y la suspension se llevo a reflujo durante 1.5 h bajo atmosfera de nitrogeno hasta la desaparicion de la acil azida observada por TLC. Se concentro el 20 tolueno al vaclo y el isocianato que se deseaba se utilizo directamente en el paso siguiente sin mas purificacion. 1H RMN (400 MHz, CDCl3): 5 (ppm) 8.18 (d, 1H), 7.61 (d, 1H), 7.44 (t, 1H), 7.35 (t, 1H), 7.23 (s, 1H), 5.39 (bs, 2H).
Esquema A2: Preparacion de acido 2-(3-Acetil-1H-indazol-1-il)acetico
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2-(3-acetil-1H-indazol-1-il)acetato de tert-butilo
25 A una solucion de 1-(1H-indazol-3-il)etanona [4498-72-0] (2 g, 12.46 mmol) en CH3CN (50 ml) se le agrego K2CO3 (3.97 g, 28.7 mmol) y 2-bromoacetato de tert-butilo (2.58 ml, 17.48 mmol). La mezcla de reaccion se agito a 90°C durante toda la noche. La mezcla de reaccion se filtro, el residuo se lavo con CH3CN y el filtrado se concentro al vaclo. El material que se obtuvo de esa manera se utilizo directamente en el paso siguiente sin mas purificacion. MS: 275 [M+H]+; tR (condiciones de HPLC d): 3.78 min.
30 acido 2-(3-Acetil-1H-indazol-1-il)acetico
A una solucion de 2-(3-acetil-1H-indazol-1-il)acetato de tert-butilo (4 g, 12.4 mmol) en CH2Cl2 (45 ml) se le agrego TFA (15 ml, 195.0 mmol), y la mezcla de reaccion se agito a la temperatura ambiente durante toda la noche. Luego se diluyo con CH2Cl2 y MeOH, y los compuestos se evaporaron los compuestos volatiles bajo presion reducida para dar el compuesto del tltulo: MS: 219 [M+H]+; tR (condiciones de HPLC d): 2.78 min.
35 Esquema A3: Preparacion de trifluoroacetato del acido (3-Acetil-pi razolo[3,4-c] pi ridi n-1-il)aceti co
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A una solucion de 1-(1 H-pirazolo[3,4-c]piridin-3-il)-etanona (Sphinx Scientific laboratory LLC, numero de catalogo: PPY-1-CS01) (2.45 g 14.44 mmol) en CH3CN (50 ml) se le agregaron carbonato de potasio (3.99 g, 28.9 mmol) y bromoacetato de tert-butilo (2.34 ml, 15.88 mmol). La mezcla de reaccion se agito a la temperatura ambiente durante toda la noche. La mezcla cruda se vertio en agua y se extrajo con EtOAc (x3). Los extractos organicos combinados 5 se secaron (Na2SO4), se filtro y se concentro. El residuo crudo se purifico por cromatografla flash en columna con gel de sllice (c-hexano/EtOAc 1:0 a 0:1) para dar el compuesto del tltulo. TlC, Rf (EtOAc) = 0.7; MS: 276 [M+H]+; tR (condiciones de HPLC c): 2.06 min.
Trifluoroacetato del acido (3-Acetil-pirazolo[3,4-c]piridin-1-il)acetico
El compuesto del tltulo se preparo a partir de ester tert-butllico del acido (3-acetil-pirazolo[3,4-c]piridin-1-il)acetico de 10 una manera similar a la que se describe en el paso B Esquema A2 para la preparacion de acido 2-(3-Acetil-1H- indazol-1-il)acetico. MS: 220 [M+H]+; tR (condiciones de HPLC c): 0.69 min.
Esquema A4: Preparacion de acido 2-(3-Acetil-5-(pirimidin-2-ilmetoxi)-1H-indazol-1-il)acetico
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15 El compuesto del tltulo se preparo de manera similar a la descrita por F. Crestey y col., Tetrahedron 2007, 63, 419428. Al acido 5-(benciloxi)-1H-indazol-3-carboxllico [177941-16-1] (3.50 g, 13.1 mmol) en THF (70 ml) se le agrego N,O-dimetilhidroxilamina (1.40 g, 14.4 mmol). La mezcla se enfrio a 0°C antes de agregar piridina (2.3 0 ml, 28.7 mmol). La solucion se agito a 0°C durante 1.5 h, y luego a la temperatura ambiente durante 1 hora. Se agregaron piridina (2.10 ml, 26.1 mmol) y EDCI (5.00 g, 26.1 mmol) y se agito la mezcla a la temperatura ambiente durante 20 toda la noche. A la mezcla de reaccion se le agrego agua seguido de la extraccion (x3) con CH2Cl2. Los compuestos organicos combinados se lavaron con solucion acuosa saturada de NaHCO3, se seco (separador de fases) y se concentro para dar el compuesto del tltulo. MS (LC/MS): 312.0 [M+H]+, 334.0 [M+Na]+, 645.1 [2M+Na]+,
310.0 [M-H]-; tR (condiciones de HPlC e): 4.44 min.
5-(benciloxi)-3-(metoxi(metil)carbamoll)-1H-indazol-1-carboxilato de tert-butilo
25 El compuesto del tltulo se preparo de manera similar a la descrita por F. Crestey y col., Tetrahedron 2007, 63, 419428. A una solucion de 5-(benciloxi)-N-metoxi-N-metil-1H-indazol-3-carboxamida (3.40 g, 10.9 mmol) en cH2CI2 (70 ml) se le agrego DMAP (0.13 g, 1.09 mmol), Et3N (1.67 ml, 12.0 mmol) y Boc-anhidruro (3.80 ml, 16.4 mmol) a 0°C. La mezcla de reaccion se agito a 0°C durante 1 hora y se dejo retornar a la temperatura ambiente durante toda la noche. La mezcla de reaccion se diluyo con CH2CI2 y se lavo con 50 ml de solucion acuosa de HCl 0.1 M y agua. La 30 fase organica se seco (separador de fases) y se concentro para dar el compuesto del tltulo. MS (LC/Ms): 434.0 [M+Na]+, 845.0 [2M+Na]+; tR (condiciones de HPLC e): 5.79 min.
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3-acetil-5-(benciloxi)-1 H-indazol-1 -carboxilato de tert-butilo y 1-(5-(benciloxi)-1H-indazol-3-il)etanona
El compuesto del titulo se preparo de manera similar a la descrita por F. Crestey y col., Tetrahedron 2007, 63, 419428. Al 5-(benciloxi)-3-(metoxi(metil)carbamoil)-1H-indazol-1 -carboxilato de tert-butilo (4.70 g, 11.4 mmol) en THF (60 ml), enfriado a -78°C, se le agrego MeMgBr (solucion 3 M en Et2O, 22.9 ml, 68.5 mmol). La mezcla de reaccion se agito a - 78°C durante 1 hora. A la mezcla de reaccion se le agrego una solucion acuosa saturada de NH4Cl y la temperatura se dejo elevar hasta la temperatura ambiente. La mezcla se extrajo dos veces con CH2Cl2, los compuestos organicos combinados se secaron (separador de fases) y se concentro para dar la mezcla del titulo que se utilizo sin purificacion en el paso siguiente. 1-(5-(Benciloxi)-1H-indazol-3-il)etanona: MS (LC/MS): 267.0 [M+H]+,
289.0 [M+Na]+, 265.1 [M-H]-; tR (condiciones de HPLC e): 4.72 min. 3-acetil-5-(benciloxi)-1H-indazol-1-carboxilato de tert-butilo: MS (LC/MS): 389.0 [M+Na]+, 310.9 [M-tBu]+, 267.1 [MBoc]+; tR (condiciones de HPLC e): 6.12 min.
1- (5-(Benciloxi)-1H-indazol-3-il)etanona
A la mezcla de 3-acetil-5-(benciloxi)-1H-indazol-1-carboxilato de tert-butilo y 1-(5-(benciloxi)-1H-indazol-3-il)etanona (3.80 g, 10.4 mmol) en CH2Cl2 (50 ml) se le agrego TFA (7.99 ml, 104 mmol). La mezcla de reaccion se agito a la temperatura ambiente durante toda la noche, luego se diluyo con CH2Cl2 y se lavo con 100 ml de solucion acuosa de NaOH 2N. La capa acuosa se extrajo dos veces con CH2Cl2. Las fases organicas combinadas se secaron (separador de fases) y se concentro para dar el compuesto del titulo. MS (LC/MS): 267.0 [M+H]+, 289.0 [M+Na]+,
265.1 [M-H]-; tR (condiciones de HPlC e): 4.71 min.
2- (3-acetil-5-(benciloxi)-1H-indazol-1-il)acetato de metilo
A 1-(5-(benciloxi)-1H-indazol-3-il)etanona (3.50 g, 13.1 mmol) en CH3CN (100 ml) se le agrego K2CO3 (4.54 g, 32.9 mmol) y 2-bromoacetato de metilo (1.33 ml, 14.5 mmol). La mezcla de reaccion se agito a 90°C durante 9 0 min. Luego se filtro y el residuo se lavo con CH3CN. Se evaporaron los compuestos volatiles y la mezcla cruda se purifico por cromatografia flash en columna con gel de silice (c-hexano/EtOAc 1:1 a 1:3) para dar el compuesto del titulo. TLC, Rf (c-hexano/EtOAc 1:3) = 0.64; MS (LC/MS): 339.0 [M+H]+, 361.0 [M+Na]+; tR (condiciones de HPLC e): 5.09 min.
2-(3-acetil-5-hidroxi-1H-indazol-1-il)acetato de metilo
A 2-(3-acetil-5-(benciloxi)-1H-indazol-1-il)acetato de metilo (3.70 g, 10.9 mmol) en THF (80 ml) se le agrego Pd/C (10%, 400 mg). La mezcla de reaccion se agito a 50°C durante toda la noche bajo una atmosfera de H2. Luego se filtro sobre un lecho de Celite y el residuo se lavo con CH2Cl2. Se eliminaron los solventes bajo presion reducida para dar el compuesto del titulo. MS (LC/MS): 248.9 [M+H]+, 271.0 [M+Na]+; tR (condiciones de HpLc e): 3.36 min.
2-(3-acetil-5-(pirimidin-2-ilmetoxi)-1H-indazol-1-il)acetato de metilo
A 2-(3-acetil-5-hidroxi-1H-indazol-1-il)acetato de metilo (1.80 g, 7.25 mmol) en CH3CN (75 ml) se le agrego clorhidrato de 2-(clorometil)pirimidina (1.32 g, 7.98 mmol) y Cs2CO3 (5.91 g, 18.13 mmol). La mezcla de reaccion se agito a 70°C durante 2 h. La mezcla de reaccion se filtro y se lavo con CH3CN. El solvente se elimino bajo presion reducida y el residuo crudo se purifico por cromatografia flash en columna con gel de silice (c-hexano/EtOAc 1:1 a 1:3). TLC, Rf (c-hexano/EtOAc 1:3) = 0.35; MS (LC/MS): 340.9 [M+H]+, 363.0 [M+Na]+; tR (condiciones de HPLC e): 3.64 min.
acido 2-(3-Acetil-5-(pirimidin-2-ilmetoxi)-1H-indazol-1-il)acetico
A 2-(3-acetil-5-(pirimidin-2-ilmetoxi)-1H-indazol-1-il)acetato de metilo (1.93 g, 5.67 mmol) en THF (15 ml) y agua (15 ml) se le agrego LiOH.H2O (0.25 g, 5.95 mmol). La mezcla de reaccion se agito a la temperatura ambiente durante 1.5 h. Se evaporaron los compuestos volatiles y el residuo se liofilizo durante toda la noche para dar el compuesto del titulo como una sal de litio. MS (LC/MS): 327.0 [M+H]+, 325.1 [M+H]+; tR (condiciones de HpLC e): 3.24 min.
