ES2652183T3 - Derivados de oxadiazol - Google Patents

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Anna Quattropani
Cyril Montagne
Wolfgang Sauer
Stefano Crosignani
Agnès Bombrun
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Abstract

Compuestos seleccionados a partir del siguiente grupo: N.º de ejemplo Estructura N**Fórmula** los solvatos, tautómeros, sales y estereoisómeros de los mismos, incluidas sus mezclas en todas las proporciones.

Description

DESCRIPCION
Derivados de oxadiazol
La presente invencion se refiere a oxadiazoles, su uso como medicamentos y su uso para el tratamiento de la esclerosis multiple y otras enfermedades.
5 En particular, la invencion se refiere a compuestos seleccionados a partir del siguiente grupo:
N.° de ejemplo
Estructura N.° de ejemplo Estructura
35
fTYV" O N^N ^° -O o~~ F
36
crrY" ° N, N ^° —O F 37 (XOToh v;n —O ___/ F^^
42
OH /—N ° \) \=N N^O F
imagen1
imagen2
y los solvatos, tautomeros, sales y estereoisomeros de los mismos, incluidas sus mezclas en todas las proporciones.
Los compuestos de la presente invencion se unen preferiblemente a receptores de esfingosina 1-fosfato (S1P). S1P es un metabolito esfingollpido bioactivo secretado por las celulas hematopoyeticas y almacenado y liberado por 5 plaquetas activadas. Actua como agonista de una familia de receptores acoplados a protelna G (GPCR). Se han identificado cinco receptores de esfingosina 1-fosfato (S1Pi, SIP2, SIP3, SIP4 y SIP5, conocidos tambien como genes de diferenciacion endotelial, que son Edg1, Edg5, Edg3, Edg6 y Edg8, respectivamente) que presentan una amplia distribucion celular y tisular y que estan bien conservados en humanos y en especies de roedores.
S1P participa en diversas funciones celulares, como la supervivencia, la proliferacion y las respuestas inmunitarias. 10 Los compuestos de la presente invencion actuan preferiblemente como agonistas del receptor S1P1/Edg1 y, por consiguiente, tienen actividades inmunodepresoras a traves de la modulation del trafico de leucocitos, secuestro de linfocitos en tejidos linfoides secundarios e interferencia con las interacciones celula-celula necesarias para conseguir una respuesta inmunitaria eficaz. La invencion tambien esta dirigida a composiciones farmaceuticas que contienen estos compuestos y a metodos de tratamiento o prevention.
15 FTY720 o fingolimod, un agonista no selectivo de S1P1, ejerce una actividad inmunodepresora y muestra efectos terapeuticos en el tratamiento de la esclerosis multiple remitente-recidivante. Ya se han publicado numerosos artlculos
sobre este compuesto: Cyster JG Annu Rev Immunol 23:127-59, 2005, Rosen H Nat Rev Immunol 5:560-570, 2005, Rosen H Trends Immunol 28:102-107, 2007, Yopp AC Clin Transplant 20:788-795, 2006, Kappos L N Engl J Med 355:1124-1140, 2006, Massberg S N Engl J Med 355:1088-1089, 2006.
Los agentes inmunodepresores son ademas utiles en una amplia variedad de enfermedades inflamatorias cronicas y 5 autoinmunes, como lupus eritematoso sistemico, artritis reumatoide cronica, diabetes mellitus de tipo I, enfermedades inflamatorias intestinales, cirrosis biliar, uveitis y otros trastornos como enfermedad de Crohn, colitis ulcerosa, penfigoide ampolloso, sarcoidosis, psoriasis, miositis autoinmune, granulomatosis de Wegener, ictiosis, oftalmopatla de Graves, dermatitis atopica y asma. Tambien son utiles como parte de reglmenes quimioterapeuticos para el tratamiento de canceres, linfomas y leucemias.
10 En la solicitud de patente WO2006/131336 se describen derivados de oxadiazoles que contienen un anillo bifenilo. Se conocen otros derivados de oxadiazol que contienen un grupo fenilo sustituido con un grupo cicloalquilo de Bioorg Med. Chem. Lett. 16 (2006) 3679-3683.
En la solicitud de patente EP07117921.2 se describen derivados de oxadiazol.
Se ha encontrado que los compuestos de la presente invencion son agonistas selectivos de S1P1 con propiedades 15 farmacologicas y/o de otro tipo mejoradas.
La presente invencion utiliza compuestos de la presente invencion y sales, tautomeros, solvatos y estereoisomeros de los mismos farmaceuticamente utiles, incluidas sus mezclas en todas las proporciones, para la preparacion de un medicamento para el tratamiento y/o la profilaxis de enfermedades en las que esta implicada la inhibicion, activacion, regulacion y/o modulacion de la senal de transduccion del receptor S1P1.
20 De este modo, la presente invencion comprende preferiblemente compuestos que son agonistas del receptor S1P1/Edg1, especialmente los que tienen mayor selectividad por este receptor que por S1P3/Edg3. Un agonista selectivo del receptor S1P1/Edg1 tiene ventajas sobre las actuales terapias y amplia el rango terapeutico de los secuestradores de linfocitos, permitiendo una mejor tolerabilidad con dosis superiores y mejorando, por tanto, la eficacia.
25 La invencion ademas se refiere a la fabricacion de un medicamento para la mejora de la funcion vascular, ya sea en monoterapia o en combination con otros compuestos activos o terapias.
Los compuestos oxadiazol de la presente invencion se pueden preparar a partir de materiales de partida facilmente asequibles usando los siguientes metodos y procedimientos generales. Se apreciara que cuando se proporcionan condiciones experimentales tipicas o preferidas (es decir, temperaturas de reaction, tiempo, moles de reactivos, 30 solventes, etc.), tambien pueden usarse otras condiciones experimentales siempre que no se establezca lo contrario. Las condiciones optimas de reaccion pueden variar con los reactivos o solventes utilizados en particular, aunque estas condiciones pueden ser determinadas por un experto en la materia mediante procedimientos rutinarios de optimizacion.
Las siguientes abreviaturas se refieren respectivamente a las definiciones que aparecen a continuation:
35 ac (acuoso), h (hora), g (gramo), l (litro), mg (miligramo), MHz (megahercio), pM (micromolar), min (minuto), mm (milimetro), mmol (milimol), mM (milimolar), p.f. (punto de fusion), eq (equivalente), ml (mililitro), pl (microlitro), ACN (acetonitrilo), BINAp (2,2'-bis(disfenilfosfino)-1,1'-binaftaleno), BOC (ferc-butoxi-carbonilo), cBz (carbobenzoxi), CDCl3 (cloroformo deuterado), CD3OD (metanol deuterado), CH3CN (acetonitrilo), c-hex (cHex), dCc (diciclohexil carbodiimida), DCM (DCM), dppf (1,1'-bis(difenilfosfino)ferroceno), DIC (diisopropil carbodiimida), DIEA (diisopropiletil- 40 amina), DMF (dimetilformamida), DMSO (dimetilsulfoxido), DMSO-d6 (dimetilsulfoxido deuterado), EdC (1 -(3-dimetil- amino-propil)-3-etilcarbodiimida), ESI (ionization por electropulverizacion), EtOAc (EtOAc), Et2O (eter dietilico), EtOH (etanol), FMOC (fluoroenilmetiloxicarbonilo), HATu (hexafluorofosfato de dimetilamino-([1,2,3]triazolo[4,5-b]piridin-3- iloxi)-metilen]-dimetil-amonio), HPLC (cromatografia liquida de alta resolution), i-PrOH (2-propanol), K2CO3 (carbonato de potasio), CL (cromatografia liquida), MD Autoprep (Autoprep dirigida a masa), MeOH (metanol), MgSO4 45 (sulfato de magnesio), EM (espectrometria de masas), MTBE (eter metil terc-butilico), Mtr. (4-metoxi-2,3,6- trimetilbencenosulfonilo), MO (microondas), NBS (N-bromosuccinimida), NaHCO3 (bicarbonato sodico), NaBH4 (borohidruro sodico), NMM (N-metil morfolina), RMN (resonancia magnetica nuclear), POA (fenoxiacetato), Py (piridina), PyBOP® (hexafluorofosfato de benzotriazol-1-il-oxi-tris-pirrolidino-fosfonio), TA (TA), tR (tiempo de retention), SPE (extraction en fase solida), TBTU (tetrafluoroborato de 2-(1-H-benzotriazol-1-il)-1,1,3,3- 50 tetrametiluromio), TEA (trietilamina), TFA (acido trifluoroacetico), THF (THF), TLC (cromatografia en capa fina), UV (ultravioleta).
La preparacion de los compuestos de la presente invencion se demuestra a modo de ejemplo para los compuestos de formula (I):
5
10
15
20
25
30
35
imagen3
donde
R1, R2 indican H, Hal, CF3, OCF3, CN o NO2, OH, A, OA,
S es NHCOMe, COOR3, SO2A, CONA2
Q indica (CH2)mX(CH2)m* o, si S indica NHCOMe, SO2A, Q tambien indica un enlace sencillo,
X es -NR3-, -COO- W indica CH o N,
Ra es Ar o Het,
Rb es CH3, CH2CH3, OR3, Hal, OCF3,(CH2)nOH, (CH2)nOA, (CH2)nN(R3)2, CN, NO2, N(R3)2, (CH2)nSO2N(R3)2,
SO2N(R3)2, (CH2)nNR3SO2A, (CH2)nSO2A, (CH2)nN(SO2A)2, NR3CON(R3)2 o NR3COA, NR3SO2N(R3)2, o cuando Q indica (CH2)mX(CH2)m* siendo X -COO- o -NR3- donde R3 es H, Rb tambien indica CF3.
A es alquilo lineal o ramificado con 1 a 12 atomos de C, donde uno o mas, preferiblemente 1 a 7 atomos de H pueden estar sustituidos por Hal, OR3, COOR3, CN, N(R3)2 y donde uno o mas, preferiblemente 1 a 7 grupos CH2 no adyacentes pueden estar sustituidos por O, -NR3cO-, -CO- o S y/o por grupos -CH=CH- o -CeC- o grupos cicloalquileno con 3 a 7 atomos de C, o indica cicloalquilo y cicloalquilalquileno con 3-7 atomos de C del anillo,
Hal es F, CI, Br o I,
Ar indica un anillo carboclclico saturado, insaturado o aromatico monoclclico o biclclico con 6 a 14 atomos de carbono, que puede estar monosustituido, disustituido o trisustituido por Hal, CH3, -CH2CH3 OR3, N(R3)2, NO2, CN, COOR3, OCF3, CON(R3)2, NR3COA, NR3CON(R3)2, NR3SO2A, COR3, SO2N(R3)2, SOA o SO2A, fenilo, piridilo, [C(R3)2]n-COOR3 y/o -O[C(R3)2]n-CON(R3)2, de modo que al menos un atomo adyacente al atomo que une el grupo Ar al resto de la molecula lleva uno de dichos sustituyentes.
Het indica un anillo heteroclclico insaturado o aromatico monoclclico o biclclico con 1 a 4 atomos de N, O y/o S que puede estar monosustituido, disustituido o trisustituido por Hal, -CH3, -CH2CH3, -[C(R3)2]n-Ar, -[C(R3)2]n- cicloalquilo, OR3, OCF3, N(R3)2, NR3CON(R3)2, NO2, CN, -[C(R3)2]n-COOR3, -[C(R3)2]n-CON(R3)2, NR3COA, NR3SO2A, COR3, SO2N(R3)2, SOA, fenilo, piridilo y/o SO2A, de modo que al menos un atomo adyacente al atomo que une el grupo Het al resto de la molecula lleva uno de dichos sustituyentes.,
R3 es H o A; 2 grupos geminales R3 juntos pueden formar un anillo con el atomo al que estan unidos, n es 0, 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7 u 8, y
n, m* son independientemente entre si 1,2, 3, 4, 5, 6, 7 u 8,
Dependiendo de la naturaleza de R1, R2, Ra, Rb, W, Q y S, se pueden seleccionar diferentes estrategias de slntesis para la slntesis de compuestos de formula (I). En el proceso ilustrado en los esquemas siguientes R1, R2, Ra, Rb, W, Q y S son como se define anteriormente en la descripcion.
En general, los compuestos oxadiazol segun la formula (I) de esta invencion pueden prepararse a parti r de materiales de partida facilmente asequibles. Si dichos materiales de partida no estan disponibles en el mercado, se pueden preparar mediante tecnicas de slntesis convencionales. Los siguientes metodos y procedimientos generales descritos
Los compuestos de formula (I) y formulas relacionadas, donde Ra, Rb, R1, R2, Q y S son como se define anteriormente, 5 se pueden convertir a compuestos alternativos de formula (I) y formulas relacionadas, Ra, Rb, R1, R2, Q y S son como se define anteriormente, empleando tecnicas de interconversion adecuadas bien conocidas por una persona experta en la materia.
En general, los compuestos de formula (I'), donde R1, R2, Ra, Rb, W y Q son como se define anteriormente, pueden prepararse mediante hidrolisis de los derivados ester de formula (I''), donde R3 es como se define anteriormente y mas 10 preferiblemente R3 es un grupo metilo o ferc-butilo, usando condiciones bien conocidas por un experto en la materia, como un hidroxido de metal, por ejemplo, hidroxido de litio, hidroxido sodico o hidroxido de potasio, en un solvente adecuado como THF, metanol, etanol o agua o mezclas de los mismos, o usando un acido, por ejemplo HCl o TFA, en un solvente adecuado como dioxano, DCM, a una temperatura de entre aproximadamente 20 °C y aproximadamente 50 °C, preferiblemente a TA, durante unas horas, por ejemplo, de una hora a 24 h (esquema 1).
15 Esquema 1
O
-R
3
imagen4
R1
(I'')
OH
imagen5
El metodo para preparar los derivados ester de formula (I”) seleccionados a continuation: N-(3-{5-[2'-Etil-2-(metoximetil)bifenil-4-il]-1,2,4-oxadiazol-3-il}bencil)-N-metil-beta-alaninato de terc-butilo N-(3-{5-[3-(Metoximetil)-4-(2-metilpiperidin-1-il)fenil]-1,2,4-oxadiazol-3-il}bencil)-N-metil-beta-alaninato de terc-butilo 20 N-(2-Fluoro-4-{5-[3-(metoximetil)-4-(2-metilpiperidin-1-il)fenil]-1,2,4-oxadiazol-3-il}benzoil)-beta-alaninato de etilo
[(3-{5-[3-(Metoximetil)-4-(2-metilpiperidin-1-il)fenil]-1,2,4-oxadiazol-3-il}bencil)oxi]acetato de terc-butilo 4-(2,3-Difluoro-5-{5-[2-(metoximetil)-2'-metilbifenil-4-il]-1,2,4-oxadiazol-3-il}fenoxi)butanoato de etilo 3-[(3-{5-[2-(Metoximetil)-2'-metilbifenil-4-il]-1,2,4-oxadiazol-3-il}bencil)oxi]propanoato de terc-butilo 3-[(3-{5-[3-(Metoximetil)-4-(2-metilpiperidin-1-il)fenil]-1,2,4-oxadiazol-3-il}bencil)oxi]propanoato de terc-butilo 25 N-(3-{5-[2'-Fluoro-2-(metoximetil)bifenil-4-il]-1,2,4-oxadiazol-3-il}bencil)-N-metilglicinato de terc-butilo
N-(3-{5-[2'-Cloro-2-(metoximetil)bifenil-4-il]-1,2,4-oxadiazol-3-il}bencil)-N-metilglicinato de terc-butilo 3-[(3-{5-[4-(2-Metilpiperidin-1-il)-3-(trifluorometil)fenil]-1,2,4-oxadiazol-3-il}bencil)oxi]propanoato de terc-butilo N-Metil-N-(3-{5-[4-(2-metilpiperidin-1-il)-3-(trifluorometil)fenil]-1,2,4-oxadiazol-3-il}bencil)glicinato de terc-butilo N-Metil-N-(3-{5-[2'-metil-2-(trifluorometil)bifenil-4-il]-1,2,4-oxadiazol-3-il}bencil}glicinato de terc-butilo 30 2-Cloro-4-{5-[2-(metoximetil)-2'-metilbifenil-4-il]-1,2,4-oxadiazol-3-il}benzoato de metilo Ejemplo 13, etapa 1
5
10
15
20
25
30
N-(4-{5-[2'-Etil-2-(metoximetil)bifenil-4-il]-1,2,4-oxadiazol-3-il}-2-fluorobenzoil)-beta-alaninato de etilo
N-(3-{5-[4-(2-Etilpiperidin-1-il)-3-(metoximetil)fenil]-1,2,4-oxadiazol-3-il}bencil)-N-metilglicinato de terc-butilo
N-(terc-Butoxicarbonil)-N-(3-{5-[2'-etil-2-(metoximetil) bifenil-4-il]-1,2,4-oxadiazol-3-il}bencil)-beta-alaninato de terc- butilo
N-(2-Fluoro-5-{5-[3-(metoximetil)-4-(2-metilpiperidin-1-il)fenil]-1,2,4-oxadiazol-3-il}bencil)-N-metil-beta-alaninato de terc-butilo
N-(3-Fluoro-5-{5-[2-(metoximetil)-2'-metilbifenil-4-il]-1,2,4-oxadiazol-3-il}bencil)-N-metilglicinato de terc-butilo
N-(3-Fluoro-5-{5-[2-(metoximetil)-2'-metilbifenil-4-il]-1,2,4-oxadiazol-3-il}bencil)-N-metil-beta-alaninato de terc-butilo
N-(3-{5-[3-(Metoximetil)-4-(2-metilpirrolidin-1-il)fenil]-1,2,4-oxadiazol-3-il}bencil)-N-metilglicinato de terc-butilo
N-(3-{5-[3'-Fluoro-2-(metoximetil)-2'-metilbifenil-4-il]-1,2,4-oxadiazol-3-il}bencil)-N-metilglicinato de terc-butilo
N-(3-{5-[4'-Fluoro-2-(metoximetil)-2'-metilbifenil-4-il]-1,2,4-oxadiazol-3-il}bencil)-N-metilglicinato de terc-butilo
N-(3-{5-[5'-Fluoro-2-(metoximetil)-2'-metilbifenil-4-il]-1,2,4-oxadiazol-3-il}bencil)-N-metilglicinato de terc-butilo
[(3-{5-[4-(2-Metilpiperidin-1-il)-3-(trifluorometil)fenil]-1,2,4-oxadiazol-3-il}bencil)oxi]acetato de terc-butilo
N-(3-{5-[3',4'-Difluoro-2-(metoximetil)-2'-metilbifenil-4-il]-1,2,4-oxadiazol-3-il}bencil)-N-metilglicinato de terc-butilo
N-[(3-{5-[2-(Metoximetil)-2'-metilbifenil-4-il]-1,2,4-oxadiazol-3-il}fenil)acetil]-beta-alaninato de etilo
N-[(3-{5-[2-(Metoximetil)-2'-metilbifenil-4-il]-1,2,4-oxadiazol-3-il}fenil)acetil]-N-metilglicinato de metilo
N-Metil-N-(3-{5-[4-[(2R)-2-metilpiperidin-1-il]-3-(trifluorometil)fenil]-1,2,4-oxadiazol-3-il}bencil)glicinato de terc-butilo
N-Metil-N-(3-{5-[4-[(2S)-2-metilpiperidin-1-il]-3-(trifluorometil)fenil]-1,2,4-oxadiazol-3-il}bencil)glicinato de terc-butilo
2,5-Difluoro-4-{5-[2-(metoximetil)-2'-metilbifenil-4-il]-1,2,4-oxadiazol-3-il}benzoato de metilo
N-(2,5-Difluoro-4-{5-[2-(metoximetil)-2'-metilbifenil-4-il]-1,2,4-oxadiazol-3-il}benzoil)-beta-alaninato de metilo
[(3-{5-[2'-Metil-2-(trifluorometil)bifenil-4-il]-1,2,4-oxadiazol-3-il}bencil)oxi]acetato de terc-butilo
N-(3-{5-[2-(Metoximetil)-2'-(trifluorometil)bifenil-4-il]-1,2,4-oxadiazol-3-il}bencil)-N-metilglicinato de terc-butilo
N-(3-{5-[4'-Fluoro-2-(metoximetil)-2'-(trifluorometil)bifenil-4-il]-1,2,4-oxadiazol-3-il}bencil)-N-metilglicinato de terc-butilo
N-(4-{5-[2-(Metoximetil)-2'-metilbifenil-4-il]-1,2,4-oxadiazol-3-il}bencil)-N-metilglicinato de terc-butilo
N-(2-Fluoro-4-{5-[2-(metoximetil)-2'-metilbifenil-4-il]-1,2,4-oxadiazol-3-il}bencil)-N-metilglicinato de terc-butilo
N-(2-Bromo-4-{5-[2-(metoximetil)-2'-metilbifenil-4-il]-1,2,4-oxadiazol-3-il}bencil)-N-metilglicinato de terc-butilo
N-(4-{5-[2'-Fluoro-2-(metoximetil)bifenil-4-il]-1,2,4-oxadiazol-3-il}bencil)-N-metilglicinato de terc-butilo
N-(2-Fluoro-4-{5-[2'-fluoro-2-(metoximetil)bifenil-4-il]-1,2,4-oxadiazol-3-il}bencil)-N-metilglicinato de terc-butilo
N-(3-Fluoro-5-{5-[4-(2-metilpiperidin-1-il)-3-(trifluorometil)fenil]-1,2,4-oxadiazol-3-il}bencil)-N-metilglicinato de terc- butilo
N-(3-Fluoro-5-{5-[2'-fluoro-2-(metoximetil)bifenil-4-il]-1,2,4-oxadiazol-3-il}bencil)-N-metilglicinato de terc-butilo
5
10
15
20
25
30
N-(terc-Butoxicarbonil)-N-(4-{5-[2-(metoximetil)-2'-metilbifenil-4-il]-1,2,4-oxadiazol-3-il}bencil)glicinato de terc-butilo
N-(terc-Butoxicarbonil)-N-(4-{5-[2'-fluoro-2-(metoximetil)bifenil-4-il]-1,2,4-oxadiazol-3-il}bencil)glicinato de terc-butilo
N-Etil-N-(3-{5-[2'-fluoro-2-(metoximetil)bifenil-4-il]-1,2,4-oxadiazol-3-il}bencil)-beta-alaninato de terc-butilo
N-Etil-N-(3-{5-[2-(metoximetil)-2'-metilbifenil-4-il]-1,2,4-oxadiazol-3-il}bencil)-beta-alaninato de terc-butilo
N-(3-Fluoro-5-{5-[2'-metil-2-(trifluorometil)bifenil-4-il]-1,2,4-oxadiazol-3-il}bencil)-N-metilglicinato de terc-butilo
N-(3-{5-[2'-Cloro-5'-fluoro-2-(metoximetil)bifenil-4-il]-1,2,4-oxadiazol-3-il}bencil)-N-metilglicinato de terc-butilo
N-(2-Hidroxietil)-N-(3-{5-[2-(metoximetil)-2'-metilbifenil-4-il]-1,2,4-oxadiazol-3-il}bencil)-beta-alaninato de terc-butilo
N-Etil-N-(3-{5-[2'-metil-2-(trifluorometil)bifenil-4-il]-1,2,4-oxadiazol-3-il}bencil)-beta-alaninato de terc-butilo
N-(2-Fluoro-4-{5-[2'-metil-2-(trifluorometil)bifenil-4-il]-1,2,4-oxadiazol-3-il}bencil)-N-metilglicinato de terc-butilo
N-(2-Fluoro-4-{5-[2'-metil-2-(trifluorometil)bifenil-4-il]-1,2,4-oxadiazol-3-il}bencil)-N-metil-beta-alaninato de terc-butilo
N-(2-Fluoro-4-{5-[2-(metoximetil)-2'-metilbifenil-4-il]-1,2,4-oxadiazol-3-il}bencil)-N-metil-beta-alaninato de terc-butilo
N-(4-{5-[2-(Metoximetil)-2'-metilbifenil-4-il]-1,2,4-oxadiazol-3-il}bencil)-N-metil-beta-alaninato de terc-butilo
2-((2-Metoxi-4-(5-(2-(metoximetil)-2'-metilbifenil-4-il)-1,2,4-oxadiazol-3-il)bencil)(metil)amino)acetato de terc-butilo
N-Metil-N-(4-{5-[2'-metil-2-(trifluorometil)bifenil-4-il]-1,2,4-oxadiazol-3-il}bencil}glicinato de terc-butilo
N-(terc-Butoxicarbonil)-N-(2-fluoro-4-{5-[2'-fluoro-2-(metoximetil)bifenil-4-il]-1,2,4-oxadiazol-3-il}bencil)glicinato de terc-butilo
N-(terc-Butoxicarbonil)-N-(2-fluoro-4-{5-[2-(metoximetil)-2'-metilbifenil-4-il]-1,2,4-oxadiazol-3-il}bencil)glicinato de terc- butilo
N-(2-Fluoro-4-{5-[4-(2-metilpiperidin-1-il)-3-(trifluorometil)fenil]-1,2,4-oxadiazol-3-il}bencil)-N-metilglicinato de terc- butilo
N-[2-(3-{5-[2-(Metoximetil)-2'-metilbifenil-4-il]-1,2,4-oxadiazol-3-il}fenil)etil]-N-metilglicinato de terc-butilo
N-(3-Fluoro-5-{5-[3'-fluoro-2-(metoximetil)-2'-metilbifenil-4-il]-1,2,4-oxadiazol-3-il}bencil)-N-metilglicinato de terc-butilo
N-(4-{5-[2'-Fluoro-2-(trifluorometil)bifenil-4-il]-1,2,4-oxadiazol-3-il}bencil)-N-metilglicinato de terc-butilo
N-(4-{5-[3'-Fluoro-2-(metoximetil)-2'-metilbifenil-4-il]-1,2,4-oxadiazol-3-il}bencil)-N-metilglicinato de terc-butilo
N-(2-Fluoro-4-{5-[3'-fluoro-2-(metoximetil)-2'-metilbifenil-4-il]-1,2,4-oxadiazol-3-il}bencil)-N-metilglicinato de terc-butilo
N-{4-[5-(2-Etoxi-2'-metilbifenil-4-il)-1,2,4-oxadiazol-3-il]-2-fluorobencil}-N-metilglicinato de terc-butilo
N-(3-Cloro-5-{5-[2-(metoximetil)-2'-metilbifenil-4-il]-1,2,4-oxadiazol-3-il}bencil)-N-metilglicinato de terc-butilo
N-(2-Fluoro-4-{5-[2-(metoximetil)-2'-(trifluorometil)bifenil-4-il]-1,2,4-oxadiazol-3-il}bencil)-N-metilglicinato de terc-butilo
N-(2-Fluoro-3-{5-[2-(metoximetil)-2'-metilbifenil-4-il]-1,2,4-oxadiazol-3-il}bencil)-N-metilglicinato de terc-butilo
N-(4-{5-[2-(Metoximetil)-2'-(trifluorometil)bifenil-4-il]-1,2,4-oxadiazol-3-il}bencil)-N-metilglicinato de terc-butilo
N-(terc-Oxicarbonil)-N-(2-fluoro-4-{5-[2'-metil-2-(trifluorometil)bifenil-4-il]-1,2,4-oxadiazol-3-il}bencil)glicinato de terc- butilo
5
10
15
20
25
30
N-Metil-N-(4-{5-[2-metil-2'-(trifluorometil)bifenil-4-il]-1,2,4-oxadiazol-3-il}bencil}glicinato de terc-butilo
N-Isopropil-N-(3-{5-[2'-metil-2-(trifluorometil)bifenil-4-il]-1,2,4-oxadiazol-3-il}bencil)-beta-alaninato de terc-butilo
N-(3-Fluoro-5-{5-[2-metil-2'-(trifluorometil)bifenil-4-il]-1,2,4-oxadiazol-3-il}bencil)-N-metilglicinato de terc-butilo
N-Isopropil-N-(3-{5-[2-(metoximetil)-2'-metilbifenil-4-il]-1,2,4-oxadiazol-3-il}bencil)-beta-alaninato de terc-butilo
N-(4-{5-[2'-Etil-2-(trifluorometil)bifenil-4-il]-1,2,4-oxadiazol-3-il}bencil)-N-metilglicinato de terc-butilo
N-(4-{5-[2'-Etil-2-(trifluorometil)bifenil-4-il]-1,2,4-oxadiazol-3-il}-2-fluorobencil)-N-metilglicinato de terc-butilo
N-(2-Cloro-5-{5-[2'-metil-2-(trifluorometil)bifenil-4-il]-1,2,4-oxadiazol-3-il}bencil)-N-metilglicinato de terc-butilo
N-(2-Fluoro-3-{5-[2'-metil-2-(trifluorometil)bifenil-4-il]-1,2,4-oxadiazol-3-il}bencil)-N-metilglicinato de terc-butilo
N-(2-Fluoro-3-{5-[2-(metoximetil)-2'-(trifluorometil)bifenil-4-il]-1,2,4-oxadiazol-3-il}bencil)-N-metilglicinato de terc-butilo
N-(4-{5-[2-Etoxi-2'-(trifluorometil)bifenil-4-il]-1,2,4-oxadiazol-3-il}bencil)-N-metilglicinato de terc-butilo
4-[Metil(4-{5-[2'-metil-2-(trifluorometil)bifenil-4-il]-1,2,4-oxadiazol-3-il}bencil)amino]butanoato de terc-butilo
N-(4-{5-[2'-Cloro-2-(metoximetil)bifenil-4-il]-1,2,4-oxadiazol-3-il}bencil)-N-metilglicinato de terc-butilo
N-(4-{5-[2'-Cloro-2-(metoximetil)bifenil-4-il]-1,2,4-oxadiazol-3-il}-2-fluorobencil)-N-metilglicinato de terc-butilo
[(2-Fluoro-4-{5-[2'-metil-2-(trifluorometil)bifenil-4-il]-1,2,4-oxadiazol-3-il}bencil)oxi]acetato de terc-butilo
N-(4-{5-[2'-Cloro-3'-fluoro-2-(metoximetil)bifenil-4-il]-1,2,4-oxadiazol-3-il}-2-fluorobencil)-N-metilglicinato de terc-butilo
N-(4-{5-[2'-Cloro-3'-fluoro-2-(metoximetil)bifenil-4-il]-1,2,4-oxadiazol-3-il}bencil)-N-metilglicinato de terc-butilo
N-(2-Etil-4-{5-[2-(metoximetil)-2'-metilbifenil-4-il]-1,2,4-oxadiazol-3-il}fenil)-N-metilglicinato de terc-butilo
N-(3,4-Difluoro-5-{5-[2-(metoximetil)-2'-metilbifenil-4-il]-1,2,4-oxadiazol-3-il}bencil)-N-metilglicinato de terc-butilo
N-(4-{5-[5'-Fluoro-2-(metoximetil)-2'-metilbifenil-4-il]-1,2,4-oxadiazol-3-il}bencil)-N-metilglicinato de terc-butilo
2-((2-Cloro-4-(5-(2-(metoximetil)-2'-metilbifenil-4-il)-1,2,4-oxadiazol-3-il)bencil)(metil)amino)acetato de terc-butilo
N-{4-[5-(2,2'-Dimetilbifenil-4-il)-1,2,4-oxadiazol-3-il]bencil}-N-metilglicinato de terc-butilo
N-{4-[5-(2,2'-Dimetilbifenil-4-il)-1,2,4-oxadiazol-3-il]-2-fluorobencil}-N-metilglicinato de terc-butilo
N-{3-[5-(2,2'-Dimetilbifenil-4-il)-1,2,4-oxadiazol-3-il]bencil}-N-metilglicinato de terc-butilo
N-{3-[5-(2,2'-Dimetilbifenil-4-il)-1,2,4-oxadiazol-3-il]-5-fluorobencil}-N-metilglicinato de terc-butilo
N-(4-{5-[2-Cloro-2'-(trifluorometil)bifenil-4-il]-1,2,4-oxadiazol-3-il}-2-fluorobencil)-N-metilglicinato de terc-butilo
N-(4-{5-[2-Cloro-2'-(trifluorometil)bifenil-4-il]-1,2,4-oxadiazol-3-il}bencil)-N-metilglicinato de terc-butilo
N-(3-{5-[2-Cloro-2'-(trifluorometil)bifenil-4-il]-1,2,4-oxadiazol-3-il}-5-fluorobencil)-N-metilglicinato de terc-butilo
N-(4-{5-[2'-(Difluorometil)-2-metilbifenil-4-il]-1,2,4-oxadiazol-3-il}bencil)-N-metilglicinato de terc-butilo
N-(2-Metoxietil)-N-(4-{5-[2'-metil-2-(trifluorometil)bifenil-4-il]-1,2,4-oxadiazol-3-il}bencil)glicinato de terc-butilo
[(4-{5-[2'-Metil-2-(trifluorometil)bifenil-4-il]-1,2,4-oxadiazol-3-il}bencil)oxi]acetato de terc-butilo
10
N-(4-{5-[2-(1-Metoxietil)-2'-metilbifenil-4-il]-1,2,4-oxadiazol-3-il}bencil)-N-metilglicinato de terc-butilo [(4-{5-[2-(1-Metoxietil)-2'-metilbifenil-4-il]-1,2,4-oxadiazol-3-il}bencil)oxi]acetato de terc-butilo 2-((3-Cloro-4-(5-(2-(metoximetil)-2'-metilbifenil-4-il)-1,2,4-oxadiazol-3-il)bencil)(metil)amino)acetato de terc-butilo 2-((2,6-Difluoro-4-(5-(2'-metil-2-(trifluorometil)bifenil-4-il)-1,2,4-oxadiazol-3-il)bencil)(metil)amino)acetato de terc-butilo 5 N-(2-Etil-4-{5-[2'-metil-2-(trifluorometil)bifenil-4-il]-1,2,4-oxadiazol-3-il}fenil)-N-metilglicinato de terc-butilo se describe mas en particular en los ejemplos.
Alternativamente, los derivados alcohol de formula (I'”) pueden convertirse en los correspondientes derivados amina de formula (I), donde Q = (CH2)mX(CH2)m con X = -NR3-, y S, m, R1, R2, R3, Ra y Rb son como se define anteriormente, como se indica en el esquema 1a. Los compuestos de formula (I''') se pueden transformar primero en los 10 correspondientes grupos mesilo o tosilo (I””), los cuales pueden reaccionar despues con una amina HN(R3)(CH2)mS, obteniendose compuesto de formula (I) donde Q-S = (CH2)mN(R3)(CH2)mS y S, m, R1, R2, R3, Ra y Rb son como se
define anteriormente (esquema 1a). El alcohol (I''') se puede oxidar en el aldehldo (I...) correspondiente usando
condiciones bien conocidas por los expertos en la materia, como por ejemplo, pero sin limitaciones, las condiciones de oxidacion de Swern, o el uso de MnO2 como agente oxidante para alcoholes bencllicos, como se ilustra en el
15 esquema 1a. A continuacion, una aminacion reductora de los compuestos de formula (I...) con una amina
HN(R3)(CH2)mS adecuada, permite obtener compuestos de formula (I), donde S, m, R1, R2, R3, Ra y Rb son como se define anteriormente.
Esquema 1a
imagen6
a
R
20 El metodo para preparar los derivados alcohol de formula (I''') seleccionados a continuacion: (3-{5-[2-(metoximetil)-2'-metilbifenil-4-il]-1,2,4-oxadiazol-3-il}fenil)metanol 2-(3-{5-[2-(metoximetil)-2'-metilbifenil-4-il]-1,2,4-oxadiazol-3-il}fenil)etanol 2-(4-(5-(2-(metoximetil)-2'-metilbifenil-4-il)-1,2,4-oxadiazol-3-il)fenil)etanol (4-(5-(2-(metoximetil)-2'-metilbifenil-4-il)-1,2,4-oxadiazol-3-il)-3-metilfenil)metanol 25 (4-(5-(2'-metil-2-(trifluorometil)bifenil-4-il)-1,2,4-oxadiazol-3-il)fenil)metanol
(4-(5-(2-(metoximetil)-2'-metilbifenil-4-il)-1,2,4-oxadiazol-3-il)-2-metilfenil)metanol
(3-fluoro-4-(5-(2-(metoximetil)-2'-metilbifenil-4-il)-1,2,4-oxadiazol-3-il)fenil)metanol
5
10
15
20
25
(2,6-difluoro-4-(5-(2-(metoximetil)-2'-metilbifenil-4-il)-1,2,4-oxadiazol-3-il)fenil)metanol (2-metil-4-(5-(2'-metil-2-(trifluorometil)bifenil-4-il)-1,2,4-oxadiazol-3-il)fenil)metanol se describe mas en particular en los ejemplos.
El metodo para preparar los derivados aldehldo de formula (I...) seleccionados a continuacion:
4-(5-(2-(metoximetil)-2'-metilbifenil-4-il)-1,2,4-oxadiazol-3-il)-3-metilbenzaldehldo 4-(5-(2'-metil-2-(trifluorometil)bifenil-4-il)-1,2,4-oxadiazol-3-il)benzaldehldo 4-(5-(2-(metoximetil)-2'-metilbifenil-4-il)-1,2,4-oxadiazol-3-il)-2-metilbenzaldehldo se describe mas en particular en los ejemplos.
Los compuestos de formula (I), donde R1, R2, Ra, Rb, W, Q y S son como se define anteriormente, se pueden obtener en un protocolo de dos etapas como se describe en el esquema 2. La primera etapa consiste en el acoplamiento de un acido carboxllico de formula (VII) con una amidoxima de formula (VI), donde R1, R2, Ra, Rb, W, Q y S son como se define anteriormente. Los protocolos generales de dicho acoplamiento se proporcionan a continuacion en los ejemplos, usando condiciones y metodos bien conocidos para los expertos en la materia para preparar amidoximas O-sustituidas (V) a partir de un acido carboxllico (VII) y una arilamidoxima (VI), con agentes de acoplamiento convencionales, como por ejemplo, pero sin limitaciones, EDC, HATU, TBTU, en presencia o ausencia de bases como TEA, DIEA, NMM en un solvente adecuado como DCM, ACN, THF o DMF, a una temperatura que se eleva de aproximadamente 20 °C a aproximadamente 50 °C, preferiblemente a TA, durante algunas horas, por ejemplo, de una hora a 24 h. Alternativamente, un derivado de acido carboxllico (p. ej., cloruro de acilo VIIa) puede acoplarse con la amidoxima (VI) usando condiciones y metodos bien conocidos por los expertos en la materia, en presencia de bases como TEA, DIEA, NMM en un solvente adecuado como DCM, THF o DMF, a una temperatura que se eleva de aproximadamente 20 °C a aproximadamente 50 °C, preferiblemente a TA, durante algunas horas, por ejemplo de una hora a 24 h (esquema 3). La segunda etapa consiste en la ciclacion y deshidratacion de las amidoximas O-sustituidas (V) a la forma oxadiazol (I). A continuacion, en los ejemplos se proporcionan las condiciones, usando metodos bien conocidos por los expertos en la materia para preparar oxadiazol, como termolisis a una temperatura que se eleva de TA a aproximadamente 150 °C, tlpicamente a 150 °C, usando posiblemente un horno microondas, durante un tiempo comprendido entre 15 minutos y 24 horas, preferiblemente durante 30 minutos, en un solvente o mezcla de solventes adecuado como ACN, THF, piridina, DMF, en presencia o ausencia de una base como DIEA, TEA o fluoruro de tetrabutilamonio.
Esquema 2
S
Q
S
imagen7
(VI)
OH
(VII)
EDC
THF, MeCN
imagen8
DIEA,
THF, MeCN 150 °C en MO
imagen9
5
10
15
20
25
HO^O
1. (COCI)2, DMF, DCM
2. MeOH, THF
Ck ,0
Rb
W>
Ra
(VII)
Ra (VI Ia)
imagen10
(VI)
OH
Rb
DIEA, THF, MeCN
Q ^R1
imagen11
Q R1
DIEA,
THF, MeCN 150 °C en MO
imagen12
w^JK b
(V) "TV
N N
Wp 0
Ra Rb
S
S
S
R
R
R
H2N 'N
Los compuestos de formula (VII), donde Ra, Rb y W son como se definen anteriormente, estan disponibles en el mercado o pueden prepararse mediante tecnicas de slntesis convencionales, como se describe a continuacion en los ejemplos, por ejemplo mediante reaccion de acoplamiento catalizada por metal o sustitucion nucleofllica aromatica en el correspondiente acido benzoico halogenado o benzoato de alquilo.
Alternativamente, los compuestos de formula (VII), donde Ra, Rb y W son como se definen anteriormente, pueden obtenerse mediante reaccion de acoplamiento cruzado catalizada por metal seguida de hidrolisis del ester (XI) resultante, como se muestra en el esquema 4 mas adelante. Mas en particular, pueden obtenerse mediante reaccion de acoplamiento de Suzuki-Miyura entre un benzoato de alquilo (VIII), donde Rc puede ser preferiblemente Br, I o un ester de sulfonato como triflato, y un acido boronico (Xa) o su ester (Xb), usando condiciones de reaccion de Suzuki- Miyura bien conocidas como se muestra en el esquema 4 (Miyaura, N.; Suzuki, A. Chem. Rev. 1995, 95, 2457; Takahiro I. y Toshiaki M., Tetrahedron Lett. 2005, 46, 3573-3577). En un procedimiento tlpico, el benzoato de alquilo (VIII) y el acido boronico (Xa) o su ester (Xb) se calientan a diversas temperaturas mediante metodos termicos tradicionales o usando tecnologla de microondas en presencia de una base, como por ejemplo, pero sin limitaciones, una sal carbonato, por ejemplo, K2CO3, Na2CO3, Cs2CO3 y una cantidad catalltica de un catalizador de paladio, como Pd(PPh3)4, PdCl2(PPh3)2, Pd(OAc)2, con la posible adicion de ligandos fosfina como PPh3, S-Phos, X-Phos en un solvente o mezcla de solventes apropiado como THF, tolueno, dioxano, MeOH, ACN, DMF, agua. Pueden usarse todas las diferentes combinaciones descritas anteriormente. Alternativamente, el benzoato de alquilo (IX) donde Rc es como se definio anteriormente y el acido boronico (Xc) o su ester (Xd) pueden acoplarse con el mismo procedimiento catalizado por paladio descrito anteriormente. El ester (XI) resultante puede hidrolizarse a continuacion usando condiciones bien conocidas por los expertos en la materia, como por ejemplo, pero sin limitaciones, el uso de un hidroxido de metal, por ejemplo, hidroxido de litio, hidroxido sodico o hidroxido de potasio, en un solvente adecuado como THF, metanol, etanol o agua o mezclas de los mismos, a una temperatura que se eleva de aproximadamente 20 °C a aproximadamente 60 °C, preferiblemente a TA, durante algunas horas, por ejemplo, de una hora a 24 h.
OH R —B' Oh
°v°-
'R3 (Xa)
+ or
wj- Rc
'Rb R‘-Bo^
(VIII)
(Xb)
imagen13
W—RC
R
(IX)
R —B
OH
OH
(Xc)
or
R—B
+
Pd(PPh3)4, K2CO3 Tolueno, agua 100 °C
o
imagen14
Pd(PPh3)4, K2CO3 Toluene, agua 100 °C
O
v-o •d3 O _°h
R NaOH
[f
ETOH/H2O <
w.
T Rb W. '-Ar1
Ra Ra
(XI) (VII)
(Xd)
Una ruta alternativa para la preparacion de compuestos de formula (VII), donde Ra, Rb y W son como se define 5 anteriormente, puede ser a traves de la reaccion de acoplamiento de Suzuki-Miyura entre un benzoato de alquilo y acido boronico o su derivado ester de formula (XII) o (XIII), donde Rd es un acido boronico o tetrametil-dioxaborolano, con un arilo opcionalmente sustituido, respectivamente (Xe) y (Xf), donde Rc es preferiblemente Br, I o un ester sulfonato como triflato, usando las condiciones bien conocidas de la reaccion de Suzuki-Miyura como se muestra en el esquema 5 mas adelante y se describe anteriormente. El ester resultante puede hidrolizarse en compuestos de 10 formula (VII) en las condiciones descritas anteriormente y en los ejemplos que aparecen a continuacion.
Esquema 5
V°'R3
+ R —Rc
W^
Rd
(XII)
Rb (Xe)
donde Rd = -B(OH)2 o -B
°^,°.
.—3
X
R
fl 1
+ R—Rc
w^K
Rd
la
(Xf)
(XIII)
donde Rd = -B(OH):
Pd(PPh3)4, K2CO3 Tolueno, agua 100 °C
imagen15
Pd(PPh3)4, K2CO3 Tolueno, agua 100 °C
imagen16
Oj>
O
O
V"°r3 NaOH O rOH
W
\ EtOH/H2° [f
"f'Rb
W. T"R
Ra Ra
(XI) (VII)
b
5
10
15
20
25
30
Una ruta alternativa para la preparacion de compuestos de formula (VII), donde Ra, Rb y W se definen como anteriormente, puede ser la adicion de un derivado amino RaH de formula (Xg) a un benzoato de alquilo de formula (VI11 a) o a un acido benzoico de formula (Vlllb), segun se describe en el esquema 6, con presencia opcional de una base adecuada, como TEA, DIEA, NMM en un solvente como THF o DMF, a una temperatura que se eleva de aproximadamente 20 °C a aproximadamente 100 °C, preferiblemente a TA, durante algunas horas, por ejemplo, de una hora a 24 h. Tambien puede usarse puro, como solvente, un derivado amino RaH de formula (Xg). Alternativamente, los compuestos de formula (VII) pueden obtenerse mediante la adicion de un derivado amino RbH de formula (Xh) a un benzoato de alquilo (IXa) o un acido benzoico (IXb), segun se describe en el esquema 6, en las condiciones de reaccion descritas anteriormente y en los ejemplos que aparecen a continuacion. En los casos en que se obtiene primero el ester de formula (XI), este puede hidrolizarse en compuestos de formula (VII) en las condiciones descritas anteriormente y en los ejemplos que aparecen a continuacion. Alternativamente, puede anadirse un derivado amino de formula (Xg) y (Xh) respectivamente al benzonitrilo (XIVa) y (XIVb) en condiciones similares a las descritas anteriormente y en los ejemplos que aparece a continuacion. El benzonitrilo resultante de formula (XIV) puede hidrolizarse en el ester correspondiente (XI), usando condiciones bien conocidas por los expertos en la materia como por ejemplo, pero sin limitaciones, el uso de un acido, por ejemplo, HCl, en un solvente adecuado como THF, metanol o agua o mezclas de los mismos, a una temperatura que se eleva de aproximadamente 20 °C a aproximadamente 100 °C, preferiblemente a 78 °C, durante 12 h a 48 h.
Esquema 6
CN
WvV
F
(XIVa)
RaH
(Xg)
CN
Rb
Ra
(XIV)
imagen17
RbH
(Xh)
CN
W
F
Ra
(XIVb)
HCl, MeOH, 78 °C
/ o y- o
RaH / o o RbH
ril
(Xg) j i y ( (Xh)
Wr1"Rb
V^Rb
i r F
Ra
(VIIIa)
(XI)
imagen18
F
Ra
(IXa)
1. (COCl)2
NaOH
2. MeOH
1. (COCl)2
2. MeOH
VOH
a OvOH RbH O^OH
X
RH (Xg) X (Xh)
X
W^R- F (VIIIb)
WyV Ra (VII) WYi, Ra (IXb)
Los compuestos de formula (VI11 a) y (IXa), donde Ra, Rb y W son como se define anteriormente, estan disponibles en el mercado o se pueden preparar mediante tecnicas convencionales de slntesis, como se describe a continuacion en los ejemplos. Tlpicamente, pueden prepararse mediante esterificacion del correspondiente acido benzoico, (VI11 b) y (IXb) respectivamente, como por ejemplo, pero sin limitaciones, la formacion del correspondiente cloruro de acido con cloruro de oxalilo, seguido de la adicion del alcohol adecuado, como MeOH para el carboxilato de metilo, a temperaturas que oscilan de aproximadamente 0 °C a aproximadamente 50 °C, preferiblemente a TA durante algunas horas, por ejemplo, de una hora a 24 horas.
Alternativamente, los compuestos de formula (VII), donde Ra, Rb y W son como se definen anteriormente, pueden obtenerse mediante reaccion de acoplamiento cruzado catalizada por metal seguida de hidrolisis del ester de formula (XI) resultante, como se muestra en el esquema 7 mas adelante. Mas en particular, pueden obtenerse mediante reaccion de acoplamiento cruzado de Buchwald-Hartwig entre un benzoato de alquilo de formula (VIII) o (IX), donde
5
10
15
20
25
Rc puede ser preferiblemente Br, I o un ester de sulfonato como triflato y un derivado amino, respectivamente (Xg) o (Xh), usando condiciones de reaccion de Buchwald-Hartwig bien conocidas como se muestra en el esquema 7 mas adelante (Muci, A. R.; Buchwald, S. L. Top. Curr. Chem. 2002, 219, 131-209; Jiang, L.; Buchwald, S. L. Metal-Catalyzed Cross-Coupling Reactions (2aedicion) 2004, 2, 699-760). En un procedimiento tlpico, el benzoato de alquilo de formula (VIII) y (IX), y los derivados amino (Xg) y (Xh) respectivamente se calientan a diversas temperaturas mediante metodos termicos tradicionales o usando tecnologla de microondas en presencia de una base, como por ejemplo, pero sin limitaciones, una sal carbonato, por ejemplo, K2CO3, Na2CO3, Cs2CO3 y una cantidad catalltica de un catalizador de paladio, como Pd(PPh3)4, PdCl2(PPh3)2, Pd(OAc)2, con la posible adicion de ligandos fosfina como BINAP, X-Phos, en un solvente o mezcla de solventes apropiados como THF, tolueno, dioxano, MeOH, ACN, DMF, agua. Pueden usarse todas las diferentes combinaciones descritas anteriormente. El ester resultante de formula (XI) puede hidrolizarse a continuacion usando condiciones bien conocidas por los expertos en la materia, como por ejemplo, pero sin limitaciones, el uso de un hidroxido de metal, por ejemplo, hidroxido de litio, hidroxido sodico o hidroxido de potasio, en un solvente adecuado como THF, metanol, etanol o agua o mezclas de los mismos, a una temperatura que se eleva de aproximadamente 20 °C a aproximadamente 60 °C, preferiblemente a TA, durante algunas horas, por ejemplo, de una hora a 24 h.
Esquema 7
O-O'R3
imagen19
W
R' (VIII)
O^O.
imagen20
W
R
(IX)
Pd(OAc)2, BINAP, Cs2CO3
Dioxano, 100 °C
+
R —H
Rb
(Xg)
R3
Pd(OAc)2, BINAP, Cs2CO3 Dioxano, 100 °C
+
R —H __________________/
Rc
(Xh)
W
imagen21
Ra
(XI)
R3
NaOH EtOH/FEO O^OH
Rb
W^R.
R (VII)
b
Alternativamente, los compuestos de formula (VII) donde W es como se define anteriormente y donde Ra o Rb es OA pueden prepararse anadiendo bromuro de alquilo (Xi) o (Xj) a los correspondientes compuestos intermedios de formula (VI11 p) o (IXc) respectivamente, en presencia de una base, por ejemplo, K2CO3 en DMF a aproximadamente 90 °C. Dicha transformation tambien puede realizarse con compuestos de formula (I), donde Ra o Rb es OH, como se describe mas adelante en los ejemplos.
Esquema 8
O;
ra 'R3
If
+ R—Br
W.
T' Rb (Xi)
OH
(VIIIp)
K2CO3, DMF, 90 °C
imagen22
°-°'R3
+ R—Br
W/"OH Ra
(Xj)
(IXc)
K2CO3, DMF, 90 °C
O
v-O O v/OH
T R NaOH Y
(f
EtOH/H2O rf
W.
r" Rb W. 1 "f'R
Ra Ra
(XI) (VII)
b
Los compuestos de formula (VIII) estan disponibles en el mercado o pueden prepararse mediante tecnicas de slntesis convencionales, como se describe en los ejemplos de este documento. Tlpicamente, cuando Rb es (CH2)OH, (CH2)OA, (CH2)N(R3)2 o (CH2)SO2Me, Rc es F, Cl, Br, I o un ester sulfonato como triflato y R3 es como se define anteriormente,
los compuestos de formula (VIII), respectivamente (Vlllf), (Vlllg), (Vlllh) y (Vlllj), pueden prepararse mediante brominacion del correspondiente derivado toluilo (Vlllc) seguida de una reaccion Sn2 en el derivado bromuro de bencilo (Vllld) con un grupo adecuado, como por ejemplo, pero no exclusivamente, una sal acetato, por ejemplo NaOAc en HOAc, una sal alcoholato, por ejemplo, NaOA en el correspondiente alcohol, THF o DMF, un alcohol, por ejemplo, 5 HOA, que puede usarse como solvente, una amina, por ejemplo HN(R3)2 o una sal de tiolato, por ejemplo, NaSA, en un solvente adecuado, como por ejemplo, pero no exclusivamente, THF, MeCN, DMF, a una temperatura que oscila de TA a 130 °C, con el uso posible del microondas (vease el esquema 9). La hidrolisis del grupo acetato en los compuestos de formula (Vllle), usando condiciones bien conocidas para los expertos en la materia, como por ejemplo, pero sin limitaciones, hidroxido sodico en EtOH a aproximadamente 60 °C, proporciono compuestos de formula (Vlllf). 10 La oxidacion del sulfuro de los compuestos de formula (Vllli), usando condiciones bien conocidas para los expertos en la materia, como por ejemplo, pero sin limitaciones, mCPBA, proporciono compuestos de formula (Vlllj). Los compuestos de formula (Vlllf), cuando Rb es (CH2)OH, pueden transformarse adicionalmente en el correspondiente sulfonato de alquilo (Vlllk) que puede usarse como material de partida para reacciones Sn2 de forma similar a (Vlllb), como se muestra en el esquema 9. Esta diversificacion tambien puede realizarse en una etapa posterior, sobre 15 compuestos de formula (l) donde Rb es (CH2)OH como se describe mas adelante en los ejemplos.
Esquema 9
°^v''°'R3
] R NBS,AlBN CHCl3, 70 °C
WJ\ ~
Rc
(Vlllc)
imagen23
Alternativamente, los compuestos de formula (Vlllf) pueden prepararse mediante doble brominacion de (Vlllc), seguido de hidrolisis de (Vlllm), como se describe en el esquema 10. La reduccion del derivado benzaldehldo resultante de 20 formula (Vllln), con un agente reductor adecuado, como por ejemplo, pero sin limitaciones, NaBH4, produce el alcohol bencllico de (Vlllf), compuesto (Vlllo). La transformation de compuestos de formula (Vllln) en compuestos de formula (Xla) mediante reaccion de acoplamiento cruzado catalizada por metal o reaccion SNAr puede realizarse en primer lugar. A continuation, la reduccion proporciona el correspondiente alcohol de formula (Xla), como se describe en el esquema 10.
5
10
15
20
°v°v
wJ
Rc
(VIIIc)
NBS, AIBN
^°r3
W
imagen24
Br
R Br (VII Im)
CHCl3, 75 °C
1. Py, reflujo
2. HCl, ac
imagen25
(VIIIn)
^OR3
NaBH4 JL MeOH [|*]
---------► W^k^OH
Rc (VIIIo)
imagen26
(XIa)
NaBH4
MeOH
O„3
W
imagen27
R
(XIb)
OH
Cuando Rb es (CH2)nNR3SO2A o (CH2)nNR3COA, donde n = 0 y Ra, R3 y W son como se define anteriormente, los compuestos de formula (XIe) o (XIf) respectivamente pueden sintetizarse a partir de los compuestos de formula (XIc), como se describe en el esquema 11. Tras la reduccion del grupo nitro, la anilina (XId) resultante puede transformarse en una sulfonamida (XIe) con la adicion de ASO2Cl o en una amida (XIf) con la adicion de ACOCl, en presencia de una base, como por ejemplo, pero sin limitaciones, TEA, DIEA, NMM, piridina, en un solvente o mezcla de solventes como DCM, DMF, piridina. Esta diversificacion tambien puede realizarse en una etapa posterior, sobre compuestos de formula (I) donde Rb es NH2, como se describe mas adelante en los ejemplos.
Esquema 11
V°'R3
O^O.
Y
'r3 T
fS
, A
wJs
NO2 w/
Ra
V
(XIc)
(XId)
3
R
NH2
ASO2Cl,
imagen28
ACOCl, Py, DCM
W^>
Ra
(XIe)
OwO
N'S'A
H
imagen29
(XIf)
Los compuestos de formula (VIIb), donde Rb es (CH2)3OA, pueden sintetizarse a partir del compuesto (VI11 p) por medio de las reacciones de conjugacion cruzada secuenciales de Sonogashira y Suzuki-Miyura, como se describe en el esquema 12. Los compuestos de formula (VII a) resultantes pueden reducirse a continuacion mediante tecnicas convencionales bien conocidas por los expertos en la materia como por ejemplo, pero sin limitaciones, Pd/C en atmosfera de H2, obteniendose compuestos de formula (VIIb).
Esquema 12
O^OH
Cl
(VII Ip)
Eter de A- propargilo PdCl2(PPhs)2, Cul
O^OH
O^OH
imagen30
Pd(OAc)2, X-Phos KF7, Tol /MeOH /agua
Cl (VIIIq)
O' A
imagen31
O^OH
H2, 10 % IPd/C MeOH
a
(VI Ia)
imagen32
R
(VIIb)
Alternativamente, los compuestos de formula (VII), donde Ra, Rb y W se definen como anteriormente, pueden prepararse a partir de los compuestos de formula (XV) en un proceso de dos etapas, como se describe en el esquema
5
10
15
20
25
13. La primera etapa es un intercambio de metal halogeno con tlpicamente, pero no exclusivamente, una sal de alquilo de litio como nBuLi o fBuLi. La segunda etapa es la adicion de CO2, en estado de gas o solido, como electrofilo.
Esquema 13
Br
imagen33
(XV)
1. tBuLi (2 eq), Et2O, -78 °C
2. CO2 (hielo seco pi cado)
imagen34
Ra
(VII)
El metodo para preparar acidos benzoicos de formula (VII) seleccionados a continuacion:
acido 3'-fluoro-2-(metoximetil)-2'-metilbifenil-4-carboxllico
acido 3-(metoximetil)-4-(2-metilpiperidin-1-il)benzoico
acido 2-(metoximetil)-2'-metil bifenil-4-carboxllico
acido 4-(2-metilpiperidin-1-il)-3-(trifluorometil) benzoico
acido 2'-metil-2-(trifluorometil)bifenil-4-carboxllico
acido 2'-etil-2-(metoximetil)-1,1'-bifenil-4-carboxllico
acido 2-[(dimetilamino)metil]-2'-metilbifenil-4-carboxllico
acido 4-(2-etilpiperidin-1-il)-3-(metoximetil)benzoico
acido 4-[(2R)-2-metilpiperidin-1-il]-3-(trifluorometil)benzoico
acido 4-[(2S)-2-metilpiperidin-1-il]-3-(trifluorometil)benzoico
acido 2'-fluoro-2-(metoximetil)bifenil-4-carboxllico
acido 2'-cloro-2-(metoximetil)bifenil-4-carboxllico
acido 3-(metoximetil)-4-(2-metilpirrolidin-1-il)benzoico
acido 2-(metoximetil)-2'-(trifluorometil)bifenil-4-carboxllico
acido 2-etoxi-2'-metil-1,1'-bifenil-4-carboxllico
acido 2-metil-2'-(trifluorometil)bifenil-4-carboxllico
acido 2'-etil-2-(trifluorometil)bifenil-4-carboxllico
acido 2,2'-dimetil-1, 1 '-bifenil-4-carboxflico
acido 2-cloro-2'-(trifluorometil)bifenil-4-carboxllico
acido 2'-(difluorometil)-2-metilbifenil-4-carboxllico
acido 2'-fluoro-2-(trifluorometil)bifenil-4-carboxllico
se describe mas en particular en los ejemplos.
5
10
15
20
25
Los compuestos de formula (VI), donde R1, R2, Q y S son como se define anteriormente, pueden prepararse segun el esquema 14 mediante la adicion de hidroxilamina al correspondiente benzonitrilo sustituido de formula (XVI) en un solvente o mezcla de solventes, como EtOH, agua, a una temperatura que oscila de aproximadamente 20 °C a aproximadamente 50 °C, preferiblemente a TA, durante algunas horas, por ejemplo, de una hora a 24 h.
