ES2651312T3 - Derivados de N-acilhidrazona para un fármaco inhibidor selectivo de células T y contra la neoplasia linfoide - Google Patents

Derivados de N-acilhidrazona para un fármaco inhibidor selectivo de células T y contra la neoplasia linfoide Download PDF

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Abstract

Un compuesto de la siguiente fórmula 1, un estereoisómero del mismo, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo:**Fórmula** en la que A es N-H, O, o S; Q1, Q2, Q3, Q4 y Q5 son cada uno independientemente C o N; R1, R2, R3, R4 y R5 están/son cada uno independientemente ausentes, -H, -CF3, -F, -Br, cianuro, -CH2OH, - (CO)NH2, -alquil(C1-10 C6), -alcoxi(C1-3), -NH2, -N(CH3)2, o heteroarilo o heterocicloalquilo de 4, 5 o 6 miembros que comprende 1 a 3 miembros seleccionados del grupo que consiste en N, O y S (dicho heteroarilo o heterocicloalquilo tiene al menos un sustituyente seleccionado de -H, halógeno y amina); P es -H, -(C1-C3)OH, -alquil(C1-C6), -alquil(CO)(C1-C6);**Fórmula** y B es**Fórmula** en la que, X, Y y Z son cada uno independientemente C, N o S, en la que B está unido al compuesto vía el anillo bencénico solamente, y R6 y R7 están/son cada uno independientemente ausente, -H, -Br, -alquil(C1-C6), -(C1-C3)OH,**Fórmula**

Description

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Compuesto 146 (E)-N’-((1H-indol-4-il)metilen)-2-(2-(piridin-3-il)fenoxi)acetohidrazida; Compuesto 147 (E)-N’-((1H-indol-4-il)metilen)-2-(mesitiltio)acetohidrazida; Compuesto 149 (E)-N’-((1H-indol-4-il)metilen)-2-(2,6-dimetil-4-(pirimidin-5-il)fenoxi)acetohidrazida; Compuesto 159 (E)-N’-((1H-indol-6-il)metilen)-2-(mesitiltio)acetohidrazid; Compuesto 164 (E)-2-(mesitiloxi)-N-metil-N’-((1-metil-1H-indol-4-il)metilen)acetohidrazida; Compuesto 177 (E)-N’-((1H-indol-4-il)metilen)-N-(2-hidroxietil)-2-(mesitiloxi)acetohidrazida; Compuesto 180 (E)-N’-((1-(2-hidroxietil)-1H-indol-4-il)metilen)-2-(mesitiloxi)acetohidrazida; Compuesto 182 (E)-N’-((1H-indol-4-il)metilen)-2-(2,4-dimetil-6-(piridin-3-il)fenoxi)acetohidrazida; Compuesto 183 (E)-N’-((1H-indol-6-il)metilen)-2-(2,4-dimetil-6-(piridin-3-il)fenoxi)acetohidrazida; Compuesto 184 (E)-N’-((1H-indol-5-il)metilen)-2-(2,4-dimetil-6-(piridin-3-il)fenoxi)acetohidrazida; Compuesto 187 (E)-N’-((1H-indol-4-il)metilen)-2-((2-metilpiridin-3-il)oxi)acetohidrazida; Compuesto 195 (E)-N’-((1H-indol-6-il)metilen)-N-(2-hidroxietil)-2-(mesitiloxi)acetohidrazida; Compuesto 217 (E)-N’-((1H-indol-6-il)metilen)-2-(2,4-dimetil-6-(piridin-4-il)fenoxi)acetohidrazida; Compuesto 218 (E)-N’-((1H-indol-6-il)metilen)-2-(2-(furan-3-il)-4,6-dimetilfenoxi)acetohidrazida; Compuesto 227 (E)-N’-((1H-indol-4-il)metilen)-2-(4-(hidroximetil)-2,6-dimetilfenoxi)acetohidrazida; Compuesto 228 (E)-N’-((1H-indol-6-il)metilen)-2-(4-(hidroximetil)-2,6-dimetilfenoxi)acetohidrazida; Compuesto 229 (E)-N’-((1H-indol-6-il)metilen)-2-(2,4-dimetil-6-(tetrahidrofuran-3-il)fenoxi)acetohidrazida; Compuesto 232 (E)-N’-((1H-indol-4-il)metilen)-2-(4-amino-2,6-dimetilfenoxi)acetohidrazida; Compuesto 233 (E)-N’-((1H-indol-6-il)metilen)-N-(hidroximetil)-2-(mesitiloxi)acetohidrazida; Compuesto 236 2-(dimetilamino)acetato de (E)-(2-((1H-indol-6-il)metilen)-1-(2
(mesitiloxi)acetil)hidrazinil)metilo; Compuesto 237 (E)-N’-((1H-indol-6-il)metilen)-2-(4-ciano-2,6-dimetilfenoxi)acetohidrazida; Compuesto 238 2-(dimetilamino)acetato de (E)-(2-((1H-indol-4-il)metilen)-1-(2
(mesitiloxi)acetil)hidrazinil)metilo; Compuesto 243 (E)-N’-((1H-indol-6-il)metilen)-N-acetil-2-(mesitiloxi)acetohidrazida; Compuesto 244 (E)-N’-((1H-indol-4-il)metilen)-N-(hidroximetil)-2-(mesitiloxi)acetohidrazida; Compuesto 245 4-(morfolinometil)benzoato de (E)-(2-((1H-indol-4-il)metilen)-1-(2
(mesitiloxi)acetil)hidrazinil)metilo; Compuesto 252 acetato de (E)-(2-((1H-indol-6-il)metilen)-1-(2-(mesitiloxi)acetil)hidrazinil)metilo; Compuesto 258 (E)-N’-((1H-indol-6-il)metilen)-2-(2,6-dimetilfenoxi)acetohidrazida; Compuesto 259 (E)-N’-((1H-indol-4-il)metilen)-2-(2-bromo-4,6-dimetilfenoxi)acetohidrazida; Compuesto 260 (E)-N’-((1H-indol-6-il)metilen)-2-(2-bromo-4,6-dimetilfenoxi)acetohidrazida; Compuesto 272 4-(morfolinometil)benzoato de (E)-(2-((1H-indol-6-il)metilen)-1-(2
(mesitiloxi)acetil)hidrazinil)metilo; Compuesto 311 (E)-N’-((1H-indol-6-il)metilen)-2-(2-metil-6-(tetrahidrofuran-3-il)fenoxi)acetohidrazida; Compuesto 312 (E)-N’-((1H-indol-4-il)metilen)-2-(2-metil-6-(tetrahidrofuran-3-il)fenoxi)acetohidrazida; Compuesto 313 (E)-N’-((1H-indol-6-il)metilen)-2-(2-(furan-3-il)-6-metilfenoxi)acetohidrazida; Compuesto 314 (E)-N’-((1H-indol-4-il)metilen)-2-(2-(furan-3-il)-6-metilfenoxi)acetohidrazida;
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Compuesto 317 (E)-N’-((1H-indol-4-il)metilen)-2-(2-(furan-2-il)-4,6-dimetilfenoxi)acetohidrazida; Compuesto 319 (E)-N’-((1H-indol-4-il)metilen)-2-((2-(furan-3-il)piridin-3-il)oxi)acetohidrazida; Compuesto 320 (E)-N’-((1H-indol-4-il)metilen)-2-(2,4-dimetil-6-(tetrahidrofuran-3-il)fenoxi)acetohidrazida; Compuesto 322 (E)-N’-((1H-indol-6-il)metilen)-2-(4-(furan-3-il)-2,6-dimetilfenoxi)acetohidrazida; Compuesto 323 (E)-N’-((1H-indol-6-il)metilen)-2-(2,6-dimetil-4-(tetrahidrofuran-3-il)fenoxi)acetohidrazida; Compuesto 329 (E)-N’-((1H-indol-4-il)metilen)-2-((2-etil-6-metilpiridin-3-il)oxi)acetohidrazida; Compuesto 331 (E)-N’-((1H-indol-6-il)metilen)-2-((2-(pirrolidin-1-il)piridin-3-il)oxi)acetohidrazida; Compuesto 332 (E)-N’-((1H-indol-6-il)metilen)-2-(2,4-dimetil-6-(tetrahidrofuran-2-il)fenoxi)acetohidrazida; Compuesto 333 (E)-N’-((1H-indol-4-il)metilen)-2-(2-(furan-3-il)-4,6-dimetilfenoxi)acetohidrazida; Compuesto 336 (E)-N’-((1H-indol-4-il)metilen)-2-(4-(furan-3-il)-2,6-dimetilfenoxi)acetohidrazida; Compuesto 337 (E)-N’-((1H-indol-4-il)metilen)-2-(2,6-dimetil-4-(tetrahidrofuran-3-il)fenoxi)acetohidrazida; Compuesto 343 (E)-N’-((1H-indol-6-il)metilen)-2-((2-(tiofen-3-il)piridin-3-il)oxi)acetohidrazida; Compuesto 344 (E)-N’-((1H-indol-4-il)metilen)-2-(2,4-dimetil-6-(tiofen-2-il)fenoxi)acetohidrazida; Compuesto 346 (E)-N’-((1H-indol-4-il)metilen)-2-(2-(furan-2-il)-4-metoxifenoxi)acetohidrazida; Compuesto 375 (E)-2-(2,4-dimetil-6-(tetrahidrofuran-3-il)fenoxi)-N-metil-N’-((1-metil-1H-indol-6
il)metilen)acetohidrazida;
Compuesto 378 (E)-N’-((1H-indol-6-il)metilen)-2-(4-fluoro-2-metil-6-(tetrahidrofuran-3il)fenoxi)acetohidrazida; Compuesto 379 (E)-N’-((1H-indol-4-il)metilen)-2-(4-fluoro-2-metil-6-(tetrahidrofuran-3
il)fenoxi)acetohidrazida;
Compuesto 380 (E)-2-(4-fluoro-2-metil-6-(tetrahidrofuran-3-il)fenoxi)-N-metil-N’-((1-metil-1H-indol-6il)metilen)acetohidrazida; y Compuesto 457 (E)-N’-((1H-indol-6-il)metilen)-2-(2,4-dimetil-6-(tetrahidro-2H-piran-4
il)fenoxi)acetohidrazida.
Ejemplos específicos de compuestos más preferidos de fórmula 1 según la presente invención incluyen: Compuesto 065 (E)-N’-((1H-indol-4-il)metilen)-2-(mesitiloxi)acetohidrazida; Compuesto 108 (E)-N’-((1H-indol-6-il)metilen)-2-(mesitiloxi)acetohidrazida; Compuesto 229 (E)-N’-((1H-indol-6-il)metilen)-2-(2,4-dimetil-6-(tetrahidrofuran-3-il)fenoxi)acetohidrazida; y Compuesto 457 (E)-N’-((1H-indol-6-il)metilen)-2-(2,4-dimetil-6-(tetrahidro-2H-piran-4
il)fenoxi)acetohidrazida. La presente invención también proporciona composiciones farmacéuticas que comprenden el derivado de N
acilhidrazona de la fórmula 1, estereoisómeros del mismo o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo; y un vehículo farmacéuticamente aceptable. Preferiblemente, la composición para uso en la prevención o el tratamiento de una enfermedad asociado con la
inhibición frente a la actividad de células T. Los ejemplos específicos de la enfermedad incluyen enfermedad del injerto frente al hospedante (GVHD) tras el transplante de células madre hematopoyéticas o el transplante de órganos, esclerosis múltiple y artritis reumatoide.
Preferiblemente, la composición para uso en el tratamiento de neoplasia linfoide. Los ejemplos específicos de la neoplasia linfoide incluyen leucemia linfoide T, leucemia linfoide B, leucemia NK, leucemia NKT, mieloma múltiple, linfoma T y linfoma B.
Efectos ventajosos La presente invención proporciona nuevos compuestos que tienen estructura de N-acilhidrazona, para uso como un inhibidor selectivo de células T y/o un fármaco contra la neoplasia linfoide.
Los compuestos inhiben eficazmente la célula T activa. Esto es, los compuestos eliminan selectiva y eficazmente las células T específicas del antígeno y del autoantígeno del transplante, y de este modo se pueden usar para la prevención y tratamiento de la respuesta del rechazo inmune tras el transplante y el tratamiento de enfermedades autoinmunes. Tales ejemplos son enfermedad del injerto frente al hospedante (GVHD) tras el transplante de células
5 madre hematopoyéticas o el transplante de órganos, esclerosis múltiple, artritis reumatoide, etc.
Además, estos compuestos tienen excelentes efectos apoptóticos frente a células de neoplasia linfoide, y de este modo se pueden usar como agentes para tratar neoplasia linfoide. Tales ejemplos son leucemia linfoide T, leucemia linfoide B, leucemia NK, leucemia NKT, mieloma múltiple, linfoma T, linfoma B, etc.
Breve descripción de los dibujos
10 Las Figuras 1 y 2 muestran los resultados del ensayo de la actividad de inhibición frente a células T específicas del aloantígeno del compuesto de la presente invención en la condición de cultivo celular.
La Figura 3 muestra el resultado del ensayo de la actividad de inhibición frente a células T específicas del aloantígeno del compuesto de la presente invención.
La Figura 4 muestra el resultado del ensayo de la actividad de inhibición frente a la enfermedad aguda del 15 injerto frente al hospedante del compuesto de la presente invención.
La Figura 5 muestra el resultado del ensayo de la actividad de tratamiento para esclerosis múltiple del compuesto de la presente invención.
Mejor modo para llevar a cabo la invención
Preparación de compuestos
20 Los compuestos de fórmula 1 según la presente invención se pueden preparar mediante los métodos conocidos a partir de diversas referencias. Los métodos de preparación de los compuestos de fórmula 1 se describirán con más detalle con los siguientes esquemas de reacción y ejemplos.
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Síntesis del Compuesto 1-2 (reacción de bromoacetato de metilo):
25 El Compuesto 1-1 y bromoacetato de metilo se disuelven en acetonitrilo, y después se añaden con carbonato de cesio, seguido de agitación. Tras la terminación de la reacción, la mezcla de reacción se filtra a través de Celite para eliminar el carbonato de cesio, se concentra a presión reducida, y se purifica para obtener el compuesto 1-2.
Síntesis del Compuesto 1-3 (reacción de hidrazina):
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RMN 1H (400 MHz, DMSO-d6):  11,35-11,30 (m, 2H), 8,47 (s, 0,6H), 8,01 (s, 0,4H), 7,78-7,70 (m, 1H), 7,53-7,34 (m, 3H), 6,83 (m, 2H), 6,49-6,49 (m, 1H), 4,72-4,29 (m, 2H), 2,21-2,17 (m, 9H).
Ejemplo 9. Síntesis del compuesto 112
Etapa 1. Síntesis de 2-(4-bromo-2,6-dimetilfenoxi)acetato de metilo: Se disolvieron 4-bromo-2,6-dimetilfenol (3,0 g, 14,9 mmoles) y bromoacetato de metilo (1,55 ml, 16,4 mmoles) en acetonitrilo. Se le añadió carbonato de cesio (14,6 g, 44,8 mmoles), seguido de agitación a temperatura ambiente durante 1 día. Tras la terminación de la reacción, la mezcla de reacción se añadió con una disolución acuosa saturada de hidrogenocarbonato de sodio, y se extrajo con acetato de etilo. La capa orgánica obtenida se lavó con salmuera, se secó sobre sulfato de sodio anhidro, se filtró, y se concentró a presión reducida para obtener 2-(4-bromo-2,6-dimetilfenoxi)acetato de metilo (4,1 g, 100%) sin purificación.
Etapa 2. Síntesis de 2-(4-bromo-2,6-dimetilfenoxi)acetohidrazida: Se disolvieron 2-(4-bromo-2,6dimetilfenoxi)acetato de metilo (4,1 g, 14,9 mmoles) y monohidrato de hidrazina (0,87 ml, 17,9 mmoles) en etanol, seguido de agitación durante 1 día a reflujo. Tras la terminación de la reacción, la mezcla de reacción se concentró a presión reducida. El residuo concentrado se secó y se purificó para obtener 2-(4bromo-2,6-dimetilfenoxi)acetohidrazida (2,5 g, 51%) como un sólido blanco.
Etapa 3. Síntesis de (E)-N’-((1H-indol-4-il)metilen)-2-(4-bromo-2,6-dimetilfenoxi)acetohidrazida: Se disolvieron 2-(4-bromo-2,6-dimetilfenoxi)acetohidrazida (0,18 g, 0,66 mmoles) e indol-4-carboxaldehído (0,11 g, 0,73 mmoles) en etanol, seguido de agitación toda la noche a reflujo. Tras la terminación de la reacción, la mezcla de reacción se concentró a presión reducida. El residuo concentrado se secó y se purificó para obtener el Compuesto 112 (52 mg, 20%) como un sólido blanco.
RMN 1H (400 MHz, DMSO-d6):  11,52, 11,48 (s, 1H), 11,37 (bs, 1H), 8,67, 8,23 (s, 1H), 7,51-7,44 (m, 2H), 7,29-7,24 (m, 2,65H), 7,18-7,12 (m, 2H), 6,77 (s, 0,47H), 4,90, 4,42 (s, 2H), 2,29, 2,28 (m, 6H).
