ES2652510T3 - Aminas bicíclicas C-17 de triterpenoides con acción inhibidora de la maduración del VIH - Google Patents
Aminas bicíclicas C-17 de triterpenoides con acción inhibidora de la maduración del VIH Download PDFInfo
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Abstract
Un compuesto, incluyendo las sales farmacéuticamente aceptables del mismo, que se selecciona entre el grupo de: un compuesto de Fórmula I **(Ver fórmula)** un compuesto de Fórmula II **(Ver fórmula)** y un compuesto de Fórmula III **(Ver fórmula)** en las que R1 es isopropenilo o isopropilo; J y E son cada uno independientemente -H o -CH3, y E está ausente cuando el doble enlace está presente; X se selecciona entre el grupo de anillo de fenilo, heteroarilo, anillo de cicloalquilo C4-8, cicloalquenilo C4-8, espirocicloalquilo C4-9, espirocicloalquenilo C4-9, oxacicloalquilo C4-8, dioxacicloalquilo C4-8, oxacicloalquenilo C6-8, dioxacicloalquenilo C6-8, ciclodialquenilo C6, oxaciclodialquenilo C6, oxaespirocicloalquilo C6-9 y oxaespirocicloalquenilo C6-9; X también se puede seleccionar entre el grupo de **(Ver fórmula)** y para los compuestos de fórmula II y III, X también puede ser ...
Description
Más preferentemente, es un alquilo inferior que tiene de 1 a 4 átomos de carbono. El grupo alquilo puede estar sustituido o sin sustituir. Cuando está sustituido, el grupo o grupos sustituyentes son preferentemente uno o más seleccionados individualmente entre trihaloalquilo, cicloalquilo, arilo, heteroarilo, heteroalicíclico, hidroxi, alcoxi, ariloxi, heteroariloxi, heteroalicicloxi, tiohidroxi, tioalcoxi, tioariloxi, tioheteroariloxi, tioheteroalicicloxi, ciano, halo,
5 nitro, carbonilo, tiocarbonilo, O-carbamilo, N-carbamilo, O-tiocarbamilo, N-tiocarbamilo, C-amido, C-tioamido, Namido, C-carboxi, O-carboxi, sulfinilo, sulfonilo, sulfonamido, trihalometanosulfonamido, trihalometanosulfonilo, y combinados, un anillo heteroalicíclico de cinco o seis miembros.
Un grupo "cicloalquilo" se refiere a un grupo monocíclico o de anillos condensados (es decir, anillos que comparten pares de átomos de carbono adyacentes) en el que todos son carbonos en el que uno o más anillos no tienen un 10 sistema de electrones pi completamente conjugado. Algunos ejemplos, sin limitación, de grupos cicloalquilo son ciclopropano, ciclobutano, ciclopentano, ciclopenteno, ciclohexano, ciclohexeno, cicloheptano, ciclohepteno y adamantano. Un grupo cicloalquilo puede estar sustituido o sin sustituir. Cuando esta sustituido, el grupo o grupos sustituyentes son preferentemente uno o más seleccionados individualmente entre alquilo, arilo, heteroarilo, heteroalicíclico, hidroxi, alcoxi, ariloxi, heteroariloxi, heteroalicicloxi, tiohidroxi, tioalcoxi, tioariloxi, tioheteroariloxi,
15 tioheteroalicicloxi, ciano, halo, nitro, carbonilo, tiocarbonilo, O-carbamilo, N-carbamilo, O-tiocarbamilo, Ntiocarbamilo, C-amido, C-tioamido, N-amido, C-carboxi, O-carboxi, sulfinilo, sulfonilo, sulfonamido, trihalometanosulfonamido, trihalometanosulfonilo, sililo, amidino, guanidino, ureido, fosfonilo, amino y -NRxRy con Rx y Ry como se han definido anteriormente.
Un grupo "alquenilo” se refiere a un grupo alquilo, como se define en el presente documento, que tiene al menos dos 20 átomos de carbono y al menos un doble enlace carbono-carbono.
Un grupo “alquinilo" se refiere a un grupo alquilo, como se define en el presente documento, que tiene al menos dos átomos de carbono y al menos un triple enlace carbono-carbono.
Un grupo “hidroxi" se refiere a un grupo -OH.
Un grupo “alcoxi" se refiere a un grupo tanto -O-alquilo como -O-cicloalquilo como se definen en el presente 25 documento.
Un grupo “ariloxi" se refiere a un grupo tanto -O-arilo como -O-heteroarilo, como se definen en el presente documento.
