ES2650921T3 - Compuestos tricíclicos de imidazol como inhibidores de hidroxilasa de triptófano - Google Patents

Compuestos tricíclicos de imidazol como inhibidores de hidroxilasa de triptófano Download PDF

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Corinna Grisostomi
Oliver Nayler
Lubos Remen
Magali VERCAUTEREN
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Abstract

Un compuesto de Fórmula (I)**Fórmula** donde X representa -CH2-, -CH2-CH2-, -CH2-CH2-CH2-, -S-, *-CH2-O-, o *-CH2-NRx - en el que Rx representa hidrógeno, - CO-(C1-4) alquilo, -(C1-3) alquilo (C3-6)cicloalquilo, (C3-6)cicloalquilo, o -CO-(C1-4) alcoxi; en la que los asteriscos indican el enlace unido al anillo de imidazol; R1a y R1b representan independientemente hidrógeno, metilo, etilo; o R1a y R1b junto con el átomo de carbono al que están unidos para formar un anillo ciclopropilo; R2 representa arilo, o heteroarilo, donde dicho arilo o heteroarilo está independientemente sin sustituir o mono-, di-, o, tri-sustituido donde los sustituyentes se seleccionan independientemente de: - C(1-4)alquilo; - (C1-4) alcoxi; - (C3-6)cicloalquilo; - (C1-3) fluoroalquilo; - (C1-3) fluoroalcoxi; - halógeno; - ciano; - -(CH2)n-NR21R22; en la que n representa el número entero 0 o 1; y R21 y R22 representan independientemente hidrógeno o alquilo (C1-4 alquilo); o R21 y R22 junto con el átomo de nitrógeno al que están unidos para formar un anillo saturado de 4 a 7 miembros, en donde dicho anillo contiene opcionalmente un átomo de oxígeno de un anillo; - -CO-NR23R24, en el que R23 y R24 representan independientemente hidrógeno o alquilo C(1-4)alquilo; - -CO-NH-CN; - -NR25-CO-NR26R27, en el que R25, R26 y R27 representan independientemente hidrógeno o alquilo C(1- 4)alquilo; -CO-(C1-4) alcoxi; - fenilo; - hidroxi-(C1-4) alquilo; - (C1-3), alcoxi C(1-4)alquilo; - hidroxi-(C2-4) alcoxi; o - (C1-3), alcoxi (C2-4) alcoxi; R3 representa arilo, o heteroarilo, donde dicho arilo o heteroarilo está independientemente sin sustituir o mono-, di-, o, tri-sustituido donde los sustituyentes se seleccionan independientemente de: - -NR4-SO2- Y-R5, en el que R4 representa hidrógeno o (C1-3) alquilo; Y representa un enlace directo; y R5 representa C(1-4)alquilo, o (C3-6)cicloalquilo; o R4 representa hidrógeno o (C1-3) alquilo; Y representa -NRY - en el que RY representa (C1-3 alquilo); y R5 representa C(1-4)alquilo; o R4 y R5 junto con el nitrógeno y el -SO2-Y -grupo al que están unidos para formar un anillo de 5, 6, o 7 miembros, en el que Y representa un enlace directo o -NRY - en el que RY representa (C1-3 alquilo); - -CO- NR6R7, en el que R6 y R7 representan independientemente hidrógeno, alquilo (C1-4 alquilo), o (C3- 6)cicloalquilo; - -SO2- R8 en la que R8 representa (C1-5 alquilo), o -NR81R82, en el que R81 y R82 representan independientemente hidrógeno o alquilo C(1-4)alquilo; - -(CH2)m-NR9 R10; en el que m representa el número entero 0 o 1; y R9 y R10 representan independientemente hidrógeno, alquilo (C1-4 alquilo), (C2-3) fluoroalquilo, hidroxi (C2-4) alquilo, (C1-4), alcoxi (C2-4) alquilo; o R9 y R10 junto con el nitrógeno al que están unidos para formar un anillo de 4 a 7 miembros que contiene opcionalmente un átomo de anillo de oxígeno 5 o un grupo -NR11-wherein R11 representa C(1-4)alquilo, y en donde dicho anillo está opcionalmente sustituido con uno o dos sustituyentes de flúor; - C(1-4)alquilo; - (C3-6)cicloalquilo; - (C1-4) alcoxi; - (C1-3) fluoroalquilo; - (C1-3) fluoroalcoxi; - halógeno; - ciano; o - heteroarilo de 5 miembros;

Description

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amino, y 5-metilo-1,1-dioxo-[1,2,5]tiadiazolidina-2-ilo.
[0037] Los ejemplos de grupos "-CO-NR6R7" tal como se utiliza para los sustituyentes del grupo R3, respectivamente, como se usa para el sustituyente R3a, son metilo-carbamoílo, dimetilo-carbamoílo, etilo-(metilo) carbamoílo, ciclopropilo-carbamoílo, ciclopropilo-(metilo) carbamoílo, isopropilo-(metilo) carbamoílo.
[0038] Los ejemplos de un grupo "-SO2-R8 " tal como se utiliza para los sustituyentes del grupo R3, respectivamente, como se usa para el sustituyente R3a, son metilsulfonilo, sulfamoílo, n-metilosulfamoílo, y N,N-dimetilsulfamoílo.
[0039] Ejemplos de "hidroxi-(C1-4 grupos) alquilo" como se usa para los sustituyentes del grupo R2 son hidroximetilo, y 2-hidroxipropan-2-ilo.
[0040] Ejemplos de grupos "(C1-3)alcoxi-(C1-4) alquilo" como se usa para los sustituyentes del grupo R2 son metoximetilo, y 2-metoxipropan-2-ilo.
[0041] Un ejemplo de un "hidroxi-(C2-4 grupo) alcoxi" tal como se utiliza para los sustituyentes del grupo R2 es 2hidroxi-etoxi.
[0042] Un ejemplo de un "(C1-3), alcoxi (C2-4) grupo alcoxi tal como se utiliza para los sustituyentes del grupo R2 es 2metoxi-etoxi.
[0043] Un ejemplo de un grupo "-CO-(C1-4) alcoxi" tal como se utiliza para los sustituyentes del grupo R2 es metoxicarbonilo.
[0044] Siempre que la palabra "entre" se utiliza para describir un rango numérico, es de entenderse que los puntos finales del intervalo indicado se incluyen explícitamente en la gama. Por ejemplo: si un intervalo de temperatura se describe que es entre 40°C y 80°C, esto significa que al final los puntos 40°C y 80°C se incluyen en el intervalo; o si una variable se define por ser un número entero entre 1 y 4, esto significa que la variable es el número entero 1, 2, 3, o 4.
[0045] A menos con respecto a las temperaturas usadas, el término "aproximadamente" colocado antes de un valor numérico "X" se refiere en la actual aplicación a un intervalo que se extiende desde X menos 10% de X hasta X más 10% de X, y preferentemente a un intervalo que se extiende desde X menos 5% de X hasta X más 5% de X. En el caso particular de las temperaturas, el término "aproximadamente" colocado antes de una temperatura "y" se refiere en la presente solicitud a un intervalo que se extiende desde la temperatura y menos 10°C hasta y más 10°C, y preferentemente a un intervalo que se extiende desde y menos 5°C hasta y más 5ºC. Además, el término "temperatura ambiente" como se usa aquí se refiere a una temperatura de 25°C.
[0046] Otras formas de realización de la invención se presentan más adelante.
2) Un segundo aspecto de la invención se refiere a compuestos de Fórmula (I) de acuerdo con la realización 1), en el que la configuración absoluta del átomo de carbono que lleva el sustituyente R2 es como se representa en la fórmula (IE):
imagen8
3) Una realización adicional se refiere a compuestos de acuerdo con realizaciones 1) o 2) en la que R1a y R1b representan ambos hidrógeno.
4) Una realización adicional se refiere a compuestos de acuerdo con una cualquiera de las realizaciones 1) a 3), en la que X representa -CH2-, -CH2-CH2-, -CH2-CH2-CH2-, -S-, * -CH2-O-, o * -CH2-NRx -wherein Rx representa hidrógeno, -CO-CH3, -(CH2)-ciclopropilo, ciclopropilo, o -CO-o-terc-butilo; en el que los asteriscos indican el enlace unido al anillo de imidazol.
5) Una realización adicional se refiere a compuestos de acuerdo con una cualquiera de las realizaciones 1) a 3), en donde X representa -CH2-, -CH2-CH2-O-S-(especialmente -CH2-CH2-, o -S-).
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6) Una realización adicional se refiere a compuestos de acuerdo con una cualquiera de las realizaciones 1) a 3), en donde X representa -CH2-, o -CH2-CH2-(especialmente -CH2-CH2-).
7) Una realización adicional se refiere a compuestos de acuerdo con una cualquiera de las realizaciones 1) a 3), en donde X representa -S-.
8) Una realización adicional se refiere a compuestos de acuerdo con una cualquiera de las realizaciones 1) a 7), en el que R2 representa fenilo, o heteroarilo de 5 ó 6 miembros (en particular, piridinilo, tiazolilo, tiofenilo, oxadiazolilo), en el que dicho fenilo o heteroarilo es independientemente mono-, di-, o, tri-sustituido donde los sustituyentes se seleccionan independientemente de:
•
C(1-4)alquilo;
•
(C1-4) alcoxi;
•
(C3-6)cicloalquilo;
•
(C1-3) fluoroalquilo;
•
(C1-3) fluoroalcoxi; • halógeno;
•
ciano; • -NR21R22; donde
imagen9R21 y R22 representan independientemente hidrógeno o alquilo (C1-4 alquilo); o
R21 y R22 junto con el átomo de nitrógeno al que están unidos para formar un anillo saturado de 4 a 7
miembros
, en donde dicho anillo contiene opcionalmente un átomo de oxígeno de un anillo;
• -CO-NR23R24, en el que R23 y R24 representan independientemente hidrógeno o alquilo C(1-4)alquilo; , R26 y R27
• -NR25-CO-NR26R27, en el que R25representan independientemente hidrógeno o alquilo C(14)alquilo; • -CO-(C1-4) alcoxi;
•
fenilo;
•
hidroxi-(C1-4) alquilo;
•
(C1-3) alcoxi C(1-4)alquilo;
•
hidroxi-(C2-4) alcoxi; o
•
(C1-3), alcoxi (C2-4) alcoxi.
9) Una realización adicional se refiere a compuestos de acuerdo con una cualquiera de las realizaciones 1) a 7), en el que R2 representa fenilo, o heteroarilo de 5 ó 6 miembros (en particular, piridinilo, tiazolilo, tiofenilo, o oxadiazolilo), en el que dicho fenilo o heteroarilo es independientemente mono-, di-, o, tri-sustituido donde los sustituyentes se seleccionan independientemente de:
•
C(1-4)alquilo;
•
(C3-6)cicloalquilo;
•
(C1-3) fluoroalquilo;
•
halógeno;
•
ciano; • -NR21R22; en el que R21 y R22 representan independientemente C(1-4)alquilo; • -CO-NR23R24, en el que R23 y R24 representan independientemente hidrógeno o alquilo C(1-4)alquilo; • -NR25-CO-NR26R27, en el que R25, R26y R27 representan independientemente hidrógeno o alquilo C(14)alquilo; • -CO-(C1-4) alcoxi;
•
fenilo.
10) Una realización adicional se refiere a compuestos de acuerdo con una cualquiera de las realizaciones 1) a 7), en el que R2 representa un grupo fenilo, piridinilo, tiazolilo, tiofenilo, o un grupo oxadiazolilo, en donde dicho grupo está independientemente mono-, di-, o tri sustituido, donde los sustituyentes se seleccionan independientemente de:
 (C1-4) alquilo;
 (C3-6)cicloalquilo;
 (C1-3) fluoroalquilo;
 halógeno;
 ciano;
 -NR21R22; en la que R21 y R22 representan independientemente C(1-4)alquilo;
 -CO-NR23R24, en el que R23 y R24 representan independientemente hidrógeno o alquilo C(1-4)alquilo;
 -NR25-CO-NR26R27, en el que R25, R26y R27 representan independientemente hidrógeno o alquilo C(1
4)alquilo;
 -CO-(C1-4) alcoxi; o
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metoxicarbonilo-fenilo, 2-fluoro-4-(2-hidroxietoxi)-fenilo, 2-fluoro-4-(2-metoxietoxi)-fenilo, 2-fluoro-4-(2-hidroxipropan-2-ilo)-fenilo, 2-fluoro-4-(2 metoxi-propan-2-ilo)-fenilo, y 2-fluoro-4-trifluorometoxi-fenilo.
14) Una realización adicional se refiere a compuestos de acuerdo con una cualquiera de las realizaciones 1) a 13), en el que R3 representa fenilo o piridinilo, o pirimidinilo, en el que dicho fenilo o piridinilo o pirimidinilo independientemente está mono-, di-, o tri-sustituido (especialmente mono-o di-sustituido), donde los sustituyentes se seleccionan independientemente de:
• -NR4-SO2-Y-R5, en el que
imagen11
R4 representa hidrógeno o alquilo (C1-3) alquilo; Y representa un enlace directo; y R5 representa C(1-4)alquilo (especialmente metilo), o (Cimagen113-6)cicloalquilo (especialmente ciclopropilo); o
R4 representa hidrógeno o alquilo (C1-3) alquilo; Y representa -NRY -en el que RY representa (C1-3 alquilo); y R5 representa C(1-4)alquilo (especialmente R4 representa hidrógeno, Y representa -N(CH3)-y R5 representa C(14imagen11)alquilo); o
R4 y R5 junto con el nitrógeno y el -SO2-grupo -Y al que están unidos para formar un anillo de 6 ó 7 miembros 5, en la que Y representa un enlace directo o -NRY -en donde RY representa (C1-3) alquilo (especialmente tal anillo es 5-metilo-1,1-dioxido-1,2,5-tiadiazolidina-2-ilo o 1,1-dioxidoisotiazolidina-2-ilo);
 -CO-NR6R7, en el que R6y R7 representan independientemente hidrógeno, alquilo (C1-4 alquilo), o (C36)cicloalquilo [especialmente uno de R6 y R7 representa hidrógeno o metilo, y el otro de R6 y R7 representa C(1-4)alquilo (especialmente metilo), o (C3-6)cicloalquilo (especialmente ciclopropilo)];
R82R81
 -SO2-R8 en la que R8 representa (C1-5 alquilo), o -NR81 , en el que y R82 representan independientemente drogen hi-o C(1-4)alquilo;  -(CH2)m-NR9 R10; donde
imagen12m representa el número entero 0 o 1; y
R9y R10 junto con el nitrógeno al que están unidos para formar un anillo de 4 a 7 miembros que contiene opcionalmente un átomo de anillo de oxígeno o un grupo -NR11-en donde R11 representa C(1-4)alquilo, y en donde dicho anillo está opcionalmente sustituido con uno o dos sustituyentes de flúor (morfolina-4-ilo notablemente tal anillo es 3,3-difluoro-azetidina-1-ilo, o 1-metilo-piperazina-4-ilo);
 C(1-4)alquilo;
 (C3-6)cicloalquilo;
 (C1-3) fluoroalquilo;
 halógeno;
 ciano; o
 heteroarilo de 5 miembros (en particular, oxazolilo, especialmente oxazol-2-ilo).
15) Una realización adicional se refiere a compuestos de acuerdo con una cualquiera de las realizaciones 1) a 13), en la que R3 representa fenilo, o heteroarilo de 5 ó 6 miembros (especialmente piridinilo o pirimidinilo), en la que dicho arilo o heteroarilo de forma independiente está mono-, di-, o tri-sustituido (especialmente mono-o disustituido), donde los sustituyentes están de manera independiente seleccionan de:
 -NR4-SO2-YR5, en el que
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R4 representa hidrógeno o metilo; Y representa un enlace directo; y R5 representa C(1-4)alquilo (especialmente metilo), o (Cimagen113-6)cicloalquilo (especialmente ciclopropilo); o
R4 representa hidrógeno; Y representa -N RY -en el que RY representa (C1-3 alquilo); y R5 representa (Cimagen111-4) alquilo (especialmente R4 representa hidrógeno, Y representa -N(CH3)-y R5 representa C(1-4)alquilo); o
R4 y R5 junto con el nitrógeno y el -SO2-Y -grupo al que están unidos para formar un anillo de 5, 6, o 7 miembros, en el que Y representa un enlace directo o -NRY -en el que RY representa (C1-3) alquilo (especialmente tal anillo es 5-metilo-1,1-dioxido-1,2,5-tiadiazolidina-2-ilo o 1,1-dioxidoisotiazolidina-2-ilo);
 -CO-NR6R7, en el que R6y R7 representan independientemente hidrógeno, alquilo (C1-4 alquilo), o (C36)cicloalquilo [especialmente uno de R6 y R7 representa hidrógeno o metilo, y el otro de R6 y R7 representa C(1-4)alquilo (especialmente metilo), o (C3-6)cicloalquilo (especialmente ciclopropilo)];  -SO2-R8 en la que R8 representa metilo o dimetilamino;  -(CH2)m-NR9 R10; donde
imagen13m representa el número entero 0 o 1; y
R9y R10 junto con el nitrógeno al que están unidos para formar un anillo de 4, 5, o 6 miembros que contiene opcionalmente un átomo de anillo de oxígeno o un grupo -NR11-wherein R11representa (C1-4) alquilo, y en donde dicho anillo está opcionalmente sustituido con uno o dos sustituyentes de flúor (morfolina-4-ilo notablemente tal
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R81 R82
 -SO2-R8 en la que R8 representa (C1-5 alquilo), o -NR81R82, en el que y representan independientemente hidrógeno o alquilo C(1-4)alquilo;  -(CH2)m-NR9 R10; en el que m representa el número entero 0 o 1; y R9y R10 junto con el nitrógeno al que están unidos para formar un anillo de 4 a 7 miembros (especialmente un anillo de 6 miembros) que contiene opcionalmente un átomo de anillo de oxígeno o un grupo -NR11-en el que R11 representa C(1-4)alquilo, y en donde dicho anillo está opcionalmente sustituido con uno o dos sustituyentes de flúor (en particular, tal anillo es morfolina-4-ilo, 3,3-difluoro-azetidina-1-ilo, o 1-metilo-piperazina-4-ilo);  hidrógeno;  halógeno;  C(1-4)alquilo;  (C3-6)cicloalquilo;  (C1-3) fluoroalquilo;  heteroarilo de 5 miembros (en particular, oxazolilo, especialmente oxazol-2-ilo);  ciano; y
R3b
representa C(1-4)alquilo (especialmente etilo); halógeno (especialmente cloro); (C3-6)cicloalquilo (especialmente ciclopropilo); o (C1-3) fluoroalquilo (especialmente trifluorometilo) [Notablemente R3b representa C(1-4)alquilo (especialmente etilo); o halógeno (especialmente cloro)].
18) Una realización adicional se refiere a compuestos de acuerdo con una cualquiera de las realizaciones 7) a 17), en el que Z1y Z2 representan ambos CH; o Z1y Z2 representan ambos N; o Z1 representa N y Z2 representa CH.
19) Una realización adicional se refiere a compuestos de acuerdo con una cualquiera de las realizaciones 7) a 17), en el que Z1y Z2 representan ambos CH.
20) Una realización adicional se refiere a compuestos de acuerdo con una cualquiera de las realizaciones 7) a 17), en el que Z1y Z2 representan ambos N; o Z1 representa N y Z2 representa CH.
21) Una realización adicional se refiere a compuestos de acuerdo con una cualquiera de las realizaciones 7) a 17), en el que Z1 representa N y Z2 representa CH.
22) Una realización adicional se refiere a compuestos de acuerdo con una cualquiera de las realizaciones 7) a 17), en el que Z1y Z2 representan ambos N.