Ejemplo 10. Síntesis del compuesto 118
Etapa 1. Síntesis de 2-(2,6-dimetilfenoxi)acetato de metilo: Se disolvieron 2,6-dimetilfenol (3,0 g, 24,6 mmoles) y bromoacetato de metilo (2,57 ml, 27,0 mmoles) en acetonitrilo. Se le añadió carbonato de cesio (24,0 g, 73,7 mmoles), seguido de agitación a temperatura ambiente durante 1 día. Tras la terminación de la reacción, la mezcla de reacción se añadió con una disolución acuosa saturada de hidrogenocarbonato de sodio, y se extrajo con acetato de etilo. La capa orgánica obtenida se lavó con salmuera, se secó sobre sulfato de sodio anhidro, se filtró, y se concentró a presión reducida para obtener 2-(2,6dimetilfenoxi)acetato de metilo (4,77 g, 100%) sin purificación.
Etapa 2. Síntesis de 2-(2,6-dimetilfenoxi)acetohidrazida: Se disolvieron 2-(2,6-dimetilfenoxi)acetato de metilo (4,77 g, 24,6 mmoles) y monohidrato de hidrazina (1,43 ml, 29,4 mmoles) en etanol, seguido de agitación durante 1 día a reflujo. Tras la terminación de la reacción, la mezcla de reacción se concentró a presión reducida. El residuo concentrado se secó y se purificó para obtener 2-(2,6dimetilfenoxi)acetohidrazida (2,2 g, 46%) como un sólido blanco.
Etapa 3. Síntesis de (E)-N’-((1H-indol-4-il)metilen)-2-(2,6-dimetilfenoxi)acetohidrazida: Se disolvieron 2-(2,6dimetilfenoxi)acetohidrazida (100 mg, 0,52 mmoles) e indol-4-carboxaldehído (82,2 mg, 0,57 mmoles) en etanol, seguido de agitación toda la noche a reflujo. Tras la terminación de la reacción, la mezcla de reacción se concentró a presión reducida. El residuo concentrado se secó y se purificó para obtener el Compuesto 118 (71,6 mg, 43%) como un sólido blanco.
RMN 1H (400 MHz, DMSO-d6):  11,51, 11,46 (s, 1H), 11,37 (bs, 1H), 8,70, 8,24 (s, 1H), 7,51-7,43 (m, 2H), 7,26-6,78 (m, 6H), 4,89, 4,41 (s, 2H), 2,29, 2,28 (m, 6H).
Ejemplo 11. Síntesis del compuesto 121
Etapa 1. Síntesis de 2-(2,6-diisopropilfenoxi)acetato de metilo: Se disolvió 2,6-diisopropilfenol (10 g, 56,1 mmoles) en acetonitrilo. Se le añadieron bromoacetato de metilo (8,5 g, 56,1 mmoles) y carbonato de cesio (37 g, 112,4 mmoles), seguido de agitación durante 16 horas a reflujo. Tras la terminación de la reacción, la mezcla de reacción se añadió con agua, y se extrajo con acetato de etilo. La capa orgánica obtenida se lavó con agua 3 veces, se secó sobre sulfato de magnesio, y se concentró a presión reducida para obtener 2-(2,6-diisopropilfenoxi)acetato de metilo (14 g, 100%), que se usó en la etapa siguiente.
Etapa 2. Síntesis de 2-(2,6-diisopropilfenoxi)acetohidrazida: Se disolvió 2-(2,6-diisopropilfenoxi)acetato (14 g, 56,1 mmoles) en EtOH. Se le añadió monohidrato de hidrazina (2,5 g, 56,1 mmoles), seguido de agitación a temperatura ambiente durante 16 horas. Tras la terminación de la reacción, la mezcla de reacción se concentró a presión reducida. El concentrado obtenido se purificó mediante cromatografía en columna para obtener 2-(2,6-diisopropilfenoxi)acetohidrazida (8,8 g, 62%).
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Etapa 3. Síntesis de (E)-N’-((1H-indol-4-il)metilen)-2-(2,6-diisopropilfenoxi)acetohidrazida: Se disolvieron 2(2,6-diisopropilfenoxi)acetohidrazida (0,1 g, 0,399 mmoles) y 1H-indol-4-carbaldehído (0,07 g, 0,479 mmoles) en etanol, seguido de agitación a 100ºC durante 16 horas. Tras la terminación de la reacción, la mezcla de reacción se concentró a presión reducida. El concentrado obtenido se purificó mediante cromatografía en columna para obtener el Compuesto 121 (0,03 g, 20%).
RMN 1H (400 MHz, DMSO-d6):  11,57-11,22 (m, 2H), 8,62-8,20 (m, 1H), 7,36-6,72 (m, 8H), 4,83-4,33 (m, 2H), 1,19-1,16 (m, 16H).
Ejemplo 12. Síntesis del compuesto 127
Etapa 1. Síntesis de 2-(2,6-di-terc-butil-4-metilfenoxi)acetato de metilo: Se disolvió 2,6-di-terc-butil-4metilfenol (10 g, 45,4 mmoles) en acetonitrilo. Se le añadieron bromoacetato de metilo (7 g, 45,4 mmoles) y carbonato de cesio (30 g, 91 mmoles), seguido de agitación durante 16 horas a reflujo. Tras la terminación de la reacción, la mezcla de reacción se añadió con agua, y se extrajo con acetato de etilo. La capa orgánica obtenida se lavó con agua 3 veces, se secó sobre sulfato de magnesio, y se concentró a presión reducida para obtener 2-(2,6-di-terc-butil-4-metilfenoxi)acetato de metilo (13,3 g, 100%), que se usó en la etapa siguiente.
Etapa 2. Síntesis de 2-(2,6-di-terc-butil-4-metilfenoxi)acetohidrazida: Se disolvió 2-(2,6-di-terc-butil-4metilfenoxi)acetato de metilo (13,3 g, 45,4 mmoles) en EtOH. Se le añadió monohidrato de hidrazina (2,3 g, 45,4 mmoles), seguido de agitación a temperatura ambiente durante 16 horas. Tras la terminación de la reacción, la mezcla de reacción se concentró a presión reducida. El concentrado obtenido se purificó mediante cromatografía en columna para obtener 2-(2,6-di-terc-butil-4-metilfenoxi)acetohidrazida (6 g, 45%).
Etapa 3. Síntesis de (E)-N’-((1H-indol-4-il)metilen)-2-(2,6-di-terc-butil-4-metilfenoxi)acetohidrazida: Se disolvieron 2-(2,6-di-terc-butil-4-metilfenoxi)acetohidrazida (0,1 g, 0,342 mmoles) y 1H-indol-4-carbaldehído (0,07 g, 0,41 mmoles) en etanol, seguido de agitación a 100ºC durante 16 horas. Tras la terminación de la reacción, el sólido formado se filtró, y se lavó con acetonitrilo para obtener el Compuesto 127 (0,025 g, 18%).
RMN 1H (400 MHz, DMSO-d6):  8,52-8,22 (s, 1H), 7,78 (m, 1,6H), 7,41 (m, 0,8H), 7,14 (m, 3,2H), 6,92 (m, 0,7H), 4,77 (s, 1,3H), 4,23 (s, 0,5H), 2,33 (d, J = 4,56 Hz, 3H), 1,38 (s, 18H).
Ejemplo 13. Síntesis del compuesto 133
Se disolvieron 2-(4-bromo-2,6-dimetilfenoxi)acetohidrazida (0,1 g, 0,37 mmoles) y 1H-indol-6-carbaldehído (0,11 g, 0,74 mmoles) en etanol, seguido de agitación durante 12 horas a reflujo. Tras la terminación de la reacción, la mezcla de reacción se concentró a presión reducida, formándose de esa manera un sólido cristalino, que se filtró, se lavó con etanol, y se purificó mediante cromatografía en columna para obtener el Compuesto 133.
RMN 1H (400 MHz, DMSO-d6):  11,42 (d, J = 9,72 Hz, 1H), 11,33-11,22 (s, 1H), 8,47 (s, 0,5H), 8,03 (s, 0,5H), 7,70 (s, 0,5H), 7,59-7,37 (m, 3H), 7,29 (m, 2,5H), 6,45(m, 1H), 4,80 (s, 1H), 4,37 (s, 1H), 2,32 (d, J = 5,36 Hz, 6H).
Ejemplo 14. Síntesis del compuesto 135
Etapa 1. Síntesis de 2-(mesitilamino)acetato de metilo: Se disolvió 2,4,6-trimetilbencenamida (10 g, 74 mmoles) en acetonitrilo. Se le añadieron bromoacetato de metilo (11,3 g, 74 mmoles) y carbonato de cesio (48 g, 148 mmoles), seguido de agitación durante 16 horas a reflujo. Tras la terminación de la reacción, la mezcla de reacción se añadió con agua, y se extrajo con acetato de etilo. La capa orgánica obtenida se lavó con agua 3 veces, se secó sobre sulfato de magnesio, y se concentró a presión reducida para obtener 2-(mesitilamino)acetato de metilo (15,3 g, 100%), que se usó en la etapa siguiente.
Etapa 2. Síntesis de 2-(mesitilamino)acetohidrazida: Se disolvió 2-(mesitilamino)acetato de metilo (15,3 g, 74 mmoles) en EtOH. Se le añadió monohidrato de hidrazina (3,7 g, 74 mmoles), seguido de agitación a 100ºC durante 16 horas a reflujo. Tras la terminación de la reacción, la mezcla de reacción se concentró a presión reducida. El compuesto sólido obtenido se filtró para producir 2-(mesitilamino)acetohidrazida (3,9 g, 25%).
Etapa 3. Síntesis de (E)-N’-((1H-indol-4-il)metilen)-2-(mesitilamino)acetohidrazida: Se disolvieron 2(mesitilamino)acetohidrazida (0,1 g, 0,48 mmoles) y 1H-indol-4-carbaldehído (0,084 g, 0,58 mmoles) en etanol, seguido de agitación a 100 °C durante 16 horas. Tras la terminación de la reacción, la mezcla de reacción se concentró a presión reducida. El concentrado obtenido se purificó mediante cromatografía en columna, y después se concentró a presión reducida. El sólido cristalino formado se filtró para obtener el Compuesto 135 (0,089 g, 55%).
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RMN 1H (400 MHz, DMSO-d6):  11,47-11,34 (m, 2H), 8,41-8,20 (m, 1H), 7,47 (m, 2H), 7,48-7,10 (m, 2H), 6,91 (s, 0,6H), 6,74 (m, 2H), 4,36-3,60 (m, 3H), 2,25-2,12 (m, 9H).
Ejemplo 2 comparativo. Síntesis del compuesto 136
Se disolvieron 2-(mesitilamino)acetohidrazida (0,1 g, 0,48 mmoles) y 1H-indol-3-carbaldehído (0,084 g, 0,58 mmoles) en etanol, seguido de agitación a 100ºC durante 16 horas. Tras la terminación de la reacción, la mezcla de reacción se concentró a presión reducida. El concentrado obtenido se purificó mediante cromatografía en columna, y después se concentró a presión reducida. El sólido cristalino formado se filtró para obtener el Compuesto 136 (0,06 g, 37%).
RMN 1H (400 MHz, DMSO-d6):  11,53 (bs, 1H), 11,25-11,06 (m, 1H), 8,33-8,03 (m, 2H), 7,70 (m, 1H), 7,40 (m, 1H), 7,21-7,05 (m, 2H), 6,74-6,71 (m, 2H), 4,36-4,01 (m, 3H), 2,25-2,12 (m, 9H).
Ejemplo 16. Síntesis del compuesto 137
Etapa 1. Síntesis de 2-(2,6-dimetil-4-(piridin-2-il)fenoxi)acetohidrazida: Se disolvió 2-(4-bromo-2,6dimetilfenoxi)acetohidrazida (0,5 g, 1,8 mmoles) en dimetoxietano/agua (2:1) y dimetilformamida. Se le añadieron ácido piridin-2-ilborónico (0,27 g, 2,2 mmoles) y Pd(dppf)Cl2 (0,074 g, 0,055 mmoles), carbonato de sodio (0,58 g, 5,5 mmoles), seguido de la reacción en un reactor por microondas a 120ºC durante 15 minutos. Tras la terminación de la reacción, la mezcla de reacción se añadió con agua, y se extrajo con diclorometano. La capa orgánica obtenida se secó sobre sulfato de magnesio, y se concentró a presión reducida. El concentrado se purificó mediante cromatografía en columna para obtener 2-(2,6-dimetil-4(piridin-2-il)fenoxi)acetohidrazida (0,34 g, 69%).
Etapa 2. Síntesis de (E)-N’-((1H-indol-4-il)metilen)-2-(2,6-dimetil-4-(piridin-2-il)fenoxi)acetohidrazida: Se disolvieron 2-(2,6-dimetil-4-(piridin-2-il)fenoxi)acetohidrazida (0,1 g, 0,37 mmoles) y 1H-indol-4-carbaldehído (0,11 g, 0,74 mmoles) en etanol, seguido de agitación a 100ºC durante 12 horas. Tras la terminación de la reacción, el compuesto sólido formado se filtró para obtener el Compuesto 137 (0,09 g, 61%).
RMN 1H (400 MHz, DMSO-d6):  11,54-11,35 (m, 2H), 8,84 (s, 1H), 8,68 (s, 0,5H), 8,5 (m, 1H), 8,23 (s, 0,5H), 8,02 (m, 1H), 7,49-6,78(m, 7H), 4,93 (s, 1H), 4,38 (s, 1H), 2,35 (d, J= 3,08 Hz, 6H).
Ejemplo 3 comparativo. Síntesis del compuesto 138
Se disolvieron 2-(2,6-dimetil-4-(piridin-2-il)fenoxi)acetohidrazida (0,1 g, 0,37 mmoles) y 1H-indol-3-carbaldehído (0,11 g, 0,74 mmoles) en etanol, seguido de agitación a 100ºC durante 12 horas. Tras la terminación de la reacción, el compuesto sólido formado se filtró para obtener el Compuesto 138 (0,08 g, 46%).
RMN 1H (400 MHz, DMSO-d6):  11,57-11,22 (m, 2H), 8,84-7,00 (m, 12H), 4,91 (s, 1H), 4,40 (s, 1H), 2,36 (m, 6H).
Ejemplo 18. Síntesis del compuesto 139
Se disolvieron 2-(2,6-dimetil-4-(piridin-2-il)fenoxi)acetohidrazida (0,1 g, 0,37 mmoles) y 1H-indol-6-carbaldehído (0,11 g, 0,74 mmoles) en etanol, seguido de agitación a 100ºC durante 12 horas. Tras la terminación de la reacción, la mezcla de reacción se concentró a presión reducida. El concentrado obtenido se purificó mediante cromatografía en columna para obtener el Compuesto 139 (0,1 g, 52%).
RMN 1H (400 MHz, DMSO-d6):  11,45-11,22(m, 2H), 8,84-7,23 (m, 11H), 6,45 (m, 1H), 4,88 (s, 0,8H), 4,11 (s, 1H), 2,31 (d, J = 5,76 Hz, 6H).
Ejemplo 19. Síntesis del compuesto 146
Etapa 1. Síntesis de 2-(2-(piridin-3-il)fenoxi)acetato de metilo: Se disolvió 2-(piridin-3-il)fenol (Compuesto 66) (0,25 g, 1,4 mmoles) en acetonitrilo. Se le añadieron bromoacetato de metilo (0,15 g, 1,4 ml) y carbonato de potasio (0,6 g, 0,4 mmoles), seguido de agitación a 16 horas. Tras la terminación de la reacción, la mezcla de reacción se filtró a través de Celite, y se concentró a presión reducida para obtener 2-(2-(piridin3-il)fenoxi)acetato de metilo (0,35 g, 100%), que se usó en la etapa siguiente.
Etapa 2. Síntesis de 2-(2-(piridin-3-il)fenoxi)acetohidrazida: Se disolvió 2-(2-(piridin-3-il)fenoxi)acetato de metilo (0,32 g, 1,3 mmoles) en EtOH. Se le añadió monohidrato de hidrazina (0,078 g, 1,56 mmoles), seguido de agitación durante 16 horas a reflujo. Tras la terminación de la reacción, la mezcla de reacción se concentró a presión reducida. El concentrado obtenido se purificó mediante cromatografía en columna para obtener 2-(2-(piridin-3-il)fenoxi)acetohidrazida (0,1 g, 31%).
Etapa 3. Síntesis de (E)-N’-((1H-indol-4-il)metilen)-2-(2-(piridin-3-il)fenoxi)acetohidrazida: Se disolvieron 2(2-(piridin-3-il)fenoxi)acetohidrazida (0,1 g, 0,41 mmoles) y 1H-indol-4-carbaldehído (0,072 g, 0,49 mmoles) en etanol, seguido de agitación a 100ºC durante 16 horas. Tras la terminación de la reacción, la mezcla de reacción se concentró a presión reducida. El concentrado obtenido se purificó mediante cromatografía en
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columna, y después se concentró a presión reducida. El sólido cristalino formado se filtró para obtener el Compuesto 146 (0,030 g, 20%).
