ES2651417T3 - Glicerofosfolípidos para la mejora de las funciones cognitivas - Google Patents

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Abstract

Una preparación que comprende una mezcla no derivada de mamífero de conjugados de glicerofosfolípidos de serina, en la que la mezcla comprende (a) ácido linoleico (C18:2) conjugado con fosfatidilserina (PS) y (b) ácido docosahexaenoico (DHA) conjugado con PS, y (f) ácido eicosapentaenoico (EPA) conjugado con PS, en cuya mezcla el % p/p de (a) / el % p/p de (b) es desde 0,09 hasta 3,6 y el % p/p de (a) / el % p/p de (f) es desde 0,23 hasta 9,4.

Description

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DESCRIPCION
GlicerofosfoKpidos para la mejora de las funciones cognitivas Campo de la invencion
La presente invencion se refiere a preparaciones de glicerofosfoKpidos de serina y a su uso en la mejora de las funciones cognitivas.
Antecedentes de la invencion
Los glicerofosfoKpidos, tambien conocidos como fosfolfpidos, son omnipresentes en la naturaleza, son componentes clave de la bicapa lipfdica de las celulas y estan involucrados en el metabolismo y la senalizacion celulares. Los grupos hidroxilo de la cadena principal de glicerol de los fosfolfpidos estan sustituidos con una cabeza de fosfato hidrofila y una cola hidrofoba compuesta por acidos grasos no polares. Los glicerofosfolfpidos se pueden subdividir en distintas clases, basandose en la naturaleza del grupo de cabeza polar, tales como por ejemplo: fosfatidilcolina (tambien conocida como PC o lecitina), fosfatidiletanolamina (PE) y fosfatidilserina (PS). Ademas de servir como un componente primario de las membranas celulares y sitios de union para protemas intra e intercelulares, algunos glicerofosfolfpidos, tales como los fosfatidilinositoles y los acidos fosfatfdicos, son precursores de segundos mensajeros derivados de membrana o bien ellos mismos son segundos mensajeros derivados de membrana. Estudios en animales han demostrado que la PS potencia la funcion de membrana neuronal y, por lo tanto, ralentiza el declive cognitivo, especialmente en los ancianos [McDaniel MA et al. Nutrition 19: 957-75 (2003) y Jorissen BL et al. Nutr Neurosci. 4(2): 121-34 (2001)].
Se han atribuido muchos beneficios para la salud al consumo de determinados acidos grasos. Por ejemplo, los acidos grasos poliinsaturados (AGPI) del tipo omega 3 y omega 6, tienen varios beneficios para la salud en enfermedades cardiovasculares, trastornos inmunitarios e inflamacion, trastornos renales, alergias, diabetes y cancer. Estudios clmicos extensivos que investigan la importancia de los acidos grasos omega 3 tales como el acido docosahexaenoico (DHA) en el cerebro, encontraron que los niveles bajos de DHA estan asociados con depresion, perdida de memoria, demencia y problemas visuales. Estudios mostraron una mejora en la funcion cerebral de ancianos a medida que aumentaban los niveles en sangre de DHA. Ademas, el DHA puede tener importancia en el campo de la potenciacion de la funcion cerebral, la fortificacion de leche artificial, la diabetes y el cancer.
El cuerpo humano no sintetiza adecuadamente el DHA. Por lo tanto, es necesario obtenerlo de la alimentacion. Los seres humanos obtienen el DHA de su alimentacion, inicialmente a traves de la placenta, a continuacion de la leche materna, y despues a traves de fuentes alimenticias, tales como pescado, carne roja, casquena y huevos.
El acido linoleico (LA, C18:2, ro-6) y el acido a-linolenico (ALA, C18:3, ro-3) se clasifican como acidos grasos esenciales (AGE). El cuerpo no puede sintetizarlos de novo y, por lo tanto, se deben obtener a traves de fuentes alimenticias, que los proporcionan "ya preparados". Tanto el lA como el ALA son necesarios para un crecimiento optimo y una buena salud. Tanto el LA como el ALA son precursores de los AGPI ro-3 y ro-6. El LA es necesario para la smtesis de acido araquidonico (AA) (C20:4, ro-6), un intermediario clave en la smtesis de eicosanoides, mientras que el ALA se usa en parte como fuente de energfa, y en parte como precursor de metabolitos y AGPI de cadena mas larga. Dentro del cuerpo humano, el LA y el ALA se pueden alargar y desaturarse para dar otros acidos grasos mas insaturados, principalmente AA y DHA (C22:6, ro-3), respectivamente.
La soja, la yema de huevo, el cerebro bovino y el pescado son las principales fuentes naturales para obtener y producir fosfolfpidos, especialmente la PS. El tipo de residuos de acilo graso en las posiciones sn-1 y sn-2 en fosfolfpidos naturales vana, y su proporcion en general depende de su fuente. Por ejemplo, la soja es rica en acido graso LA (aproximadamente un 54 %), mientras que la lecitina derivada de pescado es abundante en residuos de acido graso DHA. La PS extrafda de tejidos cerebrales animales, similar a la PS del cerebro humano, tiene un contenido de acidos grasos que se caracteriza por niveles relativamente altos de restos omega 3, en comparacion con los niveles de omega 3 encontrados en plantas, tales como fosfolfpidos de soja. Se ha demostrado que la bio-funcionalidad de la PS de soja es diferente de la PS del cerebro humano en la mejora de la funcion cognitiva [documento WO 2005/037848].
El documento EP0819760 divulga composiciones que comprenden LA y DHA conjugados con PS, o que comprenden EPA y DHA conjugados con PS, sin ninguna propiedad ventajosa espedfica.
Sumario de la invencion
La presente descripcion divulga procedimientos alternativos, potenciados y mas baratos para mejorar las funciones cognitivas en un sujeto usando una preparacion lipfdica conjugada con acidos grasos omega 3 y omega 6, con cantidades espedficas y patrones de conjugacion espedficos de LA, acido linolenico (acido alfa- linolenico, acido gamma-linolenico), DHLa y eicosapentaenoilo (EPA), por ejemplo, utilizando diferentes fuentes
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de Ifpidos.
La invencion objeto proporciona as^ una preparacion que comprende una mezcla no derivada de mairnfero de conjugados de glicerofosfoKpidos de serina en la que la mezcla comprende (a) acido linoleico (C18:2) conjugado con fosfatidilserina (PS) y (b) DHA conjugado con PS, y (f) acido eicosapentaenoico (EPA) conjugado con PS, en cuya mezcla el % p/p de (a) / el % p/p de (b) es desde 0,09 hasta 3,6 y el % p/p de (a) / el % p/p de (f) es desde 0,23 hasta 9,4.
En un aspecto adicional, la invencion proporciona un uso de una preparacion de la invencion para la fabricacion de una composicion nutricional, farmaceutica o nutriceutica o un alimento funcional.
En otro aspecto, la invencion proporciona una preparacion de la invencion para su uso en una composicion nutricional, farmaceutica o nutriceutica o un alimento funcional.
La invencion proporciona ademas una composicion nutricional, farmaceutica o nutriceutica o un alimento funcional que comprende una preparacion de la invencion.
En otro de sus aspectos, la invencion proporciona una preparacion de la invencion para su uso en la mejora de una afeccion en un sujeto que padece una enfermedad o trastorno cognitivo.
Breve descripcion de la figura
Figura 1: muestra un diagrama que representa la memoria espacial a corto plazo, memoria de evocacion y memoria de reconocimiento en adultos tras la administracion de la preparacion lipfdica A de la invencion en comparacion con la administracion de placebo.
Descripcion detallada de la invencion
En el primer aspecto de la presente invencion, se proporciona una preparacion que comprende una mezcla no derivada de mamffero de conjugados de glicerofosfolfpidos de serina en la que la mezcla comprende (a) acido linoleico (C1 8:2) conjugado con PS y (b) DHA conjugado con PS y (f) acido eicosapentaenoico (EPA) conjugado con PS, en cuya mezcla el % p/p de (a) / el % p/p de (b) es desde 0,09 hasta 3,6 y el % p/p de (a) / el % p/p de (f) es desde 0,23 hasta 9,4.
Como se usa en el presente documento, se debe entender que el termino "tfpido", como se usa en el presente documento, engloba grasas y compuestos de tipo graso, que son esencialmente insolubles en agua y que incluyen, pero no se limitan a, trigliceridos, esteroles, acidos grasos, etc.