Esquema A5: Preparacion de acido (3-Carbamon-indazol-1-il)acetico
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A. 2-(3-carbamoll-1H-indazol-1-il)acetato de tert-butilo
A una suspension de 1H-indazol-3-carboxamida [90004-04-9] (2.00 g, 12.4 mmol) y carbonato de potasio (4.12 g, 29.8 mmol) en CH3CN (60 ml) se le agrego bromoacetato de tert-butilo (2.20 ml, 14.9 mmol) gota a gota a la temperatura ambiente, y la mezcla resultante se llevo a reflujo durante 16 horas. Luego se enfrio la mezcla hasta la 5 temperatura ambiente y se filtro, el solido se lavo con CH3CN y el filtrado se concentro al vaclo. El aceite residual se utilizo directamente en el paso siguiente sin mas purificacion. MS (LC/MS): 276.0 [M+H]+; tR (condiciones de HPLC d): 3.22 min. B. acido (3-Carbamoll-indazol-1-il)acetico
A una solucion de 2-(3-carbamoll-1H-indazol-1-il)acetato de tert-butilo (3.42 g, 12.4 mmol) en CH2Cl2 (20 ml) se le agrego TFA (10 ml, 130 mmol) y la mezcla resultante se agito a la temperatura ambiente durante 16 horas. La 10 mezcla de reaccion se concentro al vaclo, el solido residual se suspendio en MeOH y se concentro nuevamente al vaclo para dar el compuesto del tltulo. MS (UPLC/MS): 220 [M+H]+; tR (condiciones de HPLC d): 1.79 min.
acido (3-Carbamoll-6-cloro-indazol-1-il)acetico
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Se preparo a partir de 6-cloro-1H-indazol-3-carboxamida usando los mismos procedimientos que para la preparacion 15 de acido (3-Carbamoll-indazol-1-il)acetico. MS (UPLC-MS): 254 [M+H]+; tR (condiciones de HPLC b): 1.43 min.
6-cloro-1H-indazol-3-carboxamida
A una solucion de acido 6-cloro-1H-indazol-3-carboxllico (500 mg, 2.54 mmol), cloruro de amonio (408 mg, 7.63 mmol) y HBTU (1.45 g, 3.82 mmol) en DMF (10 ml) se le agrego DIPEA (1.33 ml, 7.63 mmol) y la mezcla de reaccion se agito durante 16 h a la temperatura ambiente. La mezcla de reaccion se concentro, se diluyo en EtOAc, 20 se lavo con HCl 1 N, se seco sobre Na2SO4, se filtro y se concentro. El residuo se purifico por cromatografla flash en columna con gel de sllice (CH2Cl2/MeOH 1:0 a 8:2). MS (UPLC-MS): 196 [M+H]+; tR (condiciones de HPLC b): 1.47 min.
acido (3-Carbamoll-6-metil-indazol-1-il)acetico
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Se preparo a partir de 6-metil-1H-indazol-3-carboxamida usando los mismos procedimientos que para la preparacion de acido (3-Carbamoll-indazol-1-il)acetico. MS (UPLC-MS): 234 [M+H]+; tR (condiciones de HPLC b): 1.33 min.
6-metil-1H-indazol-3-carboxamida
A una solucion de acido 6-metil-1H-indazol-3-carboxllico (440 mg, 2.50 mmol), cloruro de amonio (401 mg, 7.49 30 mmol) y HBTU (1.42 g, 3.75 mmol) en DMF (10 ml) se le agrego DIPEA (1.31 ml, 7.49 mmol) y la mezcla de reaccion se agito durante 16 h a la temperatura ambiente. La mezcla de reaccion se concentro, se diluyo en EtOAc, se lavo con HCl 1 N, se seco sobre Na2SO4, se filtro y se concentro. El residuo se purifico por cromatografla flash en columna con gel de sllice (CH2Cl2/MeOH 1:0 a 8:2). MS (UPLC-MS): 176 [M+H]+; tR (condiciones de HPLC b): 1.30 min.
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3-yodo-1H-pirazolo[3,4-c]piridina
A una solucion de 1H-pirazolo[3,4-c]piridina [271-47-6] (4.00 g, 33.6 mmol) en DMF (50 ml) se le agregaron yodo (12.8 g, 50.4 mmol) e hidroxido de potasio (4.70 g, 84.0 mmol). La mezcla de reaccion se agito a la temperatura ambiente durante 16 horas. La mezcla se diluyo con tiosulfato de sodio al 10% y agua, luego se extrajo (3x) con EtOAc. Los extractos organicos combinados se lavaron con salmuera, se seco (separador de fases) y se concentro al vaclo. MS (LC/MS): 246.0 [M+H]+; tR (condiciones de HPLC d): 0.48 min.
2-(3-yodo-1H-pirazolo[3,4-c]piridin-1-il)acetato de tert-butilo
A una suspension de 3-yodo-1H-pirazolo[3,4-c]piridina (6.24 g, 22.9 mmol) y carbonato de potasio (7.29 g, 52.7 mmol) en CH3CN (50 ml) se le agrego bromoacetato de tert-butilo (4.06 ml, 27.5 mmol) gota a gota a la temperatura ambiente y la mezcla resultante se calento a reflujo durante 2 h. La mezcla se enfrio a temperatura ambiente y se filtro, el solido se lavo con CH3CN y el filtrado se concentro al vaclo. El aceite residual se purifico por cromatografla flash en columna con gel de sllice (EtOAc/c-hexano 1:4, a 1:2, a 1:1) para dar el compuesto del tltulo. MS (LC/MS):
360.0 [M+H]+; tR (condiciones de HPLC d): 2.93 min.
2-(3-ciano-1H-pirazolo[3,4-c]piridin-1-il)acetato de tert-butilo
una mezcla de 2-(3-yodo-1H-pirazolo[3,4-c]piridin-1-il)acetato de tert-butilo (3.76 g, 10.5 mmol), Zn(CN)2(1.35 g, 11.5 mmol), Pd(dppf)Cl2(855 mg, 1.05 mmol), Pd2(dba)3(959 mg, 1.05 mmol), agua (4 ml) y DmF (30 ml) se agito a 100^3 durante 16 h bajo argon. La mezcla de reaccion se diluyo con EtOAc y luego sucesivamente se lavo con agua, NaHCO3 sat. aq. (2x) y salmuera, se seco (separador de fases) y se concentro al vaclo. El aceite residual se purifico por cromatografla flash en columna con gel de sllice (EtOAc/c-hexano 1:1 luego 100% EtOAc). MS (LC/MS):
259.0 [M+H]+; tR (condiciones de HPLC k): 3.10 min. La elucion adicional de la columna con CH2Cl2/MeOH 8:2 y subsiguiente purificacion por HPLC preparativa (Macherey-Nagel Nucleosil 100-10 C18, 5 pm, 40x250 mm, caudal: 40 ml/min, eluyente: 5-100% de CH3CN/H2O/20 min, 100% de CH3CN/2 min, CH3CN y H2O que contenla 0.1% de TFA) dio 2-(3-carbamoll-1H-pirazolo[3,4-c]piridin-1-il)acetato de tert-butilo como un producto secundario. MS (LC/MS): 277.0 [M+H]+; tR (condiciones de HPLC d): 2.39 min.
acido 2-(3-Carbamoll-1H-pirazolo[3,4-c]piridin-1-il)acetico
Una solucion de 2-(3-ciano-1H-pirazolo[3,4-c]piridin-1-il)acetato de tert-butilo (663 mg, 2.40 mmol) en TFA (6 ml) se sometio a irradiacion con microondas a 140°C durante 90 min. La mezcla de reaccion se concentro al vaclo, el solido residual se suspendio en MeOH y los compuestos volatiles se eliminaron nuevamente al vaclo. MS: 221.0 [M+H]+; tR (condiciones de HPLC d): 0.23 min.
A partir de 2-(3-carbamoll-1H-pirazolo[3,4-c]piridin-1-il)acetato tert-butilo:
A una solucion de 2-(3-carbamoll-1H-pirazolo[3,4-c]piridin-1-il)acetato de tert-butilo (663 mg, 2.40 mmol) en CH2Cl2 (20 ml) se le agrego TFA (10 ml, 130 mmol), y la mezcla resultante se agito a la temperatura ambiente durante 6 h. La mezcla de reaccion se concentro al vaclo, el solido residual se suspendio en MeOH y los compuestos volatiles se eliminaron nuevamente al vaclo para dar el compuesto del tltulo.
acido (3-Carbamoll-5-etil-pirazolo[3,4-c]-piridin-1-il)acetico
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se preparo a partir de 5-etil-1H-pirazolo[3,4-c]piridina usando los mismos procedimientos que para la preparacion de acido 2-(3-carbamoll-1H-pirazolo[3,4-c]piridin-1-il)acetico. MS (LC-MS): 249 [M+H]+; tR (condiciones de HPLC d):
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0.49 min.
5-Etil-1H-pirazolo[3,4-c]pi ridina
Se agrego trietilaluminio (21.7 ml, 40.4 mmol, solucion al 25 % en peso en tolueno) a una solucion agitada vigorosamente de 5-bromo-1H-pirazolo[3,4-c]piridina [929617-35-6] (4.o0 g, 20.2 mmol) y Pd(PPh3)4 (1.17 g, 1.01 mmol) en THF (100 ml) bajo argon. La mezcla de reaccion se agito a 65°C durante 60 h. La mezcla se enfrio a temperatura ambiente y se vertio en NH4Cl sat. aq. La suspension que se obtuvo como resultado se filtro, el solido se lavo con agua y se descarto. El filtrado y los lavados combinados se extrajeron con EtOAc (3x). Los extractos organicos combinados se lavaron con salmuera, se seco (separador de fases) y se concentro bajo presion reducida. El aceite residual se purifico por cromatografla flash en columna con gel de sllice (EtOAc/c-hexano 50:50, luego 75:25, luego 100:0) para dar el compuesto del tltulo. TLC, Rf (c-hexano/EtOAc 1:3) = 0.22; MS (LC-MS): 148 [M+H]+; tR (condiciones de HPLC d): 0.71 min.
acido (3-Carbamoll-7-metil-pirazolo[3,4-c]piridin-1-il)acetico
se preparo usando el mismo procedimiento que para la preparacion de acido 2-(3-Carbamoll-1H-pirazolo[3,4- c]piridin-1-il)acetico comenzando a partir de 7-metil-1H-pirazolo[3,4-c]piridina. MS (LC-MS): 235 [M+H]+; tR (condiciones de HPLC d): 0.6 min.
7-Metil-1H-pirazolo[3,4-c]pi ridina
Se agrego trimetilaluminio (23.9 ml, 47.8 mmol, 2M en tolueno) a una solucion agitada vigorosamente de 7-cloro1 H- pirazolo[3,4-c]piridina (3.67 g, 23.9 mmol) y Pd(PPh3)4 (1.38 g, 1.19 mmol) en THF (109 ml) bajo argon. La mezcla de reaccion se agito a 65°C durante 16 horas. La mezcla se enfrio a temperatura ambiente y se vertio en NH4Cl sat. aq. La suspension que se obtuvo como resultado se filtro, el solido se lavo con agua y se descarto. El filtrado y los lavados combinados se extrajeron con EtOAc (3x). Los extractos organicos combinados se lavaron con salmuera, se seco (separador de fases) y se concentro bajo presion reducida para dar 7-metil-1H-pirazolo[3,4-c]piridina como un solido. MS (LC-MS): 134 [M+H]+; tR (condiciones de HPLC d): 0.25 min.