RMN 1H (400 MHz, DMSO-d6):  11,54-11,33 (bs, 2H), 8,83 (m, 1H), 8,53-8,49 (m, 1H), 8,42 (s, 0,3H), 8,25 (s, 0,7H), 8,07-8,03 (m, 1H), 7,49-7,32 (m, 6H), 7,23-6,94 (m, 5H), 5,27-4,74 (m, 2H).
Ejemplo 20. Síntesis del compuesto 147
Etapa 1. Síntesis de 2-(mesitiltio)acetato de metilo: Se disolvió 2,4,6-trimetilbencenotiol (1,5 g, 10 mmoles) en acetonitrilo. Se le añadieron bromoacetato de metilo (1,7 g, 11 mmoles) y carbonato de potasio (3 g, 2,2 mmoles), seguido de agitación durante 16 horas. Tras la terminación de la reacción, la mezcla de reacción se filtró a través de Celite. El filtrado se añadió con una disolución acuosa saturada de cloruro de amonio, y se extrajo con acetato de etilo. La capa orgánica obtenida se secó sobre sulfato de magnesio, y se concentró a presión reducida para obtener 2-(mesitiltio)acetato de metilo, que se usó en la etapa siguiente.
Etapa 2. Síntesis de 2-(mesitiltio)acetohidrazida: Se disolvió 2-(mesitiltio)acetato de metilo (2,5 g, 11 mmoles) en EtOH. Se le añadió monohidrato de hidrazina (0,56 g, 11 mmoles), seguido de agitación a 100ºC durante 16 horas a reflujo. Tras la terminación de la reacción, la mezcla de reacción se concentró a presión reducida. El concentrado obtenido se añadió con una disolución acuosa saturada de cloruro de amonio, y se extrajo con acetato de etilo. La capa orgánica obtenida se secó sobre sulfato de magnesio, se concentró a presión reducida, y se purificó mediante cromatografía en columna para obtener 2(mesitiltio)acetohidrazida (1 g, 41%).
Etapa 3. Síntesis de (E)-N’-((1H-indol-4-il)metilen)-2-(mesitiltio)acetohidrazida: Se disolvieron 2(mesitiltio)acetohidrazida (0,1 g, 0,45 mmoles) y 1H-indol-4-carbaldehído (0,078 g, 0,54 mmoles) en etanol, seguido de agitación a 100ºC durante 16 horas. Tras la terminación de la reacción, la mezcla de reacción se concentró a presión reducida. El concentrado obtenido se purificó mediante cromatografía en columna, y después se concentró a presión reducida. El sólido cristalino formado se filtró para obtener el Compuesto 147 (0,028 g, 6,3%).
RMN 1H (400 MHz, DMSO-d6):  11,32-11,27 (m, 2H), 8,30-8,17 (m, 1H), 7,47 (m, 2H), 7,47-6,88 (m, 5H), 3,72-3,33 (m, 2H), 2,44-1,96 (m, 9H).
Ejemplo 21. Síntesis del compuesto 149
Etapa 1. Síntesis de 2-(2,6-dimetil-4-(pirimidin-5-il)fenoxi)acetato de metilo: Se disolvió 2,6-dimetil-4(pirimidin-5-il)fenol (Compuesto 6-3) (0,32 g, 1,6 mmoles) en acetonitrilo. Se le añadieron bromoacetato de metilo (0,24 g, 1,6 mmoles) y carbonato de cesio (1 g, 3,2 mmoles), seguido de agitación durante 12 horas a reflujo. Tras la terminación de la reacción, la mezcla de reacción se filtró a través de Celite. El filtrado se añadió con agua, y se extrajo con acetato de etilo. La capa orgánica obtenida se secó sobre sulfato de magnesio, y se concentró a presión reducida. El concentrado se purificó mediante cromatografía en columna para obtener 2-(2,6-dimetil-4-(pirimidin-5-il)fenoxi)acetato de metilo (0,44 g, 100%).
Etapa 2. Síntesis de 2-(2,6-dimetil-4-(pirimidin-5-il)fenoxi)acetohidrazida: Se disolvió 2-(2,6-dimetil-4(pirimidin-5-il)fenoxi)acetato (0,44 g, 1,6 mmoles) en EtOH. Se le añadió monohidrato de hidrazina (0,12 g, 2,4 mmoles), seguido de agitación a 100ºC durante 12 horas a reflujo. Tras la terminación de la reacción, la mezcla de reacción se concentró a presión reducida, y se purificó mediante cromatografía en columna para obtener 2-(2,6-dimetil-4-(pirimidin-5-il)fenoxi)acetohidrazida (0,085 g, 19%).
Etapa 3. Síntesis de (E)-N’-((1H-indol-4-il)metilen)-2-(2,6-dimetil-4-(pirimidin-5-il)fenoxi)acetohidrazida: Se disolvieron 2-(2,6-dimetil-4-(pirimidin-5-il)fenoxi)acetohidrazida (0,085 g, 0,31 mmoles) y 1H-indol-4carbaldehído (0,068 g, 0,47 mmoles) en etanol, seguido de agitación a 100ºC durante 12 horas. Tras la terminación de la reacción, el compuesto sólido formado se filtró para obtener el Compuesto 149 (0,06 g, 70%).
RMN 1H (400 MHz, DMSO-d6):  11,55 (bs, 1H), 11,35 (bs, 1H), 9,11 (m, 3,2H), 8,7 (s, 0,5H), 8,24 (s, 0,5H), 7,55-6,8 (m, 7H), 4,95 (s, 1H), 4,47 (s, 1H), 2,38 (d, J= 3,2 Hz, 6H).
Ejemplo 22. Síntesis del compuesto 152
Etapa 1. Síntesis de 2-(4-(2-aminopirimidin-5-il)-2,6-dimetilfenoxi)acetato de metilo: Se disolvió 4-(2aminopirimidin-5-il)-2,6-dimetilfenol (Compuesto 6-4) (0,27 g, 1,24 mmoles) en acetonitrilo. Se le añadieron bromoacetato de metilo (0,12 g, 1,24 mmoles) y carbonato de cesio (0,81 g, 2,3 mmoles), seguido de agitación durante 12 horas a reflujo. Tras la terminación de la reacción, la mezcla de reacción se filtró a través de Celite. El filtrado se añadió con agua, y se extrajo con diclorometano. La capa orgánica obtenida se secó sobre sulfato de magnesio, se concentró a presión reducida, y se purificó mediante cromatografía en columna para obtener 2-(4-(2-aminopirimidin-5-il)-2,6-dimetilfenoxi)acetato de metilo (0,28 g, 70%).
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Se disolvieron 2-(2-bromo-4,6-dimetilfenoxi)acetohidrazida (85 mg, 0,31 mmoles) y 1H-indol-6-carbaldehído (45 mg, 0,31 mmoles) en 2 ml de EtOH, seguido de agitación a 100ºC durante 12 horas. Tras la terminación de la reacción, la mezcla de reacción se purificó mediante cromatografía en columna (acetato de etilo:hexano = 1:1) para obtener el Compuesto 260 (60 mg, 48%).
5 RMN 1H (400 MHz, DMSO-d6):  11,38 (s, 1H), 11,29-11,20 (m, 1H), 8,48-8,02 (2s, 1H), 7,71 (s, 0,5H), 7,58-7,25 (m, 3H), 7,28-7,25 (m, 0,5H), 7,05 (m, 1H), 6,45 (m, 1H), 4,88, (2s, 2H), 2,28 (m, 6H).
Ejemplo 52. Síntesis del compuesto 279
Se disolvieron 2-(o-tosiloxi)acetohidrazida (100 mg, 0,56 mmoles) y 1H-indol-6-carbaldehído (81 mg, 0,56 mmoles) en 2 ml de EtOH, seguido de agitación a 90ºC durante 6 horas. Tras la terminación de la reacción, el sólido formado
10 se filtró para obtener el Compuesto 279 (50 mg, 29%).
RMN 1H (400 MHz, DMSO-d6):  11,30 (m, 1H), 11,28 (m, 1H), 8,34 (s, 0,5H), 8,08 (s, 0,5H), 7,67 (d, J = 2,8 Hz, 1H), 7,46-7,37 (m, 2H), 7,18-7,10 (m, 2H), 6,89-6,81 (m, 2H), 6,47 (m, 1H), 5,15 (s, 1H), 4,65 (s, 1H), 2,23 (d, J = 13,2 Hz, 3H).
Ejemplo 53. Síntesis del compuesto 280
15 Etapa 1. Síntesis de 1-(fenilsulfonil)-1H-indol-6-carbaldehído: Se disolvieron 1H-indol-4-carbaldehído (1000 mg, 6,89 mmoles), hidruro de sodio (360 mg, 8,26 mmoles) y cloruro de bencilsulfonilo (1 ml, 6,89 mmoles) en 10 ml de tetrahidrofurano, seguido de agitación a temperatura ambiente durante 12 horas. Tras la terminación de la reacción, la mezcla de reacción se extrajo con acetato de etilo, se secó sobre sulfato de magnesio, y se purificó mediante cromatografía en columna (acetato de etilo:hexano = 1:3) para obtener 1
20 (fenilsulfonil)-1H-indol-6-carbaldehído (500 mg, 25%).
Etapa 2. Síntesis de (E)-2-(mesitiloxi)-N’-((1-(fenilsulfonil)-1H-indol-4-il)metilen)acetohidrazida: Se disolvieron 2-(mesitiloxi)acetohidrazida (30 mg, 0,14 mmoles) y 1H-indol-4-carbaldehído (44 mg, 0,16 mmoles) en 2 ml de EtOH, seguido de agitación a 100ºC durante 12 horas. Tras la terminación de la reacción, el sólido formado se filtró para obtener el Compuesto 280 (30 mg, 39%).
25 RMN 1H (400 MHz, DMSO-d6):  11,64 (m, 1H), 8,65-8,18 (2s, 1H), 8,02-7,97 (m, 4H), 7,7-7,2 (m, 6H), 4,78 (s, 1H), 4,36 (s, 1H), 2,20 (m, 9H).
Ejemplo 54. Síntesis del compuesto 286
Etapa 1. Síntesis de 2-(2,6-dimetilpiridin-4-iloxi)acetato de metilo: Se disolvieron 2,6-dimetilpiridin-4-ol (300 mg, 2,44 mmoles), 2-bromoacetato de metilo (0,27 ml, 2,93 mmoles) y carbonato de cesio (2,4 g, 7,32
30 mmoles) en 6 ml de acetonitrilo, seguido de agitación a 80ºC durante 1 hora. Tras la terminación de la reacción, la mezcla de reacción se filtró a presión reducida. El filtrado se concentró a presión reducida, y se purificó mediante cromatografía en columna (hexano:acetato de etilo = 3:1) para obtener 2-(4-fluoro-2metilfenoxi)acetato de metilo (200 mg, 42%).
Etapa 2. Síntesis de 2-(2,6-dimetilpiridin-4-iloxi)acetohidrazida: Se disolvieron 2-(2,6-dimetilpiridin-4
35 iloxi)acetato de metilo (200 mg, 1,03 mmoles) e hidrazina (0,05 ml, 1,13 mmoles) en 3 ml de EtOH, seguido de agitación a 100ºC durante 12 horas. Tras la terminación de la reacción, el sólido formado se filtró para obtener 2-(4-fluoro-2-metilfenoxi)acetohidrazida (190 mg, 79%).
Etapa 2. Síntesis de (E)-N’-((1H-indol-4-il)metilen)-2-(2,6-dimetilpiridin-4-iloxi)acetohidrazida: Se disolvieron 2-(2,6dimetilpiridin-4-iloxi)acetohidrazida (30 mg, 0,15 mmoles) y 1H-indol-4-carbaldehído (22 mg, 0,15 mmoles) en 2 ml
40 de EtOH, seguido de agitación a 90ºC durante 12 horas. Tras la terminación de la reacción, el sólido formado se filtró para obtener el Compuesto 286 (20 mg, 41%).
RMN 1H (400 MHz, DMSO-d6):  11,53 (m, 1H), 11,38 (m, 1H), 8,53-8,26 (s, 1H), 7,49 (m, 2H), 7,19 (m, 2,5H), 7,11 (s, 0,5H), 6,70-6,64 (m, 2H), 5,26 (s, 1H), 4,74 (s, 1H), 2,34 (m, 6H).
Ejemplo 55. Síntesis del compuesto 288
45 Se disolvieron 2-(2,6-dimetilpiridin-4-iloxi)acetohidrazida (100 mg, 0,51 mmoles) y 1H-indol-6-carbaldehído (74 mg, 0,51 mmoles) en 2 ml de EtOH, seguido de agitación a 110ºC durante 12 horas. La mezcla de reacción se añadió con agua, y se extrajo con acetato de etilo. La capa orgánica obtenida se secó sobre sulfato de magnesio, y se purificó mediante cromatografía en columna (hexano:acetato de etilo = 2:1) para obtener el Compuesto 288 (30 mg, 18%).
50 RMN 1H (400 MHz, DMSO-d6):  11,43 (m, 1H), 11,28 (m, 1H), 8,35-8,07 (2s, 1H), 7,68 (d, J = 18,0 Hz, 1H), 7,57 (d, J = 8,4 Hz, 1H), 6,66 (d, J = 22,0 Hz, 2H), 6,47 (s, 1H), 5,20 (s, H), 4,69 (s, 1H), 2,34 (m, 6H).
Ejemplo 56. Síntesis del compuesto 291
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Etapa 1. Síntesis de 2-(4-fluoro-2-metilfenoxi)acetato de metilo: Se disolvieron 4-fluoro-2-metilfenol (500 mg, 3,96 mmoles), 2-bromoacetato de metilo (0,36 ml, 3,96 mmoles) y carbonato de cesio (1,9 mg, 5,94 mmoles) en 8 ml de acetonitrilo, seguido de agitación a 90ºC durante 5 horas. La mezcla de reacción se añadió con agua, y se extrajo con acetato de etilo. La capa orgánica obtenida se secó sobre sulfato de magnesio, y se purificó mediante cromatografía en columna (hexano:acetato de etilo = 3:1) para obtener 2(4-fluoro-2-metilfenoxi)acetato de metilo (450 mg, 57%).
Etapa 2. Síntesis de 2-(4-fluoro-2-metilfenoxi)acetohidrazida: Se disolvieron 2-(4-fluoro-2metilfenoxi)acetato de metilo (400 mg, 2,02 mmoles) e hidrazina (0,12 ml, 2,42 mmoles) en 4 ml de EtOH, seguido de agitación a 90ºC durante 3 horas. Tras la terminación de la reacción, el sólido formado se filtró para obtener 2-(4-fluoro-2-metilfenoxi)acetohidrazida (280 mg, 70%).
Etapa 3. Síntesis de (E)-N’-((1H-indol-6-il)metilen)-2-(4-fluoro-2-metilfenoxi)acetohidrazida: Se disolvieron 2(4-fluoro-2-metilfenoxi)acetohidrazida (100 mg, 0,50 mmoles) y 1H-indol-6-carbaldehído (73 mg, 0,50 mmoles) en 2 ml de EtOH, seguido de agitación a 90ºC durante 4 horas. La mezcla de reacción se añadió con agua, y se extrajo con acetato de etilo. La capa orgánica obtenida se secó sobre sulfato de magnesio, y se purificó mediante cromatografía en columna (hexano:acetato de etilo = 2:1) para obtener el Compuesto 291 (37 mg, 23%).
RMN 1H (400 MHz, DMSO-d6):  11,43-11,41 (m, 1H), 11,34-11,30 (m, 1H), 8,34-8,07 (2s, 1H), 7,72 (d, J = 27,7 Hz, 1H), 7,64 (m, 1H), 7,44 (m, 2H), 6,95 (m, 3H), 5,15 (s, H), 4,63 (s, H), 2,22 (s, 3H)
Ejemplo 57. Síntesis del compuesto 293
Etapa 1. Síntesis de 2-(2-etil-6-metilpiridin-3-iloxi)acetato de metilo: Se disolvieron 2-etil-6-metilpiridin-3-ol (500 mg, 3,62 mmoles), 2-bromoacetato de metilo (0,33 ml, 3,62 mmoles) y carbonato de cesio (1,78 g, 5,43 mmoles) en 5 ml de acetonitrilo, seguido de agitación a 100ºC durante 5 horas. Tras la terminación de la reacción, la mezcla de reacción se añadió con agua, y se extrajo con acetato de etilo. La capa orgánica obtenida se secó sobre sulfato de magnesio, y se purificó mediante cromatografía en columna (hexano:acetato de etilo = 3:1) para obtener 2-(2-etil-6-metilpiridin-3-iloxi)acetato de metilo (565 mg, 70%).
Etapa 2. Síntesis de 2-(2-etil-6-metilpiridin-3-iloxi)acetohidrazida: Se disolvieron 2-(2-etil-6-metilpiridin-3iloxi)acetato de metilo (400 mg, 1,79 mmoles) e hidrazina (0,1 ml, 2,15 mmoles) en 4 ml de EtOH, seguido de agitación a 90ºC durante 5 horas. Tras la terminación de la reacción, la mezcla de reacción se filtró a presión reducida para obtener 2-(2-etil-6-metilpiridin-3-iloxi)acetohidrazida (242 mg, 65%).