23) Una realización adicional se refiere a compuestos de acuerdo con una cualquiera de las realizaciones 17) a 22), en el que R3a representa:
 -NR41-SO2-R51, en el que R41 representa hidrógeno o alquilo (C1-3) alquilo (especialmente hidrógeno o metilo); y R51 representa C(1-4)alquilo (especialmente metilo), o (C3-6)cicloalquilo (especialmente ciclopropilo); o  -NR42-SO2-NRY2-R52, en el que R42 representa hidrógeno; RY2 representa (C1-3 alquilo); y R52 representa C(14)alquilo (especialmente RY2representa metilo y R52 representa C(1-4)alquilo); o  -NR43-SO2-R53, en el que R43y R53 junto con el nitrógeno y el grupo -SO2-al que están unidos para formar un anillo de 5, 6 o 7 miembros (especialmente tal anillo es 1,1-dioxidoisotiazolidina-2-ilo);  -NR44-SO2-NRY4-R54, en el que R44 y R54 junto con el nitrógeno y el grupo -SO2-NRY4-al que están unidos para formar un anillo de 5-, 6-, o anillo de 7 miembros, y RY4 representa (C1-3) alquilo (especialmente tal anillo es 5-metilo-1,1-dioxido-1,2,5-tiadiazolidina-2-ilo);  -CO-NR6R7, en el que R6y R7 representan independientemente hidrógeno, alquilo (C1-4 alquilo), o (C36)cicloalquilo [especialmente uno de R6 y R7 representa hidrógeno o metilo, y el otro de R6 y R7 representa C(1-4)alquilo (especialmente metilo), o (C3-6)cicloalquilo (especialmente ciclopropilo)];  -(CH2)m-NR9R10; en el que m representa el número entero 0 o 1 (especialmente m representa 0); y R9y R10 junto con el nitrógeno al que están unidos para formar un anillo de 4 a 7 miembros (especialmente un anillo de 4 o 6 miembros) que contiene opcionalmente un átomo de anillo de oxígeno o un grupo -NR11-en el que
R11
representa C(1-4)alquilo, y en donde dicho anillo está opcionalmente sustituido con uno o dos sustituyentes de flúor (en particular, tal anillo es morfolina 4-ilo, 3,3-difluoro-azetidina-1-ilo, o 1-metilopiperazina-4-ilo);  hidrógeno;  halógeno;  C(1-4)alquilo;  (C3-6)cicloalquilo;  (C1-3) fluoroalquilo;  heteroarilo de 5 miembros (en particular, oxazolilo, especialmente oxazol-2-ilo);  ciano; y
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17+12+3+2+1, 17+12+5+1, 17+12+5+2+1, 17+12+5+3+1, 17+12+5+3+2+1, 17+12+6+1, 17+12+6+2+1, 17+12+6+3+1, 17+12+6+3+2+1, 18+17+1, 18+17+2+1, 18+17+3+1, 18+17+3+2+1, 18+17+5+1, 18+17+5+2+1, 18+17+5+3+1, 18+17+5+3+2+1, 18+17+6+1, 18+17+6+2+1, 18+17+6+3+1, 18+17+6+3+2+1, 18+17+8+1, 18+17+8+2+1, 18+17+8+3+1, 18+17+8+3+2+1, 18+17+8+5+1, 18+17+8+5+2+1, 18+17+8+5+3+1, 18+17+8+5+3+2+1, 18+17+8+6+1, 18+17+8+6+2+1, 18+17+8+6+3+1, 18+17+8+6+3+2+1, 18+17+11+1, 18+17+11+2+1, 18+17+11+3+1, 18+17+11+3+2+1, 18+17+11+5+1, 18+17+11+5+2+1, 18+17+11+5+3+1, 18+17+11+5+3+2+1, 18+17+11+6+1, 18+17+11+6+2+1, 18+17+11+6+3+1, 18+17+11+6+3+2+1, 18+17+12+1, 18+17+12+2+1, 18+17+12+3+1, 18+17+12+3+2+1, 18+17+12+5+1, 18+17+12+5+2+1, 18+17+12+5+3+1, 18+17+12+5+3+2+1, 18+17+12+6+1, 18+17+12+6+2+1, 18+17+12+6+3+1, 18+17+12+6+3+2+1, 21+17+1, 21+17+2+1, 21+17+3+1, 21+17+3+2+1, 21+17+5+1, 21+17+5+2+1, 21+17+5+3+1, 21+17+5+3+2+1, 21+17+6+1, 21+17+6+2+1, 21+17+6+3+1, 21+17+6+3+2+1, 21+17+8+1, 21+17+8+2+1, 21+17+8+3+1, 21+17+8+3+2+1, 21+17+8+5+1, 21+17+8+5+2+1, 21+17+8+5+3+1, 21+17+8+5+3+2+1, 21+17+8+6+1, 21+17+8+6+2+1, 21+17+8+6+3+1, 21+17+8+6+3+2+1, 21+17+11+1, 21+17+11+2+1, 21+17+11+3+1, 21+17+11+3+2+1, 21+17+11+5+1, 21+17+11+5+2+1, 21+17+11+5+3+1, 21+17+11+5+3+2+1, 21+17+11+6+1, 21+17+11+6+2+1, 21+17+11+6+3+1, 21+17+11+6+3+2+1, 21+17+12+1, 21+17+12+2+1, 21+17+12+3+1, 21+17+12+3+2+1, 21+17+12+5+1, 21+17+12+5+2+1, 21+17+12+5+3+1, 21+17+12+5+3+2+1, 21+17+12+6+1, 21+17+12+6+2+1, 21+17+12+6+3+1, 21+17+12+6+3+2+1, 24+17+1, 24+17+2+1, 24+17+3+1, 24+17+3+2+1, 24+17+5+1, 24+17+5+2+1, 24+17+5+3+1, 24+17+5+3+2+1, 24+17+6+1, 24+17+6+2+1, 24+17+6+3+1, 24+17+6+3+2+1, 24+17+8+1, 24+17+8+2+1, 24+17+8+3+1, 24+17+8+3+2+1, 24+17+8+5+1, 24+17+8+5+2+1, 24+17+8+5+3+1, 24+17+8+5+3+2+1, 24+17+8+6+1, 24+17+8+6+2+1, 24+17+8+6+3+1, 24+17+8+6+3+2+1, 24+17+11+1, 24+17+11+2+1, 24+17+11+3+1, 24+17+11+3+2+1, 24+17+11+5+1, 24+17+11+5+2+1, 24+17+11+5+3+1, 24+17+11+5+3+2+1, 24+17+11+6+1, 24+17+11+6+2+1, 24+17+11+6+3+1, 24+17+11+6+3+2+1, 24+17+12+1, 24+17+12+2+1, 24+17+12+3+1, 24+17+12+3+2+1, 24+17+12+5+1, 24+17+12+5+2+1, 24+17+12+5+3+1, 24+17+12+5+3+2+1, 24+17+12+6+1, 24+17+12+6+2+1, 24+17+12+6+3+1, 24+17+12+6+3+2+1, 24+18+17+1, 24+18+17+2+1, 24+18+17+3+1, 24+18+17+3+2+1, 24+18+17+5+1, 24+18+17+5+2+1, 24+18+17+5+3+1, 24+18+17+5+3+2+1, 24+18+17+6+1, 24+18+17+6+2+1, 24+18+17+6+3+1, 24+18+17+6+3+2+1, 24+18+17+8+1, 24+18+17+8+2+1, 24+18+17+8+3+1, 24+18+17+8+3+2+1, 24+18+17+8+5+1, 24+18+17+8+5+2+1, 24+18+17+8+5+3+1, 24+18+17+8+5+3+2+1, 24+18+17+8+6+1, 24+18+17+8+6+2+1, 24+18+17+8+6+3+1, 24+18+17+8+6+3+2+1, 24+18+17+11+1, 24+18+17+11+2+1, 24+18+17+11+3+1, 24+18+17+11+3+2+1, 24+18+17+11+5+1, 24+18+17+11+5+2+1, 24+18+17+11+5+3+1, 24+18+17+11+5+3+2+1, 24+18+17+11+6+1, 24+18+17+11+6+2+1, 24+18+17+11+6+3+1, 24+18+17+11+6+3+2+1, 24+18+17+12+1, 24+18+17+12+2+1, 24+18+17+12+3+1, 24+18+17+12+3+2+1, 24+18+17+12+5+1, 24+18+17+12+5+2+1, 24+18+17+12+5+3+1, 24+18+17+12+5+3+2+1, 24+18+17+12+6+1, 24+18+17+12+6+2+1, 24+18+17+12+6+3+1, 24+18+17+12+6+3+2+1, 24+21+17+1, 24+21+17+2+1, 24+21+17+3+1, 24+21+17+3+2+1, 24+21+17+5+1, 24+21+17+5+2+1, 24+21+17+5+3+1, 24+21+17+5+3+2+1, 24+21+17+6+1, 24+21+17+6+2+1, 24+21+17+6+3+1, 24+21+17+6+3+2+1, 24+21+17+8+1, 24+21+17+8+2+1, 24+21+17+8+3+1, 24+21+17+8+3+2+1, 24+21+17+8+5+1, 24+21+17+8+5+2+1, 24+21+17+8+5+3+1, 24+21+17+8+5+3+2+1, 24+21+17+8+6+1, 24+21+17+8+6+2+1, 24+21+17+8+6+3+1, 24+21+17+8+6+3+2+1, 24+21+17+11+1, 24+21+17+11+2+1, 24+21+17+11+3+1, 24+21+17+11+3+2+1, 24+21+17+11+5+1, 24+21+17+11+5+2+1, 24+21+17+11+5+3+1, 24+21+17+11+5+3+2+1, 24+21+17+11+6+1, 24+21+17+11+6+2+1, 24+21+17+11+6+3+1, 24+21+17+11+6+3+2+1, 24+21+17+12+1, 24+21+17+12+2+1, 24+21+17+12+3+1, 24+21+17+12+3+2+1, 24+21+17+12+5+1, 24+21+17+12+5+2+1, 24+21+17+12+5+3+1, 24+21+17+12+5+3+2+1, 24+21+17+12+6+1, 24+21+17+12+6+2+1, 24+21+17+12+6+3+1, 24+21+17+12+6+3+2+1, 24+22+25+17+1, 25+17+2+1, 25+17+3+1, 25+17+3+2+1, 25+17+5+1, 25+17+5+2+1, 25+17+5+3+1, 25+17+5+3+2+1, 25+17+6+1, 25+17+6+2+1, 25+17+6+3+1, 25+17+6+3+2+1, 25+17+8+1, 25+17+8+2+1, 25+17+8+3+1, 25+17+8+3+2+1, 25+17+8+5+1, 25+17+8+5+2+1, 25+17+8+5+3+1, 25+17+8+5+3+2+1, 25+17+8+6+1, 25+17+8+6+2+1, 25+17+8+6+3+1, 25+17+8+6+3+2+1, 25+17+11+1, 25+17+11+2+1, 25+17+11+3+1, 25+17+11+3+2+1, 25+17+11+5+1, 25+17+11+5+2+1, 25+17+11+5+3+1, 25+17+11+5+3+2+1, 25+17+11+6+1, 25+17+11+6+2+1, 25+17+11+6+3+1, 25+17+11+6+3+2+1, 25+17+12+1, 25+17+12+2+1, 25+17+12+3+1, 25+17+12+3+2+1, 25+17+12+5+1, 25+17+12+5+2+1, 25+17+12+5+3+1, 25+17+12+5+3+2+1, 25+17+12+6+1, 25+17+12+6+2+1, 25+17+12+6+3+1, 25+17+12+6+3+2+1, 25+18+17+1, 25+18+17+2+1, 25+18+17+3+1, 25+18+17+3+2+1, 25+18+17+5+1, 25+18+17+5+2+1, 25+18+17+5+3+1, 25+18+17+5+3+2+1, 25+18+17+6+1, 25+18+17+6+2+1, 25+18+17+6+3+1, 25+18+17+6+3+2+1, 25+18+17+8+1, 25+18+17+8+2+1, 25+18+17+8+3+1, 25+18+17+8+3+2+1, 25+18+17+8+5+1, 25+18+17+8+5+2+1, 25+18+17+8+5+3+1, 25+18+17+8+5+3+2+1, 25+18+17+8+6+1, 25+18+17+8+6+2+1,
imagen16
-N R21R22; en la que R21 y R22 representan independientemente (C1-4) alquilo;  -CO-NR23R24, en el que R23 y R24 representan independientemente hidrógeno o alquilo (C1-4) alquilo;  -NR25-CO-NR26R26, en el que R25, R26y R27 representan independientemente hidrógeno o alquilo C(1
4)alquilo (especialmente uno de R26y R27 representa C(1-4)alquilo, y el restante de R25, R26y R27 representan
5 hidrógeno);  -CO-(C1-4) alcoxi; o  fenilo;
R3a representa: 10  -NR41-SO2-R51, en el que R41representa hidrógeno o alquilo (C1-3) alquilo; y R51 representa (C1-4) alquilo, o (C3-6) (especialmente metilo o ciclopropilo); o  -NR42-SO2-NRY2-R52, en el que R42representa hidrógeno; RY2representa alquilo (C1-3); y R52 representa C(14)alquilo (especialmente RY2representa metilo y R52 representa C(1-4)alquilo); o 15  -NR43-SO2-R53, en el que R43y R53 junto con el nitrógeno y el -SO2-Grupo al que están unidos para formar un anillo de 5 miembros (especialmente tal anillo es 1,1-dioxidoisotiazolidina-2-ilo);
 -NR44-SO2-NRY4-R54, en el que R44 y R54 junto con el nitrógeno y el -grupo Y4-SO2-NR al que están unidos para formar un anillo de 5 miembros, y RY4 representa (C1-3) alquilo (especialmente tal anillo es 5-metilo1,1-dioxido-1,2,5-tiadiazolidina-2-ilo);
20  -CO-NR6R7, en el que R6y R7 representan independientemente hidrógeno, alquilo C(1-4)alquilo, o (C3-6) [especialmente uno de R6 y R7 representa hidrógeno o metilo, y el otro de R6 y R7 representa C(1-4)alquilo (especialmente metilo), o (C3-6)cicloalquilo (especialmente ciclopropilo)];
R8 R8 -NR81 R82R81 y R82
 -SO2-en la que representa alquilo (C1-5), o , en el que representan independientemente C(1-4)alquilo;
25  -NR9 R10; en la que R9y R10 junto con el nitrógeno al que están unidos para formar un, 5, 6, o 7 miembros 4-(especialmente un anillo de 4 o 6 miembros) que contiene opcionalmente un átomo de anillo de oxígeno o un grupo -NR11-en el que R11representa (C1-4), y donde dicho anillo está opcionalmente sustituido con uno
o dos sustituyentes de flúor (en particular, tal anillo es morfolina-4-ilo, 3,3-difluoro-azetidina-1-ilo, o 1metilpiperazina-4-ilo);
30  (C3-6)cicloalquilo;  heteroarilo de 5 miembros (especialmente oxazolilo, especialmente oxazol-2-ilo); y
R3b representa C(1-4)alquilo (especialmente etilo); halógeno (especialmente cloro); o (C3-6)cicloalquilo (especialmente R3b
ciclopropilo); [Cabe destacar que representa C(1-4)alquilo (especialmente metilo o etilo); o halógeno
35 (especialmente fluoro o cloro)]; donde las características descritas en las realizaciones 2), 5) a 7), 12), 13), 21), 22), 25) y 26) se destinan a aplicarse, mutatis mutandis, también a los compuestos de fórmula (II) de acuerdo con la realización 28); en donde especialmente las siguientes realizaciones son por lo tanto posibles y deseadas y aquí se divulgan específicamente en forma individualizada:
40 28, 2+28, 5+2+28, 5+28, 6+2+28, 6+28, 12+2+28, 12+5+2+28, 12+5+28, 12+6+2+28, 12+6+28, 12+28, 13+2+28, 13+5+2+28, 13+5+28, 13+6+2+28, 13+6+28, 13+ 28, 21+2+28, 21+5+2+28, 21+5+28, 21+6+2+28, 21+6+28, 21+28, 25+2+28, 25+5+2+28, 25+5+28, 25+6+2+28, 25+6+28, 25+21+2+28, 25+21+5+2+28, 25+21+5+28, 25+21+6+2+28, 25+21+6+28, 25+21+28, 25+28, 26+2+28, 26+5+2+28, 26+5+28, 26+ 6+2+28, 26+6+28, 26+21+2+28, 26+21+5+2+28, 26+21+5+28, 26+21+6+2+28, 26+ 21+6+28, 26+21+28, 26+28.
45 En la lista anterior, los números se refieren a las realizaciones de acuerdo con su numeración proporcionada anteriormente en este documento, mientras que "+" indica la dependencia de otra realización. Las diferentes realizaciones individualizadas están separadas por comas. En otras palabras, "13 + 5 + 28" por ejemplo se refiere a la realización 28) dependiendo de la realización 13), dependiendo de la realización 5), es decir, la realización "13 + 5
50 + 28" corresponde a los compuestos de la realización 1) que también son compuestos de fórmula (II) de acuerdo con la realización 28), además limitados por las características de las realizaciones 5) y 13).
29) En un cuarto aspecto, la invención se refiere a compuestos de Fórmula (I) de acuerdo con la realización 1), que también son compuestos de Fórmula (III):
55
imagen17
donde
X representa -CH2-, -CH2-CH2-, -S-, * -CH2-O-, o * -CH2-NRx -en el que Rx representa hidrógeno, -CO-CH3, -CH2ciclopropilo, ciclopropilo, o -CO-O-terc-butilo; donde los asteriscos indican el enlace unido al anillo de imidazol;
5 Z2 representa N o CH; R2 representa fenilo, en el que dicho fenilo está mono-, di-, o, tri-sustituido donde los sustituyentes son de forma independiente seleccionados entre:
 metilo;
10  ciclopropilo;  trifluorometilo;  halógeno;  metoxi;  trifluorometoxi;
15  ciano;  metoximetilo;  metoxicarbonilo;  2-hidroxi-etoxi;  2-hidroxipropan-2-ilo;
20  2-metoxi-etoxi; o  2-metoxipropan-2-ilo;
o R2 representa heteroarilo de 5 ó 6 miembros (en particular, piridinilo, tiazolilo, tiofenilo, oxadiazolilo), en el que dicho heteroarilo es mono-, o, en el que los sustituyentes se seleccionan independientemente de di-sustituido:
25  (C1-3) alquilo;  ciclopropilo;  trifluorometilo;  halógeno;
30  dimetilamino;  -CO-NR23R24, en el que R23 y R24 representan independientemente hidrógeno, metilo, o ciclopropilo;  -NR25-CO-NR26R26, en el que uno de R26y R27 representa metilo, y el restante de R25, R26 y R27 representan
hidrógeno; o  fenilo; 35 R3a representa:
 -NR41-SO2-R51, en el que R41representa hidrógeno o metilo; y R51 representa metilo o ciclopropilo; o -NR42-SO2-NRY2-R52, en el que R42 representa hidrógeno; RY2representa alquilo (C1-3); y R52 representa (C1-3) 40 alquilo (especialmente RY2representa metilo, y R52 representa metilo); o  -NR43-SO2-R53, en el que R43y R53 junto con el nitrógeno y el -SO2-grou al que están unidos para formar un anillo de 5, 6, o 7 miembros (especialmente dicho anillo es 1,1-dioxidoisotiazolidina-2-ilo);  -NR44-SO2-NRY4-R54, en el que R44 y R54 junto con el nitrógeno y el -SO2-N -Grupo RY4 al que están unidos para formar un anillo de anillo de 5, 6, o 7 miembros, y RY4 representa (C1-3) alquilo (especialmente tal anillo 45 es 5-metilo-1,1-dioxido-1,2,5-tiadiazolidina-2-ilo);
 -CO-NR6R7, en el que R6y R7 representan independientemente hidrógeno, alquilo (C1-4), o (C3-6)cicloalquilo (especialmente uno de R6y R7 representa hidrógeno o metilo, y el otro de R6y R7 representa metilo o ciclopropilo);
 -SO2-R8, en el que R8 representa metilo o dimetilamino;
50  -NR9 R10; en la que R9y R10 junto con el nitrógeno al que están unidos para formar un, 5, 6, o 7 miembros 4-(especialmente un anillo de 4 o 6 miembros) que contiene opcionalmente un átomo de anillo de oxígeno o un grupo -NR11-en el que R11 representa (C1-3) alquilo, y en donde dicho anillo está opcionalmente sustituido con uno o dos sustituyentes de flúor (en particular, tal anillo es morfolina-4-ilo, 3,3-difluoroazetidina-1-ilo, o 1-metilpiperazina-4-ilo);
55  ciclopropilo;  heteroarilo de 5 miembros (especialmente oxazolilo, especialmente oxazol-2-ilo); y
R3b representa (C1-3) alquilo (especialmente etilo); halógeno (especialmente cloro); o ciclopropilo; [Cabe destacar que R3b representa (C1-4) alquilo (especialmente etilo); o halógeno (especialmente cloro)] en el que las características
60 descritas en formas de realización 2), 5) a 7), 13), 21) y 26) anteriormente están destinadas a aplicarse, mutatis mutandis, también a los compuestos de fórmula (III) de acuerdo con realización 29); en donde especialmente las siguientes realizaciones son por lo tanto posibles y deseadas y aquí se divulgan específicamente en forma individualizada:
5
15
25
35
45
55
65
29, 2+29, 5+2+29, 5+29, 6+2+29, 6+29, 13+2+29, 13+5+2+29, 13+5+29, 13+6+2+29, 13+6+29, 13+29, 21+2+29, 21+5+2+29, 21+5+29, 21+6+2+29, 21+6+29, 21+ 29, 26+2+29, 26+5+2+29, 26+5+29, 26+6+2+29, 26+6+29, 26+21+2+29, 26+21+5+2+29, 26+21+5+29, 26+21+6+2+29, 26+21+6+29, 26+21+29, 26+29.
En la lista anterior, los números se refieren a las realizaciones de acuerdo con su numeración proporcionada anteriormente en este documento, mientras que "+" indica la dependencia de otra realización. Las diferentes realizaciones individualizadas están separadas por comas. En otras palabras, "13 + 5 + 29" por ejemplo se refiere a la realización 29) dependiendo de la realización 13), dependiendo de la realización 5), es decir, la realización "13 + 5
+ 29" corresponde a los compuestos de la realización 1) que también son compuestos de fórmula (III) según la realización 29), además limitados por las características de las realizaciones 5) y 13).