Como se usa en el presente documento, los terminos "glicerofosfol'ipido" y "fosfol'ipidos" usados de manera intercambiable, se debe entender que engloban un lfpido de la formula general:
imagen1
en la que los sustituyentes, Ri (sustituyente en la posicion sn-1) y R2 (sustituyente en la posicion sn-2), son independientes entre sf y se seleccionan de H o un grupo acilo seleccionado de acidos grasos saturados, monoinsaturados y poliinsaturados. Cuando X es serina, es decir, -CH2CH(COOH)NH2, el fosfolfpido se denomina glicerofosfolfpido de serina (PS).
Las posiciones sn-1 y sn-2 como se usan en el presente documento y como se indican en la formula anterior, se refieren a los atomos de carbono respectivos en la cadena principal de glicerol en la que Ri y R2, estan sustituidos en los grupos acilo correspondientes.
En la presente invencion, los terminos "sustituido" y sus equivalentes lingufsticos y el termino "conjugado" y sus equivalentes lingufsticos se usan de manera intercambiable y se debe entender que engloban un acido graso acilo unido covalentemente a la cadena principal glicerofosfolipfdica de un glicerofosfolfpido de serina de la invencion. Como se indica anteriormente, el acido graso se puede unir a las posiciones sn-1 y/o sn-2.
Como se usa en el presente documento, el termino "acido graso" se debe entender que engloba un acido
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carboxflico con una cola (cadena) alifatica larga no ramificada, que esta o bien saturada o bien insaturada, que tiene un enlace insaturado (acidos grasos monoinsaturados) o dos o mas enlaces insaturados (acidos grasos poliinsaturados). Cuando se hace referencia a un "acido graso acilo", se debe entender que engloba un radical - C(=O)-R en el que R es una cola alifatica larga no ramificada, que esta o bien saturada o bien insaturada, que tiene un enlace insaturado (acidos grasos monoinsaturados) o dos o mas enlaces insaturados (acidos grasos poliinsaturados).
Los ejemplos no limitantes de acidos grasos saturados incluyen: acido butmco (acido butanoico, C4:0), acido caproico (acido hexanoico, C6:0), acido capnlico (acido octanoico, C8:0), acido caprico (acido decanoico, C10:0), acido laurico (acido dodecanoico, C12:0), acido minstico (acido tetradecanoico, C14:0), acido palmftico (acido hexadecanoico, C16:0), acido estearico (acido octadecanoico, C18:0), acido araqmdico (acido eicosanoico, C20:0), acido behenico (acido docosanoico C22:0).
Los ejemplos no limitantes de acidos grasos insaturados incluyen: acido miristoleico (C14:1, ro-5), acido palmitoleico (C16:1, ro-7), acido oleico (C18:1, ro-9), acido linoleico (C18:2, ro-6), acido linolenico (C18:3) [acido alfa-linolenico (C18:3, ro-3), acido gamma-linolenico (C18:3, ro-6)], acido eicosenoico (C20:1, ro-9), acido araquidonico (C20:4, ro-6), acido eicosapentaenoico (C20:5, ro-3), acido erucico (C22:1, ro-9), acido docosapentanoico (C22:5, ro-3) y acido docosahexaenoico (C22:6, ro-3), acido nervonico (C24:1, ro-9).
Cuando se hace referencia a un "... [acido graso]conjugado con PS...", se debe entender que engloba una PS en el que un acido graso acilo esta conjugado en la posicion sn-1 y/o posicion sn-2 de la cadena principal fosfolipfdica (a traves del atomo de oxfgeno de glicerol). En un modo de realizacion, se conjuga un acido graso en la posicion sn-1, y la posicion sn-2 o bien no esta sustituida (por ejemplo, tiene un atomo de hidrogeno en el oxfgeno de glicerol) o bien esta sustituida con un grupo acilo seleccionado de acidos grasos saturados, monoinsaturados y poliinsaturados, que puede ser el mismo o diferente del de la sustitucion en la posicion sn-1. En otro modo de realizacion, se conjuga un acido graso en la posicion sn-2, y la posicion sn-1 o bien no esta sustituida (por ejemplo, tiene un atomo de hidrogeno en el oxfgeno de glicerol) o bien esta sustituida con un grupo acilo seleccionado de acidos grasos saturados, monoinsaturados y poliinsaturados, que puede ser el mismo o diferente del de la sustitucion en la posicion sn-2.
Una preparacion de la invencion comprende tipicamente una mezcla de mas de dos conjugados de glicerofosfolfpidos de serina de la invencion, que tienen patrones de conjugacion de acidos grasos como se divulgan en el presente documento.
Cuando se hace referencia al % p/p de un acido graso conjugado con PS en una preparacion de la invencion, se debe entender que el % p/p de dicho acido graso que esta conjugado con PS se calcula en relacion con el peso de los acidos grasos totales conjugados con PS en la preparacion.
En un modo de realizacion, la mezcla de conjugados de glicerofosfolfpidos de serina constituye al menos un 10% p/p de la preparacion. En otro modo de realizacion, la mezcla de conjugados de glicerofosfolfpidos de serina constituye al menos un 20 % p/p de la preparacion. En un modo de realizacion adicional, la mezcla de conjugados de glicerofosfolfpidos de serina constituye al menos un 40 % p/p de la preparacion. En todavfa otro modo de realizacion, la mezcla de conjugados de glicerofosfolfpidos de serina constituye al menos un 50 % p/p de la preparacion. En un modo de realizacion adicional, la mezcla de conjugados de glicerofosfolfpidos de serina constituye al menos un 54 % p/p de la preparacion.
Se debe observar que la preparacion de la invencion tambien puede comprender otros fosfolfpidos, tales como fosfatidilcolina (PC), fosfatidiletanolamina (PE), fosfatidil-inositol (PI), fosfatidilglicerol (PG) y acido fosfatfdico (PA), a los cuales se unen (enlazan) covalentemente acidos grasos acilos en o bien una de las posiciones sn-1 o sn-2 o bien ambas del resto glicerol del fosfolfpido. El perfil de conjugacion de acidos grasos de cualquiera de los lfpidos polares indicados anteriormente puede ser el mismo o diferente del perfil de conjugacion de acidos grasos de PS, como se divulga en el presente documento.
Los terminos "patron de conjugacion de acidos grasos [PS]' y "perfil de conjugacion de acidos grasos [PS]' se usan de manera intercambiable en el presente documento y se refieren a un contenido particular de acidos grasos espedficos conjugados con PS y su posicion de sustitucion en la cadena principal de glicerol PS.
En un modo de realizacion, una preparacion de la invencion comprende ademas (c) acido linolenico (C18:3) conjugado con PS y (b) DHA conjugado con PS, en la que el % p/p de (c) / el % p/p de (b) es desde 0,01 hasta 0,3.
En un modo de realizacion adicional, en una preparacion de la invencion que comprende acido linolenico (C18:3) conjugado con PS, el % p/p de (c) / el % p/p de (f) es desde 0,02 hasta 0,8.
La preparacion de la presente invencion se puede preparar a traves de procedimientos enzimaticos, qmmicos o de biologfa molecular. En resumen, la PS se puede enriquecer con acidos grasos omega 3 u omega 6 mediante procedimientos enzimaticos, por ejemplo, enriquecimiento de un fosfolfpido/lecitina natural con acidos grasos
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omega 3/omega 6 mediante transesterificacion/esterificacion enzimatica seguida de transformacion del grupo de cabeza en serina (usando enzimas PLD) para obtener un conjugado de PS-omega 3/omega 6. Otra ruta enzimatica es obtener una fuente de fosfoUpidos que es naturalmente rica en acidos omega 3, tales como la lecitina derivada seres marinos (por ejemplo, cril, pescado o algas) o los fosfolfpidos de huevos, y transformar sus grupos de cabeza en serina. Se debe observar que el contenido de acidos grasos de la PS obtenido por este procedimiento tiene un contenido de omega 3 que esta predeterminado por la fuente de eleccion (pescado, cril, algas, soja, etc.). Dichos procedimientos se han descrito en el documento WO 2005/038037.
La preparacion de PS de la presente invencion tambien se puede preparar mediante procedimientos de transesterificacion/esterificacion qmmica que enriqueceran las posiciones sn-1 y 2 con residuos acilo omega 3 u omega 6. Dichos procedimientos de preparacion de PS-omega 3 y PS-omega 6 se han descrito en el documento WO 2005/038037.
Alternativamente, la preparacion de PS de la presente invencion se puede preparar mediante procedimientos de OGM (organismos geneticamente modificados)/biotecnologfa, por ejemplo, proporcionando organismos que producen fosfolfpidos con acidos grasos omega 3 u omega 6 para obtener fosfolfpidos enriquecidos con omega 3 u omega 6 PS. Puede ser preferente usar plantas o microorganismos genomanipulados para evitar el uso de fuentes animales.