7-Cloro-1H-pirazolo[3,4-c]piridina
Una solucion de 2-cloro-4-metilpiridin-3-amina [133627-45-9] (3.0 g, 21.0 mmol) en acido acetico (300 ml) se trato con una solucion de nitrito de sodio (1.45 g, 21.0 mmol) en agua (2.5 ml). La mezcla de reaccion se agito a la temperatura ambiente durante 15 min luego se dejo en reposo a la temperatura ambiente durante 24 h. A la mezcla se le agrego una cantidad adicional de solucion de nitrito de sodio (500 mg, 7.25 mmol) en agua (1 ml) y se dejo en reposo a la temperatura ambiente durante 3 h. Se evaporo el acido acetico bajo presion reducida y la solucion acuosa residual se particiono entre EtOAc y NaHCO3 sat. aq. El solido insoluble se separo por filtracion (secado al vaclo; lote 1) y el filtrado organico se lavo con agua y salmuera, se seco (separador de fases) y se concentro al vaclo (lote 2). Los dos lotes se combinaron para dar 7-cloro-1H-pirazolo[3,4-c]piridina como un solido. MS (LC-MS): 153 [M+H]+, tR (condiciones de HPLC d): 0.9 min.
Acido (3-Carbamoll-5,7-dimetil-pirazolo[3,4-c]piridin-1-il)acetico
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Se preparo a partir de 5,7-dimetil-1H-pirazolo[3,4-c]piridina usando los mismos procedimientos que se describieron para la preparacion de acido 2-(3-Carbamoll-1H-pirazolo[3,4-c]piridin-1-il)acetico. MS (LC-MS): 249 [M+H]+, tR (condiciones de HPLC e): 0.9 min.
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5.7- Dimetil-1H-pirazolo[3,4-c]piridina
A una solucion agitada vigorosamente de 7-bromo-5-metil-1H-pirazolo[3,4-c]piridina (3.65 g, 14.6 mmol) y Pd(PPh3)4 (845 mg, 0.73 mmol) en THF (65 ml) se le agrego trimetilaluminio (14.6 ml, 29.3 mmol; 2 M en tolueno) bajo argon. La mezcla de reaccion se agito a 65°C d urante 60 h, luego se enfrio a temperatura ambiente y se vertio en una solucion de NH4Cl sat. aq. La suspension que se obtuvo como resultado se filtro, el solido se lavo con agua y se descarto. El filtrado y los lavados combinados se extrajeron con EtOAc (3x). Los compuestos organicos combinados se lavaron con salmuera, se seco (separador de fases) y se concentro bajo presion reducida para dar
5.7- dimetil-1H-pirazolo[3,4-c]piridina como un solido. MS (LC-MS): 148 [M+H]+, tR (condiciones de HPLC d): 0.50 min.
7-Bromo-5-metil-1H-pirazolo[3,4-c]piridina
Una solucion de 2-bromo-4,6-dimetilpiridin-3-amina [104829-98-3] (4.00 g, 19.9 mmol) en acido acetico (300 ml) se trato con una solucion de nitrito de sodio (1.37 g, 19.9 mmol) en agua (2.5 ml). La mezcla de reaccion se agito a la temperatura ambiente durante 15 min y luego se dejo en reposo a la temperatura ambiente durante 24 h. Se le agrego a la mezcla una cantidad adicional de solucion de nitrito de sodio (500 mg, 7.25 mmol) en agua (1 ml) que se dejo en reposo a la temperatura ambiente durante 16 horas. El acido acetico se concentro bajo presion reducida y la solucion acuosa residual se particiono entre EtOAc y NaHCO3 sat. aq. El precipitado se separo por filtracion, se lavo y se descarto. Los filtrados combinados se lavaron con agua y salmuera, luego se seco (separador de fases) y se concentro al vaclo para dar 7-bromo-5-metil-1H-pirazolo[3,4-c]piridina como un solido. MS (LC-MS): 212 [M+H]+, tR (condiciones de HPLC d): 2.49 min.
Esquema A7: Preparacion de acido (3-Carbamoll-5-metil-pirazolo[3,4-c]piridin-1-il)acetico
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3-yodo-5-metil-1H-pirazolo[3,4-c]piridina
A una solucion de 5-metil-1H-pirazolo[3,4-c]piridina [76006-06-9] (1.00 g, 7.51 mmol) en DMF (15 ml) se le agregaron yodo (2.86 g, 11.3 mmol) e hidroxido de potasio (1.05 g, 18.8 mmol). La mezcla de reaccion se agito a la temperatura ambiente durante 60 h. La mezcla se diluyo con tiosulfato de sodio al 10% y agua, la suspension que se obtuvo como resultado se filtro. El solido se lavo con agua y se seco al vaclo. MS (LC/MS): 260.0 [M+H]+; tR (condiciones de HPLC d): 0.28 min.
2-(3-yodo-5-metil-1H-pirazolo[3,4-c]piridin-1-il)acetato de tert-butilo
A una suspension de 3-yodo-5-metil-1H-pirazolo[3,4-c]piridina (1.00 g, 3.86 mmol), y carbonato de potasio (1.28 g, 9.26 mmol) en CH3CN (40 ml) se le agrego bromoacetato de tert-butilo (0.685 ml, 4.63 mmol) gota a gota a la temperatura ambiente y la mezcla resultante se llevo a reflujo durante 16 horas. La mezcla se enfrio a temperatura ambiente y se filtro, el solido se lavo con CH3CN y el filtrado se concentro al vaclo. El aceite residual se utilizo directamente en el paso siguiente sin mas purificacion. MS (LC/MS): 374.0 [M+H]+; tR (condiciones de HPLC d): 2.96 min.
2-(3-ciano-5-metil-1H-pirazolo[3,4-c]piridin-1-il)acetato de tert-butilo
Una mezcla de 2-(3-yodo-5-metil-1H-pirazolo[3,4-c]piridin-1-il)acetato de tert-butilo (1.00 g, 2.55 mmol), Zn(CN)2 (329 mg, 2.55 mmol), Pd(dppf)Cl2 (208 mg, 0.25 mmol), Pd2(dba)3 (233 mg, 0.25 mmol), agua (2.7 ml) y DMF (20 ml) se sometio a irradiacion con microondas a 120°C durante 30 min bajo argon. La mezcla de reaccion se filtro a traves de un lecho de Celite y el filtrado se diluyo con agua y EtOAc. Se separaron las capas y la capa acuosa se extrajo con EtOAc. Los extractos organicos combinados se lavaron con salmuera, se seco (separador de fases) y se concentro al vaclo. El aceite residual se purifico por cromatografla flash en gel de sllice (EtOAc/c-hexano 1:2 luego 1:1) para dar el compuesto del tltulo. MS (LC/MS): 273.0 [M+H]+; tR (condiciones de HPlC d): 3.04 min.
acido (3-Carbamoll-5-metil-pirazolo[3,4-c]piridin-1-il)acetico
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ml) se sometio a irradiacion con microondas a 140°C durante 90 min. La mezcla de reaccion se concentro al vaclo, el solido residual se suspendio en MeOH y se concentro nuevamente al vaclo. MS: 235.0 [M+H]+; tR (condiciones de HPLC d): 0.24 min.
Parte B: Slntesis de bloques de construccion de prolina sustituida:
Esquema B1: Preparation de ester tert-butllico del acido (2S,3S,4S)-2-(3,3-dimetil-butilcarbamoll)-4-fluoro-3-metoxi- pirrolidina-1-carboxllico
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A una solution de acido (S)-2,5-dihidro-1H-pirrol-2-carboxllico (15 g, 133 mmol) e hidroxido de sodio (10.6 g, 265 mmol) en THF (150 ml) enfriado a 0°C se le agrego c loroformiato de bencilo (32.0 ml, 166 mmol). La mezcla se dejo alcanzar la temperatura ambiente durante toda la noche. La mezcla de reaccion se concentro, se le agrego agua y la capa acuosa se extrajo con Et2O (2 x 200 ml), acidificada (6N HCl) y se extrajo con AcOEt (2 x 200 ml). Los extractos organicos combinados se secaron (Na2SO4), se filtro y se concentro. El residuo crudo se utilizo en el paso siguiente sin purification. MS (UPLC/MS): 248 [M+H]+; tR (condiciones de HPLC b): 1.66 min.
ester dibencllico del acido (S)-2,5-Dihidro-pirrol-1,2-dicarboxllico
A una solucion de ester 1-bencllico del acido (S)-2,5-Dihidro-pirrol-1,2-dicarboxllico (29.6 g, 120 mmol) en DMF (250 ml) se le agregaron carbonato de cesio (42.9 g, 132 mmol) seguido de bromuro de bencilo (17.09 ml, 144 mmol) y yoduro de sodio (2.15 g, 14.37 mmol) y se agito la mezcla a la temperatura ambiente durante 48 h. La reaccion en la mezcla se detuvo con agua (500 ml) y se extrajo con EtOAc (3 x 200 ml). Se combinaron los extractos organicos y se lavo con salmuera, se seco (Na2SO4), se filtro y se concentro. El residuo crudo se purifico por cromatografla flash en columna con gel de sllice (c-hexano/EtOAc 4:1) para dar el material que se deseaba. MS (UPLC/MS): 338 [MH-Boc]+; tR (condiciones de HPLC b): 2.31 min.
ester dibencllico del acido (1 S,2S,5R)-6-Oxa-3-aza-biciclo[3.1.0]hexano-2,3-dicarboxllico y ester dibencllico del acido (1 R,2S,5S)-6-Oxa-3- aza-biciclo[3.1.0]hexano-2,3-dicarboxllico
Se prepararon de acuerdo con el procedimiento descrito en Tetrahedron, 1998, 54, 981-986 a partir de ester dibencllico del acido (S)-2,5-dihidropirrol-1,2-dicarboxllico. A una solucion de ester dibencllico del acido (S)-2,5- Dihidro-pirrol-1,2-dicarboxllico (7.5 g, 22.23 mmol) en DCE (80 ml) se le agregaron mCPBA (7.67 g, 44.5 mmol) y 4,4'-tiobis(6-tert-butil-m-cresol) (0.797 g, 2.22 mmol). Luego se calento la mezcla de reaccion a 90°C durante toda la noche. Luego se concentro. El residuo crudo se diluyo en CH2Cl2 (200 ml) y se lavo con una solucion acuosa de Na2S2O5 al 5% y con una solucion acuosa saturada de NaHCO3. La fase organica se seco (Na2SO4), se filtro y se concentro. El residuo crudo se purifico por cromatografla flash en columna con gel de sllice (c-hexano/EtOAc 10:0 a 8:2) para dar ester dibencllico del acido (1S,2S,5S)-6-oxa-3-aza-biciclo[3.1.0]hexano-2,3-dicarboxllico: MS (UPlC/MS): 354 [M+H]+, tR (condiciones de HPLC b): 2.24 min y ester dibencllico del acido (1S,2S,5R)-6-oxa-3-
aza-biciclo[3.1.0]hexano-2,3-dicarboxllico: MS (UPLC/MS): 354 [M+H]+, tR (condiciones de HPLC b): 2.15 min.
ester dibencllico del acido (2S,3S,4S)-4-Hidroxi-3-metoxi-pirrolidina-1,2-dicarboxllico y ester dibencllico del acido (2S,3R,4R)-3-hidroxi4-metoxi-pirrolidina-1,2-dicarboxllico
A una solucion de ester dibencllico del acido (1R,2S,5S)-6-oxa-3-aza-biciclo[3.1.0]hexano-2,3-dicarboxllico (30 g, 85 5 mmol) en MeOH (150 ml) se le agrego Amberlyst 15 (30 g). La mezcla de reaccion se calento durante toda la noche a 65°C, luego se dejo enfriar hasta la temperatura ambiente y se filtro. El residuo de Amberlyst 15 se lavo con MeOH. Los filtrados combinados se concentraron y el residuo crudo se purifico por cromatografla flash en columna con gel de sllice (c-hexano 100% a EtOAc 100%) para dar una mezcla de los 2 regioisomeros como un aceite amarillo. Rf, TLC (c-hexano/EtOAc 1:1) = 0.5; MS (UPLC/MS): 386.2 [M+H]+, 430.2 [M+HCOO]-; tR (condiciones de 10 HPLC a): 1.93 min.