30) Los ejemplos de compuestos de Fórmula (I) de acuerdo con la realización 1) se seleccionan del grupo que consiste en:
6-cloro-5-(2-(1-(4-cloro-2-fluorofenilo)-3,4,6,7,8,9-hexahidroimidazo[1,2-a:5,4-c’]dipiridina-2(1H)-ilo)-2-oxoetoxi)N,N-dimetilpicolinamida; 1-(1-(4-cloro-2-fluorofenilo)-3,4,6,7,8,9-hexahidro-imidazo[1,2-a:5,4-c’]dipiridina-2(1H)-ilo)-2-((2-cloro-6-(1,1dioxidoisotiazolidina-2-ilo)piridina-3-ilo)oxi)-etanona; N-(5-(2-(1-(4-cloro-2-fluorofenilo)-3,4,6,7,8,9-hexahidroimidazo[1,2-a:5,4-c’]dipiridina-2(1H)-ilo)-2-oxoetoxi)-6etilpiridina-2-ilo) metanosulfonamida; 5-(2-(1-(4-cloro-2-fluorofenilo)-3,4,6,7,8,9-hexahidroimidazo[1,2-a:5,4-c’]dipiridina-2(1H))-ilo)-2-oxoetoxi)-Nciclopropilo-6-etilpicolinamida; N-(5-(2-(1-(4-cloro-2-fluorofenilo)-3,4,6,7,8,9-hexahidroimidazo[1,2-a:5,4-c’]dipiridina-2(1H)-ilo)-2-oxoetoxi)-6metoxipiridina-2-ilo) metanosulfonamida; 1-(1-(4-cloro-2-fluorofenilo)-3,4,6,7,8,9-hexahidroimidazo[1,2-a:5,4-c’]dipiridina-2(1H)-ilo)-2-((2-cloro-6ciclopropilpiridina-3-ilo)oxi) etanona; 1-(1-(4-cloro-2-fluorofenilo)-3,4,6,7,8,9-hexahidroimidazo[1,2-a:5,4-c’]dipiridina-2(1H)-ilo)-2-((2-etilo-6metilpiridina-3-ilo)oxi) etanona; (S)-6-cloro-5-(2-(1-(4-cloro-2-fluorofenilo)-3,4,6,7,8,9-hexahidroimidazo[1,2-a:5,4-c’]dipiridina-2(1H)-ilo)-2oxoetoxi)-N-ciclopropilpicolinamida; (S)-N-(6-cloro-5-(2-(1-(4-cloro-2-fluorofenilo)-3,4,6,7,8,9-hexahidroimidazo[1,2-a:5,4-c’]dipiridina-2(1H)-ilo)-2oxoetoxi)piridina-2-ilo) metanosulfonamida; (S)-N-(5-(2-(1-(4-cloro-2-fluorofenilo)-3,4,6,7,8,9-hexahidroimidazo[1,2-a:5,4-c’]dipiridina-2(1H)-ilo)-2-oxoetoxi)-6etilpiridina-2-ilo) metanosulfonamida; 1-(1-(4-cloro-2-fluorofenilo)-3,4,6,7,8,9-hexahidro-imidazo[1,2-a:5,4-c’]dipiridina-2(1H)-ilo)-2-((2-cloro-6morfolinopiridina-3-ilo)oxi) etanona; N-(6-cloro-5-(2-(1-(4-cloro-2-fluorofenilo)-3,4,6,7,8,9-hexahidroimidazo[1,2-a:5,4-c’]dipiridina-2(1H)-ilo)-2oxoetoxi)piridina-2-ilo) metanosulfonamida; 6-cloro-5-(2-(1-(4-cloro-2-fluorofenilo)-3,4,6,7,8,9-hexahidroimidazo[1,2-a:5,4-c’]dipiridina-2(1H)-ilo)-2-oxoetoxi)N-ciclopropilo-N-metilpicolinamida; 1-(1-(4-cloro-2-fluorofenilo)-3,4,6,7,8,9-hexahidro-imidazo[1,2-a:5,4-c’]dipiridina-2(1H)-ilo)-2-((2-cloro-6-(oxazol-2ilo)piridina-3-ilo)oxi) etanona; 6-cloro-5-(2-(1-(4-cloro-2-fluorofenilo)-3,4,6,7,8,9-hexahidroimidazo[1,2-a:5,4-c’]dipiridina-2(1H)-ilo)-2-oxoetoxi)N-ciclopropilpicolinamida; 6-cloro-5-(2-(1-(4-cloro-2-fluorofenilo)-3,4,6,7,8,9-hexahidroimidazo[1,2-a:5,4-c’]dipiridina-2(1H)-ilo)-2-oxoetoxi)N-etilo-N-metilpicolinamida; 6-cloro-5-(2-(1-(4-cloro-2-fluorofenilo)-3,4,6,7,8,9-hexahidroimidazo[1,2-a:5,4-c’]dipiridina-2(1H)-ilo)-2-oxoetoxi)N-isopropilo-N-metilpicolinamida; N-(6-cloro-5-(2-(1-(4-cloro-2-fluorofenilo)-3,4,6,7,8,9-hexahidroimidazo[1,2-a:5,4-c’]dipiridina-2(1H)-ilo)-2oxoetoxi)piridina-2-ilo)-N-metilmetanosulfonamida; N-(6-cloro-5-(2-(1-(2,4-dimetiltiazol-5-ilo)-3,4,6,7,8,9-hexahidroimidazo[1,2-a:5,4-c’]dipiridina-2(1H)-ilo)-2oxoetoxi)piridina-2-ilo) metanosulfonamida; 3-cloro-4-(2-(1-(2,4-dimetiltiazol-5-ilo)-3,4,6,7,8,9-hexahidroimidazo[1,2-a:5,4-c’]dipiridina-2(1H)-ilo)-2oxoetoxi)benzonitrilo; 2-(2-cloro-4-(trifluorometilo)fenoxi)-1-(1-(2,4-dimetiltiazol-5-ilo)-3,4,6,7,8,9-hexahidroimidazo[1,2-a:5,4c’]dipiridina-2(1H)-ilo) etanona; N-(6-cloro-5-(2-(1-(2,4-dimetiltiazol-5-ilo)-3,4,6,7,8,9-hexahidroimidazo[1,2-a:5,4-c’]dipiridina-2(1H)-ilo)-2oxoetoxi)piridina-2-ilo)-N-metilmetanosulfonamida; N-(5-(2-(1-(2,4-dimetiltiazol-5-ilo)-3,4,6,7,8,9-hexahidroimidazo[1,2-a:5,4-c’]dipiridina-2(1H)-ilo)-2-oxoetoxi)-6etilpiridina-2-ilo) metanosulfonamida; 2-((2-cloro-6-(1,1-dioxidoisotiazolidina-2-ilo)piridina-3-ilo)oxi)-1-(1-(2,4-dimetiltiazol-5-ilo)-3,4,6,7,8,9hexahidroimidazo[1,2-a:5,4-c’]dipiridina-2(1H)-ilo) etanona; N-ciclopropilo-5-(2-(1-(2,4-dimetiltiazol-5-ilo)-3,4,6,7,8,9-hexahidroimidazo[1,2-a:5,4-c’]dipiridina-2(1H)-ilo)-2oxoetoxi)-6-etilpicol inamida; (R)-N-(5-(2-(1-(2,4-dimetiltiazol-5-ilo)-3,4,6,7,8,9-hexahidroimidazo[1,2-a:5,4-c’]dipiridina-2(1H)-ilo)-2-oxoetoxi)-6etilpiridina-2-ilo) metanosulfonamida;
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(R)-N-ciclopropilo-5-(2-(1-(2,4-dimetiltiazol-5-ilo)-3,4,6,7,8,9-hexahidroimidazo[1,2-a:5,4-c’]dipiridina-2(1H)-ilo)-2oxoetoxi)-6-etilpicolinamida; N-(5-(2-(1-(2,4-dimetiltiazol-5-ilo)-3,4,6,7,8,9-hexahidroimidazo[1,2-a:5,4-c’]dipiridina-2(1H)-ilo)-2-oxoetoxi)-4etilpirimidina-2-ilo) metanosulfonamida; 6-cloro-N-ciclopropilo-5-(2-(1-(2,4-dimetiltiazol-5-ilo)-3,4,6,7,8,9-hexahidroimidazo[1,2-a:5,4-c’]dipiridina-2(1H)ilo)-2-oxoetoxi)-N-metilpicolinamida; 2-((2-cloro-6-(oxazol-2-ilo)piridina-3-ilo)oxi)-1-(1-(2,4-dimetiltiazol-5-ilo)-3,4,6,7, 8,9-hexahidroimidazo[1,2-a:5,4c’]dipiridina-2(1H)-ilo) etanona; 6-cloro-5-(2-(1-(2,4-dimetiltiazol-5-ilo)-3,4,6,7,8,9-hexahidroimidazo[1,2-a:5,4-c’]dipiridina-2(1H)-ilo)-2-oxoetoxi)N-metilpicolinamida; 6-cloro-5-(2-(1-(2,4-dimetiltiazol-5-ilo)-3,4,6,7,8,9-hexahidroimidazo[1,2-a:5,4-c’]dipiridina-2(1H)-ilo)-2-oxoetoxi)N,N-dimetilpicolinamida; 6-cloro-5-(2-(1-(2,4-dimetiltiazol-5-ilo)-3,4,6,7,8,9-hexahidroimidazo[1,2-a:5,4-c’]dipiridina-2(1H)-ilo)-2-oxoetoxi) picolinonitrilo; 2-((2-cloro-6-(trifluorometilo)piridina-3-ilo)oxi)-1-(1-(2,4-dimetiltiazol-5-ilo)-3,4,6,7,8,9 -hexahidroimidazo[1,2-a:5,4c’]dipiridina-2(1H)-ilo) etanona; 2-((2-cloro-6-ciclopropilpiridina-3-ilo)oxi)-1-(1-(2,4-dimetiltiazol-5-ilo)-3,4,6,7,8,9-hexahidroimidazo[1,2-a:5,4c’]dipiridina-2(1H)-ilo) etanona; 2-((2-cloro-6-(4-metilpiperazina-1-ilo)piridina-3-ilo)oxi)-1-(1-(2,4-dimetiltiazol-5-ilo)-3,4,6, 7,8,9-hexahidrodazo[1,2a:5,4-c’]dipiridina-2(1H)-ilo) etanona; N-(6-cloro-5-(2-(1-(2-etilo-4-metiltiazol-5-ilo)-3,4,6,7,8,9-hexahidroimidazo[1,2-a:5,4-c’]dipiridina-2(1H)-ilo)-2oxoetoxi)piridina-2-ilo) metanosulfonamida; N-(6-cloro-5-(2-(1-(2-isopropilo-4-metiltiazol-5-ilo)-3,4,6,7,8,9-hexahidroimidazo[1,2-a:5,4-c’]dipiridina-2(1H)-ilo)-2oxoetoxi)piridina-2-ilo) metanosulfonamida; N-(6-etilo-5-(2-(1-(4-metilotiazol-5-ilo)-3,4,6,7,8,9-hexahidroimidazo[1,2-a:5,4-c’]dipiridina-2(1H)-ilo)-2oxoetoxi)piridina-2-ilo) metanosulfonamida207; 2-((6-(1,1-dioxidoisotiazolin132dina-2-ilo)-2-etilpiridina-3-ilo)oxi)-1-(1-(4-metiltiazol-5-ilo)-3,4,6,7,8,9-hex-ahidroimidazo[1,2-a:5,4-c’]dipiridina-2(1H)-ilo) etanona; N-(6-etilo-5-(2-(1-(3-fluorotiofen-2-ilo)-3,4,6,7,8,9-hexahidroimidazo[1,2-a:5,4-c’]dipiridina-2(1H)-ilo)-2oxoetoxi)piridina-2-ilo) metanosulfonamida; N-ciclopropilo-6-etilo-5-(2-(1-(3-fluorotiofen-2-ilo)-3,4,6,7,8,9-hexahidroimidazo[1,2-a:5,4-c’]dipiridina-2(1H)-ilo)-2oxoetoxi) picolinamida; N-(6-etilo-5-(2-(1-(2-metilotiazol-5-ilo)-3,4,6,7,8,9-hexahidroimidazo[1,2-a:5,4-c’]dipiridina-2(1H)-ilo)-2oxoetoxi)piridina-2-ilo) metanosulfonamida; 2-((6-(1,1-dioxidoisotiazolidina-2-ilo)-2-etilpiridina-3-ilo)oxi)-1-(1-(2-metiltiazol-5-ilo)-3,4,6, 7,8,9hexahidrodazo[1,2-a:5,4-c’]dipiridina-2(1H)-ilo) etanona; N-(6-etilo-5-(2-oxo-2-(1-(2-feniltiazol-5-ilo)-3,4,6,7,8,9-hexahidroimidazo[1,2-a:5,4-c’]dipiridina-2(1H)-ilo) etoxi)piridina-2-ilo) metanosulfonamida; N-(6-etilo-5-(2-oxo-2-(1-(3-fenilo-1,2,4-oxadiazol-5-ilo)-3,4,6,7,8,9-hexahidroimidazo[1,2-a:5,4-c’]dipiridina-2(1H)ilo) etoxi)piridina-2-ilo) metanosulfonamida; N-(6-cloro-5-(2-(1-(4-metilo-2-(trifluorometilo) tiazol-5-ilo)-3,4,6,7,8,9-hexahidroimidazo[1,2-a:5,4-c’]dipiridina2(1H)-ilo)-2-oxoetoxi)piridina-2-ilo) metanosulfonamida; N-(6-cloro-5-(2-(1-(5-fluoro-3-metilpiridina-2-ilo)-3,4,6,7,8,9-hexahidroimidazo[1,2-a:5,4-c’]dipiridina-2(1H)-ilo)-2oxoetoxi)piridina-2-ilo) metanosulfonamida; N-(6-cloro-5-(2-(1-(2-fluoro-4-metilfenilo)-3,4,6,7,8,9-hexahidroimidazo[1,2-a:5,4-c’]dipiridina-2(1H)-ilo)-2oxoetoxi)piridina-2-ilo) metanosulfonamida; 2-((2-cloro-6-(oxazol-2-ilo)piridina-3-ilo)oxi)-1-(1-(2-fluoro-4-metilfenilo)-3,4,6,7,8, 9-hexahidroimidaz[1,2-a:5,4c’]dipiridina-2(1H)-ilo) etanona; 6-cloro-N-ciclopropilo-5-(2-(1-(2-fluoro-4-metilo-fenilo)-3,4,6,7,8,9-hexahidroimidazo[1,2-a:5,4-c’]dipirid-ina-2(1H)ilo)-2-oxoetoxi)-N-metilpicolinamida; N-(6-cloro-5-(2-(1-(5-ciclopropilo-3-fluoropiridina-2-ilo)-3,4,6,7,8,9-hexahidroimidazo[1,2-a:5,4-c’]dipiridina-2(1H)ilo)-2-oxoetoxi)piridina-2-ilo) metanosulfonamida; N-ciclopropilo-5-(2-(1-(5-ciclopropilo-3-fluoropiridina-2-ilo)-3,4,6,7,8,9-hexahidroimidazo[1,2-a:5,4-c’]dipiridina2(1H)-ilo)-2-oxoetoxi)-6-etilpicolinamida; (R)-N-ciclopropilo-5-(2-(1-(5-ciclopropilo-3-fluoropiridina-2-ilo)-3,4,6,7,8,9-hexahidroimidazo[1,2-a:5,4-c’]dipiridina2(1H)-ilo)-2-oxoetoxi)-6-etilpicolinamida; 6-cloro-5-(2-(1-(5-(dimetilcarbamoilo)-3-fluoro-tiofeno-2-ilo)-3,4,6,7,8,9-hexahidroimidazo[1,2-a:5,4-c’]dipiridina2(1H)-ilo)-2-oxoetoxi)-N,N-dimetilo-picolinamida; 5-(2-(2-((2-etilo-6-(metilsulfonamida)piridina-3-ilo)oxi)acetilo)-1,2,3,4,6,7,8,9-octahidroimidazo[1,2-a:5,4c’]dipiridina-1-ilo)-4-fluoro-N,N-dimetiltiofeno-2-carboxamida; Etilo 2-(2-(2-((2-cloro-6-(metilsulfonamida)piridina-3-ilo)oxi)acetilo)-1,2,3,4,6,7,8,9-octahidroimidazo[1,2-a:5,4c’]dipiridina-1-ilo) tiazol-4-carboxilato; N-(6-cloro-5-(2-(1-(3-fluoro-5-metilpiridina-2-ilo)-3,4,6,7,8,9-hexahidroimidazo[1,2-a:5,4-c’]dipiridina-2(1H)-ilo)-2oxoetoxi)piridina-2-ilo) metanosulfonamida; 2-((2-cloro-6-(oxazol-2-ilo)piridina-3-ilo)oxi)-1-(1-(3-fluoro-5-metilpiridina-2-ilo)-3,4,6, 7,8,9-hexahidroimidazo[1,2a:5,4-c’]dipiridina-2(1H)-ilo) etanona;
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N-(5-(2-(1-(4-cloro-2-fluorofenilo)-3,4,6,7,8,9-hexahidro[1,2-a:5,4-c’]dipiridina-2(1H)-ilo)-2-oxoetoxi)-6ciclopropilpiridina-2-ilo) metanosulfonamida; 1-1-(4-cloro-2-fluorofenilo)-3,4,6,7,8,9-hexahidro[1,2-a:5,4-c’]dipiridina-2(1H)-ilo)-2-((2-cloro-6(dimetilamino)piridina-3-ilo)oxi) etan-1-ona; 5-(2-(1-(4-cloro-2-fluorofenilo)-3,4,6,7,8,9-hexahidro[1,2-a:5,4-c’]dipiridina-2(1H)-ilo)-2-oxoetoxi)-N,6diciclopropilpicolinamida; 1-1-(4-cloro-2-fluorofenilo)-3,4,6,7,8,9-hexahidro[1,2-a:5,4-c’]dipiridina-2(1H)-ilo)-2-((2-cloro-6-(metilo (2,2,2trifluoroetilo)amino)piridina-3-ilo)oxi) etan-1-ona; 1-(1-(4-cloro-2-fluorofenilo)-3,4,6,7,8,9-hexahidro[1,2-a:5,4-c’]dipiridina-2(1H)-ilo)-2-((2-cloro-6-((2-metoxietilo) (metilo)amino)piridina-3-ilo)oxi) etan-1-ona; 6-cloro-5-((1-(1-(4-cloro-2-fluorofenilo)-3,4,6,7,8,9-hexahidro[1,2-a:5,4-c’]dipiridina-2(1H)-ilo)-2-metilo-1oxopropan-2-ilo)oxi)-N,N-dimetilopicolinamida; 6-cloro-5-(1-(1-(4-cloro-2-fluorofenilo)-1,2,3,4,6,7,8,9-octahidroimidazo[1,2-a:5,4-c’]ilo dipiridina-2carbono)ciclopropoxi)-N,N-dimetilopicolinamida; 1-1-(4-cloro-2-fluorofenilo)-3,4,6,7,8,9-hexahidro[1,2-a:5,4-c’]dipiridina-2(1H)-ilo)-2-((2-cloro-6(metilsulfonilo)piridina-3-ilo)oxi) etan-1-ona; 6cloro-5-(2-(1-(4-cloro-2-fluorofenilo)-3,4,6,7,8,9-hexahidro[1,2-a:5,4-c’]dipiridina-2(1H)-ilo)-2-oxoetoxi)-N,Ndimetilpiridina-2-sulfonamida; 1-1-(4-cloro-2-fluorofenilo)-3,4,6,7,8,9-hexahidro[1,2-a:5,4-c’]dipiridina-2(1H)-ilo)-2-((2-cloro-6-((2-hidroxietilo) (metilo)amino)piridina-3-ilo)oxi) etan-1-ona; 1-1-(2,4-dimetiltiazol-5-ilo)-3,4,6,7,8,9-hexahidro[1,2-a:5,4-c’]dipiridina-2(1H)-ilo)-2-((6-(1,1-dioxidoisotiazolidina2-ilo)-2-etilpiridina-3-ilo)oxi) etan-1-ona; 6cloro-N-ciclopropilo-5-(2-(1-(2-fluoro-4-(trifluorometoxi)fenilo)-3,4,6,7,8,9-hexahidro[1,2-a:5,4-c’]dipiridina-2(1H)ilo)-2-oxoetoxi) picolinamida; N-(6-cloro-5-(2-(1-(2-fluoro-4-(trifluorometoxi)fenilo)-3,4,6,7,8,9-hexahidro[1,2-a:5,4-c’]dipiridina-2(1H)-ilo)-2oxoetoxi)piridina-2-ilo) metanosulfonamida; 6-cloro-N-ciclopropilo-5-(2-(1-(2-fluoro-4-metoxifenilo)-3,4,6,7,8,9-hexahidro[1,2-a:5,4-c’]dipiridina-2(1H)-ilo)-2oxoetoxi) picolinamida; N-(6-cloro-5-(2-(1-(2-fluoro-4-metoxifenilo)-3,4,6,7,8,9-hexahidro[1,2-a:5,4-c’]dipiridina-2(1H)-ilo)-2oxoetoxi)piridina-2-ilo) metanosulfonamida; N-(6-cloro-5-(2-(1-(4-ciano-2-fluorofenilo)-3,4,6,7,8,9-hexahidro[1,2-a:5,4-c’]dipiridina-2(1H)-ilo)-2oxoetoxi)piridina-2-ilo) metanosulfonamida; 6-cloro-5-(2-(1-(4-ciano-2-fluorofenilo)-3,4,6,7,8,9-hexahidro[1,2-a:5,4-c’]dipiridina-2(1H)-ilo)-2-oxoetoxi)-Nciclopropilpicolinamida; metilo-4-(2-(2-((2-cloro-6-(metilsulfonamida)piridina-3-ilo)oxi)acetilo)-1,2,3,4,6,7,8,9octahidroimidazo[1,2-a:5,4-c’]dipiridina-1-ilo)-3-fluorobenzoato; de metilo (R)-4-(2-(2-((2-cloro-6-(ciclopropilcarbamoilo)piridina-3-ilo)oxi)acetilo)-1,2,3,4,6,7,8,9 octahidroimidazo[1,2-a:5,4-c’]dipiridina-1-ilo)-3-fluorobenzoato; 6-cloro-N-ciclopropilo-5-(2-(1-(2-fluoro-4-(2hidroxipropan-2-ilo)fenilo)-3,4,6,7,8,9-hexahidro[1,2-a:5,4-c’]dipiridina-2(1H)-ilo)-2-oxoetoxi) picolinamida; N-(6-cloro-5-(2-(1-(2-fluoro-4-(2-hidroxipropan-2-ilo)fenilo)-3,4,6,7,8,9-hexahidro[1,2-a:5,4-c’]dipiridina-2(1H)-ilo)2-oxoetoxi)piridina-2-ilo) metanosulfonamida; 6-cloro-N-ciclopropilo-5-(2-(1-(2-fluoro-4-(2-metoxipropan-2-ilo)fenilo)-3,4,6,7,8,9-hexahidro[1,2-a:5,4-c’]dipiridina2(1H)-ilo)-2-oxoetoxi) picolinamida; N-(6-cloro-5-(2-(1-(2-fluoro-4-(2-metoxipropan-2-ilo)fenilo)-3,4,6,7,8,9-hexahidro[1,2-a:5,4-c’]dipiridina-2(1H)-ilo)2-oxoetoxi)piridina-2-ilo) metanosulfonamida; 6-cloro-N-ciclopropilo-5-(2-(1-(2-fluoro-4-(metoximetilo)fenilo)-3,4,6,7,8,9-hexahidro[1,2-a:5,4-c’]dipiridina-2(1H)ilo)-2-oxoetoxi) picolinamida; N-(6-cloro-5-(2-(1-(2-fluoro-4-(metoximetilo)fenilo)-3,4,6,7,8,9-hexahidro[1,2-a:5,4-c’]dipiridina-2(1H)-ilo)-2oxoetoxi)piridina-2-ilo) metanosulfonamida; 6-cloro-N-ciclopropilo-5-(2-(1-(4--2-fluoro (2-metoxietoxi)fenilo)-3,4,6,7,8,9-hexahidro[1,2-a:5,4-c’]dipiridina-2(1H)ilo)-2-oxoetoxi) picolinamida; N-(6-cloro-5-(2-(1-(2-fluoro-4-(2-metoxietoxi)fenilo)-3,4,6,7,8,9-hexahidro[1,2-a:5,4-c’]dipiridina-2(1H)-ilo)-2oxoetoxi)piridina-2-ilo) metanosulfonamida; 6-cloro-N-ciclopropilo-5-(2-(1-(2-fluoro-4-(2-hidroxietoxi)fenilo)-3,4,6,7,8,9-hexahidro[1,2-a:5,4-c’]dipiridina-2(1H)ilo)-2-oxoetoxi) picolinamida; y N-(6-cloro-5-(2-(1-(2-fluoro-4-(2-hidroxietoxi)fenilo)-3,4,6,7,8,9-hexahidro[1,2-a:5,4-c’]dipiridina-2(1H)-ilo)-2oxoetoxi)piridina-2-ilo) metanosulfonamida.
32) Un aspecto adicional de la presente invención se refiere al procedimiento para la preparación de los compuestos de fórmula (I) como se describe en el presente documento a continuación en el esquema 2. Un aspecto particular se refiere a nuevos compuestos de la fórmula (IV):
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en el que dichos compuestos de fórmula (IV) tienen preferiblemente la configuración absoluta representado en la fórmula (IE)/modo de realización 2); y en el que R2 es como se defina para los compuestos de fórmula (I) en cualquiera de las realizaciones 1), 8) a 13); o 28) o 29) [especialmente R2 es como se defina en la realización 12)]; y X es como se defina en una cualquiera de las realizaciones 1), 3) a 7)); o 27) o 29) [especialmente X se defina como en la realización 5)].
[0047] Estos compuestos son nuevos compuestos intermedios adecuados para la preparación de los compuestos de fórmula (I), respectivamente, los compuestos de fórmula (II) y/o (III). Tal proceso de preparación comprende la acilación del compuesto de fórmula (IV) con derivados de ácido de estructura 2 {en la que R1a y R1b son como se definen para los compuestos de fórmula (I) en cualquiera de las realizaciones 1), 3), o 28) o 29) [especialmente R1a y
R1b
son como se definen en la realización 3)]; y R3 es como se define para los compuestos de fórmula (I) en cualquiera de las realizaciones 1), 14) a 26); o 28) o 29) [especialmente R3 es como se define en la Realización 25)]}; y en el que dicha acilación se lleva a cabo utilizando por ejemplo el cloruro correspondiente ácido o un éster activo del derivado de ácido correspondiente, o un el in situ método de activación.
[0048] Los compuestos de compuestos de fórmula (I) y (II) como se define en una cualquiera de las realizaciones 1) a 31) y sus sales farmacéuticamente aceptables pueden usarse como medicamentos, por ejemplo en la forma de composiciones farmacéuticas para administración enteral (por ejemplo, especialmente oral) o parenteral (incluyendo la aplicación tópica o inhalación).
[0049] La producción de las composiciones farmacéuticas puede efectuarse de una manera que sea familiar para cualquier persona experta en la técnica (véase por ejemplo Remington, The Science and Practice of Pharmacy, 21ª edición (2005), Parte 5, "Pharmaceutical Manufacturing" [publicado por Lippincott Williams & Wilkins]) llevando los compuestos descritos de la fórmula (I) o sus sales farmacéuticamente aceptables, opcionalmente en combinación con otras sustancias terapéuticamente valiosas, en una forma de administración galénica junto con materiales portadores sólidos o líquidos adecuados, no tóxicos, inertes, terapéuticamente compatibles y, si se desea, adyuvantes farmacéuticos usuales. También se describe un método para la prevención o el tratamiento de una enfermedad o trastorno mencionado en el presente documento que comprende administrar a un sujeto en necesidad del mismo una cantidad farmacéuticamente activa de un compuesto de fórmula (I) como se define en una cualquiera de las realizaciones 1) a 31). La divulgación se refiere también a un método para reducir el nivel de serotonina periférica en un sujeto en necesidad del mismo, que comprende administrar a dicho sujeto una cantidad farmacéuticamente activa de un compuesto de fórmula (I) como se define en una cualquiera de las realizaciones 1) a 31).
[0050] En una realización preferida de la invención, la cantidad administrada de un compuesto de fórmula (I) tal como se define en una cualquiera de las realizaciones 1) a 31) está comprendida entre 1 mg y 1000 mg por día, en particular entre 5 mg y 500 mg por día, más particularmente entre 10 mg y 400 mg por día.