Por tanto, se prepara una mezcla de conjugados de glicerofosfolfpidos de serina de la invencion a partir de una fuente natural, sintetica o semisintetica o cualquier combinacion de las mismas. En un modo de realizacion de la presente invencion, dicha fuente natural se deriva de una cualquiera de fuentes vegetales (tales como por ejemplo, soja y algas), animales no mairnferos (tales como por ejemplo, cril, peces (tales como por ejemplo, arenque y bacaladilla)), o de microorganismos (tales como por ejemplo, bacterias) o cualquier combinacion de las mismas. La PS de diferentes fuentes tiene diferentes patrones de conjugacion de acidos grasos. Por ejemplo, la lecitina de soja contiene niveles mas altos de acido linoleico conjugado con PS en comparacion con la lecitina marina que contiene niveles mas altos de DHA conjugado con PS.
En todavfa en otro modo de realizacion, la produccion de dicha preparacion lipfdica implica una catalisis enzimatica.
La PS extrafda de la corteza bovina (BC-PS) se asocia con un efecto positivo sobre la funcion cerebral y las capacidades cognitivas, mientras que la PS derivada de la soja (SB-PS) obtuvo resultados no concluyentes con respecto a su capacidad para mejorar las funciones cognitivas. Sin quedar limitada a ninguna teona, esta diferencia de eficacia se atribuyo a la diferente composicion de acidos grasos de las dos fuentes de PS. Mientras que BC-PS tiene un contenido relativamente alto de DHA y bajo contenido de LA, SB-PS esta enriquecida con LA y no tiene DHA unido a su cadena principal. Por tanto, se supone que las composiciones de PS con baja proporcion de LA/DHA serviran como mejores potenciadores cognitivos.
La presente invencion sorprendentemente proporciona preparaciones espedficas de PS con proporciones de LA/DHA de 0,09-3,6 que son tan eficaces, y en algunos casos incluso mas eficaces, que preparaciones de PS con proporciones de LA/DHA mas bajas (mas DHA), en su capacidad de potenciar las funciones cognitivas.
La invencion objeto contempla que el uso de una preparacion de la invencion que comprende una mezcla de glicerofosfolfpidos de serina con patrones de conjugacion de acidos grasos espedficos, que se pueden derivar de distintas fuentes o preparar sinteticamente, da como resultado funciones cognitivas similares o mejoradas en comparacion con las preparaciones lipfdicas derivadas de una unica fuente o preparadas para imitar el contenido de acidos grasos de una preparacion lipfdica derivada de una unica fuente. Por ejemplo, una preparacion lipfdica que comprende PS conjugada con mas LA que las preparaciones lipfdicas derivadas exclusivamente de seres marino tiene un efecto similar o mejorado sobre las funciones cognitivas en comparacion con o bien lfpidos derivados de plantas (tales como soja) por un lado o bien lfpidos derivados de seres marinos (tales como pescado) por otro lado. Dichas preparaciones lipfdicas, derivadas de mas de una fuente o preparadas sinteticamente para imitar el contenido de acidos grasos de las preparaciones lipfdicas derivadas de mas de una fuente, tambien son mas baratas de preparar que las preparaciones lipfdicas derivadas exclusivamente de seres marinos.
La preparacion de la invencion puede estar en forma de aceite fluido, polvo, granulos, cera, pasta, aceite o emulsion acuosa, y cualquier otra forma que permita su uso en las aplicaciones objetivo.
En otro de sus aspectos, la invencion proporciona un uso de una preparacion de la invencion, para la fabricacion de una composicion nutricional, farmaceutica o nutriceutica o un alimento funcional.
En un aspecto adicional, la invencion proporciona una preparacion de la invencion para su uso en una composicion nutricional, farmaceutica o nutriceutica o un alimento funcional.
En todavfa otro aspecto adicional, la invencion proporciona una composicion nutricional, farmaceutica o nutriceutica o un alimento funcional que comprende una preparacion de la invencion.
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Una composicion nutricional como se usa en el presente documento puede ser cualquier composicion nutricional que incluye, pero no se limita a, sustituto de grasa de la leche materna humana, leche artificial, productos lacteos, leche en polvo, bebidas, helados, galletas, productos de soja, panadena, pastelena y pan, salsa, sopa, comida preparada, comida congelada, condimento, confitena, aceites y grasa, margarina, pasta para untar, relleno, cereal, producto instantaneo, alimento infantil, alimento para ninos pequenos, barra, aperitivo, golosinas y productos de chocolate.
El termino "leche artificial' como se usa en el presente documento engloba leches artificiales (para recien nacidos hasta lactantes de 6 meses), formulas de seguimiento (para bebes de 6-12 meses) y formulas para el crecimiento (para ninos de 1-3 anos).
Un alimento funcional como se usa en el presente documento puede ser cualquier alimento funcional, incluyendo productos lacteos, helados, galletas, productos de soja, panadena, pastelena, pasteles y pan, productos instantaneos, salsa, sopa, alimentos preparados, alimentos congelados, condimentos, confitena, aceites y grasas, margarinas, productos para untar, relleno, cereales, productos instantaneos, bebidas y batidos, alimentos para lactantes, barras, aperitivos, golosinas y productos de chocolate.
Una composicion nutriceutica como se usa en el presente documento puede ser cualquier producto nutriceutico, que puede ser cualquier sustancia que puede considerarse un alimento o parte de un alimento y proporciona beneficios medicos o de salud, incluyendo la prevencion y el tratamiento de enfermedades o trastornos. Dichas composiciones nutriceuticas incluyen, un aditivo alimentario, un complemento alimenticio, un complemento dietetico, alimentos genomanipulados tales como, por ejemplo, verduras, productos herbarios y alimentos procesadostales como cereales, sopas y bebidas y alimentos funcionales estimulantes, alimentos medicos y alimentos farmaceuticos. Los complementos alimenticios se pueden administrar en forma de capsulas de gelatina blandas, comprimidos, jarabes y otros sistemas de administracion conocidos de complementos alimenticios.
En un modo de realizacion de la invencion, las composiciones farmaceuticas o nutriceuticas estan en una forma de administracion de dosis.
Las vfas de administracion adecuadas para las composiciones de la invencion objeto son administracion oral, bucal, sublingual, administracion a traves de una sonda de alimentacion, administracion topica, transdermica o parenteral (incluyendo subcutanea, intramuscular, intravenosa e intradermica). En un modo de realizacion, los compuestos se administran por via oral.
La dosis exacta y el regimen de administracion de la composicion dependeran necesariamente del efecto terapeutico que se desea alcanzar (por ejemplo, mejorar una afeccion en un sujeto que padece una enfermedad o trastorno cognitivo) y pueden variar con la formula particular, la via de administracion, y la edad y el estado del sujeto individual al que se le va a administrar la composicion.
Por tanto, la presente invencion tambien proporciona composiciones farmaceuticas de la invencion en combinacion con adyuvantes (farmaceuticamente) aceptables y, opcionalmente, otros agentes terapeuticos. Los adyuvantes deben ser "aceptables" en el sentido de ser compatibles con los otros ingredientes de la composicion y no perjudiciales para el destinatario de los mismos.
En un modo de realizacion, una composicion farmaceutica de la invencion comprende ademas al menos un agente farmaceuticamente activo.
La composicion farmaceutica y nutriceutica se puede preparar mediante cualquier procedimiento bien conocido en la tecnica de farmacia. Tales procedimientos incluyen la etapa de poner en contacto los ingredientes con cualquier agente adyuvante. El/Los agente(s) adyuvante(s), tambien denominado(s) ingrediente(s) accesorio(s), incluyen los convencionales en la tecnica, tales como vehfculos, cargas, aglutinantes, diluyentes, desecantes, disgregantes, lubricantes, colorantes, agentes aromatizantes, antioxidantes y agentes humectantes.
Las composiciones farmaceuticas y nutriceuticas de la invencion pueden comprender ademas fibras comestibles, aroma, ingredientes de sabor e ingredientes que controlan las propiedades ffsicas y organolepticas.
Las composiciones farmaceuticas adecuadas para la administracion oral se pueden presentar como unidades de dosificacion discretas tales como pastillas, comprimidos, microesferas, grageas o capsulas, o como un polvo o granulos, o como una solucion, suspension o elixir.
Para la administracion parenteral, las composiciones adecuadas incluyen inyeccion esteril acuosa y no acuosa. Las composiciones se pueden presentar en recipientes de dosis unitaria o dosis multiple, por ejemplo, viales y ampollas sellados, y se pueden almacenar en estado criodesecado (liofilizado) que requiere unicamente la adicion de un portador lfquido esteril, por ejemplo, agua antes de su uso. Para la administracion transdermica, pueden contemplarse, por ejemplo, geles, parches o pulverizadores.