ester dibencllico del acido (2S,3S,4S)-4-Fluoro-3-metoxi-pirrolidina-1,2-dicarboxllico y ester dibencllico del acido (2R,3R,4R)-3-fluoro-4- metoxi-pirrolidina-1,2-dicarboxllico
Una solucion de ester dibencllico del acido (2S,3S,4S)-4-Hidroxi-3-metoxi-pirrolidina-1,2-dicarboxllico y ester dibencllico del acido (2S,3R,4R)-3-hidroxi-4-metoxi-pirrolidina-1,2-dicarboxllico (17.8 g, 46.2 mmol) en CH2Cl2 (250 15 ml) se enfrio bajo argon a -78°C y se le agrego DAST (12.2 ml, 92 mmol) gota a gota. La mezcla de reaccion se dejo alcanzar la temperatura ambiente y tambien se agito durante 16 horas. La mezcla de reaccion se diluyo con CH2Cl2 y la reaccion se detuvo cuidadosamente con una solucion acuosa saturada de NaHCO3. Se separaron las capas, la capa acuosa se extrajo dos veces con CH2Cl2, los extractos organicos combinados se secaron sobre Na2SO4, se filtro y se concentro. La purificacion por cromatografla flash en columna con gel de sllice (c-hexano/EtOAc 10:0 a 20 0:10) dio una mezcla de los 2 regioisomeros como un solido amarillo. Rf, TLC (EtOAc) = 0.5; MS (UPLC/MS): 388.3
[M+H]+, 405.3 [M+NH4]+; tR (condiciones de HPLC b): 2.15 min.
ester 1-tert-butllico acido (2S,3S,4S)-4-Fluoro-3-metoxi-pirrolidina-1,2-dicarboxllico y ester 1-tert-butllico del acido (2R,3R,4R)-3-Fluoro4-metoxi-pirrolidina-1,2-dicarboxllico
A una solucion de ester dibencllico del acido (2S,3S,4S)-4-Fluoro-3-metoxi-pirrolidina-1,2-dicarboxllico y ester 25 dibencllico del acido (2R,3R,4R)-3-fluoro-4-metoxi-pirrolidina-1,2-dicarboxllico (13.6 g, 35.1 mmol) en MeOH (110 ml) se le agrego Pd/C 10% (1.3 g). La mezcla de reaccion se puso bajo una atmosfera de hidrogeno (desgaseando 3 veces para reemplazar al aire por nitrogeno y luego al nitrogeno por hidrogeno) y se agito durante 16 horas. La mezcla se puso bajo una atmosfera de nitrogeno y se separo el catalizador usando un lecho de Celite y se lavo con MeOH. Luego de concentrar, el residuo se disolvio en una mezcla de THF (110 ml) y agua (55 ml) luego se le 30 agregaron NaOH aq. 1 N (70.2 ml) y anhidruro de Boc (16.3 ml, 70.2 mmol) y la mezcla de reaccion se agito a la temperatura ambiente durante 72 h. Luego de concentrar, el residuo crudo se disolvio en agua y se extrajo dos veces con Et2O. La capa acuosa se acidifico a pH = 1 por agregado de HCl 2N y se extrajo dos veces con EtOAc. Los extractos organicos combinados se secaron (Na2SO4), se filtro y se concentro para dar la mezcla de regioisomeros que se deseaba que se utilizo sin mas purificacion en el paso siguiente. Rf, TLC (EtOAc) = 0.1; MS 35 (UPLC/MS): 264 [M+H]+.
G. ester tert-butllico del acido (2S,3S,4S)-4-Fluoro-2-(2-fluoro-3-metil-but-2-enilcarbamoll)-3-metoxi-pirrolidina-1- carboxllico
A una solucion de ester 1-tert-butllico acido (2S,3S,4S)-4-Fluoro-3-metoxi-pirrolidina-1,2-dicarboxllico y ester 1-tert- butllico del acido (2R,3R,4R)-3-fluoro-4-metoxi-pirrolidina-1,2-dicarboxllico (200 mg, 0.76 mmol), clorhidrato de 240 fluoro-3-metil-but-2-enilamina (179 mg, 0.84 mmol) y T3P (50% en EtOAc, 0.671 ml, 1.14 mmol) en CH2Cl2 (10 ml) se le agrego DIPEA (0.398 ml, 2.28 mmol). La mezcla de reaccion se agito durante 1 hora a la temperatura ambiente y se concentro. El residuo crudo se purifico por cromatografla flash en columna con gel de sllice (c-hexano a c- hexano/EtOAc 1:1) para dar ester tert-butllico del acido (2S,3S,4S)-4-fluoro-2-(2-fluoro-3-metil-but-2-enilcarbamoll)- 3-metoxi-pirrolidina-1-carboxllico: MS (UPLC/MS): 349 [M+H]+; tR (condiciones de HPLC b): 1.75 min.
45 Esquema B2: Preparacion de ester 2-tert-butllico del acido del (1S,3S,5S)-5-Hidroximetil-2-aza-biciclo[3.1.0]hexano- 2,3-dicarboxllico
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Se agrego POCI3 (7.59 ml, 83 mmol) en 25 min a O'C bajo una atmosfera de N2 a DMF (6.39 ml, 83 mmol) y se agito la mezcla a la temperatura ambiente durante 20 min. Se agrego CH2Cl2 seco (150 ml) a 0°C, seguido de una solucion de diester 1-tert-butllico y 2-etllico del acido (S)-2,3-dihidro-pirrol-1,2-dicarboxllico (10 g, 41.4 mmol) en CH2Cl2 (50 ml). Se agito la mezcla 30 min a la temperatura ambiente hasta completar la reaccion. Luego se vertio lentamente en una solucion acuosa enfriada con hielo de NaOH 10 N (150 ml) y se extrajo con CH2Cl2 (x3). Los extractos organicos combinados se lavaron con salmuera (x2), con agua, se seco (Na2SO4), se filtro y se concentro. El residuo crudo se purifico por cromatografla flash en columna con gel de sllice (c-hexano a c-hexano/EtOAc 9:1) para dar el material que se deseaba como un aceite amarillo. Rf, TLC (c-hexano/EtOAc 4:1) = 0.2; MS (UPLC-MS): 270 [M+H]+, 170 [M-Boc]-; tR (condiciones de HPLC b): 1.93 min.
diester 1-tert-butllico y 2-etllico del acido (S)-4-Hidroximetil-2,3-dihidro-pirrol-1,2-dicarboxflico
Una solucion de diester 1-tert-butllico y 2-etllico del acido (S)-4-formil-2,3-dihidro-pirrol-1,2-dicarboxflico (3.32 g, 12.3 mmol) en CH2Cl2 (51.4 ml) se enfrio a -78°^ bajo un a atmosfera de nitrogeno, se le agrego NaBH4 solido (1 g, 24.7 mmol) por porciones manteniendo la temperatura a -78°^. Se agrego MeOH (25.7 ml) gota a gota y la mezcl a de reaccion se dejo alcanzar los 0°^ y se agito una hora y media a 0CC. La reaccion en la mezcla se detuvo con una solucion acuosa saturada de NH4Cl y se extrajo con CH2Cl2 (x3). Las fases organicas combinadas se lavaron con salmuera, se seco (Na2SO4), se filtro y se concentro. El residuo crudo se purifico por cromatografla flash en columna con gel de sllice (c-hexano a c-hexano/EtOAc 1:1 a EtOAc) para dar el material que se deseaba como un aceite amarillo. Rf, TLC (c-hexano/EtOAc 1:1) = 0.30; MS (UPLC-MS): 272.2 [M+H]+, 316 [M+HCOO]-; tR (condiciones de HPLC b): 1.74 min.
diester 2-tert-butllico y 3-etllico del acido (1R,3S,5S) y (1S,3S,5R)-5-Hidroximetil-2-aza-biciclo[3.1.0]hexano-2,3- dicarboxllico
A una solucion de diester 1-tert-butllico y 2-etllico del acido (S)-4-Hidroximetil-2,3-dihidro-pirrol-1,2-dicarboxflico (1.12 g, 4.13 mmol) en CH2Cl2 (115 ml) bajo argon a -20°^ se le agregaron lentamente dietilcinc (1 M en hexanos, 8.26 ml, 8.26 mmol) y diyodometano (0.73 ml, 9.08 mmol) y la mezcla de reaccion se continuo agitando a -10°^ durante 2 h. Se volvieron a agregar dietilcinc (1 M en hexanos, 8.26 ml, 8.26 mmol) y diyodometano (0.73 ml, 9.08 mmol) y la mezcla de reaccion se continuo agitando a -1013 durante 2 h hasta completar la reaccion. Se agrego lentamente (exotermica) una solucion de NH4Cl sat. aq. a -20°^ seguido de CH2Cl2. Se separaron las cap as y la capa acuosa se extrajo con CH2Cl2 (x2). A las fases organicas combinadas se les agregaron unos pocos cristales de Na2S y agua (proporcion CH2Cl2/H2O 20:1) y la mezcla bifasica se agito durante 30 min. Se agrego agua, se separaron las capas, se seco (Na2SO4), se filtro y se concentro para dar una mezcla de diastereoisomeros. El residuo crudo se purifico por cromatografla flash en columna con gel de sllice (c-hexano/EtOAc 1:1) para dar una mezcla de diastereoisomeros (4:6 (1R,3S,5S)/(1 S,3S,5R)). Los dos diastereoisomeros se separaron por HPLC quiral preparativa (columna: 8 SMB columns Chiralpak AD, 20 um, 250 x 30 mm; eluyente: heptano-EtOH 80:20) para dar diester 2-tert-butllico y 3-etllico del acido (1R,3S,5S)-5-hidroximetil-2-aza-biciclo[3.1.0]hexano-2,3- dicarboxllico: tR (Chiralpak AD-prep, 20 uM, 250 x 4.6 mm, n-heptano/EtOH 80/20, caudal 1 ml/min, detection: UV a 210 nm): 6.94 min y diester 2-tert-butllico y 3-etllico del acido (1S,3S,5R)-5-hidroximetil-2-aza-biciclo[3.1.0]hexano- 2,3-dicarboxllico: tR (Chiralpak AD-prep, 20 uM, 250 x 4.6 mm, n-heptano/EtOH 80/20, caudal 1 ml/min, deteccion: UV a 210 nm): 4.20 min.
D. ester 2-tert-butllico del acido (1R,3S,5S)-5-Hidroximetil-2-aza-biciclo[3.1.0]hexano-2,3-dicarboxllico
A diester 2-tert-butllico y 3-etllico del acido (1R,3S,5S)-5-hidroximetil-2-aza-biciclo[3.1.0]hexano-2,3-dicarboxllico (100 mg, 0.31 mmol) en ThF (1.5 ml) y H2O (0.15 ml) a 0°^ se le agrego NaOH (1 M en agua, 0.63 ml, 0.63 mmol). La solucion se agito durante 1 hora a la temperatura ambiente y se vertio en KHSO4 al 10 % (hasta pH 1), Se le
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agrego EtOAc y se separaron las capas (x3). Las fases organicas combinadas se secaron (Na2SO4), se filtro y se concentro. El residuo crudo se utilizo sin mas purificacion en el paso siguiente. MS (HPLC/MS): 256.2 [M-H]-, 258.3 [M+H]+, 280.3 [M+Na]+, 200.2 [MH-tBu]+, 515.5 [2M+H]+, 537.4 [2M+Na]+; tR (condiciones de HPLC b): 1.28 min; 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) 5 (ppm): 12.5 (m, 1H), 4.71 (m, 1H), 3.92 (m, 1H), 3.42 - 3.35 (m, 2H), 3.17 (m, 1H), 2.31 (m, 1H), 2.08 (m, 1H), 1.41 y 1.33 (2 s, 9H), 0.79 (m, 1H), 0.67 (m, 1H).