[0051] Para evitar cualquier duda, si los compuestos se describen como útiles para la prevención o el tratamiento de ciertas enfermedades, tales compuestos son igualmente adecuados para su uso en la preparación de un medicamento para la prevención o tratamiento de dichas enfermedades.
[0052] Siempre que la palabra "entre" se utiliza para describir un rango numérico, es de entenderse que los puntos extremos de la gama indicada se incluyen explícitamente en la gama. Por ejemplo: si un intervalo de temperatura se describe que es entre 40°C y 80°C, esto significa que al final los puntos 40°C y 80°C se incluyen en el intervalo; o si una variable se define como un número entero entre 1 y 4, esto significa que la variable es el número entero 1, 2, 3,
o 4.
[0053] Al menos con respecto a las temperaturas usadas, el término "aproximadamente" colocado antes de un valor numérico "X" se refiere en la presente solicitud a un intervalo que se extiende desde X menos 10% de X hasta X más 10% de X, y preferentemente a un intervalo que se extiende desde X menos 5% de X hasta X más 5% de X. en
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5
15
25
35
45
55
65
Esquema 4: Reacción de Pictet-Spengler
[0065] Los compuestos de la Estructura 1 pueden prepararse mediante una reacción de aminas de la Estructura 4 con un aldehído de la Estructura 3 en condiciones ácidas o básicas (reacción de Pictet-Spengler, Esquema 4) en un disolvente tal THF, tolueno o similar.
Esquema 5: Síntesis de compuestos de Estructura 1
[0066] Alternativamente, los compuestos de la Estructura 1 pueden ser preparados utilizando el procedimiento de tres pasos representado en el esquema 5. En un procedimiento de reacción típico, un compuesto de la Estructura 4 se disuelve en un disolvente tal como DCM, THF o se hace reaccionar agua con un derivado activado del ácido de estructura 10 (LG representa un grupo saliente) y una base tal como NaOH, K2CO3, TEA o DIPEA a 0°C a la temperatura ambiente, de acuerdo con procedimientos bien conocidos en la técnica. A continuación, la amida de Estructura 11 se cicla con POCl3, COCl2, ZnCl2 o similar en DCM, tolueno o similar, para entregar la imina de Estructura 12, que puede reducirse usando un agente reductor tal como NaBH4, NaBH(OAc)3, NaBH3 CN o hidrógeno en presencia de un catalizador adecuado. Las condiciones tales como la hidrogenación o hidrogenación de transferencia en presencia de un catalizador quiral puede permitir una reducción enantioespecífica de los compuestos de estructura 12 a los compuestos apropiados enantioméricamente enriquecidos de estructura 1.
Preparación de compuestos de estructura 2
[0067] Los ácidos de estructura 2 se pueden preparar mediante la reacción de alquilación del alcohol correspondiente con derivados de éster de ácido halógeno-acético y la posterior hidrólisis del éster en el ácido. En condiciones ácidas o básicas. Alternativamente, los compuestos de la Estructura 2 se pueden preparar por alquilación del correspondiente alcohol bajo condiciones de reacción de Mitsunobu usando derivados de ácido hidroxiacético en presencia de azodicarboxilato de dietilo y similares en un disolvente como tolueno, DCM, THF y la hidrólisis del producto y posterior de la éster al ácido bajo condiciones ácidas o básicas.
Preparación de compuestos de estructura 3
[0068] Los aldehídos de estructura 3 se pueden preparar por una oxidación de los derivados de alcohol correspondiente, o por una reducción de los ácidos carbocíclicos correspondientes o sus derivados como ésteres, nitrilos y similares. Los aldehídos de estructura 3 se pueden preparar también a partir de precursores de halógeno correspondiente a través de intercambio de halógeno-metal como nBuLi y la formilación del producto y posterior con DMF y similares.
Preparación de compuestos de Estructura 4
[0069] Las aminas de estructura 4 o sus precursores o bien están disponibles comercialmente o pueden prepararse de acuerdo con procedimientos conocidos para una persona experta en la técnica o en analogía a los métodos descritos en la parte experimental a continuación.
[0070] Siempre que los compuestos de fórmula (I) se obtienen en forma de mezclas de enantiómeros, los enantiómeros pueden separarse usando procedimientos conocidos por un experto en la técnica: por ejemplo,
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[0074] Los tiempos de retención de CL-EM y GC-MS se han obtenido utilizando las siguientes condiciones de elución:
5 A) LC-MS (A):
[0075] Zorbax SB-AQ, 3,5 µm, columna 4,6x50mm termostato a 40°C. Los dos disolventes de elución fueron los siguientes: disolvente A = agua + 0,04% TFA; disolvente B = acetonitrilo. La tasa de flujo de eluyente era 4,5 ml/min y las características de la proporción de mezcla de elución en función del tiempo t desde el inicio de la elución se resumen en la siguiente tabla (un gradiente lineal que se utiliza entre dos puntos de tiempo consecutivos):
15
t (min)
0 0,08 1,07 1,57 1,67 1,70
Disolvente A (%)
95 95 5 5 95 95
Disolvente B (%)
5 5 95 95 5 5
[0076] B) LC-MS (B):
[0077] Waters Atlantis T3, 5 µM, columna 4,6x30mm termostato a 40°C. Los dos disolventes de elución fueron los siguientes: disolvente A = agua + 0,04% TFA; disolvente B = acetonitrilo. La tasa de flujo de eluyente era 4,5 ml/min y las características de la proporción de mezcla de elución en función del tiempo t desde el inicio de la elución se resumen en la siguiente tabla (un gradiente lineal que se utiliza entre dos puntos de tiempo consecutivos):
25
t (min)
0 0.08 1.07 1.57 1.67 1.70
Disolvente A (%)
95 95 5 5 95 95
Disolvente B (%)
5 5 95 95 5 5
C) GC-MS:
[0078] Zebron ZB-5 MS, 15m x 0,25 mm ID, 0,25 um película, 2,0 ml/min. El gas portador es helio y la ionización
35 química se produce con CH4 como gas reactivo. Temperatura. gradiente: 60-300°C de 0 a 4,0min y 300°C isoterma de 4,0 a 5,0min.
D) Métodos no quirales preparativos usados:
[0079] Las purificaciones por LC-MS preparativa se han realizado utilizando las condiciones descritas en lo sucesivo.
I) LC-MS preparativa:
45 [0080] Una columna X-Bridge (Waters C18, 10 µM OBD, 30x75 mm) se utilizó. Los dos disolventes de elución fueron los siguientes: disolvente A = agua + 0,5% NH4OH; disolvente B = acetonitrilo. La tasa de flujo de eluyente era 75 ml/min. La elución se realizó utilizando un gradiente apropiado del disolvente B en el disolvente A como se muestra en las siguientes tablas (un gradiente lineal que se utiliza entre dos puntos de tiempo consecutivos):
t (min)
0 0,01 4,0 6,0 6,2 6,6
Disolvente A (%)
90 90 5 5 90 90
Disolvente B (%)
10 10 95 95 10 10
55
t (min)
0 0,01 4,0 6,0 6,2 6,6
Disolvente A (%)
80 80 5 5 80 80
Disolvente B (%)
20 20 95 95 20 20
E) Métodos quirales preparativos LC-MS utilizados: [0081] La separación de enantiómeros seleccionados se ha realizado usando cromatografía en columna quiral usando las condiciones descritas en lo sucesivo. 65 LC-MS quiral preparativa (I):
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Tabla 1:
5
10
15
20
25
30
35
40
45
50
55
60
Ejem plo
Nombre tR [M+ H]+ CI 50
1.1.1
6-cloro-5-(2-(1-(4-cloro-2-fluorofenilo)-3,4,6,7,8,9-hexahidro [1,2-a: 5,4-c’] dipiridina-2(1H)-ilo)-2-oxoetoxi)-N,N-dimetilopicolinamida 0, 67 545, 62 15
1.1.2
1-(1-(4-cloro-2-fluorofenilo)-3,4,6,7,8,9-hexahidro-imidazo [1,2-a: 5,4-c’] dipiridina-2(1H)-ilo)-2-((-6-morfolinopiridina-3-ilo 2-cloro)oxi) etanona 0, 74 559, 86 7
1.1.3
N-(6-cloro-5-(2-(1-(4-cloro-2-fluorofenilo)-3,4,6,7,8,9-hexahidro [1,2-a: 5,4-c’] dipiridina-2(1H)-ilo)-2-oxoetoxi)piridina-2-ilo) metanosulfonamida 0, 69 567, 70 26
1.1.4
6-cloro-5-(2-(1-(4-cloro-2-fluorofenilo)-3,4,6,7,8,9-hexahidro [1,2-a: 5,4-c’] dipiridina-2(1H)-ilo)-2-oxoetoxi)-N-ciclopropilo-N-metilpicolinamida 0, 72 572, 23 29
1.1.5
1-(1-(4-cloro-2-fluorofenilo)-3,4,6,7,8,9-hexahidro-imidazo [1,2-a: 5,4-c’] dipiridina-2(1H)-ilo)-2-(((oxazol-2-ilo)piridina-3-IL-6-2-cloro)oxi) etanona 0, 72 542, 18 21
1.1.6
6-cloro-5-(2-(1-(4-cloro-2-fluorofenilo)-3,4,6,7,8,9-hexahidro [1,2-a: 5,4-c’] dipiridina-2(1H)-ilo)-2-oxoetoxi)-N-ciclopropilpicolinamida 0, 72 558, 01 19
1.1.7
6-cloro-5-(2-(1-(4-cloro-2-fluorofenilo)-3,4,6,7,8,9-hexahidro [1,2-a: 5,4-c’] dipiridina-2(1H)-ilo)-2-oxoetoxi)-N-etilo-N-metilpicolinamida 0, 71 560, 95 25
1.1.8
6-cloro-5-(2-(1-(4-cloro-2-fluorofenilo)-3,4,6,7,8,9-hexahidro[1,2-a:5,4c’]dipiridina-2(1H)-ilo)-2-oxoetoxi)-N-isopropilo-N-metilo picol inamida 0, 73 573, 95 55
1.1.9
N-(6-cloro-5-(2-(1-(4-cloro-2-fluorofenilo)-3,4,6,7,8,9-hexahidro[1,2-a:5,4c’]dipiridina-2(1H)-ilo)-2-oxoetoxi)piridina-2-ilo)-N-metilmetanosulfonamida 0, 74 581, 83 25
1.1.10
1-(1-(4-cloro-2-fluorofenilo)-3,4,6,7,8,9-hexahidro-imidazo[1,2-a:5,4c’]dipiridina-2(1H)-ilo)-2-((2-cloro-6-(1,1-dioxidoisotiazolidina-2-ilo)piridina-3 ilo)oxi)-etanona 0, 73 593, 74 17
1.1.11
N-(5-(2-(1-(4-cloro-2-fluorofenilo)-3,4,6,7,8,9-hexahidro[1,2-a:5,4-c’]dipiridina2(1H)-ilo)-2-oxoetoxi) IL-6-etilpiridina-2-) metanosulfonamida 0, 68 561, 84 8
1.1.12
5-(2-(1-(4-cloro-2-fluorofenilo)-3,4,6,7,8,9-hexahidro[1,2-a:5,4-c’]dipiridina2(1H)-ilo)-2-oxoetoxi)-N-ciclopropilo-6-etilpicolinamida 0, 75 551, 92 9
1.1.13
N-(5-(2-(1-(4-cloro-2-fluorofenilo)-3,4,6,7,8,9-hexahidro[1,2-a:5,4-c’]dipiridina2(1H)-ilo)-2-oxoetoxi)-6-metoxipiridina-2-ilo) metanosulfonamida 0, 65 563, 99 34 7
1.1.14
1-(1-(4-cloro-2-fluorofenilo)-3,4,6,7,8,9-hexahidro[1,2-a:5,4-c’]dipiridina-2(1H)ilo)-2-((-6-ciclopropilpiridina-3-ilo 2-cloro)oxi) etanona 0, 77 515, 05 16
1.1.15
1-(1-(4-cloro-2-fluorofenilo)-3,4,6,7,8,9-hexahidro[1,2-a:5,4-c’]dipiridina-2(1H)ilo)-2-((-6-metilpiridina-3-ilo 2-etilo)oxi) etanona 0, 55 483, 10 39
1.1.16
(S)-6-cloro-5-(2-(1-(4-cloro-2-fluorofenilo)-3,4,6,7,8,9-hexahidro[1,2-a:5,4c’]dipiridina-2(1H)-ilo)-2-oxoetoxi)-N-ciclopropilpicolinamida a) 0, 71 557, 81 12
1.1.17
(S)-N-(6-cloro-5-(2-(1-(4-cloro-2-fluorofenilo)-3,4,6,7,8,9-hexahidro[1,2-a:5,4c’]dipiridina-2(1H)-ilo)-2-oxoetoxi)piridina-2-ilo) metanosulfonamida b) 0, 69 567, 93 23
1.1.18
(S)-N-(5-(2-(1-(4-cloro-2-fluorofenilo)-3,4,6,7,8,9-hexahidro[1,2-a:5,4c’]dipiridina-2(1H)-ilo)-2-oxoetoxi)-6-etilpiridina-2-ilo) metanosulfonamida a) 0, 69 561, 80 8
1.1.19
N-(6-cloro-5-(1-(1-(4-cloro-2-fluorofenilo)-1,2,3,4,6,7,8,9-octahidroimidazo[1,2a:5,4-c’]dipiridina-2-carbonilo)ciclopropoxi)piridina-2 ilo) metanosulfonamida 0, 71 593, 79 58
1.1.20
N-(5-(2-(1-(4-cloro-2-fluorofenilo)-3,4,6,7,8,9-hexahidro[1,2-a:5,4-c’]dipiridina2(1H)-ilo)-2-oxoetoxi) IL-6-ciclopropilpiridina-2-) metanosulfonamida 0, 72 574, 04 21
1.1.21
1-(1-(4-cloro-2-fluorofenilo)-3,4,6,7,8,9-hexahidro[1,2-a:5,4-c’]dipiridina-2(1H)ilo)-2-((2-cloro-6-(dimetilamino)piridina-3-ilo)oxi) etan-1-ona 0, 77 518, 04 13
1.1.22
5-(2-(1-(4-cloro-2-fluorofenilo)-3,4,6,7,8,9-hexahidro[1,2-a:5,4-c’]dipiridina2(1H)-ilo)-2-oxoetoxi)-N,6-diciclopropilpicolinamida 0, 75 564, 17 10
1.1.23
1-(1-(4-cloro-2-fluorofenilo)-3,4,6,7,8,9-hexahidro[1,2-a:5,4-c’]dipiridina-2(1H)ilo)-2-((2-cloro-6-(metilo (2,2,2 trifluoroetilo)amino)piridina-3-ilo)oxi) etan-1-ona 0, 81 586, 16 9
1.1.24
1-(1-(4-cloro-2-fluorofenilo)-3,4,6,7,8,9-hexahidro[1,2-a:5,4-c’]dipiridina-2(1H)ilo)-2-((2-cloro-6-((2-metoxietilo) (metilo)amino)piridina-3-ilo)oxi) etan-1-ona 0, 77 561, 95 62
1.1.25
6-cloro-5-((1-(1-(4-cloro-2-fluorofenilo)-3,4,6,7,8,9-hexahidroimidazo[1,2-a: 5,4c’]dipiridina-2(1H)-ilo)-2-metilo-1-oxopropan-2-ilo)oxi)-N,N-dimetilpicolinamida 0, 72 574, 07 14 6
1.1.26
6-cloro-5-(1-(1-(4-cloro-2-fluorofenilo)-1,2,3,4,6,7,8,9-octahidroimidazo[1,2-a: 5,4-c’]dipiridina-2-carbonilo)ciclopropoxi)-N,N-dimetilpicolinamida 0, 71 572, 06 51
1.1.28
1-(1-(4-cloro-2-fluorofenilo)-3,4,6,7,8,9-hexahidroimidazo[1,2-a: 5,4c’]dipiridina-2(1H)-ilo )-2-((2-cloro-6-(metilsulfonilo)piridina-3-ilo)oxi)etan-1-ona 0, 70 553, 01 90
1.1.29
6-cloro-5-(2-(1-(4-cloro-2-fluorofenilo)-3,4,6,7,8,9-hexahidroimidazo[1,2-a: 5,4c’]dipiridina -2(1H)-ilo)-2-oxoetoxi)-N,N-dimetilpiridina-2-sulfonamida 0, 74 582, 00 12 9
(continuación)
5
10
15
20
25
30
35
40
45
50
55
60
Ejem plo
Nombre tR [M+ H]+ CI 50
1.2.1
N-(6-cloro-5-(2-(1-(2-fluoro-4-metilfenilo)-3,4,6,7,8,9-hexahidroimidazo[1,2a: 5,4-c’]dipiridina-2(1H)-ilo)-2-oxoetoxi)piridina-2-ilo) metanosulfonamida 0, 68 548, 21 41
1.2.2
2-((2-cloro-6-(oxazol-2-ilo)piridina-3-ilo)oxi)-1-(1-(2-fluoro-4-metilfenilo)3,4,6,7,8,9-hexahidroimi-dazo[1,2-a: 5,4-c’]dipiridina-2(1H)-ilo)etanona 0, 71 522, 21 11
1.2.3
6-cloro-N-ciclopropilo-5-(2-(1-(2-fluoro-4-metilo-fenilo)-3,4,6,7,8,9hexahidroimidazo[1,2-a: 5, 4-c’]dipiridina-2(1H)-ilo)-2-oxoetoxi)-Nmetilpicolinamida 0, 71 552, 27 22
1.3.1
N-(6-cloro-5-(2-(1-(5-ciclopropilo-3-fluoropiridina-2-ilo)-3,4,6,7,8,9hexahidroimidazo[1,2-a: 5,4-c’]dipiridina-2(1H)-ilo)-2-oxoetoxi)piridina-2-ilo) metanosulfonamida 0, 66 575, 26 63
1.3.2
N-ciclopropilo-5-(2-(1-(5-ciclopropilo-3-fluoropiridina-2-ilo)-3,4,6,7,8,9hexahidroimidazo[1,2-a: 5,4-c’]dipiridina-2(1H)-ilo)-2-oxoetoxi)-6etilpicolinamida 0, 72 559, 00 7
1.3.3
(R)-N-ciclopropilo-5-(2-(1-(5-ciclopropilo-3-fluoropiridina-2-ilo)-3,4,6,7,8,9hexahidroimidazo[1,2-a: 5,4-c’]dipiridina-2(1H)-ilo)-2-oxoetoxi)-6etilpicolinamida g) 0, 72 558, 92 7
1.4.1
6-cloro-5-(2-(1-(5-(dimetilcarbamoil)-3-fluoro-tiofen-2-ilo)-3,4,6,7,8,9hexahidroimidazo[1,2-a: 5,4-c’]dipiridina-2(1H)-ilo)-2-oxoetoxi)-N,Ndimetilo-picolinamida 0, 60 589, 26 55
1.4.2
5-(2-(2-((2-etilo-6-(metilsulfonamido)piridina-3-ilo)oxi) acetilo)1,2,3,4,6,7,8,9-octahidroimidazo[1, 2-a: 5,4-c’]dipiridina-1-ilo)-4-fluoro-N,Ndimetiltiofeno-2-carboxamida 0, 61 604, 91 38
1.5.1
2-(2-(2-((2-cloro-6-(metilsulfonamido)piridina-3-ilo)oxi) acetilo)1,2,3,4,6,7,8,9-octahidroimidazo de etilo[1,2-a: 5,4-c’]dipiridina-1-ilo) tiazol4-carboxilato 0, 64 595, 12 55 8