Etapa 3. Síntesis de (E)-N’-((1H-indol-6-il)metilen)-2-(2-etil-6-metilpiridin-3-iloxi)acetohidrazida: Se disolvieron 2-(2-etil-6-metilpiridin-3-iloxi)acetohidrazida (100 mg, 0,50 mmoles) y 1H-indol-6-carbaldehído (73 mg, 0,50 mmoles) en 3 ml de EtOH, seguido de agitación a 90ºC durante 4 horas. Tras la terminación de la reacción, el sólido formado se filtró para obtener el Compuesto 293 (46 mg, 29%).
RMN 1H (400 MHz, DMSO-d6):  11,43 (bs, 1H), 11,30-11,27 (s, 1H), 8,32-8,06 (2s, 1H), 7,64 (m, 1H), 7,42 (m, 2H), 7,36 (m, 1H), 7,02 (m, 1H), 6,45 (s, 1H), 5,17 (s, 1H), 4,66 (s, 1H), 2,75 (m, 2H), 2,45 (s, 3H), 1,21 (m, 3H).
Ejemplo 58. Síntesis del compuesto 301
Etapa 1. Síntesis de 2-(2,6-dimetilpirimidin-4-iloxi)acetato de metilo: Se disolvieron 2,6-dimetilpirimidin-4-ol (300 mg, 2,42 mmoles), bromoacetato de metilo (0,22 ml, 2,90 mmoles) y carbonato de cesio (945 mg, 2,90 mmoles) en 4 ml de acetonitrilo, seguido de agitación a 80ºC durante 2 horas. Tras la terminación de la reacción, la mezcla de reacción se filtró a presión reducida. El filtrado se concentró a presión reducida, y se purificó mediante cromatografía en columna (acetato de etilo:hexano = 1:3) para obtener 2-(2,6dimetilpirimidin-4-iloxi) acetato de metilo (170 mg, 36%).
Etapa 2. Síntesis de 2-(2,6-dimetilpirimidin-4-iloxi)acetohidrazida: Se disolvieron 2-(2,6-dimetilpirimidin-4iloxi)acetato de metilo (170 mg, 0,87 mmoles) e hidrazina (0,05 ml, 0,95 mmoles) en 2 ml de EtOH, seguido de agitación a 100ºC durante 12 horas. Tras la terminación de la reacción, la mezcla de reacción se concentró a presión reducida para obtener 2-(2,6-dimetilpirimidin-4-iloxi)acetohidrazida (149 mg, 88%).
Etapa 3. Síntesis de (E)-N’-((1H-indol-4-il)metilen)-2-(2,6-dimetilpirimidin-4-iloxi)acetohidrazida: Se disolvieron 2-(2,6-dimetilpirimidin-4-iloxi)acetohidrazida (57 mg, 0,29 mmoles) y 1H-indol-4-carbaldehído (42 mg, 0,30 mmoles) en 1 ml de EtOH, seguido de agitación a 100ºC durante 12 horas. Tras la terminación de la reacción, el sólido formado se filtró para obtener el Compuesto 301 (20 mg, 21%).
RMN 1H (400 MHz, DMSO-d6):  11,51-11,33 (m, 2H), 8,47-8,24 (m, 1H), 7,49 (m, 2H), 7,19 (m, 2H), 7,10 (m, 1H), 6,71 (m, 1H), 5,47 (s, 1H), 4,94 (s, 1H).
Ejemplo 59. Síntesis del compuesto 302
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Etapa 1. Síntesis de 2-(2-terc-butil-4-metoxifenoxi)acetato de metilo: Se disolvieron 2-terc-butil-4metoxifenol (300 mg, 1,67 mmoles), bromoacetato de metilo (0,18 ml, 2,00 mmoles) y carbonato de cesio (653 mg, 2,00 mmoles) en 4 ml de acetonitrilo, seguido de agitación a 80ºC durante 1 hora. Tras la terminación de la reacción, la mezcla de reacción se filtró a presión reducida. El filtrado se concentró a presión reducida, y se purificó mediante cromatografía en columna (acetato de etilo:hexano = 1:3) para obtener 2-(2-terc-butil-4-metoxifenoxi)acetato de metilo (259 mg, 62%).
Etapa 2. Síntesis de 2-(2-terc-butil-4-metoxifenoxi)acetohidrazida: Se disolvieron 2-(2-terc-butil-4metoxifenoxi)acetato de metilo (259 mg, 1,03 mmoles) e hidrazina (0,06 ml, 1,13 mmoles) en 2 ml de EtOH, seguido de agitación a 80ºC durante 12 horas. Tras la terminación de la reacción, la mezcla de reacción se concentró a presión reducida para obtener 2-(2-terc-butil-4-metoxifenoxi)acetohidrazida (231 mg, 89%).
Etapa 3. Síntesis de (E)-N’-((1H-indol-4-il)metilen)-2-(2-terc-butil-4-metoxifenoxi)acetohidrazida: Se disolvieron 2-(2-terc-butil-4-metoxifenoxi)acetohidrazida (90 mg, 0,36 mmoles) y 1H-indol-4-carbaldehído (57 mg, 0,39 mmoles) en 2 ml de EtOH, seguido de agitación a 90ºC durante 12 horas. Tras la terminación de la reacción, el sólido formado se filtró para obtener el Compuesto 302 (60 mg, 44%).
RMN 1H (400 MHz, DMSO-d6):  11,50 (m, 1H), 11,37 (m, 1H), 8,47-8,27 (2s, 1H), 7,49 (m, 2H), 7,16 (m, 2H), 6,95 (m, 1H), 6,80 (m, 1H), 6,74 (m, 2H), 5,13 (s, 1H), 4,12 (s, 1H), 3,69 (s, 3H), 1,38 (s, 9H).
Ejemplo 60. Síntesis del compuesto 303
Se disolvieron 2-(2-terc-butil-4-metoxifenoxi)acetohidrazida (90 mg, 0,36 mmoles) y 1H-indol-6-carbaldehído (57 mg, 0,39 mmoles) en 2 ml de EtOH, seguido de agitación a 90ºC durante 12 horas. Tras la terminación de la reacción, la mezcla de reacción se añadió con agua, y se extrajo con acetato de etilo. La capa orgánica obtenida se secó sobre sulfato de magnesio, y se purificó mediante cromatografía en columna (acetato de etilo:hexano = 1:2) para obtener el Compuesto 303 (66 mg, 48%).
RMN 1H (400 MHz, DMSO-d6):  11,41 (m, 1H), 11,26 (m, 1H), 8,31-8,08 (2s, 1H), 7,71 (m, 1H), 7,56 (m, 1H), 7,38 (m, 2H), 6,85 (m, 1H), 6,74 (m, 2H), 6,46 (m, 2H), 5,06 (s, 1H), 4,58 (s, 1H), 3,69 (s, 3H), 1,36 (s, 9H).
Ejemplo 61. Síntesis del compuesto 304
Etapa 1. Síntesis de 2-((2-metilpiridin-3-il)oxi)acetato de metilo: Se disolvieron 3-hidroxi-2-metilpiridina (500 mg, 4,58 mmoles) y bromoacetato de metilo (0,48 ml, 5,04 mmoles) en acetonitrilo. Se le añadió carbonato de cesio (2,24 g, 6,82 mmoles), seguido de agitación a temperatura ambiente durante 1 día. Tras la terminación de la reacción, la mezcla de reacción se añadió con una disolución acuosa saturada de hidrogenocarbonato de sodio, y se extrajo con acetato de etilo. La capa orgánica obtenida se lavó con salmuera, se secó sobre sulfato de sodio anhidro, se filtró, y se concentró a presión reducida. El residuo concentrado se purificó mediante cromatografía en columna (gel de sílice; hexano/acetato de etilo, 6/4) para obtener 2-((2-metilpiridin-3-il)oxi)acetato de metilo (356 mg, 43%).
Etapa 2. Síntesis de 2-((2-metilpiridin-3-il)oxi)acetohidrazida: El Compuesto 1-2 (2-((2-metilpiridin-3il)oxi)acetato de metilo, 356 mg, 1,94 mmoles) y monohidrato de hidrazina (0,19 ml, 3,93 mmoles) se disolvieron en etanol, seguido de agitación durante 1 día a reflujo. Tras la terminación de la reacción, la mezcla de reacción se concentró a presión reducida. El residuo concentrado se secó y se purificó para obtener 2-((2-metilpiridin-3-il)oxi)acetohidrazida (240 mg, 67%) como un sólido blanco.
Etapa 3. Síntesis de (E)-N’-((1H-indol-6-il)metilen)-2-((2-metilpiridin-3-il)oxi)acetohidrazida: Se disolvieron 2((2-metilpiridin-3-il)oxi)acetohidrazida (240 mg, 1,32 mmoles) e indol-6-carboxaldehído (211,6 mg, 1,46 mmoles) en etanol, seguido de agitación toda la noche a reflujo. Tras la terminación de la reacción, la mezcla de reacción se concentró a presión reducida. El residuo concentrado se purificó mediante cromatografía en columna (gel de sílice; cloruro de metileno/metanol, 10/1) para obtener el Compuesto 304 (46 mg, 11%) como un sólido marrón.
RMN 1H (400 MHz, DMSO-d6):  11,47 (m, 1H), 11,29 (m, 1H), 8,34-8,00 (m, 2H), 7,69 (d, 1 H, J = 23,4 Hz), 7,58 (d, 1 H, J = 8,2 Hz), 7,47-7,32 (m, 2H), 7,29-7,23 (m, 1H), 7,21-7,13 (m, 1H), 6,47 (s, 1H), 5,24-4,73 (m, 2H), 2,43 (s, 3H).
Ejemplo 62. Síntesis del compuesto 310
Etapa 1. Síntesis de 2-(2-(furan-3-il)piridin-3-iloxi)acetato de metilo: Se disolvieron 2-(furan-3-il)piridin-3-ol (Compuesto 6-10) (100 mg, 0,62 mmoles), bromoacetato de metilo (0,07 ml, 0,75 mmoles) y carbonato de cesio (244 mg, 0,75 mmoles) en 4 ml de acetonitrilo, seguido de agitación a 80ºC durante 12 horas. Tras la terminación de la reacción, la mezcla de reacción se filtró a presión reducida, y se concentró a presión reducida. El concentrado se purificó mediante cromatografía en columna (acetato de etilo:hexano = 1:3) para obtener 2-(2-(furan-3-il)piridin-3-iloxi)acetato de metilo (128 mg, 89%).
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Se disolvieron 2-(2,4-dimetil-6-(tetrahidrofuran-3-il)fenoxi)acetohidrazida (40 mg, 0,15 mmoles) y 1H-indol-4carbaldehído (22 mg, 0,15 mmoles) en 2 ml de EtOH, seguido de agitación a 90ºC durante 4 horas. Tras la terminación de la reacción, la mezcla de reacción se concentró a presión reducida, y se purificó mediante cromatografía en columna (acetato de etilo:hexano = 1:1) para obtener el Compuesto 320 (17 mg, 29%).
RMN 1H (400 MHz, DMSO-d6):  11,45 (bs, 1H), 11,35 (bs, 1H), 8,45 (s, 1H), 8,25-8,16 (2s, 1H), 7,45 (m, 2H), 7,25 (m, 3H), 7,17 (m, 1H), 7,11 (m, 1H), 6,96 (m, 1H), 5,49-4,94 (s, 2H), 4,01 (m, 2H), 3,77 (m, 2H), 3,51 (m, 1H), 2,28 (s, 3H), 2,22 (s, 3H).
Ejemplo 71. Síntesis del compuesto 322
Etapa 1. Síntesis de 2-(4-(furan-3-il)-2,6-dimetilfenoxi)acetato de metilo: Se disolvieron 4-(furan-3-il)-2,6dimetilfenol (Compuesto 6-5) (120 mg, 0,46 mmoles), 2-bromoacetato de metilo (0,05 ml, 0,55 mmoles) y carbonato de cesio (448 mg, 1,39 mmoles) en 2 ml de acetonitrilo, seguido de agitación a 90ºC durante 3 horas. Tras la terminación de la reacción, la mezcla de reacción se añadió con agua, y se extrajo con acetato de etilo. La capa orgánica obtenida se secó sobre sulfato de magnesio, y se purificó mediante cromatografía en columna (hexano:acetato de etilo = 9:1) para obtener 2-(4-(furan-3-il)-2,6dimetilfenoxi)acetato (130 mg, 79%).
Etapa 2. Síntesis de 2-(4-(furan-3-il)-2,6-dimetilfenoxi)acetohidrazida: Se disolvieron 2-(4-(furan-3-il)-2,6dimetilfenoxi)acetato (125 mg, 0,48 mmoles) e hidrazina (0,024 ml, 0,48 mmoles) en 2 ml de EtOH, seguido de agitación a 90ºC durante 2 horas. Tras la terminación de la reacción, la mezcla de reacción se filtró a presión reducida, y se añadió con 10 ml de éter dietílico, seguido de agitación durante 10 minutos. El sólido formado se filtró para obtener 2-(4-(furan-3-il)-2,6-dimetilfenoxi)aceto-hidrazida (102 mg, 82%).
Etapa 3. Síntesis de (E)-N’-((1H-indol-6-il)metilen)-2-(4-(furan-3-il)-2,6-dimetilfenoxi)acetohidrazida: Se disolvieron 2-(4-(furan-3-il)-2,6-dimetilfenoxi)acetohidrazida (40 mg, 0,15 mmoles) y 1H-indol-6carbaldehído (22 mg, 0,15 mmoles) en 2 ml de EtOH, seguido de agitación a 90ºC durante 3 horas. Tras la terminación de la reacción, la mezcla de reacción se concentró a presión reducida, y se purificó mediante cromatografía en columna (hexano:acetato de etilo = 1:1) para obtener el Compuesto 322 (19 mg, 32%).
RMN 1H (400 MHz, DMSO-d6):  11,41-11,38 (m, 1H), 11,30-11,20 (m, 1H), 8,50-8,04 (2s, 1H), 8,08 (m, 1H), 7,88 (m, 1H), 7,61 (m, 1H), 7,48-7,37 (m, 2H), 7,38 (m, 1H), 7,27 (m, 3H), 6,89 (m, 1H), 6,47 (m, 1H), 4,81 (s, 1H), 4,34 (s, 1H), 2,07 (m, 6H).
Ejemplo 72. Síntesis del compuesto 323
Etapa 1. Síntesis de 2-(2,6-dimetil-4-(tetrahidrofuran-3-il)fenoxi)acetato de metilo: Se disolvieron 2,6-dimetil4-(tetrahidrofuran-3-il)fenol (Compuesto 7-6) (68 mg, 0,35 mmoles), 2-bromoacetato de metilo (0,04 ml, 0,45 mmoles) y carbonato de cesio (341 mg, 1,05 mmoles) en 2 ml de acetonitrilo, seguido de agitación a 100ºC durante 4 horas. Tras la terminación de la reacción, la mezcla de reacción se filtró a presión reducida. El filtrado se concentró a presión reducida, y se purificó mediante cromatografía en columna (hexano:acetato de etilo = 9:1) para obtener 2-(2,6-dimetil-4-(tetrahidro-furan-3-il)fenoxi)acetato de metilo (74 mg, 79%).
Etapa 2. Síntesis de 2-(2,6-dimetil-4-(tetrahidrofuran-3-il)fenoxi)acetohidrazida: Se disolvieron 2-(2,6-dimetil4-(tetrahidrofuran-3-il)fenoxi)acetato de metilo (67 mg, 0,25 mmoles) e hidrazina (0,012 ml, 0,25 mmoles) en 2 ml de EtOH, seguido de agitación a 90ºC durante 2 horas. Tras la terminación de la reacción, la mezcla de reacción se concentró a presión reducida, se añadió con éter dietílico 10 ml, y se agitó durante 10 minutos. El sólido formado se filtró para obtener 2-(2,6-dimetil-4-(tetrahidrofuran-3-il)fenoxi)acetohidrazida (45 mg, 66%).
Etapa 3. Síntesis de (E)-N’-((1H-indol-6-il)metilen)-2-(2,6-dimetil-4-(tetrahidrofuran-3il)fenoxi)acetohidrazida: Se disolvieron 2-(2,6-dimetil-4-(tetrahidrofuran-3-il)fenoxi)acetohidrazida (30 mg, 0,11 mmoles) y 1H-indol-6-carbaldehído (17 mg, 0,11 mmoles) en 1 ml de EtOH, seguido de agitación a 90ºC durante 3 horas. Tras la terminación de la reacción, la mezcla de reacción se concentró a presión reducida, y se purificó mediante cromatografía en columna (hexano:acetato de etilo = 1:1) para obtener el Compuesto 323 (15 mg, 34%). RMN 1H (400 MHz, DMSO-d6):  11,42-11,39 (m, 1H), 11,37-11,32 (m, 1H), 8,47-8,03 (s, 1H), 7,57-7,48 (m, 2H), 7,40-7,37 (m, 2H), 6,95 (m, 2H), 6,47 (m, 1H), 4,74 (s, 1H), 4,31 (s, 1H), 3,96 (m, 3H), 3,75 (m, 2H), 2,32 (s, 3H), 2,21 (s, 3H).