Las composiciones se pueden presentar en recipientes de dosis unitaria o dosis multiple, por ejemplo, viales y
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ampollas sellados, y se pueden almacenar en estado criodesecado (liofilizado) que requiere unicamente la adicion de un portador lfquido esteril, por ejemplo, agua antes de su uso. La descripcion divulga ademas un paquete y/o kit comercial para preparar una composicion de la invencion tal como una fuente de grasa comestible o artmulo alimenticio de acuerdo con la invencion que comprende (a) una fuente de grasa; (b) opcionalmente al menos uno de protemas, carbohidratos, vitaminas, minerales, aminoacidos, nucleotidos y aditivos activos o no activos fisiologicamente aceptables comestibles; (c) opcionalmente al menos un vehmulo o diluyente fisiologicamente aceptable comestible para portar el/los constituyente(s) definido(s) en (a) y (b); (d) medios y receptaculos para mezclar los constituyentes definidos en (a), (b) y/o (c); y (e) instrucciones de uso tales como, terminos de almacenamiento, instrucciones para la preparacion de la fuente de grasa o artmulo alimenticio para la administracion, diluciones, dosificaciones, frecuencia de administracion requeridas.
Un paquete o kit comercial tambien puede contener una fuente de grasa de la invencion en una forma lista para usar, junto con instrucciones de uso. Las dosis se determinan generalmente de acuerdo con la edad, el peso, el sexo y el estado del sujeto, de acuerdo con la buena practica medica conocida por el medico responsable y otro personal medico.
En otro de sus aspectos, la descripcion divulga un procedimiento para mejorar una afeccion en un sujeto que padece una enfermedad o trastorno cognitivo que comprende administrar a un sujeto que lo necesita una preparacion de la invencion.
La invencion proporciona ademas un uso de una preparacion de la invencion para la fabricacion de una composicion nutricional, farmaceutica o nutriceutica o un alimento funcional para mejorar una afeccion en un sujeto que padece una enfermedad o trastorno cognitivo.
En otro de sus aspectos, la invencion proporciona una preparacion de la invencion para su uso en la mejora de una afeccion en un sujeto que padece una enfermedad o trastorno cognitivo. El termino "enfermedad o trastorno cognitivo" como se usa en el presente documento se debe entender que engloba cualquier enfermedad o trastorno cognitivo. Los ejemplos de dicha enfermedad o trastorno cognitivo son trastorno por deficit de atencion (TDA), trastorno por deficit de atencion con hiperactividad (TDAH), dislexia, deterioro de la memoria asociado a la edad y trastornos del aprendizaje, amnesia, deterioro cognitivo leve, deterioro cognitivo sin demencia, enfermedad de Alzheimer temprana, enfermedad de Alzheimer, enfermedad de Parkinson, smdrome predemencia, demencia, declive cognitivo relacionado con la edad, empeoramiento cognitivo, deterioro mental moderado, empeoramiento mental como resultado del envejecimiento, condiciones que influyen en la intensidad de las ondas cerebrales y/o la utilizacion de glucosa en el cerebro, estres, ansiedad, depresion, trastornos de la conducta, deterioro de la concentracion y atencion, empeoramiento del estado de animo, bienestar cognitivo y mental general, trastornos neurodegenerativos, trastornos hormonales o cualquier combinacion de los mismos. En un modo de realizacion espedfico, el trastorno cognitivo es deterioro de la memoria.
La frase "mejorar una afeccion en un sujeto que padece una enfermedad cognitiva o un trastorno cognitivo" como se usa en el presente documento se debe entender que engloba: mejorar los smtomas no deseados asociados con una enfermedad, trastorno o afeccion patologica; prevenir la manifestacion de los smtomas antes de que se produzcan; ralentizar la progresion de una enfermedad o trastorno; ralentizar el empeoramiento de una enfermedad o trastorno; ralentizar el dano irreversible causado en una etapa progresiva (o cronica) de una enfermedad o trastorno; retrasar la aparicion de una enfermedad o trastorno (progresivo); reducir la gravedad de una enfermedad o trastorno; curar una enfermedad o trastorno; prevenir que se produzca una enfermedad o trastorno por completo (por ejemplo, en un individuo generalmente propenso a la enfermedad) o una combinacion de cualquiera de los anteriores. Por ejemplo, en un sujeto que padece deterioro de la memoria, por ejemplo, como resultado de la enfermedad de Alzheimer, se mejoran smtomas que incluyen empeoramiento de la memoria espacial a corto plazo, memoria de evocacion y/o memoria de reconocimiento, atencion centrada y mantenida, aprendizaje, funciones ejecutivas y/o flexibilidad mental mediante el uso de una preparacion lipfdica de la invencion.
En un modo de realizacion de la invencion, una enfermedad o trastorno cognitivo se selecciona del grupo que consiste en trastorno por deficit de atencion, trastorno por deficit de atencion con hiperactividad, dislexia, deterioro de la memoria asociado a la edad y trastornos del aprendizaje, amnesia, deterioro cognitivo leve, deterioro cognitivo sin demencia, enfermedad de Alzheimer temprana, enfermedad de Alzheimer, enfermedad de Parkinson, smdrome predemencia, demencia, declive cognitivo relacionado con la edad, empeoramiento cognitivo, deterioro mental moderado, empeoramiento mental debido al envejecimiento, condiciones que influyen en la intensidad de las ondas cerebrales y/o la utilizacion de glucosa en el cerebro, estres, ansiedad, depresion, trastornos de la conducta, deterioro de la concentracion y atencion, empeoramiento del estado de animo, bienestar cognitivo y mental general, trastornos neurodegenerativos, trastornos hormonales y cualquier combinacion de los mismos.
Se apreciara que una composicion (ya sea farmaceutica, nutriceutica, nutricional, etc.) o producto (por ejemplo, alimentos funcionales) de la invencion se puede combinar con otros procedimientos de tratamiento conocidos en la tecnica (es decir, politerapia). Por tanto, el tratamiento de enfermedades o trastornos cognitivos usando una composicion o un producto de la invencion se puede combinar con farmacos convencionales para el tratamiento
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de enfermedades o trastornos cognitivos.
Los ejemplos de farmacos indicados para el tratamiento de enfermedades o trastornos cognitivos incluyen inhibidores de la acetilcolina esterasa (tales como por ejemplo Aricept (donepezilo), Exelon (rivastigmina), Reminyl (galantamina), antagonistas del receptor de N-metii-D-aspartato (NMDA) (tales como por ejemplo, AP5 (APV, R-2-amino-5-fosfonopentanoato), AP7 (acido 2-amino-7-fosfonoheptanoico), CPPene (acido 3-[(R)-2- carboxipiperazin-4-il]-prop-2-enil-1-fosfonico), amantadina: dextrometorfano, dextrorfano, ibogama, ketamina, memantina, oxido nitroso, fenciclidina, riluzol, tiletamina, aptiganel, HU-211, HU-210, remacimida, acido 1- aminociclopropanocarboxflico, DCKA (acido 5,7-dicloroquinurenico), acido quinurenico y lacosamida.
Una composicion o producto de la invencion tambien se puede administrar junto con otros compuestos, incluyendo acido folico, vitaminas, minerales, aminoacidos, nucleotidos, antioxidantes, etc.
Ejemplos
Ejemplo 1
Procedimiento de preparar una preparacion lipidica
Las preparaciones lip^dicas A, A1, A2, C, D, F, G, H, I, J, K, L, M y N se preparan como sigue:
Se disolvio lecitina marina producida mediante un procedimiento de extraccion de la biomasa derivada de pescado (principalmente arenque y bacaladilla) en disolventes organicos y se dejo que reaccionara con una solucion acuosa que contiene L-serina, CaCl2, fosfolipasa D (PLD) y tampon acetato a un pH de 5,6. Se purifico la preparacion de PS resultante mediante la eliminacion de la fase acuosa, evaporacion de los disolventes organicos y etapas de purificacion adicionales. El polvo resultante contema un 44 % de PS y un 31 % de DHA de acidos grasos PS.
Se hizo reaccionar lecitina de soja enriquecida con PC con medio acuoso que contiene L-serina, CaCl2, PLD y tampon acetato a un pH de 5,6. Se lavo la preparacion de PS resultante de material soluble en agua (sales, serina, etc.) y se purifico adicionalmente. El polvo resultante contema un 67,4 % de PS.
Se mezclaron entre sf el polvo obtenido del origen de lecitina marina y el polvo obtenido del origen de lecitina de la soja en proporciones como se describen en la tabla 5.