1.6.1
N-(6-cloro-5-(2-(1-(3-fluoro-5-metilpiridina-2-ilo)-3,4,6,7,8,9hexahidroimidazo[1,2-a: 5,4-c’]dipiridina-2(1H)-ilo)-2-oxoetoxi)piridina-2-ilo) metanosulfonamida 0, 62 549, 22 58
1.6.2
2-((2-cloro-6-(oxazol-2-ilo)piridina-3-ilo)oxi)-1-(1-(3-fluoro-5-metilpiridina-2ilo)-3,4,6,7,8,9-hexahidroimidazo[1,2-a: 5,4-c’]dipiridina-2(1H)-ilo)etanona 0, 65 523, 22 41
1.6.3
6-cloro-N-ciclopropilo-5-(2-(1-(3-fluoro-5-metilo-piridina-2-ilo)-3,4,6,7,8,9hexahidroimidazo[1,2-a: 5,4-c’]dipiridina-2(1H)-ilo)-2-oxoetoxi)-N-metilopicolinamida 0, 65 552, 96 11 4
1.6.4
6-cloro-5-(2-(1-(3-fluoro-5-metilpiridina-2-ilo)-3,4,6,7,8,9hexahidroimidazo[1,2-a: 5,4-c’]dipiridina-2(1H)-ilo)-2-oxoetoxi)-N,Ndimetilpicolinamida 0, 61 527, 30 33
1.6.5
2-((2-cloro-6-(1,1-dioxidoisotiazolidina-2-ilo)piridina-3-ilo)oxi)-1-(1-(3-fluoro5-metilpiridina-2-ilo)-3,4,6,7,8,9-hexahidroimidazo[1,2-a: 5,4-c’]dipiridina2(1H)-ilo)etanona 0, 66 574, 97 16
1.6.6
N-(6-cloro-5-(2-(1-(3-fluoro-5-metilpiridina-2-ilo)-3,4,6,7,8,9hexahidroimidazo[1,2-a: 5,4-c’]dipiridina-2(1H)-ilo)-2-oxoetoxi)piridina-2ilo)-N-metilmetanosulfonamida 0, 67 562, 98 44
1.6.7
N-ciclopropilo-6-etilo-5-(2-(1-(3-fluoro-5-metilpiridina-2-ilo)-3,4,6,7,8,9hexahidroimidazo[1,2-a: 5,4-c’]dipiridina-2(1H)-ilo)-2-oxoetoxi) picolinamida 0, 69 533, 12 8
1.8.1
6-cloro-N-ciclopropilo-5-(2-(1-(4-ciclopropilo-2-fluorofenilo)-3,4,6,7,8,9hexahidroimidazo[1,2-a: 5,4-c’]dipiridina-2(1H)-ilo)-2-oxoetoxi)-Nmetilpicolinamida 0, 74 578, 10 20
1.8.2
2-((2-cloro-6-(oxazol-2-ilo)piridina-3-ilo)oxi)-1-(1-(4-ciclopropilo-2fluorofenilo)-3,4,6,7,8,9-hexahidroimi-dazo[1,2-a: 5,4-c’]dipiridina-2(1H)ilo)etanona 0, 74 548, 25 17
1.8.3
N-(6-cloro-5-(2-(1-(4-ciclopropilo-2-fluorofenilo)-3,4,6,7,8,9hexahidroimidazo[1,2-a: 5,4-c’]dipiridina-2(1H)-ilo)-2-oxoetoxi)piridina-2-ilo) metanosulfonamida 0, 71 574, 32 22
1.8.4
6-cloro-5-(2-(1-(4-ciclopropilo-2-fluorofenilo)-3,4,6,7,8,9hexahidroimidazo[1,2-a: 5,4-c’]dipiridina -2(1H)-ilo)-2-oxoetoxi)-N,Ndimetilpicolinamida 0, 70 552, 40 11
(continuación)
5
10
15
20
25
30
35
40
45
50
55
60
Ejemplo
Nombre tR [M+H]+ CI50
1 . 8 . 5
6-cloro-N-ciclopropilo-5-(2-(1-(4-ciclopropilo-2-fluorofenilo)3,4,6,7,8,9-hexahidroimidazo[1,2-a: 5,4-c’]dipiridina-2(1H)-ilo)-2oxoetoxi) picolinamida 0,75 564,11 24
1.8.6
(S)-6-cloro-N-ciclopropilo-5-(2-(1-(4-ciclopropilo-2-fluorofenil)3,4,6,7,8,9-hexahidroimidazo[1,2-a: 5,4-c’]dipiridina-2(1H)-ilo)-2oxoetoxi) picolinamida c) 0,74 563,91 9
1.8.7
N-(5-(2-(1-(4-ciclopropilo-2-fluorofenilo)-3,4,6,7,8,9hexahidroimidazo[1,2-a: 5,4-c’]dipiridina-2(1H)-ilo)-2-oxoetoxi)-4etilpirimidina-2-ilo) metanosulfonamida 0,69 569,06 54
1.9.1
2-((2-cloro-6-(oxazol-2-ilo)piridina-3-ilo)oxi)-1-(1-(2,3-difluoro-4metilfenilo)-3,4,6,7,8,9-hexahidroimida-zo[1,2-a: 5,4-c’]dipiridina2(1H)-ilo)etanona 0,71 539,92 20
1.9.2
N-(6-cloro-5-(2-(2,3-difluoro-4-metilfenilo)-3,4,6,7,8,9hexahidroimidazo[1,2-a: 5,4 -c’]dipiridina-2(1H)-ilo)-2oxoetoxi)piridina-2-ilo) metanosulfonamida 0,69 565,86 26
1.9.3
6-cloro-N-ciclopropilo-5-(2-(1-(2,3-difluoro-4-metilo-fenilo)3,4,6,7,8,9-hexahidroimidazo[1,2-a: 5,4-c’]di-piridina-2(1H)-ilo)-2oxoetoxi)-N-metilpicolinamida 0,71 569,91 27
1.9.4
2-((2-cloro-6-(4-metilpiperazina-1-ilo)piridina-3-ilo)oxi)-1-(1-(2,3difluoro-4-metilfenilo)-3,4,6,7,8,9-hexahidroimidazo[1,2-a: 5,4c’]dipiridina-2(1H)-ilo)etanona 0,58 570,95 18
1.9.5
2-(2-cloro-4-(trifluorometil) fenoxi)-1-(1-(2,3-difluoro-4-metilfenil)3,4,6,7,8,9-hexahidroimidazo[1,2-a: 5,4-c’]dipiridina-2(1H)ilo)etanona 0,82 539,89 87
1.9.6
2-((2-cloro-6-(1,1-dioxidoisotiazolidina-2-ilo)piridina-3-ilo)oxi)-1(1-(2,3-difluoro-4-metilfenilo)-3,4,6,7,8,9-hexahidroimidazo[1,2-a: 5,4-c’]dipiridina-2(1H)-ilo)etanona 0,71 592,14 9
1.9.7
N-(5-(2-(1-(2,3-difluoro-4-metilfenilo)-3,4,6,7,8,9hexahidroimidazo[1,2-a: 5,4-c’]dipiridina-2(1H)-ilo)-2-oxoetoxi)-6etilpiridina-2-ilo) metanosulfonamida 0,70 560,12 8
1.9.8
6-cloro-N-ciclopropilo-5-(2-(1-(2,3-difluoro-4-metilfenilo)3,4,6,7,8,9-hexahidroimidazo[1,2-a: 5, 4-c’]dipiridina-2(1H)-ilo)-2oxoetoxi) picolinamida 0,73 556,10 16
1.9.9
N-(5-(2-(1-(2,3-difluoro-4-metilfenilo)-3,4,6,7,8,9hexahidroimidazo[1,2-a: 5,4-c’]dipiridina-2(1H)-ilo)-2-oxoetoxi)-4etilpirimidina-2-ilo) metanosulfonamida 0,67 560,98 58
1.9.10
N-ciclopropilo-5-(2-(2,3-difluoro-4-metilfenilo)-3,4,6,7,8,9hexahidroimidazo[1,2-a: 5,4-c’ ]dipiridina-2(1H)-ilo)-2-oxoetoxi)-6etilpicolinamida 0,74 549,98 9
1.10.1
N-(6-cloro-5-(2-(1-(2,4-dimetiltiazol-5-ilo)-3,4,6,7,8,9hexahidroimidazo[1,2-a: 5,4 -c’]dipiridina-2(1H)-ilo)-2oxoetoxi)piridina-2-ilo) metanosulfonamida 0,59 551,35 12
1.10.2
6-cloro-N-ciclopropilo-5-(2-(1-(2,4-dimetiltiazol-5-ilo)-3,4,6,7,8,9hexahidroimidazo[1,2-a: 5, 4-c’]dipiridina-2(1H)-ilo)-2-oxoetoxi)-Nmetilpicolinamida 0,62 554,96 82
1.10.3
2-((2-cloro-6-(oxazol-2-ilo)piridina-3-ilo)oxi)-1-(1-(2,4-dimetiltiazol5-ilo)-3,4,6,7,8,9-hexahidroimi-dazo[1,2-a: 5,4-c’]dipiridina-2(1H)ilo)etanona 0,62 525,22 16
1.10.4
6-cloro-5-(2-(1-(2,4-dimetiltiazol-5-ilo)-3,4,6,7,8,9hexahidroimidazo[1,2-a: 5,4-c’ ]dipiridina-2(1H)-ilo)-2-oxoetoxi)-Nmetilpicolinamida 0,60 515,18 36
1.10.5
6-cloro-5-(2-(1-(2,4-dimetiltiazol-5-ilo)-3,4,6,7,8,9hexahidroimidazo[1,2-a: 5,4-c’ ]dipiridina-2(1H)-ilo)-2-oxoetoxi)N,N-dimetilpicolinamida 0,58 530,10 85
1.10.6
6-cloro-5-(2-(1-(2,4-dimetiltiazol-5-ilo)-3,4,6,7,8,9hexahidroimidazo[1,2-a: 5,4-c’ ]dipiridina-2(1H)-ilo)-2-oxoetoxi) picolinonitrilo 0,64 483,16 77
(continuación)
5
10
15
20
25
30
35
40
45
50
55
60
65
Ejemplo
Nombre tR [M+H]+ CI50
1.10.7
2-((2-cloro-6-(trifluorometil)piridina-3-ilo)oxi)-1-(1-(2,4dimetiltiazol-5-ilo)-3,4,6,7,8,9 -hexahidroimidazo[1,2-a: 5,4c’]dipiridina-2(1H)-ilo)etanona 0,70 526,18 177
1.10.8
2-((2-cloro-6-ciclopropilpiridina-3-ilo)oxi)-1-(1-(2,4-dimetiltiazol5-ilo)-3,4,6,7,8,9-hexahidroimi-dazo[1,2-a: 5,4-c’]dipiridina2(1H)-ilo)etanona 0,68 498,01 33
1.10.9
2-((2-cloro-6-(4-metilpiperazina-1-ilo)piridina-3-ilo)oxi)-1-(1(2,4-dimetiltiazol-5-ilo)-3,4,6,7,8,9-hexahidroimidazo[1,2-a: 5,4c’]dipiridina-2(1H)-ilo)etanona 0,51 556,34 17
1.10.10
3-cloro-4-(2-(1-(2,4-dimetiltiazol-5-ilo)-3,4,6,7,8,9hexahidroimidazo[1,2-a: 5,4-c’ ]dipiridina-2(1H)-ilo)-2-oxoetoxi) benzonitrilo 0,66 481,96 207
1.10.11
2-(2-cloro-4-(trifluorometil) fenoxi)-1-(1-(2,4-dimetiltiazol-5-ilo)3,4,6,7,8,9-hexahidroimidazo[1, 2-a: 5,4-c’]dipiridina-2(1H)ilo)etanona 0,74 525,19 132
1.10.12
N-(6-cloro-5-(2-(1-(2,4-dimetiltiazol-5-ilo)-3,4,6,7,8,9hexahidroimidazo[1,2-a: 5,4 -c’]dipiridina-2(1H)-ilo)-2oxoetoxi)piridina-2-ilo)-N-metilmetanosulfonamida 0,64 564,89 20
1.10.13
N-(5-(2-(1-(2,4-dimetiltiazol-5-ilo)-3,4,6,7,8,9hexahidroimidazo[1,2-a: 5,4-c’]dipiridina-2(1H)-ilo)-2-oxoetoxi)6-etilpiridina-2-ilo) metanosulfonamida 0,59 544,86 8
1.10.14
2-((2-cloro-6-(1,1-dioxidoisotiazolidina-2-ilo)piridina-3-ilo)oxi)-1(1-(2,4-dimetiltiazol-5-ilo)-3,4,6,7,8,9-hexahidroimidazo[1,2-a: 5,4-c’]dipiridina-2(1H)-ilo)etanona 0,63 576,87 14
1.10.15
N-ciclopropilo-5-(2-(1-(2,4-dimetiltiazol-5-ilo)-3,4,6,7,8,9hexahidroimidazo[1,2-a: 5,4-c’ ]dipiridina-2(1H)-ilo)-2oxoetoxi)-6-etilpicolinamida 0,66 534,93 8
1.10.16
(R)-N-(5-(2-(1-(2,4-dimetiltiazol-5-ilo)-3,4,6,7,8,9hexahidroimidazo[1,2-a: 5,4 -c’]dipiridina-2(1H)-ilo)-2oxoetoxi)-6-etilpiridina-2-ilo) metanosulfonamida d) 0,60 544,96 6
1.10.17
(R)-N-ciclopropilo-5-(2-(1-(2,4-dimetiltiazol-5-ilo)-3,4,6,7,8,9hexahidroimidazo[1,2-a: 5, 4-c’]dipiridina-2(1H)-ilo)-2oxoetoxi)-6-etilpicolinamida d) 0,64 535,11 5
1.10.18
N-(5-(2-(1-(2,4-dimetiltiazol-5-ilo)-3,4,6,7,8,9hexahidroimidazo[1,2-a: 5,4-c’]dipiridina-2(1H)-ilo)-2-oxoetoxi)4-etilpirimidina-2-ilo) metanosulfonamida 0,58 545,75 121
1.10.19
1-(1-(2,4-dimetiltiazol-5-ilo)-3,4,6,7,8,9-hexahidroimidazo[1,2-a: 5,4-c’]dipiridina-2(1H)-ilo)-2-((6-(1,1-dioxidoisotiazolidina-2-ilo)2-etilpiridina-3-ilo)oxi) ethan-1-ona 0,65 570,91 11
1.11.1
N-(6-cloro-5-(2-(1-(2-etilo-4-metiltiazol-5-ilo)-3,4,6,7,8,9hexahidroimidazo[1,2-a: 5,4-c’]dipiridina-2(1H)-ilo)-2oxoetoxi)piridina-2-ilo) metanosulfonamida 0,60 564,92 49
1.12.1
N-(6-cloro-5-(2-(1-(2-isopropilo-4-metiltiazol-5-ilo)-3,4,6,7,8,9hexahidroimidazo[1,2-a: 5,4-c’]dipiridina-2(1H)-ilo)-2oxoetoxi)piridina-2-ilo) metanosulfonamida 0,63 578,94 819
1.13.1
N-(6-etilo-5-(2-(1-(4-metiltiazol-5-ilo)-3,4,6,7,8,9hexahidroimidazo[1,2-a: 5,4-c’]dipiridina-2(1H)-ilo)-2oxoetoxi)piridina-2-ilo) metanosulfonamida207 0,58 530,89 44
1.13.2
2-((6-(1,1-dioxidoisotiazolin132dina-2-ilo)-2-etilpiridina-3ilo)oxi)-1-(1-(4-metiltiazol-5-ilo)-3,4,6, 7,8,9hexahidroimidazo[1,2-a: 5,4-c’]dipiridina-2(1H)-ilo)etanona 0,64 556,97 15
1.14.1
N-(6-etilo-5-(2-(1-(3-fluorotiophen-2-ilo)-3,4,6,7,8,9hexahidroimidazo[1,2-a: 5,4-c’]dipiridina-2(1H)-ilo)-2oxoetoxi)piridina-2-ilo) metanosulfonamida 0,64 533,89 16
1.14.2
N-ciclopropilo-6-etilo-5-(2-(1-(3-fluorotiofen-2-ilo)-3,4,6,7,8,9hexahidroimidazo[1,2-a: 5,4-c’]dipiridina-2(1H)-ilo)-2-oxoetoxi) picolinamida 0,70 523,94 12
1.15.1
N-(6-etilo-5-(2-(1-(2-metiltiazol-5-ilo)-3,4,6,7,8,9hexahidroimidazo[1,2-a: 5,4-c’]dipiridina-2(1H)-ilo)-2oxoetoxi)piridina-2-ilo) metanosulfonamida 0,59 530,90 36
(continuación)
5
10
15
20
25
30
35
40
45
50
55
60
65
Ejemplo
Nombre tR [M+H]+ CI50
1.15.2
2-((6-(1,1-dioxidoisotiazolidina-2-ilo)-2-etilpiridina-3-ilo)oxi)-1(1-(2-metiltiazol-5-ilo)-3,4,6, 7,8,9-hexahidroimidazo[1,2-a: 5,4c’]dipiridina-2(1H)-ilo)etanona 0,64 556,92 27
1.16.1
N-(6-etilo-5-(2-oxo-2-(1-(2-feniltiazol-5-ilo)-3,4,6,7,8,9hexahidroimidazo[1,2-a: 5,4-c’]dipiridina-2(1H)-ilo) etoxi)piridina-2-ilo) metanosulfonamida 0,69 592,90 225
1.17.1
N-(6-etilo-5-(2-oxo-2-(1-(3-fenilo-1,2,4-oxadiazol-5-ilo)3,4,6,7,8,9-hexahidroimidazo[1,2-a: 5,4-c’]dipiridina-2(1H)-ilo) etoxi)piridina-2-ilo) metanosulfonamida 0,70 577,82 79
1.18.1
N-(6-cloro-5-(2-(1-(4-metilo-2-(trifluorometil) tiazol-5-ilo)3,4,6,7,8,9-hexahidroimidazo[1,2-a: 5,4-c’]dipiridina-2(1H)-ilo)2-oxoetoxi)piridina-2-ilo) metanosulfonamida 0,67 604,92 126
1.19.1
N-(6-cloro-5-(2-(1-(5-fluoro-3-metilpiridina-2-ilo)-3,4,6,7,8,9hexahidroimidazo[1,2-a: 5,4-c’]dipiridina-2(1H)-ilo)-2oxoetoxi)piridina-2-ilo) metanosulfonamida 0,63 549,02 113
1.20.1
6-cloro-N-ciclopropilo-5-(2-(1-(2-fluoro-4-(trifluorometoxi) fenilo)-3,4,6,7,8,9-hexahidroimidazo[1,2-a: 5,4-c’]dipiridina2(1H)-ilo)-2-oxoetoxi) picolinamida 0,76 607,99 26
1.20.2
N-(6-cloro-5-(2-(1-(2-fluoro-4-(trifluorometoxi) fenilo)3,4,6,7,8,9-hexahidroimidazo[1,2-a: 5, 4-c’]dipiridina-2(1H)-ilo)2-oxoetoxi)piridina-2-ilo) metanosulfonamida 0,73 617,91 37
1.21.1
6-cloro-N-ciclopropilo-5-(2-(1-(2-fluoro-4-metoxifenilo)3,4,6,7,8,9-hexahidroimidazo[1,2-a: 5,4-c’]dipiridina-2(1H)-ilo)2-oxoetoxi) picolinamida 0,70 554,10 18
1.21.2
N-(6-cloro-5-(2-(1-(2-fluoro-4-metoxifenilo)-3,4,6,7,8,9hexahidroimidazo[1,2-a: 5,4-c’]dipiridina-2(1H)-ilo)-2oxoetoxi)piridina-2-ilo) metanosulfonamida 0,66 564,02 78
1.22.1
N-(6-cloro-5-(2-(1-(4-ciano-2-fluorofenilo)-3,4,6,7,8,9hexahidroimidazo[1,2-a: 5,4-c’]dipiridina-2(1H)-ilo)-2oxoetoxi)piridina-2-ilo) metanosulfonamida 0,64 559,03 48
1.22.2
6-cloro-5-(2-(1-(4-ciano-2-fluorofenilo)-3,4,6,7,8,9hexahidroimidazo[1,2-a: 5,4-c’]dipiridina -2(1H)-ilo)-2oxoetoxi)-N-ciclopropilpicolinamida 0,67 549,20 28
1.23.1
metilo-4-(2-(2-((2-cloro-6-(metilsulfonamido)piridina-3-ilo)oxi) acetilo)-1,2,3,4,6,7,8,9-octahidroimidazo[ 1,2-a: 5,4c’]dipiridina-1-ilo)-3-fluorobenzoato 0,66 592,01 21
1.23.2
metil (R)-4-(2-(2-((2-cloro-6-(ciclopropilcarbamoil)piridina-3ilo)oxi) acetilo)-1,2,3,4,6,7,8,9 -octahidroimidazo[1,2-a: 5,4c’]dipiridina-1-ilo)-3-fluorobenzoato 0,70 582,06 56
1.24.1
6-cloro-N-ciclopropilo-5-(2-(1-(2-fluoro-4-(2-hidroxipropan-2-ilo) fenil)-3,4,6,7,8,9-hexahidroimidazo[1,2-a: 5,4-c’]dipiridina2(1H)-ilo)-2-oxoetoxi) picolinamida 0,65 582,18 68
1.24.2
N-(6-cloro-5-(2-(1-(2-fluoro-4-(2-hidroxipropan-2-ilo) fenilo)3,4,6,7,8,9-hexahidroimidazo[1, 2-a: 5,4-c’]dipiridina-2(1H)-ilo)2-oxoetoxi)piridina-2-ilo) metanosulfonamida 0,61 592,15 131
1.25.1
6-cloro-N-ciclopropilo-5-(2-(1-(2-fluoro-4-(2-metoxipropan-2-ilo) fenil)-3,4,6,7,8,9-hexahidroimidazo[1,2-a: 5,4-c’]dipiridina2(1H)-ilo)-2-oxoetoxi) picolinamida 0,71 596,23 68
1.25.2
N-(6-cloro-5-(2-(1-(2-fluoro-4-(2-metoxipropan-2-ilo) fenilo)3,4,6,7,8,9-hexahidroimidazo[1, 2-a: 5,4-c’]dipiridina-2(1H)-ilo)2-oxoetoxi)piridina-2-ilo) metanosulfonamida 0,67 606,15 303
1.26.1
6-cloro-N-ciclopropilo-5-(2-(1-(2-fluoro-4-(metoximetil) fenilo)3,4,6,7,8,9-hexahidroimidazo[1,2-a: 5,4-c’]dipiridina-2(1H)-ilo)2-oxoetoxi) picolinamida 0,69 568,16 19
1.26.2
N-(6-cloro-5-(2-(1-(2-fluoro-4-(metoximetil) fenilo)-3,4,6,7,8,9hexahidroimidazo[1,2-a: 5, 4-c’]dipiridina-2(1H)-ilo)-2oxoetoxi)piridina-2-ilo) metanosulfonamida 0,65 578,29 25
1.27.1
6-cloro-N-ciclopropilo-5-(2-(1-(2-fluoro-4-(2-metoxietoxi) fenilo)3,4,6,7,8,9-hexahidroimidazo[1,2-a : 5,4-c’]dipiridina-2(1H)-ilo)2-oxoetoxi) picolinamida 0,69 598,19 60
(continuación)
15
25
35
45
55
Ejemplo
Nombre tR [M+H]+ CI50
1.27.2
N-(6-cloro-5-(2-(1-(2-fluoro-4-(2-metoxietoxi) fenilo)3,4,6,7,8,9-hexahidroimidazo[1,2-a: 5,4-c’]dipiridina-2(1H)-ilo)2-oxoetoxi)piridina-2-ilo) metanosulfonamida 0,65 608,15 34
1.28.1
6-cloro-N-ciclopropilo-5-(2-(1-(2-fluoro-4-(2-hidroxietoxi) fenilo)3,4,6,7,8,9-hexahidroimidazo[1,2-a : 5,4-c’]dipiridina-2(1H)-ilo)2-oxoetoxi) picolinamida 0,63 584,08 54
1.28.2
N-(6-cloro-5-(2-(1-(2-fluoro-4-(2-hidroxietoxi) fenilo)3,4,6,7,8,9-hexahidroimidazo[1,2-a: 5,4-c’]dipiridina-2(1H)-ilo)2-oxoetoxi)piridina-2-ilo) metanosulfonamida 0,59 594,25 21
2.1.1
N-(6-cloro-5-(2-(1-(4-cloro-2-fluorofenilo)-3,4,7,8-tetrahidro-1Hpirrolo[2’, 1': 2,3]imidazo[4,5-c]piridina-2 (6H)-ilo)-2oxoetoxi)piridina-2-ilo) metanosulfonamida 0,67 553,76 13
2.1.2