Esquema 14
S
/
Q
R‘
R
S
/
Q
h2noh
R
R'
N
(XVI)
h2n xn
2 I
OH
(VI)
El metodo para preparar la amidoxima de formula (VI), seleccionada a continuacion: N-{4-[amino(hidroxiimino)metil]-2-fluorobenzoil}-beta-alaninato de etilo ({4-[amino(hidroxiimino)metil]bencil}oxi)acetato de terc-butilo
3- [{3-[amino(hidroxiimino)metil]bencil}(metil)amino]propanoato de terc-butilo ({3-[amino(hidroxiimino)metil]bencil}oxi)acetato de terc- ilo
4- {5-[amino(hidroxiimino)metil]-2,3-difluoro fenoxi}butanoato de etilo N'-hidroxi-3-(metilsulfonil)bencenocarboximidamida 3-({3-[amino(hidroxiimino)metil]bencil}oxi)propanoato de terc-butilo [{3-[amino(hidroxiimino)metil]bencil}(metil)amino]acetato de terc-butilo N-{3-[amino(hidroxiimino)metil] bencil}-N-(terc-butoxicarbonil)-beta-alaninato de terc-butilo N-{5-[amino(hidroxiimino)metil]-2-fluorobencil}-N-metil-beta-alaninato de terc-butilo N-{3-[amino(hidroxiimino)metil]-5-fluorobencil}-N-metilglicinato de terc-butilo N-{3-[amino(hidroxiimino)metil]-5-fluorobencil}-N-metil-beta-alaninato de terc-butilo
3- [(2,3-dihidroxipropil)amino]-N'-hidroxibencenocarboximidamida N'-hidroxi-4-(2-hidroxietoxi)bencenocarboximidamida
4- (2-{[terc-butil(dimetil)silil]oxi}etoxi)-3-fluoro-N'-hidroxibencenocarboximidamida 3-{[(2,3-dihidroxipropil)(metil)amino]metil}-N'-hidroxibencenocarboximidamida
3- {[bis(2-hidroxietil)amino]metil}-N'-hidroxibencenocarboximidamida N-{4-[amino(hidroxiimino)metil]bencil}-N-metilglicinato de terc-butilo N-{4-[amino(hidroxiimino)metil]-2-fluorobencil}-N-metilglicinato de terc-butilo N-{4-[amino(hidroxiimino)metil]-2-bromobencil}-N-metilglicinato de terc-butilo
4- [amino(hidroxiimino)metil]-2-clorobenzoato de metilo
5
10
15
20
25
4-[amino(hidroxiimino)metil]-2-fluorobenzoato de metilo
N-{4-[amino(hidroxiimino)metil]bencil}-N-(terc-butoxicarbonil)glicinato de terc-butilo ester terc-butllico del acido 3-{etil-[3-(n-hidroxicarbamimidoil)-bencil]-amino}-propionico N-{3-[amino(hidroxiimino)metil]bencil}-N-(2-hidroxietil)-beta-alaninato de terc-butilo N-{4-[amino(hidroxiimino)metil]-2-fluorobencil}-N-metil-beta-alaninato de terc-butilo N-{4-[amino(hidroxiimino)metil]bencil}-N-metil-beta-alaninato de terc-butilo 4-[amino(hidroxiimino)metil]-2,5-difluorobenzoato de metilo N-{4-[amino(hidroxiimino)metil]-2-metoxibencil}-N-metilglicinato de terc-butilo N-{4-[amino(hidroxiimino)metil]-2-fluorobencil}-N-(terc-butoxicarbonil)glicinato de terc-butilo N-{2-fluoro-3-[(hidroxiamino)(imino)metil]bencil}-N-metilglicinato de terc-butilo ester terc-butllico del acido 3-{[3-(N-hidroxicarbamimidoil)-bencil]-isopropil-amino}-propionico N-{5-[amino(hidroxiimino)metil]-2-clorobencil}-N-metilglicinato de terc-butilo 4-[{4-[amino(hidroxiimino)metil]bencil}(metil)amino]butanoato de terc-butilo 2-((3-cloro-4-(N'-hidroxicarbamimidoil)bencil)(metil)amino)acetato de terc-butilo N'-hidroxi-4-(hidroximetil)-3-metilbencimidamida
2-((2-etil-4-(N'-hidroxicarbamimidoil)bencil)(metil)amino)acetato de terc-butilo N'-hidroxi-3-(hidroximetil)bencimidamida
N-{4-[amino(hidroxiimino)metil]bencil}-N-(2-metoxietil)glicinato de terc-butilo N'-hidroxi-4-(hidroximetil)bencenocarboximidamida
2-((3-cloro-4-(N'-hidroxicarbamimidoil)bencil)(metil)amino)acetato de terc-butilo 2-((2,6-difluoro-4-(N'-hidroxicarbamimidoil)bencil)(metil)amino)acetato de terc-butilo acido {3-[amino(hidroxiimino)metil]fenil}acetico se describe mas en particular en los ejemplos.
Esquema 15
-R
,3
OH
O
imagen35
imagen36
N
N
(XVII)
(XVIa)
5
10
15
20
25
Los compuestos de formula (XVI), donde R1, R2, Q y S son como se define anteriormente, estan disponibles en el mercado o se pueden preparar mediante tecnicas convencionales de slntesis bien conocidas por los expertos en la materia. Tlpicamente, cuando S es COOR3 como se define anteriormente, los compuestos de formula (XVIa) pueden prepararse mediante el acoplamiento del correspondiente acido carboxllico de formula (XVII) a un alcohol, usando condiciones, como por ejemplo, pero sin limitaciones, la formacion del correspondiente cloruro de acido de compuestos de formula (XVII) con cloruro de oxalilo, seguido de la adicion del alcohol adecuado, como MeOH a temperaturas que oscilan de aproximadamente 0 °C a aproximadamente 50 °C, preferiblemente a TA durante algunas horas, por ejemplo, de una hora a 24 horas, como se describe en el esquema 15. Tambien pueden prepararse con agentes de acoplamiento convencionales como por ejemplo, pero sin limitaciones, EDC, HATU, TBTU, en presencia o ausencia de bases como TEA, DIEA, NMM en el alcohol adecuado, como MeOH, a una temperatura de entre aproximadamente 20 °C y aproximadamente 50 °C, preferiblemente a TA, durante algunas horas, por ejemplo, de una hora a 24 h.
Alternativamente, pueden prepararse compuestos de formula (XVIb) donde Q = (CH2)mX(CH2)m, X = -O-, y R1, R2, m y S se definen como anteriormente, a parti r de alcohol (XVIII), mediante la adicion de un electrofilo, LG-(CH2)mS, donde LG- es un grupo saliente, como por ejemplo, pero no exclusivamente, Br, I, OMs, en presencia de una base como LiHMDS, NaH, NaOH, en un solvente o una mezcla de solventes como THF o tolueno-agua en presencia de un agente de transferencia de fase, como por ejemplo, pero sin limitaciones, (Bu4N)HSO4 a temperaturas que oscilan de TA a aproximadamente 100 °C como se describe en el esquema 16. Alternativamente, el alcohol (XVIII) puede transformarse en los correspondientes grupos mesilo o tosilo, que pueden reaccionar a continuacion con un alcohol (para X = -O-) o una amina (para X = -NR3-), obteniendose los compuestos de formula (XVIb) y (XVIc) respectivamente, donde Q = (CH2)mX(CH2)m y R1, R2, m y S son como se definen anteriormente (esquema 16). El alcohol (XVIII) puede oxidarse al correspondiente aldehldo (XVIIIb), segun el esquema 16.
A continuacion, una aminacion reductora de los compuestos de formula (XVIIIb) con una amina adecuada, da lugar a compuestos de formula (XVIc), donde Q = (CH2)mX(CH2)m con X = -NR3-, y R1, R2, m y S son como se define anteriormente, segun el esquema 16. Las transformaciones diferentes descritas en el esquema 16 pueden realizarse en los compuestos de formula (I) con el patron de sustitucion adecuado, como se describe en los ejemplos.
Esquema 16
imagen37
A
S
O
(XVIIIa)
X4-kSH
Base
imagen38
ASO2Cl
DIEA, DCM DIEA, DCM
imagen39
OH
R
N
imagen40
SH
(Bu4N)HSO4 NaOH 50 % en ague! Tolueno, TA
(XVIII)
imagen41
MnO2, dioxano
imagen42
O
N
(XVIIIb)
R
R3
HN-
SH
AcOH, NaBH(OAc)3 MeOH
imagen43
Alternativamente, la adicion de un alcohol o una amina a bromuro de bencilo de formula (XVIIIc), como se describe en el esquema 17, en presencia de una base, como por ejemplo, pero sin limitaciones, DIEA, TEA, K2CO3, Cs2CO3, en
un solvente adecuado como MeCN, THF, DMF, produciendo los compuestos de formula (XVIb) y (XVIc), donde Q = (CH2)X(CH2)m, X = -O- o -NR3- respectivamente, y R1, R2, m y S son como se define anteriormente.
Esquema 17
imagen44
Br
(XVIIIc)
R
N
imagen45
Base
imagen46
X-
(XVIb) n (XVIc)
S
R
m
N
5 Un derivado fenol de formula (XIX) puede transformarse en compuestos de formula (XVId) mediante una reaccion de Mitsunobu o alquilacion, usando condiciones conocidas por el experto en la materia y como se describe a continuacion en los ejemplos. Tlpicamente, la alquilacion del fenol con LG-(CH2)mS, donde LG- es un grupo saliente, como por ejemplo, pero sin limitaciones, Br, I, OMs, se realiza en un solvente como THF o DMF, en presencia de una base como DIEA, TEA, K2CO3 o Cs2CO3, a una temperatura que oscila de TA a aproximadamente 100 °C.
10 Esquema 18
imagen47
OH
(XIX)
R
R
N
imagen48
Base
imagen49
S
Alternativamente, un derivado anilina de formula (XX) puede transformarse en compuestos de formula (XVIe) mediante una reaccion de alquilacion, usando condiciones conocidas por el experto en la materia y como se describe a continuacion en el esquema 19 y en los ejemplos. Tlpicamente, la alquilacion de la anilina con LG-(CH2)mS, donde 15 LG- es un grupo saliente, como por ejemplo, pero no exclusivamente, Br, I, OMs, se realiza en un solvente como THF o DMF, en presencia de una base como DIEA, TEA, K2CO3 o Cs2CO3, a una temperatura que oscila de TA a aproximadamente 100 °C.
Esquema 19
imagen50
R
NH
2
(XX)
R
N
imagen51
Base
imagen52
S
20 Alternativamente, los compuestos de formula (XVI), donde Q, S, R1 y R2 son como se definen anteriormente, pueden obtenerse a partir del correspondiente fluoruro de arilo (XIII) mediante sustitucion nucleofllica aromatica con una sal de cianuro, tlpicamente, pero no exclusivamente, cianuro sodico en presencia de bromuro de tetrabutilamonio, en un solvente como DMF y a una temperatura que oscila de aproximadamente 20 °C a aproximadamente 100 °C, preferiblemente a aproximadamente 60 °C, durante varias horas, por ejemplo 12 h, como se describe en el esquema 25 20, segun Jenkins, T. J. y col. J. Med. Chem. 2007, 50, 566.
La cianacion catalizada por metal del bromuro de arilo de formula (XIV) puede usarse como estrategia alternativa, como se muestra en el esquema 20. La adicion de Zn(CN)2 en presencia de un catalizador de paladio, como por ejemplo, pero sin limitaciones, Pd2(dba)3 o Pd(PPh3)4, con la adicion opcional de un ligando como dppf (segun Maligres, P. E. y col. Tetrahedron Lett. 1999, 40, 8193-8195), y derivados de cinc, como por ejemplo, pero sin 30 limitaciones, polvo de Zn y Zn(OAc)2 (segun Chidambaram, R. y col. Tetrahedron Lett. 2004, 45, 1441-1444) en un solvente como DMF y a una temperatura que se eleva de TA a 150 °C, tlpicamente a 100 °C, lleva a la formacion de compuestos de formula (XI). La cianacion del bromuro de arilo de formula (XIV) puede tambien realizarse en ausencia de paladio, con el uso de CuCN en DMF (segun Couture. C.; Paine, A.J. Can. J. Chem. 1985, 63, 111-120).
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El grupo cianuro puede introducirse mediante reaccion de Sandmeyer, partiendo de una anilina de formula (XXI), como se describe en el esquema 20. Su transformacion en la correspondiente sal de diazonio puede conseguirse con nitrito de sodio en presencia de un acido mineral, como HCl en agua. A continuacion se puede hacer reaccionar adicionalmente con cianuro de cobre, preparado a partir de una mezcla de CuCN y KCN en agua a una temperatura que oscila de aproximadamente 20 °C a aproximadamente 100 °C, obteniendose los compuestos de formula (XI) (segun Barraclough, P. y col. Arch. Pharm. 1990, 323, 507-512). Los derivados de anilina iniciales de formula (XXl) estan disponibles en el mercado o pueden obtenerse mediante la reduccion del correspondiente grupo nitro mediante hidrogenacion catalizada por Pd/C, como se describe a continuacion en los ejemplos.
Esquema 20
S
I 1
,-R1
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F
(XIII)
S
Q^. _-R
NaCN, Bu4NBr, DMF
1 Zn(CN)2, Pd2(dba)3, dppf, DMF
Q^..R
R
S
R
R
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Br
(XIV)
S
Q
R
R
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N
(XVI)
N
(XXI)
Si los metodos de slntesis generales descritos anteriormente no fueran aplicables a la obtencion de compuestos de formula (I), podran usarse metodos adecuados para su preparacion conocidos por un experto en la materia.
Las sales cationicas farmaceuticamente aceptables de los compuestos de la presente invencion se preparan facilmente mediante la reaccion de las formas acidas con una base apropiada, normalmente un equivalente, en un cosolvente. Las bases tlpicas son hidroxido sodico, metoxido sodico, etoxido sodico, hidruro sodico, hidroxido de potasio, metoxido de potasio, hidroxido de magnesio, hidroxido de calcio, benzatina, colina, dietanolamina, etilendiamina, meglumina, benetamina, dietilamina, piperazina y trometamina. La sal se alsla mediante concentracion hasta sequedad o adicion de un no solvente. En algunos casos, las sales pueden prepararse mezclando una solucion del acido con una solucion del cation (etilhexanoato sodico, oleato de magnesio), empleando un solvente en el que precipita la sal cationica deseada, o puede aislarse por otra parte mediante la concentracion y adicion de un no solvente.
Segun un proceso general adicional, los compuestos de formula (I) y cualquier subformula pueden convertirse en compuestos alternativos de formula (I) y cualquier subformula, empleando tecnicas de interconversion adecuadas bien conocidas por un experto en la materia.
En general, las rutas de slntesis para cualquier compuesto individual de formula (I) dependeran de los sustituyentes especlficos de cada molecula y de la facil disponibilidad de productos intermedios necesarios; siendo una vez mas apreciados estos factores por los expertos en la materia. Para obtener informacion sobre todos los metodos de proteccion y desproteccion, consulte Philip J. Kocienski, en «Protecting Groups», Georg Thieme Verlag Stuttgart, Nueva York, 1994 y Theodora W. Greene y Peter G. M. Wuts en «Protective Groups in Organic Synthesis», Wiley Interscience, 3a edicion 1999.
Los compuestos de esta invencion pueden aislarse asociados con moleculas de solvente mediante cristalizacion a partir de la evaporacion de un solvente apropiado. Las sales de adicion de acido farmaceuticamente aceptables de los compuestos de formula (I), que contienen un centro basico, pueden prepararse de forma convencional. Por ejemplo, una solucion de la base libre puede tratarse con un acido adecuado, bien puro o en una solucion adecuada, y la sal resultante puede aislarse mediante filtracion o evaporacion al vaclo del solvente de la reaccion. Las sales de adicion de base farmaceuticamente aceptables pueden obtenerse de forma analoga tratando una solucion de compuestos de formula (I), que contiene un centro acido, con una base adecuada. Ambos tipos de sales pueden obtenerse o interconvertirse usando tecnicas de resina de intercambio ionico.
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Dependiendo de las condiciones usadas, los tiempos de reaccion generalmente estan entre algunos minutos y 14 dlas, y la temperatura de reaccion esta entre aproximadamente -30 °C y 140 °C, normalmente entre -10 °C y 90 °C, en particular entre aproximadamente 0 °C y aproximadamente 70 °C.
Los compuestos de formula (I) se pueden obtener ademas mediante la liberacion de compuestos de formula (I) a parti r de uno de sus derivados funcionales mediante el tratamiento con un agente solvolizante o hidrogenolizante.
Los materiales de partida preferidos para la solvolisis o hidrogenolisis son aquellas que conforman la formula (I), pero que contienen los correspondientes grupos amino y/o hidroxilo protegidos, en lugar de uno o mas grupos amino y/o hidroxilo libres, preferiblemente aquellos que llevan un grupo protector de amino en lugar de un atomo de H unido a un atomo de N, en particular aquellos que llevan un grupo R'-N, donde R' indica un grupo protector de amino, en lugar de un grupo HN, y/o aquellos que llevan un grupo protector de hidroxilo en lugar del atomo de H de un grupo hidroxilo, por ejemplo aquellas que conforman la formula (l), pero que llevan un grupo -COOR'', donde R'' indica un grupo protector de hidroxilo, en lugar de un grupo -COOH.
Tambien es posible que en la molecula del material de partida se encuentren diversos grupos (identicos o diferentes) amino y/o hidroxilo protegidos. Si los grupos protectores presentes son diferentes entre si, en muchos casos, estos pueden escindirse de forma selectiva.
El termino «grupo protector de amino» se conoce en terminos generales y se refiere a grupos que son adecuados para proteger (bloquear) un grupo amino frente a reacciones qulmicas, pero que se eliminan facilmente despues de que se haya llevado a cabo la reaccion qulmica deseada en cualquier otra parte de la molecula. Son tlpicos entre estos grupos, en particular, los grupos acilo, arilo, aralcoximetilo o aralquilo sustituidos o no sustituidos. Puesto que los grupos protectores de amino se eliminan tras la reaccion deseada (o secuencia de reacciones), su tipo y tamano no son por otra parte cruciales; sin embargo, se da preferencia a aquellos que tienen de 1 a 20, en particular de 1 a 8 atomos de carbono. El termino «grupo acilo» debe entenderse en el sentido mas amplio en conexion con el presente proceso. Incluye grupos acilo derivados de acidos sulfonicos o acidos carboxllicos alifaticos, aralifaticos, aromaticos o heteroclclicos, y en particular, grupos alcoxicarbonilo, ariloxicarbonilo y especialmente aralcoxicarbonilo. Ejemplos de tales grupos acilo son alcanollo, como acetilo, propionilo y butirilo; aralcanollo, como fenilacetilo; arollo, como benzollo y tolilo; ariloxialcanollo, como POA; alcoxicarbonilo, como metoxicarbonilo, etoxicarbonilo, 2,2,2-tricloroetoxicarbonilo, BOC (terc-butoxicarbonilo) y 2-yodoetoxicarbonilo; aralcoxicarbonilo, como CBZ («carbobenzoxi»), 4- metoxibenciloxicarbonilo y FMOC; y arilsulfonilo, como Mtr. Los grupos protectores de amino preferidos son BOC y Mtr, ademas de CBZ, Fmoc, bencilo y acetilo.
El termino «grupo protector de hidroxilo» es igualmente conocido en terminos generales y se refiere a grupos que son adecuados para proteger un grupo hidroxilo frente a reacciones qulmicas, pero que se elimina facilmente despues de que se ha llevado a cabo la reaccion qulmica deseada en cualquier otra parte de la molecula. Son tlpicos entre estos grupos los grupos arilo, aralquilo o acilo sustituidos o no sustituidos mencionados anteriormente, ademas de los grupos alquilo. La naturaleza y tamano de los grupos protectores de hidroxilo no son cruciales ya que se eliminan de nuevo despues de la reaccion qulmica o de la secuencia de reacciones deseada; se da preferencia a grupos que tienen de 1 a 20, en particular de 1 a 10 atomos de carbono. Ejemplos de grupos protectores de hidroxilo son, entre otros, bencilo, 4-metoxibencilo, p-nitrobenzollo, p-toluenosulfonilo, terc-butilo y acetilo, donde bencilo y terc-butilo son especialmente preferidos.
Los compuestos de formula (I) se liberan a partir de sus derivados funcionales (dependiendo del grupo protector utilizado), por ejemplo, usando acidos fuertes, usando de forma ventajosa TFA o acido perclorico, pero tambien usando otros acidos inorganicos fuertes, como acido clorhldrico o acido sulfurico, acidos carboxllicos organicos fuertes, como acido tricloroacetico, o acidos sulfonicos, como acido benceno- o p-toluenosulfonico. La presencia de un solvente inerte adicional es posible, aunque no siempre es necesario. Los solventes inertes adecuados son, preferiblemente, organicos, por ejemplo acidos carboxllicos, como acido acetico, eteres, como THF o dioxano, amidas, como DMF, hidrocarburos halogenados, como DCM, ademas tambien alcoholes como metanol, etanol o isopropanol, y agua. Adicionalmente, son adecuadas mezclas de los solventes mencionados anteriormente. Se usa preferiblemente TFA en exceso sin adicion de otro solvente, y el acido perclorico se usa preferiblemente en forma de mezcla de acido acetico y acido perclorico al 70 % en proporcion 9:1. Las temperaturas de reaccion para la escision estan, de forma ventajosa, entre aproximadamente 0 y aproximadamente 50 °C, preferiblemente entre 15 y 30 °C (TA).
Los grupos BOC, OBut y Mtr pueden, por ejemplo, escindirse preferiblemente usando TFA en DCM o usando HCl a aproximadamente 3 a 5 N en dioxano a 15-30 °C, y el grupo FMOC puede escindirse usando una solucion de aproximadamente el 5 al 50 % de dimetilamina, dietilamina o piperidina en DMF a 15-30 °C.
Los grupos protectores que pueden eliminarse hidrogenollticamente (por ejemplo, CBZ, bencilo o la liberacion del grupo amidino del derivado de oxadiazol de los mismos) pueden escindirse, por ejemplo, mediante tratamiento con
hidrogeno en presencia de un catalizador (por ejemplo, un catalizador de un metal noble, como paladio, de forma ventajosa sobre un soporte como carbono). Los solventes adecuados aqui son aquellos indicados anteriormente, en particular, por ejemplo, alcoholes, como metanol o etanol, o amidas, como DMF. Generalmente, la hidrogenolisis se realiza a temperaturas de entre aproximadamente 0 y 100 °C y presiones de entre aproximadamente 1 y 200 bares, 5 preferiblemente a 20-30 °C y 1-10 bares. La hidrogenolisis del grupo CBZ se produce bien, por ejemplo, en del 5 al 10 % de Pd/C en metanol o usando formato de amonio (en lugar de hidrogeno) en Pd/C en metanol/DMF a 20-30 °C.
Son ejemplos de solventes inertes adecuados hidrocarburos, como hexano, eter de petroleo, benceno, tolueno o xileno; hidrocarburos clorados, como tricloroetileno, 1,2-dicloroetano, tetraclorometano, trifluorometilbenceno, cloroformo o DCM; alcoholes, como metanol, etanol, isopropanol, n-propanol, n-butanol o terc-butanol; eteres, como 10 eter dietilico, eter diisopropilico, tetrahidrofurano (THF) o dioxano; eteres glicolicos, como eter monometilico o monoetilico de etilenglicol o eter dimetilico de etilenglicol (diglima); cetonas, como acetona o butanona; amidas, como acetamida, dimetilacetamida, N-metilpirrolidona (NMP) o dimetilformamida (DMF); nitrilos, como acetonitrilo; sulfoxidos, como dimetilsulfoxido (DMSO); disulfuro de carbono; acidos carboxilicos, como acido formico o acido acetico; compuestos nitrogenados, como nitrometano o nitrobenceno; esteres, como EtOAc, o mezclas de dichos 15 solventes.
Los esteres pueden estar saponificados, por ejemplo, usando LiOH, NaOH o KOH en agua, agua/THF, agua/THF/etanol o agua/dioxano, a temperaturas de entre 0 y 100 °C. Ademas, el ester puede estar hidrolizado, por ejemplo, usando acido acetico, TFA o HCl.
Los grupos amino libres pueden ademas acilarse de forma convencional usando un cloruro o un anhidrido de acido o 20 alquilarse usando un haluro de alquilo sustituido o no sustituido o hacerse reaccionar con CH3-C(=NH)-OEt, de forma ventajosa en un solvente inerte, como DCM o THF y/o en presencia de una base, como trietilamina o piridina, a temperaturas de entre -60 °C y +30 °C.
Por tanto, la invencion se refiere tambien a la preparacion de los compuestos de formula (I), y a las sales de los mismos, caracterizada porque
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t n
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Rb
A
donde W, Ra y Rb tienen los significados dados anteriormente, y T es OH, o un grupo saliente, como Cl, Br, I, imidazolilo, pentafluorofenoxi o el producto de la reaccion de cloroformato de isobutilo con la formula A, donde T es OH, se hace reaccionar con
S—Q
R2—fi—
R1
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un compuesto de formula B:
H2N
OH
N
B
donde R1 y R2, Q y S tienen los significados dados anteriormente, preferiblemente en presencia de un solvente y de una base adecuada, como por ejemplo una amina como TEA, DIEA o NMM, o en caso de que T sea OH, en presencia de un reactivo de condensacion adecuado, como EDC, HATU y el producto resultante se cicla, preferiblemente en presencia de una amina, como DIEA, TEA o fluoruro de tetrabutilamonio
35 y opcionalmente una base o acido de formula I se convierte en una de sus sales.
A lo largo de la memoria descriptiva, el termino grupo saliente indica preferiblemente Cl, Br, I o un grupo OH modificado reactivamente, como por ejemplo, un ester activado, una imidazolida o un alquilsulfoniloxi con 1-6 atomos de carbono (preferiblemente metilsulfoniloxi o trifluorometilsulfoniloxi) o arilsulfoniloxi con 6-10 atomos de carbono (preferiblemente fenil- o p-tolilsulfoniloxi).
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En la literatura se describen radicales de este tipo para la activacion del grupo carboxilo en reacciones tlpicas de acilacion (por ejemplo en trabajos convencionales, como Houben-Weyl, Methoden der organischen Chemie [Metodos de qulmica organica], Georg-Thieme-Verlag, Stuttgart).
Los esteres activados se forman de forma ventajosa in situ, por ejemplo, a traves de la adicion de HOBt o N- hidroxisuccinimida.
La formula (I) tambien abarca las formas opticamente activas (estereoisomeros), los enantiomeros, los racematos, los diastereomeros y los hidratos y solvatos de estos compuestos. El termino «solvatos de los compuestos» se refiere a aducciones de moleculas solventes inertes en los compuestos que se forman gracias a su fuerza de atraccion mutua. Los solvatos son, por ejemplo, mono o dihidratos o alcoholatos.
El termino «derivados farmaceuticamente utilizables» se refiere, por ejemplo, a las sales de los compuestos de formula I y a los denominados compuestos profarmaco.
El termino «derivados profarmaco» se refiere a compuestos de formula I que han sido modificados, por ejemplo, con grupos alquilo o acilo, azucares u oligopeptidos y que son rapidamente escindidos en el organismo para formar los compuestos activos.
Estos tambien incluyen derivados de pollmeros biodegradables de los compuestos segun la invencion, como se describe, por ejemplo, en Int. J. Pharm. 115, 61-67 (1995).
La invencion tambien abarca mezclas de los compuestos de la presente invencion, por ejemplo, mezclas de dos diastereomeros, por ejemplo en la proporcion 1:1, 1:2, 1:3, 1:4, 1:5, 1:10, 1:100 o 1:1000.
Estas son mezclas especialmente preferidas de compuestos estereoisomericos.
En otra realizacion preferida, los compuestos de la presente invencion muestran una selectividad por el receptor S1P1 por encima del receptor S1P3 de mas de 20 veces, preferiblemente mas de 50 veces, mas preferiblemente mas de 100 veces, incluso mas preferiblemente mas de 1000 veces.
Los compuestos preferidos de la presente invencion tienen una alta biodisponibilidad oral y/o un bajo aclaramiento. Mas especialmente, los compuestos de la presente invencion se caracterizan por una relacion Cl/F, donde Cl es el aclaramiento y F la biodisponibilidad, de 0,5 o inferior, mas preferiblemente inferior a 0,4 y, mas preferiblemente de 0,3 o inferior.
En otra realizacion preferida, los compuestos de la presente invencion tienen un area bajo la curva (AUCm) en plasma de 80 000 h*ng/ml o superior, mas preferiblemente superior a 100 000 h*ng/ml.
En otra realizacion preferida, los compuestos de la presente invencion muestran una selectividad por el receptor S1P1 por encima del receptor S1P3 de mas de 20 veces, preferiblemente mas de 50 veces, mas preferiblemente mas de 100 veces, incluso mas preferiblemente mas de 1000 veces y muestran una relacion Cl/F, donde Cl es el aclaramiento y F la biodisponibilidad, de 0,5 o inferior, mas preferiblemente inferior a 0,4 y, mas preferiblemente, de 0,3 o inferior.
En otra realizacion preferida, los compuestos de la presente invencion muestran una selectividad por el receptor S1P1 por encima del receptor S1P3 de mas de 20 veces, preferiblemente mas de 50 veces, mas preferiblemente mas de 100 veces, incluso mas preferiblemente mas de 1000 veces y tienen un area bajo la curva (AUC) en plasma de 80 000 h*ng/ml o superior, mas preferiblemente superior a 100 000 h*ng/ml.
Los compuestos de los siguientes ejemplos 1 a 151 ilustran los compuestos de la presente memoria descriptiva.
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y los solvatos, sales y estereoisomeros farmaceuticamente utiles de los mismos, incluidas sus mezclas en todas las proporciones.
Los compuestos de formula I y tambien los materiales de partida para su preparacion se preparan, ademas, mediante 5 metodos conocidos per se, como se describe en la literatura (por ejemplo, en trabajos convencionales como Houben- Weyl, Methoden der Organischen Chemie [Metodos de qulmica organica], Georg Thieme Verlag, Stuttgart), en las condiciones de reaccion que son conocidas y adecuadas para dichas reacciones. Para obtener informacion sobre todos los metodos de proteccion y desproteccion, consulte Philip J. Kocienski, en «Protecting Groups», Georg Thieme Verlag Stuttgart, Nueva York, 1994 y Theodora W. Greene y Peter G. M. Wuts en «Protective Groups in Organic 10 Synthesis», Wiley Interscience, 3a edicion 1999.
Tambien puede hacerse uso aqul de variantes que son conocidas per se, aunque estas no se mencionan en este documento con mayor detalle.
Si se desea, los materiales de partida pueden formarse tambien in situ, de modo que no se alslen a partir de la mezcla de reaccion, sino que en su lugar se convierten inmediatamente en los compuestos de formula I.
15 Los compuestos de partida para la preparacion de compuestos de formula I son conocidos en general. Si son nuevos, pueden prepararse, sin embargo, mediante metodos conocidos per se.
Las reacciones se realizan preferiblemente en un solvente inerte.
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Son ejemplos de solventes inertes adecuados hidrocarburos, como hexano, eter de petroleo, benceno, tolueno o xileno; hidrocarburos clorados, como tricloroetileno, 1,2-dicloroetano, tetraclorometano, cloroformo o DCM; alcoholes, como metanol, etanol, isopropanol, n-propanol, n-butanol o terc-butanol; eteres, como eter dietllico, eter diisopropllico, THF (THF) o dioxano; eteres glicolicos, como eter monometllico o monoetllico de etilenglicol o eter dimetllico de etilenglicol (diglima); cetonas, como acetona o butanona; amidas, como acetamida, dimetilacetamida o dimetilformamida (DMF); nitrilos, como acetonitrilo; sulfoxidos, como dimetilsulfoxido (DMSO); disulfuro de carbono; acidos carboxllicos, como acido formico o acido acetico; compuestos nitrogenados, como nitrometano o nitrobenceno; esteres, como EtOAc, o mezclas de dichos solventes.
Sales farmaceuticas y otras formas
Dichos compuestos de formula I pueden usarse en su forma final no salina. Por otro lado, la presente invention tambien se refiere al uso de estos compuestos en forma de sus sales farmaceuticamente aceptables, que pueden derivar de diversos acidos y bases organicos e inorganicos mediante procedimientos conocidos en la tecnica. Las formas salinas farmaceuticamente aceptables de los compuestos de formula I se preparan en su mayor parte mediante metodos convencionales. Si el compuesto de formula I contiene un centro acido, como un grupo carboxilo, se puede formar una de sus sales adecuadas haciendo reaccionar el compuesto con una base adecuada para obtener la correspondiente sal de adicion de base. Dichas bases son, por ejemplo, hidroxidos de metales alcalinos, como hidroxido de potasio e hidroxido sodico; hidroxidos de metales alcalinoterreos, como hidroxido de magnesio e hidroxido de calcio; y diversas bases organicas como piperidina, dietanolamina y N-metil-glucamina (meglumina), benzatina, colina, dietanolamina, etilendiamina, benetamina, dietilamina, piperazina, lisina, L-arginina, amonlaco, trietanolamina, betalna, etanolamina, morfolina y trometamina. En el caso de determinados compuestos de formula I, que contienen un centro basico, se pueden formar sales de adicion de acido tratando estos compuestos con acidos organicos e inorganicos farmaceuticamente aceptables, por ejemplo, haluros de hidrogeno, como cloruro de hidrogeno o bromuro de hidrogeno, otros acidos minerales y sus sales correspondientes, como sulfato, nitrato o fosfato y similares, y sulfonatos de alquilo y monoarilo, como metanosulfonato, etanosulfonato, toluenosulfonato y bencenosulfonato, y otros acidos organicos y sus sales correspondientes, como carbonato, acetato, trifluoroacetato, tartrato, maleato, succinato, citrato, benzoato, salicilato, ascorbato y similares. Por consiguiente, entre las sales de adicion de acido farmaceuticamente aceptables de los compuestos de formula I se incluyen las siguientes: acetato, adipato, alginato, aspartato, benzoato, bencenosulfonato (besilato), bisulfato, bisulfito, bromuro, alcanforato, alcanforsulfonato, caprato, caprilato, cloruro, clorobenzoato, citrato, ciclamato, cinamato, digluconato, dihidrogenofosfato, dinitrobenzoato, dodecilsulfato, etanosulfonato, formato, glicolato, fumarato, galacterato (a partir de acido mucico), galacturonato, glucoheptanoato, gluconato, glutamato, glicerofosfato, hemisuccinato, hemisulfato, heptanoato, hexanoato, hipurato, clorhidrato, bromhidrato, yodhidrato, 2-hidroxi-etano-sulfonato, yoduro, isetionato, isobutirato, lactato, lactobionato, malato, maleato, malonato, mandelato, metafosfato, metanosulfonato, metilbenzoato, monohidrogeno-fosfato, 2- naftalenosulfonato, nicotinato, nitrato, oxalato, oleato, palmoato, pectinato, persulfato, fenilacetato, 3-fenilpropionato, fosfato, fosfonato, ftalato, aunque esto no representa una limitation. Ambos tipos de sales pueden obtenerse o interconvertirse preferiblemente usando tecnicas de resina de intercambio ionico.
Ademas, entre las sales de bases de los compuestos de formula I se incluyen las sales de aluminio, amonio, calcio, cobre, hierro(III), hierro(II), litio, magnesio, manganeso(III), manganeso(II), potasio, sodio y cinc, aunque esto no pretende representar una limitacion. De las sales mencionadas anteriormente, se da preferencia a las de amonio, a las sales de metales alcalinos de sodio y potasio y a las sales de metales alcalinoterreos de calcio y magnesio. Las sales de los compuestos de formula I que derivan de bases organicas no toxicas farmaceuticamente aceptables incluyen sales de aminas primarias, secundarias y terciarias, aminas sustituidas, tambien incluyen aminas naturales sustituidas, aminas clclicas y resinas basicas de intercambio ionico, por ejemplo, arginina, betalna, cafelna, cloroprocalna, colina, N,N'-dibencil-etilen-diamina (benzatina), diciclohexilamina, dietanolamina, dietilamina, 2-dietil- amino-etanol, 2-dimetil-amino-etanol, etanolamina, etilendiamina, N-etilmorfolina, N-etil-piperidina, glucamina, glucosamina, histidina, hidrabamina, isopropilamina, lidocalna, lisina, meglumina (N-metil-D-glucamina), morfolina, piperazina, piperidina, resinas de poliamina, procalna, purinas, teobromina, trietanolamina, trietilamina, trimetilamina, tripropilamina y tris(hidroxi-metil)-metilamina (trometamina), aunque esto no pretende representar una limitacion.
Los compuestos de la presente invencion que contienen grupos basicos que contiene N2 pueden cuaternizarse usando agentes como haluros de alquilo (C1-C4), por ejemplo cloruro, bromuro y yoduro de metilo, etilo, isopropilo y terc- butilo; sulfatos de dialquilo (C1-C4), por ejemplo, sulfato de dimetilo, dietilo y diamilo; haluros de alquilo (C10-C18), por ejemplo, cloruro, bromuro y yoduro de decilo, dodecilo, laurilo, miristilo y estearilo; y haluros de aril-alquilo (C1- C4), por ejemplo cloruro de bencilo y bromuro de fenetilo. Tanto los compuestos hidrosolubles como los liposolubles de formula I pueden prepararse usando estas sales.
Entre las sales farmaceuticas mencionadas anteriormente preferidas se incluyen acetato, trifluoroacetato, besilato, citrato, fumarato, gluconato, hemisuccinato, hipurato, clorhidrato, bromhidrato, isetionato, mandelato, meglumina, nitrato, oleato, fosfonato, pivalato, fosfato sodico, estearato, sulfato, sulfosalicilato, tartrato, tiomalato, tosilato y trometamina, aunque esto no pretende representar una limitacion.
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Las sales de adicion de acido de compuestos basicos de la presente invencion se preparan poniendo la forma de base libre en contacto con una cantidad suficiente del acido deseado, provocando la formacion de la sal de manera convencional. La base libre puede regenerarse poniendo la forma de sal en contacto con una base y aislando la base libre de manera convencional. Las formas de base libre difieren en cierto modo de sus formas de sal correspondientes con respecto a determinadas propiedades flsicas, como la solubilidad en solventes polares; sin embargo, para los fines de la invencion, las sales se corresponden por lo demas con sus respectivas formas de base libre.
Como se ha mencionado, las sales de adicion de base farmaceuticamente aceptables de los compuestos se forman con metales o aminas, como metales alcalinos y metales alcalinoterreos o aminas organicas. Los metales preferidos son sodio, potasio, magnesio y calcio. Las aminas organicas preferidas son N,N'-dibenciletilendiamina, cloroprocalna, colina, dietanolamina, etilendiamina, N-metil-D-glucamina y procalna.
Las sales de adicion de base de compuestos acidos de la presente invencion se preparan poniendo la forma de acido libre en contacto con una cantidad suficiente de la base deseada, lo que provoca la formacion de la sal de manera convencional. El acido libre puede regenerarse poniendo la forma de sal en contacto con un acido y aislando el acido libre de manera convencional. Las formas de acido libre difieren en cierto modo de sus formas de sal correspondientes con respecto a determinadas propiedades flsicas, como la solubilidad en solventes polares; sin embargo, para los fines de la invencion, las sales se corresponden por lo demas con sus respectivas formas de acido libre.
Si un compuesto de la presente invencion contiene mas de un grupo que es capaz de formar sales farmaceuticamente aceptables de este tipo, los compuestos abarcan tambien sales multiples. Entre las formas de sales multiples tlpicas se incluyen, por ejemplo, bitartrato, diacetato, difumarato, dimeglumina, difosfato, disodio y triclorhidrato, aunque esto no pretende representar una limitacion.
Con respecto a lo establecido anteriormente, puede observarse que el termino «sal farmaceuticamente aceptable» en la conexion presente se refiere a un principio activo que comprende un compuesto de la presente invencion en forma de una de sus sales, en especial si esta forma de sal confiere propiedades farmacocineticas mejoradas al principio activo en comparacion con la forma libre del principio activo o cualquier otra forma de sal del principio activo utilizada anteriormente. La forma de sal farmaceuticamente aceptable del principio activo tambien puede proporcionar este principio activo por primera vez con una propiedad farmacocinetica deseada que no tenia antes y puede incluso tener una influencia positiva sobre la farmacodinamica de este principio activo con respecto a su eficacia terapeutica en el organismo.
Debido a su estructura molecular, los compuestos de la presente invencion pueden ser quirales y, por consiguiente, pueden aparecer en diversas formas enantiomericas. Por tanto, pueden existir en forma racemica u opticamente activa.
Puesto que la actividad farmaceutica de los racematos o estereoisomeros de los compuestos segun la invencion puede diferir, serla deseable usar los enantiomeros. En estos casos, el producto final, o incluso los productos intermedios, pueden separarse en compuestos enantiomericos por medios qulmicos o flsicos conocidos por el experto en la materia o incluso emplearse como tal en la slntesis.
En el caso de aminas racemicas, los diastereomeros se forman a partir de la mezcla mediante reaccion con un agente de resolucion opticamente activo. Son ejemplos de agentes de resolucion adecuados los acidos opticamente activos, como las formas R y S del acido tartarico, acido diacetiltartarico, acido dibenzoiltartarico, acido mandelico, acido malico, acido lactico, acidos amino N-protegidos adecuados (por ejemplo, N-benzoilprolina o N-bencenosulfonilprolina)
0 los diversos acidos alcanforsulfonicos opticamente activos. Tambien resulta ventajosa la resolucion cromatografica de enantiomeros con la ayuda de un agente de resolucion opticamente activo (por ejemplo, dinitrobenzoilfenilglicina, triacetato de celulosa u otros derivados de hidratos de carbono o pollmeros de metacrilato quiralmente derivatizados inmovilizados en gel de sllice). Los eluyentes adecuados para este objetivo son mezclas de solventes acuosos o alcoholicos, como por ejemplo, hexano/isopropanol/acetonitrilo, por ejemplo en una proportion 82:15:3.
La invencion ademas se refiere al uso de compuestos de formula I, en combination con al menos un principio medicamente activo adicional, preferiblemente medicamentos utilizados en el tratamiento de la esclerosis multiple como cladribina u otro coagente, como interferon, por ejemplo, interferones pegilados o no pegilados, preferiblemente interferon beta, y/o con compuestos que mejoran la funcion vascular. Estos medicamentos adicionales, como el interferon beta, pueden administrarse concomitante o secuencialmente, por ejemplo, a traves de las vlas subcutanea, intramuscular u oral.
Estas composiciones pueden usarse como medicamentos en los campos de la medicina y la veterinaria.
Las formulaciones farmaceuticas pueden administrarse en forma de unidades de dosis, que comprenden una cantidad predeterminada de principio activo por unidad de dosis. Dicha unidad puede comprender, por ejemplo, de 0,5 mg a
1 g, preferiblemente de 1 mg a 700 mg, en especial preferiblemente de 5 mg a 100 mg, de un compuesto segun la
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invencion, dependiendo de la enfermedad tratada, el metodo de administracion y la edad, peso y estado del paciente, o las formulaciones farmaceuticas se pueden administrar en forma de unidades de dosis que comprendan una cantidad predeterminada de principio activo por unidad de dosis. Las formulaciones de unidad de dosis preferidas son aquellas que comprenden una dosis, o parte de la dosis, diaria como se indica anteriormente, o una fraccion correspondiente de la misma de un principio activo. Ademas, las formulaciones farmaceuticas de este tipo pueden prepararse usando un proceso, que generalmente es conocido en la tecnica farmaceutica.
Las formulaciones farmaceuticas pueden adaptarse para su administracion mediante cualquier metodo adecuado deseado, por ejemplo, mediante metodos orales (incluyendo bucal o sublingual), rectales, nasales, topicos (incluyendo bucal, sublingual o transdermico), vaginales o parenterales (incluyendo subcutaneo, intramuscular, intravenoso o intradermico). Estas formulaciones pueden prepararse usando todos los procesos conocidos en la tecnica farmaceutica mediante, por ejemplo, combinacion del principio activo con el excipiente (o excipientes) o el adyuvante (o adyuvantes).
Las formulaciones farmaceuticas adaptadas para la administracion oral pueden administrarse como unidades independientes, como por ejemplo, capsulas o comprimidos; polvos o granulos; soluciones o suspensiones en llquidos acuosos o no acuosos; espumas comestibles o alimentos en forma de espuma; o emulsiones llquidas de aceite en agua o emulsiones llquidas de agua en aceite.
Por tanto, por ejemplo, en el caso de administracion oral en forma de comprimido o capsula, el principio activo puede combinarse con un excipiente inerte, oral, no toxico y farmaceuticamente aceptable, como por ejemplo, etanol, glicerol, agua y similar. Los polvos se preparan triturando el compuesto hasta un tamano fino adecuado y mezclandolos con un excipiente farmaceutico triturado de forma similar, como por ejemplo, un hidrato de carbono comestible, como por ejemplo, almidon o manitol. Tambien pueden estar presentes un agente aromatizante, un conservante, un dispersante y un colorante.
Las capsulas se producen preparando una mezcla en polvo como se describe anteriormente y rellenando el envoltorio de gelatina conformado con la mezcla. Pueden anadirse a la mezcla en polvo agentes deslizantes y lubricantes, como por ejemplo, acido sillcico altamente disperso, talco, estearato de magnesio, estearato de calcio o polietilenglicol en forma solida antes de la operacion de llenado. Del mismo modo, puede anadirse un agente desintegrante o solubilizante, como por ejemplo, agar-agar, carbonato de calcio o carbonato sodico, para mejorar la disponibilidad del medicamento despues de que se haya tomado la capsula.
Ademas, si se desea o es necesario, pueden incorporarse tambien a la mezcla agentes aglutinantes, lubricantes y desintegrantes adecuados, as! como colorantes. Entre los aglutinantes adecuados se incluyen almidon, gelatina, azucares naturales, como por ejemplo, glucosa o beta-lactosa, edulcorantes a base de malz, caucho natural y sintetico, como por ejemplo, de acacia, tragacanto o alginato sodico, carboximetilcelulosa, polietilenglicol, ceras y similares. Entre los agentes lubricantes utilizados en estas formas farmaceuticas se incluyen oleato sodico, estearato sodico, estearato de magnesio, benzoato sodico, acetato sodico, cloruro sodico y similares. Entre los agentes desintegrantes se incluyen, sin restricciones, almidon, metilcelulosa, agar, bentonita, goma de xantano y similares. Los comprimidos se formulan, por ejemplo, preparando una mezcla en polvo, granulando o prensando en seco la mezcla, anadiendo un lubricante y un desintegrante y prensando la mezcla completa para obtener los comprimidos. Se prepara una mezcla en polvo mezclando el compuesto triturado de forma adecuada con un diluyente o una base, como se describe anteriormente, y opcionalmente con un aglutinante, como por ejemplo, carboximetilcelulosa, un alginato, gelatina o polivinilpirrolidona, un retardante de disolucion, como por ejemplo, parafina, un acelerador de la absorcion, como por ejemplo, una sal cuaternaria, y/o un absorbente, como por ejemplo, bentonita, caolina o fosfato dicalcico. La mezcla en polvo puede granularse humedeciendola con un aglutinante, como por ejemplo, sirope, pasta de almidon, mucllago de acadia o soluciones de celulosa o materiales polimericos y haciendola pasar a traves de un tamiz. Como alternativa a la granulacion, la mezcla en polvo puede hacerse pasar a traves de una maquina de comprimidos, dando lugar a trozos de forma no uniforme que se rompen para formar granulos. Los granulos pueden lubricarse mediante la adicion de acido estearico, una sal de estearato, talco o aceite mineral para evitar que se peguen a los moldes de vaciado de comprimidos. La mezcla con lubricante se prensa a continuacion para obtener los comprimidos. Los principios activos pueden tambien combinarse con un excipiente inerte de flujo libre y, a continuacion, prensarse directamente para obtener los comprimidos sin realizar las etapas de granulacion o prensado en seco. Puede haber una capa protectora transparente u opaca compuesta por una capa de sellado de laca shellac, una capa de azucar o material polimerico y una capa brillante de cera. Pueden anadirse colorantes a estos recubrimientos para diferenciar entre distintas unidades de dosis.
Pueden prepararse llquidos orales, como por ejemplo, soluciones, siropes y elixires, en forma de unidades de dosis, de modo que una cantidad determinada comprenda una cantidad preespecificada de los compuestos. Los siropes pueden prepararse disolviendo los compuestos en una solucion acuosa con un aromatizante adecuado, mientras que los elixires se preparan usando un vehlculo alcoholico no toxico. Las suspensiones pueden formularse mediante dispersion de los compuestos en un vehlculo no toxico. Pueden, as! mismo, anadirse solubilizantes y emulsionantes, como por ejemplo, alcoholes de isostearilo etoxilados y eteres de polioxietilensorbitol, conservantes, aditivos
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aromatizantes, como por ejemplo, aceite de menta o edulcorantes naturales o sacarina, u otros aromatizantes artificiales y similares.
Las formulaciones de unidad de dosis para administracion oral pueden, si se desea, encapsularse en microcapsulas. La formulacion tambien puede prepararse de manera que se prolongue o retrase la liberacion, por ejemplo, recubriendo o incluyendo el material particulado en pollmeros, cera y similares.
Los compuestos de la presente invencion y sales, solvatos y derivados fisiologicamente funcionales de los mismos y los demas principios activos pueden tambien administrarse en forma de sistemas de administracion de liposomas, como por ejemplo, veslculas unilamelares pequenas, veslculas unilamelares grandes y veslculas multilamelares. Los liposomas pueden formarse a partir de varios fosfollpidos, como por ejemplo, colesterol, estearilamina o fosfatidilcolinas.
Los compuestos de la presente invencion y las sales, solvatos y derivados fisiologicamente funcionales de los mismos y los demas principios activos tambien pueden administrarse usando anticuerpos monoclonales como vehlculos individuales a los que estan acopladas las moleculas del compuesto. Los compuestos tambien pueden acoplarse con pollmeros solubles como vehlculos que dirigen el medicamento. Estos pollmeros pueden incluir polivinilpirrolidona, copollmero de pirano, polihidroxipropil-metacrilamidofenol, polihidroxietilaspartamidofenol u oxido de polietileno- polilisina, sustituidos por radicales palmitollo. Los compuestos pueden ademas estar acoplados con una clase de pollmeros biodegradables que son adecuados para conseguir la liberacion controlada de un medicamento, por ejemplo acido polilactico, poliepsilon-caprolactona, acido polihidroxibutlrico, poliortoesteres, poliacetales, polidihidroxipiranos, policianoacrilatos y copollmeros de hidrogeles entrecruzados o de bloque anfipaticos.
Las formulaciones farmaceuticas adaptadas para administracion transdermica pueden administrarse como yesos independientes para un contacto proximo y extenso con la epidermis del receptor. Por tanto, por ejemplo, el principio activo puede administrarse a partir del yeso mediante iontoforesis, como se describe en terminos generales en Pharmaceutical Research, 3(6), 318 (1986).
Los compuestos farmaceuticos adaptados para la administracion topica pueden formularse como pomadas, cremas, suspensiones, lociones, polvos, soluciones, pastas, geles, pulverizadores, aerosoles o aceites.
Para el tratamiento de los ojos u otros tejidos externos, por ejemplo, la boca y la piel, las formulaciones se aplican preferiblemente como una pomada o crema topica. En el caso de la formulacion para obtener una pomada, el principio activo puede emplearse con una base de crema paraflnica o miscible con agua. Alternativamente, el principio activo puede formularse para obtener una crema con una base de crema de aceite en agua o una base de agua en aceite.
Entre las formulaciones farmaceuticas adaptadas para aplicacion topica en los ojos se incluyen colirios, en los que el principio activo se disuelve o resuspende en un vehlculo adecuado, en particular, un solvente acuoso.
Las formulaciones farmaceuticas adaptadas para aplicacion topica en la boca abarcan pastillas para chupar, pastillas y colutorios.
Las formulaciones farmaceuticas adaptadas para la administracion rectal pueden administrarse en forma de supositorios o enemas.
Las formulaciones farmaceuticas adaptadas para administracion nasal en las que la sustancia vehlculo es un solido comprenden un polvo grueso con un tamano de partlcula, por ejemplo, en el intervalo de 20 a 500 micrometros, que se administra de manera que se aspira, es decir, mediante inhalacion rapida a traves de las fosas nasales a partir de un recipiente que contiene el polvo mantenido cerca de la nariz. Las formulaciones adecuadas para su administracion como aerosol nasal o gotas nasales con un llquido como sustancia vehlculo abarcan soluciones de principios activos en agua o aceite.
Las formulaciones farmaceuticas adaptadas para la administracion mediante inhalacion abarcan polvos o vaporizados finamente particulados, que pueden generarse mediante diversos tipos de dispensadores presurizados con aerosoles, nebulizadores o insufladores.
Las formulaciones farmaceuticas adaptadas para la administracion vaginal pueden administrarse como formulaciones de ovulos vaginales, tampones, cremas, geles, pastas, espumas o en aerosol.
Entre las formulaciones farmaceuticas adaptadas para administracion parenteral se incluyen soluciones acuosas y no acuosas esteriles para inyeccion que comprenden antioxidantes, tampones, bacteriostaticos y solutos, mediante las cuales la formulacion se hace isotonica con la sangre del receptor que se va a tratar, y suspensiones acuosas y no acuosas esteriles, que pueden comprender medios de suspension y espesantes. Las formulaciones pueden
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administrarse en recipientes de dosis unica o multidosis, por ejemplo, en ampollas y viales sellados, y conservarse liofilizadas, de modo que solo sea necesaria la adicion del llquido vehlculo esteril, por ejemplo agua para inyeccion, inmediatamente antes de que sea necesario su uso.
Las soluciones y suspensiones para inyeccion preparadas segun la receta pueden prepararse a partir de polvos, granulos y comprimidos esteriles.
Resulta evidente que, ademas de los constituyentes especialmente mencionados anteriormente, las formulaciones tambien pueden comprender otros agentes habituales en la tecnica con respecto al tipo de formulacion en particular; por tanto, por ejemplo, las formulaciones que son adecuadas para la administracion oral pueden comprender aromatizantes.
Una cantidad terapeuticamente eficaz de un compuesto de la presente invencion y del otro principio activo depende de varios factores, como por ejemplo, la edad y el peso del animal, la enfermedad precisa que requiere tratamiento y su gravedad, la naturaleza de la formulacion y el metodo de administracion, y la determina finalmente el medico o veterinario responsable del tratamiento. Sin embargo, una cantidad eficaz de un compuesto generalmente esta en el intervalo de 0,1 a 100 mg/kg de peso corporal del receptor (mamlfero) al dla y en particular, tlpicamente en el intervalo de 1 a 10 mg/kg de peso corporal al dla. Por tanto, la cantidad real al dla para un mamlfero adulto que pesa 70 kg normalmente esta entre 70 y 700 mg, donde esta cantidad puede administrarse como una dosis individual al dla o normalmente en una serie de dosis divididas (como por ejemplo, dos, tres, cuatro, cinco o seis) al dla, de modo que la dosis total diaria sea la misma. Una cantidad eficaz de una sal o solvato, o de un derivado fisiologicamente funcional del mismo puede determinarse como la fraccion de la cantidad eficaz de compuesto per se.
La presente invencion se refiere ademas a un metodo para tratar a un sujeto que padece un trastorno asociado con esfingosina 1-fosfato que comprende la administracion a dicho sujeto de una cantidad eficaz de un compuesto de la presente invencion. La presente invencion preferiblemente se refiere a un metodo en el que el trastorno asociado con la esfingosina 1-fosfato-1 es un trastorno o afeccion autoinmune asociado con una respuesta inmunitaria hiperactiva.
La presente invencion se refiere ademas a un metodo para tratar a un sujeto que padece una anomalla inmunorreguladora, que comprende la administracion a dicho sujeto de un compuesto de la presente invencion en una cantidad eficaz para tratar dicha anomalla inmunorreguladora. La presente invencion se refiere preferiblemente a un metodo en el que la anomalla inmunorreguladora es una enfermedad autoinmune o una enfermedad inflamatoria cronica seleccionada entre el grupo compuesto por: esclerosis lateral amiotrofica (ELA), lupus eritematoso sistemico, artritis reumatoide cronica, diabetes mellitus de tipo I, enfermedad inflamatoria intestinal, cirrosis biliar, uveitis, esclerosis multiple, enfermedad de Crohn, colitis ulcerosa, penfigoide ampolloso, sarcoidosis, psoriasis, miositis autoinmune, granulomatosis de Wegener, ictiosis, oftalmopatia de Graves y asma. La presente invencion ademas se refiere a un metodo en el que la anomalla inmunorreguladora es un rechazo de trasplante de medula osea o de organo, o una enfermedad de injerto contra huesped. La presente invencion se refiere ademas a un metodo en el que la anomalia inmunorreguladora se selecciona entre el grupo compuesto por: trasplante de organos o tejidos, enfermedades de injerto contra huesped causadas por trasplante, sindromes autoinmunes como artritis reumatoide, lupus eritematoso sistemico, tiroiditis de Hashimoto, esclerosis multiple, miastenia gravis, diabetes de tipo I, uveitis, uveitis posterior, encefalomielitis alergica, glomerulonefritis, enfermedades autoinmunes posinfecciosas como fiebre reumatica y glomerulonefritis posinfecciosa, enfermedades cutaneas inflamatorias e hiperproliferativas, psoriasis, dermatitis atopica, dermatitis de contacto, dermatitis eccematosa, dermatitis seborreica, liquen plano, penfigo, penfigoide ampolloso, epidermolisis ampollosa, urticaria, angioedemas, vasculitis, eritema, eosinofilia cutanea, lupus eritematoso, acne, alopecia areata, queratoconjuntivitis, conjuntivitis primaveral, uveitis asociada a la enfermedad de Behcet, queratitis, queratitis herpetica, queratocono, distrofia epitelial de la cornea, leucoma corneal, penfigo ocular, ulcera de Mooren, escleritis, oftalmopatia de Graves, sindrome de Vogt-Koyanagi-Harada, sarcoidosis, alergias al polen, enfermedad obstructiva de las vias respiratorias reversible, asma bronquial, asma alergico, asma intrinseco, asma extrinseco, asma por polvo, asma cronico o inveterado, asma tardio e hipersensibilidad de las vias respiratorias, bronquitis, ulceras gastricas, dano vascular causado por enfermedades isquemicas y trombosis, enfermedades isquemicas intestinales, enfermedades inflamatorias intestinales, enterocolitis necrosante, lesiones intestinales asociadas a quemaduras termicas, enfermedades celiacas, proctitis, gastroenteritis eosinofilica, mastocitosis, enfermedad de Crohn, colitis ulcerosa, migranas, rinitis, eccema, nefritis intersticial, sindrome de Goodpasture, sindrome uremico hemolltico, nefropatla diabetica, miositis multiple, sindrome de Guillain-Barre, enfermedad de Meniere, polineuritis, neuritis multiple, mononeuritis, radiculopatla, hipertiroidismo, enfermedad de Basedow, aplasia eritrocitaria pura, anemia aplasica, anemia hipoplasica, purpura trombocitopenica idiopatica, anemia hemolltica autoinmune, agranulocitosis, anemia perniciosa, anemia megaloblastica, aneritroplasia, osteoporosis, sarcoidosis, fibrosis pulmonar, neumonla intersticial idiopatica, dermatomiositis, leucodermia vulgar, ictiosis vulgar, sensibilidad fotoalergica, linfoma cutaneo de celulas T, leucemia linfocltica cronica, arterioesclerosis, ateroesclerosis, sindrome de aortitis, poliarteritis nodosa, miocardosis, escleroderma, granuloma de Wegener, sindrome de Sjogren, adiposis, fascitis eosinofilica, lesiones de la encia, periodontio, hueso alveolar y sustancia osea dentaria, glomerulonefritis, alopecia de patron masculino o alopecia senil previniendo la depilacion o proporcionando germinacion del pelo y/o favoreciendo la generacion y el crecimiento del pelo, distrofia muscular, pioderma y sindrome de Sezary, enfermedad de Addison, lesion de organos por isquemia-reperfusion que se produce tras su conservacion, trasplante o enfermedad
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isquemica, choque endotoxico, colitis pseudomembranosa, colitis causada por farmaco o radiacion, insuficiencia renal aguda isquemica, insuficiencia renal cronica, toxinosis causada por el oxigeno pulmonar o farmacos, cancer de pulmon, enfisema pulmonar, catarata, siderosis, retinitis pigmentosa, degeneracion macular senil, cicatrizacion del vitreo, quemadura de la cornea por alcalis, dermatitis eritema multiforme, dermatitis ampollosa por IgA lineal y dermatitis por cemento, gingivitis, periodontitis, septicemia, pancreatitis, enfermedades causadas por la contamination ambiental, envejecimiento, carcinogenesis, metastasis de carcinoma e hipobaropatia, enfermedad causada por la liberation de histamina o leucotrieno-C4, enfermedad de Behcet, hepatitis autoinmune, cirrosis biliar primaria, colangitis esclerosante, resection hepatica parcial, necrosis hepatica aguda, necrosis causada por toxina, hepatitis virica, shock, anorexia, hepatitis B, hepatitis no A/no B, cirrosis, cirrosis alcoholica, insuficiencia hepatica, insuficiencia hepatica fulminante, insuficiencia hepatica de aparicion tardia, insuficiencia hepatica cronica reagudizada, aumento del efecto quimioterapeutico, infection por citomegalovirus, infection por HCMV, SIDA, cancer, demencia senil, traumatismo e infection bacteriana cronica.
Los compuestos preferidos de la presente invention muestran una EC50 en GTPyS para la union al receptor S1Pi de menos de aproximadamente 10 pM, preferiblemente menos de aproximadamente 5 pM, mas preferiblemente menos de aproximadamente 1 pM e incluso mas preferiblemente menos de aproximadamente 0,1 pM. Mas preferiblemente, los compuestos de formula (I) muestran una EC50 para la union a S1P1 de menos de 0,01 pM.
Los compuestos preferidos de la presente invencion muestran selectividad por el receptor S1P1 sobre el receptor S1P3 en una magnitud de mas de aproximadamente 20. Mas preferiblemente, los compuestos de formula (I) son 50 veces mas selectivos para S1P1 que para S1P3, mas preferiblemente, 100 veces.
Los compuestos de la invencion se han denominado segun los estandares usados en el programa «ACD/Name Batch» de Advanced Chemistry Development Inc., ACD/Labs (version 7.00) Version del producto: 7.10, desarrollado: 15 de septiembre de 2003.
A continuation, se ilustrara la presente memoria descriptiva mediante algunos ejemplos. Solo los ejemplos 35, 36, 37, 42, 65, 88, 90, 91, 121, 122 y 127 son parte de la invencion.
Ejemplos
Los compuestos de la presente invencion se sintetizan segun los protocolos descritos en la solicitud de patente PCT/EP2008/063180.
Los compuestos oxadiazol segun la formula (I) pueden prepararse a partir de materiales de partida facilmente disponibles mediante varias tecnicas de sintesis, usando tanto protocolos quimicos en fase de solution como en fase solida o protocolos con fases en solucion y solida mezcladas. A continuacion, en los ejemplos se describen ejemplos de rutas de sintesis.
Los materiales de partida disponibles en el mercado utilizados en la siguiente description experimental se obtuvieron de Aldrich o Fluka, siempre que no se indique lo contrario.