Parte C: Slntesis de bloques de construccion de alquilamina sustituida:
Esquema C1: Preparation de clorhidrato de 2-Fluoro-3-metil-but-2-enilamina
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A una solution de hidruro de sodio (2.72 g, 68.1 mmol) en DME (35 ml) a 0°3 se le agrego 2-(dietoxifosfo ril)-2- fluoroacetato de etilo (15 g, 61.9 mmol) gota a gota. Se agito la mezcla durante 1 hora a 20°3. Luego se agrego acetona (6.82 ml, 93 mmol) y la mezcla de reaction se agito durante 16 horas a 90°3. La mezcla se dilu yo con Et2O, se lavo con agua, se seco sobre Na2SO4, se filtro y se concentro. El residuo crudo se purifico por cromatografla flash en columna con gel de sllice (c-hexano a c-hexano/EtOAc 9:1) para dar el compuesto del tltulo. tR (condiciones de HPLC b): 1.81 min. 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) 5 (ppm): 4.20 (q, 2H), 2.06 (d, 3H), 1.83 (d, 3H), 1.24 (t, 3H).
2-Fluoro-3-metil-but-2-en-1-ol
A una solucion de LAH en Et2O (4M, 7.90 ml, 31.6 mmol) a 20°3 se le agrego ester etllico del acido 2-fluo ro-3-metil- but-2-enoico (4.2 g, 28.7 mmol) en Et2O (100 ml) gota a gota. La mezcla de reaccion se agito durante 30 min a 20°3 y se detuvo la reaccion con cloruro de amonio acuoso saturado. La mezcla se extrajo con Et2O, se lavo con agua y salmuera, se seco sobre Na2SO4, se filtro y se concentro. El producto crudo se utilizo en el paso siguiente sin mas purificacion. 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) 5 (ppm): 4.94 (m, 1H), 4.04 (d, 1H), 3.98 (d, 1H), 1.62 (d, 3H), 1.59 (d, 3H).
2-(2-Fluoro-3-metil-but-2-enil)isoindol-1,3-diona
A una solucion de 2-fluoro-3-metil-but-2-en-1-ol (2.7 g, 25.9 mmol), ftalimida (4.58 g, 31.1 mmol) y PPh3 (10.20 g, 38.9 mmol) en THF (60 ml) a 20°3 se le agrego DEAD (1 6.42 ml, 41.5 mmol) y la mezcla de reaccion se agito durante 16 horas a 20°3. La mezcla de reaccion se concentro. El residuo crudo se purifico por cromatografla flash en columna con gel de sllice (c-hexano a c-hexano/EtOAc 7:3) para dar el compuesto del tltulo. tR (condiciones de HPL3 b): 1.81 min.1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) 5 (ppm): 7.91-7.83 (m, 4H), 4.41 (d, 2H), 1.79 (d, 3H), 1.60 (t, 3H).
clorhidrato de 2-fluoro-3-metil-but-2-enilamina
A una solucion de 2-(2-fluoro-3-metil-but-2-enil)isoindol-1,3-diona (2.1 g, 7.92 mmol) en EtOH (30 ml) a 20°3 se le agrego hidrazina (0.408 ml, 8.32 mmol) y la mezcla de reaccion se agito durante 16 horas a 20°3. La mezcla se filtro
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y se le agrego HCl 4N en Dioxano al filtrado, que se concentro y se seco bajo alto vaclo. El producto crudo se utilizo en el paso siguiente sin mas purificacion. 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) 5 (ppm): 3.76-3.63 (m, 2H), 1.68 (d, 3H), 1.65 (d, 3H).
clorhidrato 2-Fluoro-3-Di-(trideutero-metil)alilamina
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El compuesto del tltulo se preparo a partir de acetona hexadeuterada usando el mismo procedimiento que se describio para la preparation de clorhidrato de 2-fluoro-3-metil-but-2-enilamina. tR (condiciones de HPLC g): 0.42 min.
clorhidrato 2-Ciclopentilideno-2-fluoro-etilamina
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El compuesto del tltulo se preparo a partir de ciclopentanona usando el mismo procedimiento que se describio para la preparacion de clorhidrato de 2-fluoro-3-metil-but-2-enilamina. MS (HPLC/MS): 130 [M+H]+; tR (g): 0.42 min.
Esquema C2: Preparacion de (R-S)-2-Fluoro-1,3-dimetil-but-2-enilamina (racemica)
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A una solution de 2-fluoro-3-metilbut-2-enoato de etilo (2.68 g, 18.34 mmol) en THF (40 ml)/ MeOH (20 ml)/ Agua (20 ml) se le agrego LiOH*H2O (0.769 g, 18.34 mmol) a la temperatura ambiente. La mezcla de reaction se agito durante 60 h y se concentro parcialmente bajo presion reducida. La mezcla de reaccion restante se acidifico a pH 1 por agregado de HCl 1 N y subsiguientemente se extrajo con CH2Cl2 (x3). Las fases organicas combinadas se lavaron con salmuera, se seco sobre Na2SO4, se filtro y se concentro para dar el compuesto del tltulo que se utilizo en el paso siguiente sin mas purificacion. MS (UPLC/MS): 117 [M-H]-; tR (condiciones de HPLC g): 0.53 min.
metoxi-metil-amida del acido 2-Fluoro-3-metil-but-2-enoico
A una solucion de acido 2-fluoro-3-metilbut-2-enoico (2.11 g, 17.87 mmol) en CH2Cl2 (150 ml) se le agregaron sucesivamente N,O-dimetilhidroxilamina (1.20 g, 19.65 mmol), EDC*HCl (3.77 g, 19.65 mmol) y hObT (1.368 g, 8.93 mmol) a la temperatura ambiente. La mezcla de reaccion se enfrio a 0°C, se le agrego N-metilmorfolina (5.89 ml, 53.6 mmol) y la mezcla se agito durante 16 h a la temperatura ambiente. La reaccion en la mezcla se detuvo con agua y sucesivamente se extrajo con acido cltrico (solucion aq. 0.5 M), NaHCO3 (solucion aq. al 5%) y salmuera. La fase organica se seco sobre Na2SO4, se filtro y se concentro para dar el compuesto del tltulo que se utilizo en el paso siguiente sin mas purificacion. MS (UPLC/Ms): 162 [M+H]+; tR (condiciones de HPLC g): 0.69 min.
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3-Fluoro-4-metil-pent-3-en-2-ona
A una solucion de metoxi-metil-amida del acido 2-Fluoro-3-metil-but-2-enoico (1 g, 6.2 mmol) en Et2O (50 ml) se le agrego gota a gota bromuro de metilmagnesio (3 M en Et2O, 4.14 ml, 12.41 mmol) a la temperatura ambiente y bajo una atmosfera de argon. La suspension se agito durante 1 hora a la temperatura ambiente. La reaccion en la mezcla se detuvo con agua a 0°C y se separaron las capas. La capa acuosa se extrajo con Et2O (x2). Las fases organicas combinadas se secaron (separador de fases) y la solucion que se obtuvo como resultado se utilizo en el paso siguiente sin mas purification. tR (condiciones de HPLC g): 0.82 min.
(R,S)-3-Fluoro-4-metil-pent-3-en-2-ol (racemico)
A una solucion de 3-fluoro-4-metilpent-3-en-2-ona (721 mg, 6.21 mmol) en Et2O (50 ml) bajo una atmosfera de nitrogeno se le agrego gota a gota LiBH4 (2 M en THF, 0.776 ml, 1.55 mmol) a 0°C. La mezcla de reaccion se dejo alcanzar la temperatura ambiente y se agito durante 1 hora. Se le agrego gota a gota una cantidad adicional de LiBH4 (2M en THF, 0.776 ml, 1.552 mmol) a la temperatura ambiente y la mezcla de reaccion se agito durante 3 h. Luego se enfrio en un bano de hielo y se agrego agua (10 ml). Se extrajeron las capas y se seco la fase organica (separador de fases). Se eliminaron los solventes por destilacion a presion normal y el compuesto del tltulo crudo se utilizo en el paso siguiente sin mas purificacion. tR (condiciones de HPLC h): 1.09 min.
(R, S)-4-Azido-3-fluoro-2-metil-pent-2-eno (racemico)
A una solucion de (R,S)-3-fluoro-4-metil-pent-3-en-2-ol (734 mg, 6.21 mmol) y DBU (1.592 ml, 10.56 mmol) en CH2Cl2 (15 ml) se le agrego lentamente DPPA (2.089 ml, 8.70 mmol) a la temperatura ambiente y la mezcla de reaccion se agito durante 16 horas. Se le agrego EtOAc y la fase organica se lavo con una solucion acuosa saturada de NaHCO3 y se seco (separador de fases). La solucion que se obtuvo como resultado, que contenla el compuesto del tltulo, se utilizo en el paso siguiente sin purificacion. TLC, Rf (c-hexano/EtOAc 8:2) = 0.47.
clorhidrato de (R-S)-2-Fluoro-1,3-dimetil-but-2-enilamina (racemica)
A una solucion de 4-azido-3-fluoro-2-metilpent-2-eno (889 mg; 6.21 mmol) en CH2Cl2 (300 ml) se le agrego trifenilfosfina unida a un pollmero (1.95 mmol/g, 5.90 g, 31.0 mmol) y agua (0.56 ml, 31.0 mmol). La mezcla se sacudio durante 16 h a la temperatura ambiente. La mezcla de reaccion se filtro, se agrego HCl 1 N, se separaron las capas y se liofilizo la capa acuosa para dar el compuesto del tltulo. 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) 5 (ppm): 4.444.34 (m, 1H), 1.68 (d, 3H), 1.66 (d, 3H), 1.33 (d, 3H).
Esquema C3: Preparation de (1R,3S,5R)-3-(((Z)-2,4,4,4-tetrafluorobut-2-en-1-il)carbamoll)-2-
azabiciclo[3.1.0]hexano-2-carboxilato de tert-butilo
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(Z)-2-(2,4,4,4-tetrafluorobut-2-en-1-il)isoindolina-1,3-diona
Se agrego ftalimida (213 mg, 1.450 mmol) a una suspension de NaH (52.2 mg, 2.174 mmol) en THF (10 ml) a 0°C, bajo atmosfera de nitrogeno, y la mezcla se agito durante 1 hora a 0°C. Se le agrego 4-Bromo-1,1,1,3-tetrafluoro- but-2-eno (300 mg, 1.450 mmol) a 0°C y se agito la mezcla a la temperatura ambiente durante toda la noche, luego se calento a reflujo durante 5 horas. La reaccion se detuvo por agregado de agua y se extrajo con EtOAc (x3). Los extractos organicos combinados se secaron (Na2SO4), se filtro y se concentro. La mezcla de reaccion cruda se
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purifico por cromatografla flash en columna con gel de sllice (c-hexano 100% a c-hexano/ EtOAc 75:25) para dar el compuesto del tltulo como un solido blanco. TLC, Rf (c-hexano/EtOAc 8:2) = 0.25. MS (UPLC/MS): 288.3 [M+H]+, 286.9 [M-H]-; tR (condiciones de HPLC h): 2.06 min.
(Z)-2,4,4,4-Tetrafluorobut-2-en-1-amina
A una solucion de (Z)-2-(2,4,4,4-tetrafluorobut-2-en-1-il)isoindolina-1,3-diona (150 mg, 0.55 mmol) en EtOH (2.8 ml) se le agrego hidrazina (0.54 ml, 2.75 mmol) y la mezcla de reaccion se agito a la temperatura ambiente durante toda la noche. La mezcla de reaccion se filtro y se lavo con EtOH. Al filtrado se le agrego una solucion de HCl (1.38 ml, 5.49 mmol) en dioxano y la solucion que se obtuvo como resultado se concentro para dar el compuesto del tltulo como una sal clorhidrato cruda (solido de color beige), que se utilizo sin purificacion en el paso siguiente.