Ejemplo 73. Síntesis del compuesto 326
Etapa 1. Síntesis de 2-(2,3-dimetilfenoxi)acetato de metilo: Se disolvieron 2,3-dimetilfenol (500 mg, 4,09 mmoles), 2-bromoacetato de metilo (0,45 ml, 4,90 mmoles) y carbonato de cesio (4,0 g, 12,3 mmoles) en 8 ml de acetonitrilo, seguido de agitación a 100ºC durante 3 horas. Tras la terminación de la reacción, la mezcla de reacción se filtró a presión reducida. El filtrado se concentró a presión reducida, y se purificó mediante cromatografía en columna (hexano:acetato de etilo = 9:1) para obtener 2-(2,3dimetilfenoxi)acetato de metilo (628 mg, 83%).
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Etapa 2. Síntesis de 2-(2,3-dimetilfenoxi)acetohidrazida: Se disolvieron 2-(2,3-dimetilfenoxi)acetato de metilo (600 mg, 3,09 mmoles) e hidrazina (0,15 ml, 3,09 mmoles) en 8 ml de EtOH, seguido de agitación a 90ºC durante 2 horas. Tras la terminación de la reacción, la mezcla de reacción se concentró a presión reducida, se añadió con éter dietílico 10 ml, y se agitó durante 10 minutos. El sólido formado se filtró para obtener 2-(2,3-dimetilfenoxi)acetohidrazida (572 mg, 95%).
Etapa 3. Síntesis de (E)-N’-((1H-indol-4-il)metilen)-2-(2,3-dimetilfenoxi)acetohidrazida: Se disolvieron 2-(2,3dimetilfenoxi)acetohidrazida (100 mg, 0,55 mmoles) y 1H-indol-4-carbaldehído (75 mg, 0,52 mmoles) en 3 ml de EtOH, seguido de agitación a 90ºC durante 2 horas. Tras la terminación de la reacción, la mezcla de reacción se concentró a presión reducida, y se purificó mediante cromatografía en columna (hexano:acetato de etilo = 1:1) para obtener el Compuesto 326 (93 mg, 56%).
RMN 1H (400 MHz, DMSO-d6):  11,50-11,44 (m, 1H), 11,37-11,32 (m, 1H), 8,52-8,25 (2s, 1H), 7,50 (m, 2H), 7,23 (m, 2H), 7,06 (m, 2H), 6,81 (m, 1H), 6,75 (m, 1H), 5,18 (s, 1H), 4,65 (s, 1H), 2,23 (s, 3H), 2,21 (s, 3H).
Ejemplo 74. Síntesis del compuesto 327
Se disolvieron 2-(2,3-dimetilfenoxi)acetohidrazida (100 mg, 0,55 mmoles) y 1H-indol-4-carbaldehído (75 mg, 0,52 mmoles) en 3 ml de EtOH, seguido de agitación a 90ºC durante 2 horas. Tras la terminación de la reacción, la mezcla de reacción se concentró a presión reducida, y se purificó mediante cromatografía en columna (hexano:acetato de etilo = 1:1) para obtener el Compuesto 327 (104 mg, 62%).
RMN 1H (400 MHz, DMSO-d6):  11,41 (bs, 1H), 11,27 (bs, 1H), 8,34-8,07, (2s, 1H), 7,69 (d, J = 22,9 Hz, 1H), 7,56 (m, 1H), 7,41 (m, 2H), 6,98 (m, 1H), 6,70 (m, 2H), 6,46 (m, 1H), 4,82 (d, 2H), 2,49 (s, 3H), 2,23 (s, 3H).
Ejemplo 75. Síntesis del compuesto 329
Se disolvieron 2-(2-etil-6-metilpiridin-3-iloxi)acetohidrazida (30 mg, 0,14 mmoles) y 1H-indol-4-carbaldehído (21 mg, 0,37 mmoles) en 1 ml de EtOH, seguido de agitación a 90ºC durante 4 horas. Tras la terminación de la reacción, el sólido formado se filtró para obtener el Compuesto 329 (19 mg, 40%).
RMN 1H (400 MHz, DMSO-d6):  11,52 (bs, 1H), 11,37 (bs, 1H), 8,49-8,25 (2s, 1H), 7,48 (m, 2H), 7,17 (m, 3H), 6,98 (m, 2H), 5,23 (s, 1H), 4,70 (s, 1H), 2,78 (m, 2H), 2,35 (s, 3H), 1,18 (m, 3H).
Ejemplo 76. Síntesis del compuesto 330
Etapa 1. Síntesis de 2-(4-bromo-2-cianofenoxi)acetato de metilo: Se disolvieron 5-bromo-2hidroxibenzonitrilo (400 mg, 2,01 mmoles), 2-bromoacetato de metilo (0,2 ml, 2,2 mmoles) y carbonato de cesio (716 mg, 2,2 mmoles) en 4 ml de acetonitrilo, seguido de agitación a 80ºC durante 2 horas. Tras la terminación de la reacción, la mezcla de reacción se filtró a presión reducida. El filtrado se concentró a presión reducida, y se purificó mediante cromatografía en columna (acetato de etilo:hexano = 1:3) para obtener 2-(4-bromo-2-cianofenoxi)acetato de metilo (451 mg, 83%).
Etapa 2. Síntesis de 2-(4-bromo-2-cianofenoxi)acetohidrazida: Se disolvieron 2-(4-bromo-2cianofenoxi)acetato de metilo (451 mg, 1,67 mmoles) e hidrazina (0,09 ml, 1,84 mmoles) en 2 ml de EtOH, seguido de agitación a 100ºC durante 12 horas. Tras la terminación de la reacción, el sólido formado se filtró para obtener 2-(4-bromo-2-cianofenoxi)acetohidrazida (398 mg, 88%).
Etapa 3. Síntesis de (E)-N’-((1H-indol-4-il)metilen)-2-(4-bromo-2-cianofenoxi)acetohidrazida: Se disolvieron 2-(4-bromo-2-cianofenoxi)acetohidrazida (100 mg, 0,37 mmoles) y 1H-indol-4-carbaldehído (53 mg, 0,39 mmoles) en 2 ml de EtOH, seguido de agitación a 90ºC durante 12 horas. Tras la terminación de la reacción, la mezcla de reacción se añadió con agua, y se extrajo con acetato de etilo. La capa orgánica obtenida se secó sobre sulfato de magnesio, y se purificó mediante cromatografía en columna (acetato de etilo:hexano = 2:1) para obtener el Compuesto 330 (21 mg, 0,05 mmoles, 14%).
RMN 1H (400 MHz, DMSO-d6):  11,6 (bs, 1H), 11,37 (m, 1H), 8,45-8,26 (2s, 1H), 8,03 (m, 1H), 7,78 (m, 1H), 7,47 (m, 2H), 7,16 (m, 3H), 6,98 (m, 1H), 5,47 (s, 1H), 4,93 (s, 1H).
Ejemplo 77. Síntesis del compuesto 331
Etapa 1. Síntesis de 2-(2-(pirrolidin-1-il)piridin-3-iloxi)acetato de metilo: Se disolvieron 2-(pirrolidin-1il)piridin-3-ol (Compuesto 7-9) (78 mg, 0,41 mmoles), bromoacetato de metilo (0,05 ml, 0,49 mmoles) y carbonato de cesio (159 mg, 0,49 mmoles) en 2 ml de acetonitrilo, seguido de agitación a 80ºC durante 3 horas. Tras la terminación de la reacción, la mezcla de reacción se filtró a presión reducida. El filtrado se concentró a presión reducida, y se purificó mediante cromatografía en columna (acetato de etilo:hexano = 1:5) para obtener 2-(2-(pirrolidin-1-il)piridin-3-iloxi)acetato de metilo (86 mg, 88%).
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Etapa 2. Síntesis de 2-(2-(pirrolidin-1-il)piridin-3-iloxi)acetohidrazida: Se disolvieron 2-(2-(pirrolidin-1il)piridin-3-iloxi)acetato de metilo (86 mg, 0,36 mmoles) e hidrazina (0,02 ml, 0,39 mmoles) en 2 ml de EtOH, seguido de agitación a 100ºC durante 12 horas. Tras la terminación de la reacción, la mezcla de reacción se concentró a presión reducida para obtener 2-(2-(pirrolidin-1-il)piridin-3-iloxi)aceto-hidrazida (85 mg, 99%).
Etapa 3. Síntesis de (E)-N’-((1H-indol-6-il)metilen)-2-(2-(pirrolidin-1-il)piridin-3-iloxi)acetohidrazida: Se disolvieron 2-(2-(pirrolidin-1-il)piridin-3-iloxi)acetohidrazida (85 mg, 0,36 mmoles) y 1H-indol-6-carbaldehído (57 mg, 0,39 mmoles) en 2 ml de EtOH, seguido de agitación a 100ºC durante 12 horas. Tras la terminación de la reacción, la mezcla de reacción se extrajo con acetato de etilo, se secó sobre sulfato de magnesio, y se purificó mediante cromatografía en columna (acetato de etilo:hexano = 1:1) para obtener el Compuesto 331 (64 mg, 48%).
RMN 1H (400 MHz, DMSO-d6):  11,44 (m, 1H), 11,27 (m, 1H), 8,32-8,07 (2s, 1H), 7,69 (m, 2H), 7,56 (m, 1H), 7,43 (m, 2H), 7,06 (m, 1H), 6,55 (m, 1H), 6,46 (m, 1H), 5,09 (s, 1H), 4,59 (s, 1H), 3,59 (m, 4H), 1,82 (m, 4H).
Ejemplo 78. Síntesis del compuesto 332
Etapa 1. Síntesis de 2-(2,4-dimetil-6-(tetrahidrofuran-2-il)fenoxi)acetato de metilo: Se disolvieron 2,4-dimetil6-(tetrahidrofuran-2-il)fenol (Compuesto 7-5) (200 mg, 1,04 mmoles), 2-bromoacetato de metilo (0,095 ml, 1,14 mmoles) y carbonato de cesio (327 mg, 1,14 mmoles) en 2 ml de acetonitrilo, seguido de agitación a 100ºC durante 3 horas. Tras la terminación de la reacción, la mezcla de reacción se filtró a presión reducida. El filtrado se concentró a presión reducida, y se purificó mediante cromatografía en columna (acetato de etilo:hexano = 1:3) para obtener 2-(2,4-dimetil-6-(tetrahidrofuran-2-il)fenoxi)acetato de metilo (145 mg, 0,73 mmoles, 30%).
Etapa 2. Síntesis de 2-(2,4-dimetil-6-(tetrahidrofuran-2-il)fenoxi)acetohidrazida: Se disolvieron 2-(2,4-dimetil6-(tetrahidrofuran-2-il)fenoxi)acetato de metilo (80 mg, 0,30 mmoles) e hidrazina (0,02 ml, 0,33 mmoles) en 2 ml de EtOH, seguido de agitación a 100ºC durante 6 horas. Tras la terminación de la reacción, la mezcla de reacción se concentró a presión reducida para obtener 2-(2,4-dimetil-6-(tetrahidro-furan-2il)fenoxi)acetohidrazida (80 mg, 100%).
Etapa 3. Síntesis de (E)-N’-((1H-indol-6-il)metilen)-2-(2,4-dimetil-6-(tetrahidrofuran-2il)fenoxi)acetohidrazida: Se disolvieron 2-(2,4-dimetil-6-(tetrahidrofuran-2-il)fenoxi)acetohidrazida (80 mg, 0,30 mmoles) y 1H-indol-6-carbaldehído (43 mg, 0,32 mmoles) en 2 ml de EtOH, seguido de agitación a 100ºC durante 12 horas. Tras la terminación de la reacción, la mezcla de reacción se añadió con agua, y se extrajo con acetato de etilo. La capa orgánica obtenida se secó sobre sulfato de magnesio, y se purificó mediante cromatografía en columna (acetato de etilo:hexano = 1:1) para obtener el Compuesto 332 (60 mg, 51%).
RMN 1H (400 MHz, DMSO-d6):  11,36 (m, 1H), 11,2 (m, 1H), 8,48-8,03 (2s, 1H), 7,70 (s, 0,5H), 7,50 (m, 4H), 7,39 (m, 0,5H), 6,85 (m, 2H), 6,47 (m, 1H), 4,74-4,31 (2s, 1H), 4,31 (m, 1H), 3,38 (m, 2H), 2,22 (m, 6H), 1,58 (m, 2H), 1,45 (m, 2H).
Ejemplo 79. Síntesis del compuesto 333
Se disolvieron 2-(2-(furan-3-il)-4,6-dimetilfenoxi)acetohidrazida (30 mg, 0,12 mmoles) y 1H-indol-4-carbaldehído (17 mg, 0,12 mmoles) en 2 ml de EtOH, seguido de agitación a 90ºC durante 6 horas. Tras la terminación de la reacción, el sólido formado se filtró para obtener el Compuesto 333 (14 mg, 31%).
RMN 1H (400 MHz, DMSO-d6):  11,48-11,43 (m, 1H), 11,34 (s, 1H), 8,43 (d, J = 10,6 Hz, 1H), 8,64-8,27 (2s, 1H), 7,72 (m, 1H), 7,48 (m, 2H), 7,39 (m, 1H), 7,24 (m, 2H), 7,01 (m, 1H), 6,98 (m, 1H), 4,74 (s, 1H), 4,23 (s, 1H), 2,27 (s, 3H), 2,24 (s, 3H).
Ejemplo 80. Síntesis del compuesto 336
Se disolvieron 2-(4-(furan-3-il)-2,6-dimetilfenoxi)acetohidrazida (30 mg, 0,11 mmoles) y 1H-indol-4-carbaldehído (17 mg, 0,15 mmoles) en 1 ml de EtOH, seguido de agitación a 90ºC durante 10 horas. Tras la terminación de la reacción, la mezcla de reacción se concentró a presión reducida, y se purificó mediante cromatografía en columna (hexano:acetato de etilo = 1:1) para obtener el Compuesto 336 (18 mg, 41%).
RMN 1H (400 MHz, DMSO-d6):  11,51 (bs, 1H), 11,35 (s, 1H), 8,35-8,27 (2s, 1H), 8,08 (m, 1H), 7,50 (m, 1H), 7,46 (m, 1H), 7,32 (m, 1H), 7,24 (m, 2H), 7,05 (m, 1H), 6,90 (m, 1H), 5,04 (s, 1H), 4,77 (s, 1H), 2,31 (d, J = 16,0 Hz, 3H), 2,16 (s, 3H).
Ejemplo 81. Síntesis del compuesto 337
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90ºC durante 2 horas. Tras la terminación de la reacción, la mezcla de reacción se concentró a presión reducida, se añadió con éter dietílico 10 ml, y se agitó durante 10 minutos. El sólido formado se filtró para obtener 2-(3-(piridin-3-il)fenoxi)acetohidrazida (365 mg, 89%).
Etapa 3. Síntesis de (E)-N’-((1H-indol-4-il)metilen)-2-(3-(piridin-3-il)fenoxi)acetohidrazida: Se disolvieron 2
5 (3-(piridin-3-il)fenoxi)acetohidrazida (50 mg, 0,20 mmoles) y 1H-indol-4-carbaldehído (30 mg, 0,20 mmoles) en 1 ml de EtOH, seguido de agitación a 90ºC durante 17 horas. Tras la terminación de la reacción, el sólido formado se filtró para obtener el Compuesto 358 (39 mg, 53%).
RMN 1H (400 MHz, DMSO-d6):  11,53 (bs, 1H), 11,39-11,34 (m, 1H), 8,90 (m, 1H), 8,58 (m, 1H), 8,57-8,26 (2s, 1H), 8,05 (m, 1H), 7,39 (m, 6H), 7,13 (m, 3H), 6,99 (m, 1H), 5,32 (s, 1H), 4,80 (s, 1H).
10 Ejemplo 89. Síntesis del compuesto 359
Se disolvieron 2-(3-(piridin-3-il)fenoxi)acetohidrazida (50 mg, 0,21 mmoles) y 1H-indol-6-carbaldehído (32 mg, 0,21 mmoles) en 1 ml de EtOH, seguido de agitación a 90ºC durante 17 horas. Tras la terminación de la reacción, la mezcla de reacción se concentró a presión reducida, y se purificó mediante cromatografía en columna (hexano:acetato de etilo = 1:1) para obtener el Compuesto 359 (28 mg, 38%).
15 RMN 1H (400 MHz, DMSO-d6):  11,45-11,42 (m, 1H), 11,33-11,28 (m, 1H), 8,91 (m, 1H), 8,88 (m, 1H), 8,56-8,23 (s, 1H), 8,09 (m, 1H), 7,66 (m, 1H), 7,56 (m, 1H), 7,39 (m, 6H), 7,05 (m, 1H), 6,46 (m, 1H), 5,26 (s, 1H), 4,76 (s, 1H).