Los datos de HPLC, RMN y EM proporcionados en los ejemplos descritos a continuacion se obtuvieron como sigue: Datos de HPLC:
Metodo A: columnas de HPLC: columna Xbridge™ C8; 50 mm * 4,6 mm a un caudal de 2 ml/min; gradiente de 8 min desde TFA al 0,1 % en H2O hasta TFA al 0,07 % en ACN.
Metodo B: columnas de HPLC: ATLANTIS C18; 75 * 4,6 mm 5U a un caudal de 1 ml/min; A-HCOOH al 0,1 %, B- ACN.
Metodo C: columnas de HPLC: C18 BDS; 50 * 4,6 mm, SC\307 a un caudal de 0,8 ml/min; A-TFA al 0,1 %, B- ACN: caudal: 0,8 ml/min.
Metodo D: columnas de HPLC: ATLANTIS C18; 75 * 4,6 mm 5U a un caudal de 0,8 ml/min; A-TFA al 0,1 %, B-ACN.
Metodo E: columnas de HPLC: ATLANTIS C18; 75 * 4,6 mm 5U a un caudal de 0,8 ml/min; A-NH4OAC 10 Mm, B- ACN.
Metodo F: columnas de HPLC: Phenomenex Luna 5pm C18 (2), 100 * 4,6 mm (mas cartucho de protection) a un caudal de 2 ml/min; gradiente de 3,5 min desde 95:5 ([0,1 % (v/v) de acido formico en H2O]:[0,1 % (v/v) de acido formico en MeCN]) hasta 5:95 % ([0,1 % (v/v) de acido formico en H2O]:[0,1 % (v/v) de acido formico en MeCN])
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despues mantenido durante 2 minutos a 5:95 ([0,1 % (v/v) de acido formico en H2O]:[0,1 % (v/v) de acido formico en MeCN]).
Metodo G: columnas de HPLC: Waters Xterra MS 5pm C18, 100 * 4,6 mm (mas cartucho de proteccion) a un caudal de 2 ml/min; gradiente de 3,5 min desde 95:5 ([bicarbonato de amonio 10 mM en H2O]:MeCN) hasta 5:95 ([bicarbonato de amonio 10 mM en H2O]:MeCN) despues mantenido durante 1,5 minutos a 5:95 ([bicarbonato de amonio 10 mM en H2O]:MeCN).
Metodo H: columnas de HPLC: Waters Sunfire, 5pm C18, 150 * 4,6 mm (mas cartucho de proteccion) a un caudal de 1 ml/min; gradiente de 30 min desde 95:5 ([0,1 % (v/v) de acido formico en H2O]:[0,1 % (v/v) de acido formico en MeOH]) hasta 0,1 % (v/v) de acido formico en MeOH, despues mantenido durante 5 minutos al 0,1 % (v/v) de acido formico en MeOH.
Metodo I: gradiente del metodo H aplicado a las columnas de HPLC: Supelco, Ascentis® Express C18 o Hichrom Halo C18, 2,7pm C18, 100 * 4,6 mm.
Metodo J: columnas de HPLC: Waters Xterra 5pm C18 (2), 250 * 4,6 mm (mas cartucho de proteccion) a un caudal de 1 ml/min; gradiente de 19,5 min desde 95:5 ([bicarbonato de amonio 10 mM en H2O]:MeCN) hasta MeCN despues mantenido durante 4 minutos en MeCN.
Metodo K: columnas de HPLC: Waters Xbridge 5pm C18, 150 * 4,6 mm (mas cartucho de proteccion) a un caudal de 1 ml/min; gradiente de 22 min desde 95:5 ([bicarbonato de amonio 10 mM en H2O]:MeOH) hasta MeOH despues mantenido durante 4 minutos en MeOH.
Deteccion UV (max. absor.) para todos los metodos.
Espectro de masas:
Metodo A: CL/EM Waters ZMD (ESI); CG/EM: GC Agilent 6890N & MS Agilent 5973.
Metodo B: UPLC/EM: Waters Acquity, columna Waters Acquity UPLC BEH C18 1,7 m; 2,1 * 50 mm, condiciones: solvente A (acetato de amonio 10 mM en agua + ACN al 5 %), solvente B (ACN), gradiente B al 5 % a B al 100 % en 3 min, deteccion UV (PDA, 230-400 nm) y deteccion por EM (detector SQ, modos ESI positivo y negativo, voltaje de cono 30 V).
Datos de RMN 1H:
Bruker DPX-300 MHz siempre que no se indique otra cosa.
Purificaciones por HPLC preparativa:
Las purificaciones por HPLC preparativa se realizaron con el sistema HPLC waters Prep LC 4000 equipado con columnas ®PrepMS C18 10m, 50 * 300 mm, siempre que no se indique lo contrario. Todas las purificaciones por HPLC se realizaron con un gradiente de ACN/H2O o ACN/H2O/TFA (0,1 %).
Purificaciones por Autoprep dirigida a masa:
Las purificaciones de HPLC preparativas se realizaron con un Fractionlynx de autopurificacion dirigido por masa de Waters equipado con una columna Sunfire Prep C18 OBD de 19 * 100 mm 5 m, siempre que no se indique lo contrario. Todas las purificaciones por HPLC se realizaron con un gradiente de ACN/H2O o ACN/H2O/HCOOH (0,1 %).
La qulmica de microondas se realizo en un reactor de microondas de modo simple Emrys™ Optimiser de Personal Chemistry.
Procedimientos qenerales:
Procedimiento 1: formacion del resto amidoxima
A una solucion de derivado nitrilo (1 eq) en EtOH (1-5 ml/mmol de derivado nitrilo) se anadio una solucion acuosa de NH2OH (5 eq) al 50 %. La mezcla resultante se agito a una temperatura que oscilaba entre TA y 80 °C durante 1 a 72 horas. Cuando se observo precipitacion del compuesto esperado, el precipitado se filtro y lavo con un solvente adecuado, como EtOH, iPrOH o agua, y, a continuacion, se seco a presion reducida para obtener el derivado
amidoxima esperado. En todos los demas casos, la mezcla de reaccion se concentro a presion reducida, se diluyo con un solvente adecuado, como agua o iPrOH, hasta que se observo la precipitacion del compuesto esperado. El precipitado se filtro y se lavo con un solvente adecuado, como iPrOH o agua y, a continuacion, se seco a presion reducida para obtener el derivado amidoxima esperado. Cuando no se produjo precipitacion, la mezcla concentrada 5 se disolvio en EtOAc y agua, se lavo la capa organica con agua (dos veces) y salmuera (dos veces), a continuacion
se seco sobre MgSO4, se filtro y se concentro al vaclo para obtener el derivado amidoxima esperado.
Procedimiento 2: formacion del resto amidoxima
A una solucion de derivado nitrilo (1 eq) en EtOH (1-5 ml/mmol de derivado nitrilo) se anadio NH2OH.HCl (1,1 eq) y Et3N (1,2 eq). La mezcla resultante se agito a una temperatura que oscilaba entre TA y 80 °C durante 1 a 72 horas. 10 En caso de precipitacion del compuesto esperado, el precipitado se filtro y se lavo con un solvente adecuado, como EtOH, iPrOH o agua y, a continuacion, se seco a presion reducida para obtener el derivado amidoxima esperado. En todos los demas casos, la mezcla de reaccion se concentro a presion reducida, se diluyo con un solvente adecuado, como agua o iPrOH, hasta su precipitacion. El precipitado se filtro y se lavo con un solvente adecuado, como iPrOH o agua y, a continuacion, se seco a presion reducida para obtener el derivado amidoxima esperado. Cuando no se
15 produjo precipitacion, la mezcla concentrada se disolvio en EtOAc y agua, se lavo la capa organica con agua (dos
veces) y salmuera (dos veces), a continuacion se seco sobre MgSO4, se filtro y se concentro al vaclo para obtener el
derivado amidoxima esperado.
Procedimiento 3: formacion del anillo oxadiazol
Se anadieron DIEA (2,0 a 2,2 eq) y HATU (1,0 a 1,1 eq) a una solucion del derivado acido carboxllico (1 eq) en DMF 20 anhidro (4 ml/mmol del derivado acido carboxllico) enfriado a 0 °C. La mezcla resultante se agito a 0 °C durante un periodo de 5 a 30 minutos. A continuacion, el derivado amidoxima (1,0 a 1,2 eq) se anadio neto o como solucion de DMF. La mezcla resultante se agito a 0 °C o a TA durante un periodo de 30 minutos a 18 horas. La mezcla de reaccion se diluyo con un solvente adecuado, como Et2O, MTBE o EtOAc y, a continuacion, se lavo con agua y salmuera. Las capas acuosas se extrajeron una vez. Las capas organicas se combinaron, se secaron (MgSO4 o Na2SO4) y los 25 solventes se eliminaron a presion reducida. El residuo se recogio bien con tolueno (6 ml/mmol de derivado acido carboxllico) y piridina (2 ml/mmol de derivado acido carboxllico) o bien con ACN (8,5 ml/mmol de derivado acido carboxllico). La mezcla resultante se calento a una temperatura de 80 °C a reflujo durante un periodo de 12 a 72 horas. La mezcla de reaccion se diluyo con un solvente adecuado, como Et2O, MTBE o EtOAc y, a continuacion, se lavo con agua y salmuera. Las capas acuosas se extrajeron una vez. Las capas organicas se combinaron, se secaron (MgSO4 30 o Na2SO4) y los solventes se evaporaron a presion reducida. La purificacion mediante cromatografla ultrarrapida o precipitacion permitio obtener el derivado de oxadiazol esperado.
Procedimiento 4: formacion del anillo oxadiazol
Se anadieron DIEA (2,0 a 2,2 eq) y HATU (1,0 a 1,1 eq) a una solucion del derivado acido carboxllico (1 eq) en DMF anhidro (4 ml/mmol del derivado acido carboxllico) enfriado a 0 °C. La mezcla resultante se agito a 0 °C durante un 35 periodo de 5 a 30 minutos. A continuacion, el derivado amidoxima (1,0 a 1,2 eq) se anadio neto o como solucion de DMF. La mezcla resultante se agito a 0 °C o a TA durante un periodo de 30 minutos a 18 horas. La mezcla de reaccion se diluyo con un solvente adecuado, como Et2O, MTBE o EtOAc y, a continuacion, se lavo con agua y salmuera. Las capas acuosas se extrajeron una vez. Las capas organicas se combinaron, se secaron (MgSO4 o Na2SO4) y los solventes se eliminaron a presion reducida. El residuo se recogio con ACN (8,5 ml/mmol de derivado acido carboxllico). 40 La mezcla resultante se calento a 150 °C durante 30 minutos con radiacion de MO. La mezcla de reaccion se diluyo con un solvente adecuado, como Et2O, MTBE o EtOAc y, a continuacion, se lavo con agua y salmuera. Las capas acuosas se extrajeron una vez. Las capas organicas se combinaron, se secaron (MgSO4 o Na2SO4) y los solventes se evaporaron a presion reducida. La purificacion mediante cromatografla ultrarrapida o precipitacion permitio obtener el derivado de oxadiazol esperado.
45 Procedimiento 5: formacion del anillo oxadiazol
A una suspension del derivado de acido carboxllico (1 eq) en tolueno seco (3,5 ml/mmol de acido carboxllico) a TA bajo atmosfera de N2 se anadio cloruro de oxalilo (1,5 eq) y DMF (0,02 eq). La mezcla de reaccion se agito a TA durante 2 h y, a continuacion, se concentro al vaclo. A continuacion se disolvio el cloruro de acido resultante en tolueno seco (2,5 ml/mmol de acido carboxllico) y se anadio gota a gota a TA bajo atmosfera de N2 a una solucion de derivado 50 amidoxima (1 eq) en piridina (1,3 ml/mmol de amidoxima) y tolueno (1,3 ml/mmol de amidoxima). La mezcla de reaccion se agito a TA durante 1 h y, a continuacion, se calento a reflujo durante toda la noche. La mezcla de reaccion se enfrio a TA y se concentro al vaclo. El aceite resultante se recogio en EtOAc, se lavo con agua, solucion saturada de NaHCO3 (dos veces), solucion saturada de NaCl, a continuacion se seco sobre MgSO4, se filtro y se concentro al vaclo. La purificacion mediante cromatografla ultrarrapida o precipitacion permitio obtener el derivado de oxadiazol 55 esperado.
5
10
15
20
25
30
35
40
45
Procedimiento 6: formacion del anillo oxadiazol
Se anadieron NMM (3 a 5 eq) y cloroformato de isobutilo (1,0 a 1,1 eq) a una solucion del derivado acido carboxllico (1,0 eq) en un solvente adecuado, como dioxano o acetato de isopropilo y se agito a una temperatura comprendida entre 0 °C y la TA durante 10 minutos a unas horas. A continuation, el derivado amidoxima (1,0 a 1,2 eq) se anadio en una unica portion y la mezcla de reaction se agito a una temperatura que oscilaba entre 0 °C y TA durante 20 min a unas horas y luego se calento a una temperatura comprendida entre 80 °C y reflujo durante un periodo de 12 a 24 horas. La mezcla de reaccion se diluyo con un solvente adecuado, como Et2O, MTBE o EtOAc y, a continuacion, se lavo con agua y salmuera. Las capas acuosas se extrajeron una vez. Las capas organicas se combinaron, se secaron (MgSO4 o Na2SO4) y los solventes se evaporaron a presion reducida. La purification mediante cromatografla ultrarrapida o precipitation permitio obtener el derivado de oxadiazol esperado.
Procedimiento 7: formacion del anillo oxadiazol
En un recipiente de microondas se anadio el derivado acido carboxllico (1 eq), el derivado amidoxima (1,1 eq), clorhidrato de 1-etil-3-(3-dimetilaminopropil)carbodiimida (1,1 eq), THF (2,7 ml/mmol de acido carboxllico) y CH3CN (2,7 ml/mmol de acido carboxllico). La mezcla de reaccion se agito a TA durante 2 horas y, a continuacion, se calento a 150 °C durante 30 minutos con irradiation de microondas. La mezcla de reaccion se paso a traves de SPE NH2 y SPE SCX, se aclaro con ACN y los solventes se evaporaron. La purificacion mediante cromatografla ultrarrapida o precipitacion permitio obtener el derivado de oxadiazol esperado.
Procedimiento 8: hidrolisis del ester de terc-butilo
Al derivado ester de terc-butilo (1 eq) se le anadio acido clorhldrico en dioxano (4 N, 20-50 eq) y la mezcla de reaccion se agito a TA durante 1 a 24 horas. A continuacion la solucion se evaporo hasta sequedad y el residuo se purifico mediante precipitacion a partir de un solvente como CH3CN, DCM, MTBE o Et2O para obtener el compuesto del tltulo.
Procedimiento 9: hidrolisis de ester de metilo o etilo
Al derivado ester de metilo o etilo (1 eq) en una solucion de MeOH o EtOH (5 ml/mmol de derivado ester) o MeOH/THF 1:1 o EtOH/THF 1:1 (5 ml/mmol de derivado ester) se le anadio hidroxido sodico (5 M, 5 eq) y la mezcla de reaccion se agito a TA durante 1 hora a 24 horas. La solucion se evaporo hasta sequedad. El residuo se recogio con EtOAc y se lavo con una solucion acuosa 1 N de HCl y salmuera. La capa organica se seco (MgSO4) y se concentro al vaclo para obtener el compuesto del tltulo.
Procedimiento 10: sustitucion de bromuros de bencilo con aminas primarias y secundarias
A una solucion de derivado bromobencilo (1 eq) en CH3CN o DMF (1,5-3 ml/mmol de derivado bromobencilo) se anadio K2CO3 o NaHCO3 (2-3 eq) y una amina primaria o secundaria (1,2 eq). La mezcla de reaccion se agito durante toda la noche a TA o a 60 °C. El solvente se elimino al vaclo y la mezcla resultante se diluyo con agua, se extrajo con EtOAc, se lavo con una solucion saturada de NaCl, se seco sobre MgSO4 y se concentro al vaclo. La purificacion mediante cromatografla ultrarrapida o recristalizacion permitio obtener el derivado bencilamina esperado.
Procedimiento 11: reaccion de acoplamiento cruzado de Suzuki
Una mezcla del bromuro de arilo (1 eq), acido boronico o su derivado ester (1,2 a 2,0 eq), fluoruro de cesio (3 eq) y cloruro de bis(trifenilfosfina)paladio(II) (0,01 a 0,05 eq) se preparo en dioxano (10 ml/g de bromuro de arilo) y agua (4 ml/g de bromuro de arilo) bajo atmosfera de nitrogeno. La mezcla resultante se calento a una temperatura comprendida entre 80 °C y reflujo durante un periodo de 1 a 15 horas. La mezcla de reaccion se diluyo con MTBE (40 ml/g de bromuro de arilo) y se elimino la capa acuosa. La capa organica se seco (MgSO4 o Na2SO4) y se concentro al vaclo. El residuo se purifico mediante cromatografla ultrarrapida.
Procedimiento 12: cianacion aromatica
Una mezcla de haluro de arilo (1 eq), cianuro sodico (1,5 eq) y bromuro de tetrabutilamonio (1,5 eq) se disolvio en DMA (2 ml/mmol de haluro de arilo) y se calento a 120 °C durante 1 a 3 horas con irradiacion de microondas. La mezcla resultante se diluyo con EtOAc, se lavo con una solucion saturada de NaCl, se seco sobre MgSO4 y se concentro al vaclo. La purificacion mediante cromatografla ultrarrapida o recristalizacion permitio obtener el derivado de cianuro de arilo esperado.
Procedimiento 13: bromacion bencflica
A una solucion de derivado toluilo (1 eq) en CH3CN (1,5 ml/mmol de derivado toluilo) se anadio N-bromosuccinimida (1,2 eq) y 2,2'-azobis(2-metilpropionitrilo) (0,02 eq). La mezcla de reaccion se calento a 70 °C durante 1 a 48 horas. A continuacion, la mezcla de reaccion se enfrio hasta TA, se anadio agua y la mezcla se concentro al vaclo. El residuo se recogio en DCM y se lavo con una solucion acuosa al 10 % de NaHCO3 y salmuera, se seco sobre MgSO4 y se 5 concentro al vaclo. La purificacion mediante cromatografla ultrarrapida o recristalizacion permitio obtener el derivado bromuro de bencilo esperado.
Procedimiento 14: formacion de amida
A una solucion del derivado acido carboxllico (1 eq) en DCM (40 ml/mmol) se anadio cloruro de oxalilo (3 eq) y DMF (0,04 eq) en DCM (10 ml) y la mezcla resultante se agito a TA durante 1 hora. La solucion se evaporo hasta sequedad, 10 el residuo se recogio en THF (10 ml/mmol) y despues se anadio a una mezcla del derivado amina (1 eq) y DIEA (4 eq) en THF (8 ml/mmol). La mezcla de reaccion se agito a TA durante 2 a 24 horas, se filtro a traves de una columna de SPE-NH2 y se aclaro con ACN. Tras la evaporacion de los solventes, el producto sin procesar se purifico mediante cromatografla ultrarrapida obteniendose el compuesto del tltulo.
Procedimiento 15: reaccion de acoplamiento cruzado de Suzuki
15 Se preparo una mezcla de bromuro de arilo (1 eq), acido boronico o su derivado ester (1,2 a 2,0 eq), fluoruro de cesio (3 eq), acetato de paladio (0,05 a 0,2 eq) y 2-diciclohexilfosfino-2',6'-dimetoxibifenilo (0,1 a 0,4 eq) en dioxano (10 ml/g de bromuro de arilo) y agua (5 ml/g de bromuro de arilo) bajo atmosfera de nitrogeno. La mezcla resultante se calento a una temperatura comprendida entre 80 °C y reflujo durante un periodo de 1 a 15 horas. La mezcla de reaccion se diluyo con MTBE (40 ml/g de bromuro de arilo) y se elimino la capa acuosa. La capa organica se seco (MgSO4 o 20 Na2SO4) y se concentro al vaclo. El residuo se purifico mediante cromatografla ultrarrapida.
Compuesto intermedio 1: acido 3'-fluoro-2-(metoximetih-2'-metilbifenil-4-carboxflico
COOH
Etapa 1: 4-bromo-3-(bromometil)benzoato de metilo:
A una solucion de 4-bromo-3-metilbenzoato de metilo (Aldrich 532878; 50,0 g; 218,3 mmol) en CHCl3 (1 l) se anadio, 25 bajo atmosfera de N2, NBS (46,6 g; 261,9 mmol) en una porcion y a,a'-azoisobutironitrilo (0,72 g; 4,37 mmol). La mezcla se agito a 70 °C durante 2 dlas. La mezcla de reaccion se enfrio a TA y se anadio agua (500 ml). La capa organica se lavo con una solucion acuosa saturada de NaHCO3 (500 ml), agua (340 ml), a continuacion, salmuera (500 ml), se seco sobre MgSO4 y se concentro obteniendose el compuesto del tltulo como un solido de color amarillo. Se lavo con pentano (2 * 500 ml) obteniendose el compuesto del tltulo como un solido de color amarillo. RMN 1H 30 (DMSO-d6, 300 MHz) 8 8,24 (d, J= 1,91 Hz, 1H), 7,88-7,82 (m, 2H), 4,87 (s, 2H), 3,91 (s, 3H). HPLC (metodo A), tR 4,44 min (pureza: 97,9 %).
Etapa 2: 4-bromo-3-(metoximetil)benzoato de metilo:
Una solucion de 4-bromo-3-(bromometil)benzoato de metilo (37,5 g; 121,8 mmol) en MeOH (1125 ml) se calento a reflujo durante 4 dlas. Tras la concentracion, la mezcla se repartio entre EtOAc (500 ml) y agua (200 ml). La capa 35 organica se lavo con una solucion acuosa de NaHCO3 al 5 % (200 ml), salmuera (200 ml), se seco sobre MgSO4 y se concentro obteniendose el compuesto del tltulo como un solido de color beis (29,8 g; 94 %). RMN 1H (DMSO-d6, 300 MHz) 8 8,06-8,05 (m, 1H), 7,83 (d, J= 1,23 Hz, 2H), 4,54 (m, 2H), 3,90 (s, 3H), 3,45 (s, 3H). CL/EM (metodo B): 227,2 (M-H)-. HPLC (metodo A), tR 4,42 min (pureza: 93,0 %).
Etapa 3: 3'-fluoro-2-(metoximetil)-2'-metilbifenil-4-carboxilato de metilo
40 Se preparo una mezcla de 4-bromo-3-(metoximetil)benzoato de metilo (etapa 2 del compuesto intermedio 1; 5,00 g; 19,3 mmol), acido 3-fluoro-2-metilfenilboronico (4,46 g; 29,0 mmol), cloruro de bis(trifenilfosfina)paladio(II) (271 mg; 0,39 mmol) y fluoruro de cesio (8,79 g; 57,9 mmol) en dioxano (50 ml) y agua (20 ml) bajo atmosfera de nitrogeno. La mezcla de reaccion se calento a 100 °C durante 1 hora. La mezcla de reaccion se enfrio a TA, se diluyo con MTBE
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(250 ml) y se separaron las capas. La capa organica se lavo con agua (100 ml) y salmuera (100 ml). Las capas acuosas se extrajeron con MTBE (150 ml). Las capas organicas se combinaron, se secaron sobre MgSO4 y se concentraron a presion reducida. Tras la purificacion mediante cromatografla ultrarrapida (sllice, EtOAc/n-hexano), se obtuvo el compuesto del tltulo como un aceite incoloro (4,85 g; 87 %). HPLC (metodo A), tR 5,0 min (pureza: 99,5 %). 5 CL/EM (metodo B): 289,0 (M+H)+.
Etapa 4: acido 3'-fluoro-2-(metoximetil)-2'-metilbifenil-4-carboxflico
Se anadio una solucion acuosa 5 N de NaOH (5,0 ml; 25 mmol) a una solucion de 3'-fluoro-2-(metoximetil)-2'- metilbifenil-4-carboxilato de metilo (4,85 g; 16,8 mmol) en EtOH (50 ml). La mezcla de reaccion se calento a 60 °C durante 1 hora y, a continuacion, se concentro a presion reducida. El residuo se recogio con MTBE (100 ml), agua 10 (50 ml) y una solucion acuosa de HCl 5N (6 ml). Las capas se separaron y la capa organica se lavo con agua (50 ml)
y salmuera (50 ml). Las capas acuosas se extrajeron con MTBE (50 ml). Las capas organicas se combinaron, se secaron sobre MgSO4 y se concentraron a presion reducida. Tras la purificacion mediante cristalizacion a parti r de una mezcla de MTBE y pentano, se obtuvo el compuesto del tltulo como un polvo de color blanco (3,85 g; 83 %). HPLC (metodo A), tR 4,2 min (pureza: 99,8 %). CL/eM (metodo B) 273,0. (M-H)‘.
15 Compuesto intermedio 2: acido 3-(metoximetih-4-(2-metilpiperidin-1-il)benzoico
O
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OH
Etapa 1: 5-bromo-2-(2-metilpiperidin-1-il)benzaldehido
Se anadieron 2-metilpiperidina (15,4 ml; 130,0 mmol) y carbonato sodico anhidro (13,8 g; 130,0 mmol) a una solucion de 5-bromo-2-fluorobenzaldehldo (13,2 g; 65,0 mmol) en DMSO (160 ml) y agua (40 ml). La mezcla resultante se 20 calento a 120 °C durante 16 horas. La mezcla de reaccion se diluyo con agua (1 l) y se extrajo con Et2O (2 * 750 ml). Las capas organicas se lavaron con salmuera (500 ml; pH 5-6 ajustado con una solucion acuosa de HCl 5 N), se combinaron y se secaron (MgSO4). Los solventes se eliminaron a presion reducida para obtener el compuesto del tltulo como un aceite de color amarillo parduzco (16,3 g; 89 %) utilizado sin purificacion adicional en la siguiente etapa. HPLC (metodo A), tR 2,20 min (pureza: 93,7 %). UPLC/EM, M+(ESI): 282,1; 284,1. RMN 1H (CDCb, 300 MHz) 8 10,40 25 (s, 1H), 7,93 (d, J=2,5 Hz, 1H), 7,62 (dd, J=8,6, 2,5 Hz, 1H), 7,12 (d, J=8,6 Hz, 1H), 3,17 (m, 1H), 3,06 (m, 1H), 2,81
(ddd, J=11,7, 7,6, 3,9 Hz, 1H), 1,89 (m, 1H), 1,83-1,65 (m, 3H), 1,58-1,42 (m, 2H), 0,91 (d, J=6,3 Hz, 3H).
Etapa 2: [5-bromo-2-(2-metilpiperidin-1-il)fenil]metanol
Se anadio borohidruro de sodio (2,2 g; 57,8 mmol) en porciones en una solucion de 5-bromo-2-(2-metilpiperidin-1- il)benzaldehldo (16,3 g; 57,8 mmol) en MeOH (300 ml) enfriado a 5 °C. Despues de 30 min, la mezcla de reaccion se 30 diluyo con una solucion acuosa saturada de NH4Cl (300 ml) y se extrajo con EtOAc (600 ml + 300 ml). Las capas organicas se lavaron con una solucion acuosa saturada de NH4Cl (150 ml) y salmuera (300 ml). Las capas organicas se combinaron, se secaron (MgSO4) y los solventes se eliminaron a presion reducida para obtener el compuesto del tltulo como un aceite de color amarillo (15,9 g; 97 %) utilizado sin purificacion adicional en la siguiente etapa. HPLC (metodo A), tR 2,1 min (pureza: 94,9 %). UPLC/EM, M+(ESI): 284,1; 286,0. RMN 1H (CDCb, 300 MHz) 8 7,38 (dd, 35 J=8,5, 2,4 Hz, 1H), 7,26 (d, J=2,4 Hz, 1H), 7,13 (d, J=8,5 Hz, 1H), 6,40 (sa, 1H), 4,86 (d, J=13,9 Hz, 1H), 4,67 (d,
J=13,9 Hz, 1H), 3,06-2,88 (m, 2H), 2,61 (td, J=11,4, 3,2 Hz, 1H), 1,88-1,58 (m, 4H), 1,53-1,32 (m, 2H), 0,90 (d, J=6,2 Hz, 3H).
Etapa 3: 1-[4-bromo-2-(metoximetil)fenil]-2-metilpiperidina
Se anadio cloruro de metanosulfonilo (4,0 ml; 51,6 mmol) a una solucion de [5-bromo-2-(2-metilpiperidin-1- 40 il)fenil]metanol (13,43 g; 47,3 mmol) y DIeA (17,7 ml; 104 mmol) en DCM anhidro (130 ml) enfriado a 0 °C. Despues de 1 hora, la mezcla de reaccion se diluyo con MeOH (150 ml) y se calento a 50 °C durante 3 horas. Los solventes se eliminaron a presion reducida para obtener un aceite de color marron. El residuo se recogio con Et2O (450 ml), y a continuacion se lavo con agua (150 ml, pH 8 ajustado con solucion acuosa de NaOH 5N), solucion acuosa saturada de NH4Cl (2 * 150 ml) y salmuera (150 ml). Las capas acuosas se extrajeron con Et2O (150 ml). Las capas organicas 45 combinadas se secaron (MgSO4) y el solvente se elimino a presion reducida para obtener el compuesto del tltulo como un aceite de color amarillo parduzco (13,0 g; 92 %) utilizado sin purificacion adicional en la siguiente etapa. HPLC (metodo A), tR 2,9 min (pureza: 97,1 %). UPLC/EM, M+(ESI): 298,1; 300,1. RMN 1H (CDCb, 300 MHz) 8 7,59 (d, J=2,5
50
Hz, 1H), 7,36 (dd, J=8,5, 2,5 Hz, 1H), 7,03 (d, J=8,5 Hz, 1H), 4,60 (d, J=12,8 Hz, 1H), 4,52 (d, J=12,8 Hz, 1H), 3,44 (s, 3H), 2,96-2,81 (m, 2H), 2,51 (m,1H), 1,77 (m, 2H), 1,64 (m, 2H), 1,50-1,30 (m, 2H), 0,79 (d, J=6,1 Hz, 3H).
Etapa 4: acido 3-(metoximetil)-4-(2-metilpiperidin-1-il)benzoico
Se anadio una solucion 1,5 M de terc-butil-litio en pentano (64 ml; 95 mmol) en Et2O anhidro (130 ml) enfriado a - 5 78 °C. Se anadio lentamente una solucion de 1-[4-bromo-2-metoximetil)fenil]-2-metilpiperidina (13,0 g; 43,5 mmol) en
Et2O anhidro (20 ml). Despues de 40 minutos, la mezcla de reaccion se vertio sobre un exceso de hielo seco recien picado y se agito durante 30 min. La mezcla se diluyo con Et2O/EtOAc (1:1; 800 ml) y se lavo con agua (200 ml, pH = 4-5 ajustado con una solucion acuosa 5N de HCl). La fase acuosa se extrajo con EtOAc (400 ml). Las capas organicas se combinaron, se secaron (MgSO4) y los solventes se eliminaron a presion reducida para obtener un aceite 10 de color amarillo, que se trituro en iPr2O (~20 ml) y pentano (~20 ml). El precipitado se filtro, se lavo con pentano y se seco a presion reducida para obtener el compuesto del tltulo como un polvo de color beis. HPLC (metodo A), tR: 1,6 min (pureza: 93,5 %). UPLC/EM, M+(ESI): 264,2, M-(ESI): 262,2. RMN 1H (CDCla, 300 MHz) 8 8,22 (d, J=2,1 Hz, 1H), 8,00 (dd, J=8,3; 2,1 Hz, 1H), 7,17 (d, J=8,3 Hz, 1H), 4,60 (d, J=12,3 Hz, 1H), 4,55 (d, J=12,3 Hz, 1H), 3,46 (s, 3H),
3,17 (m, 1H), 3,02 (m,1H), 2,63 (m, 1H), 1,88-1,65 (m, 4H), 1,55-1,40 (m, 2H), 0,88 (d, J=6,2 Hz, 3H).
15 Compuesto intermedio 3: acido 2-(metoximetih-2'-metil bifenil-4-carboxilico
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Etapa 1: 2-(metoximetil)-2'-metilbifenil-4-carboxilato de metilo:
Se recogieron 4-bromo-3-(metoximetil)benzoato de metilo (etapa 2 del compuesto intermedio 1; 40,0 g; 154,4 mmol), acido o-tolilboronico (23,1 g; 169,8 mmol), K2CO3 (106,7 g; 772 mmol), tetrakis(trifenilfosfina)paladio(0) (1,78 g; 20 1,54 mmol) en tolueno (200 ml) y agua (200 ml) bajo atmosfera de N2. La mezcla de reaccion se mantuvo a reflujo
durante 1 hora. La mezcla de reaccion se enfrio a TA, se filtro sobre un relleno de Celite y se lavo con EtOAc (1 l). El filtrado se concentro para obtener un aceite de color amarillo que se recogio en EtOAc (800 ml). La capa organica se lavo con una solucion acuosa saturada de NaHCO3 (250 ml), agua (250 ml) y salmuera (250 ml), se seco sobre MgSO4 y se concentro obteniendose el compuesto del tltulo como un aceite de color amarillo sin purificacion adicional (41,9 25 g; cuantitativo). HPLC (metodo A), tR 5,34 min (pureza: 89,4 %).
Etapa 2: acido 2-(metoximetil)-2'-metilbifenil-4-carboxilico:
Se trato una solucion de 2-(metoximetil)-2'-metilbifenil-4-carboxilato de metilo (40,0 g; 148,0 mmol) en EtOH (1,2 l) a TA con una solucion acuosa de NaOH 5 N (90 ml; 450 mmol). La mezcla de reaccion se agito a 60 °C durante 1 hora. La mezcla de reaccion se enfrio hasta TA y se concentro para obtener un solido de color amarillo que se recogio en 30 agua (800 ml) y la fase acuosa se lavo dos veces con EtOAc. La fase acuosa se acidifico con solucion acuosa concentrada de HCl (40 ml, pH~2) y se extrajo con EtOAc (2 * 400 ml). Las capas organicas combinadas se lavaron con salmuera, se secaron sobre MgSO4 y se concentraron para obtener el compuesto del tltulo como un solido de color amarillo (35,1 g; 92 %). RMN 1H (DMSO-d6, 300 MHz) 8 12,99 (sa, 1H), 8,09 (s, 1H), 7,91 (m, 1H), 7,33-7,22 (m, 4H), 7,09 (m, 1H), 4,11 (m, 2H), 3,18 (s, 3H), 1,99 (s, 3H). CL/EM (metodo B): 255,2 (M-H)-. HPLC (metodo A), tR 4,52 35 min (pureza: 96,4 %).
Compuesto intermedio 4: acido 4-(2-metilpiperidin-1-il)-3-(trifluorometih benzoico
5
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20
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30
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Etapa 1: 4-(2-metilpiperidin-1-il)-3-(trifluorometil)benzonitrilo
Una mezcla de 4-fluoro-3-trifluoro-metilbenzonitrilo (5 g, 26,4 mmol) y 2-metilpiperidina (6,25 ml; 52,9 mmol) se calento a 100 °C bajo atmosfera de N2 durante 12 horas. La mezcla de reaccion se diluyo con agua (100 ml) y se extrajo con EtOAc (2 x 100 ml). La capa organica se lavo con agua (2 * 100 ml) y una solucion de salmuera (100 ml). El solvente se seco sobre sulfato sodico y se concentro. El residuo se purifico mediante cromatografla ultrarrapida usando gel de sllice (n.° malla 60-120) y eter de petroleo/EtOAc como eluyente para obtener el compuesto del tltulo como un solido blanquecino. RMN 1H (CDCl3, 400 MHz) 8 7,87 (s, 1H), 7,73 (d, 1H), 7,50 (sa, 1H), 2,95-3,03 (m, 2H), 2,52 (m, 1H), 1,71-1,77 (m, 3H), 1,59 (m, 1H), 1,38 (m, 2H), 0,76 (d, 3H). HPLC (metodo C), tR 5,09 min (pureza: 98,8 %).
Etapa 2: 4-(2-metilpiperidin-1-il)-3-(trifluorometil) benzoato de metilo
Una mezcla de 4-(2-metilpiperidin-1-il)-3-(trifluorometil) benzonitrilo (7,4 g; 27,6 mmol) y HCl en metanol (250 ml) se calento a 75 °C durante 48 horas. La mezcla de reaccion se evaporo hasta sequedad y el residuo se repartio entre EtOAc (200 ml) y una solucion acuosa de NaHCO3 al 10 % (100 ml). La capa organica se lavo con agua, salmuera y se concentro al vaclo para obtener el compuesto del tltulo como un aceite de color amarillo. El compuesto se uso en la siguiente etapa sin purification adicional. RMN 1H (CDCl3, 400 MHz) 8 8,38 (s, 1H), 8,21-8,25 (d, 1H), 7,45-7,47 (d, 1H), 3,94 (s, 3H), 2,99-3,04 (m, 3H), 2,50 (t, 1H), 1,78-1,81 (m, 3H), 1,72-1,77 (m, 3H), 1,42-1,45 (m, 3H).
Etapa 3: acido 4-(2-metilpiperidin-1-il)-3-(trifluorometil)benzoico
A una solucion en agitation de 4-(2-metilpiperidin-1-il)-3-(trifluorometil)benzoato de metilo (6,6 g; 21,9 mmol) en THF (50 ml) y agua (5 ml) se anadio hidroxido de litio (1,84 g; 43,8 mmol). La mezcla resultante se agito a TA durante 12 horas. Los solventes se eliminaron al vaclo y la masa resultante se diluyo con agua. La capa acuosa se lavo con DCM (2 * 50 ml) y a continuation se acidifico con solucion acuosa concentrada de HCl (pH = 4). Se extrajo con EtOAc (2 * 100 ml). La capa de EtOAc se lavo con salmuera y se seco sobre sulfato sodico, obteniendose el compuesto del tltulo como un solido de color blanco. RMN 1H (DMSO-d6, 400 MHz) 8 13,30 (sa, 1H), 8,17 (m, 2H), 7,69 (d, 1H), 3,08 (m, 1H), 2,88 (m, 1H), 2,50 (m, 1H), 1,90 (m, 2H), 1,75 (m, 2H), 1,45 (m, 1H), 1,41 (m, 1H), 0,77 (d, 3H). CL/EM (metodo A): 288,1 (M+H)+. HPLC (metodo B), tR 3,71 min (pureza: 98,3 %).
Compuesto intermedio 6: N-{4-ramino(hidroxiimino)metil1-2-fluorobenzoil}-beta-alaninato de etilo
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Etapa 1: N-(4-ciano-2-fluorobenzoil)-beta-alaninato de etilo
Se disolvio acido 4-ciano-2-fluorobenzoico (ABCR; 1,65 g; 10 mmol) en DCM (40 ml). Se anadio DMF (8 pl) a TA seguido de cloruro de oxalilo (0,98 ml; 11,6 mmol). Una vez que habla cesado la evolution del gas, la mezcla de reaccion se evaporo hasta sequedad. A continuacion, el residuo se disolvio en DCM (10 ml) y se anadio clorhidrato del ester etllico de beta-alanina (1,54 g; 10 mmol) seguido de la adicion gota a gota de N-etildiisopropilamina (3,40 ml; 20 mmol) durante 10 minutos. La mezcla de reaccion se lavo despues con agua y una solucion acuosa saturada de NaHCO3, se seco con MgSO4 y se evaporo al vaclo para obtener el compuesto del tltulo (2,27 g; 86 %) como un polvo de color blanco. RMN 1H (DMSO-d6, 300 MHz) 8 8,67 (t, J=5,0 Hz, 1H), 7,97 (dd, J=10,0; 1,3 Hz, 1H), 7,79 (dd, J=7,9;
1,4 Hz, 1H), 7,71 (m, 1H), 4,08 (c, J=7,2 Hz, 2H), 3,49 (m, 2H), 2,57 (t, J=6,9 Hz, 2H), 1,19 (t, J=7,2 Hz, 3H). CL/EM (metodo B): 263,2 (M-H)-. HPLC (metodo A), tR 2,68 min (pureza: 98,5 %).
Etapa 2: N-{4-[amino(hidroxiimino)metil]-2-fluorobenzoil}-beta-alaninato de etilo
El compuesto del tltulo se prepare siguiendo el procedimiento general 2, partiendo de N-(4-ciano-2-fluorobenzoil)-beta- 5 alaninato de etilo (2,0 g; 7,4 mmol). Se obtuvo como un solido de color blanco (2,1 g; 95 %). RMN 1H (DMSO-d6, 300 MHz) 8 9,93 (s, 1H), 8,39 (m, 1H), 7,60 (m, 2H), 7,53 (d, J=12,4 Hz, 1H), 5,97 (s, 2H), 4,08 (c, J=7,2 Hz, 2H), 3,48 (m, 2H), 2,57 (t, J=6,9 Hz, 2H), 1,19 (t, J=7,2 Hz, 3H). CL/EM (metodo B): 296,2 (M-H)-; 298,2 (M+H)+.
Compuesto intermedio 7: acido 2'-etil-2-(metoximetih-1.1'-bifenil-4-carboxflico
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10 Etapa 1: 2'-etil-2-(metoximetil)-1,1 '-bifenil-4-carboxilato de metilo
A una solucion de 4-bromo-3-(metoximetil)benzoato de metilo (etapa 2 del compuesto intermedio 1; 12,0 g; 46,3 mmol) en tolueno (150 ml) y agua (35 ml) bajo atmosfera de N2, se anadio acido 2-etilbenceno boronico (9,02 g; 60,1 mmol) seguido de carbonato de potasio (19 g; 139 mmol) y Pd(PPh3)4 (2,67 g; 2,31 mmol). La mezcla de reaccion se degaseo con N2 y se calento a 100 °C durante 12 h. La mezcla de reaccion se diluyo con EtOAc. La capa organica se lavo con 15 una solucion acuosa saturada de bicarbonato sodico (100 ml), agua (2 * 100 ml) y salmuera (100 ml). A continuation se seco sobre sulfato sodico y se concentro a presion reducida. El residuo se purifico mediante cromatografla (gel de sllice, eter pet./EtOAc) para obtener el compuesto del tltulo como un llquido de color amarillo palido (12,0 g; 83 %). RMN 1H (CDCla, 400 MHz) 8 8,25 (1H, s), 8,00 (1H, d), 7,35 (2H, m), 7,25 (2H, m), 7,08 (1H, d), 4,12-4,21 (2H, m), 3,94 (3H, s), 3,29 (3H, s), 2,28-2,43 (2H, m), 1,03 (3H, t).
20 Etapa 2: acido 2'-etil-2-(metoximetil)-1,1 '-bifenil-4-carboxilico
A una solucion de 2'-etil-2-(metoximetil)-1,1'-bifenil-4-carboxilato de metilo (12,0 g; 42,2 mmol) en THF (150 ml) y agua (30 ml) se anadio hidroxido de litio monohidratado (5,31 g; 126,6 mmol) en porciones. Despues de 12 horas a TA, la mezcla de reaccion se concentro y la fase acuosa se acidifico con una solucion acuosa concentrada de HCl y se extrajo con EtOAc. Las capas organicas se lavaron con agua y salmuera. Los solventes se secaron sobre sulfato 25 sodico y se concentraron a presion reducida para obtener el compuesto del tltulo como un solido de color blanco (9,0 g; 80 %). RMN 1H (DMSO-d6, 300 MHz) 8 12,9 (1H, sa), 8,08 (1H, s), 7,89 (1H, m), 7,35 (2H, m), 7,23 (2H, m), 7,04 (1H, m), 4,04-4,13 (2H, m), 3,17 (3H, s), 2,29-2,38 (1H, m), 2,22 (1H, m), 0,94 (3H, m). CL/EM (metodo A): 269,0 (M- H)-. HPLC (metodo B), tR 5,06 min (pureza: 97,4 %).
Compuesto intermedio 8: acido 2-r(dimetilamino)metin-2'-metilbifenil-4-carboxflico
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Etapa 1: 3-[(acetiloxi)metil]-4-bromobenzoato de metilo
A una solucion de 4-bromo-3-(bromometil)benzoato de metilo (etapa 1 del compuesto intermedio 1, 6,5 g; 21 mmol) en AcOH (32,5 ml) se anadio acetato sodico (3,46 g; 42 mmol) y la mezcla de reaccion se agito a 100 °C durante 15 horas. Tras la concentration al vaclo, el residuo se repartio entre EtOAc y agua. La capa organica se lavo con una 35 solucion acuosa al 5 % de NaHCO3 y salmuera, se seco sobre MgSO4 y se concentro al vaclo. La purification mediante
cromatografla (sliice, chex/EtOAc) permitio obtener el compuesto del tltulo como un solido de color blanco (4,78 g; 79 %). RMN 1H (DMSO-da) 8 8,03 (m, 1H), 7,85 (m, 2H), 5,18 (s, 2H), 3,87 (s, 3H), 2,11 (s, 3H). HPLC (metodo A), tR 4,37 min (pureza 98,1 %).
Etapa 2: acido 2-(hidroximetil)-2'-metilbifenil-4-carboxilico
5 Una mezcla de 3-[(acetiloxi)metil]-4-bromobenzoato de metilo (4,7 g; 16,4 mmol), acido o-tolilboronico (2,45 g; 18 mmol), carbonato de potasio (11,3 g; 82 mmol) y Pd(PPh3)4 (1,89 g; 1,64 mmol) en tolueno (23,5 ml) y agua (23,5 ml) se calento a reflujo durante 2 horas. Tras enfriar hasta TA, la mezcla de reaccion se filtro a traves de un relleno de Celite que se lavo adicionalmente con tolueno (50 ml). El filtrado se concentro al vaclo. El residuo se recogio en EtOAc (250 ml) y se lavo con una solucion acuosa saturada de NaHCO3, agua y salmuera, se seco sobre sulfato 10 de magnesio y se concentro al vaclo. El residuo se recogio con EtOH (180 ml) y se trato con una solucion acuosa de NaOH 5 N (12 ml, 60 mmol) a 60 °C durante 1,5 horas. La mezcla de reaccion se concentro al vaclo. El residuo se recogio en agua (500 ml) y la fase acuosa se lavo dos veces con EtOAc (2 * 200 ml). La capa acuosa se acidifico con una solucion acuosa concentrada de HCl hasta pH 2 y se extrajo con EtOAc (2 * 100 ml). La capa organica combinada se seco (MgSO4) y se concentro al vaclo para obtener el compuesto del tltulo como un solido de color amarillo (3,46 15 g; 87 %). HPLC (metodo A), tR 3,77 min (pureza 96,1 %).
Etapa 3: 2-(hidroximetil)-2'-metilbifenil-4-carboxilato de metilo
Se anadio (trimetilsilil)diazometano (21 ml; 12,4 mmol) gota a gota en una solucion de acido 2-(hidroximetil)-2'- metilbifenil-4-carboxflico (2,0 g; 8,3 mmol) en MeOH (20 ml) y tolueno (20 ml) a 0 °C. Despues de 10 minutos a 0 °C, la mezcla resultante se agito a TA durante 2 horas. La mezcla de reaccion se concentro al vaclo para obtener el 20 compuesto del tltulo (2,1 g; cuantitativo), se utilizo sin purificacion adicional en la etapa siguiente. HPLC (metodo A),
tR 3,95 min (pureza 95,5 %). RMN 1H (CDCla, 300 MHz) 8 8,23 (d, J=1,3 Hz, 1H), 7,98 (dd, J=7,8; 1,9 Hz, 1H), 7,28
7,18 (m, 4H), 7,08 (d, J=7,3 Hz, 1H), 4,42 (d, J=5,7 Hz, 2H), 3,92 (s, 3H), 2,01 (s, 3H), 1,61 (t, J=5,7 Hz, 1H).
Etapa 4: 2-[(dimetilamino)metil]-2'-metilbifenil-4-carboxilato de metilo
A una solucion de 2-(hidroximetil)-2'-metilbifenil-4-carboxilato de metilo (2,12 g; 8,27 mmol) en DCM (65 ml) se le 25 anadio DIEA (7,03 ml; 41,4 mmol) y cloruro de metanosulfonilo (768 pl; 9,93 mmol) a 0 °C y se agito durante 25 min.
Despues de este tiempo, se anadio una solucion 2 M de dimetilamina en THF (12,4 ml; 24,8 mmol) y la mezcla resultante se agito a TA durante 16 horas. La mezcla de reaccion se repartio entre DCM y una solucion acuosa de NaOH 5 N. La capa organica se seco (MgSO4) y se concentro al vaclo. La purificacion mediante cromatografla (sllice, DCM/MeOH) permitio obtener el compuesto del tltulo como un solido de color amarillo claro (2,03 g; 86 %). RMN 1H 30 (DMSO-d6) 8 8,27 (d, J=1,4 Hz, 1H), 7,95 (dd, J=7,8; 1,9 Hz, 1H), 7,32-7,18 (m, 4H), 7,06 (d, J=7,3 Hz, 1H), 3,94 (s,
3H), 3,24-3,10 (m, 2H), 2,11 (s, 6H), 2,01 (s, 3H). HPLC (metodo A), tR 2,90 min (pureza 100,0 %). CL/EM (metodo B): 284,1 (M-H)-.
Etapa 5: acido 2-[(dimetilamino)metil]-2'-metilbifenil-4-carboxflico
Se trato una solucion de 2-[(dimetilamino)metil]-2'-metilbifenil-4-carboxilato de metilo (687 mg; 2,42 mmol) en agua 35 (20 ml) a TA con una solucion acuosa de HCl 5 N (12 ml; 60 mmol). La mezcla de reaccion se calento a reflujo durante
4 h y, a continuation, se evaporo al vaclo. El residuo se recogio en ACN y se evaporo al vaclo para obtener el compuesto del tltulo como un polvo de color amarillo claro (719 mg; 96 %). RMN 1H (DMSO-d6) 8 13,23 (sa, 1H), 10,31 (sa, 1H), 8,47 (s, 1H), 8,03 (d, J=7,2 Hz, 1H), 7,38-7,31 (m, 4H), 7,20 (d, J=7,2 Hz, 1H), 4,32 (d, J=13,2 Hz, 1H), 3,87 (d, J=13,2 Hz, 1H), 2,61 (s, 3H), 2,50 (s, 3H), 1,98 (s, 3H). HPLC (metodo A), tR 2,52 min (pureza 100,0 %).
40 Compuesto intermedio 9: sal clorhidrato del acido 4-(2-etilpiperidin-1-il)-3-(metoximetihbenzoico
O^OH
O.
Etapa 1: 5-bromo-2-(2-etilpiperidin-1-il)benzaldehido
A una solucion de 5-bromo-2-fluorobenzaldehldo (20 g; 99 mmol) en DMSO (230 ml) y agua (70 ml) se le anadieron 2-etilpiperidina (14,4 ml; 108 mmol) y carbonato sodico (20,9 g; 197 mmol). La mezcla resultante se calento a 110 °C
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durante 30 horas. La mezcla de reaccion se enfrio a TA, se diluyo con agua (1000 ml) y se extrajo con MTBE (2 x 500 ml). Las capas organicas se combinaron, se secaron (Na2SO4) y se concentraron a presion reducida. Tras la purificacion mediante cromatografla ultrarrapida (sllice, eter pet.), se obtuvo el compuesto del tltulo como un aceite de color amarillo. RMN 1H (DMSO-da, 400 MHz) 810,15 (1H, s), 7,72 (2H, d), 7,24 (1H, m), 3,11 (2H, m), 2,85 (1H, m), 1,84 (1H, m), 1,34-1,67 (7H, m), 0,64 (3H, t).
Etapa 2: [5-bromo-2-(2-etilpiperidin-1-il)fenil]metanol
A una solucion de 5-bromo-2-(2-etilpiperidin-1-il) benzaldehldo (10 g; 48,4 mmol) en metanol (100 ml) bajo atmosfera de nitrogeno se le anadio borohidruro sodico (1,28 g; 48,4 mmol) a 0 °C en porciones. La mezcla de reaccion se agito a TA durante 1 hora, a continuacion se evaporo para eliminar el metanol. El producto sin procesar resultante se recogio con agua (100 ml) y se extrajo con EtOAc. La capa organica se lavo con agua, despues se seco (Na2SO4) y se concentro a presion reducida para obtener el compuesto del tltulo como un aceite de color amarillo (8,8 g, 88 %). RMN 1H (DMSO-d6, 400 MHz) 8 7,55 (1H, s), 7,34-7,54 (1H, m), 7,08 (1H, d), 5,19 (1H, t), 4,62 (1H, d), 4,46 (1H, d), 2,772,84 (2H, m), 2,45 (1H, m), 1,74 (2H, t), 1,55 (2H, t), 1,33 (2H, m), 1,17 (2H, m), 0,62 (3H, t).
Etapa 3: 1-[4-bromo-2-(metoximetil)fenil]-2-etilpiperidina
A una solucion de hidruro sodico (2,3 g; 93 mmol) en DMF anhidro (130 ml) se le anadio una solucion de [5-bromo-2- (2-etilpiperidin-1-il)fenil]metanol (15 g, 48,3 mmol) en DMF (20 ml) gota a gota a 0 °C. Tras 30 min, se anadio yoduro de metilo gota a gota a 0 °C. La mezcla de reaccion se amortiguo con una solucion acuosa saturada de NH4O (30 ml), a continuacion se diluyo con agua (100 ml) y se extrajo con EtOAc. La capa organica se seco (Na2SO4) y se concentro a presion reducida para obtener el compuesto del tltulo como un aceite de color amarillo (15,2 g; 97 %). RMN 1H (CDCI3, 400 MHz) 8 7,59 (1H, s), 7,35 (1H, d), 7,02 (1H, d), 4,49-4,59 (2H, m), 3,43 (3H, s), 2,88 (1H, d), 2,75 (1H, sa), 2,51(1H, sa), 1,79-1,86 (2H, m), 1,62 (2H, m), 1,40 (2H, m), 0,88 (2H, m), 0,70 (3H, t).
Etapa 4: sal clorhidrato del acido 4-(2-etilpiperidin-1-il)-3-(metoximetil)benzoico
A una solucion de 1-[4-bromo-2-(metoximetil)fenil]-2-etilpiperidina (1,42 g; 4,55 mmol) en THF anhidro se le anadio n- butilo de litio (2,4 ml; 6,82 mmol) gota a gota a -78 °C. Tras 1 hora a -78 °C, la mezcla de reaccion se vertio sobre hielo seco triturado (100 g). Una vez liberado el exceso de dioxido de carbono, la mezcla de reaccion se acidifico con una solucion acuosa de HCl 2 N. El precipitado se recogio por filtracion y se seco para obtener el compuesto del tltulo como un solido (1,0 g; 70 %). HPLC (metodo A), tR: 2,5 min (pureza: 97,7 %). CL/EM (metodo A): 278,0 (M-H)+. RMN 1H (CD3OD, 400 MHz) 8 8,20 (1H, d), 8,07 (1H, s), 7,92 (1H, d), 5,05 (2H, m), 3,89 (1H, sa), 3,69 (4H, m), 2,39 (1H, d), 2,02-2,14 (2H, m), 1,72-1,95 (3H, m), 1,46 (2H, m), 0,88 (3H, t).
Compuesto intermedio 10: acido 4-f(2R)-2-metilpiperidin-1-in-3-(trifluorometihbenzoico
imagen76
F
Quiral
Etapa 1: 4-[(2R)-2-metilpiperidin-1-il]-3-(trifluorometil)benzonitrilo
Se preparo una mezcla de 4-fluoro-3-(trifluorometil)benzonitrilo (1,0 g; 5,29 mmol) y (R)-(-)-2-metilpiperidina (3,1 ml;
26,4 mmol) en DMSO (10 ml) y se calento a 100 °C bajo atmosfera de nitrogeno durante 12 horas. La mezcla de reaccion se diluyo con EtOAc y, a continuacion, se lavo con agua, una solucion acuosa saturada de NaHCO3 y una solucion acuosa saturada de NH4CL La capa organica se seco (MgSO4) y se concentro al vaclo para obtener el compuesto del tltulo como un aceite de color amarillo, que se utilizo sin purificacion adicional en la siguiente etapa. HPLC (metodo A), tR 5,65 min (82,6 %). CL/EM (metodo B): 269,1 (M-H)+.
Etapa 2: acido 4-[(2R)-2-metilpiperidin-1-il]-3-(trifluorometil)benzoico
El producto sin procesar 4-[(2R)-2-metilpiperidin-1-il]-3-(trifluorometil)benzonitrilo (1,40 g; 5,22 mmol) se disolvio en MeOH (7 ml) y en solucion acuosa de NaOH 5 N (7 ml, 35 mmol). La mezcla resultante se calento hasta 100 °C durante
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7 horas. La mezcla de reaccion se acidifico a pH 2 con una solucion acuosa de HCl 5 N. El precipitado resultante se recogio mediante filtracion y se lavo con agua para obtener un solido de color marron palido. Tras la recristalizacion a partir de una mezcla de Et2O y cHex, se obtuvo el compuesto del tltulo como un solido de color beis. RMN 1H (DMSO- da) 8 13,29 (s, 1H), 8,23-8,12 (m, 2H), 7,68 (d, J=8,4 Hz, 1H), 3,07 (m, 1H), 2,94-2,81 (m, 1H), 2,61-2,45 (m, 2H), 1,75 (m, 1H), 1,67-1,18 (m, 4H), 0,71 (d, J=6,1 Hz, 3H). HPLC (metodo A), tR 4,80 min (pureza: 99,9 %). CL/EM (metodo B): 286,2 (M-H)-; 288,0 (M+H)+.
Compuesto intermedio 11: acido 4-f(2S)-2-metilpiperidin-1-in-3-(trifluorometihbenzoico
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El compuesto del tltulo se preparo siguiendo el procedimiento descrito para las etapas 1 y 2 del compuesto intermedio 10, pero partiendo de (S)-(+)-2-metilpiperidina. Se aislo como un polvo de color beis. RMN 1H (DMSO-d6) 8 13,29 (s, 1H), 8,23-8,12 (m, 2H), 7,68 (d, J=8,4 Hz, 1H), 3,07 (m, 1H), 2,94-2,81 (m, 1H), 2,61-2,45 (m, 2H), 1,75 (m, 1H), 1,67
1,18 (m, 4H), 0,71 (d, J=6,1 Hz, 3H). HPLC (metodo A), tR 4,79 min (pureza: 99,9 %). CL/EM (metodo B): 286,2 (M- H)-; 288,0 (M+H)+.
Compuesto intermedio 12: acido 2'-fluoro-2-(metoximetil)bifenil-4-carboxilico
COOH
imagen78
F
Etapa 1: 2'-fluoro-2-(metoximetil)bifenil-4-carboxilato de metilo
A una solucion de 4-bromo-3-(metoximetil)benzoato de metilo (etapa 2 del compuesto intermedio 1; 10 g; 38,6 mmol) en tolueno (80 ml) y agua (20 ml) bajo atmosfera de nitrogeno se le anadio acido 2-fluorofenilboronico (7,0 g; 50,2 mmol) seguido de carbonato de potasio (16 g; 115,8 mmol) y Pd(PPh3)4 (2,23 g; 1,9 mmol). Tras 3 horas a 100 °C, la mezcla de reaccion se diluyo con EtOAc (200 ml) y se lavo con una solucion acuosa saturada de NaHCO3 (100 ml), agua (2 * 100 ml) y salmuera. La capa organica se seco (Na2SO4) y se concentro a presion reducida. El residuo se purifico mediante cromatografla (sllice, eter pet./EtOAc) para obtener el compuesto del tltulo como un aceite de color amarillo palido. RMN 1H (CDCb, 400 MHz) 8 8,26 (1H, s), 8,04 (1H, d), 7,42 (1H, m), 7,35 (1H, d), 7,14-7,27 (3H, m), 4,34 (2H, s), 3,95 (3H, s), 3,30 (3H, s).
Etapa 2: acido 2'-fluoro-2-(metoximetil)bifenil-4-carboxilico
A una solucion de 2'-fluoro-2-(metoximetil)bifenil-4-carboxilato de metilo
(12,0 g; 43,7 mmol) en una mezcla de THF (50 ml), MeOH (50 ml) y agua (25 ml) se le anadio hidroxido de litio monohidratado (5,50 g; 131,2 mmol) en porciones. Despues de 12 horas a TA, la mezcla de reaccion se concentro y la capa acuosa residual se acidifico con una solucion acuosa concentrada de HCl y a continuacion se extrajo con EtOAc. Las capas organicas se lavaron con agua y salmuera, se combinaron, se secaron (Na2SO4) y se concentraron a presion reducida para obtener el compuesto del tltulo como un solido de color blanco (10,5 g; 92 %). CL/EM (metodo B): 259,0 (M-H)-. RMN 1H (DMSO-d6, 400 MHz) 8 13,07 (1H, sa), 8,10 (1H, s), 7,92 (1H, d), 7,48 (1H, m), 7,27-7,37 (4H, m), 4,26 (2H, s), 3,18 (3H, s).
Compuesto intermedio 13: acido 2'-cloro-2-(metoximetihbifenil-4-carboxflico
5
10
15
20
25
30
35
COOH
imagen79
Cl
Etapa 1: 2'-cloro-2-(metoximetil)bifenil-4-carboxilato de metilo
A una solucion de 4-bromo-3-(metoximetil)benzoato de metilo (etapa 2 del compuesto intermedio 1; 15,0 g; 57,9 mmol) en tolueno (120 ml) y agua (30 ml) bajo atmosfera de nitrogeno se le anadio acido 2-clorofenilboronico (19,9 g;
127,4 mmol) seguido de carbonato de potasio (16 g; 115,8 mmol) y Pd(PPh3)4 (3,34 g; 2,8 mmol). Tras 3 horas a 100 °C, la mezcla de reaccion se diluyo con EtOAc (200 ml) y se lavo con una solucion acuosa saturada de NaHCO3 (100 ml), agua (2 * 100 ml) y salmuera. La capa organica se seco (Na2SO4) y se concentro a presion reducida. El residuo se purifico mediante cromatografla (gel de sllice, eter pet./EtOAc) para obtener el compuesto del tltulo como un aceite de color amarillo palido. CL/EM (metodo B): 291,0 (M+H)+. RMN 1H (CDCl3, 400 MHz) 5 8,21 (1H, s), 8,01 (1H, d), 7,48 (1H, m), 7,34 (2H, m), 7,26 (2H, m), 4,33 (1H, d), 4,20 (1H, d), 3,94 (3H, s), 3,27 (3H, s).