N-(5-(2-(1-(4-cloro-2-fluorofenilo)-3,4,7,8-tetrahidro-1Hpirrolo[2’, 1': 2,3]imidazo[4,5 -c]piridina-2 (6H)-ilo)-2-oxoetoxi)6-etilpiridina-2-ilo) metanosulfonamida 0,67 547,90 13
2.1.3
1-(1-(4-cloro-2-fluorofenilo)-3,4,7,8-tetrahidro-1H-pirrolo[2’, 1': 2,3]imidazo[4,5-c]piridina-2 (6H)-ilo)-2-((6-(1,1dioxidoisotiazolidina-2-ilo)-2-etilpiridina-3-ilo)oxi)etanona 0,72 573,92 8
2.2.1
N-(6-cloro-5-(2-(1-(2-fluoro-4-metilfenilo)-3,4,7,8-tetrahidro-1Hpirrolo[2’, 1': 2,3]imidazo[4,5-c]piridina-2 (6H)-ilo)-2oxoetoxi)piridina-2-ilo) metanosulfonamida 0,66 533,97 15
2.3.1
N-(5-(2-(2,3-difluoro-4-metilfenilo)-3,4,7,8-tetrahidro-1Hpirrolo[2’, 1': 2,3]imidazo[4,5-c]piridina-2 (6H)-ilo)-2-oxoetoxi)6-etilpiridina-2-ilo) metanosulfonamida 0,67 545,82 8
2.4.1
1-(1-(2,4-dimetiltiazol-5-ilo)-3,4,7,8-tetrahidro-1H-pirrolo[2’, 1': 2,3]imidazo[4,5-c]piridina -2 (6H)-ilo)-2-((6-(1,1dioxidoisotiazolidina-2-ilo)-2-etilpiridina-3-ilo)oxi)etanona 0,62 556,92 8
2.4.2
(R)-N-(5-(2-(1-(2,4-dimetiltiazol-5-ilo)-3,4,7,8-tetrahidro-1Hpirrolo[2’, 1': 2,3 ]imidazo[4,5-c]piridina-2 (6H)-ilo)-2-oxoetoxi)6-etilpiridina-2-ilo) metanosulfonamida d) 0,57 530,87 7
2.4.3
(R)-N-ciclopropilo-5-(2-(1-(2,4-dimetiltiazol-5-ilo)-3,4,7,8tetrahidro-1H-pirrolo[2’, 1': 2, 3]imidazo[4,5-c]piridina-2 (6H)ilo)-2-oxoetoxi)-6-etilpicolinamida d) 0,64 520,94 9
2.4.4
(R)-1-(1-(2,4-dimetiltiazol-5-ilo)-3,4,7,8-tetrahidro-1H-pirrolo[2’, 1': 2,3]imidazo[4,5 -c]piridina-2 (6H)-ilo)-2-((6-(1,1dioxidoisotiazolidina-2-ilo)-2-etilpiridina-3-ilo)oxi)etanona d) 0,61 557,04 7
3.1.1
N-(6-cloro-5-(2-(4-cloro-2-fluorofenilo)-3,4,7,8,9,10-hexahidro1H-pirido[4’, 3': 4,5]imidazo[1,2-a]azepina-2 (6H)-ilo)-2oxoetoxi)piridina-2-ilo) metanosulfonamida 0,70 582,08 26
3.2.1
N-(6-cloro-5-(2-(1-(2-fluoro-4-metilfenilo)-3,4,7,8,9,10hexahidro-1H-pirido[4’, 3': 4,5]imidazo-[1,2-a]azepina-2 (6H)ilo)-2-oxoetoxi)piridina-2-ilo) metanosulfonamida 0,69 561,95 21
4.1.1
N-(6-cloro-5-(2-(5-(4-cloro-2-fluorofenilo)-2,3,7,8tetrahidrotiazolo[2’, 3': 2,3]imidazo[4,5 -c]piridina-6 (5H)-ilo)-2oxoetoxi)piridina-2-ilo) metanosulfonamida 0,68 571,80 19
4.1.2
1-(5-(4-cloro-2-fluorofenilo)-2,3,7,8-tetrahidrotiazolo[2’, 3': 2,3]imidazo[4,5-c]piridina-6 (5H)-ilo)-2-((2-cloro-6-(1,1dioxidoisotiazolidina-2-ilo)piridina-3-ilo)oxi)etanona 0,72 597,84 7
4.1.3
N-(5-(2-(5-(4-cloro-2-fluorofenilo)-2,3,7,8-tetrahidrotiazolo[2’, 3': 2,3]imidazo[4,5-c]piridina -6 (5H)-ilo)-2-oxoetoxi)-6-etilpiridina2-ilo) metanosulfonamida 0,69 565,92 16
4.1.4
N-(6-cloro-5-(2-(5-(4-cloro-2-fluorofenilo)-2,3,7,8tetrahidrotiazolo[2’, 3': 2,3]imidazo[4,5 -c]piridina-6 (5H)-ilo)-2oxoetoxi)piridina-2-ilo)-N-metilmetanosulfonamida 0,74 586,02 16
4.1.5
1-(5-(4-cloro-2-fluorofenilo)-2,3,7,8-tetrahidrotiazolo[2’, 3': 2,3]imidazo[4,5-c]piridina-6 (5H)-ilo)-2-((2-cloro-6-(5-metilo-1,1dioxido-1,2,5-tiadiazolidina-2-ilo)piridina-3-ilo)oxi)etanona 0,74 612,82 12
(continuación)
5
10
15
20
25
30
35
40
45
50
55
60
65
Ejemplo
Nombre tR [M+H]+ CI50
4.1.6
1-(5-(4-cloro-2-fluorofenilo)-2,3,7,8-tetrahidrotiazolo[2’, 3': 2,3]imidazo[4,5-c]piridina-6 (5H)-ilo)-2-((6-(1,1dioxidoisotiazolidina-2-ilo)-2-etilpiridina-3-ilo)oxi)etanona 0,74 591,98 12
4.1.7
N-(5-(2-(5-(4-cloro-2-fluorofenilo)-2,3,7,8-tetrahidrotiazolo[2’, 3': 2,3]imidazo[4,5-c]piridina -6 (5H)-ilo)-2-oxoetoxi)-6-etilpiridina-2-ilo)-N’, N'-dimetilo-sulfamida 0,72 594,76 76
4.1.8
1-(5-(4-cloro-2-fluorofenilo)-2,3,7,8-tetrahidrotiazolo[2’, 3': 2,3]imidazo[4,5-c]piridina-6 (5H)-ilo)-2-((2-etilo-6-metilpiridina3-ilo)oxi)etanona 0,56 487,05 28
4.1.9
5-(2-(5-(4-cloro-2-fluorofenilo)-2,3,7,8-tetrahidrotiazolo[2’, 3': 2,3]imidazo[4,5-c]piridina-6 ( 5H)-ilo)-2-oxoetoxi)-Nciclopropilo-6-etilpicolinamida 0,73 555,88 31
4.1.10
N-(5-(2-(5-(4-cloro-2-fluorofenilo)-2,3,7,8-tetrahidrotiazolo[2’, 3': 2,3]imidazo[4,5-c]piridina -6 (5H)-ilo)-2-oxoetoxi)-4etilpirimidina-2-ilo) metanosulfonamida 0,67 566,96 67
4.1.11
1-(5-(4-cloro-2-fluorofenilo)-2,3,7,8-tetrahidrotiazolo[2’, 3': 2,3]imidazo[4,5-c]piridina-6 (5H)-ilo)-2-((2-cloro-4-etilpirimidina5-ilo)oxi)etanona 0,73 508,02 185
4.1.12
6-cloro-5-(2-(5-(4-cloro-2-fluorofenilo)-2,3,7,8tetrahidrotiazolo[2’, 3': 2,3]imidazo[4,5-c]piridina-6 (5H)-ilo)-2oxoetoxi)-N-ciclopropilpicolinamida 0,72 561,85 9
4.1.13
1-(5-(4-cloro-2-fluorofenilo)-2,3,7,8-tetrahidrotiazolo[2’, 3': 2,3]imidazo[4,5-c]piridina-6 (5H)-ilo)-2-((2-cloro-6ciclopropilpiridina-3-ilo)oxi)etanona 0,77 519,00 11
4.1.14
1-(5-(4-cloro-2-fluorofenilo)-2,3,7,8-tetrahidrotiazolo[2’, 3': 2,3]imidazo[4,5-c]piridina-6 (5H)-ilo)-2-((6-ciclopropilo-2etilpiridina-3-ilo)oxi)etanona 0,59 512,84 16
4.1.15
(S)-N-(5-(2-(5-(4-cloro-2-fluorofenilo)-2,3,7,8tetrahidrotiazolo[2’, 3': 2,3]imidazo[4,5 -c]piridina-6 (5H)-ilo)-2oxoetoxi)-6-etilpiridina-2-ilo) metanosulfonamida e) 0,68 565,89 6
4.1.16
(S)-1-(5-(4-cloro-2-fluorofenilo)-2,3,7,8-tetrahidrotiazolo[2’, 3': 2,3]imidazo[4,5-c]piridina-6 (5H)-ilo)-2-((2-cloro-6-(1,1dioxidoisotiazolidina-2-ilo)piridina-3-ilo)oxi)etanona e) 0,72 599,81 6
4.2.1
N-ciclopropilo-5-(2-(5-(5-ciclopropilo-3-fluoropiridina-2-ilo)2,3,7,8-tetrahidrotiazolo[2’, 3': 2,3]imidazo[4, 5-c]piridina-6 (5H)-ilo)-2-oxoetoxi)-6-etilpicolinamida 0,71 562,92 8
4.2.2
N-(5-(2-(5-(5-ciclopropilo-3-fluoropiridina-2-ilo)-2,3,7,8tetrahidrotiazolo[2’, 3': 2,3]imidazo[4,5 -c]piridina-6 (5H)-ilo)-2oxoetoxi)-6-etilpiridina-2-ilo) metanosulfonamida 0,65 572,88 8
4.2.3
(R)-N-ciclopropilo-5-(2-(5-(5-ciclopropilo-3-fluoropiridina-2-ilo)2,3,7,8-tetrahidrotiazolo[2’, 3': 2,3]imidazo[4,5-c]piridina-6 (5H)ilo)-2-oxoetoxi)-6-etilpicolinamida f) 0,72 562,89 16
4 . 3 . 1
N-(5-(2-(5-(4-ciclopropilo-2-fluorofenilo)-2,3,7,8tetrahidrotiazolo[2’, 3': 2,3]imidazo[4,5-c]piridina -6 (5H)-ilo)-2oxoetoxi)-6-etilpiridina-2-ilo) metanosulfonamida 0,71 571,80 6
4 . 3 . 2
N-(6-cloro-5-(2-(5-(4-ciclopropilo-2-fluorofenilo)-2,3,7,8tetrahidrotiazolo[2’, 3': 2,3]imidazo[4,5 -c]piridina-6 (5H)-ilo)-2oxoetoxi)piridina-2-ilo) metanosulfonamida 0,70 577,75 10
4 . 3 . 3
6-cloro-N-ciclopropilo-5-(2-(5-(4-ciclopropilo-2-fluorofenilo)2,3,7,8-tetrahidrotiazolo[2’, 3': 2,3]imidazo[4, 5-c]piridina-6 (5H)-ilo)-2-oxoetoxi) picolinamida 0,74 568,01 14
4.3.4
N-(5-(2-(5-(4-ciclopropilo-2-fluorofenilo)-2,3,7,8tetrahidrotiazolo[2’, 3': 2,3]imidazo[4,5-c]piridina -6 (5H)-ilo)-2oxoetoxi)-4-etilpirimidina-2-ilo) metanosulfonamida 0,69 572,97 25
4.4.1
N-(5-(2-(5-(2,3-difluoro-4-metilphenyl)-2,3,7,8tetrahidrotiazolo[2’, 3': 2,3]imidazo[4,5-c ]piridina-6 (5H)-ilo)-2oxoetoxi)-6-etilpiridina-2-ilo) metanosulfonamida 0,69 563,91 6
4.4.2
6-cloro-N-ciclopropilo-5-(2-(5-(2,3-difluoro-4-metilfenilo)2,3,7,8-tetrahidrotiazolo[2’, 3': 2,3]imidazo[ 4,5-c]piridina-6 (5H)-ilo)-2-oxoetoxi) picolinamida 0,72 560,02 15
(continuación)
15
25
35
45
55
Ejemplo
Nombre tR [M+H]+ CI50
4 . 5 . 1
N-(5-(2-(5-(2,4-dimetiltiazol-5-ilo)-2,3,7,8-tetrahidrotiazolo[2’, 3': 2,3]imidazo[4,5-c ]piridina-6 (5H)-ilo)-2-oxoetoxi)-6-etilpiridina2-ilo) metanosulfonamida 0,59 548,99 16
4 . 5 . 2
1-(5-(2,4-dimetiltiazol-5-ilo)-2,3,7,8-tetrahidrotiazolo[2’, 3': 2,3]imidazo[4,5-c]piridina-6 (5H )-ilo)-2-((6-(1,1dioxidoisotiazolidina-2-ilo)-2-etilpiridina-3-ilo)oxi)etanona 0,65 574,77 10
4 . 5 . 3
N-ciclopropilo-5-(2-(5-(2,4-dimetiltiazol-5-ilo)-2,3,7,8tetrahidrotiazolo[2’, 3': 2,3]imidazo[4,5-c]piridina-6 (5H)-ilo)-2oxoetoxi)-6-etilpicolinamida 0,66 538,87 6
4.6.1
6-cloro-5-(2-(5-(3-fluorotiofen-2-ilo)-2,3,7,8-tetrahidrotiazolo[2’, 3': 2,3]imidazo[4,5-c]piridina-6 (5H)-ilo)-2-oxoetoxi)-N,Ndimetilpicolinamida 0,62 521,78 28
4.6.2
N-(6-cloro-5-(2-(5-(3-fluorotiofen-2-ilo)-2,3,7,8tetrahidrotiazolo[2’, 3': 2,3]imidazo[4,5 -c]piridina-6 (5H)-ilo)-2oxoetoxi)piridina-2-ilo) metanosulfonamida 0,63 543,84 58
4 . 6 . 3
N-(6-etilo-5-(2-(5-(3-fluorotiofen-2-ilo)-2,3,7,8tetrahidrotiazolo[2’, 3': 2,3]imidazo[4,5 -c]piridina-6 (5H)-ilo)-2oxoetoxi)piridina-2-ilo) metanosulfonamida 0,63 537,85 19
4 . 7 . 1
N-(5-(2-(5-(2,5-difluoro-4-metilphenyl)-2,3,7,8tetrahidrotiazolo[2’, 3': 2,3]imidazo[4,5-c ]piridina-6 (5H)-ilo)-2oxoetoxi)-6-etilpiridina-2-ilo) metanosulfonamida 0,69 564,03 6
5 . 1 . 1
1-(7-acetilo-1-(4-cloro-2-fluorofenilo)-3,4,6,7,8,9hexahidropirido[4’, 3': 4,5]imida-zo[1,2 -a]pirazina-2(1H)-ilo)-2((2-cloro-6-(3,3-difluoroazetidina-1-ilo)piridina-3-ilo)oxi)etanona 0,75 610,97 7
5 . 1 . 2
5-(2-(7-acetilo-1-(4-cloro-2-fluorofenilo)-3,4,6,7,8,9hexahidropirido[4’, 3': 4,5]imida-zo[ 1,2-a]pirazina-2(1H)-ilo)-2oxoetoxi)-6-cloro-N-metilpicolinamida 0,66 574,99 13
5 . 1 . 3
5-(2-(7-acetilo-1-(4-cloro-2-fluorofenilo)-3,4,6,7,8,9hexahidropirido[4’, 3': 4,5]imidazo[1, 2-a]pirazina-2(1H)-ilo)-2oxoetoxi)-6-cloro-N,N-dimetilpicolinamida 0,64 589,00 11
5 . 1 . 4
6-cloro-5-(2-(1-(4-cloro-2-fluorofenilo)-7-ciclopropilo3,4,6,7,8,9-hexahidropirido[4’, 3': 4,5]imidazo[1,2-a]pirazina2(1H)-ilo)-2-oxoetoxi)-N,N-dimetilpicolinamida 0,70 586,96 41
5 . 2 . 1
tert-butyl 1-(4-cyclopropil-2-fluorophenyl)-2-(2-((2-etilo-6metilpiridina-3-ilo) oxy) acetyl)-1,2,3,4,8,9 -hexahidropirido[4’, 3': 4,5]imidazo[1,2-a]pirazina-7 (6H)-carboxilato 0,66 590,22 74
5 . 2 . 2
2-(2-(2-cloro-4-morfolinofenoxi) acetilo)-1-(4-ciclopropilo-2fluorofenilo)-1,2,3,4,8,9-hexahidropirido de terc-butilo[4’, 3’: 4,5]imidazo[1,2-a]pirazina-7 (6H)-carboxilato 0,83 666,24 121
5 . 2 . 3
1-(1-(4-ciclopropilo-2-fluorofenilo)-3,4,6,7,8,9hexahidropirido[4’, 3': 4,5]imidazo[1,2-a]pirazina-2(1H)-ilo)-2((2-etilo-6-metilpiridina-3-ilo)oxi)etanona 0,52 490,20 54
5 . 2 . 4
2-(2-cloro-4-morfolinofenoxi)-1-(1-(4-ciclopropilo-2-fluorofenil)3,4,6,7,8,9-hexahidropirido[4’, 3': 4,5 ]imidazo[1,2-a]pirazina2(1H)-ilo)etanona 0,68 566,09 24
5 . 2 . 5
1-(7-acetilo-1-(4-ciclopropilo-2-fluorofenilo)-3,4,6,7,8,9hexahidropirido[4’, 3': 4,5]imidazo[1,2-a ]pirazina-2(1H)-ilo)-2(2-cloro-4-morfolinofenoxi)etanona 0,73 608,15 7
5 . 2 . 6
1-(1-(4-ciclopropilo-2-fluorofenilo)-7-(ciclopropilo-metilo)3,4,6,7,8,9-hexahidropirido[4’, 3': 4,5]imida-zo[1,2-a]pirazina2(1H)-ilo)-2-((2-etilo-6-metilpiridina-3-ilo)oxi)etanona 0,59 544,07 16
5 . 2 . 7
2-(2-cloro-4-morfolinofenoxi)-1-(1-(4-ciclopropilo-2-fluorofenil)7-(ciclopropilmetilo)-3,4,6,7,8,9-hexahidropirido[4’, 3’: 4,5]imidazo[1,2-a]pirazina-2(1H)-ilo)etanona 0,78 620,12 8
5 . 2 . 8
1-(7-acetilo-1-(4-ciclopropilo-2-fluorofenilo)-3,4,6,7,8,9hexahidropirido[4’, 3': 4,5]imidazo[1,2-a ]pirazina-2(1H)-ilo)-2((2-cloro-6-morfolinopiridina-3-ilo)oxi)etanona 0,73 609,42 5
5 . 2 . 9
3-cloro-4-(2-(1-(4-ciclopropilo-2-fluorofenilo)-3,4,6,7,8,9hexahidropirido[4’, 3': 4,5]imidazo[1, 2-a]pirazina-2(1H)-ilo)-2oxoetoxi) benzonitrilo 0,69 506,51 92
5.2.10
1-(1-(4-ciclopropilo-2-fluorofenilo)-3,4,6,7,8,9hexahidropirido[4’, 3': 4,5]imidazo[1,2-a]pirazina-2(1H)-ilo)-2((2-(trifluorometil)piridina-3-ilo)oxi)etanona 0,65 516,51 50
(continuación)
15
25
35
45
55
Ejemplo
Nombre tR [M+H]+ CI50
5.2.11
6-cloro-5-(2-(1-(4-ciclopropilo-2-fluorofenilo)-3,4,6,7,8,9hexahidropirido[4’, 3': 4,5]imidazo[1, 2-a]pirazina-2(1H)-ilo)-2oxoetoxi) picolinonitrilo 0,67 507,51 108
5.2.12
1-(7-acetilo-1-(4-ciclopropilo-2-fluorofenilo)-3,4,6,7,8,9hexahidropirido[4’, 3': 4,5]imidazo[1,2-a ]pirazina-2(1H)-ilo)-2((2-cloro-6-(3,3-difluoroazetidina-1-ilo)piridina-3-ilo)oxi)etanona 0,76 615,07 6
5.2.13
5-(2-(7-acetilo-1-(4-ciclopropilo-2-fluorofenilo)-3,4,6,7,8,9hexahidropirido[4’, 3': 4,5]imidazo[1, 2-a]pirazina-2(1H)-ilo)-2oxoetoxi)-6-cloro-N,N-dimetilpicolinamida 0,66 595,09 4
5.2.14
1-(7-acetilo-1-(4-ciclopropilo-2-fluorofenilo)-3,4,6,7,8,9hexahidropirido[4’, 3': 4,5]imidazo[1,2-a ]pirazina-2(1H)-ilo)-2((2-cloropiridina-3-ilo)oxi)etanona 0,67 523,87 28
5.2.15
1-(7-acetilo-1-(4-ciclopropilo-2-fluorofenilo)-3,4,6,7,8,9hexahidropirido[4’, 3': 4,5]imidazo[1,2-a ]pirazina-2(1H)-ilo)-2((2-(trifluorometil)piridina-3-ilo)oxi)etanona 0,71 558,04 10
5.2.16
1-(7-acetilo-1-(4-ciclopropilo-2-fluorofenilo)-3,4,6,7,8,9hexahidropirido[4’, 3': 4,5]imidazo[1,2-a ]pirazina-2(1H)-ilo)-2((2-cloro-5-fluoropiridina-3-ilo)oxi)etanona 0,71 541,97 25
5.2.17
1-(7-acetilo-1-(4-ciclopropilo-2-fluorofenilo)-3,4,6,7,8,9hexahidropirido[4’, 3': 4,5]imidazo[1,2-a ]pirazina-2(1H)-ilo)-2((2-etilo-6-metilpiridina-3-ilo)oxi)etanona 0,56 532,17 11
5 . 4 . 1
2-(2-((2-cloro-6-morfolinopiridina-3-ilo)oxi) acetilo)-1-(5ciclopropilo-3-fluoropiridina-2-ilo)-1,2,3,4 de tert-butilo,8,9hexahidropirido[4’, 3': 4,5]imidazo[1,2-a]pirazina-7 (6H)carboxilato 0,79 668,71 77
5 . 4 . 2
1-(1-(5-ciclopropilo-3-fluoropiridina-2-ilo)-3,4,6,7,8,9hexahidropirido[4’, 3': 4,5]imidazo[1,2-a ]pirazina-2(1H)-ilo)-2((2-(trifluorometil)piridina-3-ilo)oxi)etanona 0,61 517,49 456
5 . 4 . 3
2-((2-cloro-6-morfolinopiridina-3-ilo)oxi)-1-(1-(5-ciclopropilo-3fluoropiridina-2-ilo)-3,4,6,7,8,9-hexahidropirido[4’, 3': 4,5]imidazo[1,2-a]pirazina-2(1H)-ilo)etanona 0,63 268,51 20
5.4.4
1-(1-(5-ciclopropilo-3-fluoropiridina-2-ilo)-3,4,6,7,8,9hexahidropirido[4’, 3': 4,5]imidazo[1,2-a ]pirazina-2(1H)-ilo)-2(2-etilo-4-fluorofenoxi)etanona 0,69 494,57 329
5 . 4 . 5
2-(4-cloro-2-etilfenoxi)-1-(1-(5-ciclopropilo-3-fluoropiridina-2ilo)-3,4,6,7,8,9-hexahidropirido[4’, 3' : 4,5]imidazo[1,2a]pirazina-2(1H)-ilo)etanona 0,72 510,51 143
5 . 4 . 6
1-(7-acetilo-1-(5-ciclopropilo-3-fluoropiridina-2-ilo)-3,4,6,7,8,9hexahidropirido[4’, 3': 4,5]imidazo[1,2-a]pirazina-2(1H)-ilo)-2((2-cloro-6-morfolinopiridina-3-ilo)oxi)etanona 0,69 610,16 9
5 . 4 . 7
1-(7-acetilo-1-(5-ciclopropilo-3-fluoropiridina-2-ilo)-3,4,6,7,8,9hexahidropirido[4’, 3': 4,5]imidazo[1,2-a]pirazina-2(1H)-ilo)-2((2-cloro-5-fluoropiridina-3-ilo)oxi)etanona 0,66 542,96 431
5 . 4 . 8
1-(7-acetilo-1-(5-ciclopropilo-3-fluoropiridina-2-ilo)-3,4,6,7,8,9hexahidropirido[4’, 3': 4,5]imidazo[1,2-a]pirazina-2(1H)-ilo)-2((2-fluoro-6-morfolinopiridina-3-ilo)oxi)etanona 0,66 593,95 91
5 . 4 . 9