Alternativamente, se preparan las preparaciones lipfdicas A, A1, A2, C, D, F, G, H, I, J, K, L, M y N como sigue:
Se disuelven conjuntamente 120 gramos de lecitina marina y 60 gramos de lecitina de soja enriquecida con PC en disolventes organicos en un reactor de laboratorio de vidrio de 3 litros. Se deja que reaccione la fase organica descrita con una solucion acuosa que contiene L-serina, CaCl 2, PLD y tampon acetato a un pH de 5,6. Se purifica la PS resultante mediante la eliminacion de la fase acuosa, evaporacion de los disolventes organicos y etapas de purificacion adicionales.
Se preparo una la preparacion lipfdica B como sigue:
Se disolvio lecitina marina producida mediante un procedimiento de extraccion de la biomasa derivada de pescado (principalmente arenque y bacaladilla) en disolventes organicos y se dejo que reaccionara con una solucion acuosa que contiene L-serina, CaCl2, fosfolipasa D (PLD) y tampon acetato a un pH de 5,6. Se purifico la preparacion de PS resultante mediante la eliminacion de la fase acuosa, evaporacion de los disolventes organicos y etapas de purificacion adicionales. El polvo resultante contema un 44 % de PS y un 31 % de DHA de acidos grasos PS.
Se preparo una la preparacion lipfdica E como sigue:
Se hizo reaccionar lecitina de soja enriquecida con PC para dar PS en medio acuoso que contiene L-serina, CaCl2, PLD y tampon acetato a un pH de 5,6. Se lavo la PS resultante de material soluble en agua (sales, serina, etc.) y se purifico adicionalmente. El polvo resultante contema un 67 % de PS.
La tabla 5 proporciona la proporcion de acidos grasos y la proporcion de origen de las preparaciones A, B, C, D, E y F de los ejemplos a continuacion. Se especifica adicionalmente el contenido de acidos grasos y fosfolfpidos de cada una de estas preparaciones lipfdicas en las tablas 2 y 3 a continuacion.
Las preparaciones lipfdicas A, A1 y A2 son lotes diferentes de la misma preparacion.
Las preparaciones lipfdicas A, A1 y A2 tienen una proporcion entre acido linoleico (C18:2) (LA) conjugado con PS (% p/p) y acido docosahexaenoico (DHA) conjugado con PS (% p/p) de aproximadamente 0,9-1,4; tienen una proporcion entre acido linolenico (18:3) conjugado con PS (% p/p) y DHA conjugado con PS (% p/p) de aproximadamente 0,08-0,13; tienen una proporcion entre LA (18:2) conjugado con Ps (% p/p) y EPA conjugado con PS (% p/p) de aproximadamente 2,3-3,5; y tienen una proporcion entre acido linolenico (18:3) conjugado con
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PS (% p/p) y EPA conjugado con PS (% p/p) de aproximadamente 0,2-0,3, en las que el DHA total conjugado con PS constituye aproximadamente un 19-22 % p/p de los acidos grasos totales conjugados con PS.
La preparacion lipfdica B (derivada al 100 % de seres marinos) tiene una proporcion entre acido linoleico (LA) (C18:2) conjugado con PS (% p/p) y DHA conjugado con PS (% p/p) de como maximo aproximadamente 0,02; tiene una proporcion entre acido linolenico (18:3) conjugado con PS (% p/p) y DHA conjugado con PS (% p/p) de como maximo aproximadamente 0,02; tiene una proporcion entre LA (18:2) conjugado con PS (% p/p) y EPA conjugado con PS (% p/p) de como maximo aproximadamente 0,05; y tiene una proporcion entre acido linolenico (18:3) conjugado con PS (% p/p) y EPA conjugado con PS (% p/p) de como maximo aproximadamente 0,05; en la que el DHA total conjugado con PS constituye aproximadamente un 31 % p/p de los acidos grasos totales conjugados con PS.
La preparacion lipfdica C tiene una proporcion entre acido linoleico (LA) (C18:2) conjugado con PS (% p/p) y DHA conjugado con PS (% p/p) de aproximadamente 0,1; tiene una proporcion entre acido linolenico (18:3) conjugado con PS (% p/p) y DHA conjugado con PS (% p/p) de aproximadamente 0,01; tiene una proporcion entre LA (18:2) conjugado con PS (% p/p) y EPA conjugado con PS (% p/p) de aproximadamente 0,23; y tiene una proporcion entre acido linolenico (18:3) conjugado con PS (% p/p) y EPA conjugado con PS (% p/p) de aproximadamente 0,02; en la que el DHA total conjugado con PS constituye aproximadamente un 30 % p/p de los acidos grasos totales conjugados con PS.
La preparacion lipfdica D tiene una proporcion entre acido linoleico (LA) (C18:2) conjugado con PS (% p/p) y DHA conjugado con PS (% p/p) de aproximadamente 3,6; tiene una proporcion entre acido linolenico (18:3) conjugado con PS (% p/p) y DHA conjugado con PS (% p/p) de aproximadamente 0,3; tiene una proporcion entre LA (18:2) conjugado con Ps (% p/p) y EPA conjugado con PS (% p/p) de aproximadamente 9,4; y tiene una proporcion entre acido linolenico (18:3) conjugado con PS (% p/p) y DHA conjugado con PS (% p/p) de aproximadamente 0,8; en la que el DHA total conjugado con PS constituye aproximadamente un 11% p/p de los acidos grasos totales conjugados con PS.
La preparacion lipfdica E (derivada al 100% de soja) tiene una proporcion entre acido linoleico (LA) (C18:2) conjugado con PS (% p/p) y DHA conjugado con PS (% p/p) superior a 100; tiene una proporcion entre acido linolenico (18:3) conjugado con PS (% p/p) y DHA conjugado con PS (% p/p) superior a 10; tiene una proporcion entre LA (18:2) conjugado con PS (% p/p) y EPA conjugado con PS (% p/p) superior a 100; y tiene una proporcion entre acido linolenico (18:3) conjugado con PS (% p/p) y EPA conjugado con PS (% p/p) superior a 10, practicamente sin DHA.
La preparacion lipfdica F tiene una proporcion entre acido linoleico (LA) (C18:2) conjugado con PS (% p/p) y DHA conjugado con PS (% p/p) de aproximadamente 9; tiene una proporcion entre acido linolenico (18:3) conjugado con PS (% p/p) y DHA conjugado con PS (% p/p) de aproximadamente 0,7; tiene una proporcion entre LA (18:2) conjugado con PS (% p/p) y EPA conjugado con PS (% p/p) de aproximadamente 23; y tiene una proporcion entre acido linolenico (18:3) conjugado con PS (% p/p) y DHa conjugado con PS (% p/p) de aproximadamente 1,8; en la que el DHA total conjugado con PS constituye aproximadamente un 5,6% p/p de los acidos grasos totales conjugados con PS.
Para evitar situaciones hiperinflamatorias, es preferente administrar un complemento de acidos grasos omega 3 en una proporcion equilibrada con los acidos grasos omega 6 a los sujetos. Los acidos grasos omega 3 aumentan el tiempo de sangrado, disminuyen la agregacion plaquetaria, la viscosidad sangumea y el fibrinogeno; y aumentar la deformabilidad de los eritrocitos; disminuyendo asf la tendencia a la formacion de trombos. La tabla 8 muestra la proporcion entre los acidos grasos omega 6 y omega 3 conjugados con PS y muestra que las preparaciones A, C y D tienen proporciones equilibradas mientras que una proporcion de <0,01 (como en la preparacion B) o > 10 (como en la preparacion E ) se puede considerar no equilibrada.
Se debe entender que la invencion objeto no se limita a las preparaciones A, C y D. Tambien se preven otras preparaciones (G-N) que comprenden, por ejemplo, un 50 %, un 55 %, un 60 %, un 65 %, un 70 %, un 80 %, un 85 % y un 90 % de material marino (es decir, un 50 %, un 45 %, un 40 %, un 35 %, un 30 %, un 20 %, un 15 % y un 10 % de material de soja) (tabla 9).
Ejemplo 2
Eficacia de la preparacion lipidica A
I. Se investigo la eficacia de la preparacion lipfdica A (preparada de acuerdo con el ejemplo 1 anterior) en
un ensayo de un solo centro, doble ciego, aleatorizado, controlado con placebo de ~3 meses en ancianos con un rendimiento cognitivo deteriorado.
De acuerdo con el diseno del estudio, se pretendio aleatorizar a 160 sujetos despues de la seleccion en uno de los dos grupos de tratamiento, 80 sujetos en cada grupo de tratamiento:
(a) Se administro 1 capsula que contema 200 mg de preparacion lip^dica A, tres (3) veces al dfa con las comidas.