Ejemplo 90. Síntesis del compuesto 378
Etapa 1. Síntesis de 2-(4-fluoro-2-metil-6-(tetrahidrofuran-3-il)fenoxi)acetato de metilo: Se disolvieron 4fluoro-2-metil-6-(tetrahidrofuran-3-il)fenol (Compuesto 7-4) (368 mg, 1,87 mmoles) y bromoacetato de metilo 20 (0,21 ml, 2,25 mmoles) en acetonitrilo. Se le añadió carbonato de cesio (915 mg, 2,81 mmoles), seguido de agitación a temperatura ambiente durante 1 día. Tras la terminación de la reacción, la mezcla de reacción se añadió con una disolución acuosa saturada de hidrogenocarbonato de sodio, y se extrajo con acetato de etilo. La capa orgánica obtenida se lavó con salmuera, se secó sobre sulfato de sodio anhidro, se filtró, y se concentró a presión reducida. El residuo se purificó mediante cromatografía en columna (gel de sílice;
25 hexano/acetato de etilo, 9/1) para obtener 2-(4-fluoro-2-metil-6-(tetrahidrofuran-3-il)fenoxi)acetato de metilo (415 mg, 83%).
Etapa 2. Síntesis de 2-(4-fluoro-2-metil-6-(tetrahidrofuran-3-il)fenoxi)acetohidrazida: Se disolvieron 2-(4fluoro-2-metil-6-(tetrahidrofuran-3-il)fenoxi)acetato de metilo (415 mg, 1,55 mmoles) y monohidrato de hidrazina (91,0 l, 3,93 mmoles) en etanol, seguido de agitación durante 1 día a reflujo. Tras la terminación
30 de la reacción, la mezcla de reacción se concentró a presión reducida. El residuo concentrado se purificó mediante cromatografía en columna (gel de sílice; diclorometano/metanol, 9/1) para obtener 2-(4-fluoro-2metil-6-(tetrahidrofuran-3-il)fenoxi)acetohidrazida (316 mg, 76%) como un aceite incoloro.
Etapa 3. Síntesis de (E)-N’-((1H-indol-6-il)metilen)-2-(4-fluoro-2-metil-6-(tetrahidrofuran-3il)fenoxi)acetohidrazida: Se disolvieron 2-(4-fluoro-2-metil-6-(tetrahidrofuran-3-il)fenoxi)acetohidrazida (230
35 mg, 0,86 mmoles) e indol-6-carboxaldehído (137 mg, 0,94 mmoles) en etanol, seguido de agitación toda la noche a reflujo. Tras la terminación de la reacción, la mezcla de reacción se concentró a presión reducida, y se purificó mediante cromatografía en columna (gel de sílice; acetato de etilo:hexano, 3/7) para obtener el Compuesto 378 (145 mg, 45%) como un sólido blanco.
RMN 1H (400 MHz, DMSO-d6):  11,48-11,44 (m, 1H), 11,35-11,23 (m, 1H), 8,48, 8,05 (2s, 1H), 7,72 (s,
40 0,5H), 7,59-7,27 (m, 3,5H), 6,96-6,88 (m, 2H), 6,47-6,43 (m, 1H), 4,77 (s, 1H), 4,34 (s, 3H), 4,02-3,92 (m, 2H), 3,77-3,73 (m, 2H), 3,53-3,43 (m, 2H), 2,26-2,20 (m, 7H), 1,89-2,20 (m, 1H).
Ejemplo 91. Síntesis del compuesto 379
Se disolvieron 2-(4-fluoro-2-metil-6-(tetrahidrofuran-3-il)fenoxi)acetohidrazida (80,5 mg, 0,30 mmoles) e indol-4carboxaldehído (52,3 mg, 0,36 mmoles) en etanol, seguido de agitación durante 1 día a reflujo. Tras la terminación
45 de la reacción, la mezcla de reacción se concentró a presión reducida, y se purificó mediante cromatografía en columna (gel de sílice; acetato de etilo:hexano, 3/7) para obtener el Compuesto 379 (42 mg, 36%) como un sólido blanco.
RMN 1H (400 MHz, DMSO-d6):  11,48-11,44 (m, 1H), 11,35-11,23 (m, 1H), 8,48, 8,05 (2s, 1H), 7,72 (s, 0,5H), 7,597,27 (m, 3,5H), 6,96-6,88 (m, 2H), 6,47-6,41 (m, 1H), 4,75 (s, 1H), 4,31 (s, 3H), 4,02-3,92 (m, 2H), 3,75-3,71(m, 2H),
50 3,53-3,43 (m, 2H), 2,26-2,21 (m, 7H), 1,88-2,22 (m, 1H).
Ejemplo 92. Síntesis del compuesto 457
Etapa 1. Síntesis de 2-(2,4-dimetil-6-(tetrahidro-2H-piran-4-il)fenoxi)acetato de metilo: Se disolvieron 2,4dimetil-6-(tetrahidro-2H-piran-4-il)fenol (Compuesto 7-7) (156 mg, 0,76 mmoles) y bromoacetato de metilo
(0,089 ml, 0,91 mmoles) en acetonitrilo. Se le añadió carbonato de cesio (370 mg, 1,14 mmoles), seguido de agitación a temperatura ambiente durante 1 día. Tras la terminación de la reacción, la mezcla de reacción se añadió con una disolución acuosa saturada de hidrogenocarbonato de sodio, y se extrajo con acetato de etilo. La capa orgánica obtenida se lavó con salmuera, se secó sobre sulfato de sodio anhidro,
5 se filtró, y se concentró a presión reducida. El residuo se purificó mediante cromatografía en columna (gel de sílice; hexano/acetato de etilo, 9/1) para obtener 2-(2,4-dimetil-6-(tetrahidro-2H-piran-4-il)fenoxi)acetato de metilo (168 mg, 80%).
Etapa 2. Síntesis de 2-(2,4-dimetil-6-(tetrahidro-2H-piran-4-il)fenoxi)acetohidrazida: Se disolvieron 2-(2,4dimetil-6-(tetrahidro-2H-piran-4-il)fenoxi)acetato de metilo (168 mg, 0,60 mmoles) y monohidrato de
10 hidrazina (36,0 l, 0,72 mmoles) en metanol, seguido de agitación durante 1 día a reflujo. Tras la terminación de la reacción, la mezcla de reacción se concentró a presión reducida. Se añadió hexano al concentrado. El precipitado blanco resultante se filtró, y se secó para obtener 2-(2,4-dimetil-6-(tetrahidro2H-piran-4-il)fenoxi)acetohidrazida (114 mg, 68%) como un sólido blanco.
Etapa 3. Síntesis de (E)-N’-((1H-indol-6-il)metilen)-2-(2,4-dimetil-6-(tetrahidro-2H-piran-4
15 il)fenoxi)acetohidrazida: Se disolvieron 2-(2,4-dimetil-6-(tetrahidro-2H-piran-4-il)fenoxi)acetohidrazida (114 mg, 0,41 mmoles) e indol-6-carboxaldehído (65,3 mg, 0,45 mmoles) en etanol, seguido de agitación toda la noche a reflujo. Tras la terminación de la reacción, la mezcla de reacción se concentró a presión reducida, y se purificó mediante cromatografía en columna (gel de sílice; acetato de etilo:hexano = 7:3) para obtener el Compuesto 457 (78 mg, 47%) como un sólido marrón.
20 RMN 1H (400 MHz, DMSO-d6):  11,44-11,40 (m, 1H), 11,32-11,23 (m, 1H), 8,49 (s, 0,5H), 8,04 (2s, 0,45H), 7,72 (s, 0,53H), 7,60-7,26 (m, 3,5H), 6,93-6,88 (m, 2H), 6,48-6,43 (m, 1H), 4,77 (s, 0,9H), 4,33 (s, 1,1H), 3,91 (bs, 2H), 3,22-3,18 (m, 2H), 2,25-2,23(m, 6H), 1,67-1,61 (m, 4H).
El siguiente esquema 2 muestra los métodos de preparación de los compuestos 233, 272, 236, 252, 244, 245, 238 y 289 usando los compuestos 108, 065 y 187 sintetizados según el esquema 1.
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El Compuesto 187 (110 mg, 0,36 mmoles) se disolvió en dimetilformamida 1,5 ml. Se le añadieron formaldehído (0,09 ml, 1,08 mmoles) y carbonato de potasio (41 mg, 0,36 mmoles), seguido de agitación a 45ºC durante 16 horas. Tras la terminación de la reacción, el sólido formado se filtró para obtener el Compuesto 289 (50 mg, 41%).
RMN 1H (400 MHz, DMSO-d6):  11,56 (m, 1H), 8,51-8,27 (m, 1H), 8,02 (m, 1H), 7,66 (d, J = 8,0 Hz, 1H), 7,51 (m, 1H), 7,31-6,97 (m, 4H), 5,75 (m, 2H), 5,42-4,76 (m, 2H), 2,43 (m, 3H).
Ejemplo 96. Síntesis del compuesto 272
El Compuesto 233 (200 mg, 0,55 mmoles) y cloruro de 3-(clorometil)bencilo (113 mg, 0,60 mmoles) se disolvieron en 2 ml de piridina, seguido de agitación durante 3 horas a temperatura ambiente. Tras la terminación de la reacción, la mezcla de reacción se añadió con agua, y se extrajo con acetato de etilo. La capa orgánica obtenida se secó sobre sulfato de magnesio, y se concentró a presión reducida. El concentrado se disolvió en dimetilformamida, y después se le añadieron morfolina (0,04 ml, 0,44 mmoles) y yoduro de sodio (cat.), seguido de agitación durante 4 horas a temperatura ambiente. Tras la terminación de la reacción, se le añadió agua, formándose de esa manera un sólido blanco, que se filtró para obtener el Compuesto 272 (20 mg, 0,03 mmoles, 32%).
RMN 1H (400 MHz, DMSO-d6):  11,49 (m, 1H), 8,55 (s, 0,5H), 7,88 (s, 0,5H), 7,81 (m, 3H), 7,69-7,63 (m, 1,5H), 7,57-7,51 (m, 1,5H), 7,41 (m, 3H), 6,83 (d, J = 12,0 Hz, 2H), 6,59 (m, 1H), 6,50 (d, J = 1,80 Hz, 2H), 4,77 (s, 1H), 4,34 (s, 1H), 3,52 (m, 6H), 2,30 (m, 4H), 2,20 (m, 9H)
Ejemplo 97. Síntesis del compuesto 245
El Compuesto 244 (33 mg, 0,09 mmoles) y cloruro de 3-(clorometil)bencilo (17 mg, 0,12 mmoles) se disolvieron en 0,2 ml de piridina, seguido de agitación durante 3 horas a temperatura ambiente. Tras la terminación de la reacción, la mezcla de reacción se añadió con agua, y se extrajo con acetato de etilo. La capa orgánica obtenida se secó sobre sulfato de magnesio, y se concentró a presión reducida. El concentrado se disolvió en dimetilformamida, y después se le añadieron morfolina (0,02 ml, 0,24 mmoles) y yoduro de sodio (cat.), seguido de agitación durante 4 horas a temperatura ambiente. La mezcla de reacción se añadió con agua, y se extrajo con acetato de etilo. La capa orgánica obtenida se secó sobre sulfato de magnesio, y se purificó mediante cromatografía en columna (acetato de etilo:hexano = 1:1  2:1) para obtener el Compuesto 245 (18 mg, 58%).
RMN 1H (400 MHz, DMSO-d6):  11,52-46 (m, 1H), 8,71-8,24 (2s, 1H), 7,89-7,76 (m, 3H), 7,70-7,65 (m, 1H), 7,447,23 (m, 5H), 6,84 (m, 2H), 6,50 (d, J = 14,7 Hz, 2H), 4,83 (s, 1H), 4,36 (s, 1H), 3,53-3,49 (m, 6H), 2,31 (m, 4H), 2,22 (m, 9H).
Ejemplo 98. Síntesis del compuesto 238
El Compuesto 244 (20 mg, 0,05 mmoles), N,N-dimetilglicina (6 mg, 0,05 mmoles), EDC (24 mg, 0,13 mmoles) y 4dimetilaminopiridina (3 mg, 0,03 mmoles) se disolvieron en cloruro de metileno:dimetilformamida = 1 ml:1 ml, seguido de agitación durante 2 horas a temperatura ambiente. La mezcla de reacción se añadió con agua, y se extrajo con cloruro de metileno. La capa orgánica obtenida se secó sobre sulfato de magnesio, y se recristalizó con hexano para obtener el Compuesto 238 (10 mg, 44%).
RMN 1H (400 MHz, DMSO-d6:  11,4 (m, 1H), 8,70 (s, 0,5H), 8,23 (s, 0,5H), 7,74-7,56 (m, 2H), 7,34-7,21 (m, 3H), 6,84 (d, J = 5,92 Hz, 2H), 6,27 (d, J = 15,2 Hz, 2H), 4,83 (s, 1H), 4,36 (s, 1H), 2,19 (m, 15H).
Ejemplo 99. Síntesis del compuesto 236
El Compuesto 233 (20 mg, 0,06 mmoles), N,N-dimetilglicina (16 mg, 0,15 mmoles), EDC (28 mg, 0,15 mmoles) y 4dimetilaminopiridina (4 mg, 0,03 mmoles) se disolvieron en 1 ml de dimetilacetamida, seguido de agitación durante 1,5 horas a 40ºC. La mezcla de reacción se enfrió hasta 0ºC, y después se agitó durante 30 minutos, añadiendo lentamente 1,5 ml de agua. Tras agitar adicionalmente durante 1 hora, la mezcla de reacción se añadió con agua, y se extrajo con cloruro de metileno. La capa orgánica obtenida se concentró a presión reducida. El concentrado se purificó mediante cromatografía en columna (acetato de etilo: cloruro de metileno = 1:4) para obtener el Compuesto 236 (10 mg, 37%).
RMN 1H (400 MHz, DMSO-d6):  11,52 (m, 1H), 8,54, 8,06 (s, 1H), 7,89 (s, 0,5H), 7,59-7,56 (m, 3H), 6,85 (d, J = 7,48 Hz, 2H), 6,5 (m, 1H), 6,45 (d, J = 18,0 Hz, 1H), 4,76 (s, 1H), 4,34 (s, 1H), 3,15 (d, J = 18,9 Hz, 2H), 2,19 (m, 15H).
Ejemplo 100. Síntesis del compuesto 252
El Compuesto 233 (30 mg, 0,08 mmoles), ácido acético anhidro (8 mg, 0,08 mmoles) y trietilamina (8 mg, 0,08 mmoles) se disolvieron en 1 ml de dimetilformamida, seguido de agitación a temperatura ambiente durante 12 horas. Se añadió agua a la mezcla de reacción, formándose de esa manera un sólido blanco, que se filtró y después se recristalizó con hexano para obtener el Compuesto 252 (20 mg, 0,04 mmoles, 60%).
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Ejemplo 101. Síntesis del compuesto 164
El Compuesto 065 (265 mg, 0,79 mmoles), 2-yodometano (336 mg, 2,37 mmoles) e hidruro de sodio (38 mg, 1,58 mmoles) se disolvieron en dimetilformamida (2 ml), seguido de agitación a 90ºC durante 12 horas. La mezcla de reacción se añadió con agua, y se extrajo con acetato de etilo. La capa orgánica obtenida se secó sobre sulfato de magnesio, y se concentró a presión reducida. El concentrado se purificó mediante cromatografía en columna para obtener el Compuesto 164 (152 mg, 0,42 mmoles, 53%).
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Ejemplo 1 de Preparación. Síntesis del compuesto 5-2 (Un intermedio del Compuesto 211): El Compuesto 5-1 (200 mg, 1,38 mmoles) y formaldehído 37% (1,1 ml, 1,66 mmoles) se disolvieron en ácido acético. La mezcla de reacción se enfrió hasta 0ºC, y se añadió con 4-metilpiperidina (154 ml, 1,38
5 mmoles), seguido de agitación a temperatura ambiente durante 3 horas. Tras la terminación de la reacción, la mezcla de reacción se añadió con NaOH 1 M, y se extrajo con acetato de etilo. La capa orgánica obtenida se lavó con salmuera, se secó sobre sulfato de magnesio, y se concentró a presión reducida para obtener el Compuesto 5-2 (311 mg, 87%).
Preparación Ejemplo 2. Síntesis del compuesto 5-3 (Un intermedio del Compuesto 180): El Compuesto
10 5-1 (125 mg, 1,06 mmoles), 2-yodoetanol (0,1 ml, 1,59 mmoles) y KOH (96 mg, 2,12 mmoles) se disolvieron en dimetilsulfóxido (2 ml), seguido de agitación a temperatura ambiente durante 12 horas. Tras la terminación de la reacción, la mezcla de reacción se añadió con agua, y se extrajo con acetato de etilo. La capa orgánica obtenida se purificó mediante cromatografía en columna para obtener el Compuesto 5-3 (120 mg, 59,8%).