Un grupo “heteroariloxi" se refiere a un grupo heteroaril-O-con heteroarilo como se define en el presente documento.
30 Un grupo “heteroalicicloxi" se refiere a un grupo heteroalicíclico-O-con heteroalicíclico como se define en el presente documento.
Un grupo “tiohidroxi" se refiere a un grupo -SH.
Un grupo “tioalcoxi" se refiere a un grupo tanto S-alquilo como -S-cicloalquilo, como se definen en el presente documento.
35 Un grupo “tioariloxi" se refiere a un grupo tanto -S-arilo como -S-heteroarilo, como se definen en el presente documento.
Un grupo “tioheteroariloxi" se refiere a un grupo heteroaril-S-con heteroarilo como se define en el presente documento.
Un grupo “tioheteroalicicloxi" se refiere a un grupo heteroalicíclico-S-con heteroalicíclico como se define en el 40 presente documento.
Un grupo “carbonilo” se refiere a un grupo -C(=O)-R", donde R" se selecciona entre el grupo que consiste en hidrógeno, alquilo, alquenilo, alquinilo, cicloalquilo, arilo, heteroarilo (unido a través de un carbono del anillo) y heteroalicíclico (unido a través de un carbono del anillo), como se define cada uno en el presente documento.
Un grupo “aldehído" se refiere a un grupo carbonilo donde R" es hidrógeno.
45 Un grupo “tiocarbonilo” se refiere a un grupo -C(=S)-R", con R" como se define en el presente documento.
Un grupo “ceto" se refiere a un grupo -CC(=O)C-en el que el carbono de uno cualquiera o ambos lados del C=O puede ser alquilo, cicloalquilo, arilo o un carbono de un grupo heteroarilo o heteroalicíclico.
Un grupo “trihalometanocarbonilo” se refiere a un grupo Z3CC(=O)-siendo Z un halógeno.
Un grupo “C-carboxi" se refiere a grupos -C(=O)O-R", con R" como se define en el presente documento.
50 Un grupo “O-carboxi" se refiere a un grupo R"C(-O)O-, con R" como se define en el presente documento.
7
Un grupo “ácido carboxílico" se refiere a un grupo C-carboxi en el que R" es hidrógeno.
Un grupo “trihalometilo” se refiere a un grupo -CZ3, en el que Z es un grupo halógeno como se define en el presente documento. Un grupo “trihalometanosulfonilo” se refiere a grupos Z3CS(=O)2-con Z como se ha definido anteriormente.
5 Un grupo “trihalometanosulfonamido" se refiere a un grupo Z3CS(=O)2NRx-con Z como se ha definido anteriormente y siendo Rx H o alquilo C1-6. Un grupo “sulfinilo” se refiere a un grupo -S(=O)-R", siendo R" alquilo C1-6. Un grupo “sulfonilo” se refiere a un grupo -S(=O)2R" siendo R" alquilo C1-6. Un grupo “S-sulfonamido" se refiere a un grupo -S(=O)2NRXRY, siendo RX y RY independientemente H o alquilo C1-6. 10 Un grupo “N-Sulfonamido" se refiere a un grupo R"S(=O)2NRX-, siendo Rx H o alquilo C1-6. Un grupo “O-carbamilo" se refiere a un grupo -OC(=O)NRxRy, siendo RX y RY independientemente H o alquilo C1-6. Un grupo “N-carbamilo" se refiere a un grupo RxOC(=O)NRy, siendo Rx y Ry independientemente H o alquilo C1-6. Un grupo “O-tiocarbamilo" se refiere a un grupo -OC(=S)NRxRy, siendo Rx y Ry independientemente H o alquilo C1-6. Un grupo “N-tiocarbamilo" se refiere a un grupo RxOC(=S)NRy-, siendo Rx y Ry independientemente H o alquilo C1-6. 15 Un grupo “amino" se refiere a un grupo -NH2. Un grupo “C-amido" se refiere a un grupo -C(=O)NRxRy, siendo Rx y Ry independientemente H o alquilo C1-6. Un grupo “C-tioamido" se refiere a un grupo -C(=S)NRxRy, siendo Rx y Ry independientemente H o alquilo C1-6. Un grupo “N-amido" se refiere a un grupo RxC(=O)NRy-, siendo Rx y Ry independientemente H o alquilo C1-6. Un grupo “ureido" se refiere a un grupo -NRxC(=O)NRyRy2, siendo Rx, Ry, y Ry2 independientemente H o alquilo C1-6. 20 Un grupo “guanidino" se refiere a un grupo -RxNC(=N)NRyRy2, siendo Rx, Ry, y Ry2 independientemente H o alquilo C1-6. Un grupo “amidino" se refiere a un grupo RxRyNC(=N)-, siendo Rx y Ry independientemente H o alquilo C1-6. Un grupo “ciano" se refiere a un grupo -CN. Un grupo “sililo” se refiere a un -Si(R")3, siendo R" alquilo C1-6 o fenilo. Un grupo "fosfonilo" se refiere a un 25 P(=O)(ORx)2 siendo Rx alquilo C1-6.