Etapa 2: acido 2'-cloro-2-(metoximetil)bifenil-4-carboxilico
A una solucion de 2'-cloro-2-(metoximetil)bifenil-4-carboxilato de metilo
(11 g; 37,8 mmol) en una mezcla de THF (50 ml), MeOH (50 ml) y agua (25 ml) se le anadio hidroxido de litio monohidratado (4,76 g; 113,5 mmol) en porciones. Despues de 12 horas a TA, la mezcla de reaccion se concentro y la capa acuosa residual se acidifico con una solucion acuosa concentrada de HCl y a continuacion se extrajo con EtOAc (2 * 100 ml). Las capas organicas se lavaron con agua y salmuera, se combinaron, se secaron (Na2SO4) y se concentraron a presion reducida para obtener el compuesto del tltulo como un solido de color blanco (7,5 g; 72 %). CL/EM (metodo B): 275,0 (M-H)-. RMN 1H (DMSO-d6, 400 MHz) 5 13,0 (sa, 1H), 8,08 (1H, s), 7,92 (1H, d), 7,58 (1H, m), 7,44 (2H, m), 7,29 (2H, m), 4,21 (1H, d), 4,13 (1H, d), 3,16 (3H, s).
Compuesto intermedio 14: acido 3-(metoximetih-4-(2-metilpirrolidin-1-il)benzoico
COOH
imagen80
Etapa 1: 5-bromo-2-(2-metilpirrolidin-1-il)benzaldehido
A una solucion de 5-bromo-2-fluorobenzaldehldo (15 g; 73,8 mmol) en DMSO (150 ml) y agua (40 ml) se le anadieron 2-metilpirrolidina (9,8 ml; 96 mmol) y carbonato sodico (15,7 g; 148 mmol). La mezcla resultante se calento a 110 °C durante 8 horas. La mezcla de reaccion se enfrio a TA, se diluyo con agua (1000 ml) y se extrajo con MTBE (2 * 100 ml). Las capas organicas se combinaron, se secaron (Na2SO4) y se concentraron a presion reducida. Tras la purificacion mediante cromatografla ultrarrapida (sllice, eter pet./EtOAc), se obtuvo el compuesto del tltulo como un aceite de color amarillo (17 g; 85 %). RMN 1H (DMSO-d6, 400 MHz) 5 9,94 (1H, s), 7,75 (1H, s), 7,51 (1H, d), 6,93 (1H, d), 3,92 (1H, m), 3,68 (1H, m), 2,97 (1H, t), 2,49-2,18 (1H, m), 1,88 (1H, m), 1,57-1,68 (2H, m), 1,10 (3H, d).
Etapa 2: [5-bromo-2-(2-metilpirrolidin-1-il)fenil]metanol
A una solucion de 5-bromo-2-(2-metilpirrolidin-1-il) benzaldehldo (17 g; 63,4 mmol) en metanol (150 ml) bajo atmosfera de nitrogeno se le anadio borohidruro sodico (2,41 g; 63,4 mmol) a 0 °C en porciones. La mezcla de reaccion se agito a TA durante 1 hora, a continuacion se evaporo para eliminar el metanol. El material sin procesar resultante se recogio con agua (250 ml) y se extrajo con EtOAc (150 ml). La capa organica se lavo con agua, despues se seco (Na2SO4) y se concentro a presion reducida para obtener el compuesto del tltulo como un aceite de color amarillo (16 g, 93 %). RMN 1H (DMSO-d6, 400 MHz) 5 7,53 (1H, d), 7,27 (1H, d), 6,87 (1H, d), 5,22 (1H, t), 4,42 (2H, m), 3,56 (1H, m), 3,36 (1H, m), 2,70 (1H, m), 2,49 (1H, m) 2,09 (1H, m), 1,83 (1H, m), 1,73 (1H, m), 1,47 (1H, m), 0,90 (3H, d).
Etapa 3: 1-[4-bromo-2-(metoximetil)fenil]-2-metilpirrolidina
A una solucion de hidruro sodico (2,84 g; 119 mmol) en DMF anhidro (80 ml) se anadio una solucion de [5-bromo-2- (2-metilpirrolidin-1-il)fenil]metanol (16 g; 59,2 mmol) en DMF (50 ml) gota a gota a 0 °C. Tras 30 min, se anadio yoduro de metilo (7,3 ml; 119 mmol) gota a gota a 0 °C. La mezcla de reaccion se amortiguo con una solucion acuosa saturada 5 de NhUCl (20 ml), a continuacion se diluyo con agua (200 ml) y se extrajo con EtOAc (150 ml). La capa organica se seco (Na2SO4) y se concentro a presion reducida para obtener el compuesto del tltulo como un aceite de color amarillo (16,5 g; 98 %). RMN 1H (CDCI3, 400 MHz) 5 7,55 (1H, s), 7,29 (1H, d), 6,86 (1H, d), 4,45 (2H, s), 3,55 (1H, m), 3,41 (1H, m), 2,82 (1H, m), 2,12-2,51 (1H, m), 1,91 (1H, m) 1,81 (1H, m), 1,58 (1H, m), 0,99 (3H, d).
Etapa 4: acido 3-(metoximetil)-4-(2-metilpirrolidin-1-il)benzoico
10 A una solucion de 1-[4-bromo-2-(metoximetil)fenil]-2-metilpirrolidina (16,5 g; 58 mmol) en THF anhidro (160 ml) se le anadio n-butilo de litio gota a gota a -78 °C. Tras 3 horas a -78 °C, la mezcla de reaccion se vertio sobre hielo seco triturado (100 g). Una vez liberado el exceso de dioxido de carbono, la mezcla de reaccion se evaporo y, a continuacion, se acidifico con HCl 1,5 N. El precipitado se recogio por filtracion y se lavo con eter de petroleo para obtener el compuesto del tltulo como un solido. CL/EM (metodo B): 249,9 (M+H)+. RMN 1H (DMSO-d6, 400 MHz) 5 15 12,4 (1H, sa), 7,84 (1H, s), 7,70 (1H, d), 6,85 (1H, d), 4,32-4,42 (2H, m), 3,59-3,87 (1H, m), 3,56 (1H, m), 3,29 (3H, s),
3,13 (1H, m), 2,14 (1H, m), 1,89 (1H, m), 1,74 (1H, m), 1,55 (1H, m), 0,99 (3H, d).
Compuesto intermedio 15: (l4-ramino(hidroxiimino)metil1bencil}oxi)acetato de terc-butilo
HO
imagen81
O
O
Etapa 1: [(4-cianobencil)oxi]acetato de terc-butilo
20 Se anade una solucion acuosa de NaOH (30 g en 60 ml de agua) y bromoacetato de terc-butilo (3,75 ml; 25,2 mmol) en una solucion de 4-(hidroximetil)benzonitrilo (3,0 g; 22,53 mmol) e hidrogenosulfato de tetrabutilamonio (765 mg; 2,25 mmol) en tolueno (60 ml). La mezcla de reaccion se agito a TA durante 2 horas. La capa acuosa se elimino y se extrajo dos veces con EtOAc. Las capas organicas se combinaron y se lavaron con solucion acuosa saturada de NH4Cl y salmuera, y a continuacion se seco (MgSO4) y se concentro para obtener el compuesto del tltulo como un aceite 25 incoloro (4,37 g; 78 %). HPLC (metodo A), tR 4,7 min (pureza: 95,2 %). RMN 1H (CDCb, 300 MHz) 5 7,65 (d, J=8,4 Hz, 2H), 7,50 (d, J=8,4 Hz, 2H), 4,68 (s, 2H), 4,05 (s, 2H), 1,50 (s, 9H).
Etapa 2: ({4-[amino(hidroxiimino)metil]bencil}oxi)acetato de terc-butilo
El compuesto del tltulo se preparo siguiendo el procedimiento general 1, partiendo de [(4-cianobencil)oxi]acetato de terc-butilo. Se obtuvo como un solido de color blanco (4,50 g; 91 %). HPLC (metodo A), tR 2,8 min (pureza: 99,2 %). 30 CL/EM (metodo B): 279,1 (M-H)-; 281,0 (M+H)+. RMN 1H (CDCla, 300 MHz) 5 8,58 (sa, 1H), 7,61 (d, J=8,4 Hz, 2H), 7,40 (d, J=8,4 Hz, 2H), 4,90 (sa, 2H), 4,63 (s, 2H), 3,99 (s, 2H), 1,48 (s, 9H).
Compuesto intermedio 16: 3-r{3-ramino(hidroxiimino)metil1bencil}(metil)amino1propanoato de terc-butilo
h2n
imagen82
CH,
I 3
N
HO^
N
^ /
O
Etapa 1: 3-[(metilamino)metil]benzonitrilo
35 A una solucion en agitacion de metilamina (40 % en agua, 200 ml) bajo atmosfera de N2 se anadio 3- (bromometil)benzonitrilo (10 g; 51 mmol) lentamente en porciones durante un periodo de 10 minutos a 0 °C. Despues de estar en agitacion a TA durante 3 horas, la mezcla de reaccion se extrajo con DCM. A continuacion, la capa organica se lavo con salmuera y se seco sobre sulfato sodico y se concentro a presion reducida. El residuo se purifico mediante cromatografla (sllice, eter pet./EtOAc) para obtener el compuesto del tltulo como un llquido de color amarillo palido
(6,1 g; 82 %). RMN 1H (DMSO-da, 400 MHz) 8 7,74 (s, 1H), 7,63-7,68 (m, 2H), 7,48-7,52 (m, 1H), 3,66 (s, 2H), 2,22 (s, 3H).
Etapa 2: 3-[(3-cianobencil)(metil)amino]propanoato de terc-butilo
A una solucion en agitacion de 3-[(metilamino)metil]benzonitrilo (6,1 g; 41,7 mmol) y bicarbonato sodico (7,0 g; 83,4 5 mmol) en ACN (70 ml) se anadio 3-bromo-propanoato de terc-butilo (7 ml; 41,7 mol) gota a gota. Tras permanecer en agitacion a TA durante 12 horas, la mezcla de reaccion se filtro y el filtrado se concentro a presion reducida. El residuo se purifico mediante cromatografla (sllice, eter pet./EtOAc) para obtener el compuesto del tltulo como un llquido de color amarillo palido. RMN 1H (DMSO-d6, 400 MHz) 8 7,70 (s, 2H), 7,60 (m, 1H), 7,51 (m, 1H), 3,49 (s, 2H), 2,58 (m, 2H), 2,36 (m, 2H), 2,09 (s, 3H), 1,38 (s, 9H).
10 Etapa 3: 3-[{3-[amino(hidroxiimino)metil]bencil}(metil)amino]propanoato de terc-butilo
El compuesto del tltulo se preparo siguiendo el procedimiento general 1, partiendo de 3-[(3- cianobencil)(metil)amino]propanoato de terc-butilo. Se obtuvo como un solido gomoso de color blanco (4,50 g; 84 %). RMN 1H (DMSO-d6, 400 MHz) 8 9,56 (s, 1H), 7,52 (m, 2H), 7,29 (m, 2H), 5,74 (s, 2H), 3,44 (s, 2H), 2,57 (m, 2H), 2,36 (m, 2H), 2,09 (s, 3H), 1,37 (s, 9H). CL/EM (metodo B): 308,2 (M+H)+. HPLC (metodo B), tR 5,18 min (pureza: 96,5 %).
15 Compuesto intermedio 17: ({3-famino(hidroxiimino)metinbencil}oxhacetato de terc-butilo
imagen83
Etapa 1: [(3-cianobencil)amino]acetato de terc-butilo
El compuesto del tltulo se preparo siguiendo el procedimiento descrito para la etapa 1 del compuesto intermedio 15, pero partiendo de alcohol 3-cianobencllico. Se obtuvo como un aceite incoloro (4,4 g; 78 %). HPLC (metodo A), tR 20 4,55 min (pureza: 98,3 %).
Etapa 2: ({3-[amino(hidroxiimino)metil]bencil}oxi)acetato de terc-butilo
El compuesto del tltulo se preparo siguiendo el procedimiento general 1, partiendo de [(3-cianobencil)oxi]acetato de terc-butilo. Se aislo como un polvo de color blanco (4,48 g; 90 %). CL/eM (metodo B): 281,2 (M+H)+; 279,2 (M-H)'. HPLC (metodo B), tR 2,75 min (pureza: 100 %).
25 Compuesto intermedio 18: 4-l5-ramino(hidroxiimino)metin-2.3-difluoro fenoxi}butanoato de etilo
imagen84
Etapa 1: 4-(5-bromo-2,3-difluorofenoxi)butanoato de etilo
A una solucion de 5-bromo-2,3-difluorofenol (Avocado; 2,5 g; 12,0 mmol) en DMF (50 ml) se anadio 4-bromobutirato de etilo (2,57 g; 13,2 mmol) y K2CO3 (2,5 g; 18 mmol). La mezcla de reaccion se calento a 80 °C durante 3 horas. La 30 mezcla de reaccion se diluyo con EtOAc y se lavo con agua (3x) y salmuera, se seco (MgSO4) y se concentro al vaclo para obtener el compuesto del tltulo como un aceite incoloro (3,53 g; 91 %). RMN 1H (DMSO-d6, 300 MHz) 8 7,36 (m, 1H), 7,28 (m, 1H), 4,16-4,03 (m, 4H), 2,45 (t, 2H), 2,03-1,94 (m, 2H), 1,18 (t, 3H). CL/EM (metodo B): 323,1; 325,0 (M+H)+. HPLC (metodo A), tR 4,94 min (pureza: 99,8 %).
Etapa 2: 4-(5-ciano-2,3-difluorofenoxi)butanoato de etilo
A una solucion de 4-(5-bromo-2,3-difluorofenoxi)butanoato de etilo (2,9 g; 9,0 mmol) en DMF anhidro (30 ml) se le anadio cianuro de cobre(I) (1,6 g; 18,0 mmol) bajo atmosfera de nitrogeno. La mezcla resultante se calento a 120 °C durante 16 horas. Se anadio una cantidad adicional de cianuro de cobre(I) (0,8 g; 9,0 mmol) y la mezcla de reaccion se agito a 120 °C durante 24 horas. Se anadio una segunda cantidad adicional de cianuro de cobre(I) (0,8 g; 9,0 mmol).
5 Despues de 24 horas mas a 120 °C, la mezcla de reaccion se enfrio y se filtro a traves de un relleno de Celite, que se lavo con EtOAc. La capa organica se lavo muchas veces con una solucion acuosa de NH4OH y salmuera, se seco (MgSO4) y se concentro al vaclo para obtener el compuesto del tltulo como un solido de color beis (2,29 g; 95 %). HPLC (metodo A), tR 4,73 min (pureza: 84,4 %).
Etapa 3: 4-{5-[amino(hidroxiimino)metil]-2,3-difluorofenoxi}butanoato de etilo
10 El compuesto del tltulo se preparo siguiendo el procedimiento general 1, partiendo de 4-(5-ciano-2,3- difluorofenoxi)butanoato de etilo (2,20 g; 8,17 mmol). Se obtuvo como un solido de color blanco (2,39 g; 97 %). RMN 1H (DMSO-d6, 300 MHz) 8 9,78 (sa, 1H), 7,30-7,23 (m, 2H), 5,95 (sa, 2H), 4,16-4,03 (m, 4H), 2,47-2,44 (m, 2H), 2,061,99 (m, 2H), 1,18 (t, J=7,0 Hz, 3H). CL/EM (metodo B): 301,2 (M-H)-; 303,2 (M+H)+. HPLC (metodo A), tR 3,01 min (pureza: 88,2 %).
15 Compuesto intermedio 19: N'-hidroxi-3-(metilsulfonil)bencenocarboximidamida
HO
imagen85
O
El compuesto del tltulo se preparo siguiendo el procedimiento general 1, partiendo de 3-metilsulfonilbenzonitrilo. Se obtuvo como un polvo de color blanco (2,69 g; 75 %). RMN 1H (DMSO-d6, 300 MHz) 8 9,88 (s, 1H), 8,21 (m, 1H), 8,00 (m, 1H), 7,91 (m, 1H), 7,66 (m, 1H), 6,03 (s, 2H), 3,23 (s, 3H).
20 Compuesto intermedio 20: 3-({3-[amino(hidroxiimino)metinbencil}oxi)propanoato de terc-butilo
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Etapa 1: 3-[(3-cianobencil)oxi]propanoato de terc-butilo
El compuesto del tltulo se preparo segun el procedimiento descrito para la etapa 1 del compuesto intermedio 15, pero partiendo de alcohol 3-cianobencllico y 3-bromopropionato de terc-butilo. Se aislo como un aceite incoloro (630 mg; 25 32 %). RMN 1H (DMSO-d6, 300 MHz) 8 7,76 (m, 2H), 7,65 (m, 1H), 7,57 (m, 1H), 4,53 (sa, 2H), 3,64 (t, J=6,3 Hz, 2H),
2,49 (t, J=6,3 Hz, 2H), 1,40 (s, 9H). CL/EM (metodo B) 262,2 (M+H)+. HPLC (metodo A), tR 4,75 min (pureza: 99,9 %).
Etapa 2: 3-({3-[amino(hidroxiimino)metil]bencil}oxi)propanoato de terc-butilo
El compuesto del tltulo se preparo segun el procedimiento general 2, partiendo de 3-[(3-cianobencil)oxi]propanoato de terc-butilo. Se aislo como un aceite incoloro (640 mg; 91 %). RMN 1H (DMSO-d6, 300 MHz) 8 9,60 (s, 1H), 7,59 (m, 30 2H), 7,34 (m, 2H), 5,80 (sa, 2H), 4,47 (sa, 2H), 3,63 (t, J=6,3 Hz, 2H), 2,47 (t, J=6,3 Hz, 2H), 1,40 (s, 9H). HPLC
(metodo A), tR 2,89 min (pureza: 97 %).
Compuesto intermedio 21: [{3-[amino(hidroxiimino)metinbencil}(metil)amino1acetato de terc-butilo
5
10
15
20
25
30
35
h2n
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HO
,N
imagen88
Etapa 1: [(3-cianobencil)(metil)amino]acetato de terc-butilo
A una solucion en agitacion de clorhidrato de ester terc-butliico de sarcosina (8,1 g; 44,9 mmol) y trietilamina (17 ml; 122,4 mmol) en ACN (100 ml) se anadio por partes 3-(bromometil)benzonitrilo (8,0 g; 40,8 mmol) durante un periodo de 10 minutos a 0 °C. Despues de estar en agitacion a TA durante 3 horas, la mezcla de reaccion se vertio en agua y se extrajo con DCM. A continuacion, la capa organica se lavo con salmuera, se seco sobre sulfato sodico y se concentro a presion reducida para obtener el compuesto del tltulo como un llquido de color verde palido (9,0 g; 85 %). RMN 1H RMN (DMSO-da, 400 MHz) 8 7,72 (2H, m), 7,64 (1H, m), 7,54 (1H, m), 3,66 (2H, s), 3,18 (2H, s), 2,22 (3H, s), 1,41 (9H, s).
Etapa 2: [{3-[amino(hidroxiimino)metil]bencil}(metil)amino]acetato de terc-butilo
El compuesto del tltulo se preparo segun el procedimiento general 1, partiendo de [(3-cianobencil)(metil)amino]acetato de terc-butilo. Se obtuvo como un polvo de color blanco (8,5 g; 84 %). RMN 1H (DMSO-d6, 400 MHz) 8 9,57 (1H, s), 7,59 (1H, s), 7,53 (1H, m), 7,30 (2H, m), 5,75 (2H, s), 3,61 (2H, s), 3,15 (2H, s), 2,23 (3H, s), 1,41 (9H, s). CL/EM (metodo B): 294,0 (M+H)+. HPLC (metodo A), tR 3,31 min (pureza: 97,5 %).
Compuesto intermedio 22: N-{3-famino(hidroxiimino)metinbencil}-N-(terc-butoxicarbonil)-beta-alaninato de terc-butilo
/ O O \
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H,N ^N
2 i
OH
Etapa 1: 3-[(3-cianobencil)amino]propanoato de terc-butilo
A una solucion en agitacion de clorhidrato del ester terc-butllico de p-alanina (7,1 g; 39,2 mmol) y trietilamina (14,2 ml; 107 mmol) en acetonitrilo seco (100 ml) se anadio 3-(bromometil)benzonitrilo (7,0 g; 35,7 mmol) en porciones durante 10 min a 0 °C. Tras permanecer en agitacion a TA durante 5 horas, la mezcla de reaccion se lavo con agua (100 ml) y se extrajo con diclorometano (2 * 100 ml). Las capas organicas se combinaron, se secaron usando sulfato sodico y se concentraron a presion reducida. El residuo se purifico mediante cromatografla ultrarrapida para obtener el compuesto del tltulo como un llquido de color amarillo palido. RMN 1H (DMSO-d6, 400 MHz) 8 7,75 (s, 1H), 7,66 (m, 2H), 7,50 (m, 1H), 3,71 (s, 2H), 2,64 (t, 2H), 2,32 (m, 2H), 1,37 (s, 9H).
Etapa 2: N-(terc-butoxicarbonil)-N-(3-cianobencil)-beta-alaninato de terc-butilo
A una solucion de 3-[(3-cianobencil)amino]propanoato de terc-butilo (3,7 g; 14,2 mmol) en THF anhidro (100 ml) se anadio dicarbonato de di-terc-butilo (3,1 g; 14,2 mmol). La mezcla resultante se calento a 50 °C durante 6 horas. A continuacion, la mezcla de reaccion se concentro a presion reducida para obtener el compuesto del tltulo como un llquido de color amarillo palido (5,0 g; 98 %). RMN 1H (DMSO-d6, 400 MHz) 8 7,73 (t, 1H), 7,63 (s, 1H), 7,55 (d, 2H), 4,41 (s, 2H), 3,31 (t, 2H), 2,40 (t, 2H), 1,36 (m, 18H).
Etapa 3: N-{3-[amino(hidroxiimino)metil]bencil}-N-(terc-butoxicarbonil)-beta-alaninato de terc-butilo
El compuesto del tltulo se preparo siguiendo el procedimiento general 1, partiendo de N-(terc-butoxicarbonil)-N-(3- cianobencil)-beta-alaninato de terc-butilo (5,0 g; 13,8 mmol). Se aislo como un aceite de color amarillo palido (5,1 g; 93 %). RMN 1H (DMSO-d6, 400 MHz) 8 9,61 (s, 1H), 7,54 (m, 2H), 7,33 (m, 1H), 7,19 (d, 1H), 5,78 (s, 2H), 4,38 (s,
5
10
15
20
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30
Compuesto intermedio 23: N-{5-famino(hidroxiimino)metin-2-fluorobencil}-N-metil-beta-alaninato de terc- butilo
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Etapa 1: N-(5-ciano-2-fluorobencil)-N-metil-beta-alaninato de terc-butilo
El compuesto del tltulo se prepare siguiendo el procedimiento general 10, partiendo de 5-ciano-2-fluorobencilbromuro (1,5 g; 7,0 mmol) y N-metil-beta-alaninato de terc-butilo (1,3 g; 8,4 mmol, preparado como se describe en Biorg. Med. Chem. (11) 2003, 3083-3099). Se aislo como un aceite de color amarillo palido (1,9 g; 92 %). RMN 1H (CDCb, 300 MHz) 8 7,79 (dd, J=6,7; 2,1 Hz, 1H), 7,57-7,52 (m, 1H), 7,11 (m, 1H), 3,57 (s, 2H), 2,74 (t, J=7,1 Hz, 2H), 2,43 (t, J=7,1 Hz, 2H), 2,22 (s, 3H), 1,45 (s, 9H). CL/EM (metodo B): 293,2 (M+H)+. HPLC (metodo A), tR 2,44 min (pureza: 86,4 %).
Etapa 2: N-{5-[amino(hidroxiimino)metil]-2-fluorobencil}-N-metil-beta-alaninato de terc-butilo
El compuesto del tltulo se preparo siguiendo el procedimiento general 1, partiendo de N-(5-ciano-2-fluorobencil)-N- metil-beta-alaninato de terc-butilo (1,39 g; 4,75 mmol). Se aislo como un aceite incoloro (1,6 g; cuantitativo). RMN 1H (CDCla, 300 MHz) 8 7,73 (dd, J=7,0; 2,3 Hz, 1H), 7,58-7,53 (m, 1H), 7,03 (dd, J=9,5; 8,7 Hz, 1H), 5,11 (sa, 2H), 3,59 (s, 2H), 2,69 (t, J=7,0 Hz, 2H), 2,45 (t, J=7,0 Hz, 2H), 2,28 (s, 3H), 1,45 (s, 9H). CL/EM (metodo B): 324,3 (M-H)-; 326,2 (M+H)+.
Compuesto intermedio 24: N-{3-famino(hidroxiimino)metin-5-fluorobencil}-N-metilglicinato de terc-butilo
F.
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O
H2N ''N
2 i
OH
Etapa 1: 3-(bromometil)-5-fluorobenzonitrilo
Se preparo una solucion de 3-fluoro-5-metilbenzonitrilo (Hognda Trading Co.) (100 g; 0,74 mol) en ACN (1 l) bajo atmosfera de nitrogeno. Se anadieron N-bromosuccinimida (105 g; 0,59 mol) y AIBN (2,4 g; 0,014 mol) y la mezcla de reaccion se calento a 70 °C durante 90 minutos. La mezcla de reaccion se concentro al vaclo. El residuo se diluyo en DCM, se enfrio a 0 °C y se agito durante 15 minutos. La succinimida precipitada se recogio mediante filtracion y el filtrado se concentro para obtener un aceite de color amarillo. El producto sin procesar se recogio con eter pet. (200 ml), se enfrio a -20 °C y se agito durante 30 minutos. El precipitado se filtro y se seco al vaclo para obtener el compuesto del tltulo como un solido de color blanco. RMN 1H (DMSO-d6, 400 MHz) 8 7,83 (m, 2H), 7,73 (m, 1H), 4,72 (s, 2H). HPLC (metodo A), tR 4,17 min (pureza: 99,4 %).
Etapa 2: N-(3-ciano-5-fluorobencil)-N-metilglicinato de terc-butilo
El compuesto del tltulo se preparo segun el procedimiento general 10, partiendo de 3-(bromometil)-5-fluorobenzonitrilo y clorhidrato del ester terc-butllico de sarcosina. Se aislo como un aceite de color amarillo (3,5 g; 98 %). RMN 1H (DMSO-d6, 400 MHz) 8 7,74 (m, 1H), 7,63 (m, 1H), 7,54 (m, 1H), 3,70 (sa, 2H), 3,22 (sa, 2H), 2,24 (s, 3H), 1,42 (s, 9H). CL/EM (metodo B) 262,2 (M+H)+. HPLC (metodo A), tR 2,42 min (pureza: 93,3 %).
Etapa 3: N-{3-[amino(hidroxiimino)metil]-5-fluorobencil}-N-metilglicinato de terc-butilo
62
El compuesto del tltulo se preparo siguiendo el procedimiento general 2, partiendo de N-(3-ciano-5-fluorobencil)-N- metilglicinato de terc-butilo. Se aislo como un solido de color amarillo. RMN 1H (DMSO-d6, 400 MHz) 5 9,75 (sa, 1H), 7,49 (s, 1H), 7,34 (m, 1H), 7,13 (m, 1H), 5,87 (sa, 2H), 3,65 (s, 2H), 3,19 (s, 2H), 2,25 (s, 3H), 1,43 (s, 9H). CL/EM (metodo B): 311,9 (M+H)+; 310,0 (M-H)\ HPLC (metodo A), tR 1,89 min (pureza: 53 %).
5 Compuesto intermedio 25: N-{3-famino(hidroxiimino)metin-5-fluorobencil}-N-metil-beta-alaninato de terc- butilo
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Etapa 1: N-(3-ciano-5-fluorobencil)-N-metil-beta-alaninato de terc-butilo
El compuesto del tltulo se preparo segun el procedimiento general 10, partiendo de 3-(bromometil)-5-fluorobenzonitrilo 10 (etapa 1 del compuesto intermedio 24, 750 mg; 3,5 mmol) y N-metil-beta-alaninato de terc-butilo (670 mg; 4,2 mmol, preparado como se describe en Biorg. Med. Chem. (11) 2003, 3083-3099). Se aislo como un aceite de color amarillo palido. RMN 1H (DMSO-d6, 300 MHz) 5 7,73 (ddd, J=8,6, 2,6, 1,4 Hz, 1H), 7,61 (s, 1H), 7,56-7,45 (m, 1H), 3,53 (s, 2H), 2,60 (t, J=6,7 Hz, 2H), 2,38 (t, J=6,7 Hz, 2H), 2,12 (s, 3H), 1,40 (s, 9H). CL/EM (metodo B): 293,3 (M+H)+. HPLC (metodo A), tR 2,61 min (pureza: 96,2 %).
15 Etapa 2: N-{3-[amino(hidroxiimino)metil]-5-fluorobencil}-N-metil-beta-alaninato de terc-butilo
El compuesto del tltulo se preparo siguiendo el procedimiento general 2, partiendo de N-(3-ciano-5-fluorobencil)-N- metil-beta-alaninato de terc-butilo (495 mg; 1,7 mmol). Se aislo como un aceite de color amarillo (524 mg; 95 %). RMN 1H (DMSO-d6, 300 MHz) 5 9,73 (s, 1H), 7,45 (s, 1H), 7,38-7,28 (m, 1H), 7,11 (d, J=9,7 Hz, 1H), 5,85 (s, 2H), 3,48 (s, 2H), 2,60 (t, J=6,9 Hz, 2H), 2,38 (t, J=6,9 Hz, 2H), 2,12 (s, 3H), 1,39 (s, 9H). CL/EM (metodo B): 324,3 (M-H)-.
20 Compuesto intermedio 26: 3-f(2.3-dihidroxipropil)amino1-N'-hidroxibencenocarboximidamida
H
OH
H2N'
^N
I
OH
El compuesto del tltulo se preparo siguiendo el procedimiento general 1, partiendo de 3-(2,3-dihidroxi- propilamino)benzonitrilo (1,0 g; 5,2 mmol). Se aislo como un solido de color blanco (476 mg; 41 %). CL/EM (metodo B): 226,2 (M+H)+.
25 Compuesto intermedio 27: N'-hidroxi-4-(2-hidroxietoxi)bencenocarboximidamida
H,N
/)
HO-N
OH
El compuesto del tltulo se preparo siguiendo el procedimiento general 1, partiendo de 4-(2-hidroxi-etoxi)benzonitrilo (1,0 g; 6,1 mmol, preparado como se describe en Org. Lett. 2004, 6 (11), pag. 1693-1696). Se aislo como un solido de color blanco.
30 Compuesto intermedio 28: 4-(2-irterc-butil(dimetil)silinoxi}etoxi)-3-fluoro-N'-hidroxibencenocarboximidamida
5
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H2N,
HO-N
O-Si
Etapa 1: 4-(2-{[terc-butil(dimetil)silil]oxi}etoxi)-3-fluorobenzonitrilo
Se preparo una solucion de 3-fluoro-4-hidroxibenzonitrilo (ABCR; 2,0 g, 14,6 mmol) en DMF anhidro (40 ml) y, a continuacion, se anadieron (2-bromoetoxi)-terc-butildimetilsilano (3,3 ml; 15,3 mmol) y K2CO3 (3,0 g; 21,9 mmol). La mezcla de reaccion se agito a 80 °C durante 4 horas. La mezcla de reaccion se diluyo con EtOAc, se lavo con agua y salmuera, se seco sobre MgSO4 y se concentro al vaclo para obtener el compuesto del tltulo (4,3 g; 99 %). HPLC (metodo A), tR 6,19 min (pureza: 94,2 %).
Etapa 2: 4-(2-{[terc-butil(dimetil)silil]oxi}etoxi)-3-fluoro-N'-hidroxibencenocarboximidamida
El compuesto del tltulo se preparo siguiendo el procedimiento general 1, partiendo de 4-(2-{[terc- butil(dimetil)silil]oxi}etoxi)-3-fluorobenzonitrilo. Se aislo como un solido de color rosa palido (4,4 g; 92 %). RMN 1H (DMSO-d6, 300 MHz) 8 9,53 (sa, 1H), 7,43-7,36 (m, 2H), 7,13-7,07 (m, 1H), 5,74 (sa, 2H), 4,07 (m, 2H), 3,88 (m, 2H), 0,79 (s, 9H), 0,00 (s, 6H). CL/EM (metodo B): 327,3 (M-H)-; 329,2 (M+H)+. HPLC (metodo A), tR 4,38 min (pureza:
96,2 %).
Compuesto intermedio 29: 3-{f(2.3-dihidroxipropilHmetil)amino1metil}-N'-hidroxibencenocarboximidamida
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OH
OH
H2N "~n
Oh
Etapa 1: 3-{[(2,3-dihidroxipropil) (metil)amino]metil}benzonitrilo
El compuesto del tltulo se preparo siguiendo el procedimiento general 10 partiendo de 3-(bromometil)benzonitrilo y 3- (metilamino)-1,2-propanodiol. Se aislo como un aceite incoloro (920 mg; 82 %). CL/EM (metodo B): 221,1 (M+H)+.
Etapa 2: 3-{[(2,3-dihidroxipropil) (metil)amino]metil}-N'-hidroxibencenocarboximidamida
El compuesto del tltulo se preparo siguiendo el procedimiento general 1 partiendo de 3-[(2,3- dihidroxipropil)(metil)amino]metil}benzonitrilo. Se aislo como un aceite incoloro. CL/EM (metodo B): 254,1 (M+H)+.
Compuesto intermedio 30: 3-{fbis(2-hidroxietihamino1metil}-N'-hidroxibencenocarboximidamida
N
OH
H2N
N
Oh
OH
Etapa 1: 3-{[bis(2-hidroxietil)amino]metil}benzonitrilo
El compuesto del tltulo se preparo siguiendo el procedimiento general 10 partiendo de 3-(bromometil)benzonitrilo y dietanolamina. Se obtuvo como un aceite incoloro (820 mg; 73 %). CL/EM (metodo B): 219,1 (M-H)-; 221,1 (M+H)+.
Etapa 2: 3-{[bis(2-hidroxietil)amino]metil}-N'-hidroxibencenocarboximidamida
El compuesto del tltulo se preparo siguiendo el procedimiento general 2 partiendo de 3-{[bis(2- hidroxietil)amino]metil}benzonitrilo. Se obtuvo como un aceite incoloro.
Compuesto intermedio 31: N-{4-famino(hidroxiimino)metinbencil}-N-metilglicinato de terc-butilo
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Etapa 1: N-(4-cianobencil)-N-metilglicinato de terc-butilo
Una mezcla de alfa-bromo-p-tolunitrilo (10,0 g; 51 mmol), clorhidrato del ester terc-butllico de sarcosina (10,2 g; 56 mmol) y carbonato de potasio (21,2 g; 153 mmol) en acetona (100 ml) se agito a 60 °C durante toda la noche. La suspension resultante se filtro y las sales se lavaron con acetona (2 x 150 ml). El filtrado se concentro a presion reducida. El residuo se diluyo con agua (200 ml) y se extrajo con EtOAc (2 x 150 ml). Las capas organicas combinadas se lavaron con agua (200 ml), se secaron (MgSO4) y los solventes se eliminaron a presion reducida para obtener el compuesto del tltulo como un aceite de color amarillo sin purificacion adicional (11,7 g; 88 %). RMN 1H (DMSO-d6, 300 MHz) 5 7,79 (d, J=8,4 Hz, 2H), 7,51 (d, J=8,4 Hz, 2H), 3,71 (s, 2H), 3,20 (s, 2H), 2,23 (s, 3H), 1,42 (s, 9H). CL/EM (metodo B): 260,9 (M+H)+.
Etapa 2: N-{4-[amino(hidroxiimino)metil]bencil}-N-metilglicinato de terc-butilo
Se anadio una solucion acuosa al 50 % de hidroxilamina (13,25 ml; 225 mmol) de una vez a una solucion de N-(4- cianobencil)-N-metilglicinato de terc-butilo (11,70 g; 45 mmol) en EtOH (75 ml). La mezcla de reaccion se agito durante la noche a TA. Los solventes se eliminaron a presion reducida para obtener un solido de color blanco. El solido se resuspendio en agua (200 ml) y se agito durante 20 minutos, a continuacion, se filtro, se lavo con agua y se seco para obtener el compuesto del tltulo como un polvo de color blanco (12,54 g; 95 %). RMN 1H (DMSO-d6, 300 MHz) 5 9,58 (s, 1H), 7,62 (d, J=8,3 Hz, 2H), 7,28 (d, J=8,3 Hz, 2H), 5,78 (s, 2H), 3,62 (s, 2H), 3,15 (s, 2H), 2,24 (s, 3H), 1,42 (s, 9H). CL/EM (metodo B): 294,0 (M+H)+.
Compuesto intermedio 32: N-{4-famino(hidroxiimino)metin-2-fluorobencil}-N-metilalicinato de terc-butilo
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HO
F
2
N
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Etapa 1: N-(4-ciano-2-fluorobencil)-N-metilglicinato de terc-butilo
Una mezcla de bromuro de 4-ciano-2-fluorobencilo (250 g; 1,17 mol), clorhidrato del ester terc-butllico de sarcosina (212,2 g; 1,17 mol) y carbonato potasico (484 g; 3,50 mol) en acetona (2 l) se agito durante 24 horas a 50 °C y 18 horas a TA. La mezcla de reaccion se filtro y el filtrado se concentro al vaclo. El residuo se recogio con agua (1 l) y se extrajo en acetato de etilo (2 x 1 l). Las capas organicas combinadas se lavaron con agua (1 l), se secaron (MgSO4) y se concentraron al vaclo para obtener el compuesto del tltulo como un aceite de color marron amarillento (325 g; cuantitativo). RMN 1H (DMSO-d6, 300 MHz) 5 7,82 (dd, J=9,9, 1,4 Hz, 1H), 7,70 (dd, J=7,9, 1,5 Hz, 1H), 7,64 (m, 1H), 3,78 (s, 2H), 3,23 (s, 2H), 2,27 (s, 3H), 1,42 (s, 9H). CL/EM (metodo B): 279,2 (M+H)+.
Etapa 2: N-{4-[amino(hidroxiimino)metil]-2-fluorobencil}-N-metilglicinato de terc-butilo
Se anadio una solucion acuosa al 50 % de hidroxilamina (345 ml; 5,85 mol) gota a gota durante 10 minutos a una solucion de N-(4-ciano-2-fluorobencil)-N-metilglicinato de terc-butilo (325 g; 1,17 mol) en EtOH (2,1 l). La mezcla de reaccion se agito a TA durante 20 horas. Los solventes se concentraron al vaclo y se anadio agua (2 l). La suspension resultante se filtro, se lavo con agua (1 l) y se seco al vaclo para obtener el compuesto del tltulo como un polvo de color blanco (323 g; 89 %). RMN 1H (DMSO-d6, 300 MHz) 5 9,74 (s, 1H), 7,51 (dd, J=8,0; 1,6 Hz, 1H), 7,45-7,36 (m, 2H), 5,87 (s, 2H), 3,70 (s, 2H), 3,17 (s, 2H), 2,26 (s, 3H), 1,42 (s, 9H). CL/EM (metodo B): 312,3 (M+H)+.
Compuesto intermedio 33: N-{4-famino(hidroxiimino)metin-2-bromobencil}-N-metilalicinato de terc-butilo
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Etapa 1: N-(2-bromo-4-cianobencil)-N-metilglicinato de terc-butilo
El compuesto del tltulo se prepare siguiendo el procedimiento general 10 partiendo de bromuro de 2-bromo-4- cianobencilo (Carbocor) y clorhidrato del ester terc-butllico de sarcosina. Se obtuvo como un solido de color blanco. RMN 1H (DMSO-da, 300 MHz) 5 8,17 (d, J=1,6 Hz, 1H), 7,88 (dd, J=8,0, 1,6 Hz, 1H), 7,69 (d, J=8,0 Hz, 1H), 3,82 (s, 2H), 3,31 (s, 2H), 2,31 (s, 3H), 1,43 (s, 9H). CL/EM (metodo B): 338,9; 340,9 (M+H)+. HPLC (metodo A), tR 3,10 min (pureza: 99,6 %).
Etapa 2: N-{4-[amino(hidroxiimino)metil]-2-bromobencil}-N-metilglicinato de terc-butilo
El compuesto del tltulo se prepare siguiendo el procedimiento general 2, partiendo de N-(2-bromo-4-cianobencil)-N- metilglicinato de terc-butilo. Se aislo como un aceite incoloro (303 mg; 97 %). RMN 1H (DMSO-d6, 300 MHz) 5 9,74 (s, 1H), 7,87 (d, J=1,7 Hz, 1H), 7,67 (dd, J=8,0; 1,7 Hz, 1H), 7,47 (d, J=8,0 Hz, 1H), 5,88 (s, 2H), 3,75 (s, 2H), 3,26 (s, 2H), 2,31 (s, 3H), 1,43 (s, 9H). CL/EM (metodo B): 371,9; 373,9 (M+H)+. HPLC (metodo A), tR 1,53 min (pureza: 98,6 %).
Compuesto intermedio 34: 4-famino(hidroxiimino)metin-2-clorobenzoato de metilo
O^/O
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Cl
^n
2 I
OH
Etapa 1: 4-bromo-2-clorobenzoato de metilo
Se anadio cloruro de tionilo (1,23 ml; 17,0 mmol) gota a gota a una solucion de acido 4-bromo-2-clorobenzoico (Combi- Blocks CA-4187; 1,0 g; 4,25 mmol) en MeOH (20 ml) a 0 °C. A continuation, la mezcla de reaction se agito a TA hasta su finalization. La mezcla de reaccion se concentro a presion reducida. El residuo se disolvio en EtOAc y se lavo con una solucion acuosa saturada de NaHCO3 y salmuera. La capa organica se seco (MgSO4) y se concentro al vaclo para obtener el compuesto del tltulo (871 mg, 82 %). RMN 1H (CDCla, 300 MHz) 5 7,72 (d, J=8,4 Hz, 1H), 7,64 (d, J=1,9 Hz, 1H), 7,46 (dd, J=8,4; 1,9 Hz, 1H), 3,93 (s, 3H). HPLC (metodo A), tR 4,22 min (pureza: 98,5 %).
Etapa 2: 2-cloro-4-cianobenzoato de metilo
Se prepare una mezcla de trifenilfosfina unida a pollmero (239 mg; 0,72 mmol) y acetato de paladio(II) (75 mg; 0,33 mmol) en DMF (12 ml) bajo atmosfera de nitrogeno y se agito a TA durante 2 horas. Se anadieron cianuro de cinc (561 mg; 4,77 mmol) y 4-bromo-2-clorobenzoato de metilo (1,19 g; 4,77 mmol) y la mezcla resultante se calento con irradiation de microondas a 140 °C durante 50 minutos. La mezcla de reaccion se filtro y la resina se lavo con Et2O (3 x 10 ml). Las capas organicas combinadas se lavaron con agua (3 * 5 ml) y salmuera (10 ml), se secaron (MgSO4) y se concentraron al vaclo para obtener el compuesto del tltulo como un polvo de color blanco. RMN 1H (DMSO-d6, 300 MHz) 5 8,23 (m, 1H), 7,96 (m, 2H), 3,90 (s, 3H). HPLC (metodo A), tR 3,39 min (pureza: 97,6 %).
Etapa 3: 4-[amino(hidroxiimino)metil]-2-clorobenzoato de metilo
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El compuesto del tltulo se preparo segun el procedimiento general 1, partiendo de 2-cloro-4-cianobenzoato de metilo. Se obtuvo como un solido de color beige (631 mg, cuantitativo). RMN 1H (DMSO-d6, 300 MHz) 8 10,02 (sa, 1H), 7,84 (d, J=1,6 Hz, 1H), 7,83 (d, J=8,2 Hz, 1H), 7,75 (dd, J=8,2; 1,6 Hz, 1H), 6,03 (sa, 2H), 3,86 (s, 3H). CL/EM (metodo B):
227,2 (M-H)-; 229,1 (M+H)+. HPLC (metodo A), tR 1,44 min (pureza: 63,4 %).
Compuesto intermedio 35: 4-famino(hidroxiimino)metin-2-fluorobenzoato de metilo
F O
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O
Etapa 1: 4-ciano-2-fluorobenzoato de metilo
Se anadieron cloruro de oxalilo (9,0 ml; 106,6 mmol) y DMF (0,5 ml) a una suspension de acido 4-ciano-2- fluorobenzoico (ABCR; 16 g; 96,9 mmol) en DCM anhidro (300 ml). La mezcla resultante se agito a TA y, a continuacion, se evaporo a presion reducida. El resido se recogio con THF anhidro (150 ml) y se anadio gota a gota a una solucion de metanol (50 ml) y trietilamina (25,8 ml; 193,8 mmol) a 4 °C. La mezcla de reaccion se diluyo con una solucion acuosa de HCl al 0,1 N (200 ml) y se extrajo con EtOAc (3 * 100 ml). Las capas organicas combinadas se lavaron con una solucion acuosa semisaturada de NaHCO3 (200 ml) y agua (200 ml), se seco (MgSO4) y se concentro para obtener el compuesto del tltulo como un solido de color amarillo palido (17,8 g, cuantitativo). HPLC (metodo A), tR 2,81 min (pureza: 93,9 %).
Etapa 2: 4-[amino(hidroxiimino)metil]-2-fluorobenzoato de metilo
El compuesto del tltulo se preparo segun el procedimiento general 1 partiendo de 4-ciano-2-fluorobenzoato de metilo. Se obtuvo como un solido de color blanco. RMN 1H (DMSO-d6, 300 MHz) 8 10,09 (s, 1H), 7,92 (m, 1H), 7,70-7,62 (m, 2H), 6,05 (s, 2H), 3,89 (s, 3H). CL/EM (metodo B): 210,9 (M-H)-; 212,9 (M+H)+. HPLC (metodo A), tR 0,97 min (pureza: 100 %).
Compuesto intermedio 36: N-{4-ramino(hidroxiimino)metinbencil}-N-(terc-butoxicarbonil)glicinato de terc- butilo
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Etapa 1: N-(4-cianobencil)glicinato de terc-butilo
El compuesto del tltulo se preparo siguiendo el procedimiento general 10 partiendo de bromuro de 4-cianobencilo y glicinato de terc-butilo. Se aislo como un aceite incoloro. RMN 1H (DMSO-d6, 300 MHz) 5 7,78 (d, J=8,3 Hz, 2H), 7,52 (d, J=8,3 Hz, 2H), 3,79 (s, 2H), 3,19 (s, 2H), 2,60 (sa, 1H), 1,41 (s, 9H). HPLC (metodo A), tR 2,17 min (pureza: 97,2 %).
Etapa 2: N-(terc-butoxicarbonil)-N-(4-cianobencil)glicinato de terc-butilo
Se preparo una mezcla de N-(4-cianobencil)glicinato de terc-butilo (1,1 g; 4,5 mmol), dicarbonato de di-terc-butilo (1,1 g; 4,9 mmol) y N-etildiisopropilamina (1,1 ml; 6,7 mmol) en DCM (22 ml) y se agito a TA durante 3,5 horas. La mezcla de reaccion se diluyo con DCM y se lavo con una solucion acuosa saturada de NaHCO3 (2x) y salmuera. La capa organica se seco (MgSO4) y concentro para obtener el compuesto del tltulo como un aceite incoloro (1,2 g; 77 %). RMN 1H (DMSO-d6, 300 MHz) 5 7,84-7,78 (m, 2H), 7,48 (d, J=8,0 Hz, 2H), 4,50-4,45 (m, 2H), 3,93-3,83 (m, 2H), 1,411,29 (m, 18H). CL/EM (metodo B): 347,1 (M+H)+. HPLC (metodo A), tR 5,10 min (pureza: 100,0 %).
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El compuesto del tltulo se prepare siguiendo el procedimiento general 2, partiendo de N-(terc-butoxicarbonil)-N-(4- cianobencil)glicinato de terc-butilo. Se obtuvo como un aceite incoloro (1,26 g; 97 %). RMN 1H (DMSO-d6, 300 MHz) 5 9,59 (s, 1H), 7,65-7,60 (m, 2H), 7,26 (d, J=8,3 Hz, 2H), 5,77 (s, 2H), 4,40 (s, 2H), 3,84-3,75 (m, 2H), 1,41-1,34 (m, 18H). CL/EM (metodo B): 380,1 (M+H)+. HPLC (metodo A), tR 3,31 min (pureza: 98,1 %).
Compuesto intermedio 37: N-{3-famino(hidroxiimino)metinbencil}-N-etil-beta-alaninato de terc-butilo
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Etapa 1: 3-[(etilamino)metil]benzonitrilo
Se anadio 3-(bromometil)benzonitrilo (20,0 g; 0,1 mol) en porciones a una solucion 2 M de etilamina en THF (150 ml) a 0 °C. Despues de 5 horas, la mezcla de reaccion se concentro al vaclo. El residuo se recogio con agua y se extrajo con DCM. La capa organica se seco sobre sulfato sodico y se evaporo a presion reducida para obtener el compuesto del tltulo como un llquido de color amarillo (12 g, 73 %). RMN 1H (DMSO-d6, 400 MHz) 8 7,75 (s, 1H), 7,67 (d, 2H), 7,50 (m, 1H), 3,71 (s, 2H), 2,46 (m, 2H), 0,99 (m, 3H).
Etapa 2: N-(3-cianobencil)-N-etil-beta-alaninato de terc-butilo
Una mezcla de 3-[(etilamino)metil]benzonitrilo (5 g, 31 mmol) y acrilato de terc-butilo (4,6 ml; 31 mmol) se calento pura a 80 °C durante 12 horas. La mezcla sin procesar se purifico mediante cromatografla ultrarrapida (sllice, eter pet/EtOAc) para obtener el compuesto del tltulo como un aceite incoloro. RMN 1H (DMSO-d6, 400 MHz) 8 7,69 (m, 2H), 7,62 (d, J=7,8 Hz, 1H), 7,50 (m, 1H), 3,56 (s, 2H), 2,64 (t, 2H), 2,40 (m, 2H), 2,32 (t, 2H), 1,39 (s, 9H), 0,93 (t, 3H).
Etapa 3: N-{3-[amino(hidroxiimino)metil]bencil}-N-etil-beta-alaninato de terc-butilo
El compuesto del tltulo se prepare segun el procedimiento general 2 partiendo de N-(3-cianobencil)-N-etil-beta- alaninato de terc-butilo. Se aislo como un aceite incoloro (5,2 g; 86 %). RMN 1H (DMSO-d6, 400 MHz) 8 9,59 (1H, s), 7,59 (2H, m), 7,52 (d, J=5,8 Hz, 1H), 7,29 (d, J=5,8 Hz, 1H), 5,74 (s, 2H), 3,51 (s, 2H), 2,66 (t, 2H), 2,41 (m, 2H), 2,32 (t, 2H), 1,38 (s, 9H), 0,95 (t, 3H). CL/EM (metodo A) 322,0 (M+H)+. HPLC (metodo A), tR 2,09 min (pureza: 97,2 %).
Compuesto intermedio 38: N-l3-ramino(hidroxiimino)metinbencil}-N-(2-hidroxietil)-beta-alaninato de terc- butilo
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Etapa 1: 3-{[(2-hidroxietil)amino]metil}benzonitrilo
Se anadio 3-(bromometil)benzonitrilo (20,0 g; 0,125 mol) en porciones a una mezcla de etanolamina (11,4 g; 0,19 mol) y bicarbonato sodico (21,0 g; 0,25 mol) en ACN (200 ml) a 0 °C. La mezcla resultante se agito durante 4 horas. La mezcla de reaccion se concentro al vaclo. El residuo se recogio con agua y se extrajo con DCM (200 ml). La capa organica se seco sobre sulfato sodico y se evaporo a presion reducida. El residuo se purifico mediante cromatografla obteniendose el compuesto del tltulo como un solido de color blanco (9,8 g; 54 %). RMN 1H (DMSO-d6, 400 MHz) 8 7,76 (s, 1H), 7,67 (m, 2H), 7,51 (m, 1H), 4,47 (sa, 1H), 3,74 (s, 2H), 3,44 (m, 2H), 2,51 (m, 2H), 2,12 (sa, 1H).
Etapa 2: N-(3-cianobencil)-N-(2-hidroxietil)-beta-alaninato de terc-butilo
Se anadio acrilato de terc-butilo (3,56 ml; 29 mmol) a una solucion de 3-{[(2-hidroxietil)amino]metil}benzonitrilo (4,9 g; 28 mmol) en DMF anhidro (5 ml) bajo atmosfera de nitrogeno. La mezcla resultante se calento a 80 °C durante 12 horas. La mezcla de reaccion se diluyo con agua (100 ml) y se extrajo en acetato de etilo (100 ml). La fase organica separada se seco sobre sulfato sodico y se concentro a presion reducida para obtener el compuesto del tltulo como
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un llquido incoloro. RMN 1H (DMSO-da, 400 MHz) 5 7,75 (s, 1H), 7,69 (d, J=7,6 Hz, 1H), 7,62 (d, J=7,9 Hz, 1H), 7,50 (m, 1H), 4,36 (t, 1H), 3,62 (s, 2H), 3,43 (m, 2H), 2,69 (t, 2H), 2,47 (m, 2H), 2,34 (t, 2H), 1,38 (s, 9H).
Etapa 3: N-{3-[amino(hidroxiimino)metil]bencil}-N-(2-hidroxietil)-beta-alaninato de terc-butilo
El compuesto del tltulo se prepare siguiendo el procedimiento general 2 partiendo de N-(3-cianobencil)-N-(2- hidroxietil)-beta-alaninato de terc-butilo. Se aislo como un aceite incoloro (4,0 g; 87 %). RMN 1H (DMSO-d6, 400 MHz) 5 9,57 (s, 1H), 7,58 (s, 1H), 7,51 (t, 1H), 7,28 (d, 2H), 5,74 (s, 2H), 4,30 (t, 1H), 3,57 (s, 2H), 3,41 (m, 2H), 2,70 (t, 2H), 2,47 (m, 2H), 2,34 (t, 2H), 1,37 (s, 9H). CL/EM (metodo A) 338,1 (M+H)+. HPLC (metodo A), tR 1,89 min (pureza:
98,2 %).
Compuesto intermedio 39: N-{4-famino(hidroxiimino)metin-2-fluorobencil}-N-metil-beta-alaninato de terc- butilo
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Etapa 1: N-(4-ciano-2-fluorobencil)-N-metil-beta-alaninato de terc-butilo
El compuesto del tltulo se prepare siguiendo el procedimiento general 10 partiendo de bromuro de 4-ciano-2- fluorobencilo (Fluorochem; 2,0 g; 9,3 mmol) y N-metil-beta-alaninato de terc-butilo (1,8 g; 11,2 mmol, preparado como se describe en Biorg. Med. Chem. (11) 2003, 3083-3099). Se aislo como un aceite de color amarillo (2,4 g; 87 %). RMN 1H (CDCla, 300 MHz) 5 7,82 (dd, J=10,0, 1,6 Hz, 1H), 7,69 (dd, J=7,8; 1,6 Hz, 1H), 7,60 (m, 1H), 3,58 (s, 2H), 2,61 (t, J=6,9 Hz, 2H), 2,38 (t, J=6,9 Hz, 2H), 2,14 (s, 3H), 1,38 (s, 9H). CL/EM (metodo B): 293,0 (M+H)+. HPLC (metodo A), tR 2,44 min (pureza: 88,5 %).
Etapa 2: N-{4-[amino(hidroxiimino)metil]-2-fluorobencil}-N-metil-beta-alaninato de terc-butilo
El compuesto del tltulo se prepare siguiendo el procedimiento general 2, partiendo de N-(4-ciano-2-fluorobencil)-N- metil-beta-alaninato de terc-butilo (1,4 g; 4,8 mmol). Se obtuvo como un aceite de color amarillo (2,4 g; 90 %). RMN 1H (DMSO-d6, 300 MHz) 5 9,74 (sa, 1H), 7,49 (dd, J=8,0; 1,6 Hz, 1H), 7,42 (dd, J=11,6; 1,6 Hz, 1H), 7,37 (m, 1H), 5,87 (sa, 2H), 3,51 (s, 2H), 2,60 (t, J=7,0 Hz, 2H), 2,38 (t, J=7,0 Hz, 2H), 2,13 (s, 3H), 1,38 (s, 9H). CL/EM (metodo B): 326,0 (M+H)+. HPLC (metodo A), tR 1,57 min (pureza: 95,0 %).
Compuesto intermedio 40: N-{4-famino(hidroxiimino)metinbencil}-N-metil-beta-alaninato de terc-butilo
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Etapa 1: N-(4-cianobencil)-N-metil-beta-alaninato de terc-butilo
El compuesto del tltulo se prepare siguiendo el procedimiento general 10, partiendo de bromuro de 4-cianobencilo (1,5 g; 7,7 mmol) y N-metil-beta-alaninato de terc-butilo (1,5 g; 9,2 mmol, preparado como se describe en Biorg. Med. Chem. (11) 2003, 3083-3099). Se aislo como un aceite de color amarillo (1,9 g; 89 %). RMN 1H (DMSO-d6, 300 MHz) 5 7,78 (d, J=8,3 Hz, 2H), 7,49 (d, J=8,3 Hz, 2H), 3,55 (s, 2H), 2,60 (t, J=6,9 Hz, 2H), 2,38 (t, J=6,9 Hz, 2H), 2,11 (s, 3H), 1,39 (s, 9H). CL/EM (metodo B): 275,0 (M+H)+. HPLC (metodo A), tR 2,40 min (pureza: 82,5 %).
Etapa 2: N-{4-[amino(hidroxiimino)metil]bencil}-N-metil-beta-alaninato de terc-butilo
El compuesto del tltulo se preparo siguiendo el procedimiento general 2, partiendo de N-(4-cianobencil)-N-metil-beta- alaninato de terc-butilo (1,9 g; 6,8 mmol). Se aislo como un aceite de color amarillo (1,6 g; 77 %). RMN 1H (DMSO-d6, 300 MHz) 5 9,57 (sa, 1H), 7,61 (d, J=8,2 Hz, 2H), 7,27 (d, J=8,2 Hz, 2H), 5,77 (s, 2H), 3,51-3,45 (m, 2H), 2,59 (t, J=7,0 Hz, 2H), 2,38 (t, J=7,0 Hz, 2H), 2,10 (s, 3H), 1,40 (s, 9H). CL/EM (metodo B): 308,0 (M+H)+. HPLC (metodo A), tR 1,52 5 min (pureza: 82,3 %).
Compuesto intermedio 41: N-(3-{5-f4-bromo-3-(metoximetinfenin-1.2.4-oxadiazol-3-il}bencih-N-metilalicinato de terc-butilo
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Etapa 1: acido 4-bromo-3-(metoximetil)benzoico
10 A una solucion de 4-bromo-3-(metoximetil)benzoato de metilo (etapa 2 del compuesto intermedio 1; 7,0 g; 27,0 mmol) en EtOH (210 ml) se anadio una solucion acuosa 5 N de NaOH (16 ml; 80,0 mmol). La mezcla resultante se calento a 60 °C durante 1 hora. La mezcla de reaccion se enfrio a TA y se concentro al vaclo. El residuo se recogio con agua y se lavo con EtOAc. La capa acuosa se acidifico a continuation con una solucion acuosa 1 N de HCl y se extrajo con EtOAc. La capa organica se seco (MgSO4) y se concentro al vaclo para obtener el compuesto del tltulo como un solido 15 de color amarillo (5,81 g; 87 %). RMN 1H (DMSO-d6, 300 MHz) 13,19 (sa, 1H), 8,00 (m, 1H), 7,77 (m, 2H), 4,49 (s, 2H), 3,40 (s, 3H). CL/EM (metodo B): 245,0 (M-H)-. HPLC (metodo A), tR 3,63 min (pureza: 97,4 %).
Etapa 2: N-(3-{5-[4-bromo-3-(metoximetil)fenil]-1,2,4-oxadiazol-3-il}bencil)-N-metilglicinato de terc-butilo
Se anadio cloruro de oxalilo (7,8 ml; 91,8 mmol) y DMF (100 pl) a una solucion de acido 4-bromo-3- (metoximetil)benzoico (15,0 g; 61,2 mmol) en tolueno anhidro (225 ml). La mezcla resultante se agito a TA durante 2 20 horas y, a continuacion, se concentro al vaclo para obtener el derivado cloruro de acilo como un aceite de color amarillo. Este cloruro de acilo se recogio con tolueno anhidro (150 ml) y se anadio gota a gota en una solucion del compuesto intermedio 21 (18,0 g; 61,2 mmol) en tolueno (75 ml) y piridina (75 ml). La mezcla resultante se agito a TA durante 2 horas y, a continuacion, se calento a reflujo durante 18 horas. La mezcla de reaccion se concentro al vaclo. El residuo se recogio con EtOAc (400 ml) y se lavo con agua (150 ml), una solucion acuosa saturada de NaHCO3 25 (2 x 150 ml) y salmuera (150 ml). La capa organica se seco (MgSO4) y se concentro al vaclo para obtener un solido
de color amarillo que se lavo con MeOH para obtener el compuesto del tltulo como un polvo de color beis. HPLC (metodo A), tR 4,8 min (pureza: 96,3 %). RMN 1H (DMSO-d6, 300 MHz) 5 8,23 (s, 1H), 8,07-7,91 (m, 4H), 7,54 (m, 2H), 4,57 (s, 2H), 3,74 (s, 2H), 3,47 (s, 3H), 3,22 (s, 2H), 2,29 (s, 3H), 1,45 (s, 9H).