(b) Placebo - se administro 1 capsula que contema 260-270 mg de celulosa tres (3) veces al dfa con las comidas.
Las capsulas que conteman la preparacion lipfdica A y las capsulas de placebo eran de apariencia, sabor y olor identicos.
5 Se sometieron a prueba las funciones de memoria de 15 sujetos que recibieron tratamiento con preparacion A y 18 sujetos que recibieron capsulas de placebo usando el programa informatico de evaluacion neuropsicologica computarizado NexAde (NexSig Neurological Examination Technologies Ltd, Israel) al inicio del estudio y los siguientes ~3 meses de tratamiento.
El programa informatico de evaluacion neuropsicologica computarizado consistio en siete tareas separadas 10 incluyendo: deteccion de sfmbolos, identificacion de patrones, recuerdo de patrones, sustitucion de sfmbolos por dfgitos, repeticion de secuencia de dfgitos hacia adelante, repeticion de secuencia de dfgitos hacia atras y recuerdo de patron diferido. Basandose en los resultados obtenidos en las tareas individuales, se calcularon ocho puntuaciones compuestas cognitivas incluyendo atencion centrada (la capacidad de responder discretamente a estfmulos visuales, auditivos o tactiles espedficos), atencion mantenida (la capacidad de 15 mantener una respuesta conductual consistente durante la actividad continua y repetitiva), memoria de reconocimiento (la capacidad de identificar informacion almacenada previamente), memoria de evocacion (implica profundizar en la memoria y recuperar informacion en base a un estfmulo/respuesta), aprendizaje visoespacial, memoria espacial a corto plazo (un sistema de memoria que almacena informacion espacial durante unos segundos de modo que se puede usar en funcion de las tareas cognitivas en curso), funciones 20 ejecutivas y flexibilidad mental. Tambien se calculo un puntuacion final que considero todas las puntuaciones compuestas cognitivas. El programa informatico presento formas diferentes, aunque equivalentes, de las pruebas, lo que permitio las pruebas repetidas. Todas las tareas estaban controladas por ordenador y no se requena experiencia previa con ordenadores o mecanograffa (Aharonson V, Korczyn AD: Human computer interaction in the administration and analysis of neuropsychological tests. elsevier science publishers B. V. 2004; 25 73:43-53).
Resultados
La figura 1 indica que la preparacion lipfdica A mejora los parametros de memoria tras un periodo de tratamiento de ~3 meses.
La figura 1 muestra tres de los parametros de memoria que se sometieron a prueba: memoria de evocacion, 30 memoria de reconocimiento y memoria espacial a corto plazo. La evocacion y reconocimiento de memoria es un "proceso" usado para recuperar informacion de la memoria. La evocacion de la memoria implica profundizar en la memoria y traer de vuelta la informacion en base a un estfmulo/respuesta, y la memoria de reconocimiento indica la capacidad de identificar informacion almacenada previamente. La memoria espacial a corto plazo es un sistema de memoria que almacena informacion espacial durante unos pocos segundos de modo que se pueda 35 usar en funcion de las tareas cognitivas en curso. Los resultados presentados en la figura 1 muestran que la preparacion lipfdica A mejora el rendimiento cognitivo de las capacidades de aprendizaje y memoria en comparacion con el placebo.
Por tanto, la preparacion lipfdica A mejora el deterioro cognitivo leve y el deterioro de la memoria asociado a la edad.
40 II. Se investigo adicionalmente la eficacia de la preparacion lipfdica A (preparada de acuerdo con el ejemplo 1 anterior) en un ensayo de un solo centro de 3 meses, en 52 ancianos (edad > 60) con un rendimiento cognitivo deteriorado.
Los sujetos recibieron una capsula que contema 200 mg de preparacion lipfdica A (que contema 100 mg de PS) tres veces al dfa.
45 Se sometieron a prueba las funciones de memoria de los sujetos al inicio del y tras 3 meses de tratamiento usando los siguientes procedimientos de prueba:
1. Herramienta de evaluacion cognitiva computarizada NexAde ™ (como se describe anteriormente).
2. Prueba de aprendizaje auditivo verbal de Rey (AVLT) (Rey A: L’Examen Clinique en Psychologie Paris: Press Universitaire de France 1964).
50 Esta prueba consistio en una lista de 15 sustantivos comunes, que se leyeron al sujeto en cinco ensayos consecutivos (ensayos 1 hasta 5); a cada lectura le siguio una tarea de evocacion libre. En el ensayo 6, se presento una lista de interferencia de 15 sustantivos comunes nuevos, seguido de una evocacion libre de estos sustantivos nuevos. En el ensayo 7, sin lectura adicional, se les pidio nuevamente a los sujetos que evocaran la primera lista. Veinte minutos mas tarde, y nuevamente sin una lectura adicional, se les pidio a los sujetos que 55 volvieran a evocar la primera lista (prueba 8). Se derivaron cinco puntuaciones diferentes de la prueba; memoria
5
10
15
20
25
de evocacion inmediata (puntuacion de prueba 1), evocacion inmediata total (suma de puntuaciones de prueba 1 y 6), mejor aprendizaje (prueba 5), aprendizaje verbal total (suma de puntuaciones de prueba 1 hasta 5) y memoria de evocacion diferida (prueba 8).
Resultados
La tabla 1 indica que la preparacion lipfdica A mejora significativamente la puntuacion final de la herramienta de evaluacion cognitiva computarizada. Esta puntuacion es un calculo ajustado que suma las diferentes puntuaciones compuestas. La tabla 1 muestra pruebas individuales (evocacion de dfgitos hacia adelante y hacia atras) y puntuaciones compuestas espedficas (atencion centrada, memoria de evocacion y memoria de reconocimiento) que mejoraron significativamente. Se concluye que la composicion lipfdica A mejora significativamente numerosos parametros cognitivos, tal como la atencion, la memoria y el aprendizaje.
Tabla 1: Efecto de la preparacion lipidica A sobre los parametros de la herramienta de evaluacion
cognitiva computarizada
Parametros sometidos a prueba
Cambio medio desde el valor de referencia + SE p*
Evocacion de dfgitos hacia adelante
5,44 + 2,54 0,076
Evocacion de dfgitos hacia atras
2,98 + 2,38 0,001
Atencion centrada
3,81 + 1,65 0,003
Memoria de reconocimiento
8,29 + 2,06 0,032
Memoria de evocacion
5,17 + 1,46 0,025
Puntuacion final
5,12 + 1,77 0,002
* Basandose en la prueba de T de Student bilateral para muestras dependientes.
La tabla 2 indica que la preparacion lipfdica A mejora los diferentes parametros del procedimiento de Rey-AVLT, y por tanto confirma adicionalmente las propiedades de potenciacion cognitiva de la preparacion. Espedficamente, la composicion lipfdica A mejora significativamente la memoria de evocacion inmediata y diferida, el mejor aprendizaje, el aprendizaje total y la evocacion inmediata total.
Tabla 2: Efecto de la preparacion lipidica A sobre los parametros de Rey-AVLT
Parametros sometidos a prueba
Cambio medio desde el valor de referencia + SE p*
Memoria de evocacion inmediata
1,87 + 0,26 < 0,001
Mejor aprendizaje
0,65 + 0,28 < 0,001
Memoria de evocacion diferida
1,10 + 0,32 < 0,001
Aprendizaje verbal total
6,17 + 0,94 < 0,001
Evocacion inmediata total
2,19 + 0,43 < 0,001
* Basandose en la prueba de T de Student bilateral para muestras dependientes.
En conclusion, la preparacion lipfdica A mejora el deterioro cognitivo leve y el deterioro de la memoria asociado a la edad.
Ejemplo 3
Eficacia de las preparaciones lipidicas B, C, D, E y F
Todos los ensayos descritos sometieron a prueba la misma poblacion (sujetos ancianos con un rendimiento cognitivo deteriorado) y utilizaron las mismas herramientas de evaluacion cognitiva.
Eficacia de la preparacion lipidica B (para fines comparativos)
Se investigo la eficacia de la preparacion lipfdica B (preparada de acuerdo con el ejemplo 1 anterior) en un
ensayo de un solo centro, de marco abierto, de ~3 meses, en 16 ancianos (edad > 60) con un rendimiento cognitivo deteriorado.
Se administro 1 capsula que contema 227 mg de preparacion lip^dica B (que contema 100 mg de PS), tres (3) veces al dfa con las comidas.