Un grupo “hidrazino" se refiere a un grupo -NRxNRyRy2, siendo Rx, Ry, y Ry2 independientemente H o alquilo C1-6.
Un grupo “N-lactama cíclica de 4, 5 o 6 miembros de anillo" se refiere a
Dos grupos R adyacentes cualesquiera se pueden combinar para formar un anillo adicional de arilo, cicloalquilo, 30 heteroarilo o heterocíclico condensado al anillo que porta inicialmente los grupos R.
Se conoce en la técnica que los átomos de nitrógeno de los sistemas de heteroarilo pueden estar "participando en un doble enlace de anillo de heteroarilo", y esto se refiere a la forma de los dobles enlaces en las dos estructuras tautoméricas que comprenden los grupos heteroarilo de cinco miembros de anillo. Esto dicta si los nitrógenos pueden estar sustituidos como comprenden bien los químicos expertos en la materia. La divulgación y las
35 reivindicaciones de la presente divulgación se basan en el conocimiento de los principios generales del enlace químico. Se entiende que las reivindicaciones no incluyen estructuras conocidas por ser inestables o incapaces de existir basándose en la bibliografía.
Las sales farmacéuticamente aceptables de los compuestos que se desvelan en el presente documento están dentro del alcance de la invención. La expresión "sal farmacéuticamente aceptable", como se usa en el presente
8
13
15
Elmer). Las actividades antivirales de los inhibidores frente a los virus recombinantes se cuantificaron por medición de la actividad de luciferasa en células infectadas durante 4-5 días con NLRluc recombinantes en presencia de diluciones seriadas del inhibidor. Los datos de CE50 de los compuestos se muestran en la Tabla 2. La Tabla 1 es la clave para los datos de la Tabla 2.
Resultados
Tabla 1. Clave de datos biológicos para CE50
- Compuestos con CE50 >0,1 μM
- Compuestos con CE50 < 0,1 μM
- Grupo "B"
- Grupo "A"
Tabla 2
- Ejemplo n.º
- Estructura CE50 (μM)
- 1
-
imagen89 3,65E-03
- 2
- 1,93E-03
- 3
- A
91
.
(continuación)
- Ejemplo n.º
- Estructura CE50 (μM)
- 4
-
imagen90 A
- 5
- A
- 6
- A
- 7
- A
92 (continuación)
- Ejemplo n.º
- Estructura CE50 (μM)
- 8
-
imagen91 A
- 9
- 6,09E-03
- 10
- 1,21E-03
- 11
- A
93 (continuación)
- Ejemplo n.º
- Estructura CE50 (μM)
- 12
-
imagen92 A
- 13
- B
- 14
- 3,24E-03
- 15
- 1,65E-03
94 (continuación)
- Ejemplo n.º
- Estructura CE50 (μM)
- 16
-
imagen93 1,64E-03
- 17
- A
- 18
- A
- 19
- A
95 (continuación)
- Ejemplo n.º
- Estructura CE50 (μM)
- A1
-
imagen94 0,03
- A2
- 0,071
- A3
- 0,083
- A4
- 8,80E-03
- B1
- A
96 (continuación)
- Ejemplo n.º
- Estructura CE50 (μM)
- B2
- 1,18E-03
- B3
- 3,82E-03
- B4
-
imagen95 A
- B5
-
imagen96 A
97 (continuación)
- Ejemplo n.º
- Estructura CE50 (μM)
- B6
-
imagen97 1,42E-03
- B7
-
imagen98 2,28E-03
- B8
- 1,30E-03
- B9
- 1,69E-03
98 (continuación)
- Ejemplo n.º
- Estructura CE50 (μM)
- B10
-
imagen99 A
- B11
- A
- B12
- A
99
Claims (2)
-
imagen1 imagen2 imagen3 imagen4 imagen5 imagen6 105imagen7 - 18. El compuesto de la reivindicación 1, incluyendo las sales farmacéuticamente aceptables del mismo, que se selecciona entre el grupo de:
imagen8 107imagen9 imagen10 imagen11 imagen12
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