Compuesto intermedio 42: 4-famino(hidroxiimino)metin-2.5-difluorobenzoato de metilo
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Etapa 1: 4-ciano-2,5-difluorobenzoato de metilo
Se disolvieron 2,4,5-trifluorobenzoato de metilo (DSL Chemicals, 950 mg, 5 mmol), cianuro sodico (306 mg; 6,25 mmol) y bromuro de tetrabutilamonio (2,01 g; 6,25 mmol) en DMF (10 ml) y la mezcla resultante se calento durante toda la noche a 60 °C. Se anadio una cantidad adicional de cianuro sodico (306 mg; 6,25 mmol) y la mezcla 35 se agito a 60 °C durante 24 horas mas. La mezcla de reaccion se diluyo con EtOAc y se lavo varias veces con salmuera. La capa organica se seco sobre MgSO4 y se concentro al vaclo. El residuo se purifico mediante cromatografla ultrarrapida (sllice, EtOAc/cHex) para obtener el compuesto del tltulo. RMN 1H (DMSO-d6, 300 MHz) 5 7,77 (dd, J = 8,4; 5,5 Hz, 1H), 7,42 (dd, J = 8,9; 5,0 Hz, 1H), 3,96 (s, 3H). CL/EM (metodo B): 463,2 (M-H)-; 465,2 (M+H)+. HPLC (metodo A), tR 3,63 min (pureza: 99,9 %).
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El compuesto del tltulo se prepare segun el procedimiento general 1, partiendo de 4-ciano-2,5-difluorobenzoato de metilo. Se obtuvo como un solido de color blanco (304 mg; 98 %). CL/EM (metodo B): 229,0 (M-H)-; 231,0 (M+H)+. HPLC (metodo A), tR 1,08 min (pureza: 98,7 %).
Compuesto intermedio 43: N-{3-famino(hidroxiimino)metin-5-clorobencil}-N-metilalicinato de terc-butilo
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Etapa 1: 3-(bromometil)-5-clorobenzonitrilo
El compuesto del tltulo se preparo siguiendo el procedimiento general 13, partiendo de 3-cloro-5-metilbenzonitrilo (FluoroChem Ltd). Se aislo como un polvo de color amarillo. CL/EM (metodo B): 295,1 (M+H)+. HPLC (metodo A), tR 4,61 min (pureza: 96,8 %).
Etapa 2: N-(3-cloro-5-cianobencil)-N-metilglicinato de terc-butilo
El compuesto del tltulo se preparo siguiendo el procedimiento general 10, partiendo de 3-(bromometil)-5- clorobenzonitrilo y clorhidrato del ester terc-butllico de sarcosina. Se aislo como un aceite de color amarillo (570 mg; 78 %). CL/EM (metodo B): 295,1 (M+H)+.
Etapa 3: N-{3-[amino(hidroxiimino)metil]-5-clorobencil}-N-metilglidnato de terc-butilo
El compuesto del tltulo se preparo siguiendo el procedimiento general 2 partiendo de N-(3-cloro-5-cianobencil)-N- metilglicinato de terc-butilo. Se aislo como un aceite amarillento (550 mg; 88 %). CL/EM (metodo B): 326,2 (M-H)'.
Compuesto intermedio 44: N-{4-famino(hidroxiimino)metin-2-metoxibencil}-N-metilalicinato de terc-butilo
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Etapa 1: N-(4-ciano-2-metoxibencil)-N-metilglicinato de terc-butilo
El compuesto del tltulo se preparo siguiendo el procedimiento general 10, partiendo de bromuro de 4-ciano-2- metoxibencilo (Carbocore) y clorhidrato del ester terc-butllico de sarcosina. Se aislo como un aceite incoloro. RMN 1H (DMSO-d6, 300 MHz) 5 7,53 (d, J=7,7 Hz, 1H), 7,45-7,40 (m, 2H), 3,83 (s, 3H), 3,69 (s, 2H), 3,20 (s, 2H), 2,27 (s, 3H), 1,42 (s, 9H). CL/EM (metodo B): 291,0 (M+H)+. HPLC (metodo A), tR 2,52 min (pureza: 93,5 %).
Etapa 2: N-{4-[amino(hidroxiimino)metil]-2-metoxibencil}-N-metilglicinato de terc-butilo
El compuesto del tltulo se preparo siguiendo el procedimiento general 2, partiendo de N-(4-ciano-2-metoxibencil)-N- metilglicinato de terc-butilo (1,0 g; 3,4 mmol). Se aislo como un aceite de color amarillo (860 mg; 77 %). RMN 1H (DMSO-d6, 300 MHz) 5 9,58 (s, 1H), 7,31-7,23 (m, 3H), 5,81 (s, 2H), 3,79 (s, 3H), 3,63 (s, 2H), 3,14 (s, 2H), 2,26 (s, 3H), 1,42 (s, 9H). CL/EM (metodo B): 324,0 (M+H)+. HPLC (metodo A), tR 1,49 min (pureza: 88,6 %).
Compuesto intermedio 45: N-{4-famino(hidroxiimino)metin-2-fluorobencil}-N-(terc-butoxicarbonil)alicinato de terc-butilo
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Etapa 1: N-(4-ciano-2-fluorobencil)glicinato de terc-butilo
El compuesto del tltulo se preparo siguiendo el procedimiento general 10, partiendo de bromuro de 4-ciano-2- fluorobencilo (Fluorochem) y glicinato de terc-butilo. Se aislo como un aceite de color amarillo (1,8 g; 74 %). RMN 1H (DMSO-da, 300 MHz) 5 7,82-7,77 (m, 1H), 7,71-7,63 (m, 2H), 3,82 (s, 2H), 3,22 (s, 2H), 2,58 (sa, 1H), 1,40 (s, 9H). CL/EM (metodo B): 265,0 (M+H)+. HPLC (metodo A), tR 2,23 min (pureza: 98,0 %).
Etapa 2: N-(terc-butoxicarbonil)-N-(4-ciano-2-fluorobencil)glicinato de terc-butilo
A una solucion de N-(4-ciano-2-fluorobencil)glicinato de terc-butilo (1,8 g; 6,8 mmol) y dicarbonato de di-terc-butilo (1,6 g; 7,5 mmol) en DCM (36 ml) se anadio N-etildiisopropilamina (1,7 ml; 10,2 mmol). La mezcla resultante se agito a TA durante 3,5 horas. La mezcla de reaccion se diluyo con DCM y se lavo con una solucion acuosa saturada de NaHC°3 (2x) y salmuera. La capa organica se seco (MgS°4) y se concentro para obtener el compuesto del tltulo como un aceite amarillento (2,1 g; 85 %). RMN 1H (DMSO-d6, 300 MHz) 5 7,84 (m, 1H), 7,71 (m, 1H), 7,58 (m, 1H), 4,524,48 (m, 2H), 3,95-3,87 (m, 2H), 1,48-1,31 (m, 18H). CL/EM (metodo B): 365,1 (M+H)+. HPLC (metodo A), tR 5,20 min (pureza: 97,1 %).
Etapa 3: N-{4-[amino(hidroxiimino)metil]-2-fluorobencil}-N-(terc-butoxicarbonil)glicinato de terc-butilo
El compuesto del tltulo se preparo siguiendo el procedimiento general 2, partiendo de N-(terc-butoxicarbonil)-N-(4- ciano-2-fluorobencil)glicinato de terc-butilo (2,1 g; 5,8 mmol). Se aislo como un aceite de color amarillo (1,7 g; 74 %). RMN 1H (DMSO-d6, 300 MHz) 5 9,76 (s, 1H), 7,54-7,31 (m, 3H), 5,88 (s, 2H), 4,44 (s, 2H), 3,89-3,81 (m, 2H), 1,401,35 (m, 18H). CL/EM (metodo B): 396,2 (M-H)-; 398,0 (M+H)+. HPLC (metodo A), tR 3,39 min (pureza: 95,6 %).
Compuesto intermedio 46: acido 5'-fluoro-2-(metoximetil)-2'-metilbifenil-4-carboxllico
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O
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Etapa 1: 5'-fluoro-2-(metoximetil)-2'-metilbifenil-4-carboxilato de metilo
Se preparo una mezcla de 4-bromo-3-(metoximetil)benzoato de metilo (etapa 2 del compuesto intermedio 1; 3,00 g; 11,6 mmol), acido 5-fluoro-2-metilfenilboronico (2,67 g; 17,4 mmol), cloruro de bis(trifenilfosfina)paladio(II) (162 mg; 0,23 mmol) y fluoruro de cesio (5,28 g; 34,7 mmol) en dioxano (30 ml) y agua (12 ml) bajo atmosfera de nitrogeno. La mezcla de reaccion se calento a 90 °C durante 3 horas. La mezcla de reaccion se enfrio a TA, se diluyo con MTBE (150 ml) y se separaron las capas. La capa organica se lavo con salmuera (50 ml). Las capas acuosas se extrajeron con MTBE (100 ml). Las capas organicas se combinaron, se secaron sobre MgSO4 y se concentraron a presion reducida. Tras la purificacion mediante cromatografla ultrarrapida (sllice, EtOAc/heptano), se obtuvo el compuesto del tltulo como un aceite incoloro (2,88 g; 86 %). HPLC (metodo A), tR 5,0 min (pureza: 98,7 %). CL/EM (metodo B): 288,9 (M+H)+.
Etapa 2: acido 5'-fluoro-2-(metoximetil)-2'-metilbifenil-4-carboxilico
Se anadio una solucion acuosa de NaOH 5N (3 ml; 15 mmol) a una solucion de 5'-fluoro-2-(metoximetil)-2'-metilbifenil- 4-carboxilato de metilo (2,88 g; 10,0 mmol) en EtOH (30 ml) y se agito a 60 °C durante 1 hora. La mezcla de reaccion se concentro al vaclo. El residuo se recogio con MTBE (100 ml), agua (50 ml) y una solucion acuosa de HCl 5N (4 ml). Las capas se separaron. La capa organica se lavo con agua (50 ml) y salmuera (50 ml). Las capas acuosas se
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extrajeron con MTBE (50 ml). Las capas organicas se combinaron, se secaron (MgSO4) y se concentraron al vaclo. Tras la purificacion mediante cristalizacion a partir de una mezcla de MTBE y heptano, se obtuvo el compuesto del tltulo como un polvo de color blanco (2,31 g; 84 %). HPLC (metodo A), tR 3,9 min (pureza: 100 %). CL/EM (metodo B): 273,1 (M-H)-. RMN 1H (DMSO-da, 300 MHz) 5 13,05 (s, 1H), 8,09 (d, J=1,7 Hz, 1H), 7,92 (dd, J=7,9; 1,7 Hz, 1H), 7,36 (dd, J=8,5; 6,0 Hz, 1H), 7,26 (d, J=7,9 Hz, 1H), 7,16 (m, 1H), 6,98 (dd, J=9,5; 2,8 Hz, 1H), 4,16 (d, J=12,5 Hz, 1H), 4,10 (d, J=12,5 Hz, 1H), 3,19 (s, 3H), 1,95 (s, 3H).
Compuesto intermedio 48: acido 2-etoxi-2'-metil-1.1'-bifenil-4-carboxilico
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Etapa 1: 2-hidroxi-2'-metil-1,1 '-bifenil-4-carboxilato de metilo
Se preparo una mezcla de 4-bromo-3-hidroxibenzoato de metilo (CombiBlocks, 25 g; 108 mmol), acido o-tolilboronico (22 g; 162 mmol), carbonato de potasio anhidro (44 g; 324 mmol) y Pd(PPh3)4 (6,25 g; 5,4 mmol) en una mezcla de tolueno (500 ml) y agua (100 ml) y, a continuation, se degaseo con N2. La mezcla de reaction se calento a 110 °C durante 12 horas. La mezcla de reaccion se enfrio a TA, se filtro a traves de un relleno de Celite y se lavo con una solution acuosa al 10 % de NaHCO3, agua y salmuera. La capa organica se seco (Na2SO4) y se concentro al vaclo. El residuo se purifico mediante cromatografla (sllice, eter pet./EtOAc) para obtener el compuesto del tltulo como un solido de color amarillo palido (20 g; 77 %). RMN 1H (DMSO-d6, 400 MHz) 5 9,85 (s, 1H), 7,52 (s, 1H), 7,45 (d, 1H), 7,20-7,25, (m, 3H), 7,15 (d, 1H), 7,10 (d, 1H), 3,84 (s, 3H), 2,09 (s, 3H).
Etapa 2: 2-etoxi-2'-metil-1,1 '-bifenil-4-carboxilato de metilo
A una solucion en agitation de 2-hidroxi-2'-metil-1, 1 '-bifenil-4-carboxilato de metilo (10 g, 41,2 mmol) en ACN anhidro (100 ml) se anadio carbonato de potasio anhidro (17,1 g; 123,6 mmol) seguido de bromuro de etilo (15,4 ml; 206 mmol). La mezcla de reaccion se calento a 50 °C durante 48 horas y, a continuacion, se enfrio hasta TA y se filtro. El filtrado se concentro al vaclo para obtener el compuesto del tltulo como un llquido de color marron (11 g; 98 %). RMN 1H (DMSO-d6, 400 MHz) □ 7,70 (d, 1H), 7,62 (s, 1H), 7,16-7,29 (m, 5H), 4,09 (c, 2H), 3,95 (s, 3H), 2,15 (s, 3H), 1,30 (t, 3H).
Etapa 3: acido 2-etoxi-2'-metil-1,1 '-bifenil-4-carboxflico
A una solucion en agitacion de 2-etoxi-2'-metil-1,1'-bifenil-4-carboxilato de metilo (11 g; 40,6 mmol) en una mezcla de THF (100 ml) y agua (10 ml) se anadio hidroxido de litio (6,82 g; 162,7 mmol) en porciones. Tras 24 horas a TA, la mezcla de reaccion se evaporo y el residuo se recogio con agua. La capa acuosa se acidifico con una solucion acuosa concentrada de HCl y se extrajo con EtOAc. La capa organica se lavo con salmuera, se seco (Na2SO4) y se concentro a presion reducida para obtener el compuesto del tltulo como un solido de color amarillo palido (9,7 g; 93 %). CL/EM (metodo B): 255,0 (M-H)'. RMN 1H (DMSO-d6, 400 MHz) 5 13,02 (sa, 1H), 7,57 (m, 2H), 7,18-7,25 (m, 4H), 7,09 (d, 1H), 4,05 (c, 2H), 2,05 (s, 3H), 1,18 (t, 3H).
Compuesto intermedio 49: acido 2-etoxi-2'-etilbifenil-4-carboxnico
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Etapa 1: 2'-etil-2-hidroxibifenil-4-carboxilato de metilo
Se preparo una mezcla de 4-bromo-3-hidroxibenzoato de metilo (Combi-Blocks CA-4189; 3,00 g; 13,0 mmol), acido 2- etilfenilboronico (2,92 g; 19,5 mmol), fluoruro de cesio (5,92 g; 39,0 mmol; 3,00), acetato de paladio (58 mg; 0,26 mmol) y 2-diciclohexilfosfino-2',6'-dimetoxibifenilo (320 mg; 0,78 mmol) en dioxano (30 ml) y agua (15 ml) y se calento a 90 °C durante 2 horas. Se anadieron cantidades adicionales de acido 2-etilfenilboronico (1,46 g; 9,7 mmol),
acetato de paladio (58 mg; 0,26 mmol) y 2-diciclohexilfosfino-2',6'-dimetoxibifenilo (320 mg; 0,78 mmol) y la mezcla se agito durante 2 horas mas. Se anadieron cantidades adicionales de acido 2-etilfenilboronico (0,73 g; 4,9 mmol), acetato de paladio (29 mg; 0,13 mmol) y 2-diciclohexilfosfino-2',6'-dimetoxibifenil (160 mg; 0,39 mmol) y la mezcla se agito durante 2 horas mas. La mezcla de reaccion se diluyo con MTBE (150 ml) y, a continuacion, se lavo con agua 5 (50 ml) y salmuera (50 ml). Las capas acuosas se extrajeron con MTBE (75 ml). Las capas organicas se combinaron,
se secaron (MgSO4) y se concentraron al vaclo. Tras la purificacion mediante cromatografla ultrarrapida (sllice, heptano/EtOAc), se obtuvo el compuesto del tltulo como un aceite de color amarillo (3,13 g; 94 %). HPLC (metodo A), tR 4,5 min (pureza: 99,2 %). CL/EM (metodo B): 255,1 (M-H)-.
Etapa 2: 2-etoxi-2'-etilbifenil-4-carboxilato de metilo
10 A una solucion en agitacion de 2'-etil-2-hidroxibifenil-4-carboxilato de metilo (3,13 g; 12,2 mmol) en ACN anhidro (45 ml) se anadio carbonato de potasio anhidro (5,05 g; 36,6 mmol) seguido de bromuro de etilo (4,5 ml; 61 mmol). La mezcla de reaccion se calento a 50 °C durante 15 horas y, a continuacion, se enfrio hasta TA y se filtro. El filtrado se concentro al vaclo. El aceite se recogio con MTBE, se trato con carbon activado, se filtro a traves de un relleno de Celite y se concentro. Tras la purificacion mediante cromatografla ultrarrapida (sllice, heptano/EtOAc), se obtuvo el 15 compuesto del tltulo como un aceite incoloro (2,73 g; 79 %). HPLC (metodo A), tR 5,4 min (pureza: 99,7 %).
Etapa 3: acido 2-etoxi-2'-etilbifenil-4-carboxilico
Se anadio una solucion acuosa 5N de NaOH (3 ml; 15 mmol) a una solucion de 2-etoxi-2'-etilbifenil-4-carboxilato de metilo (2,72 g; 9,6 mmol) en EtOH (30 ml). La mezcla resultante se calento a 60 °C durante 1 hora. La mezcla de reaccion se concentro al vaclo. El residuo se recogio con agua (50 ml) y una solucion acuosa de HCl 5 N (5 ml) y, a 20 continuacion, se extrajo dos veces con MTBE (100 ml + 50 ml). Las capas organicas se lavaron con salmuera (50 ml), se combinaron, se secaron (MgSO4) y se concentraron al vaclo. Tras la purificacion mediante cristalizacion a partir de MTBE y heptano, se obtuvo el compuesto del tltulo como un polvo de color blanco (2,04 g; 79 %). HPLC (metodo A), tR 4,5 min (pureza: 100 %). CL/EM (metodo B): 269,1 (M-H)-. RMN 1H (DMSO-d6, 300 MHz) 5 13,00 (s, 1H), 7,58 (m, 2H), 7,30 (m, 2H), 7,22 (m, 2H), 7,06 (d, J=7,4 Hz, 1H), 4,05 (c, J=7,0 Hz, 2H), 2,45-2,32 (m, 2H), 1,17 (t, J=7,0 Hz, 25 3H), 0,97 (t, J=7,6 Hz, 3H).
Compuesto intermedio 53: acido 2.2'-dimetil-1.1'-bifenil-4-carboxnico
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Paso 1: 2,2'-dimetil-1,1 '-bifenil-4-carboxilato de metilo
A una solucion de 4-bromo-3-metilbenzoato de metilo (ABCR; 15,0 g; 65 mmol) en tolueno (200 ml) y agua (200 ml), 30 se anadio acido o-tolilboronico (10,7 g; 78 mmol) seguido de carbonato de potasio (45,3 g; 32,7 mmol) y tetrakis(trifenilfosfina)paladio(0) (3,78 g; 3,3 mmol). La mezcla se degaseo con N2 y se calento a reflujo a 120 °C durante 6 horas. Tras completar la reaccion, la mezcla de reaccion se enfrio hasta TA. La fase organica se separo y se evaporo a presion reducida. El compuesto sin procesar se paso a traves de una columna de gel de sllice usando hexano como eluyente para obtener el compuesto del tltulo como un solido de color blanco (15 g; 95 %). RMN 1H 35 (DMSO-d6, 400 MHz) 5 7,91 (s, 1H), 7,82 (m, 1H), 7,32 (m, 2H), 7,27 (m, 1H), 7,24 (m, 1H), 7,06 (m, 1H), 3,84 (s, 3H),
2,09 (s, 3H), 1,95 (s, 3H). HPLC (metodo B), tR 3,01 min (pureza: 98,71 %).
Etapa 2: acido 2,2'-dimetil-1,1'-bifenil-4-carboxflico
A una solucion de 2,2'-dimetil-1, 1 '-bifenil-4-carboxilato de metilo (15 g; 62,2 mmol) en THF (100 ml) se anadio una solucion acuosa al 10 % de hidroxido sodico (100 ml) y la mezcla se calento a 100 °C durante toda la noche. El THF 40 se elimino a presion reducida y el residuo acuoso se lavo con EtOAc. A continuacion, la capa acuosa se acidifico con una solucion acuosa de HCl 3 N (hasta pH 2-3) y se extrajo con DCM. La fase organica se lavo con agua, se seco sobre sulfato sodico y se concentro a presion reducida para obtener el compuesto del tltulo como un solido de color blanco (13,5 g; 95 %). RMN 1H (DMSO-d6, 400 MHz) 5 12,89 (sa, 1H), 7,89 (s, 1H), 7,81 (m, 1H), 7,32-7,23 (m, 3H), 7,19-7,11 (m, 1H), 7,06 (m, 1H), 2,04 (s, 3H), 1,98 (s, 3H). CL/EM (metodo B): 227,0 (M+H)+. HPLC (metodo B), tR 45 4,1 min (pureza: 99,6 %).
Compuesto intermedio 55: acido 2'-(difluorometin-2-metilbifenil-4-carboxflico
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COOH
Etapa 1: 2'-(difluorometil)-2-metilbifenil-4-carboxilato de metilo
Se prepare una mezcla de 3-metil-4-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)benzoato de metilo (Combiblocks PN- 8756; 1,86 g; 6,74 mmol), 1-bromo-2-difluorometil-benceno (Fluorochem 023878; 1,67 g; 8,08 mmol), fluoruro de cesio (3,07 g; 20,2 mmol) y PdCh(PPh3)2 (142 mg; 0,20 mmol) en dioxano (20 ml) y agua (10 ml) bajo atmosfera de nitrogeno. La mezcla resultante se calento a 90 °C durante 2 horas. La mezcla de reaccion se diluyo con MTBE (60 ml) y despues se lavo con agua (2 x 50 ml) y salmuera (50 ml). Las capas acuosas se extrajeron con MTBE (50 ml). Las capas organicas se combinaron, se secaron (MgSO4) y se concentraron a presion reducida. Tras la purificacion mediante cromatografla ultrarrapida (sllice, DCM/heptano), se obtuvo el compuesto del tltulo como un aceite incoloro (1,42 g; 76 %). HPLC (metodo A), tR 5,0 min (pureza: 99,1 %). RMN 1H (DMSO-d6, 300 MHz) 5 7,93 (s, 1H), 7,84 (dd, J = 7,9, 1,4 Hz, 1H), 7,75 (m, 1H), 7,67-7,56 (m, 2H), 7,28 (m, 2H), 6,55 (t, J = 54,7 Hz, 1H), 3,88 (s, 3H), 2,06 (s, 3H).
Etapa 2: acido 2'-(difluorometil)-2-metilbifenil-4-carboxilico
Se anadio una solucion acuosa de NaOH 5 N (1,5 ml; 7,5 mmol) a una solucion de 2'-(difluorometil)-2-metilbifenil-4- carboxilato de metilo (1,42 g; 5,14 mmol) en EtOH (15 ml). La mezcla resultante se calento a 70 °C durante 1 hora y luego se evaporo. El residuo se recogio con agua (25 ml) y una solucion acuosa de HCl 5 N (3 ml) y, a continuacion, se extrajo con MTBE (2 x 50 ml). Las capas organicas se lavaron con salmuera (25 ml), se combinaron, se secaron (MgSO4) y se concentraron a presion reducida para obtener el compuesto del tltulo como un polvo blanco (1,26 g; 93 %). HPLC (metodo A), tR 4,2 min (pureza: 98,9 %). CL/EM (metodo B): 261,1 (M-H)-. RMN 1H (DMSO-d6, 300 MHz) 5 13,1 (s, 1H), 7,90 (s, 1H), 7,82 (dd, J=7,9; 1,4 Hz, 1H), 7,74 (m, 1H), 7,66-7,55 (m, 2H), 7,26 (m, 2H), 6,55 (t, J=54,8 Hz, 1H), 2,05 (s, 3H).
Compuesto intermedio 58: N-{2-fluoro-3-f(hidroxiaminoHimino)metinbencil}-N-metilalicinato de terc-butilo
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n/ nh2 Oh
Etapa 1: 3-(bromometil)-2-fluorobenzonitrilo
El compuesto del tltulo se preparo siguiendo el procedimiento general 13, partiendo de 2-fluoro-3-metilbenzonitrilo (Matrix Scientific). Se obtuvo como un solido de color naranja. HPLC (metodo A), tR 3,72 (pureza: 99,3 %).
Etapa 2: N-{2-fluoro-3-[(hidroxiamino)(imino)metil]bencil}-N-metilglicinato de terc-butilo
N-(3-ciano-2-fluorobencil)-N-metilglicinato de terc-butilo se preparo siguiendo el procedimiento general 10 partiendo de 3-(bromometil)-2-fluorobenzonitrilo y clorhidrato del ester terc-butllico de sarcosina. Se asilo como un aceite (1,05 g; 88 %). Se sometio al procedimiento general 2, obteniendose el compuesto del tltulo como un aceite de color amarillo (1 g; 85 %). HPLC (metodo A), tR 1,09 (pureza: 92 %).
Compuesto intermedio 59: N-l3-ramino(hidroxiimino)metinbencil}-N-isopropil-beta-alaninato de terc-butilo
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Etapa 1: 3-[(isopropilamino)metil]benzonitrilo
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El compuesto del tltulo se prepare siguiendo el procedimiento general 10, partiendo de 3-(bromometil)benzonitrilo e isopropilamina. Se aislo como un llquido de color amarillo (5,7 g; 92 %). RMN 1H (DMSO-d6, 400 MHz) 5 7,73 (s, 1H), 7,67 (d, J=7,7 Hz, 1H), 7,63 (d, J=7,8 Hz, 1H), 7,49 (m, 1H), 3,56 (s, 2H), 2,75 (m, 1H), 0,83 (d, J= 8,8 Hz, 6H).
Etapa 2: N-(3-cianobencil)-N-isopropil-beta-alaninato de terc-butilo
Una mezcla de 3-[(isopropilamino)metil]benzonitrilo (5,7 g; 32,7 mmol), acrilato de terc-butilo (4,78 ml; 32,7 mmol) y DBU (5,0 ml; 32,7 mmol) se calento pura a 80 °C durante 24 horas. La mezcla de reaccion se diluyo con agua y se extrajo con DCM. La capa organica se seco sobre sulfato sodico y se concentro a presion reducida. T ras la purificacion mediante cromatografla (sllice, eter pet./EtOAc), se obtuvo el compuesto del tltulo como un aceite incoloro. RMN 1H (DMSO-d6, 400 MHz) 5 7,73 (s, 1H,), 7,67 (d, J=7,7 Hz, 1H), 7,63 (d, J=7,8 Hz, 1H), 7,49 (t, J=7,7 Hz, 1H), 3,56 (s, 2H), 2,75 (m, 1H), 2,62 (t, J=6,5 Hz, 2H), 2,25 (t, J=6,4 Hz, 2H), 1,39 (s, 9H), 0,83 (d, J= 8,8 Hz, 6H).
Etapa 3: N-{3-[amino(hidroxiimino)metil]bencil}-N-isopropil-beta-alaninato de terc-butilo
El compuesto del tltulo se prepare siguiendo el procedimiento general 2, partiendo de N-(3-cianobencil)-N-isopropil- beta-alaninato de terc-butilo. Se obtuvo como un aceite incoloro (4,8 g; 90 %). RMN 1H (DMSO-d6, 400 MHz) 5 9,56 (s, 1H), 7,59 (s, 1H), 7,50 (d, J=7,6 Hz, 1H), 7,34 (d, J=7,6 Hz, 1H), 7,27 (m, 1H), 5,73 (s, 2H), 3,51 (s, 2H), 2,80 (m, 1H), 2,62 (t, J=6,8 Hz, 2H), 2,27 (t, J=6,8 Hz, 2H), 1,37 (s, 9H), 0,94 (d, J=6,6 Hz, 6H). CL/EM (metodo A): 336,3 (M+H)+. HPLC (metodo A), tR 2,19 min (pureza: 97,4 %).
Compuesto intermedio 60: N-l5-ramino(hidroxiimino)metin-2-clorobencil}-N-metilglicinato de terc-butilo
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Etapa 1: 3-(bromometil)-4-clorobenzonitrilo
El compuesto del tltulo se prepare siguiendo el procedimiento general 13 partiendo de 4-cloro-3-metilbenzonitrilo (TransWorld Chemicals) y se aislo como un polvo de color amarillo palido (1,8 g; 59 %). HPLC (metodo A), tR 4,05 (pureza: 97 %).
Etapa 2: N-(2-cloro-5-cianobencil)-N-metilglicinato de terc-butilo
El compuesto del tltulo se prepare siguiendo el procedimiento general 10 partiendo de 3-(bromometil)-4- clorobenzonitrilo y clorhidrato del ester terc-butllico de sarcosina. Se obtuvo como un aceite incoloro (1,9 g; 86 %). CL/EM (metodo B): 295,1 (M+H)+.
Etapa 3: N-{5-[amino(hidroxiimino)metil]-2-clorobencil}-N-metilglicinato de terc-butilo
El compuesto del tltulo se preparo siguiendo el procedimiento general 1 partiendo de N-(2-cloro-5-cianobencil)-N- metilglicinato de terc-butilo y se aislo como un aceite incoloro (1,55 g; 73 %). CL/EM (metodo B): 328,1 (M+H)+.
Compuesto intermedio 61: 4-ri4-ramino(hidroxiimino)metinbencil}(metil)amino1butanoato de terc-butilo
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O
O
Etapa 1: 4-[(4-cianobencil)(metil)amino]butanoato de terc-butilo
El compuesto del tltulo se preparo siguiendo el procedimiento general 10 partiendo de bromuro de 4-cianobencilo y clorhidrato de 4-(metilamino)butanoato de terc-butilo (Watanabe). Se obtuvo como un aceite de color amarillo (586 mg; cuantitativo). CL/EM (metodo B): 289,2 (M+H)+. HPLC (metodo A), tR 3,02 (pureza: 91,8 %).
El compuesto del tltulo se prepare siguiendo el procedimiento general 2 partiendo de 4-[(4- cianobencil)(metil)amino]butanoato de terc-butilo y se aislo como un polvo de color blanco (468 mg; 73 %). HPLC (metodo A), tR 2,1 (pureza: 98,7 %). CL/EM (metodo B): 322,2 (M+H)+.
5 Compuesto intermedio 62: acido 2'-cloro-3'-fluoro-2-(metoximetil)bifenil-4-carboxllico
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Etapa 1: 2'-cloro-3'-fluoro-2-(metoximetil)bifenil-4-carboxilato de metilo
Se prepare una mezcla de 4-bromo-3-(metoximetil)benzoato de metilo (etapa 2 del compuesto intermedio 1; 3,00 g; 11,6 mmol), acido 2-cloro-3-fluorofenilboronico (2,42 g; 13,9 mmol), fluoruro de cesio (5,27 g; 34,7 mmol), acetato de 10 paladio (52 mg; 0,23 mmol) y 2-diciclohexilfosfino-2',6'-dimetoxibifenilo (285 mg; 0,69 mmol) en dioxano (30 ml) y agua (15 ml) y, a continuation, se calento a 90 °C durante 1 hora. Se anadieron cantidades adicionales de acido 2-cloro-3- fluorofenilboronico (2,42 g; 13,9 mmol), acetato de paladio (52 mg; 0,23 mmol) y 2-diciclohexilfosfino-2',6'- dimetoxibifenilo (285 mg; 0,69 mmol) y, a continuacion, la mezcla resultante se mantuvo a 90 °C durante 1 hora mas. La mezcla de reaction se diluyo con MTBE (200 ml) y se lavo con agua (2 * 100 ml) y salmuera (100 ml). Las capas 15 acuosas se extrajeron con MTBE (100 ml). Las capas organicas se combinaron, se secaron (MgSO4) y se trataron con carbon activado. Tras la filtration a traves de un relleno de Celite, la solution se concentro al vaclo. Tras la purification mediante cromatografla ultrarrapida (sllice, heptano/EtOAc), se obtuvo el compuesto del tltulo como un aceite de color amarillo palido. HPLC (metodo A), tR 4,9 min (pureza: 99,6 %). CL/EM (metodo B): 309,0 (M+H)+.
Etapa 2: acido 2'-cloro-3'-fluoro-2-(metoximetil)bifenil-4-carboxflico
20 Se anadio una solucion acuosa de NaOH 5 N (2,3 ml; 11,5 mmol) a una solucion de 2'-cloro-3'-fluoro-2- (metoximetil)bifenil-4-carboxilato de metilo (2,38 g; 7,7 mmol) en EtOH (25 ml) y se calento a reflujo durante 30 minutos. La mezcla de reaccion se concentro al vaclo. El residuo se recogio con agua (30 ml) y una solucion acuosa de HCl 5 N (4 ml) y, a continuacion, se extrajo con MTBE (100 ml, a continuacion 50 ml). Las capas organicas se lavaron con salmuera, se combinaron, se secaron (MgSO4) y se trataron con carbon activado. Tras la filtracion a traves 25 de un relleno de Celite, la solucion se concentro al vaclo. Tras la purificacion mediante cristalizacion a partir de una mezcla de MTBE y heptano, se obtuvo el compuesto del tltulo como un polvo de color blanco (2,01 g; 88 %). HPLC (metodo A), tR 4,1 min (pureza: 99,5 %). CL/EM (metodo B): 293,0 (M-H)-. RMN 1H (DMSO-d6, 300 MHz) 5 13,13 (s, 1H), 8,10 (d, J=1,7 Hz, 1H), 7,94 (dd, J=8,0; 1,7 Hz, 1H), 7,54-7,44 (m, 2H), 7,33 (d, J=8,0 Hz, 1H), 7,23-7,18 (m, 1H), 4,23 (d, J=12,7 Hz, 1H), 4,15 (d, J=12,7 Hz, 1H), 3,17 (s, 3H).
30 Compuesto intermedio 63: N-{3-[amino(hidroxiimino)metin-4.5-difluorobencil}-N-metilglicinato de terc-butilo
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OH
Etapa 1: 5-(bromometil)-2,3-difluorobenzonitrilo
El compuesto del tltulo se prepare siguiendo el procedimiento general 13, partiendo de 2,3-difluoro-5-metilbenzonitrilo (Capot Chemical Ltd.) y se aislo como un aceite incoloro. HPLC (metodo A), tR 4,45 (pureza: 96,6 %).
35 Etapa 2: N-(3-ciano-4,5-difluorobencil)-N-metilglicinato de terc-butilo
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El compuesto del tltulo se prepare siguiendo el procedimiento general 10, partiendo de 5-(bromometil)-2,3- difluorobenzonitrilo y clorhidrato de N-metilglicinato de terc-butilo. Se obtuvo como un aceite de color amarillo (618 mg; 88 %). HPLC (metodo A), tR 2,75 (pureza: 97 %).
Etapa 3: N-{3-[amino(hidroxiimino)metil]-4,5-difluorobencil}-N-metilglicinato de terc-butilo
El compuesto del tltulo se prepare siguiendo el procedimiento general 2, partiendo de N-(3-ciano-4,5-difluorobencil)- N-metilglicinato de terc-butilo y se aislo como un aceite incoloro (630 mg; 93 %). HPLC (metodo A), tR 1,61 (pureza: 59,6 %).
Compuesto intermedio 65: 2-((3-cloro-4-(N'-hidroxicarbamimidoil)bencin(metihamino)acetato de terc-butilo
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OH
Etapa 1: 2-((4-ciano-3-clorobencil)(metil)amino)acetato de terc-butilo
Una solucion de 4-metil-2-clorobenzonitrilo (1,51 g; 10 mmol), N-bromosuccinimida (2,14 g; 12,0 mmol) y AIBN (33 mg; 0,20 mmol) en ACN (40 ml) se calento a reflujo durante 18 horas. La mezcla de reaccion se diluyo con EtOAc y se lavo con una solucion acuosa saturada de Na2CO3 y salmuera. La capa organica se seco (MgSO4) y se concentre al vaclo. El residuo se trato con clorhidrato del ester terc-butllico de sarcosina (1,44 g; 7,92 mmol) y K2CO3 (2,74 g; 19,8 mmol) en ACN (10 ml). La mezcla se calento a 100 °C durante 2 horas. El solvente se evaporo al vaclo. El residuo se disolvio en una mezcla de DCM y agua y luego se vertio a traves de una frita hidrofoba. El solvente se evaporo al vaclo. El residuo se purifico mediante cromatografla ultrarrapida (sllice, iso-hexano/Et2O) para obtener el compuesto del tltulo (1,95 g; cuantitativo). RMN 1H (CDCb, 400 MHz) 5 7,61 (1H, d, J=8,0 Hz), 7,57 (1H, s), 7,36 (1H, m), 3,73 (2H, s), 3,21 (2H, s), 2,36 (3H, s), 1,48 (9H, s).
Etapa 2: 2-((3-cloro-4-(N'-hidroxicarbamimidoil)bencil)(metil)amino)acetato de terc-butilo
Se calento a 80 °C durante 5 horas una solucion de 2-((4-ciano-3-clorobencil)(metil)amino)acetato de terc-butilo (1,95 g; 6,60 mmol) e hidroxilamina acuosa al 50 % (2,02 ml) en etanol (10 ml). El solvente se evaporo al vaclo. El residuo se repartio entre DCM y agua. La fase organica se vertio a traves de una frita hidrofoba y se evaporo al vaclo para obtener el compuesto del tltulo (2,16 g; cuantitativo). RMN 1H (CDCb, 400 MHz) 5 7,48-7,42 (2 H, m), 7,28 (1H, m), 4,97 (2H, s), 3,69 (2H, s), 3,18 (2H, s), 2,37 (3H, s), 1,48 (9H, s).
Compuesto intermedio 66: N'-hidroxi-4-(hidroximetil)-3-metilbencimidamida
,OH
N^ NH2 1 2
OH
Etapa 1: (4-bromo-2-metilfenil)metanol
A una solucion de acido 4-bromo-2-metilbenzoico (1,0 g; 4,65 mmol) en Et2O (15 ml) se anadio hidruro de aluminio y litio (370 mg; 10,23 mmol) y la mezcla se agito durante 4 horas. La mezcla de reaccion se diluyo con agua (100 ml) y se extrajo con EtOAc (4 x 100 ml). Las fracciones organicas combinadas se secaron (MgSO4) y se concentraron al vaclo. El residuo se purifico mediante cromatografla ultrarrapida (sllice, eter de petroleo/EtOAc) para obtener el compuesto del tltulo como una goma incolora (752 mg, 80 %). RMN 1H (CDCb, 400 MHz) 5 7,35-7,30 (2 H, m), 7,24 (1H, m), 4,65 (2H, s), 2,32 (3H, s).
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Se prepare una mezcla de (4-bromo-2-metilfenil)metanol (603 mg; 3,0 mmol), Pd2(dba)3 (110 mg; 0,12 mmol), S-Phos (99 mg; 0,24 mmol) y cianuro de cinc (421 mg; 3,6 mmol) en una mezcla de DMF/agua (99:1; 5 ml) bajo atmosfera de nitrogeno y se calento a 130 °C durante 30 minutos con irradiacion de microondas. La suspension se filtro a traves de un relleno de Celite y la torta de filtracion se lavo con EtOAc. El filtrado se lavo con agua y salmuera. La fase organica se paso a traves de una frita hidrofoba y el solvente se evaporo al vaclo. El residuo se purifico mediante cromatografla ultrarrapida (sllice, eter de petroleo/EtOAc) para obtener el compuesto del tltulo. RMN 1H (CDCl3, 400 MHz) 5 7,587,48 (2H, m), 7,44 (1H, s), 4,75 (2H, d, J = 5,5 Hz), 2,33 (3 H, s), 1,85-1,78 (1 H, m).
Etapa 3: N'-hidroxi-4-(hidroximetil)-3-metilbencimidamida
La amidoxima se preparo siguiendo el procedimiento 1, aunque partiendo de 4-(hidroximetil)-3-metilbenzonitrilo. Se obtuvo como un solido de color blanco (741 mg; 71 %). RMN 1H (DMSO-d6, 400 MHz) 8 9,51 (1H, s), 7,46 (2H, m), 7,34 (1H, d, J=7,7 Hz), 5,72 (2H, s), 5,09 (1H, s), 4,50 (2H, s), 2,26 (3H, s).
Compuesto intermedio 67: N-{4-famino(hidroxiimino)metin-2-etilbencil}-N-metilalicinato de terc-butilo
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Etapa 1: N-(4-ciano-2-vinilbencil)-N-metilglicinato de terc-butilo
Se preparo una mezcla de N-(2-bromo-4-cianobencil)-N-metilglicinato de terc-butilo (etapa 1 del compuesto intermedio 33, 658 mg; 1,94 mmol), ester de pinacol del acido vinilboronico (597 mg; 3,88 mmol), K2CO3 (536 mg; 3,88 mmol) y tetratos-trifenilfosfina-paladio(0) (224 mg; 0,19 mmol) en una mezcla de dioxano/agua (5:1; 6 ml) y se calento a 100 °C durante 18 horas. La mezcla de reaccion se diluyo con DCM/agua y se separo. La fase organica se paso a traves de una frita hidrofoba y los solventes se evaporaron al vaclo. El residuo se purifico mediante cromatografla ultrarrapida (sllice, iso-hexano/EtOAc) para obtener el compuesto del tltulo (508 mg; 92 %). RMN 1H (CDCb, 400 MHz) 8 7,77 (1H, s), 7,58-7,43 (2H, m), 7,13 (1H, dd, J=17,4; 11,0 Hz), 5,69 (1H, d, J=17,4 Hz), 5,42 (1H, d, J=11,0 Hz), 3,80 (2H, s), 3,18 (2H, s), 2,36 (3H, s), 1,50 (9H, s).
Etapa 2: N-(4-ciano-2-etilbencil)-N-metilglicinato de terc-butilo
Una mezcla de N-(4-ciano-2-vinilbencil)-N-metilglicinato de terc-butilo (500 mg; 1,75 mmol) y paladio al 10 % sobre carbono (50 mg) en metanol (5 ml) se agito bajo atmosfera de hidrogeno durante 18 horas. La suspension se filtro a traves de un relleno de Celite y la torta de filtracion se lavo con DCM. El filtrado se evaporo al vaclo para obtener el compuesto del tltulo (474 mg; 94 %).
Etapa 3: N-{4-[amino(hidroxiimino)metil]-2-etilbencil}-N-metilglicinato de terc-butilo
Se calento a 80 °C durante 18 horas una solucion de N-(4-ciano-2-etilbencil)-N-metilglicinato de terc-butilo (570 mg; 1,98 mmol) e hidroxilamina acuosa al 50 % (0,6 ml; 10 mmol) en etanol (10 ml). El solvente se evaporo al vaclo. El residuo se repartio entre DCM y agua. La fase organica se paso a traves de una frita hidrofoba y se evaporo al vaclo para obtener el compuesto del tltulo (658 mg; cuantitativo). RMN 1H (CDCb, 400 MHz) 8 7,46 (1H, s), 7,39 (2H, s), 4,85 (2H, sa), 3,73 (2H, s), 3,16 (2H, s), 2,73 (2H, c, J=7,6 Hz), 2,37 (3H, s), 1,47 (9H, s), 1,25-1,19 (3H, m).
Compuesto intermedio 70: N'-hidroxi-3-(hidroximetil)bencimidamida
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El compuesto del tltulo se preparo siguiendo el procedimiento general 1, aunque partiendo de 3- (hidroximetil)benzonitrilo (8,43 g; 63,4 mmol). Se obtuvo como un solido de color blanco (9,15 g; 86 %). RMN 1H
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(DMSO-da, 400 MHz) 8 9,63 (1H, s), 7,67 (1H, s), 7,56 (1H, m), 7,35 (2H, m), 5,82 (2H, s), 5,27 (1H, t, J=5,7 Hz), 4,54 (2H, d, J=5,7 Hz).
Compuesto intermedio 71: N-{4-famino(hidroxiimino)metinbencil}-N-(2-metoxietil)alicinato de terc-butilo
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Etapa 1: 4-{[(2-metoxietil)amino]metil}benzonitrilo
Se anadio 2-metoxietilamina (2,2 ml; 25,5 mmol) a una solucion de bromuro de 4-cianobencilo (1,0 g; 5,1 mmol) en ACN (10 ml) y la mezcla resultante se agito a TA durante 1 hora. La mezcla de reaccion se concentro al vaclo. El producto sin procesar se disolvio en EtOAc y, a continuation, se lavo con una solucion acuosa saturada de NaHCO3 y salmuera, se seco (MgSO4) y se concentro al vaclo para obtener el compuesto del tltulo (958 mg; 99 %). CL/EM (metodo B): 191,0 (M+H)+. HPLC (metodo A), tR 1,44 min (pureza: 93,4 %).
Etapa 2: N-(4-cianobencil)-N-(2-metoxietil)glicinato de terc-butilo
Se anadio bromoacetato de terc-butilo (1,64 ml; 11,1 mmol) a una mezcla de 4-{[(2-metoxietil)amino]metil}benzonitrilo (958 mg; 5,04 mmol) y K2CO3 (3,06 g; 22,2 mmol) en ACN (20 ml). La mezcla resultante se agito durante toda la noche a TA. La mezcla de reaccion se diluyo con EtOAc y, a continuacion, se lavo con agua y salmuera, se seco (MgSO4) y se concentro al vaclo. El residuo se purifico mediante cromatografla ultrarrapida (sllice, cHex/EtOAc) para obtener el compuesto del tltulo como un aceite incoloro. CL/EM (metodo B): 305,1 (m+H)+. HPLC (metodo A), tR 3,09 min (pureza: 91,1 %).
Etapa 3: N-{4-[amino(hidroxiimino)metil]bencil}-N-(2-metoxietil)glicinato de terc-butilo
El compuesto del tltulo se preparo segun el procedimiento general 1, partiendo de N-(4-cianobencil)-N-(2- metoxietil)glicinato de terc-butilo y se aislo como un aceite. RMN 1H (DMSO-d6, 400 MHz) 8 9,58 (sa, 1H), 7,61 (d, J=8,0Hz, 1H), 7,29 (d, J=8,0Hz, 1H), 5,78 (s, 2H), 3,77 (s, 2H), 3,44-3,36 (m, 2H), 3,25 (s, 2H), 3,20 (s, 3H), 2,79-2,71 (m, 2H), 1,42 (s, 9H). CL/EM (metodo B): 338,2 (M+H)+.
Compuesto intermedio 72: N'-hidroxi-4-(hidroximetil)bencenocarboximidamida
HO-
N
H2N
OH
El compuesto del tltulo se preparo segun el procedimiento general 1, partiendo de 4-(hidroximetil)benzonitrilo. Se obtuvo como un solido de color blanco (13,1 g; 95 %). RMN 1H (DMSO-d6, 400 MHz) 8 9,58 (1H, s), 7,66 (2H, m), 7,34 (2H, d, J=8,1 Hz), 5,79 (2H, s), 5,23 (1H, t, J=5,6 Hz), 4,54 (2H, d, J=5,6 Hz).
Compuesto intermedio 74: 2-((4-(N'-hidroxicarbamimidoih-2-(trifluorometil)bencin(metihamino)acetato de terc-butilo
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Etapa 1: 2-((4-ciano-2-(trifluorometil)bencil)(metil)amino)acetato de terc-butilo
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Una solucion de 4-metil-3-(trifluorometil)benzonitrilo (1,85 g; 10 mmol), N-bromosuccinimida (2,14 g; 12,0 mmol) y AIBN (0,033 g; 0,2 mmol) en ACN (40 ml) se calento a reflujo durante 18 horas. La mezcla de reaccion se diluyo con EtOAc y agua. La suspension se filtro y el filtrado se separo. La capa organica se lavo con salmuera, se seco (MgSO4) y se concentro al vaclo. El residuo se purifico mediante cromatografla ultrarrapida (sllice, /so-hexano/EtOAc). El material se trato con clorhidrato del ester terc-butllico de sarcosina (0,516 g; 2,84 mmol) y K2CO3 (0,980 g; 7,1 mmol) en ACN (10 ml). La mezcla se calento a 70 °C durante 18 horas. El solvente se evaporo al vaclo. El residuo se disolvio en una mezcla de DCM y agua y luego se vertio a traves de una frita hidrofoba. El solvente se evaporo al vaclo. El residuo se purifico mediante cromatografla ultrarrapida (sllice, /so-hexano/EtOAc) para obtener el compuesto del tltulo (0,543 g; 70 %). RMN 1H (CDCb, 400 MHz) 5 8,15 (1H, d, J=8,2 Hz), 7,90 (1H, s), 7,83 (1H, d, J=8,2 Hz), 3,90 (2H, s), 3,26 (2H, s), 2,37 (3H, s), 1,48 (9H, s).
Etapa 2: 2-((4-(N'-h/drox/carbam/m/do/l)-2-(tr/fluoromet/l)benc/l)(met/l)am/no)acetato de terc-but/lo
Se calento a 75 °C durante 2 horas una solucion de 2-((4-ciano-2-(trifluorometil)bencil)(metil)amino)acetato de terc- butilo (0,541 g; 1,65 mmol) e hidroxilamina acuosa al 50 % (0,50 ml) en etanol (2 ml). El solvente se evaporo al vaclo. El residuo se repartio entre DCM y agua. La fase organica se paso a traves de una frita hidrofoba y se evaporo al vaclo para obtener el compuesto del tltulo (0,460 g; 77 %). RMN 1H (CDCla, 400 MHz,) 5 7,97 (1H, d, J=8,1 Hz), 7,89 (1H, s), 7,78 (1H, d, J=8,1 Hz), 4,86 (2H, sa), 3,86 (2H, s), 3,23 (2H, s), 2,37 (3H, s), 1,48 (9H, s).
Compuesto intermedio 75: 2-((2-cloro-4-(N'-hidroxicarbamimidoil)bencin(metihamino)acetato de terc-butilo
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Etapa 1: 2-((4-c/ano-2-clorobenc/l)(met/l)am/no)acetato de terc-but/lo
Una solucion de 4-metil-3-clorobenzonitrilo (4,69 g; 31 mmol), N-bromosuccinimida (6,04 g; 34,2 mmol) y peroxido de benzollo (0,750 g; 3,10 mmol) en ACN (20 ml) se calento a reflujo durante 18 horas. La mezcla de reaccion se diluyo con EtOAc y se lavo con una solucion acuosa saturada de Na2CO3 y salmuera. La fase organica se seco (MgSO4) y se concentro al vaclo. Una parte del residuo (1,0 g; 4,34 mmol) se trato con clorhidrato del ester terc-butllico de sarcosina (1,57 g; 8,69 mmol) y K2CO3 (2,39 g; 17,4 mmol) en dioxano (5 ml). La mezcla resultante se calento a 100 °C durante 2 h y, a continuation, se concentro al vaclo. El residuo se disolvio en una mezcla de DCM y agua y luego se paso a traves de una frita hidrofoba. El solvente se evaporo al vaclo para obtener el compuesto del tltulo (0,952 g; 74 %).
Etapa 2: 2-((2-cloro-4-(N'-h/drox/carbam/m/do/l)benc/l)(met/l)am/no)acetato de terc-but/lo
Se calento a 80 °C durante 5 horas una solucion de 2-((4-ciano-2-clorobencil)(metil)amino)acetato de terc-butilo (1,25 g; 4,25 mmol) e hidroxilamina acuosa al 50 % (1,30 ml) en etanol (10 ml). El solvente se evaporo al vaclo. El residuo se repartio entre DCM y agua. La fase organica se paso a traves de una frita hidrofoba y se concentro al vaclo para obtener el compuesto del tltulo (1,34 g; 76 %). RMN 1H (CDCla, 400 MHz) 5 7,63 (1H, d, J=1,8 Hz), 7,59 (1H, d, J=8,0 Hz), 7,50 (1H, dd, J=8,0, 1,8 Hz), 4,84 (2H, s), 3,83 (2H, s), 3,25 (2H, s), 2,42 (3H, s), 1,48 (9H, s).
Compuesto intermedio 76: 2-((2.6-difluoro-4-(N'-hidroxicarbamimidoil)bencil)(metil)amino)acetato de terc- butilo
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Etapa 1: 2-((4-c/ano-2,6-d/fluorobenc/l)(met/l)am/no)acetato de terc-but/lo
A una solucion degaseada de 3,5-difluoro-4-metilbenzonitrilo (1,53 g; 10 mmol) y AIBN (0,033 g; 0,20 mmol) en ACN (40 ml) se anadio N-bromo-succinimida (2,14 g; 12,0 mmol). La mezcla de reaccion se calento a 90 °C durante 24 horas. El solvente se evaporo al vaclo y el residuo se repartio entre agua y DCM. La fase organica se paso a traves de una frita hidrofoba y el solvente se evaporo al vaclo. El residuo se disolvio en CAN y se anadio clorhidrato del ester 5 t-butllico de sarcosina (1,09 g; 6,0 mmol) y K2CO3 (2,07 g; 15 mmol). La mezcla de reaccion se agito a 70 °C durante 18 horas. La suspension se filtro y el filtrado se evaporo al vaclo. El residuo se purifico mediante cromatografla ultrarrapida (sllice, /so-hexano/EtOAc) para obtener el compuesto del tltulo. RMN 1H (CDCb, 400 MHz) 8 7,22 (2H, d, J=5,9 Hz), 3,94 (2H, s), 3,21 (2H, s), 2,41 (3H, s), 1,48 (9H, s).
Etapa 2: 2-((2,6-d/fluoro-4-(N'-h/drox/carbam/m/do/l)benc/l)(met/l)am/no)acetato de terc-but/lo
10 Se calento a 75 °C durante 18 horas una solucion de 2-((4-ciano-2,6-difluorobencil)(metil)amino)acetato de terc-butilo (0,281 g; 0,95 mmol) e hidroxilamina acuosa al 50 % (0,32 ml) en etanol (1,3 ml). El solvente se evaporo al vaclo. El residuo se repartio entre EtOAc y agua y, a continuacion, la fase organica se paso a traves de una frita hidrofoba. El solvente se evaporo al vaclo para obtener el compuesto del tltulo. RMN 1H (CDCb, 400 MHz) 8 7,22-7,13 (2H, m), 4,81 (2H, sa), 3,91 (2H, s), 3,20 (2H, s), 2,40 (3H, s), 1,48 (9H, s).
15 Compuesto intermedio 77: acido 2-(1-metoxietil1-2'-metilbifenil-4-carboxllico
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Etapa 1: 4-bromo-2'-met/lb/fen/l-2-carbaldehido
Se preparo una mezcla de 5-bromo-2-yodobenzaldehldo (3B Scientific Corp.; 5,83 g; 18,8 mmol), acido o-tolilboronico (2,55 g; 18,8 mmol), fluoruro de cesio (8,55 g; 56,4 mmol) y cloruro de bis(trifenilfosfina)paladio(II) (263 mg; 20 0,38 mmol) en dioxano (60 ml) y agua (25 ml) bajo atmosfera de nitrogeno y se calento a 50 °C durante 16 horas. La
mezcla de reaccion se enfrio a TA, se diluyo con MTBE (250 ml) y se separaron las capas. La capa organica se lavo con agua (100 ml) y salmuera (100 ml). Las capas acuosas se extrajeron con MTBE (150 ml). Las capas organicas se combinaron, se secaron (Na2SO4) y se concentraron al vaclo. Tras la purificacion mediante cromatografla ultrarrapida (sllice, hexano/EtOAc), se obtuvo el compuesto del tltulo como un solido de color amarillo palido (4,63 g; 90 %). HPLC 25 (metodo A), tR 5,6 min (pureza: 93 %). RMN 1H (DMSO-d6, 300 MHz) 5 9,57 (s, 1H), 8,02 (s, 1H), 7,94 (m, 1H), 7,397,27 (m, 4H), 7,20 (m, 1H), 2,06 (s, 3H).
Etapa 2: eter metil/co de 1-(4-bromo-2'-met/lb/fen/l-2-/l)et/lo
Se anadio una solucion de metillitio en Et2O (1,6 M; 6,8 ml; 10,9 mmol) gota a gota a una solucion de 4-bromo-2'- metilbifenil-2-carbaldehldo (2,0 g; 7,3 mmol) en THF anhidro (30 ml) enfriado a -78 °C bajo atmosfera de nitrogeno. La 30 mezcla resultante se agito a -78 °C durante 45 minutos y se anadio una cantidad adicional de metillitio en Et2O (1,6 M; 3,4 ml; 5,5 mmol). Despues de 10 minutos, se anadio yodometano (4,1 ml; 65,4 mmol). Se retiro el bano frlo y la mezcla de reaccion se agito a TA durante 5 dlas. La mezcla de reaccion se diluyo con MTBE (100 ml) y despues se lavo con agua (2 * 50 ml) y salmuera (50 ml). Las capas acuosas se extrajeron con MTBE (100 ml). Las capas organicas se combinaron, se secaron (MgSO4) y se concentraron al vaclo. Tras la purificacion mediante cromatografla 35 ultrarrapida (sllice, heptano/MTBE), se obtuvo el compuesto del tltulo como un aceite de color amarillo palido (1,90 g; 86 %). HPLC (metodo A), tR 5,7 min (pureza: 91 %). RMN 1H (DMSO-d6, 300 MHz) 5 7,62 (d, J=2,2 Hz, 0,4H), 7,59 (d, J=2,2 Hz, 0,6H), 7,52 (dd, J=8,1; 2,2 Hz, 1H), 7,35-7,21 (m, 3H), 7,13-7,02 (m, 2H), 4,05 (c J=6,4 Hz, 0,4H), 3,84 (c, J=6,4 Hz, 0,6H), 3,05 (s, 1,2H), 3,03 (s, 1,8H), 2,03 (s, 1,8H), 1,98 (s, 1,2H), 1,17 (d, J=6,4 Hz, 1,8H), 1,11 (d, J=6,4 Hz, 1,2H).
40 Etapa 3: ac/do 2-(1-metox/et/l)-2'-met/lb/fen/l-4-carboxil/co
Se anadio una solucion de terc-butillitio en pentano (1,5 M; 8,05 ml; 12,1 mmol) en Et2O anhidro (40 ml) enfriado a - 78 °C bajo atmosfera de nitrogeno. A continuacion se anadio gota a gota durante 10 minutos una solucion de ester metllico de 1-(4-bromo-2'-metilbifenil-2-il)etilo (1,84 g; 6,03 mmol) en Et2O anhidro (10 ml). La mezcla resultante se agito a -78 °C durante 25 minutos y, a continuacion, se anadio un gran exceso de hielo seco y se retiro el bano frlo. 45 La mezcla de reaccion se agito hasta que la temperatura volvio a TA, a continuacion se diluyo con agua (20 ml) y una solucion acuosa 5 N de NaOH (0,5 ml). Las capas se separaron y la cada acuosa se lavo con Et2O (20 ml). Las capas organicas se extrajeron con una solucion acuosa 0,1 N de NaOH (20 ml). Las capas acuosas combinadas se acidificaron con una solucion acuosa 5 N de HCl (hasta pH ~1) y se extrajeron con MTBE (2 * 50 ml). Las capas
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organicas se lavaron con salmuera (30 ml), se combinaron, se secaron (Na2SO4) y se concentraron al vaclo para obtener un solido de color amarillo palido. Tras la cristalizacion a partir de una mezcla de Et2O y heptano, se obtuvo el compuesto del tltulo como un polvo de color blanco. HPLC (metodo A), tR 4,2 min (pureza: 98,2 %). CL/EM (metodo B): 269,1 (M-H)-. RMN 1H (DMSO-da, 300 MHz) 5 13,03 (s, 1H), 8,09 (d, J=1,8 Hz, 0,4H), 8,07 (d, J=1,8 Hz, 0,6H), 7,89 (dd, J=7,9; 1,8 Hz, 1H), 7,36-7,24 (m, 3H), 7,22 (d, J=7,9 Hz, 0,4H), 7,20 (d, J=7,9 Hz, 0,6H), 7,13 (d, J=6,9 Hz, 0,4H), 7,07 (d, J=6,9 Hz, 0,6H), 4,12 (c, J=6,4 Hz, 0,4H), 3,92 (c, J=6,4 Hz, 0,6H), 3,05 (s, 1,2H), 3,04 (s, 1,8H), 2,03 (s, 1,8H), 1,98 (s, 1,2H), 1,19 (d, J=6,4 Hz, 1,8H), 1,13 (d, J=6,4 Hz, 1,2H).
Ejemplo 1: sal clorhidrato de N-(3-{5-[2,-etil-2-(metoximetil)bifenil-4-il]-1,2,4-oxadiazol-3-il}bencil)-N-metil-beta- alanina
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Se preparo N-(3-{5-[2'-etil-2-(metoximetil)bifenil-4-il]-1,2,4-oxadiazol-3-il}bencil)-N-metil-beta-alaninato de terc-butilo siguiendo el procedimiento general 3, partiendo del compuesto intermedio 7 y del compuesto intermedio 16. Se hidrolizo siguiendo el procedimiento general 8, obteniendose el compuesto del tltulo como un solido de color ligeramente naranja. RMN 1H (DMSO-d6, 300 MHz) 8 12,75 (sa, 1H), 10,31 (sa, 1H), 8,36 (s, 1H), 8,34 (s, 1H), 8,22 (d, J=7,7 Hz, 1H), 8,17 (dd, J=7,9; 1,5 Hz, 1H), 7,86 (d, J=7,8 Hz, 1H), 7,73 (t, J=7,7 Hz, 1H), 7,46 (d, J=8,1, Hz, 1H), 7,42 (s, 1H), 7,40 (s, 1H), 7,33-7,27 (m, 1H), 7,12 (d, J=7,3 Hz, 1H), 4,50 (sa, 2H), 4,24 (d, J=12,8 Hz, 1H), 4,14 (d, J=12,9 Hz, 1H), 3,35 (sa, 2H), 3,27 (s, 3H), 2,87 (t, J=7,3 Hz, 2H), 2,71 (s, 3H), 2,46-2,23 (m, 2H), 1,00 (t, J=7,5 Hz, 3H). CL/EM (metodo B): 484,5 (M-H)-; 486,4 (M+H)+. HPLC (metodo A), tR 4,31 min (pureza: 99,2 %).