3-(((Z)-2,4,4,4-tetrafluorobut-2-en-1-il)carbamoll)-2-azabiciclo[3.1.0]hexano-2-carboxilato de (1R,3S,5R)-tert-butilo
Se agrego 1-Metilimidazol (142 ml, 1.80 mmol) a una solucion agitada y enfriada con hielo de ester 2-tert-butllico del acido (1R,3S,5R)-2-aza-biciclo[3.1.0]hexano-2,3-dicarboxllico (194 mg, 0.855 mmol) en CH2Cl2 (2 ml) bajo nitrogeno, y la mezcla se agito durante 10 min. Se agrego cloruro de metansulfonilo (73.3 ml, 0.941 mmol) y se agito la mezcla a 0°C durante 30 min, luego se le agrego una sal clorhidrato (Z)-2,4,4,4-tetrafluorobut-2-en-1-amina (0.171 mmol) y la mezcla se continuo agitando a la temperatura ambiente durante toda la noche. Se le agrego agua y CH2Cl2, separaron las capas y la capa acuosa se extrajo dos veces con CH2Cl2. Los extractos organicos combinados se lavaron con salmuera, se seco con (Na2SO4), se filtro y se concentro. La mezcla de reaccion cruda se purifico por HPLC preparativa (Waters XBridge C1 8-OBD, 5 pm, 30x100 mm, eluyente: 20% a 100% de CH3CN en H2O en 25 min, CH3CN y H2O que contenla 0.1 % Nh3 (25% en agua), caudal: 40 ml/min) para dar el compuesto del tltulo como un aceite amarillo. TLC, Rf (EtOAc) = 0.8. MS (UPLC/MS): 353.3 [M+H]+, 351.3 [M-H]-.
Parte D: Slntesis de ejemplos 1 a 23
Datos de 1H RMN para compuestos seleccionados que se pueden ver al final de la Parte D.
Esquema D1: Preparacion del Ejemplo 1: amida del acido 6-Cloro-1-{2-[(1R,3S,5R)-3-(2-fluoro-3-metil-but-2- enilcarbamoll)-2-aza-biciclo[3.1.0]hex-2-il]-2-oxo-etil}-1H-indazol-3-carboxllico
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ester tert-butllico del acido (1R,3S,5R)-3-(2-Fluoro-3-metil-but-2-enilcarbamoll)-2-aza-biciclo[3.1.0]hexano-2- carboxllico
A una solucion de ester 2-tert-butllico del acido (1R,3S,5R)-2-aza-biciclo[3.1.0]hexano-2,3-dicarboxllico (1.00 g, 4.40 mmol), clorhidrato de 2-fluoro-3-metil-but-2-enilamina (0.965 mg, 4.84 mmol) y T3P (50% en EtOAc, 3.89 ml, 6.60 mmol) en CH2Cl2 (30 ml) bajo una atmosfera de nitrogeno se le agrego DIPEA (2.31 ml, 13.2 mmol). La mezcla de reaccion se agito a la temperatura ambiente durante 1 hora y se concentro. El material residual se purifico por cromatografla flash en gel de sllice (c-hexano/ AcOEt 1-0 a 1-1). MS (UPLC/MS): 313 [M+H]+; tR (condiciones de HPLC b): 1.79 min; 1H RMN (400 MHz, DMSOd6) 5 (ppm): 8.08 (bs, 1H), 3.96-3.76 (m, 3H), 3.30 (m, 1H), 2.20 (m, 1H), 1.97 (m, 1H), 1.65 (d, 3H), 1.58 (d, 3H), 1.53 (m, 1H), 1.33 (m, 9H), 0.70 (m, 1H), 0.34 (m, 1H).
Trifluoroacetato de la (2-fluoro-3-metil-but-2-enil)amida del acido (1R,3S,5R)-2-Aza-biciclo[3.1.0]hexano-3- carboxllico
A una solucion de ester tert-butllico del acido (1R,3S,5R)-3-(2-Fluoro-3-metil-but-2-enilcarbamoll)-2-aza- biciclo[3.1.0]hexano-2-carboxllico (170 mg, 0.54 mmol) en CH2Cl2 (5 ml) se le agrego TFA (0.419 ml, 5.44 mmol) y la solucion se agito a la temperatura ambiente durante 16 horas. La mezcla de reaccion cruda se concentro al vaclo y se utilizo sin mas purificacion en el paso siguiente. 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) 5 (ppm): 9.71 (bs, 1H), 9.05 (bs, 1H), 8.75 (t, 1H), 4.09-3.87 (m, 3H), 3.28 (m, 1H), 2.45 (m, 1H), 1.92 (m, 1H), 1.79 (m, 1H), 1.68 (d, 3H), 1.61 (d, 3H), 0.88 (m, 1H), 0.77 (m, 1H).
Ejemplo 1: amida del acido 6-Cloro-1-{2-[(1R,3S,5R)-3-(2-fluoro-3-metil-but-2-enilcarbamoll)-2-aza-biciclo[3.1.0]hex- 2-il]-2-oxo-etil}-1H-indazol-3-carboxllico
A una solucion de acido (3-Carbamoll-6-cloro-indazol-1-il)acetico (preparado segun se describe en la parte A, 41.0 mg, 0.162 mmol), trifluoroacetato de la (2-fluoro-3-metil-but-2-enil)amida del acido (1R,3S,5R)-2-Aza- 5 biciclo[3.1.0]hexano-3-carboxllico (80 mg, 0.147 mmol) y T3P (50% en EtOAc, 0.130 ml, 0.221 mmol) en CH2Cl2 (0.5 ml) bajo atmosfera de nitrogeno se le agrego DIPEA (0.077 ml, 0.441 mmol). La mezcla de reaccion se agito a la temperatura ambiente durante 1 hora y se concentro al vaclo. El material residual se purifico por HPLC preparativa (Waters Sunfire C18-ODB, 5pm, 30x100 mm, eluyente: 5% a 100% de CH3CN en H2O en 25 min, CH3CN y H2O que contenla 0.1% de TFA, caudal: 40 ml/min). El residuo se continuo purificando por HPLC 10 preparativa (X-Bridge C18 ODB 30x100mm, 5 pm, eluyente: 5 a 99% ACN en 12.5 min, luego 99% durante 2.5 min, NH3 7.3 mM, caudal 45ml/min) para dar el compuesto del tltulo. MS (UPLC/MS): 448 [M+H]+; tR (condiciones de HPLC b): 1.72 min; 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) 5 (ppm): 8.19-8.10 (m, 2H), 7.87 (s, 1H), 7.75 (bs, 1H), 7.45 (bs, 1H), 7.28 (d, 1H), 5.75 (d, 1H), 5.42 (d, 1H), 4.22 (m, 1H), 3.92-3.80 (m, 2H), 3.65 (m, 1H), 2.20 (m, 1H), 2.08 (m, 1H), 1.83 (m, 1H), 1.62 (s, 3H), 1.57 (s, 3H), 1.01 (m, 1H), 0.74 (m, 1H).
15 Los siguientes ejemplos se prepararon de acuerdo con el procedimiento general descrito en el Esquema D1 para la preparacion del Ejemplo 1 a partir de los bloques de construccion descritos en las Partes A, B y C o que se pueden obtener comercialmente:
Tabla 2:
Ejemplo
Estructura Nombre Caracterizacion: (notas al final de la tabla), MS (LC/MS); tR (condiciones de HPLC)
2
''OJs AV NH2 Amida del acido 1-{2-[(1R,3S,5R)-3-(2-Fluoro-3- metil-but-2-enilcarbamoll)-2-aza-biciclo [3.1.0]hex-2- il]-2-oxo-etil}-1H-indazol-3-carboxllico 414 [M+H]+; tR (b): 1.48 min.
3
F Wv j-Cn nh2 Amida del acido 1-{2-[(2S,4R)-4-Fluoro-2-(2-fluoro-3- metil-but-2-enilcarbamoll)pirrolidin-1-il]-2-oxo-etil}- 1H-pirazolo[3,4-c]pi ridina-3-carboxllico 421 [M+H]+; tR (b): 0.94 min.
4
NH2 amida del acido 1-{2-[(1R,3S,5R)-3-(2-Fluoro-3- metil-but-2-enilcarbamoll)-2-aza-biciclo[3.1.0]hex-2- il]-2-oxoetil}-6-metil-1H-indazol-3-carboxllico 428 [M+H]+; tR (b):1.63 min.
5
X IZ 1 >=0 TO £ o amida del acido 1-{2-[(2S,3S,4S)-4-Fluoro-2-(2- fluoro-3-metilbut-2-enilcarbamoll)-3-metoxi-pirrolidin- 1-il]-2-oxo-etil}-1H-pirazolo[3,4-c]piridina-3- carboxllico 451 [M+H]+; tR (b):0.97 min.
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amida del acido 1-{2-[(1R,3S,5S)-3-(2-Fluoro-3-metil- but-2-enilcarbamoll)-5-hidroximetil-2-aza- biciclo[3.1.0]hex-2-il]-2-oxoetil}-1H-indazol-3- carboxllico
444 [M+H]+;
(b):1.32min.
tR
420 [M+H]+; tR (b) 1.41 min.
amida del acido 1-{2-[(2S,4R)-4-Fluoro-2-(2-fluoro-3- metil-but-2-enilcarbamoll)pirrolidin-1-il]-2-oxo-etil}- 1 H-indazol-3-carboxllico
amida del acido 1-{2-[(2S,3S,4S)-4-Fluoro-2-(2 fluoro-3-metil- but-2-enilcarbamoll)-3-metoxi-
pirrolidin-1-il]-2-oxo-etil}-1H-indazol-3-carboxllico
450 [M+H]+; tR (b) 1.47 min.
amida del acido 1-{2-[(1R,3S,5R)-3-(2-Fluoro-3- metil-but-2-enilcarbamoll)-2-aza-biciclo[3.1.0]hex-2- 443 [M+H]+;
l]-2-oxoetil}-5,7-dimetil-1H-pirazolo[3,4-c]piridina- 3-(b):1.33 min. carboxllico
tR
10
amida del acido 1-{2-[(1R,3S,5R)-3-(2-Fluoro-3-
metil-but-2-enilcarbamoll)-2-aza-biciclo[3.1.0]hex-2-
l]-2-oxoetil}-1H-pirazolo[3,4-c]piridina-3-carboxllico
415 [M+H]+,
(b):1.16 min.
tR
11
(2- fluoro-3-metil-but-2-enil)amida del acido (1R,3S,5R)-2-[2-(3-Acetil-indazol-1-il)-acetil]-2-413 aza-biciclo[3.1.0]hexano-3-carboxllico
[M+H]+, tR (g): 0.96 min.
12
amida del acido 1-{2-[(1R,3S,5R)-3-(2-Fluoro-3- metil-but-2-enilcarbamoll)-2-aza-biciclo[3.1.0]hex-2- l]-2-oxoetil}-5-metil-1H-pirazolo[3,4-c]piridina-3- carboxllico
429 [M+H]+;
(g):0.59 min.
tR
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(2-fluoro-3-metil-but-2-enil)amida del acido
(1R,3S,5R)-2-[2-(3-Acetil-pirazolo[3,4-c]piridin1-il)-
acetil]-2-aza-biciclo[3.1.0]hexano-3-carboxllico
414 [M+H]+; tR (b) 1.48 min.
amida del acido 1-{2-[(1R,3S,5R)-3-(2-Fluoro-3- metil-but-2-enilcarbamoll)-2-aza-biciclo[3.1.0]hex-2- 429 [M+H]+; tR
il]-2-oxo-etil}-7-metil-1H-pirazolo[3,4-c]piridina-3- (b):1.26 min.
carboxllico
amida del acido 5-Etil-1-{2-[(1R,3S,5R)-3-(2-fluoro-3-443 [M+H]+
metil-but-2-enilcarbamoll)-2-aza-biciclo[3.1.0]hex-2- fb)1 36 ^ - ]
il]-2-oxoetil}-1H-pirazolo[3,4-c]piridina-3-carboxllico ( ): . min.
tR
(1R,3S,5R)-2-{2-[3-Acetil-5-(pirimidin-2-ilmetoxi)- indazol-1-il]-acetil}-2-aza- biciclo[3.1.0]hexano-3- carboxllico acido (2-fluoro-3- metil-but-2-enil)amida
521 [M+H]+; tR (b) 1.65 min.
imagen30
amida del acido 1-{2-[(1R,3S,5R)-3-(2-
Ciclopentilideno-2-fluoro-etilcarbamoll)-2-aza- biciclo[3.1.0]hex-2-il]-2-oxoetil}-1H-indazol-3- carboxllico
440 [M+H]+; tR (f): 3.71 min.
amida del acido 1-{2-[(1R,3S,5R)-3-(2-Fluoro-3-di- (trideuterometil)-alilcarbamoll)-2-aza- biciclo[3.1.0]hex-2-il]-2-oxoetii}-1H-indazol-3- carboxllico
420 [M+H]+; tR (f):2.99 min.
amida del acido 1-{2-[(1R,3S,5R)-3-(2-Fluoro-1,3- dimetil-but-2-enilcarbamoll)-2-aza-biciclo[3.1.0]hex 2-il]-2-oxoetil}-1H-indazol-3-carboxllico
428 [M+H]+; tR (f): 3.39 min.