1-(7-acetilo-1-(5-ciclopropilo-3-fluoropiridina-2-ilo)-3,4,6,7,8,9hexahidropirido[4’, 3': 4,5]imidazo[1,2-a]pirazina-2(1H)-ilo)-2((2-cloro-5-fluoro-6-morfolinopiridina-3-ilo)oxi)etanona 0,71 628,05 15
5 . 5 . 1
5-(7-acetilo-2-(2-((2-cloro-6-morfolinopiridina-3-ilo)oxi) acetilo)1,2,3,4,6,7,8,9-octahidropirido de metilo[ 4’, 3': 4,5]imidazo[1,2a]pirazina-1-ilo) tiofeno-3-carboxilato 0,67 615,67 5
5 . 6 . 1
2-((2-cloro-6-morfolinopiridina-3-ilo)oxi)-1-(1-(2-(dimetilamino) tiazol-5-ilo)-3,4,6,7,8,9-hexahidropirido[4’, 3': 4,5]imidazo[1,2a]pirazina-2(1H)-ilo)etanona 0,54 559,47 415
5 . 6 . 2
1-(7-acetilo-1-(2-(dimetilamino) tiazol-5-ilo)-3,4,6,7,8,9hexahidropirido[4’, 3': 4,5]imidazo[1, 2-a]pirazina-2(1H)-ilo)-2((2-cloro-6-morfolinopiridina-3-ilo)oxi)etanona 0,57 601,60 37
5 . 7 . 1
5-(2-(7-acetilo-1-(5-(dimetilcarbamoil)-3-fluorotiofen-2-ilo)3,4,6,7,8,9-hexahidropirido[4’, 3': 4, 5]imidazo[1,2-a]pirazina2(1H)-ilo)-2-oxoetoxi)-6-cloro-N,N-dimetilpicolinamida 0,57 631,96 27
(continuación)
5
10
15
20
25
30
35
40
45
50
55
60
65
Ejemplo
Nombre tR [M+H]+ CI50
5 . 7 . 2
5-(7-acetilo-2-(2-((2-cloro-6-morfolinopiridina-3-ilo)oxi) acetilo)1,2,3,4,6,7,8,9-octahidropirido[4’, 3': 4,5]imidazo[1,2-a]pirazina1-ilo)-4-fluoro-N,N-dimetiltiofeno-2-carboxamida 0,64 645,95 6
5 . 8 . 1
1-(7-acetilo-1-(3-fluoro-5-metilpiridina-2-ilo)-3,4,6,7,8,9hexahidropirido[4’, 3': 4,5]imidazo[1,2-a]pirazina-2(1H)-ilo)-2((2-cloro-6-morfolinopiridina-3-ilo)oxi)etanona 0,65 584,06 11
5 . 8 . 2
1-(7-acetilo-1-(3-fluoro-5-metilpiridina-2-ilo)-3,4,6,7,8,9hexahidropirido[4’, 3': 4,5]imidazo[1,2-a]pirazina-2(1H)-ilo)-2((2-cloro-6-(3,3-difluoroazetidina-1-ilo)piridina-3-ilo)oxi)etanona 0,68 590,04 51
5 . 9 . 1
1-(7-acetilo-1-(5-cloro-3-fluoropiridina-2-ilo)-3,4,6,7,8,9hexahidropirido[4’, 3': 4,5]imidazo[1,2-a]pirazina-2(1H)-ilo)-2((2-cloro-6-morfolinopiridina-3-ilo)oxi)etanona 0,67 604,23 8
5.10.1
1-(7-acetilo-1-(3-fluoropiridina-2-ilo)-3,4,6,7,8,9hexahidropirido[4’, 3': 4,5]imidazo[1,2-a ]pirazina-2(1H)-ilo)-2((2-cloro-6-morfolinopiridina-3-ilo)oxi)etanona 0,62 570,02 14
5.11.1
1-(4-(7-acetilo-2-(2-((2-cloro-6-morfolinopiridina-3-ilo)oxi) acetilo)-1,2,3,4,6,7,8,9-octahidropirido[4’, 3': 4,5]imidazo[1,2a]pirazina-1-ilo) tiazol-2-ilo)-3-etilurea 0,63 644,07 100
5.12.1
2-(2-(2-cloro-4-(morfolinometil) fenoxi) acetilo)-1-(2-fluoro-4metilfenilo)-1,2,3,4,8,9-hexahidropirido de terc-butilo[4’, 3': 4,5]imidazo[1,2-a]pirazina-7 (6H)-carboxilato 0,66 654,18 310
5.12.2
2-(2-cloro-4-(morfolinometil) fenoxi)-1-(1-(2-fluoro-4-metilfenil)3,4,6,7,8,9-hexahidropirido[4’, 3': 4,5]imidazo[1,2-a]pirazina2(1H)-ilo)etanona 0,52 554,09 52
5.12.3
1-(7-acetilo-1-(2-fluoro-4-metilfenilo)-3,4,6,7,8,9hexahidropirido[4’, 3': 4,5]imidazo[1,2-a ]pirazina-2(1H)-ilo)-2(2-cloro-4-(morfolinometil) fenoxi)etanona 0,55 596,21 15
5.13.1
1-(7-acetilo-1-(3-fluorotiofen-2-ilo)-3,4,6,7,8,9hexahidropirido[4’, 3': 4,5]imidazo[1,2-a ]pirazina-2(1H)-ilo)-2((2-cloro-6-morfolinopiridina-3-ilo)oxi)etanona 0,66 574,97 6
5.13.2
5-(2-(7-acetilo-1-(3-fluorotiofen-2-ilo)-3,4,6,7,8,9hexahidropirido[4’, 3': 4,5]imidazo[1, 2-a]pirazina-2(1H)-ilo)-2oxoetoxi)-6-cloro-N,N-dimetilpicolinamida 0,58 560,79 24
5.15.1
1-(7-acetilo-1-(5-cloropiridina-2-ilo)-3,4,6,7,8,9hexahidropirido[4’, 3': 4,5]imidazo[1,2-a ]pirazina-2(1H)-ilo)-2((2-chloro-6-morpholinopiridina-3-ilo)oxy)ethanone 0,67 586,03 11
5.16.1
1-(7-acetilo-1-(4-cloropiridina-2-ilo)-3,4,6,7,8,9hexahidropirido[4',3' : 4,5]imidazo[1,2-a ]pirazina-2(1H)-ilo)-2((2-cloro-6-morfolinopiridina-3-ilo)oxi)etanona 0,66 585,99 48
5.17.1
1-(7-acetilo-1-(2,4-dimetiltiazol-5-ilo)-3,4,6,7,8,9hexahidropirido[4',3' : 4,5]imidazo[1,2 -a]pirazina-2(1H)-ilo)-2((2-cloro-6-(oxazol-2-ilo)piridina-3-ilo)oxi)etanona 0,58 568,21 27
6.1.1
1-(6-(4-cloro-2-fluorofenilo)-3,4,8,9-tetrahidro-1H-pirido[4',3' : 4,5]imidazo[2,1-c][1, 4]oxazina-7 (6H)-ilo)-2-(2-cloro-6morfolinopiridina-3-ilo ()oxi)etanona 0,72 561,51 4
6.1.2
N-(6-cloro-5-(2-(6-(4-cloro-2-fluorofenilo)pirido -3,4,8,9tetrahidro-1H-[4',3' : 4,5]imidazo[2,1-c][1,4]oxazina-7 (6H)-ilo)2-oxoetoxi)piridina-2-ilo) metanosulfonamida 0,66 569,83 18
6.2.1
2-((2-cloro-6-morfolinopiridina-3-ilo)oxi)-1-(6-(4-ciclopropilo-2fluorofenilo)-3,4,8,9-tetrahidro-1H-pirido[4',3' : 4,5]imidazo[2,1c][1,4]oxazina-7 (6H)-ilo)etanona 0,74 568,02 4
6 . 2 . 2
3-cloro-4-(2-(6-(4-ciclopropilo-2-fluorofenilo)-3,4,8,9-tetrahidro1H-pirido[4',3' : 4,5]imidazo[2, 1-c][1,4]oxazina-7 (6H)-ilo)-2oxoetoxi)-N,N-dimetilbenzamida 0,70 552,92 13
6 . 2 . 3
6-cloro-5-(2-(6-(4-ciclopropilo-2-fluorofenilo)-3,4,8,9-tetrahidro1H-pirido[4',3' : 4,5]imidazo[2, 1-c][1,4]oxazina-7 (6H)-ilo)-2oxoetoxi)-N,N-dimetilpicolinamide 0,67 553,91 3
6 . 3 . 1
6-cloro-5-(2-(6-(5-(dimetilcarbamoil)-3-fluoro-tiofen-2-ilo)3,4,8,9-tetrahidro-1H-pirido[4',3' : 4,5]imidazo[2,1c][1,4]oxazina-7 (6H)-ilo)-2-oxoetoxi)-N,N-dimetilpicolinamide 0,57 590,95 37
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Claims (1)

  1. imagen1
    imagen2
    imagen3
    imagen4
    imagen5
    ilo)-2-oxoetoxi)-N-metilpicolinamida; N-(6-cloro-5-(2-(1-(5-ciclopropilo-3-fluoropiridina-2-ilo)-3,4,6,7,8,9-hexahidroimidazo[1,2-a:5,4-c’]dipiridina-2(1H)ilo)-2-oxoetoxi)piridina-2-ilo) metanosulfonamida; N-ciclopropilo-5-(2-(1-(5-ciclopropilo-3-fluoropiridina-2-ilo)-3,4,6,7,8,9-hexahidroimidazo[1,2-a:5,4-c’]dipiridina2(1H)-ilo)-2-oxoetoxi)-6-etilpicolinamida; (R)-N-ciclopropilo-5-(2-(1-(5-ciclopropilo-3-fluoropiridina-2-ilo)-3,4,6,7,8,9-hexahidroimidazo[1,2-a:5,4-c’]dipiridina2(1H)-ilo)-2-oxoetoxi)-6-etilpicolinamida; 6-cloro-5-(2-(1-(5-(dimetilcarbamoilo)-3-fluoro-tiofeno-2-ilo)-3,4,6,7,8,9-hexahidroimidazo[1,2-a:5,4-c’]dipiridina2(1H)-ilo)-2-oxoetoxi)-N,N-dimetilo-picolinamida; 5-(2-(2-((2-etilo-6-(metilsulfonamida)piridina-3-ilo)oxi)acetilo)-1,2,3,4,6,7,8,9-octahidroimidazo[1,2-a:5,4c’]dipiridina-1-ilo)-4-fluoro-N,N-dimetiltiofeno-2-carboxamida; Etilo 2-(2-(2-((2-cloro-6-(metilsulfonamida)piridina-3-ilo)oxi)acetilo)-1,2,3,4,6,7,8,9-octahidroimidazo[1,2-a:5,4c’]dipiridina-1-ilo) tiazol-4-carboxilato; N-(6-cloro-5-(2-(1-(3-fluoro-5-metilpiridina-2-ilo)-3,4,6,7,8,9-hexahidroimidazo[1,2-a:5,4-c’]dipiridina-2(1H)-ilo)-2oxoetoxi)piridina-2-ilo) metanosulfonamida; 2-((2-cloro-6-(oxazol-2-ilo)piridina-3-ilo)oxi)-1-(1-(3-fluoro-5-metilpiridina-2-ilo)-3,4,6, 7,8,9-hexahidroimidazo[1,2a:5,4-c’]dipiridina-2(1H)-ilo) etanona; 6-cloro-N-ciclopropilo-5-(2-(1-(3-fluoro-5-metilo-piridina-2-ilo)-3,4,6,7,8,9-hexahidroimidazo[1,2-a:5,4-c’]dipiridina2(1H)-ilo)-2-oxoetoxi)-N-metilo-picolinamida; 6-cloro-5-(2-(1-(3-fluoro-5-metilpiridina-2-ilo)-3,4,6,7,8,9-hexahidroimidazo[1,2-a:5,4-c’]dipiridina-2(1H)-ilo)-2oxoetoxi)-N,N-dimetilpicolinamida; 2-((2-cloro-6-(1,1-dioxidoisotiazolidina-2-ilo)piridina-3-ilo)oxi)-1-(1-(3-fluoro-5-metilpiridina-2-ilo)-3,4,6,7,8,9hexahidroimidazo [1,2 -a: 5,4-c’] dipiridina-2(1H)-ilo) etanona; N-(6-cloro-5-(2-(1-(3-fluoro-5-metilpiridina-2-ilo)-3,4,6,7,8,9-hexahidroimidazo[1,2-a:5,4-c’]dipiridina-2(1H)-ilo)-2oxoetoxi)piridina-2-ilo)-N-metilmetanosulfonamida; N-ciclopropilo-6-etilo-5-(2-(1-(3-fluoro-5-metilpiridina-2-ilo)-3,4,6,7,8,9-hexahidroimidazo[1,2-a:5,4-c’]dipiridina2(1H)-ilo)-2-oxoetoxi) picolinamida; 2-(2-(2-((2-cloro-6-(metilsulfonamida)piridina-3-ilo)oxi)acetilo)-1,2,3,4,6,7,8,9-octahidroimidazo[1,2-a:5,4c’]dipiridina-1-ilo)-N-metiltiazol-4-carboxamida; 6-cloro-N-ciclopropilo-5-(2-(1-(4-ciclopropilo-2-fluorofenilo)-3,4,6,7,8,9-hexahidroimidazo[1,2-a:5,4-c’]dipiridina2(1H)-ilo)-2-oxoetoxi)-N-metilpicolinamida; 2-((2-cloro-6-(oxazol-2-ilo)piridina-3-ilo)oxi)-1-(1-(4-ciclopropilo-2-fluorofenilo)-3,4,6,7,8, 9-hexahidroimidazo[1,2a:5,4-c’]dipiridina-2(1H)-ilo) etanona; N-(6-cloro-5-(2-(1-(4-ciclopropilo-2-fluorofenilo)-3,4,6,7,8,9-hexahidroimidazo[1,2-a:5,4-c’]dipiridina-2(1H)-ilo)-2oxoetoxi)piridina-2-ilo) metanosulfonamida; 6-cloro-5-(2-(1-(4-ciclopropilo-2-fluorofenilo)-3,4,6,7,8,9-hexahidroimidazo[1,2-a:5,4-c’]dipiridina-2(1H)-ilo)-2oxoetoxi)-N,N-dimetilpicolinamida; 6-cloro-N-ciclopropilo-5-(2-(1-(4-ciclopropilo-2-fluorofenilo)-3,4,6,7,8,9-hexahidroimidazo[1,2-a:5,4-c’]dipiridina2(1H)-ilo)-2-oxoetoxi) picolinamida; (S)-6-cloro-N-ciclopropilo-5-(2-(1-(4-ciclopropilo-2-fluorofenilo)-3,4,6,7,8,9-hexahidroimidazo[1,2-a:5,4c’]dipiridina-2(1H)-ilo)-2-oxoetoxi) picolinamida; N-(5-(2-(1-(4-ciclopropilo-2-fluorofenilo)-3,4,6,7,8,9-hexahidroimidazo[1,2-a:5,4-c’]dipiridina-2(1H)-ilo)-2-oxoetoxi)4-etilpirimidina-2-ilo) metanosulfonamida; 2-((2-cloro-6-(oxazol-2-ilo)piridina-3-ilo)oxi)-1-(1-(2,3-difluoro-4-metilfenilo)-3,4,6,7, 8,9-hexahidroimidazo[1,2a:5,4-c’]dipiridina-2(1H)-ilo) etanona; N-ciclopropilo-5-(2-(2,3-difluoro-4-metilfenilo)-3,4,6,7,8,9-hexahidroimidazo[1,2-a:5,4-c’]dipiridina-2(1H)-ilo)-2oxoetoxi)-6-etilpicolinamida; N-(6-cloro-5-(2-(2,3-difluoro-4-metilfenilo)-3,4,6,7,8,9-hexahidroimidazo[1,2-a:5,4-c’]dipiridina-2(1H)-ilo)-2oxoetoxi)piridina-2-ilo) metanosulfonamida; 6-cloro-N-ciclopropilo-5-(2-(1-(2,3-difluoro-4-metilo-fenilo)-3,4,6,7,8,9-hexahidroimidazo[1,2-a:5,4-c’]dipiridina2(1H)-ilo)-2-oxoetoxi)-N-metilpicolinamida; 2-((2-cloro-6-(4-metilpiperazina-1-ilo)piridina-3-ilo)oxi)-1-(1-(2,3-difluoro-4-metilfenilo)-3,4,6,7,8,9hexahidrodazo[1,2-a:5,4-c’]dipiridina-2(1H)-ilo) etanona; 2-(2-cloro-4-(trifluorometilo) fenoxi)-1-(1-(2,3-difluoro-4-metilfenilo)-3,4,6,7,8,9-hexahidroimidazo[1,2-a:5,4c’]dipiridina-2(1H)-ilo) etanona; 2-((2-cloro-6-(1,1-dioxidoisotiazolidina-2-ilo)piridina-3-ilo)oxi)-1-(1-(2,3-difluoro-4-metilfenilo)-3,4,6,7,8,9hexahidroimidazo[1,2-a:5,4-c’]dipiridina-2(1H)-ilo) etanona; N-(5-(2-(2,3-difluoro-4-metilfenilo)-3,4,6,7,8,9-hexahidroimidazo[1,2-a:5,4-c’]dipiridina-2(1H)-ilo)-2-oxoetoxi)-6etilpiridina-2-ilo) metanosulfonamida; 6-cloro-N-ciclopropilo-5-(2-(1-(2,3-difluoro-4-metilfenilo)-3,4,6,7,8,9-hexahidroimidazo[1,2-a:5,4-c’]dipiridina2(1H)-ilo)-2-oxoetoxi) picolinamida; N-(5-(2-(2,3-difluoro-4-metilfenilo)-3,4,6,7,8,9-hexahidroimidazo[1,2-a:5,4-c’]dipiridina-2(1H)-ilo)-2-oxoetoxi)-4etilpirimidina-2-ilo) metanosulfonamida; N-(6-cloro-5-(2-(1-(4-cloro-2-fluorofenilo)-3,4,7,8-tetrahidro-1H-pirrolo [2’,1': 2,3] imidazo [4,5-c]piridina-2 (6H)-ilo)2-oxoethoxi)piridina-2-ilo)metanosulfonamida; N-(5-(2-(1-(4-cloro-2-fluorofenilo)3,4,7,8-tetrahidro-1H-pirrolo [2’,1': 2,3] imidazo [4,5-c]piridina-2 (6H)-ilo)-2
    oxoetoxi)-6-etilpiridina-2-ilo) metanosulfonamida; 1-(1-(4-cloro-2-fluorofenilo) 3,4,7,8-tetrahidro-1H-pirrolo [2’,1': 2,3] imidazo [4,5-c]piridina-2 (6H)-ilo)-2-((6-(1,1dioxidoisotiazolidina-2-ilo)-2-etilpiridina-3-ilo)oxi) etanona; N-(6-cloro-5-(2-(1-(2-fluoro-4-metilfenilo) 3,4,7,8-tetrahidro-1H-pirrolo [2’,1': 2,3] imidazo [4,5-c] piridina 2(6H)-ilo)2-oxoetoxi)piridina-2-ilo) metanosulfonamida; N-(5-(2-(1-(2,3-difluoro-4-metilfenilo)3,4,7,8-tetrahidro-1H-pirrolo [2’,1': 2,3] imidazo [4, 5-c] piridina 2(6H)-ilo)-2oxoetoxi)-6-etilpiridina-2-ilo) metanosulfonamida; 1-(1-(2,4-dimetiltiazol-5-ilo)3,4,7,8-tetrahidro-1H-pirrolo [2’,1': 2,3] imidazo [4,5-c] piridina-2(6H)-ilo)-2-((6-(1,1dioxidoisotiazolidina-2-ilo)-2-etilpiridina-3-ilo)oxi) etanona; (R)-N-(5-(2-(1-(2,4-dimetiltiazol-5-ilo)3,4,7,8-tetrahidro-1H-pirrolo [2’,1': 2,3] imidazo [4,5-c] piridina 2(6H)-ilo)-2oxoetoxi)-6-etilpiridina-2-ilo) metanosulfonamida; (R)-N-ciclopropilo-5-(2-(1-(2,4-dimetiltiazol-5-ilo)3,4,7,8-tetrahidro-1H-pirrolo [2’,1': 2, 3] imidazo [4,5-c]piridina-2 (6H)-ilo)-2-oxoetoxi)-6-etilpicolinamida; (R)-1-(1-(2,4-dimetiltiazol-5-ilo)3,4,7,8-tetrahidro-1H-pirrolo [2’,1': 2,3] imidazo [4,5-c]piridina-2 (6H)-ilo)-2-((6-(1,1dioxidoisotiazolidina-2-ilo)-2-etilpiridina-3-ilo)oxi) etanona; N-(6-cloro-5-(2-(1-(4-cloro-2-fluorofenilo)3,4,7,8,9,10-hexahidro-1H-pirido [4', 3’-: 4, 5] imidazo [1,2-a] azepina-2 (6H)-ilo)-2-oxoetoxi)piridina-2-ilo) metanosulfonamida; N-(6-cloro-5-(2-(1-(2-fluoro-4-metilfenilo) 3,4,7,8,9,10-hexahidro-1H-pirido [4', 3’-: 4, 5] imidazo [1,2-a] azepina-2 (6H)-ilo)-2-oxoetoxi)piridina-2-ilo) metanosulfonamida; N-(6-cloro-5-(2-(5-(4-cloro-2-fluorofenilo) 2,3,7,8-tetrahidrotiazolo [2', 3’-: 2,3] imidazo [4,5-c] piridina 6(5H)-ilo)-2oxoetoxi)piridina-2-ilo) metanosulfonamida; N-(5-(2-(5-(4-cloro-2-fluorofenilo) 2,3,7,8-tetrahidrotiazolo [2’,3’-: 2,3] imidazo [4,5-c] piridina-6(5H)-ilo)-2oxoetoxi)-4-etilpirimidina-2-ilo) metanosulfonamida; 1-(5-(4-cloro-2-fluorofenilo) 2,3,7,8-tetrahidrotiazolo [2’,3’-: 2,3] imidazo [4,5-c]piridina-6(5H)-ilo)-2-((2-cloro-4etilpirimidina-5-ilo)oxi) etanona; 6-cloro-5-(2-(5-(4-cloro-2-fluorofenilo) 2,3,7,8-tetrahidrotiazolo [2’,3’-: 2,3] imidazo [4,5-c]piridina-6(5H)-ilo)-2oxoetoxi)-N-ciclopropilpicolinamida; 1-(5-(4-cloro-2-fluorofenilo) 2,3,7,8-tetrahidrotiazolo [2’,3’-: 2,3] imidazo [4,5-c]piridina-6(5H)-ilo)-2-((2-cloro-6ciclopropilpiridina-3-ilo)oxi) etanona; 1-(5-(4-cloro-2-fluorofenilo) 2,3,7,8-tetrahidrotiazolo [2’,3’-: 2,3] imidazo [4,5-c]piridina-6(5H)-ilo)-2-((6-ciclopropilo2-etilpiridina-3-ilo)oxi) etanona; (S)-N-(5-(2-(5-(4-cloro-2-fluorofenilo) 2,3,7,8-tetrahidrotiazolo [2’,3’-: 2,3] imidazo [4,5-c]piridina-6(5H)-ilo)-2oxoetoxi)-6-etilpiridina-2-ilo) metanosulfonamida; (S)-1-(5-(4-cloro-2-fluorofenilo) 2,3,7,8-tetrahidrotiazolo [2’,3’-: 2,3] imidazo [4,5-c]piridina-6(5H)-ilo)-2-((2-cloro-6(1,1-dioxidoisotiazolidina-2-ilo)piridina-3-ilo)oxi) etanona; 1-(5-(4-cloro-2-fluorofenilo) 2,3,7,8-tetrahidrotiazolo [2’,3’-: 2,3] imidazo [4,5-c]piridina-6(5H)-ilo)-2-((2-cloro-6(1,1-dioxidoisotiazolidina-2-ilo)piridina-3-ilo)oxi) etanona; N-(5-(2-(5-(4-cloro-2-fluorofenilo) 2,3,7,8-tetrahidrotiazolo [2’,3’-: 2,3] imidazo [4,5-c] piridina -6(5H)-ilo)-2oxoetoxi)-6-etilpiridina-2-ilo) metanosulfonamida;