Ejemplo 2: sal clorhidrato de N-(3-{5-[3-(metoximetil)-4-(2-metilpiperidin-1-il)fenil]-1,2,4-oxadiazol-3-il}bencil)- N-metil-beta-alanina
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Se preparo N-(3-{5-[3-(metoximetil)-4-(2-metilpiperidin-1-il)fenil]-1,2,4-oxadiazol-3-il}bencil)-N-metil-beta-alaninato de terc-butilo siguiendo el procedimiento general 3, partiendo del compuesto intermedio 2 y del compuesto intermedio 16. Se hidrolizo siguiendo el procedimiento general 8 para obtener el compuesto del tltulo como un polvo de color blanco. RMN 1H (DMSO-d6, 300 MHz) 8 8,18 (m, 1H), 8,07 (m, 1H), 8,02 -7,95 (m, 2H), 7,54 (m, 2H), 7,38 (d, J=8,4 Hz, 1H), 4,56 (m, 2H), 3,62 (sa, 2H), 3,42 (s, 3H), 3,32 (m, 1H), 3,03 (m, 1H), 2,72-2,52 (m, 3H), 2,44 (m, 2H), 2,17 (s, 3H), 1,90-1,57 (m, 4H), 1,55-1,30 (m, 2H), 0,86 (d, J=6,2 Hz, 3H). CL/EM (metodo B): 479,4 (M+H)+; 477,5 (M-H)-. HPLC (metodo A), tR 2,97 min (pureza: 100 %).
Ejemplo 3: N-(2-fluoro-4-{5-[3-(metoximetil)-4-(2-metilpiperidin-1-il)fenil]-1,2,4-oxadiazol-3-il}benzoil)-beta- alaninato
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Se prepare N-(2-fluoro-4-{5-[3-(metoximetil)-4-(2-metilpiperidin-1-il)fenil]-1,2,4-oxadiazol-3-il}benzoil)-beta-alaninato de etilo siguiendo el procedimiento general 3, partiendo del compuesto intermedio 2 y del compuesto intermedio 6. Este compuesto se hidrolizo siguiendo el procedimiento general 9 para obtener el compuesto del tltulo como un polvo de color amarillo palido. RMN 1H (DMSO-d6, 300 MHz) 5 12,3 (sa, 1H), 8,56 (m, 1H), 8,18 (m, 1H), 8,06 (m, 1H), 7,97 5 (m, 1H), 7,90 (dd, J=8,0Hz, 1H), 7,81 (t, 1H, J=7,6 Hz), 7,38 (d, J=8,5 Hz, 1H), 4,54 (m, 2H), 3,47 (m, 2H), 3,40 (s,
3H), 3,23 (m, 1H), 3,02 (m, 1H), 2,56-2,47 (m, 3H), 1,88-1,30 (m, 7H), 0,85 (d, J=6,2 Hz, 3H). CL/EM (metodo B): 497,4 (M+H)1; 495,4 (M-H)-. HPLC (metodo A), tR 3,01 min (pureza: 97,2 %).
Ejemplo 4: sal clorhidrato del acido [(3-{5-[3-(metoximetil)-4-(2-metilpiperidin-1-il)fenil]-1,2,4-oxadiazol-3- il}bencil)oxi]acetico
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Se prepare [(3-{5-[3-(metoximetil)-4-(2-metilpiperidin-1-il)fenil]-1,2,4-oxadiazol-3-il}bencil)oxi]acetato de terc-butilo siguiendo el procedimiento general 3, partiendo del compuesto intermedio 2 y del compuesto intermedio 17. Se hidrolizo siguiendo el procedimiento general 8 para obtener el compuesto del tltulo como un polvo de color amarillo. RMN 1H (DMSO-d6, 300 MHz) 5 8,18 (m, 1H), 8,10 (m, 2H), 8,02 (m, 1H), 7,58 (m, 2H), 7,45 (d, J=8,4 Hz, 1H), 4,65 15 (s, 2H), 4,57 (s, 2H), 4,14 (s, 2H), 3,40 (s, 3H), 3,31 (m, 1H), 3,08 (m, 1H), 2,72 (m, 1H), 1,90-1,35 (m, 7H), 0,86 (d,
J=6,2 Hz, 3H). CL/EM (metodo B): 452,4 (M+H)+; 450,4 (M-H)-. HPLC (metodo A), tR 3,31 min (pureza: 94,6 %).
Ejemplo 5: acido 4-(2,3-difluoro-5-{5-[2-(metoximetil)-2'-metilbifenil-4-il]-1,2,4-oxadiazol-3-il}fenoxi)butanoico
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O
Se prepare 4-(2,3-difluoro-5-{5-[2-(metoximetil)-2'-metilbifenil-4-il]-1,2,4-oxadiazol-3-il}fenoxi)butanoato de etilo 20 siguiendo el procedimiento general 3, partiendo del compuesto intermedio 3 y del compuesto intermedio 18. Se hidrolizo siguiendo el procedimiento general 9, obteniendose el compuesto del tltulo como un polvo de color amarillo palido. RMN 1H (DMSO-d6, 300 MHz) 5 12,21 (sa, 1H), 8,32 (d, J=1,5 Hz, 1H), 8,18 (dd, J=7,9; 1,9 Hz, 1H), 7,74-7,65 (m, 2H), 7,43 (d, J=8,0 Hz, 1H), 7,37-7,27 (m, 3H), 7,15 (d, J=7,2 Hz, 1H), 4,27 (t, J=6,4 Hz, 2H), 4,20-4,14 (m, 2H), 3,25 (s, 3H), 2,44 (t, J=7,3 Hz, 2H), 2,08-1,99 (m, 5H). CL/EM (metodo B): 493,3 (M-H)-; 495,3 (M+H)+. HPLC (metodo 25 A), tR 5,79 min (pureza: 98,2 %).
Ejemplo 6: sal clorhidrato de 1-(2-(metoximetil)-4-{3-[3-(metilsulfonil)fenil]-1,2,4-oxadiazol-5-il}fenil)-2- metilpiperidina
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El compuesto del tltulo se prepare siguiendo el procedimiento general 3, partiendo del compuesto intermedio 2 y del 30 compuesto intermedio 19 y se aislo como un polvo de color blanco. RMN 1H (DMSO-d6, 300 MHz) 5 8,56 (t, J=1,3 Hz, 1H), 8,44 (dt, J=7,9, 1,3 Hz, 1H), 8,22 -8,09 (m, 3H), 7,90 (t, J=7,9 Hz, 1H), 7,39 (d, J=8,0 Hz, 1H), 4,58 (d, J=12,8 Hz, 1H), 4,53 (d, J=12,8 Hz, 1H), 4,16 (sa, 1H), 3,42 (s, 3H), 3,34 (s, 3H), 3,24 (m, 1H), 3,04 (m, 1H), 2,64 (m, 1H), 1,84-
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1,30 (m, 6H), 0,86 (d, J=6,1 Hz, 3H). CL/EM (metodo B): 442,3 (M+H)+. HPLC (metodo A), tR 3,81 min (pureza: 99,3 %).
Ejemplo 7: acido 3-[(3-{5-[2-(metoximetil)-2'-metilbifenil-4-il]-1,2,4-oxadiazol-3-il}bencil)oxi]propanoico
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Se preparo 3-[(3-{5-[2-(metoximetil)-2'-metilbifenil-4-il]-1,2,4-oxadiazol-3-il}bencil)oxi]propanoato de terc-butilo siguiendo el procedimiento general 3, partiendo del compuesto intermedio 3 y del compuesto intermedio 20. Este compuesto se hidrolizo siguiendo el procedimiento general 8 para obtener el compuesto del tltulo como un aceite incoloro.
RMN 1H (DMSO-d6, 300 MHz) 8 12,25 (sa, 1H), 8,33 (m, 1H), 8,17 (dd, J=7,9 Hz, 1H), 8,06 (m, 2H), 7,59 (m, 2H), 7,43 (d, J=7,9 Hz, 1H), 7,36 (m, 2H), 7,30 (m, 1H), 7,15 (d, J=7,0 Hz, 1H), 4,62 (s, 2H), 4,20 (m, 2H), 3,71 (t, J=6,3 Hz, 2H), 3,25 (s, 3H), 2,55 (t, J=6,3 Hz, 2H), 2,04 (s, 3H). CL/EM (metodo B): 459,3 (M+H)+; 457,4 (M-H)-. HPLC (metodo A), tR 5,62 min (pureza: 95,5 %).
Ejemplo 8: N,N-dimetil-1-(2'-metil-4-{3-[3-(metilsulfonil)fenil]-1,2,4-oxadiazol-5-il}bifenil-2-il)metanamina
O-N
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El compuesto del tltulo se preparo siguiendo el procedimiento general 3, partiendo del compuesto intermedio 8 y del compuesto intermedio 19 y se aislo como un polvo de color blanco. RMN 1H (DMSO-d6, 300 MHz) 8 8,59 (t, J=1,7 Hz, 1H), 8,47 (m, 1H), 8,43 (d, J=1,6 Hz, 1H), 8,21 (m, 1H), 8,15 (dd, J=1,9, 7,9 Hz, 1H), 7,92 (t, J=7,9 Hz, 1H), 7,40 (d, J=8,0 Hz, 1H), 7,35-7,26 (m, 3H), 7,11 (d, J=7,1 Hz, 1H), 3,35 (s, 3H), 3,19 (sa, 2H), 2,09 (s, 6H), 2,02 (s, 3H). CL/EM (metodo B): 448,3 (M+H)+. HplC (metodo A), tR 3,51 min (pureza: 98,5 %).
Ejemplo 9: sal clorhidrato del acido 3-[(3-{5-[3-(metoximetil)-4-(2-metilpiperidin-1-il)fenil]-1,2,4-oxadiazol-3- il}bencil)oxi]propanoico
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Se preparo 3-[(3-{5-[3-(metoximetil)-4-(2-metilpiperidin-1-il)fenil]-1,2,4-oxadiazol-3-il}bencil)oxi]propanoato de terc- butilo siguiendo el procedimiento general 3, partiendo del compuesto intermedio 2 y del compuesto intermedio 20. Se hidrolizo siguiendo el procedimiento general 8 para obtener el compuesto del tltulo como un polvo de color amarillo palido. RMN 1H (DMSO-d6, 300 MHz) 8 8,19 (m, 1H), 8,06 (m, 3H), 7,57 (m, 2H), 7,39 (m, 1H), 4,60 (s, 2H), 4,57 (m, 2H), 3,70 (t, J=6,2 Hz, 2H), 3,42 (s, 3H), 3,24 (m, 1H), 3,03 (m, 1H), 2,63 (m, 1H), 2,54 (t, J=6,2 Hz, 2H), 1,85-1,30 (m, 6H), 0,86 (d, J=6,1 Hz, 3H). CL/EM (metodo B): 466,4 (M+H)+; 464,4 (M-H)-. HPLC (metodo A), tR 3,30 min (pureza: 98,3 %).
Ejemplo 10: sal clorhidrato de N-(3-{5-[2'-fluoro-2-(metoximetil)bifenil-4-il]-1,2,4-oxadiazol-3-il}bencil)-N- metilglicina
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Se prepare N-(3-{5-[2'-fluoro-2-(metoximetil)bifenil-4-il]-1,2,4-oxadiazol-3-il}bencil)-N-metilglicinato de terc-butilo siguiendo el procedimiento general 4, partiendo del compuesto intermedio 12 y del compuesto intermedio 21. Se hidrolizo siguiendo el procedimiento general 8, obteniendose el compuesto del tltulo como un polvo de color blanco. RMN 1H (DMSO-da, 300 MHz) 5 8,33 (s, 2H), 8,23-8,18 (m, 2H), 7,78-7,68 (m, 2H), 7,58-7,49 (m, 2H), 7,43-7,32 (m, 3H), 4,47 (sa, 2H), 4,34 (s, 2H), 4,12 (s, 2H), 3,24 (s, 3H), 2,81 (s, 3H). CL/EM (metodo B): 460,4 (M-H)-; 462,3 (M+H)+. HPLC (metodo A), tR 3,82 min (pureza: 96,0 %).
Ejemplo 11: sal clorhidrato de N-(3-{5-[2,-cloro-2-(metoximetil)bifenil-4-il]-1,2,4-oxadiazol-3-il}bencil)-N- metilglicina
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l_N .N
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O' OH
Se preparo N-(3-{5-[2'-cloro-2-(metoximetil)bifenil-4-il]-1,2,4-oxadiazol-3-il}bencil)-N-metilglicinato de terc-butilo siguiendo el procedimiento general 4, partiendo del compuesto intermedio 13 y del compuesto intermedio 21. Se hidrolizo siguiendo el procedimiento general 8, obteniendose el compuesto del tltulo como un polvo de color blanco. RMN 1H (DMSO-d6, 300 MHz) 5 8,33 (s, 2H), 8,22 (m, 2H), 7,79-7,69 (m, 2H), 7,63 (m, 1H), 7,53-7,45 (m, 3H), 7,37 (m, 1H), 4,48 (s, 2H), 4,29 (d, J=13,1 Hz, 1H), 4,21 (d, J=13,1 Hz, 1H), 4,12 (s, 2H), 3,24 (s, 3H), 2,81 (s, 3H). CL/EM (metodo B): 476,4 (M-H)-; 478,3 (M+H)+. HPLC (metodo A), tR 3,99 min (pureza: 98,4 %).
Ejemplo 12: sal clorhidrato del acido 3-[(3-{5-[4-(2-metilpiperidin-1-il)-3-(trifluorometil)fenil]-1,2,4-oxadiazol-3- il}bencil)oxi]propanoico
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OH
Se preparo 3-[(3-{5-[4-(2-metilpiperidin-1-il)-3-(trifluorometil)fenil]-1,2,4-oxadiazol-3-il}bencil)oxi]propanoato de terc- butilo siguiendo el procedimiento general 3, partiendo del compuesto intermedio 4 y del compuesto intermedio 20. Este compuesto se hidrolizo siguiendo el procedimiento general 8 para obtener el compuesto del tltulo como un aceite. RMN 1H (DMSO-d6, 300 MHz) 5 12,22 (sa, 1H), 8,44 (d, J=8,4 Hz, 1H), 8,38 (m, 1H), 8,03 (m, 2H), 7,86 (d, J=8,5 Hz, 1H), 7,58 (m, 2H), 4,60 (s, 2H), 3,71 (t, J=6,3 Hz, 2H), 3,17 (m, 1H), 2,95 (m, 1H), 2,62 (m, 1H), 2,53 (t, J=6,3 Hz, 2H), 2,79 (m, 2H), 1,70-1,20 (m, 4H), 0,78 (d, J=6,0 Hz, 3H). CL/EM (metodo B): 490,4 (M+H)+; 488,4 (M-H)-. HPLC (metodo A), tR 5,73 min (pureza: 96,4 %).
Ejemplo 13: N-metil-N-(3-{5-[4-(2-metilpiperidin-1-il)-3-(trifluorometil)fenil]-1,2,4-oxadiazol-3-il}bencil)glicina
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Se prepare N-metil-N-[(3-{5-[4-(2-metilpiperidin-1-il)-3-(trifluorometil)fenil]-1,2,4-oxadiazol-3-il}bencil)glicinato de terc- butilo siguiendo el procedimiento general 7, partiendo del compuesto intermedio 21 y del compuesto intermedio 4. Se hidrolizo siguiendo el procedimiento 8, obteniendose el compuesto del tltulo como un polvo de color blanco. RMN 1H (DMSO-da, 300 MHz) □ 8,50-8,37 (m, 2H), 8,32 (sa, 1H), 8,21 (d, J=7,4 Hz, 1H), 7,88 (d, J=8,6 Hz, 1H), 7,82-7,67 (m, 2H), 4,47 (s, 2H), 4,09 (s, 2H), 3,18 (m, 1H), 3,03-2,91 (m, 1H), 2,80 (s, 3H), 2,69-2,57 (m, 1H), 1,89-1,16 (m, 6H), 0,79 (d, J=6,1 Hz, 3H). CL/EM (metodo B): 487,4 (M-H)-; 489,4 (M+H)+. HPLC (metodo A), tR 5,10 min (pureza: 100 %).
Ejemplo 15: N-(2-cloro-4-{5-[2-(metoximetil)-2,-metilbifenil-4-il]-1,2,4-oxadiazol-3-il}benzoil)-beta-alanina
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Etapa 1: acido 2-cloro-4-{5-[2-(metoximetil)-2'-metilbifenil-4-il]-1,2,4-oxadiazol-3-il}benzoico
Se preparo 2-cloro-4-{5-[2-(metoximetil)-2'-metilbifenil-4-il]-1,2,4-oxadiazol-3-il}benzoato de metilo siguiendo el procedimiento general 7, partiendo del compuesto intermedio 3 y del compuesto intermedio 34. A continuacion, se hidrolizo siguiendo el procedimiento 9, obteniendose el compuesto del tltulo como un polvo de color blanco. RMN 1H (DMSO-d6, 300 MHz) 5 13,77 (sa, 1H), 8,34 (d, J = 1,5 Hz, 1H), 8,20-8,15 (m, 3H), 8,02 (d, J = 7,9 Hz, 1H), 7,43 (d, J = 7,9 Hz, 1H), 7,37-7,27 (m, 3H), 7,15 (d, J = 7,2 Hz, 1H), 4,25-4,14 (m, 2H), 3,25 (s, 3H), 2,04 (s, 3H). CL/EM (metodo B): 433,2 (M-H)-; 435,2 (M+H)+. HPLC (metodo A), tR 5,35 min (pureza: 98,5 %). Analisis de CHN: [C24H19N2O4Cl] Calculado: C 66,29 %, H 4,40 %, N 6,44 %, Cl 8,15 %; Encontrado: C 66,04 %, H 4,52 %, N 6,49 %, Cl 8,23 %.
Etapa 2: N-(2-cloro-4-{5-[2-(metoximetil)-2'-metilbifenil-4-il]-1,2,4-oxadiazol-3-il}benzoil)-beta-alanina
Se preparo N-(2-cloro-4-{5-[2-(metoximetil)-2'-metilbifenil-4-il]-1,2,4-oxadiazol-3-il}benzoil)-beta-alaninato de metilo siguiendo el procedimiento general 14, partiendo de acido 2-cloro-4-{5-[2-(metoximetil)-2'-metilbifenil-4-il]-1,2,4- oxadiazol-3-il}benzoico y clorhidrato del eter metllico de beta-alanina. Este compuesto se hidrolizo siguiendo el procedimiento general 9, para obtener el compuesto del tltulo como una espuma de color blanco. RMN 1H (DMSO-d6, 300 MHz) 8 12,25 (sa, 1H), 8,71 (m, 1H), 8,34 (m, 1H), 8,22-8,08 (m, 3H), 7,64 (d, J=7,8 Hz, 1H), 7,44 (d, 7,9 Hz, 1H), 7,40-7,25 (m, 3H), 7,15 (m, 1H), 4,19 (m, 2H), 3,44 (m, 2H), 3,25 (s, 3H), 2,53 (m, 2H), 2,04 (s, 3H). CL/EM (metodo B): 506,4 (M+H)+; 504,4 (M-H)-. HpLC (metodo B), tR 5,16 min (pureza: 97,9 %).
Ejemplo 16: N-(4-{5-[2'-etil-2-(metoximetil)bifenil-4-il]-1,2,4-oxadiazol-3-il}-2-fluorobenzoil)-beta-alanina
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Se preparo N-(4-{5-[2'-etil-2-(metoximetil)bifenil-4-il]-1,2,4-oxadiazol-3-il}-2-fluorobencil)-beta-alaninato de etilo siguiendo el procedimiento general 3, partiendo del compuesto intermedio 7 y del compuesto intermedio 6. Se hidrolizo siguiendo el procedimiento general 9, obteniendose el compuesto del tltulo como un polvo de color blanco. RMN 1H (DMSO-d6, 300 MHz) 8 12,31 (s, 1H), 8,61-8,55 (m, 1H), 8,33 (d, J=1,8 Hz, 1H), 8,17 (dd, J=7,9; 1,8 Hz, 1H), 8,03 (dd, J=8,0; 1,5 Hz, 1H), 7,95 (dd, J=10,7; 1,5 Hz, 1H), 7,84 (t, J=7,6 Hz, 1H), 7,45 (d, J=8,0 Hz, 1H), 7,41 (s, 1H), 7,39 (s, 1H), 7,34-7,26 (m, 1H), 7,12 (d, J=7,5 Hz, 1H), 4,23 (d, J=12,8 Hz, 1H), 4,14 (d, J=12,8 Hz, 1H), 3,49 (m, 2H), 3,25 (s,
3H), 2,53 (t, J=6,8 Hz, 2H), 2,47-2,19 (m, 2H), 0,99 (t, J=7,5 Hz, 3H). CL/EM (metodo B): 502,4 (M-H)-; 504,4 (M+H)+. HPLC (metodo A), tR 5,03 min (pureza: 97,4 %).
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15
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25
Ejemplo 17: sal clorhidrato de N-(3-{5-[4-(2-etilpiperidin-1-il)-3-(metoximetil)fenil]-1,2,4-oxadiazol-3-il}bencil)- N-metilglicina.
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O
N
N
O-N
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OH
Se preparo N-(3-{5-[4-(2-etilpiperidin-1-il)-3-(metoximetil)fenil]-1,2,4-oxadiazol-3-il}bencil)-N-metilglicinato de terc- butilo siguiendo el procedimiento general 3, partiendo del compuesto intermedio 9 y del compuesto intermedio 21. Se hidrolizo siguiendo el procedimiento general 8 para obtener el compuesto del tltulo como un polvo de color blanco. CL/EM (metodo B): 479,4 (M+H)+; 477,4 (M-H)-. HPLC (metodo A), tR 2,74 min (pureza: 98,5 %).
Ejemplo 18: sal clorhidrato de N-(3-{5-[2'-etil-2-(metoximetil)bifenil-4-il]-1,2,4-oxadiazol-3-il}bencil)-beta- alanina
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O
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OH
Se preparo N-(terc-butoxicarbonil)-N-(3-{5-[2'-etil-2-(metoximetil)bifenil-4-il]-1,2,4-oxadiazol-3-il}bencil)-beta-alaninato de terc-butilo siguiendo el procedimiento general 3, partiendo del compuesto intermedio 7 y del compuesto intermedio 22. Se hidrolizo siguiendo el procedimiento general 8, obteniendose el compuesto del tltulo como un solido de color blanco. RMN 1H (DMSO-d6, 300 MHz) 8 9,24 (s, 1H), 8,34 (s, 2H), 8,21-8,15 (m, 2H), 7,81 (d, J=7,7 Hz, 1H), 7,70 (t, J=7,7 Hz, 1H), 7,46 (d, J=8,0 Hz, 1H), 7,44-7,37 (m, 2H), 7,34-7,25 (m, 1H), 7,12 (d, J=7,5 Hz, 1H), 4,33 (s, 2H), 4,24 (d, J=12,9 Hz, 1H), 4,14 (d, J=12,9 Hz, 1H), 3,27 (s, 3H), 3,18 (t, J=7,3 Hz, 2H), 2,74 (t, J=7,2 Hz, 2H), 2,48-2,19 (m, 2H), 0,99 (t, J=7,5 Hz, 3H). CL/EM (metodo B): 470,4 (M-H)-; 472,4 (M+H)+. HPLC (metodo A), tR 4,26 min (pureza: 99,1 %).
Ejemplo 19: sal clorhidrato de N-(2-fluoro-5-{5-[3-(metoximetil)-4-(2-metilpiperidin-1-il)fenil]-1,2,4-oxadiazol-3- il}bencil)-N-metil-beta-alanina
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O
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Se preparo N-(2-fluoro-5-{5-[3-(metoximetil)-4-(2-metilpiperidin-1-il)fenil]-1,2,4-oxadiazol-3-il}bencil)-N-metil-beta- alaninato de terc-butilo siguiendo el procedimiento general 3, partiendo del compuesto intermedio 2 y del compuesto intermedio 23. Se hidrolizo siguiendo el procedimiento general 8, obteniendose el compuesto del tltulo como un solido de color rosa. RMN 1H (DMSO-d6, 300 MHz) 8 10,20 (s, 1H), 8,47 (dd, J=6,9; 2,2 Hz, 1H), 8,30-8,21 (m, 1H), 8,20 (d, J=2,2 Hz, 1H), 8,07 (dd, J=8,4; 2,2 Hz, 1H), 7,59 (t, J=9,1 Hz, 1H), 7,40 (d, J=8,7 Hz, 1H), 4,63-4,48 (m, 4H), 3,23 (s, 1H), 3,03 (s, 1H), 2,86 (t, J=7,4 Hz, 2H), 2,76 (s, 3H), 2,63 (s, 1H), 1,92-1,57 (m, 4H), 1,44 (s, 2H), 0,86 (d, J=6,1 Hz, 3H). CL/EM (metodo B): 553,6 (M+H)+. HPLC (metodo A), tR 2,55 min (pureza: 96,5 %).
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Se preparo N-(3-fluoro-5-{5-[2-(metoximetil)-2'-metilbifenil-4-il]-1,2,4-oxadiazol-3-il}bencil)-N-metilglicinato de terc- butilo siguiendo el procedimiento general 3, partiendo del compuesto intermedio 3 y del compuesto intermedio 24. Se hidrolizo siguiendo el procedimiento general 8, obteniendose el compuesto del tltulo como un polvo de color blanco. RMN 1H (DMSO-da, 300 MHz) 8 8,34 (d, J=1,8 Hz, 1H), 8,21-8,12 (m, 2H), 8,03-7,93 (m, 1H), 7,78-7,68 (m, 1H), 7,44 (d, J=8,0 Hz, 1H), 7,38-7,25 (m, 3H), 7,14 (d, J=7,3 Hz, 1H), 4,48 (s, 2H), 4,31-4,08 (m, 2H), 4,10 (s, 2H), 3,25 (s, 3H), 2,81 (s, 3H), 2,04 (s, 3H). CL/EM (metodo B): 474,3 (M-H)-; 476,2 (M+H)+. HPLC (metodo A), tR 4,16 min (pureza: 99,5 %). [C27H26N3O4F - HCl] Corregido: C 63,34 %, H 5,32 %, N 8,21 %, Cl 6,92 %; Encontrado: C 62,95 %, H 5,24 %, N 8,23 %, Cl 6,67 %.
Ejemplo 21: sal clorhidrato de N-(3-fluoro-5-{5-[2-(metoximetil)-2'-metilbifenil-4-il]-1,2,4-oxadiazol-3-il}bencil)- N-metil-beta-alanina
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O
Se preparo N-(3-fluoro-5-{5-[2-(metoximetil)-2'-metilbifenil-4-il]-1,2,4-oxadiazol-3-il}bencil)-N-metil-beta-alaninato de terc-butilo siguiendo el procedimiento general 3, partiendo del compuesto intermedio 3 y del compuesto intermedio 25. Se hidrolizo siguiendo el procedimiento general 8, obteniendose el compuesto del tltulo como un polvo de color blanco. RMN 1H (DMSO-d6/D2O, 300 MHz) 8 8,32 (d, J=1,5 Hz, 1H), 8,21-8,15 (m, 2H), 7,99 (ddd, J=9,1; 2,4; 1,3 Hz, 1H), 7,74-7,69 (m, 1H), 7,43 (d, 1H), 7,37-7,26 (m, 3H), 7,13 (d, J=7,0 Hz, 1H), 4,49 (s, 2H), 4,24-4,12 (m, 2H), 3,38-3,31 (m, 2H), 3,24 (s, 3H), 2,82 (t, J=7,3 Hz, 2H), 2,73 (s, 3H), 2,02 (s, 3H). CL/EM (metodo B): 488,3 (M-H)-; 490,2 (M+H)+. HPLC (metodo A), tR 4,21 min (pureza: 99,4 %).
Ejemplo 22: 3-[(3-{5-[2-(metoximetil)-2'-metilbifenil-4-il]-1,2,4-oxadiazol-3-il}bencil)amino]propano-1,2-diol
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El compuesto del tltulo se preparo siguiendo el procedimiento general 4, partiendo del compuesto intermedio 3 y del compuesto intermedio 26. Se purifico mediante HPLC preparativa, obteniendose el producto como un polvo de color marron. CL/EM (metodo B): 444,4 (M-H)-; 446,3 (M+H)+. HPLC (metodo A), tR 4,71 min (pureza: 99,4 %).
Ejemplo 23: 2-(4-{5-[2-(metoximetil)-2'-metilbifenil-4-il]-1,2,4-oxadiazol-3-il}fenoxi)etanol
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O~N
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OH
O
El compuesto del tltulo se preparo siguiendo el procedimiento general 4, partiendo del compuesto intermedio 3 y del compuesto intermedio 27, obteniendose el producto como un aceite incoloro. CL/EM (metodo B): 417,3 (M+H)+. HPLC (metodo A), tR 5,43 min (pureza: 96,4 %).
5 Ejemplo 24: N-[(3-{5-[2-(metoximetil)-2,-metilbifenil-4-il]-1,2,4-oxadiazol-3-il}fenil)acetil]glicinato de metilo
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Etapa 1: acido (3-{5-[2-(metoximetil)-2'-metilbifenil-4-il]-1,2,4-oxadiazol-3-il}fenil)acetico
Se preparo acido {3-[amino(hidroxiimino)metil]fenil}acetico siguiendo el procedimiento general 1, partiendo de acido 3-cianofenilacetico. Se aislo como un aceite incoloro (1,2 g; cuantitativo). Se utilizo sin purificacion adicional en la 10 slntesis del compuesto del tltulo, siguiendo el procedimiento general 4, junto con el compuesto intermedio 3. Se aislo el compuesto del tltulo que se uso en la siguiente etapa sin purificacion adicional (1,5 g; cuantitativo). CL/EM (metodo B): 415,1 (M+H)+.
Etapa 2: N-[(3-{5-[2-(metoximetil)-2'-metilbifenil-4-il]-1,2,4-oxadiazol-3-il}fenil)acetil]glicinato de metilo
A una solucion de acido (3-{5-[2-(metoximetil)-2'-metilbifenil-4-il]-1,2,4-oxadiazol-3-il}fenil)acetico sin procesar 15 (308 mg; 0,74 mmol) en DMF (6 ml) a 0 °C se anadio DIEA (267 pl; 1,5 mmol) y HATU (282 mg; 0,74 mmol). Despues
de 10 min, se anadio una solucion de clorhidrato del ester metllico de glicina (93 mg; 0,74 mmol) en DMF (2 ml) y la mezcla de reaccion se agito a TA durante toda la noche. Se anadio Et2O y la mezcla se lavo con agua. A continuacion, la fase organica se seco sobre MgSO4, se filtro y se concentro al vaclo. El producto sin procesar se purifico mediante HPLC preparativa para obtener el compuesto del tltulo como un solido de color blanco. CL/EM (metodo B): 484,4 (M- 20 H)-; 486,3 (M+H)+. HPLC (metodo A), tR 5,40 min (pureza: 99,1 %).
Ejemplo 25: N-[2-(acetilamino)etil]-2-(3-{5-[2-(metoximetil)-2'-metilbifenil-4-il]-1,2,4-oxadiazol-3-
il}fenil)acetamida
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A una solucion de acido (3-{5-[2-(metoximetil)-2'-metilbifenil-4-il]-1,2,4-oxadiazol-3-il}fenil)acetico sin procesar 25 (preparacion descrita en la etapa 1 del ejemplo 24, 308 mg; 0,74 mmol) en DMF (6 ml) a 0 °C se anadio DIEA (267 ml ; 1,5 mmol) y HATU (282 mg; 0,74 mmol). Despues de 10 min, se anadio una solucion de N-acetiletilendiamina (75 mg; 0,74 mmol) en DMF (2 ml) y la mezcla de reaccion se agito a TA durante toda la noche. Se anadio Et2O y la mezcla se lavo con agua. La fase organica se seco sobre MgSO4, se filtro y concentro al vaclo. El producto sin procesar se purifico mediante HPLC preparativa para obtener el compuesto del tltulo como un solido esponjoso de color blanco. 30 CL/EM (metodo B): 499,3 (M+H)+. HPLC (metodo A), tR 4,89 min (pureza: 100,0 %).
Ejemplo 26: N-[(3-{5-[2-(metoximetil)-2'-metilbifenil-4-il]-1,2,4-oxadiazol-3-il}fenil)acetil]glicina
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25
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O
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El compuesto del tltulo se preparo siguiendo el procedimiento general 9, partiendo del ejemplo 24. Se aislo como una espuma incolora. CL/EM (metodo B): 470,3 (M-H)-; 472,3 (M+H)+. HPLC (metodo A), tR 3,99 min (pureza: 89,0 %).
Ejemplo 27: N-(2,3-dihidroxipropil)-2-fluoro-4-{5-[2-(metoximetil)-2,-metilbifenil-4-il]-1,2,4-oxadiazol-3-
il}benzamida
O—N
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O
OH
,NH OH
F O
Etapa 1: acido 2-fluoro-4-{5-[2-(metoximetil)-2'-metilbifenil-4-il]-1,2,4-oxadiazol-3-il}benzoico
Se preparo 2-fluoro-4-{5-[2-(metoximetil)-2'-metilbifenil-4-il]-1,2,4-oxadiazol-3-il}benzoato de metilo siguiendo el procedimiento general 7, partiendo del compuesto intermedio 3 y del compuesto intermedio 35. A continuacion, se hidrolizo siguiendo el procedimiento 9, obteniendose el compuesto del tltulo como un solido de color beis. RMN 1H (DMSO, 300 MHz) 8 13,64 (sa, 1H), 8,33 (d, J=1,4 Hz, 1H), 8,17 (dd, J=7,9; 1,4 Hz, 1H), 8,13-8,03 (m, 2H), 7,96 (dd, J=11,1; 1,2 Hz, 1H), 7,43 (d, J=7,9 Hz, 1H), 7,37-7,27 (m, 3H), 7,15 (d, J=7,0 Hz, 1H), 4,25-4,14 (m, 2H), 3,25 (s, 3H),
2,04 (s, 3H). CL/EM (metodo B): 419,1 (M+H)+; 417,2 (M-H)-. HPLC: tR 5,19 min (pureza: 99,2 %).
Etapa 2: N-(2,3-dihidroxipropil)-2-fluoro-4-{5-[2-(metoximetil)-2'-metilbifenil-4-il]-1,2,4-oxadiazol-3-il}benzamida
Se disolvio acido 2-fluoro-4-{5-[2-(metoximetil)-2'-metilbifenil-4-il]-1,2,4-oxadiazol-3-il}benzoico (75 mg; 0,18 mmol) en DMF anhidro (1 ml). Se anadio N-etildiisopropilamina (65 pl; 0,38 mmol) seguido de HATU (72 mg; 0,19 mmol) y la reaccion se agito a TA durante 15 minutos. Se anadio 3-amino-1,2-propanodiol (17 mg; 0,19 mmol) y la reaccion se agito a TA durante toda la noche. Se anadio EtOAc y la fase organica se lavo tres veces con una solucion acuosa de HCl 1N y salmuera. Se seco sobre MgSO4, se filtro y se concentro. Se purifico mediante HPLC preparativa para obtener el compuesto del tltulo como un solido de color marron. CL/EM (metodo B): 492,2 (M+H)+; 490,3 (M-H)-. HPLC (metodo A), tR 4,82 min (pureza: 95,9 %).
Ejemplo 28: 2-(2-fluoro-4-{5-[2-(metoximetil)-2'-metilbifenil-4-il]-1,2,4-oxadiazol-3-il}fenoxi)etanol
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OH
Se preparo 3-[4-(2-{[terc-butil(dimetil)silil]oxi}etoxi)-3-fluorofenil]-5-[2-(metoximetil)-2'-metilbifenil-4-il]-1,2,4-oxadiazol siguiendo el procedimiento general 3, partiendo del compuesto intermedio 3 y del compuesto intermedio 28. El compuesto se solubilizo en THF (5 ml) y se anadio una solucion 1M de fluoruro de tetrabutilamonio en THF (900 pl; 0,90 mmol). La reaccion se agito durante toda la noche a TA. La solucion se concentro. Se anadio EtOAc y la fase organica se lavo con una solucion acuosa saturada de NH4Cl, una solucion acuosa de NaHCO3 y salmuera, se seco (MgSO4) y se concentro al vaclo. El producto sin procesar se purifico mediante HPLC preparativa para obtener el compuesto del tltulo como un solido incoloro. RMN 1H (DMSO-d6, 300 MHz) 8 8,31 (d, J=1,4 Hz, 1H), 8,16 (dd, J=8,0; 1,8 Hz, 1H), 7,94-7,85 (m, 2H), 7,46-7,26 (m, 5H), 7,15 (d, J=7,0 Hz, 1H), 4,99 (t, J=5,4 Hz, 1H), 4,25-4,14 (m, 4H), 3,79 (c, J=5,0 Hz, 2H), 3,25 (s, 3H), 2,04 (s, 3H). CL/EM (metodo B): 435,0 (M+H)+. HPLC (metodo A), tR 5,24 min (pureza: 100,0 %).
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Se prepare N-{3-[5-(2-etoxi-2'-metilbifenil-4-il)-1,2,4-oxadiazol-3-il}bencil)-N-metilglicinato de terc-butilo siguiendo el procedimiento general 4, partiendo del compuesto intermedio 48 y del compuesto intermedio 21. Se hidrolizo siguiendo 5 el procedimiento general 8, obteniendose el compuesto del tltulo como un polvo de color blanco. RMN 1H (DMSO-d6, 300 MHz) 5 8,34 (s, 1H), 8,22 (d, J=7,8 Hz, 1H), 7,91-7,67 (m, 4H), 7,42 (d, J=7,8 Hz, 1H), 7,36-7,22 (m, 3H), 7,17 (d, J=6,9 Hz, 1H), 4,51 (s, 2H), 4,19 (c, J=6,9 Hz, 2H), 4,13 (s, 2H), 2,81 (s, 3H), 2,12 (s, 3H), 1,25 (t, J=6,9 Hz, 3H). CL/EM (metodo B): 456,2 (M-H)-; 458,0 (M+H)+. HPLC (metodo A), tR 4,16 min (pureza: 99,8 %). Analisis elemental: [C27H27N3O4-HCl-0,2H2O] Corregido: C 65,17 %, H 5,75 %, N 8,44 %, Cl 7,12 %; Encontrado: C 65,24 %, H 5,55 %, N 10 8,38 %, Cl 7,10 %.
Ejemplo 34: N-(3-{5-[3-(metoximetil)-4-(2-metilpirrolidin-1-il)fenil]-1,2,4-oxadiazol-3-il}bencil)-N-metilglicina
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O' OH
Se prepare N-(3-{5-[3-(metoximetil)-4-(2-metilpirrolidin-1-il)fenil]-1,2,4-oxadiazol-3-il}bencil)-N-metilglicinato de terc- butilo siguiendo el procedimiento general 3, partiendo del compuesto intermedio 14 y del compuesto intermedio 21.
15 Se hidrolizo siguiendo el procedimiento general 8, obteniendose el compuesto del tltulo como un polvo de color blanco. RMN 1H (DMSO-d6, 300 MHz) 5 8,07 (m, 2H), 8,01-7,92 (m, 2H), 7,55 (m, 2H), 7,00 (d, J=8,8 Hz, 1H), 4,53-4,41 (m, 2H), 4,00-3,93 (m, 1H), 3,82 (s, 3H), 3,70-3,61 (m, 1H), 3,37 (s, 3H), 3,32-3,25 (m, 1H), 3,28 (s, 2H), 3,33 (s, 3H), 2,232,13 (m, 1H), 1,99-1,88 (m, 1H), 1,84-1,70 (m, 1H), 1,67-1,53 (m, 1H), 1,08 (d, J=5,9 Hz, 3H). CL/EM (metodo B):
449,2 (M-H)-; 451,1 (M+H)+. HPLC (metodo A), tR 2,97 min (pureza: 97,7 %).
20 Ejemplo 35: sal clorhidrato de N-(3-{5-[3'-fluoro-2-(metoximetil)-2'-metilbifenil-4-il]-1,2,4-oxadiazol-3-il}bencil)- N-metilglicina
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Se prepare N-(3-{5-[3'-fluoro-2-(metoximetil)-2'-metilbifenil-4-il]-1,2,4-oxadiazol-3-il}bencil)-N-metilglicinato de terc- butilo siguiendo el procedimiento general 11, partiendo del compuesto intermedio 41 y de acido 3-fluoro-2- 25 metilfenilboronico (Combiblocks BB-3475). Tras la purificacion mediante cromatografla ultrarrapida (sllice, cHex/EtOAc), se hidrolizo el derivado ester siguiendo el procedimiento general 8. Tras la purificacion mediante precipitacion a partir de ACN, se obtuvo el compuesto del tltulo como un polvo de color blanco. HPLC (metodo A), tR 4,1 min (pureza: 93,4 %). CL/EM (metodo B): 474,1 (M-H)-; 476,0 (M+H)+. Punto de fusion: 216-218 °C. RMN 1H (DMSO-d6, 300 MHz) 5 8,35 (m, 2H), 8,21 (m, 2H), 7,81 (d, J=7,8 Hz, 1H), 7,72 (m, 1H), 7,47 (d, J=7,9 Hz, 1H), 7,3830 7,23 (m, 2H), 7,03 (d, J=7,3 Hz, 1H), 4,51 (s, 2H), 4,24 (d, J=12,8 Hz, 1H), 4,19 (d, J=12,8 Hz, 1H), 4,12 (s, 2H), 3,26
(s, 3H), 2,82 (s, 3H), 1,95 (d, J=2,1 Hz, 3H).
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Se preparo N-(3-{5-[4'-fluoro-2-(metoximetil)-2'-metilbifenil-4-il]-1,2,4-oxadiazol-3-il}bencil)-N-metilglicinato de terc- butilo siguiendo el procedimiento general 11, partiendo del compuesto intermedio 41 y de acido 4-fluoro-2- metilbencenoboronico. Tras la purificacion mediante cromatografla ultrarrapida (sllice, cHex/EtOAc), se hidrolizo el derivado ester siguiendo el procedimiento general 8. Tras la purificacion mediante precipitacion a partir de ACN, se obtuvo el compuesto del tltulo como un polvo de color blanco. HPLC (metodo A), tR 3,9 min (pureza: 98,4 %). CL/EM (metodo B): 474,2 (M-H)-; 476,0 (M+H)+. Punto de fusion: 214-216 °C. RMN 1H (DMSO-da, 300 MHz) 5 8,34 (m, 2H), 8,22 (d, J=7,7 Hz, 1H), 8,17 (dd, J=8,0; 1,9 Hz, 1H), 7,81 (d, J=7,8 Hz, 1H), 7,72 (m, 1H), 7,44 (d, J=8,0 Hz, 1H), 7,267,10 (m, 3H), 4,51 (s, 2H), 4,23 (d, J=12,8 Hz, 1H), 4,17 (d, J=12,8 Hz, 1H), 4,12 (s, 2H), 3,26 (s, 3H), 2,82 (s, 3H),
2,04 (s, 3H).
Ejemplo 37: sal clorhidrato de N-(3-{5-[5'-fluoro-2-(metoximetil)-2'-metilbifenil-4-il]-1,2,4-oxadiazol-3-il}bencil)- N-metilglicina
Se preparo N-(3-{5-[5'-fluoro-2-(metoximetil)-2'-metilbifenil-4-il]-1,2,4-oxadiazol-3-il}bencil)-N-metilglicinato de terc- butilo siguiendo el procedimiento general 11, partiendo del compuesto intermedio 41 y de acido 5-fluoro-2- metilfenilboronico. Tras la purificacion mediante cromatografla ultrarrapida (sllice, cHex/EtOAc), se hidrolizo el derivado ester siguiendo el procedimiento general 8. Tras la purificacion mediante precipitacion a partir de ACN, se obtuvo el compuesto del tltulo como un polvo de color blanco. HPLC (metodo A), tR 4 min (pureza: 96,1 %). CL/EM (metodo B): 474,1 (M-H)-; 476,0 (M+H)+. Punto de fusion: 177-183 °C. Analisis elemental: [C27H26NaO4F-HCl-0,9 H2O] Corregido: C 61,40 %; H 5,50 %; N 7,96 %; Encontrado: C 61,39 %, H 5,13 %, N 8,03 %. RMN 1H (DMSO-d6, 300 MHz) 5 8,34 (m, 2H), 8,20 (m, 2H), 7,81 (d, J=7,7 Hz, 1H), 7,72 (m, 1H), 7,46 (d, J=8,0 Hz, 1H), 7,40 (dd, J=8,3; 6,1 Hz, 1H), 7,20 (m, 1H), 7,04 (dd, J=9,3, 2,7 Hz, 1H), 4,51 (s, 2H), 4,26 (d, J=12,8 Hz, 1H), 4,18 (d, J=12,8 Hz, 1H), 4,12 (s, 2H), 3,27 (s, 3H), 2,82 (s, 3H), 2,00 (s, 3H).
Ejemplo 38: sal clorhidrato del acido [(3-{5-[4-(2-metilpiperidin-1-il)-3-(trifluorometil)fenil]-1,2,4-oxadiazol-3- il}bencil)oxi]acetico
Se preparo [(3-{5-[4-(2-metilpiperidin-1-il)-3-(trifluorometil)fenil]-1,2,4-oxadiazol-3-il}bencil)oxi]acetato de terc-butilo siguiendo el procedimiento general 3, partiendo del compuesto intermedio 4 y del compuesto intermedio 17. Se hidrolizo siguiendo el procedimiento general 8, obteniendose el compuesto del tltulo como un aceite de color naranja. RMN 1H (DMSO-d6, 300 MHz) 5 12,73 (sa, 1H), 8,45 (dd, J=8,3; 2,0 Hz, 1H), 8,38 (d, J=2,0 Hz, 1H), 8,11 (s, 1H), 8,08
8,02 (m, 1H), 7,86 (d, J=8,5 Hz, 1H), 7,61 (s, 1H), 7,59 (s, 1H), 4,67 (s, 2H), 4,15 (s, 2H), 3,22-3,12 (m, 1H), 2,99-2,92 (m, 1H), 2,67-2,54 (m, 1H), 1,83-1,74 (m, 2H), 1,68-1,23 (m, 4H), 0,79 (d, J=6,2 Hz, 3H). CL/EM (metodo B): 474,1 (M- H)-; 476,0 (M+H)+. HPLC (metodo A), tR 5,89 min (pureza: 96,2 %).
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Ejemplo 39: 3-[(3-{5-[2-(metoximetil)-2,-metilbifenil-4-il]-1,2,4-oxadiazol-3-il}bencil)(metil)amino]propano-1,2- diol
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El compuesto del tltulo se prepare siguiendo el procedimiento general 3, partiendo del compuesto intermedio 3 y del 5 compuesto intermedio 29. Se aislo como un aceite incoloro. CL/EM (metodo B): 474,1 (M+H)+. HPLC (metodo A), tR 4,36 min (pureza: 98,0 %).
Ejemplo 40: 2,2,-[(3-{5-[2-(metoximetil)-2,-metilbifenil-4-il]-1,2,4-oxadiazol-3-il}bencil)imino]dietanol
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El compuesto del tltulo se prepare siguiendo el procedimiento general 3, partiendo del compuesto intermedio 3 y del 10 compuesto intermedio 30. Se aislo como un solido de color marron. CL/EM (metodo B): 474,1 (M+H)+. HPLC (metodo A), tR 4,37 min (pureza: 98,5 %).
Ejemplo 41: N-[2-(dimetilamino)etil]-2-(3-{5-[2-(metoximetil)-2'-metilbifenil-4-il]-1,2,4-oxadiazol-3-
il}fenil)acetamida
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15 A una solucion de acido (3-{5-[2-(metoximetil)-2'-metilbifenil-4-il]-1,2,4-oxadiazol-3-il}fenil)acetico (preparacion descrita en la etapa 1 del ejemplo 24, 100 mg; 0,24 mmol) en DMF (2 ml) a 0 °C se anadio DIEA (126 pl; 0,72 mmol) y HATU (92 mg; 0,24 mmol). Despues de 10 min, se anadio una solucion de 2-dimetilaminoetilamina (21 mg; 0,24 mmol) en DMF (2 ml) y la mezcla de reaccion se agito a TA durante toda la noche. Se anadio Et2O y la mezcla se lavo con agua. A continuacion, la fase organica se seco sobre MgSO4, se filtro y se concentro al vaclo. El producto sin procesar se 20 purifico mediante HPLC preparativa obteniendose el compuesto del tltulo como un aceite incoloro. CL/EM (metodo B): 485,0 (M+H)+. HPLC (metodo A), tR 4,59 min (pureza: 91,3 %).
Ejemplo 42: sal clorhidrato de N-(3-{5-[3,,4,-difluoro-2-(metoximetil)-2,-metilbifenil-4-il]-1,2,4-oxadiazol-3- il}bencil)-N-metilglicina
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Se prepare N-(3-{5-[3',4'-difluoro-2-(metoximetil)-2'-metilbifenil-4-il]-1,2,4-oxadiazol-3-il}bencil)-N-metilglicinato de terc-butilo siguiendo el procedimiento general 11, partiendo del compuesto intermedio 41 y de ester de pinacol del acido 3,4-difluoro-2-metilfenilboronico (Frontier D1970). Tras la purificacion mediante cromatografla ultrarrapida (sllice, 5 cHex/EtOAc), se hidrolizo el derivado ester siguiendo el procedimiento general 8. Tras la purificacion mediante precipitacion a partir de una mezcla de ACN y agua, se obtuvo el compuesto del tltulo como un polvo de color blanco. HPLC (metodo A), tR 4,1 min (pureza: 98,3 %). CL/EM (metodo B): 492,1 (M-H)-, 494,0 (M+H)+. RMN 1H (DMSO-da, 300 MHz) 5 8,35 (m, 2H), 8,20 (m, 2H), 7,81 (d, J=7,7 Hz, 1H), 7,72 (m, 1H), 7,47 (d, J=7,9 Hz, 1H), 7,38 (m, 1H), 7,06 (m, 1H), 4,50 (s, 2H), 4,24 (d, J=12,9 Hz, 1H), 4,19 (d, J=12,9 Hz, 1H), 4,12 (s, 2H), 3,26 (s, 3H), 2,81 (s, 3H), 1,99 (d, 10 J=2,4 Hz, 3H).
Ejemplo 43: N-[(3-{5-[2-(metoximetil)-2,-metilbifenil-4-il]-1,2,4-oxadiazol-3-il}fenil)acetil]-beta-alanina
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Etapa 1: N-[(3-{5-[2-(metoximetil)-2'-metilbifenil-4-il]-1,2,4-oxadiazol-3-il}fenil)acetil]-beta-alaninato de etilo
A una solucion de acido (3-{5-[2-(metoximetil)-2'-metilbifenil-4-il]-1,2,4-oxadiazol-3-il}fenil)acetico (preparacion descrita 15 en la etapa 1 del ejemplo 24, 209 mg; 0,48 mmol) en DMF (2 ml) a 0 °C se anadio DIEA (252 pl; 1,5 mmol) y HATU (183 mg; 0,48 mmol). Despues de 10 min, se anadio una solucion de clorhidrato del ester etllico de beta-alanina (82 mg; 0,53 mmol) en DMF (1 ml) y la mezcla de reaccion se agito a TA durante toda la noche. Se anadio EtOAc y la mezcla se lavo con agua. A continuacion, la fase organica se seco sobre MgSO4, se filtro y se concentre al vaclo para obtener el compuesto del tltulo (100 mg; 40 %). CL/EM (metodo B): 514,1 (M+H)+. HPLC (metodo A), tR 4,73 min 20 (pureza: 99,5 %).
Etapa 2: N-[(3-{5-[2-(metoximetil)-2'-metilbifenil-4-il]-1,2,4-oxadiazol-3-il}fenil)acetil]-beta-alanina
El compuesto del tltulo se prepare siguiendo el procedimiento general 9, partiendo de N-[(3-{5-[2-(metoximetil)-2'- metilbifenil-4-il]-1,2,4-oxadiazol-3-il}fenil)acetil]-beta-alaninato de etilo obteniendose 54 mg (57 %) como un polvo de color blanco. CL/EM (metodo B): 484,2 (M-H)-; 486,0 (M+H)+. HPLC (metodo A), tR 5,09 min (pureza: 97,4 %).
25 Ejemplo 44: N-[(3-{5-[2-(metoximetil)-2'-metilbifenil-4-il]-1,2,4-oxadiazol-3-il}fenil)acetil]-N-metilglicina
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Paso 1: N-[(3-{5-[2-(metoximetil)-2'-metilbifenil-4-il]-1,2,4-oxadiazol-3-il}fenil)acetil]-N-metilglicinato de metilo
A una solucion de acido (3-{5-[2-(metoximetil)-2'-metilbifenil-4-il]-1,2,4-oxadiazol-3-il}fenil)acetico (preparacion descrita en la etapa 1 del ejemplo 24, 209 mg; 0,48 mmol) en DMF (2 ml) a 0 °C se anadio DIEA (252 pl; 1,5 mmol) y HATU 30 (183 mg; 0,48 mmol). Despues de 10 min, se anadio una solucion de clorhidrato del ester metllico de sarcosina (74 mg;
0,53 mmol) en DMF (1 ml) y la mezcla de reaccion se agito a TA durante toda la noche. Se anadio EtOAc y la mezcla
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se lavo con agua. A continuacion, la fase organica se seco sobre MgSO4, se filtro y se concentro al vaclo para obtener el compuesto del tltulo. CL/EM (metodo B): 500,2 (M+H)+. HPLC (metodo A), tR 5,73 min (pureza: 98,9 %).
Etapa 2: N-[(3-{5-[2-(metoximetil)-2'-metilbifenil-4-il]-1,2,4-oxadiazol-3-il}fenil)acetil]-N-metilglicina
El compuesto del tltulo se preparo siguiendo el procedimiento general 9, partiendo de N-[(3-{5-[2-(metoximetil)-2'- metilbifenil-4-il]-1,2,4-oxadiazol-3-il}fenil)acetil]-N-metilglicinato de metilo obteniendose 35 mg (72 %) como un polvo de color blanco. CL/EM (metodo B): 484,2 (M-H)-; 486,0 (M+H)+. HPLC (metodo A), tR 5,26 min (pureza: 98,9 %).
Ejemplo 45: sal clorhidrato de N-metil-N-(3-{5-[4-[(2R)-2-metilpiperidin-1-il]-3-(trifluorometil)fenil]-1,2,4- oxadiazol-3-il}bencil)glicina
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Se preparo N-metil-N-[(3-{5-[4-[(2R)-2-metilpiperidin-1-il)]-3-(trifluorometil)fenil]-1,2,4-oxadiazol-3-il}bencil)glicinato de terc-butilo siguiendo el procedimiento general 4, partiendo del compuesto intermedio 10 y del compuesto intermedio 21. Se hidrolizo siguiendo el procedimiento general 8, obteniendose el compuesto del tltulo como un polvo de color blanco. CL/EM (metodo B): 487,3 (M-H)-; 489,3 (M+H)+. HPLC (metodo A), tR 5,09 min (pureza: 99,8 %).
Ejemplo 46: sal clorhidrato de N-metil-N-(3-{5-[4-[(2S)-2-metilpiperidin-1-il]-3-(trifluorometil)fenil]-1,2,4- oxadiazol-3-il}bencil)glicina
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Se preparo N-metil-N-[(3-{5-[4-[(2S)-2-metilpiperidin-1-il)]-3-(trifluorometil)fenil]-1,2,4-oxadiazol-3-il}bencil)glicinato de terc-butilo siguiendo el procedimiento general 4, partiendo del compuesto intermedio 11 y del compuesto intermedio 21. Se hidrolizo siguiendo el procedimiento general 8, obteniendose el compuesto del tltulo como un polvo de color blanco. CL/EM (metodo B): 487,3 (M-H)-; 489,3 (M+H)+. HPLC (metodo A), tR 5,10 min (pureza: 100,0 %).
Ejemplo 47: N-(2,5-difluoro-4-{5-[2-(metoximetil)-2'-metilbifenil-4-il]-1,2,4-oxadiazol-3-il}benzoil)-beta-alanina
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Etapa 1: 2,5-difluoro-4-{5-[2-(metoximetil)-2'-metilbifenil-4-il]-1,2,4-oxadiazol-3-il}benzoato de metilo
Se anadio cloruro de oxalilo (190 mg; 1,50 mmol) a una suspension del compuesto intermedio 3 (143 mg; 0,50 mmol) y DMF (cantidad catalltica) en DCM anhidro (2 ml) y la mezcla resultante se agito a TA durante 1 hora. Tras la evaporacion hasta sequedad, el residuo se recogio en THF anhidro (2 ml) y se anadio a una solucion del compuesto intermedio 42 (108 mg; 0,50 mmol) y DIEA (193 mg; 1,50 mmol) en THF anhidro (1 ml). La mezcla de reaccion se calento a 150 °C durante 30 minutos con radiacion de microondas. Se filtro a continuacion a traves de una columna SPE-NH2, que se lavo adicionalmente con THF. Tras la evaporacion, el residuo se purifico mediante cromatografla ultrarrapida (sllice, cHex/EtOAc), obteniendose el producto del tltulo como un solido blanquecino. CL/EM (metodo B):
451,2 (M+H)+. HPLC (metodo A), tR 6,0 min (pureza: 89,6 %).
El compuesto del tltulo se obtuvo siguiendo el procedimiento general 9, partiendo de 2,5-difluoro-4-{5-[2-(metoximetil)- 2'-metilbifenil-4-il]-1,2,4-oxadiazol-3-il}fenil)benzoato de metilo. Se aislo como un polvo de color beis. RMN 1H (DMSO- da, 300 MHz) 5 13,92 (sa, 1H), 8,34 (m, 1H), 8,17 (d, J=1,8 Hz, 1H), 8,05 (dd, J=5,3; 10,3 Hz, 1H), 7,90 (dd, J=5,8; 5 10,3 Hz, 1H), 7,44 (d, J=8,0 Hz, 1H), 7,40-7,11 (m, 4H), 4,22 (d, J=12,8 Hz, 1H), 4,17 (d, J=12,8 Hz, 1H), 3,25 (s, 3H),
2,04 (s, 3H). CL/EM (metodo B): 435,2 (M-H)-; 437,1 (M+H)+. HPLC (metodo A), tR 5,05 min (pureza: 99,8 %).
Etapa 3: N-(2,5-difluoro-4-{5-[2-(metoximetil)-2'-metilbifenil-4-il]-1,2,4-oxadiazol-3-il}benzoil)-beta-alanina
Se preparo N-(2,5-difluoro-4-{5-[2-(metoximetil)-2'-metilbifenil-4-il]-1,2,4-oxadiazol-3-il}benzoil)-beta-alaninato de metilo siguiendo el procedimiento general 14, partiendo de acido 2,5-difluoro-4-{5-[2-(metoximetil)-2'-metilbifenil-4-il]- 10 1,2,4-oxadiazol-3-il}benzoico y ester metllico de beta-alanina. Se hidrolizo siguiendo el procedimiento general 9 para obtener el compuesto del tltulo como un polvo de color blanco. RMN 1H (DMSO-da, 300 MHz) 5 12,32 (sa, 1H), 8,68 (m, 1H), 8,33 (m, 1H), 8,18 (d, J=7,8 Hz, 1H), 8,03 (m, 1H), 7,70 (m, 1H), 7,44 (d, J=7,9 Hz, 1H), 7,39-7,25 (m, 3H), 7,15 (m, 1H), 4,20 (m, 2H), 3,48 (m, 2H), 3,25 (s, 3H), 2,53 (m, 2H), 2,03 (s, 3H). CL/EM (metodo B): 508,0 (M+H)+; 506,1 (M-H)-. HPLC (metodo B), tR 4,83 min (pureza: 98 %).
15 Ejemplo 48: acido [(3-{5-[2,-metil-2-(trifluorometil)bifenil-4-il]-1,2,4-oxadiazol-3-il}bencil)oxi]acetico
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Se preparo [(3-{5-[2'-metil-2-(trifluorometil)bifenil-4-il]-1,2,4-oxadiazol-3-il}bencil)oxi]acetato de terc-butilo siguiendo el procedimiento general 3, partiendo del compuesto intermedio 5 y del compuesto intermedio 17. Se desprotegio siguiendo el procedimiento general 8, obteniendose el compuesto del tltulo como un polvo de color blanco. RMN 1H 20 (DMSO-da, 300 MHz) 5 12,78 (sa, 1H), 8,55 (d, J=1,4 Hz, 1H), 8,51 (dd, J=7,8; 1,6 Hz, 1H), 8,14 (s, 1H), 8,11-8,05 (m,
1H), 7,aa (d, J=7,9 Hz, 1H), 7,63 (s, 1H), 7,61 (s, 1H), 7,42-7,26 (m, 3H), 7,18 (d, J=7,5 Hz, 1H), 4,69 (s, 2H), 4,15 (s, 2H), 2,03 (s, 3H). CL/EM (metodo B): 467,1 (M-H)-; 468,9 (M+H)+. HPLC (metodo A), tR 5,24 min (pureza 100,0 %).
Ejemplo 51: sal clorhidrato de N-(4-{5-[2-(metoximetil)-2,-metilbifenil-4-il]-1,2,4-oxadiazol-3-il}bencil)-N- metilglicina
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Se preparo N-(4-{5-[2-(metoximetil)-2'-metilbifenil-4-il]-1,2,4-oxadiazol-3-il}bencil)-N-metilglicinato de terc-butilo siguiendo el procedimiento general 4, partiendo del compuesto intermedio 3 y del compuesto intermedio 31. Se hidrolizo siguiendo el procedimiento general 8, obteniendose el compuesto del tltulo como un polvo de color blanco. RMN 1H (DMSO-da, 300 MHz) 5 8,33 (d, J=1,4 Hz, 1H), 8,24-8,15 (m, 3H), 7,79 (s, 1H), 7,77 (s, 1H), 7,44 (d, J=7,9 30 Hz, 1H), 7,38-7,27 (m, 3H), 7,15 (d, J=7,0 Hz, 1H), 4,43 (s, 2H), 4,26-4,14 (m, 2H), 4,06 (s, 2H), 3,26 (s, 3H), 2,78 (s, 3H), 2,04 (s, 3H). CL/EM (metodo B): 456,1 (M-H)-; 458,0 (M+H)+. HPLC (metodo A), tR 4,01 min (pureza: 99,5 %).