NH2
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20
r^7° oSo NH, 1-(2-oxo-2-((1R,3S,5R)-3-(((Z)-2,4,4,4- tetrafluorobut-2-en-1-il)carbamoll)-2- azabiciclo[3.1.0]hexan-2-il)etil)-1H-indazol-3- carboxamida (1) 454 [M+H]+; tR(g): 3.14 min.
(1) El compuesto del tltulo se preparO de acuerdo con el procedimiento general descrito en los pasos B y C del Esquema D1 comenzando a partir del derivado prolina sustituida que se preparO segun se describe en la parte C.
Ejemplo 21 y 22: 1-(2-((1R,3S,5R)-3-((S)-3-fluoro-4-metilpent-3-en-2-ilcarbamoll)-2-azabiciclo[3.1.0]hexan-2-il)-2- oxoetil)-1H-indazol-3-carboxamida y 1-(2-((1R,3S,5R)-3-((R)-3-fluoro-4-metilpent-3-en-2-ilcarbamoll)-2- azabiciclo[3.1.0]hexan-2-il)-2-oxoetil)-1H-indazol-3-carboxamida
imagen31
El Ejemplo 19 (360 mg) se disolvio en EtOH (3 ml) y los dos diastereoisomeros se separaron por HPLC quiral preparativa (Chiralpak IC, 375 x 76.5 mm; eluyente: heptano/EtOH 50:50; caudal: 100 ml/min, detecciOn: 300 nm). Las dos fracciones por separadas que contenla los compuestos del tltulo se evaporaron a sequedad, luego de separarlos se disolvieron en CH3CN y agua, se secaron congelados y se liofilizaron para dar 1-(2-((1R,3S,5R)-3- ((S)-3-fluoro-4-metilpent-3-en-2-ilcarbamoll)-2-azabiciclo[3.1.0]hexan-2-il)-2-oxoetil)-1H-indazol-3-carboxamida (primer producto que eluyO) como un polvo blanco y 1-(2-((1R,3S,5R)-3-((R)-3-fluoro-4-metilpent-3-en-2-ilcarbamoll)- 2-azabiciclo[3.1.0]hexan-2-il)-2-oxoetil)-1H-indazol-3-carboxamida (segundo producto que eluyO) como un polvo blanco. La estereoqulmica absoluta se asignO tentativamente en base a los resultados de las pruebas, por ejemplo 21 y 22 en el ensayo biolOgico. 1-(2-((1R,3S,5R)-3-((S)-3-fluoro-4-metilpent-3-en-2-ilcarbamoll)-2- azabiciclo[3.1.0]hexan-2-il)-2-oxoetil)-1H-indazol-3-carboxamida: TLC, Rf (CH2Cl2/MeOH 9:1) = 0.48. MS (UPLC/MS): 428.3 [M + H]+, 426.3 [M-H]-; tR (condiciones de HPLC g): 3.13 min; tR (Chiralpak IC 5 pm, 250x4.6mm, heptano/Etanol 50:50, caudal: 1.0 ml/min, temperatura 25°C): 6.72 min. 1-(2-((1R,3S,5R)-3-((R)- 3- fluoro-4-metilpent-3-en-2-ilcarbamoll)-2-azabiciclo[3. 1.0]hexan-2-il)-2-oxoetil)-1 H-indazol-3-carboxamida: TLC, Rf (CH2Cl2/MeOH 9:1) = 0.48. MS (UPLC/MS): 428.3 [M + H]+, 426.3 [M-H]-; tR (condiciones de HPLC g): 3.13 min; tR (Chiralpak IC 5 pm, 250x4.6mm, heptano/Etanol 50:50, caudal: 1.0 ml/min, temperatura 25°C): 10.22 min.
Ejemplo 23: 2-[(1-carbamoll-1H-indol-3-il)amida] 3-[(2-fluoro-3-metil-but-2-enil)amida] del acido (1R,3S,5R)-2-Aza- biciclo[3.1.0]hexano-2,3-dicarboxllico
imagen32
A una soluciOn de trifluoroacetato de la (2-fluoro-3-metil-but-2-enil)amida del acido (1R,3S,5R)-2-Aza- biciclo[3.1.0]hexano-3-carboxllico (preparado segun se describe en los pasos A y B del Esquema D1, 60 mg, 0.184 mmol) y Et3N (38 pL, 0.276 mmol) en THF (3 ml) se le agregO una suspensiOn de amida del acido 3-isocianato-indol- 1-carboxllico (37 mg, 0.184 mmol, preparada segun se describe en la parte A) en THF (2 ml). La soluciOn que se obtuvo como resultado se agitO a la temperatura ambiente bajo nitrOgeno durante 1 hora, se diluyO en EtOAc, se lavO con bicarbonato de sodio acuoso saturado, se secO sobre Na2SO4, se filtrO y se concentrO. El residuo crudo se purificO por HPLC preparativa (Waters SunFire C18-ODB, 5 pm, 30x100 mm, 5% a 100 % de CH3CN en H2O en 20
min, CH3CN y H2O que contenla 0.1 % de TFA, caudal: 40 ml/min) para dar el compuesto del tltulo. MS (UPLC/MS): 414 [M+H]+; tR (condiciones de HPLC b): 1.66 min.
Datos de 1H RMN para compuestos seleccionados:
Ejemplo 4: 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6): 5 (ppm): 8.14 (t, 1H), 8.03 (d, 1H), 7.61 (bs, 1H), 7.40 (s, 1H), 7.33 (bs, 5 1H), 7.10 (d, 1H), 5.68 (d, 1H), 5.37 (d, 1H), 4.22 (m, 1H), 3.86 (m, 2H), 3.67 (m, 1H), 2.45 (s, 3H), 2.21 (m, 1H), 2.08
(m, 1H), 1.83 (m, 1H), 1.62 (s, 3H), 1.57 (s, 3H), 1.01 (m, 1H), 0.70 (m, 1H).
Ejemplo 19: 1H RMN (600 MHz, DMSO-d6): 5 (ppm): 8.17 (d, 1H), 8.01 (d, 1H), 7.70-7.62 (bs, 2H), 7.42 (m, 1 H), 7.36 (bs, 1H), 7.27 (t, 1H), 5.73 (d, 1H), 5.43 (d, 1H), 4.75 (m, 1H), 4.22 (m, 1H), 3.69 (m, 1H), 2.19 (m, 1H), 2.05 (m, 1H), 1.83 (m, 1H), 1.60 (m, 6H), 1.15 (m, 3H), 0.98 (m, 1H), 0.70(m, 1H).
10 Ejemplo 20: 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6): 5 (ppm): 8.48 (t, 1H), 8.19 (d, 1H), 7.65 (bs, 1H), 7.64 (d, 1H), 7.41 (t, 1H), 7.39 (bs, 1H), 7.27 (t, 1H), 5.75 (d, 1H), 5.57 (dq, 1H), 5.49 (d, 1H), 4.22 (m, 1H), 3.97 (m, 2H), 3.73 (m, 1 H), 2.30 (m, 1H), 2.13 (m, 1H), 1.88 (m, 1H), 1.0 (m, 1H), 0.73 (m, 1H).
Datos de inhibicion del Factor D usando el Metodo 1 para determinar las IC50.
Ejemplo
IC50 (pM) Ejemplo IC50 (pM)
1
0.033 14 0.063
2
0.035 15 0.043
3
0.255 16 0.007
4
0.45 17 0.128
5
0.253 18 0.050
6
0.099 19 0.007
7
0.056 20 0.090
8
0.059 21 1.80
9
0.356 22 0.006
10
0.078 23 0.024
11
0.019
12
0.074
13
0.037
15

Claims (13)

  1. REIVINDICACIONES
    1. Un compuesto de acuerdo con la formula (II):
    imagen1
    5 donde
    A es un grupo que se selecciona entre:
    imagen2
    Z2 es C(R2) o N;
    10 Z3 es C(R3) o N, donde por lo menos uno de Z1, Z2 o Z3 no es N;
    R1 se selecciona entre el grupo que consiste en hidrogeno, halogeno, C1-C6alquilo, C1-C6alcoxilo, haloC-C6alquilo, haloC-C6alcoxilo C1-C6alcoxicarbonilo, CO2H y C(O)NRARB;
    R2 y R3 se seleccionan independientemente entre el grupo que consiste en hidrogeno, halogeno, hidroxilo, NRCRD, ciano, CO2H, CONRARB SO2C1-C6alquilo, y SO2NH2, SO2NRARB, C1-C6alcoxicarbonilo, -C(NRA)NRCRD, C1- 15 C6alquilo, haloC1-C6alquilo, C2-C6alquenilo, C1-C6alcoxilo, haloC1-C6alcoxilo, C2-C6alqueniloxilo, donde cada alquilo, alquenilo, alcoxilo y alqueniloxi no esta sustituido o esta sustituido con hasta 4 sustituyentes que se seleccionan independientemente entre halogeno, hidroxilo, ciano, tetrazol, C1-C4alcoxilo, C1-C4haloalcoxilo, CO2H, C1-C6alcoxicarbonilo, C(O)NRARB, NRCRD, fenilo opcionalmente sustituido, heterociclo con entre 4 y 7 atomos en el anillo y 1, 2, o 3 heteroatomos en el anillo que se seleccionan entre N, O o S, heteroarilo opcionalmente sustituido 20 con 5 o 6 atomos en el anillo y 1 o 2 o 3 heteroatomos en el anillo que se seleccionan entre N, O o S, y donde los sustituyentes opcionales fenilo y heteroarilo se seleccionan entre halogeno, hidroxilo, C1-C4alquilo, C1-C4alcoxilo y CO2H;
    R4 se selecciona entre el grupo que consiste en hidrogeno, halogeno, y C1-C6alquilo;
    R5 es C1-C4alquilo, hidroxiC1-C4alquilo, C1-C4alcoxiC1-C4alquilo, haloC1-C4alquilo, amino, metilamino
    5
    10
    15
    20
    25
    R6 es hidrogeno;
    R7 es hidrogeno o fluor;
    R8 es hidrogeno, metilo o hidroximetilo;
    R9 es hidrogeno, halogeno, hidroxilo o metoxi; o
    R6 y R7, tomados juntos, forman un anillo ciclopropano, o
    R8 y R9, tomados juntos, forman un anillo ciclopropano,
    R10 y R11 se seleccionan independientemente entre hidrogeno, halogeno, C1-C4alquilo, hidroxiC1-C4alquilo, C1- C4alcoxiC1-C4alquilo y haloC1-C4alquilo; o
    R10 y R11 tomados juntos pueden formar un carbociclo o heterociclo de entre 3 y 6 miembros que contiene 1Heteroatomo de O o S opcionalmente sustituido con 1 o 2 grupos que se seleccionan independientemente entre hidroxilo, halogeno C1-C4alquilo y C1-C4alcoxilo; R12 es hidrogeno, C1-C4alquilo haloC1-C4alquilo, hidroxilC1- C4alquilo o C1-C4alcoxiC1-C4alquilo;
    RA y RB se seleccionan independientemente entre el grupo que consiste en hidrogeno, y C1-C6alquilo, haloC1- C6alquilo, C1-C6alcoxiC1-C6alquilo, hidroxiC1-C6alquilo, o nRaRB, tomados juntos, forman un heterociclo con entre 4 y 7 atomos en el anillo y 0 o 1 atomo de N, O o S adicional en el anillo, donde dicho heterociclo esta sustituido con 0, 1, o 2 sustituyentes que se seleccionan independientemente entre el grupo que consiste en C1- C4alquilo, halogeno, hidroxilo, C1-C4alcoxilo; y
    cada uno de RC y RD, se selecciona independientemente entre el grupo que consiste en hidrogeno y C1-C6alquilo, haloC1-C6alquilo, C1-C6alcoxiC1-C6alquilo, o hidroxiC1-C6alquilo.