5 Se sometieron a prueba las funciones de memoria de los sujetos al inicio y tras 3 meses de tratamiento usando una herramienta de evaluacion cognitiva computarizada esencialmente como se describe en el ejemplo 2 anterior.
Resultados
La tabla 3 indica que la preparacion lipfdica B mejora la puntuacion final de la herramienta de evaluacion 10 cognitiva computarizada. Aunque la mejora no alcanzo una significacion estadfstica, su magnitud era comparable a la observada tras el consumo de la preparacion lipfdica A (vease la tabla 1). Tambien se detecto una mejora en las pruebas individuales (evocacion de dfgitos hacia adelante y hacia atras) y puntuaciones compuestas espedficas (memoria espacial a corto plazo, atencion centrada, memoria de evocacion y memoria de reconocimiento) que mejoraron con la preparacion lipfdica B. Una vez mas, la magnitud del efecto era 15 comparable a la obtenida tras el tratamiento con la preparacion A (vease la tabla 1), pero la mejora no siempre alcanzo una significacion estadfstica. Por tanto, se concluye que la preparacion lipfdica B mejora varios parametros cognitivos de forma similar a la preparacion lipfdica A, sin embargo, dado que la mejora no siempre alcanzo una significacion estadfstica, parece que la preparacion lipfdica A tiene una ventaja con respecto a la preparacion lipfdica B para mejorar las capacidades cognitivas y para tratar el deterioro cognitivo leve y el declive 20 de la memoria asociado a la edad. Estos resultados son sorprendentes ya que la preparacion lipfdica B tiene una proporcion LA/DHA mas baja (mas DHA) en comparacion con la preparacion lipfdica A.
Tabla 3: Efecto de la preparacion lipidica B sobre los parametros de la herramienta de evaluacion
cognitiva computarizada
Parametros sometidos a prueba
Cambio medio desde el valor de referencia + SE p*
Evocacion de dfgitos hacia adelante
4,63 + 5,70 0,870
Evocacion de dfgitos hacia atras
0,88 + 4,94 0,987
Atencion centrada
3,25 + 3,21 0,070
Memoria de reconocimiento
2,75 + 2,20 0,033
Memoria de evocacion
5,94 + 2,79 0,032
Puntuacion final
5,05 + 2,67 0,133
* Basandose en la prueba de T de Student bilateral para muestras dependientes.
Eficacia de la preparacion lipidica C
25 Se investiga la eficacia de la preparacion lipfdica C en un ensayo de un solo centro, de marco abierto, de ~3 meses, en 8 ancianos con un rendimiento cognitivo deteriorado.
Se administra 1 capsula que contiene 222 mg de preparacion lipfdica C (que contiene 100 mg de PS), tres (3) veces al dfa con las comidas.
Se someten a prueba las funciones de memoria de los sujetos usando la herramienta de evaluacion cognitiva 30 computarizada y Rey-AVLT esencialmente como se describe en el ejemplo 2.
Resultados
La preparacion lipfdica C mejora la memoria de evocacion, la memoria de reconocimiento, la atencion, la concentracion, el aprendizaje y la memoria espacial a corto plazo tras un periodo de tratamiento de ~3 meses. La mejora de todos los parametros sometidos a prueba es similar a la mejora tras ~3 meses de tratamiento con la 35 preparacion lipfdica A (ejemplo 2) y similar o mejor que la mejora tras ~3 meses de tratamiento con la preparacion lipfdica B.
Eficacia de la preparacion lipidica D
Se investiga la eficacia de la preparacion lipfdica D en un ensayo de un solo centro, de marco abierto, de ~3
5
10
15
20
25
30
35
meses, en 8 ancianos con un rendimiento cognitivo deteriorado.
Se administra 1 capsula que contiene 176 mg de preparacion lip^dica D (que contiene 100 mg de PS), tres (3) veces al dfa con las comidas.
Se someten a prueba las funciones de memoria de los sujetos usando la herramienta de evaluacion cognitiva computarizada y Rey-AVLT esencialmente como se describe en el ejemplo 2.
Resultados
La preparacion lipfdica D mejora la memoria de evocacion, la memoria de reconocimiento, la atencion, la concentracion, el aprendizaje y la memoria espacial a corto plazo tras un periodo de tratamiento de ~3 meses. La mejora de todos los parametros sometidos a prueba es similar a la mejora tras ~3 meses de tratamiento con la preparacion lipfdica A (ejemplo 2) y C, y similar o mejor que la mejora tras ~3 meses de tratamiento con la preparacion lipfdica B.
Eficacia de la preparacion lipidica E (para fines comparativos)
Se investigo la eficacia de la preparacion lipfdica E (preparada de acuerdo con el ejemplo 1 anterior) en un ensayo de un solo centro, de marco abierto, de ~3 meses, en 24 ancianos (edad > 60) con un rendimiento cognitivo deteriorado.
Se administro 1 capsula que contema 150 mg de preparacion lipfdica E (que contema 100 mg de PS), tres (3) veces al dfa con las comidas.
Se sometieron a prueba las funciones de memoria de los sujetos al inicio y tras 3 meses de tratamiento usando el procedimiento de Rey-AVLT esencialmente como se describe en el ejemplo 2.
Resultados
La Tabla 4 indica que la preparacion lipfdica E, como la preparacion lipfdica A, mejora los parametros sometidos a prueba en el procedimiento de Rey-AVLT. Sin embargo, en comparacion con la preparacion lipfdica A, la magnitud del efecto era considerablemente menor. La comparacion entre la preparacion lipfdica A y E revelo una diferencia estadfsticamente significativa, a favor de la preparacion A, entre los dos tratamientos en la evocacion inmediata (p = 0,05) y evocacion inmediata total (p = 0,03) y una tendencia en la puntuacion de aprendizaje total (p = 0,13). Esta diferencia refleja la superioridad de la preparacion lipfdica A con respecto a la preparacion lipfdica E en el tratamiento del empeoramiento cognitivo.
Tabla 4: Efecto de la preparacion lipidica E sobre los parametros de Rey-AVLT
Parametros sometidos a prueba
Cambio medio desde el valor de referencia + SE p*
Memoria de evocacion inmediata
0,96 + 0,36 0,032
Mejor aprendizaje
0,42 + 0,53 0,002
Memoria de evocacion diferida
0,71 + 0,50 < 0,001
Aprendizaje verbal total
3,54 + 1,47 < 0,001
Evocacion inmediata total
0,58 + 0,48 0,001
* Basandose en la prueba de T de Student bilateral para muestras dependientes.
Ademas, se someten a prueba las funciones de memoria de los sujetos al inicio y tras 3 meses de tratamiento usando la herramienta de evaluacion cognitiva computarizada esencialmente como se describe en el ejemplo 2.
Resultados
La preparacion lipfdica E tiende a mejorar la memoria de evocacion, la memoria de reconocimiento, la atencion, la concentracion, el aprendizaje y la memoria espacial a corto plazo solo a una magnitud menor tras un periodo de tratamiento de ~3 meses. La mejora de todos los parametros sometidos a prueba es menor que la mejora tras ~3 meses de tratamiento con cualquiera de las preparaciones lipfdicas A (ejemplo 2), B, C y D.
Eficacia de la preparacion lipidica F (para fines comparativos)
Se investiga la eficacia de la preparacion lipfdica en un ensayo de un solo centro, de marco abierto, de ~3 meses, en 8 ancianos con un rendimiento cognitivo deteriorado.
Se administra 1 capsula que contiene 162 mg de preparacion lip^dica F (que contiene 100 mg de PS), tres (3) veces al dfa con las comidas. Se someten a prueba las funciones de memoria de los sujetos usando la herramienta de evaluacion cognitiva computarizada y el procedimiento de Rey-AVLT esencialmente como se describe en el ejemplo 2.
5 Resultados
La preparacion lip^dica F tiende a mejorar la memoria de evocacion, la memoria de reconocimiento, la atencion, la concentracion, el aprendizaje y la memoria espacial a corto plazo solo a una magnitud menor tras un periodo de tratamiento de ~3 meses. La mejora de todos los parametros sometidos a prueba es menor que la mejora tras ~3 meses de tratamiento con cualquiera de las preparaciones lipfdicas A (ejemplo 2), B, C y D.