Ejemplo 52: sal clorhidrato de N-(2-fluoro-4-{5-[2-(metoximetil)-2'-metilbifenil-4-il]-1,2,4-oxadiazol-3-il}bencil)- N-metilglicina
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Se preparo N-(2-fluoro-4-{5-[2-(metoximetil)-2'-metilbifenil-4-il]-1,2,4-oxadiazol-3-il}bencil)-N-metilglicinato de terc- butilo siguiendo el procedimiento general 4, partiendo del compuesto intermedio 3 y del compuesto intermedio 32. Se hidrolizo siguiendo el procedimiento general 8, obteniendose el compuesto del tltulo como un polvo de color blanco. RMN 1H (DMSO-da, 300 MHz) 5 8,34 (d, J=1,4 Hz, 1H), 8,18 (dd, J=7,9, 1,7 Hz, 1H), 8,08 (dd, J=7,9; 1,3 Hz, 1H), 7,99 (dd, J=10,2; 1,3 Hz, 1H), 7,91 (t, J=7,7 Hz, 1H), 7,44 (d, J=7,9 Hz, 1H), 7,39-7,27 (m, 3H), 7,15 (d, J=7,0 Hz, 1H), 4,50 (s, 2H), 4,26-4,11 (m, 4H), 3,26 (s, 3H), 2,81 (s, 3H), 2,04 (s, 3H). CL/EM (metodo B): 474,2 (M-H)-; 476,0 (M+H)+. HPLC (metodo A), tR 4,06 min (pureza: 99,6 %).
Ejemplo 53: sal clorhidrato de N-(2-bromo-4-{5-[2-(metoximetil)-2,-metilbifenil-4-il]-1,2,4-oxadiazol-3-il}bencil)- N-metilglicina
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Se preparo N-(2-bromo-4-{5-[2-(metoximetil)-2'-metilbifenil-4-il]-1,2,4-oxadiazol-3-il}bencil)-N-metilglicinato de terc- butilo siguiendo el procedimiento general 4, partiendo del compuesto intermedio 3 y del compuesto intermedio 33. Se hidrolizo siguiendo el procedimiento general 8, obteniendose el compuesto del tltulo como un polvo de color blanco. RMN 1H (DMSO-d6, 300 MHz) 5 8,36 (d, J=1,6 Hz, 1H), 8,34 (d, J=1,6 Hz, 1H), 8,23 (dd, J=7,9; 1,6 Hz, 1H), 8,19 (dd, J=7,9; 1,8 Hz, 1H), 7,95 (d, J=8,1 Hz, 1H), 7,44 (d, J=7,9 Hz, 1H), 7,39-7,27 (m, 3H), 7,15 (d, J=7,0 Hz, 1H), 4,47 (sa, 2H), 4,26-4,15 (m, 2H), 4,05 (sa, 2H), 3,26 (s, 3H), 2,76 (s, 3H), 2,04 (s, 3H). CL/EM (metodo B): 534,0; 536,0 (M-H)', 535,9; 537,9 (M+H)+. HPLC (metodo A), tR 4,22 min (pureza: 98,2 %).
Ejemplo 54: sal clorhidrato de N-(4-{5-[2'-fluoro-2-(metoximetil)bifenil-4-il]-1,2,4-oxadiazol-3-il}bencil)-N- metilglicina
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O
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F O — N
N
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Se preparo N-(4-{5-[2'-fluoro-2-(metoximetil)bifenil-4-il]-1,2,4-oxadiazol-3-il}bencil)-N-metilglicinato de terc-butilo siguiendo el procedimiento general 4, partiendo del compuesto intermedio 12 y del compuesto intermedio 31. Se hidrolizo siguiendo el procedimiento general 8, obteniendose el compuesto del tltulo como un polvo de color blanco. RMN 1H (DMSO-d6, 300 MHz) 5 8,36 (s, 1H), 8,25-8,18 (m, 3H), 7,79 (d, J=8,1 Hz, 2H), 7,61-7,51 (m, 2H), 7,47-7,33 (m, 3H), 4,46 (s, 2H), 4,37 (s, 2H), 4,10 (s, 2H), 3,27 (s, 3H), 2,81 (s, 3H). CL/EM (metodo B): 460,1 (M-H)-; 462,0 (M+H)+. HPLC (metodo A), tR 3,77 min (pureza: 99,7 %).
Ejemplo 55: sal clorhidrato de N-(2-fluoro-4-{5-[2'-fluoro-2-(metoximetil)bifenil-4-il]-1,2,4-oxadiazol-3-il}bencil)- N-metilglicina
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Se prepare N-(2-fluoro-4-{5-[2'-fluoro-2-(metoximetil)bifenil-4-il]-1,2,4-oxadiazol-3-il}bencil)-N-metilglicinato de terc- butilo siguiendo el procedimiento general 4, partiendo del compuesto intermedio 12 y del compuesto intermedio 32. Se hidrolizo siguiendo el procedimiento general 8, obteniendose el compuesto del tltulo como un polvo de color blanco. RMN 1H (DMSO-da, 300 MHz) 5 8,36 (d, J=1,5 Hz, 1H), 8,21 (dd, J=8,0, 1,8 Hz, 1H), 8,08 (dd, J=8,0; 1,5 Hz, 1H), 8,00 (dd, J=10,3; 1,3 Hz, 1H), 7,91 (t, J=7,7 Hz, 1H), 7,61-7,51 (m, 2H), 7,47-7,33 (m, 3H), 4,50 (s, 2H), 4,37 (s, 2H), 4,14 (s, 2H), 3,27 (s, 3H), 2,81 (s, 3H). CL/EM (metodo B): 478,1 (M-H)-; 480,0 (M+H)+. HPLC (metodo A), tR 3,83 min (pureza: 99,6 %).
Ejemplo 56: sal clorhidrato de N-(3-fluoro-5-{5-[4-(2-metilpiperidin-1-il)-3-(trifluorometil)fenil]-1,2,4-oxadiazol- 3-il}bencil)-N-metilglicina.
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Se preparo N-(3-fluoro-5-{5-[4-(2-metilpiperidin-1-il)-3-(trifluorometil)fenil]-1,2,4-oxadiazol-3-il}bencil)-N-metilglicinato de ferc-butilo siguiendo el procedimiento general 3 partiendo del compuesto intermedio 4 y del compuesto intermedio 24. Se hidrolizo siguiendo el procedimiento general 8 para obtener el compuesto del tltulo como un polvo de color amarillo palido. RMN 1H (DMSO-d6, 300 MHz) 5 8,45 (m, 1H), 8,40 (s, 1H), 8,17 (s, 1H), 7,98 (d, J=8,6 Hz, 1H), 7,88 (d, J=8,6 Hz, 1H), 7,73 (d, J=9,0 Hz, 1H), 4,47 (s, 2H), 4,09 (s, 2H), 3,18 (m, 1H), 2,96 (m, 1H), 2,80 (s, 3H), 2,62 (m, 1H), 1,79 (m, 2H), 1,70-1,25 (m, 4H), 0,79 (d, J=6,1 Hz, 3H). CL/EM (metodo B): 507,2 (M+H)+; 505,2 (M-H)-. HPLC (metodo A), tR 4,79 min (pureza: 100 %).
Ejemplo 57: sal clorhidrato de N-(3-fluoro-5-{5-[2'-fluoro-2-(metoximetil)bifenil-4-il]-1,2,4-oxadiazol-3-il}bencil)- N-metilglicina
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Se preparo N-(3-fluoro-5-{5-[2'-fluoro-2-(metoximetil)bifenil-4-il]-1,2,4-oxadiazol-3-il}bencil)-N-metilglicinato de terc- butilo siguiendo el procedimiento general 3 partiendo del compuesto intermedio 12 y del compuesto intermedio 24. Tras la purificacion mediante cromatografla ultrarrapida (sllice, heptano/EtOAc), se hidrolizo el derivado ester siguiendo el procedimiento general 8. Tras la purificacion mediante precipitacion a partir de ACN, se obtuvo el compuesto del tltulo como un polvo de color blanco (873 mg; 70 % en 2 etapas). HPLC (metodo A), tR 3,9 min (pureza: 100 %). CL/EM (metodo B): 478,1 (M-H)-; 480 (M+H)+. Analisis elemental: [C26H23N3O4F2- HCl] Corregido: C 60,53 %, H 4,69 %, N 8,14 %, Cl 6,87 %; Encontrado: C 60,32 %, H 4,57 %, N 7,93 %, Cl 6,86 %. RMN 1H (DMSO-d6, 300 MHz) 5 8,36 (d, J=1,5 Hz, 1H), 8,21 (m, 2H), 7,99 (d, J=8,1 Hz, 1H), 7,75 (d, J=9,1 Hz, 1H), 7,59 (d, J=8,0 Hz, 1H), 7,55 (m, 1H), 7,46-7,33 (m, 3H), 4,51 (s, 2H), 4,36 (s, 2H), 4,12 (s, 2H), 3,27 (s, 3H), 2,83 (s, 3H).
Ejemplo 58: sal clorhidrato de N-isopropil-N-(3-{5-[2-(metoximetil)-2'-metilbifenil-4-il]-1,2,4-oxadiazol-3- il}bencil)glicina
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El compuesto del tltulo se prepare siguiendo el procedimiento general 3 partiendo del compuesto intermedio 3 y del compuesto intermedio 70 y se aislo como un aceite de color amarillo. HPLC (metodo A), tR 5,16 min (pureza: 97,0 %).
Etapa 2: N-(3-{5-[2-(metoximetil)-2'-metilbifenil-4-il]-1,2,4-oxadiazol-3-il}bencil)propan-2-amina
Se disolvio (3-{5-[2-(metoximetil)-2'-metilbifenil-4-il]-1,2,4-oxadiazol-3-il}fenil)metanol (100 mg; 0,26 mmol) en DCM (2 ml). Se anadio N-etildiisopropilamina (0,090 ml; 0,52 mmol) y la mezcla se enfrio a 0 °C. Se anadio cloruro de metanosulfonilo (22 pl; 0,29 mmol) y la mezcla resultante se agito a 0 °C durante 10 minutos y, a continuacion a TA durante 2 horas. A continuacion, la mezcla de reaccion se vertio sobre una solucion de isopropilamina (223 pl; 2,60 mmol) en ACN (2 ml) y se agito a TA durante 15 horas. Se diluyo con EtOAc, se lavo con agua y salmuera y se seco sobre MgSO4. Tras la concentracion al vaclo, el producto sin procesar se purifico mediante cromatografla ultrarrapida (sllice, cHex/EtOAc que contenla 1 % de TEA) para obtener el compuesto del tltulo como un aceite incoloro. HpLc (metodo A), tR 4,25 min (pureza: 97,1 %).
Etapa 3: N-isopropil-N-(3-{5-[2-(metoximetil)-2’-metilbifenil-4-il]-1,2,4-oxadiazol-3-il}bencil)glicinato de terc-butilo
Se disolvio N-(3-{5-[2-(metoximetil)-2'-metilbifenil-4-il]-1,2,4-oxadiazol-3-il}bencil)propan-2-amina (64 mg; 0,15 mmol) en ACN (2 ml). Se anadieron K2CO3 (83 mg; 0,60 mmol) y bromoacetato de terc-butilo (48 pl; 0,32 mmol) y la mezcla de reaccion se agito a TA durante toda la noche. La mezcla de reaccion se diluyo con EtOAc, se lavo con agua y salmuera y se seco sobre MgSO4. Tras la concentracion al vaclo, el producto sin procesar se purifico mediante cromatografla ultrarrapida (sllice, cHex/EtOAc) para obtener el compuesto del tltulo como un aceite incoloro (58 mg; 72 %). HPLC (metodo A), tR 5,54 min (pureza: 97,7 %).
Etapa 4: sal clorhidrato de N-isopropil-N-(3-{5-[2-(metoximetil)-2'-metilbifenil-4-il]-1,2,4-oxadiazol-3-il}bencil)glicina
Se disolvio N-isopropil-N-(3-{5-[2-(metoximetil)-2'-metilbifenil-4-il]-1,2,4-oxadiazol-3-il}bencil)glicinato de terc-butilo (58 mg; 0,11 mmol) se disolvio en una solucion de HCl 4 N en dioxano (1,34 ml; 5,35 mmol). La mezcla de reaccion se agito a TA durante 36 horas y, a continuacion, se concentro al vaclo. El producto sin procesar se resuspendio en ACN y el precipitado se recogio mediante filtracion para obtener el compuesto del tltulo como un polvo de color blanco. RMN 1H (DMSO-d6, 300 MHz) 5 9,60 (sa, 1H), 8,45 (m, 1H), 8,34 (m, 1H), 8,23-8,15 (m, 2H), 7,92-7,85 (m, 1H), 7,38 (t, J=8,0 Hz, 1H), 7,45 (d, J=8,0 Hz, 1H), 7,40-7,26 (m, 3H), 7,18-7,12 (m, 1H), 4,46 (s, 2H); 4,23 (d, J=12,8 Hz, 1H), 4,17 (d, J=12,8 Hz, 1H), 4,18-3,85 (m, 2H), 3,81-3,58 (m, 1H), 3,26 (s, 3H), 2,04 (s, 3H), 1,34 (d, J=6,4 Hz, 6H). CL/EM (metodo B): 484,3 (M-H)-; 486,3 (M+H)+. HPLC (metodo A), tR 4,67 min (pureza: 100 %).
Ejemplo 59: sal clorhidrato de N-isobutil-N-(3-{5-[2-(metoximetil)-2'-metilbifenil-4-il]-1,2,4-oxadiazol-3- il}bencil)glicina
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El compuesto del tltulo se prepare siguiendo el procedimiento descrito en las etapas 1 a 4 del ejemplo 58, pero utilizando isobutilamina en la etapa 2. Se aislo como un polvo de color blanco. RMN 1H (DMSO-d6, 300 MHz) 5 8,34 (m, 2H), 8,23-8,15 (m, 2H), 7,85-7,64 (m, 2H), 7,44 (d, J=7,9 Hz, 1H), 7,40-7,26 (m, 3H), 7,18-7,12 (m, 1H), 4,46 (s, 2H); 4,23 (d, J=12,8 Hz, 1H), 4,17 (d, J=12,8 Hz, 1H), 4,09-3,81 (m, 2H), 3,26 (s, 3H), 3,07-2,80 (m, 1H), 2,22-1,93 (m, 2H), 2,04 (s, 3H), 0,96 (d, J=6,4 Hz, 6H). CL/EM (metodo B): 498,3 (M-H)-; 500,3 (M+H)+. HPLC (metodo A), tR 4,91 min (pureza: 97,0 %).
Ejemplo 60: sal clorhidrato de N-(4-{5-[2-(metoximetil)-2'-metilbifenil-4-il]-1,2,4-oxadiazol-3-il}bencil)glicina
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Se prepare N-(terc-butoxicarbonil)-N-(4-{5-[2-(metoximetil)-2'-metilbifenil-4-il]-1,2,4-oxadiazol-3-il}bencil)glicinato de terc-butilo siguiendo el procedimiento general 4, partiendo del compuesto intermedio 3 y del compuesto intermedio 36. Se hidrolizo siguiendo el procedimiento general 8, obteniendose el compuesto del tltulo como un polvo de color blanco. RMN 1H (DMSO-d6, 300 MHz) 5 8,33 (d, J=1,5 Hz, 1H), 8,21-8,15 (m, 3H), 7,77 (d, J=8,5 Hz, 2H), 7,44 (d, J=8,1 Hz, 1H), 7,39-7,27 (m, 3H), 7,15 (d, J=7,0 Hz, 1H), 4,28 (s, 2H), 4,26-4,14 (m, 2H), 3,90 (s, 2H), 3,26 (s, 3H), 2,04 (s, 3H). CL/EM (metodo B): 442,1 (M-H)-; 444,0 (M+H)+. HPLC (metodo A), tR 3,96 min (pureza: 99,7 %).
Ejemplo 61: sal clorhidrato de N-(4-{5-[2,-fluoro-2-(metoximetil)bifenil-4-il]-1,2,4-oxadiazol-3-il}bencil)glicina
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Se prepare N-(terc-butoxicarbonil)-N-(4-{5-[2'-fluoro-2-(metoximetil)bifenil-4-il]-1,2,4-oxadiazol-3-il}bencil)glicinato de terc-butilo siguiendo el procedimiento general 4, partiendo del compuesto intermedio 12 y del compuesto intermedio 36. Se hidrolizo siguiendo el procedimiento general 8, obteniendose el compuesto del tltulo como un polvo de color blanco. RMN 1H (DMSO-d6, 300 MHz) 5 8,36 (d, J=1,6 Hz, 1H), 8,22-8,17 (m, 3H), 7,76 (d, J=8,5 Hz, 2H), 7,60-7,51 (m, 2H), 7,47-7,33 (m, 3H), 4,37 (s, 2H), 4,28 (s, 2H), 3,91 (s, 2H), 3,28 (s, 3H). CL/EM (metodo B): 446,0 (M-H)-; 448,0 (M+H)+. HPLC (metodo A), tR 3,74 min (pureza: 98,4 %).
Ejemplo 62: sal clorhidrato de N-etil-N-(3-{5-[2'-fluoro-2-(metoximetil)bifenil-4-il]-1,2,4-oxadiazol-3-il}bencil)- beta-alanina
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Se prepare N-etil-N-(3-{5-[2'-fluoro-2-(metoximetil)bifenil-4-il]-1,2,4-oxadiazol-3-il}bencil)-beta-alaninato de terc-butilo siguiendo el procedimiento general 3, partiendo del compuesto intermedio 12 y del compuesto intermedio 37. Se hidrolizo siguiendo el procedimiento general 8 para obtener el compuesto del tltulo como un polvo de color blanco. RMN 1H (DMSO-d6, 300 MHz) 5 12,73 (sa, 1H), 10,22 (sa, 1H), 8,37 (m, 2H), 8,21 (m, 2H), 7,88 (m, 1H), 7,72 (m, 1H), 7,62-7,50 (m, 1H) 7,48-7,33 (m, 3H), 4,51 (sa, 2H), 4,37 (sa, 2H), 3,40-3,25 (m, 7H), 3,14 (m, 2H), 2,83 (m, 2H), 1,28 (t, J=7,2 Hz, 3H). CL/EM (metodo B): 490,2 (M+H)+; 488,2 (M-H)-. HPLC (metodo A), tR 3,91 min (pureza: 99,2 %).
Ejemplo 63: sal clorhidrato de N-etil-N-(3-{5-[2-(metoximetil)-2'-metilbifenil-4-il]-1,2,4-oxadiazol-3-il}bencil)- beta-alanina
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Se prepare N-etil-N-(3-{5-[2-(metoximetil)-2'-metilbifenil-4-il]-1,2,4-oxadiazol-3-il}bencil)-beta-alaninato de terc-butilo siguiendo el procedimiento general 3, partiendo del compuesto intermedio 3 y del compuesto intermedio 21. Se desprotegio siguiendo el procedimiento general 8 para obtener el compuesto del tltulo como un polvo de color blanco. RMN 1H (DMSO-d6, 300 MHz) 5 12,75 (sa, 1H), 10,20 (sa, 1H), 8,36 (m, 2H), 8,20 (m, 2H), 7,87 (m, 1H), 7,73 (m, 1H), 7,44 (d, J=7,9 Hz, 1H), 7,40-7,26 (m, 3H), 7,15 (m, 1H), 4,50 (sa, 2H), 4,20 (m, 2H), 3,39-3,23 (m, 7H), 3,14 (m, 2H),
2,82 (m, 2H), 2,04 (s, 3H), 1,27 (t, J=7,1 Hz, 3H). CL/EM (metodo B): 486,2 (M+H)+; 484,3 (M-H)-. HPLC (metodo A), tR 4,15 min (pureza: 99,3 %).
Ejemplo 65: sal clorhidrato de N-(3-{5-[2'-cloro-5'-fluoro-2-(metoximetil)bifenil-4-il]-1,2,4-oxadiazol-3-il}bencil)- N-metilglicina
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Se preparo N-(3-{5-[2'-cloro-5'-fluoro-2-(metoximetil)bifenil-4-il]-1,2,4-oxadiazol-3-il}bencil)-N-metilglicinato de terc- butilo siguiendo el procedimiento general 11, partiendo del compuesto intermedio 41 y de acido 2-cloro-5- fluorofenilboronico (Combiblocks BB-2251). Tras la purificacion mediante cromatografla ultrarrapida (sllice, cHex/EtOAc), se desprotegio el derivado ester siguiendo el procedimiento general 8. Tras la purificacion mediante 10 precipitacion a partir de ACN, se obtuvo el compuesto del tltulo como un polvo de color blanco. HPLC (metodo A), tR 4 min (pureza: 97,1 %). CL/EM (metodo B): 494,1 (M-H)-; 495,9 (M+H)+. Analisis elemental: [C26H23N3O4ClF-HCl- 0,25H2O] Corregido: C 58,16 %, H 4,60 %, N 7,83 %, Cl 13,21 %; Encontrado: C 58,18 %, H 4,61 %, N 7,77 %, Cl 13,23 %.RMN 1H (DMSO-d6, 300 MHz) 5 8,35 (m, 2H), 8,22 (m, 2H), 7,81 (d, J=7,8 Hz, 1H), 7,75-7,67 (m, 2H), 7,52 (d, J=8,0 Hz, 1H), 7,43-7,33 (m, 2H), 4,50 (s, 2H), 4,32 (d, J=13,1 Hz, 1H), 4,27 (d, J=13,1 Hz, 1H), 4,11 (s, 2H), 3,27 15 (s, 3H), 2,81 (s, 3H).
Ejemplo 66: sal clorhidrato de N-(2-hidroxietil)-N-(3-{5-[2-(metoximetil)-2'-metilbifenil-4-il]-1,2,4-oxadiazol-3- il}bencil)-beta-alanina
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Se preparo N-(2-hidroxietil)-N-(3-{5-[2-(metoximetil)-2'-metilbifenil-4-il]-1,2,4-oxadiazol-3-il}bencil)-beta-alaninato de 20 terc-butilo siguiendo el procedimiento general 3, partiendo del compuesto intermedio 3 y del compuesto intermedio 38. Se desprotegio siguiendo el procedimiento general 8 para obtener el compuesto del tltulo como una espuma de color blanco. RMN 1H (DMSO-d6, 300 MHz) 5 8,33 (m, 1H), 8,17 (m, 2H), 8,07 (m, 1H), 7,64 (m, 2H), 7,43 (d, J=7,9 Hz, 1H), 7,39-7,26 (m, 3H), 7,15 (m, 1H), 4,20 (m, 2H), 3,98 (m, 2H), 3,57 (m, 2H), 3,25 (s, 3H), 2,97 (m, 2H), 2,73 (m, 2H), 2,56 (m, 2H), 2,04 (s, 3H). CL/EM (metodo B): 502,2 (M+H)+; 500,3 (M-H)-. HPLC (metodo A), tR 3,69 min (pureza: 25 93,9 %).
Ejemplo 73: sal clorhidrato de N-(2-fluoro-4-{5-[2-(metoximetil)-2'-metilbifenil-4-il]-1,2,4-oxadiazol-3-il}bencil)- N-metil-beta-alanina
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Se preparo N-(2-fluoro-4-{5-[2-(metoximetil)-2'-metilbifenil-4-il]-1,2,4-oxadiazol-3-il}bencil)-N-metil-beta-alaninato de 30 terc-butilo siguiendo el procedimiento general 4, partiendo del compuesto intermedio 3 y del compuesto intermedio 39. Se hidrolizo siguiendo el procedimiento general 8, obteniendose el compuesto del tltulo como un polvo de color blanco. RMN 1H (DMSO-d6, 300 MHz) 5 8,33 (d, J=1,5 Hz, 1H), 8,18 (dd, J=7,9, 1,8 Hz, 1H), 8,07 (dd, J=8,1; 1,4 Hz, 1H), 8,03-7,97 (m, 2H), 7,44 (d, J=8,0 Hz, 1H), 7,39-7,27 (m, 3H), 7,15 (d, J=7,2 Hz, 1H), 4,49 (s, 2H), 4,25-4,14 (m, 2H), 3,36 (sa, 2H), 3,25 (s, 3H), 2,90 (t, J=7,5 Hz, 2H), 2,74 (s, 3H), 2,04 (s, 3H). CL/EM (metodo A): 488,1 (M-H)-; 490,0 35 (M+H)+. HPLC (metodo A), tR 4,09 min (pureza: 99,1 %).
Ejemplo 74: sal clorhidrato de N-(4-{5-[2-(metoximetil)-2'-metilbifenil-4-il]-1,2,4-oxadiazol-3-il}bencil)-N-metil- beta-alanina
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Se preparo N-(4-{5-[2-(metoximetil)-2'-metilbifenil-4-il]-1,2,4-oxadiazol-3-il}bencil)-N-metil-beta-alaninato de terc-butilo 5 siguiendo el procedimiento general 4, partiendo del compuesto intermedio 3 y del compuesto intermedio 40. Se hidrolizo siguiendo el procedimiento general 8, obteniendose el compuesto del tltulo como un polvo de color blanco. RMN 1H (DMSO-da, 300 MHz) 5 8,33 (s, 1H), 8,25-8,15 (m, 3H), 7,84 (d, J=8,0 Hz, 2H), 7,47-7,27 (m, 4H), 7,15 (d, J=7,1 Hz, 1H), 4,45 (s, 2H), 4,26-4,14 (m, 2H), 3,41-3,23 (m, 5H), 2,88 (t, J=7,2 Hz, 2H), 2,69 (s, 3H), 2,04 (s, 3H). CL/EM (metodo A): 470,2 (M-H)-; 472,1 (M+H)+. HPLC (metodo A), tR 4,03 min (pureza: 99,1 %).
10 Ejemplo 77: sal clorhidrato de N-(3-{5-[2-(metoximetil)-2'-metilbifenil-4-il]-1,2,4-oxadiazol-3-il}bencil)-N- propilglicina
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El compuesto del tltulo se preparo siguiendo el procedimiento descrito en las etapas 1 a 4 del ejemplo 58, pero utilizando propilamina en la etapa 2. Se aislo como un polvo de color blanco. RMN 1H (DMSO-d6, 300 MHz) 5 12,18 15 (sa, 1H), 8,32 (d, J=1,9 Hz, 1H), 8,17 (dd, J=1,9; 7,9 Hz, 1H), 8,12 (m, 1H), 8,06-7,97 (m, 1H), 7,63-7,52 (m, 2H), 7,43 (d, J=7,9 Hz, 1H), 7,39-7,25 (m, 3H), 7,12-7,18 (m, 1H), 4,23 (d, J=12,8 Hz, 1H), 4,17 (d, J=12,8 Hz, 1H), 3,88 (sa, 2H), 3,29 (s, 2H), 3,25 (s, 3H), 2,58 (t, J=6,9 Hz, 2H), 2,04 (s, 3H), 1,47 (m, 2H), 0,84 (t, J=6,9 Hz, 3H). CL/EM (metodo B): 484,3 (M-H)-; 486,3 (M+H)+. HPLC (metodo A), tR 4,75 min (97,9 %).
Ejemplo 78: sal clorhidrato de N-etil-N-(3-{5-[2-(metoximetil)-2'-metilbifenil-4-il]-1,2,4-oxadiazol-3- 20 il}bencil)glicina
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El compuesto del tltulo se prepare siguiendo el procedimiento descrito en las etapas 1 a 4 del ejemplo 58, pero utilizando etilamina en la etapa 2. Se aislo como un polvo de color blanco. RMN 1H (DMSO-d6, 300 MHz) 5 10,23 (sa, 1H), 8,40-8,32 (m, 2H), 8,25-8,14 (m, 2H), 7,86-7,78 (m, 1H), 7,75-7,67 (m, 1H), 7,45 (d, J=8,0 Hz, 1H), 7,41-7,25 (m, 3H), 7,22-7,10 (m, 1H), 4,50 (s, 2H), 4,23 (d, J=12,8 Hz, 1H), 4,17 (d, J=12,8 Hz, 1H), 4,06 (sa, 2H), 3,29-3,17 (m, 2H), 3,26 (s, 3H), 2,04 (s, 3H), 1,29 (t, J=7,1 Hz, 3H). CL/EM (metodo B): 470,2 (M-H)-; 472,2 (M+H)+. HPLC (metodo A), tR 4,57 min (97,1 %).
Ejemplo 79: sal clorhidrato del acido 2-((2-metoxi-4-(5-(2-(metoximetil)-2'-metilbifenil-4-il)-1,2,4-oxadiazol-3- il)bencil)(metil)amino)acetico
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Etapa 1: 2-((2-metoxi-4-(5-(2-(metoximetil)-2'-metilbifenil-4-il)-1,2,4-oxadiazol-3-il)bencil)(metil)amino)acetato de terc- butilo
El compuesto del tltulo se preparo siguiendo el procedimiento 7 partiendo del compuesto intermedio 44 y del compuesto intermedio 3. Se aislo como una goma incolora. RMN 1H (CDCb, 400 MHz) 5 8,43 (1H, s), 8,18 (1H, dd, J=7,9; 1,9 Hz), 7,80 (1H, dd, J=7,7; 1,5 Hz), 7,68 (1H, d, J=1,5 Hz), 7,55 (1H, d, J=7,8 Hz), 7,35-7,24 (4H, m), 7,13 (1H, d, J=7,4 Hz), 4,23 (2H, s), 3,95 (3H, s), 3,81 (2H, s), 3,33 (3H, s), 3,24 (2H, s), 2,44 (3H, s), 2,08 (3H, s), 1,49 (9H, s).
Etapa 2: sal clorhidrato del acido 2-((2-metoxi-4-(5-(2-(metoximetil)-2'-metilbifenil-4-il)-1,2,4-oxadiazol-3- il)bencil)(metil)amino)acetico
A 2-((2-metoxi-4-(5-(2-(metoximetil)-2'-metilbifenil-4-il)-1,2,4-oxadiazol-3-il)bencil)(metil)amino)acetato de terc-butilo (52 mg; 0,09 mmol) se anadio una solucion de HCl 4N en dioxano (3 ml) y la mezcla se calento en un tubo a 70 °C durante 3 horas. A continuacion, el solvente se elimino al vaclo para obtener el compuesto del tltulo como un solido de color blanco (36 mg; 78 %). RMN 1H (DMSO-d6, 400 MHz) 5 8,28 (1H, s), 8,16 (1 , dd, J=7,9; 1,9 Hz), 7,72 (1H, dd, J=7,8; 1,5 Hz), 7,65-7,58 (2 H, m), 7,40 (1H, d, J=7,9 Hz), 7,33 (2H, d, J=4,4 Hz), 7,30-7,25 (1H, m), 7,11 (1H, d, J=7,4 Hz), 4,20-4,11 (2H, m), 3,97 (2H, s), 3,91 (3H, s), 3,25-3,20 (5H, m), 2,48 (3H, s), 2,00 (3H, s). CL/EM (metodo B): 488 (M+H)+. HPLC (metodo F), tR 3,15 min (pureza: 97,2 %).
Ejemplo 80: sal clorhidrato del acido 2-((2-metoxi-4-(5-(4-(2-metilpiperidin-1-il)-3-(trifluorometil)fenil)-1,2,4- oxadiazol-3-il)bencil)(metil)amino)acetico
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El compuesto del tltulo se preparo siguiendo el procedimiento descrito en las etapas 1 y 2 del ejemplo 79, pero partiendo del compuesto intermedio 4 para obtener el compuesto del tltulo como un solido de color beis (41 mg; 73 %). RMN iH (DMSO-d6, 400 MHz) 5 8,41 (1H, d, J=8,5 Hz), 8,35 (1H, s), 7,82 (1H, d, J=8,5 Hz), 7,70 (1H, d, J=7,8 Hz), 7,64-7,54 (2H, m), 3,95-3,90 (5H, m), 3,25 (2H, s), 3,20-3,10 (1H, m), 2,92 (1H, d, J=11,0 Hz), 2,59 (1H, t, J=10,0 Hz),
2,42 (3H, s), 1,81-1,70 (2H, m), 1,65-1,51 (2H, m), 1,50-1,39 (1H, m), 1,39-1,20 (1H, m), 0,75 (3H, d, J=6,0 Hz). CL/EM (metodo B): 519,0 (M+H)+. HPLC (metodo G), tR 3,67 min (pureza: 97,9 %).
Ejemplo 82: sal clorhidrato de N-(2-fluoro-4-{5-[2,-fluoro-2-(metoximetil)bifenil-4-il]-1,2,4-oxadiazol-3- il}bencil)glicina
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Se prepare N-(terc-butoxicarbonil)-N-(2-fluoro-4-{5-[2'-fluoro-2-(metoximetil)bifenil-4-il]-1,2,4-oxadiazol-3-
il}bencil)glicinato de terc-butilo siguiendo el procedimiento general 4, partiendo del compuesto intermedio 12 y del compuesto intermedio 45. Se hidrolizo siguiendo el procedimiento general 8, obteniendose el compuesto del tltulo como un polvo de color blanco. RMN 1H (DMSO-d6, 300 MHz) 5 8,35 (d, J=1,2 Hz, 1H), 8,21 (dd, J=8,2; 1,7 Hz, 1H), 10 8,06 (dd, J=8,0; 1,4 Hz, 1H), 7,96 (dd, J=10,2; 1,3 Hz, 1H), 7,88 (t, J=7,7 Hz, 1H), 7,62-7,51 (m, 2H), 7,47-7,33 (m,
3H), 4,37 (s, 2H), 4,31 (s, 2H), 3,93 (s, 2H), 3,27 (s, 3H). CL/EM (metodo B): 464,1 (M-H)-; 466,0 (M+H)+. HPLC (metodo A), tR 4,26 min (pureza: 100,0 %).
Ejemplo 83: sal clorhidrato de N-(2-fluoro-4-{5-[2-(metoximetil)-2'-metilbifenil-4-il]-1,2,4-oxadiazol-3- il}bencil)glicina
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Se preparo N-(terc-butoxicarbonil)-N-(2-fluoro-4-{5-[2-(metoximetil)-2'-metilbifenil-4-il]-1,2,4-oxadiazol-3- il}bencil)glicinato de terc-butilo siguiendo el procedimiento general 4, partiendo del compuesto intermedio 3 y del compuesto intermedio 45. Se hidrolizo siguiendo el procedimiento general 8, obteniendose el compuesto del tltulo como un polvo de color blanco. RMN 1H (DMSO-d6, 300 MHz) 5 10,90 (sa, 2H), 8,33 (d, J=1,5 Hz, 1H), 8,18 (dd, J=7,8;
20 1,9 Hz, 1H), 8,05 (dd, J=7,9; 1,6 Hz, 1H), 7,95 (dd, J=10,2, 1,5 Hz, 1H), 7,89 (t, J=7,8 Hz, 1H), 7,44 (d, J=8,0 Hz, 1H),
7,39-7,27 (m, 3H), 7,15 (d, J=7,1 Hz, 1H), 4,32 (s, 2H), 4,26-4,14 (m, 2H), 3,93 (s, 2H), 3,26 (s, 3H), 2,04 (s, 3H). CL/EM (metodo B): 460,2 (M-H)-; 462,0 (M+H)+. HPLC (metodo A), tR 4,49 min (pureza: 99,9 %).
Ejemplo 85: sal diclorhidrato de N-(2-fluoro-4-{5-[4-(2-metilpiperidin-1-il)-3-(trifluorometil)fenil]-1,2,4- oxadiazol-3-il}bencil)-N-metilglicina
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Se prepare N-(2-fluoro-4-{5-[4-(2-metilpiperidin-1-il)-3-(trifluorometil)fenil]-1,2,4-oxadiazol-3-il}bencil)-N-metilglicinato de terc-butilo siguiendo el procedimiento general 4 partiendo del compuesto intermedio 4 y del compuesto intermedio 32. Se hidrolizo siguiendo el procedimiento general 8, obteniendose el compuesto del tltulo como un polvo de color blanco. RMN 1H (DMSO-da, 300 MHz) 5 8,46 (dd, J=8,4; 2,0 Hz, 1H), 8,40 (d, J=1,8 Hz, 1H), 8,06 (dd, J=7,9; 1,7 Hz, 1H), 7,98 (dd, J=10,2; 1,4 Hz, 1H), 7,91-7,84 (m, 2H), 4,47 (s, 2H), 4,10 (s, 2H), 3,23-3,14 (m, 1H), 3,00-2,93 (m, 1H), 2,79 (s, 3H), 2,68-2,58 (m, 1H), 1,84-1,74 (m, 2H), 1,68-1,27 (m, 4H), 0,79 (d, J=6,1 Hz, 3H). CL/EM (metodo B): 505,2 (M-H)-; 507,0 (M+H)+. HPLC (metodo A), tR 5,24 min (pureza: 100,0 %).
Ejemplo 86: acido [(2-{3-[5-(2-metoximetil-2'-metil-bifenil-4-il)-[1,2,4]oxadiazol-3-il]-fenil}-etil)-metil-amino]- acetico
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Etapa 1: 2-(3-{5-[2-(metoximetil)-2'-metilbifenil-4-il]-1,2,4-oxadiazol-3-il}fenil)etanol
El compuesto del tltulo se prepare siguiendo el procedimiento general 3, partiendo del compuesto intermedio 3 y del compuesto intermedio 68. Se aislo como un aceite incoloro (2,2 g; 98 %). CL/EM (metodo B): 401,2 (M+H)+. HPLC (metodo A), tR 5,70 min (pureza: 91,8 %).
Etapa 2: metanosulfonato de 2-(3-{5-[2-(metoximetil)-2'-metilbifenil-4-il]-1,2,4-oxadiazol-3-il}fenetilo
A una solucion de 2-(3-{5-[2-(metoximetil)-2'-metilbifenil-4-il]-1,2,4-oxadiazol-3-il}fenil)etanol (0,2 mmol) en DCM (2 ml) a 0 °C se anadio DIEA (71 pl; 0,4 mmol) y cloruro de mesilo (17 pl; 0,22 mmol). La mezcla resultante se agito a 0 °C durante 10 minutos, se dejo atemperar hasta TA y se agito durante 2 horas. La mezcla se diluyo con DCM (20 ml) y se lavo con una solucion acuosa saturada de NaHCO3. La fase acuosa se extrajo con DCM (3 * 20 ml). Las fracciones organicas combinadas se secaron (MgSO4), se filtraron y el solvente se elimino al vaclo. En la siguiente etapa se uso todo el residuo sin procesar sin purificacion adicional.
Etapa 3: N-[2-(3-{5-[2-(metoximetil)-2'-metilbifenil-4-il]-1,2,4-oxadiazol-3-il}fenil)etil]-N-metilglicinato de terc-butilo
A una solucion de metanosulfonato de 2-(3-{5-[2-(metoximetil)-2'-metilbifenil-4-il]-1,2,4-oxadiazol-3-il}fenetilo (0,2 mmol) en dioxano (2 ml) se anadio carbonato de potasio (165 mg; 1,2 mmol) y sal clorhidrato de N-metilglicinato de terc-butilo (0,60 mmol). La mezcla se calento a 130 °C durante 72 horas, se diluyo con DCM (5 ml) y agua (5 ml). La capa acuosa se extrajo con DCM (3 * 20 ml), las fracciones organicas combinadas se secaron (MgSO4), se filtraron y se elimino el solvente al vaclo. El residuo se purifico mediante cromatografla ultrarrapida (sllice, eter pet./EtOAc) para obtener el compuesto del tltulo como un aceite incoloro (86 mg, 72 %).
Etapa 4: acido [(2-{3-[5-(2-metoximetil-2'-metil-bifenil-4-il)-[1,2,4]oxadiazol-3-il]-fenil}-etil)-metil-amino]-acetico
A N-[2-(3-{5-[2-(metoximetil)-2'-metilbifenil-4-il]-1,2,4-oxadiazol-3-il}fenil)etil]-N-metilglicinato de terc-butilo (86 mg; 0,15 mmol) se anadio una solucion de HCl 4N en dioxano y la mezcla se calento en un tubo a 70 °C durante 3 horas. A continuacion se elimino el solvente al vaclo y el residuo se purifico mediante HPLC preparativa para obtener el compuesto del tltulo como un aceite de color amarillo palido. CL/EM (metodo A): 472 (M+H)+; 470 (M-H)-. HPLC 5 (metodo K), tR 18,0 min (pureza: 92,2 %).
Ejemplo 87: acido [(2-{4-[5-(2-metoximetil-2'-metil-bifenil-4-il)-[1,2,4]oxadiazol-3-il]-fenil}-etil)-metil-amino]- acetico
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Etapa 1: 2-(4-(5-(2-(metoximetil)-2'-metilbifenil-4-il)-1,2,4-oxadiazol-3-il)fenil)etanol
10 El compuesto del tltulo se preparo siguiendo el procedimiento descrito para el ejemplo 113, pero partiendo del compuesto intermedio 69 y el compuesto intermedio 3 para obtener el compuesto del tltulo como un solido de color blanco. RMN 1H (CDCla, 400 MHz) 5 8,42 (1H, s), 8,20-8,10 (3H, m), 7,38 (2H, d, J=7,8 Hz), 7,35-7,24 (4 H, m), 7,12 (1H, d, J=7,2 Hz), 4,13 (2H, s), 3,90 (2H, t, J=6,5 Hz), 3,33 (3H, s), 2,96 (2H, t, J=6,5 Hz), 2,10 (3H, s). CL/EM (metodo A): 401 (M+H)+. HPLC (metodo H), tR 21,0 min (pureza: 93,4 %).
15 Etapa 2: acido [(2-{4-[5-(2-metoximetil-2'-metil-bifenil-4-il)-[1,2,4]oxadiazol-3-il]-fenil}-etil)-metil-amino]-acetico
El compuesto del tltulo se preparo siguiendo el procedimiento descrito para las etapas 2 a 4 del ejemplo 86, pero partiendo de 2-(4-(5-(2-(metoximetil)-2'-metilbifenil-4-il)-1,2,4-oxadiazol-3-il)fenil)etanol y clorhidrato de N- metilglicinato de terc-butilo para obtener el compuesto del tltulo como un solido de color blanco. CL/EM (metodo B): 470,0 (M-H)-; 472,0 (M+H)+. HPLC (metodo F), tR 3,22 min (pureza: 96,8 %).
20 Ejemplo 88: sal clorhidrato de N-(3-fluoro-5-{5-[3'-fluoro-2-(metoximetil)-2'-metilbifenil-4-il]-1,2,4-oxadiazol-3- il}bencil)-N-metilglicina
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Se preparo N-(3-fluoro-5-{5-[3'-fluoro-2-(metoximetil)-2'-metilbifenil-4-il]-1,2,4-oxadiazol-3-il}bencil)-N-metilglicinato de terc-butilo siguiendo el procedimiento general 4, partiendo del compuesto intermedio 1 y del compuesto intermedio 24.
25 Se hidrolizo siguiendo el procedimiento general 8, obteniendose el compuesto del tltulo como un polvo de color blanco. RMN 1H (DMSO-d6, 300 MHz) 5 8,35 (d, J=1,5 Hz, 1H), 8,22-8,18 (m, 2H), 7,98 (d, J=7,9 Hz, 1H), 7,72 (d, J=9,3 Hz, 1H), 7,48 (d, J=8,0 Hz, 1H), 7,39-7,23 (m, 2H), 7,03 (d, J=7,3 Hz, 1H), 4,46 (s, 2H), 4,28-4,17 (m, 2H), 4,08 (s, 2H), 3,26 (s, 3H), 2,80 (s, 3H), 1,95 (d, J=2,1 Hz, 3H). CL/EM (metodo B): 492,1 (M-H)-; 494,0 (M+H)+. HPLC (metodo A), tR 4,19 min (pureza: 100,0 %).
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Se prepare N-(4-{5-[3'-fluoro-2-(metoximetil)-2'-metilbifenil-4-il]-1,2,4-oxadiazol-3-il}bencil)-N-metilglicinato de terc- butilo siguiendo el procedimiento general 4, partiendo del compuesto intermedio 1 y del compuesto intermedio 31. Se hidrolizo siguiendo el procedimiento general 8, obteniendose el compuesto del tltulo como un polvo de color blanco. 5 RMN 1H (DMSO-da, 300 MHz) 5 8,35 (d, J=1,7 Hz, 1H), 8,25-8,18 (m, 3H), 7,78 (d, J=8,2 Hz, 2H), 7,47 (d, J=8,0 Hz, 1H), 7,39-7,23 (m, 2H), 7,03 (d, J=7,3 Hz, 1H), 4,44 (s, 2H), 4,28-4,17 (m, 2H), 4,08 (s, 2H), 3,26 (s, 3H), 2,80 (s, 3H), 1,95 (d, J=2,1 Hz, 3H). CL/EM (metodo B): 474,1 (M-H)-; 476,0 (M+H)+. HPLC (metodo A), tR 4,06 min (pureza: 100,0 %).
Ejemplo 91: sal clorhidrato de N-(2-fluoro-4-{5-[3,-fluoro-2-(metoximetil)-2,-metilbifenil-4-il]-1,2,4-oxadiazol-3- 10 il}bencil)-N-metilglicina
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Se prepare N-(2-fluoro-4-{5-[3'-fluoro-2-(metoximetil)-2'-metilbifenil-4-il]-1,2,4-oxadiazol-3-il}bencil)-N-metilglicinato de terc-butilo siguiendo el procedimiento general 4, partiendo del compuesto intermedio 1 y del compuesto intermedio 32. Se hidrolizo siguiendo el procedimiento general 8, obteniendose el compuesto del tltulo como un polvo de color blanco. 15 RMN 1H (DMSO-d6, 300 MHz) 5 8,35 (d, J=1,6 Hz, 1H), 8,20 (dd, J=8,0, 1,9 Hz, 1H), 8,08 (dd, J=8,0; 1,6 Hz, 1H), 7,99 (dd, J=10,3; 1,5 Hz, 1H), 7,90 (t, J=7,7 Hz, 1H), 7,47 (d, J=8,0 Hz, 1H), 7,39-7,23 (m, 2H), 7,03 (d, J=7,6 Hz, 1H), 4,49 (s, 2H), 4,28-4,09 (m, 4H), 3,26 (s, 3H), 2,81 (s, 3H), 1,95 (d, J=2,2 Hz, 3H). CL/EM (metodo B): 492,1 (M-H)-; 494,0 (M+H)+. HPLC (metodo A), tR 4,12 min (pureza: 100,0 %).
Ejemplo 92: sal clorhidrato de N-{4-[5-(2-etoxi-2'-metilbifenil-4-il]-1,2,4-oxadiazol-3-il}-2-fluorobencil)-N- 20 metilglicina
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Se prepare N-{4-[5-(2-etoxi-2'-metilbifenil-4-il)-1,2,4-oxadiazol-3-il}-2-fluorobencil)-N-metilglicinato de terc-butilo siguiendo el procedimiento general 4, partiendo del compuesto intermedio 48 y del compuesto intermedio 32. Se hidrolizo siguiendo el procedimiento general 8, obteniendose el compuesto del tltulo como un polvo de color blanco. 25 RMN 1H (DMSO-d6, 300 MHz) 5 8,07 (dd, J=7,8; 1,5 Hz, 1H), 7,98 (dd, J=10,2; 1,2 Hz, 1H), 7,91 (d, J=7,7 Hz, 1H), 7,86 (dd, J=7,7; 1,5 Hz, 1H), 7,79 (d, J=1,3 Hz, 1H), 7,42 (d, J=7,8 Hz, 1H), 7,33-7,23 (m, 3H), 7,17 (d, J=6,6 Hz, 1H), 4,47 (s, 2H), 4,19 (c, J=7,0 Hz, 2H), 4,09 (s, 2H), 2,79 (s, 3H), 2,12 (s, 3H), 1,24 (t, J=6,9 Hz, 3H). CL/EM (metodo B): 474,2 (M-H)-; 476,0 (M+H)+. HPLC (metodo A), tR 4,25 min (pureza: 99,6 %).
Ejemplo 93: sal clorhidrato de N-(3-cloro-5-{5-[2-(metoximetil)-2'-metilbifenil-4-il]-1,2,4-oxadiazol-3-il}bencil)-N- 30 metilglicina
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Se prepare N-(3-cloro-5-{5-[2-(metoximetil)-2'-metilbifenil-4-il]-1,2,4-oxadiazol-3-il}bencil)-N-metilglicinato de terc- butilo siguiendo el procedimiento general 3, partiendo del compuesto intermedio 3 y del compuesto intermedio 43. Se hidrolizo siguiendo el procedimiento general 8 para obtener el compuesto del tltulo como un polvo de color blanco. 5 RMN 1H (DMSO-da, 400 MHz) 8 8,34 (m, 1H), 8,30 (m, 1H), 8,17 (m, 2H), 8,07 (m, 1H), 7,91 (m, 1H), 7,44 (d, J=7,8 Hz, 1H), 4,46 (m, 1H), 4,20 (m, 2H), 4,09 (m, 2H), 3,25 (s, 3H), 2,80 (s, 3H), 2,03 (s, 3H). CL/EM (metodo B): 492,0 (M+H)+; 490,1 (M-H)-. HPLC (metodo A), tR 4,31 min (pureza: 99 %).
Ejemplo 94: acido (2-{3-[5-(2-metoximetil-2'-metil-bifenil-4-il)-[1,2,4]oxadiazol-3-il]-fenil}-etilamino)-acetico
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10 El compuesto del tltulo se preparo siguiendo el procedimiento descrito para el ejemplo 86, pero usando glicinato de terc-butilo en la etapa 3 para obtener el compuesto del tltulo como un solido de color blanco. CL/EM (metodo B): 458 (M+H)+. HPLC (metodo G), tR 3,12 min (pureza: 90,5 %).
Ejemplo 99: sal clorhidrato de N-{4-[5-(2-etoxi-2'-etilbifenil-4-il]-1,2,4-oxadiazol-3-il}bencil)-N-metilglicina
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15 Se preparo N-{4-[5-(2-etoxi-2'-etilbifenil-4-il)-1,2,4-oxadiazol-3-il}bencil)-N-metilglicinato de terc-butilo siguiendo el procedimiento general 3 partiendo del compuesto intermedio 49 y del compuesto intermedio 31. Se hidrolizo siguiendo el procedimiento general 8 para obtener el compuesto del tltulo como un polvo de color blanco (225 mg; 75 %). RMN 1H (DMSO-d6, 300 MHz) 8 8,21 (m, 2H), 7,86 (d, J=7,8 Hz, 1H), 7,78 (m, 3H), 7,41 (d, J=7,8 Hz, 1H), 7,37-7,21 (m, 3H), 7,12 (m, 1H), 4,45 (m, 2H), 4,17 (m, 2H), 4,09 (m, 2H), 2,80 (s, 3H), 2,44 (m, 2H), 1,22 (t, J=6,9 Hz, 3H), 1,02 (t, 20 J=7,5 Hz, 3H). CL/EM (metodo B): 472,2 (M+H)+; 470,3 (M-H)-. HPLC (metodo A), tR 4,87 min (pureza: 100 %).
Ejemplo 102: acido 2-((4-(5-(2-(metoximetil)-2'-metilbifenil-4-il)-1,2,4-oxadiazol-3-il)-3-
metilbencil)(metil)amino)acetico
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Etapa 1: (4-(5-(2-(metoximetil)-2'-metilbifenil-4-il)-1,2,4-oxadiazol-3-il)-3-metilfenil)metanol
El compuesto del tltulo se preparo siguiendo el procedimiento descrito en el ejemplo 113, pero utilizando el compuesto intermedio 73 y el compuesto intermedio 3. Se aislo como una goma incolora. RMN 1H (CDCb, 400 MHz) 5 8,43 (1H, s), 8,21-8,11 (2H, m), 7,38-7,22 (6H, m), 7,14 (1H, d, J=7,4 Hz), 4,77 (2H, s), 4,25-4,17 (2H, m), 3,32 (3H, s), 2,72 (3H, 5 s), 2,11-2,02 (3H, m). CL/EM (metodo A): 401 (M+H)+. HPLC (metodo G), tR 4,25 min (pureza: 95,9 %).
Etapa 2: 4-(5-(2-(metoximetil)-2'-metilbifenil-4-il)-1,2,4-oxadiazol-3-il)-3-metilbenzaldehido
Se disolvio (4-(5-(2-(metoximetil)-2'-metilbifenil-4-il)-1,2,4-oxadiazol-3-il)-3-metilfenil)metanol (401 mg; 1,0 mmol) en dioxano (10 ml) y se anadio dioxido de manganeso (1,0 g; 11,6 mmol). La mezcla se calento a 70 °C durante toda la noche y, a continuacion, el solvente se elimino al vaclo. El residuo se trituro con una mezcla de petroleo y eter dietllico 10 para obtener el compuesto del tltulo como un solido de color blanco (361 mg; 90 %). RMN 1H (CDCl3, 400 MHz) 5 10,10 (1H, s), 8,45 (1H, s), 8,33 (1H, d, J=8,3 Hz), 8,19 (1H, dd, J=7,8; 1,9 Hz), 7,87 (2H, d, J=6,9 Hz), 7,38-7,24 (4H, m), 7,14 (1H, d, J=7,4 Hz), 4,24-4,21 (2H, m), 3,34 (3H, s), 2,81 (3H, s), 2,09 (3H, s).
Etapa 3: acido 2-((4-(5-(2-(metoximetil)-2'-metilbifenil-4-il)-1,2,4-oxadiazol-3-il)-3-metilbencil)(metil)amino)acetico
Se anadio cianoborohidruro sodico (29,7 mg; 0,47 mmol) a una solucion de 4-(5-(2-(metoximetil)-2'-metilbifenil-4-il)- 15 1,2,4-oxadiazol-3-il)-3-metilbenzaldehldo (185 mg; 0,43 mmol) y acido 2-(metilamino)acetico (65 mg; 0,87 mmol) en una mezcla de metanol (3 ml), DCM (3 ml) y acido acetico (75 pl). La mezcla se agito a temperatura ambiente durante toda la noche y, a continuacion, el solvente se elimino al vaclo. El residuo se purifico mediante HPLC preparativo para obtener el compuesto del tltulo como una goma de color amarillo palido. RMN 1H (DMSO-d6, 400 MHz) 8 8,37-8,32 (1H, m), 8,20 (1H, dd, J=7,8; 1,9 Hz), 8,06 (1H, d, J=7,7 Hz), 7,47-7,37 (5H, m), 7,38-7,29 (1H, m), 7,18 (1H, d, J=7,3 20 Hz), 4,23 (2H, m), 3,78 (2H, s), 3,28 (3H, s), 3,25 (2H, s), 2,67 (3H, s), 2,34 (3H, s), 2,07 (3H, s). CL/EM (metodo A): 472 (M+H)+. HPLC (metodo F), tR 3,19 min (pureza: 99,2 %).
Ejemplo 105: acido 2-((4-(5-(2-(metoximetil)-2'-metilbifenil-4-il)-1,2,4-oxadiazol-3-il)-2-
(trifluorometil)bencil)(metil)amino)acetico
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25 A una solucion del compuesto intermedio 74 (0,112 g; 0,31 mmol) y del compuesto intermedio 3 (0,067 mg; 0,26 mmol) en MeCN (2 ml) se anadio EDC (0,069 g; 0,36 mmol). La mezcla de reaccion se agito a temperatura ambiente durante 18 h. La mezcla de reaccion se diluyo con piridina (2 ml) y se calento a 150 °C en el microondas durante 30 minutos. La reaccion se repitio y combino para su desarrollo. El solvente se elimino al vaclo y el residuo se disolvio en DCM. La mezcla se lavo con agua y la fase organica se paso a traves de una frita hidrofoba. El solvente se evaporo al vaclo. 30 El residuo se purifico mediante cromatografla SCX. El material se trato con una solucion de HCl 4 N en dioxano (4 ml) y la mezcla resultante se agito a 70 °C durante 18 horas. El solvente se evaporo al vaclo y el residuo se purifico mediante HPLC preparativa para obtener el compuesto del tltulo como un aceite de color naranja. RMN 1H (CDCb, 400 MHz) 5 8,98 (1H, sa), 8,50 (1H, s), 8,43-8,34 (2H, m), 8,14 (2H, d, J=8,0 Hz), 7,34-7,21 (4H, m), 7,12 (1H, d, J=7,4 Hz), 4,26-4,18 (4H, m), 3,56 (2H, s), 3,32 (3H, s), 2,62 (3H, s), 2,07 (3H, s). CL/EM (metodo A): 526 (M+H)+. HPLC 35 (metodo F), tR 3,74 min (pureza: 99,4 %).
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El compuesto del tltulo se prepare siguiendo el procedimiento descrito en el ejemplo 102, pero utilizando acido aminoacetico en la etapa 3. Se aislo como un solido de color blanco (16 mg; 5 %). RMN 1H (DMSO-d6, 400 MHz) 8 8,35 (1H, s), 8,22-8,17 (1H, m), 8,11 (1H, d, J=7,9 Hz), 7,57-7,48 (2H, m), 7,46 (1H, d, J=7,9 Hz), 7,41-7,36 (2H, m),
7,38-7,30 (1H, m), 7,18 (1H, d, J=7,4 Hz), 4,23 (2H, m), 4,09 (2H, s), 3,44 (2H, s), 3,28 (3H, s), 2,68 (3H, s), 2,07 (3H, s). CL/EM (metodo A): 458 (M+H)+. HPLC (metodo F), tR 3,05 min (pureza: 99,1 %).
Ejemplo 107: acido 2-(3-metil-4-(5-(2,-metil-2-(trifluorometil)bifenil-4-il)-1,2,4-oxadiazol-3-
il)bencil)amino)acetico
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El compuesto del tltulo se prepare siguiendo el procedimiento descrito en el ejemplo 102, pero usando el compuesto intermedio 5 en la etapa 1 y acido aminoacetico en la etapa 3 para obtener el compuesto del tltulo como un solido de color blanco (13 mg; 7 %). RMN 1H (DMSO-d6, 400 MHz) 8 8,60-8,55 (1H, m), 8,57-8,50 (1H, m), 8,10 (1H, d, J=7,8 Hz), 7,70 (1H, d, J=7,9 Hz), 7,53-7,46 (2H, m), 7,42-7,37 (2H, m), 7,35-7,29 (1H, m), 7,21 (1H, d, J=7,5 Hz), 3,99 (2H, s), 3,21 (2H, s), 2,73-2,65 (3H, m), 2,06 (3H, s). CL/EM (metodo A): 482 (M+H)+. HPLC (metodo H), tR 16,24 min (pureza: 94,1 %).
Ejemplo 108: sal clorhidrato de N-isopropil-N-(3-{5-[2-(metoximetil)-2,-metilbifenil-4-il]-1,2,4-oxadiazol-3- il}bencil)-beta-alanina
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O^OH
Se prepare N-isopropil-N-(3-{5-[2-(metoximetil)-2'-metilbifenil-4-il]-1,2,4-oxadiazol-3-il}bencil)-beta-alaninato de terc- butilo siguiendo el procedimiento general 3 partiendo del compuesto intermedio 3 y del compuesto intermedio 59. Se hidrolizo siguiendo el procedimiento general 8 para obtener el compuesto del tltulo como un polvo de color blanco (104 mg; 17 %). RMN 1H (DMSO-d6, 300 MHz) 8 12,70 (sa, 1H), 9,84 (sa, 1H), 8,38 (m, 1H), 8,34 (m, 1H), 8,25-8,15 (m, 2H), 7,90 (d, J=7,7 Hz, 1H), 7,72 (t, J=7,7 Hz, 1H), 7,44 (d, J=7,9 Hz, 1H), 7,40-7,25 (m, 3H), 7,14 (d, J=7,2 Hz, 1H), 4,47 (sa, 2H), 4,20 (m, 2H), 3,56 (m, 1H), 3,26 (s, 3H), 2,74 (m, 2H), 2,04 (s, 3H), 1,35 (m, 6H). CL/EM (metodo B): 500,1 (M+H)+; 498,2 (M-H)-. HPLC (metodo A), tR 4,21 min (pureza: 98,6 %).
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Se preparo N-(4-{5-[2'-cloro-2-(metoximetil)bifenil-4-il]-1,2,4-oxadiazol-3-il}bencil)-N-metilglicinato de terc-butilo siguiendo el procedimiento general 3, partiendo del compuesto intermedio 13 y del compuesto intermedio 31. Se desprotegio siguiendo el procedimiento general 8, obteniendose el compuesto del tltulo como un polvo de color blanco. CL/EM (metodo B): 476,2 (M-H)-; 478,1 (M+H)+. HPLC (metodo A), tR 3,95 min (pureza: 99,5 %). Punto de fusion: 194-200 °C.
Ejemplo 119: sal clorhidrato de N-(4-{5-[2,-cloro-2-(metoximetil)bifenil-4-il]-1,2,4-oxadiazol-3-il}-2-fluorobencil)- N-metilglicina
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Se preparo N-(4-{5-[2'-cloro-2-(metoximetil)bifenil-4-il]-1,2,4-oxadiazol-3-il}-2-flurobencil)-N-metilglicinato de terc-butilo siguiendo el procedimiento general 3, partiendo del compuesto intermedio 13 y del compuesto intermedio 32. Se desprotegio siguiendo el procedimiento general 8, obteniendose el compuesto del tltulo como un polvo de color blanco. CL/EM (metodo B): 494,2 (M-H)-; 496,1 (M+H)+. HPLC (metodo A), tR 4,01 min (pureza: 98,0 %). Punto de fusion: 181-188 °C.