  2. 2. El compuesto de la reivindicacion 1, o una sal del mismo, de acuerdo con la formula (III) o (IV):
    imagen3
    or
    (III)
    (IV).
  3. 3. El compuesto de la reivindicacion 1 o la reivindicacion 2, o una sal del mismo, donde por lo menos dos de Z1, Z2 y Z3 no son N.
  4. 4. El compuesto de cualquiera de las reivindicaciones 1 a 3, o una sal del mismo, donde R6 y R7 tomados juntos forman un anillo ciclopropano,
    R8 es hidrogeno, metilo o hidroximetilo; y
    R9 es hidrogeno.
    5
    10
    15
    20
    25
    30
    35
  5. 5. El compuesto de cualquiera de las reivindicaciones 1 a 3, o una sal del mismo, donde R6 y R7 son hidrogeno; y R8 y R9 tomados juntos forman un anillo ciclopropano,
  6. 6. El compuesto de cualquiera de las reivindicaciones 1 a 3, o una sal del mismo, donde R6 y R8 son hidrogeno;
    R7 es fluor; y
    R9 es hidrogeno o metoxilo.
  7. 7. El compuesto de la reivindicacion 1, o una sal del mismo, que se selecciona entre el grupo que consiste en
    amida del acido 6-Cloro-1-{2-[(1R,3S,5R)-3-(2-fluoro-3-metil-but-2-enilcarbamoll)-2-aza-biciclo[3.1.0]hex-2-il]-2- oxoetil}-1H-indazol-3-carboxllico,
    amida del acido 1-{2-[(1R,3S,5R)-3-(2-Fluoro-3-metil-but-2-enilcarbamoll)-2-aza-biciclo[3.1.0]hex-2-il]-2-oxoetil}-1H- indazol-3-carboxllico;
    amida del acido 1-{2-[(2S,4R)-4-Fluoro-2-(2-fluoro-3-metil-but-2-enilcarbamoll)pirrolidin-1-il]-2-oxoetil}-1H- pirazolo[3,4-c]pi ridina-3-carboxllico;
    amida del acido 1-{2-[(1R,3S,5R)-3-(2-Fluoro-3-metil-but-2-enilcarbamoll)-2-aza-biciclo[3.1.0]hex-2-il]-2-oxo-etil}-6- metil-1 H-indazol-3-carboxllico;
    amida del acido 1-{2-[(2S,3S,4S)-4-Fluoro-2-(2-fluoro-3-metil-but-2-enilcarbamoll)-3-metoxi-pirrolidin-1-il]-2-oxo-etil}- 1H-pirazolo[3,4-c]pi ridina-3-carboxllico,
    amida del acido 1-{2-[(1R,3S,5S)-3-(2-Fluoro-3-metil-but-2-enilcarbamoll)-5-hidroximetil-2-aza-biciclo [3.1.0]hex-2-il]- 2-oxo-etil}-1H-indazol-3-carboxllico,
    amida del acido 1-{2-[(2S,4R)-4-Fluoro-2-(2-fluoro-3-metil-but-2-enilcarbamoll)pirrolidin-1-il]-2-oxoetil} -1H-indazol-3- carboxllico,
    amida del acido 1-{2-[(2S,3S,4S)-4-Fluoro-2-(2-fluoro-3-metil-but-2-enilcarbamoll)-3-metoxi-pirrolidin-1-il]-2-oxo-etil}- 1 H-indazol-3-carboxllico,
    amida del acido 1-{2-[(1R,3S,5R)-3-(2-Fluoro-3-metil-but-2-enilcarbamoll)-2-aza-biciclo[3.1.0]hex-2-il]-2-oxo-etil}-5,7- dimetil-1H-pirazolo[3,4-c]piridina-3-carboxllico;
    amida del acido 1-{2-[(1R,3S,5R)-3-(2-Fluoro-3-metil-but-2-enilcarbamoll)-2-aza-biciclo[3.1.0]hex-2-il]-2-oxo-etil}-1H- pirazolo[3,4-c]piridina-3-carboxllico,
    (2-fluoro-3-metil-but-2-enil)amida del acido (1R,3S,5R)-2-[2-(3-Acetil-indazol-1-il)-acetil]-2-aza-
    biciclo[3.1.0]hexano-3-carboxllico;
    amida del acido 1-{2-[(1R,3S,5R)-3-(2-Fluoro-3-metil-but-2-enilcarbamoll)-2-aza-biciclo[3.1.0]hex-2-il]-2-oxo-etil}-5- metil-1H-pirazolo[3,4-c]piridina-3-carboxllico,
    (2-fluoro-3-metil-but-2-enil)amida del acido (1R,3S,5R)-2-[2-(3-Acetil-pirazolo[3,4-c]piridin-1-il)-acetil]-2-aza- biciclo[3.1.0]hexano-3-carboxllico;
    amida del acido 1-{2-[(1R,3S,5R)-3-(2-Fluoro-3-metil-but-2-enilcarbamoll)-2-aza-biciclo[3.1.0]hex-2-il]-2-oxo-etil}-7- metil-1H-pirazolo[3,4-c]piridina-3-carboxllico;
    amida del acido 5-Etil-1-{2-[(1R,3S,5R)-3-(2-fluoro-3-metil-but-2-enilcarbamoll)-2-aza-biciclo[3.1.0]hex-2-il]-2-oxoetil}- 1H-pirazolo[3,4-c]pi ridina-3-carboxllico,
    (2-fluoro-3-metil-but-2-enil)amida del acido (1R,3S,5R)-2-{2-[3-Acetil-5-(pirimidin-2-ilmetoxi)-indazol-1-il]-acetil}-2- aza-biciclo[3.1.0] hexano-3-carboxllico;
    5
    10
    15
    20
    25
    30
    35
    40
    amida del acido 1-{2-[(1R,3S,5R)-3-(2-Ciclopentilideno-2-fluoro-etilcarbamoll)-2-aza-biciclo[3.1.0] hex-2-il]-2-oxo-etil}- 1 H-indazol-3-carboxllico,
    amida del acido 1-{2-[(1R,3S,5R)-3-(2-Fluoro-3-di-(trideutero-metil)-alilcarbamoll)-2-aza-biciclo[3.1.0]hex-2-il]-2- oxoetil}-1H-indazol-3-carboxllico;
    amida del acido 1-{2-[(1R,3S,5R)-3-(2-Fluoro-1,3-dimetil-but-2-enilcarbamoll)-2-aza-biciclo[3.1.0]hex-2-il]-2-oxo-etil}- 1H-indazol-3-carboxllico, y
    2- [(1-carbamoll-1 H-indol-3-il)amida]3-[(2-fluoro-3-metil-but-2-enil)amida] del acido (1R,3S,5R)-2-Aza- biciclo[3.1.0]hexano-2,3-dicarboxllico.
  8. 8. El compuesto de la reivindicacion 1, o una sal del mismo, que se selecciona entre el grupo que consiste en
    1-(2-oxo-2-((1R,3S,5R)-3-(((Z)-2,4,4,4-tetrafluorobut-2-en-1-il)carbamoll)-2-azabiciclo[3.1.0] hexan-2-il)etil)-1H- indazol-3-carboxamida;
    1-(2-((1R,3S,5R)-3-((S)-3-fluoro-4-metilpent-3-en-2-ilcarbamoll)-2-azabiciclo[3.1.0]hexan-2-il)-2-oxoetil)-1H-indazol-
    3- carboxamida; y
    1-(2-((1R,3S,5R)-3-((R)-3-fluoro-4-metilpent-3-en-2-ilcarbamoll)-2-azabiciclo[3.1.0]hexan-2-il)-2-oxoetil)-1H-indazol-
    3-carboxamida.
  9. 9. Una composicion farmaceutica que comprende uno o mas vehlculos farmaceuticamente aceptables y una cantidad terapeuticamente eficaz de un compuesto de cualquiera de las reivindicaciones 1-8.
  10. 10. Una combinacion, en particular una combinacion farmaceutica, que comprende una cantidad terapeuticamente eficaz del compuesto de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones 1-8 y un segundo agente terapeuticamente activo.
  11. 11. Un compuesto de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones 1-8, para utilizar como un medicamento.
  12. 12. Un compuesto de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones 1-8 para utilizar en el tratamiento en un sujeto de un trastorno o una enfermedad mediada por la activacion del complemento o por la via alternativa de activacion del complemento, en el cual la enfermedad o el trastorno se selecciona entre: degeneracion macular asociada a la edad, atrofia geografica, retinopatla diabetica, uveitis, retinitis pigmentaria, edema macular, uveitis de Behcet, coroiditis multifocal, sindrome de Vogt-Koyangi-Harada, uveitis intermedia, retino-corioritis en perdigonada, oftalmia simpatica, penfigoide cicatrizal ocular, penfigo ocular, neuropatia optica isquemica no arterial, inflamacion postoperatoria, oclusion de la vena retiniana, trastornos neurologicos, esclerosis multiple, accidente cerebrovascular, sindrome de Guillain Barre, lesion cerebral traumatica, enfermedad de Parkinson, trastornos de activacion del complemento inadecuada o no deseable, complicaciones de la hemodialisis, rechazo de aloinjerto hiperagudo, rechazo de xenoinjerto, toxicidad inducida por interleuquina 2 durante la terapia de IL-2, trastornos inflamatorios, inflamacion en enfermedades autoinmunes, enfermedad de Crohn, sindrome de angustia respiratoria del adulto, miocarditis, condiciones de reperfusion postisquemica, infarto de miocardio, angioplastia con balon, sindrome de post-bomba en derivacion cardiopulmonar o derivacion renal, aterosclerosis, hemodialisis, isquemia renal, reperfusion de la arteria mesenterica despues de reconstruccion aortica, enfermedad infecciosa o septicemia, trastornos complejos del sistema inmunitario y enfermedades autoinmunes, artritis reumatoide, lupus eritematoso sistemico (LES), nefritis por LES, nefritis proliferativa, fibrosis hepatica, anemia hemolitica, miastenia gravis, regeneration tisular, regeneration neural, disnea, hemoptisis, SDRa, asma, enfermedad pulmonar obstructiva cronica (EPOC), enfisema, embolias pulmonares e infartos, neumonia, enfermedades asociadas al polvo fibrogenico, fibrosis pulmonar, asma, alergia, broncoconstriccion, neumonitis por hipersensibilidad, enfermedades parasitarias, sindrome de Goodpasture, vasculitis pulmonar, vasculitis pauci-inmune, inflamacion asociada a complejos inmunes, sindrome antifosfolipido, glomerulonefritis y obesidad.
  13. 13. Un compuesto para utilizar de acuerdo con reivindicacion 12, en el cual la enfermedad o el trastorno es degeneracion macular relacionada con la edad.
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