    N-(6-cloro-5-(2-(5-(4-cloro-2-fluorofenilo) 2,3,7,8-tetrahidrotiazolo [2’,3’-: 2,3] imidazo [4,5-c] piridina 6(5H)-ilo)-2oxoetoxi)piridina-2-ilo)-N-metilmetanosulfonamida; 1-(5-(4-cloro-2-fluorofenilo) 2,3,7,8-tetrahidrotiazolo [2’,3’-: 2,3] imidazo [4,5-c]piridina-6(5H)-ilo)-2-((2-cloro-6-(5metilo-1,1-dioxido-1,2,5-tiadiazolidina-2-ilo)piridina-3-ilo)oxi) etanona; 1-(5-(4-cloro-2-fluorofenilo) 2,3,7,8-tetrahidrotiazolo [2’,3’-: 2,3] imidazo [4,5-c]piridina-6(5H)-ilo)-2-((6-(1,1-dioxidoisotiazolidina-2-ilo)-2-etilpiridina-3-ilo)oxi) etanona; N-(5-(2-(5-(4-cloro-2-fluorofenilo) 2,3,7,8-tetrahidrotiazolo [2’,3’-: 2,3] imidazo [4,5-c] piridina -6(5H)-ilo)-2oxoetoxi)-6-etilpiridina-2-ilo)-N', N'-dimetilo-sulfamida; 1-(5-(4-cloro-2-fluorofenilo) 2,3,7,8-tetrahidrotiazolo [2’,3’-: 2,3] imidazo [4,5-c]piridina-6(5H)-ilo)-2-((2-etilo-6metilpiridina-3-ilo)oxi) etanona; 5-(2-(5-(4-cloro-2-fluorofenilo) 2,3,7,8-tetrahidrotiazolo [2’,3’-: 2,3] imidazo [4,5-c]piridina-6(5H)-ilo)-2-oxoetoxi)-Nciclopropilo-6-etilpicolinamida; N-ciclopropilo-5-(2-(5-(5-ciclopropilo-3-fluoropiridina-2-ilo) 2,3,7,8-tetrahidrotiazolo [2’,3’-: 2,3] imidazo [4, 5-c] piridina-6(5H)-ilo)-2-oxoetoxi)-6-etilpicolinamida; N-(5-(2-(5-(5-ciclopropilo-3-fluoropiridina-2-ilo) 2,3,7,8-tetrahidrotiazolo [2’,3’-: 2,3] imidazo [4,5-c] piridina 6(5H)ilo)-2-oxoetoxi)-6-etilpiridina-2-ilo) metanosulfonamida; (R)-N-ciclopropilo-5-(2-(5-(5-ciclopropilo-3-fluoropiridina-2-ilo) 2,3,7,8-tetrahidrotiazolo [2’,3’-: 2,3] imidazo [4,5c]piridina-6(5H)-ilo)-2-oxoetoxi)-6-etilpicolinamida; N-(5-(2-(5-(4-ciclopropilo-2-fluorofenilo) 2,3,7,8-tetrahidrotiazolo [2’,3’-: 2,3] imidazo [4,5-c] piridina -6(5H)-ilo)-2oxoetoxi)-6-etilpiridina-2-ilo) metanosulfonamida; N-(6-cloro-5-(2-(5-(4-ciclopropilo-2-fluorofenilo) 2,3,7,8-tetrahidrotiazolo [2’,3’-: 2,3] imidazo [4,5-c] piridina 6(5H)ilo)-2-oxoetoxi)piridina-2-ilo) metanosulfonamida; 6-cloro-N-ciclopropilo-5-(2-(5-(4-ciclopropilo-2-fluorofenilo) 2,3,7,8-tetrahidrotiazolo [2’,3’-: 2,3] imidazo [4, 5c]piridina-6(5H)-ilo)-2-oxoetoxi) picolinamida; N-(5-(2-(5-(4-ciclopropilo-2-fluorofenilo) 2,3,7,8-tetrahidrotiazolo [2’,3’-: 2,3] imidazo [4,5-c] piridina -6(5H)-ilo)-2oxoetoxi)-4-etilpirimidina-2-ilo) metanosulfonamida; N-(5-(2-(5-(2,3-difluoro-4-metilfenilo) 2,3,7,8-tetrahidrotiazolo [2’,3’-: 2,3] imidazo [4,5-c]piridina-6(5H)-ilo)-2
    oxoetoxi)-6-etilpiridina-2-ilo) metanosulfonamida; 6-cloro-N-ciclopropilo-5-(2-(5-(2,3-difluoro-4-metilfenilo) 2,3,7,8-tetrahidrotiazolo [2’,3’-: 2,3] imidazo [4,5c]piridina-6(5H)-ilo)-2-oxoetoxi) picolinamida; N-(5-(2-(5-(2,4-dimetiltiazol-5-ilo) 2,3,7,8-tetrahidrotiazolo [2’,3’-: 2,3] imidazo [4,5-c]piridina-6(5H)-ilo)-2oxoetoxi)-6-etilpiridina-2-ilo) metanosulfonamida; 1-(5-(2,4-dimetiltiazol-5-ilo) 2,3,7,8-tetrahidrotiazolo [2’,3’-: 2,3] imidazo [4,5-c]piridina-6(5H)-ilo)-2-((6-(1,1-dioxidoisotiazolidina-2-ilo)-2-etilpiridina-3-ilo)oxi) etanona; N-ciclopropilo-5-(2-(5-(2,4-dimetiltiazol-5-ilo) 2,3,7,8-tetrahidrotiazolo [2’,3’-: 2,3] imidazo [4,5-c] piridina 6(5H)ilo)-2-oxoetoxi)-6-etilpicolinamida; 6-cloro-5-(2-(5-(3-fluorotiofen-2-ilo) 2,3,7,8-tetrahidrotiazolo [2’,3’-: 2,3] imidazo [4,5-c]piridina-6(5H)-ilo)-2oxoetoxi)-N,N-dimetilopicolinamida; N-(6-cloro-5-(2-(5-(3-fluorotiofen-2-ilo) 2,3,7,8-tetrahidrotiazolo [2’,3’-: 2,3] imidazo [4,5-c]piridina-6(5H)-ilo)-2oxoetoxi)piridina-2-ilo) metanosulfonamida; N-(6-etilo-5-(2-(5-(3-fluorotiofen-2-ilo) 2,3,7,8-tetrahidrotiazolo [2’,3’-: 2,3] imidazo [4,5-c]piridina-6(5H)-ilo)-2oxoetoxi)piridina-2-ilo) metanosulfonamida; N-(5-(2-(5-(2,5-difluoro-4-metilfenilo) 2,3,7,8-tetrahidrotiazolo [2’,3’-: 2,3] imidazo [4,5-c]piridina-6(5H)-ilo)-2oxoetoxi)-6-etilpiridina-2-ilo) metanosulfonamida; 1-(7-acetilo-1-(4-cloro-2-fluorofenilo)-3,4,6,7,8,9-hexahidropirido [4', 3’-: 4,5] imidazo [1,2-a] pirazina-2(1H)-ilo)-2((2-cloro-6-(3,3-difluoroazetidina-1-ilo)piridina-3-ilo)oxi) etanona; 5-(2-(7-acetilo-1-(4-cloro-2-fluorofenilo)-3,4,6,7,8,9-hexahidropirido [4', 3’-: 4,5] imidazo [1,2-a] pirazina-2(1H)-ilo)2-oxoetoxi)-6-cloro-N-metilopicolinamida; 5-(2-(7-acetilo-1-(4-cloro-2-fluorofenilo)-3,4,6,7,8,9-hexahidropirido [4', 3’-: 4,5] imidazo [1,2-a] pirazina-2(1H)-ilo)2-oxoetoxi)-6-cloro-N,N-dimetilopicolinamida; 6-cloro-5-(2-(1-(4-cloro-2-fluorofenilo)-7-ciclopropilo-3,4,6,7,8,9-hexahidropirido [4', 3’-: 4,5] imidazo [1,2-a] pirazina-2(1H)-ilo)-2-oxoetoxi)-N,N-dimetilopicolinamida; 1-7-acetilo-1-(3-fluoropiridina-2-ilo)-3,4,6,7,8,9-hexahidropirido [4', 3’-: 4,5] imidazo [1,2-a] pirazina-2(1H)-ilo)-2((2-cloro-6-morfolinopiridina-3-ilo)oxi) etanona; 1-(4-(7-acetilo-2-(2-((2-cloro-6-morfolinopiridina-3-ilo)oxi)acetilo)-1,2,3,4,6,7,8,9-octahidropiridona[4’,3’:4,5]imidazo [1,2-a] pirazina-1-ilo) tiazol-2-ilo)-3-etilurea; terc-butilo 2-(2-(2-cloro-4-(morfolinometilo) fenoxi)acetilo)-1-(2-fluoro-4-metilfenilo)-1,2,3,4,8,9-hexahidropirido[4’,3’-: 4,5] imidazo [1,2-a] pirazina-7 (6H)-carboxilato; 2-(2-cloro-4-(morfolinometilo) fenoxi)-1-(1-(2-fluoro-4-metilfenilo)-3,4,6,7,8,9-hexahidropiridona[4’,3’-:4,5]imidazo [1,2-a] pirazina-2(1H)-ilo) etanona; 1-7-acetilo-1-(2-fluoro-4-metilfenilo)-3,4,6,7,8,9-hexahidropirido[4’,3’-:4,5]imidazo [1,2-a] pirazina-2(1H)-ilo)-2-(2cloro-4-(morfolinometilo) fenoxi) etanona; 1-7-acetilo-1-(3-fluorotiofen-2-ilo)-3,4,6,7,8,9-hexahidropirido[4’,3’-:4,5]imidazo [1,2-a] pirazina-2(1H)-ilo)-2-((2cloro-6-morfolinopiridina-3-ilo)oxi) etanona; 5-2-(7-acetilo-1-(3-fluorotiofen-2-ilo)-3,4,6,7,8,9-hexahidropirido[4’,3’-:4,5]imidazo [1,2-a] pirazina-2(1H)-ilo)-2oxoetoxi)-6-cloro-N,N-dimetilopicolinamida; terc-butilo 2-(2-((2-cloro-6-morfolinopiridina-3-ilo)oxi)acetilo)-1-(4-(cyanocarbamoílo) tiofeno-2-ilo)-1,2,3,4,8,9hexahidropirido[4’,3’-:4,5]imidazo [1,2-a] pirazina-7 (6H)-carboxilato; 1-(7-acetilo-1-(5-cloropiridina-2-ilo)-3,4,6,7,8,9-hexahidropirido[4’,3’-:4,5]imidazo [1,2-a] pirazina-2(1H)-ilo)-2-((2cloro-6-morfolinopiridina-3-ilo)oxi) etanona; 1-7-acetilo-1-(4-cloropiridina-2-ilo)-3,4,6,7,8,9-hexahidropirido[4’,3’-:4,5]imidazo [1,2-a] pirazina-2(1H)-ilo)-2-((2cloro-6-morfolinopiridina-3-ilo)oxi) etanona; 1-7-acetilo-1-(2,4-dimetiltiazol-5-ilo)-3,4,6,7,8,9-hexahidropirido[4’,3’-:4,5]imidazo [1,2 -a] pirazina-2(1H)-ilo)-2-((2cloro-6-(oxazol-2-ilo)piridina-3-ilo)oxi) etanona; terc-butilo 1-(4-ciclopropilo-2-fluorofenilo)-2-(2-((2-etilo-6-metilpiridina-3-ilo)oxi)acetilo)-1,2,3,4,8,9 hexahidropirido-[4’,3’-: 4,5] imidazo [1,2-a] pirazina-7 (6H)-carboxilato; 1-(1-(4-ciclopropilo-2-fluorofenilo)-3,4,6,7,8,9-hexahidropirido[4’,3’-:4,5]imidazo [1,2-a] pirazina-2(1H)-ilo)-2-((2(trifluorometilo)piridina-3-ilo)oxi) etanona; 6-cloro-5-(2-(1-(4-ciclopropilo-2-fluorofenilo)-3,4,6,7,8,9-hexahidropirido[4’,3’-:4,5]imidazo [1,2-a] pirazina-2(1H)ilo)-2-oxoetoxi) picolinonitrilo; 1-(7-acetilo-1-(4-ciclopropilo-2-fluorofenilo)-3,4,6,7,8,9-hexahidropirido[4’,3’-:4,5]imidazo [1,2-a] pirazina-2(1H)ilo)-2-((2-cloro-6-(3,3-difluoroazetidina-1-ilo)piridina-3-ilo)oxi) etanona; 5-2-(7-acetilo-1-(4-ciclopropilo-2-fluorofenilo)-3,4,6,7,8,9-hexahidropirido[4’,3’-:4,5]imidazo [1,2-a] pirazina-2(1H)ilo)-2-oxoetoxi)-6-cloro-N,N-dimetilopicolinamida; 1-7-acetilo-1-(4-ciclopropilo-2-fluorofenilo)-3,4,6,7,8,9-hexahidropirido[4’,3’-:4,5]imidazo [1,2-a] pirazina-2(1H)-ilo)2-((2-cloropiridina-3-ilo)oxi) etanona; 1-7-acetilo-1-(4-ciclopropilo-2-fluorofenilo)-3,4,6,7,8,9-hexahidropirido[4’,3’-:4,5]imidazo [1,2-a] pirazina-2(1H)-ilo)2-((2-(trifluorometilo)piridina-3-ilo)oxi) etanona; 1-7-acetilo-1-(4-ciclopropilo-2-fluorofenilo)-3,4,6,7,8,9-hexahidropirido[4’,3’-:4,5]imidazo [1,2-a] pirazina-2(1H)-ilo)2-((2-cloro-5-fluoropiridina-3-ilo)oxi) etanona; 1-(7-acetilo-1-(4-ciclopropilo-2-fluorofenilo)-3,4,6,7,8,9-hexahidropirido[4’,3’-:4,5]imidazo [1,2-a] pirazina-2(1H)ilo)-2-((2-etilo-6-metilpiridina-3-ilo)oxi) etanona; terc-butilo 2-(2-(2-cloro-4-morfolinofenoxi)acetilo)-1-(4-ciclopropilo-2-fluorofenilo) pirido -1,2,3,4,8,9-hexahidro
    [4’,3’-: 4,5] imidazo [1,2-a] pirazina-7 (6H)-carboxilato; 1-(1-(4-ciclopropilo-2-fluorofenilo)-3,4,6,7,8,9-hexahidropirido[4’,3’-:4,5]imidazo [1,2-a] pirazina-2(1H)-ilo)-2-((2etilo-6-metilpiridina-3-ilo)oxi) etanona; 2-(2-cloro-4-morfolinofenoxi)-1-(1-(4-ciclopropilo-2-fluorofenilo)-3,4,6,7,8,9-hexahidropiridona [4’,3’-: 4, 5] imidazo [1,2-a] pirazina-2(1H)-ilo) etanona; 1-7-acetilo-1-(4-ciclopropilo-2-fluorofenilo)-3,4,6,7,8,9-hexahidropirido[4’,3’-:4,5]imidazo [1,2-a] pirazina-2(1H)-ilo)2-(2-cloro-4-morfolinofenoxi) etanona; 1-1-(4-ciclopropilo-2-fluorofenilo)-7-(ciclopropilo-metilo)-3,4,6,7,8,9-hexahidropirido[4’,3’-:4,5]imidazo [1,2-a] pirazina-2(1H)-ilo)-2-((2-etilo-6-metilpiridina-3-ilo)oxi) etanona; 2-2-cloro-4-morfolinofenoxi)-1-(1-(4-ciclopropilo-2-fluorofenilo)-7-(ciclopropilmetilo) ahidropirido -3,4,6,7,8,9-hex[4’,3’-: 4,5] imidazo [1,2-a] pirazina-2(1H)-ilo) etanona; 1-7-acetilo-1-(4-ciclopropilo-2-fluorofenilo)-3,4,6,7,8,9-hexahidropirido[4’,3’-:4,5]imidazo [1,2-a] pirazina-2(1H)-ilo)2-((2-cloro-6-morfolinopiridina-3-ilo)oxi) etanona; 3-cloro-4-(2-(1-(4-ciclopropilo-2-fluorofenilo)-3,4,6,7,8,9-hexahidropirido[4’,3’-:4,5]imidazo [1,2-a] pirazina-2(1H)ilo)-2-oxoetoxi)benzonitrilo; 5-(2-(2-((2-cloro-6-morfolinopiridina-3-ilo)oxi)acetilo)-1,2,3,4,6,7,8,9-octahidropirido[4’,3’-:4,5]imidazo [1,2-a pirazina-1-ilo)-N], N-dimetiltiofeno-3-carboxamida; 5-(7-acetilo-2-(2-((2-cloro-6-morfolinopiridina-3-ilo)oxi)acetilo)-1,2,3,4,6,7,8,9-octahidropirido[4’,3’-:4,5]imidazo [1,2-a] pirazina-1-ilo)-N,N-dimetiltiofeno-3-carboxamida; terc-butilo 2-(2-((2-cloro-6-morfolinopiridina-3-ilo)oxi)acetilo)-1-(5-ciclopropilo-3-fluoropiridina-2-ilo)-1,2,3,4, 8,9hexahidropirido[4’,3’-:4,5]imidazo [1,2-a] pirazina-7 (6H)-carboxilato; 1-(1-(5-ciclopropilo-3-fluoropiridina-2-ilo)-3,4,6,7,8,9-hexahidropirido[4’,3’-:4,5]imidazo [1,2-a] pirazina-2(1H)-ilo)2-((2-(trifluorometilo)piridina-3-ilo)oxi) etanona; 2-(2-cloro-6-morfolinopiridina-3-ilo)oxi)-1-(1-(5-ciclopropilo-3-fluoropiridina-2-ilo)-3,4,6,7,8,9hexahidropiridona[4’,3’-:4,5]imidazo [1,2-a] pirazina-2(1H)-ilo) etanona; 1-1-(5-ciclopropilo-3-fluoropiridina-2-ilo)-3,4,6,7,8,9-hexahidropirido[4’,3’-:4,5]imidazo [1,2-a] pirazina-2(1H)-ilo)-2(2-etilo-4-fluorofenoxi) etanona; 2-4-cloro-2-etilfenoxi)-1-(1-(5-ciclopropilo-3-fluoropiridina-2-ilo)-3,4,6,7,8,9-hexahidropirido[4’,3’-:4,5]imidazo [1,2a] pirazina-2(1H)-ilo) etanona; 1-7-acetilo-1-(5-ciclopropilo-3-fluoropiridina-2-ilo)-3,4,6,7,8,9-hexahidropirido[4’,3’-:4,5]imidazo [1,2-a] pirazina2(1H)-ilo)-2-((2-cloro-6-morfolinopiridina-3-ilo)oxi) etanona; 1-7-acetilo-1-(5-ciclopropilo-3-fluoropiridina-2-ilo)-3,4,6,7,8,9-hexahidropirido[4’,3’-:4,5]imidazo [1,2-a] pirazina2(1H)-ilo)-2-((2-cloro-5-fluoropiridina-3-ilo)oxi) etanona; 1-7-acetilo-1-(5-ciclopropilo-3-fluoropiridina-2-ilo)-3,4,6,7,8,9-hexahidropirido[4’,3’-:4,5]imidazo [1,2-a] pirazina2(1H)-ilo)-2-((2-fluoro-6-morfolinopiridina-3-ilo)oxi) etanona; 1-7-acetilo-1-(5-ciclopropilo-3-fluoropiridina-2-ilo)-3,4,6,7,8,9-hexahidropirido[4’,3’-:4,5]imidazo [1,2-a] pirazina2(1H)-ilo)-2-((2-cloro-5-fluoro-6-morfolinopiridina-3-ilo)oxi) etanona; 5-(7-acetilo-2-(2-((2-cloro-6-morfolinopiridina-3-ilo)oxi)acetilo)-1,2,3,4,6,7,8,9-octahidropiridona[4’,3’-:4,5]imidazo [1,2-a] pirazina-1-ilo) tiofeno-3-carboxilato de metilo; 2-((2-cloro-6-morfolinopiridina-3-ilo)oxi)-1-(1-(2-(dimetilamino) tiazol-5-ilo)-3,4,6,7,8,9-hexahidropiridona[4’,3’:4,5]imidazo [1,2-a] pirazina-2(1H)-ilo) etanona; 1-7-acetilo-1-(2-(dimetilamino) tiazol-5-ilo)-3,4,6,7,8,9-hexahidropirido[4’,3’-:4,5]imidazo [1,2-a] pirazina-2(1H)-ilo)2-((2-cloro-6-morfolinopiridina-3-ilo)oxi) etanona; 5-2-(7-acetilo-1-(5-(dimetilcarbamoilo)-3-fluorotiofen-2-ilo)-3,4,6,7,8,9-hexahidropirido[4’,3’-:4,5]imidazo [1,2-a] pirazina-2(1H)-ilo)-2-oxoetoxi)-6-cloro-N,N-dimetilopicolinamida; 5-(7-acetilo-2-(2-((2-cloro-6-morfolinopiridina-3-ilo)oxi)acetilo)-1,2,3,4,6,7,8,9-octahidropirido[4’,3’-:4,5]imidazo [1,2-a] pirazina-1-ilo)-4-fluoro-N,N-dimetiltiofeno-2-carboxamida; 1-7-acetilo-1-(3-fluoro-5-metilpiridina-2-ilo)-3,4,6,7,8,9-hexahidropirido[4’,3’-:4,5]imidazo [1,2-a] pirazina-2(1H)ilo)-2-((2-cloro-6-morfolinopiridina-3-ilo)oxi) etanona; 1-7-acetilo-1-(3-fluoro-5-metilpiridina-2-ilo)-3,4,6,7,8,9-hexahidropirido[4’,3’-:4,5]imidazo [1,2-a] pirazina-2(1H)ilo)-2-((2-cloro-6-(3,3-difluoroazetidina-1-ilo)piridina-3-ilo)oxi) etanona; 1-7-acetilo-1-(5-cloro-3-fluoropiridina-2-ilo)-3,4,6,7,8,9-hexahidropirido[4’,3’-:4,5]imidazo [1,2-a] pirazina-2(1H)ilo)-2-((2-cloro-6-morfolinopiridina-3-ilo)oxi) etanona; 1-6-(4-cloro-2-fluorofenilo)-3,4,8,9-tetrahidro-1H-pirido[4’,3’-:4,5]imidazo [2,1-c] [1, 4] oxazina-7 (6H)-ilo)-2-((2cloro-6-morfolinopiridina-3-ilo)oxi) etanona; N-(6-cloro-5-(2-(6-(4-cloro-2-fluorofenilo)-3,4,8,9-tetrahidro-1H-pirido[4’,3’-:4,5]imidazo [2,1-c] [1,4] oxazina-7(6H)ilo)-2-oxoetoxi)piridina-2-ilo) metanosulfonamida; 2-((2-cloro-6-morfolinopiridina-3-ilo)oxi)-1-(6-(4-ciclopropilo-2-fluorofenilo)-3,4,8,9-tetrahidro-1H-piridona[4’,3’:4,5]imidazo [2,1-c] [1,4] oxazina-7 (6H)-ilo) etanona; 3-cloro-4-(2-(6-(4-ciclopropilo-2-fluorofenilo)-3,4,8,9-tetrahidro-1H-pirido[4’,3’-:4,5]imidazo [2, 1-c] [1,4] oxazina-7 (6H)-ilo)-2-oxoetoxi)-N,N-dimetilbenzamida; 6-cloro-5-(2-(6-(4-ciclopropilo-2-fluorofenilo)-3,4,8,9-tetrahidro-1H-pirido[4’,3’-:4,5]imidazo [2, 1-c] [1,4] oxazina-7 (6H)-ilo)-2-oxoetoxi)-N,N-dimetilopicolinamida; 6-cloro-5-(2-(6-(5-(dimetilcarbamoilo)-3-fluoro-tiofeno-2-ilo)-3,4,8,9-tetrahidro-1H-pirido[4’,3’-:4,5]imidazo [2,1-c] [1,4] oxazina-7 (6H)-ilo)-2-oxoetoxi)-N,N-dimetilopicolinamida; N-(6-cloro-5-(2-(6-(5-cloro-3-fluoropiridina-2-ilo)-3,4,8,9-tetrahidro-1H-pirido[4’,3’-:4,5]imidazo [2,1-c] [1,4]
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