15 Preparación Ejemplo 3. Síntesis del compuesto 5-4 (Un intermedio de Compuesto 280): El Compuesto 5-1 (1 g, 6,89 mmoles) se disolvió en tetrahidrofurano, y después se le añadió hidruro de sodio (360 mg, 8,27 mmoles). Se le añadió cloruro de bencenosulfonilo (1,2 g, 6,89 mmoles), seguido de agitación a temperatura ambiente durante 12 horas. Tras la terminación de la reacción, la mezcla de reacción se añadió con agua, y se extrajo con acetato de etilo. La capa orgánica obtenida se purificó mediante
20 cromatografía en columna para obtener el Compuesto 5-4 (500 mg, 25%).
El siguiente esquema 6 muestra los métodos de preparación de los compuestos de partida (Compuestos 11) de los esquemas 1 y 7.
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reacción se filtró usando Celite. El filtrado obtenido se extrajo con acetato de etilo, se secó sobre sulfato de magnesio, y se purificó mediante cromatografía en columna (hexano:acetato de etilo = 9:1) para obtener 4(furan-3-il)-2,6-dimetilfenol (225 mg, 50%).
Ejemplo 8 de Preparación. Síntesis de 2-(piridin-3-il)fenol (Compuesto 6-6): Se disolvió 2-bromofenol (0,5 g, 2,9 mmoles) en dimetoxietano/agua (2:1). Se le añadieron ácido piridin-3-ilborónico (0,71 g, 5,8 mmoles) y Pd(dppf)Cl2 (0,12 g, 0,14 mmoles), carbonato de sodio (1,2 g, 14 mmoles), seguido de agitación durante 1 hora a reflujo. Tras la terminación de la reacción, la mezcla de reacción se añadió con agua, y se extrajo con acetato de etilo. La capa orgánica obtenida se secó sobre sulfato de magnesio, se concentró a presión reducida, y se purificó mediante cromatografía en columna para obtener 2-(piridin-3-il)fenol (0,25 g, 20%).
Ejemplo 9 de Preparación. Síntesis de 2,4-dimetil-6-(piridin-3-il)fenol (Compuesto 6-7): Se disolvió 2bromo-4,6-dimetilfenol (1 g, 5 mmoles) en dimetoxietano/agua (2:1). Se le añadieron ácido piridin-3ilborónico (0,62 g, 5 mmoles) y Pd(dppf)Cl2 (0,20 g, 0,25 mmoles), carbonato de sodio (2,1 g, 25 mmoles), seguido de agitación durante 1 hora a reflujo. Tras la terminación de la reacción, la mezcla de reacción se añadió con agua, y se extrajo con acetato de etilo. La capa orgánica obtenida se secó sobre sulfato de magnesio, se concentró a presión reducida, y se purificó mediante cromatografía en columna para obtener 2,4-dimetil-6-(piridin-3-il)fenol (0,7 g, 70%).
Ejemplo 10 de Preparación. Síntesis de 2,4-dimetil-6-(piridin-4-il)fenol (Compuesto 6-8): Se disolvió 2bromo-4,6-dimetilfenol (0,5 g, 2,5 mmoles) en dimetoxietano/agua (2:1). Se le añadieron ácido piridin-4ilborónico (0,32 g, 2,5 mmoles) y Pd(dppf)Cl2 (0,10 g, 0,13 mmoles), carbonato de sodio (1 g, 13 mmoles), seguido de agitación durante 1 hora a reflujo. Tras la terminación de la reacción, la mezcla de reacción se añadió con agua, y se extrajo con acetato de etilo. La capa orgánica obtenida se secó sobre sulfato de magnesio, se concentró a presión reducida, y se purificó mediante cromatografía en columna para obtener 2,4-dimetil-6-(piridin-4-il)fenol (0,15 g, 30%).
Ejemplo 11 de Preparación. Síntesis de 2-(furan-3-il)-6-metilfenol (Compuesto 6-9): Se disolvieron 2bromo-6-metilfenol (800 mg, 4,28 mmoles), ácido 3-furanborónico (574 mg, 5,13 mmoles), carbonato de sodio (1400 mg, 12,8 mmoles) y Pd2(dppf)2Cl2 (699 mg, 0,82 mmoles) en 10 ml/10 ml de dimetoxietano/agua, seguido de agitación en microondas a 120ºC durante 20 minutos. Tras la terminación de la reacción, la mezcla de reacción se filtró usando Celite. El filtrado se añadió con agua, y se extrajo con acetato de etilo. La capa orgánica obtenida se secó sobre sulfato de magnesio, y se purificó mediante cromatografía en columna (acetato de etilo:hexano = 1:3) para obtener 2-(furan-3-il)-6-metilfenol (273 mg, 26%).
Ejemplo 12 de Preparación. Síntesis de 2-(furan-3-il)piridin-3-ol (Compuesto 6-10): Se disolvieron 2bromopiridin-3-ol (200 mg, 1,15 mmoles), ácido 3-furanborónico (574 mg, 1,38 mmoles), carbonato de sodio (365 mg, 12,8 mmoles) y Pd2(dppf)2Cl2 (187 mg, 0,23 mmoles) en 2 ml/1 ml de dimetoxietano/agua, seguido de agitación en microondas a 120ºC durante 20 minutos. Tras la terminación de la reacción, la mezcla de reacción se filtró usando Celite. El filtrado se añadió con agua, y se extrajo con acetato de etilo. La capa orgánica obtenida se secó sobre sulfato de magnesio, y se purificó mediante cromatografía en columna (acetato de etilo:hexano = 1:3) para obtener 2-(furan-3-il)piridin-3-ol (50 mg, 27%).
Ejemplo 13 de Preparación. Síntesis de 4-fluoro-2-(furan-3-il)-6-metilfenol (Compuesto 6-11): Se disolvieron 2-bromo-4-fluoro-6-metilfenol (337 mg, 1,20 mmoles), ácido 3-furanilborónico (162 mg, 1,45 mmoles), Pd(dppf)Cl2 (98,3 mg, 0,12 mmoles) y carbonato de sodio (383 mg, 3,61 mmoles) en DME:agua = 20 ml:10 ml, seguido de agitación en microondas a 120ºC durante 20 minutos. La mezcla de reacción se filtró a través de Celite. El filtrado se concentró a presión reducida, y se purificó mediante cromatografía en columna (gel de sílice; hexano/acetato de etilo, 9/1) para obtener 4-fluoro-2-(furan-3-il)-6-metilfenol (96 mg, 30%) como un aceite amarillo.
Ejemplo 14 de Preparación. Síntesis de 2-(tiofen-3-il)piridin-3-ol (Compuesto 6-12): Se disolvieron 2bromopiridin-3-ol (100 mg, 0,58 mmoles), ácido 3-tiofenilborónico (88 mg, 0,69 mmoles), carbonato de sodio (184 mg, 2,07 mmoles) y Pd2(dppf)2Cl2 (94 mg, 0,12 mmoles) en 1 ml/1 ml de dimetoxietano/agua, seguido de agitación en microondas a 120ºC durante 20 minutos. Tras la terminación de la reacción, la mezcla de reacción se filtró usando Celite. El filtrado se añadió con agua, y se extrajo con acetato de etilo. La capa orgánica obtenida se secó sobre sulfato de magnesio, y se purificó mediante cromatografía en columna (acetato de etilo:hexano = 1:3) para obtener 2-(tiofen-3-il)piridin-3-ol (50 mg, 48%).
Ejemplo 15 de Preparación. Síntesis de 2,4-dimetil-6-(tiofen-2-il)fenol (Compuesto 6-13): Se disolvieron 2-bromo-4,6-dimetilfenol (500 mg, 2,49 mmoles), ácido 2-tiofenilborónico (88 mg, 2,99 mmoles), carbonato de sodio (791 mg, 7,47 mmoles) y Pd2(dppf)2Cl2 (406 mg, 0,49 mmoles) en 6 ml/3 ml de dimetoxietano/agua, seguido de agitación en microondas a 120ºC durante 20 minutos. Tras la terminación de la reacción, la mezcla de reacción se filtró usando Celite. El filtrado se añadió con agua, y se extrajo con acetato de etilo. La capa orgánica obtenida se secó sobre sulfato de magnesio, y se purificó mediante
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Ejemplo 21 de Preparación. Síntesis de 2,4-dimetil-6-(tetrahidrofuran-3-il)fenol (Compuesto 7-2): Se disolvió 2-(furan-3-il)-4,6-dimetilfenol (Compuesto 6-2) (0,6 g, 3,2 mmoles) en metanol. Se le añadió paladio-carbono (0,06 g), seguido de agitación en un balón de hidrógeno a temperatura ambiente durante 6 horas. Tras la terminación de la reacción, la mezcla de reacción se filtró a través de Celite. El filtrado se concentró a presión reducida, y se purificó mediante cromatografía en columna para obtener 2,4-dimetil-6(tetrahidrofuran-3-il)fenol (0,45 g, 73%).
Ejemplo 22 de Preparación. Síntesis de 2-metil-6-(tetrahidrofuran-3-il)fenol (Compuesto 7-3): Se disolvieron 2-(furan-3-il)-6-metilfenol (Compuesto 6-9) (173 mg, 0,70 mmoles) y paladio-carbono (25 mg, 15%) en metanol:tetrahidrofurano = 1 ml:1 ml, seguido de agitación en un balón de hidrógeno durante 48 horas. Tras la terminación de la reacción, la mezcla de reacción se filtró a través de Celite. El filtrado se concentró a presión reducida, y se purificó mediante cromatografía en columna (hexano:acetato de etilo = 3:1) para obtener 2-metil-6-(tetrahidrofuran-3-il)fenol (117 mg, 93%).
Ejemplo 23 de Preparación. Síntesis de 4-fluoro-2-metil-6-(tetrahidrofuran-3-il)fenol (Compuesto 7-4): Se disolvieron 4-fluoro-2-(furan-3-il)-6-metilfenol (Compuesto 6-11) (471 mg, 2,45 mmoles) en metanol. Se le añadió paladio-carbono (64,3 mg, 5% en peso), seguido de agitación en un balón de hidrógeno durante 24 horas. Tras la terminación de la reacción, la mezcla de reacción se filtró a través de Celite. El filtrado se concentró a presión reducida. El concentrado se purificó mediante cromatografía en columna (gel de sílice; hexano/acetato de etilo, 9/1) para obtener 4-fluoro-2-metil-6-(tetrahidrofuran-3-il)fenol (368 mg, 76%) como un sólido blanco.
Ejemplo 24 de Preparación. Síntesis de 2,4-dimetil-6-(tetrahidrofuran-2-il)fenol (Compuesto 7-5): Se disolvieron 2-(furan-2-il)-4,6-dimetilfenol (Compuesto 6-18) (200 mg, 1,06 mmoles) en metanol 3 ml. Se le añadió paladio-carbono (30 mg), seguido de agitación en un balón de hidrógeno durante 12 horas. Tras la terminación de la reacción, la mezcla de reacción se filtró a través de Celite. El filtrado se concentró a presión reducida para obtener 2,4-dimetil-6-(tetrahidrofuran-2-il)fenol (200 mg, 98%).
Ejemplo 25 de Preparación. Síntesis de 2,6-dimetil-4-(tetrahidrofuran-3-il)fenol (Compuesto 7-6): Se disolvieron 4-(furan-3-il)-2,6-dimetilfenol (Compuesto 6-5) (110 mg, 0,74 mmoles) en tetrahidrofurano:metanol = 1 ml:1 ml. Se le añadió paladio-carbono (15 mg, 15%), seguido de agitación en un balón de hidrógeno durante 18 horas. Tras la terminación de la reacción, la mezcla de reacción se filtró a través de Celite. El filtrado se concentró a presión reducida para obtener 2,6-dimetil-4-(tetrahidrofuran-3il)fenol (74 mg, 72%).
Ejemplo 26 Preparación. Síntesis de 2,4-dimetil-6-(tetrahidro-2H-piran-4-il)fenol (Compuesto 7-7): Se disolvió 2-(3,6-dihidro-2H-piran-4-il)-4,6-dimetilfenol (Compuesto 6-17) (234 mg, 1,14 mmoles) en metanol. Se le añadió paladio-carbono (92 mg, 40% en peso), seguido de agitación en un balón de hidrógeno durante 24 horas. Tras la terminación de la reacción, la mezcla de reacción se filtró a través de Celite. El
5 filtrado se concentró a presión reducida. El residuo se purificó mediante cromatografía en columna (gel de sílice; hexano/acetato de etilo, 9/1) para obtener 2,4-dimetil-6-(tetrahidro-2H-piran-4-il)fenol (156 mg, 66%) como un sólido blanco.
10 seguido de reacción en microondas a 120ºC durante 20 minutos. La mezcla de reacción se añadió con disolución 1 M de HCl para neutralizarla, y se extrajo con acetato de etilo y diclorometano. La capa orgánica obtenida se secó sobre sulfato de magnesio, y se concentró a presión reducida. El concentrado se purificó mediante cromatografía en columna para obtener 2-(pirrolidin-1-il)piridin-3-ol (78 mg, 41%).
Las fórmulas estructurales son como en las Tablas 1-9 siguientes:
15 Tabla 1

Ejemplo 27 de Preparación. Síntesis de 2-(pirrolidin-1-il)piridin-3-ol (Compuesto 7-9): Se añadieron 2bromopiridin-3-ol (200 mg, 1,15 mmoles) y pirrolidina (184 mg, 2,58 mmoles) en un tubo de reacción,
Compuesto
Estructura Compuesto Estructura
013
014
034
065
072
imagen31 083 imagen32
092
100
108
109
112
118
121
127
Tabla 2
Compuesto
Estructura Compuesto Estructura
133
135
136
ejemplo de referencia 137
138
ejemplo de referencia 139
146
147
149
152
Tabla 3
Compuesto
Estructura Compuesto Estructura
159
164
177
imagen33 180 imagen34
182
183
184
187
190
191
192
193
194
imagen35 195 imagen36
Tabla 4
imagen37
196
198
201
205
206
211
217
218
227
228
229
232
Tabla 5
Compuesto
Estructura Compuesto Estructura
233
236
237
238
239
243
244
245
252
256
258
imagen38 259 imagen39
Tabla 6
Compuesto
Estructura Compuesto Estructura
260
272
279
280
286
288
289
291
293
301
302
303
Tabla 7
Compuesto
Estructura Compuesto Estructura
304
310
311
312
313
314
317
318
319
320
322
323
Tabla 8
Compuesto
Estructura Compuesto Estructura
326
imagen40 327 imagen41
329
330
331
332
333
336
337
343
344
345
Tabla 9
Compuesto
Estructura Compuesto Estructura
346
347
356
358
359
375
378
379
380
457
Medida de las actividades de los compuestos – protocolo experimental
5 Ejemplo 1 Experimental: Medida de actividades proapoptóticas de los compuestos
A fin de investigar los efectos de los compuestos preparados, se evaluaron los efectos inductores de la apoptosis de los compuestos sobre la estirpe celular de leucemia linfoblástica aguda de células T humana, células T Jurkat, de la siguiente manera.
Se recogieron células T Jurkat cultivadas en medio RPMI que contiene 10% de suero fetal bovino (FBS), y se tiñeron
10 con azul de tripán (Sigma). Los resultados de la tinción mostraron que la viabilidad de las células fue 97% o mayor. Después, las células se centrifugaron a 1200 rpm a temperatura ambiente durante 5 minutos, y se resuspendieron en medio RPMI que contiene 10% de FBS, a una concentración de 1,5 x 105 células/ml. Se dispensaron 200 l de la suspensión celular en cada pocillo de una placa de 96 pocillos de fondo plano (Costar). Después, las células se
trataron con 10 l de los compuestos diluidos en medio RPMI a concentraciones finales de 1 M o 5 M, y se incubaron en una incubadora con 5% de CO2 a 37ºC durante 72 horas. En un grupo de control de vehículo, las células se trataron con 10 l de medio RPMI que contiene 1% de dimetilsulfóxido (DMSO, Sigma). Las células incubadas se cosecharon, se colocaron en tubos de FACS de 5 ml (BD Falcon), se lavaron con 1 ml de disolución 5 salina amortiguada con fosfato (PBS), y después se resuspendieron en 0,1 ml de amortiguador de unión (10 mM de Hepes-NaOH, pH 7,4, 140 mM de NaCl, 2,5 ml de CaCl2). Las células suspendidas se tiñeron con isotiocianato de fluoresceína (FITC)-Anexina V (BD Biosciences) y 7-amino-actinomicina D (7-AAD, e-Biosciences) a temperatura ambiente durante 15 minutos. Las células teñidas se suspendieron en 0,3 ml de amortiguador de unión, y se analizaron mediante un citómetro de flujo. La apoptosis se determinó mediante la relación (%) de células teñidas con 10 FITC-Anexina V y 7-AAD entre las células totales (véanse las Tablas 10 y 11).