Ejemplo 121: sal clorhidrato de N-(4-{5-[2'-cloro-3,-fluoro-2-(metoximetil)bifenil-4-il]-1,2,4-oxadiazol-3-il}-2- fluorobencil)-N-metilglicina
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Se preparo N-(4-{5-[2'-cloro-3'-fluoro-2-(metoximetil)bifenil-4-il]-1,2,4-oxadiazol-3-il}-2-flurobencil)-N-metilglicinato de terc-butilo siguiendo el procedimiento general 3, partiendo del compuesto intermedio 62 y del compuesto intermedio 32. Se hidrolizo siguiendo el procedimiento general 8 para obtener el compuesto del tltulo como un polvo de color blanco. RMN 1H (DMSO-d6, 300 MHz) 8 8,36 (sa, 1H), 8,23 (m, 1H), 8,08 (m, 1H), 8,00 (m, 1H), 7,89 (m, 1H), 7,54 (m, 3H), 7,26 (m, 1H), 4,48 (sa, 2H), 4,28 (m, 2H), 4,12 (sa, 2H), 3,25 (s, 3H), 2,80 (s, 3H). CL/EM (metodo B): 514,1 (M+H)+; 512,2 (M-H)-. HPLC (metodo A), tR 3,90 min (pureza: 100 %).
Ejemplo 122: sal clorhidrato de N-(4-{5-[2'-cloro-3,-fluoro-2-(metoximetil)bifenil-4-il]-1,2,4-oxadiazol-3- il}bencil)-N-metilglicina
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Se preparo N-(4-{5-[2'-cloro-3'-fluoro-2-(metoximetil)bifenil-4-il]-1,2,4-oxadiazol-3-il}bencil)-N-metilglicinato de terc- butilo siguiendo el procedimiento general 3, partiendo del compuesto intermedio 62 y del compuesto intermedio 31.
Se hidrolizo siguiendo el procedimiento general 8 para obtener el compuesto del tltulo como un polvo de color blanco (326 mg; 80 %). RMN 1H (DMSO-da, 300 MHz) 8 8,35 (sa, 1H), 8,22 (m, 3H), 7,81 (d, J=8,4 Hz, 2H), 7,59-7,48 (m, 3H), 7,26 (m, 1H), 4,48 (sa, 2H), 4,28 (m, 2H), 4,11 (sa, 2H), 3,25 (s, 3H), 2,81 (s, 3H). CL/EM (metodo B): 496,1 (M+H)+; 494,2 (M-H)-. HPLC (metodo A), tR 3,96 min (pureza: 100 %).
5 Ejemplo 124: acido 2-((2-etil-4-(5-(2-(metoximetil)-2,-metilbifenil-4-il)-1,2,4-oxadiazol-3-
il)bencil)(metil)amino)acetico
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Etapa 1: N-(2-etil-4-{5-[2-(metoximetil)-2'-metilbifenil-4-il]-1,2,4-oxadiazol-3-il}fenil)-N-metilglicinato de terc-butilo
A una solucion del compuesto intermedio 67 (0,385 g; 1,20 mmol) y del compuesto intermedio 3 (0,308 g; 1,20 mmol) 10 en MeCN (3 ml) se anadio EDC (0,231 g; 1,20 mmol). La mezcla de reaccion se agito a temperatura ambiente durante 18 horas. La mezcla de reaccion se diluyo con piridina (2 ml) y se calento a 150 °C con irradiacion de microondas durante 30 minutos. El solvente se elimino al vaclo y el residuo se disolvio en DCM. La mezcla se lavo con agua y la fase organica se paso a traves de una frita hidrofoba. El solvente se evaporo al vaclo. El residuo se purifico mediante cromatografla ultrarrapida (sllice, iso-hexano/EtOAc) para obtener el compuesto del tltulo. RMN 1H (CDCb, 40MHz) 8 15 8,43 (1H, d, J=1,6 Hz), 8,20-8,17 (1H, m), 8,03 (1H, d, J=1,6 Hz), 7,99-7,97 (1H, m), 7,53-7,51 (1H, d, J=8,0 Hz), 7,34
7,25 (4H, m), 7,14 (1H, d, J=7,2 Hz), 4,23 (2H, s), 3,77 (2H, s), 3,33 (3H, s), 3,20 (2H, s), 2,85 (2H, c, J=7,2 Hz), 2,41 (3H, s), 2,08 (3H, s), 1,47 (9H, s), 1,30 (3H, t, J=7,2 Hz).
Etapa 2: acido 2-((2-etil-4-(5-(2-(metoximetil)-2'-metilbifenil-4-il)-1,2,4-oxadiazol-3-il)bencil)(metil)amino)acetico
A N-(2-etil-4-{5-[2-(metoximetil)-2'-metilbifenil-4-il]-1,2,4-oxadiazol-3-il}fenil)-N-metilglicinato de terc-butilo (0,210 g; 20 0,39 mmol) se anadio una solucion 4 N de HCl en dioxano (10 ml) y la mezcla de reaccion se agito a temperatura
ambiente durante 18 horas. El solvente se evaporo al vaclo y el residuo se trituro con EtOAc caliente para obtener el compuesto del tltulo como un solido blanquecino (0,142 g; 75 %). RMN 1H (DMSO-d6, 400 MHz) 8 8,34 (1H, d, J=1,6 Hz), 8,20-8,17 (1H, m), 8,06-8,03 (2H, m), 7,78 (1H, d, J=8 Hz), 7,45 (1H, d, J=8 Hz), 7,39-7,28 (3H, m), 7,16 (1H, d, J=7,2 Hz), 4,45 (2H, sa), 4,25-4,14 (4H, m), 3,26 (3H, s), 2,95-2,89 (2H, c, J=7,2 Hz), 2,82 (3H, s), 2,05 (3H, s), 1,24 25 (3H, t, J=7,2 Hz). CL/EM (metodo A): 486 (M+H)+. HPLC (metodo F), tR 3,31 min (pureza: 95,9 %).
Ejemplo 125: acido 2-((4-(5-(2-(metoximetil)-2'-metilbifenil-4-il)-1,2,4-oxadiazol-3-il)-2-
metilbencil)(metil)amino)acetico
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Etapa 1: (4-(5-(2-(metoximetil)-2'-metilbifenil-4-il)-1,2,4-oxadiazol-3-il)-2-metilfenil)metanol
30 El oxadiazol se preparo siguiendo el procedimiento descrito para el ejemplo 113, pero partiendo del compuesto intermedio 66 y el compuesto intermedio 3 para obtener el compuesto del tltulo como un solido de color blanco. RMN 1H (CDCla, 400 MHz) 5 8,45 (1H, d, J=1,7 Hz), 8,20 (1H, dd, J=7,9; 1,8 Hz), 8,09-8,03 (2H, m), 7,57 (1H, d, J=7,8 Hz),
7,38-7,25 (4H, m), 7,19-7,13 (1H, m), 4,81 (2H, s), 4,28-4,22 (2H, m), 3,35 (3H, s), 2,46 (3H, s), 2,10 (3H, s). CL/EM (metodo A): 401 (M+H)+. HPLC (metodo H), tR 11,0 min (pureza: 95,8 %).
Etapa 2: 4-(5-(2-(metoximetil)-2'-metilbifenil-4-il)-1,2,4-oxadiazol-3-il)-2-metilbenzaldehido
El aidehldo se preparo siguiendo el procedimiento descrito para la etapa 2 del ejemplo 102, pero partiendo de (4-(5- (2-(metoximetil)-2'-metilbifenil-4-il)-1,2,4-oxadiazol-3-il)-2-metilfenil)metanol para obtener el compuesto del tltulo como un solido de color blanco (191 mg; 95 %). RMN 1H (CDCl3, 400 MHz) 5 10,36 (1H, s), 8,44 (1H, s), 8,22-8,15 (2H, m), 5 8,14 (1H, s), 7,96 (1H, d, J=7,9 Hz), 7,37-7,23 (4H, m), 7,13 (1H, d, J=7,4 Hz), 4,27-4,18 (2H, m), 3,34 (3H, s), 2,79
(3H, s), 2,08 (3H, s).
Etapa 3: acido 2-((4-(5-(2-(metoximetil)-2'-metilbifenil-4-il)-1,2,4-oxadiazol-3-il)-2-metilbencil)(metil)amino)acetico
Se anadio cianoborohidruro sodico (35 mg; 0,55 mmol) a una solucion de 4-(5-(2-(metoximetil)-2'-metilbifenil-4-il)- 1,2,4-oxadiazol-3-il)-2-metilbenzaldehldo (194 mg; 0,49 mmol) y acido 2-(metilamino)acetico (86 mg; 0,97 mmol) en 10 una mezcla de metanol (3 ml), DCM (3 ml) y acido acetico (75 pl). La mezcla se agito a temperatura ambiente durante toda la noche y, a continuacion, el solvente se elimino al vaclo. El residuo se purifico mediante HPLC preparativo para obtener el compuesto del tltulo como un solido de color blanco. RMN 1H (DMSO-d6, 400 MHz) 8 8,47-8,31 (1H, m), 8,15-8,09 (1H, m), 8,06-7,99 (2H, m), 7,69 (1H, d, J=7,9 Hz), 7,33-7,20 (4H, m), 7,11 (1H, d, J=7,4 Hz), 4,33 (2H, s), 4,21 (2H, m), 3,67 (2H, s), 3,30 (3H, s), 2,78 (3H, s), 2,54 (3H, s), 2,07 (3H, s). CL/EM (metodo A): 472 (M+H)+. HPLC 15 (metodo F), tR 3,19 min (pureza: 98,5 %).
Ejemplo 126: sal clorhidrato de N-(3,4-difluoro-5-{5-[2-(metoximetil)-2'-metilbifenil-4-il]-1,2,4-oxadiazol-3- il}bencil)-N-metilglicina
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OH
Se preparo N-(3,4-difluoro-5-{5-[2-(metoximetil)-2'-metilbifenil-4-il]-1,2,4-oxadiazol-3-il}bencil)-N-metilglicinato de terc- 20 butilo siguiendo el procedimiento general 3, partiendo del compuesto intermedio 3 y del compuesto intermedio 63. Se hidrolizo siguiendo el procedimiento general 8 para obtener el compuesto del tltulo como un polvo de color blanco. RMN 1H (DMSO-d6, 300 MHz) 8 8,33 (sa, 1H), 8,19 (m, 2H), 7,94 (m, 1H), 7,46 (d, J=7,9 Hz, 1H), 7,39-7,25 (m, 3H), 7,15 (d, J=7,2 Hz, 1H), 4,45 (sa, 2H), 4,20 (m, 2H), 4,07 (sa, 2H), 3,25 (s, 3H), 2,80 (s, 3H), 2,04 (s, 3H). CL/EM (metodo B): 494,3 (M+H)+; 492,3 (M-H)-. HPLC (metodo A), tR 4,13 min (pureza: 99,2 %).
25 Ejemplo 127: sal clorhidrato de N-(4-{5-[5'-fluoro-2-(metoximetil)-2'-metilbifenil-4-il]-1,2,4-oxadiazol-3- il}bencil)-N-metilglicina
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O
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T
OH
Se preparo N-(4-{5-[5'-fluoro-2-(metoximetil)-2'-metilbifenil-4-il]-1,2,4-oxadiazol-3-il}bencil)-N-metilglicinato de terc- butilo siguiendo el procedimiento general 3, partiendo del compuesto intermedio 46 y del compuesto intermedio 31. 30 Se hidrolizo siguiendo el procedimiento general 8 para obtener el compuesto del tltulo como un polvo de color blanco. RMN 1H (DMSO-d6, 300 MHz) 8 8,33 (sa, 1H), 8,20 (m, 3H), 7,80 (d, J=8,4 Hz, 2H), 7,46 (d, J=8,0 Hz, 1H), 7,40 (m, 1H), 7,20 (m, 1H), 7,05 (dd, J=9,3 Hz, 1H), 4,48 (sa, 2H), 4,22 (m, 2H), 4,11 (sa, 2H), 3,26 (s, 3H), 2,82 (s, 3H), 2,00 (s, 3H). CL/EM (metodo B): 476,4 (M+H)+; 474,4 (M-H)-. HPLC (metodo A), tR 4,03 min (pureza: 100 %).
Ejemplo 128: acido 2-((4-(5-(2-(metoximetil)-2'-metilbifenil-4-il)-1,2,4-oxadiazol-3-il)-2-
35 clorobencil)(metil)amino)acetico
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Etapa 1: 2-((2-cloro-4-(5-(2-(metoximetil)-2'-metilbifenil-4-il)-1,2,4-oxadiazol-3-il)bencil)(metil)amino)acetato de terc- butilo
A una solucion del compuesto intermedio 75 (0,270 g; 0,83 mmol) y del compuesto intermedio 3 (0,192 g; 0,75 mmol) 5 en ACN (2 ml) se anadio EDC (0,201 g; 1,05 mmol). La mezcla de reaccion se agito a temperatura ambiente durante 18 h. La mezcla de reaccion se diluyo con piridina (2 ml) y se calento a 150 °C con irradiacion de microondas durante 45 minutos. El solvente se elimino al vaclo y el residuo se disolvio en DCM. La mezcla se lavo con agua y la fase organica se paso a traves de una frita hidrofoba. El solvente se evaporo al vaclo. El residuo se purifico mediante cromatografla ultrarrapida (sllice, iso-hexano/EtOAc) para obtener el compuesto del tltulo. RMN 1H (CDCb, 400 MHz) 10 5 8,43 (1H, d, J=1,8 Hz), 8,21 (1H, d, J=1,7 Hz), 8,17 (1H, dd, J=7,9; 1,9 Hz), 8,08 (1H, dd, J=8,0; 1,7 Hz), 7,72 (1H,
d, J=8,0 Hz), 7,35-7,21 (4H, m), 7,13 (1H, d, J=7,4 Hz), 4,29-4,17 (2H, m), 3,90 (2H, s), 3,33 (3H, s), 3,29 (2H, s), 2,46 (3H, s), 2,08 (3H, s), 1,50 (9H, s).
Etapa 2: acido 2-((4-(5-(2-(metoximetil)-2'-metilbifenil-4-il)-1,2,4-oxadiazol-3-il)-2-clorobencil)(metil)amino)acetico
A 2-((2-cloro-4-(5-(2-(metoximetil)-2'-metilbifenil-4-il)-1,2,4-oxadiazol-3-il)bencil)(metil)amino)acetato de terc-butilo 15 (0,192 g; 0,35 mmol) se anadio una solucion de HCl 4 N en dioxano (2 ml) y la mezcla de reaccion se agito a 80 °C
durante 2 horas. La mezcla de reaccion se concentro al vaclo. El residuo se purifico mediante cromatografla SCX-2, se eluyo con metanol seguido de DCM y MeOH amoniacal (7 M) para obtener el compuesto del tltulo como un solido de color blanco. RMN 1H (DMSO-d6, 400 MHz) 8 8,32 (1H, d, J=1,8 Hz), 8,17 (1H, dd, J=7,9; 1,9 Hz), 8,08-8,01 (2H, m), 7,84 (1H, d, J=7,9 Hz), 7,42 (1H, d, J=7,9 Hz), 7,38-7,33 (2H, m), 7,33-7,26 (1H, m), 7,15 (1H, d, J=7,4 Hz), 4,2620 4,13 (2H, m), 3,84 (2H, s), 3,25 (3H, s), 2,94 (2H, s), 2,30 (3H, s), 2,04 (3H, s). CL/EM (metodo A): 492 (M+H)+. HPLC
(metodo F), tR 3,29 min (pureza: 98,0 %).
Ejemplo 130: sal clorhidrato de N-{4-[5-(2,2,-dimetilbifenil-4-il)-1,2,4-oxadiazol-3-il]bencil}-N-metilglicina
\=z 'O"N
O^/OH
7
Se preparo N-{4-[5-(2,2'-dimetilbifenil-4-il)-1,2,4-oxadiazol-3-il}bencil)-N-metilglicinato de terc-butilo siguiendo el 25 procedimiento general 3, partiendo del compuesto intermedio 53 y del compuesto intermedio 31. Se hidrolizo siguiendo el procedimiento general 8 para obtener el compuesto del tltulo como un polvo de color blanco. RMN 1H (DMSO-d6, 300 MHz) 8 8,20 (m, 3H), 8,07 (m, 1H), 7,80 (d, J=7,8 Hz, 2H), 7,41-7,26 (m, 4H), 7,13 (m, 1H), 4,48 (sa, 2H), 4,11 (sa, 2H), 2,81 (s, 3H), 2,14 (s, 3H), 2,04 (s, 3H). CL/EM (metodo B): 428,3 (M+H)+; 426,4 (M-H)-. HPLC (metodo A), tR 4,14 min (pureza: 100 %).
30 Ejemplo 131: sal clorhidrato de N-{4-[5-(2,2'-dimetilbifenil-4-il)-1,2,4-oxadiazol-3-il]-2-fluorobencil}-N- metilglicina
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Se preparo N-{4-[5-(2,2'-dimetilbifenil-4-il)-1,2,4-oxadiazol-3-il]-2-fluorobencil}-N-metilglicinato de terc-butilo siguiendo el procedimiento general 3, partiendo del compuesto intermedio 53 y del compuesto intermedio 32. Se hidrolizo siguiendo el procedimiento general 8 para obtener el compuesto del tltulo como un polvo de color blanco. RMN 1H (DMSO-da, 300 MHz) 8 8,17 (m, 1H), 8,07 (m, 2H), 7,96 (m, 2H), 7,41-7,26 (m, 4H), 7,12 (m, 1H), 4,52 (sa, 2H), 4,15 5 (sa, 2H), 2,82 (s, 3H), 2,14 (s, 3H), 2,04 (s, 3H). CL/EM (metodo B): 446,2 (M+H)+; 444,2 (M-H)-. HPLC (metodo A), tR 4,24 min (pureza: 100 %).
Ejemplo 132: sal clorhidrato de N-{3-[5-(2,2,-dimetilbifenil-4-il)-1,2,4-oxadiazol-3-il]bencil}-N-metilglicina
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Se preparo N-{3-[5-(2,2'-dimetilbifenil-4-il)-1,2,4-oxadiazol-3-il}bencil)-N-metilglicinato de terc-butilo siguiendo el 10 procedimiento general 3, partiendo del compuesto intermedio 53 y del compuesto intermedio 21. Se hidrolizo siguiendo el procedimiento general 8 para obtener el compuesto del tltulo como un polvo de color blanco. RMN 1H (DMSO-d6, 300 MHz) 8 8,33 (sa, 1H), 8,21 (m, 1H), 8,17 (sa, 1H), 8,08 (m, 1H), 7,82 (m, 1H), 7,72 (m, 1H), 7,40 (d, J=7,9 Hz, 1H),
7,38-7,26 (m, 3H), 7,13 (m, 1H), 4,50 (sa, 2H), 4,12 (sa, 2H), 2,82 (s, 3H), 2,14 (s, 3H), 2,04 (s, 3H). CL/EM (metodo B): 428,2 (M+H)+; 426,3 (M-H)-. HPLC (metodo A), tR 4,16 min (pureza: 100 %).
15 Ejemplo 133: sal clorhidrato de N-{3-[5-(2,2'-dimetilbifenil-4-il)-1,2,4-oxadiazol-3-il]-5-fluorobencil}-N- metilglicina
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Se preparo N-{3-[5-(2,2'-dimetilbifenil-4-il)-1,2,4-oxadiazol-3-il]-5-fluorobencil}-N-metilglicinato de terc-butilo siguiendo el procedimiento general 3, partiendo del compuesto intermedio 53 y del compuesto intermedio 24. Se hidrolizo 20 siguiendo el procedimiento general 8 para obtener el compuesto del tltulo como un polvo de color blanco. RMN 1H (DMSO-d6, 400 MHz) 8 8,19 (sa, 1H), 8,17 (sa, 1H), 8,07 (m, 1H), 7,97 (m, 1H), 7,78 (m, 1H), 7,40 (d, J=7,9 Hz, 1H), 7,37-7,26 (m, 3H), 7,12 (m, 1H), 4,53 (sa, 2H), 4,13 (sa, 2H), 2,83 (s, 3H), 2,14 (s, 3H), 2,04 (s, 3H). CL/EM (metodo B): 446,2 (M+H)+; 444,3 (M-H)-. HPLC (metodo A), tR 4,30 min (pureza: 99,9 %).
Ejemplo 137: sal clorhidrato de N-(4-{5-[2'-(difluorometil)-2-metilbifenil-4-il]-1,2,4-oxadiazol-3-il}bencil)-N- 25 metilglicina
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Se preparo N-(4-{5-[2'-(difluorometil)-2-metilbifenil-4-il]-1,2,4-oxadiazol-3-il}bencil)-N-metilglicinato de terc-butilo siguiendo el procedimiento general 6, partiendo del compuesto intermedio 31 y del compuesto intermedio 55. Tras la purificacion mediante cromatografla ultrarrapida (sllice, cHex/EtOAc), se desprotegio el derivado ester siguiendo el 30 procedimiento general 8. Tras la purificacion mediante precipitacion a partir de una mezcla de ACN y algunas gotas de una solucion acuosa de HCl 5 N, se obtuvo el compuesto del tltulo como un polvo de color blanco. HPLC (metodo A), tR 4,0 min (pureza: 98,9 %). CL/EM (metodo B): 462,3 (M-H)-; 464,2 (M+H)+. Punto de fusion: 229-234 °C. Analisis elemental: [C26H23N3O3F2- HCl] Corregido: C 62,46 %, H 4,84 %, N 8,40 %, Cl 7,09 %; Encontrado: C 62,29 %, H 4,99 %, N 8,43 %, Cl 7,18 %. RMN 1H (DMSO-d6, 300 MHz) 8 8,21 (d, J=8,4 Hz, 2H), 8,19 (d, J=1,6 Hz, 1H), 8,09 (dd,
J=7,9; 1,6 Hz, 1H), 7,79 (m, 3H), 7,70-7,59 (m, 2H), 7,44 (d, J=7,9 Hz, 1H), 7,33 (d, J=6,5 Hz, 1H), 6,64 (t, J=54,7 Hz, 1H), 4,46 (s, 2H), 4,10 (s, 2H), 2,80 (s, 3H), 2,14 (s, 3H).
Ejemplo 140: sal clorhidrato de N-(4-{5-[2-(1-metoxietil)-2,-metilbifenil-4-il]-1,2,4-oxadiazol-3-il}bencil)-N- metilglicina
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Se preparo N-(4-{5-[2-(1-metoxietil)-2'-metilbifenil-4-il]-1,2,4-oxadiazol-3-il}bencil)-N-metilglicinato de terc-butilo siguiendo el procedimiento general 6, partiendo del compuesto intermedio 31 y del compuesto intermedio 77. Tras la purificacion mediante cromatografla ultrarrapida (sllice, heptano/MTBE), se desprotegio el derivado ester siguiendo el procedimiento general 8. Tras la purificacion mediante precipitacion a partir de una mezcla de ACN y una solucion 10 acuosa de HCl 1N, se obtuvo el compuesto del tltulo como un polvo de color blanco. HPLC (metodo A), tR 4,1 min (pureza: 96,9 %). CL/EM (metodo B): 469,9 (M-H)'; 471,9 (M+H)+. Punto de fusion: 179-181 °C. Analisis elemental: [C28H29N3O4-HCl-0,4H2O] Corregido: C 65,27 %, H 6,03 %, N 8,16 %, Cl 6,88 %; Encontrado: C 65,31 %, H 6,06 %, N
8,33 %, Cl 6,85 %. RMN 1H (DMSO-d6, 300 MHz) 5 8,32 (d, J=1,9 Hz, 0,4H), 8,30 (d, J=1,9 Hz, 0,6H), 8,23 (d, J=8,4 Hz, 2H), 8,16 (m, 1H), 7,79 (d, J=8,4 Hz, 2H), 7,44-7,27 (m, 4H), 7,19 (d, J=7,1 Hz, 0,4H), 7,12 (d, J=7,1 Hz, 0,6H), 15 4,46 (s, 2H), 4,22 (c, J=6,4 Hz, 0,4H), 4,09 (s, 2H), 3,99 (c, J=6,4 Hz, 0,6H), 3,13 (s, 1,2H), 3,11 (s, 1,8H), 2,80 (s, 3H),
2,08 (s, 1,8H), 2,04 (s, 1,2H), 1,26 (d, J=6,4 Hz, 1,8H), 1,19 (d, J=6,4 Hz, 1,2H).
Ejemplo 142: acido 4-[(4-{5-[2'-metil-2-(trifluorometil)bifenil-4-il]-1,2,4-oxadiazol-3-il}bencil)amino]butanoico
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Se anadio cianoborohidruro sodico (18 mg; 0,28 mmol) a una solucion de 4-(5-(2'-metil-2-(trifluorometil)bifenil-4-il)- 20 1,2,4-oxadiazol-3-il)benzaldehldo (0,25 mmol) y acido 4-aminobutanoico (0,25 mmol) en una mezcla de metanol (3 ml), DCM (3 ml) y acido acetico (38 pl). La mezcla se agito a temperatura ambiente durante toda la noche y se filtro a traves de una frita con presion positiva. El solvente se elimino al vaclo y el residuo se purifico mediante HPLC en fase inversa para obtener el compuesto del tltulo como un solido de color blanquecino. CL/EM (metodo A): 494 (M-H)‘ ; 496 (M+H)+. HPLC (metodo K), tR 17,93 min (pureza: 93,64 %).
25 Ejemplo 143: acido 2-((4-(5-(2-(metoximetil)-2'-metilbifenil-4-il)-1,2,4-oxadiazol-3-il)-3-
(trifluorometil)bencil)(metil)amino)acetico
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El compuesto del tltulo se preparo siguiendo los procedimientos descritos para el ejemplo 105 y el compuesto intermedio 74, pero partiendo de 4-metil-2-(trifluorometil)benzonitrilo para obtener el compuesto del tltulo como una 30 goma de color amarillo palido. RMN 1H (DMSO-d6, 400 MHz) 5 8,31 (1H, d, J=1,8 Hz), 8,14 (1H, dd, J=7,9; 1,9 Hz), 8,00 (1H, s), 7,95 (1H, d, J=7,9 Hz), 7,85 (1H, d, J=8,0 Hz), 7,39 (1H, d, J=7,9 Hz), 7,35-7,25 (3H, m), 7,12 (1H, d, J=7,4 Hz), 4,27-4,11 (2H, m), 3,90 (2H, s), 3,34 (2H, s), 3,23 (3H, s), 2,35 (3H, s), 2,03 (3H, s). CL/EM (metodo A): 526 (M+H)+. HPLC (metodo F), tR 3,28 min (pureza: 99,8 %).
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Etapa 1: 2-((3-cloro-4-(5-(2-(metoximetil)-2'-metilbifenil-4-il)-1,2,4-oxadiazol-3-il)bencil)(metil)amino)acetato de terc- butilo
A una solucion del compuesto intermedio 65 (0,298 g; 0,91 mmol) y del compuesto intermedio 3 (0,79 g; 0,70 mmol) en MeCN (2 ml) se anadio EDC (0,188 g; 0,98 mmol). La mezcla de reaccion se agito a temperatura ambiente durante 18 h. La mezcla de reaccion se diluyo con piridina (2 ml) y se calento a 150 °C con irradiacion de microondas durante 20 minutos. El solvente se elimino al vaclo y el residuo se disolvio en DCM. La mezcla se lavo con agua y la fase organica se paso a traves de una frita hidrofoba. El solvente se evaporo al vaclo. El residuo se purifico mediante cromatografla ultrarrapida (sllice, iso-hexano/EtOAc) para obtener el compuesto del tltulo. RMN 1H (CDCl3, 400 MHz) 5 8,43 (1H, d, J=1,8 Hz), 8,17 (1H, dd, J=7,9, 1,9 Hz), 7,99 (1H, d, J=7,9 Hz), 7,59 (1H, s), 7,42 (1H, dd, J=8,0; 1,6 Hz), 7,37-7,21 (4H, m), 7,13 (1H, d, J=7,4 Hz), 4,22 (2H, m), 3,75 (2H, s), 3,31 (3H, s), 3,22 (2H, s), 2,41 (3H, s), 2,08 (3H, s), 1,50 (9H, s).
Etapa 2: acido 2-((4-(5-(2-(metoximetil)-2'-metilbifenil-4-il)-1,2,4-oxadiazol-3-il)-3-clorobencil)(metil)amino)acetico
A 2-((2-cloro-4-(5-(2-(metoximetil)-2'-metilbifenil-4-il)-1,2,4-oxadiazol-3-il)bencil)(metil)amino)acetato de terc-butilo (0,192 g; 0,35 mmol) se anadio una solucion de HCl 4 N en dioxano (2 ml) y la mezcla de reaccion se agito a 80 °C durante 2 horas. La mezcla de reaccion se dejo enfriar y el solvente se evaporo al vaclo. El residuo se purifico mediante cromatografla SCX-2, se eluyo con metanol seguido de DCM y MeOH amoniacal (7 M) para obtener el compuesto del tltulo como una goma incolora. RMN 1H (CDCb, 400 MHz) 8 8,38 (1H, s), 8,12 (1H, d, J=7,9 Hz), 8,07 (1H, d, J=8,0 Hz), 7,72 (1H, s), 7,55 (1H, d, J=8,1 Hz), 7,32-7,19 (4H, m), 7,10 (1H, d, J=7,4 Hz), 4,19 (4H, m), 3,57 (2H, s), 3,28 (3H, s), 2,72 (3H, s), 2,05 (3H, s). CL/EM (metodo A): 492 (M+H)+. HPLC (metodo F), tR 3,19 min (pureza: 98,8 %).
Ejemplo 146: sal clorhidrato de acido 2-((3-fluoro-4-(5-(2-(metoximetil)-2'-metilbifenil-4-il)-1,2,4-oxadiazol-3- il)bencil)(metil)amino)acetico
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Etapa 1: (3-fluoro-4-(5-(2-(metoximetil)-2'-metilbifenil-4-il)-1,2,4-oxadiazol-3-il)fenil)metanol
El compuesto del tltulo se preparo siguiendo los procedimientos descritos para el ejemplo 125 y el compuesto intermedio 66, pero partiendo de acido 4-bromo-3-fluorobenzoico para obtener el compuesto del tltulo como un solido de color blanco. RMN 1H (CDCb, 400 MHz) 5 8,43 (1H, d, J=1,8 Hz), 8,24-8,14 (2H, m), 7,36-7,21 (6H, m), 7,13 (1H, d, J=7,5 Hz), 4,81 (2H, d, J=5,7 Hz), 4,23 (2H, t, J=13,4 Hz), 3,32 (3H, s), 2,08 (3H, s), 1,90 (1H, t, J=6,0 Hz). CL/EM (metodo A): 405 (M+H)+. HPLC (metodo F), tR 4,25 min (pureza: 99,1 %).
Etapa 2: sal clorhidrato de acido 2-((3-fluoro-4-(5-(2-(metoximetil)-2'-metilbifenil-4-il)-1,2,4-oxadiazol-3- il)bencil)(metil)amino)acetico
El compuesto del tltulo se preparo siguiendo el procedimiento descrito para las etapas 2 y 3 del ejemplo 125, pero partiendo de (3-fluoro-4-(5-(2-(metoximetil)-2'-metilbifenil-4-il)-1,2,4-oxadiazol-3-il)fenil)metanol para obtener el compuesto del tltulo como un solido de color blanco. RMN 1H (DMSO-d6, 400 MHz) 5 8,31 (1H, d, J=1,8 Hz), 8,24 (1H, t, J=7,7 Hz), 8,18 (1H, dd, J=7,9; 1,9 Hz), 7,66 (1H, d, J=11,3 Hz), 7,60 (1H, dd, J=8,1; 1,6 Hz), 7,43 (1H, d, J=7,9 Hz),
118
7,37-7,26 (3H, m), 7,13 (1H, d, J=7,4 Hz), 4,42 (2H, s), 4,24-4,12 (2H, m), 4,08 (2H, s), 3,23 (3H, s), 2,81 (3H, s), 2,02 (3H, s). CL/EM (metodo A): 476 (M+H)+. HPLC (metodo F), tR 3,08 min (pureza: 99,4 %).
Ejemplo 147: sal clorhidrato de acido 2-(2,6-difluoro-4-(5-(2-(metoximetil)-2'-metilbifenil-4-il)-1,2,4-oxadiazol-3- il)bencilamino)acetico
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Etapa 1: (2,6-difluoro-4-(5-(2-(metoximetil)-2'-metilbifenil-4-il)-1,2,4-oxadiazol-3-il)fenil)metanol
A una solucion del compuesto intermedio 64 (0,091 g; 0,45 mmol) y del compuesto intermedio 3 (0,096 mg; 0,375 mmol) en MeCN (2,5 ml) se anadio EDC (0,101 g; 0,53 mmol). La mezcla de reaccion se agito a temperatura ambiente durante 18 h. La mezcla de reaccion se diluyo con piridina (2,5 ml) y se calento a 150 °C en el microondas 10 durante 30 minutos. La reaccion se repitio tres veces y se combino para su desarrollo. El solvente se elimino al vaclo y el residuo se disolvio en DCM. La mezcla se lavo con agua y la fase organica se paso a traves de una frita hidrofoba. El solvente se evaporo al vaclo. El residuo se purifico mediante cromatografla ultrarrapida en sllice, eluyendo con iso- hexano/EtOAc (iso-hexano al 100 % a EtOAc al 100 %) para obtener el compuesto del tltulo (0,276 g; 58 %). RMN 1H: (CDCla, 400MHz) 8 8,42 (1 H, d, J = 1,8 Hz), 8,16 (1 H, dd, J = 7,9; 1,9 Hz), 7,82-7,73 (2 H, m), 7,37-7,21 (4 H, m), 15 7,13 (1 H, d, J = 7,4 Hz), 4,86 (2 H, m), 4,23 (2 H, m), 3,34 (3 H, s), 2,08 (3 H, s), 1,96 (1 H, t, J = 6,7 Hz). CL/EM
(metodo B): 423 (M+H)+. HPLC (metodo F), tR 4,89 min (pureza: 99,1 %).
Etapa 2: sal clorhidrato de acido 2-(2,6-difluoro-4-(5-(2-(metoximetil)-2-metilbifenil-4-il)-1,2,4-oxadiazol-3- il)bencilamino)acetico
El compuesto del tltulo se preparo siguiendo el procedimiento descrito en el ejemplo 125, pero partiendo de (2,620 difluoro-4-(5-(2-(metoximetil)-2'-metilbifenil-4-il)-1,2,4-oxadiazol-3-il)fenil)metanol en la etapa 2 y acido 2-aminoacetico en la etapa 3 para obtener el compuesto del tltulo como un solido de color blanco. RMN 1H (DMSO-d6, 400 MHz) 5
8,33 (1H, s), 8,21 (1H, d, J=8,0 Hz), 7,90 (2H, d, J=7,5 Hz), 7,45 (1H, d, J=7,9 Hz), 7,38 (2H, d, J=4,4 Hz), 7,35-7,29 (1H, m), 7,15 (1H, d, J=7,4 Hz), 4,37 (2H, s), 4,26-4,15 (2H, m), 3,97 (2H, s), 3,25 (3H, s), 2,04 (3H, s). CL/EM (metodo A): 480 (M+H)+. HPLC (metodo I), tR 8,77 min (pureza: 97,6 %).
25 Ejemplo 149: sal clorhidrato de acido 2-((2,3-difluoro-4-(5-(2-(metoximetil)-2'-metilbifenil-4-il)-1,2,4-oxadiazol- 3-il)bencil)(metil)amino)acetico
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El compuesto del tltulo se preparo segun el protocolo descrito para el ejemplo 148, pero utilizando el compuesto intermedio 3, y el protocolo descrito para el compuesto intermedio 76, pero utilizando 2,3-difluoro-4-metilbenzonitrilo. 30 RMN 1H (DMSO-d6, 400 MHz) 8 8,37 (1H, d, J=1,8 Hz), 8,21 (1H, dd, J=7,9; 1,9 Hz), 8,10 (1H, ddd, J=8,3; 6,2; 1,6 Hz), 7,77 (1H, t, J=7,2 Hz), 7,48 (1H, d, J=7,9 Hz), 7,41-7,30 (3H, m), 7,18 (1H, d, J=7,4 Hz), 4,57 (2H, s), 4,23 (2H, m), 4,17 (2H, s), 3,29 (3H, s), 2,86 (3H, s), 2,07 (3H, s). CL/EM (metodo A): 494 (M+H)+. HPLC (metodo F), tR 3,19 min (pureza: 99,2 %).
Ejemplo 151: sal clorhidrato de acido 2-((2,6-difluoro-4-(5-(2-(metoximetil)-2'-metilbifenil-4-il)-1,2,4-oxadiazol- 35 3-il)bencil)(metil)amino)acetico
■OH
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//
O—N
F
El compuesto del tltulo se preparo segun el protocolo descrito para el ejemplo 148, pero usando el compuesto intermedio 3 para obtener el compuesto del tltulo como un solido de color blanco. RMN 1H (DMSO-d6, 400 MHz) 5
8,34 (1H, s), 8,21 (1H, dd, J=7,9; 1,9 Hz), 7,91 (2H, d, J=7,7 Hz), 7,45 (1H, d, J=7,9 Hz), 7,38 (2H, d, J=4,4 Hz), 7,365 7,28 (1H, m), 7,15 (1H, d, J=7,4 Hz), 4,44 (2H, s), 4,27-4,15 (2H, m), 4,03 (2H, s), 3,25 (3H, s), 2,76 (3H, s), 2,04 (3H,
s). CL/EM (metodo A): 494 (M+H)+. HPLC (metodo F), tR 3,22 min (pureza: 97,1 %).
Ejemplo 156: ensayos in vitro
Preparacion de membranas: se prepararon membranas a partir de celulas CHO que expresaban S1P1 o S1P3 para su uso en estudios de union a ligando y a 35S-GTPyS. Las celulas se resuspendieron en TRIS 50 mM, pH 7,4, EDTA 10 2 mM, sacarosa 250 mM (tampon A) y en mezcla de inhibidores de proteasas completa 1* (Roche) y se rompieron a
4 °C mediante descompresion de n2 usando una bomba de disrupcion celular (Parr Instrument). Despues de la centrifugacion a 1000 RPM durante 10 min a 4 °C, el sobrenadante se diluyo (2*) en tampon A y se centrifugo de nuevo a 19 000 RPM durante 75 min a 4 °C. A continuacion, el sedimento se resuspendio en HEPEs 10 mM, pH 7,4, EDTA 1 mM, sacarosa 250 mM (tampon B) y un coctel completo de inhibidores de proteasas sin EDTA 1*, y se 15 homogeneizo usando un homogeneizador manual. Las membranas se ultracongelaron en N2 llquido y se conservaron
a -80 °C.
Ensayo de union al receptor: se anadio [33P]esfingosina 1-fosfato (3000 Ci/mmol; American Radiolabeled Chemicals, Inc.) para realizar ensayos de competencia en DMSO al 20 % con los compuestos. Se anadieron las membranas y microesferas para SPA con WGA (GE Healthcare) para dar un volumen final de 100 pl en placas de 96 pocillos o 50 pl 20 en placas de 384 pocillos con concentraciones de ensayo de [33P]esfingosina 1-fosfato 30 pM o 15 pM (para S1P1 o S1P3, respectivamente), HEPES 50 mM, pH 7,5, MgCl2 5 mM, NaCl 100 mM, BSA sin acidos grasos al 0,4 %, 15 pg/pocillo de protelnas en placas de 96 pocillos frente a 0,6-1 pg/pocillo de protelnas en placas de 384 pocillos y 100 pg/pocillo de microesferas para SPA con WGA en placas de 96 pocillos frente a 75 pg/pocillo de microesferas para SPA con WGA en placas de 384 pocillos. La union se realizo durante 60 min a TA en un agitador y la radiactividad 25 unida se midio en un contador 1450 MicroBeta de PerkinElmer. Las muestras por triplicado se promediaron y normalizaron como porcentaje de inhibicion con respecto a la inhibicion total (solo DMSO en el pocillo) y union inespeclfica (exceso de 1000 veces de S1P no marcado). Los datos de union se analizaron usando el programa GraphPad Prism o el software Genedata.
Medidas de la union de 35S-GTPyS: las membranas (1 a 10 pg de protelnas) preparadas como se describe 30 anteriormente, se incubaron en placas de centelleo de 96 pocillos (PerkinElmer) con compuestos de ensayo diluidos en DMSO, en 140 pl de HEPeS 20 mM, pH 7,4, MgCl2 10 mM, 2 pg/pocillo de saponina, BSA sin acidos grasos al 0,2 % (tampon de ensayo), NaCl 125 mM y GDP 1,5 pM. El ensayo se inicio con la adicion de 60 pl de [35S]-GTPyS 1,5 nM (1100 Ci/mmol; GE Healthcare) en tampon de ensayo. Despues de 60 min de incubacion a 30 °C en un agitador, las placas se centrifugaron durante 10 min a 2000 RPM. Se desecho el sobrenadante y la radioactividad 35 unida a la membrana se midio en un contador 1450 MicroBeta de PerkinElmer. Se obtuvieron las medias de las muestras por triplicado y se expresaron como % de la respuesta relativa a la activacion de S1P en ausencia de compuesto (n = 2).
Ensayos funcionales celulares: internalizacion del receptor 1 de esfingosina-1-fosfato (S1P1) en una llnea celular humana (U2OS) en un formato de placa de 384 pocillos usando un analisis por imagen celular.
40 Jo, E.; Sanna, M. G.; Gonzalez-Cabrera, P. J.; Thangada, S.; Tigyi, S.; Osborne, D. A.; Hla, T.; Parrill, A. L.; Rosen, H. Chem. Biol. 2005, 12, 703
El ensayo de internalizacion de S1P1 se realizo en placas de 384 pocillos (Corning® 384 negra con fondo transparente 3712) usando celulas S1P1-U2OS de Biolmage (C039A), una llnea celular epitelial humana (celulas epiteliales de osteosarcoma oseo humano). Estas celulas expresaban el receptor S1P1 humano fusionado a la protelna fluorescente 45 verde (EGFP). Un promotor estandar de CMV (promotor de citomegalovirus) controla la expresion de S1P1-EGFP y la expresion continua se mantuvo mediante la adicion de geneticina al medio de cultivo.
La desensibilizacion del receptor S1P1 inducla la internalizacion en los endosomas de la protelna de fusion S1P1- EGFP localizada en membrana, lo que puede controlarse mediante analisis por imagen celular.
5
10
15
20
25
Las celulas se dispusieron en placas en medio con bajo contenido en suero (medio de Eagle modificado por Dulbecco [DMEM] con Glutamax-1 y alto contenido en glucosa, penicilina/estreptomicina al 1 %, suero de ternera fetal [STF] al 1 % y 0,5 mg/ml de geneticina) y se dejaron toda la noche.
Al dla siguiente, las celulas S1P1-U2OS se incubaron en 20 pl de medio sin suero (DMEM con Glutamax-1 y alto contenido en glucosa, albumina serica bovina [BSA] sin acidos grasos al 0,1 %, 10 mM, acido N'-2-hidroxietilpiperazin- N'-2 etanosulfonico [HEPES] 1 M) durante 2 horas a 37 °C/5 % CO2.
Las celulas se trataron a continuation con 4 pl de compuestos/agonistas (6*/3 % DMSO) para un volumen total de 24 pl y las placas se incubaron durante 1 hora a 37 °C/5 % CO2.
Las celulas S1P1-U2OS se fijaron con 25 pl de paraformaldehldo al 8 % y se tineron con colorante Hoechst 33345 (1:1000) durante 20 minutos.
Se lavaron tres veces con solution salina tamponada con fosfato (PBS) y se sellaron las placas.
La internalization del receptor S1P1-EGFP se midio en Cellomics calculando el «recuento de manchas por objeto» («objeto» corresponde al nucleo y «mancha» corresponde al receptor S1P1-EGFP). Los datos de internalizacion se visualizaron gracias a vHCS View y se analizaron usando el software Genedata®.
Los compuestos de formula (I) tienen utilidad como agentes inmunorreguladores como ha demostrado su actividad como agonistas potentes del receptor S1P1 segun se midio en los ensayos descritos anteriormente. Las EC50 de los compuestos de formula (I) y subformulas de S1P1 son inferiores a 0,1 p.M. Los compuestos preferidos de formula (I) muestran una EC50 para el receptor de S1P1 por debajo de 0,01 p.M. Los compuestos mas preferidos de formula (I) muestran una EC50 para S1P1 inferior a 0,001 pM. Los compuestos de formula (I) muestran una selectividad por el receptor S1P1 por encima de los receptores S1P3 segun se midio mediante el cociente entre la EC50 para el receptor S1P1 y la EC50 para el receptor S1P3 segun se evaluo en el ensayo de union a 35S-GTPyS descrito anteriormente. El cociente entre la EC50 de S1P1 y la EC50 de S1P3 es superior a 20, preferiblemente mas de 50, mas preferiblemente mas de 100 e, incluso mas preferiblemente, mas de 1000.
La «potencia» o la «actividad» de los compuestos se determina mediante los valores EC50 segun lo evaluado en el ensayo de union de 35S-GTPyS descrito anteriormente. Los valores de EC50 mas bajos caracterizan los compuestos mas potentes o activos, segun la presente invention.
Se han obtenido los siguientes resultados:
N.°
Estructura S1P1/GT PG EC50 (M) S1P3/GT PG EC50(M) Union a S1P1 Ki (M) (placa de 96 pocillos) Union a S1P3 Ki (M) (placa de 96 pocillos) Union a S1P1 Ki (M) (placa de 384 pocillos) Union a S1P3 Ki (M) (placa de 384 pocillos) Internalizaci on de S1P1 EC50 (M)
1
OH (JT, 8,93E-10 3,17E-07 4,20E-10 --- --- --- 3,13E-09
2
HO „ T 0 N=n N^O c|x./O\ 2,87E-10 4,48E-08 1,36E-10 --- --- --- ---
3
A N^ OH o^A FA^} NVO A "0 8,43E-09 --- 8,32E-10 --- --- 7,76E-09
4
OH r~i r° O o )=N ^O "0 1,05E-09 3,13E-07 4,76E-10 --- --- 7,53E- 07 ---
5
F O yYO-----^H 2,27E-08 4,09E-09 --- 1,45E-08 --- 1,57E-07
6
0'<O W SO N={ oyn "0" 1,90E-09 2,28E-06 1,24E-09 --- --- 4,39E-09
7
O [P^O^^OH I OS 8,05E-09 2,01E-06 3,29E-09 --- --- 2,55E-08
8
\ y—s n=\ O^N vN 1,17E-08 --- --- --- --- --- ---
9
o VN ^y~~o \ 0 o s 3,85E-09 --- 8,04E-10 --- --- --- ---
10
HO N^ o N^/ O^>N X1 9,07E-10 1,30E-07 1,79E-10 2,33E-08 --- 1,22E- 07 3,31 E-09
11
Q <3-n-ci r' XX'f'Y* o 2,74E-09 6,73E-07 6,21E-10 --- --- --- 1,06E-08
12
Ll_ o V1^ 4,61 E-09 6,92E-07 3,08E-09 --- --- --- 9,84E-09
13
rr^oH 1 o N^N ,/~n y \ \ /V"-F F F 9,60E-10 4,70E-07 4,58E-10 8,95E-08 --- LU LO ^ h- <N O 7,38E-09
15
^/OH o^NH CT VN z-o O^o 2,09E-08 5,53E-07 1,06E-09 --- --- — ---
16
^/N^^^oH &o N^N -o3Lj 6,07E-09 5,31E-07 2,22E-09 --- --- — ---
17
rr^OH AA o N^N 1,41E-09 2,55E-07 4,46E-10 --- --- --- ---
18
O A^oh HN^ /O 4,70E-10 4,96E-09 1,68E-10 --- --- --- ---
19
F OH Ap^AO An 5,45E-10 3,44E-08 1,94E-10 --- --- --- ---
20
Op^OH %T A -o^0 7,17E-10 5,99E-08 1,69E-10 1,73E-08 1,33E-09 LU 00 A 00 h- o 5,33E-09
21
Ah fA 3,32E-10 1,50E-08 1, 17E-10 1,13E-08 9,99E-10 1,56E- 08 4,52E-09
—
—
—
—
0 L--3 L-9‘9 Z0-3S£'9 60-3807 yp nJn 0 S3
—
—
—
—
0I.-33I.'6 — 60-3 U.'3 nvn i 0 rii 0 PZ
—
—
—
—
60-3ZU‘S ZO-366'1. 60-3/07 O^N kq o <> HO zz
—
—
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—
01.-31.1.7 Z0-3£6'Z 60-390' l O^N N=/ w ,—N HO OH zz
26
O ityV^™ Ks? o ^^O q(o 1,07E-08 --- --- --- --- --- —
27
ho^oh ' N >==/^F N=f O^N CXo. 1,78E-08 --- --- --- --- --- —
28
.OH O^ O' nA OS --- --- 8,88E-10 2,14E-07 --- --- 1,19E-08
29
cmf n ,n O-i Y\^ N—\ o --- --- 1,47E-10 --- --- LU 00 h- CM o 7,33E-09
30
(VOr0" o N ,N o-{ --- --- 2,01 E-10 3,00E-08 --- --- 8,92E-09
33
1 o z— cr 1 --- --- 1,83E-10 6,24E-08 --- --- 6,96E-09
34
crnr r n O^T ^b° --- --- 1, 18E-10 3,03E-07 --- --- 1,35E-08
35
crrr IN, N ,-/0 O F --- --- 1,98E-10 9,40E-08 --- --- 5,88E-09
36
cmr VoN -o /=/ F --- --- 5,59E-10 --- 1,97E-09 LU ^ h- <N O 1,48E-08
37
crof --- --- 3,33E-10 6,34E-08 --- --- 6,56E-09
38
OH r-O O o /=N N^O SVf "0FF --- _ 6,22E-10 6,74E-07 --- --- 1,54E-08
39
^oh Tn --- --- 3,71E-10 8,48E-07 2,08E-09 1, 18E- 06 1,35E-08
40
/w'-'-^^oh ys A OH N^N }~O 0^0 --- 4,52E-10 5,35E-07 --- 9,69E- 07 1,82E-08
41
kJ o n^n >^o --- --- 1,27E-09 8,34E-09 4,30E- 06 7,69E-08
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133
55
l O f OH V N^N /O F fj US --- — 1,59E-10 7,12E-08 5,23E-10 9,20E- 08 8,46E-09
56
oyoh fYyj F J7 F^0 cy --- — 3,25E-10 3,79E-08 --- 2,02E-08
57
°Y°h sV NA yo C5^f — — 1, 14E-10 7,22E-09 --- --- 8,46E-09
58
o^°h cc^ A< ^^O ON — — 3,91E-10 2,02E-07 --- 7,87E-09
59
°^/°H ^,y~° --- — 1, 10E-09 7,94E-09 LU CT> 00 o 7,45E-08
60
°H N ^ A\~° cAS --- — 3,09E-10 1,93E-07 --- --- 1,78E-09
61
° r^ °H (lA AA k—° F r> O N — 2,26E-10 1,91 E-07 --- --- 3,36E-09
62
OH i r*° / L /N — — 1,68E-10 1,72E-08 --- 2,91 E-09
63
OH 1 f^o n^n / L /N O^o --- — 1,61 E-10 3,98E-08 --- 1,25E- 07 3,38E-09
65
rr"roOH o N^N ^o ~O F Cl --- — 5,31E-10 2,31 E-07 --- LU 00 <0 CO o 2,18E-08
66
o I // ° \ — — 5,36E-10 2,42E-09 1,40E- 06 4,49E-08
73
i /n^Yoh ^ o V"/N Ao' Cm — — 1,07E-10 4,95E-08 --- --- 1,27E-09
74
1 /n^"Y°h A, ° N\ N \JA --- 2,01 E-10 1,08E-07 --- --- 1,46E-09
75
°y° A °'n / --- — 3,04E-09 --- --- --- 1,95E-07
76
F N—v N=( / V_ On A°h ril °^ — — 1,81 E-10 1,09E-08 --- --- 5,36E-09
77
°Y°h iAA'n^ An As — — 1,58E-09 6,05E-07 9,83E-10 --- 5,26E-08
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139
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92
1 O V An CO --- --- 1,72E-10 9,91 E-08 --- 7,91 E-09
93
Cl Ov / ^ N—\ N=\ 7 A On o^oh OlOx --- --- 3,96E-10 9,40E-08 --- 2,65E-08
102
X:" --- --- 2,90E-07 1,44E-09 6,99E- 07 1,37E-08
105
HO ^KfVf o \=N n. O CjL --- --- --- 1,83E-06 3,30E-09 1,88E- 06 7,49E-08
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143
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131
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132
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133
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137
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Ejemplo 157: modelos animales para evaluar la eficacia in vivo de agonistas de S1P Modelo de linfopenia inducida por agonistas de S1P en ratones
Los ratones C57BL/6 hembra (Elevage Janvier) (8 semanas de edad) reciben agonistas de S1P por via oral. Se extrae 5 sangre de ratones heparinizados (100 UI/kg, i.p.) anestesiados con isoflurano mediante puncion intracardlaca o retroorbital de 2 a 120 horas despues del tratamiento con el farmaco. Se hace un recuento de los leucocitos (linfocitos y neutrofilos) usando un contador Beckman/Coulter. La calidad de las muestras de sangre se evalua mediante el recuento de eritrocitos y plaquetas.
Modelo de encefalomielitis autoinmune experimental (EAE) inducida por MOG en ratones
10 La EAE se indujo en ratones hembra de 9 semanas de edad (C57BL/6, Elevage Janvier) mediante inmunizacion frente a MOG. Los ratones recibieron toxina pertussis (Alexis, 300 ng/raton en 200 pl de PBS) por via i.p. y 100 pl de una emulsion que contenla el peptido MOG35-55 (NeoMPS, 200 pg/raton) y Mycobacterium tuberculosis (0,25 mg/raton) en adyuvante completo de Freund (DIFCO) mediante inyeccion subcutanea en el lomo. Dos dlas despues se administro una inyeccion adicional de toxina pertussis (Alexis, 300 ng/raton en 200 pl de PBS) por via i.p. Tras la 15 induction de EAE, los ratones se pesaron diariamente y el deterioro neurologico se cuantifico usando una escala cllnica de 15 puntos en la que se evaluaba la paralisis (cola, patas traseras y patas delanteras), la incontinencia y la muerte.
Datos farmacocineticos:
Las propiedades farmacocineticas del compuesto del ejemplo 20, sal clorhidrato de N-(3-fluoro-5-{5-[2-(metoximetil)- 20 2'-metilbifenil-4-il]-1,2,4-oxadiazol-3-il}bencil)-N-metilglicina, son las siguientes:
O^OH Ejemplo 20
% de linfopenia en raton a las 48 h
72 ± 5
Parametros FC de linfopenia (raton)
FC (30 mpK) + FC-FD
AUC? plasma (h*ng/ml)
202 751
Cmax (ng/ml)
10 293
5
10
15
20
25
Tmax (h)
4
T1/2 (h)
5,3
Cl/F (l/kg/h) (Fz%)
0,15
Relacion cerebro/plasma:
AUCz (h*ng/ml)
0,15
Relacion ganglio linfatico/plasma: 24h /
48h
0,8 / 0,7
Puntuacion cifnica -1- Coia
- Puntuacion = 0 Raton normal que mantiene la cola erecta cuando se mueve.
- Puntuacion = 1 Si la extremidad de la cola esta flacida con tendencia a caerse.
- Puntuacion = 2 Si la cola esta completamente flacida y la arrastra sobre la mesa.
-2- Patas traseras
- Puntuacion = 0 Raton normal con caminar energico y que no arrastra las patas.
- Puntuacion = 1 Alguna de las pruebas siguientes es positiva:
-a- Prueba de volteo (filp test): sujetando la cola entre el pulgar y el Indice, se coloca al animal sobre su lomo y se observa el tiempo que tarda en darse la vuelta por si solo. Un raton sano se dara la vuelta inmediatamente. El retraso sugiere debilidad en las patas traseras.
-b- Se coloca al raton en la rejilla superior de la jaula y se observa si pasa de un lado al otro. Si una o ambas patas resbala con frecuencia entre las barras se considera que el animal sufre paralisis parcial.
- Puntuacion = 2 Ambas pruebas previas son positivas.
- Puntuacion = 3 Una o ambas patas traseras muestran signos de paralisis aunque se conservan determinados movimientos; por ejemplo, el animal puede agarrarse y mantenerse agarrado a la rejilla superior de la jaula por la parte interior durante un corto espacio de tiempo antes de soltarse.
- Puntuacion = 4 Cuando ambas patas superiores estan paralizadas y el raton las arrastra al moverse.
-3- Patas anteriores:
- Puntuacion = 0 Raton normal que usa sus patas anteriores de forma activa para agarrarse y caminar y mantiene su cabeza erecta.
- Puntuacion = 1 Puede caminar aunque con dificultad debido a debilidad en una o ambas patas, por ejemplo, se considera que el raton presenta debilidad en las patas delanteras cuando el animal tiene dificultad para agarrarse a la rejilla superior de la jaula por la parte interior. Otro signo de debilidad es que al animal se le cae la cabeza.
- Puntuacion = 2 Cuando una de las patas delanteras esta paralizada (imposibilidad de agarrarse y el raton da vueltas alrededor de la pata paralizada). En este momento, la cabeza tambien ha perdido la mayor parte de su tono muscular.
- Puntuacion = 3 El raton no puede moverse y es incapaz de alcanzar el alimento o el agua.
5
10
15
20
25
30
35
-4- Vejiga:
Puntuacion = 0 Raton normal que controla por completo su vejiga.
Puntuacion = 1 Se considera que el raton presenta incontinencia cuando la parte inferior de su cuerpo aparece empapado de orina.
-5- Muerte:
Puntuacion = 15
La puntuacion final para cada animal se determina mediante la suma de todas las categorlas mencionadas anteriormente. La puntuacion maxima para los animales vivos es de 10.
A dla 12 (primeros signos de paralisis) los ratones se estratificaron en grupos experimentales (n = 10) segun la puntuacion cllnica y la perdida de peso corporal. El tratamiento semicurativo se inicio el dla 14.
Ejemplo 158: preparacion de una formulacion farmaceutica
Formulacion 1: comprimidos
Un compuesto de formula (I) se mezcla como polvo seco con un aglutinante de gelatina seca en una proporcion en peso aproximada de 1:2. Se anade una cantidad pequena de estearato de magnesio como lubricante. La mezcla se conforma en comprimidos de 240-270 mg (80-90 mg de compuesto activo segun la invencion por comprimido) en una prensa de comprimidos.
Formulacion 2: capsulas
Un compuesto de formula (I) se mezcla como un polvo seco con un diluyente de almidon en una proporcion en peso aproximada de 1:1. La mezcla se coloca dentro de capsulas de 250 mg (125 mg por capsula de compuesto activo segun la invencion).
Formulacion 3: liauido
Un compuesto de formula (I) (1250 mg), sacarosa (1,75 g) y goma de xantano (4 mg) se mezclan, se pasan a traves de un tamiz U.S. n.° de malla 10 y, a continuacion, se mezclan con una solucion previamente preparada de celulosa microcristalina y carboximetilcelulosa sodica (11:89; 50 mg) en agua. Se diluyen en agua benzoato sodico (10 mg), un saborizante y un colorante y se anaden con agitacion. A continuacion se anade agua suficiente para obtener un volumen total de 5 ml.
Formulacion 4: comprimidos
Un compuesto de formula (I) se mezcla como polvo seco con un aglutinante de gelatina seca en una proporcion en peso aproximada de 1:2. Se anade una cantidad pequena de estearato de magnesio como lubricante. La mezcla se conforma en comprimidos de 450-900 mg (150-300 mg de compuesto activo segun la invencion) en una prensa de comprimidos.
Formulacion 5: inyeccion
Un compuesto de formula (I) se disuelve en un medio acuoso inyectable de solucion salina esteril tamponada a una concentracion de aproximadamente 5 mg/ml.

Claims (7)

  1. REIVINDICACIONES
    1. Compuestos seleccionados a partir del siguiente grupo:
    N.° de ejemplo
    Estructura N.° de ejemplo Estructura
    35
    f^^OH 1 o N, N ^O —O F
    36
    n^^OH 1 o N, N ^O —O F 37 CmT V'oN —O /=/
    42
    OH /—N O \) \=N n. O ks JL 1 F F
    imagen1
    imagen2
    y los solvatos, tautomeros, sales y estereoisomeros de los mismos, incluidas sus mezclas en todas las proporciones.
  2. 2. Una composicion farmaceutica que comprende al menos un compuesto segun la reivindicacion 1 y/o tautomeros, sales, solvatos y estereoisomeros de los mismos, incluyendo sus mezclas en todas las proporciones y, opcionalmente,
    5 excipientes y/o adyuvantes.
  3. 3. Una composicion farmaceutica que comprende al menos un compuesto segun la reivindicacion 1 y/o tautomeros, sales, solvatos y estereoisomeros de los mismos, incluyendo sus mezclas en todas las proporciones y al menos un principio activo adicional.
  4. 4. Set (kit) compuesto por envases independientes de
    10 a) una cantidad eficaz de un compuesto segun la reivindicacion 1 y/o tautomeros, sales, solvatos y estereoisomeros de los mismos, incluidas sus mezclas en todas las proporciones y
    (b)una cantidad eficaz de un principio activo adicional de un medicamento.
  5. 5. Compuestos segun la reivindicacion 1 y sales, tautomeros, solvatos y estereoisomeros de los mismos, incluidas sus mezclas en todas las proporciones, para su uso en la preparacion de un medicamento para al tratamiento y/o profilaxis de un trastorno o afeccion autoinmune asociada con una respuesta inmunitaria hiperactiva.
  6. 6. Compuestos segun la reivindicacion 1 y sales, tautomeros, solvatos y estereoisomeros de los mismos, incluidas 5 sus mezclas en todas las proporciones, para su uso en la preparacion de un medicamento para el tratamiento y/o
    profilaxis de una anomalla inmunorreguladora.
  7. 7. Compuestos para su uso segun la reivindicacion 6, en el que la anomalla inmunorreguladora es una enfermedad inflamatoria autoinmune o cronica seleccionada a partir del grupo compuesto por: lupus eritematoso sistemico, artritis reumatoide cronica, enfermedad inflamatoria intestinal, esclerosis multiple, esclerosis amiotrofica lateral (ELA),
    10 arterioesclerosis, ateroesclerosis, escleroderma, hepatitis autoinmune.
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