%* p/p de LA conjugado con PS / % p/p de DHA conjugado con PS
% p/p de acido linolenico conjugado con PS / % p/p de DHA conjugado con PS % p/p de LA conjugado con PS / % p/p de EPA conjugado con PS % p/p de acido linolenico conjugado con PS / % p/p de EPA conjugado con PS % de PS de fuente de soja % de PS de origen marino
Preparacion A
1:1 0,08:1 2,5:1 0,2:1 25 75
Preparacion A1
0,94:1 0,09:1 2,36:1 0,23:1 25 75
Preparacion A2
1,38:1 0,13:1 3,46:1 0,32:1 25 75
Preparacion B
< 0,02:1 <0,02:1 <0,05:1 <0,05:1 0 100
Preparacion C
0,09:1 0,01:1 0,23:1 0,02:1 3 97
Preparacion D
3,6:1 0,3:1 9,4:1 0,8:1 55 45
Preparacion E
> 100:1 >10:1 > 100:1 > 10:1 100 0
Preparacion F
8,9:1 0,7:1 23:1 1,8:1 75 25
* Porcentaje en peso de un acido graso conjugado con PS en relacion con el peso de los acidos grasos totales conjugados con PS
Tabla 6: Contenido de fosfolipidos (% p/p) de las preparaciones A-F
PS CP IP PE PA
Preparacion A
50 0-1 0-3 3 8
Preparacion A1
54 0-1 0-3 3,5 9
Preparacion A2
54 0-1 0-3 3,5 9
Preparacion B
44 0-1 0-3 4 7,5
Preparacion C
45 0-1 0-3 4 8
Preparacion D
57 0-1 0-3 2,5 9
Preparacion E
67 0-1 0-3 1 11
Preparacion F
62 0-1 0-3 2 10
C14 C16 C16:1 C18 C18:1 C18:2 C18:3 C20:1 C20:5 C22:6
Preparacion A
1,5 24,7 1,7 3,1 16,5 20,5 1,7 1,5 8,0 20,6
Preparacion A1
1,6 20,6 0,9 2,7 15,1 20,7 2,0 1,6 8,8 22,0
Preparacion A2
1,4 19,9 0,9 3,0 15,7 26,2 2,4 1,3 7,6 19,0
Preparacion B
2,2 29,8 2,6 2,2 18,0 <0,5 <0,5 2,2 12,0 31,0
Preparacion C
2,1 29,1 2,5 2,3 17,8 2,7 0,2 2,1 11,5 29,6
Preparacion D
0,8 19,9 0,9 4,0 15,1 39,6 3,2 0,8 4,2 10,9
Preparacion E
<0,5 14,5 <0,5 5,0 13,5 61,0 5,0 <0,5 <0,5 <0,5
Preparacion F
0,4 17,3 0,5 4,5 14,3 50 4,1 0,4 2,2 5,6
Tabla 8: Proporcion entre acidos grasos omega 6 y acidos grasos omega 3 en PS
Proporcion de omega 6/omega 3
Preparacion A
0,7
Preparacion A1
0,63
Preparacion A2
0,9
Preparacion B
<0,01
Preparacion C
0,06
Preparacion D
2,2
Preparacion E
>10
Preparacion F
4,2
% p/p* de LA conjugado con PS / % p/p de DHA conjugado con PS % p/p de acido linolenico conjugado con PS / % p/p de DHA conjugado con PS % p/p de LA conjugado con PS / % p/p de EPA conjugado con PS % p/p de acido linolenico conjugado con PS / % p/p de EPA conjugado con PS % de PS de fuente de soja % de PS de origen marino
Preparacion G
3:1 0,24:1 7,7:1 0,6:1 50 50
Preparacion H
2,4:1 0,2:1 6,3:1 0,5:1 45 55
Preparacion I
2:1 0,16:1 5:1 0,4:1 40 60
Preparacion J
1,6:1 0,13:1 4,2:1 0,3:1 35 65
Preparacion K
1,3:1 0,1:1 3,3:1 0,27:1 30 70
Preparacion L
0,75:1 0,06 1,9:1 0,16:1 20 80
Preparacion M
0,53:1 0,04:1 1,4:1 0,1:1 15 85
Preparacion N
0,33:1 0,03:1 0,9:1 0,07:1 10 90
’ Porcentaje en peso de un acido graso conjugado con PS en relacion con el peso de los acidos grasos totales conjugados con PS

Claims (14)

  1. 5
    10
    15
    20
    25
    30
    35
    40
    45
    50
    REIVINDICACIONES
    1. Una preparacion que comprende una mezcla no derivada de mairnfero de conjugados de glicerofosfoUpidos de serina, en la que la mezcla comprende (a) acido linoleico (C18:2) conjugado con fosfatidilserina (PS) y (b) acido docosahexaenoico (DHA) conjugado con PS, y (f) acido eicosapentaenoico (EPA) conjugado con PS, en cuya mezcla el % p/p de (a) / el % p/p de (b) es desde 0,09 hasta 3,6 y el % p/p de (a) / el % p/p de (f) es desde 0,23 hasta 9,4.
  2. 2. Una preparacion de acuerdo con al menos un 10 % p/p de la preparacion.
  3. 3. Una preparacion de acuerdo con al menos un 40 % p/p de la preparacion.
  4. 4. Una preparacion de acuerdo con al menos un 50 % p/p de la preparacion.
  5. 5. Una preparacion de acuerdo con al menos un 54 % p/p de la preparacion.
  6. 6. Una preparacion de acuerdo con (c) acido linolenico (C18:3) conjugado con (b) es desde 0,01 hasta 0,3.
  7. 7. Una preparacion de acuerdo con 0,02 hasta 0,8.
  8. 8. Uso de una preparacion de acuerdo con las reivindicaciones 1-7, para la fabricacion de una composicion nutricional, farmaceutica o nutriceutica o un alimento funcional.
  9. 9. Uso de una preparacion de acuerdo con la reivindicacion 8, en la que la composicion nutricional, farmaceutica o nutriceutica o un alimento funcional es para mejorar una afeccion en un sujeto que padece una enfermedad o trastorno cognitivo.
  10. 10. Un uso de acuerdo con la reivindicacion 9, en el que la enfermedad o trastorno cognitivo se selecciona del grupo que consiste en trastorno por deficit de atencion, trastorno por deficit de atencion con hiperactividad, dislexia, deterioro de la memoria asociado a la edad y trastornos del aprendizaje, amnesia, deterioro cognitivo leve, deterioro cognitivo sin demencia, enfermedad de Alzheimer temprana, enfermedad de Alzheimer, enfermedad de Parkinson, smdrome predemencia, demencia, declive cognitivo relacionado con la edad, empeoramiento cognitivo, deterioro mental moderado, empeoramiento mental debido al envejecimiento, condiciones que influyen en la intensidad de las ondas cerebrales y/o la utilizacion de glucosa en el cerebro, estres, ansiedad, depresion, trastornos de la conducta, deterioro de la concentracion y atencion, empeoramiento del estado de animo, bienestar cognitivo y mental general, trastornos neurodegenerativos, trastornos hormonales y cualquier combinacion de los mismos.
  11. 11. Una preparacion de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 1-7, para su uso en una composicion nutricional, farmaceutica o nutriceutica o un alimento funcional.
  12. 12. Una preparacion de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 1-7, para su uso en la mejora de una afeccion en un sujeto que padece una enfermedad o trastorno cognitivo.
  13. 13. Una preparacion de acuerdo con la reivindicacion 12, en el que la enfermedad o trastorno cognitivo se selecciona del grupo que consiste en trastorno por deficit de atencion, trastorno por deficit de atencion con hiperactividad, dislexia, deterioro de la memoria asociado a la edad y trastornos del aprendizaje, amnesia, deterioro cognitivo leve, deterioro cognitivo sin demencia, enfermedad de Alzheimer temprana, enfermedad de Alzheimer, enfermedad de Parkinson, smdrome predemencia, demencia, declive cognitivo relacionado con la edad, empeoramiento cognitivo, deterioro mental moderado, empeoramiento mental debido al envejecimiento, condiciones que influyen en la intensidad de las ondas cerebrales y/o la utilizacion de glucosa en el cerebro, estres, ansiedad, depresion, trastornos de la conducta, deterioro de la concentracion y atencion, empeoramiento del estado de animo, bienestar cognitivo y mental general, trastornos neurodegenerativos, trastornos hormonales y cualquier combinacion de los mismos.
  14. 14. Una composicion nutricional, farmaceutica o nutriceutica o un alimento funcional que comprende una preparacion de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones 1-7.
    la reivindicacion 1, en la que el glicerofosfolfpido de serina constituye
    la reivindicacion 2, en la que el glicerofosfolfpido de serina constituye
    la reivindicacion 3, en la que el glicerofosfolfpido de serina constituye
    la reivindicacion 4, en la que el glicerofosfolfpido de serina constituye
    una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 5, que comprende ademas PS y (b) DHA conjugado con PS en la que el % p/p de (c) / el % p/p de
    la reivindicacion 6, en la que el % p/p de (c) / el % p/p de (f) es desde
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