Tabla 10
Compuesto
Efecto de Apoptosis Celular frente a Célula T Jurkat (% en 5 M) Compuesto Efecto de Apoptosis Celular frente a Célula T Jurkat (% en 5 M)
Compuesto 013
100 Compuesto 014 100
Compuesto 034
90 Compuesto 457 100
Compuesto 065
100 Compuesto 072 95
Compuesto 083
95 Compuesto 092 100
Compuesto 100
90 Compuesto 108 100
Compuesto 109 ejemplo de referencia
100 Compuesto 112 100
Compuesto 118
100 Compuesto 121 100
Compuesto 127
100 Compuesto 133 100
Compuesto 135
100 Compuesto 136 ejemplo de referencia 100
Compuesto 137
100 Compuesto 138 ejemplo de referencia 90
Compuesto 139
100 Compuesto 146 100
Compuesto 147
100 Compuesto 149 100
Compuesto 152
90 Compuesto 155 ejemplo de referencia 100
Compuesto 156 ejemplo de referencia
90 Compuesto 157 ejemplo de referencia 100
Compuesto 158 ejemplo de referencia
100 Compuesto 159 100
Compuesto 164
100 Compuesto 177 100
Compuesto 180
90 Compuesto 182 100
Compuesto 183
100 Compuesto 184 100
Compuesto 187
100 Compuesto 190 100
Compuesto 191
100 Compuesto 192 90
Compuesto 193
100 Compuesto 194 100
Compuesto 195
100 Compuesto 196 100
Compuesto 198
100 Compuesto 201 100
Compuesto 202
100 Compuesto 205 100
Compuesto 206
100 Compuesto 209 100
Compuesto 211
100 Compuesto 217 100
Compuesto 218
100 Compuesto 227 90
Compuesto 228
100 Compuesto 229 100
Compuesto 232
100 Compuesto 233 100
Compuesto 236
100 Compuesto 237 100
Compuesto 238
100 Compuesto 239 100
Compuesto 243
100 Compuesto 244 100
Compuesto 245
100 Compuesto 252 100
Compuesto 256
100 Compuesto 258 100
Tabla 11 5
Compuesto
Apoptosis de Células T Jurkat (% en 5 M) Compuesto Apoptosis de Células T Jurkat (% en 5 M)
Compuesto 259
100 Compuesto 260 100
Compuesto 272
100 Compuesto 279 100
Compuesto 280
100 Compuesto 286 100
Compuesto 288
90 Compuesto 289 100
Compuesto 291
100 Compuesto 293 100
Compuesto 301
100 Compuesto 302 100
Compuesto 303
100 Compuesto 304 90
Compuesto 310
100 Compuesto 311 100
Compuesto 312
100 Compuesto 313 100
Compuesto 314
100 Compuesto 317 100
Compuesto 318
100 Compuesto 319 100
Compuesto 320
100 Compuesto 322 100
Compuesto 323
100 Compuesto 326 95
Compuesto
95 Compuesto 100
10
15
20
25
30
35
327
329
Compuesto 330
80 Compuesto 331 100
Compuesto 332
100 Compuesto 333 100
Compuesto 336
100 Compuesto 337 100
Compuesto 343
100 Compuesto 344 100
Compuesto 345
95 Compuesto 346 100
Compuesto 347
100 Compuesto 356 90
Compuesto 358
100 Compuesto 359 80
Compuesto 375
100 Compuesto 378 100
Compuesto 379
100 Compuesto 380 100
Ejemplo 2 Experimental: Efecto inhibidor frente a células T específica del aloantígeno in vitro
A fin de evaluar el efecto inhibidor del compuesto 229 de la presente invención frente a células T específicas del aloantígeno, se llevó a cabo el siguiente experimento.
Los ganglios linfáticos y los bazos se recogieron asépticamente de ratones C57BL/6 normales (8-12 semanas, hembras, 20 ± 2 g), y se trituraron añadiendo medio RPMI. Después, los tejidos triturados se hicieron pasar a través de un filtro celular (BD Falcon) para obtener suspensiones monocelulares. La suspensión monocelular del bazo se centrifugó a 1200 rpm durante 5 minutos. El sobrenadante se eliminó, y entonces se añadieron a las células 1 ml de amortiguador de lisis de cloruro amónico/bicarbonato potásico (ACK) (0,15 M de NH4Cl, 1 mM de KHCO3, 0,1 mM de Na2EDTA), las cuales se sometieron entonces a vórtice durante 1 minuto y se lavaron con medio RPMI. Las células del bazo con los eritrocitos lisados se centrifugaron junto con las células de los ganglios linfáticos, y entonces se resuspendieron en 1 ml de amortiguador de clasificación celular activada magnéticamente (MACS) (0,5% de BSA, 2 mM de EDTA en PBS), y se añadieron 100 l de microperlas CD90.2 de ratón (Miltenyi Biotec) a las células, que entonces se incubaron a 4ºC durante 15 minutos. La suspensión celular incubada se añadió con 10 ml de amortiguador de MACS, se centrifugó durante 5 minutos, se lavó, y entonces se resuspendió en 2 ml de amortiguador de MACS. Las células suspendidas se colocaron en un autoMACS Pro Separator (Miltenyi Biotec), y se aislaron las células T unidas a microperlas CD90.2. Las células T aisladas se lavaron con disolución salina amortiguada con fosfato (PBS), y entonces se resuspendieron en PBS a una concentración de 1 x 108 células/ml. Se irradiaron ratones BALB/c normales (10-12 semanas, hembras, 20-23 g) con 950 rad de radiación  usando un radiador IBL 437C (CIS bio international), y entonces se inyectaron 100 l de la suspensión de células T preparada anteriormente de los ratones C57BL/6 en la vena de la cola de los ratones BALB/c. A los 3 días después de la inyección celular, los ratones se sacrificaron, y se obtuvieron los bazos. A partir de los bazos obtenidos, se obtuvo una suspensión monocelular libre de eritrocitos de la misma manera como se describió anteriormente, y las células T del donante se separaron de la suspensión de células del bazo usando el autoMACS Pro Separator, preparando de ese modo células respondedoras secundarias. Mientras tanto, se aislaron células T de ratones C57BL/6 normales de la misma manera como se describió anteriormente, preparando de ese modo células respondedoras primarias. Cada una de las células respondedoras primarias y secundarias se resuspendieron en 1 ml de PBS que contiene 1% de FBS, y se trataron con 3 M de éster succinimidílico de diacetato de carboxifluoresceína (CFSE, Invitrogen), y entonces se dejaron reaccionar a temperatura ambiente durante 4 minutos. Para detener la reacción, a la suspensión celular se añadió PBS que contiene 5% de FBS almacenada en frío, seguido del lavado. Las células lavadas se resuspendieron en medio RPMI que contiene 10% de FBS, a una concentración de 2 x 106/ml. Los bazos de ratones BALB/c normales (8-12 semanas, hembras, 20 ± 2 g) se recogieron asépticamente. Las células del bazo libres de eritrocitos se separaron de la misma manera como se describió anteriormente, y entonces se resuspendieron en 1 ml de PBS. Se añadieron 0,5 mg/ml de Mitomicina-C (Sigma) a la suspensión, a una concentración de 0,5 g/ml, y las células se incubaron a 37ºC durante 20 minutos, y después se lavaron tres veces
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5
10
15
20
25
30
35
40
45
50
55
de los parámetros se puntuó en una escala de 3 puntos (0 a 2).
Como resultado, los ratones del grupo de control de vehículo comenzaron a morir a partir de 29 días tras el transplante de células y mostraron una tasa de supervivencia de 10% en el día 70, y los ratones del grupo tratado con Tacrolimus comenzaron a morir a partir de los 23 días y finalmente mostraron una tasa de supervivencia de 50%. Mientras tanto, el grupo tratado con el compuesto 229 de la presente invención mostró muerte de los ratones a los 35 días y 46 días tras el transplante de las células, pero finalmente mostró una tasa de supervivencia de los ratones de 80%, que fue significativamente más elevada que la del grupo de control de vehículo. También, la tasa de supervivencia del grupo tratado con compuesto 229 aumentó en comparación con la del grupo tratado con Tacrolimus, pero este incremento no fue significativo (véase la FIG. 4A). En los resultados de la evaluación de la gravedad de GVHD usando el sistema de puntuación clínica, en los ratones tratados con Tacrolimus, se observó pelo erizado y lesiones graves de la piel, mientras que en los ratones tratados con el compuesto 229 se observaron ligeros síntomas de GVHD, incluyendo una ligera pérdida de peso. Esta reducción en los síntomas de GVHD mediante tratamiento con el compuesto 229 fue estadísticamente significativa (véase la FIG. 4B).
En consecuencia, el compuesto 229 de la presente invención tiene el efecto inhibidor sobre GVHD en modelos de ratón, y el efecto inhibidor del compuesto 229 es superior al del agente inmunosupresor convencional Tacrolimus. De este modo, el compuesto 229 de la presente invención se puede usar eficazmente como un nuevo agente inmunosupresor.
Ejemplo 5 Experimental: Efecto sobre el tratamiento de la esclerosismúltiple
A fin de examinar el efecto terapéutico del compuesto 229 de la presente invención frente a la esclerosis múltiple, se indujo Encefalomielitis Autoinmune Experimental (EAE) en modelos murinos como se describe más abajo, los ratones se trataron con compuesto 229, y se evaluó el efecto del compuesto.
En el primer día de inducción, se mezclaron entre sí glicoproteína35-55 oligodendrocítica de mielina (MOG35-55, Peptron) (200 ug), mycobacterium tuberculosis (Difco, nº de Catálogo 231141) (500 g) y adyuvante completo de Freund (Sigma Aldrich, nº de Catálogo F5506), y se sumergieron durante 5 minutos. Se inyectaron subcutáneamente 0,1 ml del péptido sumergido en ambos flancos de cada uno de ratones C57BL/6 (9 semanas, hembras, 18 ± 2 g), seguido de la inyección intravenosa de 0,1 mg de toxina tos ferínica (Sigma Aldrich, nº de Catálogo P2980) (200 ng). A los 2 días, se administró intravenosamente la misma cantidad de toxina tos ferínica. Se comprobó si la inmersión goteó desde la porción inyectada de los ratones, y también se examinó mediante observación visual si se indujo EAE a partir de los 7 días.
El compuesto 229 y Fingolimod que se usa actualmente en clínica para el tratamiento de esclerosis múltiple se disolvieron completamente en una mezcla de Cremophor EL-etanol (1:1, v/v) en una cantidad que corresponde a 7,5% (v/v) del volumen de administración, y la disolución del compuesto se diluyó en PBS. A los dos grupos de los ratones se les administraron oralmente 200 l de la disolución diluida de compuesto 229 a cada una de las dosis de 25 y 50 mg/kg de forma separada, y al tercer grupo de los ratones se les administró oralmente 200 l de la disolución diluida de Fingolimod a una dosis de 1 mg/kg sobre una base diaria desde el día 17 al día 37 (durante un total de 21 veces) después de comenzar el experimento. En un grupo de control de vehículo, se administraron 200 l de una mezcla de Cremophor EL-etanol-PBS (3,75:3,75:92,5, v/v/v) a cada ratón de la misma manera que el grupo tratado. El índice de EAE se registró diariamente basándose en la observación visual usando un sistema de índice de gravedad (escala de 6 puntos (0 a 5)) a partir de los 7 días del experimento. Los síntomas de la esclerosis múltiple se evaluaron en base a los siguientes criterios:
0: sin anomalía;
1: cola no rígida;
2: cola no rígida y debilidad de las extremidades traseras;
3: parálisis de las extremidades traseras;
4: parálisis de las extremidades traseras y debilidad de las extremidades anteriores; y
5: moribundo.
Los resultados del análisis indicaron que, en todos los grupos de ensayo, se desarrolló EAE a partir de los 7 días del experimento, y el índice de gravedad a los 17 días del experimento fue 3 ± 1,25, indicando que se indujo una reacción aguda del 100%. En el caso de los ratones del grupo de control de vehículo, el índice de gravedad fue 3 ± 1 a los 17 días del experimento, 2,5 ± 0,75 a los 39 días (período de reacción crónica) y 2,33 ± 0,25 a los 101 días del experimento. El grupo de control de vehículo mostró un patrón remitente-recurrente y un índice de gravedad elevado a lo largo del período del experimento. En el grupo tratado con Fingolimod, el índice de gravedad fue 3 ± 1 a los 17 días del experimento, pero fue 1,5 ± 0,5 a los 39 días del experimento, indicando que el grupo tratado con Fingolimod mostró una reacción aguda aliviada y un efecto terapéutico de reacción crónica leve, en comparación con el grupo de control de vehículo. Sin embargo, el grupo tratado con Fingolimod mostró un incremento en el índice
imagen44
IM9
Mieloma múltiple 1,21 ± 0,01
Tabla 14
Estirpe celular
Fuente del tumor Dosis de administración del Compuesto 108 (media ± SD, mol/l)
Dosis Letal 50 (Apoptosis)
Jurkat
Leucemia aguda de células T 0,78 ± 0,04
Molt4
Leucemia aguda de células T 1,38 ± 0,04
IM9
Mieloma múltiple 1,41 ± 0,03
Tabla 15
Estirpe celular
Fuente del tumor Dosis de administración del Compuesto 229 (media ± SD, mol/l)
Dosis Letal 50 (Apoptosis)
Jurkat
Leucemia aguda de células T 0,62 ± 0,00
Molt4
Leucemia aguda de células T 1,30 ± 0,05
KMS 11
Mieloma múltiple 0,35 ± 0,09
KMS12BM
Mieloma múltiple 0,94 ± 0,09
KMS20
Mieloma múltiple 0,74 ± 0,05
KMS26
Mieloma múltiple 1,31 ± 0,35
KMS28BM
Mieloma múltiple 0,49 ± 0,08
IM9
Mieloma múltiple 0,90 ± 0,03
Tabla 16
Estirpe celular
Fuente del tumor Dosis de administración del Compuesto 457 (media ± SD, mol/l)
Dosis Letal 50 (Apoptosis)
Jurkat
Leucemia aguda de células T 0,20 ± 0,01
Molt4
Leucemia aguda de células T 0,25 ± 0,11
CCRF-CEM
Leucemia aguda de células T 0,17 ± 0,00
Raji
Leucemia aguda de células B 0,68 ± 0,05
KMS 11
Mieloma múltiple 0,63 ± 0,31
KMS12BM
Mieloma múltiple 0,22 ± 0,02
KMS26
Mieloma múltiple 0,55 ± 0,12
KMS28BM
Mieloma múltiple 0,47 ± 0,06
IM9
Mieloma múltiple 0,38 ± 0,01
NK-92MI
Linfoma agudo de células NK 0,46 ± 0,01
Ejemplo 7 Experimental: Ensayo de toxicidad
Se administró oralmente una vez por cada una de las dosis de 10 mg/kg, 50 mg/kg y 100 mg/kg, a ratones macho ICR una suspensión de Compuesto 229 en disolución de metilcelulosa al 0,5%, y se investigaron la tasa de supervivencia y el peso corporal de los ratones durante 7 días. Después de tal administración, se monitorizó la muerte o no de los ratones, la condición clínica y el cambio de peso corporal. Se llevó a cabo el ensayo
5 hematológico y el examen bioquímico de la sangre. Tras llevar a cabo las autopsias, se observaron a simple vista anomalías o no de órganos en las cavidades abdominal y torácica.
Como resultado, no hay ninguna condición clínica notable o ningún ratón muerto. En el cambio del peso corporal, el ensayo hematológico, el examen bioquímico de la sangre y el examen de la autopsia, tampoco se observó ningún cambio debido a toxicidad. De manera que, el compuesto 229 no mostró ningún cambio debido a toxicidad hasta la
10 dosis de 100 mg/kg.
Por lo tanto, el Compuesto 229 tiene la dosis letal 50 (LD50) de 100 mg/kg, de manera que es seguro.

Claims (1)

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* Cited by examiner, † Cited by third party
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CN106986789B (zh) * 2016-01-20 2019-07-16 中国人民解放军军事医学科学院生物医学分析中心 对苯二酚类化合物及其制备方法与在抗肿瘤或免疫调节中的应用
US20210353683A1 (en) * 2018-09-28 2021-11-18 Nissan Chemical Corporation Additive for medium for promoting production of paracrine factor

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* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
IL109309A (en) * 1993-04-16 2000-06-29 Lilly Co Eli 1-H-indole-3-acetic acid hydrazide SPLA2 inhibitors and pharmaceutical compositions containing them
DE102004037515A1 (de) 2003-08-22 2005-03-17 Merck Patent Gmbh Verfahren zur Herstellung von Aldehyden
WO2006121684A2 (en) 2005-05-06 2006-11-16 Boehringer Ingelheim International, Gmbh Acyl hydrazones for treating cardiovascular diseases
EP2142498A2 (en) * 2007-04-02 2010-01-13 Institute for Oneworld Health Cftr inhibitor compounds and uses thereof
WO2009086303A2 (en) 2007-12-21 2009-07-09 University Of Rochester Method for altering the lifespan of eukaryotic organisms
WO2009155362A1 (en) 2008-06-19 2009-12-23 Ligand Pharmaceuticals Inc. Small molecule hematopoietic growth factor mimetic compounds and their uses
WO2013032907A1 (en) 2011-08-26 2013-03-07 The Broad Institute, Inc. Compounds and methods for the treatment of cancer stem cells

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